５−置換キノリンおよびイソキノリン誘導体、それらの製造方法および抗炎症剤としてのそれらの使用
本発明は、一般式IIaまたはIIbの化合物および薬剤としてのそれらの使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、5-置換キノリンおよびイソキノリン誘導体、それらの製造方法および抗炎症剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
先行技術WO 03/082827から、一般式:
【化１】
【０００３】
の抗炎症剤が知られており、ここでQ基はキノリンおよびイソキノリン誘導体を含んでなる。実験において、これらの化合物は抗炎症作用と望ましくない代謝作用との間の作用の分離を示し、以前に記載された非ステロイドグルココルチコイドより優れるか、あるいは少なくともちょうど同等のすぐれた作用を有する。その上、これらの化合物は他のステロイドレセプターに比較して改良された選択性を有する。
【０００４】
十分に驚くべきことには、式 (IIa) または (IIb) の化合物は特に活性であり、副作用がなく、好ましくは局所投与に適当であることが今回発見された。
【発明の開示】
【０００５】
したがって、本発明は、下記一般式 (IIa) または (IIb) の化合物ならびにそれらのラセミ体または別々に存在する立体異性体およびそれらの生理学的に適合性の塩またはそれらのプロドラッグに関する:
【０００６】
【化２】
【０００７】
式中、
R1およびR2は、互いに独立して、水素原子、C1-3アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、C1-3アルコキシ基またはヒドロキシ基であることができる。
ハロゲン原子またはハロゲンという表示は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。フッ素、塩素または臭素原子は好ましい。
【０００８】
C1-C3アルキル基およびC1-C5アルキル基は、直鎖状または分枝鎖状であることができ、そしてメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチルまたはn-ペンチル、2,2-ジメチルプロピル、2-ジメチルブチルまたは3-メチルブチル基である。
メチルまたはエチル基は好ましい。
基R1およびR2は好ましくは水素、C1-3アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシである。水素、メチル、塩素およびヒドロキシは特に好ましい。
【０００９】
こうして、本発明の特別の主題は、基R1およびR2が、互いに独立して、好ましくは水素、C1-3アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシである、一般式IIaおよびIIbの化合物に関する。
基R1およびR2が、互いに独立して、水素、メチル、塩素またはヒドロキシである、式IIaおよびIIbの化合物は特に好ましい。
本発明の1つの特別の面は一般式IIaの化合物である。
【００１０】
用語 「局所」 は、活性部位における活性成分の直接浸透を可能とする、本発明による化合物の任意の可能な投与を含んでなる。
本発明による一般式 (IIa) および (IIb) の化合物は、不斉中心が存在するために、異なる立体異性体として存在することができる。ラセミ体および別々に存在する立体異性体の両方は、本発明の主題に属する。
別々に存在する立体異性体、すなわち、 (+)-鏡像異性体および (-)-鏡像異性体、特に実施例1、2、3、4、5、11および12の立体異性体は、本発明の特別の主題である。
【００１１】
本発明による化合物は、キノリルまたはイソキノリル-窒素原子に対してα-位にヒドロキシ基を含有する場合、また、ケト-エノール-互変異性の存在により区別される。本発明による用語において、両方の形態は、例えば、実験の部において、2つの互変異性体のただ1つが記載されている場合でさえ、両方の形態は本発明の主題の一部分である。
【００１２】
特に、本発明の主題は次の通りである:
5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルキノリン、
5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-1-メチルイソキノリン、
5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]イソキノル-1(2H)-オン、
5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2,6-ジメチルキノリン、
5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-6-クロロ-2-メチルキノリン、
【００１３】
5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]イソキノリン、
5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]キノリン、
5-[4-(2,3-ジヒドロ-5-フルオロ-ベンゾフラニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]キノリン-2[1H]-オン、
6-フルオロ-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルキノリン、
8-フルオロ-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルキノリン、
【００１４】
5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルイソキノル-1(2H)-オン、ならびにそれらの別々の鏡像異性体:
2(R)-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルキノリン、
2(R)-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-1-メチルイソキノリン、
2(R)-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]イソキノル-1(2H)-オン、
2(R)-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2,6-ジメチルキノリン、
【００１５】
2(R)-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-6-クロロ-2-メチルキノリン、
2(R)-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]イソキノリン、
2(R)-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]キノリン、
2(R)-5-[4-(2,3-ジヒドロ-5-フルオロ-ベンゾフラニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]キノリン-2[1H]-オン、
2(R)-6-フルオロ-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルキノリン、
2(R)-8-フルオロ-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルキノリン、
【００１６】
2(R)-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルイソキノル-1(2H)-オン、
2(S)-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルキノリン、
2(S)-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-1-メチルイソキノリン、
2(S)-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]イソキノル-1(2H)-オン、
2(S)-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2,6-ジメチルキノリン、
2(S)-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-6-クロロ-2-メチルキノリン、
【００１７】
2(S)-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]イソキノリン、
2(S)-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]キノリン、
2(S)-5-[4-(2,3-ジヒドロ-5-フルオロ-ベンゾフラニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]キノリン-2[1H]-オン、
2(S)-6-フルオロ-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルキノリン、
2(S)-8-フルオロ-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルキノリン、
2(S)-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルイソキノル-1(2H)-オン。
【００１８】
5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルキノリン、およびその別々に存在する鏡像異性体2(R)-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルキノリンおよび2(S)-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルキノリンは特に好ましい。
【００１９】
また、WO 98/54159、WO 00/32584およびWO 02/10143の化合物の製造方法を使用して、本発明による化合物を製造することができる。本発明による化合物の特徴を示すキノリンまたはイソキノリン基を結合するために、下記の方法の工程を実行することができる:
化合物 (IIa) および (IIb) は、例えば、5-アミノキノリンまたは5-アミノイソキノリン誘導体による式 (III) の化合物の還元的アミン化により合成することができ、ここで、例えば、ホウ水素化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムは酸の存在下に還元剤であると考えられる。
【００２０】
【化３】
【００２１】
アルデヒドの合成は、例えば、化合物 (IV) (WO 00/32584) から出発して、下記の工程により達成される: メチルエーテルの切断、生ずるフェノール (V) のアリル化、アリルエーテル (VI) の (VII) への転位、二重結合のジヒドロキシ化およびグリコール切断によるラクトール (VIII) の生成、ラクトールのジオール (IX) への還元、ジヒドロベンゾフラン (X) への閉環、エステルのアルコール (XI) への還元、これは最終的にアルデヒド (III) に酸化される。
【００２２】
【化４】
【００２３】
前述のエステルはエチルエステルであることが好ましいが、-COOR3型のエステルであることができ、ここでR3はC1-C5アルキルである。
本発明の特別の主題は一般式 (IIa) および (IIb) の化合物の製造であり、これは下記の工程により達成される: アルデヒド (III) を還元的アミン化の条件下に、必要に応じて2工程において、5-アミノキノリン誘導体または5-アミノイソキノリン誘導体
【００２４】
【化５】
【００２５】
と反応させ、ここでR1およびR2は請求項1において式IIaおよびIIbの化合物に示した意味を有する。
【００２６】
本発明の他の主題はアルデヒド (III) の製造であり、これは下記の工程による実施される: キラル化合物としてまたはラセミ体として使用する一般式Xの化合物 (式中R3はC1-C5アルキルである) を当業者に知られている方法に従い還元し、引き続いてまた当業者に知られている方法に従い酸化してアルデヒドを生成するか、あるいは当業者に知られている方法に従いエステルXを直接アルデヒドに還元する。
【００２７】
本発明の他の主題は一般式Xの化合物の製造方法であり、これは5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフランをフリーデル-クラフツアルキル化し、次いで鏡像異性体分割に付すことによって実施される。
【００２８】
式IIaおよびIIbの化合物の他の製造方法は、次のようにして実施される:
イソブテンをルイス酸触媒の存在下にピルビン酸トリフルオロアルキルと反応させて、2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペント-4-エン酸エチルエステルXIIを生成する。ルイス酸触媒の例は次の通りである: TiCl4、Ti(OR3)4、TiCl2(OR3)2、TiBr2(OR3)2、PdCl4、Pd(OR3)4、PdCl2(OR3)2、PdBr2(OR3)2、ZnCl2、ZnBr2、AlCl3、AlBr3、AlEtCl2、AlMe2Cl、Cu塩、例えば、Cu(OTf)2、CuCl2、CuBr2、Yb(OTf)3、キラル触媒、例えば、(BINOL)2TiCl2、(BINAP)2TiCl2、(BINOL)2PdCl2、(BINAP)2PdCl2、(BINOL)2TiBr2、(BINAP)2TiBr2、(BINOL)2PdBr2、(BINAP)2PdBr2、好ましくはFeCl3、ここでR3はC1-C5アルキルである。
【００２９】
次いで、この反応生成物を追加の反応工程において5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフランと反応させて、一般式 (X) の化合物を生成する。当業者に知られている方法に従い、このエステルをアルコール (XI) に還元し、引き続いてアルデヒド (III) に酸化するか、あるいはエステル (X) をアルデヒド (III) に還元して、一般式IIaおよびIIbの化合物のための直接前駆体であるアルデヒドを発生させ、次いでアルデヒド (III) を対応するキノリンアミンまたはイソキノリンアミンと既に先行技術において記載されている還元性アミン化条件下に反応させて、一般式IIaおよびIIbの化合物を製造することができる。エステル (XII) またはエステル (X) の段階において、鏡像異性体分割を実行することができる。また、アルコール (XI) は鏡像異性体分割に適当である。次いで、キラルエステルを別に挿入すると、鏡像異性体的に純粋な一般式IIaおよびIIbの化合物が得られる。
【００３０】
本発明の他の主題は、下記の工程を含んでなる、一般式XIIの化合物の製造方法であり、ここでR3はC1-C5アルキルである: イソブテンをルイス酸触媒の存在下にピルビン酸トリフルオロアルキルと反応させ、次いで反応生成物を鏡像異性体に分割する。
イソブテンとピルビン酸トリフルオロアルキルとの反応のための溶媒として、例えば、CH2Cl2、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびジエチルエーテルは適当である。
【００３１】
本発明の特別の面は、本発明による方法におけるキラルルイス酸触媒の使用である。
本発明の1つの面は、合成の任意の段階においてキラル相のカラムクロマトグラフィーを使用して、鏡像異性体分割を実施することである。式IIaおよびIIbの化合物の段階における分割は、本発明の特別の面である。エステルXIIまたはXの段階における鏡像異性体分割は、本発明の他の重要な面である。
【００３２】
本発明の他の面は、キラルアジュバントを使用する合成の適当なラセミ中間段階の分割である。ラセミ中間段階は、キラルアジュバント、例えば、塩基でジアスレオマー塩に転化することができるか、あるいはキラルアジュバントでジアスレオマーに転化することができ、次いでこれらのジアスレオマーをジアスレオマー分割に付す。次いでキラル補助試薬を再び切断し、回収することができる。
適当なキラル補助試薬はこの分野において知られており、そして、例えば、下記の文献の中から見出すことができる: J. Seyden-Penne著、“Chiral Auxiliaries and Ligands in Asymmetric Synthesis”、Wiley Verlag、New York (1995) 。
【００３３】
ラセミ中間段階を分割するために適当な中間段階は、例えば、次の通りである:
a) 少なくとも1つのアルコール機能を有するすべての前駆体; これに関して、キラル酸は適当な補助試薬である。
b) アルデヒド前駆体、例えば、アルデヒド (III) 、これはエステルをアルコール (XI) に還元し、引き続いてアルデヒド (III) に酸化するか、あるいはエステル (X) をアルコール (III) に還元した後に得られる; さらに他のエステル前駆体は必要に応じて、また、鏡像異性体分割のためのアルデヒドに転化することができる。これに関して、補助試薬はキラルジオールであり、これは次いでジアスレオマーケタールを形成し、これは分割し、次いで再び切放すことができる。
【００３４】
c) 当業者に知られている方法に従い存在するエステル機能の切断によりまたはより低い酸化段階の化合物の酸化により、エステル前駆体から必要に応じて得ることができるすべての酸; ここにおいてキラルアルコールまたはキラルアミンを補助試薬として使用できる。
d) エステル機能を含有するすべての前駆体は、ジアスレオマーに再エステル化することによって転化することができ、次いでc) に記載するように処理することができる。
【００３５】
本発明による化合物がラセミ混合物として存在する場合、それらは当業者によく知られているラセミ分割法に従い純粋な、光学的に活性な形態に分割することができる。例えば、ラセミ混合物は均等な光学的に活性な担体物質 (CHIRALPAK AD (商標) ) 上のクロマトグラフィーにより純粋な異性体に分割することができる。適当な前駆体は一般式III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、XおよびXIの化合物である。
【００３６】
また、一般式 (IIa) および (IIb) のラセミ化合物または適当な前駆体中の遊離ヒドロキシ基を光学的に活性な酸でエステル化し、得られるジアスレオマーのエステルを分別結晶化またはクロマトグラフィーにより分割し、そして各場合において分割されたエステルを光学的に活性な異性体にけん化することが可能である。光学的に活性な酸として、例えば、マンデル酸、ショウノウスルホン酸または酒石酸を使用することができる。補助試薬は必要に応じて当業者に知られているように回収することができる。
【００３７】
こうして、本発明の特別の主題は2つの前述の別法の1つにおいて表示した方法であり、これは任意の適当な段階において、アルコール機能をキラル酸でエステル化し、ジアスレオマーを分割し、そして通常のように細胞試薬を回収するか、あるいはしないでキラル補助試薬をけん化することによって、ジアスレオマー分割を実行することを特徴とする。
一般式 (IIa) および (IIb) の化合物が塩として存在する場合、塩は、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ピルビン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メシレート、クエン酸塩またはコハク酸塩の形態であることができる。
【００３８】
プロドラッグは、特許請求の範囲に記載されている化合物に比較して必要に応じてわずかにのみ変化しており、特許請求の範囲に記載されている同等物の範囲内または範囲外に存在し、そして生物中の代謝または生物との接触により切断されて特許請求の範囲に記載されている化合物になる化合物として規定される。プロドラッグは、特許請求の範囲に記載されている化合物が放出されるまで、少なくとも1つの生物変換に付され、次いでそれらの薬学的作用を発揮する。
【００３９】
グルココルチコイドレセプター (GR) および他のステロイドホルモンレセプター (ミネラルコルチコイドレセプター (MR) 、プロゲステロンレセプター (PR) およびアンドロゲンレセプター (AR)) に対するこれらの物質の結合を、組換え的に製造したレセプターの助けにより検査する。それぞれのステロイドホルモンレセプターのコーディング配列を含有するバキュロウイルスで感染させたSf9細胞からの抽出物を結合研究のために使用する。参照物質 [3H]-デキサメタゾンと比較して、これらの物質はGRに対して非常に高いアフィニティーを示す。
【００４０】
その上、記載した式 (IIa) および (IIb) のキノリンおよびイソキノリンは、グルココルチコイドレセプターに対して高い選択性を示す。
サイトカイン、接着分子、酵素および他の前炎症因子の転写のGR仲介阻害は、グルココルチコイドの抗炎症作用に必須の分子機構であると考えられる。この阻害はGRと他の転写因子、例えば、AP-1およびNF-カッパ-Bとの相互作用により生成される (概観については下記の文献を参照のこと: Cato A. C. B. およびWade E.、BioEssays 18、371-378、1996) 。
【００４１】
本発明による一般式 (IIa) または (IIb) の化合物は、ヒト単球細胞系統THP-1において、リポ多糖 (LPS) により誘導される、サイトカインIL-8の分泌を阻害する。商業的に入手可能なELISAキットにより、上清中のサイトカイン濃度を測定した。(デキサメタゾンの効能= 100%); 実施例1、IC50 = 5.9 nmol (74%の効能); 実施例10、IC50 = 21 nmol (86%の効能); 実施例11、IC50 = 8.5 nmol (61%の効能); プレドニゾロン、IC50 = 13 nmol (96%の効能) 。
【００４２】
ラットおよび/またはマウスにおけるクロトン油誘導炎症の試験により、一般式 (IIa) または (IIb) の化合物の抗炎症作用を動物実験において試験した (J. Exp. Med. (1995) 、182、99-108) 。この目的で、エタノール溶液中のクロトン油を動物の耳に局所的に適用した。被検物質をクロトン油と同時に局所的に投与した。16〜24時間後、耳の重量をものさしとして炎症性浮腫について測定し、ペルオキシド活性をものさしとして顆粒球の浸潤について測定し、そしてエステラーゼ活性をものさしとして好中性顆粒球の浸潤について測定した。この試験において、一般式 (IIa) または (IIb) の化合物は、局所的適用後3つの前述の炎症パラメーターを阻害する。
【００４３】
グルココルチコイド療法の最も頻繁な望ましくない作用の1つはいわゆる「ステロイド糖尿病」である (下記の文献を参照のこと: Hatz H. J.、Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien [グルココルチコイド: 免疫学的塩基、薬理学および療法のガイドライン] 、Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH、 Stuttgart、1998) 。この理由は、これに関係する酵素の誘導によりかつタンパク質の分解から生成される遊離アミノ酸による、肝臓におけるグルコース新生の刺激である (グルココルチコイドの異化作用) 。
【００４４】
肝臓における異化代謝の主要な酵素はチロシンアミノトランスフェラーゼ (TAT) である。この酵素の活性は、処置したラット肝癌細胞から光測定により決定することができる。細胞を被検物質で24時間処理し、次いでTAT活性を測定する。一般式 (IIa) および (IIb) の化合物は、この試験においてチロシンアミノトランスフェラーゼをわずかに誘導する (デキサメタゾンの効能= 100%); 実施例1、EC50 = 3.7 nmol (93%の効能); 実施例10、EC50 = 10 nmol (92%の効能); 実施例11、EC50 = 4.0 nmol (86%の効能); プレドニゾロン、EC50 = 2.6 nmol (103%の効能) 。
【００４５】
特に局所治療後に起こる他の望ましくない作用は、皮膚の厚さ、弾性の喪失、究極的に皮膚の機械的抵抗の喪失に導く、皮膚の萎縮の誘導である。皮膚の萎縮を誘導する物質の潜在的能力は、ラットにおいて決定することができる。動物を18日間毎日かつ局所的に有効投与量の被検物質で治療する。皮膚の折りたたみ厚さの測定により、治療時間にわたる皮膚厚さの減少を追跡することができる。
【００４６】
0.01%の濃度 (最大抗炎症活性が達成される) において皮膚厚さを65%減少させるプロピオン酸クロペタゾルに比較して、実施例1において0.1%の濃度 (最大抗炎症活性が達成される) で41%の減少を決定できる。
この利点は、また、出願WO 03/082827からの物質に関して見ることができる; 例えば、実施例36のエウトマー (eutomer) は既に0.06%の濃度 (最大抗炎症活性が達成される) において60%の減少を誘導する。
【００４７】
それらの抗炎症作用および、さらに、抗アレルギー作用、免疫抑制作用および抗増殖作用に基づいて、本発明による一般式 (IIa) および (IIb) の化合物は、哺乳動物およびヒトにおける下記の病理学的症状の治療または予防のための薬物、特に局所投与のための薬物として使用することができる:
この場合において、用語 「DISEASE (疾患)」 は下記の適応症を意味する:
【００４８】
(i) 炎症、アレルギーおよび/または増殖プロセスを伴う肺の疾患:
- 任意の由来の慢性、閉塞性肺疾患、特に喘息
- 異なる由来の気管支炎
- 成人呼吸窮迫症候群 (ARDS) 、急性呼吸窮迫症候群
- 気管支拡張症
- すべての形態の限定的肺疾患、主としてアレルギー性肺胞炎
- すべての形態の肺性浮腫、主として中毒性肺性浮腫、例えば、放射線肺炎
- サルコイドーシスおよび肉芽腫症、特にベッカー病
【００４９】
(ii) 炎症、アレルギーおよび/または増殖プロセスを伴うリウマチ疾患/自己免疫疾患/関節疾患:
- すべての形態のリウマチ疾患、ことに慢性関節リウマチ、急性リウマチ熱、リウマチ性多発性筋痛、ベーチェット病
- 反応性関節炎
- 他の由来の炎症性柔軟組織の疾患
- 変性性関節疾患 (関節症) の場合における関節症候
- 外傷性関節炎
- 白斑
- 任意の由来膠原病、例えば、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スティル症候群、フェルティ症候群
- サルコイドーシスおよび肉芽腫症
- 炎症性柔軟組織の疾患
【００５０】
(iii) 炎症および/または増殖プロセスを伴うアレルギーおよび擬アレルギー性疾患:
- すべての形態のアレルギー性反応、例えば、クビンケ浮腫、枯草熱、昆虫刺傷、薬剤、血液誘導体、造影剤およびその他に対するアレルギー性反応、アナフィラキシーショック、蕁麻疹、アレルギー性および過敏性接触皮膚炎、アレルギー性脈管疾患
- アレルギー性脈管炎
【００５１】
(iv) 脈管炎症 (脈管炎)
- 結節性汎、一時的動脈炎、結節性紅斑
- 結節性多発性動脈炎
- ウェーグナー肉芽腫症
- 巨細胞動脈炎
【００５２】
(v) 炎症、アレルギーおよび/または増殖プロセスを伴う皮膚科学的疾患
- アトピー性皮膚炎 (主として子供における)
- すべての形態の湿疹、例えば、アトピー性湿疹 (主として子供における)
- 任意の由来の発疹または皮膚疾患
- 乾癬および類乾癬群
- 毛孔性紅色ひこう疹
- 異なる病毒、例えば、放射線、化学物質、熱傷およびその他により誘発される、紅斑性疾患
【００５３】
- 水泡性皮膚疾患、例えば、自己免疫性尋常性天疱瘡、水泡類天疱瘡
- 苔癬様群の疾患
- かゆみ (例えば、アレルギー由来の)
- 脂漏性湿疹
- 酒さ群
- 尋常性天疱瘡
- 浸出性多形性紅斑
- 外陰炎
- 脈管疾患の発現
- 毛髪喪失、例えば、円形脱毛症
- 皮膚リンパ腫
【００５４】
(vi) 炎症、アレルギーおよび/または増殖プロセスを伴う腎疾患:
- 腎炎性症候群
- すべての腎炎、例えば、糸球体腎炎
(vii) 炎症、アレルギーおよび/または増殖プロセスを伴う肝疾患:
- 急性肝細胞分解
- 異なる由来、例えば、ウイルス、毒素、薬剤誘導の急性肝炎
- 慢性攻撃性肝炎および/または慢性間欠性肝炎
【００５５】
(viii) 炎症、アレルギーおよび/または増殖プロセスを伴う胃腸疾患:
- 領域的腸炎 (クローン病)
- 潰瘍性大腸炎
- 胃炎
- 還流性食道炎
- 他の由来の潰瘍性大腸炎、例えば、先天的スプルー
【００５６】
(ix) 炎症、アレルギーおよび/または増殖プロセスを伴う肛門病学的疾患:
- 肛門湿疹
- 裂溝
- 痔
- 特発性直腸炎
【００５７】
(x) 炎症、アレルギーおよび/または増殖プロセスを伴う眼の疾患:
- アレルギー性角膜炎性ブドウ膜炎、虹彩
- 結膜炎
- 眼瞼炎
- 視神経炎
- 脈絡膜炎
- 交感性眼炎
【００５８】
(xi) 炎症、アレルギーおよび/または増殖プロセスを伴う眼-鼻-咽喉領域の疾患:
- アレルギー性鼻炎、枯草熱
- 外耳炎、例えば、接触皮膚炎、感染およびその他により引き起こされる
- 中耳炎
【００５９】
(xii) 炎症、アレルギーおよび/または増殖プロセスを伴う神経学的疾患：
- 脳水腫、主として腫瘍誘導脳水腫
- 多発性硬化症
- 急性脳脊髄炎
- 髄膜炎
- 種々の形態の痙攣、例えば、小児点頭痙攣
- 急性脊髄傷害
- 発作
【００６０】
(xiii) 炎症、アレルギーおよび/または増殖プロセスを伴う血液疾患、例えば: M. ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫、血小板血症、赤血球増加症
- 後天性溶血性貧血
- 特発性血小板減少症
【００６１】
(xiv) 炎症、アレルギーおよび/または増殖プロセスを伴う腫瘍疾患、例えば: 癌腫または肉腫
- 急性リンパ性白血病
- 悪性リンパ腫
- リンパ性肉芽腫症
- リンパ性肉腫
- 広範性転移、主として乳房、気管支および前立腺の癌における
【００６２】
(xv) 炎症、アレルギーおよび/または増殖プロセスを伴う内分泌疾患、例えば:
- 内分泌眼窩病
- 甲状腺急性発作
- ド・ケルヴァン甲状腺炎
- 橋本甲状腺炎
- バセドウ病
- 肉芽腫性甲状腺炎
- リンパ節様甲状腺炎
【００６３】
(xvi) 器官および組織の移植片、グラフト対宿主疾患
(xvii) 重症のショック症状、例えばアナフィラキシーショック、全身性炎症反応症候群 (SIRS)
【００６４】
(xvii) 下記における置換療法:
- 先天性一次副腎不全、例えば、先天性副腎性器症候群
- 後天性一次副腎不全、例えば、アディソン病、自己免疫性副腎炎、メタ-感染性腫瘍、転移およびその他
- 先天性二次副腎不全、例えば、先天性下垂体機能低下
- 後天性二次副腎不全、例えば、メタ-感染性腫瘍およびその他
【００６５】
(xix) 炎症、アレルギーおよび/または増殖プロセスを伴う嘔吐:
- 例えば、細胞増殖抑制剤誘導嘔吐における5-HT3との組合わせ
(xx) 炎症由来の疼痛、例えば、腰痛症
(xxi) 下記を包含する疾患の他の異なる段階、例えば、糖尿病型 (インスリン依存性糖尿病) 、骨関節炎、ギヤン-バレー症候群、経皮的経管腔的血管形成後の再狭窄、アルツハイマー病、急性および慢性の疼痛、動脈硬化症、再潅流傷害、鬱血性心不全、心筋梗塞、熱傷、外傷に対して二次的な多重器官傷害、急性化膿性髄膜炎、壊死性全腸炎および血液透析に関連する症候群、白血球フェレーシス、および顆粒球輸注。
【００６６】
項目 (i) 、(ii) 、(iii) 、(v) 、(viii) 、(ix) 、(x) 、(xi) 、(xv) 、(xx) および (xxi) に記載する疾患を治療するための本発明による化合物またはそれらの混合物の局所投与は好ましい。
【００６７】
本発明は、また、組合わせ治療または組合わされた組成物に関し、ここで一般式 (IIa) および (IIb) のグルココルチコイドレセプター (GR) アゴニストまたはその薬学上許容される塩、または一般式 (IIa) および (IIb) のGRアゴニストまたはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物を、前述の病理学的症状の1つを治療する1種または2種以上の薬剤と、同時に (必要に応じて同一組成物で) または一緒に連続的に投与する。例えば、慢性関節リウマチ、骨関節炎、COPD (慢性閉塞性肺疾患) 、喘息またはアレルギー性鼻炎を治療するために、本発明のGRアゴニストをこのような症状を治療する1種または2種以上の薬剤と組合わせることができる。一般式 (IIa) および (IIb) のGRアゴニストまたはそれらの薬学上許容される塩のこのような組合わせを吸入により投与するとき、組合わせるべき薬剤は下記のリストから選択することができる:
【００６８】
- PDE4Dイソ型のインヒビターを包含するPDE4インヒビター;
- 選択的β下位2アドレナリンレセプター、例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、ピルブテロールまたはインダカテロール;
- ムスカリンレセプターアンタゴニスト (例えば、M1、M2またはM3アンタゴニスト、例えば、いっそう選択性のM3アンタゴニスト) 、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンまたはテレンゼピン;
- ケモカインレセプター機能のモジュレーター (例えば、CCR1レセプターアンタゴニスト); または
- P38キナーゼ機能のインヒビター。
【００６９】
その上、本発明による一般式 (IIa) および (IIb) の化合物は、合成グルココルチコイドが現在使用されている、上に記載しない、追加の病理学的症状の治療および予防に使用することができる (これに関して下記の文献を参照のこと: Hatz H. J.、Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien、Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH、 Stuttgart、1998) 。
【００７０】
すべての前述の適応症 (i) 〜 (xx) は下記の文献にいっそう詳細に記載されている: Hatz H. J.、Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien、Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH、 Stuttgart、1998。
前述の病理学的症状における治療剤について、適当な投与量は変化し、例えば、下記に依存する: 一般式 (IIa) および (IIb) の化合物の活性強度、宿主、投与のタイプ、および治療すべき症状の種類および重症度、ならびに予防剤または治療剤としての使用。
【００７１】
本発明は、薬剤を製造するための本発明による化合物の使用に関する。
さらに、本発明によれば、下記が提供される:
(i) 疾患を治療する薬剤を製造するための本発明による一般式 (IIa) および (IIb) の化合物の1つまたはそれらの混合物の使用;
(ii) 疾患を治療する方法、前記方法は疾患を抑制する量の本発明による化合物を投与することを含んでなり、ここで前記量の化合物をこのような投薬を必要とする患者に投与する;
(iii)疾患を治療する医薬組成物、前記治療は本発明による化合物の1つまたはそれらの混合物および少なくとも1種の薬学上許容されるアジュバントおよび/または賦形剤を含んでなる。
【００７２】
特に、本発明による化合物を炎症性疾患の処理に使用することは本発明の主題である。
一般に、1日量が1 μg〜100,000 μgの本発明による化合物/kgの体重の範囲を含んでなるとき、満足すべき結果を期待することができる。より大きい哺乳動物、例えば、ヒトの場合において、推奨される1日量は1 μg〜100,000 μg /kgの体重の範囲である。投与量は好ましくは10〜30,000 μg/kgの体重であり、より好ましくは10〜10,000 μg/kgの体重である。例えば、この投与量は毎日数回適当に投与される。
【００７３】
新規な化合物に基づく製剤の処方は、この分野において知られている方法に従い、ガレン製剤において普通に使用される、賦形剤、充填剤、分解に影響を与える物質、結合剤、湿潤剤、滑剤、吸収剤、希釈剤、香味補正剤、着色剤およびその他とともに処理される活性成分を使用して実施され、必要な投与形態に加工される。この場合において、下記の文献を参照のこと: Remington’s Pharmaceutical Sciences、第15版、Mack Publishing Company、East Pennsylvania (1980) 。局所投与に適当な添加剤は特に好ましい。
【００７４】
経口投与のために、ことに錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、丸剤、粉剤、顆粒剤、ロゼンジ、懸濁液、乳濁液または溶液は適当である。
非経口投与のために、注射製剤が可能である。
動脈内注射のために、相応して調製された結晶懸濁液を使用することができる。
筋肉内注射のために、水性および油性注射溶液または懸濁液および対応するデポー製剤を使用することができる。
【００７５】
経直腸投与のために、新規な化合物は坐剤、カプセル剤、溶液の形態 (例えば、浣腸剤の形態) および全身的治療および局所的治療の両方のための軟膏の形態で使用することができる。
新規な化合物の肺投与のために、化合物はエーロゾルまたは吸入剤の形態で使用することができる。
眼、外耳道、中耳、鼻腔および副鼻腔への局所的適用のために、新規な化合物は滴、軟膏およびチンキとして対応する製剤において使用することができる。
【００７６】
局所的適用のために、ゲル、軟膏、脂肪軟膏、クリーム、パスタ、粉剤、乳濁液、溶液および懸濁液の形態の処方物は可能である。十分な薬理学的作用を達成するために、一般式 (IIa) および (IIb) の化合物の投与量はこれらの製剤において0.01%〜20%であるべきである。
本発明は、また、治療的に活性な成分として本発明による一般式 (IIa) および (IIb) の化合物を含んでなる。さらに、本発明による一般式 (IIa) および (IIb) の化合物は、薬理学的に適合性および許容性のアジュバントおよび賦形剤と一緒に治療的に活性な成分の一部分である。
【００７７】
本発明は、また、本発明による薬学的に活性な化合物の1つまたはそれらの混合物またはそれらの生理学的に適合性の塩と、薬学的に適合性の塩または薬学的に適合性のアジュバントおよび賦形剤とを含有する医薬組成物を含んでなる。
下記の実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、これらの実施例は本発明を限定しない。実験の範囲内に開示されない、重要な前駆体は既に先行技術であり、そして、例えば、下記の出願から誘導することができる: WO 98/54159およびWO 02/10143、WO 03/082280またはWO 03/082827。
【実施例】
【００７８】
実験
実施例１．5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルキノリン
4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-バレリン酸エチルエステル
ジクロロメタン (200 ml) 中の4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-バレリン酸エチルエステル (WO 00/32584) (10.83 g、30.74ミリモル) の溶液を、氷浴中で冷却しながら、1 Mの三塩化ホウ素-クロロホルム溶液 (60 ml) と混合し、それを2〜4℃において3時間攪拌する。このバッチを氷および飽和NaHCO3溶液上に注ぎ、それを氷で冷却しながら30分間攪拌する。
【００７９】
有機相を分離し、水性相をジクロロメタンで2回以上抽出する。一緒にした有機抽出液を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥 (Na2SO4) し、真空蒸発により濃縮する。残留物のカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン-酢酸エチル) により、5.36 gの生成物が得られる。水性相を酢酸エチルで抽出すると、4.0 gの生成物が再び得られる。
1H-NMR (300 MHz、CDCl3); δ = 1.22 (t、3H) 、1.41 (s、3H) 、1.47 (s、3H) 、2.52 (d、1H) 、2.87 (d、1H) 、3.55 (br.、1H) 、3.76 (dq、1H) 、4.11 (dq、1H) 、5.01 (s、1H) 、6.59 (dd、1H) 、6.77 (ddd、1H) 、6.90 (dd、1H) 。
【００８０】
4-(2-アリルオキシ-5-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-バレリン酸エチルエステル
炭酸カリウム (4.15 g、30ミリモル) および臭化アリル (2.16 ml、25ミリモル) を、氷で冷却しながら、DMF (50 ml) 中の4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-バレリン酸エチルエステル (5.36 g、15.84ミリモル) の溶液に添加する。2℃において2時間および室温において2時間後、このバッチを氷水中に注ぎ、ヘキサン-エーテル 2:1で抽出する。一緒にした有機抽出液を乾燥 (Na2SO4) し、真空蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン-酢酸エチル) により、5.7 gの生成物が得られる。
【００８１】
1H-NMR (300 MHz、CDCl3); δ = 1.18 (t、3H) 、1.39 (s、3H) 、1.45 (s、3H) 、2.54 (d、1H) 、2.91 (d、1H) 、3.48 (br.、1H) 、3.65 (dq、1H) 、4.09 (dq、1H) 、4.55 (dt、2H) 、5.31 (dq、1H) 、5.45 (dq、1H) 、6.09 (ddt、1H) 、6.76 (dd、1H) 、6.84 (ddd、1H) 、6.91 (dd、1H) 。
【００８２】
4-(3-アリル-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-バレリン酸エチルエステル
4-(2-アリルオキシ-5-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-バレリン酸エチルエステル (5.65 g、14.93ミリモル) をマイクロ波中で230℃に10分間加熱する。反応混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン-酢酸エチル) により精製する。3.31 gの生成物が得られる。
1H-NMR (300 MHz、CDCl3); δ = 1.23 (t、3H) 、1.40 (s、3H) 、1.45 (s、3H) 、2.60 (d、1H) 、2.78 (d、1H) 、3.37 (d、2H) 、3.49 (br.、1H) 、3.83 (dq、1H) 、4.14 (dq、1H) 、5.09 (br.、1H) 、5.23 (dq、1H) 、5.26 (dq、1H) 、5.99 (ddt、1H) 、6.72 (dd、1H) 、6.83 (dd、1H) 。
【００８３】
4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-バレリン酸エチルエステル
アセトン (214 ml) および水 (32 ml) 中の4-(3-アリル-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-バレリン酸エチルエステル (4.9 g、12.95ミリモル) を、氷で冷却しながら、N-メチルモルホリンオキシド-ハイドレート (1.75 g、12.95ミリモル) および0.4 mlの四酸化オスミウム溶液 (t-ブタノール中の2.5重量%) と混合する。2℃において30分および室温において16時間後、このバッチをさらに0.3 mlの四酸化オスミウム溶液と混合し、室温において3日間攪拌する。仕上げのために、アセトンを回転蒸発器中で蒸留除去し、残留物を酢酸エチル (200 ml) および水 (150 ml) 中に取り、相を分離する。
【００８４】
水性相を酢酸エチルで2回以上抽出し、一緒にした有機抽出液を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥 (Na2SO4) し、蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン-酢酸エチル) により、5.27 gの4-(3-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-バレリン酸エチルエステルが得られる。後者 (5.2 g、12.6ミリモル) をTHF (75 ml) および水 (12.5 ml) 中の過ヨウ素酸ナトリウム (5.39 g、25.2ミリモル) とともに窒素雰囲気下に24時間攪拌する。このバッチを蒸発により濃縮し、水性残留物を酢酸エチルで3回抽出する。一緒にした有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥 (Na2SO4) し、真空蒸発により濃縮する。
【００８５】
カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン-酢酸エチル) により、4.3 gの4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-バレリン酸エチルエステルが得られる。4.1 g (10.78ミリモル) の前記化合物をメタノール (150 ml) 中に溶解し、この溶液をホウ水素化ナトリウム (586 mg、15ミリモル) と少しずつ混合し、それを室温において30分間攪拌する。pHを酢酸で7.5に調節し、この混合物を蒸発により濃縮する。残留物を酢酸エチル (200 ml) および飽和NaHCO3溶液 (75 ml) 中に取り、相を分離し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥 (Na2SO4) し、真空蒸発により濃縮し、これにより4.01 gの生成物が蓄積する。
【００８６】
1H-NMR (300 MHz、CDCl3); δ = 1.23 (t、3H) 、1.40 (s、3H) 、1.47 (s、3H) 、2.59 (d、1H) 、2.76-2.92 (m、2H) 、2.91 (d、1H) 、3.85 (dq、1H) 、3.98 (m、2H) 、4.05 (dq、1H) 、6.67 (dd、1H) 、6.81 (dd、1H) 。
【００８７】
4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-バレリン酸エチルエステル
4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-バレリン酸エチルエステル (3.90 g、10.2ミリモル) をトリフェニルホスフィン (3.14 g、12ミリモル) およびトリエチルアミン (2.1 ml、15ミリモル) とともにアセトニトリル (150 ml) 中に溶解し、四塩化炭素 (2 ml) と混合し、室温において窒素雰囲気下に3日間攪拌する。溶媒を回転蒸発器中で蒸留除去し、残留物を酢酸エチル (150 ml) および水 (75 ml) 中に取る。酢酸エチル相を分離し、飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥 (Na2SO4) し、真空蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン-酢酸エチル) により、3.31 gの生成物が得られる。
【００８８】
1H-NMR (300 MHz、CDCl3); δ = 1.21 (t、3H) 、1.35 (s、3H) 、1.40 (s、3H) 、2.43 (d、1H) 、2.74 (d、1H) 、3.15 (m、2H) 、3.56 (br.、1H) 、3.73 (dq、1H) 、4.13 (dq、1H) 、4.58 (t、2H) 、6.68 (dd、1H) 、6.77 (dm、1H) 。
【００８９】
4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチル-1,2-ペンタジオール
エーテル (150 ml) 中の4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-バレリン酸エチルエステル (3.2 g、8.78ミリモル) の溶液を氷で冷却しながら水素化リチウムアルミニウム (683 mg、18ミリモル) と混合し、それを2℃において1時間攪拌し、室温において6時間攪拌する。このバッチを3℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液 (1.5 ml) をそれに滴下し、それを3℃において30分間、室温において16時間攪拌する。無色沈殿物を吸引濾過し、エーテルで洗浄する。一緒にした濾液を蒸発により濃縮し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン-酢酸エチル) により精製する。2.65 gの生成物が無色の結晶質固体として蓄積する。
【００９０】
1H-NMR (300 MHz、CDCl3); δ = 1.39 (s、3H) 、1.47 (s、3H) 、2.21 (d、1H) 、2.46 (d、1H) 、2.89 (br.、1H) 、3.17 (t、2H) 、3.41 (dm、1H) 、3.41 (d、1H) 、3.49 (d、1H) 、4.57 (t、2H) 、6.80 (d、2H) 。
【００９１】
4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンタナール
ピリジン-三酸化硫黄錯体 (3.82 g、24ミリモル) を窒素雰囲気下にジクロロメタン (85 ml) 中の4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチル-1,2-ペンタジオール (2.61 g、8.1ミリモル) 、ジメチルスルホキシド (28.6 ml) およびトリエチルアミン (56 ml、40ミリモル) の溶液に添加する。このバッチを室温において3時間攪拌し、飽和NH4Cl溶液 (50 ml) と混合し、室温において30分間攪拌し、エーテル (250 ml) で希釈する。相を分離し、水性相をエーテルで抽出する。一緒にした有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥 (Na2SO4) し、真空蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン-酢酸エチル) により、2.19 gの生成物が得られる。
【００９２】
1H-NMR (300 MHz、CDCl3); δ = 1.35 (s、3H) 、1.42 (s、3H) 、2.20 (d、1H) 、3.17 (t、2H) 、3.28 (d、1H) 、3.62 (s、1H) 、4.59 (m、2H) 、6.63 (dd、1H) 、6.81 (dm、1H) 、9.08 (s、1H) 。
【００９３】
2-メチル-5-ニトロキノリン
2-メチルキノリン (108.3 ml、0.80モル) を65%硝酸 (61 ml、0.88モル) に0〜10℃ (ドライアイス冷却) の内部温度において42分以内に滴下する。1時間後、沈殿した硝酸塩を吸引濾過し、0〜6℃の内部温度において濃硫酸 (240 ml) 中に少しずつ導入する。30分後、硝酸カリウム (6 g、60ミリモル) をそれに添加し、それを室温において16時間攪拌する。このバッチを氷/水上にゆっくり注ぎ、40%N NaOH (約500 ml) でpHを1.5に調節する。
【００９４】
沈殿物を吸引濾過し、濾液を25%アンモニア水 (pH 10) でアルカリ性とし、濾過する。濾過残留物を熱メタノール (500 ml) 中に溶解する。冷却間に、8-ニトロ-異性体が結晶化する。母液を蒸発により濃縮し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン-酢酸エチル) により精製すると、53 gの2-メチル-5-ニトロキノリンが蓄積する。
1H-NMR (300 MHz、CDCl3); δ = 2.79 (s、3H) 、7.52 (d、1H) 、7.76 (d、1H) 、8.31 (d、1H) 、8.32 (d、1H) 、8.88 (d、1H) 。
【００９５】
5-アミノ-2-メチルキノリン
8 mlの氷酢酸中の2-メチル-5-ニトロキノリン (25 g、132.85ミリモル) および炭素担持パラジウム (2.5 g) を水素雰囲気中で常圧下に5.5時間攪拌する。触媒を吸引濾過し、酢酸エチルで洗浄する。一緒にした濾液を蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ジクロロメタン-アセトン) により、10.6 gの生成物が得られる。
1H-NMR (300 MHz、CDCl3); δ = 2.72 (s、1H) 、4.15 (br.、2H) 、6.76 (dd、1H) 、7.23 (d、1H) 、7.43-7.50 (m、2H) 、8.06 (d、1H) 。
【００９６】
5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチリデンアミノ]-2-メチルキノリン
酢酸 (2 ml) 中の4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンタナール (320 mg、1ミリモル) および5-アミノ-2-メチルキノリン (190 mg、1.2ミリモル) から成る混合物を室温において16時間攪拌し、10 mlのトルエンで希釈し、水分離器中で4時間加熱する。このバッチを蒸発により濃縮し、ここで酢酸をトルエンと共沸的に除去する。残留物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン-酢酸エチル) により精製すると、274 mgの生成物が無色結晶として蓄積する。
【００９７】
1H-NMR (300 MHz、CDCl3); δ = 1.34 (s、3H) 、1.54 (s、3H) 、2.27 (d、1H) 、2.66 (m、1H) 、2.76 (s、3H) 、2.94 (m、1H) 、3.29 (d、1H) 、4.47 (m、2H) 、4.85 (s、1H) 、6.28 (dm、1H) 、6.51 (d、1H) 、6.61 (dd、1H) 、7.33 (d、1H) 、7.51 (t、1H) 、7.63 (s、1H) 、7.90 (d、1H) 、8.18 (d、1H) 。
【００９８】
5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルキノリン
メタノール (15 ml) 中の5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチリデンアミノ]-2-メチルキノリン (266 mg、0.58ミリモル) および重炭酸ナトリウム (250 mg) を室温において15分間攪拌する。ホウ水素化ナトリウム (152 mg、4ミリモル) を4つの部分で24時間かけて添加する。反応が完結した (TLC監視) 後、このバッチを飽和NaHCO3溶液 (10 ml) と混合し、蒸発により濃縮する。残留物を酢酸エチル (30 ml) および水 (20 ml) 中に取り、相を分離する。水性相を酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機相を乾燥 (Na2SO4) し、蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン-酢酸エチル) により、200 mgの生成物が得られる。
【００９９】
1H-NMR (300 MHz、CDCl3); δ = 1.43 (s、3H) 、1.54 (s、3H) 、2.29 (d、1H) 、2.68 (d、1H) 、2.71 (s、3H) 、2.92-3.19 (m、3H)、3.34 (dd、1H) 、4.26 (br.、1H) 、4.52 (m、2H) 、6.09 (dm、1H) 、6.81 (dm、1H) 、6.87 (dm、1H) 、7.20 (d、1H) 、7.39-7.47 (m、2H) 、7.89 (d、1H) 。
【０１００】
カラム型Chiralpak AD 20 μおよび溶離液ヘキサン (0.1%ジエチルアミン)-エタノールを使用するキラルHPLCにより、鏡像異性体を (+)-異性体および (-)-異性体に分割する。(-)-鏡像異性体 ([α]D(THF) -43.2°、c = 1.45) が溶離され、次いで(+)-鏡像異性体 ([α]D(THF) +42.8°、c = 1.53) が溶離される。
【０１０１】
実施例２．5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-1-メチルイソキノリン
実施例1におけるように、4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンタナールを5-アミノ-1-メチルイソキノリンで5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチリデンアミノ]-1-メチルイソキノリンに転化し、これをホウ水素化ナトリウムで還元して生成物を得る。
【０１０２】
1H-NMR (300 MHz、CDCl3); δ = 1.43 (s、3H) 、1.55 (s、3H) 、2.29 (d、1H) 、2.69 (d、1H) 、2.90 (s、3H) 、2.90-3.20 (m、4H) 、3.33 (br.、1H) 、4.35 (br.、1H) 、4.53 (m、2H) 、6.26 (d、1H) 、6.80 (dm、1H) 、6.88 (dm、1H) 、7.29 (t、1H) 、7.35 (d、1H) 、7.48 (d、2H) 、8.32 (d、1H) 。
【０１０３】
キラルHPLC (カラム: Chiralpak AD 20 μおよび溶離液: ヘキサン-エタノール) により、鏡像異性体を分割すると、最初に (+)-鏡像異性体 ([α]D(MeOH) +29.8°、c = 0.54) が溶離され、次いで(-)-鏡像異性体 ([α]D(MeOH) -29.4°、c = 0.55) が溶離される。
【０１０４】
実施例３．5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]イソキノル-1(2H)-オン
実施例1におけるように、4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンタナールを5-アミノイソキノル-2(1H)-オンで5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチリデンアミノ]イソキノル-1(2H)-オンに転化し、これをホウ水素化ナトリウムで還元して生成物を得る。
【０１０５】
1H-NMR (300 MHz、CDCl3); δ = 1.33 (s、3H) 、1.52 (s、3H) 、1.98 (d、1H) 、2.78 (d、1H) 、2.84-3.10 (m、4H) 、4.49 (t、1H) 、4.80 (t、1H) 、6.03 (s、1H) 、6.21 (d、1H) 、6.41 (d、1H) 、6.80-6.87 (m、2H) 、7.12-7.17 (m、2H) 、7.47 (d、1H) 、11.21 (br. d、1H) 。
【０１０６】
キラルHPLC (カラム: Chiralpak AS 20 μおよび溶離液: ヘキサン-エタノール) により、鏡像異性体を分割すると、最初に (+)-鏡像異性体 ([α]D(MeOH) +29.9°、c = 0.92) が溶離され、次いで(-)-鏡像異性体 ([α]D(MeOH) -28.4°、c = 0.94) が溶離される。
【０１０７】
実施例４．5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2,6-ジメチルキノリン
実施例1におけるように、4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンタナールを5-アミノ-2,6-ジメチルキノリンで5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチリデンアミノ]-2,6-ジメチルキノリンに転化し、これをシアノホウ水素化ナトリウムで還元して生成物を得る。
【０１０８】
1H-NMR (300 MHz、CDCl3); δ = 1.34 (s、3H) 、1.57 (s、3H) 、2.22 (d、1H) 、2.31 (s、3H) 、2.45 (d、1H) 、2.66-2.76 (m、1H) 、2.74 (s、3H) 、2.83-3.00 (m、2H) 、3.10 (d、1H) 、3.52 (br.、1H) 、4.20 (q、1H) 、4.29 (s、1H) 、4.38 (q、1H) 、6.55 (d、1H) 、6.77 (dm、1H) 、7.22 (d、1H) 、7.42 (d、1H) 、7.68 (d、1H) 、7.94 (d、1H) 。
【０１０９】
キラルHPLC (カラム: Chiralpak OJ 5 μおよび溶離液: ヘキサン-エタノール) により、鏡像異性体を分割すると、最初に (+)-鏡像異性体 ([α]D(MeOH) +55.8°、c = 0.94) が溶離され、次いで(-)-鏡像異性体 ([α]D(MeOH) -52.1°、c = 0.99) が溶離される。
【０１１０】
実施例５．5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-6-クロロ-2-メチルキノリン
実施例1におけるように、4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンタナールを5-アミノ-6-クロロ-2-メチルキノリンで5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチリデンアミノ]-6-クロロ-2-メチルキノリンに転化し、これをシアノホウ水素化ナトリウムで還元して生成物を得る。
【０１１１】
1H-NMR (300 MHz、CDCl3); δ = 1.34 (s、3H) 、1.57 (s、3H) 、2.22 (d、1H) 、2.53 ( (d、1H) 、2.75 (s、3H) 、2.72-2.83 (m、1H) 、2.89-3.02 (m、2H) 、3.16 (dd、1H) 、4.04 (s、1H) 、4.30 (q、1H) 、4.42 (q、1H) 、6.51 (dm、1H) 、6.73 (dd、1H) 、7.26 (d、1H) 、7.55 (d、1H) 、7.66 (d、1H) 、7.96 (d、1H) 。
キラルHPLC (カラム: Chiralpak OJ 20 μおよび溶離液: ヘキサン-エタノール) により、鏡像異性体を分割すると、最初に (+)-鏡像異性体 ([α]D(MeOH) +41.7°、c = 0.88) が溶離され、次いで(-)-鏡像異性体 ([α]D(MeOH) -39.8°、c = 0.99) が溶離される。
【０１１２】
実施例６．5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]イソキノリン
実施例1におけるように、4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンタナールを5-アミノイソキノリンで5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチリデンアミノ]イソキノリンに転化し、これをホウ水素化ナトリウムで還元して生成物を得る。
【０１１３】
1H-NMR (300 MHz、CDCl3); δ = 1.43 (s、3H) 、1.55 (s、3H) 、2.30 (d、1H) 、2.71 (d、1H) 、2.92 (m、1H) 、3.07 (m、1H) 、3.17 (dd、1H) 、3.35 (dd、1H) 、4.35 (br. t、1H) 、4.49 (q、1H) 、4.55 (q、1H) 、6.27 (m、1H) 、6.78 (dm、1H) 、6.88 (dm、1H) 、7.36 (m、2H) 、7.40 (d、1H) 、8.45 (d、1H) 、9.13 (s、1H) 。
【０１１４】
実施例７．5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]キノリン
実施例1におけるように、4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンタナールを5-アミノキノリンで5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチリデンアミノ]キノリンに転化し、これをホウ水素化ナトリウムで還元して生成物を得る。
【０１１５】
1H-NMR (300 MHz、CDCl3); δ = 1.43 (s、3H) 、1.54 (s、3H) 、2.31 (d、1H) 、2.68 (d、1H) 、2.96 (m、1H) 、3.08 (m、1H) 、3.17 (dd、1H) 、3.35 (dd、1H) 、4.32 (br. t、1H) 、4.52 (m、2H) 、6.15 (d、1H) 、6.80 (dm、1H) 、6.88 (dd、1H) 、7.31 (dd、1H) 、7.45 (t、1H) 、7.53 (d、1H) 、7.98 (d、1H) 、8.86 (dd、1H) 。
【０１１６】
実施例８．5-[4-(2,3-ジヒドロ-5-フルオロ-7-ベンゾフラニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]キノリン-2[1H]-オン
実施例1におけるように、250 mgの4-(2,3-ジヒドロ-5-フルオロ-7-ベンゾフラニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンタナールおよび124 mgの5-アミノキノリン-2[1H]-オンから出発して、対応するイミンを製造する。シアノホウ水素化ナトリウムとの反応後、標題化合物が得られる。
1H-NMR (CD3OD); δ = 1.38 (s、3H) 、1.60 (s、3H) 、2.74-2.88 (m、1H) 、2.94-3.05 (m、4H) 、3.05-3.17 (m、1H) 、4.50 (t、2H) 、5.83 (d、1H) 、6.52 (d、1H) 、6.62-6.72 (m、2H) 、6.83 (dd、1H) 、7.22 (t、1H) 、7.94 (d、1H) 。
【０１１７】
実施例９．6-フルオロ-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルキノリン
実施例1におけるように、250 mgの4-(2,3-ジヒドロ-5-フルオロ-7-ベンゾフラニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンタナールおよび138 mgの5-アミノキノリン-6-フルオロ-2-メチルキノリンから出発して、対応するイミンを製造する。シアノホウ水素化ナトリウムとの反応後、標題化合物が得られる。
1H-NMR (CD3OD); δ = 1.36 (s、3H) 、1.57 (s、3H) 、2.01 (d、1H) 、2.72 (s、3H) 、2.74-2.84 (m、1H) 、2.92 (d、1H) 、2.94-3.08 (m、1H) 、3.23 (d、1H) 、3.31 (d、1H) 、4.34-4.53 (m、2H) 、6.62 (d、1H) 、6.75 (dd、1H) 、7.34-7.49 (m、3H)、8.19 (d、1H) 。
【０１１８】
実施例１０．8-フルオロ-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルキノリン
実施例1におけるように、45 mgの4-(2,3-ジヒドロ-5-フルオロ-7-ベンゾフラニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンタナールおよび25 mgの5-アミノキノリン-8-フルオロ-2-メチルキノリンから出発して、対応するイミンを製造する。シアノホウ水素化ナトリウムとの反応後、標題化合物が得られる。
1H-NMR (CD3OD); δ = 1.38 (s、3H) 、1.62 (s、3H) 、2.01 (d、1H) 、2.53 (dt、1H) 、2.73 (s、3H) 、2.84-3.22 (m、4H) 、4.44 (dt、2H) 、5.90 (dd、1H) 、6.66 (dd、1H) 、6.82 (dd、1H) 、7.14 (dd、1H) 、7.40 (d、1H) 、8.21 (dd、1H) 。
【０１１９】
実施例１１．5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルイソキノル-1(2H)-オン
実施例1におけるように、4-(2,3-ジヒドロ-5-フルオロ-ベンゾフラニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンタナールを5-アミノ-2-メチルイソキノル-2(1H)-オンで対応するイミンに転化する。ホウ水素化ナトリウムとの反応後、標題化合物が得られる。
1H-NMR (CDCl3); δ = 1.40 (s、3H) 、1.55 (s、3H) 、2.25 (d、1H) 、2.65 (d、1H) 、2.95-3.30 (m、4H) 、3.60 (s、3H) 、4.00 (br.、1H) 、4.50 (q、1H) 、4.55 (q、1H) 、6.25 (d、1H) 、6.30 (d、1H) 、6.80 (dm、1H) 、6.90 (dm、1H) 、7.05 (d、1H) 、7.25 (t、1H) 、7.85 (d、1H) 。
キラルカラム (Chiralpak AD-H 5 μ、溶離液: ヘキサン/エタノール) 上で、鏡像異性体への分割を実施する。鏡像異性体の回転角は次の通りである: [α]D = +31.5±0.2 (c = 1メタノール) および[α]D = -32.4±0.1 (c = 0.99メタノール)
【０１２０】
実施例１２．5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルキノリン
a) 2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペント-4-エン酸エチルエステル
3.2 gの塩化鉄 (III) を1000 mlのジクロロメタン中に懸濁させ、-10℃に冷却する。100 gのピルビン酸トリフルオロエチルを添加し、それを1時間攪拌する。約140 gのイソブテンを冷却しながら約-50℃に凝縮させ、この混合物を-40℃〜-50℃において5時間攪拌し、攪拌を一夜続ける。
【０１２１】
通常の水性仕上げ後、水性相を一緒にし、ジクロロメタンで洗浄し、有機相を一緒にし、活性炭と混合し、30分間攪拌し、濾過し、蒸発により濃縮する。さらに精製するために、生成物をシクロヘキシル (100 ml)/メタノール (120 ml) 中に取り、相を分離する。生成物を含有するメタノール相を蒸発により濃縮する。
収量: 118.0 g = 理論値の89%。
1H-NMR (600 MHz、CDCl3); δ = 1.35 (t、3H) 、1.79 (s、3H) 、2.59 (d、1H) 、2.76 (d、1H) 、3.87 (s、1H) 、4.325 (dq、1H) 、4.365 (dq、1H) 、4.82 (s、1H) 、4.92 (s、1H) 。
【０１２２】
鏡像異性体分割:
200 mgの12a) において得られたエステルを2 mlのヘキサン中に溶解し、5 cmのプロクロム (Prochrom) 単位装置 (Chiralpak AD) (2バールの反対圧力; 溶離液: ヘキサン/0.1%トリフルオロ酢酸) により分割する。2つの画分が得られる。
鏡像異性体I (示したHPLC法により第1化合物として溶離される; Chiralpak AS250-0.46 mm: 7.58分/Chiralpak AD-H-5 μ: 6.8分):
[α]D = -6.1°±0.2° (c = 0.944; CHCl3)
鏡像異性体II (示したHPLC法により第2 化合物として溶離される; Chiralpak AS250-4.6 μ: 9.17分/Chiralpak AD-H-5 μ: 8.2分):
[α]D = +5.9°±0.5° (c = 1.072; CHCl3)
【０１２３】
b) 4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-バレリン酸エチルエステル
18.32 gの5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフランを導入し、0℃に冷却する。激しく攪拌しながら、11.77 gの塩化アルミニウム (III) を一度に添加する。温度を維持し、ここで10.00 gの実施例12a) において製造した化合物をゆっくり滴下する。このバッチを温室にし、約7時間攪拌する。50 mlの各酢酸エチルおよび水を添加し、15分間攪拌する。5 mlの濃塩酸を添加した後、相を分離し、有機相を重炭酸ナトリウム溶液で吸収的に沈殿させる。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、蒸発により濃縮する。85℃/1ミリバールにおけるバルブチューブ蒸留 (bulb tube distillation) および引き続く粗生成物 (底部) のエタノール (100モル)/水 (80 ml) からの結晶化後、13.1 g = 理論値の81%の反応生成物が得られる。さらに、8.51 gの5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン (蒸留物) が無色液体として回収される。
【０１２４】
融点: 72.4℃
1H-NMR (600 MHz、CDCl3); δ = 1.21 (t、3H) 、1.35 (s、3H) 、1.40 (s、3H) 、2.43 (d、1H) 、2.745 (d、1H) 、3.15 (m、2H) 、3.56 (sbr、1H) 、3.73 (dq、1H) 、4.125 (dq、1H) 、4.58 (t、2H) 、6.68 (dd、1H) 、6.77 (dm、1H) 。
得られるエステルは、例えば、WO 03/082827に記載されているように、ラセミ体としてまたは純粋な鏡像異性体としてさらに反応させて、一般式 (IIa) および (IIb) の化合物を生成することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、5-置換キノリンおよびイソキノリン誘導体、それらの製造方法および抗炎症剤としてのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
先行技術WO 03/082827から、一般式:
【化１】
【０００３】
の抗炎症剤が知られており、ここでQ基はキノリンおよびイソキノリン誘導体を含んでなる。実験において、これらの化合物は抗炎症作用と望ましくない代謝作用との間の作用の分離を示し、以前に記載された非ステロイドグルココルチコイドより優れるか、あるいは少なくともちょうど同等のすぐれた作用を有する。その上、これらの化合物は他のステロイドレセプターに比較して改良された選択性を有する。
【０００４】
十分に驚くべきことには、式 (IIa) または (IIb) の化合物は特に活性であり、副作用がなく、好ましくは局所投与に適当であることが今回発見された。
【発明の開示】
【０００５】
したがって、本発明は、下記一般式 (IIa) または (IIb) の化合物ならびにそれらのラセミ体または別々に存在する立体異性体およびそれらの生理学的に適合性の塩またはそれらのプロドラッグに関する:
【０００６】
【化２】
【０００７】
式中、
R1およびR2は、互いに独立して、水素原子、C1-3アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、C1-3アルコキシ基またはヒドロキシ基であることができる。
ハロゲン原子またはハロゲンという表示は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。フッ素、塩素または臭素原子は好ましい。
【０００８】
C1-C3アルキル基およびC1-C5アルキル基は、直鎖状または分枝鎖状であることができ、そしてメチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、i-ブチル、t-ブチルまたはn-ペンチル、2,2-ジメチルプロピル、2-ジメチルブチルまたは3-メチルブチル基である。
メチルまたはエチル基は好ましい。
基R1およびR2は好ましくは水素、C1-3アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシである。水素、メチル、塩素およびヒドロキシは特に好ましい。
【０００９】
こうして、本発明の特別の主題は、基R1およびR2が、互いに独立して、好ましくは水素、C1-3アルキル、ハロゲンまたはヒドロキシである、一般式IIaおよびIIbの化合物に関する。
基R1およびR2が、互いに独立して、水素、メチル、塩素またはヒドロキシである、式IIaおよびIIbの化合物は特に好ましい。
本発明の1つの特別の面は一般式IIaの化合物である。
【００１０】
用語 「局所」 は、活性部位における活性成分の直接浸透を可能とする、本発明による化合物の任意の可能な投与を含んでなる。
本発明による一般式 (IIa) および (IIb) の化合物は、不斉中心が存在するために、異なる立体異性体として存在することができる。ラセミ体および別々に存在する立体異性体の両方は、本発明の主題に属する。
別々に存在する立体異性体、すなわち、 (+)-鏡像異性体および (-)-鏡像異性体、特に実施例1、2、3、4、5、11および12の立体異性体は、本発明の特別の主題である。
【００１１】
本発明による化合物は、キノリルまたはイソキノリル-窒素原子に対してα-位にヒドロキシ基を含有する場合、また、ケト-エノール-互変異性の存在により区別される。本発明による用語において、両方の形態は、例えば、実験の部において、2つの互変異性体のただ1つが記載されている場合でさえ、両方の形態は本発明の主題の一部分である。
【００１２】
特に、本発明の主題は次の通りである:
5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルキノリン、
5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-1-メチルイソキノリン、
5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]イソキノル-1(2H)-オン、
5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2,6-ジメチルキノリン、
5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-6-クロロ-2-メチルキノリン、
【００１３】
5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]イソキノリン、
5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]キノリン、
5-[4-(2,3-ジヒドロ-5-フルオロ-ベンゾフラニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]キノリン-2[1H]-オン、
6-フルオロ-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルキノリン、
8-フルオロ-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルキノリン、
【００１４】
5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルイソキノル-1(2H)-オン、ならびにそれらの別々の鏡像異性体:
2(R)-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルキノリン、
2(R)-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-1-メチルイソキノリン、
2(R)-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]イソキノル-1(2H)-オン、
2(R)-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2,6-ジメチルキノリン、
【００１５】
2(R)-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-6-クロロ-2-メチルキノリン、
2(R)-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]イソキノリン、
2(R)-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]キノリン、
2(R)-5-[4-(2,3-ジヒドロ-5-フルオロ-ベンゾフラニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]キノリン-2[1H]-オン、
2(R)-6-フルオロ-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルキノリン、
2(R)-8-フルオロ-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルキノリン、
【００１６】
2(R)-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルイソキノル-1(2H)-オン、
2(S)-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルキノリン、
2(S)-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-1-メチルイソキノリン、
2(S)-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]イソキノル-1(2H)-オン、
2(S)-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2,6-ジメチルキノリン、
2(S)-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-6-クロロ-2-メチルキノリン、
【００１７】
2(S)-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]イソキノリン、
2(S)-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]キノリン、
2(S)-5-[4-(2,3-ジヒドロ-5-フルオロ-ベンゾフラニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]キノリン-2[1H]-オン、
2(S)-6-フルオロ-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルキノリン、
2(S)-8-フルオロ-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルキノリン、
2(S)-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルイソキノル-1(2H)-オン。
【００１８】
5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルキノリン、およびその別々に存在する鏡像異性体2(R)-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルキノリンおよび2(S)-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルキノリンは特に好ましい。
【００１９】
また、WO 98/54159、WO 00/32584およびWO 02/10143の化合物の製造方法を使用して、本発明による化合物を製造することができる。本発明による化合物の特徴を示すキノリンまたはイソキノリン基を結合するために、下記の方法の工程を実行することができる:
化合物 (IIa) および (IIb) は、例えば、5-アミノキノリンまたは5-アミノイソキノリン誘導体による式 (III) の化合物の還元的アミン化により合成することができ、ここで、例えば、ホウ水素化ナトリウムまたはシアノホウ水素化ナトリウムは酸の存在下に還元剤であると考えられる。
【００２０】
【化３】
【００２１】
アルデヒドの合成は、例えば、化合物 (IV) (WO 00/32584) から出発して、下記の工程により達成される: メチルエーテルの切断、生ずるフェノール (V) のアリル化、アリルエーテル (VI) の (VII) への転位、二重結合のジヒドロキシ化およびグリコール切断によるラクトール (VIII) の生成、ラクトールのジオール (IX) への還元、ジヒドロベンゾフラン (X) への閉環、エステルのアルコール (XI) への還元、これは最終的にアルデヒド (III) に酸化される。
【００２２】
【化４】
【００２３】
前述のエステルはエチルエステルであることが好ましいが、-COOR3型のエステルであることができ、ここでR3はC1-C5アルキルである。
本発明の特別の主題は一般式 (IIa) および (IIb) の化合物の製造であり、これは下記の工程により達成される: アルデヒド (III) を還元的アミン化の条件下に、必要に応じて2工程において、5-アミノキノリン誘導体または5-アミノイソキノリン誘導体
【００２４】
【化５】
【００２５】
と反応させ、ここでR1およびR2は請求項1において式IIaおよびIIbの化合物に示した意味を有する。
【００２６】
本発明の他の主題はアルデヒド (III) の製造であり、これは下記の工程による実施される: キラル化合物としてまたはラセミ体として使用する一般式Xの化合物 (式中R3はC1-C5アルキルである) を当業者に知られている方法に従い還元し、引き続いてまた当業者に知られている方法に従い酸化してアルデヒドを生成するか、あるいは当業者に知られている方法に従いエステルXを直接アルデヒドに還元する。
【００２７】
本発明の他の主題は一般式Xの化合物の製造方法であり、これは5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフランをフリーデル-クラフツアルキル化し、次いで鏡像異性体分割に付すことによって実施される。
【００２８】
式IIaおよびIIbの化合物の他の製造方法は、次のようにして実施される:
イソブテンをルイス酸触媒の存在下にピルビン酸トリフルオロアルキルと反応させて、2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチルペント-4-エン酸エチルエステルXIIを生成する。ルイス酸触媒の例は次の通りである: TiCl4、Ti(OR3)4、TiCl2(OR3)2、TiBr2(OR3)2、PdCl4、Pd(OR3)4、PdCl2(OR3)2、PdBr2(OR3)2、ZnCl2、ZnBr2、AlCl3、AlBr3、AlEtCl2、AlMe2Cl、Cu塩、例えば、Cu(OTf)2、CuCl2、CuBr2、Yb(OTf)3、キラル触媒、例えば、(BINOL)2TiCl2、(BINAP)2TiCl2、(BINOL)2PdCl2、(BINAP)2PdCl2、(BINOL)2TiBr2、(BINAP)2TiBr2、(BINOL)2PdBr2、(BINAP)2PdBr2、好ましくはFeCl3、ここでR3はC1-C5アルキルである。
【００２９】
次いで、この反応生成物を追加の反応工程において5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフランと反応させて、一般式 (X) の化合物を生成する。当業者に知られている方法に従い、このエステルをアルコール (XI) に還元し、引き続いてアルデヒド (III) に酸化するか、あるいはエステル (X) をアルデヒド (III) に還元して、一般式IIaおよびIIbの化合物のための直接前駆体であるアルデヒドを発生させ、次いでアルデヒド (III) を対応するキノリンアミンまたはイソキノリンアミンと既に先行技術において記載されている還元性アミン化条件下に反応させて、一般式IIaおよびIIbの化合物を製造することができる。エステル (XII) またはエステル (X) の段階において、鏡像異性体分割を実行することができる。また、アルコール (XI) は鏡像異性体分割に適当である。次いで、キラルエステルを別に挿入すると、鏡像異性体的に純粋な一般式IIaおよびIIbの化合物が得られる。
【００３０】
本発明の他の主題は、下記の工程を含んでなる、一般式XIIの化合物の製造方法であり、ここでR3はC1-C5アルキルである: イソブテンをルイス酸触媒の存在下にピルビン酸トリフルオロアルキルと反応させ、次いで反応生成物を鏡像異性体に分割する。
イソブテンとピルビン酸トリフルオロアルキルとの反応のための溶媒として、例えば、CH2Cl2、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびジエチルエーテルは適当である。
【００３１】
本発明の特別の面は、本発明による方法におけるキラルルイス酸触媒の使用である。
本発明の1つの面は、合成の任意の段階においてキラル相のカラムクロマトグラフィーを使用して、鏡像異性体分割を実施することである。式IIaおよびIIbの化合物の段階における分割は、本発明の特別の面である。エステルXIIまたはXの段階における鏡像異性体分割は、本発明の他の重要な面である。
【００３２】
本発明の他の面は、キラルアジュバントを使用する合成の適当なラセミ中間段階の分割である。ラセミ中間段階は、キラルアジュバント、例えば、塩基でジアスレオマー塩に転化することができるか、あるいはキラルアジュバントでジアスレオマーに転化することができ、次いでこれらのジアスレオマーをジアスレオマー分割に付す。次いでキラル補助試薬を再び切断し、回収することができる。
適当なキラル補助試薬はこの分野において知られており、そして、例えば、下記の文献の中から見出すことができる: J. Seyden-Penne著、“Chiral Auxiliaries and Ligands in Asymmetric Synthesis”、Wiley Verlag、New York (1995) 。
【００３３】
ラセミ中間段階を分割するために適当な中間段階は、例えば、次の通りである:
a) 少なくとも1つのアルコール機能を有するすべての前駆体; これに関して、キラル酸は適当な補助試薬である。
b) アルデヒド前駆体、例えば、アルデヒド (III) 、これはエステルをアルコール (XI) に還元し、引き続いてアルデヒド (III) に酸化するか、あるいはエステル (X) をアルコール (III) に還元した後に得られる; さらに他のエステル前駆体は必要に応じて、また、鏡像異性体分割のためのアルデヒドに転化することができる。これに関して、補助試薬はキラルジオールであり、これは次いでジアスレオマーケタールを形成し、これは分割し、次いで再び切放すことができる。
【００３４】
c) 当業者に知られている方法に従い存在するエステル機能の切断によりまたはより低い酸化段階の化合物の酸化により、エステル前駆体から必要に応じて得ることができるすべての酸; ここにおいてキラルアルコールまたはキラルアミンを補助試薬として使用できる。
d) エステル機能を含有するすべての前駆体は、ジアスレオマーに再エステル化することによって転化することができ、次いでc) に記載するように処理することができる。
【００３５】
本発明による化合物がラセミ混合物として存在する場合、それらは当業者によく知られているラセミ分割法に従い純粋な、光学的に活性な形態に分割することができる。例えば、ラセミ混合物は均等な光学的に活性な担体物質 (CHIRALPAK AD (商標) ) 上のクロマトグラフィーにより純粋な異性体に分割することができる。適当な前駆体は一般式III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、XおよびXIの化合物である。
【００３６】
また、一般式 (IIa) および (IIb) のラセミ化合物または適当な前駆体中の遊離ヒドロキシ基を光学的に活性な酸でエステル化し、得られるジアスレオマーのエステルを分別結晶化またはクロマトグラフィーにより分割し、そして各場合において分割されたエステルを光学的に活性な異性体にけん化することが可能である。光学的に活性な酸として、例えば、マンデル酸、ショウノウスルホン酸または酒石酸を使用することができる。補助試薬は必要に応じて当業者に知られているように回収することができる。
【００３７】
こうして、本発明の特別の主題は2つの前述の別法の1つにおいて表示した方法であり、これは任意の適当な段階において、アルコール機能をキラル酸でエステル化し、ジアスレオマーを分割し、そして通常のように細胞試薬を回収するか、あるいはしないでキラル補助試薬をけん化することによって、ジアスレオマー分割を実行することを特徴とする。
一般式 (IIa) および (IIb) の化合物が塩として存在する場合、塩は、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ピルビン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メシレート、クエン酸塩またはコハク酸塩の形態であることができる。
【００３８】
プロドラッグは、特許請求の範囲に記載されている化合物に比較して必要に応じてわずかにのみ変化しており、特許請求の範囲に記載されている同等物の範囲内または範囲外に存在し、そして生物中の代謝または生物との接触により切断されて特許請求の範囲に記載されている化合物になる化合物として規定される。プロドラッグは、特許請求の範囲に記載されている化合物が放出されるまで、少なくとも1つの生物変換に付され、次いでそれらの薬学的作用を発揮する。
【００３９】
グルココルチコイドレセプター (GR) および他のステロイドホルモンレセプター (ミネラルコルチコイドレセプター (MR) 、プロゲステロンレセプター (PR) およびアンドロゲンレセプター (AR)) に対するこれらの物質の結合を、組換え的に製造したレセプターの助けにより検査する。それぞれのステロイドホルモンレセプターのコーディング配列を含有するバキュロウイルスで感染させたSf9細胞からの抽出物を結合研究のために使用する。参照物質 [3H]-デキサメタゾンと比較して、これらの物質はGRに対して非常に高いアフィニティーを示す。
【００４０】
その上、記載した式 (IIa) および (IIb) のキノリンおよびイソキノリンは、グルココルチコイドレセプターに対して高い選択性を示す。
サイトカイン、接着分子、酵素および他の前炎症因子の転写のGR仲介阻害は、グルココルチコイドの抗炎症作用に必須の分子機構であると考えられる。この阻害はGRと他の転写因子、例えば、AP-1およびNF-カッパ-Bとの相互作用により生成される (概観については下記の文献を参照のこと: Cato A. C. B. およびWade E.、BioEssays 18、371-378、1996) 。
【００４１】
本発明による一般式 (IIa) または (IIb) の化合物は、ヒト単球細胞系統THP-1において、リポ多糖 (LPS) により誘導される、サイトカインIL-8の分泌を阻害する。商業的に入手可能なELISAキットにより、上清中のサイトカイン濃度を測定した。(デキサメタゾンの効能= 100%); 実施例1、IC50 = 5.9 nmol (74%の効能); 実施例10、IC50 = 21 nmol (86%の効能); 実施例11、IC50 = 8.5 nmol (61%の効能); プレドニゾロン、IC50 = 13 nmol (96%の効能) 。
【００４２】
ラットおよび/またはマウスにおけるクロトン油誘導炎症の試験により、一般式 (IIa) または (IIb) の化合物の抗炎症作用を動物実験において試験した (J. Exp. Med. (1995) 、182、99-108) 。この目的で、エタノール溶液中のクロトン油を動物の耳に局所的に適用した。被検物質をクロトン油と同時に局所的に投与した。16〜24時間後、耳の重量をものさしとして炎症性浮腫について測定し、ペルオキシド活性をものさしとして顆粒球の浸潤について測定し、そしてエステラーゼ活性をものさしとして好中性顆粒球の浸潤について測定した。この試験において、一般式 (IIa) または (IIb) の化合物は、局所的適用後3つの前述の炎症パラメーターを阻害する。
【００４３】
グルココルチコイド療法の最も頻繁な望ましくない作用の1つはいわゆる「ステロイド糖尿病」である (下記の文献を参照のこと: Hatz H. J.、Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien [グルココルチコイド: 免疫学的塩基、薬理学および療法のガイドライン] 、Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH、 Stuttgart、1998) 。この理由は、これに関係する酵素の誘導によりかつタンパク質の分解から生成される遊離アミノ酸による、肝臓におけるグルコース新生の刺激である (グルココルチコイドの異化作用) 。
【００４４】
肝臓における異化代謝の主要な酵素はチロシンアミノトランスフェラーゼ (TAT) である。この酵素の活性は、処置したラット肝癌細胞から光測定により決定することができる。細胞を被検物質で24時間処理し、次いでTAT活性を測定する。一般式 (IIa) および (IIb) の化合物は、この試験においてチロシンアミノトランスフェラーゼをわずかに誘導する (デキサメタゾンの効能= 100%); 実施例1、EC50 = 3.7 nmol (93%の効能); 実施例10、EC50 = 10 nmol (92%の効能); 実施例11、EC50 = 4.0 nmol (86%の効能); プレドニゾロン、EC50 = 2.6 nmol (103%の効能) 。
【００４５】
特に局所治療後に起こる他の望ましくない作用は、皮膚の厚さ、弾性の喪失、究極的に皮膚の機械的抵抗の喪失に導く、皮膚の萎縮の誘導である。皮膚の萎縮を誘導する物質の潜在的能力は、ラットにおいて決定することができる。動物を18日間毎日かつ局所的に有効投与量の被検物質で治療する。皮膚の折りたたみ厚さの測定により、治療時間にわたる皮膚厚さの減少を追跡することができる。
【００４６】
0.01%の濃度 (最大抗炎症活性が達成される) において皮膚厚さを65%減少させるプロピオン酸クロペタゾルに比較して、実施例1において0.1%の濃度 (最大抗炎症活性が達成される) で41%の減少を決定できる。
この利点は、また、出願WO 03/082827からの物質に関して見ることができる; 例えば、実施例36のエウトマー (eutomer) は既に0.06%の濃度 (最大抗炎症活性が達成される) において60%の減少を誘導する。
【００４７】
それらの抗炎症作用および、さらに、抗アレルギー作用、免疫抑制作用および抗増殖作用に基づいて、本発明による一般式 (IIa) および (IIb) の化合物は、哺乳動物およびヒトにおける下記の病理学的症状の治療または予防のための薬物、特に局所投与のための薬物として使用することができる:
この場合において、用語 「DISEASE (疾患)」 は下記の適応症を意味する:
【００４８】
(i) 炎症、アレルギーおよび/または増殖プロセスを伴う肺の疾患:
- 任意の由来の慢性、閉塞性肺疾患、特に喘息
- 異なる由来の気管支炎
- 成人呼吸窮迫症候群 (ARDS) 、急性呼吸窮迫症候群
- 気管支拡張症
- すべての形態の限定的肺疾患、主としてアレルギー性肺胞炎
- すべての形態の肺性浮腫、主として中毒性肺性浮腫、例えば、放射線肺炎
- サルコイドーシスおよび肉芽腫症、特にベッカー病
【００４９】
(ii) 炎症、アレルギーおよび/または増殖プロセスを伴うリウマチ疾患/自己免疫疾患/関節疾患:
- すべての形態のリウマチ疾患、ことに慢性関節リウマチ、急性リウマチ熱、リウマチ性多発性筋痛、ベーチェット病
- 反応性関節炎
- 他の由来の炎症性柔軟組織の疾患
- 変性性関節疾患 (関節症) の場合における関節症候
- 外傷性関節炎
- 白斑
- 任意の由来膠原病、例えば、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、スティル症候群、フェルティ症候群
- サルコイドーシスおよび肉芽腫症
- 炎症性柔軟組織の疾患
【００５０】
(iii) 炎症および/または増殖プロセスを伴うアレルギーおよび擬アレルギー性疾患:
- すべての形態のアレルギー性反応、例えば、クビンケ浮腫、枯草熱、昆虫刺傷、薬剤、血液誘導体、造影剤およびその他に対するアレルギー性反応、アナフィラキシーショック、蕁麻疹、アレルギー性および過敏性接触皮膚炎、アレルギー性脈管疾患
- アレルギー性脈管炎
【００５１】
(iv) 脈管炎症 (脈管炎)
- 結節性汎、一時的動脈炎、結節性紅斑
- 結節性多発性動脈炎
- ウェーグナー肉芽腫症
- 巨細胞動脈炎
【００５２】
(v) 炎症、アレルギーおよび/または増殖プロセスを伴う皮膚科学的疾患
- アトピー性皮膚炎 (主として子供における)
- すべての形態の湿疹、例えば、アトピー性湿疹 (主として子供における)
- 任意の由来の発疹または皮膚疾患
- 乾癬および類乾癬群
- 毛孔性紅色ひこう疹
- 異なる病毒、例えば、放射線、化学物質、熱傷およびその他により誘発される、紅斑性疾患
【００５３】
- 水泡性皮膚疾患、例えば、自己免疫性尋常性天疱瘡、水泡類天疱瘡
- 苔癬様群の疾患
- かゆみ (例えば、アレルギー由来の)
- 脂漏性湿疹
- 酒さ群
- 尋常性天疱瘡
- 浸出性多形性紅斑
- 外陰炎
- 脈管疾患の発現
- 毛髪喪失、例えば、円形脱毛症
- 皮膚リンパ腫
【００５４】
(vi) 炎症、アレルギーおよび/または増殖プロセスを伴う腎疾患:
- 腎炎性症候群
- すべての腎炎、例えば、糸球体腎炎
(vii) 炎症、アレルギーおよび/または増殖プロセスを伴う肝疾患:
- 急性肝細胞分解
- 異なる由来、例えば、ウイルス、毒素、薬剤誘導の急性肝炎
- 慢性攻撃性肝炎および/または慢性間欠性肝炎
【００５５】
(viii) 炎症、アレルギーおよび/または増殖プロセスを伴う胃腸疾患:
- 領域的腸炎 (クローン病)
- 潰瘍性大腸炎
- 胃炎
- 還流性食道炎
- 他の由来の潰瘍性大腸炎、例えば、先天的スプルー
【００５６】
(ix) 炎症、アレルギーおよび/または増殖プロセスを伴う肛門病学的疾患:
- 肛門湿疹
- 裂溝
- 痔
- 特発性直腸炎
【００５７】
(x) 炎症、アレルギーおよび/または増殖プロセスを伴う眼の疾患:
- アレルギー性角膜炎性ブドウ膜炎、虹彩
- 結膜炎
- 眼瞼炎
- 視神経炎
- 脈絡膜炎
- 交感性眼炎
【００５８】
(xi) 炎症、アレルギーおよび/または増殖プロセスを伴う眼-鼻-咽喉領域の疾患:
- アレルギー性鼻炎、枯草熱
- 外耳炎、例えば、接触皮膚炎、感染およびその他により引き起こされる
- 中耳炎
【００５９】
(xii) 炎症、アレルギーおよび/または増殖プロセスを伴う神経学的疾患：
- 脳水腫、主として腫瘍誘導脳水腫
- 多発性硬化症
- 急性脳脊髄炎
- 髄膜炎
- 種々の形態の痙攣、例えば、小児点頭痙攣
- 急性脊髄傷害
- 発作
【００６０】
(xiii) 炎症、アレルギーおよび/または増殖プロセスを伴う血液疾患、例えば: M. ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫、血小板血症、赤血球増加症
- 後天性溶血性貧血
- 特発性血小板減少症
【００６１】
(xiv) 炎症、アレルギーおよび/または増殖プロセスを伴う腫瘍疾患、例えば: 癌腫または肉腫
- 急性リンパ性白血病
- 悪性リンパ腫
- リンパ性肉芽腫症
- リンパ性肉腫
- 広範性転移、主として乳房、気管支および前立腺の癌における
【００６２】
(xv) 炎症、アレルギーおよび/または増殖プロセスを伴う内分泌疾患、例えば:
- 内分泌眼窩病
- 甲状腺急性発作
- ド・ケルヴァン甲状腺炎
- 橋本甲状腺炎
- バセドウ病
- 肉芽腫性甲状腺炎
- リンパ節様甲状腺炎
【００６３】
(xvi) 器官および組織の移植片、グラフト対宿主疾患
(xvii) 重症のショック症状、例えばアナフィラキシーショック、全身性炎症反応症候群 (SIRS)
【００６４】
(xvii) 下記における置換療法:
- 先天性一次副腎不全、例えば、先天性副腎性器症候群
- 後天性一次副腎不全、例えば、アディソン病、自己免疫性副腎炎、メタ-感染性腫瘍、転移およびその他
- 先天性二次副腎不全、例えば、先天性下垂体機能低下
- 後天性二次副腎不全、例えば、メタ-感染性腫瘍およびその他
【００６５】
(xix) 炎症、アレルギーおよび/または増殖プロセスを伴う嘔吐:
- 例えば、細胞増殖抑制剤誘導嘔吐における5-HT3との組合わせ
(xx) 炎症由来の疼痛、例えば、腰痛症
(xxi) 下記を包含する疾患の他の異なる段階、例えば、糖尿病型 (インスリン依存性糖尿病) 、骨関節炎、ギヤン-バレー症候群、経皮的経管腔的血管形成後の再狭窄、アルツハイマー病、急性および慢性の疼痛、動脈硬化症、再潅流傷害、鬱血性心不全、心筋梗塞、熱傷、外傷に対して二次的な多重器官傷害、急性化膿性髄膜炎、壊死性全腸炎および血液透析に関連する症候群、白血球フェレーシス、および顆粒球輸注。
【００６６】
項目 (i) 、(ii) 、(iii) 、(v) 、(viii) 、(ix) 、(x) 、(xi) 、(xv) 、(xx) および (xxi) に記載する疾患を治療するための本発明による化合物またはそれらの混合物の局所投与は好ましい。
【００６７】
本発明は、また、組合わせ治療または組合わされた組成物に関し、ここで一般式 (IIa) および (IIb) のグルココルチコイドレセプター (GR) アゴニストまたはその薬学上許容される塩、または一般式 (IIa) および (IIb) のGRアゴニストまたはその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物を、前述の病理学的症状の1つを治療する1種または2種以上の薬剤と、同時に (必要に応じて同一組成物で) または一緒に連続的に投与する。例えば、慢性関節リウマチ、骨関節炎、COPD (慢性閉塞性肺疾患) 、喘息またはアレルギー性鼻炎を治療するために、本発明のGRアゴニストをこのような症状を治療する1種または2種以上の薬剤と組合わせることができる。一般式 (IIa) および (IIb) のGRアゴニストまたはそれらの薬学上許容される塩のこのような組合わせを吸入により投与するとき、組合わせるべき薬剤は下記のリストから選択することができる:
【００６８】
- PDE4Dイソ型のインヒビターを包含するPDE4インヒビター;
- 選択的β下位2アドレナリンレセプター、例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、ピルブテロールまたはインダカテロール;
- ムスカリンレセプターアンタゴニスト (例えば、M1、M2またはM3アンタゴニスト、例えば、いっそう選択性のM3アンタゴニスト) 、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピンまたはテレンゼピン;
- ケモカインレセプター機能のモジュレーター (例えば、CCR1レセプターアンタゴニスト); または
- P38キナーゼ機能のインヒビター。
【００６９】
その上、本発明による一般式 (IIa) および (IIb) の化合物は、合成グルココルチコイドが現在使用されている、上に記載しない、追加の病理学的症状の治療および予防に使用することができる (これに関して下記の文献を参照のこと: Hatz H. J.、Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien、Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH、 Stuttgart、1998) 。
【００７０】
すべての前述の適応症 (i) 〜 (xx) は下記の文献にいっそう詳細に記載されている: Hatz H. J.、Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien、Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH、 Stuttgart、1998。
前述の病理学的症状における治療剤について、適当な投与量は変化し、例えば、下記に依存する: 一般式 (IIa) および (IIb) の化合物の活性強度、宿主、投与のタイプ、および治療すべき症状の種類および重症度、ならびに予防剤または治療剤としての使用。
【００７１】
本発明は、薬剤を製造するための本発明による化合物の使用に関する。
さらに、本発明によれば、下記が提供される:
(i) 疾患を治療する薬剤を製造するための本発明による一般式 (IIa) および (IIb) の化合物の1つまたはそれらの混合物の使用;
(ii) 疾患を治療する方法、前記方法は疾患を抑制する量の本発明による化合物を投与することを含んでなり、ここで前記量の化合物をこのような投薬を必要とする患者に投与する;
(iii)疾患を治療する医薬組成物、前記治療は本発明による化合物の1つまたはそれらの混合物および少なくとも1種の薬学上許容されるアジュバントおよび/または賦形剤を含んでなる。
【００７２】
特に、本発明による化合物を炎症性疾患の処理に使用することは本発明の主題である。
一般に、1日量が1 μg〜100,000 μgの本発明による化合物/kgの体重の範囲を含んでなるとき、満足すべき結果を期待することができる。より大きい哺乳動物、例えば、ヒトの場合において、推奨される1日量は1 μg〜100,000 μg /kgの体重の範囲である。投与量は好ましくは10〜30,000 μg/kgの体重であり、より好ましくは10〜10,000 μg/kgの体重である。例えば、この投与量は毎日数回適当に投与される。
【００７３】
新規な化合物に基づく製剤の処方は、この分野において知られている方法に従い、ガレン製剤において普通に使用される、賦形剤、充填剤、分解に影響を与える物質、結合剤、湿潤剤、滑剤、吸収剤、希釈剤、香味補正剤、着色剤およびその他とともに処理される活性成分を使用して実施され、必要な投与形態に加工される。この場合において、下記の文献を参照のこと: Remington’s Pharmaceutical Sciences、第15版、Mack Publishing Company、East Pennsylvania (1980) 。局所投与に適当な添加剤は特に好ましい。
【００７４】
経口投与のために、ことに錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、丸剤、粉剤、顆粒剤、ロゼンジ、懸濁液、乳濁液または溶液は適当である。
非経口投与のために、注射製剤が可能である。
動脈内注射のために、相応して調製された結晶懸濁液を使用することができる。
筋肉内注射のために、水性および油性注射溶液または懸濁液および対応するデポー製剤を使用することができる。
【００７５】
経直腸投与のために、新規な化合物は坐剤、カプセル剤、溶液の形態 (例えば、浣腸剤の形態) および全身的治療および局所的治療の両方のための軟膏の形態で使用することができる。
新規な化合物の肺投与のために、化合物はエーロゾルまたは吸入剤の形態で使用することができる。
眼、外耳道、中耳、鼻腔および副鼻腔への局所的適用のために、新規な化合物は滴、軟膏およびチンキとして対応する製剤において使用することができる。
【００７６】
局所的適用のために、ゲル、軟膏、脂肪軟膏、クリーム、パスタ、粉剤、乳濁液、溶液および懸濁液の形態の処方物は可能である。十分な薬理学的作用を達成するために、一般式 (IIa) および (IIb) の化合物の投与量はこれらの製剤において0.01%〜20%であるべきである。
本発明は、また、治療的に活性な成分として本発明による一般式 (IIa) および (IIb) の化合物を含んでなる。さらに、本発明による一般式 (IIa) および (IIb) の化合物は、薬理学的に適合性および許容性のアジュバントおよび賦形剤と一緒に治療的に活性な成分の一部分である。
【００７７】
本発明は、また、本発明による薬学的に活性な化合物の1つまたはそれらの混合物またはそれらの生理学的に適合性の塩と、薬学的に適合性の塩または薬学的に適合性のアジュバントおよび賦形剤とを含有する医薬組成物を含んでなる。
下記の実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、これらの実施例は本発明を限定しない。実験の範囲内に開示されない、重要な前駆体は既に先行技術であり、そして、例えば、下記の出願から誘導することができる: WO 98/54159およびWO 02/10143、WO 03/082280またはWO 03/082827。
【実施例】
【００７８】
実験
実施例１．5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルキノリン
4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-バレリン酸エチルエステル
ジクロロメタン (200 ml) 中の4-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-バレリン酸エチルエステル (WO 00/32584) (10.83 g、30.74ミリモル) の溶液を、氷浴中で冷却しながら、1 Mの三塩化ホウ素-クロロホルム溶液 (60 ml) と混合し、それを2〜4℃において3時間攪拌する。このバッチを氷および飽和NaHCO3溶液上に注ぎ、それを氷で冷却しながら30分間攪拌する。
【００７９】
有機相を分離し、水性相をジクロロメタンで2回以上抽出する。一緒にした有機抽出液を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥 (Na2SO4) し、真空蒸発により濃縮する。残留物のカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン-酢酸エチル) により、5.36 gの生成物が得られる。水性相を酢酸エチルで抽出すると、4.0 gの生成物が再び得られる。
1H-NMR (300 MHz、CDCl3); δ = 1.22 (t、3H) 、1.41 (s、3H) 、1.47 (s、3H) 、2.52 (d、1H) 、2.87 (d、1H) 、3.55 (br.、1H) 、3.76 (dq、1H) 、4.11 (dq、1H) 、5.01 (s、1H) 、6.59 (dd、1H) 、6.77 (ddd、1H) 、6.90 (dd、1H) 。
【００８０】
4-(2-アリルオキシ-5-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-バレリン酸エチルエステル
炭酸カリウム (4.15 g、30ミリモル) および臭化アリル (2.16 ml、25ミリモル) を、氷で冷却しながら、DMF (50 ml) 中の4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-バレリン酸エチルエステル (5.36 g、15.84ミリモル) の溶液に添加する。2℃において2時間および室温において2時間後、このバッチを氷水中に注ぎ、ヘキサン-エーテル 2:1で抽出する。一緒にした有機抽出液を乾燥 (Na2SO4) し、真空蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン-酢酸エチル) により、5.7 gの生成物が得られる。
【００８１】
1H-NMR (300 MHz、CDCl3); δ = 1.18 (t、3H) 、1.39 (s、3H) 、1.45 (s、3H) 、2.54 (d、1H) 、2.91 (d、1H) 、3.48 (br.、1H) 、3.65 (dq、1H) 、4.09 (dq、1H) 、4.55 (dt、2H) 、5.31 (dq、1H) 、5.45 (dq、1H) 、6.09 (ddt、1H) 、6.76 (dd、1H) 、6.84 (ddd、1H) 、6.91 (dd、1H) 。
【００８２】
4-(3-アリル-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-バレリン酸エチルエステル
4-(2-アリルオキシ-5-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-バレリン酸エチルエステル (5.65 g、14.93ミリモル) をマイクロ波中で230℃に10分間加熱する。反応混合物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン-酢酸エチル) により精製する。3.31 gの生成物が得られる。
1H-NMR (300 MHz、CDCl3); δ = 1.23 (t、3H) 、1.40 (s、3H) 、1.45 (s、3H) 、2.60 (d、1H) 、2.78 (d、1H) 、3.37 (d、2H) 、3.49 (br.、1H) 、3.83 (dq、1H) 、4.14 (dq、1H) 、5.09 (br.、1H) 、5.23 (dq、1H) 、5.26 (dq、1H) 、5.99 (ddt、1H) 、6.72 (dd、1H) 、6.83 (dd、1H) 。
【００８３】
4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-バレリン酸エチルエステル
アセトン (214 ml) および水 (32 ml) 中の4-(3-アリル-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-バレリン酸エチルエステル (4.9 g、12.95ミリモル) を、氷で冷却しながら、N-メチルモルホリンオキシド-ハイドレート (1.75 g、12.95ミリモル) および0.4 mlの四酸化オスミウム溶液 (t-ブタノール中の2.5重量%) と混合する。2℃において30分および室温において16時間後、このバッチをさらに0.3 mlの四酸化オスミウム溶液と混合し、室温において3日間攪拌する。仕上げのために、アセトンを回転蒸発器中で蒸留除去し、残留物を酢酸エチル (200 ml) および水 (150 ml) 中に取り、相を分離する。
【００８４】
水性相を酢酸エチルで2回以上抽出し、一緒にした有機抽出液を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥 (Na2SO4) し、蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン-酢酸エチル) により、5.27 gの4-(3-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-5-フルオロ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-バレリン酸エチルエステルが得られる。後者 (5.2 g、12.6ミリモル) をTHF (75 ml) および水 (12.5 ml) 中の過ヨウ素酸ナトリウム (5.39 g、25.2ミリモル) とともに窒素雰囲気下に24時間攪拌する。このバッチを蒸発により濃縮し、水性残留物を酢酸エチルで3回抽出する。一緒にした有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥 (Na2SO4) し、真空蒸発により濃縮する。
【００８５】
カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン-酢酸エチル) により、4.3 gの4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-バレリン酸エチルエステルが得られる。4.1 g (10.78ミリモル) の前記化合物をメタノール (150 ml) 中に溶解し、この溶液をホウ水素化ナトリウム (586 mg、15ミリモル) と少しずつ混合し、それを室温において30分間攪拌する。pHを酢酸で7.5に調節し、この混合物を蒸発により濃縮する。残留物を酢酸エチル (200 ml) および飽和NaHCO3溶液 (75 ml) 中に取り、相を分離し、有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥 (Na2SO4) し、真空蒸発により濃縮し、これにより4.01 gの生成物が蓄積する。
【００８６】
1H-NMR (300 MHz、CDCl3); δ = 1.23 (t、3H) 、1.40 (s、3H) 、1.47 (s、3H) 、2.59 (d、1H) 、2.76-2.92 (m、2H) 、2.91 (d、1H) 、3.85 (dq、1H) 、3.98 (m、2H) 、4.05 (dq、1H) 、6.67 (dd、1H) 、6.81 (dd、1H) 。
【００８７】
4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-バレリン酸エチルエステル
4-(5-フルオロ-2-ヒドロキシ-3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-バレリン酸エチルエステル (3.90 g、10.2ミリモル) をトリフェニルホスフィン (3.14 g、12ミリモル) およびトリエチルアミン (2.1 ml、15ミリモル) とともにアセトニトリル (150 ml) 中に溶解し、四塩化炭素 (2 ml) と混合し、室温において窒素雰囲気下に3日間攪拌する。溶媒を回転蒸発器中で蒸留除去し、残留物を酢酸エチル (150 ml) および水 (75 ml) 中に取る。酢酸エチル相を分離し、飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥 (Na2SO4) し、真空蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン-酢酸エチル) により、3.31 gの生成物が得られる。
【００８８】
1H-NMR (300 MHz、CDCl3); δ = 1.21 (t、3H) 、1.35 (s、3H) 、1.40 (s、3H) 、2.43 (d、1H) 、2.74 (d、1H) 、3.15 (m、2H) 、3.56 (br.、1H) 、3.73 (dq、1H) 、4.13 (dq、1H) 、4.58 (t、2H) 、6.68 (dd、1H) 、6.77 (dm、1H) 。
【００８９】
4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチル-1,2-ペンタジオール
エーテル (150 ml) 中の4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-バレリン酸エチルエステル (3.2 g、8.78ミリモル) の溶液を氷で冷却しながら水素化リチウムアルミニウム (683 mg、18ミリモル) と混合し、それを2℃において1時間攪拌し、室温において6時間攪拌する。このバッチを3℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液 (1.5 ml) をそれに滴下し、それを3℃において30分間、室温において16時間攪拌する。無色沈殿物を吸引濾過し、エーテルで洗浄する。一緒にした濾液を蒸発により濃縮し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン-酢酸エチル) により精製する。2.65 gの生成物が無色の結晶質固体として蓄積する。
【００９０】
1H-NMR (300 MHz、CDCl3); δ = 1.39 (s、3H) 、1.47 (s、3H) 、2.21 (d、1H) 、2.46 (d、1H) 、2.89 (br.、1H) 、3.17 (t、2H) 、3.41 (dm、1H) 、3.41 (d、1H) 、3.49 (d、1H) 、4.57 (t、2H) 、6.80 (d、2H) 。
【００９１】
4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンタナール
ピリジン-三酸化硫黄錯体 (3.82 g、24ミリモル) を窒素雰囲気下にジクロロメタン (85 ml) 中の4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-4-メチル-2-トリフルオロメチル-1,2-ペンタジオール (2.61 g、8.1ミリモル) 、ジメチルスルホキシド (28.6 ml) およびトリエチルアミン (56 ml、40ミリモル) の溶液に添加する。このバッチを室温において3時間攪拌し、飽和NH4Cl溶液 (50 ml) と混合し、室温において30分間攪拌し、エーテル (250 ml) で希釈する。相を分離し、水性相をエーテルで抽出する。一緒にした有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥 (Na2SO4) し、真空蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン-酢酸エチル) により、2.19 gの生成物が得られる。
【００９２】
1H-NMR (300 MHz、CDCl3); δ = 1.35 (s、3H) 、1.42 (s、3H) 、2.20 (d、1H) 、3.17 (t、2H) 、3.28 (d、1H) 、3.62 (s、1H) 、4.59 (m、2H) 、6.63 (dd、1H) 、6.81 (dm、1H) 、9.08 (s、1H) 。
【００９３】
2-メチル-5-ニトロキノリン
2-メチルキノリン (108.3 ml、0.80モル) を65%硝酸 (61 ml、0.88モル) に0〜10℃ (ドライアイス冷却) の内部温度において42分以内に滴下する。1時間後、沈殿した硝酸塩を吸引濾過し、0〜6℃の内部温度において濃硫酸 (240 ml) 中に少しずつ導入する。30分後、硝酸カリウム (6 g、60ミリモル) をそれに添加し、それを室温において16時間攪拌する。このバッチを氷/水上にゆっくり注ぎ、40%N NaOH (約500 ml) でpHを1.5に調節する。
【００９４】
沈殿物を吸引濾過し、濾液を25%アンモニア水 (pH 10) でアルカリ性とし、濾過する。濾過残留物を熱メタノール (500 ml) 中に溶解する。冷却間に、8-ニトロ-異性体が結晶化する。母液を蒸発により濃縮し、カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン-酢酸エチル) により精製すると、53 gの2-メチル-5-ニトロキノリンが蓄積する。
1H-NMR (300 MHz、CDCl3); δ = 2.79 (s、3H) 、7.52 (d、1H) 、7.76 (d、1H) 、8.31 (d、1H) 、8.32 (d、1H) 、8.88 (d、1H) 。
【００９５】
5-アミノ-2-メチルキノリン
8 mlの氷酢酸中の2-メチル-5-ニトロキノリン (25 g、132.85ミリモル) および炭素担持パラジウム (2.5 g) を水素雰囲気中で常圧下に5.5時間攪拌する。触媒を吸引濾過し、酢酸エチルで洗浄する。一緒にした濾液を蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ジクロロメタン-アセトン) により、10.6 gの生成物が得られる。
1H-NMR (300 MHz、CDCl3); δ = 2.72 (s、1H) 、4.15 (br.、2H) 、6.76 (dd、1H) 、7.23 (d、1H) 、7.43-7.50 (m、2H) 、8.06 (d、1H) 。
【００９６】
5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチリデンアミノ]-2-メチルキノリン
酢酸 (2 ml) 中の4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンタナール (320 mg、1ミリモル) および5-アミノ-2-メチルキノリン (190 mg、1.2ミリモル) から成る混合物を室温において16時間攪拌し、10 mlのトルエンで希釈し、水分離器中で4時間加熱する。このバッチを蒸発により濃縮し、ここで酢酸をトルエンと共沸的に除去する。残留物をカラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン-酢酸エチル) により精製すると、274 mgの生成物が無色結晶として蓄積する。
【００９７】
1H-NMR (300 MHz、CDCl3); δ = 1.34 (s、3H) 、1.54 (s、3H) 、2.27 (d、1H) 、2.66 (m、1H) 、2.76 (s、3H) 、2.94 (m、1H) 、3.29 (d、1H) 、4.47 (m、2H) 、4.85 (s、1H) 、6.28 (dm、1H) 、6.51 (d、1H) 、6.61 (dd、1H) 、7.33 (d、1H) 、7.51 (t、1H) 、7.63 (s、1H) 、7.90 (d、1H) 、8.18 (d、1H) 。
【００９８】
5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルキノリン
メタノール (15 ml) 中の5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチリデンアミノ]-2-メチルキノリン (266 mg、0.58ミリモル) および重炭酸ナトリウム (250 mg) を室温において15分間攪拌する。ホウ水素化ナトリウム (152 mg、4ミリモル) を4つの部分で24時間かけて添加する。反応が完結した (TLC監視) 後、このバッチを飽和NaHCO3溶液 (10 ml) と混合し、蒸発により濃縮する。残留物を酢酸エチル (30 ml) および水 (20 ml) 中に取り、相を分離する。水性相を酢酸エチルで抽出する。一緒にした有機相を乾燥 (Na2SO4) し、蒸発により濃縮する。カラムクロマトグラフィー (シリカゲル、ヘキサン-酢酸エチル) により、200 mgの生成物が得られる。
【００９９】
1H-NMR (300 MHz、CDCl3); δ = 1.43 (s、3H) 、1.54 (s、3H) 、2.29 (d、1H) 、2.68 (d、1H) 、2.71 (s、3H) 、2.92-3.19 (m、3H)、3.34 (dd、1H) 、4.26 (br.、1H) 、4.52 (m、2H) 、6.09 (dm、1H) 、6.81 (dm、1H) 、6.87 (dm、1H) 、7.20 (d、1H) 、7.39-7.47 (m、2H) 、7.89 (d、1H) 。
【０１００】
カラム型Chiralpak AD 20 μおよび溶離液ヘキサン (0.1%ジエチルアミン)-エタノールを使用するキラルHPLCにより、鏡像異性体を (+)-異性体および (-)-異性体に分割する。(-)-鏡像異性体 ([α]D(THF) -43.2°、c = 1.45) が溶離され、次いで(+)-鏡像異性体 ([α]D(THF) +42.8°、c = 1.53) が溶離される。
【０１０１】
実施例２．5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-1-メチルイソキノリン
実施例1におけるように、4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンタナールを5-アミノ-1-メチルイソキノリンで5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチリデンアミノ]-1-メチルイソキノリンに転化し、これをホウ水素化ナトリウムで還元して生成物を得る。
【０１０２】
1H-NMR (300 MHz、CDCl3); δ = 1.43 (s、3H) 、1.55 (s、3H) 、2.29 (d、1H) 、2.69 (d、1H) 、2.90 (s、3H) 、2.90-3.20 (m、4H) 、3.33 (br.、1H) 、4.35 (br.、1H) 、4.53 (m、2H) 、6.26 (d、1H) 、6.80 (dm、1H) 、6.88 (dm、1H) 、7.29 (t、1H) 、7.35 (d、1H) 、7.48 (d、2H) 、8.32 (d、1H) 。
【０１０３】
キラルHPLC (カラム: Chiralpak AD 20 μおよび溶離液: ヘキサン-エタノール) により、鏡像異性体を分割すると、最初に (+)-鏡像異性体 ([α]D(MeOH) +29.8°、c = 0.54) が溶離され、次いで(-)-鏡像異性体 ([α]D(MeOH) -29.4°、c = 0.55) が溶離される。
【０１０４】
実施例３．5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]イソキノル-1(2H)-オン
実施例1におけるように、4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンタナールを5-アミノイソキノル-2(1H)-オンで5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチリデンアミノ]イソキノル-1(2H)-オンに転化し、これをホウ水素化ナトリウムで還元して生成物を得る。
【０１０５】
1H-NMR (300 MHz、CDCl3); δ = 1.33 (s、3H) 、1.52 (s、3H) 、1.98 (d、1H) 、2.78 (d、1H) 、2.84-3.10 (m、4H) 、4.49 (t、1H) 、4.80 (t、1H) 、6.03 (s、1H) 、6.21 (d、1H) 、6.41 (d、1H) 、6.80-6.87 (m、2H) 、7.12-7.17 (m、2H) 、7.47 (d、1H) 、11.21 (br. d、1H) 。
【０１０６】
キラルHPLC (カラム: Chiralpak AS 20 μおよび溶離液: ヘキサン-エタノール) により、鏡像異性体を分割すると、最初に (+)-鏡像異性体 ([α]D(MeOH) +29.9°、c = 0.92) が溶離され、次いで(-)-鏡像異性体 ([α]D(MeOH) -28.4°、c = 0.94) が溶離される。
【０１０７】
実施例４．5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2,6-ジメチルキノリン
実施例1におけるように、4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンタナールを5-アミノ-2,6-ジメチルキノリンで5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチリデンアミノ]-2,6-ジメチルキノリンに転化し、これをシアノホウ水素化ナトリウムで還元して生成物を得る。
【０１０８】
1H-NMR (300 MHz、CDCl3); δ = 1.34 (s、3H) 、1.57 (s、3H) 、2.22 (d、1H) 、2.31 (s、3H) 、2.45 (d、1H) 、2.66-2.76 (m、1H) 、2.74 (s、3H) 、2.83-3.00 (m、2H) 、3.10 (d、1H) 、3.52 (br.、1H) 、4.20 (q、1H) 、4.29 (s、1H) 、4.38 (q、1H) 、6.55 (d、1H) 、6.77 (dm、1H) 、7.22 (d、1H) 、7.42 (d、1H) 、7.68 (d、1H) 、7.94 (d、1H) 。
【０１０９】
キラルHPLC (カラム: Chiralpak OJ 5 μおよび溶離液: ヘキサン-エタノール) により、鏡像異性体を分割すると、最初に (+)-鏡像異性体 ([α]D(MeOH) +55.8°、c = 0.94) が溶離され、次いで(-)-鏡像異性体 ([α]D(MeOH) -52.1°、c = 0.99) が溶離される。
【０１１０】
実施例５．5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-6-クロロ-2-メチルキノリン
実施例1におけるように、4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンタナールを5-アミノ-6-クロロ-2-メチルキノリンで5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチリデンアミノ]-6-クロロ-2-メチルキノリンに転化し、これをシアノホウ水素化ナトリウムで還元して生成物を得る。
【０１１１】
1H-NMR (300 MHz、CDCl3); δ = 1.34 (s、3H) 、1.57 (s、3H) 、2.22 (d、1H) 、2.53 ( (d、1H) 、2.75 (s、3H) 、2.72-2.83 (m、1H) 、2.89-3.02 (m、2H) 、3.16 (dd、1H) 、4.04 (s、1H) 、4.30 (q、1H) 、4.42 (q、1H) 、6.51 (dm、1H) 、6.73 (dd、1H) 、7.26 (d、1H) 、7.55 (d、1H) 、7.66 (d、1H) 、7.96 (d、1H) 。
キラルHPLC (カラム: Chiralpak OJ 20 μおよび溶離液: ヘキサン-エタノール) により、鏡像異性体を分割すると、最初に (+)-鏡像異性体 ([α]D(MeOH) +41.7°、c = 0.88) が溶離され、次いで(-)-鏡像異性体 ([α]D(MeOH) -39.8°、c = 0.99) が溶離される。
【０１１２】
実施例６．5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]イソキノリン
実施例1におけるように、4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンタナールを5-アミノイソキノリンで5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチリデンアミノ]イソキノリンに転化し、これをホウ水素化ナトリウムで還元して生成物を得る。
【０１１３】
1H-NMR (300 MHz、CDCl3); δ = 1.43 (s、3H) 、1.55 (s、3H) 、2.30 (d、1H) 、2.71 (d、1H) 、2.92 (m、1H) 、3.07 (m、1H) 、3.17 (dd、1H) 、3.35 (dd、1H) 、4.35 (br. t、1H) 、4.49 (q、1H) 、4.55 (q、1H) 、6.27 (m、1H) 、6.78 (dm、1H) 、6.88 (dm、1H) 、7.36 (m、2H) 、7.40 (d、1H) 、8.45 (d、1H) 、9.13 (s、1H) 。
【０１１４】
実施例７．5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]キノリン
実施例1におけるように、4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンタナールを5-アミノキノリンで5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチリデンアミノ]キノリンに転化し、これをホウ水素化ナトリウムで還元して生成物を得る。
【０１１５】
1H-NMR (300 MHz、CDCl3); δ = 1.43 (s、3H) 、1.54 (s、3H) 、2.31 (d、1H) 、2.68 (d、1H) 、2.96 (m、1H) 、3.08 (m、1H) 、3.17 (dd、1H) 、3.35 (dd、1H) 、4.32 (br. t、1H) 、4.52 (m、2H) 、6.15 (d、1H) 、6.80 (dm、1H) 、6.88 (dd、1H) 、7.31 (dd、1H) 、7.45 (t、1H) 、7.53 (d、1H) 、7.98 (d、1H) 、8.86 (dd、1H) 。
【０１１６】
実施例８．5-[4-(2,3-ジヒドロ-5-フルオロ-7-ベンゾフラニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]キノリン-2[1H]-オン
実施例1におけるように、250 mgの4-(2,3-ジヒドロ-5-フルオロ-7-ベンゾフラニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンタナールおよび124 mgの5-アミノキノリン-2[1H]-オンから出発して、対応するイミンを製造する。シアノホウ水素化ナトリウムとの反応後、標題化合物が得られる。
1H-NMR (CD3OD); δ = 1.38 (s、3H) 、1.60 (s、3H) 、2.74-2.88 (m、1H) 、2.94-3.05 (m、4H) 、3.05-3.17 (m、1H) 、4.50 (t、2H) 、5.83 (d、1H) 、6.52 (d、1H) 、6.62-6.72 (m、2H) 、6.83 (dd、1H) 、7.22 (t、1H) 、7.94 (d、1H) 。
【０１１７】
実施例９．6-フルオロ-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルキノリン
実施例1におけるように、250 mgの4-(2,3-ジヒドロ-5-フルオロ-7-ベンゾフラニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンタナールおよび138 mgの5-アミノキノリン-6-フルオロ-2-メチルキノリンから出発して、対応するイミンを製造する。シアノホウ水素化ナトリウムとの反応後、標題化合物が得られる。
1H-NMR (CD3OD); δ = 1.36 (s、3H) 、1.57 (s、3H) 、2.01 (d、1H) 、2.72 (s、3H) 、2.74-2.84 (m、1H) 、2.92 (d、1H) 、2.94-3.08 (m、1H) 、3.23 (d、1H) 、3.31 (d、1H) 、4.34-4.53 (m、2H) 、6.62 (d、1H) 、6.75 (dd、1H) 、7.34-7.49 (m、3H)、8.19 (d、1H) 。
【０１１８】
実施例１０．8-フルオロ-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルキノリン
実施例1におけるように、45 mgの4-(2,3-ジヒドロ-5-フルオロ-7-ベンゾフラニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンタナールおよび25 mgの5-アミノキノリン-8-フルオロ-2-メチルキノリンから出発して、対応するイミンを製造する。シアノホウ水素化ナトリウムとの反応後、標題化合物が得られる。
1H-NMR (CD3OD); δ = 1.38 (s、3H) 、1.62 (s、3H) 、2.01 (d、1H) 、2.53 (dt、1H) 、2.73 (s、3H) 、2.84-3.22 (m、4H) 、4.44 (dt、2H) 、5.90 (dd、1H) 、6.66 (dd、1H) 、6.82 (dd、1H) 、7.14 (dd、1H) 、7.40 (d、1H) 、8.21 (dd、1H) 。
【０１１９】
実施例１１．5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルイソキノル-1(2H)-オン
実施例1におけるように、4-(2,3-ジヒドロ-5-フルオロ-ベンゾフラニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンタナールを5-アミノ-2-メチルイソキノル-2(1H)-オンで対応するイミンに転化する。ホウ水素化ナトリウムとの反応後、標題化合物が得られる。
1H-NMR (CDCl3); δ = 1.40 (s、3H) 、1.55 (s、3H) 、2.25 (d、1H) 、2.65 (d、1H) 、2.95-3.30 (m、4H) 、3.60 (s、3H) 、4.00 (br.、1H) 、4.50 (q、1H) 、4.55 (q、1H) 、6.25 (d、1H) 、6.30 (d、1H) 、6.80 (dm、1H) 、6.90 (dm、1H) 、7.05 (d、1H) 、7.25 (t、1H) 、7.85 (d、1H) 。
キラルカラム (Chiralpak AD-H 5 μ、溶離液: ヘキサン/エタノール) 上で、鏡像異性体への分割を実施する。鏡像異性体の回転角は次の通りである: [α]D = +31.5±0.2 (c = 1メタノール) および[α]D = -32.4±0.1 (c = 0.99メタノール)
【０１２０】
実施例１２．5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルキノリン
a) 2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペント-4-エン酸エチルエステル
3.2 gの塩化鉄 (III) を1000 mlのジクロロメタン中に懸濁させ、-10℃に冷却する。100 gのピルビン酸トリフルオロエチルを添加し、それを1時間攪拌する。約140 gのイソブテンを冷却しながら約-50℃に凝縮させ、この混合物を-40℃〜-50℃において5時間攪拌し、攪拌を一夜続ける。
【０１２１】
通常の水性仕上げ後、水性相を一緒にし、ジクロロメタンで洗浄し、有機相を一緒にし、活性炭と混合し、30分間攪拌し、濾過し、蒸発により濃縮する。さらに精製するために、生成物をシクロヘキシル (100 ml)/メタノール (120 ml) 中に取り、相を分離する。生成物を含有するメタノール相を蒸発により濃縮する。
収量: 118.0 g = 理論値の89%。
1H-NMR (600 MHz、CDCl3); δ = 1.35 (t、3H) 、1.79 (s、3H) 、2.59 (d、1H) 、2.76 (d、1H) 、3.87 (s、1H) 、4.325 (dq、1H) 、4.365 (dq、1H) 、4.82 (s、1H) 、4.92 (s、1H) 。
【０１２２】
鏡像異性体分割:
200 mgの12a) において得られたエステルを2 mlのヘキサン中に溶解し、5 cmのプロクロム (Prochrom) 単位装置 (Chiralpak AD) (2バールの反対圧力; 溶離液: ヘキサン/0.1%トリフルオロ酢酸) により分割する。2つの画分が得られる。
鏡像異性体I (示したHPLC法により第1化合物として溶離される; Chiralpak AS250-0.46 mm: 7.58分/Chiralpak AD-H-5 μ: 6.8分):
[α]D = -6.1°±0.2° (c = 0.944; CHCl3)
鏡像異性体II (示したHPLC法により第2 化合物として溶離される; Chiralpak AS250-4.6 μ: 9.17分/Chiralpak AD-H-5 μ: 8.2分):
[α]D = +5.9°±0.5° (c = 1.072; CHCl3)
【０１２３】
b) 4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-バレリン酸エチルエステル
18.32 gの5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフランを導入し、0℃に冷却する。激しく攪拌しながら、11.77 gの塩化アルミニウム (III) を一度に添加する。温度を維持し、ここで10.00 gの実施例12a) において製造した化合物をゆっくり滴下する。このバッチを温室にし、約7時間攪拌する。50 mlの各酢酸エチルおよび水を添加し、15分間攪拌する。5 mlの濃塩酸を添加した後、相を分離し、有機相を重炭酸ナトリウム溶液で吸収的に沈殿させる。有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、蒸発により濃縮する。85℃/1ミリバールにおけるバルブチューブ蒸留 (bulb tube distillation) および引き続く粗生成物 (底部) のエタノール (100モル)/水 (80 ml) からの結晶化後、13.1 g = 理論値の81%の反応生成物が得られる。さらに、8.51 gの5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン (蒸留物) が無色液体として回収される。
【０１２４】
融点: 72.4℃
1H-NMR (600 MHz、CDCl3); δ = 1.21 (t、3H) 、1.35 (s、3H) 、1.40 (s、3H) 、2.43 (d、1H) 、2.745 (d、1H) 、3.15 (m、2H) 、3.56 (sbr、1H) 、3.73 (dq、1H) 、4.125 (dq、1H) 、4.58 (t、2H) 、6.68 (dd、1H) 、6.77 (dm、1H) 。
得られるエステルは、例えば、WO 03/082827に記載されているように、ラセミ体としてまたは純粋な鏡像異性体としてさらに反応させて、一般式 (IIa) および (IIb) の化合物を生成することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式 (IIa) または (IIb) :
【化１】
（式中、R1およびR2は、互いに独立して、水素原子、C1-3アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、C1-3アルコキシ基またはヒドロキシ基である）
の化合物ならびにそれらのラセミ体または別々に存在する立体異性体およびそれらの生理学的に適合性の塩またはプロドラッグ。
【請求項２】
下記一般式 (IIa) または (IIb) :
【化２】
（式中、R1およびR2は、互いに独立して、水素原子、C1-3アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、C1-3アルコキシ基またはヒドロキシ基である）
の化合物ならびにそれらのラセミ体または別々に存在する立体異性体およびそれらの生理学的に適合性の塩。
【請求項３】
5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルキノリンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-1-メチルイソキノリンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]イソキノル-1(2H)-オンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2,6-ジメチルキノリンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-6-クロロ-2-メチルキノリンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]イソキノリンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]キノリンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１０】
5-[4-(2,3-ジヒドロ-5-フルオロ-7-ベンゾフラニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]キノリン-2[1H]-オンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１１】
6-フルオロ-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルキノリンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１２】
8-フルオロ-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルキノリンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルイソキノル-1(2H)-オンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項3〜13のいずれかに記載の (+)-鏡像異性体。
【請求項１５】
請求項3〜13のいずれかに記載の (-)-鏡像異性体。
【請求項１６】
一般式IIaおよびIIbの化合物を製造する方法において、ルイス酸触媒を使用してイソブテンをピルビン酸トリフルオロアルキルと反応させて一般式XII:
【化３】
（式中、R3はC1-C5アルキルである）
の化合物を生成せしめ、必要に応じてこれを鏡像異性体分割に付すことができ、次いでキラル化合物としてまたはラセミ体として5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン:
【化４】
とフリーデル-クラフツ反応においてと反応させて一般式X:
【化５】
の化合物を生成し、必要に応じてこれを鏡像異性体分割に付すことができ、一般式Xの化合物をキラル化合物としてまたはラセミ体として当業者に知られている方法に従い還元してアルコールXI:
【化６】
を生成し、次いでまた当業者に知られている方法に従い酸化してアルデヒド (III) :
【化７】
を生成するか、あるいは化合物Xを当業者に知られている方法に従い直接還元してアルデヒド (III) を生成し、ここで次いで得られたアルデヒド (III) を、還元性アミン化条件下に、必要に応じて2工程において、5-アミノキノリン誘導体または5-アミノイソキノリン誘導体:
【化８】
と反応させることによって、一般式IIaまたはIIbの化合物を生成する、
ことを特徴とする方法。
【請求項１７】
任意の適当な段階においてキラル相のカラムクロマトグラフィーを使用して鏡像異性体分割を実施する、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
キラルアジュバントを使用して合成からのラセミ中間段階をジアスレオマー塩またはジアスレオマーに転化し、次いでジアスレオマー分割を実施し、そしてキラル補助試薬を再び切放す、請求項16に記載の方法。
【請求項１９】
請求項16に記載の鏡像異性体分割に適当な段階は一般式III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、XおよびXIの化合物である。
【請求項２０】
請求項18に記載のキラルアジュバントはキラル塩基、キラルジオール、キラルアルコールまたはキラル酸である。
【請求項２１】
一般式IIaおよびIIbの化合物を製造する方法において、アルデヒド (III) :
【化９】
を、還元性アミン化条件下に、必要に応じて2工程において、5-アミノキノリン誘導体:
【化１０】
（ここでR1およびR2は請求項1に示した意味を有する）
または5-アミノイソキノリン誘導体と反応させることを特徴とする方法。
【請求項２２】
請求項21に記載の一般式IIaおよびIIbの化合物を製造する方法において、キラル化合物としてまたはラセミ体として使用する一般式X:
【化１１】
（式中R3はC1-C5アルキルである）
の化合物を当業者に知られている方法に従い還元してアルコールXI:
【化１２】
のアルコールを生成し、引き続いてまた当業者に知られている方法に従い酸化してアルデヒド (III) を生成するか、あるいはキラル化合物としてまたはラセミ体として使用する化合物Xを当業者に知られている方法に従い直接還元してアルデヒドIII:
【化１３】
を生成することによって、一般式IIIの化合物を生成する、
ことを含んで成る方法。
【請求項２３】
請求項22に記載の一般式IIaおよびIIbの化合物を製造する方法において、一般式XII:
【化１４】
（式中R3はC1-C5アルキルである）
の化合物 (これは必要に応じて鏡像異性体分割に付すことができる) から一般式Xの化合物を生成し、次いでこれをキラル化合物としてまたはラセミ体として5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン:
【化１５】
とフリーデル-クラフツ反応においてと反応させて一般式X:
【化１６】
の化合物を生成し、必要に応じてこれを鏡像異性体分割に付すことができる、
ことを含んで成る方法。
【請求項２４】
請求項23に記載の一般式IIaおよびIIbの化合物を製造する方法において、ルイス酸触媒を使用してイソブテンをピルビン酸トリフルオロアルキルと反応させて一般式XII:
【化１７】
（式中R3はC1-C5アルキルである）
の化合物を生成し、必要に応じてこれを鏡像異性体分割に付す、
ことを含んで成る方法。
【請求項２５】
ルイス酸触媒がキラルである、請求項16および24に記載の方法。
【請求項２６】
出発物質をキラル体で使用する、請求項14〜17のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
各場合において得られる中間生成物を鏡像異性体分割に付すか、あるいはキラルアジュバントとの反応後、ジアスレオマー分割に付す、請求項22〜24のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
薬剤を製造するための請求項1に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
炎症性疾患を治療する薬剤を製造するための請求項1に記載の化合物の使用。
【請求項３０】
局所投与する薬剤を製造するための請求項1に記載の化合物の使用。
【請求項３１】
少なくとも1種の請求項1に記載の化合物またはそれらの混合物ならびに薬学的に適合性の賦形剤を含有する製剤。
【請求項３２】
一般式IIaまたはIIbの化合物またはそれらの混合物を局所投与する、炎症性疾患を治療する方法。
【請求項１】
下記一般式 (IIa) または (IIb) :
【化１】
（式中、R1およびR2は、互いに独立して、水素原子、C1-3アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、C1-3アルコキシ基またはヒドロキシ基である）
の化合物ならびにそれらのラセミ体または別々に存在する立体異性体およびそれらの生理学的に適合性の塩またはプロドラッグ。
【請求項２】
下記一般式 (IIa) または (IIb) :
【化２】
（式中、R1およびR2は、互いに独立して、水素原子、C1-3アルキル基、ハロゲン原子、シアノ基、C1-3アルコキシ基またはヒドロキシ基である）
の化合物ならびにそれらのラセミ体または別々に存在する立体異性体およびそれらの生理学的に適合性の塩。
【請求項３】
5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルキノリンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項４】
5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-1-メチルイソキノリンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]イソキノル-1(2H)-オンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2,6-ジメチルキノリンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-6-クロロ-2-メチルキノリンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項８】
5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]イソキノリンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項９】
5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]キノリンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１０】
5-[4-(2,3-ジヒドロ-5-フルオロ-7-ベンゾフラニル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]キノリン-2[1H]-オンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１１】
6-フルオロ-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルキノリンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１２】
8-フルオロ-5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルキノリンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１３】
5-[4-(5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン-7-イル)-2-ヒドロキシ-4-メチル-2-トリフルオロメチル-ペンチルアミノ]-2-メチルイソキノル-1(2H)-オンである、請求項1に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項3〜13のいずれかに記載の (+)-鏡像異性体。
【請求項１５】
請求項3〜13のいずれかに記載の (-)-鏡像異性体。
【請求項１６】
一般式IIaおよびIIbの化合物を製造する方法において、ルイス酸触媒を使用してイソブテンをピルビン酸トリフルオロアルキルと反応させて一般式XII:
【化３】
（式中、R3はC1-C5アルキルである）
の化合物を生成せしめ、必要に応じてこれを鏡像異性体分割に付すことができ、次いでキラル化合物としてまたはラセミ体として5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン:
【化４】
とフリーデル-クラフツ反応においてと反応させて一般式X:
【化５】
の化合物を生成し、必要に応じてこれを鏡像異性体分割に付すことができ、一般式Xの化合物をキラル化合物としてまたはラセミ体として当業者に知られている方法に従い還元してアルコールXI:
【化６】
を生成し、次いでまた当業者に知られている方法に従い酸化してアルデヒド (III) :
【化７】
を生成するか、あるいは化合物Xを当業者に知られている方法に従い直接還元してアルデヒド (III) を生成し、ここで次いで得られたアルデヒド (III) を、還元性アミン化条件下に、必要に応じて2工程において、5-アミノキノリン誘導体または5-アミノイソキノリン誘導体:
【化８】
と反応させることによって、一般式IIaまたはIIbの化合物を生成する、
ことを特徴とする方法。
【請求項１７】
任意の適当な段階においてキラル相のカラムクロマトグラフィーを使用して鏡像異性体分割を実施する、請求項16に記載の方法。
【請求項１８】
キラルアジュバントを使用して合成からのラセミ中間段階をジアスレオマー塩またはジアスレオマーに転化し、次いでジアスレオマー分割を実施し、そしてキラル補助試薬を再び切放す、請求項16に記載の方法。
【請求項１９】
請求項16に記載の鏡像異性体分割に適当な段階は一般式III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、XおよびXIの化合物である。
【請求項２０】
請求項18に記載のキラルアジュバントはキラル塩基、キラルジオール、キラルアルコールまたはキラル酸である。
【請求項２１】
一般式IIaおよびIIbの化合物を製造する方法において、アルデヒド (III) :
【化９】
を、還元性アミン化条件下に、必要に応じて2工程において、5-アミノキノリン誘導体:
【化１０】
（ここでR1およびR2は請求項1に示した意味を有する）
または5-アミノイソキノリン誘導体と反応させることを特徴とする方法。
【請求項２２】
請求項21に記載の一般式IIaおよびIIbの化合物を製造する方法において、キラル化合物としてまたはラセミ体として使用する一般式X:
【化１１】
（式中R3はC1-C5アルキルである）
の化合物を当業者に知られている方法に従い還元してアルコールXI:
【化１２】
のアルコールを生成し、引き続いてまた当業者に知られている方法に従い酸化してアルデヒド (III) を生成するか、あるいはキラル化合物としてまたはラセミ体として使用する化合物Xを当業者に知られている方法に従い直接還元してアルデヒドIII:
【化１３】
を生成することによって、一般式IIIの化合物を生成する、
ことを含んで成る方法。
【請求項２３】
請求項22に記載の一般式IIaおよびIIbの化合物を製造する方法において、一般式XII:
【化１４】
（式中R3はC1-C5アルキルである）
の化合物 (これは必要に応じて鏡像異性体分割に付すことができる) から一般式Xの化合物を生成し、次いでこれをキラル化合物としてまたはラセミ体として5-フルオロ-2,3-ジヒドロベンゾフラン:
【化１５】
とフリーデル-クラフツ反応においてと反応させて一般式X:
【化１６】
の化合物を生成し、必要に応じてこれを鏡像異性体分割に付すことができる、
ことを含んで成る方法。
【請求項２４】
請求項23に記載の一般式IIaおよびIIbの化合物を製造する方法において、ルイス酸触媒を使用してイソブテンをピルビン酸トリフルオロアルキルと反応させて一般式XII:
【化１７】
（式中R3はC1-C5アルキルである）
の化合物を生成し、必要に応じてこれを鏡像異性体分割に付す、
ことを含んで成る方法。
【請求項２５】
ルイス酸触媒がキラルである、請求項16および24に記載の方法。
【請求項２６】
出発物質をキラル体で使用する、請求項14〜17のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
各場合において得られる中間生成物を鏡像異性体分割に付すか、あるいはキラルアジュバントとの反応後、ジアスレオマー分割に付す、請求項22〜24のいずれかに記載の方法。
【請求項２８】
薬剤を製造するための請求項1に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
炎症性疾患を治療する薬剤を製造するための請求項1に記載の化合物の使用。
【請求項３０】
局所投与する薬剤を製造するための請求項1に記載の化合物の使用。
【請求項３１】
少なくとも1種の請求項1に記載の化合物またはそれらの混合物ならびに薬学的に適合性の賦形剤を含有する製剤。
【請求項３２】
一般式IIaまたはIIbの化合物またはそれらの混合物を局所投与する、炎症性疾患を治療する方法。
【公表番号】特表２００８−５１９８０３（Ｐ２００８−５１９８０３Ａ）
【公表日】平成２０年６月１２日（２００８．６．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４０６１５（Ｐ２００７−５４０６１５）
【出願日】平成１７年１１月１１日（２００５．１１．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０１２５３１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０５０９９８
【国際公開日】平成１８年５月１８日（２００６．５．１８）
【出願人】（３０００４９９５８）バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト (357)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年６月１２日（２００８．６．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１１月１１日（２００５．１１．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０１２５３１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０５０９９８
【国際公開日】平成１８年５月１８日（２００６．５．１８）
【出願人】（３０００４９９５８）バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト (357)
【Ｆターム（参考）】
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