ＣＯＰＤ用エアロゾル製剤
本発明は、ＣＯＰＤおよび他の呼吸器疾患を患う患者に投与するための、臭化グリコピロニウムを含む安定なエアロゾル溶液製剤に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、加圧型定量吸入器で用いることを意図した、臭化グリコピロニウムを含む医薬エアロゾル溶液製剤に関する。本発明は、さらに、ＣＯＰＤを含む呼吸器疾患の予防および治療におけるそのような製剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
臭化グリコピロニウム（グリコピロレート(ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌａｔｅ)としても知られている）は、特定の麻酔の投与に係わる唾液分泌を減少させるために、および消化性潰瘍の補助療法として用いられるムスカリン様Ｍ３抗コリン剤である。これは、喘息症状の治療において有効であることも報告されている（Ｈａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｓｔ ２００５；１２８：１９７４−１９７９（非特許文献１））。
【０００３】
ＷＯ２００５／１０７８７３（特許文献１）は、小児喘息の治療のためのグリコピロレートの使用に関する。
【０００４】
ＷＯ０１／７６５７５（特許文献２）は、グリコピロレートの肺送達のための放出制御製剤を開示している。この製剤は、呼吸器疾患、特に慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療における使用を意図している。この出願は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）による送達に適した乾燥粉末製剤に重点を置いている。
【０００５】
ＤＰＩの欠点の一つは、不十分な患者吸入流速により、送達投与量が減少すると共に粉末の再分解が不完全となり、その結果、装置性能が満足できないことである。この理由により、ＤＰＩは、普通は、年齢の高い子供および成人においてのみ用いられる。吸入が困難な若い子供および他の人々は、加圧型定量吸入器（ｐＭＤＩ）により投与される推進剤系エアロゾル製剤の使用により恩恵を受けることができる。ｐＭＤＩは、医薬品を含む液滴を気道に放出するための推進剤をエアロゾル中に用いる。
【０００６】
産物の長い使用期間に渡って、理想的には温度または湿度の特定条件下に貯蔵する必要性なく、効果的かつ一貫した投与量で臭化グリコピロニウムの治療利益を供給する、溶液の形態で臨床的に有用なエアロゾル産物を提供することが望ましいであろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００５／１０７８７３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０１／７６５７５号パンフレット
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｈａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｓｔ ２００５；１２８：１９７４−１９７９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、ＨＦＡ推進剤に溶解された臭化グリコピロニウム、任意の共溶媒、および臭化グリコピロニウムの安定化に充分な所定量の酸を含む医薬組成物を提供する。さらなる医薬活性成分も含まれ得る。
【００１０】
さらなる態様において、本発明は、本発明の医薬組成物を含む、エアロゾル送達に適した加圧型定量吸入器または他の容器を提供する。
【００１１】
別の態様において、本発明は、ＣＯＰＤなどの呼吸器疾患症状の治療もしくは緩和治療または予防のための、明細書に記載の医薬組成物の使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
（好ましい態様の詳細な説明）
ＨＦＡ推進剤中の臭化グリコピロニウムと共溶媒としてのエタノールとの溶液製剤を調製し、温度および湿度の異なる条件下における貯蔵の３か月後に、安定性について調べた。一つのバッチを最適条件（冷凍）下に貯蔵し、他のバッチを、高い温度および湿度の促進分解条件下に貯蔵した。冷凍バッチは３か月の期間に渡って安定なままであったが、他のバッチはその期間において著しく分解した。どのタイプの製剤においても臭化グリコピロニウムが劣った安定性を示すことが観察されたのは初めてであった。
【００１３】
このように、推進剤に溶解された臭化グリコピロニウムと共溶媒との単純なエアロゾル溶液製剤は、実用のための要求を満たすことができない、すなわち、冷凍することなくヒトに適用され、さらに活性成分の一貫した投与量を送達し得るべきである。
【００１４】
本発明者らは、特定量の無機酸を製剤中に含ませることにより、これらの安定性の問題を克服することができた。特に、本発明者らは、０．００５〜１．０μｇ／μｌ、好ましくは０．０９９〜０．７４μｇ／μｌ、より好ましくは０．１８〜０．３２μｇ／μｌの範囲の１Ｍ塩酸（ＨＣｌ）を溶液に含ませることが、非最適貯蔵の長い期間に渡って臭化グリコピロニウムの分解を避けるのに充分であり、それにより、溶液製剤を含むｐＭＤＩの一作動当たり臭化グリコピロニウムの一貫した投与量が確保されることを発見した。
【００１５】
３−［（シクロペンチルヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムブロミドと化学的に定義される臭化グリコピロニウムは、配置(３Ｒ,２'Ｒ)−、(３Ｓ,２'Ｒ)−、(３Ｒ,２'Ｓ)−および(３Ｓ,２'Ｓ)−の４つの潜在的に異なる立体異性体に対応する２つのキラル中心を有する。これらの純粋なエナンチオマーもしくはジアステレオマーまたはこれらの任意の組み合わせのいずれかの形態の臭化グリコピロニウムを、本発明の実施において用いることができる。本発明の一つの態様において、グリコピロレートとしても知られている(３Ｓ,２'Ｒ),(３Ｒ,２'Ｓ)−３−[(シクロペンチルヒドロキシフェニルアセチル)オキシ]−１,１−ジメチルピロリジニウムブロミドラセミ混合物が好ましい。臭化グリコピロニウムは、０．００５〜０．１４％(ｗ/ｗ)、好ましくは０．０１０〜０．１３％(ｗ/ｗ)、より好ましくは０．０１５〜０．０４％(ｗ/ｗ)の範囲の量で製剤中に存在し、ここで、％(ｗ/ｗ)は、組成物の合計重量に対するパーセントで表される成分の重量による量を意味する。
【００１６】
グリコピロレートは市販されており、ＵＳ２,９５６,０６２またはＦｒａｎｋｏ ＢＶ ａｎｄ Ｌｕｎｓｆｏｒｄ ＣＤ,Ｊ Ｍｅｄ Ｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍ２(５),５２３−５４０,１９６０に記載の方法に従って合成することができる。
【００１７】
組成物の推進剤成分はいかなる加圧液化推進剤であってもよく、好ましくはヒドロフルオロアルカン(ＨＦＡ)または異なるＨＦＡの混合物、より好ましくは、ＨＦＡ１３４ａ(１,１,１,２−テトラフルオロエタン)、ＨＦＡ２２７(１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパン)およびそれらの混合物からなる群より選択される。好ましいＨＦＡはＨＦＡ１３４ａである。ＨＦＡは、７５〜９５％(ｗ/ｗ)、好ましくは８５〜９０％(ｗ/ｗ)の範囲の量で製剤中に存在してよい。
【００１８】
本発明の製剤中に混入される共溶媒は、推進剤より高い極性を有し、医薬的に許容されるアルコール、特にエタノール、またはプロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールのようなポリオールのような一または複数種の物質が挙げられる。
【００１９】
共溶媒は、エタノールおよびイソプロピルアルコールのような低級分岐または直鎖アルキル(Ｃ１−Ｃ４)アルコールの群から選択されることが有利である。好ましくは、共溶媒はエタノールである。
【００２０】
共溶媒の濃度は、製剤中の活性成分の最終濃度により、および推進剤のタイプにより変わる。例えば、エタノールを、５〜２５％(ｗ/ｗ)、好ましくは８〜２０％(ｗ/ｗ)、より好ましくは１０〜１５％(ｗ/ｗ)の範囲の濃度で用いてよい。好ましい態様の一つにおいて、エタノールの濃度は１２％(ｗ/ｗ)である。
【００２１】
製剤中における推進剤と共溶媒との比率は、好ましくは５０：５０〜９５：５(ｗ/ｗ)の範囲である。
【００２２】
本発明の製剤中において１Ｍ ＨＣｌの代わりに異なるモル濃度のＨＣｌまたは別の無機酸（鉱酸）を用いることが考えられる。例えば、別の酸は、（限定はされないが）ハロゲン化水素（塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等）、リン酸、硝酸、硫酸およびハロゲンオキソ酸のような医薬的に許容される一塩基または多塩基酸であり得る。
【００２３】
組成物の医薬活性成分は、好ましくは、推進剤と共溶媒との混合物中に完全にかつ均質に溶解されている、すなわち、組成物は好ましくは溶液製剤である。
【００２４】
溶液製剤組成物は、当該分野で知られている他の医薬賦形剤または添加剤を任意に含んでよい。特に、本発明の組成物は、一または複数種の低揮発性成分を含んでいてよい。低揮発性成分は、吸入器の作動時にエアロゾル粒子の空力学的重量中位径（ＭＭＡＤ）を増加させる、および／または、推進剤／共溶媒混合物中での活性成分の溶解性を高めるために有用である。
【００２５】
低揮発性成分は、存在する場合、２５℃における蒸気圧が０．１ｋＰａ未満、好ましくは０．０５ｋＰａ未満である。低揮発性成分は、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸アスコルビル、トコフェロールエステルのようなエステル、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールのようなグリコール、または、飽和有機カルボン酸（すなわち、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸）もしくは不飽和カルボン酸（すなわち、オレイン酸またはアスコルビン酸）のような界面活性剤であってよい。
【００２６】
低揮発性成分の量は、０．１〜１０％ｗ/ｗ、好ましくは０．５〜５％(ｗ/ｗ)、より好ましくは１〜２％(ｗ/ｗ)で変化してよい。
【００２７】
本発明の一つの態様において、作動時にエアロゾル液滴のＮＭＡＤを増加させることなく活性成分の溶解性に好ましい影響を与えるために、０．００５〜０．５％(ｗ/ｗ)の所定量の水を、任意に製剤に添加してよい。
【００２８】
本発明の製剤は、共溶媒、推進剤および安定化量の酸以外の賦形剤(例えば界面活性剤)を含まないことが有利である。
【００２９】
本発明は、１Ｍ ＨＣｌを添加することを含んでなる医薬組成物を調製する方法、または、ＨＦＡ推進剤中の臭化グリコピロニウムと共溶媒の溶液にも関し、ここで、添加される１Ｍ ＨＣｌの量は最終溶液１μｌ当たり０．００５〜１．０μｇの範囲である。
【００３０】
本発明の医薬組成物は、さらに、個別、連続または同時使用のための他の更なる医薬活性成分を含んでいてよい。組成物の任意の更なる医薬活性成分としては、呼吸器疾患およびそれらの症状の予防または治療のための当該分野で知られている任意の成分が挙げられる。これらの活性成分は、例えば、ホルモテロール、サルブタモール、フェノテロール、カルモテロール(ＴＡ２００５)、インダカテロール、ミルベテロール、ビランテロール(ＧＳＫ６４２４４４)、テルブタリン、サルメテロール、ビトルテロール、メタプロテレノール（全て、単独の立体異性体またはそれらの混合物およびそれらの塩の状態である）のようなβ−２−作動薬、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブチキソコルト、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニドおよびその２２Ｒ−エピマー、シクレソニド、フルニソリド、ロテプレドノールおよびロフレポニドのようなコルチコステロイド、メトスコポラミン、イプラトロピウムブロミド、オキシトロピウムブロミドおよびチオトロピウムブロミドのような他の抗ムスカリン様薬剤、シロミラスト、ロフルミラストおよびテトミラストのようなホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤である。これらの更なる活性成分のうち、フマル酸ホルモテロールが特に好ましい。
【００３１】
本発明の組成物は、当業者に知られている任意の適当なＭＤＩ装置から吸入することができる。製剤の個々の医薬活性成分の所望の投与量は、成分の条件、および病状の型および重症度に依存するが、１回または２回の作動で活性成分の治療量が送達されることが好ましい。一般的には、活性成分の投与量は、作動当たり約０．５μｇ〜１０００μｇの範囲、例えば１〜１００μｇ／作動、場合により約５〜５０μｇ／作動である。当業者は、個々の医薬活性成分の適切な投与量を決める方法に精通している。
【００３２】
具体的に臭化グリコピロニウムについては、好ましい投与量は作動当たり約０．５〜１００μｇ、好ましくは作動当たり約１〜４０μｇ、より好ましくは作動当たり約５〜２６μｇ、さらにより好ましくは作動当たり２５μｇである。
【００３３】
本発明の医薬組成物は、当該分野で知られているｐＭＤＩ装置に充填される。この装置は、計量弁が取り付けられたキャニスターを含む。計量弁の作動により、スプレー産物の少量が放出される。
【００３４】
キャニスターの一部または全体が、金属、例えば、アルミニウム、アルミニウム合金、ステンレススチールまたは陽極酸化アルミニウムからなることができる。あるいは、キャニスターはプラスチック缶またはプラスチック被覆ガラス瓶であってよい。
【００３５】
金属キャニスターは、内側表面の一部または全体が、不活性有機被覆材により内張りされていてよい。好ましい被覆材は、例えば、エポキシ−フェノール樹脂、過フッ化ポリマー、例えば、パーフルオロアルコキシアルカン、パーフルオロアルコキシアルキレン、パーフルオロアルキレン、例えば、ポリ−テトラフルオロエチレン(Ｔｅｆｌｏｎ)、フッ化−エチレン−プロピレン(ＦＥＰ)、ポリエーテルスルホン(ＰＥＳ)、フッ化−エチレン−プロピレン・ポリエーテルスルホン(ＦＥＰ−ＰＥＳ)混合物またはそれらの組み合わせである。他の適当な被覆材は、ポリアミド、ポリイミド、ポリアミドイミド、ポリフェニレンスルフィドまたはそれらの組み合わせであり得る。
【００３６】
ある態様において、ＦＥＰ−ＰＥＳまたはテフロン（登録商標）で内張りされた内側表面を有するキャニスターが好ましく用いられる。
【００３７】
他の特別の態様において、ステンレススチール製のキャニスターを用いてよい。
【００３８】
容器は、活性成分の治療有効日用量を送達するための計量弁で閉鎖されている。通常、計量弁アセンブリーは、その中に開口部を有する口金、計量チャンバーを収納する口金に取り付けられた成形本体、コアおよびコア延長部からなる幹部(ｓｔｅｍ)、計量チャンバーの周りの内側および外側密閉材、コアの周りのバネ、および弁を通した推進剤の漏出を防止するガスケットを含んでなる。
【００３９】
ガスケット密閉材および計量弁の周りの密閉材は、ＥＰＤＭ、クロロブチルゴム、ブロモブチルゴム、ブチルゴムまたはネオプレンのような弾性材料を含む。ＥＰＤＭゴムが特に好ましい。計量チャンバー、コアおよびコア延長部は、ステンレススチール、ポリエステル（例えばポリブチレンテレフタレート(ＰＢＴ)）またはアセタールのような適当な材料を用いて製造される。バネは、チタンを含むことがあるステンレススチールで製造される。口金は、金属、例えば、アルミニウム、アルミニウム合金、ステンレススチールまたは陽極酸化アルミニウムから作製することができる。適当な弁は、Ｖａｌｏｉｓ，Ｂｅｓｐａｋ ｐｌｃおよび３Ｍ−Ｎｅｏｔｅｃｈｎｉｃ Ｌｔｄ．のような製造者から入手できる。
【００４０】
ｐＭＤＩは、作動当たり２５〜１００μｌ、好ましくは４０〜７０μｌ、および任意に約５０μｌまたは約６３μｌの体積を送達することができる計量弁により作動される。
【００４１】
充填された各キャニスターは、使用前に適当なチャネリング装置内に取り付けて、薬剤を患者の肺内に投与するための定量吸入器を作成するのが都合よい。適当なチャネリング装置は、例えば弁アクチュエーターおよび、そこを通して薬剤を充填キャニスターから計量弁を介して患者の口に送達し得る円筒形または円錐様通路を含み、例えば、マウスアクチュエーターを含む。
【００４２】
典型的配置において、弁幹部は、延長チャンバーにつながるオリフィスを有するノズルブロック中内に配される。延長チャンバーは、マウスピース内に延びる出口オリフィスを有する。０．１５〜０．４５ｍｍの範囲の直径および０．３０〜１．７ｍｍの長さを有するアクチュエーター（出口）オリフィスが、通常、適している。好ましくは、直径が０．２〜０．４４ｍｍ、例えば、直径が０．２２、０．２５、０．３０、０．３３または０．４２ｍｍのオリフィスが用いられる。
【００４３】
本発明のある態様において、ＷＯ０３／０５３５０１に記載されているもののような、０．１０〜０．２２ｍｍの範囲、特に０．１２〜０．１８ｍｍの直径を有するアクチュエーターオリフィスを利用することが有用であり得る。この細かなオリフィスの使用により、霧発生の持続時間を延ばし、その結果、患者がゆっくり吸気することにより霧発生を調整することが容易になり得る。
【００４４】
製剤中への水の侵入を避けるべき場合、水侵入に抵抗することができるフレキシブルパッケージ内にＭＤＩ産物を包装することが望ましいことがある。キャニスターから漏出し得る推進剤および共溶媒を吸着することができる包装材料（例えば、分子篩）内に材料を取り込むことが望ましいこともある。
【００４５】
任意に、本発明の製剤を充填したＭＤＩ装置を、吸入器の正確な使用に好ましい適当な補助装置と共に利用してよい。この補助装置は市販されており、その形状および寸法により「スペーサー」、「貯蔵器」または「拡張チャンバー」として知られている。例えば、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ(登録商標)が、最も広く知られ使用されている貯蔵器の一つであり、Ａｅｒｏｃｈａｍｂｅｒ(登録商標)が、最も広く使用され知られているスペーサーの一つである。適当な拡張チャンバーが、例えば、ＷＯ０１／４９３５０に報告されている。
【００４６】
本発明の製剤は、Ｅａｓｉ−Ｂｒｅａｔｈｅ(登録商標)およびＡｕｔｏｈａｌｅｒ(登録商標)のような登録名で知られているもののような一般的加圧型呼吸作動吸入器と共に用いてもよい。
【００４７】
ＭＤＩ装置の効率は、肺内の適切な部位に付着した投与量の関数である。付着は、試験管内で幾つかのパラメーターにより特徴付けられる製剤の空力学的粒径分布により影響される。
【００４８】
本発明の製剤の空力学的粒径分布は、欧州薬局方６−ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００９（６．５），ｐａｒｔ ２．０９．１８に記載の手順に従ってＣａｓｃａｄｅ Ｉｍｐａｃｔｏｒを用いて特徴付けられ得る。３０ｌ／分〜１００リッター／分の範囲の流速で操作される装置Ｅ、または２８．３ｌ／分の流速で操作される装置Ｄ（Ａｎｄｅｒｓｅｎ Ｃａｓｃａｄｅ Ｉｍｐａｃｔｏｒ(ＡＣＩ)）を利用してよい。各ＡＣＩプレート上への薬剤の付着は、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により決められる。
【００４９】
加圧型ＭＤＩにより放出される粒子の以下の直径を決めることができる。
【００５０】
ｉ）空力学的重量中位径（ＭＭＡＤ）は、放出された粒子の空力学的重量直径がその前後に均一に分布する直径である。
【００５１】
ｉｉ）送達投与量は、ＡＣＩにおける累積付着から計算され、実験当たりの作動数により割ったものである。
【００５２】
ｉｉｉ）呼吸性投与量（微粒子投与量＝ＦＰＤ）は、４．７ミクロン以下の直径の粒子に対応する、ＡＣＩのフィルター（ＡＦ）へのステージ３（Ｓ３）からの付着により得られ、実験当たりの作動数により割ったものである。
【００５３】
ｉｖ）呼吸性比率（微粒子比率＝ＦＰＦ）は、呼吸性投与量と送達投与量とのパーセント比率である。
【００５４】
ｖ）「超微小」投与量は、１．１ミクロン以下の直径の粒子に対応する、フィルターへのステージ６（Ｓ６）からの付着により得られ、実験当たりの作動数により割ったものである。
【００５５】
本発明の溶液は、それが含まれるｐＭＤＩ装置の作動時に、４０％を超える、好ましくは５０％を超える、より好ましくは６０％を超える合計ＦＰＦを提供することができる。
【００５６】
さらに、本発明の製剤は、作動時に、Ａｎｄｅｒｓｅｎ Ｃａｓｃａｄｅ ＩｍｐａｃｔｏｒのステージＳ３−ＡＦにおいて集められた合計微粒子投与量に対する、Ａｎｄｅｒｓｅｎ Ｃａｓｃａｄｅ Ｉｍｐａｃｔｏｒに含まれるステージＳ６−ＡＦより定められる１．１ミクロン以下の直径の放出粒子の３０％以上の比率を提供することができる。１．１ミクロン以下の直径の放出粒子の比率は、好ましくは４０％以上、より好ましくは５０％を超える、さらにより好ましくは６０％を超える、最も好ましくは７０％を超える。
【００５７】
本発明のさらなる局面によれば、エアロゾル吸入器に本発明の組成物を充填する方法が提供される。充填されたキャニスターの商業的生産用の大規模バッチの調製のために、医薬エアロゾル製造の当業者に良く知られている従来の大量生産法および機械類を用いてよい。
【００５８】
この方法は、以下の操作を含む。
【００５９】
ａ） 臭化グリコピロニウム、共溶媒(例えばエタノール)、鉱酸、ＨＦＡを含む推進剤、および任意の低揮発性成分を含む溶液を、溶液が気化しない−５０〜−６０℃の温度において調製する；
ｂ） 吸入器に、調製された溶液を冷時充填する；および
ｃ） 弁を缶上に配して圧着する。
【００６０】
別の方法は、以下の操作を含む。
【００６１】
ａ） 臭化グリコピロニウム、共溶媒(例えばエタノール)、鉱酸、および任意の低揮発性成分を含む溶液を調製する；
ｂ） 開いた缶にバルク溶液を充填する；
ｃ） 弁を缶上に配して（真空）圧着する；および
ｄ） 缶に、弁を通してＨＦＡ推進剤を加圧充填する。
【００６２】
さらなる別の方法は、以下の操作を含む。
【００６３】
ａ） 臭化グリコピロニウム、共溶媒(例えばエタノール)、鉱酸、任意の低揮発性成分、およびＨＦＡ推進剤を含む溶液を加圧容器を用いて調製する；
ｂ） 弁を空の缶上に配して圧着する；および
ｃ） 缶に、弁を通して最終溶液製剤を加圧充填する。
【００６４】
本発明の包装製剤は、温度および湿度の普通の条件下に貯蔵したとき、長期間安定である。好ましい態様において、包装製剤は、２５℃および６０％ ＲＨにおいて少なくとも６か月安定であり、より好ましくは少なくとも１年間、最も好ましくは少なくとも２年間安定である。安定性は、残留活性成分の含量を測定することにより調べられる。ここに定められる「安定」製剤は、ＨＰＬＣ−ＵＶ ＶＩＳにより測定して、所定の時点に、各活性成分の残留含量の少なくとも約８５％、好ましくは少なくとも約９０％、最も好ましくは少なくとも約９５％を保持するものを意味する。
【００６５】
最適化安定製剤は、薬剤登録が目的の薬剤産物安定性試験に係わるＩＣＨ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ Ｑ１ＢまたはＣＰＭＰ／ＱＷＰ／１２２／０２ Ｒｅｖ.１により要求される仕様を満たす。
【００６６】
本発明の産物は、全ての型の喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような広範囲な呼吸疾患の予防目的または症状軽減のために用いてよい。
【００６７】
本発明の医薬組成物の使用が有益である他の呼吸疾患は、慢性閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、肺気腫、急性肺損傷（ＡＬＩ）、嚢胞性線維症、鼻炎、および成人型または急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）のような、炎症および粘液の存在の結果としての抹消気道の閉塞により特徴付けられるものである。
【実施例】
【００６８】
（実施例１）酸を付加または付加しない場合の貯蔵中の臭化グリコピロニウム安定性
溶液製剤を、表１に示す組成で調製した。
【００６９】
【表１】
【００７０】
０．２２２μｇ／μｌ（溶液）に相当する量で１Ｍ ＨＣｌを添加することにより、酸を含むサンプルを調製した。
【００７１】
５℃；２５℃／６０％ ＲＨ；３０℃／７５％ ＲＨ；４０℃／７５％ＲＨの異なる条件下に逆さまに貯蔵したキャニスター内に溶液を充填した。サンプルを、貯蔵１〜３か月後、および５℃；２５℃／６０％ ＲＨのみ貯蔵６か月後に、臭化グリコピロニウム含量についてクロマトグラフィーにより分析した。結果を、以下の表２に報告する。
【００７２】
【表２】
【００７３】
表２に示すように、ＧＬＹは、準最適を下回る条件下に貯蔵した場合、比較的不安定であった。４０℃／７５％ ＲＨで３か月後、サンプル中のＧＬＹの含量は約８０％に低下した。しかしながら、酸の存在下では、貯蔵条件に係わらず、３か月においてＧＬＹの著しい分解は起こらなかった。５℃；２５℃／６０％ ＲＨにおいて得られたデータは、酸の存在下では、産物を、通常条件および促進条件の両方において貯蔵することができるが、酸を用いないと、２５℃／６０％ ＲＨにおいて貯蔵することはできないことを示している。
【００７４】
（実施例２）異なる量のＨＣｌを用いた場合の貯蔵中の臭化グリコピロニウム安定性
実施例１の表１に対応する組成にて、以下の異なる量の１Ｍ ＨＣｌを加えて、溶液製剤を調製した。
１Ｍ ＨＣｌ
μｇ／作動 μｇ／μｌ（製剤）
（６３μｌ弁使用）
０．３１２ ０．００５０
３．１３ ０．０４９７
６．２５ ０．０９９２
１１．８ ０．１８７
１５．６ ０．２４８
２０．６ ０．３２７
２５．０ ０．３９７
２８．１ ０．４４６
４６．８ ０．７４３
６５．６ １．０４１
４０℃／７５％ＲＨで１か月間逆さまに貯蔵したＥＰＤＭ弁を設けた従来のアルミニウム製キャニスターに溶液を充填した。サンプルを、臭化グリコピロニウム含量についてクロマトグラフィーにより分析し、値は、３つの缶の平均値である。
【００７５】
全範囲の酸濃度について、安定性は見られなかった。
【００７６】
残留臭化グリコピロニウム含量は、０時間における含量に対して９５．９±０．５％〜１０１．９±２．４％の範囲であり、合計分解産物は、全組成物の０．８±０．１〜３．７±１．０％の範囲であった。さらに、酸の濃度が０．１８７μｇ／μｌより低いまたは０．７４３μｇ／μｌより高いと、残留活性成分が少なく、分解産物が多く、それらの程度の多様性が大きかった。
【００７７】
従って、０．００５〜１．０μｇ／μｌ、好ましくは０．０９９〜０．７４μｇ／μｌ、より好ましくは０．１８〜０．３２μｇ／μｌの範囲の所定量の１Ｍ塩酸（ＨＣｌ）を用いることにより、安定臭化グリコピロニウムＨＦＡ溶液製剤を得ることができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、加圧型定量吸入器で用いることを意図した、臭化グリコピロニウムを含む医薬エアロゾル溶液製剤に関する。本発明は、さらに、ＣＯＰＤを含む呼吸器疾患の予防および治療におけるそのような製剤の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
臭化グリコピロニウム（グリコピロレート(ｇｌｙｃｏｐｙｒｒｏｌａｔｅ)としても知られている）は、特定の麻酔の投与に係わる唾液分泌を減少させるために、および消化性潰瘍の補助療法として用いられるムスカリン様Ｍ３抗コリン剤である。これは、喘息症状の治療において有効であることも報告されている（Ｈａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｓｔ ２００５；１２８：１９７４−１９７９（非特許文献１））。
【０００３】
ＷＯ２００５／１０７８７３（特許文献１）は、小児喘息の治療のためのグリコピロレートの使用に関する。
【０００４】
ＷＯ０１／７６５７５（特許文献２）は、グリコピロレートの肺送達のための放出制御製剤を開示している。この製剤は、呼吸器疾患、特に慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療における使用を意図している。この出願は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）による送達に適した乾燥粉末製剤に重点を置いている。
【０００５】
ＤＰＩの欠点の一つは、不十分な患者吸入流速により、送達投与量が減少すると共に粉末の再分解が不完全となり、その結果、装置性能が満足できないことである。この理由により、ＤＰＩは、普通は、年齢の高い子供および成人においてのみ用いられる。吸入が困難な若い子供および他の人々は、加圧型定量吸入器（ｐＭＤＩ）により投与される推進剤系エアロゾル製剤の使用により恩恵を受けることができる。ｐＭＤＩは、医薬品を含む液滴を気道に放出するための推進剤をエアロゾル中に用いる。
【０００６】
産物の長い使用期間に渡って、理想的には温度または湿度の特定条件下に貯蔵する必要性なく、効果的かつ一貫した投与量で臭化グリコピロニウムの治療利益を供給する、溶液の形態で臨床的に有用なエアロゾル産物を提供することが望ましいであろう。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００５／１０７８７３号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０１／７６５７５号パンフレット
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｈａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｓｔ ２００５；１２８：１９７４−１９７９
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、ＨＦＡ推進剤に溶解された臭化グリコピロニウム、任意の共溶媒、および臭化グリコピロニウムの安定化に充分な所定量の酸を含む医薬組成物を提供する。さらなる医薬活性成分も含まれ得る。
【００１０】
さらなる態様において、本発明は、本発明の医薬組成物を含む、エアロゾル送達に適した加圧型定量吸入器または他の容器を提供する。
【００１１】
別の態様において、本発明は、ＣＯＰＤなどの呼吸器疾患症状の治療もしくは緩和治療または予防のための、明細書に記載の医薬組成物の使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
（好ましい態様の詳細な説明）
ＨＦＡ推進剤中の臭化グリコピロニウムと共溶媒としてのエタノールとの溶液製剤を調製し、温度および湿度の異なる条件下における貯蔵の３か月後に、安定性について調べた。一つのバッチを最適条件（冷凍）下に貯蔵し、他のバッチを、高い温度および湿度の促進分解条件下に貯蔵した。冷凍バッチは３か月の期間に渡って安定なままであったが、他のバッチはその期間において著しく分解した。どのタイプの製剤においても臭化グリコピロニウムが劣った安定性を示すことが観察されたのは初めてであった。
【００１３】
このように、推進剤に溶解された臭化グリコピロニウムと共溶媒との単純なエアロゾル溶液製剤は、実用のための要求を満たすことができない、すなわち、冷凍することなくヒトに適用され、さらに活性成分の一貫した投与量を送達し得るべきである。
【００１４】
本発明者らは、特定量の無機酸を製剤中に含ませることにより、これらの安定性の問題を克服することができた。特に、本発明者らは、０．００５〜１．０μｇ／μｌ、好ましくは０．０９９〜０．７４μｇ／μｌ、より好ましくは０．１８〜０．３２μｇ／μｌの範囲の１Ｍ塩酸（ＨＣｌ）を溶液に含ませることが、非最適貯蔵の長い期間に渡って臭化グリコピロニウムの分解を避けるのに充分であり、それにより、溶液製剤を含むｐＭＤＩの一作動当たり臭化グリコピロニウムの一貫した投与量が確保されることを発見した。
【００１５】
３−［（シクロペンチルヒドロキシフェニルアセチル）オキシ］−１，１−ジメチルピロリジニウムブロミドと化学的に定義される臭化グリコピロニウムは、配置(３Ｒ,２'Ｒ)−、(３Ｓ,２'Ｒ)−、(３Ｒ,２'Ｓ)−および(３Ｓ,２'Ｓ)−の４つの潜在的に異なる立体異性体に対応する２つのキラル中心を有する。これらの純粋なエナンチオマーもしくはジアステレオマーまたはこれらの任意の組み合わせのいずれかの形態の臭化グリコピロニウムを、本発明の実施において用いることができる。本発明の一つの態様において、グリコピロレートとしても知られている(３Ｓ,２'Ｒ),(３Ｒ,２'Ｓ)−３−[(シクロペンチルヒドロキシフェニルアセチル)オキシ]−１,１−ジメチルピロリジニウムブロミドラセミ混合物が好ましい。臭化グリコピロニウムは、０．００５〜０．１４％(ｗ/ｗ)、好ましくは０．０１０〜０．１３％(ｗ/ｗ)、より好ましくは０．０１５〜０．０４％(ｗ/ｗ)の範囲の量で製剤中に存在し、ここで、％(ｗ/ｗ)は、組成物の合計重量に対するパーセントで表される成分の重量による量を意味する。
【００１６】
グリコピロレートは市販されており、ＵＳ２,９５６,０６２またはＦｒａｎｋｏ ＢＶ ａｎｄ Ｌｕｎｓｆｏｒｄ ＣＤ,Ｊ Ｍｅｄ Ｐｈａｒｍ Ｃｈｅｍ２(５),５２３−５４０,１９６０に記載の方法に従って合成することができる。
【００１７】
組成物の推進剤成分はいかなる加圧液化推進剤であってもよく、好ましくはヒドロフルオロアルカン(ＨＦＡ)または異なるＨＦＡの混合物、より好ましくは、ＨＦＡ１３４ａ(１,１,１,２−テトラフルオロエタン)、ＨＦＡ２２７(１,１,１,２,３,３,３−ヘプタフルオロプロパン)およびそれらの混合物からなる群より選択される。好ましいＨＦＡはＨＦＡ１３４ａである。ＨＦＡは、７５〜９５％(ｗ/ｗ)、好ましくは８５〜９０％(ｗ/ｗ)の範囲の量で製剤中に存在してよい。
【００１８】
本発明の製剤中に混入される共溶媒は、推進剤より高い極性を有し、医薬的に許容されるアルコール、特にエタノール、またはプロピレングリコールもしくはポリエチレングリコールのようなポリオールのような一または複数種の物質が挙げられる。
【００１９】
共溶媒は、エタノールおよびイソプロピルアルコールのような低級分岐または直鎖アルキル(Ｃ１−Ｃ４)アルコールの群から選択されることが有利である。好ましくは、共溶媒はエタノールである。
【００２０】
共溶媒の濃度は、製剤中の活性成分の最終濃度により、および推進剤のタイプにより変わる。例えば、エタノールを、５〜２５％(ｗ/ｗ)、好ましくは８〜２０％(ｗ/ｗ)、より好ましくは１０〜１５％(ｗ/ｗ)の範囲の濃度で用いてよい。好ましい態様の一つにおいて、エタノールの濃度は１２％(ｗ/ｗ)である。
【００２１】
製剤中における推進剤と共溶媒との比率は、好ましくは５０：５０〜９５：５(ｗ/ｗ)の範囲である。
【００２２】
本発明の製剤中において１Ｍ ＨＣｌの代わりに異なるモル濃度のＨＣｌまたは別の無機酸（鉱酸）を用いることが考えられる。例えば、別の酸は、（限定はされないが）ハロゲン化水素（塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等）、リン酸、硝酸、硫酸およびハロゲンオキソ酸のような医薬的に許容される一塩基または多塩基酸であり得る。
【００２３】
組成物の医薬活性成分は、好ましくは、推進剤と共溶媒との混合物中に完全にかつ均質に溶解されている、すなわち、組成物は好ましくは溶液製剤である。
【００２４】
溶液製剤組成物は、当該分野で知られている他の医薬賦形剤または添加剤を任意に含んでよい。特に、本発明の組成物は、一または複数種の低揮発性成分を含んでいてよい。低揮発性成分は、吸入器の作動時にエアロゾル粒子の空力学的重量中位径（ＭＭＡＤ）を増加させる、および／または、推進剤／共溶媒混合物中での活性成分の溶解性を高めるために有用である。
【００２５】
低揮発性成分は、存在する場合、２５℃における蒸気圧が０．１ｋＰａ未満、好ましくは０．０５ｋＰａ未満である。低揮発性成分は、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸アスコルビル、トコフェロールエステルのようなエステル、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロールのようなグリコール、または、飽和有機カルボン酸（すなわち、ラウリン酸、ミリスチン酸、ステアリン酸）もしくは不飽和カルボン酸（すなわち、オレイン酸またはアスコルビン酸）のような界面活性剤であってよい。
【００２６】
低揮発性成分の量は、０．１〜１０％ｗ/ｗ、好ましくは０．５〜５％(ｗ/ｗ)、より好ましくは１〜２％(ｗ/ｗ)で変化してよい。
【００２７】
本発明の一つの態様において、作動時にエアロゾル液滴のＮＭＡＤを増加させることなく活性成分の溶解性に好ましい影響を与えるために、０．００５〜０．５％(ｗ/ｗ)の所定量の水を、任意に製剤に添加してよい。
【００２８】
本発明の製剤は、共溶媒、推進剤および安定化量の酸以外の賦形剤(例えば界面活性剤)を含まないことが有利である。
【００２９】
本発明は、１Ｍ ＨＣｌを添加することを含んでなる医薬組成物を調製する方法、または、ＨＦＡ推進剤中の臭化グリコピロニウムと共溶媒の溶液にも関し、ここで、添加される１Ｍ ＨＣｌの量は最終溶液１μｌ当たり０．００５〜１．０μｇの範囲である。
【００３０】
本発明の医薬組成物は、さらに、個別、連続または同時使用のための他の更なる医薬活性成分を含んでいてよい。組成物の任意の更なる医薬活性成分としては、呼吸器疾患およびそれらの症状の予防または治療のための当該分野で知られている任意の成分が挙げられる。これらの活性成分は、例えば、ホルモテロール、サルブタモール、フェノテロール、カルモテロール(ＴＡ２００５)、インダカテロール、ミルベテロール、ビランテロール(ＧＳＫ６４２４４４)、テルブタリン、サルメテロール、ビトルテロール、メタプロテレノール（全て、単独の立体異性体またはそれらの混合物およびそれらの塩の状態である）のようなβ−２−作動薬、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブチキソコルト、フロ酸モメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ブデソニドおよびその２２Ｒ−エピマー、シクレソニド、フルニソリド、ロテプレドノールおよびロフレポニドのようなコルチコステロイド、メトスコポラミン、イプラトロピウムブロミド、オキシトロピウムブロミドおよびチオトロピウムブロミドのような他の抗ムスカリン様薬剤、シロミラスト、ロフルミラストおよびテトミラストのようなホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤である。これらの更なる活性成分のうち、フマル酸ホルモテロールが特に好ましい。
【００３１】
本発明の組成物は、当業者に知られている任意の適当なＭＤＩ装置から吸入することができる。製剤の個々の医薬活性成分の所望の投与量は、成分の条件、および病状の型および重症度に依存するが、１回または２回の作動で活性成分の治療量が送達されることが好ましい。一般的には、活性成分の投与量は、作動当たり約０．５μｇ〜１０００μｇの範囲、例えば１〜１００μｇ／作動、場合により約５〜５０μｇ／作動である。当業者は、個々の医薬活性成分の適切な投与量を決める方法に精通している。
【００３２】
具体的に臭化グリコピロニウムについては、好ましい投与量は作動当たり約０．５〜１００μｇ、好ましくは作動当たり約１〜４０μｇ、より好ましくは作動当たり約５〜２６μｇ、さらにより好ましくは作動当たり２５μｇである。
【００３３】
本発明の医薬組成物は、当該分野で知られているｐＭＤＩ装置に充填される。この装置は、計量弁が取り付けられたキャニスターを含む。計量弁の作動により、スプレー産物の少量が放出される。
【００３４】
キャニスターの一部または全体が、金属、例えば、アルミニウム、アルミニウム合金、ステンレススチールまたは陽極酸化アルミニウムからなることができる。あるいは、キャニスターはプラスチック缶またはプラスチック被覆ガラス瓶であってよい。
【００３５】
金属キャニスターは、内側表面の一部または全体が、不活性有機被覆材により内張りされていてよい。好ましい被覆材は、例えば、エポキシ−フェノール樹脂、過フッ化ポリマー、例えば、パーフルオロアルコキシアルカン、パーフルオロアルコキシアルキレン、パーフルオロアルキレン、例えば、ポリ−テトラフルオロエチレン(Ｔｅｆｌｏｎ)、フッ化−エチレン−プロピレン(ＦＥＰ)、ポリエーテルスルホン(ＰＥＳ)、フッ化−エチレン−プロピレン・ポリエーテルスルホン(ＦＥＰ−ＰＥＳ)混合物またはそれらの組み合わせである。他の適当な被覆材は、ポリアミド、ポリイミド、ポリアミドイミド、ポリフェニレンスルフィドまたはそれらの組み合わせであり得る。
【００３６】
ある態様において、ＦＥＰ−ＰＥＳまたはテフロン（登録商標）で内張りされた内側表面を有するキャニスターが好ましく用いられる。
【００３７】
他の特別の態様において、ステンレススチール製のキャニスターを用いてよい。
【００３８】
容器は、活性成分の治療有効日用量を送達するための計量弁で閉鎖されている。通常、計量弁アセンブリーは、その中に開口部を有する口金、計量チャンバーを収納する口金に取り付けられた成形本体、コアおよびコア延長部からなる幹部(ｓｔｅｍ)、計量チャンバーの周りの内側および外側密閉材、コアの周りのバネ、および弁を通した推進剤の漏出を防止するガスケットを含んでなる。
【００３９】
ガスケット密閉材および計量弁の周りの密閉材は、ＥＰＤＭ、クロロブチルゴム、ブロモブチルゴム、ブチルゴムまたはネオプレンのような弾性材料を含む。ＥＰＤＭゴムが特に好ましい。計量チャンバー、コアおよびコア延長部は、ステンレススチール、ポリエステル（例えばポリブチレンテレフタレート(ＰＢＴ)）またはアセタールのような適当な材料を用いて製造される。バネは、チタンを含むことがあるステンレススチールで製造される。口金は、金属、例えば、アルミニウム、アルミニウム合金、ステンレススチールまたは陽極酸化アルミニウムから作製することができる。適当な弁は、Ｖａｌｏｉｓ，Ｂｅｓｐａｋ ｐｌｃおよび３Ｍ−Ｎｅｏｔｅｃｈｎｉｃ Ｌｔｄ．のような製造者から入手できる。
【００４０】
ｐＭＤＩは、作動当たり２５〜１００μｌ、好ましくは４０〜７０μｌ、および任意に約５０μｌまたは約６３μｌの体積を送達することができる計量弁により作動される。
【００４１】
充填された各キャニスターは、使用前に適当なチャネリング装置内に取り付けて、薬剤を患者の肺内に投与するための定量吸入器を作成するのが都合よい。適当なチャネリング装置は、例えば弁アクチュエーターおよび、そこを通して薬剤を充填キャニスターから計量弁を介して患者の口に送達し得る円筒形または円錐様通路を含み、例えば、マウスアクチュエーターを含む。
【００４２】
典型的配置において、弁幹部は、延長チャンバーにつながるオリフィスを有するノズルブロック中内に配される。延長チャンバーは、マウスピース内に延びる出口オリフィスを有する。０．１５〜０．４５ｍｍの範囲の直径および０．３０〜１．７ｍｍの長さを有するアクチュエーター（出口）オリフィスが、通常、適している。好ましくは、直径が０．２〜０．４４ｍｍ、例えば、直径が０．２２、０．２５、０．３０、０．３３または０．４２ｍｍのオリフィスが用いられる。
【００４３】
本発明のある態様において、ＷＯ０３／０５３５０１に記載されているもののような、０．１０〜０．２２ｍｍの範囲、特に０．１２〜０．１８ｍｍの直径を有するアクチュエーターオリフィスを利用することが有用であり得る。この細かなオリフィスの使用により、霧発生の持続時間を延ばし、その結果、患者がゆっくり吸気することにより霧発生を調整することが容易になり得る。
【００４４】
製剤中への水の侵入を避けるべき場合、水侵入に抵抗することができるフレキシブルパッケージ内にＭＤＩ産物を包装することが望ましいことがある。キャニスターから漏出し得る推進剤および共溶媒を吸着することができる包装材料（例えば、分子篩）内に材料を取り込むことが望ましいこともある。
【００４５】
任意に、本発明の製剤を充填したＭＤＩ装置を、吸入器の正確な使用に好ましい適当な補助装置と共に利用してよい。この補助装置は市販されており、その形状および寸法により「スペーサー」、「貯蔵器」または「拡張チャンバー」として知られている。例えば、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ(登録商標)が、最も広く知られ使用されている貯蔵器の一つであり、Ａｅｒｏｃｈａｍｂｅｒ(登録商標)が、最も広く使用され知られているスペーサーの一つである。適当な拡張チャンバーが、例えば、ＷＯ０１／４９３５０に報告されている。
【００４６】
本発明の製剤は、Ｅａｓｉ−Ｂｒｅａｔｈｅ(登録商標)およびＡｕｔｏｈａｌｅｒ(登録商標)のような登録名で知られているもののような一般的加圧型呼吸作動吸入器と共に用いてもよい。
【００４７】
ＭＤＩ装置の効率は、肺内の適切な部位に付着した投与量の関数である。付着は、試験管内で幾つかのパラメーターにより特徴付けられる製剤の空力学的粒径分布により影響される。
【００４８】
本発明の製剤の空力学的粒径分布は、欧州薬局方６−ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，２００９（６．５），ｐａｒｔ ２．０９．１８に記載の手順に従ってＣａｓｃａｄｅ Ｉｍｐａｃｔｏｒを用いて特徴付けられ得る。３０ｌ／分〜１００リッター／分の範囲の流速で操作される装置Ｅ、または２８．３ｌ／分の流速で操作される装置Ｄ（Ａｎｄｅｒｓｅｎ Ｃａｓｃａｄｅ Ｉｍｐａｃｔｏｒ(ＡＣＩ)）を利用してよい。各ＡＣＩプレート上への薬剤の付着は、高速液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)により決められる。
【００４９】
加圧型ＭＤＩにより放出される粒子の以下の直径を決めることができる。
【００５０】
ｉ）空力学的重量中位径（ＭＭＡＤ）は、放出された粒子の空力学的重量直径がその前後に均一に分布する直径である。
【００５１】
ｉｉ）送達投与量は、ＡＣＩにおける累積付着から計算され、実験当たりの作動数により割ったものである。
【００５２】
ｉｉｉ）呼吸性投与量（微粒子投与量＝ＦＰＤ）は、４．７ミクロン以下の直径の粒子に対応する、ＡＣＩのフィルター（ＡＦ）へのステージ３（Ｓ３）からの付着により得られ、実験当たりの作動数により割ったものである。
【００５３】
ｉｖ）呼吸性比率（微粒子比率＝ＦＰＦ）は、呼吸性投与量と送達投与量とのパーセント比率である。
【００５４】
ｖ）「超微小」投与量は、１．１ミクロン以下の直径の粒子に対応する、フィルターへのステージ６（Ｓ６）からの付着により得られ、実験当たりの作動数により割ったものである。
【００５５】
本発明の溶液は、それが含まれるｐＭＤＩ装置の作動時に、４０％を超える、好ましくは５０％を超える、より好ましくは６０％を超える合計ＦＰＦを提供することができる。
【００５６】
さらに、本発明の製剤は、作動時に、Ａｎｄｅｒｓｅｎ Ｃａｓｃａｄｅ ＩｍｐａｃｔｏｒのステージＳ３−ＡＦにおいて集められた合計微粒子投与量に対する、Ａｎｄｅｒｓｅｎ Ｃａｓｃａｄｅ Ｉｍｐａｃｔｏｒに含まれるステージＳ６−ＡＦより定められる１．１ミクロン以下の直径の放出粒子の３０％以上の比率を提供することができる。１．１ミクロン以下の直径の放出粒子の比率は、好ましくは４０％以上、より好ましくは５０％を超える、さらにより好ましくは６０％を超える、最も好ましくは７０％を超える。
【００５７】
本発明のさらなる局面によれば、エアロゾル吸入器に本発明の組成物を充填する方法が提供される。充填されたキャニスターの商業的生産用の大規模バッチの調製のために、医薬エアロゾル製造の当業者に良く知られている従来の大量生産法および機械類を用いてよい。
【００５８】
この方法は、以下の操作を含む。
【００５９】
ａ） 臭化グリコピロニウム、共溶媒(例えばエタノール)、鉱酸、ＨＦＡを含む推進剤、および任意の低揮発性成分を含む溶液を、溶液が気化しない−５０〜−６０℃の温度において調製する；
ｂ） 吸入器に、調製された溶液を冷時充填する；および
ｃ） 弁を缶上に配して圧着する。
【００６０】
別の方法は、以下の操作を含む。
【００６１】
ａ） 臭化グリコピロニウム、共溶媒(例えばエタノール)、鉱酸、および任意の低揮発性成分を含む溶液を調製する；
ｂ） 開いた缶にバルク溶液を充填する；
ｃ） 弁を缶上に配して（真空）圧着する；および
ｄ） 缶に、弁を通してＨＦＡ推進剤を加圧充填する。
【００６２】
さらなる別の方法は、以下の操作を含む。
【００６３】
ａ） 臭化グリコピロニウム、共溶媒(例えばエタノール)、鉱酸、任意の低揮発性成分、およびＨＦＡ推進剤を含む溶液を加圧容器を用いて調製する；
ｂ） 弁を空の缶上に配して圧着する；および
ｃ） 缶に、弁を通して最終溶液製剤を加圧充填する。
【００６４】
本発明の包装製剤は、温度および湿度の普通の条件下に貯蔵したとき、長期間安定である。好ましい態様において、包装製剤は、２５℃および６０％ ＲＨにおいて少なくとも６か月安定であり、より好ましくは少なくとも１年間、最も好ましくは少なくとも２年間安定である。安定性は、残留活性成分の含量を測定することにより調べられる。ここに定められる「安定」製剤は、ＨＰＬＣ−ＵＶ ＶＩＳにより測定して、所定の時点に、各活性成分の残留含量の少なくとも約８５％、好ましくは少なくとも約９０％、最も好ましくは少なくとも約９５％を保持するものを意味する。
【００６５】
最適化安定製剤は、薬剤登録が目的の薬剤産物安定性試験に係わるＩＣＨ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ Ｑ１ＢまたはＣＰＭＰ／ＱＷＰ／１２２／０２ Ｒｅｖ.１により要求される仕様を満たす。
【００６６】
本発明の産物は、全ての型の喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のような広範囲な呼吸疾患の予防目的または症状軽減のために用いてよい。
【００６７】
本発明の医薬組成物の使用が有益である他の呼吸疾患は、慢性閉塞性細気管支炎、慢性気管支炎、肺気腫、急性肺損傷（ＡＬＩ）、嚢胞性線維症、鼻炎、および成人型または急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）のような、炎症および粘液の存在の結果としての抹消気道の閉塞により特徴付けられるものである。
【実施例】
【００６８】
（実施例１）酸を付加または付加しない場合の貯蔵中の臭化グリコピロニウム安定性
溶液製剤を、表１に示す組成で調製した。
【００６９】
【表１】
【００７０】
０．２２２μｇ／μｌ（溶液）に相当する量で１Ｍ ＨＣｌを添加することにより、酸を含むサンプルを調製した。
【００７１】
５℃；２５℃／６０％ ＲＨ；３０℃／７５％ ＲＨ；４０℃／７５％ＲＨの異なる条件下に逆さまに貯蔵したキャニスター内に溶液を充填した。サンプルを、貯蔵１〜３か月後、および５℃；２５℃／６０％ ＲＨのみ貯蔵６か月後に、臭化グリコピロニウム含量についてクロマトグラフィーにより分析した。結果を、以下の表２に報告する。
【００７２】
【表２】
【００７３】
表２に示すように、ＧＬＹは、準最適を下回る条件下に貯蔵した場合、比較的不安定であった。４０℃／７５％ ＲＨで３か月後、サンプル中のＧＬＹの含量は約８０％に低下した。しかしながら、酸の存在下では、貯蔵条件に係わらず、３か月においてＧＬＹの著しい分解は起こらなかった。５℃；２５℃／６０％ ＲＨにおいて得られたデータは、酸の存在下では、産物を、通常条件および促進条件の両方において貯蔵することができるが、酸を用いないと、２５℃／６０％ ＲＨにおいて貯蔵することはできないことを示している。
【００７４】
（実施例２）異なる量のＨＣｌを用いた場合の貯蔵中の臭化グリコピロニウム安定性
実施例１の表１に対応する組成にて、以下の異なる量の１Ｍ ＨＣｌを加えて、溶液製剤を調製した。
１Ｍ ＨＣｌ
μｇ／作動 μｇ／μｌ（製剤）
（６３μｌ弁使用）
０．３１２ ０．００５０
３．１３ ０．０４９７
６．２５ ０．０９９２
１１．８ ０．１８７
１５．６ ０．２４８
２０．６ ０．３２７
２５．０ ０．３９７
２８．１ ０．４４６
４６．８ ０．７４３
６５．６ １．０４１
４０℃／７５％ＲＨで１か月間逆さまに貯蔵したＥＰＤＭ弁を設けた従来のアルミニウム製キャニスターに溶液を充填した。サンプルを、臭化グリコピロニウム含量についてクロマトグラフィーにより分析し、値は、３つの缶の平均値である。
【００７５】
全範囲の酸濃度について、安定性は見られなかった。
【００７６】
残留臭化グリコピロニウム含量は、０時間における含量に対して９５．９±０．５％〜１０１．９±２．４％の範囲であり、合計分解産物は、全組成物の０．８±０．１〜３．７±１．０％の範囲であった。さらに、酸の濃度が０．１８７μｇ／μｌより低いまたは０．７４３μｇ／μｌより高いと、残留活性成分が少なく、分解産物が多く、それらの程度の多様性が大きかった。
【００７７】
従って、０．００５〜１．０μｇ／μｌ、好ましくは０．０９９〜０．７４μｇ／μｌ、より好ましくは０．１８〜０．３２μｇ／μｌの範囲の所定量の１Ｍ塩酸（ＨＣｌ）を用いることにより、安定臭化グリコピロニウムＨＦＡ溶液製剤を得ることができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＨＦＡ推進剤に溶解された臭化グリコピロニウムおよび共溶媒を含む医薬組成物であって、０．００５〜１．０μｇ／μｌの範囲の１Ｍ塩酸（ＨＣｌ）を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
前記１Ｍ ＨＣｌの範囲が０．１８〜０．３２μｇ／μｌである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記共溶媒がエタノールである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
組成物の０．００５〜０．１４％ｗ／ｗの範囲の量の臭化グリコピロニウムを含む、請求項１から３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
β−２−作動薬、コルチコステロイド、抗ムスカリン様薬剤およびホスホジエステラーゼ（ＩＶ）阻害剤からなる群より選ばれる一または複数種の医薬活性成分をさらに含む、請求項１から４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
フマル酸ホルモテロールをさらに含む請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
ジプロピオン酸ベクロメタゾンをさらに含む請求項５または６に記載の組成物。
【請求項８】
請求項１から７のいずれかに記載の医薬組成物を含んでなる定量吸入器。
【請求項９】
請求項１に記載の医薬組成物を含むと共に個別、連続または同時投与用の一または複数種の医薬活性成分をさらに含むキット・オブ・パーツであって、前記医薬活性成分が、β−２−作動薬、コルチコステロイド、抗ムスカリン様剤およびホスホジエステラーゼ（ＩＶ）阻害剤からなる群より選択されるキット・オブ・パーツ。
【請求項１０】
ＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の治療または予防に用いる薬剤の製造における、請求項１から７のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
【請求項１１】
ＣＯＰＤの予防または治療のための、請求項１から７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
エアロゾルキャニスターに、請求項１から７のいずれかに記載の医薬組成物を充填する方法であって、
ａ）臭化グリコピロニウム、共溶媒、鉱酸および任意の低揮発性成分を含む溶液を調製する工程、
ｂ）開いたキャニスターに溶液を充填する工程、
ｃ）キャニスターの上に弁を配して圧着する工程、および
ｄ）弁を通してＨＦＡ推進剤をキャニスターに加圧充填する工程
を含む方法。
【請求項１】
ＨＦＡ推進剤に溶解された臭化グリコピロニウムおよび共溶媒を含む医薬組成物であって、０．００５〜１．０μｇ／μｌの範囲の１Ｍ塩酸（ＨＣｌ）を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
前記１Ｍ ＨＣｌの範囲が０．１８〜０．３２μｇ／μｌである、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記共溶媒がエタノールである、請求項１または２に記載の組成物。
【請求項４】
組成物の０．００５〜０．１４％ｗ／ｗの範囲の量の臭化グリコピロニウムを含む、請求項１から３のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
β−２−作動薬、コルチコステロイド、抗ムスカリン様薬剤およびホスホジエステラーゼ（ＩＶ）阻害剤からなる群より選ばれる一または複数種の医薬活性成分をさらに含む、請求項１から４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
フマル酸ホルモテロールをさらに含む請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
ジプロピオン酸ベクロメタゾンをさらに含む請求項５または６に記載の組成物。
【請求項８】
請求項１から７のいずれかに記載の医薬組成物を含んでなる定量吸入器。
【請求項９】
請求項１に記載の医薬組成物を含むと共に個別、連続または同時投与用の一または複数種の医薬活性成分をさらに含むキット・オブ・パーツであって、前記医薬活性成分が、β−２−作動薬、コルチコステロイド、抗ムスカリン様剤およびホスホジエステラーゼ（ＩＶ）阻害剤からなる群より選択されるキット・オブ・パーツ。
【請求項１０】
ＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の治療または予防に用いる薬剤の製造における、請求項１から７のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
【請求項１１】
ＣＯＰＤの予防または治療のための、請求項１から７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
エアロゾルキャニスターに、請求項１から７のいずれかに記載の医薬組成物を充填する方法であって、
ａ）臭化グリコピロニウム、共溶媒、鉱酸および任意の低揮発性成分を含む溶液を調製する工程、
ｂ）開いたキャニスターに溶液を充填する工程、
ｃ）キャニスターの上に弁を配して圧着する工程、および
ｄ）弁を通してＨＦＡ推進剤をキャニスターに加圧充填する工程
を含む方法。
【公表番号】特表２０１３−５１５６９５（Ｐ２０１３−５１５６９５Ａ）
【公表日】平成２５年５月９日（２０１３．５．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４５３２２（Ｐ２０１２−５４５３２２）
【出願日】平成２２年１２月２２日（２０１０．１２．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０７０４７８
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７６８４２
【国際公開日】平成２３年６月３０日（２０１１．６．３０）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＥＦＬＯＮ
【出願人】（３０４０３７２３４）シエシー ファルマセウティチィ ソシエタ ペル アチオニ (24)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年５月９日（２０１３．５．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月２２日（２０１０．１２．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０７０４７８
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７６８４２
【国際公開日】平成２３年６月３０日（２０１１．６．３０）
【公序良俗違反の表示】
（特許庁注：以下のものは登録商標）
１．ＴＥＦＬＯＮ
【出願人】（３０４０３７２３４）シエシー ファルマセウティチィ ソシエタ ペル アチオニ (24)
【Ｆターム（参考）】
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