Ａ２ＡＲアゴニストによる神経障害性疼痛の髄腔内治療
本発明は、A2Aアデノシン受容体(AR)のアゴニストの髄腔内投与による神経障害性疼痛の治療法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
合衆国政府資金による研究に関する声明
本発明は、国立衛生研究所からのNIH交付金DA015642およびDA017670によって一部資金提供を受けている。合衆国政府は、本発明において一定の権利を有し得る。
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は、2008年1月9日に出願された米国仮出願第61/019,912号の優先権利益を主張するものであり、なお、該刊行物は、参照によりその全体が明確に本明細書に組み込まれる。
【０００３】
発明の分野
本発明は、A2Aアデノシン受容体（AR）のアゴニストを髄腔内に使用する神経障害性疼痛の治療法に関する。
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
活性化された脊髄小膠細胞および星状細胞は、神経障害性疼痛の発生および維持に寄与すると考えられる。特に、活性化された神経膠は、少なくとも部分的に、それによる炎症誘発性サイトカインであるインターロイキン-1（IL1)、腫瘍壊死因子（TNF)、およびIL6の放出を介して寄与していると考えられる（概説については、Watkins et al,Trends in Neurosci.(2001)24:450-455（非特許文献1）を参照のこと)。これらの炎症誘発性サイトカインは、入ってくる知覚神経終末からの「疼痛」神経伝達物質の放出を強めることによって、並びに脊髄後角疼痛伝達神経細胞の興奮性を強めることによって疼痛を増幅させる（Reeve et al.,Eur.J.Pain(2000)4:247-257（非特許文献2）;Watkins et al.,Trends in Neurosci.(2001)24:450-455（非特許文献1）)。
【０００５】
残念ながら、神経障害性疼痛は未だ大きな未解決の問題であり、有効な新規の治療法の同定を必要としている。アデノシンは、神経細胞および非神経細胞の機能を調節する神経調節物質、並びに免疫細胞の抗炎症作用物質として機能する免疫調節物質である。アデノシンは、4つの異なるサブタイプのアデノシン受容体に作用し、ここで、循環免疫細胞においてA2AR（アデノシン2A受容体）に対して選択的な作用物質が、炎症誘発性サイトカイン放出を減少させ、かつ強力な抗炎症性サイトカインであるインターロイキン-10（IL-10）を増加させる。脊髄内の小膠細胞は、重要な常在性免疫細胞であり、慢性的疼痛に関与する媒介物質の誘発と産生維持に根本的に関与している。したがって、A2ARアゴニストは、神経障害性疼痛に対する潜在的に強力な治療物質であり得ることが想定された。
【０００６】
現在、様々なA2Aアデノシン受容体アゴニストが、当技術分野において公知である。これには、以下の一般式を有する化合物が記載されている、Lindenらに対する米国特許第6,232,297号（特許文献1）が含まれる：
式中、各RはHであり得、Xはエチルアミノカルボニルであり得、かつR1は4-メトキシカルボニルシクロヘキシルメチル（DWH-146e）である。これらの化合物は、A2Aアゴニストとして報告されている。
【０００７】
Lindenらに対する米国特許第7,214,665号（特許文献2）では、以下の一般式を有する化合物が記載されている：
式中、R7はHであり得、Xはエーテルまたはアミドであり得、CR1R2はCH2であり得、かつZは複素環であり得る。これらの化合物は、A2Aアゴニストとして報告されている。
【０００８】
Riegerらに対する米国特許出願第2006/004088号（特許文献3）では、以下の一般式を有する化合物が記載されている：
式中、R7は、Hであり得、Xは、シクロアルキル置換エーテルまたはアミドであり得、CR1R2は、CH2であり得、かつZは、複素環であり得る。これらの化合物は、A2Aアゴニストとして報告されている。
【０００９】
Riegerらに対する米国特許出願第2007/0270373号（特許文献4）では、以下の一般式を有する化合物が記載されている：
式中、NR1R2はNH2であり得、R4はエーテルまたはアミドであり得、R5はエチニルであり得、YはOまたはNR1であり得、かつZはアリールまたはヘテロアリールであり得る。これらの化合物は、A2Aアゴニストとして報告されている。
【００１０】
G.Cristalli（米国特許第5,593,975号（特許文献5）)では、2-アリールエチニル、2-シクロアルキルエチニル、もしくは2-ヒドロキシアルキルエチニル誘導体が記載されており、ここで、リボシド残基は、カルボキシアミノ、または置換されたカルボキシアミノで置換されている。これらの化合物は、A2Aアゴニストとして報告されている。
【００１１】
上記の観点から、神経障害性疼痛を治療する新規の方法を見つけることが望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第6,232,297号
【特許文献２】米国特許第7,214,665号
【特許文献３】米国特許出願第2006/004088号
【特許文献４】米国特許出願第2007/0270373号
【特許文献５】米国特許第5,593,975号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Watkins et al.,Trends in Neurosci.(2001)24:450-455
【非特許文献２】Reeve et al.,Eur.J.Pain(2000)4:247-257
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、それを必要とする患者に対して治療有効量のA2Aアデノシン受容体アゴニストを髄腔内に投与する工程を含む、神経障害性疼痛の治療法を提供する。
【００１５】
本発明は、有効量のA2Aアデノシン受容体アゴニストおよび薬学的に許容される賦形剤を含む、神経障害性疼痛の治療に有益な薬学的組成物（例えば、髄液腔内投与に適した組成物）も提供する。
【００１６】
本発明は、薬物療法での使用のための本発明の化合物も提供する。
【００１７】
本発明は、神経障害性疼痛の治療用の医薬の製造のための本発明の化合物の使用も提供する。
【００１８】
本発明のこれらの局面および他の局面は、A2Aアゴニストの髄腔内投与によって神経障害性疼痛を治療することができるという発見によって達成された。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】片側性の慢性絞扼性神経損傷（CCI）疼痛モデルを用いた、ラットにおけるCGS21680（3-[4-[2[[6-アミノ-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(エチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-オキソラン-2-イル]プリン-2-イル]アミノ]エチル]フェニル]プロパン酸）、およびATL313（4-{3-[6-アミノ-9-(5-シクロプロピルカルバモイル-3,4-ジヒドロキシ-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-9H-プリン-2-イル]-プロパ-2-イニル}-ピペリジン-1-カルボン酸メチルエステル）の効果を示す。
【図２】CCI手術および共投与の10〜14日後の、ATL313およびZM241385（A2Aアンタゴニスト)（4-(2-[7-アミノ-2-(2-フリル[1,2,4]-トリアゾロ{2,3-α[1,3,5]トリアジン-5-イル-アミノエチル)フェノール）の同時（上の図）共投与の効果、および、ATL313投与の1週間後にZM241385を投与した共投与の効果を示す。
【図３】CCI疼痛モデルを使用した、CGS21680、ATL313、化合物A（4-{3-[6-アミノ-9-(5-シクロプロピルカルバモイル-3,4-ジヒドロキシ-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-9H-プリン-2-イル]-プロパ-2-イニル}-ピペリジン-1-カルボン酸2-メトキシフェニルエステル）、化合物B（4-{3-[6-アミノ-9-(5-シクロプロピルカルバモイル-3,4-ジヒドロキシ-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-9H-プリン-2-イル]-プロパ-2-イニル}-ピペリジン-1-カルボン酸シクロブチルエステル）、および化合物C（4-{3-[6-アミノ-9-(5-シクロプロピルカルバモイル-3,4-ジヒドロキシ-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-9H-プリン-2-イル]-プロパ-2-イニル}-ピペリジン-1-カルボン酸シクロプロピルメチルエステル）の効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
発明の詳細な説明
ある態様において、本発明は、それを必要とする患者に対して治療有効量のA2Aアデノシン受容体アゴニストを髄腔内に投与する工程を含む、神経障害性疼痛を治療するための新規の治療法を提供する。
【００２１】
驚いたことに、神経障害性疼痛に対するA2Aアゴニストの効果は、非常に長い持続期間を有し得ることが発見された。したがって、毎日、毎週（例えば、1、2、3、4、5、または6週間の投与間隔）、隔週、毎月、あるいは隔月の投与計画でさえ、該アゴニストの投与には望ましいかもしれない。
【００２２】
本発明の実施において有用であると予想されるA2Aアデノシン受容体のアゴニストの例としては、下記の式Iを有する化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が挙げられる：
式中、
Zaは、C≡C、O、NH、またはNHN=CR3aであり、
Zは、CR3R4R5またはNR4R5であり、
各R1は、独立して、水素、ハロ、-ORa、-SRa、(C1〜C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RbRcNC(=O)O-、RaOC(=O)N(Rb)-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)-、RaS(=O)2-、または-N=NRbであり、
各R2は、独立して、水素、ハロ、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン-、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-であり、
あるいは、R1およびR2並びにそれらが結合している原子が、C=O、C=S、またはC=NRdであり、
R4およびR5は、独立して、Hまたは(C1〜C8)アルキルであるか、
あるいは、R4およびR5が、それらが結合している原子と一緒に、単環式、二環式、または多環式でありかつ非ペルオキシドのオキシ(-O-)、チオ(-S-)、スルフィニル(-SO-)、スルホニル(-S(O)2-)、またはアミン(-NRb-)から選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を有していてもよい3、4、5、6、7、8、9、または10個の環原子を有する、飽和環、部分的不飽和環、または芳香族環を環中に形成し、
ここで、R4およびR5は、独立して、0〜3個のR6基で置換されているか、またはR4およびR5を含む任意の環が、0〜6個のR6基で置換されており、
各R6は、独立して、水素、ハロ、-ORa、-SRa、(C1〜C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1〜C8)シクロアルキル、(C6〜C12)ビシクロアルキル、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RbRcNC(=O)O-、RaOC(=O)N(Rb)-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)-、-NNRbであるか、あるいは2つのR6基およびそれらが結合している原子が、C=O、C=Sであるか、あるいは2つのR6基が、それらが結合している原子と一緒に、1〜6個の炭素原子と、非ペルオキシドのオキシ(-O-)、チオ(-S-)、スルフィニル(-SO-)、スルホニル(-S(O)2-)、またはアミン(-NRb-)から選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子とを含む炭素環または複素環を環中に形成し得、
R3は、水素、ハロ、-ORa、-SRa、(C1〜C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、OCO2Ra、RbRcNC(=O)O-、RaOC(=O)N(Rb)-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)-、RaS(=O)2-、-NNRbであるか、あるいは、CR4R5から形成される環がアリールもしくはヘテロアリールであるまたは部分的に不飽和である場合、R3は存在せず、
R3aは、水素、(C1〜C8)アルキル、またはアリールであり、
各R7は、独立して、水素、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-であり、
Xは、-CH2ORa、-CO2Ra、-CH2OC(O)Ra、-C(O)NRbRc、-CH2SRa、-C(S)ORa、-CH2OC(S)Ra、-C(S)NRbRc、または-CH2N(Rb)(Rc)であり、
あるいは、Xは、以下の式の芳香族環であり、
各Z1は、非ペルオキシドのオキシ(-O-)、S(O)O〜2、-C(R8)-、またはアミン(-NR8-)であり、ただし、少なくとも1つのZ1は、非ペルオキシドのオキシ(-O-)、チオ(-S-)、スルフィニル(-SO-)、スルホニル(-S(O)2-)、またはアミン(-NR8-)であり、
各R8は、独立して、水素、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルケニル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C8)アルキレン、(C3〜C8)シクロアルケニル、(C3〜C8)シクロアルケニル(C1〜C8)アルキレン、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1〜C8)アルキレンであり、ここで、R8の任意のアルキルまたはアルケニル基は、-O-、-S-、または-N(Ra)-で分断されていてもよく、
ここで、R1、R2、R3、R3a、R6、R7、およびR8の任意のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリール基は、炭素において、ハロ、-ORa、-SRa、(C1〜C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、(C6〜C12)ビシクロアルキル、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン-、アリール、アリールオキシ、アリール(C1〜C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RbRcNC(=O)O-、RaOC(=O)N(Rb)-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)p-、RbRcNS(O)p-、および-N=NRbからなる群より選択される1個以上（例えば、1、2、3、または4個）の置換基で置換されていてもよく、
ここで、任意の(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C6〜C12)ビシクロアルキル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)アルカノイル、(C1〜C8)アルキレン、または複素環は、部分的に不飽和であってもよく、
各Ra、Rb、およびRcは、独立して、水素、(C1〜C12)アルキル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)アルコキシ-(C1〜C12)アルキレン、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル-(C1〜C12)アルキレン、(C1〜C8)アルキルチオ、アミノ酸、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1〜C8)アルキレンであるか、
あるいは、RbおよびRcは、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
ここで、Ra、Rb、およびRcの任意のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリール基は、炭素において、ハロ、-(CH2)aORe、-(CH2)aSRe、(C1〜C8)アルキル、(CH2)aCN、(CH2)aNO2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-(CH2)aCO2R3、(CH2)aNReRe、および(CH2)aC(O)NReReからなる群より選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、
Rdは、水素、または(C1〜C6)アルキルであり、
Reは、独立して、Hおよび(C1〜C6)アルキルから選択され、
aは、0、1、または2であり、
iは、1または2であり、
mは、0〜8であり、かつ
pは、0〜2であり、
ただし、ZがNR4R5の場合、mは少なくとも1である。
【００２３】
基、置換基、および範囲について下記に列挙される具体的な意義（value）は、単に例示のためであり、それらは、他の定義された意義や、基および置換基について定義された範囲内の他の意義を排除するものではない。
【００２４】
例えば、具体的な意義としては、以下の式(Ia)を有する化合物またはその薬学的に許容される塩が挙げられる：
式中、
R1は、水素、-OH、-CH2OH、-OMe、-OAc、-NH2、-NHMe、-NMe2、または-NHAcであり、
R2は、水素、(C1〜C8)アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、またはベンジルであり、
R3は、水素、OH、OMe、OAc、NH2、NHMe、NMe2、またはNHAcであり、
CR4R5またはNR4R5は、0〜2個のR6基で置換されていてもよく、かつ、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピペリジン、ジヒドロ-ピリジン、テトラヒドロ-ピリジン、ピリジン、ピペラジン、テトラヒドロ-ピラジン、ジヒドロ-ピラジン、ピラジン、ジヒドロ-ピリミジン、テトラヒドロ-ピリミジン、ヘキサヒドロ-ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、ジヒドロ-イミダゾール、イミダゾリジン、ピラゾール、ジヒドロ-ピラゾール、およびピラゾリジンであり、
あるいは、環CR4R5またはNR4R5は、0〜4個（例えば、0〜2個）のR6基で置換されていてもよく、かつ、
からなる群より選択され、
R6は、水素、(C1〜C8)アルキル、-ORa、-CO2Ra、RaC(=O)-、RaC(=O)O-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、またはアリールであり、
Ra、Rb、およびRcは、独立して、水素、(C3〜C4)-シクロアルキル、(C1〜C8)アルキル、アリール、またはアリール(C1〜C8)アルキレンであり、
各R7は、独立して、水素、アルキル(例えば、C1〜C8アルキル)、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン、またはヘテロアリール(C1〜C8)アルキレンであり、
R8は、メチル、エチル、プロピル、2-プロペニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、-(CH2)2CO2CH3、または-(CH2)2〜3OHであり、
Xは、-CH2ORa、-CO2Ra、-CH2OC(O)Ra、または-C(O)NRbRcであるか、
あるいは、Xは、
から選択され、かつ
mは、0、1、または2である。
【００２５】
さらなる具体的な意義としては、式(Ia)を有する化合物またはその薬学的に許容される塩が挙げられ、式中、
R1は、水素、OH、OMe、またはNH2であり、
R2は、水素、メチル、エチル、またはプロピルであり、
R3は、水素、OH、OMe、またはNH2であり、
環CR4R5またはNR4R5は、
からなる群より選択され、
式中、qは0〜4（例えば、0〜2）であり、
R6は、水素、(C1〜C8)アルキル、-ORa、-CO2Ra、RaC(=O)-、RaC(=O)O-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、またはアリールであり、
RaおよびRbは、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、エチルヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、またはベンジルであり、
N(R7)2は、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ；エチルアミノ；ペンチルアミノ、ジフェニルエチルアミノ、(ピリジニルメチル)アミノ、(ピリジニル)(メチル)アミノ、ジエチルアミノ、またはベンジルアミノであり、かつ
R8は、メチル、エチル、プロピル、またはシクロプロピルであり、
Xは、-CH2ORaまたは-C(O)NRbRcであるか、
あるいは、Xは、
から選択される。
【００２６】
さらなる具体的な意義としては、式(Ia)を有する化合物またはその薬学的に許容される塩が挙げられ、式中、
R1は、水素、OH、またはNH2であり、
R2は、水素またはメチルであり、
R3は、水素、OH、またはNH2であり、
環CR4R5またはNR4R5は、
からなる群より選択され、
式中、qは0〜2であり、
R6は、水素、メチル、エチル、t-ブチル、フェニル、-CO2Ra-CONRbRc、またはRaC(=O)-であり、
RbはHであり、
Raは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、エチルヘキシルシクロプロピル、およびシクロブチルであり、
N(R7)2は、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ；エチルアミノ；ジエチルアミノ、またはベンジルアミノである。
【００２７】
さらなる具体的な意義としては、式(Ia)を有する化合物およびその薬学的に許容される塩が挙げられ、式中、
R1は、水素またはOHであり、
R2は水素であり、
R3は、水素またはOHであり、
環CR4R5またはNR4R5は、
からなる群より選択され、
R6は、水素、メチル、エチル、-CO2Ra、および-CONRbRcであり、
RbはHであり、
Raは、メチル、エチル、i-プロピル、i-ブチル、tert-ブチル、およびシクロプロピルであり、
N(R7)2は、アミノまたはメチルアミノであり、
Xは、-CH2OH、
、C(O)NHCH3、または-C(O)NHCH2CH3である。
【００２８】
さらなる具体的な意義としては、R4、R5、およびそれらが結合している原子を含む環が、2-メチルシクロヘキサン、2,2-ジメチルシクロヘキサン、2-フェニルシクロヘキサン、2-エチルシクロヘキサン、2,2-ジエチルシクロヘキサン、2-tert-ブチルシクロヘキサン、3-メチルシクロヘキサン、3,3-ジメチルシクロヘキサン、4-メチルシクロヘキサン、4-エチルシクロヘキサン、4-フェニルシクロヘキサン、4-tert-ブチルシクロヘキサン、4-カルボキシメチルシクロヘキサン、4-カルボキシエチルシクロヘキサン、3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン、2,4-ジメチルシクロペンタン、4-シクロヘキサンカルボン酸、4-シクロヘキサンカルボン酸エステル、4-メチルオキシアルカノイル-シクロヘキサン、4-ピペリジン-1-カルボン酸メチルエステル、4-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-ピペリジン、4-ピペラジン-1-カルボン酸メチルエステル、4-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、1-ピペリジン-4-カルボン酸メチルエステル、1-ピペリジン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル、tert-ブチルエステル、1-ピペリジン-4-カルボン酸メチルエステル、または1-ピペリジン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル、3-ピペリジン-1-カルボン酸メチルエステル、3-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、3-ピペリジン、3-ピペラジン-1-カルボン酸メチルエステル、3-ピペリジン-1-カルボン酸tertブチルエステル、1-ピペリジン-3-カルボン酸メチルエステル、または1-ピペリジン-3-カルボン酸tertブチルエステルである化合物、またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００２９】
さらなる具体的な意義としては、式(Ia)を有する化合物が挙げられ、式中、
R1は、水素またはOHであり、
R2は水素であり、
R3は、水素またはOHであり、
環CR4R5またはNR4R5は、
からなる群より選択され、
R6は、-CO2Raであり、
Raは、(C1〜C8)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C6)シクロアルキル-(C1〜C3)アルキレン、複素環、および複素環-(C1〜C3)アルキレンであり、
ここで、Ra、Rb、およびRcの任意のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリール基は、炭素において、ハロ、ORe、(C1〜C4)アルキル、-CN、NO2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、CO2R3、NReRe、およびC(O)NReReからなる群より選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、かつ
Reは、独立して、Hおよび(C1〜C4)アルキルから選択される。
【００３０】
本発明において有用であることが予想される例示的な化合物を下記の表Aに示す。
【００３１】
（表Ａ）
＊は結合点を意味する。
【００３２】
本発明の実施において有用であることが予想されるA2Aアデノシン受容体のアゴニストのさらなる例としては、式IIを有する化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が挙げられる：
式中、
R1およびR2は、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C8)アルキレン、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-、ジアリール(C1〜C8)アルキレン、およびジヘテロアリール(C1〜C8)アルキレンからなる群より選択され、ここで、アリールおよびヘテロアリール環は、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、およびメトキシから独立して選択される1〜4個の基で置換されていてもよく、
各Rは、独立して、H、C1〜C4アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、および(CH2)aシクロプロピルからなる群より選択され、
Xは、CHまたはNであり、ただし、XがCHの場合、Zは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ならびにモノ-およびジ-(C1〜C6-アルキル)アミノで置換され得ず、
Yは、O、NR1、-(OCH2CH2O)mCH2-、および(NR1CH2CH2O)mCH2-からなる群より選択され、ただし、YがOまたはNR1の場合、少なくとも1つの置換基がZ上に存在し、
Zは、5員ヘテロアリール、6員アリール、6員ヘテロアリール、炭素環式ビアリール、および複素環式ビアリールからなる群より選択され、ここで、Zに対するYの結合点は、Z上の炭素原子であり、ここで、Zは、F、Cl、Br、I、(C1〜C4)アルキル、-(CH2)aOR3、(CH2)aNR3R3、-NHOH、-NR3NR3R3、ニトロ、-(CH2)aCN、-(CH2)aCO2R3、-(CH2)aCONR3R3、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群より独立して選択される0〜4個の基で置換されているか、
あるいは、YおよびZが一緒に、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、またはテトラヒドロキノリニル部分を形成し、ここで、結合点は、環窒素を介しており、かつ該インドリル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、またはテトラヒドロキノリニル部分は、F、Cl、Br、I、C1〜C4アルキル、-(CH2)aOR3、-(CH2)aNR3R3、-NHOH、NR3NR3R3、NO2、-(CH2)aCN、-(CH2)aCO2R3、-(CH2)aCONR3R3、CF3、およびOCF3からなる群より独立して選択される0〜4個の基で置換されており、
R3は、H、(C1〜C6)アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
R4は、CH2OR、C(O)NRR、およびCO2Rからなる群より選択され、
R5は、CH2CH2、CH=CH、およびC≡Cからなる群より選択され、
aは、0、1、および2から選択され、
mは、1、2、および3から選択され、
nは、0、1、および2から選択され、
各pは、0、1、および2から独立して選択され、かつ
qは、0、1、および2から選択される。
【００３３】
さらなる具体的な意義としては、式IIaを有する化合物またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００３４】
さらなる具体的な意義としては、式IIbを有する化合物またはその薬学的に許容される塩が挙げられる：
式中、
各Z'はF、Cl、Br、I、C1〜C4アルキル、-(CH2)aOR3、-(CH2)aNR3R3、-NHOH、-NR3NR3R3、NO2、-(CH2)aCN、-(CH2)aCO2R3、(CH2)aCONR3R3、CF3、およびOCF3からなる群より独立して選択される。
【００３５】
さらなる具体的な意義としては、RがH、メチル、エチル、またはシクロプロピルから選択される化合物が挙げられる。
【００３６】
さらなる具体的な意義としては、式IIcを有する化合物またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００３７】
さらなる具体的な意義としては、Z'が、F、Cl、メチル、OR3、NO2、CN、NR3R3、およびCO2R3からなる群より選択される化合物が挙げられる。
【００３８】
さらなる具体的な意義としては、R3がメチルまたは水素である化合物が挙げられる。
【００３９】
本発明において有用であることが予想されるさらなる例示的な化合物を下記の表Bに示す。
【００４０】
（表Ｂ）
R4=A：CH2OH；B：C(O)Nエチル；C：C(O)Nシクロプロピルである。
特記しない限り、化合物は式(i)の化合物である。
【００４１】
さらなる具体的な意義としては、式(Ib)〜(Id)を有する化合物またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００４２】
本発明において有用であることが予想されるA2Aアデノシン受容体アゴニストのさらなる例としては、下記の式4の化合物が挙げられる：
式中、Raは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、またはt-ブチルである。
【００４３】
本発明において有用であることが予想されるA2Aアデノシン受容体アゴニストのさらなる例としては、米国特許第6,232,297号および米国特許出願第2003/0186926(A1)号に記載されているものが挙げられる。
【００４４】
本発明において有用であることが予想される化合物のさらなる例としては、式(IA)が挙げられる。
【００４５】
式(IA)において、nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、または18である。別の群の具体的な化合物において、nは、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、または18である。
【００４６】
本発明において有用であることが予想されるA2Aアデノシン受容体アゴニストのさらなる例としては、式(IB)の化合物を含む本発明の化合物が挙げられる。
【００４７】
式(IB)において、kは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、または18である。
【００４８】
本発明において有用であることが予想されるA2Aアデノシン受容体アゴニストのさらなる例としては、式(IC)を含む本発明の化合物が挙げられる：
式中、lは、0、1、2、3、または4である。
【００４９】
本発明の他の具体的な化合物としては、
が挙げられる。
【００５０】
本発明において有用であることが予想される化合物のさらなる例を下記の表1、2、および3に示す。
【００５１】
【表１】
【００５２】
【表２】
【００５３】
【表３】
【００５４】
本発明において有用であることが予想されるA2Aアデノシン受容体アゴニストのさらなる例としては、式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩が挙げられる：
式中、
ZはCR3R4R5であり、各R1、R2、およびR3は水素であり、R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、3、4、5、6、7、8、9、または10個の環原子を有するシクロアルキル環を形成し、かつ
ここで、R4およびR5を含む該環は、-(CH2)0〜6-Yで置換されており、式中、Yは、-CH2ORa、-CO2Ra、-OC(O)Ra、-CH2OC(O)Ra、-C(O)NRbRc、-CH2SRa、-C(S)ORa、-OC(S)Ra、-CH2OC(S)Ra、またはC(S)NRbRc、または-CH2N(Rb)(Rc)であり、
各R7は、独立して、水素、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、アリール、またはアリール(C1〜C8)アルキレンであり、
Xは、-CH2ORa、-CO2Ra、-CH2OC(O)Ra、-C(O)NRbRc、-CH2SRa、-C(S)ORa、-CH2OC(S)Ra、C(S)NRbRc、または-CH2N(Rb)(Rc)であり、
各Ra、Rb、およびRcは、独立して、水素、(C1〜C8)アルキル、または1〜3個の(C1〜C8)アルコキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、(C1〜C8)アルキルチオ、アミノ酸、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1〜C8)アルキレンで置換された(C1〜C8)アルキルであるか、あるいはRbおよびRcは、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、かつmは、0〜約6である。
【００５５】
-N(R7)2に関する具体的な意義は、アミノ、モノメチルアミノ、またはシクロプロピルアミノである。
【００５６】
Zに関する具体的な意義は、カルボキシ-もしくは-(C1〜C4)アルコキシカルボニル-シクロヘキシル(C1〜C4)アルキルである。
【００５７】
Raに関する具体的な意義は、H、または(C1〜C4)アルキル、すなわちメチルまたはエチルである。
【００５８】
Rbに関する具体的な意義は、H、メチル、またはフェニルである。
【００５９】
Rcに関する具体的な意義は、H、メチル、またはフェニルである。
【００６０】
-(CR1R2)m-に関する具体的な意義は、-CH2-または-CH2-CH2-である。
【００６１】
Xに関する具体的な意義は、CO2Ra、(C2〜C5)アルカノイルメチル、またはアミドである。
【００６２】
Yに関する具体的な意義は、CO2Ra、(C2〜C5)アルカノイルメチル、またはアミドである。
【００６３】
mに関する具体的な意義は1である。
【００６４】
本発明の実施に有用であることが予想される具体的な化合物は、化合物JR3259、JR3269、JR4011、JR4009、JR-1085、およびJR4007である。
【００６５】
本発明において有用であることが予想される、式(II)を有する具体的なA2Aアデノシン受容体アゴニストとしては、米国特許第6,232,297号に記載のものが挙げられる。
【００６６】
式(II)の具体的な化合物は、各R7がHであり、Xがエチルアミノカルボニルであり、かつZが4-カルボキシシクロヘキシルメチル（DWH-146a）であるか、Zが4-メトキシカルボニルシクロヘキシルメチル（DWH-146e）であるか、Zが4-イソプロピルカルボニルシクロヘキシルメチル（AB-1）であるか、Zが4-アセトキシメチル-シクロヘキシルメチル（JMR-193）であるか、またはZが4-ピロリジン-1-カルボニルシクロヘキシルメチル（AB-3）である、化合物である。
【００６７】
本発明において有用であることが予想されるA2Aアデノシン受容体アゴニストのさらなる例としては、下記に図示するものが挙げられる。
【００６８】
本発明において有用であると予想される、式(II)のA2Aアデノシン受容体アゴニストのさらなる例としては、米国特許第6,232,297号に記載されているものが挙げられる。式(II)を有するこれらの化合物は、該刊行物に記載の方法により調製することができる。
【００６９】
本発明の実施において有用であることが予想されるA2Aアデノシン受容体のアゴニストの別の具体的な群としては、一般式(III)を有する化合物またはその薬学的に許容される塩が挙げられる：
式中、
Z2は、-OR12、-NR13R14、-C/C-Z3、および-NH-N=R17であり、
各Y2は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、またはフェニルC1〜C3アルキルであり、
R12は、C1〜4-アルキル；1個または複数のC1〜4-アルコキシ基、ハロゲン（フッ素、塩素、または臭素)、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ(C1〜4-アルキル)アミノ基、ジ(C1〜4-アルキル)アミノ基、またはC6〜10-アリール基で置換されたC1〜4-アルキル、ここで、該アリール基は、1個または複数のハロゲン（フッ素、塩素、または臭素)、C1〜4-アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ(C1〜4-アルキル)アミノ基、またはジ(C1〜4-アルキル)アミノ基で置換されていてもよく；あるいはC6〜10-アリール；あるいは、1個または複数のハロゲン（フッ素、塩素、または臭素)、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ(C1〜4-アルキル)アミノ基、ジ(C1〜4-アルキル)アミノ基、またはC1〜4-アルキル基で置換されたC6〜10-アリールであり、
R13およびR14の一方は、R12と同じ意義を有し、もう一方は水素であり、かつ
R17は、式(i)を有する基であり、
式中、R15およびR16のそれぞれは、独立して、水素、(C3〜C7)シクロアルキル、またはR12の意義のいずれかであり、ただし、R15およびR16はいずれか一方が水素ではなく、
X2は、CH2OH、CH3、CO2R20、またはC(=O)NR21R22であり、式中、R20は、R13と同じ意義を有し、R21およびR22は、R15およびR16と同じ意義を有するか、あるいはR21およびR22が両方ともHであり、
Z3は、以下の意義のいずれかである：
1〜3個のハロゲン原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C2〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルコキシアルキル、C1〜C6アルキルチオ、チオ、CHO、シアノメチル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、C2〜C6アシル、アミノC1〜C3モノアルキルアミノ、C2〜C6ジアルキルアミノ、メチレンジオキシ、またはアミノカルボニルで置換されていてもよい、C6〜C10アリール；
式-(CH2)q-Hetの基、式中、qは0または1〜3の整数であり、Hetは5員または6員複素環式の芳香族または非芳香族環であり、ベンゾ縮合していてもよく、非ペルオキシドの酸素、窒素、または硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、炭素原子を介してまたは窒素原子を介して接続されている；
不飽和またはC2〜C4アルケニルを含有していてもよいC3〜C7シクロアルキル；
式中、
R23は、水素、メチル、またはフェニルであり、
R24は、水素、直鎖または分岐鎖状のC1〜C6アルキル、C5〜C6シクロアルキルもしくはC3〜C7シクロアルケニル、フェニル-C1〜C2-アルキルであるか、あるいはR23およびR24が一緒に5員または6員の炭素環を形成するか、あるいは、R25は水素でありかつR23およびR24は一緒に、オキソ基または対応するアセタール誘導体を形成し、
R25は、OH、NH2ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノであり、かつnは0または1〜4であるか、あるいは、1〜2つの二重結合を含んでいてもよいC1〜C16アルキル、O、S、またはNY2である。
【００７０】
具体的なC6〜10-アリール基としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００７１】
さらなる具体的な意義としては、式(III)の化合物においてZ2が式(iii)の基である化合物が挙げられ、
-O-(CH2)ｎ-Ar (iii)
式中、nは1〜4の整数、例えば2であり、Arは、フェニル基、トリル基、ナフチル基、キシリル基、またはメシチル基である。一態様において、Arは、パラトリル基であり、かつn=2である。
【００７２】
さらなる具体的な意義としては、式(III)の化合物においてZ2が式(iv)の基である化合物が挙げられ、
NHN=CHCy (iv)
式中、Cyは、シクロヘキシルなどのC3〜7-シクロアルキル基、またはイソプロピルなどのC1〜4アルキル基である。
【００７３】
さらなる具体的な意義としては、式(III)の化合物においてZ2が式(vii)の基である化合物が挙げられ、
C≡CZ3 (v)
式中、Z3はC3〜C16アルキル、ヒドロキシC2〜C6アルキル、または(フェニル)(ヒドロキシメチル)である。
【００７４】
式(III)の化合物のさらなる例としては、以下に示すものが挙げられる：
式中、CH2OHのHは、エチルアミノカルボニルで置き換えられていてもよい。これらの具体的な例のうち、WRC-0474[SHA211]およびWRC-0470が特に好ましい。
【００７５】
そのような化合物は、
に記載されるようにして合成され得、なお、該刊行物のすべては、参照により本明細書に組み入れられる。
【００７６】
さらなる具体的な意義としては、Z2が式(vi)を有する基である式(III)を有する化合物が挙げられる：
式中、R34およびR35は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、フェニルC1〜C3アルキルであるか、あるいはR34およびR35は窒素原子と一緒に、非ペルオキシドの酸素、窒素（N(R13))、または硫黄原子から選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する5員または6員の複素環となる。一態様において、R34およびR35の一方は水素であり、もう一方は、エチル、メチル、またはプロピルである。他の態様において、R34およびR35の一方は水素であり、もう一方は、エチルまたはメチルである。
【００７７】
本発明を実施する上で有用であることが予想される具体的なピラゾール誘導体は、式:
を有する化合物である。
【００７８】
本発明において有用であることが予想されるA2Aアデノシン受容体のアゴニストの別の具体的な群としては、一般式(IV)を有する化合物またはその薬学的に許容される塩が挙げられる：
式中、
Z4は-NR28R29であり、
R28は、水素または(C1〜C4)アルキルであり、かつR29は、
a)(C1〜C4)アルキル；
b)1個または複数の(C1〜C4)アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ((C1〜C4)アルキル)アミノ、ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ、または(C6〜C10)アリールで置換された(C1〜C4)アルキルであって、
ここで、アリールは、1個または複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4)アルキル、R30OOC-((C1〜C4)アルキル)-、R31R32NC(=O)-((C1〜C4)アルキル)-、モノ((C1〜C4)アルキル)アミノ、またはジ((C1〜C4)アルキル)アミノで置換されていてもよく、
c)(C6〜C10)アリール、または
d)1個または複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ((C1〜C4)アルキル)アミノ、ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ、または(C1〜C4)アルキルで置換された(C6〜C10)アリール
であり、
ここで、各Y4は、独立して、H、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、フェニル、またはフェニル(C1〜C3)アルキルであり、かつX4は、-C(=O)NR31R32、-COOR30、または-CH2OR30であり、
ここで、R31およびR32のそれぞれは、独立して、水素；C3〜7-シクロアルキル；(C1〜C4)アルキル；1個または複数の(C1〜C4)アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、-COOR33、アミノ、モノ((C1〜C4)アルキル)アミノ、ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ、または(C6〜C10)アリールで置換された(C1〜C4)アルキル、ここで、アリールは、1個または複数のハロゲン、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ((C1〜C4)アルキル)アミノ、またはジ((C1〜C4)アルキル)アミノで置換されていてもよい；(C6〜C10)アリール；または、1個もしくは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ((C1〜C4)アルキル)アミノ、ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ、または(C1〜C4)アルキルで置換された(C6〜C10)アリールであり、
R26およびR27は、独立して、水素、低級アルカノイル、低級アルコキシ-低級アルカノイル、アロイル、カルバモイル、またはモノ-もしくはジ-低級アルキルカルバモイルを表し、かつR30およびR33は、独立して、水素、(C1〜C4)アルキル、(C6〜C10)アリール、または(C6〜C10)アリール((C1〜C4)アルキル)である。
【００７９】
さらなる具体的な意義としては、R28およびR29の少なくとも一方が、1個または複数の(C1〜C4)アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ((C1〜C4)アルキル)アミノ、ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ、または(C6〜C10)アリールで置換された(C1〜C4)アルキルであり、ここで、アリールは、1個または複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4)アルキル、R30OOC-(C1〜C4)アルキル、モノ((C1〜C4)アルキル)アミノ、またはジ((C1〜C4)アルキル)アミノで置換されていてもよい、化合物が挙げられる。
【００８０】
さらなる具体的な意義としては、R31およびR32の少なくとも一方が、1個または複数の(C1〜C4)アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ((C1〜C4)アルキル)アミノ、ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ、またはC6〜10-アリールで置換された(C1〜C4)アルキルであり、ここで、アリールは、1個または複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4)アルキル、R30OOC-(C1〜C4)アルキレン-、モノ((C1〜C4)アルキル)アミノ、またはジ((C1〜C4)アルキル)アミノで置換されていてもよい、化合物が挙げられる。
【００８１】
さらなる具体的な意義としては、R28およびR29の少なくとも一方が、1個または複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ((C1〜C4)アルキル)アミノ、ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ、または(C1〜C4)アルキルで置換されたC6〜10-アリールである化合物が挙げられる。
【００８２】
さらなる具体的な意義としては、R31およびR32の少なくとも一方が、1個または複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ((C1〜C4)アルキル)アミノ、ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ、または(C1〜C4)アルキルで置換されたC6〜10-アリールである化合物が挙げられる。
【００８３】
さらなる具体的な意義としては、R31が水素であり、かつR32が(C1〜C4)アルキル、シクロプロピル、またはヒドロキシ-(C2〜C4)アルキルである化合物が挙げられる。具体的なR28基は、それ自体がR30O(O)C-(C1〜C4)アルキレン-で置換されている(C6〜C10)アリールで置換された、(C1〜C4)アルキルである。
【００８４】
式(IV)を有する具体的な化合物は以下である：
式中、R30は、水素、メチル、エチル、n-プロピルまたはイソプロピルである。一態様は、R30基がメチルまたはエチルである化合物を提供する。一態様において、R30基はメチルである。
【００８５】
本発明を実施する上で使用することができる2つの化合物は、以下の式を有する：
式中、R30が水素の場合（酸、CGS21680）と、R30がメチルの場合（エステル、JR2171）である。
【００８６】
式(IV)を有する本発明の化合物は、米国特許第4,968,697号またはJ.Med.Chem.,33,1919-1924,(1990)に記載されているようにして合成され得る。
【００８７】
本発明において有用であることが予想される他のアゴニスト化合物は、下記のIB-MECAである。
【００８８】
本明細書に記載された式、例えば、(I)、(II)、(III)、および(IV)の化合物は、2つ以上のキラル中心を有し、光学活性型およびラセミ型で単離され得る。一態様において、化合物のリボシド部分は、D-リボースに由来し、すなわち、3N,4N-ヒドロキシル基は、糖環に対してα位であり、かつ2Nおよび5N基はβ位（3R、4S、2R、5S）である。シクロヘキシル基上の2つの基は、1位および4位にあり、それらは好ましくはトランスである。いくつかの化合物は、多形性を示し得る。本発明が、本明細書において説明した有用な特性を有する本発明の化合物のラセミ型、光学的活性型、多形型、もしくは立体異性型、またはそれらの混合物全てを包含することは理解されるべきであり、光学的活性体の調製方法（例えば、再結晶技術もしくは酵素技術によるラセミ型の分離、光学的活性な出発物質からの合成、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離によって）並びに本明細書において説明した試験または当技術分野において周知の他の同様の試験を使用してアデノシンアゴニスト活性を特定する方法は、当技術分野において周知である。
【００８９】
定義
特記されない限り、以下の定義が使用される。
【００９０】
哺乳動物または対象は、ヒト、ウマ、ブタ、イヌ、およびネコを含む。
【００９１】
A2Aアゴニストは、1μM未満のKiを有する、アデノシンA2A受容体を活性化する作用物質を意味する。A2Aアゴニストは、A2Aに対して選択的であり得る(例えば、別のアデノシン受容体サブタイプ/A2A受容体は、少なくとも10/1、50/1、または100/1である)。A2Aアゴニストはさらに、他のアデノシン受容体のサブタイプ（例えば、A1、A2Ｂ、およびA3）と交差反応性であり得る。A2Aアゴニストは、A2A受容体より高いまたは低い親和性を有する他の受容体を活性化し得る。
【００９２】
「病理学的疼痛」は、例えば機能性障害および/または病理学的変化、障害、病変、火傷などの病理から結果として生じる任意の疼痛を意味する。病理学的疼痛の一形態は、「神経障害性疼痛」である。「神経障害性疼痛」なる用語は、神経障害、脳障害、および/または脊髄障害（すなわち、それぞれ、末梢神経系、脳、および脊髄の機能性障害または病理学的状態）によって生じる疼痛を意味するが、これらに限定されるわけではない。神経障害性疼痛は、神経の損傷、障害、例えば、脊髄障害、神経炎、炎症、非炎症病変、電気的障害、頭痛など、が原因で生じ得る。神経障害性疼痛はさらに、脱髄性疾患、糖尿病、アミロイド病、ポルフィリン病、ライム病、ハンセン氏病、末端肥大症、慢性関節リウマチ、自己免疫疾患、代謝性疾患、悪性腫瘍、およびウイルス感染症を含む様々な疾患の合併によって生じ得るが、これらに限定されるわけではない。このような疼痛は、中毒症状、例えば、これらに限定されるわけではないが、ヒ素、イソニアジド、鉛およびニトロフラントインによって生じる中毒症状、によっても生じ得る。神経障害性疼痛の例としては、温熱性または機械的痛覚過敏、温熱性または機械的異痛症、糖尿病性疼痛、過敏性腸症状または他の内臓障害から生じる疼痛、子宮内膜症疼痛、幻肢痛、複合性局所疼痛性症候群、線維筋痛、腰痛、癌性疼痛、末梢神経または中枢神経系に対する感染症、炎症、または外傷から生じる疼痛、多発性硬化症疼痛、絞扼性疼痛、HIV感染およびヘルペスウイルス感染などに由来する疼痛などが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【００９３】
「痛覚過敏」は、異常に増大した疼痛感、例えば、過剰な過敏性または感度から生じる疼痛を意味する。
【００９４】
「痛覚鈍麻(”hypalgesia”または”hypoalgesia”)」は、疼痛感の低下を意味する。
【００９５】
「異痛」は、皮膚に対する非毒性の刺激から生じる疼痛を意味する。異痛の例としては、冷感異痛症、接触性異痛症などが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【００９６】
「侵害受容」は、本明細書において疼痛感として定義される。
【００９７】
「侵害受容器」は、本明細書において、侵害受容を媒介する構造体を意味する。侵害受容は、物理的な刺激、例えば、機械的刺激、電気的刺激、温熱性刺激、または化学的刺激など、の結果であり得る。侵害受容器は、身体の実質的に全ての組織に存在する。
【００９８】
「無痛覚」とは、本明細書において、意識喪失を伴わない疼痛の鎮静として定義される。「鎮痛剤」は、やはり意識喪失を伴わない疼痛の鎮静のために有用な作用物質または薬物である。
【００９９】
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。
【０１００】
アルキル、アルコキシ、アラルキル、アルキルアリールなどは、直鎖状および分岐鎖状の両方のアルキル基を意味するが、個々の基についての言及において、例えば「プロピル」は、直鎖状の基のみを包含し、「イソプロピル」は具体的なに分岐鎖状の異性体を意味する。
【０１０１】
アリールは、フェニル基を意味するか、または少なくとも1つの環が芳香族である、約9〜10個の環原子を有するオルト-縮合二環式炭素環基を意味する。ヘテロアリールは、炭素と、非ペルオキシドの酸素、硫黄、およびN(Y)からなる群よりそれぞれ選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子とからなる、5個または6個の環原子を含有する単環式芳香族環の基、並びにそれらから誘導される約8〜10個の環原子のオルト-縮合二環式複素環の基、特に、ベンゾ-誘導体またはそれにプロピレン、トリメチレン、またはテトラメチレン二価基を縮合させることにより誘導されたもの、を意味し、ここで、Yは存在しないか、またはH、O、(C1〜C8)アルキル、フェニル、またはベンジルである。
【０１０２】
ヘテロアリールは、炭素と、非ペルオキシドの酸素、硫黄、およびN(X)からなる群よりそれぞれ選択される1〜4個のヘテロ原子とからなる5または6個の環原子を有する単環式芳香族環を包含し、ここで、Xは存在しないか、またはH、O、(C1〜C4)アルキル、フェニル、もしくはベンジルであるか、あるいは他において定義された置換基である。ヘテロアリールは、8〜10個の環原子のオルト-縮合二環式複素環の基、特にベンズ誘導体またはそれにプロピレン、トリメチレン、またはテトラメチレンジ二価基を縮合させることにより誘導されたもの、も包含する。二環式ヘテロアリールの一環のみは、芳香族である必要がある。
【０１０３】
「複素環」なる用語は、一般的に、3〜約10個の環原子を有し、飽和または部分的に不飽和であり得、酸素、窒素、および硫黄からなる群より選択される少なくとも1個のヘテロ原子（例えば、1、2、または3個）を含む非芳香族複素環基を表す。具体的な「複素環」基は、酸素、窒素、および硫黄からなる群より選択される1個以上のヘテロ原子を含有する単環式、二環式、または三環式の基を含む。「複素環」基は、環原子に結合している1個または複数のオキソ基(=O)も含み得る。複素環基の非限定的な例としては、1,3-ジオキソラン、1,4-ジオキサン、1,4-ジチアン、2H-ピラン、2-ピラゾリン、4H-ピラン、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、モルホリン、ピペラジニル、ピペリジン、ピペリジル、ピラゾリジン、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジン、ピロリン、キヌエリジン、チオモルホリンなどが挙げられる。
【０１０４】
炭素環式ビアリールなる用語は、通常、10個の炭素原子を含有するオルト-縮合二環式部分を意味する。例としては、ナフタレンが挙げられる。本明細書において使用される場合、複素環式ビアリールなる用語は、1〜4個のヘテロ原子を含有するオルト-縮合二環式部分を意味する。例としては、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾ[c]チオフェン、ベンズイミダゾール、プリン、インダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノキサリン、キナゾリン、シンノリンなどが挙げられる。
【０１０５】
炭素環式または複素環式のビアリールのどちらかにおける結合点は、その原子の原子価が許容する任意の環原子であり得る。
【０１０６】
基、置換基、および範囲についての下記の具体的なかつ好適な意義は例示にすぎず、すなわち、それらは、他において定義された意義、または該基および置換基について定義された範囲内の他の意義を排除するものではない。
【０１０７】
炭素鎖および置換されていてもよいその対応物は、原子の原子価および立体構造的要件が許容する任意の分枝鎖形態であり得る。具体的なには、(C1〜C8)アルキルは、任意の分枝鎖形態のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、3-ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどであり得る。
【０１０８】
本明細書において使用される場合、「シクロアルキル」なる用語は、1〜2個のN、O、またはSを含む、ビシクロアルキル（ノルボルニル、2.2.2-ビシクロオクチルなど）およびトリシクロアルキル(アダマンチルなど)を包含する。シクロアルキルは、(シクロアルキル)アルキルも包含する。したがって、(C3〜C6)シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどであり得る。(C1〜C8)アルコキシは、任意の分枝鎖形態のメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、ペントキシ、3-ペントキシ、またはヘキシルオキシであり得る。
【０１０９】
(C2〜C6)アルケニルは、ビニル、アリル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、または5-ヘキセニルであり得、(C2〜C6)アルキニルは、エチニル、1-プロピンイル、2-プロピンイル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、または5-ヘキシニルであり得る。
【０１１０】
(C1〜C6)アルカノイルは、アセチル、プロパノイル、またはブタノイルで有り得、ハロ(C1〜C6)アルキルは、ヨードメチル、ブロモメチル、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、2-クロロエチル、2-フルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、またはペンタフルオロエチルであり得、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキルは、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、1-ヒドロキシプロピル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、1-ヒドロキシブチル、4-ヒドロキシブチル、1-ヒドロキシペンチル、5-ヒドロキシペンチル、1-ヒドロキシヘキシル、または6-ヒドロキシヘキシルであり得る。
【０１１１】
(C1〜C6)アルコキシカルボニル(CO2R2)は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、またはヘキシルオキシカルボニルであり得る。
【０１１２】
(C1〜C6)アルキルチオは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ペンチルチオ、またはヘキシルチオであり得る。
【０１１３】
(C2〜C6)アルカノイルオキシは、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、またはヘキサノイルオキシであり得、アリールは、フェニル、インデニル、またはナフチルであり得、かつヘテロアリールは、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイルイソオキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラキソリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、プリジル（またはそのN-オキシド)、チエニル、ピリミジニル（またはそのN-オキシド)、インドリル、イソキノリル（またはそのN-オキシド)、またはキノリル（またはそのN-オキシド）であり得る。
【０１１４】
「アルキレン」なる用語は、二価の直鎖状もしくは分岐鎖状の炭化水素鎖(例えば、エチレン-CH2CH2-)を意味する。
【０１１５】
「アリール(C1〜C8)アルキレン」なる用語は、例えば、ベンジル、フェネチル、3-フェニルプロピル、ナフチルメチルなどを含む。
【０１１６】
「治療する」または「治療」は、哺乳動物における疾病状態の治療を包含し、並びに(a)特に、哺乳動物が疾病状態に罹る可能性があるが、それに罹ったとはまだ診断されていない場合に、そのような哺乳動物において疾病状態が生じるのを防止する工程；(b)この疾病状態を抑制する工程、例えば、疾病の進行を抑止する工程；および/または(c)疾病状態を軽減する工程、例えば、所望の終点に達するまで疾病状態を退行させる工程、を含む。治療は、疾患の症状の改善（例えば、疼痛または不快感の低減）も含み、そのような改善は、疾患に直接影響を及ぼすまたは及ぼさないことがある（例えば、原因、伝染、発現など）。
【０１１７】
本明細書において使用される場合、「と組み合わせて」なる用語は、坑拒絶反応作用物質とA2Aアデノシン受容体アゴニストとの共投与を意味する。作用物質とA2Aアデノシン受容体アゴニストとの共投与は、該作用物質およびアゴニストの、混合物としての同時の投与、あるいは逐次投与を含む。A2Aアデノシン受容体アゴニストの逐次投与は、該作用物質の投与前であり、該作用物質の投与前の数分以内または最大約48時間以内のどちらかであり得る。A2Aアデノシン受容体アゴニストは、該作用物質の後に投与してもよい。好ましくは、A2Aアデノシン受容体アゴニストの投与は、約24時間以内、より好ましくは約12時間以内である。
【０１１８】
様々な炭化水素含有部分の炭素原子含有量は、該部分における炭素原子の最小および最大数を指定する接頭語によって示され、すなわち、接頭語Ci〜Cjは、整数「i」から整数「j」個（境界値を含む）の炭素原子の部分を示す。したがって、例えば、(C1〜C8)アルキルは、1から8個の炭素原子（境界値を含む）のアルキルを意味する。
【０１１９】
本発明の化合物は、概して、IUPACまたはCAS命名系に従って命名する。当業者に周知の略語が使用され得る（例えば、フェニルに対して「Ph」、メチルに対して「Me」、エチルに対して「Et」、時間または複数の時間に対して「h」、および室温に対して「rt」)。
【０１２０】
本明細書において説明した化合物が、2つ以上のキラル中心を有し、光学活性型およびラセミ型で単離され得ることは、当業者には理解されるであろう。好ましくは、リボシド部分は、D-リボースに由来する。一部の化合物は、多形性を示し得る。本発明は、本明細書に記載の有用な特性を有する本発明の化合物のラセミ型、光学活性型、多形型、もしくは立体異性型、またはそれらの混合物の全てを包含することが理解されるべきであり、光学活性体を調製する方法（例えば、再結晶化技術または酵素技術によるラセミ型の分離、光学活性な出発材料からの合成、不斉合成、あるいはキラル固定相を用いるクロマトグラフィ分離によって)、並びに、本明細書に記載の試験を用いた、または当技術分野で周知の他の類似の試験を用いた、アデノシンアゴニスト活性を測定する方法は、当技術分野において周知である。
【０１２１】
化合物が、安定な無毒の酸もしくは塩基の塩を形成するために十分に塩基性または酸性である場合においては、該化合物を塩として投与することが適切であり得る。薬学的に許容される塩の例は、生理学的に許容されるアニオン、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α-ケトグルタル酸塩、およびα-グリセロリン酸塩を形成する酸で形成される有機酸付加塩である。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩、および炭酸塩を含む好適な無機塩も形成され得る。
【０１２２】
薬学的に許容される塩は、当技術分野において周知の標準的な手法を用いて、例えば、アミンなどの十分に塩基性の化合物を、生理学的に許容されるアニオンをもたらす好適な酸と反応させることによって得られ得る。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムもしくはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩も作製することができる。
【０１２３】
配合組成と用量
本発明の化合物は、薬学的組成物として製剤化し、選択された投与経路、すなわち、静脈内、筋肉内、局所的、または皮下経路による、経口または非経口的な投与、に適合する様々な形態において、ヒト患者などの哺乳動物の宿主に投与することができる。
【０１２４】
薬学的組成物はまた、薬学的に許容される賦形剤（例えば、担体）も含む。
【０１２５】
したがって、本発明の化合物は、例えば、経口的に、不活性な希釈剤または吸収可能な可食担体などの薬学的に許容されるビヒクルと組み合わせて全身投与してもよい。それらは、硬質または軟質シェルのゼラチンカプセル中に封入してもよいし、または錠剤中に圧縮するか、または患者の食事の食品に直接組み入れてもよい。経口的治療投与では、この活性化合物は、1種以上の賦形剤と組み合わせて、摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、ウェハースなどの形態において使用してもよい。そのような組成物および調製物は、少なくとも0.1％の活性化合物を含むべきである。組成物および調製物のパーセンテージは、当然のことながら、変化してもよく、好都合には、所定の単位剤形の重量の約2〜約60％であり得る。そのような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な用量濃度が得られるような量である。
【０１２６】
錠剤、トローチ剤、丸薬、カプセル剤などはさらに、結合剤、例えば、トラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロコシデンプン、またはゼラチンなど；賦形剤、例えば、リン酸二カルシウムなど；崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸など；滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなど；および甘味料、例えば、スクロース、フルクトース、ラクトースもしくはアスパルテームまたは香味料、例えば、ペパーミント、ウインターグリーン油、もしくはチェリー香味料を含有し得る。単位剤形がカプセル剤の場合、上記タイプの材料に加えて、植物油またはポリエチレングリコールなどの液体担体を含有し得る。様々な他の材料が、コーティングとして、そうでなければ純粋な単位剤形の物理的形態を変更するために存在し得る。例えば、錠剤、丸薬、またはカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、シェラック、または糖などでコーティングされ得る。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味料としてのスクロースまたはフルクトース、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、染料、並びにチェリーまたはオレンジ香味などの香味料を含み得る。当然のことながら、任意の単位剤形の調製において使用される任意の材料は、薬学的に許容され、使用する量において実質的に非毒性であるべきである。さらに、該活性化合物は、徐放性の調製物およびデバイス中に組み込んでもよい。
【０１２７】
活性化合物はさらに、注入または注射によって、静脈内または腹腔内に投与してもよい。活性化合物またはその塩の溶液は、水中において、非毒性の界面活性剤と混合して調製してもよい。分散液も、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびそれらの混合物中、並びに油中において調製することができる。通常の保存および使用条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐために防腐剤を含有している。
【０１２８】
注射または注入に好適な薬剤投与剤形は、無菌の注射可能もしくは注入可能な、任意でリポソーム中に封入される、溶液または分散液の即時の調製に適合された活性成分を含む、無菌の水溶液または分散液あるいは無菌の粉末を含み得る。すべての場合において、最終的な投与剤形は、無菌で、流動性で、かつ製造および貯蔵の条件下で安定でなければならない。液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど)、植物油、非毒性グリセリルエステル、および好適なそれらの混合物を含む溶媒または液体分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散液の場合は必要とされる粒径を維持することによって、または界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の活動は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって防止することができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、緩衝液、または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の遅延吸収は、吸収を遅延させる薬品、例えば、アルミニウムモノステアレートおよびゼラチンを組成物中において使用することによりもたらされ得る。
【０１２９】
無菌の注射可能な溶液は、必要量の活性化合物を、必要に応じて上記で列挙した様々な他の成分と共に適切な溶媒中に組み入れ、続いてフィルター滅菌することにより調製される。無菌の注射可能な溶液の調製のための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これにより、事前の無菌ろ過した溶液中に存在している活性成分と任意のさらなる所望の成分とによる粉末が得られる。
【０１３０】
局所投与では、本発明の化合物が液体の場合には、純粋な形態で適用してもよい。しかしながら、一般的に、該化合物を皮膚科学的に許容される担体と組み合わせて、組成物または製剤として皮膚に投与することが望ましく、これらは、固体、液体または皮膚科学的パッチであってもよい。
【０１３１】
有用な固体担体としては、微細に粉砕した固体、例えば、タルク、粘土、結晶セルロース、シリカ、アルミナなどが挙げられる。有用な液体担体としては、水、アルコール、またはグリコール、あるいは水-アルコール/グリコールブレンドが挙げられ、本発明の化合物は、任意で非毒性の界面活性剤を用いて、有効濃度においてこれらの担体に溶解または分散させることができる。所定の使用のための特性を最適化するために、芳香剤およびさらなる抗菌剤などのアジュバントを添加してもよい。結果として得られた液体組成物は、吸収剤パッドから適用するか、包帯およびその他の手当て用品に含浸させて使用するか、ポンプ型スプレーまたはエアロゾルスプレーを用いて患部にスプレーしてもよい。
【０１３２】
使用者の皮膚に直接適用するために、例えば合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、変性セルロースまたは変性鉱物材料などの増粘剤も液体担体と共に用いて、塗布可能なペースト、ゲル、軟膏剤、石鹸などを形成してもよい。
【０１３３】
本発明の化合物の有用な用量は、インビトロ活性および動物モデルにおけるインビボ活性を比較するとによって決定することができる。マウス、およびその他の動物における有効用量をヒトに外挿する方法は、当技術分野では公知であり、例えば、米国特許第4,938,949号を参照されたい。IV型PDE阻害剤の有用な用量は、当技術分野において公知である。例えば、米国特許第5,877,180号第12欄を参照されたい。
【０１３４】
一般的に、ローション剤などの液体組成物中における本発明の化合物の濃度は、約0.1〜25重量％、好ましくは約0.5〜10重量％である。ゲルまたは粉末などの半固体または固体組成物中における濃度は、約0.1〜5重量％、好ましくは約0.5〜2.5重量％である。
【０１３５】
治療における使用に必要な該化合物またはその活性塩もしくは誘導体の量は、選択される具体的な塩だけでなく、投与経路、治療される状態の性質、並びに患者の年齢および状態によって変わり、最終的には主治医または臨床医の裁量となる。
【０１３６】
しかしながら、一般的に、好適な用量は、約0.5〜約100μg/kgの範囲、例えば、1日に体重1kg当たり約10〜約75μg、例えば、1日に受容者の体重1kg当たり3〜約50μg、好ましくは6〜90μg/kg/日の範囲、最も好ましくは15〜60μg/kg/日の範囲である。
【０１３７】
該化合物は、例えば、単位剤形当たり5〜1000μg、好都合には、10〜750μg、最も好都合には50〜500μgの活性成分を含む単位剤形の状態で投与するのが好都合である。
【０１３８】
理想的には、活性成分は、約0.1〜約10nM、好ましくは約0.2〜10nM、最も好ましくは約0.5〜約5nMの、活性化合物のピーク血漿濃度が達成されるように投与するべきである。これは、例えば、任意で生理食塩水中、活性成分0.05〜5％の溶液を静脈内注射することによって、または約1〜100μgの活性成分を含有するボーラスとして経口投与することによって達成され得る。望ましい血中濃度は、約0.01〜5.0μg/kg/時間を提供する持続的注入によって、または約0.4〜15μg/kgの活性成分を含有する断続的注入によって維持され得る。
【０１３９】
所望の用量は、好都合には、単回用量において、あるいは適当な間隔で投与される分割用量として、例えば1日当たり2回、3回、4回、またはそれ以上のサブ用量として、提示され得る。該サブ用量自体は、いくつかの分離した大まかな間隔の投与、例えば、吸入器からの複数回の吸入または複数回の点滴薬の眼への適用など、にさらに分割してもよい。例えば、炎症を引き起こす障害後の長時間に渡り、本発明の組成物を静脈内に投与することが望ましい。
【０１４０】
A2Aアデノシン受容体アゴニストとして作用する本発明の所定の化合物の能力は、当技術分野で周知の薬理学的モデルを用いて、または以下に説明する試験を用いて特定され得る。
【０１４１】
本発明は、以下の詳細な例を参照してさらに説明するが、これは、本発明を例示するために示されるものであって、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【０１４２】
本発明において有用なA2Aアデノシン受容体アゴニストは、ここに説明された特許および刊行物に示されているようにして調製することができる。(例えば、米国特許第4,968,697号；同第4,956,345号；同第5,140,015号；同第5,278,150号；同第5,593,975号；同第6,232,297号；同第6,403,567号；同第6,642,210号；同第7,214,665号；米国特許出願第2006/004088号；および同第2007/0270373号)。さらなるA2Aアゴニストが当技術分野において公知であり、本発明において有用であることが期待される。さらに、物質がA2Aアゴニストとして機能するかどうかを特定するアッセイは、当技術分野において周知である（例えば、特許および刊行物の上記一覧を参照のこと)。
【０１４３】
疼痛の方法論:
実験におけるビヒクルとして生理食塩水を使用する。すべてのA2Aアゴニストは、100％のDMSOに溶解させて10mM濃度とする。次いで、これらを生理食塩水で1:10,000に希釈する。すべての群について注射の全容積は5μLであり、これは、1μLの気泡、1μLのアゴニスト/ビヒクル、1μLの気泡、および最後に2μLの生理食塩水フラッシュからなる。中間の気泡は、薬物/ビヒクルとフラッシュとを分離するために使用される。
【０１４４】
実施例1:A2Aアゴニストの投与
Sprague Dawleyラットに、坐骨神経の慢性絞扼性神経損傷（CCI:chronic constriction injury）を施したか、または偽手術を施した。手術前のベースライン試験（0日目=D0）の後、神経障害性疼痛を生じさせるために、ラットに大腿中央部の高さで左坐骨神経の慢性絞扼性神経損傷を受けさせた（慢性絞扼性神経損傷モデル: CCI)。これは、D0に対する、手術後4日目〜11日目（D4、D11）の間の疼痛閾値の低下により表される。von Freyフィラメントにより試験しながらCCI誘発異痛が安定したら、試験物質（例えば、ビヒクルまたはA2ARアゴニストCGS21680もしくはATL313）を髄腔内に注射した。注射の4、24、および72時間後、並びにその後6週間に渡り毎週、行動試験を行った。
【０１４５】
試験の結果は図1に示されており、Y軸単位の解釈は、5=10グラム、4.75=5.62グラム、4.5=3.16グラム、4.25=1.73グラム、4=1グラム、3.75=0.56グラム、3.5=0.32グラムである。
【０１４６】
実施例2:A2Aアンタゴニスト（ZM241385）によるアゴニストの遮断と回復
CCI手術および髄腔内留置カテーテルを雄性Sprague-Dawleyラット（325〜350g、n=6/群）に埋め込んだ。手術の10〜14日後、異痛が安定したら、A2Aアンタゴニスト（ZM241385、10uM、Tocris Bioscience社）またはビヒクルを、ATL313またはビヒクルと共投与し、手術の前、髄腔内注射の前、並びに注射の1、2、3、4、6、および24時間後にvon Frey試験を実施した。
【０１４７】
別の動物群において、CCI手術の10〜14日後にATL313（1uM）を投与した。ATL313（1uM、髄腔内）投与の1週間後、ZM241385（10uM）または等容積のビヒクルを髄腔内投与した。注射の1、2、3、4、6、および24時間後にvon Frey試験を実施した。
【０１４８】
図2の上の図は、CCI手術の10〜14日後におけるATL313とZM241385の共投与が、CCI誘発異痛に対するATL313の効果を打ち消すことを示している（P<0.0001)。A2Aアゴニストの用量（1uM）よりも10倍多い用量のA2Aアンタゴニスト（ZM241385、10uM）の投与は、CCI誘発異痛に対し効果がない（P>0.05)。本発明者らの結果は、ATL313（1uM）とA2Aアンタゴニスト（ZM241385、10uM）の共投与の影響が、A2Aアゴニスト単独の効果を完全に打ち消すことを示している。したがって、神経障害性異痛に対するATL313の効果はA2A受容体媒介性であることが、確かに確信される。
【０１４９】
図2の下の図は、A2AアンタゴニストZM241385を1週間後に投与した場合には、事前のATL313投与によって引き起こされた異痛の回復に対して影響しないことを示している。本発明者らの結果から、神経障害性異痛の当初の回復はA2A受容体のアゴニズムが引き金となるが、該薬物がもはや存在しない時における持続的な効果は、当初のA2A受容体作用が引き金となる持続的な細胞内変化に由来する可能性があることが、推論される。
【０１５０】
実施例3:ATL313の用量応答および他のA2Aアゴニストとの比較
左坐骨神経の片側CCI手術後の動物における、後肢の足底面に適用されたvon Freyフィラメントに対する機械的感受性（グラムで測定された）は、10日目までに有意に増大し、手術後少なくとも9週間安定であり続けた（図示せず)。異痛が安定している場合にCCI手術10〜14日後にATL313（1uM）の単回髄腔内注射を行うことにより、少なくとも4週間にわたり異痛の部分的な回復が得られた（P<0.05)。偽手術を施された動物に対しては効果がない（P>0.05）ので、ATL313は鎮痛剤ではない。CCI手術は片側（左坐骨神経）であるが、異痛は左右対称に存在する。その上、A2Aアゴニズムによる異痛の回復も、左右対称に生じる。したがって、ATL313は、中枢性感作をもたらす機構を変更する脊髄内のA2A受容体を活性化する。
【０１５１】
図3の左上の図は、ATL313の用量応答を示している。上で述べたように、左坐骨神経の片側CCI手術の後、動物は、両方の後肢に異痛を有する。右の後肢は同等の応答を有するので、簡潔にするためすべてのグラフは左の後肢応答だけを示している。生理食塩水を投与した動物と比較した場合、5uL髄腔内投与において10分の1の用量である0.1uMのATL313は、CCI誘発異痛に対し有意な影響を及ぼさなかった（P>0.05)。
【０１５２】
図3の左上の図は、市販のA2AアゴニストであるCGS21680（Sigma社）が、持続期間と強度の両方について同程度のCCI誘発異痛の回復を生じる（P<0.001）ことを示しているが、ただし、ATL313の用量よりも10倍多い用量においてである。
【０１５３】
図3の下の図は、1uMで試験された化合物A、B、およびCの効果を示している。結果は、ATL313（1uM）とCGS21680（1uM）の間の範囲であった。A2Aアゴニスト間での効果のこの変動性の理由は現在のところ不明であるが、この変動性に潜在的に寄与している可能性のあるいくつかの要素としては、結合の有効性および特異性、移動性、および/または脊髄中での薬物の浸透性などが挙げられる。
【０１５４】
結果:
A2Aアゴニストの単回髄腔内注射は、少なくとも4週間にわたり、異痛の顕著な持続的回復を生じうる。疼痛回復の持続期間は用量依存的であったが、一方で、回復の最大振幅は、用量間で同程度であった。いずれの用量でも、偽手術を施された対照では鎮痛作用を生じなかった。
【０１５５】
すべての刊行物、特許、および特許文献は、それぞれが参照によって本明細書に組み入れられるかのように、参照により組み入れられる。様々な具体的なかつ好ましい態様並びに技術を参照して本発明を説明してきた。しかしながら、多くの変形および変更が本発明の趣旨および範囲内において為され得ることは理解されるべきである。
【技術分野】
【０００１】
合衆国政府資金による研究に関する声明
本発明は、国立衛生研究所からのNIH交付金DA015642およびDA017670によって一部資金提供を受けている。合衆国政府は、本発明において一定の権利を有し得る。
【０００２】
関連出願の相互参照
本出願は、2008年1月9日に出願された米国仮出願第61/019,912号の優先権利益を主張するものであり、なお、該刊行物は、参照によりその全体が明確に本明細書に組み込まれる。
【０００３】
発明の分野
本発明は、A2Aアデノシン受容体（AR）のアゴニストを髄腔内に使用する神経障害性疼痛の治療法に関する。
【背景技術】
【０００４】
発明の背景
活性化された脊髄小膠細胞および星状細胞は、神経障害性疼痛の発生および維持に寄与すると考えられる。特に、活性化された神経膠は、少なくとも部分的に、それによる炎症誘発性サイトカインであるインターロイキン-1（IL1)、腫瘍壊死因子（TNF)、およびIL6の放出を介して寄与していると考えられる（概説については、Watkins et al,Trends in Neurosci.(2001)24:450-455（非特許文献1）を参照のこと)。これらの炎症誘発性サイトカインは、入ってくる知覚神経終末からの「疼痛」神経伝達物質の放出を強めることによって、並びに脊髄後角疼痛伝達神経細胞の興奮性を強めることによって疼痛を増幅させる（Reeve et al.,Eur.J.Pain(2000)4:247-257（非特許文献2）;Watkins et al.,Trends in Neurosci.(2001)24:450-455（非特許文献1）)。
【０００５】
残念ながら、神経障害性疼痛は未だ大きな未解決の問題であり、有効な新規の治療法の同定を必要としている。アデノシンは、神経細胞および非神経細胞の機能を調節する神経調節物質、並びに免疫細胞の抗炎症作用物質として機能する免疫調節物質である。アデノシンは、4つの異なるサブタイプのアデノシン受容体に作用し、ここで、循環免疫細胞においてA2AR（アデノシン2A受容体）に対して選択的な作用物質が、炎症誘発性サイトカイン放出を減少させ、かつ強力な抗炎症性サイトカインであるインターロイキン-10（IL-10）を増加させる。脊髄内の小膠細胞は、重要な常在性免疫細胞であり、慢性的疼痛に関与する媒介物質の誘発と産生維持に根本的に関与している。したがって、A2ARアゴニストは、神経障害性疼痛に対する潜在的に強力な治療物質であり得ることが想定された。
【０００６】
現在、様々なA2Aアデノシン受容体アゴニストが、当技術分野において公知である。これには、以下の一般式を有する化合物が記載されている、Lindenらに対する米国特許第6,232,297号（特許文献1）が含まれる：
式中、各RはHであり得、Xはエチルアミノカルボニルであり得、かつR1は4-メトキシカルボニルシクロヘキシルメチル（DWH-146e）である。これらの化合物は、A2Aアゴニストとして報告されている。
【０００７】
Lindenらに対する米国特許第7,214,665号（特許文献2）では、以下の一般式を有する化合物が記載されている：
式中、R7はHであり得、Xはエーテルまたはアミドであり得、CR1R2はCH2であり得、かつZは複素環であり得る。これらの化合物は、A2Aアゴニストとして報告されている。
【０００８】
Riegerらに対する米国特許出願第2006/004088号（特許文献3）では、以下の一般式を有する化合物が記載されている：
式中、R7は、Hであり得、Xは、シクロアルキル置換エーテルまたはアミドであり得、CR1R2は、CH2であり得、かつZは、複素環であり得る。これらの化合物は、A2Aアゴニストとして報告されている。
【０００９】
Riegerらに対する米国特許出願第2007/0270373号（特許文献4）では、以下の一般式を有する化合物が記載されている：
式中、NR1R2はNH2であり得、R4はエーテルまたはアミドであり得、R5はエチニルであり得、YはOまたはNR1であり得、かつZはアリールまたはヘテロアリールであり得る。これらの化合物は、A2Aアゴニストとして報告されている。
【００１０】
G.Cristalli（米国特許第5,593,975号（特許文献5）)では、2-アリールエチニル、2-シクロアルキルエチニル、もしくは2-ヒドロキシアルキルエチニル誘導体が記載されており、ここで、リボシド残基は、カルボキシアミノ、または置換されたカルボキシアミノで置換されている。これらの化合物は、A2Aアゴニストとして報告されている。
【００１１】
上記の観点から、神経障害性疼痛を治療する新規の方法を見つけることが望ましい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】米国特許第6,232,297号
【特許文献２】米国特許第7,214,665号
【特許文献３】米国特許出願第2006/004088号
【特許文献４】米国特許出願第2007/0270373号
【特許文献５】米国特許第5,593,975号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Watkins et al.,Trends in Neurosci.(2001)24:450-455
【非特許文献２】Reeve et al.,Eur.J.Pain(2000)4:247-257
【発明の概要】
【００１４】
本発明は、それを必要とする患者に対して治療有効量のA2Aアデノシン受容体アゴニストを髄腔内に投与する工程を含む、神経障害性疼痛の治療法を提供する。
【００１５】
本発明は、有効量のA2Aアデノシン受容体アゴニストおよび薬学的に許容される賦形剤を含む、神経障害性疼痛の治療に有益な薬学的組成物（例えば、髄液腔内投与に適した組成物）も提供する。
【００１６】
本発明は、薬物療法での使用のための本発明の化合物も提供する。
【００１７】
本発明は、神経障害性疼痛の治療用の医薬の製造のための本発明の化合物の使用も提供する。
【００１８】
本発明のこれらの局面および他の局面は、A2Aアゴニストの髄腔内投与によって神経障害性疼痛を治療することができるという発見によって達成された。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】片側性の慢性絞扼性神経損傷（CCI）疼痛モデルを用いた、ラットにおけるCGS21680（3-[4-[2[[6-アミノ-9-[(2R,3R,4S,5S)-5-(エチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-オキソラン-2-イル]プリン-2-イル]アミノ]エチル]フェニル]プロパン酸）、およびATL313（4-{3-[6-アミノ-9-(5-シクロプロピルカルバモイル-3,4-ジヒドロキシ-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-9H-プリン-2-イル]-プロパ-2-イニル}-ピペリジン-1-カルボン酸メチルエステル）の効果を示す。
【図２】CCI手術および共投与の10〜14日後の、ATL313およびZM241385（A2Aアンタゴニスト)（4-(2-[7-アミノ-2-(2-フリル[1,2,4]-トリアゾロ{2,3-α[1,3,5]トリアジン-5-イル-アミノエチル)フェノール）の同時（上の図）共投与の効果、および、ATL313投与の1週間後にZM241385を投与した共投与の効果を示す。
【図３】CCI疼痛モデルを使用した、CGS21680、ATL313、化合物A（4-{3-[6-アミノ-9-(5-シクロプロピルカルバモイル-3,4-ジヒドロキシ-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-9H-プリン-2-イル]-プロパ-2-イニル}-ピペリジン-1-カルボン酸2-メトキシフェニルエステル）、化合物B（4-{3-[6-アミノ-9-(5-シクロプロピルカルバモイル-3,4-ジヒドロキシ-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-9H-プリン-2-イル]-プロパ-2-イニル}-ピペリジン-1-カルボン酸シクロブチルエステル）、および化合物C（4-{3-[6-アミノ-9-(5-シクロプロピルカルバモイル-3,4-ジヒドロキシ-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-9H-プリン-2-イル]-プロパ-2-イニル}-ピペリジン-1-カルボン酸シクロプロピルメチルエステル）の効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
発明の詳細な説明
ある態様において、本発明は、それを必要とする患者に対して治療有効量のA2Aアデノシン受容体アゴニストを髄腔内に投与する工程を含む、神経障害性疼痛を治療するための新規の治療法を提供する。
【００２１】
驚いたことに、神経障害性疼痛に対するA2Aアゴニストの効果は、非常に長い持続期間を有し得ることが発見された。したがって、毎日、毎週（例えば、1、2、3、4、5、または6週間の投与間隔）、隔週、毎月、あるいは隔月の投与計画でさえ、該アゴニストの投与には望ましいかもしれない。
【００２２】
本発明の実施において有用であると予想されるA2Aアデノシン受容体のアゴニストの例としては、下記の式Iを有する化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が挙げられる：
式中、
Zaは、C≡C、O、NH、またはNHN=CR3aであり、
Zは、CR3R4R5またはNR4R5であり、
各R1は、独立して、水素、ハロ、-ORa、-SRa、(C1〜C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RbRcNC(=O)O-、RaOC(=O)N(Rb)-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)-、RaS(=O)2-、または-N=NRbであり、
各R2は、独立して、水素、ハロ、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン-、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-であり、
あるいは、R1およびR2並びにそれらが結合している原子が、C=O、C=S、またはC=NRdであり、
R4およびR5は、独立して、Hまたは(C1〜C8)アルキルであるか、
あるいは、R4およびR5が、それらが結合している原子と一緒に、単環式、二環式、または多環式でありかつ非ペルオキシドのオキシ(-O-)、チオ(-S-)、スルフィニル(-SO-)、スルホニル(-S(O)2-)、またはアミン(-NRb-)から選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子を有していてもよい3、4、5、6、7、8、9、または10個の環原子を有する、飽和環、部分的不飽和環、または芳香族環を環中に形成し、
ここで、R4およびR5は、独立して、0〜3個のR6基で置換されているか、またはR4およびR5を含む任意の環が、0〜6個のR6基で置換されており、
各R6は、独立して、水素、ハロ、-ORa、-SRa、(C1〜C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1〜C8)シクロアルキル、(C6〜C12)ビシクロアルキル、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RbRcNC(=O)O-、RaOC(=O)N(Rb)-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)-、-NNRbであるか、あるいは2つのR6基およびそれらが結合している原子が、C=O、C=Sであるか、あるいは2つのR6基が、それらが結合している原子と一緒に、1〜6個の炭素原子と、非ペルオキシドのオキシ(-O-)、チオ(-S-)、スルフィニル(-SO-)、スルホニル(-S(O)2-)、またはアミン(-NRb-)から選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子とを含む炭素環または複素環を環中に形成し得、
R3は、水素、ハロ、-ORa、-SRa、(C1〜C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、OCO2Ra、RbRcNC(=O)O-、RaOC(=O)N(Rb)-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)-、RaS(=O)2-、-NNRbであるか、あるいは、CR4R5から形成される環がアリールもしくはヘテロアリールであるまたは部分的に不飽和である場合、R3は存在せず、
R3aは、水素、(C1〜C8)アルキル、またはアリールであり、
各R7は、独立して、水素、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-であり、
Xは、-CH2ORa、-CO2Ra、-CH2OC(O)Ra、-C(O)NRbRc、-CH2SRa、-C(S)ORa、-CH2OC(S)Ra、-C(S)NRbRc、または-CH2N(Rb)(Rc)であり、
あるいは、Xは、以下の式の芳香族環であり、
各Z1は、非ペルオキシドのオキシ(-O-)、S(O)O〜2、-C(R8)-、またはアミン(-NR8-)であり、ただし、少なくとも1つのZ1は、非ペルオキシドのオキシ(-O-)、チオ(-S-)、スルフィニル(-SO-)、スルホニル(-S(O)2-)、またはアミン(-NR8-)であり、
各R8は、独立して、水素、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルケニル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C8)アルキレン、(C3〜C8)シクロアルケニル、(C3〜C8)シクロアルケニル(C1〜C8)アルキレン、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1〜C8)アルキレンであり、ここで、R8の任意のアルキルまたはアルケニル基は、-O-、-S-、または-N(Ra)-で分断されていてもよく、
ここで、R1、R2、R3、R3a、R6、R7、およびR8の任意のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリール基は、炭素において、ハロ、-ORa、-SRa、(C1〜C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、(C6〜C12)ビシクロアルキル、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン-、アリール、アリールオキシ、アリール(C1〜C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RbRcNC(=O)O-、RaOC(=O)N(Rb)-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)p-、RbRcNS(O)p-、および-N=NRbからなる群より選択される1個以上（例えば、1、2、3、または4個）の置換基で置換されていてもよく、
ここで、任意の(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C6〜C12)ビシクロアルキル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)アルカノイル、(C1〜C8)アルキレン、または複素環は、部分的に不飽和であってもよく、
各Ra、Rb、およびRcは、独立して、水素、(C1〜C12)アルキル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)アルコキシ-(C1〜C12)アルキレン、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル-(C1〜C12)アルキレン、(C1〜C8)アルキルチオ、アミノ酸、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1〜C8)アルキレンであるか、
あるいは、RbおよびRcは、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
ここで、Ra、Rb、およびRcの任意のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリール基は、炭素において、ハロ、-(CH2)aORe、-(CH2)aSRe、(C1〜C8)アルキル、(CH2)aCN、(CH2)aNO2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-(CH2)aCO2R3、(CH2)aNReRe、および(CH2)aC(O)NReReからなる群より選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、
Rdは、水素、または(C1〜C6)アルキルであり、
Reは、独立して、Hおよび(C1〜C6)アルキルから選択され、
aは、0、1、または2であり、
iは、1または2であり、
mは、0〜8であり、かつ
pは、0〜2であり、
ただし、ZがNR4R5の場合、mは少なくとも1である。
【００２３】
基、置換基、および範囲について下記に列挙される具体的な意義（value）は、単に例示のためであり、それらは、他の定義された意義や、基および置換基について定義された範囲内の他の意義を排除するものではない。
【００２４】
例えば、具体的な意義としては、以下の式(Ia)を有する化合物またはその薬学的に許容される塩が挙げられる：
式中、
R1は、水素、-OH、-CH2OH、-OMe、-OAc、-NH2、-NHMe、-NMe2、または-NHAcであり、
R2は、水素、(C1〜C8)アルキル、シクロプロピル、シクロヘキシル、またはベンジルであり、
R3は、水素、OH、OMe、OAc、NH2、NHMe、NMe2、またはNHAcであり、
CR4R5またはNR4R5は、0〜2個のR6基で置換されていてもよく、かつ、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピペリジン、ジヒドロ-ピリジン、テトラヒドロ-ピリジン、ピリジン、ピペラジン、テトラヒドロ-ピラジン、ジヒドロ-ピラジン、ピラジン、ジヒドロ-ピリミジン、テトラヒドロ-ピリミジン、ヘキサヒドロ-ピリミジン、ピラジン、イミダゾール、ジヒドロ-イミダゾール、イミダゾリジン、ピラゾール、ジヒドロ-ピラゾール、およびピラゾリジンであり、
あるいは、環CR4R5またはNR4R5は、0〜4個（例えば、0〜2個）のR6基で置換されていてもよく、かつ、
からなる群より選択され、
R6は、水素、(C1〜C8)アルキル、-ORa、-CO2Ra、RaC(=O)-、RaC(=O)O-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、またはアリールであり、
Ra、Rb、およびRcは、独立して、水素、(C3〜C4)-シクロアルキル、(C1〜C8)アルキル、アリール、またはアリール(C1〜C8)アルキレンであり、
各R7は、独立して、水素、アルキル(例えば、C1〜C8アルキル)、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン、またはヘテロアリール(C1〜C8)アルキレンであり、
R8は、メチル、エチル、プロピル、2-プロペニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルメチル、-(CH2)2CO2CH3、または-(CH2)2〜3OHであり、
Xは、-CH2ORa、-CO2Ra、-CH2OC(O)Ra、または-C(O)NRbRcであるか、
あるいは、Xは、
から選択され、かつ
mは、0、1、または2である。
【００２５】
さらなる具体的な意義としては、式(Ia)を有する化合物またはその薬学的に許容される塩が挙げられ、式中、
R1は、水素、OH、OMe、またはNH2であり、
R2は、水素、メチル、エチル、またはプロピルであり、
R3は、水素、OH、OMe、またはNH2であり、
環CR4R5またはNR4R5は、
からなる群より選択され、
式中、qは0〜4（例えば、0〜2）であり、
R6は、水素、(C1〜C8)アルキル、-ORa、-CO2Ra、RaC(=O)-、RaC(=O)O-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、またはアリールであり、
RaおよびRbは、独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、ブチル、エチルヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、またはベンジルであり、
N(R7)2は、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ；エチルアミノ；ペンチルアミノ、ジフェニルエチルアミノ、(ピリジニルメチル)アミノ、(ピリジニル)(メチル)アミノ、ジエチルアミノ、またはベンジルアミノであり、かつ
R8は、メチル、エチル、プロピル、またはシクロプロピルであり、
Xは、-CH2ORaまたは-C(O)NRbRcであるか、
あるいは、Xは、
から選択される。
【００２６】
さらなる具体的な意義としては、式(Ia)を有する化合物またはその薬学的に許容される塩が挙げられ、式中、
R1は、水素、OH、またはNH2であり、
R2は、水素またはメチルであり、
R3は、水素、OH、またはNH2であり、
環CR4R5またはNR4R5は、
からなる群より選択され、
式中、qは0〜2であり、
R6は、水素、メチル、エチル、t-ブチル、フェニル、-CO2Ra-CONRbRc、またはRaC(=O)-であり、
RbはHであり、
Raは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、エチルヘキシルシクロプロピル、およびシクロブチルであり、
N(R7)2は、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ；エチルアミノ；ジエチルアミノ、またはベンジルアミノである。
【００２７】
さらなる具体的な意義としては、式(Ia)を有する化合物およびその薬学的に許容される塩が挙げられ、式中、
R1は、水素またはOHであり、
R2は水素であり、
R3は、水素またはOHであり、
環CR4R5またはNR4R5は、
からなる群より選択され、
R6は、水素、メチル、エチル、-CO2Ra、および-CONRbRcであり、
RbはHであり、
Raは、メチル、エチル、i-プロピル、i-ブチル、tert-ブチル、およびシクロプロピルであり、
N(R7)2は、アミノまたはメチルアミノであり、
Xは、-CH2OH、
、C(O)NHCH3、または-C(O)NHCH2CH3である。
【００２８】
さらなる具体的な意義としては、R4、R5、およびそれらが結合している原子を含む環が、2-メチルシクロヘキサン、2,2-ジメチルシクロヘキサン、2-フェニルシクロヘキサン、2-エチルシクロヘキサン、2,2-ジエチルシクロヘキサン、2-tert-ブチルシクロヘキサン、3-メチルシクロヘキサン、3,3-ジメチルシクロヘキサン、4-メチルシクロヘキサン、4-エチルシクロヘキサン、4-フェニルシクロヘキサン、4-tert-ブチルシクロヘキサン、4-カルボキシメチルシクロヘキサン、4-カルボキシエチルシクロヘキサン、3,3,5,5-テトラメチルシクロヘキサン、2,4-ジメチルシクロペンタン、4-シクロヘキサンカルボン酸、4-シクロヘキサンカルボン酸エステル、4-メチルオキシアルカノイル-シクロヘキサン、4-ピペリジン-1-カルボン酸メチルエステル、4-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル4-ピペリジン、4-ピペラジン-1-カルボン酸メチルエステル、4-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、1-ピペリジン-4-カルボン酸メチルエステル、1-ピペリジン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル、tert-ブチルエステル、1-ピペリジン-4-カルボン酸メチルエステル、または1-ピペリジン-4-カルボン酸tert-ブチルエステル、3-ピペリジン-1-カルボン酸メチルエステル、3-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル、3-ピペリジン、3-ピペラジン-1-カルボン酸メチルエステル、3-ピペリジン-1-カルボン酸tertブチルエステル、1-ピペリジン-3-カルボン酸メチルエステル、または1-ピペリジン-3-カルボン酸tertブチルエステルである化合物、またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００２９】
さらなる具体的な意義としては、式(Ia)を有する化合物が挙げられ、式中、
R1は、水素またはOHであり、
R2は水素であり、
R3は、水素またはOHであり、
環CR4R5またはNR4R5は、
からなる群より選択され、
R6は、-CO2Raであり、
Raは、(C1〜C8)アルコキシ、(C3〜C6)シクロアルキル、(C3〜C6)シクロアルキル-(C1〜C3)アルキレン、複素環、および複素環-(C1〜C3)アルキレンであり、
ここで、Ra、Rb、およびRcの任意のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリール基は、炭素において、ハロ、ORe、(C1〜C4)アルキル、-CN、NO2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、CO2R3、NReRe、およびC(O)NReReからなる群より選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、かつ
Reは、独立して、Hおよび(C1〜C4)アルキルから選択される。
【００３０】
本発明において有用であることが予想される例示的な化合物を下記の表Aに示す。
【００３１】
（表Ａ）
＊は結合点を意味する。
【００３２】
本発明の実施において有用であることが予想されるA2Aアデノシン受容体のアゴニストのさらなる例としては、式IIを有する化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩が挙げられる：
式中、
R1およびR2は、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C8)アルキレン、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-、ジアリール(C1〜C8)アルキレン、およびジヘテロアリール(C1〜C8)アルキレンからなる群より選択され、ここで、アリールおよびヘテロアリール環は、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、およびメトキシから独立して選択される1〜4個の基で置換されていてもよく、
各Rは、独立して、H、C1〜C4アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、および(CH2)aシクロプロピルからなる群より選択され、
Xは、CHまたはNであり、ただし、XがCHの場合、Zは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ならびにモノ-およびジ-(C1〜C6-アルキル)アミノで置換され得ず、
Yは、O、NR1、-(OCH2CH2O)mCH2-、および(NR1CH2CH2O)mCH2-からなる群より選択され、ただし、YがOまたはNR1の場合、少なくとも1つの置換基がZ上に存在し、
Zは、5員ヘテロアリール、6員アリール、6員ヘテロアリール、炭素環式ビアリール、および複素環式ビアリールからなる群より選択され、ここで、Zに対するYの結合点は、Z上の炭素原子であり、ここで、Zは、F、Cl、Br、I、(C1〜C4)アルキル、-(CH2)aOR3、(CH2)aNR3R3、-NHOH、-NR3NR3R3、ニトロ、-(CH2)aCN、-(CH2)aCO2R3、-(CH2)aCONR3R3、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群より独立して選択される0〜4個の基で置換されているか、
あるいは、YおよびZが一緒に、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、またはテトラヒドロキノリニル部分を形成し、ここで、結合点は、環窒素を介しており、かつ該インドリル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、またはテトラヒドロキノリニル部分は、F、Cl、Br、I、C1〜C4アルキル、-(CH2)aOR3、-(CH2)aNR3R3、-NHOH、NR3NR3R3、NO2、-(CH2)aCN、-(CH2)aCO2R3、-(CH2)aCONR3R3、CF3、およびOCF3からなる群より独立して選択される0〜4個の基で置換されており、
R3は、H、(C1〜C6)アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
R4は、CH2OR、C(O)NRR、およびCO2Rからなる群より選択され、
R5は、CH2CH2、CH=CH、およびC≡Cからなる群より選択され、
aは、0、1、および2から選択され、
mは、1、2、および3から選択され、
nは、0、1、および2から選択され、
各pは、0、1、および2から独立して選択され、かつ
qは、0、1、および2から選択される。
【００３３】
さらなる具体的な意義としては、式IIaを有する化合物またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００３４】
さらなる具体的な意義としては、式IIbを有する化合物またはその薬学的に許容される塩が挙げられる：
式中、
各Z'はF、Cl、Br、I、C1〜C4アルキル、-(CH2)aOR3、-(CH2)aNR3R3、-NHOH、-NR3NR3R3、NO2、-(CH2)aCN、-(CH2)aCO2R3、(CH2)aCONR3R3、CF3、およびOCF3からなる群より独立して選択される。
【００３５】
さらなる具体的な意義としては、RがH、メチル、エチル、またはシクロプロピルから選択される化合物が挙げられる。
【００３６】
さらなる具体的な意義としては、式IIcを有する化合物またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００３７】
さらなる具体的な意義としては、Z'が、F、Cl、メチル、OR3、NO2、CN、NR3R3、およびCO2R3からなる群より選択される化合物が挙げられる。
【００３８】
さらなる具体的な意義としては、R3がメチルまたは水素である化合物が挙げられる。
【００３９】
本発明において有用であることが予想されるさらなる例示的な化合物を下記の表Bに示す。
【００４０】
（表Ｂ）
R4=A：CH2OH；B：C(O)Nエチル；C：C(O)Nシクロプロピルである。
特記しない限り、化合物は式(i)の化合物である。
【００４１】
さらなる具体的な意義としては、式(Ib)〜(Id)を有する化合物またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００４２】
本発明において有用であることが予想されるA2Aアデノシン受容体アゴニストのさらなる例としては、下記の式4の化合物が挙げられる：
式中、Raは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、またはt-ブチルである。
【００４３】
本発明において有用であることが予想されるA2Aアデノシン受容体アゴニストのさらなる例としては、米国特許第6,232,297号および米国特許出願第2003/0186926(A1)号に記載されているものが挙げられる。
【００４４】
本発明において有用であることが予想される化合物のさらなる例としては、式(IA)が挙げられる。
【００４５】
式(IA)において、nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、または18である。別の群の具体的な化合物において、nは、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、または18である。
【００４６】
本発明において有用であることが予想されるA2Aアデノシン受容体アゴニストのさらなる例としては、式(IB)の化合物を含む本発明の化合物が挙げられる。
【００４７】
式(IB)において、kは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、または18である。
【００４８】
本発明において有用であることが予想されるA2Aアデノシン受容体アゴニストのさらなる例としては、式(IC)を含む本発明の化合物が挙げられる：
式中、lは、0、1、2、3、または4である。
【００４９】
本発明の他の具体的な化合物としては、
が挙げられる。
【００５０】
本発明において有用であることが予想される化合物のさらなる例を下記の表1、2、および3に示す。
【００５１】
【表１】
【００５２】
【表２】
【００５３】
【表３】
【００５４】
本発明において有用であることが予想されるA2Aアデノシン受容体アゴニストのさらなる例としては、式(II)の化合物またはその薬学的に許容される塩が挙げられる：
式中、
ZはCR3R4R5であり、各R1、R2、およびR3は水素であり、R4およびR5は、それらが結合している炭素原子と一緒に、3、4、5、6、7、8、9、または10個の環原子を有するシクロアルキル環を形成し、かつ
ここで、R4およびR5を含む該環は、-(CH2)0〜6-Yで置換されており、式中、Yは、-CH2ORa、-CO2Ra、-OC(O)Ra、-CH2OC(O)Ra、-C(O)NRbRc、-CH2SRa、-C(S)ORa、-OC(S)Ra、-CH2OC(S)Ra、またはC(S)NRbRc、または-CH2N(Rb)(Rc)であり、
各R7は、独立して、水素、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、アリール、またはアリール(C1〜C8)アルキレンであり、
Xは、-CH2ORa、-CO2Ra、-CH2OC(O)Ra、-C(O)NRbRc、-CH2SRa、-C(S)ORa、-CH2OC(S)Ra、C(S)NRbRc、または-CH2N(Rb)(Rc)であり、
各Ra、Rb、およびRcは、独立して、水素、(C1〜C8)アルキル、または1〜3個の(C1〜C8)アルコキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、(C1〜C8)アルキルチオ、アミノ酸、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1〜C8)アルキレンで置換された(C1〜C8)アルキルであるか、あるいはRbおよびRcは、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、かつmは、0〜約6である。
【００５５】
-N(R7)2に関する具体的な意義は、アミノ、モノメチルアミノ、またはシクロプロピルアミノである。
【００５６】
Zに関する具体的な意義は、カルボキシ-もしくは-(C1〜C4)アルコキシカルボニル-シクロヘキシル(C1〜C4)アルキルである。
【００５７】
Raに関する具体的な意義は、H、または(C1〜C4)アルキル、すなわちメチルまたはエチルである。
【００５８】
Rbに関する具体的な意義は、H、メチル、またはフェニルである。
【００５９】
Rcに関する具体的な意義は、H、メチル、またはフェニルである。
【００６０】
-(CR1R2)m-に関する具体的な意義は、-CH2-または-CH2-CH2-である。
【００６１】
Xに関する具体的な意義は、CO2Ra、(C2〜C5)アルカノイルメチル、またはアミドである。
【００６２】
Yに関する具体的な意義は、CO2Ra、(C2〜C5)アルカノイルメチル、またはアミドである。
【００６３】
mに関する具体的な意義は1である。
【００６４】
本発明の実施に有用であることが予想される具体的な化合物は、化合物JR3259、JR3269、JR4011、JR4009、JR-1085、およびJR4007である。
【００６５】
本発明において有用であることが予想される、式(II)を有する具体的なA2Aアデノシン受容体アゴニストとしては、米国特許第6,232,297号に記載のものが挙げられる。
【００６６】
式(II)の具体的な化合物は、各R7がHであり、Xがエチルアミノカルボニルであり、かつZが4-カルボキシシクロヘキシルメチル（DWH-146a）であるか、Zが4-メトキシカルボニルシクロヘキシルメチル（DWH-146e）であるか、Zが4-イソプロピルカルボニルシクロヘキシルメチル（AB-1）であるか、Zが4-アセトキシメチル-シクロヘキシルメチル（JMR-193）であるか、またはZが4-ピロリジン-1-カルボニルシクロヘキシルメチル（AB-3）である、化合物である。
【００６７】
本発明において有用であることが予想されるA2Aアデノシン受容体アゴニストのさらなる例としては、下記に図示するものが挙げられる。
【００６８】
本発明において有用であると予想される、式(II)のA2Aアデノシン受容体アゴニストのさらなる例としては、米国特許第6,232,297号に記載されているものが挙げられる。式(II)を有するこれらの化合物は、該刊行物に記載の方法により調製することができる。
【００６９】
本発明の実施において有用であることが予想されるA2Aアデノシン受容体のアゴニストの別の具体的な群としては、一般式(III)を有する化合物またはその薬学的に許容される塩が挙げられる：
式中、
Z2は、-OR12、-NR13R14、-C/C-Z3、および-NH-N=R17であり、
各Y2は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、またはフェニルC1〜C3アルキルであり、
R12は、C1〜4-アルキル；1個または複数のC1〜4-アルコキシ基、ハロゲン（フッ素、塩素、または臭素)、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ(C1〜4-アルキル)アミノ基、ジ(C1〜4-アルキル)アミノ基、またはC6〜10-アリール基で置換されたC1〜4-アルキル、ここで、該アリール基は、1個または複数のハロゲン（フッ素、塩素、または臭素)、C1〜4-アルキル基、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ(C1〜4-アルキル)アミノ基、またはジ(C1〜4-アルキル)アミノ基で置換されていてもよく；あるいはC6〜10-アリール；あるいは、1個または複数のハロゲン（フッ素、塩素、または臭素)、ヒドロキシ基、アミノ基、モノ(C1〜4-アルキル)アミノ基、ジ(C1〜4-アルキル)アミノ基、またはC1〜4-アルキル基で置換されたC6〜10-アリールであり、
R13およびR14の一方は、R12と同じ意義を有し、もう一方は水素であり、かつ
R17は、式(i)を有する基であり、
式中、R15およびR16のそれぞれは、独立して、水素、(C3〜C7)シクロアルキル、またはR12の意義のいずれかであり、ただし、R15およびR16はいずれか一方が水素ではなく、
X2は、CH2OH、CH3、CO2R20、またはC(=O)NR21R22であり、式中、R20は、R13と同じ意義を有し、R21およびR22は、R15およびR16と同じ意義を有するか、あるいはR21およびR22が両方ともHであり、
Z3は、以下の意義のいずれかである：
1〜3個のハロゲン原子、C1〜C6アルキル、C1〜C6ハロアルキル、C1〜C6アルコキシ、C1〜C6ハロアルコキシ、C2〜C6アルコキシカルボニル、C2〜C6アルコキシアルキル、C1〜C6アルキルチオ、チオ、CHO、シアノメチル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、C2〜C6アシル、アミノC1〜C3モノアルキルアミノ、C2〜C6ジアルキルアミノ、メチレンジオキシ、またはアミノカルボニルで置換されていてもよい、C6〜C10アリール；
式-(CH2)q-Hetの基、式中、qは0または1〜3の整数であり、Hetは5員または6員複素環式の芳香族または非芳香族環であり、ベンゾ縮合していてもよく、非ペルオキシドの酸素、窒素、または硫黄から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有し、炭素原子を介してまたは窒素原子を介して接続されている；
不飽和またはC2〜C4アルケニルを含有していてもよいC3〜C7シクロアルキル；
式中、
R23は、水素、メチル、またはフェニルであり、
R24は、水素、直鎖または分岐鎖状のC1〜C6アルキル、C5〜C6シクロアルキルもしくはC3〜C7シクロアルケニル、フェニル-C1〜C2-アルキルであるか、あるいはR23およびR24が一緒に5員または6員の炭素環を形成するか、あるいは、R25は水素でありかつR23およびR24は一緒に、オキソ基または対応するアセタール誘導体を形成し、
R25は、OH、NH2ジアルキルアミノ、ハロゲン、シアノであり、かつnは0または1〜4であるか、あるいは、1〜2つの二重結合を含んでいてもよいC1〜C16アルキル、O、S、またはNY2である。
【００７０】
具体的なC6〜10-アリール基としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００７１】
さらなる具体的な意義としては、式(III)の化合物においてZ2が式(iii)の基である化合物が挙げられ、
-O-(CH2)ｎ-Ar (iii)
式中、nは1〜4の整数、例えば2であり、Arは、フェニル基、トリル基、ナフチル基、キシリル基、またはメシチル基である。一態様において、Arは、パラトリル基であり、かつn=2である。
【００７２】
さらなる具体的な意義としては、式(III)の化合物においてZ2が式(iv)の基である化合物が挙げられ、
NHN=CHCy (iv)
式中、Cyは、シクロヘキシルなどのC3〜7-シクロアルキル基、またはイソプロピルなどのC1〜4アルキル基である。
【００７３】
さらなる具体的な意義としては、式(III)の化合物においてZ2が式(vii)の基である化合物が挙げられ、
C≡CZ3 (v)
式中、Z3はC3〜C16アルキル、ヒドロキシC2〜C6アルキル、または(フェニル)(ヒドロキシメチル)である。
【００７４】
式(III)の化合物のさらなる例としては、以下に示すものが挙げられる：
式中、CH2OHのHは、エチルアミノカルボニルで置き換えられていてもよい。これらの具体的な例のうち、WRC-0474[SHA211]およびWRC-0470が特に好ましい。
【００７５】
そのような化合物は、
に記載されるようにして合成され得、なお、該刊行物のすべては、参照により本明細書に組み入れられる。
【００７６】
さらなる具体的な意義としては、Z2が式(vi)を有する基である式(III)を有する化合物が挙げられる：
式中、R34およびR35は、独立して、H、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、フェニルC1〜C3アルキルであるか、あるいはR34およびR35は窒素原子と一緒に、非ペルオキシドの酸素、窒素（N(R13))、または硫黄原子から選択される1〜2個のヘテロ原子を含有する5員または6員の複素環となる。一態様において、R34およびR35の一方は水素であり、もう一方は、エチル、メチル、またはプロピルである。他の態様において、R34およびR35の一方は水素であり、もう一方は、エチルまたはメチルである。
【００７７】
本発明を実施する上で有用であることが予想される具体的なピラゾール誘導体は、式:
を有する化合物である。
【００７８】
本発明において有用であることが予想されるA2Aアデノシン受容体のアゴニストの別の具体的な群としては、一般式(IV)を有する化合物またはその薬学的に許容される塩が挙げられる：
式中、
Z4は-NR28R29であり、
R28は、水素または(C1〜C4)アルキルであり、かつR29は、
a)(C1〜C4)アルキル；
b)1個または複数の(C1〜C4)アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ((C1〜C4)アルキル)アミノ、ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ、または(C6〜C10)アリールで置換された(C1〜C4)アルキルであって、
ここで、アリールは、1個または複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4)アルキル、R30OOC-((C1〜C4)アルキル)-、R31R32NC(=O)-((C1〜C4)アルキル)-、モノ((C1〜C4)アルキル)アミノ、またはジ((C1〜C4)アルキル)アミノで置換されていてもよく、
c)(C6〜C10)アリール、または
d)1個または複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ((C1〜C4)アルキル)アミノ、ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ、または(C1〜C4)アルキルで置換された(C6〜C10)アリール
であり、
ここで、各Y4は、独立して、H、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、フェニル、またはフェニル(C1〜C3)アルキルであり、かつX4は、-C(=O)NR31R32、-COOR30、または-CH2OR30であり、
ここで、R31およびR32のそれぞれは、独立して、水素；C3〜7-シクロアルキル；(C1〜C4)アルキル；1個または複数の(C1〜C4)アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、-COOR33、アミノ、モノ((C1〜C4)アルキル)アミノ、ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ、または(C6〜C10)アリールで置換された(C1〜C4)アルキル、ここで、アリールは、1個または複数のハロゲン、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ((C1〜C4)アルキル)アミノ、またはジ((C1〜C4)アルキル)アミノで置換されていてもよい；(C6〜C10)アリール；または、1個もしくは複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ((C1〜C4)アルキル)アミノ、ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ、または(C1〜C4)アルキルで置換された(C6〜C10)アリールであり、
R26およびR27は、独立して、水素、低級アルカノイル、低級アルコキシ-低級アルカノイル、アロイル、カルバモイル、またはモノ-もしくはジ-低級アルキルカルバモイルを表し、かつR30およびR33は、独立して、水素、(C1〜C4)アルキル、(C6〜C10)アリール、または(C6〜C10)アリール((C1〜C4)アルキル)である。
【００７９】
さらなる具体的な意義としては、R28およびR29の少なくとも一方が、1個または複数の(C1〜C4)アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ((C1〜C4)アルキル)アミノ、ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ、または(C6〜C10)アリールで置換された(C1〜C4)アルキルであり、ここで、アリールは、1個または複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4)アルキル、R30OOC-(C1〜C4)アルキル、モノ((C1〜C4)アルキル)アミノ、またはジ((C1〜C4)アルキル)アミノで置換されていてもよい、化合物が挙げられる。
【００８０】
さらなる具体的な意義としては、R31およびR32の少なくとも一方が、1個または複数の(C1〜C4)アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ((C1〜C4)アルキル)アミノ、ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ、またはC6〜10-アリールで置換された(C1〜C4)アルキルであり、ここで、アリールは、1個または複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、(C1〜C4)アルキル、R30OOC-(C1〜C4)アルキレン-、モノ((C1〜C4)アルキル)アミノ、またはジ((C1〜C4)アルキル)アミノで置換されていてもよい、化合物が挙げられる。
【００８１】
さらなる具体的な意義としては、R28およびR29の少なくとも一方が、1個または複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ((C1〜C4)アルキル)アミノ、ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ、または(C1〜C4)アルキルで置換されたC6〜10-アリールである化合物が挙げられる。
【００８２】
さらなる具体的な意義としては、R31およびR32の少なくとも一方が、1個または複数のハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、モノ((C1〜C4)アルキル)アミノ、ジ((C1〜C4)アルキル)アミノ、または(C1〜C4)アルキルで置換されたC6〜10-アリールである化合物が挙げられる。
【００８３】
さらなる具体的な意義としては、R31が水素であり、かつR32が(C1〜C4)アルキル、シクロプロピル、またはヒドロキシ-(C2〜C4)アルキルである化合物が挙げられる。具体的なR28基は、それ自体がR30O(O)C-(C1〜C4)アルキレン-で置換されている(C6〜C10)アリールで置換された、(C1〜C4)アルキルである。
【００８４】
式(IV)を有する具体的な化合物は以下である：
式中、R30は、水素、メチル、エチル、n-プロピルまたはイソプロピルである。一態様は、R30基がメチルまたはエチルである化合物を提供する。一態様において、R30基はメチルである。
【００８５】
本発明を実施する上で使用することができる2つの化合物は、以下の式を有する：
式中、R30が水素の場合（酸、CGS21680）と、R30がメチルの場合（エステル、JR2171）である。
【００８６】
式(IV)を有する本発明の化合物は、米国特許第4,968,697号またはJ.Med.Chem.,33,1919-1924,(1990)に記載されているようにして合成され得る。
【００８７】
本発明において有用であることが予想される他のアゴニスト化合物は、下記のIB-MECAである。
【００８８】
本明細書に記載された式、例えば、(I)、(II)、(III)、および(IV)の化合物は、2つ以上のキラル中心を有し、光学活性型およびラセミ型で単離され得る。一態様において、化合物のリボシド部分は、D-リボースに由来し、すなわち、3N,4N-ヒドロキシル基は、糖環に対してα位であり、かつ2Nおよび5N基はβ位（3R、4S、2R、5S）である。シクロヘキシル基上の2つの基は、1位および4位にあり、それらは好ましくはトランスである。いくつかの化合物は、多形性を示し得る。本発明が、本明細書において説明した有用な特性を有する本発明の化合物のラセミ型、光学的活性型、多形型、もしくは立体異性型、またはそれらの混合物全てを包含することは理解されるべきであり、光学的活性体の調製方法（例えば、再結晶技術もしくは酵素技術によるラセミ型の分離、光学的活性な出発物質からの合成、またはキラル固定相を使用するクロマトグラフィー分離によって）並びに本明細書において説明した試験または当技術分野において周知の他の同様の試験を使用してアデノシンアゴニスト活性を特定する方法は、当技術分野において周知である。
【００８９】
定義
特記されない限り、以下の定義が使用される。
【００９０】
哺乳動物または対象は、ヒト、ウマ、ブタ、イヌ、およびネコを含む。
【００９１】
A2Aアゴニストは、1μM未満のKiを有する、アデノシンA2A受容体を活性化する作用物質を意味する。A2Aアゴニストは、A2Aに対して選択的であり得る(例えば、別のアデノシン受容体サブタイプ/A2A受容体は、少なくとも10/1、50/1、または100/1である)。A2Aアゴニストはさらに、他のアデノシン受容体のサブタイプ（例えば、A1、A2Ｂ、およびA3）と交差反応性であり得る。A2Aアゴニストは、A2A受容体より高いまたは低い親和性を有する他の受容体を活性化し得る。
【００９２】
「病理学的疼痛」は、例えば機能性障害および/または病理学的変化、障害、病変、火傷などの病理から結果として生じる任意の疼痛を意味する。病理学的疼痛の一形態は、「神経障害性疼痛」である。「神経障害性疼痛」なる用語は、神経障害、脳障害、および/または脊髄障害（すなわち、それぞれ、末梢神経系、脳、および脊髄の機能性障害または病理学的状態）によって生じる疼痛を意味するが、これらに限定されるわけではない。神経障害性疼痛は、神経の損傷、障害、例えば、脊髄障害、神経炎、炎症、非炎症病変、電気的障害、頭痛など、が原因で生じ得る。神経障害性疼痛はさらに、脱髄性疾患、糖尿病、アミロイド病、ポルフィリン病、ライム病、ハンセン氏病、末端肥大症、慢性関節リウマチ、自己免疫疾患、代謝性疾患、悪性腫瘍、およびウイルス感染症を含む様々な疾患の合併によって生じ得るが、これらに限定されるわけではない。このような疼痛は、中毒症状、例えば、これらに限定されるわけではないが、ヒ素、イソニアジド、鉛およびニトロフラントインによって生じる中毒症状、によっても生じ得る。神経障害性疼痛の例としては、温熱性または機械的痛覚過敏、温熱性または機械的異痛症、糖尿病性疼痛、過敏性腸症状または他の内臓障害から生じる疼痛、子宮内膜症疼痛、幻肢痛、複合性局所疼痛性症候群、線維筋痛、腰痛、癌性疼痛、末梢神経または中枢神経系に対する感染症、炎症、または外傷から生じる疼痛、多発性硬化症疼痛、絞扼性疼痛、HIV感染およびヘルペスウイルス感染などに由来する疼痛などが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【００９３】
「痛覚過敏」は、異常に増大した疼痛感、例えば、過剰な過敏性または感度から生じる疼痛を意味する。
【００９４】
「痛覚鈍麻(”hypalgesia”または”hypoalgesia”)」は、疼痛感の低下を意味する。
【００９５】
「異痛」は、皮膚に対する非毒性の刺激から生じる疼痛を意味する。異痛の例としては、冷感異痛症、接触性異痛症などが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。
【００９６】
「侵害受容」は、本明細書において疼痛感として定義される。
【００９７】
「侵害受容器」は、本明細書において、侵害受容を媒介する構造体を意味する。侵害受容は、物理的な刺激、例えば、機械的刺激、電気的刺激、温熱性刺激、または化学的刺激など、の結果であり得る。侵害受容器は、身体の実質的に全ての組織に存在する。
【００９８】
「無痛覚」とは、本明細書において、意識喪失を伴わない疼痛の鎮静として定義される。「鎮痛剤」は、やはり意識喪失を伴わない疼痛の鎮静のために有用な作用物質または薬物である。
【００９９】
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。
【０１００】
アルキル、アルコキシ、アラルキル、アルキルアリールなどは、直鎖状および分岐鎖状の両方のアルキル基を意味するが、個々の基についての言及において、例えば「プロピル」は、直鎖状の基のみを包含し、「イソプロピル」は具体的なに分岐鎖状の異性体を意味する。
【０１０１】
アリールは、フェニル基を意味するか、または少なくとも1つの環が芳香族である、約9〜10個の環原子を有するオルト-縮合二環式炭素環基を意味する。ヘテロアリールは、炭素と、非ペルオキシドの酸素、硫黄、およびN(Y)からなる群よりそれぞれ選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子とからなる、5個または6個の環原子を含有する単環式芳香族環の基、並びにそれらから誘導される約8〜10個の環原子のオルト-縮合二環式複素環の基、特に、ベンゾ-誘導体またはそれにプロピレン、トリメチレン、またはテトラメチレン二価基を縮合させることにより誘導されたもの、を意味し、ここで、Yは存在しないか、またはH、O、(C1〜C8)アルキル、フェニル、またはベンジルである。
【０１０２】
ヘテロアリールは、炭素と、非ペルオキシドの酸素、硫黄、およびN(X)からなる群よりそれぞれ選択される1〜4個のヘテロ原子とからなる5または6個の環原子を有する単環式芳香族環を包含し、ここで、Xは存在しないか、またはH、O、(C1〜C4)アルキル、フェニル、もしくはベンジルであるか、あるいは他において定義された置換基である。ヘテロアリールは、8〜10個の環原子のオルト-縮合二環式複素環の基、特にベンズ誘導体またはそれにプロピレン、トリメチレン、またはテトラメチレンジ二価基を縮合させることにより誘導されたもの、も包含する。二環式ヘテロアリールの一環のみは、芳香族である必要がある。
【０１０３】
「複素環」なる用語は、一般的に、3〜約10個の環原子を有し、飽和または部分的に不飽和であり得、酸素、窒素、および硫黄からなる群より選択される少なくとも1個のヘテロ原子（例えば、1、2、または3個）を含む非芳香族複素環基を表す。具体的な「複素環」基は、酸素、窒素、および硫黄からなる群より選択される1個以上のヘテロ原子を含有する単環式、二環式、または三環式の基を含む。「複素環」基は、環原子に結合している1個または複数のオキソ基(=O)も含み得る。複素環基の非限定的な例としては、1,3-ジオキソラン、1,4-ジオキサン、1,4-ジチアン、2H-ピラン、2-ピラゾリン、4H-ピラン、クロマニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソクロマニル、イソインドリニル、モルホリン、ピペラジニル、ピペリジン、ピペリジル、ピラゾリジン、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジン、ピロリン、キヌエリジン、チオモルホリンなどが挙げられる。
【０１０４】
炭素環式ビアリールなる用語は、通常、10個の炭素原子を含有するオルト-縮合二環式部分を意味する。例としては、ナフタレンが挙げられる。本明細書において使用される場合、複素環式ビアリールなる用語は、1〜4個のヘテロ原子を含有するオルト-縮合二環式部分を意味する。例としては、インドール、イソインドール、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾ[c]チオフェン、ベンズイミダゾール、プリン、インダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、キノキサリン、キナゾリン、シンノリンなどが挙げられる。
【０１０５】
炭素環式または複素環式のビアリールのどちらかにおける結合点は、その原子の原子価が許容する任意の環原子であり得る。
【０１０６】
基、置換基、および範囲についての下記の具体的なかつ好適な意義は例示にすぎず、すなわち、それらは、他において定義された意義、または該基および置換基について定義された範囲内の他の意義を排除するものではない。
【０１０７】
炭素鎖および置換されていてもよいその対応物は、原子の原子価および立体構造的要件が許容する任意の分枝鎖形態であり得る。具体的なには、(C1〜C8)アルキルは、任意の分枝鎖形態のメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、3-ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどであり得る。
【０１０８】
本明細書において使用される場合、「シクロアルキル」なる用語は、1〜2個のN、O、またはSを含む、ビシクロアルキル（ノルボルニル、2.2.2-ビシクロオクチルなど）およびトリシクロアルキル(アダマンチルなど)を包含する。シクロアルキルは、(シクロアルキル)アルキルも包含する。したがって、(C3〜C6)シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどであり得る。(C1〜C8)アルコキシは、任意の分枝鎖形態のメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソ-ブトキシ、sec-ブトキシ、ペントキシ、3-ペントキシ、またはヘキシルオキシであり得る。
【０１０９】
(C2〜C6)アルケニルは、ビニル、アリル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、または5-ヘキセニルであり得、(C2〜C6)アルキニルは、エチニル、1-プロピンイル、2-プロピンイル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、または5-ヘキシニルであり得る。
【０１１０】
(C1〜C6)アルカノイルは、アセチル、プロパノイル、またはブタノイルで有り得、ハロ(C1〜C6)アルキルは、ヨードメチル、ブロモメチル、クロロメチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、2-クロロエチル、2-フルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、またはペンタフルオロエチルであり得、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキルは、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、1-ヒドロキシプロピル、2-ヒドロキシプロピル、3-ヒドロキシプロピル、1-ヒドロキシブチル、4-ヒドロキシブチル、1-ヒドロキシペンチル、5-ヒドロキシペンチル、1-ヒドロキシヘキシル、または6-ヒドロキシヘキシルであり得る。
【０１１１】
(C1〜C6)アルコキシカルボニル(CO2R2)は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、またはヘキシルオキシカルボニルであり得る。
【０１１２】
(C1〜C6)アルキルチオは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ペンチルチオ、またはヘキシルチオであり得る。
【０１１３】
(C2〜C6)アルカノイルオキシは、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、またはヘキサノイルオキシであり得、アリールは、フェニル、インデニル、またはナフチルであり得、かつヘテロアリールは、フリル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、オキサゾイルイソオキサゾイル、チアゾリル、イソチアゾイル、ピラキソリル、ピロリル、ピラジニル、テトラゾリル、プリジル（またはそのN-オキシド)、チエニル、ピリミジニル（またはそのN-オキシド)、インドリル、イソキノリル（またはそのN-オキシド)、またはキノリル（またはそのN-オキシド）であり得る。
【０１１４】
「アルキレン」なる用語は、二価の直鎖状もしくは分岐鎖状の炭化水素鎖(例えば、エチレン-CH2CH2-)を意味する。
【０１１５】
「アリール(C1〜C8)アルキレン」なる用語は、例えば、ベンジル、フェネチル、3-フェニルプロピル、ナフチルメチルなどを含む。
【０１１６】
「治療する」または「治療」は、哺乳動物における疾病状態の治療を包含し、並びに(a)特に、哺乳動物が疾病状態に罹る可能性があるが、それに罹ったとはまだ診断されていない場合に、そのような哺乳動物において疾病状態が生じるのを防止する工程；(b)この疾病状態を抑制する工程、例えば、疾病の進行を抑止する工程；および/または(c)疾病状態を軽減する工程、例えば、所望の終点に達するまで疾病状態を退行させる工程、を含む。治療は、疾患の症状の改善（例えば、疼痛または不快感の低減）も含み、そのような改善は、疾患に直接影響を及ぼすまたは及ぼさないことがある（例えば、原因、伝染、発現など）。
【０１１７】
本明細書において使用される場合、「と組み合わせて」なる用語は、坑拒絶反応作用物質とA2Aアデノシン受容体アゴニストとの共投与を意味する。作用物質とA2Aアデノシン受容体アゴニストとの共投与は、該作用物質およびアゴニストの、混合物としての同時の投与、あるいは逐次投与を含む。A2Aアデノシン受容体アゴニストの逐次投与は、該作用物質の投与前であり、該作用物質の投与前の数分以内または最大約48時間以内のどちらかであり得る。A2Aアデノシン受容体アゴニストは、該作用物質の後に投与してもよい。好ましくは、A2Aアデノシン受容体アゴニストの投与は、約24時間以内、より好ましくは約12時間以内である。
【０１１８】
様々な炭化水素含有部分の炭素原子含有量は、該部分における炭素原子の最小および最大数を指定する接頭語によって示され、すなわち、接頭語Ci〜Cjは、整数「i」から整数「j」個（境界値を含む）の炭素原子の部分を示す。したがって、例えば、(C1〜C8)アルキルは、1から8個の炭素原子（境界値を含む）のアルキルを意味する。
【０１１９】
本発明の化合物は、概して、IUPACまたはCAS命名系に従って命名する。当業者に周知の略語が使用され得る（例えば、フェニルに対して「Ph」、メチルに対して「Me」、エチルに対して「Et」、時間または複数の時間に対して「h」、および室温に対して「rt」)。
【０１２０】
本明細書において説明した化合物が、2つ以上のキラル中心を有し、光学活性型およびラセミ型で単離され得ることは、当業者には理解されるであろう。好ましくは、リボシド部分は、D-リボースに由来する。一部の化合物は、多形性を示し得る。本発明は、本明細書に記載の有用な特性を有する本発明の化合物のラセミ型、光学活性型、多形型、もしくは立体異性型、またはそれらの混合物の全てを包含することが理解されるべきであり、光学活性体を調製する方法（例えば、再結晶化技術または酵素技術によるラセミ型の分離、光学活性な出発材料からの合成、不斉合成、あるいはキラル固定相を用いるクロマトグラフィ分離によって)、並びに、本明細書に記載の試験を用いた、または当技術分野で周知の他の類似の試験を用いた、アデノシンアゴニスト活性を測定する方法は、当技術分野において周知である。
【０１２１】
化合物が、安定な無毒の酸もしくは塩基の塩を形成するために十分に塩基性または酸性である場合においては、該化合物を塩として投与することが適切であり得る。薬学的に許容される塩の例は、生理学的に許容されるアニオン、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α-ケトグルタル酸塩、およびα-グリセロリン酸塩を形成する酸で形成される有機酸付加塩である。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、炭酸水素塩、および炭酸塩を含む好適な無機塩も形成され得る。
【０１２２】
薬学的に許容される塩は、当技術分野において周知の標準的な手法を用いて、例えば、アミンなどの十分に塩基性の化合物を、生理学的に許容されるアニオンをもたらす好適な酸と反応させることによって得られ得る。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムもしくはリチウム）またはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム）塩も作製することができる。
【０１２３】
配合組成と用量
本発明の化合物は、薬学的組成物として製剤化し、選択された投与経路、すなわち、静脈内、筋肉内、局所的、または皮下経路による、経口または非経口的な投与、に適合する様々な形態において、ヒト患者などの哺乳動物の宿主に投与することができる。
【０１２４】
薬学的組成物はまた、薬学的に許容される賦形剤（例えば、担体）も含む。
【０１２５】
したがって、本発明の化合物は、例えば、経口的に、不活性な希釈剤または吸収可能な可食担体などの薬学的に許容されるビヒクルと組み合わせて全身投与してもよい。それらは、硬質または軟質シェルのゼラチンカプセル中に封入してもよいし、または錠剤中に圧縮するか、または患者の食事の食品に直接組み入れてもよい。経口的治療投与では、この活性化合物は、1種以上の賦形剤と組み合わせて、摂取可能な錠剤、口腔錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、ウェハースなどの形態において使用してもよい。そのような組成物および調製物は、少なくとも0.1％の活性化合物を含むべきである。組成物および調製物のパーセンテージは、当然のことながら、変化してもよく、好都合には、所定の単位剤形の重量の約2〜約60％であり得る。そのような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効な用量濃度が得られるような量である。
【０１２６】
錠剤、トローチ剤、丸薬、カプセル剤などはさらに、結合剤、例えば、トラガカントゴム、アラビアゴム、トウモロコシデンプン、またはゼラチンなど；賦形剤、例えば、リン酸二カルシウムなど；崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸など；滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなど；および甘味料、例えば、スクロース、フルクトース、ラクトースもしくはアスパルテームまたは香味料、例えば、ペパーミント、ウインターグリーン油、もしくはチェリー香味料を含有し得る。単位剤形がカプセル剤の場合、上記タイプの材料に加えて、植物油またはポリエチレングリコールなどの液体担体を含有し得る。様々な他の材料が、コーティングとして、そうでなければ純粋な単位剤形の物理的形態を変更するために存在し得る。例えば、錠剤、丸薬、またはカプセル剤は、ゼラチン、ワックス、シェラック、または糖などでコーティングされ得る。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、甘味料としてのスクロースまたはフルクトース、防腐剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、染料、並びにチェリーまたはオレンジ香味などの香味料を含み得る。当然のことながら、任意の単位剤形の調製において使用される任意の材料は、薬学的に許容され、使用する量において実質的に非毒性であるべきである。さらに、該活性化合物は、徐放性の調製物およびデバイス中に組み込んでもよい。
【０１２７】
活性化合物はさらに、注入または注射によって、静脈内または腹腔内に投与してもよい。活性化合物またはその塩の溶液は、水中において、非毒性の界面活性剤と混合して調製してもよい。分散液も、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびそれらの混合物中、並びに油中において調製することができる。通常の保存および使用条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐために防腐剤を含有している。
【０１２８】
注射または注入に好適な薬剤投与剤形は、無菌の注射可能もしくは注入可能な、任意でリポソーム中に封入される、溶液または分散液の即時の調製に適合された活性成分を含む、無菌の水溶液または分散液あるいは無菌の粉末を含み得る。すべての場合において、最終的な投与剤形は、無菌で、流動性で、かつ製造および貯蔵の条件下で安定でなければならない。液体担体またはビヒクルは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコールなど)、植物油、非毒性グリセリルエステル、および好適なそれらの混合物を含む溶媒または液体分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、リポソームの形成によって、分散液の場合は必要とされる粒径を維持することによって、または界面活性剤の使用によって維持することができる。微生物の活動は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどによって防止することができる。多くの場合、等張剤、例えば、糖、緩衝液、または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。注射用組成物の遅延吸収は、吸収を遅延させる薬品、例えば、アルミニウムモノステアレートおよびゼラチンを組成物中において使用することによりもたらされ得る。
【０１２９】
無菌の注射可能な溶液は、必要量の活性化合物を、必要に応じて上記で列挙した様々な他の成分と共に適切な溶媒中に組み入れ、続いてフィルター滅菌することにより調製される。無菌の注射可能な溶液の調製のための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、これにより、事前の無菌ろ過した溶液中に存在している活性成分と任意のさらなる所望の成分とによる粉末が得られる。
【０１３０】
局所投与では、本発明の化合物が液体の場合には、純粋な形態で適用してもよい。しかしながら、一般的に、該化合物を皮膚科学的に許容される担体と組み合わせて、組成物または製剤として皮膚に投与することが望ましく、これらは、固体、液体または皮膚科学的パッチであってもよい。
【０１３１】
有用な固体担体としては、微細に粉砕した固体、例えば、タルク、粘土、結晶セルロース、シリカ、アルミナなどが挙げられる。有用な液体担体としては、水、アルコール、またはグリコール、あるいは水-アルコール/グリコールブレンドが挙げられ、本発明の化合物は、任意で非毒性の界面活性剤を用いて、有効濃度においてこれらの担体に溶解または分散させることができる。所定の使用のための特性を最適化するために、芳香剤およびさらなる抗菌剤などのアジュバントを添加してもよい。結果として得られた液体組成物は、吸収剤パッドから適用するか、包帯およびその他の手当て用品に含浸させて使用するか、ポンプ型スプレーまたはエアロゾルスプレーを用いて患部にスプレーしてもよい。
【０１３２】
使用者の皮膚に直接適用するために、例えば合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩およびエステル、脂肪アルコール、変性セルロースまたは変性鉱物材料などの増粘剤も液体担体と共に用いて、塗布可能なペースト、ゲル、軟膏剤、石鹸などを形成してもよい。
【０１３３】
本発明の化合物の有用な用量は、インビトロ活性および動物モデルにおけるインビボ活性を比較するとによって決定することができる。マウス、およびその他の動物における有効用量をヒトに外挿する方法は、当技術分野では公知であり、例えば、米国特許第4,938,949号を参照されたい。IV型PDE阻害剤の有用な用量は、当技術分野において公知である。例えば、米国特許第5,877,180号第12欄を参照されたい。
【０１３４】
一般的に、ローション剤などの液体組成物中における本発明の化合物の濃度は、約0.1〜25重量％、好ましくは約0.5〜10重量％である。ゲルまたは粉末などの半固体または固体組成物中における濃度は、約0.1〜5重量％、好ましくは約0.5〜2.5重量％である。
【０１３５】
治療における使用に必要な該化合物またはその活性塩もしくは誘導体の量は、選択される具体的な塩だけでなく、投与経路、治療される状態の性質、並びに患者の年齢および状態によって変わり、最終的には主治医または臨床医の裁量となる。
【０１３６】
しかしながら、一般的に、好適な用量は、約0.5〜約100μg/kgの範囲、例えば、1日に体重1kg当たり約10〜約75μg、例えば、1日に受容者の体重1kg当たり3〜約50μg、好ましくは6〜90μg/kg/日の範囲、最も好ましくは15〜60μg/kg/日の範囲である。
【０１３７】
該化合物は、例えば、単位剤形当たり5〜1000μg、好都合には、10〜750μg、最も好都合には50〜500μgの活性成分を含む単位剤形の状態で投与するのが好都合である。
【０１３８】
理想的には、活性成分は、約0.1〜約10nM、好ましくは約0.2〜10nM、最も好ましくは約0.5〜約5nMの、活性化合物のピーク血漿濃度が達成されるように投与するべきである。これは、例えば、任意で生理食塩水中、活性成分0.05〜5％の溶液を静脈内注射することによって、または約1〜100μgの活性成分を含有するボーラスとして経口投与することによって達成され得る。望ましい血中濃度は、約0.01〜5.0μg/kg/時間を提供する持続的注入によって、または約0.4〜15μg/kgの活性成分を含有する断続的注入によって維持され得る。
【０１３９】
所望の用量は、好都合には、単回用量において、あるいは適当な間隔で投与される分割用量として、例えば1日当たり2回、3回、4回、またはそれ以上のサブ用量として、提示され得る。該サブ用量自体は、いくつかの分離した大まかな間隔の投与、例えば、吸入器からの複数回の吸入または複数回の点滴薬の眼への適用など、にさらに分割してもよい。例えば、炎症を引き起こす障害後の長時間に渡り、本発明の組成物を静脈内に投与することが望ましい。
【０１４０】
A2Aアデノシン受容体アゴニストとして作用する本発明の所定の化合物の能力は、当技術分野で周知の薬理学的モデルを用いて、または以下に説明する試験を用いて特定され得る。
【０１４１】
本発明は、以下の詳細な例を参照してさらに説明するが、これは、本発明を例示するために示されるものであって、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【０１４２】
本発明において有用なA2Aアデノシン受容体アゴニストは、ここに説明された特許および刊行物に示されているようにして調製することができる。(例えば、米国特許第4,968,697号；同第4,956,345号；同第5,140,015号；同第5,278,150号；同第5,593,975号；同第6,232,297号；同第6,403,567号；同第6,642,210号；同第7,214,665号；米国特許出願第2006/004088号；および同第2007/0270373号)。さらなるA2Aアゴニストが当技術分野において公知であり、本発明において有用であることが期待される。さらに、物質がA2Aアゴニストとして機能するかどうかを特定するアッセイは、当技術分野において周知である（例えば、特許および刊行物の上記一覧を参照のこと)。
【０１４３】
疼痛の方法論:
実験におけるビヒクルとして生理食塩水を使用する。すべてのA2Aアゴニストは、100％のDMSOに溶解させて10mM濃度とする。次いで、これらを生理食塩水で1:10,000に希釈する。すべての群について注射の全容積は5μLであり、これは、1μLの気泡、1μLのアゴニスト/ビヒクル、1μLの気泡、および最後に2μLの生理食塩水フラッシュからなる。中間の気泡は、薬物/ビヒクルとフラッシュとを分離するために使用される。
【０１４４】
実施例1:A2Aアゴニストの投与
Sprague Dawleyラットに、坐骨神経の慢性絞扼性神経損傷（CCI:chronic constriction injury）を施したか、または偽手術を施した。手術前のベースライン試験（0日目=D0）の後、神経障害性疼痛を生じさせるために、ラットに大腿中央部の高さで左坐骨神経の慢性絞扼性神経損傷を受けさせた（慢性絞扼性神経損傷モデル: CCI)。これは、D0に対する、手術後4日目〜11日目（D4、D11）の間の疼痛閾値の低下により表される。von Freyフィラメントにより試験しながらCCI誘発異痛が安定したら、試験物質（例えば、ビヒクルまたはA2ARアゴニストCGS21680もしくはATL313）を髄腔内に注射した。注射の4、24、および72時間後、並びにその後6週間に渡り毎週、行動試験を行った。
【０１４５】
試験の結果は図1に示されており、Y軸単位の解釈は、5=10グラム、4.75=5.62グラム、4.5=3.16グラム、4.25=1.73グラム、4=1グラム、3.75=0.56グラム、3.5=0.32グラムである。
【０１４６】
実施例2:A2Aアンタゴニスト（ZM241385）によるアゴニストの遮断と回復
CCI手術および髄腔内留置カテーテルを雄性Sprague-Dawleyラット（325〜350g、n=6/群）に埋め込んだ。手術の10〜14日後、異痛が安定したら、A2Aアンタゴニスト（ZM241385、10uM、Tocris Bioscience社）またはビヒクルを、ATL313またはビヒクルと共投与し、手術の前、髄腔内注射の前、並びに注射の1、2、3、4、6、および24時間後にvon Frey試験を実施した。
【０１４７】
別の動物群において、CCI手術の10〜14日後にATL313（1uM）を投与した。ATL313（1uM、髄腔内）投与の1週間後、ZM241385（10uM）または等容積のビヒクルを髄腔内投与した。注射の1、2、3、4、6、および24時間後にvon Frey試験を実施した。
【０１４８】
図2の上の図は、CCI手術の10〜14日後におけるATL313とZM241385の共投与が、CCI誘発異痛に対するATL313の効果を打ち消すことを示している（P<0.0001)。A2Aアゴニストの用量（1uM）よりも10倍多い用量のA2Aアンタゴニスト（ZM241385、10uM）の投与は、CCI誘発異痛に対し効果がない（P>0.05)。本発明者らの結果は、ATL313（1uM）とA2Aアンタゴニスト（ZM241385、10uM）の共投与の影響が、A2Aアゴニスト単独の効果を完全に打ち消すことを示している。したがって、神経障害性異痛に対するATL313の効果はA2A受容体媒介性であることが、確かに確信される。
【０１４９】
図2の下の図は、A2AアンタゴニストZM241385を1週間後に投与した場合には、事前のATL313投与によって引き起こされた異痛の回復に対して影響しないことを示している。本発明者らの結果から、神経障害性異痛の当初の回復はA2A受容体のアゴニズムが引き金となるが、該薬物がもはや存在しない時における持続的な効果は、当初のA2A受容体作用が引き金となる持続的な細胞内変化に由来する可能性があることが、推論される。
【０１５０】
実施例3:ATL313の用量応答および他のA2Aアゴニストとの比較
左坐骨神経の片側CCI手術後の動物における、後肢の足底面に適用されたvon Freyフィラメントに対する機械的感受性（グラムで測定された）は、10日目までに有意に増大し、手術後少なくとも9週間安定であり続けた（図示せず)。異痛が安定している場合にCCI手術10〜14日後にATL313（1uM）の単回髄腔内注射を行うことにより、少なくとも4週間にわたり異痛の部分的な回復が得られた（P<0.05)。偽手術を施された動物に対しては効果がない（P>0.05）ので、ATL313は鎮痛剤ではない。CCI手術は片側（左坐骨神経）であるが、異痛は左右対称に存在する。その上、A2Aアゴニズムによる異痛の回復も、左右対称に生じる。したがって、ATL313は、中枢性感作をもたらす機構を変更する脊髄内のA2A受容体を活性化する。
【０１５１】
図3の左上の図は、ATL313の用量応答を示している。上で述べたように、左坐骨神経の片側CCI手術の後、動物は、両方の後肢に異痛を有する。右の後肢は同等の応答を有するので、簡潔にするためすべてのグラフは左の後肢応答だけを示している。生理食塩水を投与した動物と比較した場合、5uL髄腔内投与において10分の1の用量である0.1uMのATL313は、CCI誘発異痛に対し有意な影響を及ぼさなかった（P>0.05)。
【０１５２】
図3の左上の図は、市販のA2AアゴニストであるCGS21680（Sigma社）が、持続期間と強度の両方について同程度のCCI誘発異痛の回復を生じる（P<0.001）ことを示しているが、ただし、ATL313の用量よりも10倍多い用量においてである。
【０１５３】
図3の下の図は、1uMで試験された化合物A、B、およびCの効果を示している。結果は、ATL313（1uM）とCGS21680（1uM）の間の範囲であった。A2Aアゴニスト間での効果のこの変動性の理由は現在のところ不明であるが、この変動性に潜在的に寄与している可能性のあるいくつかの要素としては、結合の有効性および特異性、移動性、および/または脊髄中での薬物の浸透性などが挙げられる。
【０１５４】
結果:
A2Aアゴニストの単回髄腔内注射は、少なくとも4週間にわたり、異痛の顕著な持続的回復を生じうる。疼痛回復の持続期間は用量依存的であったが、一方で、回復の最大振幅は、用量間で同程度であった。いずれの用量でも、偽手術を施された対照では鎮痛作用を生じなかった。
【０１５５】
すべての刊行物、特許、および特許文献は、それぞれが参照によって本明細書に組み入れられるかのように、参照により組み入れられる。様々な具体的なかつ好ましい態様並びに技術を参照して本発明を説明してきた。しかしながら、多くの変形および変更が本発明の趣旨および範囲内において為され得ることは理解されるべきである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経障害性疼痛の髄腔内治療のための医薬の製造における、A2Aアデノシン受容体アゴニストの使用。
【請求項２】
前記アゴニストが、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む薬学的組成物の一部である、請求項1記載の使用。
【請求項３】
前記アゴニストが、置換された6-アミノ-9-(テトラヒドロフラン-2'-イル)プリンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項1記載の使用。
【請求項４】
前記アゴニストが、3位および5'位で置換された6-アミノ-9-(3',4'-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2'-イル)プリンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項1記載の使用。
【請求項５】
前記アゴニストが、ピペリジン窒素において置換された5-[6-アミノ-2-(3-ピペリジン-4-イル-プロパ-1-イニル)-プリン-9-イル]-3,4-ジヒドロキシ-テトラヒドロ-フラン-2-カルボン酸シクロプロピルアミドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項1記載の使用。
【請求項６】
前記アゴニストが、4-{3-[6-アミノ-9-(5-シクロプロピルカルバモイル-3,4-ジヒドロキシ-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-9H-プリン-2-イル]-プロパ-2-イニル}-ピペリジン-1-カルボン酸エステルまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項1記載の使用。
【請求項７】
前記アゴニストが、ピペリジン窒素において置換された5-[6-アミノ-2-(3-ピペリジン-4-イル-プロパ-1-イニル)-プリン-9-イル]-3,4-ジヒドロキシ-テトラヒドロ-フラン-2-カルボン酸エチルアミドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項1記載の使用。
【請求項８】
前記アゴニストが、4-{3-[6-アミノ-9-(5-エチルカルバモイル-3,4-ジヒドロキシ-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-9H-プリン-2-イル]-プロパ-2-イニル}-ピペリジン-1-カルボン酸エステルまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項1記載の使用。
【請求項９】
A2Aアデノシン受容体アゴニストが、式Iの化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である、請求項1記載の使用：
式中、
Zaは、C≡C、O、NH、またはNHN=CR3aであり、
Zは、CR3R4R5またはNR4R5であり、
各R1は、独立して、水素、ハロ、-ORa、-SRa、(C1〜C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RbRcNC(=O)O-、RaOC(=O)N(Rb)-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)-、RaS(=O)2-、または-N=NRbであり、
各R2は、独立して、水素、ハロ、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン-、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-であるか、
あるいは、R1およびR2並びにそれらが結合している原子が、C=O、C=S、またはC=NRdであり、
R4およびR5は、独立して、Hまたは(C1〜C8)アルキルであるか、
あるいは、R4およびR5が、それらが結合している原子と一緒に、単環式、二環式、または多環式でありかつ非ペルオキシドのオキシ(-O-)、チオ(-S-)、スルフィニル(-SO-)、スルホニル(-S(O)2-)、またはアミン(-NRb-)から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を有していてもよい3、4、5、6、7、8、9または10個の環原子を有する、飽和環、部分的不飽和環、または芳香族環を環中に形成し、
ここで、R4およびR5は、独立して、0〜3個のR6基で置換されているか、またはR4およびR5を含む任意の環が、0〜6個のR6基で置換されており、
各R6は、独立して、水素、ハロ、-ORa、-SRa、(C1〜C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1〜C8)シクロアルキル、(C6〜C12)ビシクロアルキル、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RbRcNC(=O)O-、RaOC(=O)N(Rb)-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)-、-NNRbであるか、あるいは2つのR6基およびそれらが結合している原子が、C=O、C=Sであるか、あるいは、2つのR6基が、それらが結合している原子と一緒に、1〜6個の炭素原子と、非ペルオキシドのオキシ(-O-)、チオ(-S-)、スルフィニル(-SO-)、スルホニル(-S(O)2-)、またはアミン(-NRb-)から選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子とを含む炭素環または複素環を環中に形成していてもよく、
R3は、水素、ハロ、-ORa、-SRa、(C1〜C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RbRcNC(=O)O-、RaOC(=O)N(Rb)-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)-、RaS(=O)2-、-NNRbであるか、あるいは、CR4R5から形成される環がアリールもしくはヘテロアリールであるまたは部分的に不飽和である場合、R3は存在せず、
R3aは、水素、(C1〜C8)アルキル、またはアリールであり、
各R7は、独立して、水素、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-であり、
Xは、-CH2ORa、-CO2Ra、-CH2OC(O)Ra、-C(O)NRbRc、-CH2SRa、-C(S)ORa、-CH2OC(S)Ra、-C(S)NRbRc、または-CH2N(Rb)(Rc)であるか、
あるいは、Xは、以下の式の芳香族環であり、
各Z1は、非ペルオキシドのオキシ(-O-)、S(O)O〜2、-C(R8)-、またはアミン(-NR8-)であり、ただし、少なくとも1つのZ1は、非ペルオキシドのオキシ(-O-)、チオ(-S-)、スルフィニル(-SO-)、スルホニル(-S(O)2-)、またはアミン(-NR8-)であり、
各R8は、独立して、水素、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルケニル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C8)アルキレン、(C3〜C8)シクロアルケニル、(C3〜C8)シクロアルケニル(C1〜C8)アルキレン、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1〜C8)アルキレンであり、ここで、R8の任意のアルキルまたはアルケニル基は、-O-、-S-、または-N(Ra)-で分断されていてもよく、
ここで、R1、R2、R3、R3a、R6、R7、およびR8の任意のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリール基は、炭素において、ハロ、-ORa、-SRa、(C1〜C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、(C6〜C12)ビシクロアルキル、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン-、アリール、アリールオキシ、アリール(C1〜C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RbRcNC(=O)O-、RaOC(=O)N(Rb)-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)p-、RbRcNS(O)p-、および-N=NRbからなる群より選択される1個以上（例えば、1、2、3、または4個）の置換基で置換されていてもよく、
ここで、任意の(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C6〜C12)ビシクロアルキル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)アルカノイル、(C1〜C8)アルキレン、または複素環は、部分的に不飽和であってもよく、
各Ra、Rb、およびRcは、独立して、水素、(C1〜C12)アルキル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)アルコキシ-(C1〜C12)アルキレン、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル-(C1〜C12)アルキレン、(C1〜C8)アルキルチオ、アミノ酸、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1〜C8)アルキレンであるか、
あるいは、RbおよびRcが、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
ここで、Ra、Rb、およびRcの任意のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリール基は、炭素において、ハロ、-(CH2)aORe、-(CH2)aSRe、(C1〜C8)アルキル、(CH2)aCN、(CH2)aNO2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-(CH2)aCO2R3、(CH2)aNReRe、および(CH2)aC(O)NReReからなる群より選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、
Rdは、水素、または(C1〜C6)アルキルであり、
Reは、独立して、Hおよび(C1〜C6)アルキルから選択され、
aは、0、1、または2であり、
iは、1または2であり
mは、0〜8であり、かつ
pは、0〜2であり、
ただし、ZがNR4R5の場合、mは少なくとも1である。
【請求項１０】
A2Aアデノシン受容体アゴニストが、以下の表の化合物
から選択される化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩であり、＊が結合点を意味する、請求項9記載の使用。
【請求項１１】
A2Aアデノシン受容体アゴニストが、式IIの化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である、請求項1記載の使用：
式中、
R1およびR2は、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C8)アルキレン、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-、ジアリール(C1〜C8)アルキレン、およびジヘテロアリール(C1〜C8)アルキレンからなる群より選択され、ここで、アリールおよびヘテロアリール環は、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、およびメトキシから独立して選択される1〜4個の基で置換されていてもよく、
各Rは、独立して、H、C1〜C4アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、および(CH2)aシクロプロピルからなる群より選択され、
Xは、CHまたはNであり、ただし、XがCHの場合、Zは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ならびにモノ-およびジ-(C1〜C6-アルキル)アミノで置換され得ず、
Yは、O、NR1、-(OCH2CH2O)mCH2-、および(NR1CH2CH2O)mCH2-からなる群より選択され、ただし、YがOまたはNR1の場合、少なくとも1つの置換基がZ上に存在し、
Zは、5員ヘテロアリール、6員アリール、6員ヘテロアリール、炭素環式ビアリール、および複素環式ビアリールからなる群より選択され、ここで、Zに対するYの結合点は、Z上の炭素原子であり、ここで、Zは、F、Cl、Br、I、(C1〜C4)アルキル、-(CH2)aOR3、(CH2)aNR3R3、-NHOH、-NR3NR3R3、ニトロ、-(CH2)aCN、-(CH2)aCO2R3、-(CH2)aCONR3R3、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群より独立して選択される0〜4個の基で置換されているか、
あるいは、YおよびZが一緒に、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、またはテトラヒドロキノリニル部分を形成し、ここで、結合点は、環窒素を介しており、かつ該インドリル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、またはテトラヒドロキノリニル部分は、F、Cl、Br、I、C1〜C4アルキル、-(CH2)aOR3、-(CH2)aNR3R3、-NHOH、-NR3NR3R3、NO2、-(CH2)aCN、-(CH2)aCO2R3、-(CH2)aCONR3R3、CF3、およびOCF3からなる群より独立して選択される0〜4個の基で置換されており、
R3は、H、(C1〜C6)アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
R4は、CH2OR、C(O)NRR、およびCO2Rからなる群より選択され、
R5は、CH2CH2、CH=CH、およびC≡Cからなる群より選択され、
aは、0、1、および2から選択され、
mは、1、2、および3から選択され、
nは、0、1、および2から選択され、
各pは、0、1、および2から独立に選択され、かつ
qは、0、1、および2から選択される。
【請求項１２】
A2Aアデノシン受容体アゴニストが、以下の表の化合物から選択される化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である、請求項11記載の使用：
式中、
R4=A：CH2OH；B：C(O)Nエチル；C：C(O)Nシクロプロピルであり、
特記しない限り、該化合物は式(i)の化合物である
。
【請求項１３】
A2Aアデノシン受容体アゴニストが、式(Ib)〜(Id)の化合物
またはその薬学的に許容される塩である、請求項1記載の使用。
【請求項１４】
A2Aアデノシン受容体アゴニストが、
またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項1記載の使用。
【請求項１５】
A2Aアデノシン受容体アゴニストが、以下の式の化合物
またはその薬学的に許容される塩である、請求項1記載の使用。
【請求項１６】
A2Aアデノシン受容体アゴニストが、以下の式の化合物
またはその薬学的に許容される塩である、請求項1記載の使用。
【請求項１】
神経障害性疼痛の髄腔内治療のための医薬の製造における、A2Aアデノシン受容体アゴニストの使用。
【請求項２】
前記アゴニストが、薬学的に許容される賦形剤をさらに含む薬学的組成物の一部である、請求項1記載の使用。
【請求項３】
前記アゴニストが、置換された6-アミノ-9-(テトラヒドロフラン-2'-イル)プリンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項1記載の使用。
【請求項４】
前記アゴニストが、3位および5'位で置換された6-アミノ-9-(3',4'-ジヒドロキシテトラヒドロフラン-2'-イル)プリンまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項1記載の使用。
【請求項５】
前記アゴニストが、ピペリジン窒素において置換された5-[6-アミノ-2-(3-ピペリジン-4-イル-プロパ-1-イニル)-プリン-9-イル]-3,4-ジヒドロキシ-テトラヒドロ-フラン-2-カルボン酸シクロプロピルアミドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項1記載の使用。
【請求項６】
前記アゴニストが、4-{3-[6-アミノ-9-(5-シクロプロピルカルバモイル-3,4-ジヒドロキシ-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-9H-プリン-2-イル]-プロパ-2-イニル}-ピペリジン-1-カルボン酸エステルまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項1記載の使用。
【請求項７】
前記アゴニストが、ピペリジン窒素において置換された5-[6-アミノ-2-(3-ピペリジン-4-イル-プロパ-1-イニル)-プリン-9-イル]-3,4-ジヒドロキシ-テトラヒドロ-フラン-2-カルボン酸エチルアミドまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項1記載の使用。
【請求項８】
前記アゴニストが、4-{3-[6-アミノ-9-(5-エチルカルバモイル-3,4-ジヒドロキシ-テトラヒドロ-フラン-2-イル)-9H-プリン-2-イル]-プロパ-2-イニル}-ピペリジン-1-カルボン酸エステルまたはその薬学的に許容される塩を含む、請求項1記載の使用。
【請求項９】
A2Aアデノシン受容体アゴニストが、式Iの化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である、請求項1記載の使用：
式中、
Zaは、C≡C、O、NH、またはNHN=CR3aであり、
Zは、CR3R4R5またはNR4R5であり、
各R1は、独立して、水素、ハロ、-ORa、-SRa、(C1〜C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RbRcNC(=O)O-、RaOC(=O)N(Rb)-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)-、RaS(=O)2-、または-N=NRbであり、
各R2は、独立して、水素、ハロ、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン-、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-であるか、
あるいは、R1およびR2並びにそれらが結合している原子が、C=O、C=S、またはC=NRdであり、
R4およびR5は、独立して、Hまたは(C1〜C8)アルキルであるか、
あるいは、R4およびR5が、それらが結合している原子と一緒に、単環式、二環式、または多環式でありかつ非ペルオキシドのオキシ(-O-)、チオ(-S-)、スルフィニル(-SO-)、スルホニル(-S(O)2-)、またはアミン(-NRb-)から選択される1、2、3または4個のヘテロ原子を有していてもよい3、4、5、6、7、8、9または10個の環原子を有する、飽和環、部分的不飽和環、または芳香族環を環中に形成し、
ここで、R4およびR5は、独立して、0〜3個のR6基で置換されているか、またはR4およびR5を含む任意の環が、0〜6個のR6基で置換されており、
各R6は、独立して、水素、ハロ、-ORa、-SRa、(C1〜C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1〜C8)シクロアルキル、(C6〜C12)ビシクロアルキル、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RbRcNC(=O)O-、RaOC(=O)N(Rb)-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)-、-NNRbであるか、あるいは2つのR6基およびそれらが結合している原子が、C=O、C=Sであるか、あるいは、2つのR6基が、それらが結合している原子と一緒に、1〜6個の炭素原子と、非ペルオキシドのオキシ(-O-)、チオ(-S-)、スルフィニル(-SO-)、スルホニル(-S(O)2-)、またはアミン(-NRb-)から選択される1、2、3、または4個のヘテロ原子とを含む炭素環または複素環を環中に形成していてもよく、
R3は、水素、ハロ、-ORa、-SRa、(C1〜C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン-、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RbRcNC(=O)O-、RaOC(=O)N(Rb)-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)-、RaS(=O)2-、-NNRbであるか、あるいは、CR4R5から形成される環がアリールもしくはヘテロアリールであるまたは部分的に不飽和である場合、R3は存在せず、
R3aは、水素、(C1〜C8)アルキル、またはアリールであり、
各R7は、独立して、水素、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-であり、
Xは、-CH2ORa、-CO2Ra、-CH2OC(O)Ra、-C(O)NRbRc、-CH2SRa、-C(S)ORa、-CH2OC(S)Ra、-C(S)NRbRc、または-CH2N(Rb)(Rc)であるか、
あるいは、Xは、以下の式の芳香族環であり、
各Z1は、非ペルオキシドのオキシ(-O-)、S(O)O〜2、-C(R8)-、またはアミン(-NR8-)であり、ただし、少なくとも1つのZ1は、非ペルオキシドのオキシ(-O-)、チオ(-S-)、スルフィニル(-SO-)、スルホニル(-S(O)2-)、またはアミン(-NR8-)であり、
各R8は、独立して、水素、(C1〜C8)アルキル、(C1〜C8)アルケニル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C8)アルキレン、(C3〜C8)シクロアルケニル、(C3〜C8)シクロアルケニル(C1〜C8)アルキレン、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1〜C8)アルキレンであり、ここで、R8の任意のアルキルまたはアルケニル基は、-O-、-S-、または-N(Ra)-で分断されていてもよく、
ここで、R1、R2、R3、R3a、R6、R7、およびR8の任意のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリール基は、炭素において、ハロ、-ORa、-SRa、(C1〜C8)アルキル、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C3〜C8)シクロアルキル、(C6〜C12)ビシクロアルキル、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン-、アリール、アリールオキシ、アリール(C1〜C8)アルキレン-、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-、-CO2Ra、RaC(=O)O-、RaC(=O)-、-OCO2Ra、RbRcNC(=O)O-、RaOC(=O)N(Rb)-、RbRcN-、RbRcNC(=O)-、RaC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=O)N(Rb)-、RbRcNC(=S)N(Rb)-、-OPO3Ra、RaOC(=S)-、RaC(=S)-、-SSRa、RaS(=O)p-、RbRcNS(O)p-、および-N=NRbからなる群より選択される1個以上（例えば、1、2、3、または4個）の置換基で置換されていてもよく、
ここで、任意の(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C6〜C12)ビシクロアルキル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)アルカノイル、(C1〜C8)アルキレン、または複素環は、部分的に不飽和であってもよく、
各Ra、Rb、およびRcは、独立して、水素、(C1〜C12)アルキル、(C1〜C8)アルコキシ、(C1〜C8)アルコキシ-(C1〜C12)アルキレン、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル-(C1〜C12)アルキレン、(C1〜C8)アルキルチオ、アミノ酸、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン、複素環、複素環(C1〜C8)アルキレン、ヘテロアリール、またはヘテロアリール(C1〜C8)アルキレンであるか、
あるいは、RbおよびRcが、それらが結合している窒素と一緒に、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、またはチオモルホリノ環を形成し、
ここで、Ra、Rb、およびRcの任意のアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、またはヘテロアリール基は、炭素において、ハロ、-(CH2)aORe、-(CH2)aSRe、(C1〜C8)アルキル、(CH2)aCN、(CH2)aNO2、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、-(CH2)aCO2R3、(CH2)aNReRe、および(CH2)aC(O)NReReからなる群より選択される1または2個の置換基で置換されていてもよく、
Rdは、水素、または(C1〜C6)アルキルであり、
Reは、独立して、Hおよび(C1〜C6)アルキルから選択され、
aは、0、1、または2であり、
iは、1または2であり
mは、0〜8であり、かつ
pは、0〜2であり、
ただし、ZがNR4R5の場合、mは少なくとも1である。
【請求項１０】
A2Aアデノシン受容体アゴニストが、以下の表の化合物
から選択される化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩であり、＊が結合点を意味する、請求項9記載の使用。
【請求項１１】
A2Aアデノシン受容体アゴニストが、式IIの化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である、請求項1記載の使用：
式中、
R1およびR2は、独立して、H、(C1〜C8)アルキル、(C3〜C8)シクロアルキル、(C3〜C8)シクロアルキル(C1〜C8)アルキレン、アリール、アリール(C1〜C8)アルキレン、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1〜C8)アルキレン-、ジアリール(C1〜C8)アルキレン、およびジヘテロアリール(C1〜C8)アルキレンからなる群より選択され、ここで、アリールおよびヘテロアリール環は、フルオロ、クロロ、ヨード、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル、およびメトキシから独立して選択される1〜4個の基で置換されていてもよく、
各Rは、独立して、H、C1〜C4アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、および(CH2)aシクロプロピルからなる群より選択され、
Xは、CHまたはNであり、ただし、XがCHの場合、Zは、ハロゲン、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、アミノ、ならびにモノ-およびジ-(C1〜C6-アルキル)アミノで置換され得ず、
Yは、O、NR1、-(OCH2CH2O)mCH2-、および(NR1CH2CH2O)mCH2-からなる群より選択され、ただし、YがOまたはNR1の場合、少なくとも1つの置換基がZ上に存在し、
Zは、5員ヘテロアリール、6員アリール、6員ヘテロアリール、炭素環式ビアリール、および複素環式ビアリールからなる群より選択され、ここで、Zに対するYの結合点は、Z上の炭素原子であり、ここで、Zは、F、Cl、Br、I、(C1〜C4)アルキル、-(CH2)aOR3、(CH2)aNR3R3、-NHOH、-NR3NR3R3、ニトロ、-(CH2)aCN、-(CH2)aCO2R3、-(CH2)aCONR3R3、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシからなる群より独立して選択される0〜4個の基で置換されているか、
あるいは、YおよびZが一緒に、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、またはテトラヒドロキノリニル部分を形成し、ここで、結合点は、環窒素を介しており、かつ該インドリル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、またはテトラヒドロキノリニル部分は、F、Cl、Br、I、C1〜C4アルキル、-(CH2)aOR3、-(CH2)aNR3R3、-NHOH、-NR3NR3R3、NO2、-(CH2)aCN、-(CH2)aCO2R3、-(CH2)aCONR3R3、CF3、およびOCF3からなる群より独立して選択される0〜4個の基で置換されており、
R3は、H、(C1〜C6)アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
R4は、CH2OR、C(O)NRR、およびCO2Rからなる群より選択され、
R5は、CH2CH2、CH=CH、およびC≡Cからなる群より選択され、
aは、0、1、および2から選択され、
mは、1、2、および3から選択され、
nは、0、1、および2から選択され、
各pは、0、1、および2から独立に選択され、かつ
qは、0、1、および2から選択される。
【請求項１２】
A2Aアデノシン受容体アゴニストが、以下の表の化合物から選択される化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩である、請求項11記載の使用：
式中、
R4=A：CH2OH；B：C(O)Nエチル；C：C(O)Nシクロプロピルであり、
特記しない限り、該化合物は式(i)の化合物である
。
【請求項１３】
A2Aアデノシン受容体アゴニストが、式(Ib)〜(Id)の化合物
またはその薬学的に許容される塩である、請求項1記載の使用。
【請求項１４】
A2Aアデノシン受容体アゴニストが、
またはその薬学的に許容される塩から選択される、請求項1記載の使用。
【請求項１５】
A2Aアデノシン受容体アゴニストが、以下の式の化合物
またはその薬学的に許容される塩である、請求項1記載の使用。
【請求項１６】
A2Aアデノシン受容体アゴニストが、以下の式の化合物
またはその薬学的に許容される塩である、請求項1記載の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２０１１−５０９３０５（Ｐ２０１１−５０９３０５Ａ）
【公表日】平成２３年３月２４日（２０１１．３．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５４２３６８（Ｐ２０１０−５４２３６８）
【出願日】平成２１年１月９日（２００９．１．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３０５６５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８９４２５
【国際公開日】平成２１年７月１６日（２００９．７．１６）
【出願人】（５０９０８２６６２）ピージーエックスヘルス、リミテッド、ライアビリティー、カンパニー (4)
【氏名又は名称原語表記】ＰＧＸＨＥＡＬＴＨ，ＬＬＣ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月２４日（２０１１．３．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１月９日（２００９．１．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０３０５６５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８９４２５
【国際公開日】平成２１年７月１６日（２００９．７．１６）
【出願人】（５０９０８２６６２）ピージーエックスヘルス、リミテッド、ライアビリティー、カンパニー (4)
【氏名又は名称原語表記】ＰＧＸＨＥＡＬＴＨ，ＬＬＣ
【Ｆターム（参考）】
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