ＥＰ４受容体アゴニストとしてのイソインドール誘導体
本発明はインドール誘導体、その製法、該誘導体を含む医薬組成物およびその医薬における使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インドール誘導体、その調製方法、該誘導体含有の医薬組成物、および医薬におけるその使用に関する。
本発明の化合物はＥＰ４受容体アゴニストである。
【背景技術】
【０００２】
多数の報文は、プロスタノイド受容体の特性化および治療上の関連性、ならびに最も一般的に使用される選択的アゴニストおよびアンタゴニストを記載する：Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ；Ｆｒｏｍ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｆｏｌｃｏ，Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ，Ｍａｃｌｏｕｆ，ａｎｄ Ｖｅｌｏ ｅｄｓ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９６，ｃｈａｐ．１４，１３７−１５４、およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，１９９６，１４，８３−８７、およびＰｒｏｓｔａｎｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｓ Ｎａｒｕｍｉｙａら、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９９，７９（４），１１９３−１２６。
【０００３】
ＥＰ４受容体は７回膜貫通型受容体であり、その天然リガンドがプロスタグランジンＰＧＥ２である。ＰＧＥ２は他のＥＰ受容体（タイプＥＰ１、ＥＰ２、およびＥＰ３）に対しても親和性を有する。プロスタノイドＥＰ４受容体は、高レベルの細胞内環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）と一般に関連付けられる一群の受容体に分類される。ＥＰ４受容体は、平滑筋弛緩、眼内圧、疼痛（特に、炎症性痛、神経因性痛、および内臓痛）、炎症、神経保護、リンパ球分化、骨代謝過程、アレルギー作用、睡眠促進、腎臓調節、胃または腸粘液分泌、および十二指腸重炭酸塩分泌に関連している。ＥＰ４受容体は、ＮａｒｕｍｉｙａによってＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ＆Ｏｔｈｅｒ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ２００２，６８−６９ ５５７−７３で概説されるように、動脈管の閉鎖、血管抑制、炎症、および骨リモデリングにおいて重要な役割を果たす。
【０００４】
多数の刊行物は、ＥＰ４受容体サブタイプを介して作用するＰＧＥ２、およびＥＰ４アゴニスト単独が、炎症性刺激後に炎症性サイトカインを調節できることを実証している。Ｔａｋａｙａｍａらは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００２，２７７（４６），４４１４７−５４において、ＰＧＥ２が、ＥＰ４受容体を介してマクロファージ由来のケモカイン産生を抑制することによって炎症性疾患時に炎症を調節することを明らかにした。Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００２，１０（７），２１０３−２１１０において、Ｍａｒｕｙａｍａらは、選択的ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−ＡＥ１−４３７）が、ＩＬ−１０のレベルを増大させながら、ヒト全血中のＬＰＳ誘導性ＴＮＦ−αを抑制することを明らかにする。Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，２００２，９７，１７０−１７６の論文は、選択的ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−ＡＥ１−３２９）が、機械および熱痛覚過敏、ならびに急性および慢性単関節炎における炎症反応を効果的に阻害したことを示唆する。
【０００５】
ＳａｋｕｍａらのＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０００，１５（２），２１８−２２７と、ＭｉｙａｕｒａらのＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０００，２７５（２６），１９８１９−２３の独立した２つの報文は、ＥＰ４受容体ノックアウトマウスから由来の培養細胞での障害のある破骨細胞の形成を報告する。Ｙｏｓｈｉｄａらは、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ ２００２，９９（７），４５８０−４５８５において、ＰＧＥ２受容体ＥＰサブタイプのそれぞれを欠いているマウスの使用により、ＥＰ４は、ＰＧＥ２投与に応答して骨形成を媒介する受容体であると同定した。当該著者らはまた、選択的ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−４８１９）が野生型マウスにおいて骨形成を一貫して誘導することを証明した。加えて、Ｔｅｒａｉらは、Ｂｏｎｅ ２００５，３７（４），５５５−５６２において、選択的ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−４８１９）の存在によって、骨形成を誘導することができる治療的サイトカインであるｒｈＢＭＰ−２の骨誘導能が高まることを示した。
【０００６】
Ｌａｒｓｅｎらによるさらなる研究は、ヒト十二指腸のセカンドパーツにおいてＰＧＥ２の分泌に及ぼす効果が、ＥＰ４受容体によって媒介されることを示す（Ａｃｔａ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ．２００５，１８５，１３３−１４０）。また、ラットにおいて、選択的ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−ＡＥ１−３２９）が大腸炎から保護できることも明らかになった（Ｎｉｔｔａら、Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００２，５６（１），６６−７５）。
【０００７】
Ｄｏｒｅらは、Ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２００５，２２（９），２１９９−２０６において、ＰＧＥ２がＥＰ２およびＥＰ４受容体に作用することによってニューロンをアミロイドβペプチド毒性から保護しうることを明らかにした。さらには、Ｄｏｒｅは、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００５，１０６６（１−２），７１−７７において、ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−ＡＥ１−３２９）が脳における興奮毒性の急性期モデルにおいて神経毒性から保護することを証明した。
【０００８】
Ｗｏｏｄｗａｒｄらは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ １９９３，６（１−３），５４５−５３において、選択的プロスタノイドアゴニストを使用して眼内圧を下げうることを見い出した。Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ＆Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅでの２つの論文は、プロスタノイドＥＰ４受容体がヒト水晶体上皮細胞で発現されることを明らかにし（Ｍｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙら、１９９９，４０（１），１０５−１２）、プロスタノイドＥＰ４受容体の眼の小柱状フレームワーク中の流れの調節における生理的役割を示唆する（Ｈｏｙｎｇら、１９９９，４０（１１），２６２２−６）。
【０００９】
ＥＰ４受容体結合活性を示す化合物は、例えば国際公開第９８／５５４６８号、国際公開第００／１８７４４号、国際公開第００／０３９８０号、国際公開第００／１５６０８号、国際公開第００／１６７６０号、国際公開第００／２１５３２号、欧州特許第０８５５３８９号、欧州特許第０９８５６６３号、国際公開第０２／５００３１号、国際公開第０２／５００３２号、国際公開第０２／５００３３号、国際公開第０２／０６４５６４号、国際公開第０３／１０３６０４号、国際公開第０３／０７７９１０号、国際公開第０３／０８６３７１号、国際公開第０４／０３７８１３号、国際公開第０４／０６７５２４号、国際公開第０４／０８５４３０号、米国特許出願公開第０４／１４２９６９号、国際公開第０５／０２１５０８号、国際公開第０５／１０５７３３号、国際公開第０５／１０５７３２号、国際公開第０５／０８０３６７号、国際公開第０５／０３７８１２号、国際公開第０５／１１６０１０号および国際公開第０６／１２２４０３号に記載されている。
【００１０】
［４−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）フェニル］−２−プロピオン酸・ナトリウム塩などのインドプロフェン誘導体が、Ｒｕｆｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．−Ｃｈｉｍｉｃａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａ，１９７８，１３，１９３に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第９８／５５４６８号
【特許文献２】国際公開第００／１８７４４号
【特許文献３】国際公開第００／０３９８０号
【特許文献４】国際公開第００／１５６０８号
【特許文献５】国際公開第００／１６７６０号
【特許文献６】国際公開第００／２１５３２号
【特許文献７】欧州特許第０８５５３８９号
【特許文献８】欧州特許第０９８５６６３号
【特許文献９】国際公開第０２／５００３１号
【特許文献１０】国際公開第０２／５００３２号
【特許文献１１】国際公開第０２／５００３３号
【特許文献１２】国際公開第０２／０６４５６４号
【特許文献１３】国際公開第０３／１０３６０４号
【特許文献１４】国際公開第０３／０７７９１０号
【特許文献１５】国際公開第０３／０８６３７１号
【特許文献１６】国際公開第０４／０３７８１３号
【特許文献１７】国際公開第０４／０６７５２４号
【特許文献１８】国際公開第０４／０８５４３０号
【特許文献１９】米国特許出願公開第０４／１４２９６９号
【特許文献２０】国際公開第０５／０２１５０８号
【特許文献２１】国際公開第０５／１０５７３３号
【特許文献２２】国際公開第０５／１０５７３２号
【特許文献２３】国際公開第０５／０８０３６７号
【特許文献２４】国際公開第０５／０３７８１２号
【特許文献２５】国際公開第０５／１１６０１０号
【特許文献２６】国際公開第０６／１２２４０３号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ；Ｆｒｏｍ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｆｏｌｃｏ，Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ，Ｍａｃｌｏｕｆおよび Ｖｅｌｏ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９６，ｃｈａｐ．１４，１３７−１５４
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，１９９６，１４，８３−８７
【非特許文献３】Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｓ Ｎａｒｕｍｉｙａら、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９９，７９（４），１１９３−１２６
【非特許文献４】Ｎａｒｕｍｉｙａ、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ＆Ｏｔｈｅｒ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ２００２，６８−６９ ５５７−７３
【非特許文献５】Ｔａｋａｙａｍａら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００２，２７７（４６），４４１４７−５４
【非特許文献６】Ｍａｒｕｙａｍａら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００２，１０（７），２１０３−２１１０
【非特許文献７】Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，２００２，９７，１７０−１７６
【非特許文献８】Ｓａｋｕｍａ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０００，１５（２），２１８−２２７
【非特許文献９】Ｍｉｙａｕｒａ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０００，２７５（２６），１９８１９−２３
【非特許文献１０】Ｙｏｓｈｉｄａら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ ２００２，９９（７），４５８０−４５８５
【非特許文献１１】Ｔｅｒａｉらは、Ｂｏｎｅ ２００５，３７（４），５５５−５６２
【非特許文献１２】Ｌａｒｓｅｎら、Ａｃｔａ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ．２００５，１８５，１３３−１４０
【非特許文献１３】Ｎｉｔｔａら、Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００２，５６（１），６６−７５
【非特許文献１４】Ｄｏｒｅら、Ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２００５，２２（９），２１９９−２０６
【非特許文献１５】Ｄｏｒｅ、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００５，１０６６（１−２），７１−７７
【非特許文献１６】Ｗｏｏｄｗａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ １９９３，６（１−３），５４５−５３
【非特許文献１７】Ｍｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙら、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ＆Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９，４０（１），１０５−１２
【非特許文献１８】Ｈｏｙｎｇら、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ＆Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９，４０（１１），２６２２−６
【非特許文献１９】Ｒｕｆｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．−Ｃｈｉｍｉｃａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａ，１９７８，１３，１９３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の化合物は、本明細書に記載の生物学的アッセイにて試験した場合に、有利なインビボおよびインビトロ活性を示すことがわかった。
【００１４】
本発明は、以下の：
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−クロロフェニル｝酢酸；
｛３−クロロ−４−［１，３−ジオキソ−４，９−ビス（プロピルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸；
（４−｛４，９−ビス（１−メチルエトキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−クロロフェニル）酢酸；
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−ブロモフェニル｝酢酸；
｛３−ブロモ−４−［１，３−ジオキソ−４，９−ビス（プロピルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸；
（４−｛４，９−ビス（１−メチルエトキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−ブロモフェニル）酢酸；
（４−｛４，９−ビス（１−メチルエトキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−クロロフェニル）酢酸；
｛３−クロロ−４−［１−オキソ−４，９−ビス（プロピルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸；
｛３−ブロモ−４−［１−オキソ−４，９−ビス（プロピルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸；
（４−｛４，９−ビス（１−メチルエトキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−ブロモフェニル）酢酸；および／または
その医薬上許容される誘導体からなる群より選択される化合物（以下、「本発明の化合物」という）を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
医薬上許容される誘導体とは、本発明の化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル、またはこのようなエステルの塩もしくは溶媒和物、あるいはレシピエントに投与すると、本発明の化合物またはその活性代謝物もしくは残基を（直接または間接に）提供することができる任意の他の化合物を意味する。本発明の一の実施形態において、医薬上許容される誘導体は塩またはエステル、あるいはかかるエステルの塩を意味する。
【００１６】
医薬用途では、上記の塩は医薬上許容される塩であるが、他の塩は、例えば本発明の化合物およびその医薬上許容される塩の調製に使用され得ることを理解されたい。
【００１７】
医薬上許容される塩としては、Ｂｅｒｇｅ，ＢｉｇｈｌｅｙおよびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９で記載されている塩が挙げられる。「医薬上許容される塩」なる語は、無機塩基および有機塩基を含めて医薬上許容される塩基から調製された塩を意味する。無機塩基に由来する塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン酸塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。医薬上許容される有機塩基に由来する塩としては、第一級、第二級、および第三級アミン塩；天然の置換アミンを含めて、置換アミン；ならびに環状アミンの塩が挙げられる。特定の医薬上許容される有機塩基としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどが挙げられる。塩は、塩基性イオン交換樹脂、例えばポリアミン樹脂から形成することもできる。
【００１８】
本発明の化合物は、適当なプロドラッグの代謝によってインビボで産生される場合もあることを理解されたい。このようなプロドラッグは、例えば本発明の化合物の生理学的に許容される代謝的に不安定なエステルとすることができる。これらは、本発明の親化合物中のカルボン酸基のエステル化し、適切な場合には事前に分子中に存在する任意の他の反応性基を保護し、続けて必要に応じて脱保護を行うことによって生成することができる。このような代謝的に不安定なエステルの例としては、Ｃ１〜４アルキルエステル、例えばメチル、エチル、もしくはｔ−ブチルエステル、Ｃ３〜６アルケニルエステル、例えばアリル置換もしくは非置換アミノアルキルエステル（例えば、アミノエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、または２−（４−モルホリノ）エチルエステル、あるいはアシルオキシメチルまたは１−アシルオキシエチルなどのアシルオキシアルキルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、１−ピバロイルオキシエチル、アセトキシメチル、１−アセトキシエチル、１−（１−メトキシ−１−メチル）エチルカルボニルオキシエチル、１−ベンゾイルオキシエチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル、または１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチルが挙げられる。
【００１９】
本発明は、すべての幾何異性型、互変異性型、および光学異性型、ならびにそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）を含めて、本発明の化合物およびその医薬上許容される誘導体のすべての異性体を包含することを理解されたい。
【００２０】
本発明の化合物は医薬組成物で使用するためのものであるので、それぞれ実質的に純粋な形、例えば少なくとも５０％の純度、より適切には少なくとも７５％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度で提供されることが理解されよう（％は、重量／重量に基づく）。本発明の化合物の純粋でない調製物は、医薬組成物で使用される純度のより高い形を調製するために使用される場合もある。本発明の中間化合物の純度はそれほど臨界的なものではないが、本発明の化合物に関しては実質的に純粋な形が好ましいことは容易に理解されよう。可能である限り、本発明の化合物は結晶形で得られることが好ましい。
【００２１】
本発明の化合物のいくつかが有機溶媒から結晶化することができ、または再結晶される場合、結晶化の溶媒は、結晶生成物中に存在してもよい。本発明は、このような溶媒和物をその範囲内に包含する。同様に、本発明の化合物のいくつかは、含水溶媒から結晶化または再結晶する場合もある。このような場合、水和水をなす場合もある。本発明は、化学量論的水和物、および凍結乾燥などの方法によって生成される場合もある可変量の水を含有する化合物をその範囲内に包含する。さらに、様々な結晶化条件によって、様々な結晶多形の結晶生成物が形成され得る。本発明は、本発明の化合物のすべての結晶多形をその範囲内に包含する。
【００２２】
本発明は、本発明のすべての同位体標識化合物もその範囲内に包含する。このような化合物は、その中の１つまたは複数の原子が、通常自然界に見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されている点以外は、本発明の化合物のリストに記載されるものと同一である。本発明の化合物およびその医薬上許容される誘導体に組み込むことができる同位体の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏおよび３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素および塩素の同位体が挙げられる。
【００２３】
本発明の同位体標識化合物、例えば３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイで有用である。トリチウム、すなわち３Ｈ同位体、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性のため特に好ましい。１１Ｃ同位体および１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（ポジトロン放出断層撮影）で特に有用であり、脳画像診断で有用である。重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体によるさらなる置換は、より高い代謝安定性、例えばｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増大または必要用量の低減によって生ずるある種の治療上の利点をもたらすことができ、したがっていくつかの状況で好ましいことがある。本発明の同位体標識化合物は、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を使用することによって、下記のスキームおよび／または実施例で開示する合成手順を実施することによって調製してもよい。
【００２４】
本発明の化合物はＥＰ４受容体アゴニストであり、したがってＥＰ４受容体によって媒介される疾患を治療するのに有用であり得る。
特に、本発明の化合物は、疼痛、例えば疾患修飾および関節構造保存特性に伴う慢性関節痛（例えば、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、および若年性関節炎）；筋骨格痛；腰痛および頚部痛；捻挫および筋挫傷；神経因性疼痛；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌に伴う疼痛および線維筋痛；片頭痛に伴う疼痛；インフルエンザまたは感冒などの他のウイルス感染症に伴う疼痛；リウマチ熱；非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛、および過敏性腸症候群などの腸機能障害に伴う疼痛；心筋虚血に伴う疼痛；術後痛；頭痛；歯痛；ならびに月経困難症の治療に有用であり得る。
【００２５】
本発明の化合物は、特に神経因性疼痛およびそれに伴う症状の治療に有用であり得る。神経因性疼痛症候群としては、糖尿病性神経障害；坐骨神経痛；非特異性腰痛；多発性硬化症疼痛；線維筋痛；ＨＩＶ関連神経障害；帯状疱疹後神経痛；三叉神経痛；および身体的外傷、切断、癌、毒素、または慢性炎症性病態によって生ずる疼痛が挙げられる。神経因性疼痛の症状としては、自発性電撃痛および乱刺痛、または進行中の灼熱痛が挙げられる。さらに、「しびれ」（パレステジィおよびジセステジィ）など通常は痛み以外の感覚、接触に対する感受性の増大（感覚過敏）、非侵害刺激後の痛い感覚（動的、静的、または熱的アロディニア）、侵害刺激に対する感受性の増大（熱、冷、機械痛覚過敏）、刺激除去後の継続的痛覚（ヒペルパチー）、あるいは選択的感覚系伝導路の欠如または欠損（痛覚鈍麻）に伴う疼痛が含まれる。
【００２６】
本発明の化合物は、炎症の治療、例えば皮膚病態（例えば、日焼け、熱傷、湿疹、皮膚炎、乾癬）；緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎などの眼疾患、および眼組織に対する急性傷害（例えば、結膜炎）；肺障害（例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト愛好家病、農夫肺、ＣＯＰＤ）；胃腸系障害（例えば、アフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、痘瘡状胃炎、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、消化管逆流症、下痢、便秘）；臓器移植；血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、スクレロドーマ（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、重症筋無力症、多発性硬化症、ソルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性紅斑性狼瘡、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、およびシェーグレン症候群などの炎症性要素を有する他の病態の治療にも有用であり得る。
【００２７】
本発明の化合物は、自己免疫疾患、免疫不全疾患、または臓器移植などの免疫疾患の治療にも有用であり得る。本発明の化合物は、ＨＩＶ感染の潜伏期を増大させるのにも有効であり得る。
本発明の化合物は、間欠性跛行、不安定狭心症、発作、および急性冠症候群（例えば、閉塞性血管疾患）など過剰なまたは望ましくない血小板活性化の疾患の治療にも有用であり得る。
本発明の化合物は、利尿作用を有する薬物としても有用である可能性があり、または過活動膀胱症候群を治療するのに有用である可能性がある。
【００２８】
本発明の化合物は、性不能または勃起不全の治療にも有用であり得る。
本発明の化合物は、骨粗鬆症（特に、閉経後骨粗鬆症）、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、骨パジェット病、骨溶解症、骨転移を伴うかまたは伴わない悪性腫瘍の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、骨関節炎、骨痛、骨減少症、結石症（ｃａｌｃｕｌｏｓｉｓ）、結石症（ｌｉｔｈｉａｓｉｓ）（特に、尿路結石症）、痛風および強直性脊椎炎、腱炎、ならびに滑液包炎など異常骨代謝または吸収を特徴とする骨疾患の治療にも有用であり得る。
【００２９】
本発明の化合物は、骨再形成、および／または骨形成の促進、および／または骨折治癒の促進にも有用であり得る。
本発明の化合物は、ＮＳＡＩＤおよびＣＯＸ−２阻害薬の血行動態的副作用を減弱させるためにも有用であり得る。
本発明の化合物は、高血圧または心筋虚血などの心血管疾患；機能性または器質性静脈不全；静脈瘤療法；痔核；および動脈圧の著しい低下に伴うショック状態（例えば、敗血症性ショック）の治療にも有用であり得る。
【００３０】
本発明の化合物は、認知症などの神経変性疾患および神経変性、特に変性認知症（老年痴呆、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、およびクロイツフェルト−ヤコブ病、ＡＬＳ、運動ニューロン疾患を含む）；血管性認知症（多発梗塞性痴呆を含む）；ならびに頭蓋内占拠性病変、外傷、感染および関連病態（ＨＩＶ感染を含む）、代謝、毒素；無酸素およびビタミン欠乏に伴う認知症；ならびに加齢に伴う軽度認知障害、特に加齢関連性記憶障害の治療にも有用であり得る。
【００３１】
本発明の化合物は、神経学的障害の治療にも有用であり得、神経保護剤として有用であり得る。本発明の化合物は、発作後の神経変性、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷などの治療にも有用であり得る。
本発明の化合物は、Ｉ型糖尿病の合併症（例えば、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、黄斑変性症、緑内障）、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病、およびサルコイドーシスの治療にも有用であり得る。
【００３２】
本発明の化合物は、腎機能障害（腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎、腎炎症候群）、肝機能障害（肝炎、肝硬変）、および胃腸障害（下痢）の治療にも有用であり得る。
治療という場合、確立した症状の治療と予防的治療の両方を包含することを理解されたい。
【００３３】
本発明の別の実施形態によれば、ヒト用または獣医用医薬品で使用するための本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
本発明の別の実施形態によれば、ＥＰ４受容体におけるＰＧＥ２の作用または作用の喪失によって媒介される病態の治療で使用するための本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【００３４】
本発明の別の実施形態によれば、ＥＰ４受容体におけるＰＧＥ２の作用または作用の喪失によって媒介される病態を患っている対象のヒトまたは動物を治療する方法であって、前記対象に有効量の本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法が提供される。
【００３５】
本発明の別の実施形態によれば、疼痛、炎症性障害、免疫性障害、骨障害、神経変性障害、または腎障害を患っている対象のヒトまたは動物を治療する方法であって、前記対象に有効量の本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法が提供される。
【００３６】
本発明の別の実施形態によれば、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体の、ＥＰ４受容体におけるＰＧＥ２の作用によって媒介される病態の治療用医薬品の製造のための使用が提供される。
【００３７】
本発明の別の実施形態によれば、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体の、疼痛、炎症性疼痛、免疫性疼痛、骨痛、神経変性疼痛、または腎障害などの病態の治療または予防用医薬品の製造のための使用が提供される。
【００３８】
本発明の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、好都合なことに医薬組成物の形で投与される。このような組成物は、好都合なことに１つまたは複数の生理学的に許容される担体または賦形剤と混合して通常の方式で使用するために提供することができる。
【００３９】
したがって、本発明の別の態様では、ヒト用または獣医用医薬品での使用に適応された本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む医薬組成物が提供される。
【００４０】
本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、未加工の化学品として投与することが可能であるが、医薬製剤として提供することが好ましい。本発明の製剤は、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、そのための１つまたは複数の許容される担体または希釈剤、および所望により他の治療用成分と共に含む。担体は、製剤の他の成分と相溶性があり、かつそのレシピエントに有害でないという意味において「許容される」べきである。
【００４１】
最も適当な経路は例えばレシピエントの状態および障害に依存することができるが、製剤としては、経口、非経口（例えば注射またはデポー錠剤による皮下、皮内、髄腔内、例えばデポーによる筋肉内、および静脈内を含む）、直腸、および局所（経皮、口腔内、および舌下を含む）投与に適した製剤が挙げられる。製剤は、好都合なことには単位剤形で提供することができ、薬学技術でよく知られている方法によって調製することができる（例えば、レミントン−Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，ＵＳＡ、２００５およびその中に記載の参考文献を参照のこと）。方法はすべて、本発明の化合物またはその医薬上許容される酸付加塩（「活性成分」）を１つまたは複数の副成分を構成する担体と結合させる工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体または微細化固体担体または両方と均一かつ緊密に結合させ、次いで必要なら、生成物を所望の製剤に造形することによって調製される。
【００４２】
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル剤、カシェ剤、または錠剤（例えば、特に小児への投与向けの咀嚼錠）など、それぞれ所定量の活性成分を含有する別々の単位として；粉末または顆粒として；水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として；あるいは水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして提供することができる。活性成分は、ボーラス、舐剤、またはペースト剤としても提供することができる。
【００４３】
錠剤は、所望により１つまたは複数の副成分と共に圧縮または成形によって作製してもよい。圧縮錠は、所望により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤、または分散化剤と混合した粉末または顆粒などの易流動性の形の活性成分を、適当な機械で圧縮することによって調製してもよい。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を、適当な機械で成形することによって作製することができる。錠剤は、所望によりコーティングまたは刻み目をつけてもよく、その中の活性成分がスローリリースまたは放出制御されるように製剤してもよい。
【００４４】
非経口投与用製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を所期のレシピエントの血液と等張にする溶質を含有することができる水性および非水性の無菌注射液；ならびに懸濁剤および粘稠化剤を含有することができる水性および非水性の無菌懸濁液が挙げられる。製剤は、単位用量または多回投与容器、例えば密封アンプルおよびバイアルで提供することができ、かつ使用直前に無菌液体担体、例えば注射用水を添加することしか必要としないフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵することができる。即時調合注射液および懸濁液は、上記の種類の無菌粉末、顆粒、および錠剤から調製することができる。
【００４５】
直腸内投与用製剤は、カカオ脂、硬質脂肪、またはポリエチレングリコールなど通常の担体を含む坐薬として提供することができる。
口腔における局所投与、例えば口腔内または舌下投与用製剤としては、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントなどのフレーバード基剤中に活性成分を含むロゼンジ、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの基剤中に活性成分を含む香錠が挙げられる。
【００４６】
本発明の化合物は、埋め込み調製物として製剤することもできる。このような長時間作用性製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば本発明の化合物は、適当なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、許容される油中エマルジョンとして）またはイオン交換樹脂で製剤することができ、あるいはやや溶けにくい誘導体、例えばやや溶けにくい塩として製剤することができる。
【００４７】
特に上記の材料に加えて、製剤は、当該製剤のタイプを考慮して当技術分野で通常の他の作用剤を含有することができ、例えば経口投与に適した製剤は、矯味剤を含有することができる。
【００４８】
本発明で使用するためのＥＰ４受容体化合物は、他の治療剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、またはパレコキシブなどのＣＯＸ−２阻害薬；５−リポキシゲナーゼ阻害薬；パラセタモールなどの鎮痛剤；ジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトン、ナプロキセン、またはイブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ類；ロイコトリエン受容体拮抗薬；メトトレキサートなどのＤＭＡＲＤ類；ラモトリジンなどのナトリウムチャネル遮断薬；Ｎ型カルシウムチャネルアンタゴニスト；グリシン受容体拮抗薬などのＮＭＤＡ受容体モジュレーター；ガバペンチン、プレガバリン、および関連化合物；アミトリプチリンなどの三環系抗うつ薬；ニューロン安定性抗てんかん薬；ベンラファキシンなどのモノアミン作動性取り込み阻害薬；オピオイド鎮痛剤；局所麻酔薬；トリプタン類などの５ＨＴ１アゴニスト、例えばスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタン、またはリザトリプタン；ＥＰ１受容体リガンド；ＥＰ２受容体リガンド；ＥＰ３受容体リガンド；ＥＰ１アンタゴニスト；ＥＰ２アンタゴニスト、およびＥＰ３アンタゴニスト；カンナバノイド受容体アゴニスト；ＶＲ１アンタゴニストと組み合わせて使用してもよい。化合物を他の治療剤と組み合わせて使用する場合、化合物は任意の好都合な経路で順次または同時に投与することができる。
【００４９】
したがって、別の一実施形態では、本発明は、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体をさらなる１つまたは複数の治療剤と共に含む組合せを提供する。本発明の一の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体およびパラセタモールを含む組合せが提供される。
【００５０】
上記の組合せは、好都合なことに医薬製剤の形で使用するために提供することができ、したがって上記に定義する組合せを医薬上許容される担体または賦形剤と共に含む医薬製剤は、本発明の別の態様をなす。このような組合せの個々の成分は、別々のまたは組み合わせた医薬製剤で順次または同時に投与することができる。
【００５１】
本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を同じ疾患に対して活性な第２の治療剤と組み合わせて使用する場合、それぞれの化合物の用量は、化合物が単独使用される場合の用量と異なることがある。適切な用量は、当業者によって容易に理解されよう。
【００５２】
ヒトの治療のために本発明の化合物またはその医薬上許容される塩の提案された１日の用量は、遊離酸として算出して、０．００１〜３０ｍｇ／体重（ｋｇ）／日、およびさらに詳細には０．１〜３ｍｇ／体重（ｋｇ）／日であり、単回または分割投与、例えば１回〜４回／日投与することができる。成人の用量範囲は、遊離酸として算出して、一般に０．１〜１０００ｍｇ／日、具体的には１０〜８００ｍｇ／日、好ましくは１０〜２００ｍｇ／日である。
【００５３】
一の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体をパラセタモールと組み合わせて投与する場合、パラセタモールの適当な日用量は一日に４０００ｍｇまでである。適当な単位用量として、２００、４００、５００および１０００ｍｇを、一日に一回、二回、三回または四回投与した量が挙げられる。
【００５４】
宿主、特にヒト患者に投与する本発明の化合物の正確な量は、顧問医の責任であろう。しかし、使用する用量は、患者の年齢および性別、治療中の正確な病態およびその重症度、投与経路、および試みられていてもよい任意の可能な併用療法を含めて、いくつかの要因に依存する。
【００５５】
本発明の化合物はスキーム１、２および３に従って調製することができ、一般的に「式（Ｉ）」として表示される。
【００５６】
【化１】
（ｉ）Ｒ−Ｂｒ、Ｋ２ＣＯ３、（ＣＨ３）２ＣＯ；（ｉｉ）ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ；（ｉｉｉ）ＳＯＣｌ２、ＣＨＣｌ３；（ｉｖ）ＣＨ３ＣＯ２Ｈ；（ｖ）ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ；（ｖｉ）Ｅｔ３ＳｉＨ、ＴＦＡ
（式中、Ｒ＝Ｒ１＝Ｒ２＝Ｃ１−４アルキル；Ｒ３＝ＢｒまたはＣｌ；Ｒ４＝Ｃ１−６アルキル）
【００５７】
式（１）の化合物は国際特許出願公開番号ＷＯ０２／０６４５６４に開示の方法に従って調製されてもよい。
【００５８】
【化２】
（ｉ）氷酢酸、２Ｎ ＨＣｌ
（式中、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｃ１−４アルキル；Ｒ３＝ＢｒまたはＣｌ；Ｒ４＝Ｃ１−６アルキル）
【００５９】
【化３】
（ｉ）ＥｔＯＨ、２Ｎ ＮａＯＨ
（式中、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｃ１−４アルキル；Ｒ３＝ＢｒまたはＣｌ；Ｒ４＝Ｃ１−６アルキル）
【００６０】
式（５）の化合物はスキーム４に従って調製されてもよい。
【００６１】
【化４】
（ｉ）Ｎ−ブロモスクシンアミドまたはＮ−クロロスクシンアミド
（式中、Ｒ３＝ＢｒまたはＣｉ；Ｒ４＝Ｃ１−６アルキル）
【００６２】
式（Ｄ）の化合物は市販されており、あるいは当該分野で知られている方法に従って調製されてもよい（例えば、４−アミノフェニル酢酸エチルはＡｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈから購入されてもよい）。
【００６３】
後記の記載および実施例は、式（Ｉ）の化合物の調製を例示する。記載は中間化合物に言及するものであり、実施例は式（Ｉ）の化合物に言及する。中間体を調製するための出発物質が言及されているバッチから必ずしも調製しなければならないというものではない。実施例を調製するための中間体が言及されているバッチから必ずしも調製しなければならないというものではない。
【００６４】
略語
ＤＭＡＰ ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＥｔＯＨ エタノール
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
ＭｅＯＨ メタノール
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
【００６５】
分析操作
ＬＣ／ＭＳ
カラム：
Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ（４．６ｍｍ×５０ｍｍ）。
固定相粒径３μｍ。
【００６６】
溶媒：
Ａ：水性溶媒＝水＋０．０５％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
【００６７】
方法：
時間／分 Ｂ（％）
０ ３
０．１ ３
４ ９７
４．８ ９７
４．９ ３
５．０ ３
・流量、３ｍｌ／分。
・注入容量、５μｌ。
・カラム温度、３０℃。
・ＵＶ検出範囲、２２０〜３３０ｎｍ。
【００６８】
保持時間はすべて、分単位で測定される。
【００６９】
精製技法
実施例の精製は、クロマトグラフィーおよび／または適当な溶媒を使用する再結晶などの通常の方法によって実施することができる。クロマトグラフ方法としては、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）、ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）、およびＭＤＡＰ（マスダイレクテッド自動調製）が挙げられる。本明細書で使用される「ビオテージ」なる語は市販されているプレパックシリカゲルカートリッジをいう。
【００７０】
記載１
１，４−ビス（プロピルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル
【化５】
【００７１】
１−ブロモプロパン（１３．１ｍｌ、１４４．４ミリモル）を、１，４−ジヒドロキシ−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル（１１ｇ、３６．１ミリモル）［ＷＯ０２／０６４５６４］および炭酸カリウム（２４．９ｇ、１８０．５ミリモル）のアセトン（１８０ｍｌ）中攪拌溶液に添加した。アルゴン雰囲気下で一夜還流させた。得られた混合物を冷却し、濾過し、溶媒を濾液より蒸発させた。残渣をトルエンに溶かし、５％水酸化カリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。酢酸エチル／ヘキサン（１：９）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を黄色油として得た（１１．４５ｇ、２９．５ミリモル）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．８７、［ＭＨ］＋ ３８９。
【００７２】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて、１，４−ビス（プロピルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチルと同様に調製した。
【００７３】
【表１】
【００７４】
記載４
１，４−ビス（プロピルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸
【化６】
【００７５】
１，４−ビス（プロピルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル（１１．４５ｇ、２９．５ミリモル）、エタノール（７０ｍｌ）、水酸化ナトリウム（３．５４ｇ、８８．５ミリモル）および水（１５ｍｌ）の混合物を４時間還流させた。該反応混合物を冷却し、該容量の３分の１を蒸発させた。これを塩酸（２Ｎ）で酸性にし、酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合した有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて標記化合物を黄色固体として得た（８．９１ｇ、２６．８ミリモル）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．７４、［ＭＨ］＋３３３。
【００７６】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて、１，４−ビス（プロピルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸と同様に調製した。
【００７７】
【表２】
【００７８】
記載７
４，９−ビス（プロピルオキシ）ナフト［２，３−ｃ］フラン−１，３−ジオン
【化７】
【００７９】
塩化チオニル（２０．５ｍｌ、２８１．４ミリモル）を１，４−ビス（プロピルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸（８．９１ｇ、２６．８ミリモル）のクロロホルム（８０ｍｌ）中溶液に滴下し、６５℃で２．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、黄色固体にまで溶媒を蒸発させた。クロロホルムとの共沸蒸留に付し、標記化合物を灰白色固体として得た（８．７４ｇ、２７．８ミリモル）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．７７、［ＭＨ］＋３１５。
【００８０】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて、４，９−ビス（プロピルオキシ）ナフト［２，３−ｃ］フラン−１，３−ジオンと同様に調製した。
【００８１】
【表３】
【００８２】
記載１０
（４−アミノ−３−ブロモフェニル）酢酸エチル
【化８】
【００８３】
４−アミノフェニル酢酸エチル（５ｇ、２７．９ミリモル）をクロロホルム（１００ｍｌ）に溶かし、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．９７ｇ、２７．９ミリモル）で処理し、アルゴン下、室温で１時間攪拌した。反応混合物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。褐色油まで蒸発させ、それを酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を黄色油として得た（６．０３ｇ、２３．４ミリモル）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．５５、［ＭＨ］＋２６０。
【００８４】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて、（４−アミノ−３−ブロモフェニル）酢酸エチルと同様に調製した。
【００８５】
【表４】
【００８６】
記載１２
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−クロロフェニル｝酢酸エチル
【化９】
【００８７】
４，９−ビス（エチルオキシ）ナフト［２，３−ｃ］フラン−１，３−ジオン（０．２００ｇ、０．７ミリモル）の酢酸（２ｍｌ）中攪拌懸濁液を、（４−アミノ−３−クロロフェニル）酢酸エチル（０．２８４ｇ、１．３３ミリモル）およびＤＭＡＰ（０．０２４ｇ、０．２１ミリモル）で処理した。これをアルゴン雰囲気下でモレキュラーシーブと一緒に一夜還流させた。反応混合物を冷却し、セライトを介する濾過によりモレキュラーシーブを除去し、酢酸で洗浄した。沈殿物を形成するまで、攪拌しながら水を添加した。固体を濾過により集め、水で洗浄した。これを沸騰ＩＰＡより再結晶に付し、標記化合物を得た（０．１０２ｇ、０．２１ミリモル）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．８４、［ＭＨ］＋４８２。
【００８８】
以下の化合物を、適当な出発物質を用い、｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−クロロフェニル｝酢酸エチルと同様に調製した。
【００８９】
【表５】
【００９０】
実施例１
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−クロロフェニル｝酢酸
【化１０】
【００９１】
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−クロロフェニル｝酢酸エチル（０．１２０ｇ、０．２５ミリモル）を氷酢酸（４ｍｌ）および２Ｎ塩酸（４ｍｌ）に懸濁させ、反応が終わるまで加熱した（１００℃、２−５時間）。冷却して水を添加した。形成した白色沈殿物を濾過し、水で洗浄し、集めて真空オーブン中で一夜乾燥させ、標記化合物を白色固体として得た（０．０８４ｇ、０．１９ミリモル）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．３９、［ＭＨ］＋４５４。
【００９２】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて、｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−クロロフェニル｝酢酸と同様に調製した。
【００９３】
【表６】
【００９４】
記載１８
（３−クロロ−４−｛１−ヒドロキシ−４，９−ビス（１−メチルエトキシ）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル
【化１１】
【００９５】
（４−｛４，９−ビス（１−メチルエトキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−クロロフェニル）酢酸エチル（０．５００ｇ、０．９８ミリモル）をメタノール（１ｍｌ）に懸濁させ、エタノール（２ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（４ｍｌ）を加えて溶解を促進させた。氷浴中にて０℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム（０．１１１ｇ、２．９４ミリモル）で２分間にわたって滴下処理した。アルゴン下、０℃で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと１Ｍ塩化アンモニウム溶液の間に分配させた。水層を酢酸エチル（ｘ２）で抽出した。合した有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。有機物を蒸発させて標記化合物（０．４９９ｇ、０．９７ミリモル）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．７１、［ＭＨ］＋５１２。
【００９６】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて、（３−クロロ−４−｛１−ヒドロキシ−４，９−ビス（１−メチルエトキシ）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチルと同様に調製した。
【００９７】
【表７】
【００９８】
記載２２
（４−｛４，９−ビス（１−メチルエトキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−クロロフェニル）酢酸エチル
【化１２】
【００９９】
（３−クロロ−４−｛１−ヒドロキシ−４，９−ビス（１−メチルエトキシ）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル（０．４９９ｇ、０．９７ミリモル）をトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）に溶かし、氷浴中にて０℃に冷却した。トリエチルシラン（０．２３ｍｌ、１．４６ミリモル）で処理し、０℃で１時間攪拌した。揮発物を蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより直接的に精製し、標記化合物を得た（０．１８０ｇ、０．３６ミリモル）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．９３、［ＭＨ］＋４９６。
【０１００】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて、（４−｛４，９−ビス（１−メチルエトキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−クロロフェニル）酢酸エチルと同様に調製した。
【０１０１】
【表８】
【０１０２】
実施例７
（４−｛４，９−ビス（１−メチルエトキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−クロロフェニル）酢酸
【化１３】
【０１０３】
（４−｛４，９−ビス（１−メチルエトキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−クロロフェニル）酢酸エチル（０．１６０ｇ、０．３２ミリモル）をエタノール（３ｍｌ）に溶かし、２Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍｌ）で処理した。１時間加熱還流し、ついで冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を２Ｎ塩酸でｐＨ１の酸性にした。これを酢酸エチル（ｘ２）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、ついでヘキサンでトリチュレートし、標記化合物を白色固体として得た（０．１２５ｇ、０．２６ミリモル）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．５３、［ＭＨ］＋４６８。
【０１０４】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて、（４−｛４，９−ビス（１−メチルエトキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−クロロフェニル）酢酸と同様に調製した。
【０１０５】
【表９】
【０１０６】
生物学的データ
組換え型ヒトプロスタノイドＥＰ４受容体（ＨＥＫ−ＥＰ４細胞）を発現するＨＥＫ−２９３（Ｔ）細胞を使用した研究が行われた。細胞をｇｌｕｔａｍａｘ ＩＩ（Ｇｉｂｃｏ）を含有し、１０％ウシ胎児血清および０．４ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を補充したＤＭＥＭ−Ｆ１２／Ｆ１２中で単層培養として増殖させた。ＨＥＫ−ＥＰ４細胞を１０μＭのインドメタシンを用いた実験の前２４時間３０分前処理し、１０μＭのインドメタシンを含有するＶｅｒｓｅｎｅを使用して収穫した。細胞をアッセイバッファー（ＤＭＥＭ：Ｆ１２、１０μＭのインドメタシンおよび２００μＭのＩＢＭＸ）に１×１０６細胞／ｍｌで再び懸濁させ、３７℃で２０分間インキュベートした。その後、５０μｌの細胞を５０μｌのアゴニスト（式（Ｉ）の化合物）に添加し、１００μｌの１％トリトンＸ−１００で反応を止める前に３７℃で４分間インキュベートした。競合結合アッセイを用いて、細胞可溶化物中のｃＡＭＰレベルを測定した。このアッセイでは、プロテインキナーゼＡの結合性サブユニットに結合する細胞可溶化物の３Ｈ−ｃＡＭＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の阻害能を測定し、ｃＡＭＰレベルを標準曲線から算出した。各化合物のデータは、標準アゴニストＰＧＥ２の１０ｎＭの最大濃度への応答の％として表した。各化合物について、最大応答およびその最大応答の５０％を引き起こす化合物の濃度を算出した。固有活性を、ＰＧＥ２への最大応答に対して表す。特記しない限り、試薬はＳｉｇｍａから市販されているものを購入した。
【０１０７】
本発明の実施例の化合物を上記のアッセイで試験し、各々、６．６以上のｐＥＣ５０値を、６０％以上の固有活性を示した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インドール誘導体、その調製方法、該誘導体含有の医薬組成物、および医薬におけるその使用に関する。
本発明の化合物はＥＰ４受容体アゴニストである。
【背景技術】
【０００２】
多数の報文は、プロスタノイド受容体の特性化および治療上の関連性、ならびに最も一般的に使用される選択的アゴニストおよびアンタゴニストを記載する：Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ；Ｆｒｏｍ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｆｏｌｃｏ，Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ，Ｍａｃｌｏｕｆ，ａｎｄ Ｖｅｌｏ ｅｄｓ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９６，ｃｈａｐ．１４，１３７−１５４、およびＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，１９９６，１４，８３−８７、およびＰｒｏｓｔａｎｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｓ Ｎａｒｕｍｉｙａら、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９９，７９（４），１１９３−１２６。
【０００３】
ＥＰ４受容体は７回膜貫通型受容体であり、その天然リガンドがプロスタグランジンＰＧＥ２である。ＰＧＥ２は他のＥＰ受容体（タイプＥＰ１、ＥＰ２、およびＥＰ３）に対しても親和性を有する。プロスタノイドＥＰ４受容体は、高レベルの細胞内環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）と一般に関連付けられる一群の受容体に分類される。ＥＰ４受容体は、平滑筋弛緩、眼内圧、疼痛（特に、炎症性痛、神経因性痛、および内臓痛）、炎症、神経保護、リンパ球分化、骨代謝過程、アレルギー作用、睡眠促進、腎臓調節、胃または腸粘液分泌、および十二指腸重炭酸塩分泌に関連している。ＥＰ４受容体は、ＮａｒｕｍｉｙａによってＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ＆Ｏｔｈｅｒ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ２００２，６８−６９ ５５７−７３で概説されるように、動脈管の閉鎖、血管抑制、炎症、および骨リモデリングにおいて重要な役割を果たす。
【０００４】
多数の刊行物は、ＥＰ４受容体サブタイプを介して作用するＰＧＥ２、およびＥＰ４アゴニスト単独が、炎症性刺激後に炎症性サイトカインを調節できることを実証している。Ｔａｋａｙａｍａらは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００２，２７７（４６），４４１４７−５４において、ＰＧＥ２が、ＥＰ４受容体を介してマクロファージ由来のケモカイン産生を抑制することによって炎症性疾患時に炎症を調節することを明らかにした。Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００２，１０（７），２１０３−２１１０において、Ｍａｒｕｙａｍａらは、選択的ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−ＡＥ１−４３７）が、ＩＬ−１０のレベルを増大させながら、ヒト全血中のＬＰＳ誘導性ＴＮＦ−αを抑制することを明らかにする。Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，２００２，９７，１７０−１７６の論文は、選択的ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−ＡＥ１−３２９）が、機械および熱痛覚過敏、ならびに急性および慢性単関節炎における炎症反応を効果的に阻害したことを示唆する。
【０００５】
ＳａｋｕｍａらのＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０００，１５（２），２１８−２２７と、ＭｉｙａｕｒａらのＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０００，２７５（２６），１９８１９−２３の独立した２つの報文は、ＥＰ４受容体ノックアウトマウスから由来の培養細胞での障害のある破骨細胞の形成を報告する。Ｙｏｓｈｉｄａらは、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ ２００２，９９（７），４５８０−４５８５において、ＰＧＥ２受容体ＥＰサブタイプのそれぞれを欠いているマウスの使用により、ＥＰ４は、ＰＧＥ２投与に応答して骨形成を媒介する受容体であると同定した。当該著者らはまた、選択的ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−４８１９）が野生型マウスにおいて骨形成を一貫して誘導することを証明した。加えて、Ｔｅｒａｉらは、Ｂｏｎｅ ２００５，３７（４），５５５−５６２において、選択的ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−４８１９）の存在によって、骨形成を誘導することができる治療的サイトカインであるｒｈＢＭＰ−２の骨誘導能が高まることを示した。
【０００６】
Ｌａｒｓｅｎらによるさらなる研究は、ヒト十二指腸のセカンドパーツにおいてＰＧＥ２の分泌に及ぼす効果が、ＥＰ４受容体によって媒介されることを示す（Ａｃｔａ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ．２００５，１８５，１３３−１４０）。また、ラットにおいて、選択的ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−ＡＥ１−３２９）が大腸炎から保護できることも明らかになった（Ｎｉｔｔａら、Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００２，５６（１），６６−７５）。
【０００７】
Ｄｏｒｅらは、Ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２００５，２２（９），２１９９−２０６において、ＰＧＥ２がＥＰ２およびＥＰ４受容体に作用することによってニューロンをアミロイドβペプチド毒性から保護しうることを明らかにした。さらには、Ｄｏｒｅは、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００５，１０６６（１−２），７１−７７において、ＥＰ４受容体アゴニスト（ＯＮＯ−ＡＥ１−３２９）が脳における興奮毒性の急性期モデルにおいて神経毒性から保護することを証明した。
【０００８】
Ｗｏｏｄｗａｒｄらは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ １９９３，６（１−３），５４５−５３において、選択的プロスタノイドアゴニストを使用して眼内圧を下げうることを見い出した。Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ＆Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅでの２つの論文は、プロスタノイドＥＰ４受容体がヒト水晶体上皮細胞で発現されることを明らかにし（Ｍｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙら、１９９９，４０（１），１０５−１２）、プロスタノイドＥＰ４受容体の眼の小柱状フレームワーク中の流れの調節における生理的役割を示唆する（Ｈｏｙｎｇら、１９９９，４０（１１），２６２２−６）。
【０００９】
ＥＰ４受容体結合活性を示す化合物は、例えば国際公開第９８／５５４６８号、国際公開第００／１８７４４号、国際公開第００／０３９８０号、国際公開第００／１５６０８号、国際公開第００／１６７６０号、国際公開第００／２１５３２号、欧州特許第０８５５３８９号、欧州特許第０９８５６６３号、国際公開第０２／５００３１号、国際公開第０２／５００３２号、国際公開第０２／５００３３号、国際公開第０２／０６４５６４号、国際公開第０３／１０３６０４号、国際公開第０３／０７７９１０号、国際公開第０３／０８６３７１号、国際公開第０４／０３７８１３号、国際公開第０４／０６７５２４号、国際公開第０４／０８５４３０号、米国特許出願公開第０４／１４２９６９号、国際公開第０５／０２１５０８号、国際公開第０５／１０５７３３号、国際公開第０５／１０５７３２号、国際公開第０５／０８０３６７号、国際公開第０５／０３７８１２号、国際公開第０５／１１６０１０号および国際公開第０６／１２２４０３号に記載されている。
【００１０】
［４−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル）フェニル］−２−プロピオン酸・ナトリウム塩などのインドプロフェン誘導体が、Ｒｕｆｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．−Ｃｈｉｍｉｃａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａ，１９７８，１３，１９３に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第９８／５５４６８号
【特許文献２】国際公開第００／１８７４４号
【特許文献３】国際公開第００／０３９８０号
【特許文献４】国際公開第００／１５６０８号
【特許文献５】国際公開第００／１６７６０号
【特許文献６】国際公開第００／２１５３２号
【特許文献７】欧州特許第０８５５３８９号
【特許文献８】欧州特許第０９８５６６３号
【特許文献９】国際公開第０２／５００３１号
【特許文献１０】国際公開第０２／５００３２号
【特許文献１１】国際公開第０２／５００３３号
【特許文献１２】国際公開第０２／０６４５６４号
【特許文献１３】国際公開第０３／１０３６０４号
【特許文献１４】国際公開第０３／０７７９１０号
【特許文献１５】国際公開第０３／０８６３７１号
【特許文献１６】国際公開第０４／０３７８１３号
【特許文献１７】国際公開第０４／０６７５２４号
【特許文献１８】国際公開第０４／０８５４３０号
【特許文献１９】米国特許出願公開第０４／１４２９６９号
【特許文献２０】国際公開第０５／０２１５０８号
【特許文献２１】国際公開第０５／１０５７３３号
【特許文献２２】国際公開第０５／１０５７３２号
【特許文献２３】国際公開第０５／０８０３６７号
【特許文献２４】国際公開第０５／０３７８１２号
【特許文献２５】国際公開第０５／１１６０１０号
【特許文献２６】国際公開第０６／１２２４０３号
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ；Ｆｒｏｍ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｆｏｌｃｏ，Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ，Ｍａｃｌｏｕｆおよび Ｖｅｌｏ編、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９６，ｃｈａｐ．１４，１３７−１５４
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，１９９６，１４，８３−８７
【非特許文献３】Ｐｒｏｓｔａｎｏｉｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｓ Ｎａｒｕｍｉｙａら、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗｓ １９９９，７９（４），１１９３−１２６
【非特許文献４】Ｎａｒｕｍｉｙａ、Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ＆Ｏｔｈｅｒ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ２００２，６８−６９ ５５７−７３
【非特許文献５】Ｔａｋａｙａｍａら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００２，２７７（４６），４４１４７−５４
【非特許文献６】Ｍａｒｕｙａｍａら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００２，１０（７），２１０３−２１１０
【非特許文献７】Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，２００２，９７，１７０−１７６
【非特許文献８】Ｓａｋｕｍａ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｏｎｅ ａｎｄ Ｍｉｎｅｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０００，１５（２），２１８−２２７
【非特許文献９】Ｍｉｙａｕｒａ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０００，２７５（２６），１９８１９−２３
【非特許文献１０】Ｙｏｓｈｉｄａら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ ２００２，９９（７），４５８０−４５８５
【非特許文献１１】Ｔｅｒａｉらは、Ｂｏｎｅ ２００５，３７（４），５５５−５６２
【非特許文献１２】Ｌａｒｓｅｎら、Ａｃｔａ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ．２００５，１８５，１３３−１４０
【非特許文献１３】Ｎｉｔｔａら、Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ２００２，５６（１），６６−７５
【非特許文献１４】Ｄｏｒｅら、Ｔｈｅ Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２００５，２２（９），２１９９−２０６
【非特許文献１５】Ｄｏｒｅ、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００５，１０６６（１−２），７１−７７
【非特許文献１６】Ｗｏｏｄｗａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ １９９３，６（１−３），５４５−５３
【非特許文献１７】Ｍｕｋｈｏｐａｄｈｙａｙら、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ＆Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９，４０（１），１０５−１２
【非特許文献１８】Ｈｏｙｎｇら、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ＆Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９，４０（１１），２６２２−６
【非特許文献１９】Ｒｕｆｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．−Ｃｈｉｍｉｃａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａ，１９７８，１３，１９３
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の化合物は、本明細書に記載の生物学的アッセイにて試験した場合に、有利なインビボおよびインビトロ活性を示すことがわかった。
【００１４】
本発明は、以下の：
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−クロロフェニル｝酢酸；
｛３−クロロ−４−［１，３−ジオキソ−４，９−ビス（プロピルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸；
（４−｛４，９−ビス（１−メチルエトキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−クロロフェニル）酢酸；
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−ブロモフェニル｝酢酸；
｛３−ブロモ−４−［１，３−ジオキソ−４，９−ビス（プロピルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸；
（４−｛４，９−ビス（１−メチルエトキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−ブロモフェニル）酢酸；
（４−｛４，９−ビス（１−メチルエトキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−クロロフェニル）酢酸；
｛３−クロロ−４−［１−オキソ−４，９−ビス（プロピルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸；
｛３−ブロモ−４−［１−オキソ−４，９−ビス（プロピルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸；
（４−｛４，９−ビス（１−メチルエトキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−ブロモフェニル）酢酸；および／または
その医薬上許容される誘導体からなる群より選択される化合物（以下、「本発明の化合物」という）を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
医薬上許容される誘導体とは、本発明の化合物の医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくはエステル、またはこのようなエステルの塩もしくは溶媒和物、あるいはレシピエントに投与すると、本発明の化合物またはその活性代謝物もしくは残基を（直接または間接に）提供することができる任意の他の化合物を意味する。本発明の一の実施形態において、医薬上許容される誘導体は塩またはエステル、あるいはかかるエステルの塩を意味する。
【００１６】
医薬用途では、上記の塩は医薬上許容される塩であるが、他の塩は、例えば本発明の化合物およびその医薬上許容される塩の調製に使用され得ることを理解されたい。
【００１７】
医薬上許容される塩としては、Ｂｅｒｇｅ，ＢｉｇｈｌｅｙおよびＭｏｎｋｈｏｕｓｅ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９で記載されている塩が挙げられる。「医薬上許容される塩」なる語は、無機塩基および有機塩基を含めて医薬上許容される塩基から調製された塩を意味する。無機塩基に由来する塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン酸塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。医薬上許容される有機塩基に由来する塩としては、第一級、第二級、および第三級アミン塩；天然の置換アミンを含めて、置換アミン；ならびに環状アミンの塩が挙げられる。特定の医薬上許容される有機塩基としては、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどが挙げられる。塩は、塩基性イオン交換樹脂、例えばポリアミン樹脂から形成することもできる。
【００１８】
本発明の化合物は、適当なプロドラッグの代謝によってインビボで産生される場合もあることを理解されたい。このようなプロドラッグは、例えば本発明の化合物の生理学的に許容される代謝的に不安定なエステルとすることができる。これらは、本発明の親化合物中のカルボン酸基のエステル化し、適切な場合には事前に分子中に存在する任意の他の反応性基を保護し、続けて必要に応じて脱保護を行うことによって生成することができる。このような代謝的に不安定なエステルの例としては、Ｃ１〜４アルキルエステル、例えばメチル、エチル、もしくはｔ−ブチルエステル、Ｃ３〜６アルケニルエステル、例えばアリル置換もしくは非置換アミノアルキルエステル（例えば、アミノエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、または２−（４−モルホリノ）エチルエステル、あるいはアシルオキシメチルまたは１−アシルオキシエチルなどのアシルオキシアルキルエステル、例えばピバロイルオキシメチル、１−ピバロイルオキシエチル、アセトキシメチル、１−アセトキシエチル、１−（１−メトキシ−１−メチル）エチルカルボニルオキシエチル、１−ベンゾイルオキシエチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、１−イソプロポキシカルボニルオキシエチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチル、１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル、または１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチルが挙げられる。
【００１９】
本発明は、すべての幾何異性型、互変異性型、および光学異性型、ならびにそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）を含めて、本発明の化合物およびその医薬上許容される誘導体のすべての異性体を包含することを理解されたい。
【００２０】
本発明の化合物は医薬組成物で使用するためのものであるので、それぞれ実質的に純粋な形、例えば少なくとも５０％の純度、より適切には少なくとも７５％の純度、好ましくは少なくとも９５％の純度で提供されることが理解されよう（％は、重量／重量に基づく）。本発明の化合物の純粋でない調製物は、医薬組成物で使用される純度のより高い形を調製するために使用される場合もある。本発明の中間化合物の純度はそれほど臨界的なものではないが、本発明の化合物に関しては実質的に純粋な形が好ましいことは容易に理解されよう。可能である限り、本発明の化合物は結晶形で得られることが好ましい。
【００２１】
本発明の化合物のいくつかが有機溶媒から結晶化することができ、または再結晶される場合、結晶化の溶媒は、結晶生成物中に存在してもよい。本発明は、このような溶媒和物をその範囲内に包含する。同様に、本発明の化合物のいくつかは、含水溶媒から結晶化または再結晶する場合もある。このような場合、水和水をなす場合もある。本発明は、化学量論的水和物、および凍結乾燥などの方法によって生成される場合もある可変量の水を含有する化合物をその範囲内に包含する。さらに、様々な結晶化条件によって、様々な結晶多形の結晶生成物が形成され得る。本発明は、本発明の化合物のすべての結晶多形をその範囲内に包含する。
【００２２】
本発明は、本発明のすべての同位体標識化合物もその範囲内に包含する。このような化合物は、その中の１つまたは複数の原子が、通常自然界に見られる原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子で置換されている点以外は、本発明の化合物のリストに記載されるものと同一である。本発明の化合物およびその医薬上許容される誘導体に組み込むことができる同位体の例としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏおよび３６Ｃｌなどの水素、炭素、窒素、酸素および塩素の同位体が挙げられる。
【００２３】
本発明の同位体標識化合物、例えば３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が組み込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイで有用である。トリチウム、すなわち３Ｈ同位体、および炭素−１４、すなわち１４Ｃ同位体は、それらの調製の容易さおよび検出性のため特に好ましい。１１Ｃ同位体および１８Ｆ同位体は、ＰＥＴ（ポジトロン放出断層撮影）で特に有用であり、脳画像診断で有用である。重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体によるさらなる置換は、より高い代謝安定性、例えばｉｎ ｖｉｖｏ半減期の増大または必要用量の低減によって生ずるある種の治療上の利点をもたらすことができ、したがっていくつかの状況で好ましいことがある。本発明の同位体標識化合物は、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を使用することによって、下記のスキームおよび／または実施例で開示する合成手順を実施することによって調製してもよい。
【００２４】
本発明の化合物はＥＰ４受容体アゴニストであり、したがってＥＰ４受容体によって媒介される疾患を治療するのに有用であり得る。
特に、本発明の化合物は、疼痛、例えば疾患修飾および関節構造保存特性に伴う慢性関節痛（例えば、関節リウマチ、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、および若年性関節炎）；筋骨格痛；腰痛および頚部痛；捻挫および筋挫傷；神経因性疼痛；交感神経依存性疼痛；筋炎；癌に伴う疼痛および線維筋痛；片頭痛に伴う疼痛；インフルエンザまたは感冒などの他のウイルス感染症に伴う疼痛；リウマチ熱；非潰瘍性消化不良、非心臓性胸痛、および過敏性腸症候群などの腸機能障害に伴う疼痛；心筋虚血に伴う疼痛；術後痛；頭痛；歯痛；ならびに月経困難症の治療に有用であり得る。
【００２５】
本発明の化合物は、特に神経因性疼痛およびそれに伴う症状の治療に有用であり得る。神経因性疼痛症候群としては、糖尿病性神経障害；坐骨神経痛；非特異性腰痛；多発性硬化症疼痛；線維筋痛；ＨＩＶ関連神経障害；帯状疱疹後神経痛；三叉神経痛；および身体的外傷、切断、癌、毒素、または慢性炎症性病態によって生ずる疼痛が挙げられる。神経因性疼痛の症状としては、自発性電撃痛および乱刺痛、または進行中の灼熱痛が挙げられる。さらに、「しびれ」（パレステジィおよびジセステジィ）など通常は痛み以外の感覚、接触に対する感受性の増大（感覚過敏）、非侵害刺激後の痛い感覚（動的、静的、または熱的アロディニア）、侵害刺激に対する感受性の増大（熱、冷、機械痛覚過敏）、刺激除去後の継続的痛覚（ヒペルパチー）、あるいは選択的感覚系伝導路の欠如または欠損（痛覚鈍麻）に伴う疼痛が含まれる。
【００２６】
本発明の化合物は、炎症の治療、例えば皮膚病態（例えば、日焼け、熱傷、湿疹、皮膚炎、乾癬）；緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎などの眼疾患、および眼組織に対する急性傷害（例えば、結膜炎）；肺障害（例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト愛好家病、農夫肺、ＣＯＰＤ）；胃腸系障害（例えば、アフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、痘瘡状胃炎、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、消化管逆流症、下痢、便秘）；臓器移植；血管疾患、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、スクレロドーマ（ｓｃｌｅｒｏｄｏｍａ）、重症筋無力症、多発性硬化症、ソルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性紅斑性狼瘡、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、およびシェーグレン症候群などの炎症性要素を有する他の病態の治療にも有用であり得る。
【００２７】
本発明の化合物は、自己免疫疾患、免疫不全疾患、または臓器移植などの免疫疾患の治療にも有用であり得る。本発明の化合物は、ＨＩＶ感染の潜伏期を増大させるのにも有効であり得る。
本発明の化合物は、間欠性跛行、不安定狭心症、発作、および急性冠症候群（例えば、閉塞性血管疾患）など過剰なまたは望ましくない血小板活性化の疾患の治療にも有用であり得る。
本発明の化合物は、利尿作用を有する薬物としても有用である可能性があり、または過活動膀胱症候群を治療するのに有用である可能性がある。
【００２８】
本発明の化合物は、性不能または勃起不全の治療にも有用であり得る。
本発明の化合物は、骨粗鬆症（特に、閉経後骨粗鬆症）、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、骨パジェット病、骨溶解症、骨転移を伴うかまたは伴わない悪性腫瘍の高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、骨関節炎、骨痛、骨減少症、結石症（ｃａｌｃｕｌｏｓｉｓ）、結石症（ｌｉｔｈｉａｓｉｓ）（特に、尿路結石症）、痛風および強直性脊椎炎、腱炎、ならびに滑液包炎など異常骨代謝または吸収を特徴とする骨疾患の治療にも有用であり得る。
【００２９】
本発明の化合物は、骨再形成、および／または骨形成の促進、および／または骨折治癒の促進にも有用であり得る。
本発明の化合物は、ＮＳＡＩＤおよびＣＯＸ−２阻害薬の血行動態的副作用を減弱させるためにも有用であり得る。
本発明の化合物は、高血圧または心筋虚血などの心血管疾患；機能性または器質性静脈不全；静脈瘤療法；痔核；および動脈圧の著しい低下に伴うショック状態（例えば、敗血症性ショック）の治療にも有用であり得る。
【００３０】
本発明の化合物は、認知症などの神経変性疾患および神経変性、特に変性認知症（老年痴呆、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、およびクロイツフェルト−ヤコブ病、ＡＬＳ、運動ニューロン疾患を含む）；血管性認知症（多発梗塞性痴呆を含む）；ならびに頭蓋内占拠性病変、外傷、感染および関連病態（ＨＩＶ感染を含む）、代謝、毒素；無酸素およびビタミン欠乏に伴う認知症；ならびに加齢に伴う軽度認知障害、特に加齢関連性記憶障害の治療にも有用であり得る。
【００３１】
本発明の化合物は、神経学的障害の治療にも有用であり得、神経保護剤として有用であり得る。本発明の化合物は、発作後の神経変性、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損傷などの治療にも有用であり得る。
本発明の化合物は、Ｉ型糖尿病の合併症（例えば、糖尿病性細小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、黄斑変性症、緑内障）、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病、およびサルコイドーシスの治療にも有用であり得る。
【００３２】
本発明の化合物は、腎機能障害（腎炎、特にメサンギウム増殖性糸球体腎炎、腎炎症候群）、肝機能障害（肝炎、肝硬変）、および胃腸障害（下痢）の治療にも有用であり得る。
治療という場合、確立した症状の治療と予防的治療の両方を包含することを理解されたい。
【００３３】
本発明の別の実施形態によれば、ヒト用または獣医用医薬品で使用するための本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
本発明の別の実施形態によれば、ＥＰ４受容体におけるＰＧＥ２の作用または作用の喪失によって媒介される病態の治療で使用するための本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体が提供される。
【００３４】
本発明の別の実施形態によれば、ＥＰ４受容体におけるＰＧＥ２の作用または作用の喪失によって媒介される病態を患っている対象のヒトまたは動物を治療する方法であって、前記対象に有効量の本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法が提供される。
【００３５】
本発明の別の実施形態によれば、疼痛、炎症性障害、免疫性障害、骨障害、神経変性障害、または腎障害を患っている対象のヒトまたは動物を治療する方法であって、前記対象に有効量の本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を投与することを含む方法が提供される。
【００３６】
本発明の別の実施形態によれば、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体の、ＥＰ４受容体におけるＰＧＥ２の作用によって媒介される病態の治療用医薬品の製造のための使用が提供される。
【００３７】
本発明の別の実施形態によれば、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体の、疼痛、炎症性疼痛、免疫性疼痛、骨痛、神経変性疼痛、または腎障害などの病態の治療または予防用医薬品の製造のための使用が提供される。
【００３８】
本発明の化合物およびその医薬上許容される誘導体は、好都合なことに医薬組成物の形で投与される。このような組成物は、好都合なことに１つまたは複数の生理学的に許容される担体または賦形剤と混合して通常の方式で使用するために提供することができる。
【００３９】
したがって、本発明の別の態様では、ヒト用または獣医用医薬品での使用に適応された本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を含む医薬組成物が提供される。
【００４０】
本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、未加工の化学品として投与することが可能であるが、医薬製剤として提供することが好ましい。本発明の製剤は、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を、そのための１つまたは複数の許容される担体または希釈剤、および所望により他の治療用成分と共に含む。担体は、製剤の他の成分と相溶性があり、かつそのレシピエントに有害でないという意味において「許容される」べきである。
【００４１】
最も適当な経路は例えばレシピエントの状態および障害に依存することができるが、製剤としては、経口、非経口（例えば注射またはデポー錠剤による皮下、皮内、髄腔内、例えばデポーによる筋肉内、および静脈内を含む）、直腸、および局所（経皮、口腔内、および舌下を含む）投与に適した製剤が挙げられる。製剤は、好都合なことには単位剤形で提供することができ、薬学技術でよく知られている方法によって調製することができる（例えば、レミントン−Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，ＵＳＡ、２００５およびその中に記載の参考文献を参照のこと）。方法はすべて、本発明の化合物またはその医薬上許容される酸付加塩（「活性成分」）を１つまたは複数の副成分を構成する担体と結合させる工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体または微細化固体担体または両方と均一かつ緊密に結合させ、次いで必要なら、生成物を所望の製剤に造形することによって調製される。
【００４２】
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル剤、カシェ剤、または錠剤（例えば、特に小児への投与向けの咀嚼錠）など、それぞれ所定量の活性成分を含有する別々の単位として；粉末または顆粒として；水性液体または非水性液体中の溶液または懸濁液として；あるいは水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして提供することができる。活性成分は、ボーラス、舐剤、またはペースト剤としても提供することができる。
【００４３】
錠剤は、所望により１つまたは複数の副成分と共に圧縮または成形によって作製してもよい。圧縮錠は、所望により結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤、または分散化剤と混合した粉末または顆粒などの易流動性の形の活性成分を、適当な機械で圧縮することによって調製してもよい。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を、適当な機械で成形することによって作製することができる。錠剤は、所望によりコーティングまたは刻み目をつけてもよく、その中の活性成分がスローリリースまたは放出制御されるように製剤してもよい。
【００４４】
非経口投与用製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を所期のレシピエントの血液と等張にする溶質を含有することができる水性および非水性の無菌注射液；ならびに懸濁剤および粘稠化剤を含有することができる水性および非水性の無菌懸濁液が挙げられる。製剤は、単位用量または多回投与容器、例えば密封アンプルおよびバイアルで提供することができ、かつ使用直前に無菌液体担体、例えば注射用水を添加することしか必要としないフリーズドライ（凍結乾燥）状態で貯蔵することができる。即時調合注射液および懸濁液は、上記の種類の無菌粉末、顆粒、および錠剤から調製することができる。
【００４５】
直腸内投与用製剤は、カカオ脂、硬質脂肪、またはポリエチレングリコールなど通常の担体を含む坐薬として提供することができる。
口腔における局所投与、例えば口腔内または舌下投与用製剤としては、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントなどのフレーバード基剤中に活性成分を含むロゼンジ、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシアなどの基剤中に活性成分を含む香錠が挙げられる。
【００４６】
本発明の化合物は、埋め込み調製物として製剤することもできる。このような長時間作用性製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射によって投与することができる。したがって、例えば本発明の化合物は、適当なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、許容される油中エマルジョンとして）またはイオン交換樹脂で製剤することができ、あるいはやや溶けにくい誘導体、例えばやや溶けにくい塩として製剤することができる。
【００４７】
特に上記の材料に加えて、製剤は、当該製剤のタイプを考慮して当技術分野で通常の他の作用剤を含有することができ、例えば経口投与に適した製剤は、矯味剤を含有することができる。
【００４８】
本発明で使用するためのＥＰ４受容体化合物は、他の治療剤、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、またはパレコキシブなどのＣＯＸ−２阻害薬；５−リポキシゲナーゼ阻害薬；パラセタモールなどの鎮痛剤；ジクロフェナク、インドメタシン、ナブメトン、ナプロキセン、またはイブプロフェンなどのＮＳＡＩＤ類；ロイコトリエン受容体拮抗薬；メトトレキサートなどのＤＭＡＲＤ類；ラモトリジンなどのナトリウムチャネル遮断薬；Ｎ型カルシウムチャネルアンタゴニスト；グリシン受容体拮抗薬などのＮＭＤＡ受容体モジュレーター；ガバペンチン、プレガバリン、および関連化合物；アミトリプチリンなどの三環系抗うつ薬；ニューロン安定性抗てんかん薬；ベンラファキシンなどのモノアミン作動性取り込み阻害薬；オピオイド鎮痛剤；局所麻酔薬；トリプタン類などの５ＨＴ１アゴニスト、例えばスマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、フロバトリプタン、アルモトリプタン、またはリザトリプタン；ＥＰ１受容体リガンド；ＥＰ２受容体リガンド；ＥＰ３受容体リガンド；ＥＰ１アンタゴニスト；ＥＰ２アンタゴニスト、およびＥＰ３アンタゴニスト；カンナバノイド受容体アゴニスト；ＶＲ１アンタゴニストと組み合わせて使用してもよい。化合物を他の治療剤と組み合わせて使用する場合、化合物は任意の好都合な経路で順次または同時に投与することができる。
【００４９】
したがって、別の一実施形態では、本発明は、本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体をさらなる１つまたは複数の治療剤と共に含む組合せを提供する。本発明の一の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体およびパラセタモールを含む組合せが提供される。
【００５０】
上記の組合せは、好都合なことに医薬製剤の形で使用するために提供することができ、したがって上記に定義する組合せを医薬上許容される担体または賦形剤と共に含む医薬製剤は、本発明の別の態様をなす。このような組合せの個々の成分は、別々のまたは組み合わせた医薬製剤で順次または同時に投与することができる。
【００５１】
本発明の化合物またはその医薬上許容される誘導体を同じ疾患に対して活性な第２の治療剤と組み合わせて使用する場合、それぞれの化合物の用量は、化合物が単独使用される場合の用量と異なることがある。適切な用量は、当業者によって容易に理解されよう。
【００５２】
ヒトの治療のために本発明の化合物またはその医薬上許容される塩の提案された１日の用量は、遊離酸として算出して、０．００１〜３０ｍｇ／体重（ｋｇ）／日、およびさらに詳細には０．１〜３ｍｇ／体重（ｋｇ）／日であり、単回または分割投与、例えば１回〜４回／日投与することができる。成人の用量範囲は、遊離酸として算出して、一般に０．１〜１０００ｍｇ／日、具体的には１０〜８００ｍｇ／日、好ましくは１０〜２００ｍｇ／日である。
【００５３】
一の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される誘導体をパラセタモールと組み合わせて投与する場合、パラセタモールの適当な日用量は一日に４０００ｍｇまでである。適当な単位用量として、２００、４００、５００および１０００ｍｇを、一日に一回、二回、三回または四回投与した量が挙げられる。
【００５４】
宿主、特にヒト患者に投与する本発明の化合物の正確な量は、顧問医の責任であろう。しかし、使用する用量は、患者の年齢および性別、治療中の正確な病態およびその重症度、投与経路、および試みられていてもよい任意の可能な併用療法を含めて、いくつかの要因に依存する。
【００５５】
本発明の化合物はスキーム１、２および３に従って調製することができ、一般的に「式（Ｉ）」として表示される。
【００５６】
【化１】
（ｉ）Ｒ−Ｂｒ、Ｋ２ＣＯ３、（ＣＨ３）２ＣＯ；（ｉｉ）ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ；（ｉｉｉ）ＳＯＣｌ２、ＣＨＣｌ３；（ｉｖ）ＣＨ３ＣＯ２Ｈ；（ｖ）ＮａＢＨ４、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ；（ｖｉ）Ｅｔ３ＳｉＨ、ＴＦＡ
（式中、Ｒ＝Ｒ１＝Ｒ２＝Ｃ１−４アルキル；Ｒ３＝ＢｒまたはＣｌ；Ｒ４＝Ｃ１−６アルキル）
【００５７】
式（１）の化合物は国際特許出願公開番号ＷＯ０２／０６４５６４に開示の方法に従って調製されてもよい。
【００５８】
【化２】
（ｉ）氷酢酸、２Ｎ ＨＣｌ
（式中、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｃ１−４アルキル；Ｒ３＝ＢｒまたはＣｌ；Ｒ４＝Ｃ１−６アルキル）
【００５９】
【化３】
（ｉ）ＥｔＯＨ、２Ｎ ＮａＯＨ
（式中、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｃ１−４アルキル；Ｒ３＝ＢｒまたはＣｌ；Ｒ４＝Ｃ１−６アルキル）
【００６０】
式（５）の化合物はスキーム４に従って調製されてもよい。
【００６１】
【化４】
（ｉ）Ｎ−ブロモスクシンアミドまたはＮ−クロロスクシンアミド
（式中、Ｒ３＝ＢｒまたはＣｉ；Ｒ４＝Ｃ１−６アルキル）
【００６２】
式（Ｄ）の化合物は市販されており、あるいは当該分野で知られている方法に従って調製されてもよい（例えば、４−アミノフェニル酢酸エチルはＡｖｏｃａｄｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈから購入されてもよい）。
【００６３】
後記の記載および実施例は、式（Ｉ）の化合物の調製を例示する。記載は中間化合物に言及するものであり、実施例は式（Ｉ）の化合物に言及する。中間体を調製するための出発物質が言及されているバッチから必ずしも調製しなければならないというものではない。実施例を調製するための中間体が言及されているバッチから必ずしも調製しなければならないというものではない。
【００６４】
略語
ＤＭＡＰ ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＥｔＯＨ エタノール
ＩＰＡ イソプロピルアルコール
ＭｅＯＨ メタノール
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
【００６５】
分析操作
ＬＣ／ＭＳ
カラム：
Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓ（４．６ｍｍ×５０ｍｍ）。
固定相粒径３μｍ。
【００６６】
溶媒：
Ａ：水性溶媒＝水＋０．０５％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
【００６７】
方法：
時間／分 Ｂ（％）
０ ３
０．１ ３
４ ９７
４．８ ９７
４．９ ３
５．０ ３
・流量、３ｍｌ／分。
・注入容量、５μｌ。
・カラム温度、３０℃。
・ＵＶ検出範囲、２２０〜３３０ｎｍ。
【００６８】
保持時間はすべて、分単位で測定される。
【００６９】
精製技法
実施例の精製は、クロマトグラフィーおよび／または適当な溶媒を使用する再結晶などの通常の方法によって実施することができる。クロマトグラフ方法としては、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィー）、ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）、およびＭＤＡＰ（マスダイレクテッド自動調製）が挙げられる。本明細書で使用される「ビオテージ」なる語は市販されているプレパックシリカゲルカートリッジをいう。
【００７０】
記載１
１，４−ビス（プロピルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル
【化５】
【００７１】
１−ブロモプロパン（１３．１ｍｌ、１４４．４ミリモル）を、１，４−ジヒドロキシ−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル（１１ｇ、３６．１ミリモル）［ＷＯ０２／０６４５６４］および炭酸カリウム（２４．９ｇ、１８０．５ミリモル）のアセトン（１８０ｍｌ）中攪拌溶液に添加した。アルゴン雰囲気下で一夜還流させた。得られた混合物を冷却し、濾過し、溶媒を濾液より蒸発させた。残渣をトルエンに溶かし、５％水酸化カリウム溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。酢酸エチル／ヘキサン（１：９）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を黄色油として得た（１１．４５ｇ、２９．５ミリモル）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．８７、［ＭＨ］＋ ３８９。
【００７２】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて、１，４−ビス（プロピルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチルと同様に調製した。
【００７３】
【表１】
【００７４】
記載４
１，４−ビス（プロピルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸
【化６】
【００７５】
１，４−ビス（プロピルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸ジエチル（１１．４５ｇ、２９．５ミリモル）、エタノール（７０ｍｌ）、水酸化ナトリウム（３．５４ｇ、８８．５ミリモル）および水（１５ｍｌ）の混合物を４時間還流させた。該反応混合物を冷却し、該容量の３分の１を蒸発させた。これを塩酸（２Ｎ）で酸性にし、酢酸エチル（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合した有機物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて標記化合物を黄色固体として得た（８．９１ｇ、２６．８ミリモル）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．７４、［ＭＨ］＋３３３。
【００７６】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて、１，４−ビス（プロピルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸と同様に調製した。
【００７７】
【表２】
【００７８】
記載７
４，９−ビス（プロピルオキシ）ナフト［２，３−ｃ］フラン−１，３−ジオン
【化７】
【００７９】
塩化チオニル（２０．５ｍｌ、２８１．４ミリモル）を１，４−ビス（プロピルオキシ）−２，３−ナフタレンジカルボン酸（８．９１ｇ、２６．８ミリモル）のクロロホルム（８０ｍｌ）中溶液に滴下し、６５℃で２．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、黄色固体にまで溶媒を蒸発させた。クロロホルムとの共沸蒸留に付し、標記化合物を灰白色固体として得た（８．７４ｇ、２７．８ミリモル）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．７７、［ＭＨ］＋３１５。
【００８０】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて、４，９−ビス（プロピルオキシ）ナフト［２，３−ｃ］フラン−１，３−ジオンと同様に調製した。
【００８１】
【表３】
【００８２】
記載１０
（４−アミノ−３−ブロモフェニル）酢酸エチル
【化８】
【００８３】
４−アミノフェニル酢酸エチル（５ｇ、２７．９ミリモル）をクロロホルム（１００ｍｌ）に溶かし、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．９７ｇ、２７．９ミリモル）で処理し、アルゴン下、室温で１時間攪拌した。反応混合物を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。褐色油まで蒸発させ、それを酢酸エチル／ヘキサン（１：３）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して精製し、標記化合物を黄色油として得た（６．０３ｇ、２３．４ミリモル）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝２．５５、［ＭＨ］＋２６０。
【００８４】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて、（４−アミノ−３−ブロモフェニル）酢酸エチルと同様に調製した。
【００８５】
【表４】
【００８６】
記載１２
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−クロロフェニル｝酢酸エチル
【化９】
【００８７】
４，９−ビス（エチルオキシ）ナフト［２，３−ｃ］フラン−１，３−ジオン（０．２００ｇ、０．７ミリモル）の酢酸（２ｍｌ）中攪拌懸濁液を、（４−アミノ−３−クロロフェニル）酢酸エチル（０．２８４ｇ、１．３３ミリモル）およびＤＭＡＰ（０．０２４ｇ、０．２１ミリモル）で処理した。これをアルゴン雰囲気下でモレキュラーシーブと一緒に一夜還流させた。反応混合物を冷却し、セライトを介する濾過によりモレキュラーシーブを除去し、酢酸で洗浄した。沈殿物を形成するまで、攪拌しながら水を添加した。固体を濾過により集め、水で洗浄した。これを沸騰ＩＰＡより再結晶に付し、標記化合物を得た（０．１０２ｇ、０．２１ミリモル）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．８４、［ＭＨ］＋４８２。
【００８８】
以下の化合物を、適当な出発物質を用い、｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−クロロフェニル｝酢酸エチルと同様に調製した。
【００８９】
【表５】
【００９０】
実施例１
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−クロロフェニル｝酢酸
【化１０】
【００９１】
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−クロロフェニル｝酢酸エチル（０．１２０ｇ、０．２５ミリモル）を氷酢酸（４ｍｌ）および２Ｎ塩酸（４ｍｌ）に懸濁させ、反応が終わるまで加熱した（１００℃、２−５時間）。冷却して水を添加した。形成した白色沈殿物を濾過し、水で洗浄し、集めて真空オーブン中で一夜乾燥させ、標記化合物を白色固体として得た（０．０８４ｇ、０．１９ミリモル）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．３９、［ＭＨ］＋４５４。
【００９２】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて、｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−クロロフェニル｝酢酸と同様に調製した。
【００９３】
【表６】
【００９４】
記載１８
（３−クロロ−４−｛１−ヒドロキシ−４，９−ビス（１−メチルエトキシ）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル
【化１１】
【００９５】
（４−｛４，９−ビス（１−メチルエトキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−クロロフェニル）酢酸エチル（０．５００ｇ、０．９８ミリモル）をメタノール（１ｍｌ）に懸濁させ、エタノール（２ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（４ｍｌ）を加えて溶解を促進させた。氷浴中にて０℃に冷却し、ホウ水素化ナトリウム（０．１１１ｇ、２．９４ミリモル）で２分間にわたって滴下処理した。アルゴン下、０℃で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルと１Ｍ塩化アンモニウム溶液の間に分配させた。水層を酢酸エチル（ｘ２）で抽出した。合した有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。有機物を蒸発させて標記化合物（０．４９９ｇ、０．９７ミリモル）を得た。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．７１、［ＭＨ］＋５１２。
【００９６】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて、（３−クロロ−４−｛１−ヒドロキシ−４，９−ビス（１−メチルエトキシ）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチルと同様に調製した。
【００９７】
【表７】
【００９８】
記載２２
（４−｛４，９−ビス（１−メチルエトキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−クロロフェニル）酢酸エチル
【化１２】
【００９９】
（３−クロロ−４−｛１−ヒドロキシ−４，９−ビス（１−メチルエトキシ）−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝フェニル）酢酸エチル（０．４９９ｇ、０．９７ミリモル）をトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）に溶かし、氷浴中にて０℃に冷却した。トリエチルシラン（０．２３ｍｌ、１．４６ミリモル）で処理し、０℃で１時間攪拌した。揮発物を蒸発させ、シリカゲル上のクロマトグラフィーにより直接的に精製し、標記化合物を得た（０．１８０ｇ、０．３６ミリモル）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．９３、［ＭＨ］＋４９６。
【０１００】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて、（４−｛４，９−ビス（１−メチルエトキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−クロロフェニル）酢酸エチルと同様に調製した。
【０１０１】
【表８】
【０１０２】
実施例７
（４−｛４，９−ビス（１−メチルエトキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−クロロフェニル）酢酸
【化１３】
【０１０３】
（４−｛４，９−ビス（１−メチルエトキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−クロロフェニル）酢酸エチル（０．１６０ｇ、０．３２ミリモル）をエタノール（３ｍｌ）に溶かし、２Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍｌ）で処理した。１時間加熱還流し、ついで冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣を２Ｎ塩酸でｐＨ１の酸性にした。これを酢酸エチル（ｘ２）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、ついでヘキサンでトリチュレートし、標記化合物を白色固体として得た（０．１２５ｇ、０．２６ミリモル）。ＬＣ／ＭＳ：Ｒｔ＝３．５３、［ＭＨ］＋４６８。
【０１０４】
以下の化合物を、適当な出発物質を用いて、（４−｛４，９−ビス（１−メチルエトキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−クロロフェニル）酢酸と同様に調製した。
【０１０５】
【表９】
【０１０６】
生物学的データ
組換え型ヒトプロスタノイドＥＰ４受容体（ＨＥＫ−ＥＰ４細胞）を発現するＨＥＫ−２９３（Ｔ）細胞を使用した研究が行われた。細胞をｇｌｕｔａｍａｘ ＩＩ（Ｇｉｂｃｏ）を含有し、１０％ウシ胎児血清および０．４ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を補充したＤＭＥＭ−Ｆ１２／Ｆ１２中で単層培養として増殖させた。ＨＥＫ−ＥＰ４細胞を１０μＭのインドメタシンを用いた実験の前２４時間３０分前処理し、１０μＭのインドメタシンを含有するＶｅｒｓｅｎｅを使用して収穫した。細胞をアッセイバッファー（ＤＭＥＭ：Ｆ１２、１０μＭのインドメタシンおよび２００μＭのＩＢＭＸ）に１×１０６細胞／ｍｌで再び懸濁させ、３７℃で２０分間インキュベートした。その後、５０μｌの細胞を５０μｌのアゴニスト（式（Ｉ）の化合物）に添加し、１００μｌの１％トリトンＸ−１００で反応を止める前に３７℃で４分間インキュベートした。競合結合アッセイを用いて、細胞可溶化物中のｃＡＭＰレベルを測定した。このアッセイでは、プロテインキナーゼＡの結合性サブユニットに結合する細胞可溶化物の３Ｈ−ｃＡＭＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）の阻害能を測定し、ｃＡＭＰレベルを標準曲線から算出した。各化合物のデータは、標準アゴニストＰＧＥ２の１０ｎＭの最大濃度への応答の％として表した。各化合物について、最大応答およびその最大応答の５０％を引き起こす化合物の濃度を算出した。固有活性を、ＰＧＥ２への最大応答に対して表す。特記しない限り、試薬はＳｉｇｍａから市販されているものを購入した。
【０１０７】
本発明の実施例の化合物を上記のアッセイで試験し、各々、６．６以上のｐＥＣ５０値を、６０％以上の固有活性を示した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−クロロフェニル｝酢酸；
｛３−クロロ−４−［１，３−ジオキソ−４，９−ビス（プロピルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸；
（４−｛４，９−ビス（１−メチルエトキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−クロロフェニル）酢酸；
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−ブロモフェニル｝酢酸；
｛３−ブロモ−４−［１，３−ジオキソ−４，９−ビス（プロピルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸；
（４−｛４，９−ビス（１−メチルエトキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−ブロモフェニル）酢酸；
（４−｛４，９−ビス（１−メチルエトキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−クロロフェニル）酢酸；
｛３−クロロ−４−［１−オキソ−４，９−ビス（プロピルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸；
｛３−ブロモ−４−［１−オキソ−４，９−ビス（プロピルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸；
（４−｛４，９−ビス（１−メチルエトキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−ブロモフェニル）酢酸；
およびその医薬上許容される誘導体からなる群より選択される化合物。
【請求項２】
ヒト医学または獣医学に用いる、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＥＰ４受容体におけるＰＧＥ２の作用または作用の喪失によって媒介される病態の治療で使用するための、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ＥＰ４受容体におけるＰＧＥ２の作用または作用の喪失によって媒介される病態に罹患しているヒトまたは動物対象を治療する方法であって、該対象に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項５】
病態が、疼痛、炎症性障害、免疫性障害、骨障害、神経変性障害および腎障害からなる群より選択される、請求項４記載の方法。
【請求項６】
ＥＰ４受容体におけるＰＧＥ２の作用によって媒介される病態の治療用医薬を製造するための、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項７】
病態が、疼痛、炎症性障害、免疫性障害、骨障害、神経変性障害および腎障害からなる群より選択される、請求項６記載の使用。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物、および１種または複数の許容される担体または希釈体を含む、医薬組成物。
【請求項９】
さらに１種または複数の治療剤を含む、請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１】
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−クロロフェニル｝酢酸；
｛３−クロロ−４−［１，３−ジオキソ−４，９−ビス（プロピルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸；
（４−｛４，９−ビス（１−メチルエトキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−クロロフェニル）酢酸；
｛４−［４，９−ビス（エチルオキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］−３−ブロモフェニル｝酢酸；
｛３−ブロモ−４−［１，３−ジオキソ−４，９−ビス（プロピルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸；
（４−｛４，９−ビス（１−メチルエトキシ）−１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−ブロモフェニル）酢酸；
（４−｛４，９−ビス（１−メチルエトキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−クロロフェニル）酢酸；
｛３−クロロ−４−［１−オキソ−４，９−ビス（プロピルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸；
｛３−ブロモ−４−［１−オキソ−４，９−ビス（プロピルオキシ）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル］フェニル｝酢酸；
（４−｛４，９−ビス（１−メチルエトキシ）−１−オキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｆ］イソインドール−２−イル｝−３−ブロモフェニル）酢酸；
およびその医薬上許容される誘導体からなる群より選択される化合物。
【請求項２】
ヒト医学または獣医学に用いる、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＥＰ４受容体におけるＰＧＥ２の作用または作用の喪失によって媒介される病態の治療で使用するための、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ＥＰ４受容体におけるＰＧＥ２の作用または作用の喪失によって媒介される病態に罹患しているヒトまたは動物対象を治療する方法であって、該対象に有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項５】
病態が、疼痛、炎症性障害、免疫性障害、骨障害、神経変性障害および腎障害からなる群より選択される、請求項４記載の方法。
【請求項６】
ＥＰ４受容体におけるＰＧＥ２の作用によって媒介される病態の治療用医薬を製造するための、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項７】
病態が、疼痛、炎症性障害、免疫性障害、骨障害、神経変性障害および腎障害からなる群より選択される、請求項６記載の使用。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物、および１種または複数の許容される担体または希釈体を含む、医薬組成物。
【請求項９】
さらに１種または複数の治療剤を含む、請求項８記載の医薬組成物。
【公表番号】特表２０１０−５０６８７８（Ｐ２０１０−５０６８７８Ａ）
【公表日】平成２２年３月４日（２０１０．３．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３２７８０（Ｐ２００９−５３２７８０）
【出願日】平成１９年１０月１５日（２００７．１０．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０６０９３２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０４６７９８
【国際公開日】平成２０年４月２４日（２００８．４．２４）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年３月４日（２０１０．３．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１０月１５日（２００７．１０．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０６０９３２
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０４６７９８
【国際公開日】平成２０年４月２４日（２００８．４．２４）
【出願人】（３９７００９９３４）グラクソ グループ リミテッド (832)
【氏名又は名称原語表記】ＧＬＡＸＯ ＧＲＯＵＰ ＬＩＭＩＴＥＤ
【住所又は居所原語表記】Ｇｌａｘｏ Ｗｅｌｌｃｏｍｅ Ｈｏｕｓｅ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ Ａｖｅｎｕｅ Ｇｒｅｅｎｆｏｒｄ，Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ ＵＢ６ ０ＮＮ，Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎ
【Ｆターム（参考）】
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