ＨＣＶのマクロ環状プロテアーゼ阻害剤を製造するための方法および中間体
【化１】
本発明は、マクロ環状ＨＣＶ阻害剤を製造するための中間体の製造において有用なシンコニジン塩、ならびにこの塩を必要とする方法に関する。
本発明は、マクロ環状ＨＣＶ阻害剤を製造するための中間体の製造において有用なシンコニジン塩、ならびにこの塩を必要とする方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）のマクロ環状プロテアーゼ阻害剤の合成操作および合成中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は慢性肝炎の主要原因であり、これは、肝硬変、末期肝臓病およびＨＣＣ（肝細胞がん腫）を惹起する肝線維症に進む可能性があるので、それを肝臓移植の主因にさせている。リバビリン（ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）との組み合わせにおける（ペグ化）インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）に基づく現在の抗ＨＣＶ療法は、限られた効力、有意な副作用という難点があり、そして多くの患者において許容されるには至らない。このことが、より有効な、便利な、かつより良好に許容される療法に対する探索を促進した。
【０００３】
ＨＣＶのゲノムの複製は、多数の酵素、なかんずく、ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼおよびその関連コファクター、ＮＳ４Ａである酵素によって媒介される。この酵素を阻害する種々の作用物が記されている。特許文献１は、中心置換プロリン部分をもち、そして特許文献２は、中心シクロペンチル部分をもつ、直鎖状およびマクロ環状ＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤を開示している。これらの中でも、マクロ環状誘導体は、ＨＣＶに対するそれらの顕著な活性および魅力ある薬動学的プロフィルに魅かれる。
【０００４】
特許文献３は、後に提示される構造を有する、式（Ｉ）の化合物を含むマクロ環状シクロペンチルおよびプロリン誘導体を記述している。式（Ｉ）の化合物はＨＣＶセリンプロテアーゼの非常に効果的な阻害剤であり、そしてその良好な薬動学的プロフィルにより特に魅力的である。その性質のために、この化合物は抗ＨＣＶ薬物として開発するための潜在的候補として選択された。その結果、高い収率で、かつ高い純度をもつ生成物を提供する方法に基づく、より多量なこの有効成分を生産するニーズが存在する。特許文献４は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法および中間体を記述している。
【０００５】
【化１】
【０００６】
式（Ｉ）の化合物は、中間体（ＶＩ）から出発して製造することができるが、この場合、エステル官能基が加水分解されてカルボン酸（Ｖ）を生成し、これが次に、アミド形成反応においてシクロプロピルアミノ酸（Ｖａ）と結合される。得られる中間体（ＩＶ）は、例えばイリデンＲｕに基づく触媒のような適当な金属触媒の存在下でオレフィンメタセシス反応によって環化される。得られるマクロ環状エステル（ＩＩＩ）は、次いで、マクロ環状酸（ＩＶ）に加水分解される。後者は、アミド形成反応においてスルホニルアミド（Ｖ）と結合して、最終生成物（Ｉ）を生成する。これらの反応が以下の反応スキームにおいて概説される。これおよび続く反応スキームまたは個々の化合物の説明において、ＲはＣ１−４アルキルであり、特に、ＲはＣ１−３アルキルであり、より特に、ＲはＣ１−２アルキルであり、あるいは１つの実施態様では、Ｒはエチルである。Ｒ１はＣ１−４アルキルであり、特に、Ｒ１はＣ１−３アルキルであり、より特に、Ｒ１はＣ１−２アルキルであり、あるいはＲ１はメチルであるか；またはＲ１はエチルである。
【０００７】
【化２】
【０００８】
次に、中間体（ＶＩ）は、特に、式（Ｘａ）のヒドロキシシクロペンチルビス−エステルから出発して特許文献４に記述の操作を使用し、次に示す反応スキームにおいて概説されるように、次のいずれか
（ａ）エーテル形成反応においてチアゾリル置換キノリノール（ＶＩＩ）と式（Ｘａ）のヒドロキシシクロペンチルビス−エステルを反応させて、式（ＸＩＩ）のキノリニルオキシシクロペンチルビス−エステルを得るが、ここで、式（ＸＩＩ）のキノリニルオキシ−シクロペンチルビス−エステルにおいてエーテル基とシス位に向かい合うベンジルエステ
ル基は、選択的にモノカルボン酸（ＸＩ）に切断され、これが次に、アミド形成反応においてアルケニルアミンと結合して、式（ＶＩ）の所望の最終生成物を得る；あるいは
（ｂ）式（Ｘａ）のヒドロキシシクロペンチルビス−エステルを、選択的にモノカルボン酸（ＩＸ）に転化させ、これを次に、アミド形成反応においてアルケニルアミンと結合させて、ヒドロキシシクロペンチルアミド（ＶＩＩＩ）を生成し、これを次に、チアゾリル置換キノリノール（ＶＩＩ）と反応させて、式（ＶＩ）の所望の最終生成物を得る；
ことによって製造することができる。
【０００９】
【化３】
【００１０】
上記スキームに示される方法における各Ｒ１は、先に特定されており、好ましくは、Ｒ１はメチルである。Ｂｎはベンジルを表す。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物およびその先行物における種々のキラル中心の存在は、キラル純度が
治療用途のために許容しうる生成物を得るのに必須である点で特殊な挑戦を提出する。中間体（ＶＩ）は３個のキラル中心を有し、そしてすべて３個の中心について正確な立体化学性を得ることは、この化合物を製造することを目的とするいかなる合成方法にとっても重要な挑戦である。したがって、（ＶＩ）を製造する方法は、望ましくない立体異性形態の実質的量の喪失とともに、扱い難い精製操作の使用をせずに許容できるキラル純度をもつ生成物を生成することが必要である。
【００１２】
特許文献４は中間体（Ｘａ）の合成操作を記述しているが、これは４−オキソ−シクロペンチル−１，２−ビス−カルボン酸（ＸＶＩＩ）から出発し、そのケト官能基をアルコールに還元することによって４−ヒドロキシ−シクロペンチル−１，２−ビス−カルボン酸（ＸＶＩ）を得て、これを次に二環式ラクトン（ＸＶ）に環化し、ここで、二環式ラクトンのカルボン酸基はベンジルアルコールによりエステル化されて、ラクトンベンジルエステル（ＸＩＶ）を得る。後者のラクトンは、Ｃ１−４アルカノールの存在下でエステル交換反応によって開かれて式（Ｘ）のヒドロキシシクロペンチルビス−エステルを生成し、これが次に、鏡像異性体（Ｘａ）および（Ｘｂ）に分割される；これは次に示す反応スキーム：
【００１３】
【化４】
【００１４】
において概説される。
【００１５】
上記スキームに示される方法における各Ｒ１は、先に特定されており、好ましくは、Ｒ１はメチルである。
【００１６】
上記方法の欠点は、それがキラルカラムクロマトグラフィー（大規模生産において作動させるのが困難な操作である）による（Ｘ）の鏡像異性体の分割を必要とすることである。
【００１７】
非特許文献１は、次の出発物質：
【００１８】
【化５】
【００１９】
を使用する、（±）−ブレフェルジン（ｂｒｅｆｅｌｄｉｎ）Ａの合成を記述している。
【００２０】
Ｈｏｎｄａらの合成は、ｄｌ−トランス−４−オキソシクロペンタン−１，２−ジカルボン酸２から出発し、これが、対応するメチルエステル３にエステル化され、そしてＲａｎｅｙ−Ｎｉによりアルコール４に還元される。モノカルボン酸への４の部分加水分解および臭化ベンジルによるベンジル化は、主としてジアステレオ異性体５、すなわちヒドロキシとベンジルエステル基がシス位に存在するジアステレオ異性体を与える。後者のＨｏｎｄａらのエステル５および化合物（Ｘ）は、ともにラセミ化合物であるが、互いのジアステレオ異性体、より正確には、ヒドロキシ基を有する炭素ｎｏ．４におけるエピマーである。化合物（Ｘａ）は、ラセミ化合物（Ｘ）からの分離によって得られる２つの鏡像体の１つである。他の鏡像体は化合物（Ｘｂ）である。
【００２１】
特許文献１は、３，４−ビス（メトキシカルボニル）シクロペンタノンの鏡像体から出発する鏡像体として純粋な二環式ラクトン（８ｂ）の合成を記述している。後者は、非特許文献２によって記述されるように製造された。トランス（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（メトキシカルボニル）シクロペンタノン異性体が二環式ラクトン（８ｂ）に変換された。
【００２２】
【化６】
【００２３】
さらに、特許文献１は、ラクトンを開裂し、そして適当に保護されたアミノ酸、例えば（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルと結合させる、ラクトン（８ｂ）のｔ．Ｂｕエステルへのさらなる変態を記述しており、後者の例では
【００２４】
【化７】
【００２５】
を得る。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物の構築は、必然的に、エーテル結合を通してシクロペンチル環上にチアゾリル置換キノリン部分を導入することを伴う。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応は、芳香族アルキルエーテルを製造するために魅力的な反応経路を提案していて、ここでは、アルキルエーテルが活性化され、そしてフェノールと反応される。さらに、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応は、一般に、さらなる合成段階を要するＯ−アリール化反応よりも効率的である。この緩和な反応では、アルキル部分の立体化学性が反転される。反応は、Ｒ’ＯＯＣ−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯＯＲ’［式中、Ｒ’はＣ１−４アルキル、特にエチルまたはイソプロピルである］、他の窒素含有化合物および酸化トリフェニルホスフィンのような副生成物を生じ、これらは所望の最終生成物から分離する必要がある。
【００２７】
本発明の方法は、それらが大規模生産に適する点で得策である。特にクロマトグラフィーによる面倒な精製段階が避けられる。式（Ｉ）の化合物の合成において必須なのは、その３個のキラル中心において正しい立体化学性をもつシクロペンチル部分の構築である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２８】
【特許文献１】ＷＯ ０５／０７３１９５
【特許文献２】ＷＯ ０５／０７３２１６
【特許文献３】ＷＯ ２００７／０１４９２６
【特許文献４】ＷＯ ２００８／０９２９５５
【非特許文献】
【００２９】
【非特許文献１】Ｈｏｎｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ，ｖｏｌ．２２，ｎｏ．２８，ｐｐ２６７９−２６８２，１９８１
【非特許文献２】Ｒｏｓｅｎｑｕｉｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ ４６（１９９２）１１２７−１１２９
【発明の概要】
【００３０】
本発明の態様の１つは、大規模な工業的応用に適する、高収率で、かつ特にキラル純度に関して高純度における中間体（ＶＩＩＩ）を製造するための方法に関する。
【００３１】
本発明は、高収率かつ高純度において、正しい立体化学性をもつシクロペンチル中間体を製造するための操作を提供することを目的とする。特に、本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造するための操作において用途を見い出す中間体
【００３２】
【化８】
【００３３】
の製造に関する。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
１つの態様では、本発明は、シンコニジン塩（ＸＸａ）から出発し、これがアミド形成反応においてＮ−メチル−ヘキセンアミン（ＮＭＨＡ）（ＸＩＸ）と反応されて二環式ラクトンアミド（ＸＶＩＩＩ）を生成し、ここで、ラクトン基が開かれて所望の生成物（ＶＩＩＩ）を生成する、式（ＶＩＩＩ）の化合物を製造する方法に関する。これらの反応は以下のスキームにおいて具体的に説明され、ここでＲ１は先に特定されたとおりである。
【００３５】
【化９】
【００３６】
さらなる態様では、本発明は、（ＸＸａ）の選択的結晶化によるジアステレオ異性体塩混合物（ＸＸ）の分割によって得られるシンコニジン塩（ＸＸａ）の製造に関する。次いで、この塩（ＸＸ）は、ラセミの二環式ラクトンカルボン酸（ＸＶ）のシンコニジン塩を形成させることによって得られるが、これは次に示す反応スキームにおいて概説される：
【００３７】
【化１０】
【００３８】
なおさらなる態様では、本発明は、式
【００３９】
【化１１】
【００４０】
のシンコニジン塩に関する。
【００４１】
この塩は、中間体（ＶＩＩＩ）の製造における中間体として、したがってまた、ＨＣＶ阻害剤（Ｉ）の製造において有用である。
【００４２】
本発明の合成操作は、シクロペンチル部分における正確な立体化学性が得られ、そしてこれがキラルクロマトグラフィーを使用せずに得られるという長所を提供する。シンコニジン塩（ＸＸａ）は高いキラル純度をもって選択的に結晶化することが見い出された。
【００４３】
シンコニジン塩（ＸＸａ）とＮＭＨＡ（ＸＩＸ）との反応は、アミド形成反応であり、これは、反応に不活性な溶媒中、場合によっては塩基の存在下で、出発物質をアミドカップリング剤と反応させることを含む。使用できる溶媒は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）またはクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または２−メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）のようなエーテル、メタノールまたはエタノールのようなアルコール、トルエンまたはキシレンのような炭化水素溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ、アセトニトリルのような双極性非プロトン性溶媒、またはそれらの混合液を含む。ジクロロメタン、ＭｅＴＨＦ、メタノール、エタノール、トルエン、またはそれらの混合液が好適である。アミドカップリング剤は、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、Ｎ−イソプロポキシカルボニル−２−イソプロポキシ−１，２−ジヒドロキノリン、特にその塩酸塩、（ＩＩＤＱ）、ヘキサフルオロリン酸Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）ウロニ
ウム、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾル−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム（ＰｙＢＯＰ（Ｒ）として市販）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＩまたはＥＤＣＩ）ならびにその塩酸塩、ジシクロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣ）または１，３−ジイソプロピルカルボジイミド、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム（ＨＢＴＵ）などを含む。触媒、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）または４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）が添加されてもよい。反応は、通常、塩基、特に第３級アミンのようなアミン塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、（後者はまたＨｕｅｎｉｇ塩基、ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡと呼ばれる）の存在下で実施される。好ましくは、塩基は使用されない。１つの実施態様では、反応は、反応混合液の還流温度において、場合によっては反応の末期にメタノールを添加して、ＥＥＤＱを用いてＤＣＭまたはＭｅＴＨＦ中で実施される。
【００４４】
その他の実施態様では、塩（ＸＸａ）はシンコニジンおよび二環式ラクトンに分けられてもよく、そして後者は上記のようにアミド形成反応においてＮＭＨＡと反応することができる。シンコニジン塩（ＸＸａ）それ自体がアミド形成反応において使用でき、そして後に、シンコニジンは、反応混合液の仕上げにおいて、例えば後者をＨＣｌのような酸により処理し、そして副生成物を水相で洗浄することによって容易に除去できることが見い出された。
【００４５】
得られる二環式ラクトンアミド（ＸＶＩＩＩ）におけるラクトン官能基は、アルコールを用いるエステル交換反応によって開かれ、これがまた、酸の存在下で、溶媒、特にメタノールまたはエタノールのようなＣ１−４アルカノールとして役立てられてもよい。使用できる酸は、スルホン酸、特にメタンスルホン酸のような強い有機酸である。エーテル、特にＴＨＦまたはＭｅＴＨＦのような溶媒、あるいはトルエンまたはキシレンのような炭化水素溶媒が添加されてもよい。エステル交換反応は使用されるアルコールのエステルを生成する、例えば、メタノール中で反応が実施される場合は、メチルエステルが形成される。
【００４６】
次いで、シンコニジン塩（ＸＸ）は、ラセミの二環式ラクトンカルボン酸（ＸＶ）をシンコニジンと処理することによって製造できる。典型的には、ラセミ塩（ＸＸ）は単離されないが、溶液中に保たれ、その間に所望の異性体（ＸＸａ）が晶出される。１つの実施態様では、シンコニジンの懸濁液がやや高い温度において（ＸＶ）の溶液に添加され、続いて混合液を冷却させ、それによって所望の塩（ＸＸａ）が晶出する。さらなる精製が再結晶化を含んでもよい。（ＸＶ）を溶解するために適当な溶媒は、酢酸エチルのようなエステル溶媒を含み、一方、シンコニジン懸濁液のために適当な溶媒はアセトニトリルを含む。１つの実施態様では、塩形成は約５０〜約７０℃の温度、特に約６０℃で実施され、そして混合液はほぼ室温、例えば約２０〜約２５℃の範囲の温度、例えば約２２℃において冷却される。さらなる精製は、適当な溶媒または溶媒混合液、特にＣ１−４アルカノールのようなアルコール、例えばイソプロパノールからの再結晶化によるか、あるいは溶媒または溶媒混合液、例えば５％／９５％（ｗ／ｗ）水／エタノール混合液のようなエタノール／水混合液中に再スラリー化することによって実施することができる。
【００４７】
塩（ＸＸａ）が結晶化によって単離できるという発見は、高い鏡像体純度において二環式ラクトンを得る優れた方法を提供する。再結晶化または再スラリー化は、この塩のさらなる精製を可能にする。（ＸＸａ）は、前述のように中間体（ＸＶＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）のさらなる合成において出発材料として使用できる。次に後者は、中間体（ＶＩ）、式（Ｉ）の化合物の製造における重要な構築ブロックに転化することができる。
【００４８】
ラセミの二環式ラクトンカルボン酸（ＸＶ）は、ＷＯ２００８／０９２９５５に記述され、かつ（Ｘａ）および（Ｘｂ）の製造を具体的に説明するスキームにおいて先に概説されたように製造される。特に、（ＸＶ）は、ケトシクロペンタンビスカルボン酸（ＸＶＩＩ）を対応するヒドロキシシクロペンタンビスカルボン酸（ＸＶＩ）に還元され、これが続いてラクトン形成によって（ＸＶ）に転化されることによって製造される。（ＸＶＩＩＩ）におけるヒドロキシへのケトの還元は、反応に不活性な溶媒、例えば水中で、貴金属触媒、例えば炭素に担持されたロジウム（Ｒｈ／Ｃ）またはＲａｎｅｙ Ｎｉの存在下、水素によって実施することができる。得られるヒドロキシシクロペンタンビスカルボン酸（ＸＶＩ）は、塩、例えばトリエチルアミン塩のような第３級アミン塩に転化できる。
【００４９】
（ＸＶＩＩ）のラクトン形成を経る環化は、クロロギ酸エステル、例えばクロロギ酸エチルまたはメチルとの反応によって実施できる。この反応は、ケトン、特にアセトンのような反応に不活性な溶媒、またはＴＨＦまたはＭｅＴＨＦのようなエーテル、またはアセトニトリル中で実施される。塩基、例えば、トリエチルアミンのような第３級アミンが添加されてもよい。
【００５０】
【化１２】
【００５１】
１つの実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造における中間体としての式（ＸＸ）または（ＸＸａ）の化合物の使用、またはそれの塩に関する。
【００５２】
その他の実施態様では、本発明は式（ＸＸ）または（ＸＸａ）の化合物それ自体に関する。これらの化合物は単離された形態または溶液において存在してもよい。特に、式（ＸＸ）または（ＸＸａ）の化合物は固体形態において単離される。
【００５３】
式（Ｉ）の最終生成物への式（ＶＩＩＩ）の化合物のさらなる処理は、前記反応スキームおよび特にＷＯ２００８／０９２９５５において概説されたとおりである。さらなる処理はＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を含み、これはヒドロキシ基を担持しているシクロペンチル炭素の立体化学性の反転を必要とする。
【００５４】
式（ＶＩ）の中間体は、特にアルコール性溶媒と混合された場合に、より特にＣ１−４アルカノールと混合された場合に結晶化することができる。式（ＶＩ）の中間体の結晶化は、この化合物ならびに続く操作段階でそれから誘導されるすべての化合物の純度のコントロールを可能にする。特に、この性質は、より高い鏡像異性体純度における式（ＶＩ）の中間体の製造を可能にする。
【００５５】
中間体（ＶＩ）のこの結晶化は、これらの化合物を生成するＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応の副生成物の除去のみならず、単純な方法でその反応混合物からの続いての中間体（ＶＩ）の分離も可能にする。この分離は、溶媒の変更を実施することによって、特に、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応から得られる反応混合液にアルコール溶媒を添加することによって、いかなるさらなる反応混合物またいかなるその成分をも操作することなく、容易に実施される。さらに、中間体（ＶＩ）は、副生成物が存在していてもアルコール溶媒中では溶解しないので、このことが、反応混合物からの中間体（ＶＩ）の直接精製を提供する。
【００５６】
これ以前および以後に使用されるように、別に指示されない限り、次に示す定義が適合する。用語ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードに対する一般名である。用語「Ｃ１−４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピルを定義する。「Ｃ１−３アルキル」は、メチル、エチル、１−プロピルおよび２−プロピルに対する一般名である。「Ｃ１−３アルキル」は、メチルおよびエチルに対する一般名である。用語「Ｃ１−４アルカノール」は、Ｃ１−４アルキル基から誘導されるアルコールを指す。
【００５７】
ここにまた付け加えられる立体化学的化合物を表す一般的に受け入れられる慣例は、次の通りである：
− ステレオボンドなしに表される化合物、例えば化合物（ＸＶ）はラセミ体であるか、または立体形成中心の配置が定義されない。
− ステレオボンドおよび記述子「（±）」、「ｒｅｌ」、または「ｒａｃ」の１つにより表される化合物はラセミ体であり、そして立体化学性は相対的である。
− ステレオボンドをもつが記述子「（±）」、「ｒｅｌ」、または「ｒａｃ」なしに表される化合物は非ラセミ化合物（ｓｃａｌｅｍｉｃ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）またはｅｎａｎｔｉｏ−ｅｎｒｉｃｈｅｄを指す、すなわち立体化学性は絶対的である。
【００５８】
例えば、Ｈｏｎｄａらの引用文献では、命名「（±）」は項目の表題において使用され、ラセミ中間体によるラセミ合成が記述されていることを意味する。しかしながら、上記慣例はすべての出版物において必ずしも追随されているものではない。
【００５９】
キラル純度は鏡像異性体比率（ｅ．ｒ．）として与えられる。塩では、ｅ．ｒ．値はジアステレオマー混合物における２種の鏡像体の比を指す。例えば、中間体（ＸＶ）参照。
【００６０】
ある実施態様では、数値に関して使用される場合の用語「約（ａｂｏｕｔ）」は、正確な値が意味されるように省かれてもよい。その他の実施態様では、この用語は、それが結合されている数値±１０％、または±５％、または±１％を意味してもよい。
【実施例】
【００６１】
次に示す実施例は本発明を具体的に説明することを意図しており、本発明の範囲を限定するものと考えるべきではない。
【００６２】
例１
【００６３】
【化１３】
【００６４】
窒素雰囲気下で水２３７．５ｍｌ中中間体（ＸＶＩＩ）（ラセミ）の３２．７ｇ（０．１９ｍｏｌ）の懸濁液に、５０％ｗｔ／ｗｔＮａＯＨ水溶液１．０ｍｌ（０．０１９ｍｏｌ）を添加した。混合液を６０℃まで加温し、Ｒｈ／Ｃ（５％ｗｔ／ｗｔ）２．５ｇを添加した。反応フラスコに水素をパージし、そして完全な転化が達成されるまで水素雰囲気下で撹拌した。温かい反応混合液をＣｅｌｉｔｅ上で濾過した。濾過ケーキを水１０ｍｌで２回洗浄した。トリエチルアミン（５５．６１ｍｌ，０．４０ｍｏｌ）を添加し、溶媒
容量の８０％を３０ｍｂａｒの圧力下で溜去した。反応フラスコを２−メチル−テトラヒドロフランを満たされるＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップに固定した。２−メチルテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）を反応フラスコに添加し、これを４時間還流して残存する水を除去した。溶媒容量の８０％を周囲圧力下で溜去した。混合液を５０℃まで冷却し、そしてアセトン（３８０ｍｌ）を添加した。混合液をさらに２２℃まで冷却し、再びアセトン（７６０ｍｌ）を添加した。得られる懸濁液を窒素雰囲気下で−５℃まで冷却し、そしてトリエチルアミン（２７．８ｍｌ，２０．２４ｇ，０．２ｍｏｌ）を添加した。次いで、クロロギ酸エチル（２２．６８ｇ，０．２１ｍｏｌ）を滴下し、混合液を０℃で３時間撹拌した。反応混合液を２２℃に加温し、さらに１２時間撹拌し、次いで、ｄｉｃａｌｉｔｅ上で濾過し、そして固形物をアセトン（１００ｍｌ）で洗浄した。アセトン中（ＸＶ）の得られる溶液を次の実施例で使用して、そのシンコニジン塩を製造した。
【００６５】
例２：シンコニジン塩（ＸＸａ）の製造
【００６６】
【化１４】
【００６７】
方法１
溶媒容量の約８０％を大気圧下で溜去した。酢酸エチル（１９０ｍｌ）を添加し、そして有機溶液をＨＣｌ水溶液（２Ｍ，１１４ｍｌ）で洗浄して、酢酸エチル中（ＸＶ）の溶液を得た。酢酸エチル中（ＸＶ）の溶液を６０℃においてアセトニトリル（７６０ｍｌ）中シンコニジン（５５．９４ｇ，０．１９ｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られる混合液を６０℃で１０分間撹拌し、次いで２２℃まで冷却し、濾過した。固体をイソプロパノール（１５００ｍｌ）から再晶出させて、乾燥後白色固体の２４．８ｇ（収率２９％）を得た。キラル純度：ｅ．ｒ．：８９／１１
【００６８】
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６−４００ＭＨｚ），δｐｐｍ １．４５−１．８６（ｍ，６Ｈ），１．９３−２．１９（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５６−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．５２（ｍ，１Ｈ），４．９３−５．０３（ｍ，３Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８０−５．８９（ｍ，１Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），
【００６９】
方法２
溶媒容量の約８０％を大気圧下で溜去した。酢酸エチル（５２２ｍｌ）を添加し、そして溶媒容量の約５０％を溜去した。残液を２２℃まで冷却し、酢酸エチル（１８０ｍｌ）を添加した。得られる懸濁液を濾過し、そして濾液をアセトニトリル（７６０ｍｌ）中シンコニジン（５５．９４ｇ，０．１９ｍｏｌ）の懸濁液に添加した。この混合液を６０℃まで加温し、１０分間撹拌し、次いで２２℃まで冷却し、濾過した。固体をイソプロパノール（１５００ｍｌ）から再晶出させて、乾燥後白色固体の２４．８ｇ（収率２９％）を得た。キラル純度：ｅ．ｒ．：９０／１０
【００７０】
方法３
方法２の操作に従うが、アセトニトリル（７６０ｍｌ）中シンコニジン（５５．９４ｇ，０．１９ｍｏｌ）の懸濁液を、イソプロパノール（３２５ｍｌ）とエタノール（３２５ｍｌ）中シンコニジン（５５．９４ｇ，０．１９ｍｏｌ）の懸濁液に変更して、白色固体の２４．８ｇ（２９％）を得た。キラル純度：ｅ．ｒ．：９２／８
【００７１】
（ＸＸａ）の化学的純度ならびにｅ．ｒ．は、次の３操作に記述されるように、塩の再結晶化または再スラリー化のいずれかによっても増加させることができる。
【００７２】
粗（ＸＸａ）（化学的純度：酸滴定 ９６．２％、塩基滴定 １０２．２％；キラル純度：ｅ．ｒ．：７８．７／２１．３）の１２ｇを、還流する２−プロパノール５００ｍｌ中に溶解した。混合液を徐々に冷却させた。晶出が自然に始まらない場合は、４０℃で混合液に（ＸＸａ）の種晶を添加し、次いで、この温度で２時間撹拌した。室温まで冷却後、混合液をさらに２時間撹拌し、濾過し、そして２−プロパノール５０ｍｌで洗浄して、５０℃で真空乾燥後、白色生成物５．５１ｇを得た。化学的純度：酸滴定 ９９．６％、塩基滴定 ９８．４％；キラル純度：ｅ．ｒ．：８８．１／１１．９
【００７３】
ｅ．ｒ．：８７．０／１３．０を有する（ＸＸａ）５．３ｇおよびｅ．ｒ．：９０．６／９．４を有する（ＸＸａ）０．５ｇの混合物を水５ｗｔ％を含有する還流エタノール１６０ｍｌ中に溶解した。清澄溶液を徐々に冷却させた。晶出が自然に始まらない場合は、４５℃で混合液に（ＸＸａ）の種晶を添加した。室温まで冷却後、混合液をさらに１４時間撹拌し、濾過し、そして水５ｗｔ％を含有するエタノール１０ｍｌで洗浄して、５０℃で真空乾燥後、白色生成物４．２１ｇを得た。キラル純度：ｅ．ｒ．：９６．５／３．５
【００７４】
ｅ．ｒ．：８７．０／１３．０を有する（ＸＸａ）２５ｇおよびｅ．ｒ．：９０．６／９．４を有する（ＸＸａ）２．５ｇの混合物を、水５ｗｔ％を含有するエタノール１６０ｍｌ中で加熱還流した。還流１時間後、スラリーを２時間かけて室温まで冷却させ、そしてさらに１４時間撹拌した。次いで、混合液を濾過し、そして水５ｗｔ％を含有するエタノール１５ｍｌで洗浄して、５０℃で真空乾燥後、白色生成物２２．９６ｇを得た。キラル純度：ｅ．ｒ．：９７．６／２．４
【００７５】
例３：（ＸＶＩ）およびそのトリエチルアミン塩（ＸＶＩａ）の製造
【００７６】
【化１５】
【００７７】
（ａ）（ＸＶＩＩ）３４４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）および水酸化テトラメチルアンモニウム５水和物７２５ｍｇ（４ｍｍｏｌ）を、メタノール２．５ｍｌおよびＭｅＴＨＦ２．５ｍｌの混合液中に溶解した。この溶液を、触媒として湿潤炭素担持の５％ロジウム８２ｍｇの存在下、水素雰囲気下の室温で一夜撹拌した。触媒を濾別し、そして濾液をメタノールにより１００ｍｌの最終容量まで希釈した。ＬＣ分析では、４６％（ＸＶＩ）がそのビス（テトラメチルアンモニウム）塩として形成され、一方４１％（ＸＶＩＩ）がそのビス（テトラメチルアンモニウム）塩としてなお存在することが分かった。
【００７８】
（ｂ）水中６．６ｗｔ／ｗｔ％（ＸＶＩ）溶液の４００ｇに、トリエチルアミン４４．４ｍｌを添加した。溶媒３３０ｇを真空下で溜去し、次いで油状残渣を５０℃まで冷却させ、そしてアセトン５１．５ｍｌを添加して懸濁液を得た。この懸濁液を室温まで冷却し、さらなるアセトン１５５ｍｌを添加した。懸濁液を５℃まで冷却し、そしてその温度で一夜撹拌した。固形物を濾過し、冷アセトンで洗浄し、真空下７０℃で乾燥して、白色結晶粉末として、種々の量のトリエチルアミンをもつその錯体（ＸＶＩａ）としての（ＸＶＩ）１５．０５ｇを得た。収率：３７％。例えば、１／３または２トリエチルアミンをもつその錯体としての（ＸＶＩ）を得ることができた。
【００７９】
【化１６】
【００８０】
式中、ｘは１／３〜３の間である、例えばｘは１／３である；ｘは２である。
【００８１】
（ＸＶＩａ）の精製
（ａ）粗（ＸＶＩａ）２．００ｇをアセトン１０．４ｍｌ中に懸濁し、その懸濁液を還流させ、その後室温まで冷却させた。固形物を濾過し、アセトンで洗浄し、真空下５０℃で乾燥して、白色粉末として純（ＸＶＩａ）２１０ｍｇを得た。収率：３５％。
【００８２】
（ｂ）粗（ＸＶＩａ）２．００ｇをブタノール１０．４ｍｌ中に懸濁し、その懸濁液を還流させ、その後室温まで冷却させた。固形物を濾過し、アセトンで洗浄し、真空下５０℃で乾燥して、白色粉末として精製（ＸＶＩａ）１９０ｍｇを得た。収率：１４％。
【００８３】
例４：（ＸＶＩＩＩ）の製造
【００８４】
【化１７】
【００８５】
（ａ）（ＸＸａ）（ｅ．ｒ．：９０／１０）１４．１８ｇ（３１．５ｍｍｏｌ）、ＮＭＨＡ３．９２ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）およびＥＥＤＱ８．５６ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ１５７ｍｌ中に懸濁し、得られた懸濁液を一夜還流させた。メタノール４７．２ｍｌを添加し、そして還流を一夜継続した。次いで、反応混合液を真空濃縮し、残渣をトルエン４７ｍｌと１ＭＨＣｌ水溶液７９ｍｌ間に分配した。有機層を水３１．５ｍｌ、１ＭＮａＯＨ水溶液３１．５ｍｌおよび水３１．５ｍｌで連続して洗浄し、次いで、真空濃縮して粗（ＸＶＩＩＩ）（ｅ．ｒ．９０／１０）１１．９３ｇを得て、これを精製することなく次の段階で使用した。
【００８６】
（ｂ）（ＸＸａ）２．５０ｇ（５．５５ｍｍｏｌ）、ＮＭＨＡ６９１ｍｇ（６．１０ｍｍｏｌ）およびＥＥＤＱ１．５１ｇ（６．１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２８ｍｌ中に懸濁し
、この懸濁液を２日間還流した。トルエン２２ｍｌを添加し、そして溶媒２８ｍｌを溜去した。５０−６０℃に冷却後、１ＮＨＣｌ水溶液１９．４ｍｌを添加し、２層を分離した。有機層を水５．６ｍｌで洗浄し、次いで、真空濃縮し、その残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（ＸＶＩＩＩ）９１０ｍｇを得た。収率：６５％。
【００８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ，２種の回転異性体の存在，比５５／４５）：ｐｐｍ １．２６−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．６０（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．２１（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ−少量の回転異性体），２．８９−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ−多量の回転異性体），３．２１（ｄｄｄ，１Ｈ−少量の回転異性体，Ｊ＝１４．７，９．１，５．８Ｈｚ），３．２９（ｍ，１Ｈ−少量の回転異性体），３．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ−多量の回転異性体），４．８７−４．９３（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），５．７１（ｍ，１Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ，２種の回転異性体の存在）：多量の回転異性体：ｐｐｍ ２５．８６，２６．３９，３３．２４，３３．９４，３５．１７，３７．４３，３７．９７，４５．７１，４７．９５，８０．６７，１１４．７１，１３８．２６，１７０．９１，１７７．３３−少量の回転異性体：ｐｐｍ ２５．７，２７．７２，３３．１４，３３．６９，３４．２９，３６．７２，３８．０２，４６．１９，４９．６１，８０．６４，１１５．２２，１３７．７３，１７１．１７，１７７．２８．
【００８８】
（ｃ）（ＸＸａ）（ｅ．ｒ．：９７．６／２．４）１７．８５ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）、４．７１ｇ（４１．６ｍｍｏｌ）およびＥＥＤＱ１０．７８ｇ（４３．６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＴＨＦ １９８ｍｌ中に懸濁した。この懸濁液を２日間還流し、次いで、室温まで冷却した。固形物質（ほとんどシンコニジンからなる）を濾別して除き、トルエンで洗浄した。合わせた濾液に水４０ｍｌおよび濃ＨＣｌ ７．１４ｍｌを添加した。得られる２層を分離し、有機層を水２０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空濃縮した。その残渣をシリカゲルを通してクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル−ヘプタン：６５／３５）によって精製して、油状物として（ＸＶＩＩＩ）９．３５ｇを得た。収率：６８％。
【００８９】
例５：Ｒ１がメチルである式（ＶＩＩＩ）の中間体である（ＶＩＩＩａ）の製造
【００９０】
【化１８】
【００９１】
（ａ）（ＸＶＩＩＩ）１．０５ｇ（４．２ｍｍｏｌ）をメタノール２５ｍｌ中に溶解した。メタンスルホン酸０．０１４ｍｌ（０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を室温で３日間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、そして残渣をトルエン−０．３３Ｍ ＮａＯＨ水溶液の混合液各１５ｍｌ）中に再溶解した。層を分離し、その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮して油状物として粗（ＶＩＩＩａ）３３０ｍｇ（収率：２８％）を得た。
【００９２】
（ｂ）（ＸＸａ）２０．０ｇ（４４．４ｍｍｏｌ）、ＮＭＨＡ５．５３ｇ（４８．８ｍｍｏｌ）およびＥＥＤＱ１２．０８ｇ（４８．８ｍｍｏｌ）を、メタノール２２２ｍｌ中
に懸濁した。この混合液を２４時間還流し、次いで。トルエン１７８ｍｌを添加した。溶媒２５０ｍｌを溜去し、得られる懸濁液を３０℃に冷却した。１ＭＨＣｌ水溶液１５５ｍｌを添加し、２層を分離した。水層をトルエン４４ｍｌで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、トルエン中４．１ｗｔ／ｗｔ％（ＶＩＩＩａ）溶液の１２２．７８ｇを得た。収率：４０％。
【００９３】
（ｃ）トルエン中４．１ｗｔ／ｗｔ％（ＶＩＩＩａ）溶液の１８．４２ｇを真空濃縮し、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル−ＤＣＭ：１５／８５）によって精製して、化学的に純粋な（ＶＩＩＩａ）６８０ｍｇを得た。
【００９４】
（ｄ）（ＸＸａ）（ｅ．ｒ．：９２．４／７．６）４４．０６ｇ（９７．８ｍｍｏｌ）、ＮＭＨＡ１２．１８ｇ（１０７．６ｍｍｏｌ）およびＥＥＤＱ２６．６０ｇ（１０７．６ｍｍｏｌ）を、メタノール４９０ｍｌ中に懸濁した。この混合液を一夜還流し、次いで。トルエン３９１ｍｌを添加し、溶媒の７５０ｍｌを溜去した。水１５６ｍｌおよび濃ＨＣｌ３０．８ｍｌをこの残渣に添加した。得られる２層を分離し、そして水層をトルエン９８ｍｌで、次にＭｅＴＨＦ９８ｍｌで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、ＭｅＴＨＦ−トルエン中３．６ｗｔ／ｗｔ％（ＶＩＩＩａ）溶液３８４ｇを得た。収率：５０％。
【００９５】
（ｅ）（ＸＸａ）（ｅ．ｒ．：９３．４／６．６）１９ｇ（４２．２ｍｍｏｌ）、ＮＭＨＡ５．０１ｇ（４４．３ｍｍｏｌ）およびＥＥＤＱ１１．４６ｇ（４６．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２１０ｍｌ中に懸濁した。この懸濁液を一夜還流し、次いで、室温まで冷却した。固形物質（ほとんどシンコニジン）を濾別し、トルエン８４ｍｌで洗浄した。合わせた濾液に、水４２ｍｌおよび濃ＨＣｌ ７．６ｍｌを添加した。２層を分離し、有機層を水２１ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空濃縮した。その残渣をメタノール８４ｍｌ中に溶解し、メタンスルホン酸０．１４ｍｌを添加し、そしてこの溶液を室温で一夜撹拌し、次いで２４時間還流した後室温まで冷却した。炭酸ナトリウム２２３ｍｇを添加し、この混合液を室温で１時間撹拌した。トルエン２９５ｍｌを添加し、そして溶媒１６０ｍｌを溜去して、トルエン中５．３ｗｔ／ｗｔ％（ＶＩＩＩａ）溶液１８４．９ｇを得た。収率：８２％。
【００９６】
（ｆ）（ＸＸａ）（ｅ．ｒ．：９３．４／６．６）１９ｇ（４２．２ｍｍｏｌ）、ＮＭＨＡ５．３４ｇ（４７．２ｍｍｏｌ）およびＥＥＤＱ１２．５１ｇ（５０．５ｍｍｏｌ）を、トルエン２１０ｍｌ中に懸濁した。この懸濁液を２日間還流し、次いで、室温まで冷却した。定量分析では、（ＸＶＩＩＩ）の８０％インサイチュー収率であった。固形物質（ほとんどシンコニジン）を濾別し、トルエン４２ｍｌで洗浄した。合わせた濾液に、水４２ｍｌおよび濃ＨＣｌ ７．６ｍｌを添加した。２層を分離し、有機層を水２１ｍｌ、次にブライン２１ｍｌで洗浄し、そして溶媒２０６ｍｌの溜去によって濃縮した。この濃縮液に、メタノール８４ｍｌおよびメタンスルホン酸０．１４ｍｌを添加した。得られる溶液を室温で一夜撹拌した。炭酸ナトリウム２２３ｍｇを添加し、そしてさらに１−２時間撹拌を継続した。トルエン２９５ｍｌを添加し、そして得られる固形物質を濾別した。溶媒１８３ｍｌを溜去して、トルエン中２．７ｗｔ／ｗｔ％（ＶＩＩＩａ）溶液１８０．５ｇを得た。（ＶＩＩＩａ）の全収率：４１％。
【００９７】
例６：Ｒ１がメチルである式（ＶＩ）の中間体である（ＶＩａ）の製造
【００９８】
【化１９】
【００９９】
（ａ）（ＸＸａ）２０．０ｇ（４４．４ｍｍｏｌ）、ＮＭＨＡ５．５３ｇ（４８．８ｍｍｏｌ）およびＥＥＤＱ１２．０８ｇ（４８．８ｍｍｏｌ）を、メタノール２２２ｍｌ中に懸濁した。この混合液を２４時間還流し、次いで。トルエン１７８ｍｌを添加した。溶媒２５０ｍｌを溜去し、得られる懸濁液を３０℃まで冷却した。１ＭＨＣｌ水溶液１５５ｍｌを添加し、そして２層を分離した。水層をトルエン４４ｍｌで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、トルエン中４．１ｗｔ／ｗｔ％（ＶＩＩＩａ）溶液の１２２．７８ｇを得た。この溶液を９８．２２ｇに、（ＶＩＩ）１１．１７ｇ（３５．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン９．７８ｇ（３７．３ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合液を０℃に冷却した。ＤＩＡＤ７．４ｍｌ（３７．３ｍｌ）を滴下し、次いで、得られる反応混合液を０℃において、沈殿が現れる間２時間撹拌した。酢酸０．１ｍｌを添加し、沈殿を溜去した。濾液を真空濃縮し、残渣を沸騰イソプロパノール７１ｍｌに溶解した。この溶液を０℃まで冷却して（ＶＩａ）を晶出させた。固体を濾過し、冷イソプロパンールで洗浄し、真空乾燥して（ＶＩａ）（ｅ．ｒ．：９７．２／２．８）６．３２ｇを得た。（ＸＸａ）からの収率：３１％。
【０１００】
（ｂ）ＭｅＴＨＦ−トルエン中３．６ｗｔ／ｗｔ％（４８．６ｍｍｏｌ）（ＶＩＩＩａ）溶液３８２．８ｇに、（ＶＩＩ）１８．５３ｇ（４８．６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン１９．７ｇ（７５．４ｍｍｏｌ）を添加した。溶媒の１１８ｇを溜去し、得られる残液を０℃まで冷却した。ＤＩＡＤ１４．９ｍｌ（７５．４ｍｍｏｌ）を滴下し、そして反応混合液を０℃において２時間撹拌した。得られる固形沈殿（ほとんど酸化トリフェニルホスフィン）を濾別し、そして冷トルエンで洗浄した。合わせた濾液から溶媒１４０ｇを溜去し、次いで、１−ブタノール９７ｍｌを添加し、そして溶媒７７ｇを溜去した。混合液を８０℃まで冷却し、そしてイソプロパノール９７ｍｌおよびｄｉｃａｌｉｔｅ２．４３ｇを添加した。数分間、還流温度で撹拌した後、混合液を熱時濾過し、そして得られる濾液を４０℃まで冷却した。（ＶＩａ）１４ｍｇを種晶として添加し、そして混合液を０℃まで冷却した。０℃で一夜撹拌した後、イソプロパノール４８ｍｌを添加し、撹拌を０℃で２時間継続した。（ＶＩａ）を濾過によって単離し、冷イソプロパノール９．７ｍｌで洗浄し、７０℃において真空乾燥した。（ＶＩａ）８．７７ｇの第１部分を得た（収率：２８％）。母液を真空濃縮し、残渣をシリカゲルをとおしてフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（ＶＩａ）の第２の回収物を得た（１２．１ｇ−収率：４３％）。
【０１０１】
（ｃ）トルエン中４ｗｔ／ｗｔ％（ＶＩＩＩａ）溶液５８．９ｇ（８．３ｍｍｏｌ）に、（ＶＩＩ）２．８６ｇ（９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン２．２９ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。溶媒２７ｍｌを溜去することによって懸濁液を乾燥し、次いで０℃まで冷却した。ＤＩＡＤ８．７ｍｌ（１０．２ｍｍｏｌ）を滴下し、そして反応混合液を０℃において１−２時間撹拌した。固形物質を濾別し、そしてトルエン４．２ｍｌで洗浄した。合わせた濾液から溶媒２７ｍｌを溜去した。１−ブタノール２５ｍｌを添加
し、そして溶媒２５ｍｌを溜去した。残留物を８０℃まで冷却し、イソプロパノール２５ｍｌおよびｄｉｃａｌｉｔｅ４１５ｍｇを添加し，懸濁液を還流し、そして熱時濾過した。濾液を３０℃まで冷却し、そして（ＶＩａ）２．４ｍｇを種晶として添加した。懸濁液を０℃まで冷却し、この温度で一夜撹拌した。（ＶＩａ）を濾過し、冷イソプロパンール２．５ｍｌで洗浄し、そして真空乾燥して、白色粉末２４．３ｇを得た。収率：８０％。
【０１０２】
【表１−１】
【０１０３】
【表１−２】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）のマクロ環状プロテアーゼ阻害剤の合成操作および合成中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）は慢性肝炎の主要原因であり、これは、肝硬変、末期肝臓病およびＨＣＣ（肝細胞がん腫）を惹起する肝線維症に進む可能性があるので、それを肝臓移植の主因にさせている。リバビリン（ｒｉｂａｖｉｒｉｎ）との組み合わせにおける（ペグ化）インターフェロン−α（ＩＦＮ−α）に基づく現在の抗ＨＣＶ療法は、限られた効力、有意な副作用という難点があり、そして多くの患者において許容されるには至らない。このことが、より有効な、便利な、かつより良好に許容される療法に対する探索を促進した。
【０００３】
ＨＣＶのゲノムの複製は、多数の酵素、なかんずく、ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼおよびその関連コファクター、ＮＳ４Ａである酵素によって媒介される。この酵素を阻害する種々の作用物が記されている。特許文献１は、中心置換プロリン部分をもち、そして特許文献２は、中心シクロペンチル部分をもつ、直鎖状およびマクロ環状ＮＳ３セリンプロテアーゼ阻害剤を開示している。これらの中でも、マクロ環状誘導体は、ＨＣＶに対するそれらの顕著な活性および魅力ある薬動学的プロフィルに魅かれる。
【０００４】
特許文献３は、後に提示される構造を有する、式（Ｉ）の化合物を含むマクロ環状シクロペンチルおよびプロリン誘導体を記述している。式（Ｉ）の化合物はＨＣＶセリンプロテアーゼの非常に効果的な阻害剤であり、そしてその良好な薬動学的プロフィルにより特に魅力的である。その性質のために、この化合物は抗ＨＣＶ薬物として開発するための潜在的候補として選択された。その結果、高い収率で、かつ高い純度をもつ生成物を提供する方法に基づく、より多量なこの有効成分を生産するニーズが存在する。特許文献４は、式（Ｉ）の化合物を製造する方法および中間体を記述している。
【０００５】
【化１】
【０００６】
式（Ｉ）の化合物は、中間体（ＶＩ）から出発して製造することができるが、この場合、エステル官能基が加水分解されてカルボン酸（Ｖ）を生成し、これが次に、アミド形成反応においてシクロプロピルアミノ酸（Ｖａ）と結合される。得られる中間体（ＩＶ）は、例えばイリデンＲｕに基づく触媒のような適当な金属触媒の存在下でオレフィンメタセシス反応によって環化される。得られるマクロ環状エステル（ＩＩＩ）は、次いで、マクロ環状酸（ＩＶ）に加水分解される。後者は、アミド形成反応においてスルホニルアミド（Ｖ）と結合して、最終生成物（Ｉ）を生成する。これらの反応が以下の反応スキームにおいて概説される。これおよび続く反応スキームまたは個々の化合物の説明において、ＲはＣ１−４アルキルであり、特に、ＲはＣ１−３アルキルであり、より特に、ＲはＣ１−２アルキルであり、あるいは１つの実施態様では、Ｒはエチルである。Ｒ１はＣ１−４アルキルであり、特に、Ｒ１はＣ１−３アルキルであり、より特に、Ｒ１はＣ１−２アルキルであり、あるいはＲ１はメチルであるか；またはＲ１はエチルである。
【０００７】
【化２】
【０００８】
次に、中間体（ＶＩ）は、特に、式（Ｘａ）のヒドロキシシクロペンチルビス−エステルから出発して特許文献４に記述の操作を使用し、次に示す反応スキームにおいて概説されるように、次のいずれか
（ａ）エーテル形成反応においてチアゾリル置換キノリノール（ＶＩＩ）と式（Ｘａ）のヒドロキシシクロペンチルビス−エステルを反応させて、式（ＸＩＩ）のキノリニルオキシシクロペンチルビス−エステルを得るが、ここで、式（ＸＩＩ）のキノリニルオキシ−シクロペンチルビス−エステルにおいてエーテル基とシス位に向かい合うベンジルエステ
ル基は、選択的にモノカルボン酸（ＸＩ）に切断され、これが次に、アミド形成反応においてアルケニルアミンと結合して、式（ＶＩ）の所望の最終生成物を得る；あるいは
（ｂ）式（Ｘａ）のヒドロキシシクロペンチルビス−エステルを、選択的にモノカルボン酸（ＩＸ）に転化させ、これを次に、アミド形成反応においてアルケニルアミンと結合させて、ヒドロキシシクロペンチルアミド（ＶＩＩＩ）を生成し、これを次に、チアゾリル置換キノリノール（ＶＩＩ）と反応させて、式（ＶＩ）の所望の最終生成物を得る；
ことによって製造することができる。
【０００９】
【化３】
【００１０】
上記スキームに示される方法における各Ｒ１は、先に特定されており、好ましくは、Ｒ１はメチルである。Ｂｎはベンジルを表す。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物およびその先行物における種々のキラル中心の存在は、キラル純度が
治療用途のために許容しうる生成物を得るのに必須である点で特殊な挑戦を提出する。中間体（ＶＩ）は３個のキラル中心を有し、そしてすべて３個の中心について正確な立体化学性を得ることは、この化合物を製造することを目的とするいかなる合成方法にとっても重要な挑戦である。したがって、（ＶＩ）を製造する方法は、望ましくない立体異性形態の実質的量の喪失とともに、扱い難い精製操作の使用をせずに許容できるキラル純度をもつ生成物を生成することが必要である。
【００１２】
特許文献４は中間体（Ｘａ）の合成操作を記述しているが、これは４−オキソ−シクロペンチル−１，２−ビス−カルボン酸（ＸＶＩＩ）から出発し、そのケト官能基をアルコールに還元することによって４−ヒドロキシ−シクロペンチル−１，２−ビス−カルボン酸（ＸＶＩ）を得て、これを次に二環式ラクトン（ＸＶ）に環化し、ここで、二環式ラクトンのカルボン酸基はベンジルアルコールによりエステル化されて、ラクトンベンジルエステル（ＸＩＶ）を得る。後者のラクトンは、Ｃ１−４アルカノールの存在下でエステル交換反応によって開かれて式（Ｘ）のヒドロキシシクロペンチルビス−エステルを生成し、これが次に、鏡像異性体（Ｘａ）および（Ｘｂ）に分割される；これは次に示す反応スキーム：
【００１３】
【化４】
【００１４】
において概説される。
【００１５】
上記スキームに示される方法における各Ｒ１は、先に特定されており、好ましくは、Ｒ１はメチルである。
【００１６】
上記方法の欠点は、それがキラルカラムクロマトグラフィー（大規模生産において作動させるのが困難な操作である）による（Ｘ）の鏡像異性体の分割を必要とすることである。
【００１７】
非特許文献１は、次の出発物質：
【００１８】
【化５】
【００１９】
を使用する、（±）−ブレフェルジン（ｂｒｅｆｅｌｄｉｎ）Ａの合成を記述している。
【００２０】
Ｈｏｎｄａらの合成は、ｄｌ−トランス−４−オキソシクロペンタン−１，２−ジカルボン酸２から出発し、これが、対応するメチルエステル３にエステル化され、そしてＲａｎｅｙ−Ｎｉによりアルコール４に還元される。モノカルボン酸への４の部分加水分解および臭化ベンジルによるベンジル化は、主としてジアステレオ異性体５、すなわちヒドロキシとベンジルエステル基がシス位に存在するジアステレオ異性体を与える。後者のＨｏｎｄａらのエステル５および化合物（Ｘ）は、ともにラセミ化合物であるが、互いのジアステレオ異性体、より正確には、ヒドロキシ基を有する炭素ｎｏ．４におけるエピマーである。化合物（Ｘａ）は、ラセミ化合物（Ｘ）からの分離によって得られる２つの鏡像体の１つである。他の鏡像体は化合物（Ｘｂ）である。
【００２１】
特許文献１は、３，４−ビス（メトキシカルボニル）シクロペンタノンの鏡像体から出発する鏡像体として純粋な二環式ラクトン（８ｂ）の合成を記述している。後者は、非特許文献２によって記述されるように製造された。トランス（３Ｒ，４Ｒ）−３，４−ビス（メトキシカルボニル）シクロペンタノン異性体が二環式ラクトン（８ｂ）に変換された。
【００２２】
【化６】
【００２３】
さらに、特許文献１は、ラクトンを開裂し、そして適当に保護されたアミノ酸、例えば（１Ｒ，２Ｓ）−１−アミノ−２−ビニルシクロプロパンカルボン酸エチルエステルと結合させる、ラクトン（８ｂ）のｔ．Ｂｕエステルへのさらなる変態を記述しており、後者の例では
【００２４】
【化７】
【００２５】
を得る。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物の構築は、必然的に、エーテル結合を通してシクロペンチル環上にチアゾリル置換キノリン部分を導入することを伴う。Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応は、芳香族アルキルエーテルを製造するために魅力的な反応経路を提案していて、ここでは、アルキルエーテルが活性化され、そしてフェノールと反応される。さらに、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応は、一般に、さらなる合成段階を要するＯ−アリール化反応よりも効率的である。この緩和な反応では、アルキル部分の立体化学性が反転される。反応は、Ｒ’ＯＯＣ−ＮＨ−ＮＨ−ＣＯＯＲ’［式中、Ｒ’はＣ１−４アルキル、特にエチルまたはイソプロピルである］、他の窒素含有化合物および酸化トリフェニルホスフィンのような副生成物を生じ、これらは所望の最終生成物から分離する必要がある。
【００２７】
本発明の方法は、それらが大規模生産に適する点で得策である。特にクロマトグラフィーによる面倒な精製段階が避けられる。式（Ｉ）の化合物の合成において必須なのは、その３個のキラル中心において正しい立体化学性をもつシクロペンチル部分の構築である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２８】
【特許文献１】ＷＯ ０５／０７３１９５
【特許文献２】ＷＯ ０５／０７３２１６
【特許文献３】ＷＯ ２００７／０１４９２６
【特許文献４】ＷＯ ２００８／０９２９５５
【非特許文献】
【００２９】
【非特許文献１】Ｈｏｎｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒ，ｖｏｌ．２２，ｎｏ．２８，ｐｐ２６７９−２６８２，１９８１
【非特許文献２】Ｒｏｓｅｎｑｕｉｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｃｔａ Ｃｈｅｍｉｃａ Ｓｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ ４６（１９９２）１１２７−１１２９
【発明の概要】
【００３０】
本発明の態様の１つは、大規模な工業的応用に適する、高収率で、かつ特にキラル純度に関して高純度における中間体（ＶＩＩＩ）を製造するための方法に関する。
【００３１】
本発明は、高収率かつ高純度において、正しい立体化学性をもつシクロペンチル中間体を製造するための操作を提供することを目的とする。特に、本発明は、式（Ｉ）の化合物を製造するための操作において用途を見い出す中間体
【００３２】
【化８】
【００３３】
の製造に関する。
【発明を実施するための形態】
【００３４】
１つの態様では、本発明は、シンコニジン塩（ＸＸａ）から出発し、これがアミド形成反応においてＮ−メチル−ヘキセンアミン（ＮＭＨＡ）（ＸＩＸ）と反応されて二環式ラクトンアミド（ＸＶＩＩＩ）を生成し、ここで、ラクトン基が開かれて所望の生成物（ＶＩＩＩ）を生成する、式（ＶＩＩＩ）の化合物を製造する方法に関する。これらの反応は以下のスキームにおいて具体的に説明され、ここでＲ１は先に特定されたとおりである。
【００３５】
【化９】
【００３６】
さらなる態様では、本発明は、（ＸＸａ）の選択的結晶化によるジアステレオ異性体塩混合物（ＸＸ）の分割によって得られるシンコニジン塩（ＸＸａ）の製造に関する。次いで、この塩（ＸＸ）は、ラセミの二環式ラクトンカルボン酸（ＸＶ）のシンコニジン塩を形成させることによって得られるが、これは次に示す反応スキームにおいて概説される：
【００３７】
【化１０】
【００３８】
なおさらなる態様では、本発明は、式
【００３９】
【化１１】
【００４０】
のシンコニジン塩に関する。
【００４１】
この塩は、中間体（ＶＩＩＩ）の製造における中間体として、したがってまた、ＨＣＶ阻害剤（Ｉ）の製造において有用である。
【００４２】
本発明の合成操作は、シクロペンチル部分における正確な立体化学性が得られ、そしてこれがキラルクロマトグラフィーを使用せずに得られるという長所を提供する。シンコニジン塩（ＸＸａ）は高いキラル純度をもって選択的に結晶化することが見い出された。
【００４３】
シンコニジン塩（ＸＸａ）とＮＭＨＡ（ＸＩＸ）との反応は、アミド形成反応であり、これは、反応に不活性な溶媒中、場合によっては塩基の存在下で、出発物質をアミドカップリング剤と反応させることを含む。使用できる溶媒は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）またはクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または２−メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）のようなエーテル、メタノールまたはエタノールのようなアルコール、トルエンまたはキシレンのような炭化水素溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ、アセトニトリルのような双極性非プロトン性溶媒、またはそれらの混合液を含む。ジクロロメタン、ＭｅＴＨＦ、メタノール、エタノール、トルエン、またはそれらの混合液が好適である。アミドカップリング剤は、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、Ｎ−イソプロポキシカルボニル−２−イソプロポキシ−１，２−ジヒドロキノリン、特にその塩酸塩、（ＩＩＤＱ）、ヘキサフルオロリン酸Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）ウロニ
ウム、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾル−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム（ＰｙＢＯＰ（Ｒ）として市販）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＩまたはＥＤＣＩ）ならびにその塩酸塩、ジシクロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣ）または１，３−ジイソプロピルカルボジイミド、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム（ＨＢＴＵ）などを含む。触媒、例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）または４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）が添加されてもよい。反応は、通常、塩基、特に第３級アミンのようなアミン塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、（後者はまたＨｕｅｎｉｇ塩基、ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡと呼ばれる）の存在下で実施される。好ましくは、塩基は使用されない。１つの実施態様では、反応は、反応混合液の還流温度において、場合によっては反応の末期にメタノールを添加して、ＥＥＤＱを用いてＤＣＭまたはＭｅＴＨＦ中で実施される。
【００４４】
その他の実施態様では、塩（ＸＸａ）はシンコニジンおよび二環式ラクトンに分けられてもよく、そして後者は上記のようにアミド形成反応においてＮＭＨＡと反応することができる。シンコニジン塩（ＸＸａ）それ自体がアミド形成反応において使用でき、そして後に、シンコニジンは、反応混合液の仕上げにおいて、例えば後者をＨＣｌのような酸により処理し、そして副生成物を水相で洗浄することによって容易に除去できることが見い出された。
【００４５】
得られる二環式ラクトンアミド（ＸＶＩＩＩ）におけるラクトン官能基は、アルコールを用いるエステル交換反応によって開かれ、これがまた、酸の存在下で、溶媒、特にメタノールまたはエタノールのようなＣ１−４アルカノールとして役立てられてもよい。使用できる酸は、スルホン酸、特にメタンスルホン酸のような強い有機酸である。エーテル、特にＴＨＦまたはＭｅＴＨＦのような溶媒、あるいはトルエンまたはキシレンのような炭化水素溶媒が添加されてもよい。エステル交換反応は使用されるアルコールのエステルを生成する、例えば、メタノール中で反応が実施される場合は、メチルエステルが形成される。
【００４６】
次いで、シンコニジン塩（ＸＸ）は、ラセミの二環式ラクトンカルボン酸（ＸＶ）をシンコニジンと処理することによって製造できる。典型的には、ラセミ塩（ＸＸ）は単離されないが、溶液中に保たれ、その間に所望の異性体（ＸＸａ）が晶出される。１つの実施態様では、シンコニジンの懸濁液がやや高い温度において（ＸＶ）の溶液に添加され、続いて混合液を冷却させ、それによって所望の塩（ＸＸａ）が晶出する。さらなる精製が再結晶化を含んでもよい。（ＸＶ）を溶解するために適当な溶媒は、酢酸エチルのようなエステル溶媒を含み、一方、シンコニジン懸濁液のために適当な溶媒はアセトニトリルを含む。１つの実施態様では、塩形成は約５０〜約７０℃の温度、特に約６０℃で実施され、そして混合液はほぼ室温、例えば約２０〜約２５℃の範囲の温度、例えば約２２℃において冷却される。さらなる精製は、適当な溶媒または溶媒混合液、特にＣ１−４アルカノールのようなアルコール、例えばイソプロパノールからの再結晶化によるか、あるいは溶媒または溶媒混合液、例えば５％／９５％（ｗ／ｗ）水／エタノール混合液のようなエタノール／水混合液中に再スラリー化することによって実施することができる。
【００４７】
塩（ＸＸａ）が結晶化によって単離できるという発見は、高い鏡像体純度において二環式ラクトンを得る優れた方法を提供する。再結晶化または再スラリー化は、この塩のさらなる精製を可能にする。（ＸＸａ）は、前述のように中間体（ＸＶＩＩＩ）および（ＶＩＩＩ）のさらなる合成において出発材料として使用できる。次に後者は、中間体（ＶＩ）、式（Ｉ）の化合物の製造における重要な構築ブロックに転化することができる。
【００４８】
ラセミの二環式ラクトンカルボン酸（ＸＶ）は、ＷＯ２００８／０９２９５５に記述され、かつ（Ｘａ）および（Ｘｂ）の製造を具体的に説明するスキームにおいて先に概説されたように製造される。特に、（ＸＶ）は、ケトシクロペンタンビスカルボン酸（ＸＶＩＩ）を対応するヒドロキシシクロペンタンビスカルボン酸（ＸＶＩ）に還元され、これが続いてラクトン形成によって（ＸＶ）に転化されることによって製造される。（ＸＶＩＩＩ）におけるヒドロキシへのケトの還元は、反応に不活性な溶媒、例えば水中で、貴金属触媒、例えば炭素に担持されたロジウム（Ｒｈ／Ｃ）またはＲａｎｅｙ Ｎｉの存在下、水素によって実施することができる。得られるヒドロキシシクロペンタンビスカルボン酸（ＸＶＩ）は、塩、例えばトリエチルアミン塩のような第３級アミン塩に転化できる。
【００４９】
（ＸＶＩＩ）のラクトン形成を経る環化は、クロロギ酸エステル、例えばクロロギ酸エチルまたはメチルとの反応によって実施できる。この反応は、ケトン、特にアセトンのような反応に不活性な溶媒、またはＴＨＦまたはＭｅＴＨＦのようなエーテル、またはアセトニトリル中で実施される。塩基、例えば、トリエチルアミンのような第３級アミンが添加されてもよい。
【００５０】
【化１２】
【００５１】
１つの実施態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造における中間体としての式（ＸＸ）または（ＸＸａ）の化合物の使用、またはそれの塩に関する。
【００５２】
その他の実施態様では、本発明は式（ＸＸ）または（ＸＸａ）の化合物それ自体に関する。これらの化合物は単離された形態または溶液において存在してもよい。特に、式（ＸＸ）または（ＸＸａ）の化合物は固体形態において単離される。
【００５３】
式（Ｉ）の最終生成物への式（ＶＩＩＩ）の化合物のさらなる処理は、前記反応スキームおよび特にＷＯ２００８／０９２９５５において概説されたとおりである。さらなる処理はＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を含み、これはヒドロキシ基を担持しているシクロペンチル炭素の立体化学性の反転を必要とする。
【００５４】
式（ＶＩ）の中間体は、特にアルコール性溶媒と混合された場合に、より特にＣ１−４アルカノールと混合された場合に結晶化することができる。式（ＶＩ）の中間体の結晶化は、この化合物ならびに続く操作段階でそれから誘導されるすべての化合物の純度のコントロールを可能にする。特に、この性質は、より高い鏡像異性体純度における式（ＶＩ）の中間体の製造を可能にする。
【００５５】
中間体（ＶＩ）のこの結晶化は、これらの化合物を生成するＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応の副生成物の除去のみならず、単純な方法でその反応混合物からの続いての中間体（ＶＩ）の分離も可能にする。この分離は、溶媒の変更を実施することによって、特に、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応から得られる反応混合液にアルコール溶媒を添加することによって、いかなるさらなる反応混合物またいかなるその成分をも操作することなく、容易に実施される。さらに、中間体（ＶＩ）は、副生成物が存在していてもアルコール溶媒中では溶解しないので、このことが、反応混合物からの中間体（ＶＩ）の直接精製を提供する。
【００５６】
これ以前および以後に使用されるように、別に指示されない限り、次に示す定義が適合する。用語ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードに対する一般名である。用語「Ｃ１−４アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、１−ブチル、２−ブチル、２−メチル−１−プロピル、２−メチル−２−プロピルを定義する。「Ｃ１−３アルキル」は、メチル、エチル、１−プロピルおよび２−プロピルに対する一般名である。「Ｃ１−３アルキル」は、メチルおよびエチルに対する一般名である。用語「Ｃ１−４アルカノール」は、Ｃ１−４アルキル基から誘導されるアルコールを指す。
【００５７】
ここにまた付け加えられる立体化学的化合物を表す一般的に受け入れられる慣例は、次の通りである：
− ステレオボンドなしに表される化合物、例えば化合物（ＸＶ）はラセミ体であるか、または立体形成中心の配置が定義されない。
− ステレオボンドおよび記述子「（±）」、「ｒｅｌ」、または「ｒａｃ」の１つにより表される化合物はラセミ体であり、そして立体化学性は相対的である。
− ステレオボンドをもつが記述子「（±）」、「ｒｅｌ」、または「ｒａｃ」なしに表される化合物は非ラセミ化合物（ｓｃａｌｅｍｉｃ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）またはｅｎａｎｔｉｏ−ｅｎｒｉｃｈｅｄを指す、すなわち立体化学性は絶対的である。
【００５８】
例えば、Ｈｏｎｄａらの引用文献では、命名「（±）」は項目の表題において使用され、ラセミ中間体によるラセミ合成が記述されていることを意味する。しかしながら、上記慣例はすべての出版物において必ずしも追随されているものではない。
【００５９】
キラル純度は鏡像異性体比率（ｅ．ｒ．）として与えられる。塩では、ｅ．ｒ．値はジアステレオマー混合物における２種の鏡像体の比を指す。例えば、中間体（ＸＶ）参照。
【００６０】
ある実施態様では、数値に関して使用される場合の用語「約（ａｂｏｕｔ）」は、正確な値が意味されるように省かれてもよい。その他の実施態様では、この用語は、それが結合されている数値±１０％、または±５％、または±１％を意味してもよい。
【実施例】
【００６１】
次に示す実施例は本発明を具体的に説明することを意図しており、本発明の範囲を限定するものと考えるべきではない。
【００６２】
例１
【００６３】
【化１３】
【００６４】
窒素雰囲気下で水２３７．５ｍｌ中中間体（ＸＶＩＩ）（ラセミ）の３２．７ｇ（０．１９ｍｏｌ）の懸濁液に、５０％ｗｔ／ｗｔＮａＯＨ水溶液１．０ｍｌ（０．０１９ｍｏｌ）を添加した。混合液を６０℃まで加温し、Ｒｈ／Ｃ（５％ｗｔ／ｗｔ）２．５ｇを添加した。反応フラスコに水素をパージし、そして完全な転化が達成されるまで水素雰囲気下で撹拌した。温かい反応混合液をＣｅｌｉｔｅ上で濾過した。濾過ケーキを水１０ｍｌで２回洗浄した。トリエチルアミン（５５．６１ｍｌ，０．４０ｍｏｌ）を添加し、溶媒
容量の８０％を３０ｍｂａｒの圧力下で溜去した。反応フラスコを２−メチル−テトラヒドロフランを満たされるＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップに固定した。２−メチルテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）を反応フラスコに添加し、これを４時間還流して残存する水を除去した。溶媒容量の８０％を周囲圧力下で溜去した。混合液を５０℃まで冷却し、そしてアセトン（３８０ｍｌ）を添加した。混合液をさらに２２℃まで冷却し、再びアセトン（７６０ｍｌ）を添加した。得られる懸濁液を窒素雰囲気下で−５℃まで冷却し、そしてトリエチルアミン（２７．８ｍｌ，２０．２４ｇ，０．２ｍｏｌ）を添加した。次いで、クロロギ酸エチル（２２．６８ｇ，０．２１ｍｏｌ）を滴下し、混合液を０℃で３時間撹拌した。反応混合液を２２℃に加温し、さらに１２時間撹拌し、次いで、ｄｉｃａｌｉｔｅ上で濾過し、そして固形物をアセトン（１００ｍｌ）で洗浄した。アセトン中（ＸＶ）の得られる溶液を次の実施例で使用して、そのシンコニジン塩を製造した。
【００６５】
例２：シンコニジン塩（ＸＸａ）の製造
【００６６】
【化１４】
【００６７】
方法１
溶媒容量の約８０％を大気圧下で溜去した。酢酸エチル（１９０ｍｌ）を添加し、そして有機溶液をＨＣｌ水溶液（２Ｍ，１１４ｍｌ）で洗浄して、酢酸エチル中（ＸＶ）の溶液を得た。酢酸エチル中（ＸＶ）の溶液を６０℃においてアセトニトリル（７６０ｍｌ）中シンコニジン（５５．９４ｇ，０．１９ｍｏｌ）の懸濁液に添加した。得られる混合液を６０℃で１０分間撹拌し、次いで２２℃まで冷却し、濾過した。固体をイソプロパノール（１５００ｍｌ）から再晶出させて、乾燥後白色固体の２４．８ｇ（収率２９％）を得た。キラル純度：ｅ．ｒ．：８９／１１
【００６８】
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６−４００ＭＨｚ），δｐｐｍ １．４５−１．８６（ｍ，６Ｈ），１．９３−２．１９（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５６−２．８０（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．０７（ｍ，２Ｈ），３．１２−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．５２（ｍ，１Ｈ），４．９３−５．０３（ｍ，３Ｈ），５．５２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８０−５．８９（ｍ，１Ｈ），７．５（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），
【００６９】
方法２
溶媒容量の約８０％を大気圧下で溜去した。酢酸エチル（５２２ｍｌ）を添加し、そして溶媒容量の約５０％を溜去した。残液を２２℃まで冷却し、酢酸エチル（１８０ｍｌ）を添加した。得られる懸濁液を濾過し、そして濾液をアセトニトリル（７６０ｍｌ）中シンコニジン（５５．９４ｇ，０．１９ｍｏｌ）の懸濁液に添加した。この混合液を６０℃まで加温し、１０分間撹拌し、次いで２２℃まで冷却し、濾過した。固体をイソプロパノール（１５００ｍｌ）から再晶出させて、乾燥後白色固体の２４．８ｇ（収率２９％）を得た。キラル純度：ｅ．ｒ．：９０／１０
【００７０】
方法３
方法２の操作に従うが、アセトニトリル（７６０ｍｌ）中シンコニジン（５５．９４ｇ，０．１９ｍｏｌ）の懸濁液を、イソプロパノール（３２５ｍｌ）とエタノール（３２５ｍｌ）中シンコニジン（５５．９４ｇ，０．１９ｍｏｌ）の懸濁液に変更して、白色固体の２４．８ｇ（２９％）を得た。キラル純度：ｅ．ｒ．：９２／８
【００７１】
（ＸＸａ）の化学的純度ならびにｅ．ｒ．は、次の３操作に記述されるように、塩の再結晶化または再スラリー化のいずれかによっても増加させることができる。
【００７２】
粗（ＸＸａ）（化学的純度：酸滴定 ９６．２％、塩基滴定 １０２．２％；キラル純度：ｅ．ｒ．：７８．７／２１．３）の１２ｇを、還流する２−プロパノール５００ｍｌ中に溶解した。混合液を徐々に冷却させた。晶出が自然に始まらない場合は、４０℃で混合液に（ＸＸａ）の種晶を添加し、次いで、この温度で２時間撹拌した。室温まで冷却後、混合液をさらに２時間撹拌し、濾過し、そして２−プロパノール５０ｍｌで洗浄して、５０℃で真空乾燥後、白色生成物５．５１ｇを得た。化学的純度：酸滴定 ９９．６％、塩基滴定 ９８．４％；キラル純度：ｅ．ｒ．：８８．１／１１．９
【００７３】
ｅ．ｒ．：８７．０／１３．０を有する（ＸＸａ）５．３ｇおよびｅ．ｒ．：９０．６／９．４を有する（ＸＸａ）０．５ｇの混合物を水５ｗｔ％を含有する還流エタノール１６０ｍｌ中に溶解した。清澄溶液を徐々に冷却させた。晶出が自然に始まらない場合は、４５℃で混合液に（ＸＸａ）の種晶を添加した。室温まで冷却後、混合液をさらに１４時間撹拌し、濾過し、そして水５ｗｔ％を含有するエタノール１０ｍｌで洗浄して、５０℃で真空乾燥後、白色生成物４．２１ｇを得た。キラル純度：ｅ．ｒ．：９６．５／３．５
【００７４】
ｅ．ｒ．：８７．０／１３．０を有する（ＸＸａ）２５ｇおよびｅ．ｒ．：９０．６／９．４を有する（ＸＸａ）２．５ｇの混合物を、水５ｗｔ％を含有するエタノール１６０ｍｌ中で加熱還流した。還流１時間後、スラリーを２時間かけて室温まで冷却させ、そしてさらに１４時間撹拌した。次いで、混合液を濾過し、そして水５ｗｔ％を含有するエタノール１５ｍｌで洗浄して、５０℃で真空乾燥後、白色生成物２２．９６ｇを得た。キラル純度：ｅ．ｒ．：９７．６／２．４
【００７５】
例３：（ＸＶＩ）およびそのトリエチルアミン塩（ＸＶＩａ）の製造
【００７６】
【化１５】
【００７７】
（ａ）（ＸＶＩＩ）３４４ｍｇ（２ｍｍｏｌ）および水酸化テトラメチルアンモニウム５水和物７２５ｍｇ（４ｍｍｏｌ）を、メタノール２．５ｍｌおよびＭｅＴＨＦ２．５ｍｌの混合液中に溶解した。この溶液を、触媒として湿潤炭素担持の５％ロジウム８２ｍｇの存在下、水素雰囲気下の室温で一夜撹拌した。触媒を濾別し、そして濾液をメタノールにより１００ｍｌの最終容量まで希釈した。ＬＣ分析では、４６％（ＸＶＩ）がそのビス（テトラメチルアンモニウム）塩として形成され、一方４１％（ＸＶＩＩ）がそのビス（テトラメチルアンモニウム）塩としてなお存在することが分かった。
【００７８】
（ｂ）水中６．６ｗｔ／ｗｔ％（ＸＶＩ）溶液の４００ｇに、トリエチルアミン４４．４ｍｌを添加した。溶媒３３０ｇを真空下で溜去し、次いで油状残渣を５０℃まで冷却させ、そしてアセトン５１．５ｍｌを添加して懸濁液を得た。この懸濁液を室温まで冷却し、さらなるアセトン１５５ｍｌを添加した。懸濁液を５℃まで冷却し、そしてその温度で一夜撹拌した。固形物を濾過し、冷アセトンで洗浄し、真空下７０℃で乾燥して、白色結晶粉末として、種々の量のトリエチルアミンをもつその錯体（ＸＶＩａ）としての（ＸＶＩ）１５．０５ｇを得た。収率：３７％。例えば、１／３または２トリエチルアミンをもつその錯体としての（ＸＶＩ）を得ることができた。
【００７９】
【化１６】
【００８０】
式中、ｘは１／３〜３の間である、例えばｘは１／３である；ｘは２である。
【００８１】
（ＸＶＩａ）の精製
（ａ）粗（ＸＶＩａ）２．００ｇをアセトン１０．４ｍｌ中に懸濁し、その懸濁液を還流させ、その後室温まで冷却させた。固形物を濾過し、アセトンで洗浄し、真空下５０℃で乾燥して、白色粉末として純（ＸＶＩａ）２１０ｍｇを得た。収率：３５％。
【００８２】
（ｂ）粗（ＸＶＩａ）２．００ｇをブタノール１０．４ｍｌ中に懸濁し、その懸濁液を還流させ、その後室温まで冷却させた。固形物を濾過し、アセトンで洗浄し、真空下５０℃で乾燥して、白色粉末として精製（ＸＶＩａ）１９０ｍｇを得た。収率：１４％。
【００８３】
例４：（ＸＶＩＩＩ）の製造
【００８４】
【化１７】
【００８５】
（ａ）（ＸＸａ）（ｅ．ｒ．：９０／１０）１４．１８ｇ（３１．５ｍｍｏｌ）、ＮＭＨＡ３．９２ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）およびＥＥＤＱ８．５６ｇ（３４．６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ１５７ｍｌ中に懸濁し、得られた懸濁液を一夜還流させた。メタノール４７．２ｍｌを添加し、そして還流を一夜継続した。次いで、反応混合液を真空濃縮し、残渣をトルエン４７ｍｌと１ＭＨＣｌ水溶液７９ｍｌ間に分配した。有機層を水３１．５ｍｌ、１ＭＮａＯＨ水溶液３１．５ｍｌおよび水３１．５ｍｌで連続して洗浄し、次いで、真空濃縮して粗（ＸＶＩＩＩ）（ｅ．ｒ．９０／１０）１１．９３ｇを得て、これを精製することなく次の段階で使用した。
【００８６】
（ｂ）（ＸＸａ）２．５０ｇ（５．５５ｍｍｏｌ）、ＮＭＨＡ６９１ｍｇ（６．１０ｍｍｏｌ）およびＥＥＤＱ１．５１ｇ（６．１０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２８ｍｌ中に懸濁し
、この懸濁液を２日間還流した。トルエン２２ｍｌを添加し、そして溶媒２８ｍｌを溜去した。５０−６０℃に冷却後、１ＮＨＣｌ水溶液１９．４ｍｌを添加し、２層を分離した。有機層を水５．６ｍｌで洗浄し、次いで、真空濃縮し、その残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（ＸＶＩＩＩ）９１０ｍｇを得た。収率：６５％。
【００８７】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ，２種の回転異性体の存在，比５５／４５）：ｐｐｍ １．２６−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．６０（ｍ，２Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．２１（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ−少量の回転異性体），２．８９−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ−多量の回転異性体），３．２１（ｄｄｄ，１Ｈ−少量の回転異性体，Ｊ＝１４．７，９．１，５．８Ｈｚ），３．２９（ｍ，１Ｈ−少量の回転異性体），３．３１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ−多量の回転異性体），４．８７−４．９３（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ），５．７１（ｍ，１Ｈ）．
１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１５０ＭＨｚ，２種の回転異性体の存在）：多量の回転異性体：ｐｐｍ ２５．８６，２６．３９，３３．２４，３３．９４，３５．１７，３７．４３，３７．９７，４５．７１，４７．９５，８０．６７，１１４．７１，１３８．２６，１７０．９１，１７７．３３−少量の回転異性体：ｐｐｍ ２５．７，２７．７２，３３．１４，３３．６９，３４．２９，３６．７２，３８．０２，４６．１９，４９．６１，８０．６４，１１５．２２，１３７．７３，１７１．１７，１７７．２８．
【００８８】
（ｃ）（ＸＸａ）（ｅ．ｒ．：９７．６／２．４）１７．８５ｇ（３９．６ｍｍｏｌ）、４．７１ｇ（４１．６ｍｍｏｌ）およびＥＥＤＱ１０．７８ｇ（４３．６ｍｍｏｌ）を、ＭｅＴＨＦ １９８ｍｌ中に懸濁した。この懸濁液を２日間還流し、次いで、室温まで冷却した。固形物質（ほとんどシンコニジンからなる）を濾別して除き、トルエンで洗浄した。合わせた濾液に水４０ｍｌおよび濃ＨＣｌ ７．１４ｍｌを添加した。得られる２層を分離し、有機層を水２０ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空濃縮した。その残渣をシリカゲルを通してクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル−ヘプタン：６５／３５）によって精製して、油状物として（ＸＶＩＩＩ）９．３５ｇを得た。収率：６８％。
【００８９】
例５：Ｒ１がメチルである式（ＶＩＩＩ）の中間体である（ＶＩＩＩａ）の製造
【００９０】
【化１８】
【００９１】
（ａ）（ＸＶＩＩＩ）１．０５ｇ（４．２ｍｍｏｌ）をメタノール２５ｍｌ中に溶解した。メタンスルホン酸０．０１４ｍｌ（０．２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合液を室温で３日間撹拌した。揮発物を真空下で除去し、そして残渣をトルエン−０．３３Ｍ ＮａＯＨ水溶液の混合液各１５ｍｌ）中に再溶解した。層を分離し、その有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮して油状物として粗（ＶＩＩＩａ）３３０ｍｇ（収率：２８％）を得た。
【００９２】
（ｂ）（ＸＸａ）２０．０ｇ（４４．４ｍｍｏｌ）、ＮＭＨＡ５．５３ｇ（４８．８ｍｍｏｌ）およびＥＥＤＱ１２．０８ｇ（４８．８ｍｍｏｌ）を、メタノール２２２ｍｌ中
に懸濁した。この混合液を２４時間還流し、次いで。トルエン１７８ｍｌを添加した。溶媒２５０ｍｌを溜去し、得られる懸濁液を３０℃に冷却した。１ＭＨＣｌ水溶液１５５ｍｌを添加し、２層を分離した。水層をトルエン４４ｍｌで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、トルエン中４．１ｗｔ／ｗｔ％（ＶＩＩＩａ）溶液の１２２．７８ｇを得た。収率：４０％。
【００９３】
（ｃ）トルエン中４．１ｗｔ／ｗｔ％（ＶＩＩＩａ）溶液の１８．４２ｇを真空濃縮し、その残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル−ＤＣＭ：１５／８５）によって精製して、化学的に純粋な（ＶＩＩＩａ）６８０ｍｇを得た。
【００９４】
（ｄ）（ＸＸａ）（ｅ．ｒ．：９２．４／７．６）４４．０６ｇ（９７．８ｍｍｏｌ）、ＮＭＨＡ１２．１８ｇ（１０７．６ｍｍｏｌ）およびＥＥＤＱ２６．６０ｇ（１０７．６ｍｍｏｌ）を、メタノール４９０ｍｌ中に懸濁した。この混合液を一夜還流し、次いで。トルエン３９１ｍｌを添加し、溶媒の７５０ｍｌを溜去した。水１５６ｍｌおよび濃ＨＣｌ３０．８ｍｌをこの残渣に添加した。得られる２層を分離し、そして水層をトルエン９８ｍｌで、次にＭｅＴＨＦ９８ｍｌで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、ＭｅＴＨＦ−トルエン中３．６ｗｔ／ｗｔ％（ＶＩＩＩａ）溶液３８４ｇを得た。収率：５０％。
【００９５】
（ｅ）（ＸＸａ）（ｅ．ｒ．：９３．４／６．６）１９ｇ（４２．２ｍｍｏｌ）、ＮＭＨＡ５．０１ｇ（４４．３ｍｍｏｌ）およびＥＥＤＱ１１．４６ｇ（４６．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ２１０ｍｌ中に懸濁した。この懸濁液を一夜還流し、次いで、室温まで冷却した。固形物質（ほとんどシンコニジン）を濾別し、トルエン８４ｍｌで洗浄した。合わせた濾液に、水４２ｍｌおよび濃ＨＣｌ ７．６ｍｌを添加した。２層を分離し、有機層を水２１ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして真空濃縮した。その残渣をメタノール８４ｍｌ中に溶解し、メタンスルホン酸０．１４ｍｌを添加し、そしてこの溶液を室温で一夜撹拌し、次いで２４時間還流した後室温まで冷却した。炭酸ナトリウム２２３ｍｇを添加し、この混合液を室温で１時間撹拌した。トルエン２９５ｍｌを添加し、そして溶媒１６０ｍｌを溜去して、トルエン中５．３ｗｔ／ｗｔ％（ＶＩＩＩａ）溶液１８４．９ｇを得た。収率：８２％。
【００９６】
（ｆ）（ＸＸａ）（ｅ．ｒ．：９３．４／６．６）１９ｇ（４２．２ｍｍｏｌ）、ＮＭＨＡ５．３４ｇ（４７．２ｍｍｏｌ）およびＥＥＤＱ１２．５１ｇ（５０．５ｍｍｏｌ）を、トルエン２１０ｍｌ中に懸濁した。この懸濁液を２日間還流し、次いで、室温まで冷却した。定量分析では、（ＸＶＩＩＩ）の８０％インサイチュー収率であった。固形物質（ほとんどシンコニジン）を濾別し、トルエン４２ｍｌで洗浄した。合わせた濾液に、水４２ｍｌおよび濃ＨＣｌ ７．６ｍｌを添加した。２層を分離し、有機層を水２１ｍｌ、次にブライン２１ｍｌで洗浄し、そして溶媒２０６ｍｌの溜去によって濃縮した。この濃縮液に、メタノール８４ｍｌおよびメタンスルホン酸０．１４ｍｌを添加した。得られる溶液を室温で一夜撹拌した。炭酸ナトリウム２２３ｍｇを添加し、そしてさらに１−２時間撹拌を継続した。トルエン２９５ｍｌを添加し、そして得られる固形物質を濾別した。溶媒１８３ｍｌを溜去して、トルエン中２．７ｗｔ／ｗｔ％（ＶＩＩＩａ）溶液１８０．５ｇを得た。（ＶＩＩＩａ）の全収率：４１％。
【００９７】
例６：Ｒ１がメチルである式（ＶＩ）の中間体である（ＶＩａ）の製造
【００９８】
【化１９】
【００９９】
（ａ）（ＸＸａ）２０．０ｇ（４４．４ｍｍｏｌ）、ＮＭＨＡ５．５３ｇ（４８．８ｍｍｏｌ）およびＥＥＤＱ１２．０８ｇ（４８．８ｍｍｏｌ）を、メタノール２２２ｍｌ中に懸濁した。この混合液を２４時間還流し、次いで。トルエン１７８ｍｌを添加した。溶媒２５０ｍｌを溜去し、得られる懸濁液を３０℃まで冷却した。１ＭＨＣｌ水溶液１５５ｍｌを添加し、そして２層を分離した。水層をトルエン４４ｍｌで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、トルエン中４．１ｗｔ／ｗｔ％（ＶＩＩＩａ）溶液の１２２．７８ｇを得た。この溶液を９８．２２ｇに、（ＶＩＩ）１１．１７ｇ（３５．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン９．７８ｇ（３７．３ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合液を０℃に冷却した。ＤＩＡＤ７．４ｍｌ（３７．３ｍｌ）を滴下し、次いで、得られる反応混合液を０℃において、沈殿が現れる間２時間撹拌した。酢酸０．１ｍｌを添加し、沈殿を溜去した。濾液を真空濃縮し、残渣を沸騰イソプロパノール７１ｍｌに溶解した。この溶液を０℃まで冷却して（ＶＩａ）を晶出させた。固体を濾過し、冷イソプロパンールで洗浄し、真空乾燥して（ＶＩａ）（ｅ．ｒ．：９７．２／２．８）６．３２ｇを得た。（ＸＸａ）からの収率：３１％。
【０１００】
（ｂ）ＭｅＴＨＦ−トルエン中３．６ｗｔ／ｗｔ％（４８．６ｍｍｏｌ）（ＶＩＩＩａ）溶液３８２．８ｇに、（ＶＩＩ）１８．５３ｇ（４８．６ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン１９．７ｇ（７５．４ｍｍｏｌ）を添加した。溶媒の１１８ｇを溜去し、得られる残液を０℃まで冷却した。ＤＩＡＤ１４．９ｍｌ（７５．４ｍｍｏｌ）を滴下し、そして反応混合液を０℃において２時間撹拌した。得られる固形沈殿（ほとんど酸化トリフェニルホスフィン）を濾別し、そして冷トルエンで洗浄した。合わせた濾液から溶媒１４０ｇを溜去し、次いで、１−ブタノール９７ｍｌを添加し、そして溶媒７７ｇを溜去した。混合液を８０℃まで冷却し、そしてイソプロパノール９７ｍｌおよびｄｉｃａｌｉｔｅ２．４３ｇを添加した。数分間、還流温度で撹拌した後、混合液を熱時濾過し、そして得られる濾液を４０℃まで冷却した。（ＶＩａ）１４ｍｇを種晶として添加し、そして混合液を０℃まで冷却した。０℃で一夜撹拌した後、イソプロパノール４８ｍｌを添加し、撹拌を０℃で２時間継続した。（ＶＩａ）を濾過によって単離し、冷イソプロパノール９．７ｍｌで洗浄し、７０℃において真空乾燥した。（ＶＩａ）８．７７ｇの第１部分を得た（収率：２８％）。母液を真空濃縮し、残渣をシリカゲルをとおしてフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、（ＶＩａ）の第２の回収物を得た（１２．１ｇ−収率：４３％）。
【０１０１】
（ｃ）トルエン中４ｗｔ／ｗｔ％（ＶＩＩＩａ）溶液５８．９ｇ（８．３ｍｍｏｌ）に、（ＶＩＩ）２．８６ｇ（９ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン２．２９ｇ（１０．２ｍｍｏｌ）を添加した。溶媒２７ｍｌを溜去することによって懸濁液を乾燥し、次いで０℃まで冷却した。ＤＩＡＤ８．７ｍｌ（１０．２ｍｍｏｌ）を滴下し、そして反応混合液を０℃において１−２時間撹拌した。固形物質を濾別し、そしてトルエン４．２ｍｌで洗浄した。合わせた濾液から溶媒２７ｍｌを溜去した。１−ブタノール２５ｍｌを添加
し、そして溶媒２５ｍｌを溜去した。残留物を８０℃まで冷却し、イソプロパノール２５ｍｌおよびｄｉｃａｌｉｔｅ４１５ｍｇを添加し，懸濁液を還流し、そして熱時濾過した。濾液を３０℃まで冷却し、そして（ＶＩａ）２．４ｍｇを種晶として添加した。懸濁液を０℃まで冷却し、この温度で一夜撹拌した。（ＶＩａ）を濾過し、冷イソプロパンール２．５ｍｌで洗浄し、そして真空乾燥して、白色粉末２４．３ｇを得た。収率：８０％。
【０１０２】
【表１−１】
【０１０３】
【表１−２】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のスキームに示されるように、シンコニジン塩（ＸＸａ）から出発し、これがアミド形成反応においてＮ−メチル−ヘキセンアミン（ＮＭＨＡ）（ＸＩＸ）と反応されて二環式ラクトンアミド（ＸＶＩＩＩ）を生成し、ここで、ラクトン基が開かれて所望の生成物（ＶＩＩＩ）を生成する、式（ＶＩＩＩ）の化合物を製造する方法であって、Ｒ１がＣ１−４アルキルである、上記方法。
【化１】
【請求項２】
Ｒ１がメチルである、請求項１の方法。
【請求項３】
アミド形成反応が、反応に不活性な溶媒中、場合によっては塩基の存在下、アミドカップリング剤の存在下で実施される、請求項１または２の方法。
【請求項４】
溶媒が、ジクロロメタン（ＤＣＭ）またはクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または２−メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）のようなエーテル、メタノールまたはエタノールのようなアルコール、トルエンまたはキシレンのような炭化水素溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ、アセトニトリルのような双極性非プロトン性溶媒、またはそれらの混合液を含む、請求項３の方法。
【請求項５】
アミド形成剤が、場合によっては１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）または４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のような触媒の存在下で、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、Ｎ−イソプロポキシカルボニル−２−イソプロポキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＩＩＤＱ）、ヘキサフルオロリン酸Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）ウロニウム、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾル−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム、ＣＤＩ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）またはその塩酸塩、ジシクロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣ）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド、またはヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム（ＨＢＴＵ）を含む、請求項３の方法。
【請求項６】
任意の塩基が第３級アミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである、請求項３の方法。
【請求項７】
結晶化によってラセミ塩（ＸＸ）から得られる、シンコニジン塩（ＸＸａ）の製造方法。
【化２】
【請求項８】
ラセミ塩（ＸＸ）が二環式ラクトンカルボン酸（ＸＶ）をシンコニジンと接触させることによって得られる、請求項７の方法。
【化３】
【請求項９】
シンコニジンの懸濁液がやや高い温度において（ＸＶ）の溶液に添加され、続いて混合液を冷却させ、それによって所望の生成物（ＸＸａ）が晶出する、請求項８の方法。
【請求項１０】
（ＸＶ）が酢酸エチルのようなエステル溶媒から選ばれる溶媒中に溶解され、そしてシンコニジン懸濁液のための溶媒がアセトニトリルを含む、請求項７または８の方法。
【請求項１１】
塩形成が約５０〜約７０℃の温度、特に約６０℃で実施され、そして混合液がほぼ室温、例えば約２０〜約２５℃の範囲の温度まで冷却される、請求項９または１０の方法。
【請求項１２】
塩が適当な溶媒または溶媒混合液からの再結晶化によるか；あるいは溶媒または溶媒混合液中に再スラリー化することによってさらに精製される、請求項９または１０の方法。
【請求項１３】
再結晶化における溶媒が、Ｃ１−４アルカノール、例えばイソプロパノールであるか、または再スラリー化において溶媒または溶媒混合液が、５％／９５％（ｗ／ｗ）水／エタノール混合液のようなエタノール／水混合液である、請求項１２の方法。
【請求項１４】
式
【化４】
のシンコニジン塩。
【請求項１５】
中間体（ＶＩＩＩ）の製造における中間体としての、請求項４に定義されたシンコニジン塩（ＸＸａ）の使用。
【請求項１】
以下のスキームに示されるように、シンコニジン塩（ＸＸａ）から出発し、これがアミド形成反応においてＮ−メチル−ヘキセンアミン（ＮＭＨＡ）（ＸＩＸ）と反応されて二環式ラクトンアミド（ＸＶＩＩＩ）を生成し、ここで、ラクトン基が開かれて所望の生成物（ＶＩＩＩ）を生成する、式（ＶＩＩＩ）の化合物を製造する方法であって、Ｒ１がＣ１−４アルキルである、上記方法。
【化１】
【請求項２】
Ｒ１がメチルである、請求項１の方法。
【請求項３】
アミド形成反応が、反応に不活性な溶媒中、場合によっては塩基の存在下、アミドカップリング剤の存在下で実施される、請求項１または２の方法。
【請求項４】
溶媒が、ジクロロメタン（ＤＣＭ）またはクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）または２−メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）のようなエーテル、メタノールまたはエタノールのようなアルコール、トルエンまたはキシレンのような炭化水素溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＡ、アセトニトリルのような双極性非プロトン性溶媒、またはそれらの混合液を含む、請求項３の方法。
【請求項５】
アミド形成剤が、場合によっては１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）または４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）のような触媒の存在下で、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、Ｎ−イソプロポキシカルボニル−２−イソプロポキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＩＩＤＱ）、ヘキサフルオロリン酸Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）ウロニウム、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾル−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム、ＣＤＩ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）またはその塩酸塩、ジシクロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣ）、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド、またはヘキサフルオロリン酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−ウロニウム（ＨＢＴＵ）を含む、請求項３の方法。
【請求項６】
任意の塩基が第３級アミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである、請求項３の方法。
【請求項７】
結晶化によってラセミ塩（ＸＸ）から得られる、シンコニジン塩（ＸＸａ）の製造方法。
【化２】
【請求項８】
ラセミ塩（ＸＸ）が二環式ラクトンカルボン酸（ＸＶ）をシンコニジンと接触させることによって得られる、請求項７の方法。
【化３】
【請求項９】
シンコニジンの懸濁液がやや高い温度において（ＸＶ）の溶液に添加され、続いて混合液を冷却させ、それによって所望の生成物（ＸＸａ）が晶出する、請求項８の方法。
【請求項１０】
（ＸＶ）が酢酸エチルのようなエステル溶媒から選ばれる溶媒中に溶解され、そしてシンコニジン懸濁液のための溶媒がアセトニトリルを含む、請求項７または８の方法。
【請求項１１】
塩形成が約５０〜約７０℃の温度、特に約６０℃で実施され、そして混合液がほぼ室温、例えば約２０〜約２５℃の範囲の温度まで冷却される、請求項９または１０の方法。
【請求項１２】
塩が適当な溶媒または溶媒混合液からの再結晶化によるか；あるいは溶媒または溶媒混合液中に再スラリー化することによってさらに精製される、請求項９または１０の方法。
【請求項１３】
再結晶化における溶媒が、Ｃ１−４アルカノール、例えばイソプロパノールであるか、または再スラリー化において溶媒または溶媒混合液が、５％／９５％（ｗ／ｗ）水／エタノール混合液のようなエタノール／水混合液である、請求項１２の方法。
【請求項１４】
式
【化４】
のシンコニジン塩。
【請求項１５】
中間体（ＶＩＩＩ）の製造における中間体としての、請求項４に定義されたシンコニジン塩（ＸＸａ）の使用。
【公表番号】特表２０１２−５１３３８１（Ｐ２０１２−５１３３８１Ａ）
【公表日】平成２４年６月１４日（２０１２．６．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４１５０９（Ｐ２０１１−５４１５０９）
【出願日】平成２１年１２月２２日（２００９．１２．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６７７１５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０７２７４２
【国際公開日】平成２２年７月１日（２０１０．７．１）
【出願人】（５１１０６９０８０）ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド (6)
【氏名又は名称原語表記】Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年６月１４日（２０１２．６．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１２月２２日（２００９．１２．２２）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００９／０６７７１５
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０７２７４２
【国際公開日】平成２２年７月１日（２０１０．７．１）
【出願人】（５１１０６９０８０）ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド (6)
【氏名又は名称原語表記】Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．
【Ｆターム（参考）】
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