４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンメタンスルホン酸塩：使用、合成方法および医薬組成物
本特許出願は、４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンメタンスルホン酸塩（式Ｉ）、その合成ならびにセロトニンおよび／またはノルエピネフリン介在性の疾患または病態の治療および／または予防のための薬剤の製造における使用に関する。本発明はまた、それを含む医薬組成物に関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
発明の分野
本発明は、４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジン塩、その使用、合成方法およびそれを含む組成物に関する。
【０００２】
発明の背景
近年、鬱病および他の中枢神経系障害を治療するために、フルオキセチン、シタロプラム、セルトラリンまたはパロキセチンなどの選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）が使用されている。これらの化合物の潜在治療用途は、神経性過食症、アルコール依存症、不安、強迫性障害、鬱病、パニック、疼痛、月経前症候群および社会恐怖症、ならびに片頭痛予防の治療である。
【０００３】
その一方で、デュアルセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）は、鬱病の治療においてこれまでに利用できた薬剤よりも高い効力を有し、かつ／または作用がより早く現われることが提示されている。
【０００４】
FAES S. A. の名義の特許ＵＳ６，５１８，２８４ Ｂ２および特許出願ＥＰ１００２７９４では、式：
【化１】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、非置換アリール基、またはハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、フェニル、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アミノアリールおよびカルボニルアミノで一−または多−置換されているアリール基である]
を有する４−置換ピペリジン、ならびに無機酸および有機酸とのそれらの医薬上許容される塩について記載されている。前記化合物は、中枢神経系障害、例えば神経性過食症、強迫性障害、アルコール依存症、不安、パニック、疼痛、月経前症候群、社会恐怖症、片頭痛予防、特に、鬱病を治療するのに優れた活性物質として記載されている。ＵＳ ６，５１８，２８４ Ｂ２およびＥＰ １００２７９４ではまた、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸およびリン酸との前記化合物の医薬上許容される塩；ならびに有機酸、例えば酢酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびメタンスルホン酸との前記化合物の医薬上許容される塩の合成および使用についても記載されている。前記化合物の多くの塩がＵＳ ６，５１８，２８４ Ｂ２およびＥＰ１００２７９４において開示されている。
【０００５】
Artaiz, I.; Zazpe, A.; Innerarity, A.; del Olmo, E.; Diaz, A.; Ruiz-Ortega, J. A.; Castro, E.; Pena, R.; Labeaga, L.; Pazos, A. and Orjales, A., Psychopharmacology, 2005, 182(3), 400-413では、Ｆ−９８２１４−ＴＡとしても知られている（Ｓ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンの抗鬱薬としての生化学的アッセイ、電気生理学的アッセイおよび行動アッセイについて記載されている。
【化２】
【０００６】
（Ｓ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンは、ラット脳シナプトゾームへの５−ＨＴおよびＮＥの取り込みを阻害し（それぞれ、ＩＣ５０＝１．９および１１．２ｎＭ）、背側縫線セロトニン作動性神経細胞の電気的活性を低下させる（ＥＤ５０＝５３０．３μｇ／ｋｇ）。マウスにおける急性行動アッセイでは、経口投与された（Ｓ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンは、５−ヒドロキシトリプトファン（５−ＨＴＰ）による症候群を増強し［最小有効量（ＭＥＤ）＝１０ｍｇ／ｋｇ］、高用量のアポモルヒネによって誘発される低体温症をアンタゴナイズし（ＥＤ５０＝２ｍｇ／ｋｇ）、尾懸垂試験において不動状態を低減する（ＭＥＤ＝１０ｍｇ／ｋｇ）。（Ｓ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンはまた、マウスおよびラットでの強制水泳試験においても不動状態を減少させる（３０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）。（Ｓ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンの長期投与（１４日、３０ｍｇ ｋｇ（−１）日（−１）、ｐ．ｏ．）は、ラットにおいて嗅球摘除により誘発される活動亢進を軽減し、その抗鬱薬類似の性質が確認されている。同じ投与計画で、ラットにおいて社会的相互作用時間を大幅に増加させる。前記文献ではまた、（Ｓ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンが、フルオキセチン、ベンラファキシンおよびデシプラミンよりも強力であるということも証明されている。
【０００７】
上記を考慮して、（Ｓ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンは優れたセロトニン（５−ＨＴ）・ノルエピネフリン（ＮＥ）再取り込み阻害薬であり、そのために関連疾患および病態の治療において使用することができるように思われる。しかしながら、（Ｓ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジン、（Ｒ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンおよびそれらのラセミ混合物またはその公知の誘導体、すなわち、それらの硫酸塩は、医薬組成物の調製には適していない。ＵＳ ６，５１８，２８４ Ｂ２およびＥＰ１００２７９４に記載されているように、４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンは、水に不溶であり、固体組成物として処方することができない油である。４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジン硫酸塩は低融点（７２〜７６℃）の固体である。医薬組成物を調製する際には、添加物または賦形剤の存在により融点が下がる可能性があるため、このことは重大な欠点となりうる。加えて、４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジン硫酸塩が不定量の水とともに得られることが分かった。
【０００８】
そのため、４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジン誘導体を安定した扱いやすい形態で提供する必要がある。
【発明の概要】
【０００９】
本発明者らの継続的な研究努力により、４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンのメタンスルホン酸塩が医薬組成物の生産に優れた性質を有することが分かった。よって、第一の態様によれば、本発明は、式Ｉ：
【化３】
の４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンメタンスルホン酸塩、その鏡像異性体もしくはそれらの混合物、またはそのプロドラッグもしくは溶媒和物に関する。前記化合物を「式Ｉの化合物」と呼ぶ。
【００１０】
さらなる態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物、その鏡像異性体もしくはそれらの混合物、またはそのプロドラッグもしくは溶媒和物の合成のための方法に関する。
【００１１】
さらなる態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物、その鏡像異性体もしくはそれらの混合物、またはそのプロドラッグもしくは溶媒和物、および少なくとも１種の医薬上許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００１２】
さらなる態様によれば、本発明は、薬剤として用いるための式Ｉの化合物、その鏡像異性体もしくはそれらの混合物、またはそのプロドラッグもしくは溶媒和物に関する。
【００１３】
さらなる態様によれば、本発明は、セロトニンおよび／またはノルエピネフリン介在性の疾患または病態の治療および／または予防のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、その鏡像異性体もしくはそれらの混合物、またはプロドラッグもしくは溶媒和物の使用に関する。
【発明の具体的説明】
【００１４】
定義
式Ｉの化合物のプロドラッグであるいずれの化合物も本発明の範囲内である。用語「プロドラッグ」とは、その最も広い意味で用いられ、in vivoで本発明の化合物へと変換される誘導体を包含する。かかる誘導体は、当業者ならば容易に思い付き、該分子に存在する官能基に応じて、限定されるものではないが、本化合物の次の誘導体：カルバミン酸塩およびアミドを含むであろう。特定の作用化合物のプロドラッグの周知の生産方法の例は当業者に公知であり、例えばKrogsgaard-Larsen et al. "Textbook of Drugdesign and Discovery" Taylor & Francis (April 2002)において見出すことができる。特に有利な誘導体またはプロドラッグは、本発明の化合物が患者に投与されると（例えば、経口投与された化合物を血液中により容易に吸収させることによって）かかる化合物のバイオアベイラビリティを増加させ、または親種と比べて親化合物の生物学的コンパートメント（例えば、脳またはリンパ系）への送達を増強するものである。
【００１５】
本発明の化合物は、溶媒和されているかまたは溶媒和されていないかにかかわらず、結晶形態であってよく、両方の形態が本発明の範囲内にあるものとされる。溶媒和の方法は当技術分野で一般に公知である。好適な溶媒和物は医薬上許容される溶媒和物である。特定の実施態様では、前記溶媒和物は水和物である。
【００１６】
式Ｉの化合物、その鏡像異性体もしくはそれらの混合物、またはそのプロドラッグもしくは溶媒和物は、実質的に純粋な形であることが好ましい。実質的に純粋な形とは、とりわけ、担体などの通常の医薬品添加物を除いて、通常の投与量レベルで毒性があると考えられる材料を含まない医薬上許容されるレベルの純度を有することを意味する。製剤原料の純度レベルは、好ましくは５０％より高く、より好ましくは７０％より高く、最も好ましくは９０％より高い。好ましい実施態様では、製剤原料の純度レベルは、９５％より高い式Ｉの化合物、またはその溶媒和物もしくはプロドラッグである。
【００１７】
式Ｉの化合物
上記のとおり、本発明の主な態様は、式Ｉ：
【化４】
の４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンメタンスルホン酸塩、その鏡像異性体もしくはそれらの混合物、またはそのプロドラッグもしくは溶媒和物である。
【００１８】
式Ｉの化合物は、４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンの他の塩と比べて驚くほど高い融点を有する。４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンの鏡像異性体混合物のメタンスルホン酸塩は、１５８〜１６１℃の融点を有し、（Ｓ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンおよび（Ｒ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンのメタンスルホン酸塩は１９１〜１９４℃で融解する。その一方で、一例として、（Ｓ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジン硫酸塩の融点は大きく変動し、水含量によって異なり、この水含量は制御することが難しい。（Ｓ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジン塩酸塩は５５〜６０℃の融点を有し、安定な医薬組成物を調製する際にはこの融点が重要な欠点である。（Ｓ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンフマル酸塩は１０５〜１０８℃の融点を有する。（Ｓ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩は２０５〜２０８℃の融点を有しているが、水に不溶であるため、多くの医薬投与形態、例えば液体投与形態には適していない。（Ｓ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンの他の鏡像異性体の対応する塩およびそのラセミ混合物の場合も同様である。
【００１９】
加えて、式Ｉの化合物は優れた安定性を示した。式Ｉの化合物は、５０および６０℃で、ならびに４０℃および湿度７５％での強制条件下での安定性実験において少なくとも６ヶ月間安定していた。これは通常の条件下での２年を越える安定性を表す。
【００２０】
さらに、式Ｉの化合物は、（Ｓ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンの他の塩、例えば硫酸または塩酸塩とは異なり、吸湿性ではない。
【００２１】
式Ｉの化合物の両方の鏡像異性体は、選択的セロトニン（５−ＨＴ）・ノルエピネフリン（ＮＥ）再取り込み阻害薬であるため、本発明に好適である。よって、本発明の特定の実施態様は、（Ｓ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンメタンスルホン酸塩またはそのプロドラッグもしくは溶媒和物である。
【化５】
【００２２】
特定の実施態様によれば、本発明は、（Ｒ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンメタンスルホン酸塩またはそのプロドラッグもしくは溶媒和物に関する。
【化６】
【００２３】
さらなる実施態様によれば、式Ｉの化合物は、（Ｓ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンメタンスルホン酸および（Ｒ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンメタンスルホン酸の塩の混合物またはそのプロドラッグもしくは溶媒和物である。前記混合物は任意の割合の両方の鏡像異性体を含んでよい。好ましくは、前記混合物中のＲおよびＳ異性体の割合は５５：４５〜４５：５５間に含まれる。より好ましくは、前記混合物はラセミ混合物である。
【００２４】
式Ｉの化合物の合成
さらなる態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物、その鏡像異性体もしくはそれらの混合物、またはそのプロドラッグもしくは溶媒和物の合成のための方法であって、メタンスルホン酸を４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジン、その鏡像異性体またはそれらの混合物と接触させる工程を含む方法に関する。４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンを調製するために、ＵＳ ６，５１８，２８４ Ｂ２およびＥＰ １００２７９４が参照されるが、これらの文献は引用することにより本明細書の一部とされる。ＵＳ ６，５１８，２８４の第２欄第６４行〜第４欄第２０行、第５欄第６４−６７行〜第７欄第１−１２行目；および第７欄第１３−２９行参照。またＵＳ ６，５１８，２８４において引用されている文献も参照のこと。
【００２５】
加えて、式Ｉの化合物は従来の塩形成手法に従っても合成することができる。例えば、"Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use". P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermouth (Eds.). Wiley-VCH, 2002参照。
【００２６】
式Ｉの化合物を含む医薬組成物
さらなる態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物、その鏡像異性体もしくはそれらの混合物、またはそのプロドラッグもしくは溶媒和物、および少なくとも１種の医薬上許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００２７】
「担体」との用語は、有効成分とともに投与される希釈剤、助剤、賦形剤、またはビヒクルを指す。かかる医薬担体は、滅菌液、例えば水および油（落花生油、大豆油、鉱油、胡麻油などのような、石油、動物、植物または合成由来のものを含む）であり得る。水または生理食塩水(aqueous solution saline solutions)およびデキストロース水溶液およびグリセロール水溶液は、好ましくは、担体として、特に注射可能な溶液のために使用される。好適な医薬担体は、E. W. Martinによる"Remington's Pharmaceutical Sciences"に記載されている。
【００２８】
さらに、「医薬上許容される」との用語は、ヒトに投与されたときに、生理学的に耐性であり、かつ一般にアレルギー反応または同様の有害反応、例えば胃部不快感、めまいなどを引き起こさない分子的実体および組成物を指す。好ましくは、本明細書において、「医薬上許容される」との用語は、連邦政府もしくは州政府の監督官庁により承認されるか、または米国薬局方(U.S.Pharmacopeia)もしくは一般に認識されている他の薬局方に、動物、さらに特にはヒトでの使用について記載されていることを意味する。
【００２９】
治療を必要とする哺乳類、例えば、ヒトなどの被験体へのその投与のために、本発明の医薬組成物を経口（例えば、口腔、舌下など）、非経口（例えば、皮下、筋肉内、静脈内など）、膣、直腸、鼻腔、局所、眼などのような任意の適当な経路によって（経由して）投与してよい。
【００３０】
本発明の医薬組成物の所望の投与剤形を得るために必要な担体および補助物質は、いくつかある因子の中で特に、選択された投与剤形(the elected administration pharmaceutical form)によって決まる。前記医薬組成物の前記投与剤形は当業者に公知の従来の方法に従って製造される。種々の有効成分の投与方法、使用する賦形剤およびそれらを生産するための方法の総説は、"Tratado de Farmacia Galenica", C. Fauli i Trillo, Luzan 5, S. A. de Ediciones, 1993において見出すことができる。
【００３１】
式Ｉの化合物および医薬組成物の使用
式Ｉの化合物、その鏡像異性体もしくはそれらの混合物、またはそのプロドラッグもしくは溶媒和物は、薬剤の有効成分として使用することができる。よって、さらなる態様によれば、本発明は、薬剤として用いるための、式Ｉの化合物、その鏡像異性体もしくはそれらの混合物、またはそのプロドラッグもしくは溶媒和物に関する。
【００３２】
具体的には、式Ｉの化合物はデュアルセロトニン（５−ＨＴ）・ノルエピネフリン(ＮＥ)再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）である。よって、さらなる態様によれば、本発明は、セロトニンおよび／またはノルエピネフリン介在性の疾患または病態、好ましくは、中枢神経系障害の治療および／または予防のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、その鏡像異性体もしくはそれらの混合物、またはそのプロドラッグもしくは溶媒和物の使用に関する。
【００３３】
好ましい実施態様によれば、前記中枢神経系障害は、神経性過食症、アルコール依存症、不安、強迫性障害、パニック、疼痛、月経前症候群、社会恐怖症、鬱病および片頭痛予防からなる群から選択される。さらなる好ましい実施態様によれば、前記中枢神経系障害は鬱病である。
【００３４】
さらなる態様によれば、本発明は、該治療を必要とするヒトにおいて、治療上有効な量の式Ｉの化合物、その鏡像異性体もしくはそれらの混合物、またはそのプロドラッグもしくは溶媒和物を投与することにより、セロトニンおよび／またはノルエピネフリン介在性の疾患または病態、好ましくは中枢神経系障害、より好ましくは鬱病を治療するための方法に関する。
【００３５】
本明細書において「治療上有効な量」との表現は、所望の効果をもたらすように算出された有効成分の量を指し、一般的には、いくつかある根拠の中で特に、使用される有効成分の特有の特徴および得られる治療効果によって決定される。特定の実施態様では、上記病態の治療および／または予防のために治療を必要とする被験体に投与される有効成分の前記用量は、１０−４〜１０３ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは１０−１〜１０２ｍｇ／体重ｋｇの範囲内である。
【００３６】
次の実施例は、本発明を例示するために用いられるが、その範囲の限定であると考えるべきではない。
【実施例】
【００３７】
実施例１
（±）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンの合成
６ｍｌ ＤＭＳＯ中のＮａＨ（０．４０ｇ，６０％鉱油）懸濁液を６ｍｌのＤＭＳＯ中の（±）−４−（ヒドロキシフェニルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５５ｇ，８．７５ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。安息香酸カリウム（１．３５ｇ，８．４３ｍｍｏｌ）および１，３−ジフルオロベンゼン（１．０５ｍｌ，１０．６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、出発物質が消失するまで８５℃に加熱した。次いで、それをＮａＣｌ飽和水溶液および水溶液で処理し、ジエチルエーテルで抽出した。その有機相の蒸発残渣をメタノール（３０ｍｌ）および１０％ＨＣｌ水溶液（３０ｍｌ）で処理し、１時間還流した。通常の反応操作プロセスにより琥珀色の油として２．１６ｇの遊離塩基を得た（８８％収量）。
【００３８】
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ= 7.37-7.03 (m, 6H), 6.65-6.46 (m, 3H), 4.78 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.98-1.81 (m, 2H), 1.43-1.22 (m, 3H). 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ= 163.3 (d, J = 233.1 Hz), 159.7 (d, J = 10.7 Hz), 139.4, 129.8 (d, J = 9.8 Hz), 128.3, 127.6, 126.6, 111.5 (d, J = 3.0 Hz), 107.3 (d, J = 21.0 Hz), 103.5 (d, J = 23.4 Hz), 84.6, 46.4, 46.4, 43.4, 29.5, 29.2.
【００３９】
実施例２
（±）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンメタンスルホン酸塩の合成
１０ｍｌの２−ブタノンに溶かした１．０６ｇ（３．７１ｍｍｏｌ）の（±）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンに、０．２２ｍｌ（３．３４ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸を滴加した。その溶媒を真空下で蒸発させ、５．２ｍｌのｎ−ブタノールから白色の固体を再結晶させ、０．７５ｇを得た（ｍｐ １５９．０〜１６０．６℃）。
【００４０】
実施例３
（±）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンの分割
１７５ｍｌのエタノール（９６％）に溶かした７．１ｇ（２５ｍｍｏｌ）の（±）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンに４．４５ｇの（−）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸を加えた。白色の固体を得（ｍｐ ２１２℃）、その固体を５％ＮａＯＨ水溶液で処理し、クロロホルムで抽出し、（Ｓ）−鏡像異性体を得た（ｅ．ｅ． ９６％，ｍｐ ５９〜６２℃，［α］５４６＝−１１．４，ｃ＝０．５７６、ＣＨＣｌ３）。
【００４１】
濾過した液体をＮａＯＨ（５％）水溶液およびクロロホルムで処理した。その有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。得られた生成物をエタノールに溶かし、それを前プロセスを用いて（＋）−２，３−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸で処理した。白色の固体を得（ｍｐ ２０８℃）、その固体をＮａＯＨ（５％）水溶液で処理し、クロロホルムで抽出し、（Ｒ）−鏡像異性体((R)-enatiomer)を得た（ｅ．ｅ． ９８％，ｍｐ ５９〜６２℃，［α］５４６＝＋１１．４，ｃ＝０．６１８，ＣＨＣｌ３）。
【００４２】
実施例４
（Ｓ）−フェニル（ピペリジン−４−イル）メタノール（１Ｓ）−（＋）１０−カンファースルホン酸塩の合成
無水ＴＨＦ（１ｌ）、中の（−）−ＤＩＰＣｌ（３１５ｍＬ，０．５７ｍｏｌ，ヘプタン中６３．６％）の溶液に４−（ベンゾイル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５．０ｇ，０．２６ｍｏｌ）を室温で加えた。２１時間後アセトアルデヒド（５５ｍＬ）を加え、攪拌を室温で３時間続けた後、２５％ＮａＯＨ水溶液を加え、その混合物を４５分間攪拌した。その有機相を分離し、ブラインで洗浄し、その溶媒を減圧下で除去し、その残渣をジクロロメタンで処理した。その水相を３０％ＮａＯＨ水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の油を得（５６ｇ）、その油をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶かし、（１Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸（５１．９ｇ）で処理し、８５℃まで加熱した。室温で２０時間後白色の固体を濾過した（ｍｐ １４８．１〜１５０．９℃，収量：５５．３％，ｅｅ ９９．９％）
【００４３】
実施例５
（Ｓ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンの不斉合成
ＤＭＳＯ（１００ｍｌ）中の、実施例４で調製した（Ｓ）−フェニル（ピペリジン−４−イル）メタノール（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸塩（１５ｇ，３５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０．０４ｇのカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドを室温で加えた。その混合物を２時間攪拌した後、２５℃より低い温度を維持しながら１，３−ジフルオロベンゼン（４．２ｍｌ）を滴加した。１６時間後、水（５００ｍｌ）、ＮａＣｌ飽和溶液（１００ｍｌ）およびジクロロメタン（５００ｍｌ）を加え、それらの層を振盪した。その有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、その溶媒を除去した。清澄な油を得た、７．８５ｇ（ｅ．ｅ． ９９．６６％）。
【００４４】
実施例６
（Ｒ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンの不斉合成
ＤＭＳＯ（１８ｍｌ）中の（Ｒ）−フェニル（ピペリジン−４−イル）メタノール（１．５ｇ，７．８４ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＳＯ（１８．５ｍｌ）中のＮａＨ（０．５２ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で滴加した。安息香酸カリウム（１．３ｇ，８．０５ｍｍｏｌ）および１，３−ジフルオロベンゼン（１．１４ｇ，１０．０４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を４０℃で２０時間攪拌した。次いで、それを水（２９ｍｌ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（３７ｍｌ）に注ぎ入れ、エチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、その溶媒を除去した。その残渣をヘキサンおよび１０％ＨＣｌ水溶液で処理し、その水相をクロロホルムで抽出した。その有機相を１０％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、油を得、その油をエタノール（１２０ｍＬ）に溶かし、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（１．４ｇ，３．９２ｍｍｏｌ，０．５当量）で処理した。沈殿物を観察し、それを１５分間攪拌し、濾過した。その固体を１０％ＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出しその有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その溶媒を除去して、淡黄色の油を得た（０．６ｇ，，収量：２７％，ｅｅ ９７．６％）。
【００４５】
実施例７
（Ｓ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンメタンスルホン酸塩の合成
メタンスルホン酸（１．３ｍｌ，２０．４５ｍｍｏｌ）を４−メチル−２−ペンタノン（５０ｍｌ）中の（Ｓ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジン（６．１４ｇ，２１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に９５℃で加えた。その白色の結晶を濾過し、乾燥させた（６．４７ｇ，収量 ８２．８％，鏡像体過剰率 ９９．８０％）。
【００４６】
実施例８
（Ｒ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンメタンスルホン酸塩の合成
（Ｒ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジン（５．５ｇ，１８．２２ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１８．２ｍｌ）に６５℃で溶かし、メタンスルホン酸（１．１２ｍｌ，１７．３１ｍｍｏｌ）を加えた。その白色結晶を濾過し、乾燥させた（５．７ｇ，収量 ７７．５％，鏡像体過剰率 ９９．７６％）。
【００４７】
実施例９
（Ｓ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンメタンスルホン酸塩のセロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害活性
体重２２０〜２８０ｇの成体雄Ｗｉｓｔａｒラットを用いた。動物をギロチン断頭術により犠牲にし、全脳を速やかに摘出した。前頭皮質組織を氷冷０．３２Ｍスクロース（１：１０ｗ／ｖ）中に入れ、電動テフロン乳棒のＰｏｔｔｅｒ−Ｓホモジナイザ−（１２ストローク，８００ｒｐｍ）を用いてホモジナイズした。そのホモジェネートを４℃で１，５００ｇにて１０分間遠心分離した。そのペレット（Ｐ１）を廃棄し、その上清を４℃で１８，０００ｇにて１０分間遠心分離した。最終ペレット（Ｐ２）を、９５％Ｏ２および５％ＣＯ２下、室温で１０分間ガス供給したクレブス−重炭酸塩生理バッファー（組成：１２０．８ｍＭ ＮａＣｌ、５．９ｍＭ ＫＣｌ、２．２ｍＭ ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ、１．２ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、１５．５ｍＭ ＮａＨＣＯ３および１１．５ｍＭ α−Ｄ−グルコース溶液）（ｐＨ７．４）に懸濁した。
【００４８】
そのシナプトソーム懸濁液を振盪水浴中、３７℃で１５分間インキュベートした。次いで、アリコート（１５０μｌ）を、２７５μｌのクレブス−生理バッファーおよび５０μｌバッファー（全取り込み）または５０μｌの薬物溶液（１０−１０〜１０−４Ｍの範囲の濃度）または５０μｌ １０μＭフルオキセチン（非特異的取り込み）の入った試験管に加えた。２５μｌ［３Ｈ］−５−ＨＴ（２０ｎＭ）を添加し、続いて、振盪水浴中、３７℃で２分間のインキュベーションを行うことにより取り込みを開始した。プロセスを停止し、０．０５〜０．１％ポリエチレンイミンを含有する取り込みバッファーに予め浸しておいたＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂフィルターで膜を濾過し、すぐにＢｒａｎｄｅｌ Ｍ−２４Ｒセルハーベスタフィルターを使用して４ｍｌ氷冷溶液で３回すすぎ、乾燥させ、５ｍｌのＥｃｏｓｃｉｎｔ−Ｈシンチレーションカクテルの入ったポリエチレンバイアルに浸漬した。フィルター保有放射能をシンチレーション計数により決定した。データを非線形回帰モデルにより解析し、濃度効果曲線を作成して（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ、バージョン２．０）；ＩＣ５０値を決定した。アッセイした各薬物に対して、６〜８の薬物濃度を用いた最低３つの独立した試験からＩＣ５０平均値を得た。
【００４９】
（Ｓ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンメタンスルホン酸塩（Ｆ−９８２１４−ＴＡ３）および参照として使用した化合物についてＩＣ５０値を算出した。その値を表Ｉに示す：
【００５０】
【表１】
【００５１】
実施例１０
（Ｓ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンメタンスルホン酸塩のノルエピネフリン（５−ＨＴ）再取り込み阻害活性
体重２２０〜２８０ｇの成体雄Ｗｉｓｔａｒラットを用いた。動物をギロチン断頭術により犠牲にし、全脳を速やかに摘出した。前頭皮質組織を氷冷０．３２Ｍスクロース（１：１０ｗ／ｖ）中に入れ、電動テフロン乳棒のＰｏｔｔｅｒ−Ｓホモジナイザ−（１２ストローク，８００ｒｐｍ）を用いてホモジナイズした。そのホモジェネートを４℃で１，５００ｇにて１０分間遠心分離した。そのペレット（Ｐ１）を廃棄し、その上清を４℃で１８，０００ｇにて１０分間遠心分離した。最終ペレット（Ｐ２）を、９５％Ｏ２および５％ＣＯ２下、室温で１０分間ガス供給したクレブス−重炭酸塩生理バッファー（組成：１２０．８ｍＭ ＮａＣｌ、５．９ｍＭ ＫＣｌ、２．２ｍＭ ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ、１．２ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、１５．５ｍＭ ＮａＨＣＯ３および１１．５ｍＭ α−Ｄ−グルコース溶液）（ｐＨ７．４）に懸濁した。
【００５２】
そのシナプトソーム懸濁液を振盪水浴中、３７℃で１５分間インキュベートした。次いで、アリコート（２．５ｍｇ湿重量(wett weight)組織に相当する１５０μｌ）を、２７５μｌのクレブス−生理バッファーおよび５０μｌバッファー（全取り込み）または５０μｌの薬物溶液（１０−１０〜１０−４Ｍの範囲の濃度）または５０μｌ １０μＭニソキセチン（非特異的取り込み）の入った試験管に加えた。２５μｌ［３Ｈ］−ＮＡ（１０ｎＭ）を添加し、続いて、振盪水浴中、３７℃で５分間のインキュベーションを行うことにより取り込みを開始した。プロセスを停止し、０．０５〜０．１％ポリエチレンイミンを含有する取り込みバッファーに予め浸しておいたＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂフィルターで膜を濾過し、すぐにＢｒａｎｄｅｌ Ｍ−２４Ｒセルハーベスタフィルターを使用して４ｍｌ氷冷溶液で３回すすぎ、乾燥させ、５ｍｌのＥｃｏｓｃｉｎｔ−Ｈシンチレーションカクテルの入ったポリエチレンバイアルに浸漬した。フィルター保有放射能をシンチレーション計数により決定した。データを非線形回帰モデルにより解析し、濃度効果曲線を作成して（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ、バージョン２．０）；ＩＣ５０値を決定した。アッセイした各薬物に対して、６〜８の薬物濃度を用いた最低３つの独立した試験からＩＣ５０平均値を得た。
【００５３】
（Ｓ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンメタンスルホン酸塩は、ノルアドレナリン取り込みの阻害薬としてナノモルの有効性（ＩＣ５０＝１１．１５±４．８８ｎＭ）を示した。この有効性はデュロキセチンおよびレボキセチンによって示されるものと同様である。
【発明の背景】
【０００１】
発明の分野
本発明は、４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジン塩、その使用、合成方法およびそれを含む組成物に関する。
【０００２】
発明の背景
近年、鬱病および他の中枢神経系障害を治療するために、フルオキセチン、シタロプラム、セルトラリンまたはパロキセチンなどの選択的セロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）が使用されている。これらの化合物の潜在治療用途は、神経性過食症、アルコール依存症、不安、強迫性障害、鬱病、パニック、疼痛、月経前症候群および社会恐怖症、ならびに片頭痛予防の治療である。
【０００３】
その一方で、デュアルセロトニン・ノルエピネフリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）は、鬱病の治療においてこれまでに利用できた薬剤よりも高い効力を有し、かつ／または作用がより早く現われることが提示されている。
【０００４】
FAES S. A. の名義の特許ＵＳ６，５１８，２８４ Ｂ２および特許出願ＥＰ１００２７９４では、式：
【化１】
［式中、Ｒ１およびＲ２は、非置換アリール基、またはハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アルキル、アルコキシ、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ベンゾイル、フェニル、ニトロ、アミノ、アミノアルキル、アミノアリールおよびカルボニルアミノで一−または多−置換されているアリール基である]
を有する４−置換ピペリジン、ならびに無機酸および有機酸とのそれらの医薬上許容される塩について記載されている。前記化合物は、中枢神経系障害、例えば神経性過食症、強迫性障害、アルコール依存症、不安、パニック、疼痛、月経前症候群、社会恐怖症、片頭痛予防、特に、鬱病を治療するのに優れた活性物質として記載されている。ＵＳ ６，５１８，２８４ Ｂ２およびＥＰ １００２７９４ではまた、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸およびリン酸との前記化合物の医薬上許容される塩；ならびに有機酸、例えば酢酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸、クエン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびメタンスルホン酸との前記化合物の医薬上許容される塩の合成および使用についても記載されている。前記化合物の多くの塩がＵＳ ６，５１８，２８４ Ｂ２およびＥＰ１００２７９４において開示されている。
【０００５】
Artaiz, I.; Zazpe, A.; Innerarity, A.; del Olmo, E.; Diaz, A.; Ruiz-Ortega, J. A.; Castro, E.; Pena, R.; Labeaga, L.; Pazos, A. and Orjales, A., Psychopharmacology, 2005, 182(3), 400-413では、Ｆ−９８２１４−ＴＡとしても知られている（Ｓ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンの抗鬱薬としての生化学的アッセイ、電気生理学的アッセイおよび行動アッセイについて記載されている。
【化２】
【０００６】
（Ｓ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンは、ラット脳シナプトゾームへの５−ＨＴおよびＮＥの取り込みを阻害し（それぞれ、ＩＣ５０＝１．９および１１．２ｎＭ）、背側縫線セロトニン作動性神経細胞の電気的活性を低下させる（ＥＤ５０＝５３０．３μｇ／ｋｇ）。マウスにおける急性行動アッセイでは、経口投与された（Ｓ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンは、５−ヒドロキシトリプトファン（５−ＨＴＰ）による症候群を増強し［最小有効量（ＭＥＤ）＝１０ｍｇ／ｋｇ］、高用量のアポモルヒネによって誘発される低体温症をアンタゴナイズし（ＥＤ５０＝２ｍｇ／ｋｇ）、尾懸垂試験において不動状態を低減する（ＭＥＤ＝１０ｍｇ／ｋｇ）。（Ｓ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンはまた、マウスおよびラットでの強制水泳試験においても不動状態を減少させる（３０ｍｇ／ｋｇ、ｐ．ｏ．）。（Ｓ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンの長期投与（１４日、３０ｍｇ ｋｇ（−１）日（−１）、ｐ．ｏ．）は、ラットにおいて嗅球摘除により誘発される活動亢進を軽減し、その抗鬱薬類似の性質が確認されている。同じ投与計画で、ラットにおいて社会的相互作用時間を大幅に増加させる。前記文献ではまた、（Ｓ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンが、フルオキセチン、ベンラファキシンおよびデシプラミンよりも強力であるということも証明されている。
【０００７】
上記を考慮して、（Ｓ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンは優れたセロトニン（５−ＨＴ）・ノルエピネフリン（ＮＥ）再取り込み阻害薬であり、そのために関連疾患および病態の治療において使用することができるように思われる。しかしながら、（Ｓ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジン、（Ｒ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンおよびそれらのラセミ混合物またはその公知の誘導体、すなわち、それらの硫酸塩は、医薬組成物の調製には適していない。ＵＳ ６，５１８，２８４ Ｂ２およびＥＰ１００２７９４に記載されているように、４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンは、水に不溶であり、固体組成物として処方することができない油である。４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジン硫酸塩は低融点（７２〜７６℃）の固体である。医薬組成物を調製する際には、添加物または賦形剤の存在により融点が下がる可能性があるため、このことは重大な欠点となりうる。加えて、４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジン硫酸塩が不定量の水とともに得られることが分かった。
【０００８】
そのため、４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジン誘導体を安定した扱いやすい形態で提供する必要がある。
【発明の概要】
【０００９】
本発明者らの継続的な研究努力により、４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンのメタンスルホン酸塩が医薬組成物の生産に優れた性質を有することが分かった。よって、第一の態様によれば、本発明は、式Ｉ：
【化３】
の４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンメタンスルホン酸塩、その鏡像異性体もしくはそれらの混合物、またはそのプロドラッグもしくは溶媒和物に関する。前記化合物を「式Ｉの化合物」と呼ぶ。
【００１０】
さらなる態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物、その鏡像異性体もしくはそれらの混合物、またはそのプロドラッグもしくは溶媒和物の合成のための方法に関する。
【００１１】
さらなる態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物、その鏡像異性体もしくはそれらの混合物、またはそのプロドラッグもしくは溶媒和物、および少なくとも１種の医薬上許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００１２】
さらなる態様によれば、本発明は、薬剤として用いるための式Ｉの化合物、その鏡像異性体もしくはそれらの混合物、またはそのプロドラッグもしくは溶媒和物に関する。
【００１３】
さらなる態様によれば、本発明は、セロトニンおよび／またはノルエピネフリン介在性の疾患または病態の治療および／または予防のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、その鏡像異性体もしくはそれらの混合物、またはプロドラッグもしくは溶媒和物の使用に関する。
【発明の具体的説明】
【００１４】
定義
式Ｉの化合物のプロドラッグであるいずれの化合物も本発明の範囲内である。用語「プロドラッグ」とは、その最も広い意味で用いられ、in vivoで本発明の化合物へと変換される誘導体を包含する。かかる誘導体は、当業者ならば容易に思い付き、該分子に存在する官能基に応じて、限定されるものではないが、本化合物の次の誘導体：カルバミン酸塩およびアミドを含むであろう。特定の作用化合物のプロドラッグの周知の生産方法の例は当業者に公知であり、例えばKrogsgaard-Larsen et al. "Textbook of Drugdesign and Discovery" Taylor & Francis (April 2002)において見出すことができる。特に有利な誘導体またはプロドラッグは、本発明の化合物が患者に投与されると（例えば、経口投与された化合物を血液中により容易に吸収させることによって）かかる化合物のバイオアベイラビリティを増加させ、または親種と比べて親化合物の生物学的コンパートメント（例えば、脳またはリンパ系）への送達を増強するものである。
【００１５】
本発明の化合物は、溶媒和されているかまたは溶媒和されていないかにかかわらず、結晶形態であってよく、両方の形態が本発明の範囲内にあるものとされる。溶媒和の方法は当技術分野で一般に公知である。好適な溶媒和物は医薬上許容される溶媒和物である。特定の実施態様では、前記溶媒和物は水和物である。
【００１６】
式Ｉの化合物、その鏡像異性体もしくはそれらの混合物、またはそのプロドラッグもしくは溶媒和物は、実質的に純粋な形であることが好ましい。実質的に純粋な形とは、とりわけ、担体などの通常の医薬品添加物を除いて、通常の投与量レベルで毒性があると考えられる材料を含まない医薬上許容されるレベルの純度を有することを意味する。製剤原料の純度レベルは、好ましくは５０％より高く、より好ましくは７０％より高く、最も好ましくは９０％より高い。好ましい実施態様では、製剤原料の純度レベルは、９５％より高い式Ｉの化合物、またはその溶媒和物もしくはプロドラッグである。
【００１７】
式Ｉの化合物
上記のとおり、本発明の主な態様は、式Ｉ：
【化４】
の４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンメタンスルホン酸塩、その鏡像異性体もしくはそれらの混合物、またはそのプロドラッグもしくは溶媒和物である。
【００１８】
式Ｉの化合物は、４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンの他の塩と比べて驚くほど高い融点を有する。４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンの鏡像異性体混合物のメタンスルホン酸塩は、１５８〜１６１℃の融点を有し、（Ｓ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンおよび（Ｒ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンのメタンスルホン酸塩は１９１〜１９４℃で融解する。その一方で、一例として、（Ｓ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジン硫酸塩の融点は大きく変動し、水含量によって異なり、この水含量は制御することが難しい。（Ｓ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジン塩酸塩は５５〜６０℃の融点を有し、安定な医薬組成物を調製する際にはこの融点が重要な欠点である。（Ｓ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンフマル酸塩は１０５〜１０８℃の融点を有する。（Ｓ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩は２０５〜２０８℃の融点を有しているが、水に不溶であるため、多くの医薬投与形態、例えば液体投与形態には適していない。（Ｓ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンの他の鏡像異性体の対応する塩およびそのラセミ混合物の場合も同様である。
【００１９】
加えて、式Ｉの化合物は優れた安定性を示した。式Ｉの化合物は、５０および６０℃で、ならびに４０℃および湿度７５％での強制条件下での安定性実験において少なくとも６ヶ月間安定していた。これは通常の条件下での２年を越える安定性を表す。
【００２０】
さらに、式Ｉの化合物は、（Ｓ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンの他の塩、例えば硫酸または塩酸塩とは異なり、吸湿性ではない。
【００２１】
式Ｉの化合物の両方の鏡像異性体は、選択的セロトニン（５−ＨＴ）・ノルエピネフリン（ＮＥ）再取り込み阻害薬であるため、本発明に好適である。よって、本発明の特定の実施態様は、（Ｓ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンメタンスルホン酸塩またはそのプロドラッグもしくは溶媒和物である。
【化５】
【００２２】
特定の実施態様によれば、本発明は、（Ｒ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンメタンスルホン酸塩またはそのプロドラッグもしくは溶媒和物に関する。
【化６】
【００２３】
さらなる実施態様によれば、式Ｉの化合物は、（Ｓ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンメタンスルホン酸および（Ｒ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンメタンスルホン酸の塩の混合物またはそのプロドラッグもしくは溶媒和物である。前記混合物は任意の割合の両方の鏡像異性体を含んでよい。好ましくは、前記混合物中のＲおよびＳ異性体の割合は５５：４５〜４５：５５間に含まれる。より好ましくは、前記混合物はラセミ混合物である。
【００２４】
式Ｉの化合物の合成
さらなる態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物、その鏡像異性体もしくはそれらの混合物、またはそのプロドラッグもしくは溶媒和物の合成のための方法であって、メタンスルホン酸を４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジン、その鏡像異性体またはそれらの混合物と接触させる工程を含む方法に関する。４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンを調製するために、ＵＳ ６，５１８，２８４ Ｂ２およびＥＰ １００２７９４が参照されるが、これらの文献は引用することにより本明細書の一部とされる。ＵＳ ６，５１８，２８４の第２欄第６４行〜第４欄第２０行、第５欄第６４−６７行〜第７欄第１−１２行目；および第７欄第１３−２９行参照。またＵＳ ６，５１８，２８４において引用されている文献も参照のこと。
【００２５】
加えて、式Ｉの化合物は従来の塩形成手法に従っても合成することができる。例えば、"Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use". P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermouth (Eds.). Wiley-VCH, 2002参照。
【００２６】
式Ｉの化合物を含む医薬組成物
さらなる態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物、その鏡像異性体もしくはそれらの混合物、またはそのプロドラッグもしくは溶媒和物、および少なくとも１種の医薬上許容される担体を含む医薬組成物に関する。
【００２７】
「担体」との用語は、有効成分とともに投与される希釈剤、助剤、賦形剤、またはビヒクルを指す。かかる医薬担体は、滅菌液、例えば水および油（落花生油、大豆油、鉱油、胡麻油などのような、石油、動物、植物または合成由来のものを含む）であり得る。水または生理食塩水(aqueous solution saline solutions)およびデキストロース水溶液およびグリセロール水溶液は、好ましくは、担体として、特に注射可能な溶液のために使用される。好適な医薬担体は、E. W. Martinによる"Remington's Pharmaceutical Sciences"に記載されている。
【００２８】
さらに、「医薬上許容される」との用語は、ヒトに投与されたときに、生理学的に耐性であり、かつ一般にアレルギー反応または同様の有害反応、例えば胃部不快感、めまいなどを引き起こさない分子的実体および組成物を指す。好ましくは、本明細書において、「医薬上許容される」との用語は、連邦政府もしくは州政府の監督官庁により承認されるか、または米国薬局方(U.S.Pharmacopeia)もしくは一般に認識されている他の薬局方に、動物、さらに特にはヒトでの使用について記載されていることを意味する。
【００２９】
治療を必要とする哺乳類、例えば、ヒトなどの被験体へのその投与のために、本発明の医薬組成物を経口（例えば、口腔、舌下など）、非経口（例えば、皮下、筋肉内、静脈内など）、膣、直腸、鼻腔、局所、眼などのような任意の適当な経路によって（経由して）投与してよい。
【００３０】
本発明の医薬組成物の所望の投与剤形を得るために必要な担体および補助物質は、いくつかある因子の中で特に、選択された投与剤形(the elected administration pharmaceutical form)によって決まる。前記医薬組成物の前記投与剤形は当業者に公知の従来の方法に従って製造される。種々の有効成分の投与方法、使用する賦形剤およびそれらを生産するための方法の総説は、"Tratado de Farmacia Galenica", C. Fauli i Trillo, Luzan 5, S. A. de Ediciones, 1993において見出すことができる。
【００３１】
式Ｉの化合物および医薬組成物の使用
式Ｉの化合物、その鏡像異性体もしくはそれらの混合物、またはそのプロドラッグもしくは溶媒和物は、薬剤の有効成分として使用することができる。よって、さらなる態様によれば、本発明は、薬剤として用いるための、式Ｉの化合物、その鏡像異性体もしくはそれらの混合物、またはそのプロドラッグもしくは溶媒和物に関する。
【００３２】
具体的には、式Ｉの化合物はデュアルセロトニン（５−ＨＴ）・ノルエピネフリン(ＮＥ)再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）である。よって、さらなる態様によれば、本発明は、セロトニンおよび／またはノルエピネフリン介在性の疾患または病態、好ましくは、中枢神経系障害の治療および／または予防のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、その鏡像異性体もしくはそれらの混合物、またはそのプロドラッグもしくは溶媒和物の使用に関する。
【００３３】
好ましい実施態様によれば、前記中枢神経系障害は、神経性過食症、アルコール依存症、不安、強迫性障害、パニック、疼痛、月経前症候群、社会恐怖症、鬱病および片頭痛予防からなる群から選択される。さらなる好ましい実施態様によれば、前記中枢神経系障害は鬱病である。
【００３４】
さらなる態様によれば、本発明は、該治療を必要とするヒトにおいて、治療上有効な量の式Ｉの化合物、その鏡像異性体もしくはそれらの混合物、またはそのプロドラッグもしくは溶媒和物を投与することにより、セロトニンおよび／またはノルエピネフリン介在性の疾患または病態、好ましくは中枢神経系障害、より好ましくは鬱病を治療するための方法に関する。
【００３５】
本明細書において「治療上有効な量」との表現は、所望の効果をもたらすように算出された有効成分の量を指し、一般的には、いくつかある根拠の中で特に、使用される有効成分の特有の特徴および得られる治療効果によって決定される。特定の実施態様では、上記病態の治療および／または予防のために治療を必要とする被験体に投与される有効成分の前記用量は、１０−４〜１０３ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは１０−１〜１０２ｍｇ／体重ｋｇの範囲内である。
【００３６】
次の実施例は、本発明を例示するために用いられるが、その範囲の限定であると考えるべきではない。
【実施例】
【００３７】
実施例１
（±）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンの合成
６ｍｌ ＤＭＳＯ中のＮａＨ（０．４０ｇ，６０％鉱油）懸濁液を６ｍｌのＤＭＳＯ中の（±）−４−（ヒドロキシフェニルメチル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５５ｇ，８．７５ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。安息香酸カリウム（１．３５ｇ，８．４３ｍｍｏｌ）および１，３−ジフルオロベンゼン（１．０５ｍｌ，１０．６ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を、出発物質が消失するまで８５℃に加熱した。次いで、それをＮａＣｌ飽和水溶液および水溶液で処理し、ジエチルエーテルで抽出した。その有機相の蒸発残渣をメタノール（３０ｍｌ）および１０％ＨＣｌ水溶液（３０ｍｌ）で処理し、１時間還流した。通常の反応操作プロセスにより琥珀色の油として２．１６ｇの遊離塩基を得た（８８％収量）。
【００３８】
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ= 7.37-7.03 (m, 6H), 6.65-6.46 (m, 3H), 4.78 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.08 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 1.98-1.81 (m, 2H), 1.43-1.22 (m, 3H). 13C NMR (50 MHz, CDCl3): δ= 163.3 (d, J = 233.1 Hz), 159.7 (d, J = 10.7 Hz), 139.4, 129.8 (d, J = 9.8 Hz), 128.3, 127.6, 126.6, 111.5 (d, J = 3.0 Hz), 107.3 (d, J = 21.0 Hz), 103.5 (d, J = 23.4 Hz), 84.6, 46.4, 46.4, 43.4, 29.5, 29.2.
【００３９】
実施例２
（±）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンメタンスルホン酸塩の合成
１０ｍｌの２−ブタノンに溶かした１．０６ｇ（３．７１ｍｍｏｌ）の（±）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンに、０．２２ｍｌ（３．３４ｍｍｏｌ）のメタンスルホン酸を滴加した。その溶媒を真空下で蒸発させ、５．２ｍｌのｎ−ブタノールから白色の固体を再結晶させ、０．７５ｇを得た（ｍｐ １５９．０〜１６０．６℃）。
【００４０】
実施例３
（±）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンの分割
１７５ｍｌのエタノール（９６％）に溶かした７．１ｇ（２５ｍｍｏｌ）の（±）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンに４．４５ｇの（−）−Ｏ，Ｏ’−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸を加えた。白色の固体を得（ｍｐ ２１２℃）、その固体を５％ＮａＯＨ水溶液で処理し、クロロホルムで抽出し、（Ｓ）−鏡像異性体を得た（ｅ．ｅ． ９６％，ｍｐ ５９〜６２℃，［α］５４６＝−１１．４，ｃ＝０．５７６、ＣＨＣｌ３）。
【００４１】
濾過した液体をＮａＯＨ（５％）水溶液およびクロロホルムで処理した。その有機層を分離し、乾燥させ、濃縮した。得られた生成物をエタノールに溶かし、それを前プロセスを用いて（＋）−２，３−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸で処理した。白色の固体を得（ｍｐ ２０８℃）、その固体をＮａＯＨ（５％）水溶液で処理し、クロロホルムで抽出し、（Ｒ）−鏡像異性体((R)-enatiomer)を得た（ｅ．ｅ． ９８％，ｍｐ ５９〜６２℃，［α］５４６＝＋１１．４，ｃ＝０．６１８，ＣＨＣｌ３）。
【００４２】
実施例４
（Ｓ）−フェニル（ピペリジン−４−イル）メタノール（１Ｓ）−（＋）１０−カンファースルホン酸塩の合成
無水ＴＨＦ（１ｌ）、中の（−）−ＤＩＰＣｌ（３１５ｍＬ，０．５７ｍｏｌ，ヘプタン中６３．６％）の溶液に４−（ベンゾイル）ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５．０ｇ，０．２６ｍｏｌ）を室温で加えた。２１時間後アセトアルデヒド（５５ｍＬ）を加え、攪拌を室温で３時間続けた後、２５％ＮａＯＨ水溶液を加え、その混合物を４５分間攪拌した。その有機相を分離し、ブラインで洗浄し、その溶媒を減圧下で除去し、その残渣をジクロロメタンで処理した。その水相を３０％ＮａＯＨ水溶液で処理し、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色の油を得（５６ｇ）、その油をＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶かし、（１Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸（５１．９ｇ）で処理し、８５℃まで加熱した。室温で２０時間後白色の固体を濾過した（ｍｐ １４８．１〜１５０．９℃，収量：５５．３％，ｅｅ ９９．９％）
【００４３】
実施例５
（Ｓ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンの不斉合成
ＤＭＳＯ（１００ｍｌ）中の、実施例４で調製した（Ｓ）−フェニル（ピペリジン−４−イル）メタノール（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸塩（１５ｇ，３５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０．０４ｇのカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシドを室温で加えた。その混合物を２時間攪拌した後、２５℃より低い温度を維持しながら１，３−ジフルオロベンゼン（４．２ｍｌ）を滴加した。１６時間後、水（５００ｍｌ）、ＮａＣｌ飽和溶液（１００ｍｌ）およびジクロロメタン（５００ｍｌ）を加え、それらの層を振盪した。その有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥させ、その溶媒を除去した。清澄な油を得た、７．８５ｇ（ｅ．ｅ． ９９．６６％）。
【００４４】
実施例６
（Ｒ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンの不斉合成
ＤＭＳＯ（１８ｍｌ）中の（Ｒ）−フェニル（ピペリジン−４−イル）メタノール（１．５ｇ，７．８４ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＳＯ（１８．５ｍｌ）中のＮａＨ（０．５２ｇ，１０．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で滴加した。安息香酸カリウム（１．３ｇ，８．０５ｍｍｏｌ）および１，３−ジフルオロベンゼン（１．１４ｇ，１０．０４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を４０℃で２０時間攪拌した。次いで、それを水（２９ｍｌ）およびＮａＣｌ飽和水溶液（３７ｍｌ）に注ぎ入れ、エチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、その溶媒を除去した。その残渣をヘキサンおよび１０％ＨＣｌ水溶液で処理し、その水相をクロロホルムで抽出した。その有機相を１０％ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、乾燥させ（無水Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、油を得、その油をエタノール（１２０ｍＬ）に溶かし、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸（１．４ｇ，３．９２ｍｍｏｌ，０．５当量）で処理した。沈殿物を観察し、それを１５分間攪拌し、濾過した。その固体を１０％ＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出しその有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、その溶媒を除去して、淡黄色の油を得た（０．６ｇ，，収量：２７％，ｅｅ ９７．６％）。
【００４５】
実施例７
（Ｓ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンメタンスルホン酸塩の合成
メタンスルホン酸（１．３ｍｌ，２０．４５ｍｍｏｌ）を４−メチル−２−ペンタノン（５０ｍｌ）中の（Ｓ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジン（６．１４ｇ，２１．５３ｍｍｏｌ）の溶液に９５℃で加えた。その白色の結晶を濾過し、乾燥させた（６．４７ｇ，収量 ８２．８％，鏡像体過剰率 ９９．８０％）。
【００４６】
実施例８
（Ｒ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンメタンスルホン酸塩の合成
（Ｒ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジン（５．５ｇ，１８．２２ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１８．２ｍｌ）に６５℃で溶かし、メタンスルホン酸（１．１２ｍｌ，１７．３１ｍｍｏｌ）を加えた。その白色結晶を濾過し、乾燥させた（５．７ｇ，収量 ７７．５％，鏡像体過剰率 ９９．７６％）。
【００４７】
実施例９
（Ｓ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンメタンスルホン酸塩のセロトニン（５−ＨＴ）再取り込み阻害活性
体重２２０〜２８０ｇの成体雄Ｗｉｓｔａｒラットを用いた。動物をギロチン断頭術により犠牲にし、全脳を速やかに摘出した。前頭皮質組織を氷冷０．３２Ｍスクロース（１：１０ｗ／ｖ）中に入れ、電動テフロン乳棒のＰｏｔｔｅｒ−Ｓホモジナイザ−（１２ストローク，８００ｒｐｍ）を用いてホモジナイズした。そのホモジェネートを４℃で１，５００ｇにて１０分間遠心分離した。そのペレット（Ｐ１）を廃棄し、その上清を４℃で１８，０００ｇにて１０分間遠心分離した。最終ペレット（Ｐ２）を、９５％Ｏ２および５％ＣＯ２下、室温で１０分間ガス供給したクレブス−重炭酸塩生理バッファー（組成：１２０．８ｍＭ ＮａＣｌ、５．９ｍＭ ＫＣｌ、２．２ｍＭ ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ、１．２ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、１５．５ｍＭ ＮａＨＣＯ３および１１．５ｍＭ α−Ｄ−グルコース溶液）（ｐＨ７．４）に懸濁した。
【００４８】
そのシナプトソーム懸濁液を振盪水浴中、３７℃で１５分間インキュベートした。次いで、アリコート（１５０μｌ）を、２７５μｌのクレブス−生理バッファーおよび５０μｌバッファー（全取り込み）または５０μｌの薬物溶液（１０−１０〜１０−４Ｍの範囲の濃度）または５０μｌ １０μＭフルオキセチン（非特異的取り込み）の入った試験管に加えた。２５μｌ［３Ｈ］−５−ＨＴ（２０ｎＭ）を添加し、続いて、振盪水浴中、３７℃で２分間のインキュベーションを行うことにより取り込みを開始した。プロセスを停止し、０．０５〜０．１％ポリエチレンイミンを含有する取り込みバッファーに予め浸しておいたＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂフィルターで膜を濾過し、すぐにＢｒａｎｄｅｌ Ｍ−２４Ｒセルハーベスタフィルターを使用して４ｍｌ氷冷溶液で３回すすぎ、乾燥させ、５ｍｌのＥｃｏｓｃｉｎｔ−Ｈシンチレーションカクテルの入ったポリエチレンバイアルに浸漬した。フィルター保有放射能をシンチレーション計数により決定した。データを非線形回帰モデルにより解析し、濃度効果曲線を作成して（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ、バージョン２．０）；ＩＣ５０値を決定した。アッセイした各薬物に対して、６〜８の薬物濃度を用いた最低３つの独立した試験からＩＣ５０平均値を得た。
【００４９】
（Ｓ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンメタンスルホン酸塩（Ｆ−９８２１４−ＴＡ３）および参照として使用した化合物についてＩＣ５０値を算出した。その値を表Ｉに示す：
【００５０】
【表１】
【００５１】
実施例１０
（Ｓ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンメタンスルホン酸塩のノルエピネフリン（５−ＨＴ）再取り込み阻害活性
体重２２０〜２８０ｇの成体雄Ｗｉｓｔａｒラットを用いた。動物をギロチン断頭術により犠牲にし、全脳を速やかに摘出した。前頭皮質組織を氷冷０．３２Ｍスクロース（１：１０ｗ／ｖ）中に入れ、電動テフロン乳棒のＰｏｔｔｅｒ−Ｓホモジナイザ−（１２ストローク，８００ｒｐｍ）を用いてホモジナイズした。そのホモジェネートを４℃で１，５００ｇにて１０分間遠心分離した。そのペレット（Ｐ１）を廃棄し、その上清を４℃で１８，０００ｇにて１０分間遠心分離した。最終ペレット（Ｐ２）を、９５％Ｏ２および５％ＣＯ２下、室温で１０分間ガス供給したクレブス−重炭酸塩生理バッファー（組成：１２０．８ｍＭ ＮａＣｌ、５．９ｍＭ ＫＣｌ、２．２ｍＭ ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ ＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ、１．２ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、１５．５ｍＭ ＮａＨＣＯ３および１１．５ｍＭ α−Ｄ−グルコース溶液）（ｐＨ７．４）に懸濁した。
【００５２】
そのシナプトソーム懸濁液を振盪水浴中、３７℃で１５分間インキュベートした。次いで、アリコート（２．５ｍｇ湿重量(wett weight)組織に相当する１５０μｌ）を、２７５μｌのクレブス−生理バッファーおよび５０μｌバッファー（全取り込み）または５０μｌの薬物溶液（１０−１０〜１０−４Ｍの範囲の濃度）または５０μｌ １０μＭニソキセチン（非特異的取り込み）の入った試験管に加えた。２５μｌ［３Ｈ］−ＮＡ（１０ｎＭ）を添加し、続いて、振盪水浴中、３７℃で５分間のインキュベーションを行うことにより取り込みを開始した。プロセスを停止し、０．０５〜０．１％ポリエチレンイミンを含有する取り込みバッファーに予め浸しておいたＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂフィルターで膜を濾過し、すぐにＢｒａｎｄｅｌ Ｍ−２４Ｒセルハーベスタフィルターを使用して４ｍｌ氷冷溶液で３回すすぎ、乾燥させ、５ｍｌのＥｃｏｓｃｉｎｔ−Ｈシンチレーションカクテルの入ったポリエチレンバイアルに浸漬した。フィルター保有放射能をシンチレーション計数により決定した。データを非線形回帰モデルにより解析し、濃度効果曲線を作成して（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ、バージョン２．０）；ＩＣ５０値を決定した。アッセイした各薬物に対して、６〜８の薬物濃度を用いた最低３つの独立した試験からＩＣ５０平均値を得た。
【００５３】
（Ｓ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンメタンスルホン酸塩は、ノルアドレナリン取り込みの阻害薬としてナノモルの有効性（ＩＣ５０＝１１．１５±４．８８ｎＭ）を示した。この有効性はデュロキセチンおよびレボキセチンによって示されるものと同様である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
の４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンメタンスルホン酸塩、その鏡像異性体もしくはそれらの混合物、またはそのプロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項２】
（Ｓ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンメタンスルホン酸塩またはそのプロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項３】
（Ｒ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンメタンスルホン酸塩またはそのプロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項４】
（Ｓ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンメタンスルホン酸および（Ｒ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンメタンスルホン酸の塩の混合物としての、請求項１に記載の化合物またはそのプロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の合成のための方法であって、メタンスルホン酸を、４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジン、その鏡像異性体またはそれらの混合物と接触させる工程を含んでなる、方法。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、および少なくとも１種の医薬上許容される担体を含んでなる、医薬組成物。
【請求項７】
薬剤として用いるための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
セロトニンおよび／またはノルエピネフリン介在性の疾患または病態の治療および／または予防のための薬剤の製造における、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
前記セロトニンおよび／またはノルエピネフリン介在性の疾患または病態が中枢神経系障害である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記中枢神経系障害が、神経性過食症、アルコール依存症、不安、強迫性障害、パニック、疼痛、月経前症候群、社会恐怖症、鬱病および片頭痛予防からなる群から選択される、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記中枢神経系障害が鬱病である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
の４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンメタンスルホン酸塩、その鏡像異性体もしくはそれらの混合物、またはそのプロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項２】
（Ｓ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンメタンスルホン酸塩またはそのプロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項３】
（Ｒ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンメタンスルホン酸塩またはそのプロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項４】
（Ｓ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンメタンスルホン酸および（Ｒ）−４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジンメタンスルホン酸の塩の混合物としての、請求項１に記載の化合物またはそのプロドラッグもしくは溶媒和物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の合成のための方法であって、メタンスルホン酸を、４−［（３−フルオロフェノキシ）フェニルメチル］ピペリジン、その鏡像異性体またはそれらの混合物と接触させる工程を含んでなる、方法。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、および少なくとも１種の医薬上許容される担体を含んでなる、医薬組成物。
【請求項７】
薬剤として用いるための、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
セロトニンおよび／またはノルエピネフリン介在性の疾患または病態の治療および／または予防のための薬剤の製造における、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項９】
前記セロトニンおよび／またはノルエピネフリン介在性の疾患または病態が中枢神経系障害である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
前記中枢神経系障害が、神経性過食症、アルコール依存症、不安、強迫性障害、パニック、疼痛、月経前症候群、社会恐怖症、鬱病および片頭痛予防からなる群から選択される、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
前記中枢神経系障害が鬱病である、請求項１０に記載の使用。
【公表番号】特表２００９−５３６９６２（Ｐ２００９−５３６９６２Ａ）
【公表日】平成２１年１０月２２日（２００９．１０．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１０３８３（Ｐ２００９−５１０３８３）
【出願日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５３５８２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３１８４６
【国際公開日】平成１９年１１月２２日（２００７．１１．２２）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（５０４３８９４５２）ファエス・ファルマ・ソシエダッド・アノニマ (3)
【氏名又は名称原語表記】ＦＡＥＳ ＦＡＲＭＡ， Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年１０月２２日（２００９．１０．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５３５８２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１３１８４６
【国際公開日】平成１９年１１月２２日（２００７．１１．２２）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．テフロン
【出願人】（５０４３８９４５２）ファエス・ファルマ・ソシエダッド・アノニマ (3)
【氏名又は名称原語表記】ＦＡＥＳ ＦＡＲＭＡ， Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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