６−修飾された二環式核酸類似体
本発明は、6-修飾された二環式ヌクレオシド類似体およびコラらの類似体を含むオリゴマー化合物を提供する。好ましい態様において、ヌクレオシド類似体は、6位において（R）又は（S）キラリティーのいずれかを有する。これらの二環式ヌクレオシド類似体は、ヌクレアーゼ耐性を含むオリゴマー化合物の特性を増強するために有用である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
を有する二環式ヌクレオシド：
（式中：
Bxは、複素環塩基部分であり；
T1は、H又はヒドロキシル保護基であり；
T2は、H、ヒドロキシル保護基又は反応性リン基であり；
Zは、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、置換されたC1-C6アルキル、置換されたC2-C6アルケニル、置換されたC2-C6アルキニル、アシル、置換されたアシル、置換されたアミド、チオール又は置換されたチオであり；かつ、
式中、置換された基のそれぞれは、独立して、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、OC（=X）J1、OC（=X）NJ1J2、NJ3C（=X）NJ1J2及びCNから独立して選択される任意に保護された置換基で一置換又は多置換されており、式中それぞれのJ1、J2及びJ3は、独立してH又はC1-C6アルキルであり、かつXは、0、S又はNJ1である）。
【請求項２】
Zが、C1-C6アルキル又は置換されたC1-C6アルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
Zがメチルである、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
Zが、置換されたC1-C6アルキルである、請求項2記載の化合物。
【請求項５】
前記置換基がC1-C6アルコキシである、請求項4記載の化合物。
【請求項６】
ZがCH3OCH2-である、請求項4記載の化合物。
【請求項７】
前記Z基が（R）配置である、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物：
【化２】
。
【請求項８】
前記Z基が（S）配置である、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物：
【化３】
。
【請求項９】
T1及びT2の少なくとも１つがヒドロキシル保護基である、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１０】
前記ヒドロキシル保護基のそれぞれが、独立してベンジル、ベンゾイル、2,6-ジクロロベンジル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチル-ジフェニルシリル、メシラート、トシラート、ジメトキシトリチル（DMT）、9-フェニルキサンチン-9-イル（Pixyl）及び9-(p-メトキシフェニル）キサンチン-9-イル（MOX）から選択される、請求項9記載の化合物。
【請求項１１】
T1がアセチル、ベンジル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル及びジメトキシトリチルから選択される、請求項9記載の化合物。
【請求項１２】
前記T1が4,4'-ジメトキシトリチルである、請求項11記載の化合物。
【請求項１３】
T2が反応性リン基である、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１４】
前記反応性リン基がジイソプロピル-シアノエトキシホスホルアミダイト又はH-ホスホナートである、請求項13記載の化合物。
【請求項１５】
T1が4,4'-ジメトキシトリチルであり、かつT2がジイソプロピルシアノエトキシホスホルアミダイトであるである、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１６】
式
【化４】
の、又は式
【化５】
の、又は式
【化６】
の少なくとも１つの単量体を有するオリゴマー化合物：
（式中、
Bxは、複素環塩基部分であり；これは以下であることができ、
T3は、H、ヒドロキシル保護基、連結された抱合体基又はヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット若しくはオリゴマー化合物に結合したヌクレオシド間連結基であり；
T4は、H、ヒドロキシル保護基、連結された抱合体基又はヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット若しくはオリゴマー化合物に結合したヌクレオシド間連結基であり；
式中、T3及びT4の少なくとも1つは、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット又はオリゴマー化合物に結合したヌクレオシド間連結基であり；かつ、
Zは、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、置換されたC1-C6アルキル、置換されたC2-C6アルケニル、置換されたC2-C6アルキニル、アシル、置換されたアシル、置換されたアミド、チオール又は置換されたチオである）。
【請求項１７】
置換された基のそれぞれが、独立して、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、OC（=X）J1、OC（=X）NJ1J2、NJ3C（=X）NJ1J2及びCNから独立して選択される任意に保護された置換基で一置換又は多置換されており、式中それぞれのJ1、J2及びJ3は、独立してH又はC1-C6アルキルであり、かつXは、0、S又はNJ1である、請求項16記載のオリゴマー化合物。
【請求項１８】
それぞれのZが、独立して、C1-C6アルキル又は置換されたC1-C6アルキルである、請求項16記載のオリゴマー化合物。
【請求項１９】
少なくとも１つのZがメチルである、請求項18記載のオリゴマー化合物。
【請求項２０】
少なくとも１つのZが、置換されたC1-C6アルキルである、請求項18記載のオリゴマー化合物。
【請求項２１】
前記置換基のそれぞれがC1-C6アルコキシである、請求項20記載のオリゴマー化合物。
【請求項２２】
少なくとも１つのZがCH3OCH2-である、請求項20記載のオリゴマー化合物。
【請求項２３】
それぞれのZがメチル又はCH3OCH2-である、請求項16〜22のいずれか1項記載のオリゴマー化合物。
【請求項２４】
前記式の少なくとも１つの単量体のZ基が、式：
【化７】
又は、式：
【化８】
又は、式：
【化９】
によって表されるとおりの（R）配置である、請求項16〜23のいずれか1項記載のオリゴマー化合物。
【請求項２５】
前記式のそれぞれの単量体それぞれのZ基が（R）配置である、請求項24記載のオリゴマー化合物。
【請求項２６】
少なくとも１つの単量体のZ基が、式：
【化１０】
又は、式：
【化１１】
又は、式：
【化１２】
によって表されるとおりの（S）配置である、請求項16〜23のいずれか1項記載のオリゴマー化合物。
【請求項２７】
前記式のそれぞれの単量体それぞれのZ基が（S）配置である、請求項26記載のオリゴマー化合物。
【請求項２８】
T3がH又はヒドロキシル保護基である、請求項16〜27のいずれか1項記載のオリゴマー化合物。
【請求項２９】
T3がヌクレオシド、ヌクレオチド又は単量体サブユニットに結合したヌクレオシド間連結基である、請求項16〜27のいずれか1項記載のオリゴマー化合物。
【請求項３０】
T3がオリゴヌクレオシド又はオリゴヌクレオチドに結合したヌクレオシド間連結基である、請求項16〜27のいずれか1項記載のオリゴマー化合物。
【請求項３１】
T3がオリゴマー化合物に結合したヌクレオシド間連結基である、請求項16〜27のいずれか1項記載のオリゴマー化合物。
【請求項３２】
T4がH又はヒドロキシル保護基である、請求項16〜31のいずれか1項記載のオリゴマー化合物。
【請求項３３】
T4がヌクレオシド、ヌクレオチド又は単量体サブユニットに結合したヌクレオシド間連結基である、請求項16〜31のいずれか1項記載のオリゴマー化合物。
【請求項３４】
T4がオリゴヌクレオシド又はオリゴヌクレオチドに結合したヌクレオシド間連結基である、請求項16〜31のいずれか1項記載のオリゴマー化合物。
【請求項３５】
T4がオリゴマー化合物に結合したヌクレオシド間連結基である、請求項16〜29のいずれか1項記載のオリゴマー化合物。
【請求項３６】
T3及びT4の少なくとも１つが、リン酸ジエステル又はホスホロチオアートから選択されるヌクレオシド間連結基を含む、請求項16〜27のいずれか1項記載のオリゴマー化合物。
【請求項３７】
前記式の少なくとも2つの隣接する単量体の少なくとも１つの領域を含む、請求項16〜36のいずれか1項記載のオリゴマー化合物。
【請求項３８】
前記式の少なくとも2つの隣接する単量体の少なくとも2つの領域を含む、請求項37記載のオリゴマー化合物。
【請求項３９】
ギャップがあるオリゴマー化合物を含む、請求項38記載のオリゴマー化合物。
【請求項４０】
約8〜約14個の隣接するβ-D-2'-デオキシリボフラノシルヌクレオシドの少なくとも１つの領域を更に含む、請求項37又は38のいずれか記載のオリゴマー化合物。
【請求項４１】
約9〜約12個の隣接するβ-D-2'-デオキシリボフラノシルヌクレオシドの少なくとも１つの領域を更に含む、請求項40記載のオリゴマー化合物。
【請求項４２】
前記式の2〜3個の隣接する単量体1つの領域、前記式の1つ又は2つの隣接する単量体の任意の第2の領域、及び8〜14個のβ-D-2'-デオキシリボフラノシルヌクレオシドの第3の領域を含み、前記第3の領域は、前記第1と前記第2の領域との間に位置する、請求項37記載のオリゴマー化合物。
【請求項４３】
8〜10個のβ-D-2'-デオキシリボフラノシルヌクレオシドを含む、請求項42記載のオリゴマー化合物。
【請求項４４】
約8〜約40個のヌクレオシド及び／又は長さが修飾されたヌクレオシド若しくは擬態を含む、請求項16〜43のいずれか1項記載のオリゴマー化合物。
【請求項４５】
約8〜約20個のヌクレオシド及び／又は長さが修飾されたヌクレオシド若しくは擬態を含む、請求項16〜43のいずれか1項記載のオリゴマー化合物。
【請求項４６】
約10〜約16個のヌクレオシド及び／又は長さが修飾されたヌクレオシド若しくは擬態を含む、請求項16〜43のいずれか1項記載のオリゴマー化合物。
【請求項４７】
約10〜約14個のヌクレオシド及び／又は長さが修飾されたヌクレオシド若しくは擬態を含む、請求項16〜43のいずれか1項記載のオリゴマー化合物。
【請求項４８】
1つ又は複数の細胞、組織又は動物を、請求項16〜45のいずれか1項記載のオリゴマー化合物と接触することを含む、遺伝子発現の阻害方法。
【請求項４９】
薬物療法に使用するための、請求項16〜47のいずれか1項記載の化合物。
【請求項５０】
遺伝子発現を阻害するための医薬の製造のための、請求項16〜47のいずれか1項記載の化合物の使用。
【請求項１】
式：
【化１】
を有する二環式ヌクレオシド：
（式中：
Bxは、複素環塩基部分であり；
T1は、H又はヒドロキシル保護基であり；
T2は、H、ヒドロキシル保護基又は反応性リン基であり；
Zは、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、置換されたC1-C6アルキル、置換されたC2-C6アルケニル、置換されたC2-C6アルキニル、アシル、置換されたアシル、置換されたアミド、チオール又は置換されたチオであり；かつ、
式中、置換された基のそれぞれは、独立して、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、OC（=X）J1、OC（=X）NJ1J2、NJ3C（=X）NJ1J2及びCNから独立して選択される任意に保護された置換基で一置換又は多置換されており、式中それぞれのJ1、J2及びJ3は、独立してH又はC1-C6アルキルであり、かつXは、0、S又はNJ1である）。
【請求項２】
Zが、C1-C6アルキル又は置換されたC1-C6アルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
Zがメチルである、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
Zが、置換されたC1-C6アルキルである、請求項2記載の化合物。
【請求項５】
前記置換基がC1-C6アルコキシである、請求項4記載の化合物。
【請求項６】
ZがCH3OCH2-である、請求項4記載の化合物。
【請求項７】
前記Z基が（R）配置である、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物：
【化２】
。
【請求項８】
前記Z基が（S）配置である、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物：
【化３】
。
【請求項９】
T1及びT2の少なくとも１つがヒドロキシル保護基である、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１０】
前記ヒドロキシル保護基のそれぞれが、独立してベンジル、ベンゾイル、2,6-ジクロロベンジル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチル-ジフェニルシリル、メシラート、トシラート、ジメトキシトリチル（DMT）、9-フェニルキサンチン-9-イル（Pixyl）及び9-(p-メトキシフェニル）キサンチン-9-イル（MOX）から選択される、請求項9記載の化合物。
【請求項１１】
T1がアセチル、ベンジル、t-ブチルジメチルシリル、t-ブチルジフェニルシリル及びジメトキシトリチルから選択される、請求項9記載の化合物。
【請求項１２】
前記T1が4,4'-ジメトキシトリチルである、請求項11記載の化合物。
【請求項１３】
T2が反応性リン基である、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１４】
前記反応性リン基がジイソプロピル-シアノエトキシホスホルアミダイト又はH-ホスホナートである、請求項13記載の化合物。
【請求項１５】
T1が4,4'-ジメトキシトリチルであり、かつT2がジイソプロピルシアノエトキシホスホルアミダイトであるである、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
【請求項１６】
式
【化４】
の、又は式
【化５】
の、又は式
【化６】
の少なくとも１つの単量体を有するオリゴマー化合物：
（式中、
Bxは、複素環塩基部分であり；これは以下であることができ、
T3は、H、ヒドロキシル保護基、連結された抱合体基又はヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット若しくはオリゴマー化合物に結合したヌクレオシド間連結基であり；
T4は、H、ヒドロキシル保護基、連結された抱合体基又はヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット若しくはオリゴマー化合物に結合したヌクレオシド間連結基であり；
式中、T3及びT4の少なくとも1つは、ヌクレオシド、ヌクレオチド、オリゴヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、単量体サブユニット又はオリゴマー化合物に結合したヌクレオシド間連結基であり；かつ、
Zは、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、置換されたC1-C6アルキル、置換されたC2-C6アルケニル、置換されたC2-C6アルキニル、アシル、置換されたアシル、置換されたアミド、チオール又は置換されたチオである）。
【請求項１７】
置換された基のそれぞれが、独立して、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシル、OJ1、NJ1J2、SJ1、N3、OC（=X）J1、OC（=X）NJ1J2、NJ3C（=X）NJ1J2及びCNから独立して選択される任意に保護された置換基で一置換又は多置換されており、式中それぞれのJ1、J2及びJ3は、独立してH又はC1-C6アルキルであり、かつXは、0、S又はNJ1である、請求項16記載のオリゴマー化合物。
【請求項１８】
それぞれのZが、独立して、C1-C6アルキル又は置換されたC1-C6アルキルである、請求項16記載のオリゴマー化合物。
【請求項１９】
少なくとも１つのZがメチルである、請求項18記載のオリゴマー化合物。
【請求項２０】
少なくとも１つのZが、置換されたC1-C6アルキルである、請求項18記載のオリゴマー化合物。
【請求項２１】
前記置換基のそれぞれがC1-C6アルコキシである、請求項20記載のオリゴマー化合物。
【請求項２２】
少なくとも１つのZがCH3OCH2-である、請求項20記載のオリゴマー化合物。
【請求項２３】
それぞれのZがメチル又はCH3OCH2-である、請求項16〜22のいずれか1項記載のオリゴマー化合物。
【請求項２４】
前記式の少なくとも１つの単量体のZ基が、式：
【化７】
又は、式：
【化８】
又は、式：
【化９】
によって表されるとおりの（R）配置である、請求項16〜23のいずれか1項記載のオリゴマー化合物。
【請求項２５】
前記式のそれぞれの単量体それぞれのZ基が（R）配置である、請求項24記載のオリゴマー化合物。
【請求項２６】
少なくとも１つの単量体のZ基が、式：
【化１０】
又は、式：
【化１１】
又は、式：
【化１２】
によって表されるとおりの（S）配置である、請求項16〜23のいずれか1項記載のオリゴマー化合物。
【請求項２７】
前記式のそれぞれの単量体それぞれのZ基が（S）配置である、請求項26記載のオリゴマー化合物。
【請求項２８】
T3がH又はヒドロキシル保護基である、請求項16〜27のいずれか1項記載のオリゴマー化合物。
【請求項２９】
T3がヌクレオシド、ヌクレオチド又は単量体サブユニットに結合したヌクレオシド間連結基である、請求項16〜27のいずれか1項記載のオリゴマー化合物。
【請求項３０】
T3がオリゴヌクレオシド又はオリゴヌクレオチドに結合したヌクレオシド間連結基である、請求項16〜27のいずれか1項記載のオリゴマー化合物。
【請求項３１】
T3がオリゴマー化合物に結合したヌクレオシド間連結基である、請求項16〜27のいずれか1項記載のオリゴマー化合物。
【請求項３２】
T4がH又はヒドロキシル保護基である、請求項16〜31のいずれか1項記載のオリゴマー化合物。
【請求項３３】
T4がヌクレオシド、ヌクレオチド又は単量体サブユニットに結合したヌクレオシド間連結基である、請求項16〜31のいずれか1項記載のオリゴマー化合物。
【請求項３４】
T4がオリゴヌクレオシド又はオリゴヌクレオチドに結合したヌクレオシド間連結基である、請求項16〜31のいずれか1項記載のオリゴマー化合物。
【請求項３５】
T4がオリゴマー化合物に結合したヌクレオシド間連結基である、請求項16〜29のいずれか1項記載のオリゴマー化合物。
【請求項３６】
T3及びT4の少なくとも１つが、リン酸ジエステル又はホスホロチオアートから選択されるヌクレオシド間連結基を含む、請求項16〜27のいずれか1項記載のオリゴマー化合物。
【請求項３７】
前記式の少なくとも2つの隣接する単量体の少なくとも１つの領域を含む、請求項16〜36のいずれか1項記載のオリゴマー化合物。
【請求項３８】
前記式の少なくとも2つの隣接する単量体の少なくとも2つの領域を含む、請求項37記載のオリゴマー化合物。
【請求項３９】
ギャップがあるオリゴマー化合物を含む、請求項38記載のオリゴマー化合物。
【請求項４０】
約8〜約14個の隣接するβ-D-2'-デオキシリボフラノシルヌクレオシドの少なくとも１つの領域を更に含む、請求項37又は38のいずれか記載のオリゴマー化合物。
【請求項４１】
約9〜約12個の隣接するβ-D-2'-デオキシリボフラノシルヌクレオシドの少なくとも１つの領域を更に含む、請求項40記載のオリゴマー化合物。
【請求項４２】
前記式の2〜3個の隣接する単量体1つの領域、前記式の1つ又は2つの隣接する単量体の任意の第2の領域、及び8〜14個のβ-D-2'-デオキシリボフラノシルヌクレオシドの第3の領域を含み、前記第3の領域は、前記第1と前記第2の領域との間に位置する、請求項37記載のオリゴマー化合物。
【請求項４３】
8〜10個のβ-D-2'-デオキシリボフラノシルヌクレオシドを含む、請求項42記載のオリゴマー化合物。
【請求項４４】
約8〜約40個のヌクレオシド及び／又は長さが修飾されたヌクレオシド若しくは擬態を含む、請求項16〜43のいずれか1項記載のオリゴマー化合物。
【請求項４５】
約8〜約20個のヌクレオシド及び／又は長さが修飾されたヌクレオシド若しくは擬態を含む、請求項16〜43のいずれか1項記載のオリゴマー化合物。
【請求項４６】
約10〜約16個のヌクレオシド及び／又は長さが修飾されたヌクレオシド若しくは擬態を含む、請求項16〜43のいずれか1項記載のオリゴマー化合物。
【請求項４７】
約10〜約14個のヌクレオシド及び／又は長さが修飾されたヌクレオシド若しくは擬態を含む、請求項16〜43のいずれか1項記載のオリゴマー化合物。
【請求項４８】
1つ又は複数の細胞、組織又は動物を、請求項16〜45のいずれか1項記載のオリゴマー化合物と接触することを含む、遺伝子発現の阻害方法。
【請求項４９】
薬物療法に使用するための、請求項16〜47のいずれか1項記載の化合物。
【請求項５０】
遺伝子発現を阻害するための医薬の製造のための、請求項16〜47のいずれか1項記載の化合物の使用。
【公表番号】特表２００９−５２４６９５（Ｐ２００９−５２４６９５Ａ）
【公表日】平成２１年７月２日（２００９．７．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５２６０４（Ｐ２００８−５５２６０４）
【出願日】平成１９年１月２７日（２００７．１．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６１１８３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９００７１
【国際公開日】平成１９年８月９日（２００７．８．９）
【出願人】（５９５１０４３２３）アイシス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド (53)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年７月２日（２００９．７．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１月２７日（２００７．１．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６１１８３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０９００７１
【国際公開日】平成１９年８月９日（２００７．８．９）
【出願人】（５９５１０４３２３）アイシス ファーマシューティカルズ， インコーポレーテッド (53)
【Ｆターム（参考）】
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