５−アミノサリチル酸のアゾ誘導体のナトリウム塩
【課題】本発明は、（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩に関する。
【解決手段】（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩、およびそれを含む薬剤組成物、その製造方法、ならびに炎症性腸疾患を治療または予防する薬剤を製造するためのその使用を提供する。
【解決手段】（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩、およびそれを含む薬剤組成物、その製造方法、ならびに炎症性腸疾患を治療または予防する薬剤を製造するためのその使用を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、５−アミノサリチル酸のアゾ誘導体の新規な塩に関し、より詳細には、（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩に関する。本発明はさらに、それを含有する薬剤組成物、その製造方法、および炎症性腸疾患の治療または予防に有用な薬剤を製造するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
炎症性腸疾患は腸の慢性炎症性疾患であって、その病因はいまだ不明である。この疾患のもっとも一般的な形態は、潰瘍性大腸炎、およびクローン病である。
【０００３】
特許出願ＷＯ９７／０９３２９は、炎症性腸疾患の治療に有用な、５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）の一連のアゾ誘導体を開示している。これらの化合物は同一の分子内でアゾ結合を介して５−ＡＳＡとＰＡＦ拮抗活性を有する化合物を結合しており、参照化合物スルファサラジンに関して記載されたものと類似の方法で腸内細菌によって結腸で代謝され、５−ＡＳＡおよびＰＡＦ拮抗薬剤を放出するように設計されている。この特許出願に記載された化合物の１つは、（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸であり、当該文献においてＵＲ−１２７４６と称され、その式を以下に示す：
【０００４】
【化１】
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の発明者等は、前記アゾ結合の代謝に関する研究を行っているとき、この化合物で観察されるアゾ還元のレベルが低いことを見出した。この種の化合物は結腸内で代謝され、活性分子である５−ＡＳＡおよびＰＡＦ拮抗物質を放出するように設計されるので、結腸内でより高程度に代謝される化合物を見出すことが問題となる。この問題は、本発明の目的である新規な塩によって解決される。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の概要
本発明は、式Ｉの（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩に関する。
【０００７】
【化２】
【０００８】
本発明のナトリウム塩（すなわち、ＵＲ−１２７４６のナトリウム塩）は、種々の形態、特に非晶質または非結晶形態、および結晶形態で存在し得ることが見出された。さらに、本発明のナトリウム塩は、以下に詳しく説明するように、製造条件に応じて、多形Ｉおよび多形ＩＩと称した２種の異なる結晶形態で存在することが見出された。本発明は、任意の形態のＵＲ−１２７４６のナトリウム塩に関する。
【０００９】
本発明はさらに、式Ｉのナトリウム塩を製造する方法に関する。
【００１０】
本発明はさらに、有効量の式Ｉのナトリウム塩、および１種以上の薬剤として許容される賦形剤を含む薬剤組成物に関する。
【００１１】
本発明はさらに、炎症性腸疾患を治療または予防する薬剤を製造するための、式Ｉのナトリウム塩の使用に関する。本発明の説明において、「炎症性腸疾患」という用語は、潰瘍性大腸炎、クローン病、ならびに他の任意の形態の炎症性腸疾患を含むものと理解される。
【００１２】
発明の説明
前述のとおり、本発明は、式Ｉの（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩に関する。
【００１３】
【化３】
【００１４】
本発明の説明において、本発明者等は、本発明の目的である新規なナトリウム塩を区別なく、（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩、式Ｉのナトリウム塩あるいはＵＲ−１２７４６のナトリウム塩と呼ぶものとする。
【発明の効果】
【００１５】
驚いたことに、本発明の発明者等は、式Ｉのナトリウム塩が、従来技術に記載の対応する酸化合物、すなわちＵＲ−１２７４６に比べて、結腸内ではるかに高程度に代謝されることを見出した。したがって、本発明の目的である新規な塩は、炎症性腸疾患を治療または予防する薬剤を製造するためにより適した化合物である。
【００１６】
前述のとおり、本発明のナトリウム塩は、以下により詳細に記載するように、それが得られる条件に応じて、非晶質または非結晶形態、および結晶形態で存在し得ることが見出された。本発明は、任意の形態のＵＲ−１２７４６のナトリウム塩に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、非晶質形態の（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩の代表的な赤外線スペクトルを示す。
【図２】図２は、非晶質形態の（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩の代表的なＸ線粉末回折図を示す。
【図３】図３は、（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩の多形Ｉの代表的な示差走査熱分析（ＤＳＣ）図を示す。
【図４】図４は、（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩の多形Ｉの代表的な赤外線スペクトルを示す。
【図５】図５は、（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩の多形Ｉの代表的なＸ線粉末回折図を示す。
【図６】図６は、（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩の多形ＩＩの代表的な赤外線スペクトルを示す。
【図７】図７は、（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩の多形ＩＩの代表的なＸ線粉末回折図を示す。
【図８】図８は、（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩の多形ＩＩの代表的な示差走査熱分析（ＤＳＣ）図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の一実施形態において、式Ｉのナトリウム塩は、非晶質形態で提供される。
【００１９】
本発明の他の実施形態において、式Ｉのナトリウム塩は、結晶形態で提供される。
【００２０】
他の実施形態において、本発明は、放射線源ＣｕＫαを用い、λ＝１．５４２Åで得た、６．０４、６．３８、８．０１、８．５４、１１．７３、１３．１８、１３．６５、１４．５５、１４．９７、１６．０８、１６．９０、１７．２３、１９．１０、１９．５３、２０．１５、２１．１２、２１．８６、２２．４８、２３．７１、および２４．２３°±０．２°の角度２θのピークを含むＸ線粉末回折図を示す、式Ｉのナトリウム塩の多形Ｉを提供する。
【００２１】
他の実施形態において、式Ｉのナトリウム塩の多形Ｉは、実質的に図５に示したものと一致するＸ線粉末回折図を有する。
【００２２】
他の実施形態において、式Ｉのナトリウム塩の多形Ｉは、実質的に図４に示したものと一致する赤外線スペクトルを有する。
【００２３】
他の実施形態において、式Ｉのナトリウム塩の多形Ｉは、実質的に図５に示したものと一致するＸ線粉末回折図を有し、実質的に図４に示したものと一致する赤外線スペクトルを有する。
【００２４】
他の実施形態において、本発明は、放射線源ＣｕＫαを用い、λ＝１．５４２Åで得た、６．０７、８．３０、８．８２、１１．７１、１２．５２、１３．２４、１５．７２、１７．７７、１８．９６、１９．６７、２０．３３、２０．８４、２１．３９、２１．７１、２２．７７、２２．９７、２３．５０、２３．９５および２９．５０°±０．２°の角度２θのピークを含むＸ線粉末回折図を示す、式Ｉのナトリウム塩の多形ＩＩを提供する。
【００２５】
他の実施形態において、式Ｉのナトリウム塩の多形ＩＩは、実質的に図７に示したものと一致するＸ線粉末回折図を有する。
【００２６】
他の実施形態において、式Ｉのナトリウム塩の多形ＩＩは、実質的に図６に示したものと一致する赤外線スペクトルを有する。
【００２７】
他の実施形態において、式Ｉのナトリウム塩の多形ＩＩは、実質的に図７に示したものと一致するＸ線粉末回折図を有し、実質的に図６に示したものと一致する赤外線スペクトルを有する。
【００２８】
本発明はさらに、任意の形態の式Ｉのナトリウム塩および１種以上の薬剤として許容される賦形剤を含む薬剤組成物を提供する。好ましい実施形態において、この薬剤組成物は経口投与に適合される。
【００２９】
本発明はさらに、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む炎症性腸疾患を治療または予防する薬剤を製造するための任意の形態の式Ｉのナトリウム塩の使用を提供する。
【００３０】
本発明は、また、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む炎症性腸疾患を治療または予防するための任意の形態の式Ｉのナトリウム塩の使用に関する。
【００３１】
本発明はさらに、治療に用いる、特に潰瘍性大腸炎、およびクローン病を含む炎症性腸疾患を治療または予防するための、任意の形態の式Ｉのナトリウム塩に関する。
【００３２】
本発明はさらに、そのような治療または予防を必要としている哺乳動物、特にヒト、において、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む炎症性腸疾患を治療または予防する方法であって、前記哺乳動物に、治療上有効量の任意の形態の式Ｉのナトリウム塩を投与することを含む方法に関する。
【００３３】
式Ｉのナトリウム塩は、塩を製造するための通常の手順によって得ることができる。たとえば、適切な溶媒中で１当量の水酸化ナトリウムと処理することによって、（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸から製造することができる。適切な溶媒の例として、エタノールおよびメタノールを挙げることができる。
【００３４】
式Ｉのナトリウム塩は、実施例１に詳しく説明するとおり、溶媒の蒸発によって、あるいはたとえばより非極性の第２の溶媒に添加することによって、前記ＵＲ−１２７４６のナトリウム塩の溶液から非晶質固体として得られる。
【００３５】
式Ｉのナトリウム塩は、適切な溶媒または混合溶媒中で、ＵＲ−１２７４６のナトリウム塩の溶液を結晶化することによって結晶形態で得られる。結晶化が行われる条件に応じて、式Ｉのナトリウム塩は、多形Ｉまたは多形ＩＩとして得られる。
【００３６】
結晶化を行うためのＵＲ−１２７４６のナトリウム塩の原料溶液は、前述のように、水酸化ナトリウムを用いてＵＲ−１２７４６を処理することによって得ることができ、あるいはあらかじめ得られたＵＲ−１２７４６のナトリウム塩から製造することができる。
【００３７】
多形Ｉを得るために、結晶化は、好ましくは溶媒としてエタノールを用いて行われる。本出願人等は、この生成物が、２０〜７０℃の範囲の結晶化温度において、エタノール中で溶液から良好に結晶化することを見出した。好ましくは、この溶液は、１．９〜６．０ｍｌ／ｇの範囲の濃度（ｍｌ溶媒／出発原料として用いたＵＲ−１２７４６のｇ）のＵＲ−１２７４６のナトリウム塩を含有し、最低必要量、ある場合は４％ｗ／ｗ未満、の水を含有しなければならない。ＵＲ−１２７４６のナトリウム塩の多形Ｉの製造は、実施例２に詳細に説明する。
【００３８】
多形ＩＩは、好ましくは、エタノールまたはメタノールと、酢酸エチル、アセトニトリル、またはヘプタンなどの、より非極性な第２の溶媒との混合物から、任意選択で少量の水の存在下で得られる。たとえば、本出願人等は、エタノール−酢酸エチル−水の混合物において、多形ＩＩが良好に結晶化することを見出した。好ましくは、この溶液は、エタノール２．８〜６．６ｍｌ／ｇ、酢酸エチル５．４〜１５ｍｌ／ｇ、水０．１３〜０．３３ｍｌ／ｇの濃度（溶媒ｍｌ／ＵＲ−１２７４６のｇとして表す出発原料（すなわち、ＵＲ−１２７４６、またはＵＲ−１２７４６ナトリウム塩）のｇ）のＵＲ−１２７４６のナトリウム塩を含有し、結晶化は２５〜７０℃の範囲の温度で行われる。ＵＲ−１２７４６のナトリウム塩の多形ＩＩの製造は、実施例３および４に詳細に説明する。
【００３９】
当分野の技術者に明らかなように、あらかじめ獲得した所望の結晶形態の純粋な種結晶を溶液に入れることによって、所望であれば、結晶化を誘発することができる。
【００４０】
多形Ｉおよび多形ＩＩは、有意に異なるＸ線粉末回折図、および赤外線スペクトルを示し、したがってこれら２種の任意の技法を用いて識別することができる。多形Ｉおよび多形ＩＩの代表的なＸ線粉末回折図を図５および図７にそれぞれ示し、代表的な赤外線スペクトルを図４および図６に示す。
【００４１】
多形Ｉおよび多形ＩＩを識別するのに有用なＸ線粉末回折図の領域は、１６．５°から１８°（角度２θ）の間に生じる領域である。多形Ｉは、多形ＩＩに存在しない、１６．９０°において強いピークを示し、多形ＩＩは、多形Ｉに存在しない、１７．７７°に強いピークを示す。
【００４２】
２種の多形を識別するために赤外分光学を用いる場合、この２種の多形を識別するのにより有用なスペクトルの領域は、８００と９００ｃｍ−１の間、および５５０と６５０ｃｍ−１の間である。
【００４３】
これに対してＤＳＣは、２種の多形が非常に類似した融点を示すので、それらを識別する適切な方法ではない。
【００４４】
当分野の技術者に明らかなように、Ｘ線粉末回折図における角度２θ、ならびにピークの相対強度の値は、用いる特定の計器、ならびに試料の製造に応じて多様となる可能性がある。そのため、多形ＩおよびＩＩを説明するために述べた２θの値は、絶対値とみなされるべきではなく、±０．２°変動してもかまわない。
【００４５】
本発明の目的であるＵＲ−１２７４６のナトリウム塩は、前述のとおり、ヒトを含む、哺乳動物において、炎症性腸疾患の治療または予防に有用である。本発明の化合物は、好ましくは経口により投与されるが、他の方式の投与、特に直腸投与にも適合させることができる。
【００４６】
本発明はさらに、本発明の化合物および１種以上の賦形剤、あるいは必要であれば他の助剤を含む薬剤組成物に関する。前記組成物は、参照により本明細書の一部とする特許出願ＷＯ９７／０９３２９においてＵＲ−１２７４６に関して記載されたものと類似していることができ、標準の製剤技法に従って製造することができる。
【００４７】
経口投与のための固体組成物には、錠剤、分散性粉剤、顆粒剤、およびカプセル剤が含まれる。錠剤では、活性成分は、ラクトース、デンプン、マンニトールまたはリン酸カルシウムの少なくとも１種の非活性希釈剤；たとえばコーンスターチ、ゼラチン、微結晶性セルロースまたはポリビニルピロリドンの結合剤；および、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクの潤滑剤と混合される。錠剤は、通常の製薬の実施においてよく知られている方法によって被覆することができる。経口で用いるための調剤にはさらに、非活性固体希釈剤または他の賦形剤を添加した、または添加しない活性成分を含有する、ゼラチンのような、吸収性材料のカプセル剤が含まれる。
【００４８】
経口組成物はまた、水、または他の適切な賦形剤を添加することによって懸濁剤を製造するのに適した分散性粉剤および顆粒剤として提供することができる。これらの製剤は、活性成分ならびに、たとえば分散または湿潤剤の賦形剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、キサンタンガム、アラビアゴムの懸濁剤および、たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルの保存薬を含む。たとえば甘味剤、風味剤および着色剤の追加の賦形剤も存在することができる。
【００４９】
経口投与のための液体組成物には、一般に用いられる非活性希釈剤、たとえば蒸留水、エタノール、ソルビトール、グリセロール、またはプロピレングリコールなどを含有する、エマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。そのような組成物は、通常の添加剤、たとえば湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤、保存薬および緩衝剤などを含むことができる。
【００５０】
本発明の化合物は、たとえば座剤または浣腸の形態で直腸に投与することもでき、これには水性または油性液剤ならびに懸濁剤およびエマルジョンが含まれる。そのような組成物は、当分野の技術者によく知られている標準の手順に従って製造される。たとえば座剤は、活性成分を通常の座剤ベース、たとえばカカオ脂、または他のグリセリドなどと混合することによって製造できる。
【００５１】
投与量および投与の頻度は、患者の症状、年齢、および体重を含むいくつかの要因に応じて多様となる可能性がある。一般に本発明の化合物は、成人に対して約５００〜約１００００ｍｇの１日量で、ヒトの患者に経口または直腸内で投与することができ、それを単回投与、または分割投与によって投与することができる。しかしながら、特殊な場合、および担当医の裁量において、この限度外の用量が必要とされることがある。
【実施例】
【００５２】
以下の実施例は本発明の範囲を例示するものであるが、それを限定するものではない。
【００５３】
使用した計器：
・赤外線スペクトルは、分光光度計Perkin Elmer983（実施例１および２）またはBomen MB−100（実施例３）を用いるＫＢｒディスクにて記録した。
・ＤＳＣスペクトルは、Mettler TA−3000装置およびMettler Toledo STARe Systemソフトウェアを備えたコンピュータシステムと連結したＤＳＣ−２０を用いて記録した。
・Ｘ線粉末回折図は、Philips Xpert−MPD自動粉末回折計および放射線源ＣｕＫα（λ＝１．５４２Å）を用いて記録した。
【００５４】
実施例１
（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩の非晶質形態での製造
ＮａＯＨ１０７ｍｇを沸騰メタノール６７ｍｌに溶解した。（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸（特許出願ＷＯ９７／０９３２９に記載の方法に従って得た）１．７ｇを加え、その混合物をさらに１０分間加熱した。混合物がまだ熱い間にろ過し、容量５ｍｌに濃縮し、結果として生じた溶液を室温で撹拌しながら酢酸エチル（３０ｍｌ）に滴下して加え、細かい黄色の固体を得た。その固体をろ過し、７０℃、真空中で乾燥させて、非晶質形態で（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩１．５ｇを得た。
【００５５】
得られた生成物は、約２６０℃で小さい熱吸収を有する、非晶質生成物に特有のフラットなＤＳＣ図を示す。この生成物の代表的な赤外線スペクトルを図１に示す。Ｘ線粉末回折によって、この化合物は非晶質であることが示され、対応する回折図を図２に示す。
【００５６】
実施例２
（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩の多形Ｉの製造
無水エタノール１．５ｌに（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸（含有率９３．３％）１００．０ｇを懸濁した懸濁液に、水酸化ナトリウム６．５８ｇを添加し、その混合物を溶解するまで６０〜６５℃で撹拌した。結果として生じた溶液をろ過し、真空中で蒸留によって容量２００〜３００ｍｌに濃縮した。この濃縮溶液を５５〜６５℃で約４時間撹拌し、豊富な沈殿物を生じさせた。加熱を停止し、混合物をさらに室温（１８〜２２℃）で約１６〜２０時間撹拌した。生成物を遠心分離し、遠心分離機内で無水エタノール（２×１０ｍｌ）を用いて洗浄し、真空中、８０℃で乾燥させた。（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩の多形Ｉ ８５〜８７ｇを得た。
【００５７】
多形Ｉの代表的なＤＳＣ図を図３に示す。この生成物は、通常、２６３〜２６７℃の範囲にＤＳＣ融解ピークを示す。多形Ｉの代表的な赤外線スペクトルを図４に示す。多形Ｉの代表的なＸ線粉末回折図を図５に示す。１０％以上の相対強度を有するピークに関して、前記Ｘ線回折図の角度２θ（°）、間隔「ｄ」（オングストローム）、および相対強度（％）の値を数字の形で表１に示す。
【００５８】
【表１】
【００５９】
実施例３
ＵＲ−１２７４６のナトリウム塩の多形Ｉからの、（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩の多形ＩＩの製造
ＵＲ−１２７４６のナトリウム塩の多形Ｉ ４１ｇを、無水エタノール１６０ｍｌおよび水１１ｍｌに６０〜６５℃で溶解した。この溶液に、温度を６５〜７０℃に保ちながら、酢酸エチル５００ｍｌをゆっくりと添加した。その溶液を２時間かけて室温に冷却し、それによって生成物を結晶化し、氷浴でさらに２時間冷却した。生成物を遠心分離し、真空中、８０℃で乾燥させて、多形ＩＩ３０ｇを得た。
【００６０】
多形ＩＩの代表的なＤＳＣ図を図８に示す。この生成物は、通常、２６４〜２７５℃の範囲にＤＳＣ融解ピークを示す。多形ＩＩの代表的な赤外線スペクトルを図６に示す。多形ＩＩの代表的なＸ線粉末回折図を図７に示す。１０％以上の相対強度を有するピークに関して、前記Ｘ線回折図の角度２θ（°）、間隔「ｄ」（オングストローム）、および相対強度（％）の値を数字の形で表２に示す。
【００６１】
【表２】
【００６２】
実施例４
ＵＲ−１２７４６からの、（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩の多形ＩＩの製造
ＵＲ−１２７４６１４．８０ｇおよび水酸化ナトリウム０．９６ｇを、３．１５％（ｗ／ｗ）の水を含有するエタノール２２５ｍｌに溶解した。その混合物を溶解するまで４５〜５０℃で加熱し、次いでろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、エタノール約１８０ｍｌを溶液から留去した。その濃縮溶液に２ｍｌの水を添加し、結果として生じた溶液を６５℃で加熱した。６０〜６５℃で、８０ｍｌの酢酸エチルをゆっくりと、少しずつ添加した。生じた溶液を３時間かけて室温に冷却し、それによって生成物を結晶化した。得られた生成物を遠心分離し、真空中、８０℃で乾燥させて、多形ＩＩ ４．７５ｇを得た。
【００６３】
実施例５
経口投与後のＵＲ−１２７４６およびＵＲ−１２７４６のナトリウム塩のアゾ還元の比較実験
前述のとおり、ＵＲ−１２７４６は、結腸内で腸内細菌によって代謝され、５−ＡＳＡおよびＰＡＦ拮抗活性を有するアミンＵＲ−１２７１５を放出するように設計された化合物である。
【００６４】
【化４】
【００６５】
ＵＲ−１２７４６およびそのナトリウム塩を、ラットおよびサルに経口投与した後の糞便中のＵＲ−１２７４６およびＵＲ−１２７１５の分布を定量することによって、アゾ還元のレベルを研究した。
【００６６】
ｉ）ラットにおける研究
ラットにおける研究のために、体重が１６９〜１８５ｇである雌のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット６匹を用いた。ＵＲ−１２７４６およびＵＲ−１２７４６のナトリウム塩（多形Ｉ）を、０．２％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）の懸濁液として、投与量５０ｍｇ／ｋｇ（試験化合物１００ｍｇ／０．２％ＣＭＣ１０ｍｌ）で、それぞれ３匹のラットに経口で投与した。
【００６７】
尿および糞便を個々に採取できるように、ラットを代謝ケージに入れ、期間０〜２４時間および２４〜４８時間の間、糞便を採取した。同一の期間に採取した糞便の重さを量り、粉砕した。水を添加し（水２ｍｌ／糞便１ｇ）、得られたペーストを撹拌して均質化した。次いでそのホモジネートの全重量を求めた。
【００６８】
ホモジネートの一定部分（約２ｇ）をＭｅＯＨ４ｍｌと混合し、Ｖｏｒｔｅｘで撹拌し、４５００ｒｐｍ（３０００ｇ）で１０分間遠心分離した。上澄みを０．４５μｍフィルタでろ過し、試料中に存在する投与された生成物および代謝産物の濃度を、以下に詳述する条件で、勾配溶離および紫外線検出を用いＨＰＬＣクロマトグラフィ法によって求めた。
カラム： Ｈｙｐｅｒｓｉｌ−Ｅｌｉｔｅ Ｃ１８ ５μｍ（４．６×１５０ｍｍ）
溶離剤： ポンプＡ：アセトニトリル−メタノール（２５：７５）
ポンプＢ：リン酸緩衝液、２５ｍＭ ｐＨ：７．５
０．５４ｇＫＨ２ＰＯ４
３．７４ｇＮａ２ＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ／水１ｌ
【００６９】
【表３】
【００７０】
アゾ還元のレベルは、糞便中に回収された生成物およびＵＲ−１２７１５の量から求めた。経口投与後に糞便中に見出された生成物（ＵＲ−１２７４６、またはＵＲ−１２７４６のナトリウム塩）、および代謝産物（ＵＲ−１２７１５）に対応する量の相対パーセントを表３に示す。結果は平均値として示す。
【００７１】
【表４】
【００７２】
非晶質形態のＵＲ−１２７４６のナトリウム塩を用いたときも、類似の結果が得られた。
【００７３】
ｉｉ）サルにおける研究
この研究のために、カニクイザル６匹を用いた。各試験生成物を、それぞれ３匹のサルに投与した。ＵＲ−１２７４６は、０．２％ＣＭＣの懸濁液として、経口投与量１００ｍｇ／ｋｇ（ＵＲ−１２７４６、１０００ｍｇ／０．２％ＣＭＣ１０ｍｌ）で投与し、ＵＲ−１２７４６のナトリウム塩（多形Ｉ）は、各動物に対して個別のカプセルとして、経口投与量１００ｍｇ／ｋｇで投与した。
【００７４】
尿および糞便を個々に採取できるように、サルを代謝ケージに入れ、期間０〜２４時間、２４〜４８時間および４８〜７２時間に対応する糞便を採取した。
【００７５】
糞便の処理、試料中に存在する投与生成物および代謝産物の量の定量はラットの研究に関して上に述べたものと同じ手順で行った。
【００７６】
ラットの研究と同様に、アゾ還元レベルは、糞便中に回収された生成物およびＵＲ−１２７１５の量から求めた。得られた結果を表４に示す。
【００７７】
【表５】
【００７８】
これらの研究の結果は、ＵＲ−１２７４６のナトリウム塩が、ＵＲ−１２７４６に比べてはるかに高程度に結腸内で代謝されることを明らかに示している。たとえば、ラットにＵＲ−１２７４６を経口投与した後、わずか２４％のアゾ還元が起こるのに対し、ＵＲ−１２７４６のナトリウム塩を投与したときには、およそ７９％というはるかに高いレベルのアゾ還元が観察される。この異なる挙動はサルにおいていっそう明らかに認められ、ＵＲ−１２７４６の投与後にはアゾ還元が観察されないのに対し、ＵＲ−１２７４６のナトリウム塩を投与したときには、結腸内で非常に高いレベルの代謝（およそ９０％）が観察される。したがって、ＵＲ−１２７４６のナトリウム塩は、炎症性腸疾患の治療または予防に用いるのにより適した化合物である。
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、５−アミノサリチル酸のアゾ誘導体の新規な塩に関し、より詳細には、（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩に関する。本発明はさらに、それを含有する薬剤組成物、その製造方法、および炎症性腸疾患の治療または予防に有用な薬剤を製造するためのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
炎症性腸疾患は腸の慢性炎症性疾患であって、その病因はいまだ不明である。この疾患のもっとも一般的な形態は、潰瘍性大腸炎、およびクローン病である。
【０００３】
特許出願ＷＯ９７／０９３２９は、炎症性腸疾患の治療に有用な、５−アミノサリチル酸（５−ＡＳＡ）の一連のアゾ誘導体を開示している。これらの化合物は同一の分子内でアゾ結合を介して５−ＡＳＡとＰＡＦ拮抗活性を有する化合物を結合しており、参照化合物スルファサラジンに関して記載されたものと類似の方法で腸内細菌によって結腸で代謝され、５−ＡＳＡおよびＰＡＦ拮抗薬剤を放出するように設計されている。この特許出願に記載された化合物の１つは、（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸であり、当該文献においてＵＲ−１２７４６と称され、その式を以下に示す：
【０００４】
【化１】
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の発明者等は、前記アゾ結合の代謝に関する研究を行っているとき、この化合物で観察されるアゾ還元のレベルが低いことを見出した。この種の化合物は結腸内で代謝され、活性分子である５−ＡＳＡおよびＰＡＦ拮抗物質を放出するように設計されるので、結腸内でより高程度に代謝される化合物を見出すことが問題となる。この問題は、本発明の目的である新規な塩によって解決される。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
発明の概要
本発明は、式Ｉの（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩に関する。
【０００７】
【化２】
【０００８】
本発明のナトリウム塩（すなわち、ＵＲ−１２７４６のナトリウム塩）は、種々の形態、特に非晶質または非結晶形態、および結晶形態で存在し得ることが見出された。さらに、本発明のナトリウム塩は、以下に詳しく説明するように、製造条件に応じて、多形Ｉおよび多形ＩＩと称した２種の異なる結晶形態で存在することが見出された。本発明は、任意の形態のＵＲ−１２７４６のナトリウム塩に関する。
【０００９】
本発明はさらに、式Ｉのナトリウム塩を製造する方法に関する。
【００１０】
本発明はさらに、有効量の式Ｉのナトリウム塩、および１種以上の薬剤として許容される賦形剤を含む薬剤組成物に関する。
【００１１】
本発明はさらに、炎症性腸疾患を治療または予防する薬剤を製造するための、式Ｉのナトリウム塩の使用に関する。本発明の説明において、「炎症性腸疾患」という用語は、潰瘍性大腸炎、クローン病、ならびに他の任意の形態の炎症性腸疾患を含むものと理解される。
【００１２】
発明の説明
前述のとおり、本発明は、式Ｉの（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩に関する。
【００１３】
【化３】
【００１４】
本発明の説明において、本発明者等は、本発明の目的である新規なナトリウム塩を区別なく、（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩、式Ｉのナトリウム塩あるいはＵＲ−１２７４６のナトリウム塩と呼ぶものとする。
【発明の効果】
【００１５】
驚いたことに、本発明の発明者等は、式Ｉのナトリウム塩が、従来技術に記載の対応する酸化合物、すなわちＵＲ−１２７４６に比べて、結腸内ではるかに高程度に代謝されることを見出した。したがって、本発明の目的である新規な塩は、炎症性腸疾患を治療または予防する薬剤を製造するためにより適した化合物である。
【００１６】
前述のとおり、本発明のナトリウム塩は、以下により詳細に記載するように、それが得られる条件に応じて、非晶質または非結晶形態、および結晶形態で存在し得ることが見出された。本発明は、任意の形態のＵＲ−１２７４６のナトリウム塩に関する。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】図１は、非晶質形態の（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩の代表的な赤外線スペクトルを示す。
【図２】図２は、非晶質形態の（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩の代表的なＸ線粉末回折図を示す。
【図３】図３は、（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩の多形Ｉの代表的な示差走査熱分析（ＤＳＣ）図を示す。
【図４】図４は、（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩の多形Ｉの代表的な赤外線スペクトルを示す。
【図５】図５は、（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩の多形Ｉの代表的なＸ線粉末回折図を示す。
【図６】図６は、（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩の多形ＩＩの代表的な赤外線スペクトルを示す。
【図７】図７は、（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩の多形ＩＩの代表的なＸ線粉末回折図を示す。
【図８】図８は、（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩の多形ＩＩの代表的な示差走査熱分析（ＤＳＣ）図を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
本発明の一実施形態において、式Ｉのナトリウム塩は、非晶質形態で提供される。
【００１９】
本発明の他の実施形態において、式Ｉのナトリウム塩は、結晶形態で提供される。
【００２０】
他の実施形態において、本発明は、放射線源ＣｕＫαを用い、λ＝１．５４２Åで得た、６．０４、６．３８、８．０１、８．５４、１１．７３、１３．１８、１３．６５、１４．５５、１４．９７、１６．０８、１６．９０、１７．２３、１９．１０、１９．５３、２０．１５、２１．１２、２１．８６、２２．４８、２３．７１、および２４．２３°±０．２°の角度２θのピークを含むＸ線粉末回折図を示す、式Ｉのナトリウム塩の多形Ｉを提供する。
【００２１】
他の実施形態において、式Ｉのナトリウム塩の多形Ｉは、実質的に図５に示したものと一致するＸ線粉末回折図を有する。
【００２２】
他の実施形態において、式Ｉのナトリウム塩の多形Ｉは、実質的に図４に示したものと一致する赤外線スペクトルを有する。
【００２３】
他の実施形態において、式Ｉのナトリウム塩の多形Ｉは、実質的に図５に示したものと一致するＸ線粉末回折図を有し、実質的に図４に示したものと一致する赤外線スペクトルを有する。
【００２４】
他の実施形態において、本発明は、放射線源ＣｕＫαを用い、λ＝１．５４２Åで得た、６．０７、８．３０、８．８２、１１．７１、１２．５２、１３．２４、１５．７２、１７．７７、１８．９６、１９．６７、２０．３３、２０．８４、２１．３９、２１．７１、２２．７７、２２．９７、２３．５０、２３．９５および２９．５０°±０．２°の角度２θのピークを含むＸ線粉末回折図を示す、式Ｉのナトリウム塩の多形ＩＩを提供する。
【００２５】
他の実施形態において、式Ｉのナトリウム塩の多形ＩＩは、実質的に図７に示したものと一致するＸ線粉末回折図を有する。
【００２６】
他の実施形態において、式Ｉのナトリウム塩の多形ＩＩは、実質的に図６に示したものと一致する赤外線スペクトルを有する。
【００２７】
他の実施形態において、式Ｉのナトリウム塩の多形ＩＩは、実質的に図７に示したものと一致するＸ線粉末回折図を有し、実質的に図６に示したものと一致する赤外線スペクトルを有する。
【００２８】
本発明はさらに、任意の形態の式Ｉのナトリウム塩および１種以上の薬剤として許容される賦形剤を含む薬剤組成物を提供する。好ましい実施形態において、この薬剤組成物は経口投与に適合される。
【００２９】
本発明はさらに、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む炎症性腸疾患を治療または予防する薬剤を製造するための任意の形態の式Ｉのナトリウム塩の使用を提供する。
【００３０】
本発明は、また、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む炎症性腸疾患を治療または予防するための任意の形態の式Ｉのナトリウム塩の使用に関する。
【００３１】
本発明はさらに、治療に用いる、特に潰瘍性大腸炎、およびクローン病を含む炎症性腸疾患を治療または予防するための、任意の形態の式Ｉのナトリウム塩に関する。
【００３２】
本発明はさらに、そのような治療または予防を必要としている哺乳動物、特にヒト、において、潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む炎症性腸疾患を治療または予防する方法であって、前記哺乳動物に、治療上有効量の任意の形態の式Ｉのナトリウム塩を投与することを含む方法に関する。
【００３３】
式Ｉのナトリウム塩は、塩を製造するための通常の手順によって得ることができる。たとえば、適切な溶媒中で１当量の水酸化ナトリウムと処理することによって、（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸から製造することができる。適切な溶媒の例として、エタノールおよびメタノールを挙げることができる。
【００３４】
式Ｉのナトリウム塩は、実施例１に詳しく説明するとおり、溶媒の蒸発によって、あるいはたとえばより非極性の第２の溶媒に添加することによって、前記ＵＲ−１２７４６のナトリウム塩の溶液から非晶質固体として得られる。
【００３５】
式Ｉのナトリウム塩は、適切な溶媒または混合溶媒中で、ＵＲ−１２７４６のナトリウム塩の溶液を結晶化することによって結晶形態で得られる。結晶化が行われる条件に応じて、式Ｉのナトリウム塩は、多形Ｉまたは多形ＩＩとして得られる。
【００３６】
結晶化を行うためのＵＲ−１２７４６のナトリウム塩の原料溶液は、前述のように、水酸化ナトリウムを用いてＵＲ−１２７４６を処理することによって得ることができ、あるいはあらかじめ得られたＵＲ−１２７４６のナトリウム塩から製造することができる。
【００３７】
多形Ｉを得るために、結晶化は、好ましくは溶媒としてエタノールを用いて行われる。本出願人等は、この生成物が、２０〜７０℃の範囲の結晶化温度において、エタノール中で溶液から良好に結晶化することを見出した。好ましくは、この溶液は、１．９〜６．０ｍｌ／ｇの範囲の濃度（ｍｌ溶媒／出発原料として用いたＵＲ−１２７４６のｇ）のＵＲ−１２７４６のナトリウム塩を含有し、最低必要量、ある場合は４％ｗ／ｗ未満、の水を含有しなければならない。ＵＲ−１２７４６のナトリウム塩の多形Ｉの製造は、実施例２に詳細に説明する。
【００３８】
多形ＩＩは、好ましくは、エタノールまたはメタノールと、酢酸エチル、アセトニトリル、またはヘプタンなどの、より非極性な第２の溶媒との混合物から、任意選択で少量の水の存在下で得られる。たとえば、本出願人等は、エタノール−酢酸エチル−水の混合物において、多形ＩＩが良好に結晶化することを見出した。好ましくは、この溶液は、エタノール２．８〜６．６ｍｌ／ｇ、酢酸エチル５．４〜１５ｍｌ／ｇ、水０．１３〜０．３３ｍｌ／ｇの濃度（溶媒ｍｌ／ＵＲ−１２７４６のｇとして表す出発原料（すなわち、ＵＲ−１２７４６、またはＵＲ−１２７４６ナトリウム塩）のｇ）のＵＲ−１２７４６のナトリウム塩を含有し、結晶化は２５〜７０℃の範囲の温度で行われる。ＵＲ−１２７４６のナトリウム塩の多形ＩＩの製造は、実施例３および４に詳細に説明する。
【００３９】
当分野の技術者に明らかなように、あらかじめ獲得した所望の結晶形態の純粋な種結晶を溶液に入れることによって、所望であれば、結晶化を誘発することができる。
【００４０】
多形Ｉおよび多形ＩＩは、有意に異なるＸ線粉末回折図、および赤外線スペクトルを示し、したがってこれら２種の任意の技法を用いて識別することができる。多形Ｉおよび多形ＩＩの代表的なＸ線粉末回折図を図５および図７にそれぞれ示し、代表的な赤外線スペクトルを図４および図６に示す。
【００４１】
多形Ｉおよび多形ＩＩを識別するのに有用なＸ線粉末回折図の領域は、１６．５°から１８°（角度２θ）の間に生じる領域である。多形Ｉは、多形ＩＩに存在しない、１６．９０°において強いピークを示し、多形ＩＩは、多形Ｉに存在しない、１７．７７°に強いピークを示す。
【００４２】
２種の多形を識別するために赤外分光学を用いる場合、この２種の多形を識別するのにより有用なスペクトルの領域は、８００と９００ｃｍ−１の間、および５５０と６５０ｃｍ−１の間である。
【００４３】
これに対してＤＳＣは、２種の多形が非常に類似した融点を示すので、それらを識別する適切な方法ではない。
【００４４】
当分野の技術者に明らかなように、Ｘ線粉末回折図における角度２θ、ならびにピークの相対強度の値は、用いる特定の計器、ならびに試料の製造に応じて多様となる可能性がある。そのため、多形ＩおよびＩＩを説明するために述べた２θの値は、絶対値とみなされるべきではなく、±０．２°変動してもかまわない。
【００４５】
本発明の目的であるＵＲ−１２７４６のナトリウム塩は、前述のとおり、ヒトを含む、哺乳動物において、炎症性腸疾患の治療または予防に有用である。本発明の化合物は、好ましくは経口により投与されるが、他の方式の投与、特に直腸投与にも適合させることができる。
【００４６】
本発明はさらに、本発明の化合物および１種以上の賦形剤、あるいは必要であれば他の助剤を含む薬剤組成物に関する。前記組成物は、参照により本明細書の一部とする特許出願ＷＯ９７／０９３２９においてＵＲ−１２７４６に関して記載されたものと類似していることができ、標準の製剤技法に従って製造することができる。
【００４７】
経口投与のための固体組成物には、錠剤、分散性粉剤、顆粒剤、およびカプセル剤が含まれる。錠剤では、活性成分は、ラクトース、デンプン、マンニトールまたはリン酸カルシウムの少なくとも１種の非活性希釈剤；たとえばコーンスターチ、ゼラチン、微結晶性セルロースまたはポリビニルピロリドンの結合剤；および、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクの潤滑剤と混合される。錠剤は、通常の製薬の実施においてよく知られている方法によって被覆することができる。経口で用いるための調剤にはさらに、非活性固体希釈剤または他の賦形剤を添加した、または添加しない活性成分を含有する、ゼラチンのような、吸収性材料のカプセル剤が含まれる。
【００４８】
経口組成物はまた、水、または他の適切な賦形剤を添加することによって懸濁剤を製造するのに適した分散性粉剤および顆粒剤として提供することができる。これらの製剤は、活性成分ならびに、たとえば分散または湿潤剤の賦形剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、キサンタンガム、アラビアゴムの懸濁剤および、たとえばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルの保存薬を含む。たとえば甘味剤、風味剤および着色剤の追加の賦形剤も存在することができる。
【００４９】
経口投与のための液体組成物には、一般に用いられる非活性希釈剤、たとえば蒸留水、エタノール、ソルビトール、グリセロール、またはプロピレングリコールなどを含有する、エマルジョン、液剤、懸濁剤、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。そのような組成物は、通常の添加剤、たとえば湿潤剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤、保存薬および緩衝剤などを含むことができる。
【００５０】
本発明の化合物は、たとえば座剤または浣腸の形態で直腸に投与することもでき、これには水性または油性液剤ならびに懸濁剤およびエマルジョンが含まれる。そのような組成物は、当分野の技術者によく知られている標準の手順に従って製造される。たとえば座剤は、活性成分を通常の座剤ベース、たとえばカカオ脂、または他のグリセリドなどと混合することによって製造できる。
【００５１】
投与量および投与の頻度は、患者の症状、年齢、および体重を含むいくつかの要因に応じて多様となる可能性がある。一般に本発明の化合物は、成人に対して約５００〜約１００００ｍｇの１日量で、ヒトの患者に経口または直腸内で投与することができ、それを単回投与、または分割投与によって投与することができる。しかしながら、特殊な場合、および担当医の裁量において、この限度外の用量が必要とされることがある。
【実施例】
【００５２】
以下の実施例は本発明の範囲を例示するものであるが、それを限定するものではない。
【００５３】
使用した計器：
・赤外線スペクトルは、分光光度計Perkin Elmer983（実施例１および２）またはBomen MB−100（実施例３）を用いるＫＢｒディスクにて記録した。
・ＤＳＣスペクトルは、Mettler TA−3000装置およびMettler Toledo STARe Systemソフトウェアを備えたコンピュータシステムと連結したＤＳＣ−２０を用いて記録した。
・Ｘ線粉末回折図は、Philips Xpert−MPD自動粉末回折計および放射線源ＣｕＫα（λ＝１．５４２Å）を用いて記録した。
【００５４】
実施例１
（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩の非晶質形態での製造
ＮａＯＨ１０７ｍｇを沸騰メタノール６７ｍｌに溶解した。（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸（特許出願ＷＯ９７／０９３２９に記載の方法に従って得た）１．７ｇを加え、その混合物をさらに１０分間加熱した。混合物がまだ熱い間にろ過し、容量５ｍｌに濃縮し、結果として生じた溶液を室温で撹拌しながら酢酸エチル（３０ｍｌ）に滴下して加え、細かい黄色の固体を得た。その固体をろ過し、７０℃、真空中で乾燥させて、非晶質形態で（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩１．５ｇを得た。
【００５５】
得られた生成物は、約２６０℃で小さい熱吸収を有する、非晶質生成物に特有のフラットなＤＳＣ図を示す。この生成物の代表的な赤外線スペクトルを図１に示す。Ｘ線粉末回折によって、この化合物は非晶質であることが示され、対応する回折図を図２に示す。
【００５６】
実施例２
（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩の多形Ｉの製造
無水エタノール１．５ｌに（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸（含有率９３．３％）１００．０ｇを懸濁した懸濁液に、水酸化ナトリウム６．５８ｇを添加し、その混合物を溶解するまで６０〜６５℃で撹拌した。結果として生じた溶液をろ過し、真空中で蒸留によって容量２００〜３００ｍｌに濃縮した。この濃縮溶液を５５〜６５℃で約４時間撹拌し、豊富な沈殿物を生じさせた。加熱を停止し、混合物をさらに室温（１８〜２２℃）で約１６〜２０時間撹拌した。生成物を遠心分離し、遠心分離機内で無水エタノール（２×１０ｍｌ）を用いて洗浄し、真空中、８０℃で乾燥させた。（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩の多形Ｉ ８５〜８７ｇを得た。
【００５７】
多形Ｉの代表的なＤＳＣ図を図３に示す。この生成物は、通常、２６３〜２６７℃の範囲にＤＳＣ融解ピークを示す。多形Ｉの代表的な赤外線スペクトルを図４に示す。多形Ｉの代表的なＸ線粉末回折図を図５に示す。１０％以上の相対強度を有するピークに関して、前記Ｘ線回折図の角度２θ（°）、間隔「ｄ」（オングストローム）、および相対強度（％）の値を数字の形で表１に示す。
【００５８】
【表１】
【００５９】
実施例３
ＵＲ−１２７４６のナトリウム塩の多形Ｉからの、（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩の多形ＩＩの製造
ＵＲ−１２７４６のナトリウム塩の多形Ｉ ４１ｇを、無水エタノール１６０ｍｌおよび水１１ｍｌに６０〜６５℃で溶解した。この溶液に、温度を６５〜７０℃に保ちながら、酢酸エチル５００ｍｌをゆっくりと添加した。その溶液を２時間かけて室温に冷却し、それによって生成物を結晶化し、氷浴でさらに２時間冷却した。生成物を遠心分離し、真空中、８０℃で乾燥させて、多形ＩＩ３０ｇを得た。
【００６０】
多形ＩＩの代表的なＤＳＣ図を図８に示す。この生成物は、通常、２６４〜２７５℃の範囲にＤＳＣ融解ピークを示す。多形ＩＩの代表的な赤外線スペクトルを図６に示す。多形ＩＩの代表的なＸ線粉末回折図を図７に示す。１０％以上の相対強度を有するピークに関して、前記Ｘ線回折図の角度２θ（°）、間隔「ｄ」（オングストローム）、および相対強度（％）の値を数字の形で表２に示す。
【００６１】
【表２】
【００６２】
実施例４
ＵＲ−１２７４６からの、（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩の多形ＩＩの製造
ＵＲ−１２７４６１４．８０ｇおよび水酸化ナトリウム０．９６ｇを、３．１５％（ｗ／ｗ）の水を含有するエタノール２２５ｍｌに溶解した。その混合物を溶解するまで４５〜５０℃で加熱し、次いでろ過した。ろ液を真空中で濃縮し、エタノール約１８０ｍｌを溶液から留去した。その濃縮溶液に２ｍｌの水を添加し、結果として生じた溶液を６５℃で加熱した。６０〜６５℃で、８０ｍｌの酢酸エチルをゆっくりと、少しずつ添加した。生じた溶液を３時間かけて室温に冷却し、それによって生成物を結晶化した。得られた生成物を遠心分離し、真空中、８０℃で乾燥させて、多形ＩＩ ４．７５ｇを得た。
【００６３】
実施例５
経口投与後のＵＲ−１２７４６およびＵＲ−１２７４６のナトリウム塩のアゾ還元の比較実験
前述のとおり、ＵＲ−１２７４６は、結腸内で腸内細菌によって代謝され、５−ＡＳＡおよびＰＡＦ拮抗活性を有するアミンＵＲ−１２７１５を放出するように設計された化合物である。
【００６４】
【化４】
【００６５】
ＵＲ−１２７４６およびそのナトリウム塩を、ラットおよびサルに経口投与した後の糞便中のＵＲ−１２７４６およびＵＲ−１２７１５の分布を定量することによって、アゾ還元のレベルを研究した。
【００６６】
ｉ）ラットにおける研究
ラットにおける研究のために、体重が１６９〜１８５ｇである雌のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット６匹を用いた。ＵＲ−１２７４６およびＵＲ−１２７４６のナトリウム塩（多形Ｉ）を、０．２％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）の懸濁液として、投与量５０ｍｇ／ｋｇ（試験化合物１００ｍｇ／０．２％ＣＭＣ１０ｍｌ）で、それぞれ３匹のラットに経口で投与した。
【００６７】
尿および糞便を個々に採取できるように、ラットを代謝ケージに入れ、期間０〜２４時間および２４〜４８時間の間、糞便を採取した。同一の期間に採取した糞便の重さを量り、粉砕した。水を添加し（水２ｍｌ／糞便１ｇ）、得られたペーストを撹拌して均質化した。次いでそのホモジネートの全重量を求めた。
【００６８】
ホモジネートの一定部分（約２ｇ）をＭｅＯＨ４ｍｌと混合し、Ｖｏｒｔｅｘで撹拌し、４５００ｒｐｍ（３０００ｇ）で１０分間遠心分離した。上澄みを０．４５μｍフィルタでろ過し、試料中に存在する投与された生成物および代謝産物の濃度を、以下に詳述する条件で、勾配溶離および紫外線検出を用いＨＰＬＣクロマトグラフィ法によって求めた。
カラム： Ｈｙｐｅｒｓｉｌ−Ｅｌｉｔｅ Ｃ１８ ５μｍ（４．６×１５０ｍｍ）
溶離剤： ポンプＡ：アセトニトリル−メタノール（２５：７５）
ポンプＢ：リン酸緩衝液、２５ｍＭ ｐＨ：７．５
０．５４ｇＫＨ２ＰＯ４
３．７４ｇＮａ２ＨＰＯ４・２Ｈ２Ｏ／水１ｌ
【００６９】
【表３】
【００７０】
アゾ還元のレベルは、糞便中に回収された生成物およびＵＲ−１２７１５の量から求めた。経口投与後に糞便中に見出された生成物（ＵＲ−１２７４６、またはＵＲ−１２７４６のナトリウム塩）、および代謝産物（ＵＲ−１２７１５）に対応する量の相対パーセントを表３に示す。結果は平均値として示す。
【００７１】
【表４】
【００７２】
非晶質形態のＵＲ−１２７４６のナトリウム塩を用いたときも、類似の結果が得られた。
【００７３】
ｉｉ）サルにおける研究
この研究のために、カニクイザル６匹を用いた。各試験生成物を、それぞれ３匹のサルに投与した。ＵＲ−１２７４６は、０．２％ＣＭＣの懸濁液として、経口投与量１００ｍｇ／ｋｇ（ＵＲ−１２７４６、１０００ｍｇ／０．２％ＣＭＣ１０ｍｌ）で投与し、ＵＲ−１２７４６のナトリウム塩（多形Ｉ）は、各動物に対して個別のカプセルとして、経口投与量１００ｍｇ／ｋｇで投与した。
【００７４】
尿および糞便を個々に採取できるように、サルを代謝ケージに入れ、期間０〜２４時間、２４〜４８時間および４８〜７２時間に対応する糞便を採取した。
【００７５】
糞便の処理、試料中に存在する投与生成物および代謝産物の量の定量はラットの研究に関して上に述べたものと同じ手順で行った。
【００７６】
ラットの研究と同様に、アゾ還元レベルは、糞便中に回収された生成物およびＵＲ−１２７１５の量から求めた。得られた結果を表４に示す。
【００７７】
【表５】
【００７８】
これらの研究の結果は、ＵＲ−１２７４６のナトリウム塩が、ＵＲ−１２７４６に比べてはるかに高程度に結腸内で代謝されることを明らかに示している。たとえば、ラットにＵＲ−１２７４６を経口投与した後、わずか２４％のアゾ還元が起こるのに対し、ＵＲ−１２７４６のナトリウム塩を投与したときには、およそ７９％というはるかに高いレベルのアゾ還元が観察される。この異なる挙動はサルにおいていっそう明らかに認められ、ＵＲ−１２７４６の投与後にはアゾ還元が観察されないのに対し、ＵＲ−１２７４６のナトリウム塩を投与したときには、結腸内で非常に高いレベルの代謝（およそ９０％）が観察される。したがって、ＵＲ−１２７４６のナトリウム塩は、炎症性腸疾患の治療または予防に用いるのにより適した化合物である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩。
【請求項２】
適切な溶媒中で１当量の水酸化ナトリウムを用いて（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸を処理することを含む、請求項１に記載の化合物を製造する方法。
【請求項３】
炎症性腸疾患の治療または予防のための方法であって、有効量の（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩をかかる疾患を有する患者に投与することを含む、方法。
【請求項１】
（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩。
【請求項２】
適切な溶媒中で１当量の水酸化ナトリウムを用いて（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸を処理することを含む、請求項１に記載の化合物を製造する方法。
【請求項３】
炎症性腸疾患の治療または予防のための方法であって、有効量の（Ｚ）−２−ヒドロキシ−５−［［４−［３−［４−［（２−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）メチル］−１−ピペリジニル］−３−オキソ−１−フェニル−１−プロペニル］フェニル］アゾ］安息香酸のナトリウム塩をかかる疾患を有する患者に投与することを含む、方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【公開番号】特開２０１０−１５９２９３（Ｐ２０１０−１５９２９３Ａ）
【公開日】平成２２年７月２２日（２０１０．７．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−９４３８２（Ｐ２０１０−９４３８２）
【出願日】平成２２年４月１５日（２０１０．４．１５）
【分割の表示】特願２００１−５７５５８２（Ｐ２００１−５７５５８２）の分割
【原出願日】平成１３年４月１０日（２００１．４．１０）
【出願人】（５０８１３１３１４）パラウ ファルマ、 ソシエダッド アノニマ (1)
【氏名又は名称原語表記】Ｐａｌａｕ Ｐｈａｒｍａ， Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２２年７月２２日（２０１０．７．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年４月１５日（２０１０．４．１５）
【分割の表示】特願２００１−５７５５８２（Ｐ２００１−５７５５８２）の分割
【原出願日】平成１３年４月１０日（２００１．４．１０）
【出願人】（５０８１３１３１４）パラウ ファルマ、 ソシエダッド アノニマ (1)
【氏名又は名称原語表記】Ｐａｌａｕ Ｐｈａｒｍａ， Ｓ．Ａ．
【Ｆターム（参考）】
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