ＥＤＧ−１拮抗剤として使用するためのイミダゾール誘導体
本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩に関し、この化合物は、Ｅｄｇ−１抑制活性を有するため、抗がん活性に有用であり、人体または動物体の治療法において有用である。また、本発明は、上記化合物の製造方法、上記化合物を含む医薬組成物、ヒトなどの温血動物において抗がん作用を生じさせるための医薬品の製造における上記化合物の使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
ＥＤＧ（内皮分化遺伝子：ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｇｅｎｅ）受容体は、脂質活性Ｇたんぱく質二量体受容体に密接に関連したファミリーに属する。ＥＤＧ−１、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−５、ＥＤＧ−６、およびＥＤＧ−８は、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ４、およびＳ１Ｐ５としても知られており、スフィンゴシン−１−ホスフェート（ＳＩＰ）に特異的な受容体とされている。ＥＤＧ−２、ＥＤＧ−４、およびＥＤＧ−７は、それぞれＬＰＡ１、ＬＰＡ２、およびＬＰＡ３としても知られており、リソホスファチジン酸（ＬＰＡ）に特異的な受容体である。ＳＩＰ受容体のイソタイプの中でも、ＥＤＧ−１、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−５は多様な組織に広く発現しいるが、ＥＤＧ−６の発現はリンパ系の組織や、血小板に、ＥＤＧ−８の発現は中枢神経系におおむね限定されている。
【０００２】
ＥＤＧ受容体は、シグナル伝達に関与しており、細胞の成長、増殖、維持、移動、分化、可塑性およびアポトーシスを始めとする細胞作用において重要な役割を担っていると考えられている。あるＥＤＧ受容体は、デノボまたは無秩序な血管形成により介在される疾患と関連しており、かかる疾患は、例えば、眼の血管新生によって引き起こされる疾患（特に網膜症（糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症））、乾癬による疾患、「イチゴ状血管腫」などの血管芽腫による疾患、、様々な炎症性疾患（関節炎（特に関節リウマチ）、動脈アテローム性硬化症および移植後に起こるアテローム性硬化症、子宮内膜症または慢性ぜんそく）、および腫瘍性疾患である。また、ＥＤＧ受容体は、様々な炎症性疾患（関節炎（特に関節リウマチ）、動脈のアテローム性硬化症および移植後に起こるアテローム性硬化症、子宮内膜症または慢性ぜんそくなど）、特に腫瘍性疾患、または、リンパ球相互作用による疾患（例えば移植時拒絶反応、自己免疫疾患、炎症性疾患、感染性疾患、癌など）にも関連している。ＥＤＧ受容体活性における変化は、上記疾患における病状および／または症状の一因となる。したがって、ＥＤＧ受容体活性を変化させる分子自体が、このような疾患の治療における治療薬として有用である。
【０００３】
発明の要約
本発明に従って、出願人は、Ｅｄｇ−１拮抗剤である新規化合物を本明細書中に開示する。本発明の化合物により、多様な血管新生関連疾患を治療する方法が提供され、かかる血管新生関連疾患は、異常、有害または病的な血管新生（例えば、腫瘍関連血管新生）のいずれの特徴を有してもよい。本明細書中に記載の化合物は、Ｅｄｇ−１拮抗によって単独もしくは部分的に媒介された抗がん効果を生じさせるために使用されてもよい。このような本発明の化合物は、血管新生関連疾患における広い範囲の活性を有することが期待され、この血管新生関連疾患には、これに限定されないが、白血病、多発性骨髄腫、血液性悪性腫瘍、リンパ腫などの非固形癌だけでなく、メラノーマ、非小細胞肺癌、グリオーム、肝細胞性癌、神経膠芽細胞腫、甲状腺癌、胆管癌、骨癌、胃癌、脳／中枢神経系癌、頭部および頸部癌、肝臓癌、腹部癌、前立腺癌、乳癌、腎臓（renal）癌、精巣癌、卵巣癌、皮膚癌、子宮頸管癌、肺癌、筋組織癌、神経細胞癌、食道癌、膀胱癌、肺癌、子宮癌、外陰癌、子宮内膜癌、腎臓（kidney）癌、結腸直腸癌、膵臓癌、胸／腹膜癌、唾液腺癌、および類表皮の腫瘍などの固形癌およびその転移が含まれる。したがって、本発明の化合物は、抗血管新生（抗がんなど）活性に有効であり、またその結果、人体または動物体の治療法においても有用である。
【０００４】
また、本発明は、上記化合物の製造方法、上記化合物を含んでなる医薬組成物、および、ヒトなどの温血動物において、抗癌作用（例えば抗増殖効果など）を生じさせるために有用な医薬品の製造における上記化合物の使用に関連する。
【０００５】
本発明は、上記化合物の医薬的に許容される塩を包含する。また、出願人は、本発明に従って、がんの治療における該化合物の使用法と医薬組成物を提供する。
発明の詳細な説明
したがって、本発明により、下記の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される：
【０００６】
【化１】
【０００７】
［式中、
ＡとＢは、それぞれ独立して、窒素またはＣＲｂであるが、ＡとＢが双方とも窒素ではなく、
Ｒｂは、それぞれの出現時に、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”であり、ここでＲ’およびＲ”は、それぞれの出現時にそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｘ−ＲＣ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲであり、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキルであり、
Ｒ２とＲ２’は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルであるか、または、結合する炭素と一緒になってＣ＝Ｏを形成し、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヘテロアラルキル、またはＸ−ＲＣであり、
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヘテロアラルキル、またはＸ−ＲＣであり、
Ｘは、硫黄、酸素、またはＮＲｄであり、
ＲＣは、水素、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒｄは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アシル、アシロキシ、アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはシアノであり、そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、ＲＣ、およびＲｄのそれぞれは、アジド、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）、ＳＯＰ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯＰＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯＰＮＲ’Ｒ”（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにより炭素上で置換されていてもよく、ここでＲ’とＲ”は、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはアリールである］。
【０００８】
本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩も対象であり、式中、
ＡとＢは、それぞれ独立して、窒素またはＣＲｂであるが、ＡとＢが双方とも窒素ではなく、
Ｒａは、それぞれの出現時に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒｂは、それぞれの出現時に、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”であり、ここでＲ’およびＲ”は、それぞれの出現時にそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｘ−ＲＣ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲであり、
Ｒ１は、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキルであり、
Ｒ２とＲ２’は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルであるか、または、結合する炭素と一緒になってＣ＝Ｏを形成し、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヘテロアラルキル、またはＸ−ＲＣであり、
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヘテロアラルキル、またはＸ−ＲＣであり、
Ｘは、硫黄、酸素、またはＮＲｄであり、
ＲＣは、水素、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒｄは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アシル、アシロキシ、アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはシアノであり、そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、ＲＣ、およびＲｄのそれぞれは、アジド、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）、ＳＯＰ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯＰＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯＰＮＲ’Ｒ”（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにより炭素上で置換されていてもよく、ここでＲ’とＲ”は、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはアリールである。
【０００９】
本発明は、下記の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩にも関する：
【００１０】
【化２】
【００１１】
［式中、
Ｒは、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”であり、ここでＲ’およびＲ”は、それぞれの出現時にそれぞれ独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＸ−Ｒｃ：−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲａは、式Ｉの化合物に関して定義されたとおりである］。
【００１２】
特に明記しない限り、本明細書および特許請求の範囲において、以下の用語は以下の意味を有する。
定義
「アルキル」は、１から６個の炭素原子からなる一価の直鎖飽和炭化水素基、または、１から６個の炭素原子からなる一価の分岐飽和炭化水素基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ペンチルなどである。
【００１３】
「アルキレン」は、１から６個の炭素原子からなる二価の直鎖飽和炭化水素基、または１から６個の炭素原子からなる二価の分岐飽和炭化水素基を意味し、例えばメチレン、エチレン、プロプレン、２−メチルプロピレン、ペンチレンなどである。
【００１４】
「アルケニル」は、少なくとも１の２重結合を有する、１から６個の炭素原子からなる一価の直鎖炭化水素基、または１から６個の炭素原子からなる一価の分岐炭化水素基を意味し、例えばエチニル、プロペニルなどである。
【００１５】
「アルキニル」は、１以上の炭素−炭素３重結合を有するアルキル基を意味し、例えばエチニルである。
「シクロアルキル」は、３から６環炭素からなるの一価の飽和環状炭化水素基を意味し、例えばシクロプロピル、シクロヘキシルなどである。
【００１６】
「アリール」は、６から１０環原子の芳香族炭化水素基であって、一価の単環式または二員環式基を意味し、独立して１以上の置換基によって置換されていてもよく、好ましくは、以下から選択される、１、２または３の置換基で置換される：アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アシロキシ、アルコキシ、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アミノ、１置換アミノ、２置換アミノ、アシルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ、シアノグアニジニル、ヒドラジノ、ヒドラジド、−ＯＲ（ここで、Ｒは水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでｎは０から２の整数であり、Ｒは水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アミノ、１置換または２置換のアミノ）、―ＮＲＳＯ２Ｒ’（ここでＲは水素またはアルキル、Ｒ’はアルキル、アミノ、１置換または２置換のアミノ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここでＲは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、または置換されていてもよいフェニル）、−ＣＯＯＲ（ここでＲは水素、アルキル、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル）、−（アルキレン）−ＣＯＯＲ（ここでＲは水素、アルキル、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル）、メチレンジオキシ、１、２−エチレンジオキシ、−ＣＯＮＲ’Ｒ”または−（アルキレン）ＣＯＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’とＲ”は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルから独立して選択される）である。さらに具体的には、「アリール」という用語は、これ限定されないが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、およびその誘導体を含む。
【００１７】
「アラルキル」は、−Ｒａ−Ｒｂであり、ここでＲａはＲｂに結合し、かつＲａはアルキレン基であり、Ｒｂは上記したようなアリール基であって、例えばベンジル等である。
「複素環」または「複素環式」は、３から８の環原子からなる飽和または部分的に不飽和の環状基を意味し、１または２の環原子が、ＮＨ、上記したようなＮＲａ、Ｏ、ＳＯ、ＯＲ ＳＯ２から選択されるヘテロ原子である。
【００１８】
「ヘテロアリール」は、５または６の環原子の置換されていてもよい一価の単環式基を意味し、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１、２、または３の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである。へテロアリールという用語には、これに限定されないが、ピリジル、ピロリル、チオフェン、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、カルバゾリル、およびその誘導体が含まれる。
【００１９】
「ヘテロアラルキル」は、−Ｒａ−Ｒｂであり、ここでＲａはＲｂに結合し、かつＲａはアルキレン基であり、かつＲｂは上記したようなヘテロアリール基であって、例えばピリジン−３−イルメチル、３−（ベンゾフラン−２−イル）プロピルなどである。
【００２０】
「置換されていてもよい」は、対象の官能基が、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−ＯＲ（ここでＲは水素またはアルキルである）、−ＮＲＲ’（ここでＲおよびＲ’は、それぞれが独立して水素またはアルキルである）、−ＣＯＯＲ（ここでＲは水素またはアルキルである）または−ＣＯＮＲ’Ｒ”（ここでＲ’およびＲ”は、独立して水素またはアルキルから選択される）から選択されるか、または別段の定めにより選択される１、２または３の置換基により、独立して置換されてもよいことを意味する。
【００２１】
本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば無機酸または有機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、またはマレイン酸）との例えば酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、アルカリ金属塩（例えばナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムまたはマグネシウム塩）、アンモニウム塩、または生理学的に許容されるカチオンをもたらす有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、またはｔｒｉｓ−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩）である。
【００２２】
式Ｉのいくつかの化合物は、不斉中心および／または幾何異性中心（Ｅ−およびＺ−異性体）を有してもよく、Ｅｄｇ−１拮抗活性を有するこのような全ての光学ジアステレオマーや幾何異性体が本発明に包含されると理解すべきである。さらに本発明は、Ｅｄｇ−１拮抗活性を有する式Ｉの化合物の互変異性型すべてに関する。
【００２３】
同様に、式Ｉのある化合物は、例えば水和物のような、溶媒和物としても非溶媒和物としても存在し得ることが理解される。本発明は、Ｅｄｇ−１拮抗活性を有するこのような溶媒和物全てを包含すると理解される。
【００２４】
可変基の特定の意義は、以下の通りである。他に具体的に示さない限り、そのような意義は、本明細書の上記または下記に定める定義、特許請求の範囲、または態様で適切であるように用いられる。
【００２５】
Ａが窒素である。
Ｂが窒素である。
ＡがＣＲｂである。
【００２６】
ＢがＣＲｂである。
ＡがＣＲｂであり、Ｒｂは水素である。
ＢがＣＲｂであり、Ｒｂは水素である。
【００２７】
ＡがＣＲｂであり、Ｂが窒素である。
ＢがＣＲｂであり、Ａが窒素である。
ＡがＣＨであり、Ｂが窒素である。
【００２８】
ＢがＣＨであり、Ａが窒素である。
Ｒ１がアリールであり、このアリールは、アジド、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）、ＳＯＰ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯＰＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯＰＮＲ’Ｒ”（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにより炭素上で置換されていてもよく、ここでＲ’とＲ”は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはアリールである。
【００２９】
Ｒ１がアリールであり、このアリールはハロにより置換されていてもよい。
Ｒ１がクロロフェニルである。
Ｒ１がｐ−クロロフェニルである。
【００３０】
Ｒ２が水素である。
Ｒ２’が水素である。
Ｒ２がアラルキルである。
【００３１】
Ｒ２’がアラルキルである。
Ｒ２がフェニルメチルである。
Ｒ２’がフェニルメチルである。
【００３２】
Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
Ｒ３がメチルである。
Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００３３】
Ｒ４がメチルである。
別の態様においては、本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩に関し、ここで、
Ａは窒素であり、
ＢはＣＲｂであり、
Ｒｂは、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”から選択され、ここでＲ’とＲ”は、それぞれの出現時にそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｘ−ＲＣ：−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲであり、
Ｒ１はアリールであり、ここでこのアリールは、アジド、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）、ＳＯＰ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯＰＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯＰＮＲ’Ｒ”（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにより炭素上で置換されていてもよく、ここでＲ’とＲ”は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはアリールであり、
Ｒ２は、水素およびアラルキルから選択され、
Ｒ２’は、水素およびアラルキルから選択され、
Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、そして
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００３４】
更なる態様においては、本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩に関し、ここで、
Ａは窒素であり、
ＢはＣＨであり、
Ｒ１はフェニルであり、ここでこのフェニルは、ハロにより炭素上で置換されていてもよく、
Ｒ２はアラルキルであり、
Ｒ２’は水素であり、
Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、そして、
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００３５】
より更なる態様においては、本発明は、実施例１の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
また、以下にスキーム１として要約した式Ｉの化合物の合成方法が提供される。
【００３６】
本発明の別の側面によれば、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩（可変基は、特記しない限り、式Ｉで定義したとおりである）の合成方法が提供され、その方法は、以下を含んでなる：
ａ）式（１ｅ）
【００３７】
【化３】
【００３８】
の化合物を、式（２）
【００３９】
【化４】
【００４０】
の化合物と反応させること、
そして、その後必要であれば、
ｉ）式Ｉの化合物を別の式Ｉの化合物へ変換すること、
ｉｉ）いずれの保護基をはずすこと、
ｉｉｉ）医薬的に許容される塩を形成すること。
【００４１】
本発明の化合物の合成
本発明の化合物は、スキーム１に示すように合成できる。当業者なら認識できるように、本発明の化合物は、キラルな出発物質から合成でき、また、ラセミ合成の後にキラル分離して、エナンチオマーを単離することを経て合成することができる。
【００４２】
【化５】
【００４３】
製剤処方
本発明の化合物は、経口投与、非経口投与、口腔投与、膣内投与、直腸投与、吸入投与、注入投与、舌下投与、筋肉内投与、皮下投与、局所的投与、鼻腔内投与、腹腔内投与、胸郭内投与、静脈内投与、硬膜外投与、くも膜下投与、脳室内投与、および関節への注射により投与してよい。
【００４４】
投与量は、投与の経路、疾患の重症度、患者の年齢および体重、具体的な患者に最適な個別の用法および投与量を決定する際に担当医が通常考慮する他の要因に依存するものである。
【００４５】
本発明の化合物を感染症治療に使用する際の有効量は、特にヒトである温血動物の感染症の症状を症状に応じて取り除くため、感染症の進行を遅くするため、または、感染症の症状を有する患者における悪化のリスクを軽減するために十分な量である。
【００４６】
本発明の化合物から医薬組成物を製造する場合、医薬的に許容される不活性な担体は、固体でも液体でもよい。固形製剤としては、散剤、錠剤、分散顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤が挙げられる。
【００４７】
固形担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、または錠剤崩壊剤として作用してもよい１以上の物質でもよく、封入材料でもよい。
散剤の場合、担体は、微細化した固形物であり、微細化した有効成分と混合される。錠剤において、有効成分は、必要な結合特性を有する担体と好適な比率で混合し、所望の形状およびサイズに圧縮する。
【００４８】
坐剤組成物を製造する場合、脂肪酸グリセリドおよびとココア脂との混合物などの低温融解性ワックスをはじめに融かし、例えば撹拌することによって有効成分をそこに分散させる。次いで、融けた均質混合物を適当な大きさの型へ注ぎ込んで、そのまま冷やして固化させる。
【００４９】
好適な担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低温融解性ワックス、ココア脂などが挙げられる。
【００５０】
本発明の化合物は、様々な無機酸および有機酸ならびに無機塩基および有機塩基との塩を形成してもよく、このような塩も、本発明の範囲内である。酸付加塩の例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、塩素塩、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ジエチレンジアミン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩（ｐ−トルエンスルホン酸塩）、トリフルオロ酢酸塩、ウンデカン酸塩を含む。塩基塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム、リチウム、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（アルミニウム、カルシウム、マグネシウムなど）、有機塩基塩（ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩など）、アミノ酸塩（アルギニン、リジン、オルニチン、その他など）が挙げられる。また、塩基性の含窒素基は、以下のような薬剤で４級化してもよい：低級アルキルハライド（メチルハライド、エチルハライド、プロピルハライド、ブチルハライドなど）、ジアルキル硫酸（ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ジブチル硫酸、ジアミル硫酸など）、長鎖ハライド（デシルハライド、ラウリルハライド、ミリスチルハライド、ステアリルハライドなど）、アラルキルハライド（ベンジルブロマイドなど）その他。非毒性の生理学的に許容される塩が好ましいが、生成物の単離時、精製時などに、他の塩も有用である。
【００５１】
これらの塩は、通常の方法により形成させることができ、例えば、塩が不溶の溶媒もしくは媒体中、または水などの溶媒中で、生成物の遊離塩基型と１等量以上の適当な酸とを反応させ、溶媒などを減圧下または凍結乾燥で除去したり、存在する塩のアニオンと他のアニオンとを適当なイオン交換樹脂上で交換することにより除去する。
【００５２】
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を、ヒトを含む哺乳類の治療（予防処置を含む）に使用するために、通常は、標準的な医薬的方法によって医薬組成物が処方される。
【００５３】
また、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、本明細書で言及する１以上の疾患症状の治療に有用な１以上の薬剤を含有してもよく、また、本明細書で言及する１以上の疾患症状の治療に有用な１以上の薬剤と（同時にもしくは連続的に）併用してもよい。
【００５４】
「組成物」という用語は、医薬的に許容される担体と、有効成分または医薬的に許容される塩との製剤を含むことができる。例えば、本発明は、当業者に知られている方法により、例えば、錠剤、カプセル剤、溶液剤（水性・油性）、懸濁液剤、乳剤、クリーム、軟膏、ジェル、鼻腔用スプレー、坐薬、微細化した粉末の形態、吸入剤用のエアロゾルまたは噴霧器、非経口使用（静脈内、筋肉内、点滴）、滅菌溶液剤（水性・油性）または滅菌懸濁液剤、滅菌乳剤として処方してもよい。
【００５５】
液体型の組成物には、溶液剤、懸濁液剤、および乳剤が含まれる。非経口投与に適した液体調製物の例として、活性化合物の滅菌水または水−プロピレングリコール溶液剤が挙げられる。液体組成物は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液に製剤化してもよい。経口投与用の水溶液剤は、有効成分を水に溶かして、好適な着色剤、芳香剤、安定化剤、および濃化剤を所望により加えることによって製造することができる。経口使用のための水懸濁液剤は、微細化した有効成分を、天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなどの粘着性物質、および医薬製剤分野に知られた他の懸濁剤と一緒に水に分散させることによって作製することができる。
【００５６】
医薬組成物は、単位剤形でもよい。そのような形態では、有効成分の適正量を含有する単位用量へ組成物を分割する。単位剤形は、パッケージされた調製物でもよく、このパッケージは、個別量の調製物（例えば、パケット錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤）が収納され。単位剤形は、カプセル剤、カシェ剤、または錠剤そのものであってもよく、また、こういった任意の包装形態の適正数であってもよい。
【００５７】
本明細書で式Ｉを使用する場合、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃを使用してもよい。
また、本発明のさらなる側面において、式Ｉに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物が、医薬的に許容される担体または希釈剤、賦形剤と共に提供される。
【００５８】
本発明に規定する化合物またはその医薬的に許容される塩は、Ｅｄｇ−１拮抗作用に起因すると考えられる効果的な抗癌剤であることを、我々は見出した。本発明の化合物は、Ｅｄｇ−１により単独でまたは部分的に仲介される疾患または状態の治療に有用だと考えられる。つまり、これらの化合物を、このような治療を必要とするヒトなどの温血動物において、Ｅｄｇｅ−１拮抗作用を生じさせるために使用してもよい。
【００５９】
また、このような治療を必要とする患者に、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物の投与することを含んでなる、Ｅｄｇ−１により仲介される疾患または状態の治療法が提供される。
【００６０】
すなわち、本発明の化合物により、Ｅｄｇ−１拮抗作用を特徴とする癌の治療法が提供される。つまり、本化合物を、Ｅｄｇ−１拮抗作用により単独でまたは部分的に仲介された抗癌作用を発揮させるために使用してもよい。
【００６１】
すなわち、本発明の化合物により、様々な血管新生関連疾患の治療方法が提供されるが、かかる疾患は、異常、有害または病的な血管新生（例えば、腫瘍関連血管新生）のいずれの特徴を有してもよい。本明細書中に記載の化合物は、Ｅｄｇ−１拮抗によって単独もしくは部分的に媒介される抗がん効果を発揮させるために使用してもよい。このような本発明の化合物は、血管新生関連疾患において広範な活性を有することが期待され、この疾患には、これに限定されないが、白血病、多発性骨髄腫、血液性悪性腫瘍、リンパ腫などの非固形癌だけでなく、メラノーマ、非小細胞肺癌、グリオーム、肝細胞性癌、神経膠芽細胞腫、甲状腺癌、胆管癌、骨癌、胃癌、脳／中枢神経系癌、頭部および頸部癌、肝臓癌、腹部癌、前立腺癌、乳癌、腎臓（renal）癌、精巣癌、卵巣癌、皮膚癌、子宮頸管癌、肺癌、筋組織癌、神経細胞癌、食道癌、膀胱癌、肺癌、子宮癌、外陰癌、子宮内膜癌、腎臓（kidney）癌、結腸直腸癌、膵臓癌、胸／腹膜癌、唾液腺癌、および類表皮の腫瘍などの固形癌およびその転移が含まれる。すなわち、本発明のこの側面において、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩は、血管新生関連疾患における薬剤の製造に使用するために提供され、この疾患には、これに限定されないが、白血病、多発性骨髄腫、血液性悪性腫瘍、リンパ腫などの非固形癌だけでなく、メラノーマ、非小細胞肺癌、グリオーム、肝細胞性癌、神経膠芽細胞腫、甲状腺癌、胆管癌、骨癌、胃癌、脳／中枢神経系癌、頭部および頸部癌、肝臓癌、腹部癌、前立腺癌、乳癌、腎臓（renal）癌、精巣癌、卵巣癌、皮膚癌、子宮頸管癌、肺癌、筋組織癌、神経細胞癌、食道癌、膀胱癌、肺癌、子宮癌、外陰癌、子宮内膜癌、腎臓（kidney）癌、結腸直腸癌、膵臓癌、胸／腹膜癌、唾液腺癌、および類表皮の腫瘍などの固形癌およびその転移が含まれる。
【００６２】
本発明の他の態様は、血管新生関連疾患（白血病、多発性骨髄腫、血液性悪性腫瘍、リンパ腫などの非固形癌だけでなく、メラノーマ、非小細胞肺癌、グリオーム、肝細胞性癌、神経膠芽細胞腫、甲状腺癌、胆管癌、骨癌、胃癌、脳／中枢神経系癌、頭部および頸部癌、肝臓癌、腹部癌、前立腺癌、乳癌、腎臓（renal）癌、精巣癌、卵巣癌、皮膚癌、子宮頸管癌、肺癌、筋組織癌、神経細胞癌、食道癌、膀胱癌、肺癌、子宮癌、外陰癌、子宮内膜癌、腎臓（kidney）癌、結腸直腸癌、膵臓癌、胸／腹膜癌、唾液腺癌、および類表皮の腫瘍などの固形癌およびその転移）の治療方法に関連し、この治療方法には、治療を必要とする温血動物に、有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することが含まれる。
【００６３】
また、過度の血管増殖は、非腫瘍性の多数の異常を引き起こすため、本発明の化合物が治療に有用であろう。これらの非腫瘍性の血管新生関連疾患としては、アテローム性硬化症、血管腫、血管内皮腫、血管繊維腫、血管奇形（例えば、遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ）、オスラー・ウェーバー症候群）、いぼ、化膿性肉芽腫、過剰発毛、カポジ肉腫、ケロイド瘢痕、アレルギー性浮腫、乾癬、機能不全性子宮出血、卵胞嚢胞、卵巣過刺激、子宮内膜症、呼吸窮迫症、腹水、透析患者の腹膜硬化、腹部手術による癒着形成、肥満、関節リウマチ、滑膜炎、骨髄炎、パンヌス増殖、骨棘、血友病性関節、炎症性・感染性疾患（例えば肝炎、肺炎、糸球体腎炎）、ぜんそく、鼻ポリープ、肝再生、肺高血圧症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症、白質軟化症、血管新生緑内障、角膜移植血管新生、トラコーマ、甲状腺炎、甲状腺腫脹、リンパ増殖症候群が挙げられる。
【００６４】
本発明のこの側面における更なる特徴は、ヒトなどの温血動物において、Ｅｄｇ−１拮抗作用を生じさせるための方法であって、このような治療を必要とする温血動物に対し、上記に定義された式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を有効量投与することを含む方法に関する。
【００６５】
本発明のこの側面における更なる特徴は、ヒトなどの温血動物において、抗癌作用を生じさせるための方法に関するものであって、この方法は、治療を必要とする温血動物に、上記に定義された式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を有効量投与することを含む。
【００６６】
本発明のこの側面における追加の特徴は、病的血管新生疾患、血栓症、心筋梗塞、冠状動脈性心臓病、動脈硬化、腫瘍、骨粗しょう症、炎症、感染症を治療する方法を提供し、この方法は、このような治療を必要とする温血動物に、上記に定義した式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を有効量投与することを含む。
【００６７】
本発明の更なる側面は、ヒトなどの温血動物においてＥｄｇ−１拮抗作用を生じさせるよう使用するための、上記に定義した医薬的に許容される希釈剤または担体と共に式Ｉの化合物およびその医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００６８】
本発明の更なる側面は、ヒトなどの温血動物において抗癌作用を生じさせるよう使用するための、上記に定義した医薬的に許容される希釈剤または担体と共に式Ｉの化合物およびその医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００６９】
本発明の更なる側面は、病的血管新生疾患、血栓症、心筋梗塞、冠状動脈性心臓病、動脈硬化、腫瘍、骨粗しょう症、炎症、感染症の治療における使用のために、ヒトなどの温血動物において、上記に定義した医薬的に許容される希釈剤または担体と共に式Ｉの化合物およびその医薬的に許容される塩を含んでなる、医薬組成物を提供する。
【００７０】
また、病的血管新生疾患、血栓症、心筋梗塞、冠状動脈性心臓病、動脈硬化、腫瘍、骨粗しょう症、炎症、感染症を制御するために有用である、式Ｉの化合物およびその医薬的に許容される塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物が提供される。
【００７１】
組合せ
本明細書に定義する抗癌治療は、単独療法として用いることも、本発明の化合物に加えて、慣用的な外科手術、放射線療法、化学療法を含んでもよい。そのような化学療法は、以下の抗腫瘍剤カテゴリーの１以上を含んでよい。
【００７２】
１．医科腫瘍学において使用される抗増殖／抗腫瘍薬とその組合せ。例えば、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ニトロソウレア類）、代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシウレアのような抗葉酸剤）、抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、およびミトラマイシンのようなアントラサイクリン類）、有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、タキソールおよびタキソテレのようなタキソイド類）、およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン）等。
【００７３】
２．細胞増殖抑制剤。例えば、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン）、エストロゲン受容体ダウンレギュレーション（例えばフルベストラント）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、および酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＬアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、およびブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、およびエキセメスタン）、および５α−レダクターゼ阻害剤（フィナステリドなど）等。
【００７４】
３．抗浸潤剤。例えば、メタロプロテイナーゼ阻害剤（マリマスタットなど）、ウロキナーゼプラスミノゲンアクチベータ受容体機能阻害剤。
４．増殖因子機能阻害剤。例えば、増殖因子抗体と増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体のトラスツズマブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、商標］、抗ｅｒｂＢ１抗体のセツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）、および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤など。
【００７５】
５．抗血管新生剤。血管内皮増殖因子の効果を阻害するもの（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体のベバシズマブ［Ａｖａｓｔｉｎ、商標］、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６、およびＷＯ９８／１３３５４に開示されるような化合物）、また、他のメカニズムにより作用する化合物（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、およびアンジオスタチン）。
【００７６】
６．血管傷害剤。例えば、コンブレタスタチンＡ４、および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４、およびＷＯ０２／０８２１３に開示される化合物など。
【００７７】
７．アンチセンス療法。例えば、上記に列挙した標的に関するもの（ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスなど）。
８．遺伝子治療アプローチ。例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換するアプローチ、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）アプローチ（シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、または細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するもの）、および、化学療法または放射線療法への患者の耐容性を高めるアプローチ（多剤耐性遺伝子治療など）。
【００７８】
９．免疫療法アプローチ。例えば、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのｅｘ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｖｏアプローチ（サイトカイン（インターロイキン２、インターロイキン４、または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子など）によるトランスフェクションなど）、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、トランスフェクトされた免疫細胞（サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞など）を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチが挙げられる。
【００７９】
このような併用治療は、各成分を同時、連続、または分割して投与する方法により行われる。このような組合せ製品は、上記に記載された投与量の範囲で本発明の化合物を使用し、また、他の医薬的に有効な成分については、その承認された範囲の投与量で使用する。
【００８０】
生物活性
下記のアッセイを使用し、本発明の化合物のＥｄｇ−１拮抗剤としての効果を測定する。
【００８１】
（Ａ）Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ セルベース受容体活性化アッセイ（蛍光アッセイ）
このセルベースアッセイは、Ｓ１Ｐ特異的リガンド存在下、低分子拮抗剤がＧＰＣＲ Ｓ１Ｐ１活性の阻害力を評価するためにデザインされた。このアッセイは、Ｎｒａｋ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｘｓｉｒａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）が当初開発し、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓが現在所有する技術を用いる。ヒト骨肉腫（Ｕ２ＯＳ）細胞株（ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ１受容体を過剰発現）および、β−アレスチン／緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）コンストラクト（以下、ＥＤＧ−１蛍光 Ｕ２ＯＳ ＷＴ Ｃｌｏｎｅ ＃３７と呼ぶ）を用いた。
【００８２】
ハイコンテントスクリーニング（Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ Ａｒｒａｙｓｃａｎ）を用いて、Ｓ１ＰによるＥＤＧ−１の刺激に応じてβ−アレスチン ＧＦＰ再局在化（ｒｅｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ）の評価により、受容体活性を測定した。具体的には、ＥＤＧ−１蛍光 Ｕ２ＯＳ ＷＴ Ｃｌｏｎｅ＃３７細胞を、３８４ウェル・プラスチックボトム・マイクロタイター・プレート（ＢＤ Ｆａｌｃｏｎ）において、ウェルあたり６２５０セル／培地４０μＬの濃度で培養し、３７℃／５％ ＣＯ２でインキュベートした。スクリーニングの前に、化合物を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かし、最終ストック濃度を１０ｍＭとした。Ｔｅｃａｎ Ｇｅｎｅｓｉｓ装置を使用し、３０％ＤＭＳＯ含有ＥＤＧ−１ Ｔｒａｎｓｆｌｕｏｒ細胞増殖培地中で、化合物を３０Ｘの最終濃度に連続的に希釈した。その後、これら３０Ｘのプレートを、ＥＤＧ−１ Ｔｒａｎｓｆｌｕｏｒ増殖培地により６Ｘ濃度まで、投与直前に希釈した。ウェルあたり１０μＬの６Ｘ希釈化合物または６％ＤＭＳＯをセルへ投与し、室温下で１５分間プレインキュベートした。セルプレートに、ウェルあたり１０μＬの６Ｘ Ｓ１Ｐ ＥＤＧ−１ Ｔｒａｎｓｆｌｕｏｒ増殖培養液を投与し、３７℃／５％ ＣＯ２で４５分間インキュベートした。ＤＭＳＯウェル中の最終濃度は１％、化合物は１Ｘ（３−ｆｏｌｄ，９ｐｏｉｎｔ ＩＣ５０希釈は、最終濃度１００μＭでスタート）、３７５ｎＭまたは７５０ｎＭ Ｓ１Ｐリガンドのいずれかであった。その後、１Ｘ Ｄｕｌｂｅｃｃｏリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）中、ウェルあたり５０μＬの５％ホルムアルデヒドを直接加え、暗条件で室温下３０分間インキュベートし、セルプレートを調製した。固定剤を除去し、ウェルあたり５０μＬの１Ｘ ＤＰＢＳで置換した後、最終濃度１０μｇ／ｍＬのＨｏｅｃｈｓｔ３３３４２（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）により、暗条件で室温下１５分間染色した。次いで、ＢｉｏＴｅｋ ＥｘＬ４０５プレートウォッシャーを使用して、プレートから染色剤を除去し、ウェルあたり５０μＬの１Ｘ ＤＰＢＳで置換した。プレートをシールし、ＧＰＣＲシグナルアルゴリズムを使用してＣｅｌｌｏｍｉｃｓ Ａｒｒａｙｓｃａｎ上で分析した。その後、ＩＤＢＳ ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅソフトを使用して、ＥＣ５０値を測定した。
【００８３】
このアッセイにおいて、本発明の化合物は、１００μＭ未満のＥＣ５０値を示す。（例えば、実施例１の化合物は２．１２μＭのＥＣ５０であった。
実施例
本発明を、下記の実施例により説明する。ここでは一般に、
（ｉ）操作は、特記しない限り周囲温度、すなわち１７〜２５℃の温度で、窒素やアルゴンガスなどの不活性気体の下で実施した。
【００８４】
（ｉｉ）通常、反応経過をＴＬＣおよび／または分析用高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により追跡した。反応時間は必ずしも達成可能な最小値ではない。
（ｉｉｉ）必要に応じて、有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、後処理操作を従来の層分離技術または自動リキッドハンドラー：ＡＬＬＥＸＩＳ（ＭＴＭ）で行い、蒸発操作を、減圧下のロータリーエバポレーションまたはＧｅｎｅｖａｃ ＨＴ４／ＥＺ−２で行った。
【００８５】
（ｉｖ）収量は必ずしも達成可能な最大値ではない。より多量の反応生成物が必要な場合、必要に応じて、反応を繰り返した。
（ｖ）通常、式Ｉの最終生成物の構造は、ＮＭＲおよび／または質量スペクトル法により確認した。エレクトロスプレー質量スペクトルデータは、Ｗａｔｅｒｓ ＺＭＤまたはＷａｔｅｒｓ ＺＱ ＬＣ／ｍａｓｓスペクトロメータを使用し、陽および陰の両イオンのデータを得たが、通常、親構造に関連するイオンのみ報告した。プロトンＮＭＲのケミカルシフト値は、３００ＭＨｚの磁場強度で作動するＢｒｕｋｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｐｉｎ ＤＲＸ−３００分光計、４００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ Ｄｐｘ４００または５００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅを使用して測定した。次の略語を使用した：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ、ブロード。
【００８６】
（ｖｉ）別途記載しない限り、不斉置換した炭素および／または硫黄原子を含む化合物を解明しなかった。
（ｖｉｉ）各中間体は必ずしも完全に精製した訳ではないが、これらの構造と純度はＴＬＣ、分析ＨＰＬＣ、赤外分光法（ＩＲ）および／またはＮＭＲ分析により評価した。
【００８７】
（ｖｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）および中圧液体クロマトフィー（ＭＰＬＣ）は、他に述べなければ、Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ．９３８５）で実施した。
【００８８】
（ｉｘ）分取用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｃ１８逆相シリカ（例えば、Ｗａｔｅｒｓ社分取用逆相カラムＸｔｅｒｒａ（シリカ：５ミクロン、内径：１９ｍｍ、長さ：１００ｍｍ））上で、徐々に極性が減少する混合液（例えば、１％酢酸または１％水酸化アンモニウム（ｄ＝０．８８）含有する水とアセトニトリルとの徐々に極性が減少する混合液）を溶離液として使用して実施した。
【００８９】
（ｘ）下記の分析用ＨＰＬＣでは、通常、逆相シリカを使用し、流速は１ｍｌ／分、検出はＭＳおよび波長２５４ｎｍにおけるＵＶ吸収によった。それぞれの条件として、溶媒Ａは水、溶媒Ｂにはアセトニトリル、また下記のカラムおよび混合溶媒を使用した。
【００９０】
分取用ＨＰＬＣは、Ｃ１８逆相シリカ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ社分取用逆相カラムＧｅｍｉｎｉ（シリカ：５ミクロン、１１０Ａ、内径：２１．１ｍｍ、長さ：１００ｍｍ））上で、徐々に極性が減少する混合液（例えば、０．１％ギ酸または０．１％アンモニア（ｄ＝０．８８）を含有する水とアセトニトリルとの徐々に極性が減少する混合液）を溶離液として使用し実施した。それぞれの条件として、溶媒Ａは水、溶媒Ｂにはアセトニトリル、また下記の分取ＨＰＬＣ条件のいずれかを使用した。
・条件Ａ：９．５分以上の溶媒勾配、２５ｍｌｓ／ｍｉｎ、各混合溶媒ＡおよびＢの比が８５：１５から５：９５へ
・条件Ｂ： ９．５分以上の溶媒勾配、２５ｍｌｓ／ｍｉｎ、各混合溶媒ＡおよびＢの比が６０：４０から５：９５へ
（ｘｉ）例えば１塩酸塩または２塩酸塩などの酸付加塩が得られ、塩の化学量論量は、該化合物の塩基性基の数と性質に基づいて定めた。通常、塩の正確な化学量論量は、例えば元素分析などを用いて測定しなかった。
【００９１】
（ｘｉｉ）以下の略語を使用した。
・ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
・ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
・ＤＣＭ：ジクロロメタン
実験
実施例１：４−クロロ−Ｎ−［１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル］ベンゼンスルホンアミド
１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド：
【００９２】
【化６】
【００９３】
２−ブロモ−１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（５００ｍｇ，２．８ミリモル）のＴＨＦ（１４ｍｌ）溶液へ、−７８℃でｔ−ブチルリチウム（３．３６ｍｌ，１．７Ｍヘキサン溶液）を加えた。この反応物をこの温度で４５分撹拌し、ＤＭＦ（１．１０ｍｌ，１４．３ミリモル）を加えた。得られた溶液に水を加え反応を終結させ、クロロホルム（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、粗生成物を黄色の固形物として得て、これを次のステップで直接使用した。M/Z=124。
【００９４】
Ｎ−［（１Ｅ）−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチレン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド：
【００９５】
【化７】
【００９６】
１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド（上記合成分）のＴＨＦ溶液を、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５１８ｍｇ、４．２８ミリモル）およびチタニウムエトキシドで処理した。得られた溶液を４８時間室温で攪拌した。この反応混合物を、食塩水（２０ｍｌ）にゆっくり注ぎ、クロロホルム（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を黄色の固形物として得て、これを次のステップで直接使用した。M/Z=227。
【００９７】
Ｎ−［１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド：
【００９８】
【化８】
【００９９】
Ｎ−［（１Ｅ）−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチレン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（上記合成分）のＤＣＭ溶液を、−７８℃でベンジルマグネシウムクロライド（５．２ｍｌ、１０．４ミリモル）で処理した。得られた溶液を一晩攪拌し、ゆっくり室温まで加温した。この反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）にゆっくり注ぎ、ＤＣＭ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、粗生成物を黄色の固形物として得て、次のステップで直接使用した。M/Z=319。
【０１００】
１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエタンアミン：
【０１０１】
【化９】
【０１０２】
Ｎ−［１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（上記合成分）のメタノール（６ｍｌ）溶液を、塩酸（６ｍｌ、４Ｍ）で処理した。得られた溶液を一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮し、粘性の高いのり状の粗生成物を生成した。この物質にメタノール／ジエチルエーテル溶媒（Ｖ／Ｖ＝１：３、約１０ｍｌ）を加えた。目的化合物は溶液中で白色固体として沈殿した。M/Z=215。
【０１０３】
４−クロロ−Ｎ−［１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル］ベンゼンスルホンアミド：
【０１０４】
【化１０】
【０１０５】
１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエタンアミン（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を、４−クロロベンゼンスルホニルクロライド（５１．２ｍｇ、０．２８ミリモル）で処理した。得られた溶液を０．５時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、高粘土ののり状粗生成物を生成させ、逆相ＨＰＬＣで精製することによって標記の目的化合物である４−クロロ−Ｎ−［１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル］ベンゼンスルホンアミド（４５ｍｇ）を生成した。M/Z=389。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.56 (2H, δ), 7.40 (2H, d), 7.10 (4H, m), 6.93 (2H, m), 4.8 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.15 (2H, m), 2.11 (3H, s)。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
ＥＤＧ（内皮分化遺伝子：ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｇｅｎｅ）受容体は、脂質活性Ｇたんぱく質二量体受容体に密接に関連したファミリーに属する。ＥＤＧ−１、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−５、ＥＤＧ−６、およびＥＤＧ−８は、Ｓ１Ｐ１、Ｓ１Ｐ３、Ｓ１Ｐ２、Ｓ１Ｐ４、およびＳ１Ｐ５としても知られており、スフィンゴシン−１−ホスフェート（ＳＩＰ）に特異的な受容体とされている。ＥＤＧ−２、ＥＤＧ−４、およびＥＤＧ−７は、それぞれＬＰＡ１、ＬＰＡ２、およびＬＰＡ３としても知られており、リソホスファチジン酸（ＬＰＡ）に特異的な受容体である。ＳＩＰ受容体のイソタイプの中でも、ＥＤＧ−１、ＥＤＧ−３、ＥＤＧ−５は多様な組織に広く発現しいるが、ＥＤＧ−６の発現はリンパ系の組織や、血小板に、ＥＤＧ−８の発現は中枢神経系におおむね限定されている。
【０００２】
ＥＤＧ受容体は、シグナル伝達に関与しており、細胞の成長、増殖、維持、移動、分化、可塑性およびアポトーシスを始めとする細胞作用において重要な役割を担っていると考えられている。あるＥＤＧ受容体は、デノボまたは無秩序な血管形成により介在される疾患と関連しており、かかる疾患は、例えば、眼の血管新生によって引き起こされる疾患（特に網膜症（糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症））、乾癬による疾患、「イチゴ状血管腫」などの血管芽腫による疾患、、様々な炎症性疾患（関節炎（特に関節リウマチ）、動脈アテローム性硬化症および移植後に起こるアテローム性硬化症、子宮内膜症または慢性ぜんそく）、および腫瘍性疾患である。また、ＥＤＧ受容体は、様々な炎症性疾患（関節炎（特に関節リウマチ）、動脈のアテローム性硬化症および移植後に起こるアテローム性硬化症、子宮内膜症または慢性ぜんそくなど）、特に腫瘍性疾患、または、リンパ球相互作用による疾患（例えば移植時拒絶反応、自己免疫疾患、炎症性疾患、感染性疾患、癌など）にも関連している。ＥＤＧ受容体活性における変化は、上記疾患における病状および／または症状の一因となる。したがって、ＥＤＧ受容体活性を変化させる分子自体が、このような疾患の治療における治療薬として有用である。
【０００３】
発明の要約
本発明に従って、出願人は、Ｅｄｇ−１拮抗剤である新規化合物を本明細書中に開示する。本発明の化合物により、多様な血管新生関連疾患を治療する方法が提供され、かかる血管新生関連疾患は、異常、有害または病的な血管新生（例えば、腫瘍関連血管新生）のいずれの特徴を有してもよい。本明細書中に記載の化合物は、Ｅｄｇ−１拮抗によって単独もしくは部分的に媒介された抗がん効果を生じさせるために使用されてもよい。このような本発明の化合物は、血管新生関連疾患における広い範囲の活性を有することが期待され、この血管新生関連疾患には、これに限定されないが、白血病、多発性骨髄腫、血液性悪性腫瘍、リンパ腫などの非固形癌だけでなく、メラノーマ、非小細胞肺癌、グリオーム、肝細胞性癌、神経膠芽細胞腫、甲状腺癌、胆管癌、骨癌、胃癌、脳／中枢神経系癌、頭部および頸部癌、肝臓癌、腹部癌、前立腺癌、乳癌、腎臓（renal）癌、精巣癌、卵巣癌、皮膚癌、子宮頸管癌、肺癌、筋組織癌、神経細胞癌、食道癌、膀胱癌、肺癌、子宮癌、外陰癌、子宮内膜癌、腎臓（kidney）癌、結腸直腸癌、膵臓癌、胸／腹膜癌、唾液腺癌、および類表皮の腫瘍などの固形癌およびその転移が含まれる。したがって、本発明の化合物は、抗血管新生（抗がんなど）活性に有効であり、またその結果、人体または動物体の治療法においても有用である。
【０００４】
また、本発明は、上記化合物の製造方法、上記化合物を含んでなる医薬組成物、および、ヒトなどの温血動物において、抗癌作用（例えば抗増殖効果など）を生じさせるために有用な医薬品の製造における上記化合物の使用に関連する。
【０００５】
本発明は、上記化合物の医薬的に許容される塩を包含する。また、出願人は、本発明に従って、がんの治療における該化合物の使用法と医薬組成物を提供する。
発明の詳細な説明
したがって、本発明により、下記の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される：
【０００６】
【化１】
【０００７】
［式中、
ＡとＢは、それぞれ独立して、窒素またはＣＲｂであるが、ＡとＢが双方とも窒素ではなく、
Ｒｂは、それぞれの出現時に、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”であり、ここでＲ’およびＲ”は、それぞれの出現時にそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｘ−ＲＣ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲであり、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキルであり、
Ｒ２とＲ２’は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルであるか、または、結合する炭素と一緒になってＣ＝Ｏを形成し、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヘテロアラルキル、またはＸ−ＲＣであり、
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヘテロアラルキル、またはＸ−ＲＣであり、
Ｘは、硫黄、酸素、またはＮＲｄであり、
ＲＣは、水素、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒｄは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アシル、アシロキシ、アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはシアノであり、そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、ＲＣ、およびＲｄのそれぞれは、アジド、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）、ＳＯＰ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯＰＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯＰＮＲ’Ｒ”（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにより炭素上で置換されていてもよく、ここでＲ’とＲ”は、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはアリールである］。
【０００８】
本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩も対象であり、式中、
ＡとＢは、それぞれ独立して、窒素またはＣＲｂであるが、ＡとＢが双方とも窒素ではなく、
Ｒａは、それぞれの出現時に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒｂは、それぞれの出現時に、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”であり、ここでＲ’およびＲ”は、それぞれの出現時にそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｘ−ＲＣ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲであり、
Ｒ１は、置換されていてもよいアリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキルであり、
Ｒ２とＲ２’は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルであるか、または、結合する炭素と一緒になってＣ＝Ｏを形成し、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヘテロアラルキル、またはＸ−ＲＣであり、
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヘテロアラルキル、またはＸ−ＲＣであり、
Ｘは、硫黄、酸素、またはＮＲｄであり、
ＲＣは、水素、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒｄは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アシル、アシロキシ、アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはシアノであり、そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、ＲＣ、およびＲｄのそれぞれは、アジド、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）、ＳＯＰ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯＰＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯＰＮＲ’Ｒ”（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにより炭素上で置換されていてもよく、ここでＲ’とＲ”は、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはアリールである。
【０００９】
本発明は、下記の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩にも関する：
【００１０】
【化２】
【００１１】
［式中、
Ｒは、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”であり、ここでＲ’およびＲ”は、それぞれの出現時にそれぞれ独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルまたはＸ−Ｒｃ：−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲであり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲａは、式Ｉの化合物に関して定義されたとおりである］。
【００１２】
特に明記しない限り、本明細書および特許請求の範囲において、以下の用語は以下の意味を有する。
定義
「アルキル」は、１から６個の炭素原子からなる一価の直鎖飽和炭化水素基、または、１から６個の炭素原子からなる一価の分岐飽和炭化水素基を意味し、例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ペンチルなどである。
【００１３】
「アルキレン」は、１から６個の炭素原子からなる二価の直鎖飽和炭化水素基、または１から６個の炭素原子からなる二価の分岐飽和炭化水素基を意味し、例えばメチレン、エチレン、プロプレン、２−メチルプロピレン、ペンチレンなどである。
【００１４】
「アルケニル」は、少なくとも１の２重結合を有する、１から６個の炭素原子からなる一価の直鎖炭化水素基、または１から６個の炭素原子からなる一価の分岐炭化水素基を意味し、例えばエチニル、プロペニルなどである。
【００１５】
「アルキニル」は、１以上の炭素−炭素３重結合を有するアルキル基を意味し、例えばエチニルである。
「シクロアルキル」は、３から６環炭素からなるの一価の飽和環状炭化水素基を意味し、例えばシクロプロピル、シクロヘキシルなどである。
【００１６】
「アリール」は、６から１０環原子の芳香族炭化水素基であって、一価の単環式または二員環式基を意味し、独立して１以上の置換基によって置換されていてもよく、好ましくは、以下から選択される、１、２または３の置換基で置換される：アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、アシロキシ、アルコキシ、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アミノ、１置換アミノ、２置換アミノ、アシルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ、シアノグアニジニル、ヒドラジノ、ヒドラジド、−ＯＲ（ここで、Ｒは水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル）、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでｎは０から２の整数であり、Ｒは水素、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アミノ、１置換または２置換のアミノ）、―ＮＲＳＯ２Ｒ’（ここでＲは水素またはアルキル、Ｒ’はアルキル、アミノ、１置換または２置換のアミノ）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここでＲは水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、または置換されていてもよいフェニル）、−ＣＯＯＲ（ここでＲは水素、アルキル、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル）、−（アルキレン）−ＣＯＯＲ（ここでＲは水素、アルキル、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキル）、メチレンジオキシ、１、２−エチレンジオキシ、−ＣＯＮＲ’Ｒ”または−（アルキレン）ＣＯＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’とＲ”は、水素、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルから独立して選択される）である。さらに具体的には、「アリール」という用語は、これ限定されないが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、およびその誘導体を含む。
【００１７】
「アラルキル」は、−Ｒａ−Ｒｂであり、ここでＲａはＲｂに結合し、かつＲａはアルキレン基であり、Ｒｂは上記したようなアリール基であって、例えばベンジル等である。
「複素環」または「複素環式」は、３から８の環原子からなる飽和または部分的に不飽和の環状基を意味し、１または２の環原子が、ＮＨ、上記したようなＮＲａ、Ｏ、ＳＯ、ＯＲ ＳＯ２から選択されるヘテロ原子である。
【００１８】
「ヘテロアリール」は、５または６の環原子の置換されていてもよい一価の単環式基を意味し、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１、２、または３の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである。へテロアリールという用語には、これに限定されないが、ピリジル、ピロリル、チオフェン、ピラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、カルバゾリル、およびその誘導体が含まれる。
【００１９】
「ヘテロアラルキル」は、−Ｒａ−Ｒｂであり、ここでＲａはＲｂに結合し、かつＲａはアルキレン基であり、かつＲｂは上記したようなヘテロアリール基であって、例えばピリジン−３−イルメチル、３−（ベンゾフラン−２−イル）プロピルなどである。
【００２０】
「置換されていてもよい」は、対象の官能基が、アルキル、ハロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、−ＯＲ（ここでＲは水素またはアルキルである）、−ＮＲＲ’（ここでＲおよびＲ’は、それぞれが独立して水素またはアルキルである）、−ＣＯＯＲ（ここでＲは水素またはアルキルである）または−ＣＯＮＲ’Ｒ”（ここでＲ’およびＲ”は、独立して水素またはアルキルから選択される）から選択されるか、または別段の定めにより選択される１、２または３の置換基により、独立して置換されてもよいことを意味する。
【００２１】
本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩、例えば無機酸または有機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、またはマレイン酸）との例えば酸付加塩である。さらに、十分に酸性である本発明の化合物の好適な医薬的に許容される塩は、アルカリ金属塩（例えばナトリウムまたはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムまたはマグネシウム塩）、アンモニウム塩、または生理学的に許容されるカチオンをもたらす有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、またはｔｒｉｓ−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩）である。
【００２２】
式Ｉのいくつかの化合物は、不斉中心および／または幾何異性中心（Ｅ−およびＺ−異性体）を有してもよく、Ｅｄｇ−１拮抗活性を有するこのような全ての光学ジアステレオマーや幾何異性体が本発明に包含されると理解すべきである。さらに本発明は、Ｅｄｇ−１拮抗活性を有する式Ｉの化合物の互変異性型すべてに関する。
【００２３】
同様に、式Ｉのある化合物は、例えば水和物のような、溶媒和物としても非溶媒和物としても存在し得ることが理解される。本発明は、Ｅｄｇ−１拮抗活性を有するこのような溶媒和物全てを包含すると理解される。
【００２４】
可変基の特定の意義は、以下の通りである。他に具体的に示さない限り、そのような意義は、本明細書の上記または下記に定める定義、特許請求の範囲、または態様で適切であるように用いられる。
【００２５】
Ａが窒素である。
Ｂが窒素である。
ＡがＣＲｂである。
【００２６】
ＢがＣＲｂである。
ＡがＣＲｂであり、Ｒｂは水素である。
ＢがＣＲｂであり、Ｒｂは水素である。
【００２７】
ＡがＣＲｂであり、Ｂが窒素である。
ＢがＣＲｂであり、Ａが窒素である。
ＡがＣＨであり、Ｂが窒素である。
【００２８】
ＢがＣＨであり、Ａが窒素である。
Ｒ１がアリールであり、このアリールは、アジド、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）、ＳＯＰ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯＰＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯＰＮＲ’Ｒ”（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにより炭素上で置換されていてもよく、ここでＲ’とＲ”は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはアリールである。
【００２９】
Ｒ１がアリールであり、このアリールはハロにより置換されていてもよい。
Ｒ１がクロロフェニルである。
Ｒ１がｐ−クロロフェニルである。
【００３０】
Ｒ２が水素である。
Ｒ２’が水素である。
Ｒ２がアラルキルである。
【００３１】
Ｒ２’がアラルキルである。
Ｒ２がフェニルメチルである。
Ｒ２’がフェニルメチルである。
【００３２】
Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
Ｒ３がメチルである。
Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００３３】
Ｒ４がメチルである。
別の態様においては、本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩に関し、ここで、
Ａは窒素であり、
ＢはＣＲｂであり、
Ｒｂは、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”から選択され、ここでＲ’とＲ”は、それぞれの出現時にそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｘ−ＲＣ：−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲであり、
Ｒ１はアリールであり、ここでこのアリールは、アジド、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）、ＳＯＰ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯＰＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯＰＮＲ’Ｒ”（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにより炭素上で置換されていてもよく、ここでＲ’とＲ”は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはアリールであり、
Ｒ２は、水素およびアラルキルから選択され、
Ｒ２’は、水素およびアラルキルから選択され、
Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、そして
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００３４】
更なる態様においては、本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩に関し、ここで、
Ａは窒素であり、
ＢはＣＨであり、
Ｒ１はフェニルであり、ここでこのフェニルは、ハロにより炭素上で置換されていてもよく、
Ｒ２はアラルキルであり、
Ｒ２’は水素であり、
Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、そして、
Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００３５】
より更なる態様においては、本発明は、実施例１の化合物またはその医薬的に許容される塩に関する。
また、以下にスキーム１として要約した式Ｉの化合物の合成方法が提供される。
【００３６】
本発明の別の側面によれば、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩（可変基は、特記しない限り、式Ｉで定義したとおりである）の合成方法が提供され、その方法は、以下を含んでなる：
ａ）式（１ｅ）
【００３７】
【化３】
【００３８】
の化合物を、式（２）
【００３９】
【化４】
【００４０】
の化合物と反応させること、
そして、その後必要であれば、
ｉ）式Ｉの化合物を別の式Ｉの化合物へ変換すること、
ｉｉ）いずれの保護基をはずすこと、
ｉｉｉ）医薬的に許容される塩を形成すること。
【００４１】
本発明の化合物の合成
本発明の化合物は、スキーム１に示すように合成できる。当業者なら認識できるように、本発明の化合物は、キラルな出発物質から合成でき、また、ラセミ合成の後にキラル分離して、エナンチオマーを単離することを経て合成することができる。
【００４２】
【化５】
【００４３】
製剤処方
本発明の化合物は、経口投与、非経口投与、口腔投与、膣内投与、直腸投与、吸入投与、注入投与、舌下投与、筋肉内投与、皮下投与、局所的投与、鼻腔内投与、腹腔内投与、胸郭内投与、静脈内投与、硬膜外投与、くも膜下投与、脳室内投与、および関節への注射により投与してよい。
【００４４】
投与量は、投与の経路、疾患の重症度、患者の年齢および体重、具体的な患者に最適な個別の用法および投与量を決定する際に担当医が通常考慮する他の要因に依存するものである。
【００４５】
本発明の化合物を感染症治療に使用する際の有効量は、特にヒトである温血動物の感染症の症状を症状に応じて取り除くため、感染症の進行を遅くするため、または、感染症の症状を有する患者における悪化のリスクを軽減するために十分な量である。
【００４６】
本発明の化合物から医薬組成物を製造する場合、医薬的に許容される不活性な担体は、固体でも液体でもよい。固形製剤としては、散剤、錠剤、分散顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤が挙げられる。
【００４７】
固形担体は、希釈剤、香味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、または錠剤崩壊剤として作用してもよい１以上の物質でもよく、封入材料でもよい。
散剤の場合、担体は、微細化した固形物であり、微細化した有効成分と混合される。錠剤において、有効成分は、必要な結合特性を有する担体と好適な比率で混合し、所望の形状およびサイズに圧縮する。
【００４８】
坐剤組成物を製造する場合、脂肪酸グリセリドおよびとココア脂との混合物などの低温融解性ワックスをはじめに融かし、例えば撹拌することによって有効成分をそこに分散させる。次いで、融けた均質混合物を適当な大きさの型へ注ぎ込んで、そのまま冷やして固化させる。
【００４９】
好適な担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低温融解性ワックス、ココア脂などが挙げられる。
【００５０】
本発明の化合物は、様々な無機酸および有機酸ならびに無機塩基および有機塩基との塩を形成してもよく、このような塩も、本発明の範囲内である。酸付加塩の例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重炭酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、塩素塩、クエン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、ジエチレンジアミン酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、２−ヒドロキシエチルスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メグルミン塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ピクリン酸、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、キナ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルファミン酸塩、スルファニル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩（ｐ−トルエンスルホン酸塩）、トリフルオロ酢酸塩、ウンデカン酸塩を含む。塩基塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム、リチウム、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（アルミニウム、カルシウム、マグネシウムなど）、有機塩基塩（ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン塩など）、アミノ酸塩（アルギニン、リジン、オルニチン、その他など）が挙げられる。また、塩基性の含窒素基は、以下のような薬剤で４級化してもよい：低級アルキルハライド（メチルハライド、エチルハライド、プロピルハライド、ブチルハライドなど）、ジアルキル硫酸（ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ジブチル硫酸、ジアミル硫酸など）、長鎖ハライド（デシルハライド、ラウリルハライド、ミリスチルハライド、ステアリルハライドなど）、アラルキルハライド（ベンジルブロマイドなど）その他。非毒性の生理学的に許容される塩が好ましいが、生成物の単離時、精製時などに、他の塩も有用である。
【００５１】
これらの塩は、通常の方法により形成させることができ、例えば、塩が不溶の溶媒もしくは媒体中、または水などの溶媒中で、生成物の遊離塩基型と１等量以上の適当な酸とを反応させ、溶媒などを減圧下または凍結乾燥で除去したり、存在する塩のアニオンと他のアニオンとを適当なイオン交換樹脂上で交換することにより除去する。
【００５２】
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を、ヒトを含む哺乳類の治療（予防処置を含む）に使用するために、通常は、標準的な医薬的方法によって医薬組成物が処方される。
【００５３】
また、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物に加えて、本明細書で言及する１以上の疾患症状の治療に有用な１以上の薬剤を含有してもよく、また、本明細書で言及する１以上の疾患症状の治療に有用な１以上の薬剤と（同時にもしくは連続的に）併用してもよい。
【００５４】
「組成物」という用語は、医薬的に許容される担体と、有効成分または医薬的に許容される塩との製剤を含むことができる。例えば、本発明は、当業者に知られている方法により、例えば、錠剤、カプセル剤、溶液剤（水性・油性）、懸濁液剤、乳剤、クリーム、軟膏、ジェル、鼻腔用スプレー、坐薬、微細化した粉末の形態、吸入剤用のエアロゾルまたは噴霧器、非経口使用（静脈内、筋肉内、点滴）、滅菌溶液剤（水性・油性）または滅菌懸濁液剤、滅菌乳剤として処方してもよい。
【００５５】
液体型の組成物には、溶液剤、懸濁液剤、および乳剤が含まれる。非経口投与に適した液体調製物の例として、活性化合物の滅菌水または水−プロピレングリコール溶液剤が挙げられる。液体組成物は、ポリエチレングリコール水溶液中の溶液に製剤化してもよい。経口投与用の水溶液剤は、有効成分を水に溶かして、好適な着色剤、芳香剤、安定化剤、および濃化剤を所望により加えることによって製造することができる。経口使用のための水懸濁液剤は、微細化した有効成分を、天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなどの粘着性物質、および医薬製剤分野に知られた他の懸濁剤と一緒に水に分散させることによって作製することができる。
【００５６】
医薬組成物は、単位剤形でもよい。そのような形態では、有効成分の適正量を含有する単位用量へ組成物を分割する。単位剤形は、パッケージされた調製物でもよく、このパッケージは、個別量の調製物（例えば、パケット錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の散剤）が収納され。単位剤形は、カプセル剤、カシェ剤、または錠剤そのものであってもよく、また、こういった任意の包装形態の適正数であってもよい。
【００５７】
本明細書で式Ｉを使用する場合、式Ｉａ、式Ｉｂ、式Ｉｃを使用してもよい。
また、本発明のさらなる側面において、式Ｉに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物が、医薬的に許容される担体または希釈剤、賦形剤と共に提供される。
【００５８】
本発明に規定する化合物またはその医薬的に許容される塩は、Ｅｄｇ−１拮抗作用に起因すると考えられる効果的な抗癌剤であることを、我々は見出した。本発明の化合物は、Ｅｄｇ−１により単独でまたは部分的に仲介される疾患または状態の治療に有用だと考えられる。つまり、これらの化合物を、このような治療を必要とするヒトなどの温血動物において、Ｅｄｇｅ−１拮抗作用を生じさせるために使用してもよい。
【００５９】
また、このような治療を必要とする患者に、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、そのプロドラッグ、またはその溶媒和物の投与することを含んでなる、Ｅｄｇ−１により仲介される疾患または状態の治療法が提供される。
【００６０】
すなわち、本発明の化合物により、Ｅｄｇ−１拮抗作用を特徴とする癌の治療法が提供される。つまり、本化合物を、Ｅｄｇ−１拮抗作用により単独でまたは部分的に仲介された抗癌作用を発揮させるために使用してもよい。
【００６１】
すなわち、本発明の化合物により、様々な血管新生関連疾患の治療方法が提供されるが、かかる疾患は、異常、有害または病的な血管新生（例えば、腫瘍関連血管新生）のいずれの特徴を有してもよい。本明細書中に記載の化合物は、Ｅｄｇ−１拮抗によって単独もしくは部分的に媒介される抗がん効果を発揮させるために使用してもよい。このような本発明の化合物は、血管新生関連疾患において広範な活性を有することが期待され、この疾患には、これに限定されないが、白血病、多発性骨髄腫、血液性悪性腫瘍、リンパ腫などの非固形癌だけでなく、メラノーマ、非小細胞肺癌、グリオーム、肝細胞性癌、神経膠芽細胞腫、甲状腺癌、胆管癌、骨癌、胃癌、脳／中枢神経系癌、頭部および頸部癌、肝臓癌、腹部癌、前立腺癌、乳癌、腎臓（renal）癌、精巣癌、卵巣癌、皮膚癌、子宮頸管癌、肺癌、筋組織癌、神経細胞癌、食道癌、膀胱癌、肺癌、子宮癌、外陰癌、子宮内膜癌、腎臓（kidney）癌、結腸直腸癌、膵臓癌、胸／腹膜癌、唾液腺癌、および類表皮の腫瘍などの固形癌およびその転移が含まれる。すなわち、本発明のこの側面において、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩は、血管新生関連疾患における薬剤の製造に使用するために提供され、この疾患には、これに限定されないが、白血病、多発性骨髄腫、血液性悪性腫瘍、リンパ腫などの非固形癌だけでなく、メラノーマ、非小細胞肺癌、グリオーム、肝細胞性癌、神経膠芽細胞腫、甲状腺癌、胆管癌、骨癌、胃癌、脳／中枢神経系癌、頭部および頸部癌、肝臓癌、腹部癌、前立腺癌、乳癌、腎臓（renal）癌、精巣癌、卵巣癌、皮膚癌、子宮頸管癌、肺癌、筋組織癌、神経細胞癌、食道癌、膀胱癌、肺癌、子宮癌、外陰癌、子宮内膜癌、腎臓（kidney）癌、結腸直腸癌、膵臓癌、胸／腹膜癌、唾液腺癌、および類表皮の腫瘍などの固形癌およびその転移が含まれる。
【００６２】
本発明の他の態様は、血管新生関連疾患（白血病、多発性骨髄腫、血液性悪性腫瘍、リンパ腫などの非固形癌だけでなく、メラノーマ、非小細胞肺癌、グリオーム、肝細胞性癌、神経膠芽細胞腫、甲状腺癌、胆管癌、骨癌、胃癌、脳／中枢神経系癌、頭部および頸部癌、肝臓癌、腹部癌、前立腺癌、乳癌、腎臓（renal）癌、精巣癌、卵巣癌、皮膚癌、子宮頸管癌、肺癌、筋組織癌、神経細胞癌、食道癌、膀胱癌、肺癌、子宮癌、外陰癌、子宮内膜癌、腎臓（kidney）癌、結腸直腸癌、膵臓癌、胸／腹膜癌、唾液腺癌、および類表皮の腫瘍などの固形癌およびその転移）の治療方法に関連し、この治療方法には、治療を必要とする温血動物に、有効量の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することが含まれる。
【００６３】
また、過度の血管増殖は、非腫瘍性の多数の異常を引き起こすため、本発明の化合物が治療に有用であろう。これらの非腫瘍性の血管新生関連疾患としては、アテローム性硬化症、血管腫、血管内皮腫、血管繊維腫、血管奇形（例えば、遺伝性出血性毛細血管拡張症（ＨＨＴ）、オスラー・ウェーバー症候群）、いぼ、化膿性肉芽腫、過剰発毛、カポジ肉腫、ケロイド瘢痕、アレルギー性浮腫、乾癬、機能不全性子宮出血、卵胞嚢胞、卵巣過刺激、子宮内膜症、呼吸窮迫症、腹水、透析患者の腹膜硬化、腹部手術による癒着形成、肥満、関節リウマチ、滑膜炎、骨髄炎、パンヌス増殖、骨棘、血友病性関節、炎症性・感染性疾患（例えば肝炎、肺炎、糸球体腎炎）、ぜんそく、鼻ポリープ、肝再生、肺高血圧症、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、加齢性黄斑変性症、白質軟化症、血管新生緑内障、角膜移植血管新生、トラコーマ、甲状腺炎、甲状腺腫脹、リンパ増殖症候群が挙げられる。
【００６４】
本発明のこの側面における更なる特徴は、ヒトなどの温血動物において、Ｅｄｇ−１拮抗作用を生じさせるための方法であって、このような治療を必要とする温血動物に対し、上記に定義された式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を有効量投与することを含む方法に関する。
【００６５】
本発明のこの側面における更なる特徴は、ヒトなどの温血動物において、抗癌作用を生じさせるための方法に関するものであって、この方法は、治療を必要とする温血動物に、上記に定義された式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を有効量投与することを含む。
【００６６】
本発明のこの側面における追加の特徴は、病的血管新生疾患、血栓症、心筋梗塞、冠状動脈性心臓病、動脈硬化、腫瘍、骨粗しょう症、炎症、感染症を治療する方法を提供し、この方法は、このような治療を必要とする温血動物に、上記に定義した式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を有効量投与することを含む。
【００６７】
本発明の更なる側面は、ヒトなどの温血動物においてＥｄｇ−１拮抗作用を生じさせるよう使用するための、上記に定義した医薬的に許容される希釈剤または担体と共に式Ｉの化合物およびその医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００６８】
本発明の更なる側面は、ヒトなどの温血動物において抗癌作用を生じさせるよう使用するための、上記に定義した医薬的に許容される希釈剤または担体と共に式Ｉの化合物およびその医薬的に許容される塩を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００６９】
本発明の更なる側面は、病的血管新生疾患、血栓症、心筋梗塞、冠状動脈性心臓病、動脈硬化、腫瘍、骨粗しょう症、炎症、感染症の治療における使用のために、ヒトなどの温血動物において、上記に定義した医薬的に許容される希釈剤または担体と共に式Ｉの化合物およびその医薬的に許容される塩を含んでなる、医薬組成物を提供する。
【００７０】
また、病的血管新生疾患、血栓症、心筋梗塞、冠状動脈性心臓病、動脈硬化、腫瘍、骨粗しょう症、炎症、感染症を制御するために有用である、式Ｉの化合物およびその医薬的に許容される塩、そのプロドラッグ、その溶媒和物が提供される。
【００７１】
組合せ
本明細書に定義する抗癌治療は、単独療法として用いることも、本発明の化合物に加えて、慣用的な外科手術、放射線療法、化学療法を含んでもよい。そのような化学療法は、以下の抗腫瘍剤カテゴリーの１以上を含んでよい。
【００７２】
１．医科腫瘍学において使用される抗増殖／抗腫瘍薬とその組合せ。例えば、アルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、ニトロソウレア類）、代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフールのようなフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシウレアのような抗葉酸剤）、抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、およびミトラマイシンのようなアントラサイクリン類）、有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンのようなビンカアルカロイド、タキソールおよびタキソテレのようなタキソイド類）、およびトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンおよびカンプトテシン）等。
【００７３】
２．細胞増殖抑制剤。例えば、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン）、エストロゲン受容体ダウンレギュレーション（例えばフルベストラント）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、および酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＬアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、およびブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、およびエキセメスタン）、および５α−レダクターゼ阻害剤（フィナステリドなど）等。
【００７４】
３．抗浸潤剤。例えば、メタロプロテイナーゼ阻害剤（マリマスタットなど）、ウロキナーゼプラスミノゲンアクチベータ受容体機能阻害剤。
４．増殖因子機能阻害剤。例えば、増殖因子抗体と増殖因子受容体抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体のトラスツズマブ［Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ、商標］、抗ｅｒｂＢ１抗体のセツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）、および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤など。
【００７５】
５．抗血管新生剤。血管内皮増殖因子の効果を阻害するもの（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体のベバシズマブ［Ａｖａｓｔｉｎ、商標］、国際特許出願ＷＯ９７／２２５９６、ＷＯ９７／３００３５、ＷＯ９７／３２８５６、およびＷＯ９８／１３３５４に開示されるような化合物）、また、他のメカニズムにより作用する化合物（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、およびアンジオスタチン）。
【００７６】
６．血管傷害剤。例えば、コンブレタスタチンＡ４、および国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４、およびＷＯ０２／０８２１３に開示される化合物など。
【００７７】
７．アンチセンス療法。例えば、上記に列挙した標的に関するもの（ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスなど）。
８．遺伝子治療アプローチ。例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換するアプローチ、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）アプローチ（シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、または細菌ニトロレダクターゼ酵素を使用するもの）、および、化学療法または放射線療法への患者の耐容性を高めるアプローチ（多剤耐性遺伝子治療など）。
【００７８】
９．免疫療法アプローチ。例えば、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのｅｘ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｖｏアプローチ（サイトカイン（インターロイキン２、インターロイキン４、または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子など）によるトランスフェクションなど）、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、トランスフェクトされた免疫細胞（サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞など）を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、および抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチが挙げられる。
【００７９】
このような併用治療は、各成分を同時、連続、または分割して投与する方法により行われる。このような組合せ製品は、上記に記載された投与量の範囲で本発明の化合物を使用し、また、他の医薬的に有効な成分については、その承認された範囲の投与量で使用する。
【００８０】
生物活性
下記のアッセイを使用し、本発明の化合物のＥｄｇ−１拮抗剤としての効果を測定する。
【００８１】
（Ａ）Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ セルベース受容体活性化アッセイ（蛍光アッセイ）
このセルベースアッセイは、Ｓ１Ｐ特異的リガンド存在下、低分子拮抗剤がＧＰＣＲ Ｓ１Ｐ１活性の阻害力を評価するためにデザインされた。このアッセイは、Ｎｒａｋ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｘｓｉｒａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ）が当初開発し、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓが現在所有する技術を用いる。ヒト骨肉腫（Ｕ２ＯＳ）細胞株（ＥＤＧ−１／Ｓ１Ｐ１受容体を過剰発現）および、β−アレスチン／緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）コンストラクト（以下、ＥＤＧ−１蛍光 Ｕ２ＯＳ ＷＴ Ｃｌｏｎｅ ＃３７と呼ぶ）を用いた。
【００８２】
ハイコンテントスクリーニング（Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ Ａｒｒａｙｓｃａｎ）を用いて、Ｓ１ＰによるＥＤＧ−１の刺激に応じてβ−アレスチン ＧＦＰ再局在化（ｒｅｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ）の評価により、受容体活性を測定した。具体的には、ＥＤＧ−１蛍光 Ｕ２ＯＳ ＷＴ Ｃｌｏｎｅ＃３７細胞を、３８４ウェル・プラスチックボトム・マイクロタイター・プレート（ＢＤ Ｆａｌｃｏｎ）において、ウェルあたり６２５０セル／培地４０μＬの濃度で培養し、３７℃／５％ ＣＯ２でインキュベートした。スクリーニングの前に、化合物を１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶かし、最終ストック濃度を１０ｍＭとした。Ｔｅｃａｎ Ｇｅｎｅｓｉｓ装置を使用し、３０％ＤＭＳＯ含有ＥＤＧ−１ Ｔｒａｎｓｆｌｕｏｒ細胞増殖培地中で、化合物を３０Ｘの最終濃度に連続的に希釈した。その後、これら３０Ｘのプレートを、ＥＤＧ−１ Ｔｒａｎｓｆｌｕｏｒ増殖培地により６Ｘ濃度まで、投与直前に希釈した。ウェルあたり１０μＬの６Ｘ希釈化合物または６％ＤＭＳＯをセルへ投与し、室温下で１５分間プレインキュベートした。セルプレートに、ウェルあたり１０μＬの６Ｘ Ｓ１Ｐ ＥＤＧ−１ Ｔｒａｎｓｆｌｕｏｒ増殖培養液を投与し、３７℃／５％ ＣＯ２で４５分間インキュベートした。ＤＭＳＯウェル中の最終濃度は１％、化合物は１Ｘ（３−ｆｏｌｄ，９ｐｏｉｎｔ ＩＣ５０希釈は、最終濃度１００μＭでスタート）、３７５ｎＭまたは７５０ｎＭ Ｓ１Ｐリガンドのいずれかであった。その後、１Ｘ Ｄｕｌｂｅｃｃｏリン酸緩衝生理食塩水（ＤＰＢＳ）中、ウェルあたり５０μＬの５％ホルムアルデヒドを直接加え、暗条件で室温下３０分間インキュベートし、セルプレートを調製した。固定剤を除去し、ウェルあたり５０μＬの１Ｘ ＤＰＢＳで置換した後、最終濃度１０μｇ／ｍＬのＨｏｅｃｈｓｔ３３３４２（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）により、暗条件で室温下１５分間染色した。次いで、ＢｉｏＴｅｋ ＥｘＬ４０５プレートウォッシャーを使用して、プレートから染色剤を除去し、ウェルあたり５０μＬの１Ｘ ＤＰＢＳで置換した。プレートをシールし、ＧＰＣＲシグナルアルゴリズムを使用してＣｅｌｌｏｍｉｃｓ Ａｒｒａｙｓｃａｎ上で分析した。その後、ＩＤＢＳ ＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅソフトを使用して、ＥＣ５０値を測定した。
【００８３】
このアッセイにおいて、本発明の化合物は、１００μＭ未満のＥＣ５０値を示す。（例えば、実施例１の化合物は２．１２μＭのＥＣ５０であった。
実施例
本発明を、下記の実施例により説明する。ここでは一般に、
（ｉ）操作は、特記しない限り周囲温度、すなわち１７〜２５℃の温度で、窒素やアルゴンガスなどの不活性気体の下で実施した。
【００８４】
（ｉｉ）通常、反応経過をＴＬＣおよび／または分析用高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により追跡した。反応時間は必ずしも達成可能な最小値ではない。
（ｉｉｉ）必要に応じて、有機溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、後処理操作を従来の層分離技術または自動リキッドハンドラー：ＡＬＬＥＸＩＳ（ＭＴＭ）で行い、蒸発操作を、減圧下のロータリーエバポレーションまたはＧｅｎｅｖａｃ ＨＴ４／ＥＺ−２で行った。
【００８５】
（ｉｖ）収量は必ずしも達成可能な最大値ではない。より多量の反応生成物が必要な場合、必要に応じて、反応を繰り返した。
（ｖ）通常、式Ｉの最終生成物の構造は、ＮＭＲおよび／または質量スペクトル法により確認した。エレクトロスプレー質量スペクトルデータは、Ｗａｔｅｒｓ ＺＭＤまたはＷａｔｅｒｓ ＺＱ ＬＣ／ｍａｓｓスペクトロメータを使用し、陽および陰の両イオンのデータを得たが、通常、親構造に関連するイオンのみ報告した。プロトンＮＭＲのケミカルシフト値は、３００ＭＨｚの磁場強度で作動するＢｒｕｋｅｒ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｐｉｎ ＤＲＸ−３００分光計、４００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ Ｄｐｘ４００または５００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ Ａｄｖａｎｃｅを使用して測定した。次の略語を使用した：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ、ブロード。
【００８６】
（ｖｉ）別途記載しない限り、不斉置換した炭素および／または硫黄原子を含む化合物を解明しなかった。
（ｖｉｉ）各中間体は必ずしも完全に精製した訳ではないが、これらの構造と純度はＴＬＣ、分析ＨＰＬＣ、赤外分光法（ＩＲ）および／またはＮＭＲ分析により評価した。
【００８７】
（ｖｉｉｉ）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）および中圧液体クロマトフィー（ＭＰＬＣ）は、他に述べなければ、Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ．９３８５）で実施した。
【００８８】
（ｉｘ）分取用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、Ｃ１８逆相シリカ（例えば、Ｗａｔｅｒｓ社分取用逆相カラムＸｔｅｒｒａ（シリカ：５ミクロン、内径：１９ｍｍ、長さ：１００ｍｍ））上で、徐々に極性が減少する混合液（例えば、１％酢酸または１％水酸化アンモニウム（ｄ＝０．８８）含有する水とアセトニトリルとの徐々に極性が減少する混合液）を溶離液として使用して実施した。
【００８９】
（ｘ）下記の分析用ＨＰＬＣでは、通常、逆相シリカを使用し、流速は１ｍｌ／分、検出はＭＳおよび波長２５４ｎｍにおけるＵＶ吸収によった。それぞれの条件として、溶媒Ａは水、溶媒Ｂにはアセトニトリル、また下記のカラムおよび混合溶媒を使用した。
【００９０】
分取用ＨＰＬＣは、Ｃ１８逆相シリカ（Ｐｈｅｎｏｍｉｎｅｘ社分取用逆相カラムＧｅｍｉｎｉ（シリカ：５ミクロン、１１０Ａ、内径：２１．１ｍｍ、長さ：１００ｍｍ））上で、徐々に極性が減少する混合液（例えば、０．１％ギ酸または０．１％アンモニア（ｄ＝０．８８）を含有する水とアセトニトリルとの徐々に極性が減少する混合液）を溶離液として使用し実施した。それぞれの条件として、溶媒Ａは水、溶媒Ｂにはアセトニトリル、また下記の分取ＨＰＬＣ条件のいずれかを使用した。
・条件Ａ：９．５分以上の溶媒勾配、２５ｍｌｓ／ｍｉｎ、各混合溶媒ＡおよびＢの比が８５：１５から５：９５へ
・条件Ｂ： ９．５分以上の溶媒勾配、２５ｍｌｓ／ｍｉｎ、各混合溶媒ＡおよびＢの比が６０：４０から５：９５へ
（ｘｉ）例えば１塩酸塩または２塩酸塩などの酸付加塩が得られ、塩の化学量論量は、該化合物の塩基性基の数と性質に基づいて定めた。通常、塩の正確な化学量論量は、例えば元素分析などを用いて測定しなかった。
【００９１】
（ｘｉｉ）以下の略語を使用した。
・ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
・ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
・ＤＣＭ：ジクロロメタン
実験
実施例１：４−クロロ−Ｎ−［１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル］ベンゼンスルホンアミド
１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド：
【００９２】
【化６】
【００９３】
２−ブロモ−１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール（５００ｍｇ，２．８ミリモル）のＴＨＦ（１４ｍｌ）溶液へ、−７８℃でｔ−ブチルリチウム（３．３６ｍｌ，１．７Ｍヘキサン溶液）を加えた。この反応物をこの温度で４５分撹拌し、ＤＭＦ（１．１０ｍｌ，１４．３ミリモル）を加えた。得られた溶液に水を加え反応を終結させ、クロロホルム（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、粗生成物を黄色の固形物として得て、これを次のステップで直接使用した。M/Z=124。
【００９４】
Ｎ−［（１Ｅ）−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチレン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド：
【００９５】
【化７】
【００９６】
１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボアルデヒド（上記合成分）のＴＨＦ溶液を、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５１８ｍｇ、４．２８ミリモル）およびチタニウムエトキシドで処理した。得られた溶液を４８時間室温で攪拌した。この反応混合物を、食塩水（２０ｍｌ）にゆっくり注ぎ、クロロホルム（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮し、粗生成物を黄色の固形物として得て、これを次のステップで直接使用した。M/Z=227。
【００９７】
Ｎ−［１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド：
【００９８】
【化８】
【００９９】
Ｎ−［（１Ｅ）−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチレン］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（上記合成分）のＤＣＭ溶液を、−７８℃でベンジルマグネシウムクロライド（５．２ｍｌ、１０．４ミリモル）で処理した。得られた溶液を一晩攪拌し、ゆっくり室温まで加温した。この反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）にゆっくり注ぎ、ＤＣＭ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、粗生成物を黄色の固形物として得て、次のステップで直接使用した。M/Z=319。
【０１００】
１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエタンアミン：
【０１０１】
【化９】
【０１０２】
Ｎ−［１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル］−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（上記合成分）のメタノール（６ｍｌ）溶液を、塩酸（６ｍｌ、４Ｍ）で処理した。得られた溶液を一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮し、粘性の高いのり状の粗生成物を生成した。この物質にメタノール／ジエチルエーテル溶媒（Ｖ／Ｖ＝１：３、約１０ｍｌ）を加えた。目的化合物は溶液中で白色固体として沈殿した。M/Z=215。
【０１０３】
４−クロロ−Ｎ−［１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル］ベンゼンスルホンアミド：
【０１０４】
【化１０】
【０１０５】
１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエタンアミン（７０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍｌ）溶液を、４−クロロベンゼンスルホニルクロライド（５１．２ｍｇ、０．２８ミリモル）で処理した。得られた溶液を０．５時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、高粘土ののり状粗生成物を生成させ、逆相ＨＰＬＣで精製することによって標記の目的化合物である４−クロロ−Ｎ−［１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル］ベンゼンスルホンアミド（４５ｍｇ）を生成した。M/Z=389。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.56 (2H, δ), 7.40 (2H, d), 7.10 (4H, m), 6.93 (2H, m), 4.8 (1H, m), 3.42 (3H, s), 3.15 (2H, m), 2.11 (3H, s)。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩：
【化１】
［式中：
ＡとＢは、それぞれ独立して、窒素またはＣＲｂであるが、ＡとＢが双方とも窒素ではなく、
Ｒａは、それぞれの出現時に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒｂは、それぞれの出現時に、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”であり、ここでＲ’およびＲ”は、それぞれの出現時にそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｘ−ＲＣ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲであり、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキルであり、
Ｒ２とＲ２’は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルであるか、または、結合する炭素と一緒になってＣ＝Ｏを形成し、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヘテロアラルキル、またはＸ−ＲＣであり、
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヘテロアラルキル、またはＸ−ＲＣであり、
Ｘは、硫黄、酸素、またはＮＲｄであり、
ＲＣは、水素、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒｄは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アシル、アシロキシ、アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アルキニルよりそれぞれ存在し、ここでＲ’およびＲ”は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはシアノであり、そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、ＲＣ、およびＲｄそれぞれは、アジド、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）、ＳＯＰ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯＰＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯＰＮＲ’Ｒ”（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにより炭素上で置換されていてもよく、ここでＲ’とＲ”は、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはアリールである］。
【請求項２】
Ａが窒素である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１がハロにより置換されてもよいアリールである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ａが窒素であり、
ＢがＣＲｂであり、
Ｒｂが、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”から選択され、ここでＲ’とＲ”は、それぞれの出現時にそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｘ−ＲＣ：−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲであり、
Ｒ１がアリールであり、ここでこのアリールは、アジド、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）、ＳＯＰ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯＰＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯＰＮＲ’Ｒ”（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにより炭素上で置換されていてもよく、ここでＲ’とＲ”は、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはアリールであり、
Ｒ２が、水素、およびアラルキルから選択され、
Ｒ２’が、水素、およびアラルキルから選択され、
Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、そして
Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
４−クロロ−Ｎ−［１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル］ベンゼンスルホンアミドである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される担体、希釈剤、または添加剤と共に含んでなる、医薬組成物。
【請求項７】
医薬品としての使用のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
ヒトなどの温血動物においてＥｄｇ−１拮抗作用を生じさせるための医薬品の製造における、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項９】
ヒトなどの温血動物において抗癌作用を生じさせるための医薬品の製造における、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１０】
血管新生に関する疾患の治療に使用するための医薬品の製造における、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用であって、
前記血管新生に関する疾患には、これに限定されないが、白血病、多発性骨髄腫、血液性悪性腫瘍、リンパ腫などの非固形癌だけでなく、メラノーマ、非小細胞肺癌、グリオーム、肝細胞性癌、神経膠芽細胞腫、甲状腺癌、胆管癌、骨癌、胃癌、脳／中枢神経系癌、頭部および頸部癌、肝臓癌、腹部癌、前立腺癌、乳癌、腎臓（renal）癌、精巣癌、卵巣癌、皮膚癌、子宮頸管癌、肺癌、筋組織癌、神経細胞癌、食道癌、膀胱癌、肺癌、子宮癌、外陰癌、子宮内膜癌、腎臓（kidney）癌、結腸直腸癌、膵臓癌、胸／腹膜癌、唾液腺癌、および類表皮の腫瘍などの固形癌およびその転移が含まれる、上記使用。
【請求項１１】
ヒトなどの温血動物においてＥｄｇ−１拮抗作用を生じさせる方法であって、該動物に有効量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項１２】
ヒトなどの温血動物において抗癌作用を生じさせる方法であって、該動物に有効量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項１３】
非固形癌、固形癌およびその転移、非小細胞肺癌、グリオーム、肝細胞（肝臓）癌、神経膠芽細胞腫、甲状腺癌、胆管癌、骨癌、胃癌、脳／中枢神経系癌、頭部および頸部癌、肝臓癌、腹部癌、前立腺癌、胸部癌、腎臓（renal）癌、精巣癌、卵巣癌、皮膚癌、子宮頸管癌、肺癌、筋組織癌、神経細胞癌、食道癌、膀胱癌、肺癌、子宮癌、外陰癌、子宮内膜癌、腎臓（kidney）癌、結腸直腸癌、膵臓癌、胸／腹膜癌、唾液腺癌、および類表皮の腫瘍を含む、血管新生関連疾患を処置する方法であって、
その処置を必要とする温血動物において、該動物に有効量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項１４】
ヒトなどの温血動物においてＥｄｇ−１拮抗作用を生じさせるための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される担体、希釈剤、または添加剤と共に含んでなる、医薬組成物。
【請求項１５】
ヒトなどの温血動物において抗癌作用を生じさせるための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される担体、希釈剤、または添加剤と共に含んでなる、医薬組成物。
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩：
【化１】
［式中：
ＡとＢは、それぞれ独立して、窒素またはＣＲｂであるが、ＡとＢが双方とも窒素ではなく、
Ｒａは、それぞれの出現時に独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒｂは、それぞれの出現時に、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”であり、ここでＲ’およびＲ”は、それぞれの出現時にそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｘ−ＲＣ、−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲであり、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアラルキルであり、
Ｒ２とＲ２’は、それぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキルであるか、または、結合する炭素と一緒になってＣ＝Ｏを形成し、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヘテロアラルキル、またはＸ−ＲＣであり、
Ｒ４は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、ヘテロアラルキル、またはＸ−ＲＣであり、
Ｘは、硫黄、酸素、またはＮＲｄであり、
ＲＣは、水素、または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、
Ｒｄは、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、アラルキル、ヘテロアラルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヘテロシクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アシル、アシロキシ、アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アルキニルよりそれぞれ存在し、ここでＲ’およびＲ”は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはシアノであり、そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒａ、Ｒｂ、ＲＣ、およびＲｄそれぞれは、アジド、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）、ＳＯＰ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯＰＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯＰＮＲ’Ｒ”（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにより炭素上で置換されていてもよく、ここでＲ’とＲ”は、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはアリールである］。
【請求項２】
Ａが窒素である、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１がハロにより置換されてもよいアリールである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
Ａが窒素であり、
ＢがＣＲｂであり、
Ｒｂが、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”から選択され、ここでＲ’とＲ”は、それぞれの出現時にそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｘ−ＲＣ：−ＣＯ２Ｈ、−ＳＯ２ＮＨＲであり、
Ｒ１がアリールであり、ここでこのアリールは、アジド、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＲ’Ｒ”、−ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”、Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）、ＳＯＰ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯＰＮＨ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＳＯＰＮＲ’Ｒ”（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシにより炭素上で置換されていてもよく、ここでＲ’とＲ”は、それぞれ独立して、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはアリールであり、
Ｒ２が、水素、およびアラルキルから選択され、
Ｒ２’が、水素、およびアラルキルから選択され、
Ｒ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、そして
Ｒ４が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、
請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項５】
４−クロロ−Ｎ−［１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−フェニルエチル］ベンゼンスルホンアミドである、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される担体、希釈剤、または添加剤と共に含んでなる、医薬組成物。
【請求項７】
医薬品としての使用のための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
ヒトなどの温血動物においてＥｄｇ−１拮抗作用を生じさせるための医薬品の製造における、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項９】
ヒトなどの温血動物において抗癌作用を生じさせるための医薬品の製造における、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１０】
血管新生に関する疾患の治療に使用するための医薬品の製造における、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用であって、
前記血管新生に関する疾患には、これに限定されないが、白血病、多発性骨髄腫、血液性悪性腫瘍、リンパ腫などの非固形癌だけでなく、メラノーマ、非小細胞肺癌、グリオーム、肝細胞性癌、神経膠芽細胞腫、甲状腺癌、胆管癌、骨癌、胃癌、脳／中枢神経系癌、頭部および頸部癌、肝臓癌、腹部癌、前立腺癌、乳癌、腎臓（renal）癌、精巣癌、卵巣癌、皮膚癌、子宮頸管癌、肺癌、筋組織癌、神経細胞癌、食道癌、膀胱癌、肺癌、子宮癌、外陰癌、子宮内膜癌、腎臓（kidney）癌、結腸直腸癌、膵臓癌、胸／腹膜癌、唾液腺癌、および類表皮の腫瘍などの固形癌およびその転移が含まれる、上記使用。
【請求項１１】
ヒトなどの温血動物においてＥｄｇ−１拮抗作用を生じさせる方法であって、該動物に有効量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項１２】
ヒトなどの温血動物において抗癌作用を生じさせる方法であって、該動物に有効量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項１３】
非固形癌、固形癌およびその転移、非小細胞肺癌、グリオーム、肝細胞（肝臓）癌、神経膠芽細胞腫、甲状腺癌、胆管癌、骨癌、胃癌、脳／中枢神経系癌、頭部および頸部癌、肝臓癌、腹部癌、前立腺癌、胸部癌、腎臓（renal）癌、精巣癌、卵巣癌、皮膚癌、子宮頸管癌、肺癌、筋組織癌、神経細胞癌、食道癌、膀胱癌、肺癌、子宮癌、外陰癌、子宮内膜癌、腎臓（kidney）癌、結腸直腸癌、膵臓癌、胸／腹膜癌、唾液腺癌、および類表皮の腫瘍を含む、血管新生関連疾患を処置する方法であって、
その処置を必要とする温血動物において、該動物に有効量の請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項１４】
ヒトなどの温血動物においてＥｄｇ−１拮抗作用を生じさせるための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される担体、希釈剤、または添加剤と共に含んでなる、医薬組成物。
【請求項１５】
ヒトなどの温血動物において抗癌作用を生じさせるための、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される担体、希釈剤、または添加剤と共に含んでなる、医薬組成物。
【公表番号】特表２００９−５３４３６６（Ｐ２００９−５３４３６６Ａ）
【公表日】平成２１年９月２４日（２００９．９．２４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５０５９６１（Ｐ２００９−５０５９６１）
【出願日】平成１９年４月２０日（２００７．４．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００７／００１４４７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１２２４０１
【国際公開日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年９月２４日（２００９．９．２４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年４月２０日（２００７．４．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００７／００１４４７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１２２４０１
【国際公開日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【出願人】（３０００２２６４１）アストラゼネカ アクチボラグ (581)
【Ｆターム（参考）】
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