本発明は、HCVに対して抗ウイルス活性を有し、HCV感染の治療に有用なシクロスポリンアナログに関する。より詳しくは、本発明は、新規なシクロスポリンアナログ化合物、かかる化合物を含む組成物、およびその使用方法、ならびにかかる化合物の作製方法に関する。

【特許請求の範囲】
【請求項１】
式:


（式中、
Xは、OHまたはOAcであり；
Bは、


（R₁は、
a）R₁₁、ここで、R₁₁は、
1）水素；
2）重水素；
3）C₁〜C₈アルキル；
4）置換C₁〜C₈アルキル；
5）C₂〜C₈アルケニル；
6）置換C₂〜C₈アルケニル；
7）C₂〜C₈アルキニル；
8）置換C₂〜C₈アルキニル；
9）C₃〜C₁₂シクロアルキル；
10）置換C₃〜C₁₂シクロアルキル；
11）アリール；
12）置換アリール；
13）ヘテロシクロアルキル；
14）置換ヘテロシクロアルキル；
15）ヘテロアリール；または
16）置換ヘテロアリール
から選択される；
b）-C（O）OR₁₁；
c）-C（O）R₁₁；
d）-C（O）OCH₂-T-R₁₂、ここで、Tは-O-または-S-であり、R₁₂は、
1）C₁〜C₈アルキル；
2）置換C₁〜C₈アルキル；
3）C₂〜C₈アルケニル；
4）置換C₂〜C₈アルケニル；
5）C₂〜C₈アルキニル；
6）置換C₂〜C₈アルキニル；
7）C₃〜C₁₂シクロアルキル；
8）置換C₃〜C₁₂シクロアルキル；
9）アリール；
10）置換アリール；
11）ヘテロシクロアルキル；
12）置換ヘテロシクロアルキル；
13）ヘテロアリール；または
14）置換ヘテロアリール
から選択される；
e）-C（O）N（R₁₃）（R₁₄）、式中、R₁₃およびR₁₄は、独立してR₁₁から選択され、R₁₁は先に規定したとおりであるか、またはR₁₃とR₁₄は、これらが結合しているNと一緒になって置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルである；
f）-C（O）SR₁₁；
g）-C（S）OR₁₁；
h）-C（O）OCH₂OC（O）R₁₂；
i）-C（S）SR₁₁；および
j）R₁₅、式中、R₁₅は、
1）-M-R₁₁、式中、Mは、
i. C₁〜C₈アルキル；
ii. 置換C₁〜C₈アルキル；
iii. C₂〜C₈アルケニル；
iv. 置換C₂〜C₈アルケニル；
v. C₂〜C₈アルキニル；
vi. 置換C₂〜C₈アルキニル；
vii. C₃〜C₁₂シクロアルキル；および
viii. 置換C₃〜C₁₂シクロアルキル
から選択される；
2）-M-NR₁₆R₁₁、式中、R₁₆はR₁₁であり、R₁₁は先に規定したとおりであるか、またはR₁₆とR₁₁は、これらが結合している窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルである；
3）-M-S（O）_mR₁₁、式中、m=0、1もしくは2；
4）-M-OR₁₁；
5）-M-C（O）R₁₁；
6）-M-OC（O）R₁₂；
7）-M-OC（O）OR₁₂；
8）-M-NR₁₇C（O）R₁₂、式中、R₁₇はR₁₁である；
9）-MNR₁₇C（O）OR₁₂；
10）-M-C(O)NR₁₆R₁₁；
11）-M-C（0）N（R₁₆）-0R₁₁；
12）-M-OC(O)NR₁₆R₁₁；
13）-M-NR₁₇C（O）NR₁₆ R₁₁、式中、R₁₁およびR₁₆は先に規定したとおりであるか、または
R₁₆とR₁₁は、これらが結合している窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成している；
14）-M-C（S）SR₁₁；
15）-M-OC（S）SR₁₂；
16）-M-NR₁₇C（O）SR₁₂；
17）-M-SC（O）NR₁₆ R₁₁、式中、R₁₁およびR₁₆は先に規定したとおりであるか、または R₁₆およびR₁₁は、これらが結合している窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成している；
18）-M-CH=N-OR₁₁；
19）-M-CH=N-NR₁₆R₁₁、式中、R₁₁およびR₁₆は先に規定したとおりであるか、または R₁₆とR₁₁は、これらが結合している窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキルを形成している、
から選択される、
から選択される）
であり；
Aは、エチル、1-ヒドロキシエチル、イソプロピルまたはn-プロピルであり；
WおよびVは各々、独立して、非存在、-O-または-S（O）_m-（式中、m=0、1もしくは2）であり；
R₂はR₁であり；
R₃は、メチル、エチル、アリルおよびプロピルから選択され；
R₄およびR₅は、独立して、水素、メチル、エチル、アリル、プロピルおよびイソプロピルから選択され；
R₆はR₁であり；
nおよびn’は各々、独立して、0、1または2である）
で表される化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグ。
【請求項２】
式（IIa）または（IIb）:


（式中、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、VおよびWは請求項１で定義したとおりである）
で表される、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
式（IIIa）または（IIIb）:


（式中、R₁、R₃、R₄、Rs₁ R₆およびWは請求項１で定義したとおりであり、


は単結合または二重結合を表す）
で表される、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
式（IV）:


（式中、R₃、R₄、R₅、R₆およびWは請求項１で定義したとおりである）
で表される、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
式（V）または式VI:


（式中、R₃、R₄、R₅およびR₆は請求項１で定義したとおりである）
で表される、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=Ac；
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=アリル；
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=ベンジル；
式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式Vの化合物：R₃=アリル、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式Vの化合物：R₃=CH₃、R₄=CH₃、R₅=HおよびR₆=アリル；
式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=H；
式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=アリル；
式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=ベンジル；
式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=CH₃、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=

ならびに
式VIの化合物：R₃=Me、R₄=H、R₅=CH₃およびR₆=


からなる群より選択される、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
治療有効量の請求項１記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、エステルもしくはプロドラッグを、薬学的に許容され得る担体との組合せで含む医薬組成物。
【請求項８】
被検体に治療有効量の請求項７記載の医薬組成物を投与する工程を含む、ウイルス感染の治療方法を必要とする被検体のウイルス感染の治療方法。
【請求項９】
前記ウイルス感染がHCV、HBV、HAVおよびHIVの感染から選択される、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
さらに、1種類以上のさらなる抗ウイルス剤を共投与する工程を含む、請求項８記載の方法。
【請求項１１】
前記さらなる抗ウイルス剤が、peg-インターフェロン、リバビリン、ウイルス酵素標的化化合物、ウイルスゲノム標的化療法、免疫調節剤およびToll-受容体アゴニストを含む、請求項８記載の方法。
【請求項１２】
前記さらなる抗ウイルス剤が、peg-インターフェロン、ウイルス酵素標的化化合物、ウイルスゲノム(genomre)標的化療法、免疫調節剤およびtoll-受容体アゴニストまたはその組合せから選択される、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記ウイルスゲノム標的化療法がRNA干渉およびRNAiから選択される、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記免疫調節剤が、リバビリン(ribavarin)およびインターフェロンから選択される、請求項１３記載の方法。

【公表番号】特表２０１２−５１６８５０（Ｐ２０１２−５１６８５０Ａ）
【公表日】平成２４年７月２６日（２０１２．７．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４８３６１（Ｐ２０１１−５４８３６１）
【出願日】平成２２年１月３０日（２０１０．１．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１０／０２２６７５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０８８５７３
【国際公開日】平成２２年８月５日（２０１０．８．５）
【出願人】（５０３３２３９７０）エナンタ　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド (25)
【Ｆターム（参考）】