ＥｐｈＢ３に対するアンタゴニスト抗体
ＥｐｈＢ３特異性抗体、それと共にかかる抗体を含有する医薬組成物、医薬組成物を含有するキット、ならびにＥｐｈＢ３関連疾患または障害を予防および処置する方法が提供される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
１０−６Ｍ以下の親和性（ＫＤ）でＥｐｈＢ３の細胞外ドメインに結合し、そしてＥｐｈＢ３に対する結合に関して抗体ＸＰＡ.０４.０１７、ＸＨＡ.０５.１７２、ＸＨＡ.０５.８４９、ＸＰＡ.０４.０３１またはＸＰＡ.０４.０１９のいずれかと７５％を超えて競合するアンタゴニスト抗体。
【請求項２】
抗体ＸＰＡ.０４.０１７、ＸＨＡ.０５.１７２、ＸＨＡ.０５.８４９、ＸＰＡ.０４.０３１またはＸＰＡ.０４.０１９のいずれかと同一のＥｐｈＢ３のエピトープに結合する請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
抗体ＸＰＡ.０４.０１７、ＸＨＡ.０５.１７２、ＸＨＡ.０５.８４９、ＸＰＡ.０４.０３１またはＸＰＡ.０４.０１９のいずれかの１、２、３、４、５または６個のＣＤＲを含んでなるアンタゴニスト抗体。
【請求項４】
抗体がキメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト改変抗体、ヒト抗体、一本鎖抗体または抗体フラグメントである請求項１から３のいずれかに記載の抗体。
【請求項５】
ＣＤＲ内の少なくとも１個のアミノ酸が別の抗ＥｐｈＢ３抗体の対応するＣＤＲの対応する残基により置換されている請求項１から４のいずれかに記載の抗体。
【請求項６】
ＣＤＲ内の１または２個のアミノ酸が修飾されている請求項１から５のいずれかに記載の抗体。
【請求項７】
ＸＰＡ.０４.０１７、ＸＨＡ.０５.１７２、ＸＨＡ.０５.８４９、ＸＰＡ.０４.０３１またはＸＰＡ.０４.０１９の抗体に対して可変軽または重鎖領域のいずれかにわたって少なくとも６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８または９９％の同一性を保持する請求項１から６のいずれかに記載の抗体。
【請求項８】
ヒト抗体配列の定常領域ならびにヒト抗体配列の１つ以上の重および軽鎖可変フレームワーク領域を含んでなる請求項１から７のいずれかに記載の抗体。
【請求項９】
ヒト抗体配列が個々のヒト配列、ヒトコンセンサス配列、個々のヒト生殖細胞系列の配列またはヒト生殖細胞系列のコンセンサス配列である請求項８に記載の抗体。
【請求項１０】
重鎖定常領域が修飾または非修飾ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、それらのフラグメントまたはそれらの組み合わせである請求項１から９のいずれかに記載の抗体。
【請求項１１】
ＥｐｈＢ３に対して１０−７、１０−８または１０−９Ｍ以下の結合親和性を有する請求項１から１０のいずれかに記載の抗体。
【請求項１２】
ＣＤＲにおける保存置換を含んでなる請求項１から１１のいずれかに記載の抗体。
【請求項１３】
低および中リスク残基における保存または非保存変化を含んでなる請求項１から１２のいずれかに記載の抗体。
【請求項１４】
軽鎖定常領域が修飾または非修飾ラムダ軽鎖定常領域、カッパ軽鎖定常領域、それらのフラグメントまたはそれらの組み合わせである請求項１から１３のいずれかに記載の抗体。
【請求項１５】
ＥｐｈＢ３リン酸化を阻止する請求項１から１４のいずれかに記載の抗体。
【請求項１６】
ＥｐｈＢ３二量体化を阻止する請求項１から１５のいずれかに記載の抗体。
【請求項１７】
ＥｐｈＢ３リガンド誘起受容体活性化を阻止する請求項１から１６のいずれかに記載の抗体。
【請求項１８】
ＥｐｈＢ３シグナリングを阻止する請求項１から１７のいずれかに記載の抗体。
【請求項１９】
エフリンＢ２のＥｐｈＢ３に対する結合を阻止する請求項１から１８のいずれかに記載の抗体。
【請求項２０】
エフリンＢ１のＥｐｈＢ３に対する結合を阻止する請求項１から１９のいずれかに記載の抗体。
【請求項２１】
エフリンＢ３のＥｐｈＢ３に対する結合を阻止する請求項１から２０のいずれかに記載の抗体。
【請求項２２】
腸管細胞の増殖を阻止する請求項１から２１のいずれかに記載の抗体。
【請求項２３】
血管細胞の増殖を阻止する請求項１から２１のいずれかに記載の抗体。
【請求項２４】
神経細胞の増殖を促進する請求項１から２１のいずれかに記載の抗体。
【請求項２５】
別の診断薬または治療薬と抱合される請求項１から２４のいずれかに記載の抗体。
【請求項２６】
ＥｐｈＢ３のＥＣＤを含んでなるポリペプチドを抗体ＸＰＡ.０４.０１７、ＸＰＡ.０４.０３１またはＸＰＡ.０４.０１９の少なくとも１、２、３、４、５または６個のＣＤＲを含有する候補抗体と接触させること；
候補抗体のポリペプチドに対する結合親和性を検出すること；および
少なくとも１０−６Ｍの結合親和性が検出されたとき、該候補抗体をＥｐｈＢ３関連疾患または障害の処置に有用な抗体として同定すること；
の工程を含んでなるＥｐｈＢ３関連疾患または障害の処置に有用なＥｐｈＢ３タンパク質の細胞外ドメインに対するアンタゴニスト抗体に関してスクリーニングする方法。
（請求項２５）
抗体ＸＰＡ.０４.０１７、ＸＨＡ.０５.１７２、ＸＨＡ.０５.８４９、ＸＰＡ.０４.０３１またはＸＰＡ.０４.０１９のＣＤＲ内の１または２個のアミノ酸に対する修飾を含有する候補抗体を調製すること；
ＥｐｈＢ３のＥＣＤを含んでなるポリペプチドを該候補抗体と接触させること；
候補抗体のポリペプチドに対する結合親和性を検出すること；および
少なくとも１０−６Ｍの結合親和性が検出されたとき、該候補抗体をＥｐｈＢ３関連疾患または障害の処置に有用な抗体として同定すること；
の工程を含んでなる系統的にアンタゴニスト抗体を改変し、そしてＥｐｈＢ３関連疾患または障害の処置に有用なＥｐｈＢ３タンパク質の細胞外ドメインに対するアンタゴニスト抗体に関してスクリーニングする方法。
（請求項２６）
抗体ＸＰＡ.０４.０１７、ＸＨＡ.０５.１７２、ＸＨＡ.０５.８４９、ＸＰＡ.０４.０３１もしくはＸＰＡ.０４.０１９の少なくとも１、２、３、４、５もしくは６個のＣＤＲを含有する候補抗体または１つ以上のＣＤＲ内に１もしくは２個のアミノ酸の修飾を含有する抗体と細胞を接触させること；
該細胞の増殖または生存を検出すること；および
細胞増殖または生存における低下または増大が検出されたとき、該候補抗体をＥｐｈＢ３関連疾患または障害の処置に有用なアンタゴニスト抗体として同定すること；
の工程を含んでなるＥｐｈＢ３関連疾患または障害の処置に有用なＥｐｈＢ３タンパク質の細胞外ドメインに対するアンタゴニスト抗体に関してスクリーニングする方法。
【請求項２７】
治療上有効量の請求項１から２５のいずれか１つに記載の抗体を投与する工程を含んでなるセリアック病を患っている対象を処置する方法。
【請求項２８】
治療上有効量の請求項１から２５のいずれか１つに記載の抗体を投与する工程を含んでなる血管形成疾患を患っている対象を処置する方法。
【請求項２９】
治療上有効量の請求項１から２５のいずれか１つに記載の抗体を投与する工程を含んでなる神経傷害を患っている対象を処置する方法。
【請求項３０】
治療上有効量の請求項１から２５のいずれか１つに記載の抗体を投与する工程を含んでなる神経変性疾患を患っている対象を処置する方法。
【請求項３１】
別の治療薬と抱合された請求項１から３０のいずれかに記載の抗体を投与する工程を含んでなるＥｐｈＢ３を発現する細胞をターゲティングする方法。
【請求項３２】
対象が哺乳動物である請求項２７から３１に記載の方法。
【請求項３３】
対象がヒトである請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
請求項１から２３のいずれかに記載の抗体の重鎖または軽鎖をコードするヌクレオチド配列を含んでなる単離された核酸分子。
【請求項３５】
調節制御配列に作動可能なように連結された請求項３４に記載の核酸分子を含んでなる発現ベクター。
【請求項３６】
請求項３５に記載のベクターまたは請求項３４に記載の核酸分子を含んでなる宿主細胞。
【請求項３７】
適当な条件下で請求項３６に記載の宿主細胞を培養することおよび該抗体を回収することを含んでなる抗体を生成するための請求項３６に記載の宿主細胞を使用する方法。
【請求項３８】
請求項３７に記載の方法により生成された抗体。
【請求項３９】
少なくとも９５重量％の均一性まで精製された請求項１から２３または３８のいずれかに記載の抗体。
【請求項４０】
請求項３９に記載の抗体および薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項４１】
キットが場合によっては第２の治療薬を含有し、そしてさらに容器に付着された、または容器と共に包装されたラベルを含んでなり、そのラベルは容器の内容物を記載し、そしてＥｐｈＢ３関連疾患または障害を処置するための容器の内容物の使用に関する指示および／または説明を提供する治療上有効量の本発明の抗体を含んでなる請求項１から４０のいずれかに記載の抗体を含んでなる容器に包装されたキット。
【請求項４２】
容器がバイアルまたは瓶またはプレフィルドシリンジである請求項４１に記載のキット。
【請求項１】
１０−６Ｍ以下の親和性（ＫＤ）でＥｐｈＢ３の細胞外ドメインに結合し、そしてＥｐｈＢ３に対する結合に関して抗体ＸＰＡ.０４.０１７、ＸＨＡ.０５.１７２、ＸＨＡ.０５.８４９、ＸＰＡ.０４.０３１またはＸＰＡ.０４.０１９のいずれかと７５％を超えて競合するアンタゴニスト抗体。
【請求項２】
抗体ＸＰＡ.０４.０１７、ＸＨＡ.０５.１７２、ＸＨＡ.０５.８４９、ＸＰＡ.０４.０３１またはＸＰＡ.０４.０１９のいずれかと同一のＥｐｈＢ３のエピトープに結合する請求項１に記載の抗体。
【請求項３】
抗体ＸＰＡ.０４.０１７、ＸＨＡ.０５.１７２、ＸＨＡ.０５.８４９、ＸＰＡ.０４.０３１またはＸＰＡ.０４.０１９のいずれかの１、２、３、４、５または６個のＣＤＲを含んでなるアンタゴニスト抗体。
【請求項４】
抗体がキメラ抗体、ヒト化抗体、ヒト改変抗体、ヒト抗体、一本鎖抗体または抗体フラグメントである請求項１から３のいずれかに記載の抗体。
【請求項５】
ＣＤＲ内の少なくとも１個のアミノ酸が別の抗ＥｐｈＢ３抗体の対応するＣＤＲの対応する残基により置換されている請求項１から４のいずれかに記載の抗体。
【請求項６】
ＣＤＲ内の１または２個のアミノ酸が修飾されている請求項１から５のいずれかに記載の抗体。
【請求項７】
ＸＰＡ.０４.０１７、ＸＨＡ.０５.１７２、ＸＨＡ.０５.８４９、ＸＰＡ.０４.０３１またはＸＰＡ.０４.０１９の抗体に対して可変軽または重鎖領域のいずれかにわたって少なくとも６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８または９９％の同一性を保持する請求項１から６のいずれかに記載の抗体。
【請求項８】
ヒト抗体配列の定常領域ならびにヒト抗体配列の１つ以上の重および軽鎖可変フレームワーク領域を含んでなる請求項１から７のいずれかに記載の抗体。
【請求項９】
ヒト抗体配列が個々のヒト配列、ヒトコンセンサス配列、個々のヒト生殖細胞系列の配列またはヒト生殖細胞系列のコンセンサス配列である請求項８に記載の抗体。
【請求項１０】
重鎖定常領域が修飾または非修飾ＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、それらのフラグメントまたはそれらの組み合わせである請求項１から９のいずれかに記載の抗体。
【請求項１１】
ＥｐｈＢ３に対して１０−７、１０−８または１０−９Ｍ以下の結合親和性を有する請求項１から１０のいずれかに記載の抗体。
【請求項１２】
ＣＤＲにおける保存置換を含んでなる請求項１から１１のいずれかに記載の抗体。
【請求項１３】
低および中リスク残基における保存または非保存変化を含んでなる請求項１から１２のいずれかに記載の抗体。
【請求項１４】
軽鎖定常領域が修飾または非修飾ラムダ軽鎖定常領域、カッパ軽鎖定常領域、それらのフラグメントまたはそれらの組み合わせである請求項１から１３のいずれかに記載の抗体。
【請求項１５】
ＥｐｈＢ３リン酸化を阻止する請求項１から１４のいずれかに記載の抗体。
【請求項１６】
ＥｐｈＢ３二量体化を阻止する請求項１から１５のいずれかに記載の抗体。
【請求項１７】
ＥｐｈＢ３リガンド誘起受容体活性化を阻止する請求項１から１６のいずれかに記載の抗体。
【請求項１８】
ＥｐｈＢ３シグナリングを阻止する請求項１から１７のいずれかに記載の抗体。
【請求項１９】
エフリンＢ２のＥｐｈＢ３に対する結合を阻止する請求項１から１８のいずれかに記載の抗体。
【請求項２０】
エフリンＢ１のＥｐｈＢ３に対する結合を阻止する請求項１から１９のいずれかに記載の抗体。
【請求項２１】
エフリンＢ３のＥｐｈＢ３に対する結合を阻止する請求項１から２０のいずれかに記載の抗体。
【請求項２２】
腸管細胞の増殖を阻止する請求項１から２１のいずれかに記載の抗体。
【請求項２３】
血管細胞の増殖を阻止する請求項１から２１のいずれかに記載の抗体。
【請求項２４】
神経細胞の増殖を促進する請求項１から２１のいずれかに記載の抗体。
【請求項２５】
別の診断薬または治療薬と抱合される請求項１から２４のいずれかに記載の抗体。
【請求項２６】
ＥｐｈＢ３のＥＣＤを含んでなるポリペプチドを抗体ＸＰＡ.０４.０１７、ＸＰＡ.０４.０３１またはＸＰＡ.０４.０１９の少なくとも１、２、３、４、５または６個のＣＤＲを含有する候補抗体と接触させること；
候補抗体のポリペプチドに対する結合親和性を検出すること；および
少なくとも１０−６Ｍの結合親和性が検出されたとき、該候補抗体をＥｐｈＢ３関連疾患または障害の処置に有用な抗体として同定すること；
の工程を含んでなるＥｐｈＢ３関連疾患または障害の処置に有用なＥｐｈＢ３タンパク質の細胞外ドメインに対するアンタゴニスト抗体に関してスクリーニングする方法。
（請求項２５）
抗体ＸＰＡ.０４.０１７、ＸＨＡ.０５.１７２、ＸＨＡ.０５.８４９、ＸＰＡ.０４.０３１またはＸＰＡ.０４.０１９のＣＤＲ内の１または２個のアミノ酸に対する修飾を含有する候補抗体を調製すること；
ＥｐｈＢ３のＥＣＤを含んでなるポリペプチドを該候補抗体と接触させること；
候補抗体のポリペプチドに対する結合親和性を検出すること；および
少なくとも１０−６Ｍの結合親和性が検出されたとき、該候補抗体をＥｐｈＢ３関連疾患または障害の処置に有用な抗体として同定すること；
の工程を含んでなる系統的にアンタゴニスト抗体を改変し、そしてＥｐｈＢ３関連疾患または障害の処置に有用なＥｐｈＢ３タンパク質の細胞外ドメインに対するアンタゴニスト抗体に関してスクリーニングする方法。
（請求項２６）
抗体ＸＰＡ.０４.０１７、ＸＨＡ.０５.１７２、ＸＨＡ.０５.８４９、ＸＰＡ.０４.０３１もしくはＸＰＡ.０４.０１９の少なくとも１、２、３、４、５もしくは６個のＣＤＲを含有する候補抗体または１つ以上のＣＤＲ内に１もしくは２個のアミノ酸の修飾を含有する抗体と細胞を接触させること；
該細胞の増殖または生存を検出すること；および
細胞増殖または生存における低下または増大が検出されたとき、該候補抗体をＥｐｈＢ３関連疾患または障害の処置に有用なアンタゴニスト抗体として同定すること；
の工程を含んでなるＥｐｈＢ３関連疾患または障害の処置に有用なＥｐｈＢ３タンパク質の細胞外ドメインに対するアンタゴニスト抗体に関してスクリーニングする方法。
【請求項２７】
治療上有効量の請求項１から２５のいずれか１つに記載の抗体を投与する工程を含んでなるセリアック病を患っている対象を処置する方法。
【請求項２８】
治療上有効量の請求項１から２５のいずれか１つに記載の抗体を投与する工程を含んでなる血管形成疾患を患っている対象を処置する方法。
【請求項２９】
治療上有効量の請求項１から２５のいずれか１つに記載の抗体を投与する工程を含んでなる神経傷害を患っている対象を処置する方法。
【請求項３０】
治療上有効量の請求項１から２５のいずれか１つに記載の抗体を投与する工程を含んでなる神経変性疾患を患っている対象を処置する方法。
【請求項３１】
別の治療薬と抱合された請求項１から３０のいずれかに記載の抗体を投与する工程を含んでなるＥｐｈＢ３を発現する細胞をターゲティングする方法。
【請求項３２】
対象が哺乳動物である請求項２７から３１に記載の方法。
【請求項３３】
対象がヒトである請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
請求項１から２３のいずれかに記載の抗体の重鎖または軽鎖をコードするヌクレオチド配列を含んでなる単離された核酸分子。
【請求項３５】
調節制御配列に作動可能なように連結された請求項３４に記載の核酸分子を含んでなる発現ベクター。
【請求項３６】
請求項３５に記載のベクターまたは請求項３４に記載の核酸分子を含んでなる宿主細胞。
【請求項３７】
適当な条件下で請求項３６に記載の宿主細胞を培養することおよび該抗体を回収することを含んでなる抗体を生成するための請求項３６に記載の宿主細胞を使用する方法。
【請求項３８】
請求項３７に記載の方法により生成された抗体。
【請求項３９】
少なくとも９５重量％の均一性まで精製された請求項１から２３または３８のいずれかに記載の抗体。
【請求項４０】
請求項３９に記載の抗体および薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
【請求項４１】
キットが場合によっては第２の治療薬を含有し、そしてさらに容器に付着された、または容器と共に包装されたラベルを含んでなり、そのラベルは容器の内容物を記載し、そしてＥｐｈＢ３関連疾患または障害を処置するための容器の内容物の使用に関する指示および／または説明を提供する治療上有効量の本発明の抗体を含んでなる請求項１から４０のいずれかに記載の抗体を含んでなる容器に包装されたキット。
【請求項４２】
容器がバイアルまたは瓶またはプレフィルドシリンジである請求項４１に記載のキット。
【公表番号】特表２０１０−５１２１５２（Ｐ２０１０−５１２１５２Ａ）
【公表日】平成２２年４月２２日（２０１０．４．２２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５４０４７７（Ｐ２００９−５４０４７７）
【出願日】平成１９年１２月６日（２００７．１２．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８６６４９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０７０７８０
【国際公開日】平成２０年６月１２日（２００８．６．１２）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【出願人】（５０６２３３３９１）ゾーマ テクノロジー リミテッド (7)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年４月２２日（２０１０．４．２２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１２月６日（２００７．１２．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８６６４９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０７０７８０
【国際公開日】平成２０年６月１２日（２００８．６．１２）
【出願人】（５０４３８９９９１）ノバルティス アーゲー (806)
【出願人】（５０６２３３３９１）ゾーマ テクノロジー リミテッド (7)
【Ｆターム（参考）】
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