ＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストとしてのアザインドール誘導体
式Ｉの化合物は、ＰＧＤ２受容体であるＣＲＴＨ２のアンタゴニストであり、そのため喘息などのＣＲＴＨ２媒介性疾患の治療および／または予防に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、アラキドン酸のシクロオキシゲナーゼ代謝産物である。これは、免疫学的攻撃に応答して肥満細胞およびＴＨ２細胞から放出され、睡眠およびアレルギー反応などの種々の生理学的事象においてある役割を果たしていると見なされている。
【背景技術】
【０００２】
ＰＧＤ２の受容体としては、「ＤＰ」受容体、ＴＨ２細胞で発現される化学誘因物質受容体相同分子（「ＣＲＴＨ２」）、および「ＦＰ」受容体が挙げられる。これらの受容体は、ＰＧＤ２によって活性化するＧタンパク質結合受容体である。ＣＲＴＨ２受容体、ならびにヒトＴヘルパー細胞、好塩基球、および好酸球などの種々の細胞におけるその発現は、Ａｂｅら，Ｇｅｎｅ ２２７：７１−７７，１９９９、Ｎａｇａｔａら，ＦＥＥＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４５９：１９５−１９９，１９９９、およびＮａｇａｔａら，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １６２：１２７８−１２８６，１９９９に記載されており、ＣＲＴＨ２受容体が記載されている。Ｈｉｒａｉら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９３：２５５−２６１，２００１には、ＣＲＴＨ２がＰＧＤ２の受容体であることが示されている。
【０００３】
国際公開第２００７０１９６７５号パンフレットには、式：
【化１】
のＣＲＴＨ２アンタゴニストが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００７０１９６７５号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ａｂｅら，Ｇｅｎｅ ２２７：７１−７７，１９９９
【非特許文献２】Ｎａｇａｔａら，ＦＥＥＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４５９：１９５−１９９，１９９９
【非特許文献３】Ｎａｇａｔａら，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １６２：１２７８−１２８６，１９９９
【非特許文献４】Ｈｉｒａｉら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９３：２５５−２６１，２００１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、ＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストである新規化合物を提供する。本発明の化合物は、種々のプロスタグランジン媒介性疾患および障害の治療に有用であり；したがって本発明は、本明細書に記載の新規化合物を使用したプロスタグランジン媒介性疾患の治療方法、および当該化合物を含有する医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明は、式Ｉ：
【化２】
の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩に関し、式中：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の１つはＮであり、その他はＣＨであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ（Ｃ１−３アルキル）−、−ＯＣ（Ｃ１−３アルキル）２−、−ＯＣ（ＣＨ２）２−５−、−ＳＣＨ２−、−ＳＣＨ（Ｃ１−３アルキル）−、−ＳＣ（Ｃ１−３アルキル）２−、および−ＳＣ（ＣＨ２）２−５−から選択され；
Ｃｙは、アリール、ヘテロアリール、または場合によりベンゼンに縮合したＣ３−６シクロアルキルであり、これらのそれぞれは、Ｒｃから独立してから選択される１〜４個の基で場合により置換されており；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、および−ＯＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、アリール、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびフェニル部分が１〜３個のハロゲンで場合により置換されたベンジルから選択され；
ＲａおよびＲｂは独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、またはハロＣ１−６アルキルであるか；または
ＲａおよびＲｂと、それらの両方が結合する炭素原子とを合わせて、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成するか；または
ＲａおよびＲｂと、それらが結合する隣接炭素原子とを合わせて、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成するかであり；
Ｒｃは、ハロゲン、ＮＲｆＲｇ、ＳＯ２ＮＲｆＲｇ、ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、およびハロＣ１−６アルキルから選択され；
ＲｄおよびＲｅは、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｒｃから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されているアリール、およびＮＲｆＲｇから独立して選択され；または
Ｒｄ、Ｒｅと、それらの両方が結合する炭素原子とを合わせて、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒｆ）−、および−Ｎ（Ｒｆ）−から選択される環ヘテロ原子を場合により有し、１〜３個のＣ１−３アルキル基で場合により置換された、Ｃ３−６シクロアルキルを形成し；
ＲｆおよびＲｇは、水素およびＣ１−３アルキルから独立して選択される；または
Ｒｆ、Ｒｇと、それらが結合する原子とを合わせて、３〜６員環を形成する。
【０００８】
式Ｉのサブセットの１つは、Ｃｙが、Ｒｃから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されたフェニルである化合物である。その一実施形態では、Ｃｙが、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜２個の基で場合により置換されたフェニルである。
【０００９】
式Ｉの別のサブセットは、Ｙが−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−である化合物である。その一実施形態ではＹがメチレンである。
【００１０】
式Ｉの別のサブセットは、Ｙがメチレンであり；Ｃｙが、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜２個の基で場合により置換されたフェニルである化合物である。その一実施形態では、Ｃｙが、１または２個のハロゲン原子で場合により置換されたフェニルである。
【００１１】
式Ｉの別のサブセットは、−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）ＣＲｄＲｅ−Ｃｙ部分が結合するキラル炭素が（Ｒ）−配置である化合物である。
【００１２】
式Ｉの別のサブセットは、式Ｉａの化合物またはそれらの医薬的に許容される塩であり：
【化３】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは、式Ｉにおける定義の通りである。その一実施形態は、ＲｄおよびＲｅが、水素およびＣ１−３アルキルから独立して選択され、Ｒｃがハロゲンである化合物であり；特に、ＲｄおよびＲｅの少なくとも１つがＣ１−３アルキルである化合物である。別の一実施形態では、
ＲＣがハロゲンであり、−Ｃ（Ｒｄ）（Ｒｅ）−が、−ＣＨ（Ｐｈ）−、
【化４】
から選択される。
【００１３】
式Ｉの別のサブセットは、式Ｉｂの化合物またはそれらの医薬的に許容される塩であり：
【化５】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは、式Ｉにおける定義の通りである。その一実施形態は、ＲｄおよびＲｅが、水素およびＣ１−３アルキルから独立して選択され、Ｒｃがハロゲンである化合物である。
【００１４】
式Ｉの別のサブセットは、式Ｉｃの化合物またはそれらの医薬的に許容される塩であり：
【化６】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは、式Ｉにおける定義の通りである。その一実施形態は、ＲｄおよびＲｅが、水素およびＣ１−３アルキルから独立して選択され、Ｒｃがハロゲンである化合物である。
【００１５】
式Ｉの別のサブセットは、式Ｉｄの化合物またはそれらの医薬的に許容される塩であり：
【化７】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは、式Ｉにおける定義の通りである。その一実施形態は、ＲｄおよびＲｅが、水素およびＣ１−３アルキルから独立して選択され、Ｒｃがハロゲンである化合物である。
【００１６】
式Ｉの別のサブセットは、式Ｉｅの化合物またはそれらの医薬的に許容される塩であり：
【化８】
式中、Ｒ１およびＲ３は、式Ｉにおける定義の通りであり；Ｒｃはハロゲンであり；Ｒｃ’は水素またはハロゲンであり；ＲｄおよびＲｅは、水素およびＣ１−３アルキルから独立して選択されるか、またはＲｄおよびＲｅとそれらの両方が結合する炭素原子とを合わせて、Ｃ３−６シクロアルキルまたはテトラヒドロピラニルを形成し、それらのそれぞれは、１〜２個のＣ１−３アルキル基で場合により置換されている。一実施形態では、Ｒ１およびＲｃ’がそれぞれ水素であり、Ｒ３がメチルである。
【００１７】
式Ｉの別のサブセットは：
（（８Ｒ）−８−｛メチル［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］−インドリジン−５−イル）酢酸；
（（８Ｒ）−８−｛メチル［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］−インドリジン−５−イル）酢酸；
｛（８Ｒ）−８−［［２−（４−フルオロフェニル）−３−メチルブタノイル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］−インドリジン−５−イル｝酢酸；
｛（８Ｒ）−８−［（ジフェニルアセチル）（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸；
｛（８Ｒ）−８−［［２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパノイル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド−［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸；
｛（８Ｒ）−８−［｛［４−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］カルボニル｝（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸；
｛（８Ｒ）−８−［｛［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］カルボニル｝（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸；
｛（８Ｒ）−８−［｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］カルボニル｝（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド−［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸；および
｛（８Ｒ）−８−［｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸、
からなる群から選択される化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩である。
【００１８】
別の一態様において本発明は式ＩＩ：
【化９】
の化合物、あるいはそれらの塩またはＣ１−６アルキルエステルに関し、式中、変量は式Ｉにおける定義の通りである。式ＩＩのサブセットの１つは、Ｘ１がＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４がそれぞれＣＨであり；Ｒ１およびＲ２がそれぞれＨであり；Ｙが−ＣＨ２−である化合物である。式ＩＩの化合物は、式Ｉの化合物の調製に有用な中間体であり、塩、エステル、またはそれらのエステルの塩を含んでいる。塩およびエステルは、式Ｉの化合物を得るための反応能力において有用となるあらゆるものであってよく；塩としては医薬的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されるものではなく；エステルは、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどであってよい。
【００１９】
本発明は、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物、ならびに式Ｉの化合物を使用したプロスタグランジン媒介性疾患を治療または予防する方法も含んでいる。
【００２０】
特に明記しない限り、以下の定義を使用して本発明を説明する。
【００２１】
用語「ハロゲン」または「ハロ」はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩを含んでいる。
【００２２】
用語「アルキル」は、指定の数の炭素原子を有する線状または分岐のアルキル鎖を意味する。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−およびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
【００２３】
用語「シクロアルキル」は、指定の数の環炭素原子を有する飽和炭素環を意味し、そのようなものとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。「ベンゼンに縮合したシクロアルキル」は、ベンゼン部分以外にさらなる不飽和を有さない二環式炭素環であり；例としてはベンゾシクロブテニル、インダニル、およびテトラヒドロナフチルが挙げられる。
【００２４】
「ハロアルキル」は、１種類以上の水素原子がハロゲン原子で置換されており、最大ですべての水素原子がハロ基で完全に置換されている前述のアルキル基を意味する。たとえば、Ｃ１−６ハロアルキルとしては、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨＦＣＨ３などが挙げられる。
【００２５】
「アルコキシ」は、指定の数の炭素原子を有する線状または分岐のアルキル鎖のアルコキシ基を意味する。たとえばＣ１−６アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。
【００２６】
「ハロアルコキシ」は、１つ以上の水素原子がハロゲン原子で置換されており、最大ですべての水素原子がハロ基で完全に置換されている前述のアルコキシ基を意味する。たとえばＣ１−６ハロアルコキシとしては、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３などが挙げられる。
【００２７】
「アリール」は、１〜３個のベンゼン環を含む６〜１４員の炭素環式芳香環系を意味する。２つ以上の芳香環が存在する場合、それらの環は互いに縮合しており、そのため隣接する環は共通の結合を共有する。例としてはフェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００２８】
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロアリール」（Ｈｅｔ）は、１つの環または２つの縮合環、ならびにＯ、Ｓ、およびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の芳香環系を意味する。Ｈｅｔとしては、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピロリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、１Ｈ−ピロール−２，５−ジオニル、２−ピロン、４−ピロン、ピロロピリジン、フロピリジン、およびチエノピリジンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
「治療有効量」は、研究者、獣医、医師、またはその他の臨床医によって探求される組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的反応を誘発する薬物または医薬品の量を意味する。
【００３０】
用語「治療」または「治療すること」は、疾患または障害に伴う兆候および症状を緩和、改善、軽減、またはその他の減少を含んでいる。
【００３１】
医薬組成物などの用語「組成物」は、有効成分、および担体を構成する不活性成分（医薬的に許容される賦形剤）を含む生成物、ならびに、任意の２種類以上の成分の混合、錯体形成、または凝集によって、または１種類以上の成分の溶解によって、または１種類以上の成分の他の種類の反応または相互作用によって、直接または間接的に得られるあらゆる生成物を含むことを意図している。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、および医薬的に許容される賦形剤を混合することによって製造されたあらゆる組成物を含んでいる。
【００３２】
用語「場合により置換された」は、「非置換または置換」を意味し、したがって、本明細書に記載の一般構造式は、指定の場合による置換基を含有する化合物、およびその場合による置換基を含有しない化合物を含んでいる。たとえば、語句「Ｒｃから独立して選択される１〜４個の基でそれぞれ場合により置換されたアリールまたはヘテロアリール」は、非置換のアリールまたはヘテロアリール、およびＲｃから選択される１、２、３、または４つの置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリールを含んでおり；同じ語句を同等の表現「Ａｒ−（Ｒｃ）０−４」で表すこともできる。
【００３３】
それぞれの変量は、一般構造式の定義内で出現するそれぞれの場合で独立して定義される。たとえば、「Ａｒ−（Ｒｃ）０−４」中に２つ以上のＲｃが存在する場合、それぞれのＲｃは、出現するごとに独立して選択され、それぞれのＲｃは互いに同じ場合も異なる場合もある。別の例では、用語−ＯＣ（Ｃ１−３アルキル）２−は、２つのアルキル置換基の鎖長が同じまたは異なる化合物を含んでいる。
【００３４】
本明細書のために、以下の略語は以下の意味を有する。Ａｃ＝アセチル；ＡＤＤ＝アゾジカルボン酸ジピペリジド；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥＡ＝酢酸エチル；ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラジド；ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリジノン；ＰＰＴＳ＝ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム；ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム；ＴＢＤＭＳｉ＝ｔ−ブチル−ジメチルシリル；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＨＰ＝テトラヒドロピラニル；Ｔｓ＝トシル。アルキル基の略語としては：Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル；ｎ−Ｐｒ＝ノルマルプロピル；ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル；ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル；ｎ−Ｂｕ＝ノルマルブチル；ｉ−Ｂｕ＝イソブチル；ｃ−Ｂｕ＝シクロブチル；ｓ−Ｂｕ＝第２級ブチル；ｔ−Ｂｕ＝第３級ブチルが挙げられる。
【００３５】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物は１種類以上の不斉中心を含有しており、したがってラセミ化合物およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、および個々のジアステレオマーとなる場合がある。本発明は、式Ｉの化合物のこのようなすべての異性体を包含することを意図している。
【００３６】
本明細書に記載の化合物の一部は、オレフィン系二重結合を含有し、特に明記しない限り、ＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むことを意味している。
【００３７】
本明細書に記載の化合物の一部は、互変異性体と呼ばれる、水素の異なる結合位置を有して存在することができる。このような例としては、ケトンおよびそのエノール形態を挙げることができ、これはケト−エノール互変異性体と呼ばれる。個別の互変異性体およびそれらの混合物が式Ｉの化合物に含まれる。
【００３８】
式Ｉの化合物は、たとえば、好適な溶媒、たとえばメタノールもしくは酢酸エチルまたはそれらの混合物からの分別結晶化によって、鏡像異性体のジアステレオマー対に分割することができる。こうして得られた鏡像異性体の対は、従来手段によって、たとえば分割剤としての光学活性な酸を使用することによって、個別の立体異性体に分割することができる。
【００３９】
あるいは、一般式Ｉの化合物のあらゆる鏡像異性体は、既知の配置の光学的に純粋な出発物質または試薬を使用して立体特異的に合成することによって得ることができる。
【００４０】
同位体
一般式Ｉの化合物において、原子は、それらの天然の同位体存在比を示す場合もあるし、１種類以上の原子は、同じ原子番号を有するが、天然に主として見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する特定の同位体を人工的に濃縮される場合もある。本発明は、一般式Ｉの化合物のすべての好適な同位体変化を含むことを意味する。たとえば、水素（Ｈ）の異なる同位体として、プロチウム（１Ｈ）および重水素（２Ｈ）が挙げられる。プロチウムは、天然に見られる主要な水素同位体である。重水素を濃縮することで、インビボでの半減期の増加または投薬量の減量などのある種の治療上の利点を得ることができるし、生体サンプルの特性決定の基準として有用な化合物を得ることもできる。当業者に周知の従来技術によって、またはｂｙ本明細書のスキームおよび実施例に記載される方法と類似の方法によって、適切な同位体が濃縮された試薬および／または中間体を使用して、一般式Ｉの同位体が濃縮された化合物を、過度の実験を行うことなく調製することができる。
【００４１】
塩
用語「医薬的に許容される塩」は、無機塩基および有機塩基などの医薬的に許容される非毒性の塩基から調製された塩を意味する。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウムの塩である。医薬的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩としては、第１級、第２級、および第３級のアミン類、天然置換アミン類などの置換アミン類、環状アミン類、ならびに塩基性イオン交換樹脂の塩、たとえば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。
【００４２】
本発明の化合物が塩基性の場合、塩は、無機酸および有機酸などの医薬的に許容される非毒性の酸から調製することができる。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸である。
【００４３】
特に明記されない限り、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、およびＩｅの化合物、およびそれらのサブセット、それらの実施形態、ならびに特定の化合物に対する言及は、それらの医薬的に許容される塩をも含んでいることを意味するものと理解されたい。
【００４４】
さらに、本発明の化合物の結晶形態の一部は、多形として存在する場合があり、そのため、全ての形態が本発明に含まれることが意図される。さらに、本発明の化合物の一部は、水との溶媒和物（水和物）または一般の有機溶媒との溶媒和物を形成することができる。このような溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００４５】
有用性
式Ｉの化合物のプロスタグランジン受容体と相互作用する能力は、哺乳動物、特にヒトの被験者におけるプロスタグランジン類によって生じる望ましくない症状の予防または治療において有用となる。プロスタグランジン類の作用のこの模倣または拮抗効果は、本発明の化合物およびそれらの医薬組成物が、哺乳動物、特にヒトにおける、呼吸症状、アレルギー症状、疼痛、炎症症状、粘液分泌障害、骨障害、睡眠障害、受胎障害、血液凝固障害、視覚異常、ならびに免疫および自己免疫疾患の治療、予防、または改善に有用であることを示している。さらに、このような化合物は、細胞悪性形質転換およびメタスティック（ｍｅｔａｓｔｉｃ）腫瘍増殖を阻害することができ、したがって癌の治療に使用することができる。式Ｉの化合物は、糖尿病性網膜症および腫瘍血管新生において発生するようなプロスタグランジン媒介性増殖性障害の治療および／または予防にも有用となりうる。式Ｉの化合物は、収縮性プロスタノイド類への拮抗、またはプロスタノイド類の緩和の模倣によって、プロスタノイドによって誘導される平滑筋収縮を阻害することもでき、したがって、月経困難症、早産、および好酸球関連の障害の治療に使用することができる。特に、式Ｉの化合物は、プロスタグランジンＤ２受容体であるＣＲＴＨ２の選択的アゴニストである。
【００４６】
したがって、本発明の別の一態様は、プロスタグランジン媒介性疾患を治療または予防する方法であって、前記プロスタグランジン関連疾患の治療または予防に有効な量の式Ｉの化合物を、そのような治療の必要な哺乳動物の患者に投与することを含む方法を提供する。プロスタグランジン媒介性疾患としては、アレルギー性鼻炎、鼻づまり、鼻漏、通年性鼻炎、鼻炎、アレルギー喘息などの喘息、慢性閉塞性肺疾患、およびその他の形態の肺炎症；睡眠障害および睡眠覚醒周期障害；月経困難症および早産に関連するプロスタノイドによって誘導される平滑筋収縮；好酸球関連の障害；血栓症；緑内障および視覚障害；閉塞性血管疾患；うっ血性心不全；受傷後または手術後などの抗凝固療法を必要とする疾患または症状；炎症；壊疽；レイノー病；細胞保護作用などの粘液分泌障害；疼痛および片頭痛；たとえば骨粗鬆症などの骨形成および骨吸収の制御を必要とする疾患；ショック；発熱などの熱調節、ならびに免疫調節が望ましい免疫障害または症状が挙げられるが、これらに限定されるものではない。特に、治療される疾患は、鼻づまり、肺のうっ血、ならびにアレルギー喘息などの喘息などのプロスタグランジンＤ２が媒介する疾患である。
【００４７】
本発明の一実施形態は、プロスタグランジン媒介性疾患を治療または予防する方法であって、プロスタグランジン媒介性疾患の治療または予防に有効な量の式Ｉの化合物を治療の必要な哺乳動物の患者に投与する方法である。ここにおいて、プロスタグランジン媒介性疾患は、鼻づまり、アレルギー性鼻炎および通年性鼻炎などの鼻炎、ならびにアレルギー喘息などの喘息である。
【００４８】
本発明の別の一実施形態は、プロスタグランジンＤ２媒介性疾患を治療または予防する方法であって、プロスタグランジンＤ２媒介性疾患の治療または予防に有効な量の式Ｉの化合物を治療の必要な哺乳動物の患者に投与する方法である。ここにおいて、前記プロスタグランジンＤ２媒介性疾患は鼻づまりまたは喘息である。
【００４９】
本発明の別の一実施形態は、鼻づまりの治療を、そのような治療が必要な患者に対して行う方法であって、式Ｉの化合物の治療有効量を前記患者に投与する方法である。
【００５０】
本発明のさらに別の一実施形態は、アレルギー喘息などの喘息の治療を、そのような治療が必要な患者に対して行う方法であって、式Ｉの化合物の治療有効量を前記患者に投与する方法である。
【００５１】
用量範囲
式Ｉの化合物の予防用量または治療用量は、当然ながら、治療すべき症状の性質および重症度、ならびに個別の式Ｉの化合物およびその投与経路によって変動する。これは、個別の患者の年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与時間、排出率、薬物の組み合わせ、および反応などの種々の要因によっても変動する。一般に、１日量は、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。他方、場合によってはこれらの限度外の用量を使用することが必要となりうる。
【００５２】
１つの剤形を製造するために担体材料と混合することができる有効成分の量は、治療される宿主および個別の投与方式に応じて変動する。たとえば、ヒトの経口投与が意図された製剤は、全組成物の約５〜約９９．９５％で変動しうる適切で好都合な量の担体材料と配合された０．０５ｍｇ〜５ｇの有効成分を含有することができる。単位剤形は、一般に約０．１ｍｇ〜約０．４ｇの間の有効成分、一般的には０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、または４００ｍｇを含有する。
【００５３】
医薬組成物
本発明の別の一態様は、式Ｉの化合物を医薬的に許容される担体とともに含む医薬組成物を提供する。いずれかのプロスタノイド媒介性疾患を治療するために、式Ｉ化合物は、従来の非毒性の医薬的に許容される担体、アジュバンド、および賦形剤を含有する単位用量製剤で、経口投与、吸入噴霧、局所投与、非経口投与、または直腸投与することができる。本明細書において使用される場合、非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、または輸液術を含んでいる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの温血動物の治療に加えて、本発明の化合物は、ヒトの治療において有効である。
【００５４】
有効成分を含有する医薬組成物は、たとえば、錠剤、トローチ、ドロップ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳剤、硬または軟カプセル、或いはシロップまたはエリキシルとして経口使用に適した形態であってよい。経口使用が意図された組成物は、医薬組成物の製造の技術分野で周知のあらゆる方法により調製することができ、そのような組成物は、医薬的に洗練されおよび口当たりの良い製剤を得るために、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択される１種類以上の物質を含有していてもよい。錠剤は、錠剤の製造に好適な非毒性の医薬的に許容される賦形剤と混合された有効成分を含有する。これらの賦形剤は、たとえば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤および崩壊剤、たとえば、コーンスターチ、またはアルギン酸；結合剤、たとえばデンプン、ゼラチン、またはアラビアゴム、ならびに滑沢剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクであってよい。錠剤は、コーティングされない場合もあるし、消化管における崩壊および吸収を遅らせ、それによってより長時間持続する作用を得るために、周知の技術によってコーティングされていてもよい。たとえば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートなどの時間遅延物質を使用することができる。これらは、米国特許第４，２５６，１０８号明細書、第４，１６６，４５２号明細書、および第４，２６５，８７４号明細書に記載の技術によってコーティングして、制御放出のための浸透療法の錠剤を形成することができる。
【００５５】
経口使用のための製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、たとえば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして提供することもでき、あるいは有効成分がプロピレングリコール、ＰＥＧ、およびエタノールなどの水混和性溶媒、或いは油性媒体、たとえば落花生油、液体パラフィン、またはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【００５６】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された有効物質を含有する。このような賦形剤は、懸濁剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアラビアゴムであり；分散剤または湿潤剤は、天然のホスファチド、たとえばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、たとえばポリエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。水性懸濁液は、１種類以上の保存剤たとえばエチル、またはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１種類以上の着色剤着色剤、１種類以上の香味剤、ならびに１種類以上の甘味剤、たとえばスクロース、サッカリン、またはアスパルテームを含有していてもよい。
【００５７】
油性懸濁液は、植物油、たとえば落花生油、オリーブ油、ゴマ油、またはヤシ油の中、あるいは液体パラフィンなどの鉱油の中に有効成分を懸濁させることによって処方することができる。油性懸濁液は、増粘剤、たとえば蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコールを含有することができる。前述のような甘味剤および香味剤を、口当たりの良い経口剤を得るために加えることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることによって保存することができる。
【００５８】
水を加えることによる水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒では、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および１種類以上の保存剤と混合された有効成分が提供される。好適な分散剤または湿潤剤、ならびに懸濁剤は、すでに前述したものが例として挙げられる。さらなる賦形剤、たとえば甘味剤、香味剤、および着色剤も存在することができる。
【００５９】
本発明の医薬組成物は水中油型乳剤の形態であってもよい。その油相は、植物油、たとえばオリーブ油または落花生油、あるいいは鉱油、たとえば液体パラフィン、あるいはこれらの混合物であってよい。好適な乳化剤は、天然のホスファチド類、たとえば大豆、レシチン、ならびに脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステル類または部分エステル類、たとえばソルビタンモノオレエート、および前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。乳剤は、甘味剤および香味剤を含有することもできる。
【００６０】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、たとえばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロースとともに処方することができる。このような製剤は粘滑薬、保存剤、ならびに香味剤および着色剤を含有していてもよい。医薬組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、前述の好適な分散剤または湿潤剤、ならびに懸濁剤を使用して周知の技術により処方することができる。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、たとえば１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用可能な許容される賦形剤および溶媒の中では特に水、リンガー溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。エタノール、プロピレングリコール、またはポリエチレングリコールなどの共溶媒を使用することもできる。さらに、滅菌固定油が、溶媒または懸濁媒体として従来使用されている。この目的のため、合成モノグリセリド類またはジグリセリド類などのあらゆるブランドの固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸類は、注射剤の調製における使用が見出されている。
【００６１】
式Ｉの化合物は、薬剤を直腸投与するための坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温では固体であるが直腸温度では液体である好適な刺激のない賦形剤を薬剤と混合することによって調製することができ、したがって直腸で溶融して薬剤を放出する。このような物質は、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【００６２】
局所使用の場合、式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、溶液、または懸濁液などが使用される（この用途のためには、局所適用は口の洗浄およびうがいを含むべきである）。局所製剤は、医薬用担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、防腐系、および皮膚軟化剤で一般に構成することができる。
【００６３】
他の薬物との組み合わせ
プロスタグランジン媒介性疾患の治療および予防のために、式Ｉの化合物を別の治療薬と同時投与することができる。したがって、別の一態様において、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物および１種類以上の別の治療薬を含む、プロスタグランジン媒介性疾患を治療するための医薬組成物を提供する。式Ｉの化合物との併用療法に好適な治療薬としては：（１）ＤＰ受容体アンタゴニスト、たとえばＳ−５７５１およびラロピプラント；（２）コルチコステロイド、たとえばトリアムシノロンアセトニド、ブデソニド、ベクロメタゾン、フルチカゾン、およびモメタゾン；（３）β−アゴニストたとえば、サルメテロール、ホルモテロール、アルホルモテロール、テルブタリン、メタプロテレノール、アルブテロールなど；（４）ロイコトリエン受容体アンタゴニストなどのロイコトリエン修飾薬、たとえばモンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト、あるいは５−リポキシゲナーゼ阻害剤およびＦＬＡＰ（５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質）阻害剤などのリポキシゲナーゼ阻害剤、たとえばジロイトン；（５）抗ヒスタミン剤、たとえば、ブロモフェニラミン（ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなど；（６）うっ血除去薬、たとえば、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン（ｐｓｅｕｄｏｐｈｅｄｒｉｎｅ）、オキシメタゾリン、エフィネフリン（ｅｐｈｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボ−デゾキシエフェドリン；（７）アンチータシブ（ａｎｔｉｉｔｕｓｓｉｖｅ）、たとえばコデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、またはデキストラメトルファン（ｄｅｘｔｒａｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）；（８）プロスタグランジンＦアゴニストなどの別のプロスタグランジンリガンド、たとえばラタノプロスト；ミソプロストール、エンプロスチル、リオプロスチル、オルノプロストル（ｏｒｎｏｐｒｏｓｔｏｌ）、またはロサプロストル；（９）利尿剤；（１０）非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、たとえばプロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナック、イブフェナック、イソキセパック、オキシピナック（ｏｘｐｉｎａｃ）、スリンダク、チオピナック、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラック）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサール）、オキシカム類（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、およびテノキシカン（ｔｅｎｏｘｉｃａｎ））、サリチレート類（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）、ならびにピラゾロン類（アパゾン、ベズピペリロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）；（１１）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、たとえばセレコキシブおよびロフェコキシブ；（１２）ホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害剤、たとえばアリフロ（Ａｒｉｆｌｏ）、ロフルミラスト；（１３）ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、およびＣＣＲ−３のアンタゴニスト；（１４）コレステロール降下薬、たとえばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、およびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、およびその他のスタチン類）、金属イオン封鎖剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート、およびベンザフィブラート）、およびプロブコール；（１５）抗糖尿病薬、たとえばインスリン、スルホニル尿素類、ビグアニド類（メトホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）、およびグリタゾン類（トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ロシグリタゾンなど）；（１６）インターフェロンβ（インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ）の製剤；（１７）抗コリン剤、たとえばムスカリンアンタゴニスト（臭化イプラトロピウムおよび臭化チオトロピウム）、および選択的ムスカリンＭ３アンタゴニスト；（１８）ステロイド類、たとえばベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、およびヒドロコルチゾン；（１９）片頭痛の治療に一般に使用されるトリプタン類、たとえばスミトリプタンおよびリザトリプタン；（２０）アレンドロネートおよび骨粗鬆症の他の治療薬；（２１）他の化合物、たとえば５−アミノサリチル酸およびそのプロドラッグ、代謝拮抗薬、たとえばアザチオプリンおよび６−メルカプトプリン、細胞毒性癌化学療法薬、ブラジキニン（ＢＫ２）アンタゴニスト、たとえばＦＫ−３６５７、ＴＰ受容体アンタゴニスト、たとえばセラトロダスト、ニューロキニンアンタゴニスト（ＮＫ１／ＮＫ２）、ＶＬＡ−４アンタゴニスト、たとえば米国特許第５，５１０，３３２号明細書、国際公開第９７／０３０９４号パンフレット、国際公開第９７／０２２８９号パンフレット、国際公開第９６／４０７８１号パンフレット、国際公開第９６／２２９６６号パンフレット、国際公開第９６／２０２１６号パンフレット、国際公開第９６／０１６４４号パンフレット、国際公開第９６／０６１０８号パンフレット、国際公開第９５／１５９７３号パンフレット、および国際公開第９６／３１２０６号パンフレットに記載のものが挙げられる。さらに、本発明は、プロスタグランジンＤ２媒介性疾患の治療方法であって：そのような治療を必要とする患者に非毒性の治療有効量の式Ｉの化合物を投与し、場合により、すぐ上に記載した１種類以上のこのような成分を同時投与する方法を含んでいる。
【００６４】
合成方法
本発明の式Ｉの化合物は、スキーム１〜４に概略が示される合成経路および本明細書に記載される方法によって調製することができる。
【００６５】
置換アザインドール類の調製方法
スキーム１に示されるように、塩化アルミニウムの存在下、ＤＣＭ中のアザインドール１−ｉをクロロオキソ酢酸メチル１−ｉｉで処理することによって、ケトエステル１−ｉｉｉが得られ（タオ・ワン（Ｔａｏ Ｗａｎｇ），Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，６２２６参照）、これをＴＦＡ中トリエチルシランで処理すると、エステル化合物１が得られる。
【００６６】
アザインドール類の別の調製方法をスキーム１Ａに示している。一方法では、パラジウム触媒の存在下で、１−ｉｖなどの２−アミノ−３−ヨードピリジンを１−ｖなどのアルキンで処理すると、アザインドール１ａが得られる（フェローズ・ウジャインワラ（Ｆｅｒｏｚｅ Ｕｊｊａｉｎｗａｌｌａ），Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９８，３９，５３５５、およびサン・サン・パーク（Ｓａｎｇ Ｓｕｎ Ｐａｒｋ），Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９８，３９，６２７参照）。別の方法の１つでは、アセチレン１−ｖｉをｎ−ブチルリチウムでリチオ化した後、４−ブロモブタ−１−エン１−ｖｉｉで捕捉すると、１−ｖｉｉｉが得られる。アザインドール１ａに対して使用した触媒と同じ触媒のパラジウムを使用して、アミノヨードピリジン１−ｉｘをアルキン１−ｖｉｉｉと縮合させると、アザインドール１ｂが得られる。
【化１０】
アジリジン類の調製方法
スキーム２に示されるように、トリエチルアミンの存在下、アスパラギン酸ジメチルエステル２−ｉをＴＨＦ中の塩化スルホニル２−ｉｉで処理すると、スルホニルアミドジエステル２−ｉｉｉが得られる。ジエステル２−ｉｉｉを、たとえば水素化ホウ素ナトリウムで還元すると、ジオール２−ｉｖが得られ、これをミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）条件下におくと、アジリジン２−ｖが得られる。２−ｖの第１級アルコールをシリルエーテル基で保護して、保護されたアジリジン２を得ることができる。
【００６７】
スキーム２Ａは、保護されたアジリジンの別の調製方法を示している。イミダゾールの存在下で塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルで処理することによって、ブタ−３−エン−１−オール２−ｖｉがシリルエーテル２−ｖｉｉに変換される。次に、三臭化トリメチルフェニルアンモニウムの存在下、化合物２−ｖｉｉをクロラミン−Ｔで処理すると、アジリジン２ａが得られる。
【化１１】
スルホンアミド中間体３の調製方法
スキーム３は、スルホンアミド中間体３の調製を示している。水素化ナトリウムの存在下、アザインドール１をアジリジン２と縮合させると、３−ｉが得られる。ＴＢＡＦでシリル基を除去し、続いてデス−マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）試薬で酸化すると、アルデヒド３−ｉｉが得られる。ＰＰＴＳの存在下でアルデヒド３−ｉｉをトルエン中で加熱すると、対応する環化化合物が得られ、これを水素化すると３−ｉｉｉが得られる。化合物３−ｉｉｉは、水素化ナトリウムの存在下、たとえばヨウ化メチルでアルキル化して、３−ｉｖを得ることができる。エステル３−ｉｉｉまたは３−ｉｖを、たとえば、水酸化リチウムで加水分解すると、遊離酸化合物３が得られる。
【化１２】
スキーム３Ａは、式３ａの化合物の調製を示している。スキーム３に記載の条件を使用して、アザインドール３−ｖをアルデヒド３−ｖｉに、続いて化合物３−ｖｉｉに変換することができ、次にこれは標準条件（ＮａＣｌＯ２酸化の場合：ＪＡＣＳ １９８４，１０６，７２１７参照）を使用して、化合物３−ｖｉｉｉに変換することができる。化合物３−ｖｉｉｉの二重結合を水素化し、続いてエステルを加水分解して、式３ａの化合物を得ることができる。
【化１３】
あるいは、スキーム３Ｂに示されるように、アザインドール１は、ナトリウムＨＭＤＳで脱プロトンして、アジリジン２と縮合させることができ；得られた化合物をアルキル化することができ；最後に、塩酸でシリル基を除去して３−ｉｘを得ることができる。アルコール３−ｉｘのパーク−デーリング（Ｐａｒｋｈ−Ｄｏｅｒｉｎｇ）酸化によって、アルデヒド３−ｘが得られる。ＰＰＴＳの存在下で３−ｘを環化した後、水素化することによって、３−ｉｖが得られ、ここでＲ３’は水素以外である。
【化１４】
式Ｉの化合物の調製方法
スキーム４に示されるように、スルホンアミド４−ｉを、メタノール中マグネシウムで処理すると（スルホンアミド開裂の例として、モニカ・フィッツ（Ｍｏｎｉｋａ Ｆｉｔｚ）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２００５，１６，３６９０参照）、アミン４−ｉｉが得られる。酸とのカップリング剤としてＨＡＴＵを使用して変換して、または塩化アシルを使用してアシル化して、アミン４−ｉｉからアミド４−ｉｉｉを得ることができる。次に、エステル４−ｉｉｉを加水分解して式Ｉの遊離酸を得ることができる。Ｒ３が水素であるアミン４−ｉｉは、還元的アミノ化によってアルキル化することができ；たとえば、４−ｉｉ（Ｒ３＝Ｈ）をベンズルアルデヒド（ｂｅｎｚｌａｌｄｅｈｙｄｅ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３で処理することで、対応するベンジルアミンを得ることができる。Ｒ３が水素であるアミド４−ｉｉｉは、一連のスルホンアミドに関してスキーム３に記載したようにアルキル化することができる。
【化１５】
Ｙがメチレン以外である式Ｉの化合物は、国際公開第２００７０１９６７５号パンフレット（その関連部分が参照により本明細書に組み入れられる）に概略が示される一般手順により調製することができる。
【００６８】
式Ｉの化合物は、本明細書におけるスキームおよび実施例に記載の手順により、適切な物質を使用して調製することができ、以下の特定の実施例によってさらに例示する。例示される化合物は、本発明の代表例であるが、本発明の範囲をいかなる方法によっても限定するものとして解釈すべきではない。実施例は、本発明の化合物の調製に関してさらに詳細に説明している。当業者であれば容易に理解できるように、以下の調製手順の保護基、試薬、ならびに条件および方法の周知の変法を、これらの化合物の調製に使用できる。ある化学試薬が市販されてない場合はいつでも、そのような化学試薬が、文献に記載される周知の方法に従うか適合させるかのいずれかによって、当業者により容易に調製できることも理解されたい。特に明記しない限り、すべての温度は摂氏温度である。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン質量分析（ＥＳＭＳ）、または大気圧化学イオン化質量分析（ＡＰＣＩ）のいずれかによって測定した。
【００６９】
中間体１−１の調製
｛（８Ｒ）−８−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］−インドリジン−５−イル｝酢酸メチル
【化１６】
ステップ１：オキソ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）酢酸メチル
塩化アルミニウム（５６．４ｇ、４２３ｍｍｏｌ、５当量）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の懸濁液に、７−アザインドール（１０．０ｇ、８５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間後、得られた混合物を０℃まで冷却し、クロロオキソ酢酸メチル（５１．９ｇ、４２３ｍｍｏｌ、５当量）を滴下した。室温で１８時間後、反応混合物を０℃まで冷却し、メタノール（３００ｍＬ）を加えた。室温で０．５時間後、溶媒を蒸発させた。ＤＣＭ（５００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（６００ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、水をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で抽出した。有機相を１つにまとめ、酒石酸カリウムナトリウム溶液（５００ｍＬの水中１６６ｇ）を加えて１８時間撹拌した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによってヘキサン中５０％酢酸エチルを使用して精製して、１３ｇの表題化合物を得た。
【００７０】
ステップ２：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル酢酸メチル
トリエチルシラン（９．９５ｇ、８５．７８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２５ｍＬ）中の混合物に、オキソ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）酢酸メチル（５．０ｇ、２４．４８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。５０℃で１８時間後、溶媒を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、続いてＤＣＭを加えた。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残留物を、コンビフラッシュ（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）によってヘキサン中１０％酢酸エチルから１００％酢酸エチルを使用して精製して、３．５ｇの表題化合物を得た。
【００７１】
ステップ３：Ｄ−アスパラギン酸ジメチルエステル塩酸塩
Ｄ−アスパラギン酸（２５ｇ、１８８ｍｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍＬ）中の０℃の懸濁液に、塩化チオニル（１５．１ｍＬ、２０７ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下した。室温で２４時間後、溶媒を減圧下で除去し、その残留物を、メタノールとともに２回共蒸発させた。その残留物にＴＨＦを加え、ＴＨＦとともに２回共蒸発させた。表題化合物を４００ｍＬのＴＨＦ中に懸濁させ、それを次のステップで使用した。
【００７２】
ステップ４：Ｎ−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｄ−アスパラギン酸ジメチル
Ｄ−アスパラギン酸ジメチルエステル塩酸塩（３６．０ｇ、１８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３６０ｍＬ）中の懸濁液に、塩化４−フルオロベンゼンスルホニル（３９．０ｇ、２００ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。０℃のこの混合物に、トリエチルアミン（６０．８ｇ、６０１ｍｍｏｌ、３．３当量）を滴下した。室温で１８時間後、反応混合物を濾過し、固形分をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させた後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３００ｍＬ）を加えた。得られた混合物に１００ｍＬの１ＭのＨＣｌを加えた。有機相を分離し、水、半飽和重炭酸ナトリウム、０．５ＭのＨＣｌ、および半飽和塩化ナトリウムで順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発さえて、５０ｇの表題化合物を油として得た。
【００７３】
ステップ５：４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｄ−アスパラギン酸ジメチル（５０ｇ、１５７ｍｍｏｌ）のエタノール（５００ｍＬ）中の０℃の懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（２９．６ｇ、７８３ｍｍｏｌ、５当量）を２．５時間かけて少しずつ加えた。室温で１８時間後、飽和塩化ナトリウム（５００ｍＬ）を加えることによって反応をクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾液を約５００ｍＬの体積まで減圧下で濃縮した。この混合物にｐＨ３〜４となるまで濃ＨＣｌを加え、その混合物を塩化ナトリウムで飽和させた。水相を酢酸エチル（５×２００ｍＬ）で抽出した。塩化ナトリウムでのクエンチによって得られた固体を、１ＭのＨＣｌ中に溶解させ、塩化ナトリウムを加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。混合物を、フラッシュクロマトグラフィーによって酢酸エチルを使用して精製して、３５ｇの表題化合物を得た。
【００７４】
ステップ６：２−｛（２Ｒ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アジリジン−２−イル｝エタノール
ＴＨＦ（７００ｍＬ）中の４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］ベンゼンスルホンアミド（３５．０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジペピリジン（３５．０ｇ、１３９ｍｍｏｌ、１．０４当量）を加え、次にトリブチルホスフィン（２８．７ｇ、１４２ｍｍｏｌ、１．０７当量）を１０分間かけて加えた。２時間後、反応混合物を濾過し、固形分をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。水（２００ｍＬ）を濾液に加え、有機相を分離し、次にこれを１００ｍＬの３％過酸化水素で洗浄した。次に有機相を水および半飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を回収し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残留物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで処理し、混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーによってヘキサン中５０％酢酸エチルから７０％酢酸エチルを使用して精製して、３１ｇの表題化合物を得た。
【００７５】
ステップ７：（２Ｒ）−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−アジリジン
２−｛（２Ｒ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アジリジン−２−イル｝エタノール（１７．５ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７５ｍＬ）中の溶液に、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１１．８ｇ、７８ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、続いてイミダゾール（１０．７ｇ、１５７ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。２時間後、固形分を濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（７５ｍＬ）を加えた。濾液に水（１００ｍＬ）を加え、有機相を分離した。有機相を半飽和塩化ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによってヘキサン中１０％酢酸エチルを使用して精製して、２０ｇの表題化合物を得た。
【００７６】
ステップ８：［１−（（２Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−アミノ｝ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）酢酸メチル
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル酢酸メチル（１．１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中の０℃に冷却した溶液に、油中６０％ＮａＨ（０．２６ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。室温で１０分後、反応混合物を０℃まで冷却し、（２Ｒ）−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−アジリジン（２．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１２ｍＬ）を加えた。反応を室温で０．５時間熟成させ、飽和塩化アンモニウムおよび酢酸エチルの上に注いだ。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残留物をコンビフラッシュ（ヘキサンからヘキサン中５０％酢酸エチル）によって精製して、１．２ｇの表題化合物を得た。
【００７７】
ステップ９：［１−（（２Ｒ）−２−｛［（４−フルオロフェニルスルホニル］アミノ｝−４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸メチル
［１−（（２Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−アミノ｝ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸メチル（１．２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の溶液に、１ＭのＴＢＡＦ（４．８ｍＬ、２．２当量）を加えた。０．５時間後、反応混合物に２５％酢酸アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残留物を、コンビフラッシュ（ヘキサン中２０％酢酸エチルから１００％酢酸エチル）で精製して、８４９ｍｇの表題化合物を得た。
【００７８】
ステップ１０：［１−（（２Ｒ）−２−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−４−オキソブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸メチル
［１−（（２Ｒ）−２−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸メチル（０．８９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６ｍＬ）中の溶液に、デス−マーチン試薬（０．９９ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。４５分後、反応混合物をコンビフラッシュ（ヘキサン中２０％酢酸エチルから１００％酢酸エチル）によって直接精製して、６９７ｍｇの表題化合物を得た。
【００７９】
ステップ１１：（（８Ｒ）−８−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−８，９−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］−インドリジン−５−イル）酢酸メチル
［１−（（２Ｒ）−２−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−４−オキソブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸メチル（０．６９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中の混合物に、ＰＰＴＳ（０．４１ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。９０℃で１０時間後、反応混合物に飽和重炭酸ナトリウムを加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残留物をコンビフラッシュ（ヘキサン中１０％酢酸エチルから１００％酢酸エチル）によって精製して、４６９ｍｇの表題化合物を得た。
【００８０】
ステップ１２：（（８Ｒ）−８−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド−［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル）酢酸メチル
（（８Ｒ）−８−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−８，９−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル）酢酸メチル（０．４６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中の溶液に、窒素下でＰｄ−Ｃ１０％（０．０２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．１７当量）を加えた。１気圧のＨ２下で１時間後、ＤＣＭを反応混合物に加え、次にこれをマイクロフィルターで濾過し、溶媒を蒸発させて、４６４ｍｇの表題化合物を得た。
【００８１】
ステップ１３：｛（８Ｒ）−８−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル）酢酸メチル
（（８Ｒ）−８−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド−［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル）酢酸メチル（０．４６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．５ｍＬ）中の溶液に、０℃において窒素下で、油中６０％ＮａＨ（０．０４ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。１０分後、ヨウ化メチル（０．０７６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、反応混合物を室温で１時間熟成させた。反応混合物を、２５％酢酸アンモニウム水溶液および酢酸エチルの上に注いだ。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残留物をコンビフラッシュ（ヘキサンから１００％酢酸エチル）によって精製して、４２０ｍｇの表題化合物を得た。
【００８２】
別の経路：
ステップ１：｛１−［（２Ｒ）−２−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ｝−４−ヒドロキシブチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝酢酸メチル
ＮａＨＭＤＳ（１７７．２２ｇ、９６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６００ｍｌ）中の−１０℃の溶液を撹拌しながら、これに、１Ｈ−ピロロ［２，３−６］ピリジン−３−イル酢酸メチル（１９７．９８ｇ、９６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０００ｍｌ）中の溶液を１５分間かけて加え、その温度で２時間続けて撹拌した。この陰イオンに（２Ｒ）−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アジリジン（２８８ｇ、８０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０００ｍｌ）中の溶液を１時間かけて加えた。反応混合物を−１０℃において１時間撹拌した。ヨードメタン（１２５．０ｍｌ、１９９９ｍｍｏｌ）を−１０℃において加え、反応物を１．５時間撹拌した。次に、さらにヨードメタン（２０ｍＬ）を加え、反応物をさらに３０分間撹拌した。３ＮのＨＣｌ（１８００ｍｌ、５４００ｍｍｏｌ）を−１０℃においてゆっくりと加え、反応をさらに１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（４Ｌ）および酢酸エチル（４Ｌ）の中に注ぐことによって反応をクエンチした。ｐＨは依然として酸性であったので、固体重炭酸ナトリウムを加えた。層を分離させ、有機層を１／２ブライン（１×４Ｌ）および（１×２Ｌ）で洗浄した。
【００８３】
ステップ２：｛１−［（２Ｒ）−２−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ）−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝酢酸メチル
室温のＤＭＳＯ（１Ｌ、１．４１Ｅ＋０４ｍｍｏｌ）にピリジン三酸化硫黄（２０２．０８ｇ、１２７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した（溶液Ａ）。別のフラスコ中で、｛１−［（２Ｒ）−２−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ｝−４−ヒドロキシブチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝酢酸メチル（２７３ｇ、５８９ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．４２５Ｌ、２４３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４Ｌ）中の−１０℃の溶液を撹拌しながら、これに溶液Ａを３０分間かけて滴下した。反応物を−１０℃で１時間撹拌し、次に１／２飽和ブライン（４Ｌ）を加えてクエンチし；水層に固体重炭酸ナトリウムを加えて中和させた。次に層を分離させ、有機層を１／２飽和ブライン（４Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって酢酸エチルを使用して精製して、表題化合物を得た。
【００８４】
ステップ３：（（８Ｒ）−８−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ｝−８，９−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル）酢酸メチル
｛１−［（２Ｒ）−２−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ）−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝酢酸メチル（２７２ｇ、５８９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２．５Ｌ）中の混合物に、ＰＰＴＳ（３２６．３３ｇ、１２９９ｍｍｏｌ）を加えた。６５℃で４日後、反応混合物に飽和重炭酸ナトリウムを加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残留物をコンビフラッシュ（ヘキサン中１０％酢酸エチルから１００％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を得た。
【００８５】
ステップ４：（（８Ｒ）−８−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル）酢酸メチル
（（８Ｒ）−８−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ｝−８，９−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル）酢酸メチル（１０５ｇ、２３７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５００ｍＬ）中の溶液に、窒素下でＰｄ−Ｃ１０％（５．０４ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）を加えた。１気圧のＨ２下で４８時間後、反応物をパー（Ｐａｒｒ）に移し、１０ｐｓｉのＨ２において１時間維持した。反応物をソルカフロック（ｓｏｌｋａ−ｆｌｏｋ）で濾過した。Ｐｄ−Ｃ１０％（５．４５ｇ）をさらに加え、反応物を１気圧のＨ２下で終夜撹拌した。次に反応混合物をソルカフロックで濾過し、酢酸エチルでリンスした。溶媒を減圧下で除去した後、表題化合物を得た。
【実施例１】
【００８６】
（（８Ｒ）−８−｛メチル［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］−インドリジン−５−イル）酢酸（異性体Ａ）および（（８Ｒ）−８−｛メチル［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル）酢酸（異性体Ｂ）
【化１７】
ステップ１：（（８Ｒ）−８−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル）−酢酸メチル
中間体Ｉ−１（３．７０ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１１０ｍＬ）中の脱気した溶液に、マグネシウムリボン（２．０８ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）を加えた。マグネシウムが完全に消費されるまで、混合物を５０℃に加熱した。反応物を室温まで冷却し、過剰のＤＣＭおよび酢酸メチルを加えた。混合物を蒸発させた後、ＤＣＭおよび酢酸メチルを加えた。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に溶解させ、コンビフラッシュ（ＤＣＭからＤＣＭ中３０％ＭｅＯＨ）によって精製して、１．９ｇの表題化合物を得た。
【００８７】
ステップ２：｛（８Ｒ）−８−［［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸メチル（異性体Ａ）および｛（８Ｒ）−８−［［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸メチル（異性体Ｂ）
２−（４−フルオロフェニル）プロパン酸（０．１０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２４ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピエチルアミン（Ｎ，Ｎ−ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、（（８Ｒ）−８−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル］−酢酸メチル（０．１１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間後、塩化アンモニウム水溶液を加えた後、イソプロピルアセテートで水相を抽出した。有機相をブラインで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させた。その残留物をコンビフラッシュ（ヘキサンから酢酸エチル）によって精製して、０．１６ｇの物質を得た。このジアステレオマー混合物を、キラルＨＰＬＣ（キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤ ５０×５００ｍｍ、ヘキサン中ＭｅＯＨ４０％／ＥｔＯＨ４０％／Ｅｔ３Ｎ０．２５％）によって分離した。早く溶出する異性体Ａのメチルエステル（０．０６７ｇ）は、（（８Ｒ）−８−｛メチル（２Ｒ）−２−（４−フェニル）プロパノイル］アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル）酢酸メチルに対応し、遅く溶出する異性体Ｂのメチルエステルは、（（８Ｒ）−８−｛メチル［（２Ｓ）−２−（４−フェニル）−プロパノイル］アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル）酢酸メチル（０．０６７ｇ）に対応する。
【００８８】
ステップ３：｛（８Ｒ）−８−［［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸（異性体Ａ）および｛（８Ｒ）−８−［［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸（異性体Ｂ）
｛（８Ｒ）−８−［［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸メチル（０．０６７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の溶液に、２ＭのＮａＯＨ（１．６ｍＬ）を加えた。室温で１時間後、１ＭのＨＣｌを反応混合物に加え、続いてＤＣＭを加えた。相分離器で有機相を回収して、０．０４５ｇの異性体Ａを得た。ｍ／ｚ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。同じ手順を使用して、異性体Ｂを｛（８Ｒ）−８−［［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸メチルから調製した。あるいは、エステルを加水分解するために、ＣＨ３ＣＮ中のＬｉＯＨも使用した。ｍ／ｚ４１０。
【００８９】
あるいは、異性体ＡおよびＢのメチルエステルは、それぞれ（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）プロポン酸および（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）プロポン酸を使用して（両方の酸の合成に関してＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２００７，３８７０参照）以下のように調製することができる：
（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパン酸（１．９６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９６ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（６．６８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に０℃において、２，６−ルチジン（１．２９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１５分後、［（８Ｒ）−８−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル］酢酸メチル（３．２０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（２．４８ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液（３０ｍＬ）を上記混合物に加えた。０℃で３０分後、反応物を室温まで温めた。次に水および酢酸エチルを加えることによって反応をクエンチした。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた混合物をコンビフラッシュ（ヘキサン中４０％から１００％酢酸エチル）によって精製して、３．２ｇの異性体Ａメチルエステルを得た。次にこのエステルをキラルＨＰＬＣ（キラルパックＡＤ ５０×５００ｍｍ、ヘキサン中ＭｅＯＨ４０％／ＥｔＯＨ４０％／Ｅｔ３Ｎ０．２５％）によって精製して、異性体Ａメチルエステルを＞９９％ｄｅで得た。
【００９０】
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の異性体Ａメチルエステル（３．７０ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）に、２ＭのＬｉＯＨ（６．５５ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応終了後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、続いてＤＣＭを加えた。有機相を分離し、水相を酢酸エチルおよび２−メチルテトラヒドロフランで抽出した。有機相を１つにまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。異性体Ａを熱酢酸エチル中に溶解させ、続いて室温のヘキサンを加えた。１８時間後、得られた固体を濾過すると、２．９８ｇの表題化合物が得られた。
【実施例２】
【００９１】
｛（８Ｒ）−８−［［２−（４−フルオロフェニル）−３−メチルブタノイル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］−インドリジン−５−イル｝酢酸
【化１８】
２−（４−フルオロフェニル）−３−メチルブタン酸をカップリング反応に使用して実施例１に記載のようにして、表題化合物を調製した。ジアステレオマー混合物を、キラルＨＰＬＣ（ＡＤカラム ヘキサン中１０％ＥｔＯＨ／１０％ＭｅＯＨ／０．２５％ＨＣＯＯＨ）で分離した。移動の速い異性体：ｍ／ｚ４３８（Ｍ＋１）＋。移動の遅い異性体：ｍ／ｚ４３８（Ｍ＋１）＋。
【実施例３】
【００９２】
｛（８Ｒ）−８−［（ジフェニルアセチル）（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸
【化１９】
ジフェニル酢酸をカップリング反応に使用して実施例１に記載のようにして、表題化合物を調製した。ｍ／ｚ（４５３Ｍ＋１）＋。
【実施例４】
【００９３】
｛（８Ｒ）−８−［［２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパノイル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸
【化２０】
２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸をカップリング反応に使用して実施例１に記載のようにして、表題化合物を調製した。ｍ／ｚ（４２３Ｍ＋１）＋。
【実施例５】
【００９４】
｛（８Ｒ）−８−［｛［４−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］カルボニル｝（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸
【化２１】
４−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸をカップリング反応に使用して実施例１に記載のようにして、表題化合物を調製した。ｍ／ｚ（４６５Ｍ＋１）＋。
【実施例６】
【００９５】
｛（８Ｒ）−８−［｛［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］カルボニル｝（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸
【化２２】
１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸をカップリング反応に使用して実施例１に記載のようにして、表題化合物を調製した。ｍ／ｚ（４４９Ｍ＋１）＋。
【実施例７】
【００９６】
｛（８Ｒ）−８−［｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］カルボニル｝（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸
【化２３】
１−（４−フルオロフェニル）シクロブタンカルボン酸をカップリング反応に使用して実施例１に記載のようにして、表題化合物を調製した。ｍ／ｚ（４３５Ｍ＋１）＋。
【実施例８】
【００９７】
｛（８Ｒ）−８−［｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸
【化２４】
１−（４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボン酸をカップリング反応に使用して実施例１に記載のようにして、表題化合物を調製した。ｍ／ｚ（４４９Ｍ＋１）＋。
【００９８】
生物試験
１種類以上の以下の試験法を使用して、本発明の化合物をＣＲＴＨ２アンタゴニストとして評価することができる。
【００９９】
放射性リガンド結合試験。放射性リガンド結合試験は、室温において、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ／ＫＯＨｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｎＣｌ２を含有する１ｍＭのＥＤＴＡ、および０．７ｎＭ ［３Ｈ］ＰＧＤ２（ＮＥＮ、１７１Ｃｉｍｍｏｌ−１）中、最終体積０．２ｍｌにおいて行った。競合リガンドをジメチルスルホキシド（Ｍｅ２ＳＯ）中に希釈し、最終温置体積を１％（ｖ／ｖ）で一定に維持した。ＨＥＫ−ｈＣＲＴＨ２細胞系から調製した８〜２０μｇの膜タンパク質を加えることによって反応を開始した。１０μＭのＰＧＤ２の非存在下および存在下で、それぞれ全結合および非特異的結合を求めた。これらの条件下で、放射性リガンドの受容体への特異的結合（全結合−非特異的結合）は５０分以内に平衡に達し、最長１８０分間安定であった。この反応を室温で６０分間規定通りに行い、トムテック・マッハＩＩＩ（Ｔｏｍｔｅｃ ＭａｃｈＩＩＩ）半自動ハーベスター（ＨＥＫ−ｈＣＲＴＨ２用）を使用して、あらかじめ湿潤したユニフィルター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ）ＧＦ／Ｃ（パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ））で迅速に濾過することによって反応を終了した。次にフィルターを４ｍｌの同じ緩衝液で洗浄し、フィルターに残留した放射性リガンドを、２５μアルティマ・ゴールド（Ｕｌｔｉｍａ Ｇｏｌｄ）Ｆ（商標）（ユニフィルター）（パッカード）中での平衡後に、液体シンチレーション計数によって測定した。実施例１から８の化合物は、２５ｎＭ未満のＫｉ（単位ｎＭ）値を有する。
【０１００】
ｉ［ｃＡＭＰ］測定。ＨＥＫ−ｈＣＲＴＨ２細胞を８０〜９０％の集密度まで増殖させた。試験を行う日に、細胞をＰＢＳで洗浄し、細胞解離緩衝液中で２分間温置し、３００ｇにおいて室温で５分間遠心分離することによって収穫し、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４および０．７５ｍＭのＩＢＭＸ（ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ／ＩＢＭＸ）を含有するハンクス（Ｈａｎｋｓ）平衡塩類溶液中に１．２５ｅ１０６細胞ｍｌ−１で再懸濁させた。この試験は、１２５００個の細胞および種々の濃度の７５ｎｌの試験化合物を含有する１ウェル当たり０．０１ｍｌのＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ／ＩＢＭＸを使用する３８４プレートフォーマットで行った。３７℃における試験化合物での細胞の１０分間の予備温置の後、ＨＢＳＳ ２０ｍＭＨｅｐｅｓ中に希釈した０．００５ｍｌのフォルスコリン（Ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ）／ＤＫ−ＰＧＤ２を、それぞれ最終濃度１０μＭおよび１５０ｎＭで加えて、反応を開始させた。３７℃で１０分間温置した後、ｃＡＭＰ ＸＳ＋ヒットハンター（ＨｉｔＨｕｎｔｅｒ）ケミルミネッセンス試験（ＧＥヘルスケア（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）９０−００７５）を使用してｃＡＭＰ含有量を測定した。フォルスコリンおよびＥＣ８５ ＤＫ−ＰＧＤ２対照物質を使用して％阻害を計算した。
【０１０１】
ヒト全血中の好酸球形状変化試験。ＥＤＴＡを含有するバキュテナー（ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ）中に血液を採取した。アンタゴニストを血液に加え、室温で１０分間温置した。次に、流水浴中３７℃において、血液にＤＫ−ＰＧＤ２（１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジンＤ２）を４分間かけて加えた。次に、７５％（ｖ／ｖ）ＰＢＳ中で調製した０．２５％（ｖ／ｖ）の冷パラホルムアルデヒドの存在下、氷上で１分間、血液細胞を固定した。１７５μＬの固定血液を、１５５ｍＭの冷ＮＨ４Ｃｌ溶菌液８７０μＬ中に移し、４℃で少なくとも４０分間温置した。次に、４３０ｇにおいて５分間遠心分離して、上澄みは廃棄した。遠心分離した細胞を、ＦＡＣｓキャリバー（Ｃａｌｉｂｕｒ）フローサイトメーター（ベクトン・ディッキンソン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ））を使用して分析した。フロージョー（ＦｌｏｗＪｏ）ソクトウェアを使用して、それらの高い自己蛍光に基づいて好中球から好酸球を単離し、ＦＳＣ−Ｈ値の増加とともに全好酸球の％値を求めることによって、フローサイトメトリー生データを分析した。最大（１００％）および最小（０％）の形状変化を、それぞれ１０μＭのＤＫ−ＰＧＤ２およびＰＢＳの存在下で測定した。各血液提供者のＥＣ５０を測定するために、試験ごとにＤＫ−ＰＧＤ２の用量反応曲線を行った。化合物を、３０ｎＭのＤＫ−ＰＧＤ２の存在下で１０用量滴定曲線において試験して、アンタゴニストＩＣ５０を求めた。
【０１０２】
本発明の一部の化合物は、ＤＰ受容体よりもＣＲＴＨ２受容体に対して選択的である。ＤＰ受容体およびその他のプロスタノイド受容体における試験は、国際公開第２００３／０６２２０号パンフレットに記載される。
【技術分野】
【０００１】
プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、アラキドン酸のシクロオキシゲナーゼ代謝産物である。これは、免疫学的攻撃に応答して肥満細胞およびＴＨ２細胞から放出され、睡眠およびアレルギー反応などの種々の生理学的事象においてある役割を果たしていると見なされている。
【背景技術】
【０００２】
ＰＧＤ２の受容体としては、「ＤＰ」受容体、ＴＨ２細胞で発現される化学誘因物質受容体相同分子（「ＣＲＴＨ２」）、および「ＦＰ」受容体が挙げられる。これらの受容体は、ＰＧＤ２によって活性化するＧタンパク質結合受容体である。ＣＲＴＨ２受容体、ならびにヒトＴヘルパー細胞、好塩基球、および好酸球などの種々の細胞におけるその発現は、Ａｂｅら，Ｇｅｎｅ ２２７：７１−７７，１９９９、Ｎａｇａｔａら，ＦＥＥＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４５９：１９５−１９９，１９９９、およびＮａｇａｔａら，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １６２：１２７８−１２８６，１９９９に記載されており、ＣＲＴＨ２受容体が記載されている。Ｈｉｒａｉら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９３：２５５−２６１，２００１には、ＣＲＴＨ２がＰＧＤ２の受容体であることが示されている。
【０００３】
国際公開第２００７０１９６７５号パンフレットには、式：
【化１】
のＣＲＴＨ２アンタゴニストが開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】国際公開第２００７０１９６７５号
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ａｂｅら，Ｇｅｎｅ ２２７：７１−７７，１９９９
【非特許文献２】Ｎａｇａｔａら，ＦＥＥＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４５９：１９５−１９９，１９９９
【非特許文献３】Ｎａｇａｔａら，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １６２：１２７８−１２８６，１９９９
【非特許文献４】Ｈｉｒａｉら，Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１９３：２５５−２６１，２００１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、ＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストである新規化合物を提供する。本発明の化合物は、種々のプロスタグランジン媒介性疾患および障害の治療に有用であり；したがって本発明は、本明細書に記載の新規化合物を使用したプロスタグランジン媒介性疾患の治療方法、および当該化合物を含有する医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
本発明は、式Ｉ：
【化２】
の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩に関し、式中：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の１つはＮであり、その他はＣＨであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ（Ｃ１−３アルキル）−、−ＯＣ（Ｃ１−３アルキル）２−、−ＯＣ（ＣＨ２）２−５−、−ＳＣＨ２−、−ＳＣＨ（Ｃ１−３アルキル）−、−ＳＣ（Ｃ１−３アルキル）２−、および−ＳＣ（ＣＨ２）２−５−から選択され；
Ｃｙは、アリール、ヘテロアリール、または場合によりベンゼンに縮合したＣ３−６シクロアルキルであり、これらのそれぞれは、Ｒｃから独立してから選択される１〜４個の基で場合により置換されており；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、および−ＯＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、アリール、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびフェニル部分が１〜３個のハロゲンで場合により置換されたベンジルから選択され；
ＲａおよびＲｂは独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、またはハロＣ１−６アルキルであるか；または
ＲａおよびＲｂと、それらの両方が結合する炭素原子とを合わせて、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成するか；または
ＲａおよびＲｂと、それらが結合する隣接炭素原子とを合わせて、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成するかであり；
Ｒｃは、ハロゲン、ＮＲｆＲｇ、ＳＯ２ＮＲｆＲｇ、ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、およびハロＣ１−６アルキルから選択され；
ＲｄおよびＲｅは、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｒｃから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されているアリール、およびＮＲｆＲｇから独立して選択され；または
Ｒｄ、Ｒｅと、それらの両方が結合する炭素原子とを合わせて、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒｆ）−、および−Ｎ（Ｒｆ）−から選択される環ヘテロ原子を場合により有し、１〜３個のＣ１−３アルキル基で場合により置換された、Ｃ３−６シクロアルキルを形成し；
ＲｆおよびＲｇは、水素およびＣ１−３アルキルから独立して選択される；または
Ｒｆ、Ｒｇと、それらが結合する原子とを合わせて、３〜６員環を形成する。
【０００８】
式Ｉのサブセットの１つは、Ｃｙが、Ｒｃから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されたフェニルである化合物である。その一実施形態では、Ｃｙが、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜２個の基で場合により置換されたフェニルである。
【０００９】
式Ｉの別のサブセットは、Ｙが−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−である化合物である。その一実施形態ではＹがメチレンである。
【００１０】
式Ｉの別のサブセットは、Ｙがメチレンであり；Ｃｙが、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜２個の基で場合により置換されたフェニルである化合物である。その一実施形態では、Ｃｙが、１または２個のハロゲン原子で場合により置換されたフェニルである。
【００１１】
式Ｉの別のサブセットは、−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）ＣＲｄＲｅ−Ｃｙ部分が結合するキラル炭素が（Ｒ）−配置である化合物である。
【００１２】
式Ｉの別のサブセットは、式Ｉａの化合物またはそれらの医薬的に許容される塩であり：
【化３】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは、式Ｉにおける定義の通りである。その一実施形態は、ＲｄおよびＲｅが、水素およびＣ１−３アルキルから独立して選択され、Ｒｃがハロゲンである化合物であり；特に、ＲｄおよびＲｅの少なくとも１つがＣ１−３アルキルである化合物である。別の一実施形態では、
ＲＣがハロゲンであり、−Ｃ（Ｒｄ）（Ｒｅ）−が、−ＣＨ（Ｐｈ）−、
【化４】
から選択される。
【００１３】
式Ｉの別のサブセットは、式Ｉｂの化合物またはそれらの医薬的に許容される塩であり：
【化５】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは、式Ｉにおける定義の通りである。その一実施形態は、ＲｄおよびＲｅが、水素およびＣ１−３アルキルから独立して選択され、Ｒｃがハロゲンである化合物である。
【００１４】
式Ｉの別のサブセットは、式Ｉｃの化合物またはそれらの医薬的に許容される塩であり：
【化６】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは、式Ｉにおける定義の通りである。その一実施形態は、ＲｄおよびＲｅが、水素およびＣ１−３アルキルから独立して選択され、Ｒｃがハロゲンである化合物である。
【００１５】
式Ｉの別のサブセットは、式Ｉｄの化合物またはそれらの医薬的に許容される塩であり：
【化７】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは、式Ｉにおける定義の通りである。その一実施形態は、ＲｄおよびＲｅが、水素およびＣ１−３アルキルから独立して選択され、Ｒｃがハロゲンである化合物である。
【００１６】
式Ｉの別のサブセットは、式Ｉｅの化合物またはそれらの医薬的に許容される塩であり：
【化８】
式中、Ｒ１およびＲ３は、式Ｉにおける定義の通りであり；Ｒｃはハロゲンであり；Ｒｃ’は水素またはハロゲンであり；ＲｄおよびＲｅは、水素およびＣ１−３アルキルから独立して選択されるか、またはＲｄおよびＲｅとそれらの両方が結合する炭素原子とを合わせて、Ｃ３−６シクロアルキルまたはテトラヒドロピラニルを形成し、それらのそれぞれは、１〜２個のＣ１−３アルキル基で場合により置換されている。一実施形態では、Ｒ１およびＲｃ’がそれぞれ水素であり、Ｒ３がメチルである。
【００１７】
式Ｉの別のサブセットは：
（（８Ｒ）−８−｛メチル［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］−インドリジン−５−イル）酢酸；
（（８Ｒ）−８−｛メチル［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］−インドリジン−５−イル）酢酸；
｛（８Ｒ）−８−［［２−（４−フルオロフェニル）−３−メチルブタノイル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］−インドリジン−５−イル｝酢酸；
｛（８Ｒ）−８−［（ジフェニルアセチル）（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸；
｛（８Ｒ）−８−［［２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパノイル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド−［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸；
｛（８Ｒ）−８−［｛［４−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］カルボニル｝（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸；
｛（８Ｒ）−８−［｛［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］カルボニル｝（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸；
｛（８Ｒ）−８−［｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］カルボニル｝（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド−［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸；および
｛（８Ｒ）−８−［｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸、
からなる群から選択される化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩である。
【００１８】
別の一態様において本発明は式ＩＩ：
【化９】
の化合物、あるいはそれらの塩またはＣ１−６アルキルエステルに関し、式中、変量は式Ｉにおける定義の通りである。式ＩＩのサブセットの１つは、Ｘ１がＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４がそれぞれＣＨであり；Ｒ１およびＲ２がそれぞれＨであり；Ｙが−ＣＨ２−である化合物である。式ＩＩの化合物は、式Ｉの化合物の調製に有用な中間体であり、塩、エステル、またはそれらのエステルの塩を含んでいる。塩およびエステルは、式Ｉの化合物を得るための反応能力において有用となるあらゆるものであってよく；塩としては医薬的に許容される塩が挙げられるが、これらに限定されるものではなく；エステルは、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどであってよい。
【００１９】
本発明は、式Ｉの化合物を含有する医薬組成物、ならびに式Ｉの化合物を使用したプロスタグランジン媒介性疾患を治療または予防する方法も含んでいる。
【００２０】
特に明記しない限り、以下の定義を使用して本発明を説明する。
【００２１】
用語「ハロゲン」または「ハロ」はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩを含んでいる。
【００２２】
用語「アルキル」は、指定の数の炭素原子を有する線状または分岐のアルキル鎖を意味する。アルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−およびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
【００２３】
用語「シクロアルキル」は、指定の数の環炭素原子を有する飽和炭素環を意味し、そのようなものとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。「ベンゼンに縮合したシクロアルキル」は、ベンゼン部分以外にさらなる不飽和を有さない二環式炭素環であり；例としてはベンゾシクロブテニル、インダニル、およびテトラヒドロナフチルが挙げられる。
【００２４】
「ハロアルキル」は、１種類以上の水素原子がハロゲン原子で置換されており、最大ですべての水素原子がハロ基で完全に置換されている前述のアルキル基を意味する。たとえば、Ｃ１−６ハロアルキルとしては、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨＦＣＨ３などが挙げられる。
【００２５】
「アルコキシ」は、指定の数の炭素原子を有する線状または分岐のアルキル鎖のアルコキシ基を意味する。たとえばＣ１−６アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシなどが挙げられる。
【００２６】
「ハロアルコキシ」は、１つ以上の水素原子がハロゲン原子で置換されており、最大ですべての水素原子がハロ基で完全に置換されている前述のアルコキシ基を意味する。たとえばＣ１−６ハロアルコキシとしては、−ＯＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＦ３などが挙げられる。
【００２７】
「アリール」は、１〜３個のベンゼン環を含む６〜１４員の炭素環式芳香環系を意味する。２つ以上の芳香環が存在する場合、それらの環は互いに縮合しており、そのため隣接する環は共通の結合を共有する。例としてはフェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００２８】
本明細書において使用される場合、用語「ヘテロアリール」（Ｈｅｔ）は、１つの環または２つの縮合環、ならびにＯ、Ｓ、およびＮから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員の芳香環系を意味する。Ｈｅｔとしては、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピロリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、１Ｈ−ピロール−２，５−ジオニル、２−ピロン、４−ピロン、ピロロピリジン、フロピリジン、およびチエノピリジンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
「治療有効量」は、研究者、獣医、医師、またはその他の臨床医によって探求される組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的反応を誘発する薬物または医薬品の量を意味する。
【００３０】
用語「治療」または「治療すること」は、疾患または障害に伴う兆候および症状を緩和、改善、軽減、またはその他の減少を含んでいる。
【００３１】
医薬組成物などの用語「組成物」は、有効成分、および担体を構成する不活性成分（医薬的に許容される賦形剤）を含む生成物、ならびに、任意の２種類以上の成分の混合、錯体形成、または凝集によって、または１種類以上の成分の溶解によって、または１種類以上の成分の他の種類の反応または相互作用によって、直接または間接的に得られるあらゆる生成物を含むことを意図している。したがって、本発明の医薬組成物は、式Ｉの化合物、および医薬的に許容される賦形剤を混合することによって製造されたあらゆる組成物を含んでいる。
【００３２】
用語「場合により置換された」は、「非置換または置換」を意味し、したがって、本明細書に記載の一般構造式は、指定の場合による置換基を含有する化合物、およびその場合による置換基を含有しない化合物を含んでいる。たとえば、語句「Ｒｃから独立して選択される１〜４個の基でそれぞれ場合により置換されたアリールまたはヘテロアリール」は、非置換のアリールまたはヘテロアリール、およびＲｃから選択される１、２、３、または４つの置換基で置換されたアリールまたはヘテロアリールを含んでおり；同じ語句を同等の表現「Ａｒ−（Ｒｃ）０−４」で表すこともできる。
【００３３】
それぞれの変量は、一般構造式の定義内で出現するそれぞれの場合で独立して定義される。たとえば、「Ａｒ−（Ｒｃ）０−４」中に２つ以上のＲｃが存在する場合、それぞれのＲｃは、出現するごとに独立して選択され、それぞれのＲｃは互いに同じ場合も異なる場合もある。別の例では、用語−ＯＣ（Ｃ１−３アルキル）２−は、２つのアルキル置換基の鎖長が同じまたは異なる化合物を含んでいる。
【００３４】
本明細書のために、以下の略語は以下の意味を有する。Ａｃ＝アセチル；ＡＤＤ＝アゾジカルボン酸ジピペリジド；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＥＡ＝酢酸エチル；ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＨＭＤＳ＝ヘキサメチルジシラジド；ＮＭＰ＝Ｎ−メチル−２−ピロリジノン；ＰＰＴＳ＝ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム；ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム；ＴＢＤＭＳｉ＝ｔ−ブチル−ジメチルシリル；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＨＰ＝テトラヒドロピラニル；Ｔｓ＝トシル。アルキル基の略語としては：Ｍｅ＝メチル；Ｅｔ＝エチル；ｎ−Ｐｒ＝ノルマルプロピル；ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル；ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル；ｎ−Ｂｕ＝ノルマルブチル；ｉ−Ｂｕ＝イソブチル；ｃ−Ｂｕ＝シクロブチル；ｓ−Ｂｕ＝第２級ブチル；ｔ−Ｂｕ＝第３級ブチルが挙げられる。
【００３５】
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物は１種類以上の不斉中心を含有しており、したがってラセミ化合物およびラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物、および個々のジアステレオマーとなる場合がある。本発明は、式Ｉの化合物のこのようなすべての異性体を包含することを意図している。
【００３６】
本明細書に記載の化合物の一部は、オレフィン系二重結合を含有し、特に明記しない限り、ＥおよびＺの両方の幾何異性体を含むことを意味している。
【００３７】
本明細書に記載の化合物の一部は、互変異性体と呼ばれる、水素の異なる結合位置を有して存在することができる。このような例としては、ケトンおよびそのエノール形態を挙げることができ、これはケト−エノール互変異性体と呼ばれる。個別の互変異性体およびそれらの混合物が式Ｉの化合物に含まれる。
【００３８】
式Ｉの化合物は、たとえば、好適な溶媒、たとえばメタノールもしくは酢酸エチルまたはそれらの混合物からの分別結晶化によって、鏡像異性体のジアステレオマー対に分割することができる。こうして得られた鏡像異性体の対は、従来手段によって、たとえば分割剤としての光学活性な酸を使用することによって、個別の立体異性体に分割することができる。
【００３９】
あるいは、一般式Ｉの化合物のあらゆる鏡像異性体は、既知の配置の光学的に純粋な出発物質または試薬を使用して立体特異的に合成することによって得ることができる。
【００４０】
同位体
一般式Ｉの化合物において、原子は、それらの天然の同位体存在比を示す場合もあるし、１種類以上の原子は、同じ原子番号を有するが、天然に主として見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する特定の同位体を人工的に濃縮される場合もある。本発明は、一般式Ｉの化合物のすべての好適な同位体変化を含むことを意味する。たとえば、水素（Ｈ）の異なる同位体として、プロチウム（１Ｈ）および重水素（２Ｈ）が挙げられる。プロチウムは、天然に見られる主要な水素同位体である。重水素を濃縮することで、インビボでの半減期の増加または投薬量の減量などのある種の治療上の利点を得ることができるし、生体サンプルの特性決定の基準として有用な化合物を得ることもできる。当業者に周知の従来技術によって、またはｂｙ本明細書のスキームおよび実施例に記載される方法と類似の方法によって、適切な同位体が濃縮された試薬および／または中間体を使用して、一般式Ｉの同位体が濃縮された化合物を、過度の実験を行うことなく調製することができる。
【００４１】
塩
用語「医薬的に許容される塩」は、無機塩基および有機塩基などの医薬的に許容される非毒性の塩基から調製された塩を意味する。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特に好ましいものは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、およびナトリウムの塩である。医薬的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩としては、第１級、第２級、および第３級のアミン類、天然置換アミン類などの置換アミン類、環状アミン類、ならびに塩基性イオン交換樹脂の塩、たとえば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。
【００４２】
本発明の化合物が塩基性の場合、塩は、無機酸および有機酸などの医薬的に許容される非毒性の酸から調製することができる。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸である。
【００４３】
特に明記されない限り、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、およびＩｅの化合物、およびそれらのサブセット、それらの実施形態、ならびに特定の化合物に対する言及は、それらの医薬的に許容される塩をも含んでいることを意味するものと理解されたい。
【００４４】
さらに、本発明の化合物の結晶形態の一部は、多形として存在する場合があり、そのため、全ての形態が本発明に含まれることが意図される。さらに、本発明の化合物の一部は、水との溶媒和物（水和物）または一般の有機溶媒との溶媒和物を形成することができる。このような溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００４５】
有用性
式Ｉの化合物のプロスタグランジン受容体と相互作用する能力は、哺乳動物、特にヒトの被験者におけるプロスタグランジン類によって生じる望ましくない症状の予防または治療において有用となる。プロスタグランジン類の作用のこの模倣または拮抗効果は、本発明の化合物およびそれらの医薬組成物が、哺乳動物、特にヒトにおける、呼吸症状、アレルギー症状、疼痛、炎症症状、粘液分泌障害、骨障害、睡眠障害、受胎障害、血液凝固障害、視覚異常、ならびに免疫および自己免疫疾患の治療、予防、または改善に有用であることを示している。さらに、このような化合物は、細胞悪性形質転換およびメタスティック（ｍｅｔａｓｔｉｃ）腫瘍増殖を阻害することができ、したがって癌の治療に使用することができる。式Ｉの化合物は、糖尿病性網膜症および腫瘍血管新生において発生するようなプロスタグランジン媒介性増殖性障害の治療および／または予防にも有用となりうる。式Ｉの化合物は、収縮性プロスタノイド類への拮抗、またはプロスタノイド類の緩和の模倣によって、プロスタノイドによって誘導される平滑筋収縮を阻害することもでき、したがって、月経困難症、早産、および好酸球関連の障害の治療に使用することができる。特に、式Ｉの化合物は、プロスタグランジンＤ２受容体であるＣＲＴＨ２の選択的アゴニストである。
【００４６】
したがって、本発明の別の一態様は、プロスタグランジン媒介性疾患を治療または予防する方法であって、前記プロスタグランジン関連疾患の治療または予防に有効な量の式Ｉの化合物を、そのような治療の必要な哺乳動物の患者に投与することを含む方法を提供する。プロスタグランジン媒介性疾患としては、アレルギー性鼻炎、鼻づまり、鼻漏、通年性鼻炎、鼻炎、アレルギー喘息などの喘息、慢性閉塞性肺疾患、およびその他の形態の肺炎症；睡眠障害および睡眠覚醒周期障害；月経困難症および早産に関連するプロスタノイドによって誘導される平滑筋収縮；好酸球関連の障害；血栓症；緑内障および視覚障害；閉塞性血管疾患；うっ血性心不全；受傷後または手術後などの抗凝固療法を必要とする疾患または症状；炎症；壊疽；レイノー病；細胞保護作用などの粘液分泌障害；疼痛および片頭痛；たとえば骨粗鬆症などの骨形成および骨吸収の制御を必要とする疾患；ショック；発熱などの熱調節、ならびに免疫調節が望ましい免疫障害または症状が挙げられるが、これらに限定されるものではない。特に、治療される疾患は、鼻づまり、肺のうっ血、ならびにアレルギー喘息などの喘息などのプロスタグランジンＤ２が媒介する疾患である。
【００４７】
本発明の一実施形態は、プロスタグランジン媒介性疾患を治療または予防する方法であって、プロスタグランジン媒介性疾患の治療または予防に有効な量の式Ｉの化合物を治療の必要な哺乳動物の患者に投与する方法である。ここにおいて、プロスタグランジン媒介性疾患は、鼻づまり、アレルギー性鼻炎および通年性鼻炎などの鼻炎、ならびにアレルギー喘息などの喘息である。
【００４８】
本発明の別の一実施形態は、プロスタグランジンＤ２媒介性疾患を治療または予防する方法であって、プロスタグランジンＤ２媒介性疾患の治療または予防に有効な量の式Ｉの化合物を治療の必要な哺乳動物の患者に投与する方法である。ここにおいて、前記プロスタグランジンＤ２媒介性疾患は鼻づまりまたは喘息である。
【００４９】
本発明の別の一実施形態は、鼻づまりの治療を、そのような治療が必要な患者に対して行う方法であって、式Ｉの化合物の治療有効量を前記患者に投与する方法である。
【００５０】
本発明のさらに別の一実施形態は、アレルギー喘息などの喘息の治療を、そのような治療が必要な患者に対して行う方法であって、式Ｉの化合物の治療有効量を前記患者に投与する方法である。
【００５１】
用量範囲
式Ｉの化合物の予防用量または治療用量は、当然ながら、治療すべき症状の性質および重症度、ならびに個別の式Ｉの化合物およびその投与経路によって変動する。これは、個別の患者の年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与時間、排出率、薬物の組み合わせ、および反応などの種々の要因によっても変動する。一般に、１日量は、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇである。他方、場合によってはこれらの限度外の用量を使用することが必要となりうる。
【００５２】
１つの剤形を製造するために担体材料と混合することができる有効成分の量は、治療される宿主および個別の投与方式に応じて変動する。たとえば、ヒトの経口投与が意図された製剤は、全組成物の約５〜約９９．９５％で変動しうる適切で好都合な量の担体材料と配合された０．０５ｍｇ〜５ｇの有効成分を含有することができる。単位剤形は、一般に約０．１ｍｇ〜約０．４ｇの間の有効成分、一般的には０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、または４００ｍｇを含有する。
【００５３】
医薬組成物
本発明の別の一態様は、式Ｉの化合物を医薬的に許容される担体とともに含む医薬組成物を提供する。いずれかのプロスタノイド媒介性疾患を治療するために、式Ｉ化合物は、従来の非毒性の医薬的に許容される担体、アジュバンド、および賦形剤を含有する単位用量製剤で、経口投与、吸入噴霧、局所投与、非経口投与、または直腸投与することができる。本明細書において使用される場合、非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射、または輸液術を含んでいる。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの温血動物の治療に加えて、本発明の化合物は、ヒトの治療において有効である。
【００５４】
有効成分を含有する医薬組成物は、たとえば、錠剤、トローチ、ドロップ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、乳剤、硬または軟カプセル、或いはシロップまたはエリキシルとして経口使用に適した形態であってよい。経口使用が意図された組成物は、医薬組成物の製造の技術分野で周知のあらゆる方法により調製することができ、そのような組成物は、医薬的に洗練されおよび口当たりの良い製剤を得るために、甘味剤、香味剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択される１種類以上の物質を含有していてもよい。錠剤は、錠剤の製造に好適な非毒性の医薬的に許容される賦形剤と混合された有効成分を含有する。これらの賦形剤は、たとえば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒剤および崩壊剤、たとえば、コーンスターチ、またはアルギン酸；結合剤、たとえばデンプン、ゼラチン、またはアラビアゴム、ならびに滑沢剤、たとえば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクであってよい。錠剤は、コーティングされない場合もあるし、消化管における崩壊および吸収を遅らせ、それによってより長時間持続する作用を得るために、周知の技術によってコーティングされていてもよい。たとえば、グリセリルモノステアレートまたはグリセリルジステアレートなどの時間遅延物質を使用することができる。これらは、米国特許第４，２５６，１０８号明細書、第４，１６６，４５２号明細書、および第４，２６５，８７４号明細書に記載の技術によってコーティングして、制御放出のための浸透療法の錠剤を形成することができる。
【００５５】
経口使用のための製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、たとえば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして提供することもでき、あるいは有効成分がプロピレングリコール、ＰＥＧ、およびエタノールなどの水混和性溶媒、或いは油性媒体、たとえば落花生油、液体パラフィン、またはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【００５６】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された有効物質を含有する。このような賦形剤は、懸濁剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、およびアラビアゴムであり；分散剤または湿潤剤は、天然のホスファチド、たとえばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンステアレート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、たとえばポリエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。水性懸濁液は、１種類以上の保存剤たとえばエチル、またはｎ−プロピル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１種類以上の着色剤着色剤、１種類以上の香味剤、ならびに１種類以上の甘味剤、たとえばスクロース、サッカリン、またはアスパルテームを含有していてもよい。
【００５７】
油性懸濁液は、植物油、たとえば落花生油、オリーブ油、ゴマ油、またはヤシ油の中、あるいは液体パラフィンなどの鉱油の中に有効成分を懸濁させることによって処方することができる。油性懸濁液は、増粘剤、たとえば蜜蝋、固形パラフィン、またはセチルアルコールを含有することができる。前述のような甘味剤および香味剤を、口当たりの良い経口剤を得るために加えることができる。これらの組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることによって保存することができる。
【００５８】
水を加えることによる水性懸濁液の調製に適した分散性粉末および顆粒では、分散剤または湿潤剤、懸濁剤、および１種類以上の保存剤と混合された有効成分が提供される。好適な分散剤または湿潤剤、ならびに懸濁剤は、すでに前述したものが例として挙げられる。さらなる賦形剤、たとえば甘味剤、香味剤、および着色剤も存在することができる。
【００５９】
本発明の医薬組成物は水中油型乳剤の形態であってもよい。その油相は、植物油、たとえばオリーブ油または落花生油、あるいいは鉱油、たとえば液体パラフィン、あるいはこれらの混合物であってよい。好適な乳化剤は、天然のホスファチド類、たとえば大豆、レシチン、ならびに脂肪酸およびヘキシトール無水物から誘導されるエステル類または部分エステル類、たとえばソルビタンモノオレエート、および前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物、たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってよい。乳剤は、甘味剤および香味剤を含有することもできる。
【００６０】
シロップおよびエリキシルは、甘味剤、たとえばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、またはスクロースとともに処方することができる。このような製剤は粘滑薬、保存剤、ならびに香味剤および着色剤を含有していてもよい。医薬組成物は、滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、前述の好適な分散剤または湿潤剤、ならびに懸濁剤を使用して周知の技術により処方することができる。滅菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射用溶液または懸濁液、たとえば１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。使用可能な許容される賦形剤および溶媒の中では特に水、リンガー溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液が挙げられる。エタノール、プロピレングリコール、またはポリエチレングリコールなどの共溶媒を使用することもできる。さらに、滅菌固定油が、溶媒または懸濁媒体として従来使用されている。この目的のため、合成モノグリセリド類またはジグリセリド類などのあらゆるブランドの固定油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸類は、注射剤の調製における使用が見出されている。
【００６１】
式Ｉの化合物は、薬剤を直腸投与するための坐剤の形態で投与することもできる。これらの組成物は、常温では固体であるが直腸温度では液体である好適な刺激のない賦形剤を薬剤と混合することによって調製することができ、したがって直腸で溶融して薬剤を放出する。このような物質は、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
【００６２】
局所使用の場合、式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゲル、溶液、または懸濁液などが使用される（この用途のためには、局所適用は口の洗浄およびうがいを含むべきである）。局所製剤は、医薬用担体、共溶媒、乳化剤、浸透促進剤、防腐系、および皮膚軟化剤で一般に構成することができる。
【００６３】
他の薬物との組み合わせ
プロスタグランジン媒介性疾患の治療および予防のために、式Ｉの化合物を別の治療薬と同時投与することができる。したがって、別の一態様において、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物および１種類以上の別の治療薬を含む、プロスタグランジン媒介性疾患を治療するための医薬組成物を提供する。式Ｉの化合物との併用療法に好適な治療薬としては：（１）ＤＰ受容体アンタゴニスト、たとえばＳ−５７５１およびラロピプラント；（２）コルチコステロイド、たとえばトリアムシノロンアセトニド、ブデソニド、ベクロメタゾン、フルチカゾン、およびモメタゾン；（３）β−アゴニストたとえば、サルメテロール、ホルモテロール、アルホルモテロール、テルブタリン、メタプロテレノール、アルブテロールなど；（４）ロイコトリエン受容体アンタゴニストなどのロイコトリエン修飾薬、たとえばモンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト、あるいは５−リポキシゲナーゼ阻害剤およびＦＬＡＰ（５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質）阻害剤などのリポキシゲナーゼ阻害剤、たとえばジロイトン；（５）抗ヒスタミン剤、たとえば、ブロモフェニラミン（ｂｒｏｍｏｐｈｅｎｉｒａｍｉｎｅ）、クロルフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスカルボエトキシロラタジンなど；（６）うっ血除去薬、たとえば、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドフェドリン（ｐｓｅｕｄｏｐｈｅｄｒｉｎｅ）、オキシメタゾリン、エフィネフリン（ｅｐｈｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロピルヘキセドリン、またはレボ−デゾキシエフェドリン；（７）アンチータシブ（ａｎｔｉｉｔｕｓｓｉｖｅ）、たとえばコデイン、ヒドロコドン、カラミフェン、カルベタペンタン、またはデキストラメトルファン（ｄｅｘｔｒａｍｅｔｈｏｒｐｈａｎ）；（８）プロスタグランジンＦアゴニストなどの別のプロスタグランジンリガンド、たとえばラタノプロスト；ミソプロストール、エンプロスチル、リオプロスチル、オルノプロストル（ｏｒｎｏｐｒｏｓｔｏｌ）、またはロサプロストル；（９）利尿剤；（１０）非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、たとえばプロピオン酸誘導体（アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、およびチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナク、クリダナク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、フェンクロジン酸、フェンチアザク、フロフェナック、イブフェナック、イソキセパック、オキシピナック（ｏｘｐｉｎａｃ）、スリンダク、チオピナック、トルメチン、ジドメタシン、およびゾメピラック）、フェナム酸誘導体（フルフェナム酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸、およびトルフェナム酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサルおよびフルフェニサール）、オキシカム類（イソキシカム、ピロキシカム、スドキシカム、およびテノキシカン（ｔｅｎｏｘｉｃａｎ））、サリチレート類（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）、ならびにピラゾロン類（アパゾン、ベズピペリロン（ｂｅｚｐｉｐｅｒｙｌｏｎ）、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）；（１１）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤、たとえばセレコキシブおよびロフェコキシブ；（１２）ホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害剤、たとえばアリフロ（Ａｒｉｆｌｏ）、ロフルミラスト；（１３）ケモカイン受容体、特にＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２、およびＣＣＲ−３のアンタゴニスト；（１４）コレステロール降下薬、たとえばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（ロバスタチン、シンバスタチン、およびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、およびその他のスタチン類）、金属イオン封鎖剤（コレスチラミンおよびコレスチポール）、ニコチン酸、フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート、およびベンザフィブラート）、およびプロブコール；（１５）抗糖尿病薬、たとえばインスリン、スルホニル尿素類、ビグアニド類（メトホルミン）、α−グルコシダーゼ阻害剤（アカルボース）、およびグリタゾン類（トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ロシグリタゾンなど）；（１６）インターフェロンβ（インターフェロンβ−１ａ、インターフェロンβ−１ｂ）の製剤；（１７）抗コリン剤、たとえばムスカリンアンタゴニスト（臭化イプラトロピウムおよび臭化チオトロピウム）、および選択的ムスカリンＭ３アンタゴニスト；（１８）ステロイド類、たとえばベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、およびヒドロコルチゾン；（１９）片頭痛の治療に一般に使用されるトリプタン類、たとえばスミトリプタンおよびリザトリプタン；（２０）アレンドロネートおよび骨粗鬆症の他の治療薬；（２１）他の化合物、たとえば５−アミノサリチル酸およびそのプロドラッグ、代謝拮抗薬、たとえばアザチオプリンおよび６−メルカプトプリン、細胞毒性癌化学療法薬、ブラジキニン（ＢＫ２）アンタゴニスト、たとえばＦＫ−３６５７、ＴＰ受容体アンタゴニスト、たとえばセラトロダスト、ニューロキニンアンタゴニスト（ＮＫ１／ＮＫ２）、ＶＬＡ−４アンタゴニスト、たとえば米国特許第５，５１０，３３２号明細書、国際公開第９７／０３０９４号パンフレット、国際公開第９７／０２２８９号パンフレット、国際公開第９６／４０７８１号パンフレット、国際公開第９６／２２９６６号パンフレット、国際公開第９６／２０２１６号パンフレット、国際公開第９６／０１６４４号パンフレット、国際公開第９６／０６１０８号パンフレット、国際公開第９５／１５９７３号パンフレット、および国際公開第９６／３１２０６号パンフレットに記載のものが挙げられる。さらに、本発明は、プロスタグランジンＤ２媒介性疾患の治療方法であって：そのような治療を必要とする患者に非毒性の治療有効量の式Ｉの化合物を投与し、場合により、すぐ上に記載した１種類以上のこのような成分を同時投与する方法を含んでいる。
【００６４】
合成方法
本発明の式Ｉの化合物は、スキーム１〜４に概略が示される合成経路および本明細書に記載される方法によって調製することができる。
【００６５】
置換アザインドール類の調製方法
スキーム１に示されるように、塩化アルミニウムの存在下、ＤＣＭ中のアザインドール１−ｉをクロロオキソ酢酸メチル１−ｉｉで処理することによって、ケトエステル１−ｉｉｉが得られ（タオ・ワン（Ｔａｏ Ｗａｎｇ），Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２，６７，６２２６参照）、これをＴＦＡ中トリエチルシランで処理すると、エステル化合物１が得られる。
【００６６】
アザインドール類の別の調製方法をスキーム１Ａに示している。一方法では、パラジウム触媒の存在下で、１−ｉｖなどの２−アミノ−３−ヨードピリジンを１−ｖなどのアルキンで処理すると、アザインドール１ａが得られる（フェローズ・ウジャインワラ（Ｆｅｒｏｚｅ Ｕｊｊａｉｎｗａｌｌａ），Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９８，３９，５３５５、およびサン・サン・パーク（Ｓａｎｇ Ｓｕｎ Ｐａｒｋ），Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９８，３９，６２７参照）。別の方法の１つでは、アセチレン１−ｖｉをｎ−ブチルリチウムでリチオ化した後、４−ブロモブタ−１−エン１−ｖｉｉで捕捉すると、１−ｖｉｉｉが得られる。アザインドール１ａに対して使用した触媒と同じ触媒のパラジウムを使用して、アミノヨードピリジン１−ｉｘをアルキン１−ｖｉｉｉと縮合させると、アザインドール１ｂが得られる。
【化１０】
アジリジン類の調製方法
スキーム２に示されるように、トリエチルアミンの存在下、アスパラギン酸ジメチルエステル２−ｉをＴＨＦ中の塩化スルホニル２−ｉｉで処理すると、スルホニルアミドジエステル２−ｉｉｉが得られる。ジエステル２−ｉｉｉを、たとえば水素化ホウ素ナトリウムで還元すると、ジオール２−ｉｖが得られ、これをミツノブ（Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ）条件下におくと、アジリジン２−ｖが得られる。２−ｖの第１級アルコールをシリルエーテル基で保護して、保護されたアジリジン２を得ることができる。
【００６７】
スキーム２Ａは、保護されたアジリジンの別の調製方法を示している。イミダゾールの存在下で塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルで処理することによって、ブタ−３−エン−１−オール２−ｖｉがシリルエーテル２−ｖｉｉに変換される。次に、三臭化トリメチルフェニルアンモニウムの存在下、化合物２−ｖｉｉをクロラミン−Ｔで処理すると、アジリジン２ａが得られる。
【化１１】
スルホンアミド中間体３の調製方法
スキーム３は、スルホンアミド中間体３の調製を示している。水素化ナトリウムの存在下、アザインドール１をアジリジン２と縮合させると、３−ｉが得られる。ＴＢＡＦでシリル基を除去し、続いてデス−マーチン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ）試薬で酸化すると、アルデヒド３−ｉｉが得られる。ＰＰＴＳの存在下でアルデヒド３−ｉｉをトルエン中で加熱すると、対応する環化化合物が得られ、これを水素化すると３−ｉｉｉが得られる。化合物３−ｉｉｉは、水素化ナトリウムの存在下、たとえばヨウ化メチルでアルキル化して、３−ｉｖを得ることができる。エステル３−ｉｉｉまたは３−ｉｖを、たとえば、水酸化リチウムで加水分解すると、遊離酸化合物３が得られる。
【化１２】
スキーム３Ａは、式３ａの化合物の調製を示している。スキーム３に記載の条件を使用して、アザインドール３−ｖをアルデヒド３−ｖｉに、続いて化合物３−ｖｉｉに変換することができ、次にこれは標準条件（ＮａＣｌＯ２酸化の場合：ＪＡＣＳ １９８４，１０６，７２１７参照）を使用して、化合物３−ｖｉｉｉに変換することができる。化合物３−ｖｉｉｉの二重結合を水素化し、続いてエステルを加水分解して、式３ａの化合物を得ることができる。
【化１３】
あるいは、スキーム３Ｂに示されるように、アザインドール１は、ナトリウムＨＭＤＳで脱プロトンして、アジリジン２と縮合させることができ；得られた化合物をアルキル化することができ；最後に、塩酸でシリル基を除去して３−ｉｘを得ることができる。アルコール３−ｉｘのパーク−デーリング（Ｐａｒｋｈ−Ｄｏｅｒｉｎｇ）酸化によって、アルデヒド３−ｘが得られる。ＰＰＴＳの存在下で３−ｘを環化した後、水素化することによって、３−ｉｖが得られ、ここでＲ３’は水素以外である。
【化１４】
式Ｉの化合物の調製方法
スキーム４に示されるように、スルホンアミド４−ｉを、メタノール中マグネシウムで処理すると（スルホンアミド開裂の例として、モニカ・フィッツ（Ｍｏｎｉｋａ Ｆｉｔｚ）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２００５，１６，３６９０参照）、アミン４−ｉｉが得られる。酸とのカップリング剤としてＨＡＴＵを使用して変換して、または塩化アシルを使用してアシル化して、アミン４−ｉｉからアミド４−ｉｉｉを得ることができる。次に、エステル４−ｉｉｉを加水分解して式Ｉの遊離酸を得ることができる。Ｒ３が水素であるアミン４−ｉｉは、還元的アミノ化によってアルキル化することができ；たとえば、４−ｉｉ（Ｒ３＝Ｈ）をベンズルアルデヒド（ｂｅｎｚｌａｌｄｅｈｙｄｅ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３で処理することで、対応するベンジルアミンを得ることができる。Ｒ３が水素であるアミド４−ｉｉｉは、一連のスルホンアミドに関してスキーム３に記載したようにアルキル化することができる。
【化１５】
Ｙがメチレン以外である式Ｉの化合物は、国際公開第２００７０１９６７５号パンフレット（その関連部分が参照により本明細書に組み入れられる）に概略が示される一般手順により調製することができる。
【００６８】
式Ｉの化合物は、本明細書におけるスキームおよび実施例に記載の手順により、適切な物質を使用して調製することができ、以下の特定の実施例によってさらに例示する。例示される化合物は、本発明の代表例であるが、本発明の範囲をいかなる方法によっても限定するものとして解釈すべきではない。実施例は、本発明の化合物の調製に関してさらに詳細に説明している。当業者であれば容易に理解できるように、以下の調製手順の保護基、試薬、ならびに条件および方法の周知の変法を、これらの化合物の調製に使用できる。ある化学試薬が市販されてない場合はいつでも、そのような化学試薬が、文献に記載される周知の方法に従うか適合させるかのいずれかによって、当業者により容易に調製できることも理解されたい。特に明記しない限り、すべての温度は摂氏温度である。質量スペクトル（ＭＳ）は、エレクトロスプレーイオン質量分析（ＥＳＭＳ）、または大気圧化学イオン化質量分析（ＡＰＣＩ）のいずれかによって測定した。
【００６９】
中間体１−１の調製
｛（８Ｒ）−８−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］−インドリジン−５−イル｝酢酸メチル
【化１６】
ステップ１：オキソ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）酢酸メチル
塩化アルミニウム（５６．４ｇ、４２３ｍｍｏｌ、５当量）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の懸濁液に、７−アザインドール（１０．０ｇ、８５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間後、得られた混合物を０℃まで冷却し、クロロオキソ酢酸メチル（５１．９ｇ、４２３ｍｍｏｌ、５当量）を滴下した。室温で１８時間後、反応混合物を０℃まで冷却し、メタノール（３００ｍＬ）を加えた。室温で０．５時間後、溶媒を蒸発させた。ＤＣＭ（５００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３（６００ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、水をＤＣＭ（２５０ｍＬ）で抽出した。有機相を１つにまとめ、酒石酸カリウムナトリウム溶液（５００ｍＬの水中１６６ｇ）を加えて１８時間撹拌した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによってヘキサン中５０％酢酸エチルを使用して精製して、１３ｇの表題化合物を得た。
【００７０】
ステップ２：１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル酢酸メチル
トリエチルシラン（９．９５ｇ、８５．７８ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（２５ｍＬ）中の混合物に、オキソ（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）酢酸メチル（５．０ｇ、２４．４８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。５０℃で１８時間後、溶媒を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、続いてＤＣＭを加えた。有機相を分離し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残留物を、コンビフラッシュ（ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ）によってヘキサン中１０％酢酸エチルから１００％酢酸エチルを使用して精製して、３．５ｇの表題化合物を得た。
【００７１】
ステップ３：Ｄ−アスパラギン酸ジメチルエステル塩酸塩
Ｄ−アスパラギン酸（２５ｇ、１８８ｍｍｏｌ）のメタノール（２５０ｍＬ）中の０℃の懸濁液に、塩化チオニル（１５．１ｍＬ、２０７ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下した。室温で２４時間後、溶媒を減圧下で除去し、その残留物を、メタノールとともに２回共蒸発させた。その残留物にＴＨＦを加え、ＴＨＦとともに２回共蒸発させた。表題化合物を４００ｍＬのＴＨＦ中に懸濁させ、それを次のステップで使用した。
【００７２】
ステップ４：Ｎ−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｄ−アスパラギン酸ジメチル
Ｄ−アスパラギン酸ジメチルエステル塩酸塩（３６．０ｇ、１８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３６０ｍＬ）中の懸濁液に、塩化４−フルオロベンゼンスルホニル（３９．０ｇ、２００ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。０℃のこの混合物に、トリエチルアミン（６０．８ｇ、６０１ｍｍｏｌ、３．３当量）を滴下した。室温で１８時間後、反応混合物を濾過し、固形分をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を蒸発させた後、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３００ｍＬ）を加えた。得られた混合物に１００ｍＬの１ＭのＨＣｌを加えた。有機相を分離し、水、半飽和重炭酸ナトリウム、０．５ＭのＨＣｌ、および半飽和塩化ナトリウムで順次洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発さえて、５０ｇの表題化合物を油として得た。
【００７３】
ステップ５：４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｄ−アスパラギン酸ジメチル（５０ｇ、１５７ｍｍｏｌ）のエタノール（５００ｍＬ）中の０℃の懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（２９．６ｇ、７８３ｍｍｏｌ、５当量）を２．５時間かけて少しずつ加えた。室温で１８時間後、飽和塩化ナトリウム（５００ｍＬ）を加えることによって反応をクエンチした。得られた混合物を濾過し、濾液を約５００ｍＬの体積まで減圧下で濃縮した。この混合物にｐＨ３〜４となるまで濃ＨＣｌを加え、その混合物を塩化ナトリウムで飽和させた。水相を酢酸エチル（５×２００ｍＬ）で抽出した。塩化ナトリウムでのクエンチによって得られた固体を、１ＭのＨＣｌ中に溶解させ、塩化ナトリウムを加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機相を１つにまとめ、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。混合物を、フラッシュクロマトグラフィーによって酢酸エチルを使用して精製して、３５ｇの表題化合物を得た。
【００７４】
ステップ６：２−｛（２Ｒ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アジリジン−２−イル｝エタノール
ＴＨＦ（７００ｍＬ）中の４−フルオロ−Ｎ−［（１Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）プロピル］ベンゼンスルホンアミド（３５．０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）に、１，１’−（アゾジカルボニル）ジペピリジン（３５．０ｇ、１３９ｍｍｏｌ、１．０４当量）を加え、次にトリブチルホスフィン（２８．７ｇ、１４２ｍｍｏｌ、１．０７当量）を１０分間かけて加えた。２時間後、反応混合物を濾過し、固形分をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄した。水（２００ｍＬ）を濾液に加え、有機相を分離し、次にこれを１００ｍＬの３％過酸化水素で洗浄した。次に有機相を水および半飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を回収し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残留物をメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで処理し、混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーによってヘキサン中５０％酢酸エチルから７０％酢酸エチルを使用して精製して、３１ｇの表題化合物を得た。
【００７５】
ステップ７：（２Ｒ）−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−アジリジン
２−｛（２Ｒ）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アジリジン−２−イル｝エタノール（１７．５ｇ、７１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１７５ｍＬ）中の溶液に、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（１１．８ｇ、７８ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、続いてイミダゾール（１０．７ｇ、１５７ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。２時間後、固形分を濾過し、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（７５ｍＬ）を加えた。濾液に水（１００ｍＬ）を加え、有機相を分離した。有機相を半飽和塩化ナトリウム、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによってヘキサン中１０％酢酸エチルを使用して精製して、２０ｇの表題化合物を得た。
【００７６】
ステップ８：［１−（（２Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−アミノ｝ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）酢酸メチル
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル酢酸メチル（１．１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２ｍＬ）中の０℃に冷却した溶液に、油中６０％ＮａＨ（０．２６ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。室温で１０分後、反応混合物を０℃まで冷却し、（２Ｒ）−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−アジリジン（２．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１２ｍＬ）を加えた。反応を室温で０．５時間熟成させ、飽和塩化アンモニウムおよび酢酸エチルの上に注いだ。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残留物をコンビフラッシュ（ヘキサンからヘキサン中５０％酢酸エチル）によって精製して、１．２ｇの表題化合物を得た。
【００７７】
ステップ９：［１−（（２Ｒ）−２−｛［（４−フルオロフェニルスルホニル］アミノ｝−４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸メチル
［１−（（２Ｒ）−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］−アミノ｝ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸メチル（１．２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中の溶液に、１ＭのＴＢＡＦ（４．８ｍＬ、２．２当量）を加えた。０．５時間後、反応混合物に２５％酢酸アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残留物を、コンビフラッシュ（ヘキサン中２０％酢酸エチルから１００％酢酸エチル）で精製して、８４９ｍｇの表題化合物を得た。
【００７８】
ステップ１０：［１−（（２Ｒ）−２−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−４−オキソブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸メチル
［１−（（２Ｒ）−２−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−４−ヒドロキシブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸メチル（０．８９ｇ、１．９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１６ｍＬ）中の溶液に、デス−マーチン試薬（０．９９ｇ、２．３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。４５分後、反応混合物をコンビフラッシュ（ヘキサン中２０％酢酸エチルから１００％酢酸エチル）によって直接精製して、６９７ｍｇの表題化合物を得た。
【００７９】
ステップ１１：（（８Ｒ）−８−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−８，９−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］−インドリジン−５−イル）酢酸メチル
［１−（（２Ｒ）−２−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−４−オキソブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸メチル（０．６９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中の混合物に、ＰＰＴＳ（０．４１ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。９０℃で１０時間後、反応混合物に飽和重炭酸ナトリウムを加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残留物をコンビフラッシュ（ヘキサン中１０％酢酸エチルから１００％酢酸エチル）によって精製して、４６９ｍｇの表題化合物を得た。
【００８０】
ステップ１２：（（８Ｒ）−８−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド−［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル）酢酸メチル
（（８Ｒ）−８−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−８，９−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル）酢酸メチル（０．４６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２０ｍＬ）中の溶液に、窒素下でＰｄ−Ｃ１０％（０．０２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．１７当量）を加えた。１気圧のＨ２下で１時間後、ＤＣＭを反応混合物に加え、次にこれをマイクロフィルターで濾過し、溶媒を蒸発させて、４６４ｍｇの表題化合物を得た。
【００８１】
ステップ１３：｛（８Ｒ）−８−［［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル）酢酸メチル
（（８Ｒ）−８−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド−［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル）酢酸メチル（０．４６ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．５ｍＬ）中の溶液に、０℃において窒素下で、油中６０％ＮａＨ（０．０４ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。１０分後、ヨウ化メチル（０．０７６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、反応混合物を室温で１時間熟成させた。反応混合物を、２５％酢酸アンモニウム水溶液および酢酸エチルの上に注いだ。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残留物をコンビフラッシュ（ヘキサンから１００％酢酸エチル）によって精製して、４２０ｍｇの表題化合物を得た。
【００８２】
別の経路：
ステップ１：｛１−［（２Ｒ）−２−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ｝−４−ヒドロキシブチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝酢酸メチル
ＮａＨＭＤＳ（１７７．２２ｇ、９６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６００ｍｌ）中の−１０℃の溶液を撹拌しながら、これに、１Ｈ−ピロロ［２，３−６］ピリジン−３−イル酢酸メチル（１９７．９８ｇ、９６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０００ｍｌ）中の溶液を１５分間かけて加え、その温度で２時間続けて撹拌した。この陰イオンに（２Ｒ）−２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］アジリジン（２８８ｇ、８０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０００ｍｌ）中の溶液を１時間かけて加えた。反応混合物を−１０℃において１時間撹拌した。ヨードメタン（１２５．０ｍｌ、１９９９ｍｍｏｌ）を−１０℃において加え、反応物を１．５時間撹拌した。次に、さらにヨードメタン（２０ｍＬ）を加え、反応物をさらに３０分間撹拌した。３ＮのＨＣｌ（１８００ｍｌ、５４００ｍｍｏｌ）を−１０℃においてゆっくりと加え、反応をさらに１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（４Ｌ）および酢酸エチル（４Ｌ）の中に注ぐことによって反応をクエンチした。ｐＨは依然として酸性であったので、固体重炭酸ナトリウムを加えた。層を分離させ、有機層を１／２ブライン（１×４Ｌ）および（１×２Ｌ）で洗浄した。
【００８３】
ステップ２：｛１−［（２Ｒ）−２−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ）−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝酢酸メチル
室温のＤＭＳＯ（１Ｌ、１．４１Ｅ＋０４ｍｍｏｌ）にピリジン三酸化硫黄（２０２．０８ｇ、１２７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した（溶液Ａ）。別のフラスコ中で、｛１−［（２Ｒ）−２−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ｝−４−ヒドロキシブチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝酢酸メチル（２７３ｇ、５８９ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．４２５Ｌ、２４３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４Ｌ）中の−１０℃の溶液を撹拌しながら、これに溶液Ａを３０分間かけて滴下した。反応物を−１０℃で１時間撹拌し、次に１／２飽和ブライン（４Ｌ）を加えてクエンチし；水層に固体重炭酸ナトリウムを加えて中和させた。次に層を分離させ、有機層を１／２飽和ブライン（４Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって酢酸エチルを使用して精製して、表題化合物を得た。
【００８４】
ステップ３：（（８Ｒ）−８−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ｝−８，９−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル）酢酸メチル
｛１−［（２Ｒ）−２−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ）−４−オキソブチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル｝酢酸メチル（２７２ｇ、５８９ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２．５Ｌ）中の混合物に、ＰＰＴＳ（３２６．３３ｇ、１２９９ｍｍｏｌ）を加えた。６５℃で４日後、反応混合物に飽和重炭酸ナトリウムを加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。その残留物をコンビフラッシュ（ヘキサン中１０％酢酸エチルから１００％酢酸エチル）によって精製して、表題化合物を得た。
【００８５】
ステップ４：（（８Ｒ）−８−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル）酢酸メチル
（（８Ｒ）−８−｛［（４−フルオロフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ｝−８，９−ジヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル）酢酸メチル（１０５ｇ、２３７ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５００ｍＬ）中の溶液に、窒素下でＰｄ−Ｃ１０％（５．０４ｇ、４７．４ｍｍｏｌ）を加えた。１気圧のＨ２下で４８時間後、反応物をパー（Ｐａｒｒ）に移し、１０ｐｓｉのＨ２において１時間維持した。反応物をソルカフロック（ｓｏｌｋａ−ｆｌｏｋ）で濾過した。Ｐｄ−Ｃ１０％（５．４５ｇ）をさらに加え、反応物を１気圧のＨ２下で終夜撹拌した。次に反応混合物をソルカフロックで濾過し、酢酸エチルでリンスした。溶媒を減圧下で除去した後、表題化合物を得た。
【実施例１】
【００８６】
（（８Ｒ）−８−｛メチル［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］−インドリジン−５−イル）酢酸（異性体Ａ）および（（８Ｒ）−８−｛メチル［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］−アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル）酢酸（異性体Ｂ）
【化１７】
ステップ１：（（８Ｒ）−８−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル）−酢酸メチル
中間体Ｉ−１（３．７０ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１１０ｍＬ）中の脱気した溶液に、マグネシウムリボン（２．０８ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）を加えた。マグネシウムが完全に消費されるまで、混合物を５０℃に加熱した。反応物を室温まで冷却し、過剰のＤＣＭおよび酢酸メチルを加えた。混合物を蒸発させた後、ＤＣＭおよび酢酸メチルを加えた。混合物を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をＤＣＭ中に溶解させ、コンビフラッシュ（ＤＣＭからＤＣＭ中３０％ＭｅＯＨ）によって精製して、１．９ｇの表題化合物を得た。
【００８７】
ステップ２：｛（８Ｒ）−８−［［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸メチル（異性体Ａ）および｛（８Ｒ）−８−［［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸メチル（異性体Ｂ）
２−（４−フルオロフェニル）プロパン酸（０．１０ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２４ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジイソプロピエチルアミン（Ｎ，Ｎ−ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、（（８Ｒ）−８−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル］−酢酸メチル（０．１１ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間後、塩化アンモニウム水溶液を加えた後、イソプロピルアセテートで水相を抽出した。有機相をブラインで抽出し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下で蒸発させた。その残留物をコンビフラッシュ（ヘキサンから酢酸エチル）によって精製して、０．１６ｇの物質を得た。このジアステレオマー混合物を、キラルＨＰＬＣ（キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤ ５０×５００ｍｍ、ヘキサン中ＭｅＯＨ４０％／ＥｔＯＨ４０％／Ｅｔ３Ｎ０．２５％）によって分離した。早く溶出する異性体Ａのメチルエステル（０．０６７ｇ）は、（（８Ｒ）−８−｛メチル（２Ｒ）−２−（４−フェニル）プロパノイル］アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル）酢酸メチルに対応し、遅く溶出する異性体Ｂのメチルエステルは、（（８Ｒ）−８−｛メチル［（２Ｓ）−２−（４−フェニル）−プロパノイル］アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル）酢酸メチル（０．０６７ｇ）に対応する。
【００８８】
ステップ３：｛（８Ｒ）−８−［［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸（異性体Ａ）および｛（８Ｒ）−８−［［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸（異性体Ｂ）
｛（８Ｒ）−８−［［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸メチル（０．０６７ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の溶液に、２ＭのＮａＯＨ（１．６ｍＬ）を加えた。室温で１時間後、１ＭのＨＣｌを反応混合物に加え、続いてＤＣＭを加えた。相分離器で有機相を回収して、０．０４５ｇの異性体Ａを得た。ｍ／ｚ４１０（Ｍ＋Ｈ）＋。同じ手順を使用して、異性体Ｂを｛（８Ｒ）−８−［［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸メチルから調製した。あるいは、エステルを加水分解するために、ＣＨ３ＣＮ中のＬｉＯＨも使用した。ｍ／ｚ４１０。
【００８９】
あるいは、異性体ＡおよびＢのメチルエステルは、それぞれ（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）プロポン酸および（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）プロポン酸を使用して（両方の酸の合成に関してＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２００７，３８７０参照）以下のように調製することができる：
（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパン酸（１．９６ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９６ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（６．６８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物に０℃において、２，６−ルチジン（１．２９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１５分後、［（８Ｒ）−８−（メチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル］酢酸メチル（３．２０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（２．４８ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中の溶液（３０ｍＬ）を上記混合物に加えた。０℃で３０分後、反応物を室温まで温めた。次に水および酢酸エチルを加えることによって反応をクエンチした。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた混合物をコンビフラッシュ（ヘキサン中４０％から１００％酢酸エチル）によって精製して、３．２ｇの異性体Ａメチルエステルを得た。次にこのエステルをキラルＨＰＬＣ（キラルパックＡＤ ５０×５００ｍｍ、ヘキサン中ＭｅＯＨ４０％／ＥｔＯＨ４０％／Ｅｔ３Ｎ０．２５％）によって精製して、異性体Ａメチルエステルを＞９９％ｄｅで得た。
【００９０】
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の異性体Ａメチルエステル（３．７０ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）に、２ＭのＬｉＯＨ（６．５５ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応終了後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、続いてＤＣＭを加えた。有機相を分離し、水相を酢酸エチルおよび２−メチルテトラヒドロフランで抽出した。有機相を１つにまとめ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下で蒸発させた。異性体Ａを熱酢酸エチル中に溶解させ、続いて室温のヘキサンを加えた。１８時間後、得られた固体を濾過すると、２．９８ｇの表題化合物が得られた。
【実施例２】
【００９１】
｛（８Ｒ）−８−［［２−（４−フルオロフェニル）−３−メチルブタノイル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］−インドリジン−５−イル｝酢酸
【化１８】
２−（４−フルオロフェニル）−３−メチルブタン酸をカップリング反応に使用して実施例１に記載のようにして、表題化合物を調製した。ジアステレオマー混合物を、キラルＨＰＬＣ（ＡＤカラム ヘキサン中１０％ＥｔＯＨ／１０％ＭｅＯＨ／０．２５％ＨＣＯＯＨ）で分離した。移動の速い異性体：ｍ／ｚ４３８（Ｍ＋１）＋。移動の遅い異性体：ｍ／ｚ４３８（Ｍ＋１）＋。
【実施例３】
【００９２】
｛（８Ｒ）−８−［（ジフェニルアセチル）（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸
【化１９】
ジフェニル酢酸をカップリング反応に使用して実施例１に記載のようにして、表題化合物を調製した。ｍ／ｚ（４５３Ｍ＋１）＋。
【実施例４】
【００９３】
｛（８Ｒ）−８−［［２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパノイル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸
【化２０】
２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパン酸をカップリング反応に使用して実施例１に記載のようにして、表題化合物を調製した。ｍ／ｚ（４２３Ｍ＋１）＋。
【実施例５】
【００９４】
｛（８Ｒ）−８−［｛［４−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］カルボニル｝（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸
【化２１】
４−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸をカップリング反応に使用して実施例１に記載のようにして、表題化合物を調製した。ｍ／ｚ（４６５Ｍ＋１）＋。
【実施例６】
【００９５】
｛（８Ｒ）−８−［｛［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］カルボニル｝（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸
【化２２】
１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルシクロプロパンカルボン酸をカップリング反応に使用して実施例１に記載のようにして、表題化合物を調製した。ｍ／ｚ（４４９Ｍ＋１）＋。
【実施例７】
【００９６】
｛（８Ｒ）−８−［｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］カルボニル｝（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸
【化２３】
１−（４−フルオロフェニル）シクロブタンカルボン酸をカップリング反応に使用して実施例１に記載のようにして、表題化合物を調製した。ｍ／ｚ（４３５Ｍ＋１）＋。
【実施例８】
【００９７】
｛（８Ｒ）−８−［｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸
【化２４】
１−（４−フルオロフェニル）シクロペンタンカルボン酸をカップリング反応に使用して実施例１に記載のようにして、表題化合物を調製した。ｍ／ｚ（４４９Ｍ＋１）＋。
【００９８】
生物試験
１種類以上の以下の試験法を使用して、本発明の化合物をＣＲＴＨ２アンタゴニストとして評価することができる。
【００９９】
放射性リガンド結合試験。放射性リガンド結合試験は、室温において、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ／ＫＯＨｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｎＣｌ２を含有する１ｍＭのＥＤＴＡ、および０．７ｎＭ ［３Ｈ］ＰＧＤ２（ＮＥＮ、１７１Ｃｉｍｍｏｌ−１）中、最終体積０．２ｍｌにおいて行った。競合リガンドをジメチルスルホキシド（Ｍｅ２ＳＯ）中に希釈し、最終温置体積を１％（ｖ／ｖ）で一定に維持した。ＨＥＫ−ｈＣＲＴＨ２細胞系から調製した８〜２０μｇの膜タンパク質を加えることによって反応を開始した。１０μＭのＰＧＤ２の非存在下および存在下で、それぞれ全結合および非特異的結合を求めた。これらの条件下で、放射性リガンドの受容体への特異的結合（全結合−非特異的結合）は５０分以内に平衡に達し、最長１８０分間安定であった。この反応を室温で６０分間規定通りに行い、トムテック・マッハＩＩＩ（Ｔｏｍｔｅｃ ＭａｃｈＩＩＩ）半自動ハーベスター（ＨＥＫ−ｈＣＲＴＨ２用）を使用して、あらかじめ湿潤したユニフィルター（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ）ＧＦ／Ｃ（パッカード（Ｐａｃｋａｒｄ））で迅速に濾過することによって反応を終了した。次にフィルターを４ｍｌの同じ緩衝液で洗浄し、フィルターに残留した放射性リガンドを、２５μアルティマ・ゴールド（Ｕｌｔｉｍａ Ｇｏｌｄ）Ｆ（商標）（ユニフィルター）（パッカード）中での平衡後に、液体シンチレーション計数によって測定した。実施例１から８の化合物は、２５ｎＭ未満のＫｉ（単位ｎＭ）値を有する。
【０１００】
ｉ［ｃＡＭＰ］測定。ＨＥＫ−ｈＣＲＴＨ２細胞を８０〜９０％の集密度まで増殖させた。試験を行う日に、細胞をＰＢＳで洗浄し、細胞解離緩衝液中で２分間温置し、３００ｇにおいて室温で５分間遠心分離することによって収穫し、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４および０．７５ｍＭのＩＢＭＸ（ＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ／ＩＢＭＸ）を含有するハンクス（Ｈａｎｋｓ）平衡塩類溶液中に１．２５ｅ１０６細胞ｍｌ−１で再懸濁させた。この試験は、１２５００個の細胞および種々の濃度の７５ｎｌの試験化合物を含有する１ウェル当たり０．０１ｍｌのＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳ／ＩＢＭＸを使用する３８４プレートフォーマットで行った。３７℃における試験化合物での細胞の１０分間の予備温置の後、ＨＢＳＳ ２０ｍＭＨｅｐｅｓ中に希釈した０．００５ｍｌのフォルスコリン（Ｆｏｒｓｋｏｌｉｎ）／ＤＫ−ＰＧＤ２を、それぞれ最終濃度１０μＭおよび１５０ｎＭで加えて、反応を開始させた。３７℃で１０分間温置した後、ｃＡＭＰ ＸＳ＋ヒットハンター（ＨｉｔＨｕｎｔｅｒ）ケミルミネッセンス試験（ＧＥヘルスケア（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）９０−００７５）を使用してｃＡＭＰ含有量を測定した。フォルスコリンおよびＥＣ８５ ＤＫ−ＰＧＤ２対照物質を使用して％阻害を計算した。
【０１０１】
ヒト全血中の好酸球形状変化試験。ＥＤＴＡを含有するバキュテナー（ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ）中に血液を採取した。アンタゴニストを血液に加え、室温で１０分間温置した。次に、流水浴中３７℃において、血液にＤＫ−ＰＧＤ２（１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジンＤ２）を４分間かけて加えた。次に、７５％（ｖ／ｖ）ＰＢＳ中で調製した０．２５％（ｖ／ｖ）の冷パラホルムアルデヒドの存在下、氷上で１分間、血液細胞を固定した。１７５μＬの固定血液を、１５５ｍＭの冷ＮＨ４Ｃｌ溶菌液８７０μＬ中に移し、４℃で少なくとも４０分間温置した。次に、４３０ｇにおいて５分間遠心分離して、上澄みは廃棄した。遠心分離した細胞を、ＦＡＣｓキャリバー（Ｃａｌｉｂｕｒ）フローサイトメーター（ベクトン・ディッキンソン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ））を使用して分析した。フロージョー（ＦｌｏｗＪｏ）ソクトウェアを使用して、それらの高い自己蛍光に基づいて好中球から好酸球を単離し、ＦＳＣ−Ｈ値の増加とともに全好酸球の％値を求めることによって、フローサイトメトリー生データを分析した。最大（１００％）および最小（０％）の形状変化を、それぞれ１０μＭのＤＫ−ＰＧＤ２およびＰＢＳの存在下で測定した。各血液提供者のＥＣ５０を測定するために、試験ごとにＤＫ−ＰＧＤ２の用量反応曲線を行った。化合物を、３０ｎＭのＤＫ−ＰＧＤ２の存在下で１０用量滴定曲線において試験して、アンタゴニストＩＣ５０を求めた。
【０１０２】
本発明の一部の化合物は、ＤＰ受容体よりもＣＲＴＨ２受容体に対して選択的である。ＤＰ受容体およびその他のプロスタノイド受容体における試験は、国際公開第２００３／０６２２０号パンフレットに記載される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
（式中：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の１つはＮであり、その他はＣＨであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ（Ｃ１−３アルキル）−、−ＯＣ（Ｃ１−３アルキル）２−、−ＯＣ（ＣＨ２）２−５−、−ＳＣＨ２−、−ＳＣＨ（Ｃ１−３アルキル）−、−ＳＣ（Ｃ１−３アルキル）２−、および−ＳＣ（ＣＨ２）２−５−から選択され；
Ｃｙは、アリール、ヘテロアリール、または場合によりベンゼンに縮合したＣ３−６シクロアルキルであり、これらのそれぞれは、Ｒｃから独立してから選択される１〜４個の基で場合により置換されており；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、および−ＯＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、アリール、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびフェニル部分が１〜３個のハロゲンで場合により置換されたベンジルから選択され；
ＲａおよびＲｂは独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、またはハロＣ１−６アルキルであるか；または
ＲａおよびＲｂと、それらの両方が結合する炭素原子とを合わせて、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成するか；または
ＲａおよびＲｂと、それらが結合する隣接炭素原子とを合わせて、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成するかであり；
Ｒｃは、ハロゲン、ＮＲｆＲｇ、ＳＯ２ＮＲｆＲｇ、ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、およびハロＣ１−６アルキルから選択され；
ＲｄおよびＲｅは、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｒｃから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されているアリール、およびＮＲｆＲｇから独立して選択され；または
Ｒｄ、Ｒｅと、それらの両方が結合する炭素原子とを合わせて、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒｆ）−、および−Ｎ（Ｒｆ）−から選択される環ヘテロ原子を場合により有し、１〜３個のＣ１−３アルキル基で場合により置換された、Ｃ３−６シクロアルキルを形成し；
ＲｆおよびＲｇは、水素およびＣ１−３アルキルから独立して選択される；または
Ｒｆ、Ｒｇと、それらが結合する原子とを合わせて、３〜６員環を形成する）
の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｃｙが、Ｒｃから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｃｙが、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜２個の基で場合により置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）ＣＲｄＲｅ−Ｃｙ部分が結合しているキラル炭素が（Ｒ）−配置である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉａ：
【化２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは、請求項１に記載の定義の通りである）
の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩である、式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２のそれぞれが水素である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式Ｉｂ：
【化３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは、請求項１に記載の定義の通りである）
の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２のそれぞれが水素である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｉｃ：
【化４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは、請求項１に記載の定義の通りである）
の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２のそれぞれが水素である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式Ｉｄ：
【化５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは、請求項１に記載の定義の通りである）
の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１およびＲ２のそれぞれが水素である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式Ｉｅ：
【化６】
（式中、Ｒ１およびＲ３は、請求項１に記載の定義の通りであり；Ｒｃはハロゲンであり；Ｒｃ’は水素またはハロゲンであり；ＲｄおよびＲｅは、水素およびＣ１−３アルキルから独立して選択されるか、またはＲｄおよびＲｅとそれらの両方が結合する炭素原子とを合わせて、Ｃ３−６シクロアルキルまたはテトラヒドロピラニルを形成し、それらのそれぞれは、１〜２個のＣ１−３アルキル基で場合により置換されている）
の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１およびＲｃ’がそれぞれ水素であり、Ｒｃがフッ素であり、Ｒ３がメチルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
（（８Ｒ）−８−｛メチル［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］−インドリジン−５−イル）酢酸；
（（８Ｒ）−８−｛メチル［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］−インドリジン−５−イル）酢酸；
｛（８Ｒ）−８−［［２−（４−フルオロフェニル）−３−メチルブタノイル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］−インドリジン−５−イル｝酢酸；
｛（８Ｒ）−８−［（ジフェニルアセチル）（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸；
｛（８Ｒ）−８−［［２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパノイル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸；
｛（８Ｒ）−８−［｛［４−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］カルボニル｝（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸；
｛（８Ｒ）−８−［｛［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］カルボニル｝（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸；
｛（８Ｒ）−８−［｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］カルボニル｝（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸；および
｛（８Ｒ）−８−［｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸、
からなる群から選択される化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
（（８Ｒ）−８−｛メチル［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル）酢酸またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
（（８Ｒ）−８−｛メチル［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル）酢酸またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
｛（８Ｒ）−８−［［２−（４−フルオロフェニル）−３−メチルブタノイル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
｛（８Ｒ）−８−［（ジフェニルアセチル）（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
｛（８Ｒ）−８−［［２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパノイル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
｛（８Ｒ）−８−［｛［４−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］カルボニル｝（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
｛（８Ｒ）−８−［｛［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］カルボニル｝（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
｛（８Ｒ）−８−［｛［１−（４−フルオロフェニル）−シクロブチル］カルボニル｝（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
｛（８Ｒ）−８−［｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
治療有効量の請求項１の化合物と医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２７】
ＣＲＴＨ２媒介性疾患の治療または予防を行うための薬剤の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２８】
ロイコトリエンアンタゴニスト、５−リポオキシゲナーゼ阻害剤、およびＦＬＡＰ阻害剤からなる群から選択される第２の有効成分を含む、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
式ＩＩ：
【化７】
（式中：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の１つはＮであり、その他はＣＨであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ（Ｃ１−３アルキル）−、−ＯＣ（Ｃ１−３アルキル）２−、−ＯＣ（ＣＨ２）２−５−、−ＳＣＨ２−、−ＳＣＨ（Ｃ１−３アルキル）−、−ＳＣ（Ｃ１−３アルキル）２−、および−ＳＣ（ＣＨ２）２−５−から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、および−ＯＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、アリール、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびフェニル部分が１〜３個のハロゲンで場合により置換されたベンジルから選択され；
ＲａおよびＲｂは独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、またはハロＣ１−６アルキルであるか；または
ＲａおよびＲｂと、それらの両方が結合する炭素原子とを合わせて、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成するか；または
ＲａおよびＲｂと、それらが結合する隣接炭素原子とを合わせて、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成するかである）
の化合物、あるいはそれらの塩またはＣ１−６アルキルエステル。
【請求項３０】
Ｘ１がＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４がそれぞれＣＨであり；Ｒ１およびＲ２がそれぞれＨであり；Ｙが−ＣＨ２−である化合物である、請求項２９に記載の化合物。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
（式中：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の１つはＮであり、その他はＣＨであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ（Ｃ１−３アルキル）−、−ＯＣ（Ｃ１−３アルキル）２−、−ＯＣ（ＣＨ２）２−５−、−ＳＣＨ２−、−ＳＣＨ（Ｃ１−３アルキル）−、−ＳＣ（Ｃ１−３アルキル）２−、および−ＳＣ（ＣＨ２）２−５−から選択され；
Ｃｙは、アリール、ヘテロアリール、または場合によりベンゼンに縮合したＣ３−６シクロアルキルであり、これらのそれぞれは、Ｒｃから独立してから選択される１〜４個の基で場合により置換されており；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、および−ＯＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、アリール、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびフェニル部分が１〜３個のハロゲンで場合により置換されたベンジルから選択され；
ＲａおよびＲｂは独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、またはハロＣ１−６アルキルであるか；または
ＲａおよびＲｂと、それらの両方が結合する炭素原子とを合わせて、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成するか；または
ＲａおよびＲｂと、それらが結合する隣接炭素原子とを合わせて、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成するかであり；
Ｒｃは、ハロゲン、ＮＲｆＲｇ、ＳＯ２ＮＲｆＲｇ、ＣＮ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルコキシ、およびハロＣ１−６アルキルから選択され；
ＲｄおよびＲｅは、水素、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ３−６シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｒｃから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されているアリール、およびＮＲｆＲｇから独立して選択され；または
Ｒｄ、Ｒｅと、それらの両方が結合する炭素原子とを合わせて、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒｆ）−、および−Ｎ（Ｒｆ）−から選択される環ヘテロ原子を場合により有し、１〜３個のＣ１−３アルキル基で場合により置換された、Ｃ３−６シクロアルキルを形成し；
ＲｆおよびＲｇは、水素およびＣ１−３アルキルから独立して選択される；または
Ｒｆ、Ｒｇと、それらが結合する原子とを合わせて、３〜６員環を形成する）
の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項２】
Ｃｙが、Ｒｃから独立して選択される１〜３個の基で場合により置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｃｙが、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ハロＣ１−６アルキル、およびＣ１−６アルコキシから独立して選択される１〜２個の基で場合により置換されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
−ＮＲ３−Ｃ（Ｏ）ＣＲｄＲｅ−Ｃｙ部分が結合しているキラル炭素が（Ｒ）−配置である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式Ｉａ：
【化２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは、請求項１に記載の定義の通りである）
の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩である、式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２のそれぞれが水素である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
式Ｉｂ：
【化３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは、請求項１に記載の定義の通りである）
の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２のそれぞれが水素である、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
式Ｉｃ：
【化４】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは、請求項１に記載の定義の通りである）
の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２のそれぞれが水素である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
式Ｉｄ：
【化５】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒｃ、Ｒｄ、およびＲｅは、請求項１に記載の定義の通りである）
の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１およびＲ２のそれぞれが水素である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
式Ｉｅ：
【化６】
（式中、Ｒ１およびＲ３は、請求項１に記載の定義の通りであり；Ｒｃはハロゲンであり；Ｒｃ’は水素またはハロゲンであり；ＲｄおよびＲｅは、水素およびＣ１−３アルキルから独立して選択されるか、またはＲｄおよびＲｅとそれらの両方が結合する炭素原子とを合わせて、Ｃ３−６シクロアルキルまたはテトラヒドロピラニルを形成し、それらのそれぞれは、１〜２個のＣ１−３アルキル基で場合により置換されている）
の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１およびＲｃ’がそれぞれ水素であり、Ｒｃがフッ素であり、Ｒ３がメチルである、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
（（８Ｒ）−８−｛メチル［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］−インドリジン−５−イル）酢酸；
（（８Ｒ）−８−｛メチル［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］−インドリジン−５−イル）酢酸；
｛（８Ｒ）−８−［［２−（４−フルオロフェニル）−３−メチルブタノイル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］−インドリジン−５−イル｝酢酸；
｛（８Ｒ）−８−［（ジフェニルアセチル）（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸；
｛（８Ｒ）−８−［［２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパノイル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸；
｛（８Ｒ）−８−［｛［４−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］カルボニル｝（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸；
｛（８Ｒ）−８−［｛［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］カルボニル｝（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸；
｛（８Ｒ）−８−［｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］カルボニル｝（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸；および
｛（８Ｒ）−８−［｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸、
からなる群から選択される化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
（（８Ｒ）−８−｛メチル［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル）酢酸またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
（（８Ｒ）−８−｛メチル［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）プロパノイル］アミノ｝−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル）酢酸またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
｛（８Ｒ）−８−［［２−（４−フルオロフェニル）−３−メチルブタノイル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
｛（８Ｒ）−８−［（ジフェニルアセチル）（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
｛（８Ｒ）−８−［［２−（４−フルオロフェニル）−２−メチルプロパノイル］（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
｛（８Ｒ）−８−［｛［４−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］カルボニル｝（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
｛（８Ｒ）−８−［｛［１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルシクロプロピル］カルボニル｝（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
｛（８Ｒ）−８−［｛［１−（４−フルオロフェニル）−シクロブチル］カルボニル｝（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
｛（８Ｒ）−８−［｛［１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル］カルボニル｝（メチル）アミノ］−６，７，８，９−テトラヒドロピリド［３，２−ｂ］インドリジン−５−イル｝酢酸またはその医薬的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
治療有効量の請求項１の化合物と医薬的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２７】
ＣＲＴＨ２媒介性疾患の治療または予防を行うための薬剤の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項２８】
ロイコトリエンアンタゴニスト、５−リポオキシゲナーゼ阻害剤、およびＦＬＡＰ阻害剤からなる群から選択される第２の有効成分を含む、請求項２６に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
式ＩＩ：
【化７】
（式中：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の１つはＮであり、その他はＣＨであり；
Ｙは、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−Ｃ（Ｒａ）（Ｒｂ）−、−Ｃ（Ｒａ）＝Ｃ（Ｒｂ）−、−ＯＣＨ２−、−ＯＣＨ（Ｃ１−３アルキル）−、−ＯＣ（Ｃ１−３アルキル）２−、−ＯＣ（ＣＨ２）２−５−、−ＳＣＨ２−、−ＳＣＨ（Ｃ１−３アルキル）−、−ＳＣ（Ｃ１−３アルキル）２−、および−ＳＣ（ＣＨ２）２−５−から選択され；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、および−ＯＣ１−６アルキルから選択され；
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、−Ｃ１−６アルキル、−ＯＣ１−６アルキル、−ＳＣ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−６アルキル、−ＣＮ、アリール、およびヘテロアリールから選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびフェニル部分が１〜３個のハロゲンで場合により置換されたベンジルから選択され；
ＲａおよびＲｂは独立して、Ｈ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、またはハロＣ１−６アルキルであるか；または
ＲａおよびＲｂと、それらの両方が結合する炭素原子とを合わせて、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成するか；または
ＲａおよびＲｂと、それらが結合する隣接炭素原子とを合わせて、Ｃ３−６シクロアルキル環を形成するかである）
の化合物、あるいはそれらの塩またはＣ１−６アルキルエステル。
【請求項３０】
Ｘ１がＮであり、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４がそれぞれＣＨであり；Ｒ１およびＲ２がそれぞれＨであり；Ｙが−ＣＨ２−である化合物である、請求項２９に記載の化合物。
【公表番号】特表２０１２−５０２９２８（Ｐ２０１２−５０２９２８Ａ）
【公表日】平成２４年２月２日（２０１２．２．２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５２７１６７（Ｐ２０１１−５２７１６７）
【出願日】平成２１年９月１７日（２００９．９．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００９／００１３２２
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０３１１８４
【国際公開日】平成２２年３月２５日（２０１０．３．２５）
【出願人】（３０５０４２０５７）メルク カナダ インコーポレイテッド (99)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＣＡＮＡＤＡ ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年２月２日（２０１２．２．２）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年９月１７日（２００９．９．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２００９／００１３２２
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０３１１８４
【国際公開日】平成２２年３月２５日（２０１０．３．２５）
【出願人】（３０５０４２０５７）メルク カナダ インコーポレイテッド (99)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＣＡＮＡＤＡ ＩＮＣ．
【Ｆターム（参考）】
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