ＨＣＶＮＳ３プロテアーゼ阻害剤
本発明はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤として有用な式（Ｉ）：
の大環状化合物、その合成、及びＨＣＶ感染症の治療又は予防用としてのその使用に関する。
の大環状化合物、その合成、及びＨＣＶ感染症の治療又は予防用としてのその使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤として有用な大環状化合物、前記化合物の合成、並びにＨＣＶ感染症の治療用及び／又はＨＣＶ感染症の症状の可能性もしくは重篤度の低減用としての前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症は肝硬変や肝細胞癌等の慢性肝疾患につながる重要な健康上の問題であり、感染者は相当数に及び、世界人口の２〜１５％と推定される。米国疾病対策センター（Ｕ．Ｓ．Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ）によると、米国だけで３９０万人が感染していると推定され、これはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染者数のほぼ５倍である。世界保健機構（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）によると、全世界の感染者数は１億７０００万人を上回り、毎年少なくとも３〜４００万人が感染している。感染者の約２０％からはウイルスが消えるが、感染者の約８０％は終生ＨＣＶを保有し続ける。慢性感染者の１０〜２０％は肝臓を破壊する肝硬変又は癌を最終的に発症する。このウイルス性疾患は汚染した血液及び血液製剤、汚染した注射針により非経口感染するか又は性感染し、感染母体又はキャリヤー母体からその子孫へと垂直感染する。
【０００３】
ＨＣＶ感染症の現行治療法は組換えインターフェロンαの単独使用又はヌクレオシドアナログリバビリンとの併用による免疫療法に限られており、これらの治療法は臨床効果が限られている。更に、ＨＣＶのワクチンは確立されていない。従って、慢性ＨＣＶ感染症を有効に抑制する改良型治療剤が緊急に必要とされている。ＨＣＶ感染症の治療については以下の文献に記載されている：Ｂ．Ｄｙｍｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，“Ｎｏｖｅｌ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，”１１ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍ．＆ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ７９−９６（２０００）；Ｈ．Ｒｏｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ：ｃｕｒｒｅｎｔ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ａｎｄ ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ ｆｏｒ ｆｕｔｕｒｅ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ，”５ Ｍｏｌｅｃ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ ３９３−３９９（１９９９）；Ｄ．Ｍｏｒａｄｐｏｕｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｕｒｒｅｎｔ ａｎｄ ｅｖｏｌｖｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ，”１１ Ｅｕｒｏ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．１１８９−１２０２（１９９９）；Ｒ．Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ，“Ｃａｎｄｉｄａｔｅ Ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ，”４０ Ｉｎｔｅｒｖｉｒｏｌｏｇｙ ３７８−３９３（１９９７）；Ｇ．Ｍ．Ｌａｕｅｒ ＆ Ｂ．Ｄ．Ｗａｌｋｅｒ，“Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，”３４５ Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．４１−５２（２００１）；Ｂ．Ｗ．Ｄｙｍｏｃｋ，“Ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，”６ Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ １３−４２（２００１）；及びＣ．Ｃｒａｂｂ，“Ｈａｒｄ−Ｗｏｎ Ａｄｖａｎｃｅｓ Ｓｐａｒｋ Ｅｘｃｉｔｅｍｅｎｔ ａｂｏｕｔ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ：５０６−５０７（２００１）。
【０００４】
治療介入の推定ターゲットとしてはウイルスによりコードされる数種類の酵素が挙げられ、メタロプロテアーゼ（ＮＳ２−３）、セリンプロテアーゼ（ＮＳ３）、ヘリカーゼ（ＮＳ３）、及びＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）が挙げられる。ＮＳ３プロテアーゼはＮＳ３蛋白質のＮ末端ドメインに位置する。ＮＳ３プロテアーゼはＮＳ３／４Ａ部位の分子内開裂とＮＳ４Ａ／４Ｂ、ＮＳ４Ｂ／５Ａ及びＮＳ５Ａ／５Ｂ境界の下流分子間プロセシングに関与しているため、主要な薬剤ターゲットであるとみなされる。ヘキサペプチドや、米国特許出願公開ＵＳ２００５／００２０５０３、ＵＳ２００４／０２２９８１８及びＵＳ２００４／００２２９７７６に記載されているトリペプチドのように、各種程度のＮＳ３プロテアーゼ阻害活性を示すペプチド類が従来の研究により同定されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００５／００２０５０３号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００４／０２２９８１８号
【特許文献３】米国特許出願公開第２００４／００２２９７７６号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｂ．Ｄｙｍｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，“Ｎｏｖｅｌ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，”１１ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍ．＆ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ７９−９６（２０００）
【非特許文献２】Ｈ．Ｒｏｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ：ｃｕｒｒｅｎｔ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ａｎｄ ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ ｆｏｒ ｆｕｔｕｒｅ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ，”５ Ｍｏｌｅｃ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ ３９３−３９９（１９９９）
【非特許文献３】Ｄ．Ｍｏｒａｄｐｏｕｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｕｒｒｅｎｔ ａｎｄ ｅｖｏｌｖｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ，”１１ Ｅｕｒｏ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．１１８９−１２０２（１９９９）
【非特許文献４】Ｒ．Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ，“Ｃａｎｄｉｄａｔｅ Ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ，”４０ Ｉｎｔｅｒｖｉｒｏｌｏｇｙ ３７８−３９３（１９９７）
【非特許文献５】Ｇ．Ｍ．Ｌａｕｅｒ ＆ Ｂ．Ｄ．Ｗａｌｋｅｒ，“Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，”３４５ Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．４１−５２（２００１）
【非特許文献６】Ｂ．Ｗ．Ｄｙｍｏｃｋ，“Ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，”６ Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ １３−４２（２００１）
【非特許文献７】Ｃ．Ｃｒａｂｂ，“Ｈａｒｄ−Ｗｏｎ Ａｄｖａｎｃｅｓ Ｓｐａｒｋ Ｅｘｃｉｔｅｍｅｎｔ ａｂｏｕｔ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ：５０６−５０７（２００１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的はＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼに対する活性を示す新規化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は式（Ｉ）の大環状化合物とその医薬的に許容可能な塩に関する。これらの化合物は化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩として、又は医薬組成物成分として、ＨＣＶ（Ｃ型肝炎ウイルス）ＮＳ３（非構造蛋白３）プロテアーゼの阻害、ＨＣＶ感染症の症状の１種以上の予防又は治療に有用である。医薬組成物成分として、これらの化合物及び塩を主活性治療剤とすることができ、必要に応じて他の治療剤と併用してもよく、他の治療剤としては限定されないが、ＨＣＶ抗ウイルス剤、抗感染剤、免疫調節剤、抗生物質又はワクチンが挙げられる。より特定的には、本発明は式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
の化合物とその医薬的に許容可能な塩に関し、
式中、
【００１０】
【化２】
は
【００１１】
【化３】
から構成される群から選択され、
上記式中、各Ｌは独立してＮ及びＣＨから構成される群から選択され、但し、ＮであるＬの合計数は１〜４であり；
Ｒ１は−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯＮＨＳＯ２（シクロプロピル）から構成される群から選択され；
Ｒ２はエチル及びエテニルから構成される群から選択され；
Ｒ３はシクロペンチル、シクロヘキシル及び−Ｃ（ＣＨ３）３から構成される群から選択され；
各Ｒ４は独立してハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、−ＳＯ２（ＣＨ３）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、フェニル、ナフチル及びヘテロアリール基から構成される群から選択され、
前記各Ｒ４であるヘテロアリールは独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子をもつ５及び６員芳香環から構成される群から選択され、前記Ｒ４であるヘテロアリールはＣ又はＮから選択される環原子を介して結合しており、
前記各Ｒ４であるフェニル、ナフチル及びヘテロアリール基は独立してハロゲン原子、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＯＲ６、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＣＯＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５及び−ＣＯＮ（Ｒ５）２から構成される群から選択される０〜４個の置換基で置換されており、前記Ｒ４であるフェニル、ナフチル及びヘテロアリール基の２個の隣接する置換基は一緒になり、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員環を形成してもよく；
各Ｒ５は独立してＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ６は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり；
Ｙは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から構成される群から選択され；
ＭはＣ４−Ｃ７アルキレン及びＣ４−Ｃ７アルケニレンから構成される群から選択され、前記Ｍは独立してＣ１−Ｃ８アルキルから選択される０〜３個の置換基で置換されており、但し、２個の隣接する置換基は一緒になって３〜６員環を形成してもよい。
【００１２】
本発明は本発明の化合物を含有する医薬組成物と、前記医薬組成物の製造方法も包含する。本発明は更にＨＣＶ感染症の１種以上の症状の治療方法又はその可能性もしくは重篤度の低減方法も包含する。
【００１３】
本発明の他の態様、側面及び構成は以下の記載、実施例及び添付の特許請求の範囲に更に記載する通りであり、又はこれらから容易に理解されよう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明は式（Ｉ）の化合物と、その医薬的に許容可能な塩を包含する。これらの化合物とその医薬的に許容可能な塩はＨＣＶプロテアーゼ阻害剤（例えばＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤）である。好ましい化合物はＨＣＶ ＮＳ３遺伝子型１ｂ Ｒ１５５Ｋに対して高い活性（例えばＫｉが５ｎＭ以下、１ｎＭ以下、０．５ｎＭ以下、又は０．１ｍＭ以下）をもつ化合物である。Ｒ１５５Ｋは自然発生し、所定のＮＳ３プロテアーゼ阻害剤に対する耐性をもたらすＨＣＶ １ｂ突然変異である。後述する実施例８５では各種化合物がこのような突然変異に対して高い活性を発揮できることを実証する。
【００１５】
本願の随所で式Ｉの化合物と言う場合には、各種態様及び下位一般式（式Ｉａ及びＩｂ）を含めた式Ｉの範囲内の化合物を意味する。
【００１６】
式Ｉの化合物の各種態様を以下に挙げる。
【００１７】
第１の態様において、
【００１８】
【化４】
は
【００１９】
【化５】
から構成される群から選択され、他の置換基は上記式Ｉに記載した通りである。第１の態様の１側面では、０又は１個のＲ４が存在し、存在する場合には、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＮ、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ３及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から構成される群から選択される。
【００２０】
第２の態様において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈであり、他の置換基は上記式Ｉ又は上記第１の態様に記載した通りである。
【００２１】
第３の態様において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２シクロプロピルであり、他の置換基は上記式Ｉ又は第１の態様に記載した通りである。
【００２２】
第４の態様において、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ３であり、他の置換基は上記式Ｉ又は第１〜第３の態様に記載した通りである。
【００２３】
第５の態様において、Ｒ２は−ＣＨ＝ＣＨ２であり、他の置換基は上記式Ｉ又は第１〜第３の態様に記載した通りである。
【００２４】
第６の態様において、Ｒ３はシクロペンチルであり、他の置換基は上記式Ｉ又は第１〜第５の態様に記載した通りである。
【００２５】
第７の態様において、Ｒ３はシクロヘキシルであり、他の置換基は上記式Ｉ又は第１〜第５の態様に記載した通りである。
【００２６】
第８の態様において、Ｒ３は−Ｃ（ＣＨ３）３であり、他の置換基は上記式Ｉ又は第１〜第５の態様に記載した通りである。
【００２７】
第９の態様において、Ｍは
【００２８】
【化６】
（式中、Ｚは
【００２９】
【化７】
である）から構成される群から選択され、他の置換基は上記式Ｉ又は第１〜第８の態様に記載した通りである。
【００３０】
本発明の別の側面において、式Ｉの化合物は以下の構造：
【００３１】
【化８】
［式中、「ａ」は場合により存在する結合であり、Ｒ４が存在する場合には−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＮ、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ３及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から構成される群から選択される］をもつ。
【００３２】
式Ｉａの化合物の各種態様を以下に挙げる。
【００３３】
第１の態様では、Ｒ４が存在し、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ３及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から構成される群から選択される。
【００３４】
第２の態様では、Ｒ４が存在しない。
【００３５】
第３の態様では、「ａ」が存在せず、Ｒ４は上記一般式Ｉａ又は第１もしくは第２の態様に記載した通りである。
【００３６】
第４の態様では、「ａ」が存在し、Ｒ４は上記一般式Ｉａ又は第１もしくは第２の態様に記載した通りである。
【００３７】
本発明の別の側面において、式Ｉの化合物は以下の構造：
【００３８】
【化９】
［式中、「ａ」は場合により存在する結合であり、Ｒ４が存在する場合には−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＮ、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ３及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から構成される群から選択される］をもつ。
【００３９】
式Ｉｂの化合物の各種態様を以下に挙げる。
【００４０】
第１の態様では、Ｒ４が存在し、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ３及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から構成される群から選択される。
【００４１】
第２の態様では、Ｒ４が存在しない。
【００４２】
第３の態様では、「ａ」が存在せず、Ｒ４は上記一般式Ｉａ又は第１もしくは第２の態様に記載した通りである。
【００４３】
第４の態様では、「ａ」が存在し、Ｒ４は上記一般式Ｉａ又は第１もしくは第２の態様に記載した通りである。
【００４４】
本発明の別の態様において、本発明の化合物は後述する実施例１〜８４に記載する化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００４５】
本発明の他の態様を以下に挙げる。
（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
（ｂ）更にＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤及び抗感染剤から構成される群から選択される第２の治療剤を含有する（ａ）に記載の医薬組成物。
（ｃ）ＨＣＶ抗ウイルス剤がＨＣＶプロテアーゼ阻害剤とＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤から構成される群から選択される抗ウイルス剤である（ｂ）に記載の医薬組成物。
（ｄ）（ｉ）式（Ｉ）の化合物と、（ｉｉ）ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤及び抗感染剤から構成される群から選択される第２の治療剤からなる医薬併用剤であって、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼを阻害するため、あるいはＨＣＶ感染症を治療するため及び／又はＨＣＶ感染症の症状の可能性もしくは重篤度を低減するために併用剤が有効となるような量で式（Ｉ）の化合物と第２の治療剤を各々使用する前記併用剤。
（ｅ）ＨＣＶ抗ウイルス剤がＨＣＶプロテアーゼ阻害剤とＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤から構成される群から選択される抗ウイルス剤である（ｄ）に記載の併用剤。
（ｆ）ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの阻害を必要とする対象におけるＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの阻害方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を対象に投与する段階を含む前記方法。
（ｇ）ＨＣＶ感染症の治療及び／又はＨＣＶ感染症の症状の可能性もしくは重篤度の低減を必要とする対象におけるＨＣＶ感染症の治療方法及び／又はＨＣＶ感染症の症状の可能性もしくは重篤度の低減方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を対象に投与する段階を含む前記方法。
（ｈ）ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤及び抗感染剤から構成される群から選択される少なくとも１種の有効量の第２の治療剤と式（Ｉ）の化合物を併用投与する（ｇ）に記載の方法。
（ｉ）ＨＣＶ抗ウイルス剤がＨＣＶプロテアーゼ阻害剤とＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤から構成される群から選択される抗ウイルス剤である（ｈ）に記載の方法。
（ｊ）ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの阻害を必要とする対象におけるＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの阻害方法であって、（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）に記載の医薬組成物又は（ｄ）もしくは（ｅ）に記載の併用剤を対象に投与する段階を含む前記方法。
（ｋ）ＨＣＶ感染症の治療及び／又はＨＣＶ感染症の症状の可能性もしくは重篤度の低減を必要とする対象におけるＨＣＶ感染症の治療方法及び／又はＨＣＶ感染症の症状の可能性もしくは重篤度の低減方法であって、（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）に記載の医薬組成物又は（ｄ）もしくは（ｅ）に記載の併用剤を対象に投与する段階を含む前記方法。
【００４６】
上記化合物の態様において、当然のことながら、各態様と１種以上の他の態様の組合せにより安定な化合物が得られ且つこのような組合せがこれらの態様の記載に一致する限り、各態様を１種以上の他の態様と組合せてもよい。更に当然のことながら、上記（ａ）〜（ｋ）に記載の組成物及び方法の態様は態様の組合せの結果としての態様を含めて化合物の全態様を包含するものとする。
【００４７】
本発明は更に、（ａ）ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの阻害、あるいは（ｂ）ＨＣＶ感染症の治療及び／又はＨＣＶ感染症の症状の可能性もしくは重篤度の低減用として使用するため（ｉ）、前記用途の医薬として使用するため（ｉｉ）、又は前記用途の医薬の製造に使用するため（ｉｉｉ）の本発明の化合物も包含する。これらの使用では、本発明の化合物を場合によりＨＣＶ抗ウイルス剤、抗感染剤及び免疫調節剤から選択される１種以上の第２の治療剤と併用することができる。
【００４８】
本発明の他の態様としては、使用する本発明の化合物が上記態様、側面、分類、サブ分類又は構成の１種の化合物である上記（ａ）〜（ｋ）に記載の医薬組成物、併用剤及び方法と、前段落に記載の使用が挙げられる。これらの全態様において、化合物は場合により医薬的に許容可能な塩として使用することができる。
【００４９】
必ずしも明記しないが、本明細書で使用する全範囲は両端を含み、全てのサブ範囲がこのような範囲に含まれる。更に、本明細書で使用する「又は」なる用語は適宜組合せが可能な選択肢を意味し、即ち、「又は」なる用語は個々の選択肢と、相互に組合せが排除されない場合にはその組合せを含む。
【００５０】
本明細書で使用する「アルキル」なる用語は指定範囲の炭素原子数の任意直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。従って、例えば、「Ｃ１−６アルキル」（又は「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）とは全ヘキシルアルキル及びペンチルアルキル異性体と、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、エチル及びメチルを意味する。別の例として、「Ｃ１−４アルキル」とはｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、エチル及びメチルを意味する。アルキル基は指定通りに置換されていてもよい。
【００５１】
「ハロゲン化」なる用語は水素原子がハロゲンで置換された基又は分子を意味する。同様に、「ハロアルキル」なる用語はハロゲン化アルキル基を意味する。「ハロゲン」（又は「ハロ」）なる用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子を意味する（あるいはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードとも言う）。
【００５２】
「アルコキシ」なる用語は「アルキル−Ｏ−」基を意味する。アルコキシ基は指定通りに置換されていてもよい。
【００５３】
「アルケニレン」なる用語は二重結合を含む指定範囲の炭素原子数の任意直鎖又は分岐鎖アルケニレン基を意味する。従って、例えば、「−Ｃ２−６アルケニレン−」とはＣ２〜Ｃ６直鎖又は分岐鎖アルケニレンのいずれかを意味する。アルケニレン基は指定通りに置換されていてもよい。
【００５４】
「アルキレン」なる用語は指定範囲の炭素原子数の任意直鎖又は分岐鎖アルキレン基（別称「アルカンジイル」）を意味する。従って、例えば、「−Ｃ１−６アルキレン−」とはＣ１〜Ｃ６直鎖又は分岐鎖アルキレンのいずれかを意味する。アルキレンの例としては、−（ＣＨ２）１−６−、−（ＣＨ２）１−４−、−（ＣＨ２）１−３−、−（ＣＨ２）１−２−、−ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ３）−が挙げられる。アルキレン基は指定通りに置換されていてもよい。
【００５５】
「シクロアルキル」なる用語は指定範囲の炭素原子数のアルカン又はアルケンの任意環を意味する。従って、例えば、「Ｃ３−８シクロアルキル」（又は「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）とはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを意味する。「シクロアルコキシ」なる用語は「シクロアルキル−Ｏ−」基を意味する。シクロアルキル基は指定通りに置換されていてもよい。
【００５６】
本明細書で使用する「炭素環」なる用語（及び「炭素環式」や「カルボシクリル」等のその変形）は特に指定しない限り、（ｉ）Ｃ３〜Ｃ８単環式飽和もしくは不飽和環又は（ｉｉ）Ｃ７〜Ｃ１２二環式飽和もしくは不飽和環系を意味する。（ｉｉ）の各環は相互に独立又は縮合しており、各環は飽和又は不飽和である。炭素環基は指定通りに例えばＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ハロゲン、−ＮＨ２又は−ＯＨで置換されていてもよい。炭素環は安定な化合物が得られる限り、任意炭素原子で分子の残余と結合することができる。縮合二環式炭素環は炭素環のサブセットであり、即ち「縮合二環式炭素環」なる用語は一般に各環が飽和又は不飽和であり、環系の各環が２個の隣接する炭素原子を共有するＣ７〜Ｃ１０二環式環系を意味する。両方が飽和環である縮合二環式炭素環は飽和二環式環系である。飽和炭素環をシクロアルキル環（例えばシクロプロピル、シクロブチル等）と言う場合もある。一方又は両方の環が不飽和である縮合二環式炭素環は不飽和二環式環系である。縮合二環式不飽和炭素環の１サブセットは一方の環がベンゼン環であり、他方の環が飽和又は不飽和であり、安定な化合物を生じる任意炭素原子を介して結合した二環式炭素環である。このサブセットの代表例を以下に挙げる。
【００５７】
【化１０】
表示する環系は特定環原子が結合している変項の指定を適宜含む。例えば、構造：
【００５８】
【化１１】
では、結合により安定な環が形成されるという条件で任意環原子に結合することができる浮動変項として変項Ｒ４を示す。
【００５９】
「アリール」なる用語は単環式及び多環式芳香族炭素環系（別称「アレーン」）を意味し、多環系の個々の炭素環は相互に縮合又は単結合により結合している。適切なアリール基としてはフェニル、ナフチル及びビフェニレニルが挙げられる。アリール基は指定通りに置換されていてもよい。
【００６０】
「ヘテロアリール」及び「複素芳香環」なる用語は炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子から構成される安定な５もしくは６員単環式芳香環、安定な７〜１２員二環系又は安定な１１〜１５員三環系を意味する。少なくとも１個の窒素原子を含む置換複素芳香環（例えばピリジン）の場合には、このような置換はＮ−オキシド形成を生じる置換とすることができる。複素芳香環の代表例としてはピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（又はチオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルが挙げられる。
【００６１】
特に指定しない限り、アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基等の特定基は置換されていない。別の態様において、アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基はハロ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、アリール−Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ハロアリール、ハロアラルキル、ハロヘテロアリール、ハロヘテロシクリルアルキル、シアノアリール、シアノアラルキル、シアノ複素環及びシアノヘテロシクリルアルキルから構成される群から選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００６２】
そうでないと明記している場合を除き、本明細書に記載する全範囲は両端を含む。例えば、ヘテロアリール環が「１〜３個のヘテロ原子」を含むと言う場合には、この環が１、２又は３個のヘテロ原子を含むことができるという意味である。同様に当然のことながら、本明細書に記載する任意範囲はこの範囲内の全サブ範囲をその範囲に含む。ヘテロ原子Ｎ及びＳの酸化形態も本発明の範囲に含む。
【００６３】
任意成分中又は式（Ｉ）中又は本発明の化合物を表示及び記載する他の任意式中に任意変項（例えばＬ）が２回以上出現する場合には、出現毎のその定義は他の全出現時のその定義から独立している。また、置換基及び／又は変項の組み合わせはこのような組み合わせにより安定な化合物が得られる場合に限って許容される。
【００６４】
そうでないと明記している場合を除き、指定置換基による置換はこのような環置換が化学的に許容され、安定な化合物を生じるという条件で環（例えばアリール又はヘテロアリール環）内の任意原子上で許容される。「安定な」化合物とは製造単離することができる化合物であり、本明細書に記載する目的（例えば対象への治療又は予防的投与）に化合物を使用できるようにするために十分な時間にわたってその構造と性質がほぼ不変に維持される化合物又は維持することができる化合物である。
【００６５】
置換基又は置換基パターンの選択の結果として、本発明の所定の化合物は不斉中心をもつ場合があり、立体異性体の混合物又は個々のジアステレオマーもしくはエナンチオマーとして存在する場合がある。単離物であるか又は混合物であるかを問わず、これらの化合物の全異性体が本発明の範囲に含まれる。
【００６６】
化合物と言う場合には、安定な水和物等の化合物の安定な複合体も含む。
【００６７】
当業者に自明の通り、本発明の所定の化合物は互変異性体として存在する場合がある。本発明の趣旨では、式（Ｉ）の化合物と言う場合には化合物自体、又はその互変異性体の任意１種自体、又は２種以上の互変異性体の混合物を意味する。
【００６８】
本発明の化合物はＨＣＶプロテアーゼ（例えばＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ）の阻害と、ＨＣＶ感染症の治療及び／又はＨＣＶ感染症の症状の可能性もしくは重篤度の低減に有用である。例えば、本発明の化合物は輸血、体液交換、咬傷、偶発的穿刺、又は外科手術中の患者血液との接触等によりＨＣＶに暴露された疑いがあった後にＨＣＶ感染を治療するのに有用である。
【００６９】
本発明の化合物は抗ウイルス化合物のスクリーニングアッセイの準備と実施に有用である。例えば、本発明の化合物はより強力な抗ウイルス化合物の優れたスクリーニングツールである酵素突然変異体を単離するために有用である。更に、本発明の化合物は例えば競合的阻害により、他の抗ウイルス剤とＨＣＶプロテアーゼの結合部位を判定又は決定するのに有用である。従って、本発明の化合物はこれらの目的のために販売される商品とすることができる。
【００７０】
本発明の化合物は医薬的に許容可能な塩として投与することができる。「医薬的に許容可能な塩」なる用語は親化合物の効力をもち、生物学的又は他の点で有害でない（例えばそのレシピエントに対して毒性でなく、他の点で有害でもない）塩を意味する。適切な塩としては、例えば本発明の化合物の溶液を塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸又は安息香酸等の医薬的に許容可能な酸の溶液と混合することにより形成することができる酸付加塩が挙げられる。本発明の化合物の多くは酸性部分をもち、その場合には、適切なその医薬的に許容可能な塩としてはアルカリ金属塩（例えばナトリウム又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム又はマグネシウム塩）、及び適切な有機リガンドと形成される塩（例えば第４級アンモニウム塩）が挙げられる。また、酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合には、医薬的に許容可能なエステルを利用して化合物の溶解度又は加水分解特性を調節することができる。
【００７１】
本発明の化合物に関して「投与」なる用語とその変形（例えば化合物を「投与する」）は治療を必要とする個体に化合物又は化合物のプロドラッグを提供することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグを１種以上の他の活性剤（例えばＨＣＶ感染症の治療に有用な抗ウイルス剤）と併用する場合には、「投与」とその変形は各々化合物又は塩と他の薬剤の同時及び順次提供を含むものとする。
【００７２】
本明細書で使用する「プロドラッグ」なる用語は投与対象の個体の体内で酵素、化学物質又は代謝プロセスの作用により活性な薬剤形態又は化合物に変換される不活性な薬剤形態又は化合物を包含するものとする。
【００７３】
本明細書で使用する「組成物」なる用語は特定成分を含有する製剤に加え、特定成分の併用により直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。
【００７４】
「医薬的に許容可能」とは医薬組成物の成分が相互に適合可能でなければならず且つそのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００７５】
本明細書で使用する「対象」（あるいは本明細書では「患者」と言う場合もある）なる用語は治療、観察又は実験の対象とした動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【００７６】
本明細書で使用する「有効量」なる用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められる組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する活性化合物又は薬剤の量を意味する。１態様において、有効量は治療する疾患又は病態の１種以上の症状を緩和するための「治療有効量」である。別の態様において、有効量は疾患又は病態の１種以上の症状の重篤度又は可能性を低減するための「予防有効量」である。この用語は本明細書では更にＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼを阻害することにより所望応答を誘発するために十分な活性化合物の量（即ち「阻害有効量」）も含む。活性化合物（即ち活性成分）を塩として投与する場合には、活性成分の量とは化合物の遊離酸又は遊離塩基形態の量である。
【００７７】
ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの阻害とＨＣＶ感染症の治療及び／又はＨＣＶ感染症の症状の可能性もしくは重篤度の低減の目的では、活性剤を活性剤の作用部位と接触させる任意手段により場合により塩形態の本発明の化合物を投与することができる。これらの化合物は薬剤と共に利用可能な任意慣用手段により個々の治療剤として又は治療剤の併用剤として投与することができる。化合物は単独で投与してもよいが、一般には選択した投与経路と標準医薬プラクティスに基づいて選択された医薬キャリヤーと共に投与する。本発明の化合物は例えば有効量の化合物と医薬的に許容可能な慣用非毒性キャリヤー、アジュバント及びビヒクルを含有する医薬組成物の単位用量製剤として経口、非経口（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は輸液法を含む）、吸入（例えばスプレー）又は直腸の１種以上の経路で投与することができる。経口投与に適した液体製剤（例えば懸濁液剤、シロップ剤、エリキシル剤等）は当分野で公知の技術に従って製造することができ、水、グリコール、油類、アルコール等の通常の媒体の任意のものを利用することができる。経口投与に適した固体製剤（例えば散剤、ピル、カプセル剤及び錠剤）は当分野で公知の技術に従って製造することができ、澱粉、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等の固体賦形剤を利用することができる。非経口組成物は当分野で公知の技術に従って製造することができ、一般にキャリヤーとして滅菌水と、場合により他の成分（例えば溶解助剤）を利用することができる。注射溶液は当分野で公知の方法に従って製造することができ、キャリヤーは食塩水、ブドウ糖液又は食塩とブドウ糖の混合物を含有する溶液を含む。本発明の医薬組成物の製造で使用するのに適した方法と、前記組成物で使用するのに適した成分に関する更に詳細についてはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第２０版（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，２０００）に記載されている。
【００７８】
本発明の化合物は０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物（例えばヒト）体重／日の用量範囲で単回又は数回に分けて経口投与することができる。用量範囲の１例は０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日を単回又は数回に分けて経口投与する。別の用量範囲は０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日を単回又は数回に分けて経口投与する。経口投与には、治療する患者の症状に合わせて活性成分１．０〜５００ｍｇ、特に活性成分１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００及び５００ｍｇを含有する錠剤又はカプセル剤として組成物を提供することができる。任意特定患者の特定用量レベルと投与頻度は使用する特定化合物の活性、化合物の代謝安定性と作用時間、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与方法及び時間、排泄率、薬剤併用、特定病態の重篤度、及び治療を受ける宿主等の種々の因子により異なる。
【００７９】
上記のように、本発明は更に本発明の化合物と１種以上の治療剤の併用によるＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの阻害方法、ＨＣＶ複製の阻害方法、又はＨＣＶ感染症の予防もしくは治療方法と、本発明の化合物とＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤及び抗感染剤から構成される群から選択される１種以上の治療剤を含有する医薬組成物にも関する。ＨＣＶに対して活性なこのような治療剤としては限定されないが、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンα−１、インターフェロンβ、インターフェロンα、ペグ化インターフェロンα（ペグインターフェロンα）、インターフェロンαとリバビリンの併用剤、ペグインターフェロンαとリバビリンの併用剤、インターフェロンαとレボビリンの併用剤、及びペグインターフェロンαとレボビリンの併用剤が挙げられる。インターフェロンαとしては限定されないが、組換えインターフェロンα２ａ（例えばＨｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪから市販されているＲＯＦＥＲＯＮインターフェロン）、ペグ化インターフェロンα２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ）、インターフェロンα２ｂ（例えばＳｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐ．，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪから市販されているＩＮＴＲＯＮ−Ａインターフェロン）、ペグ化インターフェロンα２ｂ（ＰＥＧＩＮＴＲＯＮ）、組換えコンセンサスインターフェロン（例えばインターフェロンαｃｏｎ−１）、及び精製インターフェロンα製剤が挙げられる。Ａｍｇｅｎ社から商品名ＩＮＦＥＲＧＥＮで市販されている組換えコンセンサスインターフェロンも挙げられる。レボビリンはリバビリンのＬエナンチオマーであり、リバビリンと類似の免疫調節活性を示している。ビラミジンはＷＯ０１／６０３７９に開示されているリバビリンアナログである。併用剤の個々の成分を治療期間中の異なる時点で別々に投与してもよいし、複数又は単独の併用剤として同時に投与してもよい。
【００８０】
ＨＣＶ感染症の治療には、ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼの阻害剤である薬剤と本発明の化合物を併用投与することができる。ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼは必須ウイルス酵素であり、ＨＣＶ複製の阻害の優れたターゲットであると記載されている。ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の基質型及び非基質型両者の阻害剤が国際特許出願公開ＷＯ９８／２２４９６、ＷＯ９８／４６６３０、ＷＯ９９／０７７３３、ＷＯ９９／０７７３４、ＷＯ９９／３８８８８、ＷＯ９９／５０２３０、ＷＯ９９／６４４４２、ＷＯ００／０９５４３、ＷＯ００／５９９２９、ＷＯ０２／４８１１６及びＷＯ０２／４８１７２、英国特許第ＧＢ２３３７２６２号、並びに米国特許第６，３２３，１８０号に開示されている。
【００８１】
リバビリン、レボビリン及びビラミジンは細胞内酵素イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）の阻害によりグアニンヌクレオチドの細胞内プールを調節することによりその抗ＨＣＶ効果を発揮すると思われる。ＩＭＰＤＨはｄｅ ｎｏｖｏグアニンヌクレオチド生合成における生合成経路の律速酵素である。リバビリンは容易に細胞内リン酸化され、一リン酸誘導体はＩＭＰＤＨの阻害剤である。従って、ＩＭＰＤＨの阻害はＨＣＶ複製の阻害剤の発見に有用な別のターゲットである。従って、国際特許出願公開ＷＯ９７／４１２１１及びＷＯ０１／００６２２に開示されているＶＸ−４９７等のＩＭＰＤＨ阻害剤；ＷＯ００／２５７８０に開示されているもの等の別のＩＭＰＤＨ阻害剤；又はミコフェノール酸モフェチルと本発明の化合物を併用投与してもよい。Ａ．Ｃ．Ａｌｌｉｓｏｎ ａｎｄ Ｅ．Ｍ．Ｅｕｇｕｉ，４４（Ｓｕｐｐｌ．）Ａｇｅｎｔｓ Ａｃｔｉｏｎ １６５（１９９３）参照。
【００８２】
ＨＣＶ感染症の治療には、抗ウイルス剤アマンタジン（１−アミノアダマンタン）と本発明の化合物を併用投与してもよい。この薬剤の包括的記載については、Ｊ．Ｋｉｒｓｃｈｂａｕｍ，１２ Ａｎａｌ．Ｐｒｏｆｉｌｅｓ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓ．１−３６（１９８３）参照。
【００８３】
ＨＣＶ感染症の治療には、抗ウイルス剤ポリメラーゼ阻害剤Ｒ７１２８（Ｒｏｃｈｅ）と本発明の化合物を併用投与してもよい。
【００８４】
ＨＣＶ感染症の治療には、各々その開示内容全体を本願に援用するＲ．Ｅ．Ｈａｒｒｙ−Ｏ’Ｋｕｒｕ ｅｔ ａｌ．，６２ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１７５４−５９（１９９７）；Ｍ．Ｓ．Ｗｏｌｆｅ ｅｔ ａ１，３６ Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．７６１１−１４（１９９５）；米国特許第３，４８０，６１３号；並びに国際特許出願公開ＷＯ０１／９０１２１、ＷＯ０１／９２２８２、ＷＯ０２／３２９２０、ＷＯ０４／００２９９９、ＷＯ０４／００３０００及びＷＯ０４／００２４２２に開示されている抗ウイルス２’−Ｃ−分岐型リボヌクレオシドと本発明の化合物を併用してもよい。このような２’−Ｃ−分岐型リボヌクレオシドとしては限定されないが、２’−Ｃ−メチルシチジン、２’−Ｃ−メチルウリジン、２’−Ｃ−メチルアデノシン、２’−Ｃ−メチルグアノシン及び９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジアミノプリンと、リボースＣ−２’、Ｃ−３’及びＣ−５’ヒドロキシルの対応するアミノ酸エステル、並びにその５’リン酸誘導体の場合により置換された対応する環状１，３−プロパンジオールエステルが挙げられる。
【００８５】
ＨＣＶ感染症の治療には、各々その開示内容全体を本願に援用する国際特許出願公開ＷＯ０２／５１４２５（譲受人Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏｒｐ．）；ＷＯ０１／７９２４６、ＷＯ０２／３２９２０、ＷＯ０２／４８１６５及びＷＯ２００５／００３１４７（７７頁に化合物３−６として示されるＲ１６５６，（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチルシチジンを含む）；ＷＯ０１／６８６６３；ＷＯ９９／４３６９１；ＷＯ０２／１８４０４及びＷＯ２００６／０２１３４１；米国特許出願公開ＵＳ２００５／００３８２４０（Ｒ１６２６，４’−アジドシチジン等の４’−アジドヌクレオシドを含む）；米国特許出願公開ＵＳ２００２／００１９３６３、ＵＳ２００３／０２３６２１６、ＵＳ２００４／０００６００７及びＵＳ２００４／００６３６５８；並びに国際特許出願公開ＷＯ０２／１００４１５、ＷＯ０３／０２６５８９、ＷＯ０３／０２６６７５、ＷＯ０３／０９３２９０、ＷＯ０４／０１１４７８、ＷＯ０４／０１３３００及びＷＯ０４／０２８４８１に開示されているもの等の抗ＨＣＶ特性をもつ他のヌクレオシドと本発明の化合物を併用してもよい。
【００８６】
ＨＣＶ感染症の治療には、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤である薬剤と本発明の化合物を併用投与してもよい。併用療法として使用することができるこのようなＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤としては限定されないが、各々その開示内容全体を本願に援用する国際特許出願公開ＷＯ０２／０５７２８７、ＷＯ０２／０５７４２５、ＷＯ０３／０６８２４４、ＷＯ２００４／０００８５８、ＷＯ０４／００３１３８及びＷＯ２００４／００７５１２；米国特許第６，７７７，３９２号及び米国特許出願公開ＵＳ２００４／００６７９０１に開示されているものが挙げられる。他のこのようなＨＣＶポリメラーゼ阻害剤としては限定されないが、バロピシタビン（ＮＭ−２８３；Ｉｄｅｎｉｘ）と２’−Ｆ−２’−β−メチルシチジン（ＷＯ２００５／００３１４７も参照）が挙げられる。
【００８７】
１態様において、本発明のＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤と併用されるヌクレオシドＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤は以下の化合物から選択される：４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−メチルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−ジメチルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−シクロプロピルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−ビニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−５−メチル−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸；４−アミノ−５−ブロモ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−５−クロロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−５−フルオロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；２，４−ジアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−４−シクロプロピルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ，２−Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；２−アミノ−５−メチル−７−（２−Ｃ，２−Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；４−アミノ−７−（３−デオキシ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（３−デオキシ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−２−フルオロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（３−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（３−Ｃ−メチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２，４−ジ−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（３−デオキシ−３−フルオロ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；及び対応する５’−三リン酸塩；又は医薬的に許容可能なその塩。
【００８８】
ＨＣＶ感染症の治療には、各々その開示内容全体を本願に援用する国際特許出願公開ＷＯ０１／７７０９１；ＷＯ０１／４７８８３；ＷＯ０２／０４４２５；ＷＯ０２／０６２４６；ＷＯ０２／２０４９７；ＷＯ２００５／０１６９２７（特にＪＴＫ００３）に開示されているもの；及びＨＣＶ−７９６（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ Ｉｎｃ．）等のＨＣＶポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤と本発明の化合物を併用してもよい。
【００８９】
１態様において、本発明のＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤と併用される非ヌクレオシドＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤は以下の化合物から選択される：１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；（｛［（１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル）カルボニル］アミノ｝スルホニル）酢酸メチル；（｛［（１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル）カルボニル］アミノ｝スルホニル）酢酸；１４−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミド；３−クロロ−１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；Ｎ’−（１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミニウムビス（トリフルオロアセテート）；１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メトキシ−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−７−オキソ−６−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−７−オキソ−６−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミド；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミド；１４−シクロペンチル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；６−アリル−１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロペンチル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１３−シクロヘキシル−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３’，２’：６，７］［１，４］ジアゾシノ［１，８−ａ］インドール−１０−カルボン酸；１５−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２，６］ベンゾジアゾニン−１２−カルボン酸；１５−シクロヘキシル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾニン−１２−カルボン酸；１３−シクロヘキシル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸；及びその医薬的に許容可能な塩。
【００９０】
本発明の化合物のＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害活性は当分野で公知のアッセイを使用して試験することができる。このようなアッセイの１例は後述すると共に国際特許出願公開ＷＯ２００６／１０２０８７に記載されているようなＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ時分割蛍光（ＴＲＦ）アッセイである。このようなアッセイの他の例は例えば国際特許出願公開ＷＯ２００５／０４６７１２に記載されている。
【００９１】
例えば５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５，１５０ｍＭ ＮａＣｌ，１５％グリセロール，０．１５％ ＴＲＩＴＯＮ Ｘ−１００，１０ｍＭ ＤＴＴ及び０．１％ＰＥＧ ８０００を含有するアッセイ緩衝液中で最終容量１００μｌとしてＮＳ３プロテアーゼアッセイを実施することができる。ＤＭＳＯ中で各種濃度の阻害剤の存在下にＮＳ３及びＮＳ４Ａプロテアーゼを３０分間プレインキュベートする。ＴＲＦペプチド基質（終濃度１００ｎＭ）を加えることにより反応を開始する。室温で１時間後に５００ｍＭ ＭＥＳ（ｐＨ５．５）１００μｌを加え、ＮＳ３による基質の加水分解を停止する。３４０ｎｍ励起、６１５ｎｍ発光及び４００μｓ減衰としてＶＩＣＴＯＲ Ｖ２又はＦＵＳＩＯＮ蛍光光度計（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ ａｎｄ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用し、蛍光発生を検出する。シグナル対バックグラウンド比（Ｓ／Ｂ）が１０〜３０となるように各種酵素種の試験濃度を選択する。データへの標準４パラメーターフィットを使用してＩＣ５０値を求める。下式を使用してＩＣ５０値からＫｉ値を求める。
ＩＣ５０＝Ｋｉ（１＋［Ｓ］／ＫＭ），式（１）
なお、式中、［Ｓ］は反応における基質ペプチド濃度であり、ＫＭはミカエリス定数である。Ｐ．Ｇａｌｌｉｎａｒｉ ｅｔ ａｌ．，３８ ＢｌＯＣＨＥＭ．５６２０−３２（１９９９）；Ｐ．Ｇａｌｌｉｎａｒｉ ｅｔ ａｌ．，７２ Ｊ．ＶＩＲＯＬ．６７５８−６９（１９９８）；Ｍ．Ｔａｌｉａｎｉ ｅｔ ａ１，２４０ ＡＮＡＬ．ＢｌＯＣＨＥＭ．６０−６７（１９９６）参照。
【００９２】
本発明は更に式（Ｉ）の化合物の製造方法を包含する。本発明の化合物は容易に入手可能な出発材料、試薬及び慣用合成手順を使用して下記反応スキーム及び実施例、又はその変形に従って容易に製造することができる。これらの反応では、詳細には記載しないが、それ自体当業者に公知の変形を使用することも可能である。更に、本発明の化合物の他の製造方法も下記反応スキーム及び実施例から当業者に容易に理解されよう。特に指定しない限り、全変項は上記に定義した通りである。下記反応スキーム及び実施例は本発明とその実施を例証するものに過ぎない。
【００９３】
オレフィンメタセシス触媒としては下記ルテニウム系のものが挙げられる：Ｆ．Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，１１８ Ｊ．ＡＭ．ＣＨＥＭ．ＳＯＣ．９６０６（１９９６）；Ｇ．Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙ ｅｔ ａｌ．，１２１ Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７９１（１９９９）；Ｈ．Ｓｃｈｏｌｌ ｅｔ ａｌ．，１ ＯＲＧ．ＬＥＴＴ．９５３（１９９９）；米国特許出願公開ＵＳ２００２／０１０７１３８；Ｋ．Ｆｕｒｓｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，６４ Ｊ．ＯＲＧ．ＣＨＥＭ．８２７５（１９９９）。閉環メタセシスにおけるこれらの触媒の有用性は文献から周知である（例えばＴｒｎｋａ ａｎｄ Ｇｒｕｂｂｓ，３４ ＡＣＣ．ＣＨＥＭ．ＲＥＳ．１８（２００１）。
【００９４】
【化１２】
【００９５】
下記実施例は本発明とその実施を例証するものに過ぎない。これらの実施例は本発明の範囲又は趣旨を限定するものと解釈すべきではない。
【００９６】
略語一覧
ＢＯＣ（又はＢｏｃ） ｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂ（ＯＭｅ）３ ホウ酸トリメチル
ＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ブロシルクロリド ４−ブロモフェニルスルホニルクロリド
ｔＢｕＯＨ ｔ−ブタノール
ＢｕＬｉ ブチルリチウム
ＣＡＮ 硝酸セリウムアンモニウム
ＣＤＣｌ３ ジューテリオトリクロロメタン
ＣＤＩ Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール
ＣＨ３ＣＮ アセトニトリル
ｍＣＰＢＡ ｍ−クロロ過安息香酸
Ｃｓ２ＣＯ３ 炭酸セシウム
ＣｕＩ ヨウ化銅
Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ・ＳＭｅ２ 臭化銅（Ｉ）ジメチルスルフィド錯体
ＤＡＢＣＯ １，４−ジアザビシクロ［２．２．２）オクタン
ＤＢＡ（又はｄｂａ）ジベンジリデンアセトン
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡＤ アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＥＡ ジエチルアミン
ＤＩＰＡ ジエチルプロピルアミン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ（又はｄｐｐｆ） １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｈ２ 水素又は水素雰囲気
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢｒ 臭化水素酸
ＨＣｌ 塩酸
ＨＭＰＡ ヘキサメチルホスホルアミド
ＨＯＡｃ 酢酸
ＨＯＡｔ １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｈ２Ｏ 水
Ｈ２Ｏ２ 過酸化水素
ＨＰＬＣ 高性能液体クロマトグラフィー
Ｉ２ ヨウ素
ＫＨＳＯ４ 重硫酸カリウム
Ｋ２ＳＯ４ 硫酸カリウム
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
ＫＯＨ 水酸化カリウム
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
ＬＣＭＳ 高性能液体クロマトグラフィー質量分析法
ＬｉＯＨ 水酸化リチウム
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ 水酸化リチウム一水和物
ＬＲＭＳ 低分解能質量分析法
Ｍｅ３Ａｌ トリメチルアルミニウム
ＭｅＬｉ メチルリチウム
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｇＳＯ４ 硫酸マグネシウム
ＭｓＣｌ 塩化メシル
Ｎ２ 窒素又は窒素雰囲気
ＮＨ４Ｃｌ 塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ 水酸化アンモニウム
Ｎｌｅ ノルロイシン
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリジノン
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ 炭酸水素ナトリウム（重炭酸ナトリウム）
ＮａＨＳＯ３ 重亜硫酸ナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＮａＯＭｅ ナトリウムメトキシド
Ｎａ２ＳＯ３ 亜硫酸ナトリウム
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３ チオ硫酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム（無水）
ＰＣｙ３ トリシクロヘキシルホスフィン
ＰＯＢｒ 臭化ホスホリル
ＰＯＢｒ３ 三臭化ホスホリル
Ｐ２Ｏ５ 五酸化リン（Ｐ４Ｏ１０）
Ｐｄ／Ｃ 炭素担持パラジウム
ＰｈＭｅ トルエン
ＰＰｈ３ トリフェニルホスフィン
ＲＴ 室温、約２５℃
Ｒｕ／Ｃ 炭素担持ルテニウム
ＳｉＯ２ シリカ又はシリカゲル
ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＴＵ Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＩＰＳＯＴｆ トリイソプロピルシリルトリフラート
ＴＭＳＣｌ クロロトリメチルシラン
ＴｓＣｌ ｐ−トルエンスルホニルクロリド
Ｚｎ（ＣＮ）２ シアン化亜鉛。
中間体の合成
中間体Ａ
【００９７】
【表１】
【００９８】
中間体Ａ３：（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−エチルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩
【００９９】
【化１３】
【０１００】
ステップ１：（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル
【０１０１】
【化１４】
【０１０２】
（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−シクロプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル（１６４ｇ，０．５０ｍｏｌ）（ＵＳ６，９９５，１７４）と５％ Ｒｕ／Ｃ（乾燥，７．５ｗｔ％，１２．４ｇ）のＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）スラリーを水素化容器に仕込んだ。容器をＮ２（２０ｐｓｉ）下に置き、大気圧（３×）まで排気して残留酸素を除去した。次に容器をＨ２（５０ｐｓｉ）下に置いた。２０時間後に容器を大気圧まで排気した。次に反応スラリーを反応容器からＳＯＬＫＡ ＦＬＯＫ（３４ｇ，ＭｅＯＨ １００ｍＬで湿潤）で濾過し、透明な薄茶色溶液を得た。ＳＯＬＫＡ ＦＬＯＫをＭｅＯＨ（２００ｍＬ×２）でリンスした。ＭｅＯＨ溶液を合わせて減圧濃縮し、粗生成物を白色固体（１５３ｇ）として得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）でスラリー化し、４０℃まで昇温し、３０分間エージングさせた。次に溶液に種子添加し、３０分間エージングさせ、ヘプタン（５００ｍＬ）を滴下漏斗で３０分間かけて加えた。部分的に結晶した固体を室温まで冷却し、一晩エージングさせた後、更にヘプタン（５００ｍＬ）を加えた。１時間後に、更にヘプタン（２５０ｍＬ）を滴下漏斗で加え、白色スラリーを１時間エージングさせた。溶液を濾過し、固形分をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ，４：１）でリンスし、減圧乾燥し、（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル（１２５．９ｇ）を得た。
【０１０３】
ステップ２：（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−エチルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩（中間体Ａ３）
ステップ１からの生成物（９２ｇ，０．２８ｍｏｌ）のＤＣＭ（１２００ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、ＨＣｌを溶液に１０分間バブリングした。次に冷却浴を除去し、反応混合物を２時間撹拌した。Ｎ２を反応混合物に５分間バブリングし、揮発分を蒸発させた。残渣をＤＣＭ（３×）と共沸させ、オフホワイト粉末（７５ｇ）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値＝２３３；実測値２３３。
【０１０４】
中間体Ａ４：トランス−４−ペント−４−エン−１−イルテトラヒドロフラン３−オール
【０１０５】
【化１５】
【０１０６】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）にＣｕＩ（１．６６ｇ，８．７１ｍｍｏｌ）を加えた−５℃の混合物にブロモ（ペント−４−エン−１−イル）マグネシウムの０．５Ｍ溶液（１１６ｍＬ，５．８１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１時間撹拌しし、−２０℃まで冷却した。３，６−ジオキサビシキロ［３．１．０］ヘキサン（５．０ｇ，５８．１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温までゆっくりと昇温し、１５時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出した。有機層を合わせてＨ２Ｏとブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＳＯ２で精製した（勾配溶出，１０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８３−５．７５（ｍ，１Ｈ）；５．０４−４．９５（ｍ，２Ｈ）；４．１４−４．０７（ｍ，３Ｈ）；３．８５（ｍ，１Ｈ）；３．７０（ｍ，１Ｈ）；３．４４（ｍ，１Ｈ）；２．０７（ｍ，３Ｈ）；１．４５（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１０７】
中間体Ａ５：トランス−２−ペント−４−エン−１−イルシクロペンタノール
【０１０８】
【化１６】
【０１０９】
５−ブロモペント−１−エン（１１．８１ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）溶液をマグネシウム（２．４３ｇ，１００ｍｍｏｌ）に２０分間かけて加えた。得られた懸濁液を４０分間加熱還流後、２０℃まで冷却し、シリンジに取り、−５℃でＣｕＩ（３．１７ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）懸濁液に撹拌下に滴下した。得られた溶液を３０分間−５℃で撹拌後、−２０℃まで冷却した。シクロペンテンオキシド（７．２１ｍＬ，８３ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を２０℃まで２時間かけて昇温後、４８時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）の添加により反応混合物をクエンチした後、層分離し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を合わせてＨ２Ｏとブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、揮発分を除去して残渣を得、ＳｉＯ２でカラムクロマトグラフィー（勾配溶出，１−１００％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、標記化合物（７．９２ｇ，６２％）を液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８８−５．７６（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１２−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．３０（ｍ，７Ｈ），１．２４−１．１１（ｍ，２Ｈ）。
【０１１０】
中間体Ａ６：トランス−２−ブト−３−エン−１−イルシクロペンタノール
【０１１１】
【化１７】
【０１１２】
標記化合物はブト−３−エニルマグネシウムブロミドを使用して中間体Ａ５と同様に製造した。
【０１１３】
中間体Ａ７：トランス−２−アリル−１−イルシクロペンタノール
【０１１４】
【化１８】
【０１１５】
標記化合物はアリルマグネシウムブロミドを使用して中間体Ａ５と同様に製造した。
【０１１６】
中間体Ａ８：酢酸（１Ｒ，２Ｒ）−２−ペント−４−エン−１−イルシクロペンチル
【０１１７】
【化１９】
【０１１８】
トランス−２−ペント−４−エン−１−イルシクロペンタノール（１０．０ｇ，６４．７ｍｍｏｌ）と酢酸ビニル（１９．５ｇ，１２９．４ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２７５ｍＬ）溶液にＡＭＡＮＯ ＬＩＰＡＳＥ ＰＳ（７．０ｇ，６４．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間撹拌後、ＣＥＬＩＴＥで濾過した。濾液を濃縮して残渣を得、ＳｉＯ２でカラムクロマトグラフィー（勾配溶出，０−１００％ Ｅｔ２Ｏ／石油エーテル）により精製し、初期フラクションとして標記化合物（５．４３ｇ，４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８９−５．７２（ｍ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．７３（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．７１−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．３５（ｍ，３Ｈ），１．２９−１．１４（ｍ，２Ｈ）；［α］Ｄ＝−３６．１（ＣＨＣｌ３中ｃ＝０．７３）。後期フラクションはエナンチオリッチな（１Ｓ，２Ｓ）−２−ペント−４−エン−１−イルシクロペンタノールを含有していた。
【０１１９】
中間体Ａ９：（１Ｒ，２Ｒ）−２−ペント−４−エン−１−イルシクロペンタノール
【０１２０】
【化２０】
【０１２１】
酢酸（１Ｒ，２Ｒ）−２−ペント−４−エン−１−イルシクロペンチル（３，７９ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３２０ｍｌ）溶液を撹拌下にＮａＯＭｅメタノール溶液（２５％，８．１ｍｌ，３５．４ｍｍｏｌ）で処理し、１５時間２０℃で撹拌した。ｐＨが中性になるまでＤＯＷＥＸ ５０ＷＸ８−１００イオン交換樹脂（ＭｅＯＨで洗浄）を少量ずつ加えた後、混合物をＣＥＬＩＴＥで濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、揮発分を除去し、標記化合物（２．６１ｇ，８８％）を液体として得、後続反応でそのまま使用した。［α］Ｄ−３７．３（ｃ＝０．６５，ＣＨＣｌ３）。
【０１２２】
中間体Ａ１０：（１Ｒ，２Ｒ）−２−ブト−３−エン−１−イルシクロペンタノール
【０１２３】
【化２１】
【０１２４】
標記化合物は中間体Ａ９の製造について記載した方法を使用して中間体Ａ６から製造した。
【０１２５】
中間体Ａ１１：（１Ｒ，２Ｒ）−２−アリル−１−イルシクロペンタノール
【０１２６】
【化２２】
【０１２７】
標記化合物は中間体Ａ９の製造について記載した方法を使用して中間体Ａ７から製造した。
【０１２８】
中間体Ａ１２：２−ブト−３−エン−１−イルシクロプロパノール
【０１２９】
【化２３】
【０１３０】
ギ酸メチル（３．５３ｍｌ，５６．５ｍｍｏｌ）とクロロチタントリイソプロポキシド（５６．５ｍｌ，５６．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２１０ｍＬ）に加えた−７８℃の混合物に１．０Ｍヘキセニルマグネシウムブロミド溶液（１１３ｍｌ，１１３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌後、−４０℃まで昇温し、２時間エージングさせた。反応混合物を室温まで昇温後、４０℃まで１時間かけて昇温した。反応混合物を氷冷１０％硫酸（５００ｍＬ）でクエンチした。生成物をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、油状物〜１５ｇを得た。５−１５％酢酸エチル／ヘキサンを使用して油状物をシリカクロマトグラフィーに付し、標記化合物（１．０ｇ，８％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８０（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｓ，１Ｈ），１．４５−１．１５（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｍ，１Ｈ），０．７０（ｍ，１Ｈ），０．３６（ｍ，１Ｈ）。
【０１３１】
中間体Ｂ
中間体Ｂ１：（２Ｓ）−シクロペンチル［（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ペント−４−エン−１−イルシクロペンチル］オキシ｝カルボニル）アミノ］酢酸
【０１３２】
【化２４】
【０１３３】
ステップ１：（２Ｓ）−シクロペンチル（イソシアナト）酢酸メチル
【０１３４】
【化２５】
【０１３５】
（２Ｓ）−アミノ（シクロペンチル）酢酸メチル塩酸塩（３．２１ｇ，１６．５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６９ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１３２ｍＬ）に懸濁した懸濁液を０℃まで冷却し、トリホスゲン（２．２１ｇ，７．４６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で３時間撹拌後、２０℃まで昇温し、ＤＣＭで希釈した。層分離し、水層をＤＣＭで再抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、揮発分を除去し、標記化合物（２．９５ｇ，９７％）を油状固体として得、次段階でそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．３６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，１Ｈ），２．３５−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．２４（ｍ，ＳＨ）。
【０１３６】
ステップ２：（２Ｓ）−シクロペンチル［（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ペント−４−エン−１−イルシクロペンチル］オキシ｝カルボニル）アミノ］酢酸メチル
【０１３７】
【化２６】
【０１３８】
（２Ｓ）−シクロペンチル（イソシアナト）酢酸メチル（１．５７ｇ，８．５６ｍｍｏｌ）と（１Ｒ，２Ｒ）−２−ペント−４−エン−１−イルシクロペンタノール（中間体Ａ９）（１．２０ｇ，７．７８ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（５６ｍＬ）溶液にＤＭＡＰ（０．９５ｇ，７．７８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えて処理した。得られた混合物を５時間８５℃で撹拌後、２０℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃとＨＣｌ（水溶液）（１Ｎ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、揮発分を除去して残渣を得、カラムクロマトグラフィー（勾配溶出，４−４０％ Ｅｔ２Ｏ／石油エーテル）により精製し、標記化合物（１．９７ｇ，７６％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３９】
ステップ３：（２Ｓ）−シクロペンチル［（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ペント−４−エン−１−イルシクロペンチル］オキシ｝カルボニル）アミノ］酢酸
（２Ｓ）−シクロペンチル［（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ペント−４−エン−１−イルシクロペンチル］オキシ｝カルボニル）アミノ］酢酸メチル（１．９７ｇ，５．８４ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．７４ｇ，１７．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：Ｈ２Ｏの１：１混液（６０ｍＬ）に加えた混合物を４０℃まで加熱した。溶液を４時間撹拌後、２０℃まで冷却した。ＴＨＦを減圧除去し、残った水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨ２Ｏとブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、揮発分を除去し、標記化合物（１．８５ｇ，９８％）を油状物として得、次段階でそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８４−５．７１（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝ＩＣｌＨｚ，１Ｈ），４．６０−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．０６（ｍ，１５Ｈ）。
【０１４０】
中間体Ｂ２：（２Ｓ）−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アリルシクロペンチル］オキシ｝カルボニル）アミノ］（シクロヘキシル）酢酸
【０１４１】
【化２７】
【０１４２】
ステップ１：（２Ｓ）−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アリルシクロペンチル］オキシ｝カルボニル）アミノ］（シクロヘキシル）酢酸メチル
【０１４３】
【化２８】
【０１４４】
中間体Ａ１１（３．４ｇ，２６．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７０ｍｌ）溶液に炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（８．２８ｇ，３２．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５１ｍｌ，３２．３ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２雰囲気下で６時間撹拌した。（２Ｓ）−アミノ（シクロヘキシル）酢酸メチル塩酸塩（８．３９ｇ，４０．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７．５１ｍｌ，５３．９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、Ｎ２雰囲気下で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を１Ｎ ＨＣｌ、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、揮発分を減圧除去して残渣を得、カラムクロマトグラフィー（勾配溶出，１０−３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物（５．２ｇ，６０％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３２４．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４５】
ステップ２：（２Ｓ）−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アリルシクロペンチル］オキシ｝カルボニル）アミノ］（シクロヘキシル）酢酸
中間体Ｂ２，ステップ１からの生成物（５．２ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏの２：１：１混液（１００ｍＬ）に溶解した溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．０２ｇ，４８．２ｍｍｏｌ）を加え、１２時間撹拌した。有機相を減圧除去し、残った水溶液を希ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、揮発分を除去し、標記化合物（４．９ｇ，１００％）を油状物として得、次段階でそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．７７（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．０，１０．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ）；５．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；５．０７−４．９１（ｍ，２Ｈ）；４．７５（ｓ，１Ｈ）；４．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ）；２．２７−２．１９（ｍ，１Ｈ）；２．０５−１．７１（ｍ，１０Ｈ）；１．８１−１．４８（ｍ，６Ｈ）；１．３６−１．０４（ｍ，８Ｈ）。
【０１４６】
中間体Ｂ３：（２Ｓ）−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アリルシクロペンチル］オキシ｝カルボニル）アミノ］（シクロペンチル）酢酸メチル
【０１４７】
【化２９】
【０１４８】
標記化合物は中間体Ｂ２の製造について記載した方法を使用して（２Ｓ）−アミノ（シクロペンチル）酢酸メチル塩酸塩と中間体Ａ１１から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．８５−５．７１（ｍ，１Ｈ）；５．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；５．０７−４．９３（ｍ，２Ｈ）；４．７５（ｓ，１Ｈ）；４．３５−４．２７（ｍ，１Ｈ）；２．３１−２．１９（ｍ，２Ｈ）；２．１０−１．７５（ｍ，４Ｈ）；１．９３−１．５９（ｍ，２Ｈ）；１．９２−１．３３（ｍ，８Ｈ）；１．４９−１．２２（ｍ，３Ｈ）。
【０１４９】
中間体Ｂ４：（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アリルシクロペンチル］オキシ｝カルボニル）−３−メチル−Ｌ−バリン酸メチル
【０１５０】
【化３０】
【０１５１】
標記化合物は中間体Ｂ２の製造について記載した方法を使用して３−メチル−Ｌ−バリン酸メチル塩酸塩と中間体Ａ１１から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．８３−５．７１（ｍ，１Ｈ）；５．１７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）；５．０４（ｓ，１Ｈ）；５．０３−４．９１（ｍ，１Ｈ）；４．７４（ｓ，１Ｈ）；４．１９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；２．３２−２．１４（ｍ，１Ｈ）；２．０２−１．８２（ｍ，４Ｈ）；１．６８−１．６１（ｍ，３Ｈ）；１．３５−１．１３（ｍ，２Ｈ）；１．０３（ｓ，９Ｈ）。
【０１５２】
中間体Ｂ５：Ｎ−｛［（２−ブト−３−エン−１−イルシクロペンチル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリン
【０１５３】
【化３１】
【０１５４】
標記化合物は中間体Ｂ２の製造について記載した方法を使用して３−メチル−Ｌ−バリン酸メチル塩酸塩と中間体Ａ６から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８０（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，３Ｈ），１．６４（ｍ，４Ｈ），１．３８−１．１２（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ）。
【０１５５】
中間体Ｂ６：（２Ｓ）−（｛［（２−ブト−３−エン−１−イルシクロプロピル）オキシ］カルボニル｝アミノ）（シクロペンチル）酢酸
【０１５６】
【化３２】
【０１５７】
標記化合物は中間体Ｂ１の製造について記載した方法を使用して（２Ｓ）−アミノ（シクロペンチル）酢酸メチル塩酸塩と中間体Ａ１２から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８２（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−３．６０（ｍ，４Ｈ），２．４０４．５０（ｍ，８Ｈ），１．５０４．２０（ｍ，４Ｈ），１．０２（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｍ，１Ｈ），０．５１（ｍ，１Ｈ）。
【０１５８】
中間体Ｂ７：（２Ｓ）−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ブト−３−エン−１−イルシクロペンチル］オキシ｝カルボニル）アミノ］（シクロペンチル）酢酸
【０１５９】
【化３３】
【０１６０】
標記化合物は中間体Ｂ１の製造について記載した方法を使用して（２Ｓ）−アミノ（シクロペンチル）酢酸メチル塩酸塩と中間体Ａ１０から製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３１０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６１】
中間体Ｃ
中間体Ｃ１：２−ブト−３−エン−１−イルイソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
【０１６２】
【化３４】
【０１６３】
ホモフタル酸無水物（１．５ｇ，９．２５ｍｍｏｌ）と、３−ブテン−１−アミン（１．１２９ｍｌ，１１．１０ｍｍｏｌ）と、４Ａモレキュラーシーブ（３００ｍｇ）をトルエン（１５ｍｌ）に加え、マイクロ波で１６０℃まで４０分間加熱した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、スラリーをＣＥＬＩＴＥで濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（勾配溶出，１０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物（０．７５ｇ，３６％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２１６．０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
中間体Ｃ２：２−ブト−３−エン−１−イル−６−メトキシイソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
【０１６５】
【化３５】
【０１６６】
ステップ１：２−（カルボキシメチル）−４−メトキシ安息香酸
【０１６７】
【化３６】
【０１６８】
ジイソプロピルアミン（３．４３ｍｌ，２４．０７ｍｍｏｌ）のＨＦ（３ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（９，６３ｍｌ，２４．０７ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を０℃まで５分間昇温後、−７８℃まで再冷却した。４−メトキシ−２−メチル安息香酸（１ｇ，６．０２ｍｍｏｌ）と炭酸ジメチル（１．０１３ｍｌ，１２．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を滴下した。添加の完了後、反応混合物を室温までゆっくりと昇温し、４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ １０ｍＬでクエンチし、１６時間撹拌した。層分離し、有機層をＨ２Ｏ（２×）で洗浄し、全水層を合わせ、氷浴に入れながら６Ｎ ＨＣｌでｐＨを２〜３に調整した。得られた白色沈殿を濾過し、減圧乾燥し、標記化合物（１．０９ｇ，８６％）を白色固体とした得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２１１．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
ステップ２：２−ブト−３−エン−１−イル−６−メトキシイソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
標記化合物はホモフタル酸無水物の代わりに２−（カルボキシメチル）−４−メトキシ安息香酸を使用し、中間体Ｃ１の手順に従って製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２４６．０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
中間体Ｃ３：２−ブト−３−エン−１−イル−６−クロロイソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
【０１７１】
【化３７】
【０１７２】
標記化合物は２−（カルボキシメチル）−４−クロロ安息香酸を使用し、中間体Ｃ２の手順に従って製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２５０．０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
中間体Ｃ４：２−ブト−３−エン−１−イル−７−フルオロイソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
【０１７４】
【化３８】
【０１７５】
標記化合物は２−（カルボキシメチル）−５−フルオロ安息香酸を使用し、中間体Ｃ２の手順に従って製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２３４．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
中間体Ｃ５：２−アリルイソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
【０１７７】
【化３９】
【０１７８】
標記化合物は３−ブテン−１−アミンの代わりにプロプ−２−エン−１−アミンを使用し、中間体１の手順に従って製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２０２．０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
中間体Ｄ
中間体Ｄ１：３−アリルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０１８０】
【化４０】
【０１８１】
標記化合物はＣｈｅｍ，Ｊｉ−Ｗａｎｇ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，２７，１４６７（１９９０）に従って製造した。
【０１８２】
中間体Ｄ２：３−アリル−７−ブロモキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０１８３】
【化４１】
【０１８４】
ステップ１：４−ブロモ−２−［（エトキシカルボニル）アミノ］安息香酸
【０１８５】
【化４２】
【０１８６】
２−アミノ−４−ブロモ安息香酸（３，７５ｇ，１７．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍｌ）溶液に室温でクロロギ酸エチル（５．００ｍｌ，５２．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃まで加熱し、２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、油状固体を得た。得られた固体をトルエン（５０ｍＬ）で希釈し、濃縮後、５％エーテル／ヘキサン（１００ｍＬ）を加えてトリチュレーションし、濾過後に固形分をヘキサンで洗浄し、標記化合物（４．６ｇ，９２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２８７．８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
ステップ２：３−アリル−７−ブロモキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０１８８】
【化４３】
【０１８９】
４−ブロモ−２−［（エトキシカルボニル）アミノ］安息香酸（４．６ｇ，１５．９７ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルモルホリン（３．５１ｍｌ，３１．９ｍｍｏｌ）と、アリルアミン（１．４３４ｍｌ，１９．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に室温でＢＯＰ（８．４７ｇ，１９．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。ＤＢＵ（２４．０７ｍｌ，１６０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、温度を６０℃まで上げた。混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を０．５Ｎ ＨＣＬ（２００ｍＬ）でクエンチし、３Ｎ ＨＣＬでｐＨを１．５に調整した。粘稠白色固体が認められた。反応混合物を水で〜４００ｍＬまで希釈し、１０分間撹拌し、固形分を濾過した。固形分を０．５Ｎ ＨＣＬ（５０ｍＬ）で洗浄後、スラリーを水洗し、一晩吸引乾燥し、標記化合物（４．５ｇ，１００％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２８０．８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
中間体Ｄ３：３−アリル−７−クロロキナゾリン−２，４（１Ｈ．３Ｈ）−ジオン
【０１９１】
【化４４】
【０１９２】
標記化合物は２−アミノ−４−クロロ安息香酸を使用し、中間体Ｄ２と同様の手順により製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２３６．９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
中間体Ｄ４：３−アリル−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ．３Ｈ）−ジオン
【０１９４】
【化４５】
【０１９５】
標記化合物は２−アミノ−４−トリフルオロメチル安息香酸を使用し、中間体Ｄ２と同様の手順により製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２７１．２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
中間体Ｄ５：３−アリル−７−（メチルスルホニル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０１９７】
【化４６】
【０１９８】
標記化合物は２−アミノ−４−メチルスルホニル安息香酸を使用し、中間体Ｄ２と同様の手順により製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
中間体Ｄ６：３−アリル−７−（メトキシ）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０２００】
【化４７】
【０２０１】
標記化合物は２−アミノ−４−メトキシ安息香酸を使用し、中間体Ｄ２と同様の手順により製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
中間体Ｄ７：３−アリル−８−メトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０２０３】
【化４８】
【０２０４】
標記化合物は２−アミノ−３−メトキシ安息香酸を使用し、中間体Ｄ２と同様の手順により製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
中間体Ｄ８：３−アリル−５−メトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０２０６】
【化４９】
【０２０７】
標記化合物は２−アミノ−６−メトキシ安息香酸を使用し、中間体Ｄ２と同様の手順により製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２３３．０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
中間体Ｄ９；３−アリル−２−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０２０９】
【化５０】
【０２１０】
２−アミノピリジン（９９６ｍｇ，１０．５８ｍｍｏｌ）とアリルマロン酸ジエチル（２０９８μｌ，１０．５８ｍｍｏｌ）を混合し、１６０℃まで純液で９時間加熱した。室温まで冷却すると、茶色い溶液が凝固した。固形分を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、標記化合物を黄褐色固体として得た（５８０ｍｇ，２７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２０３．０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
中間体Ｄ１０：３−アリル−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０２１２】
【化５１】
【０２１３】
アリルマロン酸ビス（ペンタクロロフェニル）（９０５ｍｇ，１．４１２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３５９ｍｌ，２．５８ｍｍｏｌ）を２−アミノ−４−メトキシピリジン（１６０ｍｇ，１．２８９ｍｍｏｌ）のアセトン（６．５ｍｌ）スラリーに加えた。スラリーを１６時間撹拌し、濾過し、アセトンで洗浄し、標記化合物を白色固体（１９４ｍｇ，６５％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２３３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
（実施例１）
（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２３Ｅ，２５ａＳ）−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２２，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１２，１１−ｂ］イソキノリン−１０−カルボキサミド
【０２１５】
【化５２】
【０２１６】
ステップ１：（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（２−ブト−３−エン−１−イル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル
【０２１７】
【化５３】
【０２１８】
２−ブト−３−エン−１−イルイソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（０．４９ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）と（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−ブロモフェニル）スルホニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチル２−メチル（１．０５ｇ，２２６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）溶液にＣｓ２ＣＯ３（１．１ｇ，３．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間４０℃で撹拌した。更に（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−ブロモフェニル）スルホニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチル２−メチル（１．０ｇ，２．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの混液に注ぎ、層分離した。有機層をＨ２Ｏ（２×）、１Ｎ ＨＣｌ（１×）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（勾配溶出，１０−４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物（０．８３ｇ，８３％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４４３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
ステップ２：（４Ｒ）−４−［（２−ブト−３−エン−１−イル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）オキシ］−Ｌ−プロリン酸メチル
【０２２０】
【化５４】
【０２２１】
ステップ１からの生成物の一部（１５０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却後、ＴＦＡ（４ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた油状物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３に分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を油状物として得た（１１３ｍｇ，９７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３４２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
ステップ３：（４Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アリルシクロペンチル］オキシ｝カルボニル）アミノ］−２−シクロペンチルアセチル｝−４−［（２−ブト−３−エン−１−イル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）オキシ］−Ｌ−プロリン酸メチル
【０２２３】
【化５５】
【０２２４】
ステップ２からの生成物（３１ Ｓｍｇ，０．９２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍｌ）溶液に中間体Ｂ３（３５６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（４２４ｍｇ，１．１１５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＥＡ（０．４８７ｍｌ，２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２×）、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３（２×）、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（勾配溶出，１５−５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物（０．２７６ｇ，４８％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
ステップ４：（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２３Ｅ，２５ａＳ）−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２２，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１２，１１−ｂ］イソキノリン−１０−カルボン酸メチル
【０２２６】
【化５６】
【０２２７】
ステップ３からの生成物（３９０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１００ｍＬ）溶液に脱気下にｐ−ベンゾキノン（２０．４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）とＺｈａｎ １ｂ触媒（７３ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後に、反応混合物を減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（勾配溶出，１５−４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物を灰色泡状物として得た（２１５ｍｇ，５３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
ステップ５：（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２３Ｅ，２５ａＳ）−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２２，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１２，１１−ｂ］イソキノリン−１０−カルボン酸
【０２２９】
【化５７】
【０２３０】
ステップ４からの生成物の一部（４０ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ ２：１：１（２ｍｌ）溶液に水酸化リチウム一水和物（５．７７μｌ，０．２０８ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応混合物を６Ｎ ＨＣｌ（３５μＬ）で処理した。有機層を減圧除去し、残った水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、溶媒を除去し、標記化合物（３９ｍｇ，１００％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
ステップ６：（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２３Ｅ，２５ａＳ）−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２２，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１２，１１−ｂ］イソキノリン−１０−カルボキサミド
ステップ５からの生成物（３９ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に中間体Ａ１（２１．６１ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（３０．８ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）と、ＤＩＥＡ（０．０４７ｍｌ，０．２７０ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。反応混合物を逆相クロマトグラフィーにより直接精製し、得られた生成物を減圧濃縮し、標記化合物を白色固体（３０ｍｇ，５６％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ７９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
実施例１に要約した手順に従い、適切な中間体Ａ、Ｂ及びＣを使用して以下の化合物を製造した。
【０２３３】
【表２】
【０２３４】
（実施例１３）
（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２５ａＲ）−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２２，２３，２４，２５，２５ａ−ヘキサデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１２，１１−ｂ］イソキノリン−１０−カルボキサミド
【０２３５】
【化５８】
【０２３６】
ステップ１：（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２５ａＲ）−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２２，２３，２４，２５，２５ａ−ヘキサデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１２，１１−ｂ］イソキノリン−１０−カルボン酸メチル
【０２３７】
【化５９】
【０２３８】
実施例１，ステップ４からの生成物（８０ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液にＰｄ／Ｃ（２１．５８ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下で１６時間撹拌した。反応混合物をシリンジフィルターで濾過し、有機層を減圧除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（勾配溶出，２０−４５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物を灰色泡状物（６６ｍｇ，８２％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｒｈ／Ｃ，ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（５０：５０）。
【０２３９】
ステップ２：（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２５ａＲ）−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２２，２３，２４，２５，２５ａ−ヘキサデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１２，１１−ｂ］イソキノリン−１０−カルボン酸
【０２４０】
【化６０】
【０２４１】
ステップ１からの生成物を使用し、実施例１，ステップ５の手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
ステップ３：（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２５ａＲ）−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２２，２３，２４，２５，２５ａ−ヘキサデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１２，１１−ｂ］イソキノリン−１０−カルボキサミド
ステップ２からの生成物を使用し、実施例１，ステップ６の手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ７９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
実施例１，ステップ１〜４から実施例１３に要約した手順に従い、適切な中間体Ａ、Ｂ及びＣを使用して以下の化合物を製造した。
【０２４４】
【表３】
【０２４５】
（実施例３７）
（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２５ａＲ）−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２１ａ，２２，２２ａ，２３，２４，２５，２５ａ−オクタデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１９，２０］シクロプロパ［１４，１５］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロイコシノ［１２，１１−ｂ］イソキノリン−１０−カルボキサミド
【０２４６】
【化６１】
【０２４７】
ステップ１：（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２６ａＲ）−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２６，２６ａ−テトラデカヒドロ−１Ｈ，１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１９，２０］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロイコシノ［１２，１１−ｂ］イソキノリン−１０−カルボン酸メチル
【０２４８】
【化６２】
【０２４９】
標記化合物は中間体Ｃ５及びＢ１を使用して実施例１と同様の手順により製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
ステップ２：（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２５ａＲ）−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２１ａ，２２，２２ａ，２３，２４，２５，２５ａ−オクタデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１９，２０］シクロプロパ［１４，１５］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロイコシノ［１２，１１−ｂ］イソキノリン−１０−カルボン酸メチル
【０２５１】
【化６３】
【０２５２】
（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２６ａＲ）−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２６，２６ａ−テトラデカヒドロ−１Ｈ，１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１９，２０］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロイコシノ［１２，１１−ｂ］イソキノリン−１０−カルボン酸メチル（９０ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル／ＴＨＦ（２ｍｌ）に加えた混合物にＰｄＯＡｃ２（６．６７ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。この混合物にジアゾメタン（０．９７ｍｍｏｌ，１０当量）のジエチルエーテル（２ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を１０分間撹拌し、更にジアゾメタン（２ｍＬ）と触媒を加えた。更にジアゾメタン溶液（２ｍＬ）と触媒を１時間かけて２倍量加えると、〜９５％の変換が得られた。反応混合物を窒素ブリードで蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を得た（６０ｍｇ，６５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
ステップ３：（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２５ａＲ）−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２１ａ，２２，２２ａ，２３，２４，２５，２５ａ−オクタデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１９，２０］シクロプロパ［１４，１５］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロイコシノ［１２，１１−ｂ］イソキノリン−１０−カルボン酸
【０２５４】
【化６４】
【０２５５】
標記化合物は（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２５ａＲ）−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２１ａ，２２，２２ａ，２３，２４，２５，２５ａ−オクタデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１９，２０］シクロプロパ［１４，１５］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロイコシノ［１２，１１−ｂ］イソキノリン−１０−カルボン酸メチルを使用して実施例１，ステップ５と同様に製造した（収率１００％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】
ステップ４：（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２５ａＲ）−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２１ａ，２２，２２ａ，２３，２４，２５，２５ａ−オクタデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１９，２０］シクロプロパ［１４，１５］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロイコシノ［１２，１１−ｂ］イソキノリン−１０−カルボキサミド
【０２５７】
【化６５】
【０２５８】
標記化合物は（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２５ａＲ）−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２１ａ，２２，２２ａ，２３，２４，２５，２５ａ−オクタデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１９，２０］シクロプロパ［１４，１５］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロイコシノ［１２，１１−ｂ］イソキノリン−１０−カルボン酸を使用して実施例１，ステップ６と同様に製造した（収率６６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ８１８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
（実施例３８）
（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２４ａＳ）−１６−クロロ−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−５，８，１９−トリオキソ−２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２２，２２ａ，２３，２３ａ，２４，２４ａ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］シクロプロパ［１５，１６］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１２，１１−ｂ］イソキノリン−１０−カルボキサミド
【０２６０】
【化６６】
【０２６１】
標記化合物は中間体Ｃ３及びＢ３を使用して実施例３７と同様に製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ８３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
（実施例３９）
（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボキサミド
【０２６３】
【化６７】
【０２６４】
ステップ１：（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−アリル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル
【０２６５】
【化６８】
【０２６６】
標記化合物は３−アリルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを使用して実施例１，ステップ１と同様に製造した（収率８３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
ステップ２：（４Ｒ）−４−［（３−アリル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）オキシ］−Ｌ−プロリン酸メチル
【０２６８】
【化６９】
【０２６９】
標記化合物は（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−アリル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルを使用して実施例１，ステップ２と同様の手順により製造した（収率９９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
ステップ３：（４Ｒ）−４−［（３−アリル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）オキシ］−１−｛（２Ｓ）−２−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ブト−３−エン−１−イルシクロペンチル］オキシ｝カルボニル）アミノ］−２−シクロペンチルアセチル｝−Ｌ−プロリン酸メチル
【０２７１】
【化７０】
【０２７２】
標記化合物は（４Ｒ）−４−［（３−アリル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）オキシ］−Ｌ−プロリン酸メチルと中間体Ｂ７を使用して実施例１，ステップ３と同様に製造した（収率６４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
ステップ４：（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボン酸メチル
【０２７４】
【化７１】
【０２７５】
標記化合物は（４Ｒ）−４−［（３−アリル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）オキシ］−１−｛（２Ｓ）−２−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ブト−３−エン−１−イルシクロペンチル］オキシ｝カルボニル）アミノ］−２−シクロペンチルアセチル｝−Ｌ−プロリン酸メチルを使用して実施例１，ステップ４と同様に製造した（収率９３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
ステップ５：（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボン酸
【０２７７】
【化７２】
【０２７８】
標記化合物は（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボン酸メチルを使用して実施例１，ステップ５と同様に製造した（収率１００％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
ステップ６：（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボキサミド
【０２８０】
【化７３】
【０２８１】
標記化合物は（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボン酸を使用して実施例１，ステップ６と同様に製造した（収率６４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ７９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
実施例３９に要約した手順に従い、適切な中間体Ａ、Ｂ及びＤを使用して以下の化合物を製造した。
【０２８３】
【表４】
【０２８４】
（実施例５９）
（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−５，８，１９−トリオキソ−１６−フェニル−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボキサミド
【０２８５】
【化７４】
【０２８６】
ステップ１：（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−１６−ブロモ−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボン酸メチル
【０２８７】
【化７５】
【０２８８】
標記化合物は中間体Ｄ２を使用して実施例３９と同様に製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６７１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
ステップ２：（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボン酸メチル
【０２９０】
【化７６】
【０２９１】
密閉管で（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−１６−ブロモ−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−１６−フェニル−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボン酸メチル（１００ｍｇ．０．１４９ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ，０．２２３ｍｌ，０．４４７ｍｍｏｌ）とＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１７．２１ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。フェニルボロン酸（２７．２ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃まで加熱した。反応混合物を２時間撹拌し、冷却し、ＫＨＳＯ４水溶液で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、泡状物とした。２０−５０％酢酸エチル／ヘキサンを使用して泡状物をシリカクロマトグラフィーに付し、泡状物８１ｍｇを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６６９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
ステップ３：（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−５，８，１９−トリオキソ−１６−フェニル−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボキサミド
【０２９３】
【化７７】
【０２９４】
標記化合物は（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−１６−フェニル−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボン酸メチルを使用して実施例３９と同様に製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ８６７．３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
（実施例６０）
（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−５，８，１９−トリオキソ−１６−フェニル−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボキサミド
【０２９６】
【化７８】
【０２９７】
標記化合物は（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−１６−フェニル−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボン酸メチルを使用して実施例３９と同様に製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ８６９．３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
（実施例６１）
（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１６−メチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボキサミド
【０２９９】
【化７９】
【０３００】
ステップ１：（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−７−シクロペンチル−１６−メチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボン酸メチル
【０３０１】
【化８０】
【０３０２】
実施例５９，ステップ１の（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−１６−ブロモ−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボン酸メチル（１００ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に窒素パージ下にテトラメチル錫（０．０４１ｍｌ，０．２９８ｍｍｏｌ）と、塩化リチウム（５０．５ｍｇ，１．１９１ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（１５．６２ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）と、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１５．６８ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃まで３時間加熱した。反応混合物をＫＨＳＯ４水溶液で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、２０−５０％酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカクロマトグラフィーに付し、標記化合物を泡状物として得た（７４ｍｇ，８２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６０７，３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
ステップ２：（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１６−メチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボキサミド
【０３０４】
【化８１】
【０３０５】
標記化合物は（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−７−シクロペンチル−１６−メチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボン酸メチルを使用して実施例３９と同様に製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ８０５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
（実施例６２）
（１Ｒ，１４Ｅ，１８Ｓ，２２Ｒ，２６Ｓ，２９Ｓ）−２６−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−７−メチル−１１，２４，２７−トリオキソ−２，２３−ジオキサ−４，１２，２５，２８−テトラアザペンタシクロ［２６．２．１．０３，１２．０５，１０．０１８，２２］ヘントリアコンタ−３，５，７，９，１４−ペンタエン−２９−カルボキサミド
【０３０７】
【化８２】
【０３０８】
標記化合物は（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−７−シクロペンチル−１６−メチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボン酸メチルを使用して実施例３９と同様に製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ８０７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
（実施例６３）
（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−１６−シアノ−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボキサミド
【０３１０】
【化８３】
【０３１１】
ステップ１：（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−１６−シアノ−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボン酸メチル
【０３１２】
【化８４】
【０３１３】
実施例５９，ステップ１の（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−１６−ブロモ−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボン酸メチル（５０ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に窒素パージ下にシアン化亜鉛（５．２０μｌ，０．０８２ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（８．６０ｍｇ，７．４５μｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃に３時間加熱した。反応混合物を濾過し、逆相クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た（３６ｍｇ，７８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
ステップ２：（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−１６−シアノ−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボキサミド
【０３１５】
【化８５】
【０３１６】
標記化合物は（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−１６−シアノ−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボン酸メチルを使用して実施例３９と同様に製造した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ８１６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
（実施例６４）
（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−１６−シアノ−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボキサミド
【０３１８】
【化８６】
【０３１９】
標記化合物は（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−１６−シアノ−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボン酸メチルを使用して実施例３９と同様に製造した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ８１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
（実施例６５）
（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２５ａＲ）−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２２，２３，２４，２５，２５ａ−ヘキサデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボキサミド
【０３２１】
【化８７】
【０３２２】
ステップ１：（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＲ）−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボン酸メチル
【０３２３】
【化８８】
【０３２４】
標記化合物は（４Ｒ）−４−［（３−アリル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）オキシ］−１−｛（２Ｓ）−２−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ブト−３−エン−１−イルシクロペンチル］オキシ｝カルボニル）アミノ］−２−シクロペンチルアセチル｝−Ｌ−プロリン酸メチルと触媒として炭素担持５％ロジウムを１：１ ＥｔＯＡｃＭｅＯＨ中で使用して実施例１３と同様に製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
ステップ２：（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＲ）−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボン酸
【０３２６】
【化８９】
【０３２７】
標記化合物は（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＲ）−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボン酸メチルを使用して実施例１，ステップ５と同様に製造した（収率９０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
ステップ３：（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２５ａＲ）−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２２，２３，２４，２５，２５ａ−ヘキサデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボキサミド
【０３２９】
【化９０】
【０３３０】
標記化合物は（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボン酸を使用して実施例１，ステップ６と同様に製造した（収率６０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ７９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
実施例５９〜６５に要約した手順に従い、適切な中間体Ａ、Ｂ及びＤを使用して以下の化合物を製造した。
【０３３２】
【表５】
【０３３３】
（実施例８１）
（１Ｒ，１０Ｅ及び１０Ｚ，１４Ｓ，１８Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−７，２０，２３−トリオキソ−２，１９−ジオキサ−８，２１，２４−トリアザテトラシクロ［２２．２．１．０３，８．０１４，１８］ヘプタコサ−３，５，１０−トリエン−２５−カルボキサミド
【０３３４】
【化９１】
【０３３５】
ステップ１：２−（ベンジルオキシ）−６−フルオロピリジン
【０３３６】
【化９２】
【０３３７】
オーブン乾燥した２Ｌ三口丸底フラスコに窒素下にベンジルアルコール（９．０４ｍｌ，８７ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）を仕込んだ。滴下漏斗を取り付け、２，６−ジフルオロピリジン（１０．００ｇ，８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を加えた。撹拌下に水素化ナトリウム（３．８２ｇ，９６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。５０℃油浴で４５分間加熱し、室温まで冷却した。滴下漏斗の内容物を滴下した。１８時間後に水に注入した。酢酸エチルで３回抽出し、有機部分を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで蒸発させた。ヘキサンを溶離液として粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付した。フラクションを蒸発させ、標記化合物を無色油状物として得た（１７．７０ｇ，８７ｍｍｏｌ，収率１００％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２０４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
ステップ２：（４Ｒ）−４−｛［６−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン
【０３３９】
【化９３】
【０３４０】
５００ｍＬ三口丸底フラスコに窒素下にＢｏｃ−Ｌ−４−ヒドロキシプロリン（Ｃｈｃｍ Ｉｍｐｅｘ）（２．００ｇ，８．６５ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（８０ｍｌ）を仕込んだ。滴下漏斗を取り付け、ステップ１の生成物（１．７５８ｇ，８．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を氷浴で＋１８℃まで冷却した。内部温度を＜２０℃に保ちながらカリウム−ｔ−ブトキシド（２．９１ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。４５分間室温で撹拌した。１５℃まで冷却した。滴下漏斗の内容物を滴下した。室温まで昇温した。１．５時間撹拌した。２．５％重硫酸カリウムに注入した。酢酸エチルで３回抽出し、有機部分を合わせて水と次いでブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで蒸発させ、標記化合物を白色泡状物として得た（３．５８ｇ，８．６５ｍｍｏｌ，収率１００％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４１】
ステップ３：（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［６−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル
【０３４２】
【化９４】
【０３４３】
５００ｍＬ丸底フラスコに窒素下にステップ２の生成物（７．１７ｇ，１７．３０ｍｍｏｌ）と、メタノール（５０ｍｌ）と、ジクロロメタン（５０ｍｌ）を仕込んだ。滴下漏斗を取り付け、トリメチルシリルジアゾメタンのジエチルエーテル（２，０Ｍ）（２５．９ｍｌ，５１．９ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応フラスコを氷浴で冷却した。滴下漏斗の内容物を滴下した。バブリングした。０．５時間後にＨＰＬＣ／ＭＳは良好な結果を示す。２．５％重硫酸カリウムの滴下によりクエンチした。蒸発させ、メタノールを除去した。水を加えた。酢酸エチルで３回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで蒸発させた。８０ヘキサン／２０酢酸エチルを溶離液としてフラッシュカラムクロマトグラフィーに付した。生成物を含有するフラクションを蒸発させ、標記化合物を無色油状物として得た（６．５０ｇ，１５．１７ｍｍｏｌ，収率８８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４２９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４４】
ステップ４：（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル
【０３４５】
【化９５】
【０３４６】
パールジャーにステップ３の生成物（６．５０ｇ，１５．１７ｍｍｏｌ）と、ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）と、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．２５０ｇ，２．３４９ｍｍｏｌ）を仕込んだ。４８ｐｓｉで水素化した。１８時間後に反応が完了した。セライトで濾過した。濾液を蒸発させ、標記化合物を白色泡状物として得た（４．９５ｇ，１４，６３ｍｍｏｌ，収率９６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３３９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
ステップ５：（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［６−（アリルオキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル
【０３４８】
【化９６】
【０３４９】
５００ｍＬ丸底フラスコに窒素下にステップ４の生成物（４．９５ｇ，１４．６３ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）と、臭化アリル（２．５３ｍｌ，２９．３ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（４．７７ｇ，１４．６３ｍｍｏｌ）を仕込んだ。６０℃油浴で１８時間加熱した。ＨＰＬＣ／ＭＳは良好な結果を示した。冷却した。蒸発させた。２．５％重硫酸カリウムを加えた。酢酸エチルで３回抽出し、有機部分を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで蒸発させた。７０ヘキサン／３０酢酸エチルを溶離液としてフラッシュカラムクロマトグラフィーに付した。生成物を含有するフラクションを蒸発させ、標記化合物を淡色油状物として得た（４．５６ｇ，１２．０５ｍｍｏｌ，収率８２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３７９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５０】
ステップ６：（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（１−アリル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル
【０３５１】
【化９７】
【０３５２】
オーブン乾燥した１００ｍＬケルダールフラスコに窒素下にステップ５の生成物（２．８２ｇ，７．４５ｍｍｏｌ）とトルエン（１５ｍｌ）を仕込んだ。５分間窒素脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４３１ｇ，０．３７３ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃油浴で１時間加熱した。ＨＰＬＣ／ＭＳは生成物を示す。ＨＰＬＣ／ＭＳは２時間後に良好な結果を示す。冷却した。蒸発させた。９９塩化メチレン／１メタノールを溶離液としてフラッシュカラムクロマトグラフィーに付した。生成物を含有するフラクションを蒸発させ、標記化合物を油状物／泡状物として得た（１．９１ｇ，５．０５ｍｍｏｌ，収率６７．７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３７９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５３】
ステップ７：（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（１−アリル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）オキシ］−２−（メトキシカルボニル）ピロリジニウムクロリド
【０３５４】
【化９８】
【０３５５】
１００ｍＬ丸底フラスコにステップ６の生成物（１．９１ｇ，５．０５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ）（３０ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した。蒸発させた。エタノールを加えた。蒸発させた。これを繰返した。標記化合物は淡色泡状物のままであった（１．５９％，５．０５ｍｍｏｌ，収率１００％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２７９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５６】
ステップ８：（４Ｒ）−４−［（１−アリル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）オキシ］−１−｛（２Ｓ）−２−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ブト−３−エン−１−イルシクロペンチル］オキシ｝カルボニル）アミノ］−２−シクロペンチルアセチル｝−Ｌ−プロリン酸メチル
【０３５７】
【化９９】
【０３５８】
標記化合物は（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（１−アリル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）オキシ］−２−（メトキシカルボニル）ピロリジニウムクロリドと中間体Ｂ７を使用して実施例１，ステップ３と同様に製造した（収率７１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５７０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５９】
ステップ９：（１Ｒ，１０Ｅ及び１０Ｚ，１４Ｓ，１８Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロペンチル−７，２０，２３−トリオキソ−２，１９−ジオキサ−８，２１，２４−トリアザテトラシクロ［２２．２．１．０３，８．０１４，１８］ヘプタコサ−３，５，１０−トリエン−２５−カルボン酸メチル
【０３６０】
【化１００】
【０３６１】
標記化合物は（４Ｒ）−４−［（１−アリル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）オキシ］−１−｛（２Ｓ）−２−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ブト−３−エン−１−イルシクロペンチル］オキシ｝カルボニル）アミノ］−２−シクロペンチルアセチル｝−Ｌ−プロリン酸メチルを使用して実施例１，ステップ４と同様に製造した（収率１００％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６２】
ステップ１０：（１Ｒ，１０Ｅ，及び１０Ｚ，１４Ｓ，１８Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロペンチル−７，２０，２３−トリオキソ−２，１９−ジオキサ−８，２１，２４−トリアザテトラシクロ［２２．２．１．０３，８．０１４，１８］ヘプタコサ−３，５，１０−トリエン−２５−カルボン酸
【０３６３】
【化１０１】
【０３６４】
標記化合物は（１Ｒ，１０Ｅ及び１０Ｚ，１４Ｓ，１８Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロペンチル−７，２０，２３−トリオキソ−２，１９−ジオキサ−８，２１，２４−トリアザテトラシクロ［２２．２．１．０３，８．０１４，１８］ヘプタコサ−３，５，１０−トリエン−２５−カルボン酸メチルを使用して実施例１，ステップ５と同様に製造した（収率８３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５２８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６５】
ステップ１１：（１Ｒ，１０Ｅ及び１０Ｚ，１４Ｓ，１８Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−７，２０，２３−トリオキソ−２，１９−ジオキサ−８，２１，２４−トリアザテトラシクロ［２２．２．１．０３，８．０１４，１８］ヘプタコサ−３，５，１０−トリエン−２５−カルボキサミド
【０３６６】
【化１０２】
【０３６７】
標記化合物は（１Ｒ，１０Ｅ及び１０Ｚ，１４Ｓ，１８Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロペンチル−７，２０，２３−トリオキソ−２，１９−ジオキサ−８，２１，２４−トリアザテトラシクロ［２２．２．１．０３，８．０１４，１８］ヘプタコサ−３，５，１０−トリエン−２５−カルボン酸を使用して実施例１，ステップ６と同様に製造し、収率３１％を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ７４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６８】
（実施例８２）
（１Ｒ，１４Ｒ，１８Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−７，２０，２３−トリオキソ−２，１９−ジオキサ−８，２１，２４−トリアザテトラシクロ［２２．２．１．０３，８．０１４，１８］ヘプタコサ−３，５−ジエン−２５−カルボキサミド
【０３６９】
【化１０３】
【０３７０】
ステップ１：（１Ｒ，１４Ｒ，１８Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロペンチル−７，２０，２３−トリオキソ−２，１９−ジオキサ−８，２１，２４−トリアザテトラシクロ［２２．２．１．０３，８．０１４，１８］ヘプタコサ−３，５−ジエン−２５−カルボン酸メチル
【０３７１】
【化１０４】
【０３７２】
標記化合物は（１Ｒ，１０Ｅ及び１０Ｚ，１４Ｓ，１８Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロペンチル−７，２０，２３−トリオキソ−２，１９−ジオキサ−８，２１，２４−トリアザテトラシクロ［２２．２．１．０３，８．０１４，１８］ヘプタコサ−３，５，１０−トリエン−２５−カルボン酸メチルを使用し、溶媒としてＴＨＦの代わりにエタノールを使用して実施例１３，ステップ１と同様に製造し、収率９４％を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５４４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７３】
ステップ２：（１Ｒ，１４Ｒ，１８Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロペンチル−７，２０，２３−トリオキソ−２，１９−ジオキサ−８，２１，２４−トリアザテトラシクロ［２２．２．１．０３，８．０１４，１８］ヘプタコサ−３，５−ジエン−２５−カルボン酸
【０３７４】
【化１０５】
【０３７５】
標記化合物は（１Ｒ，１４Ｒ，１８Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロペンチル−７，２０，２３−トリオキソ−２，１９−ジオキサ−８，２１，２４−トリアザテトラシクロ［２２．２．１．０３，８．０１４，１８］ヘプタコサ−３，５−ジエン−２５−カルボン酸メチルを使用して実施例１，ステップ５と同様に製造し、収率１００％を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７６】
ステップ３：（１Ｒ，１４Ｒ，１８Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−７，２０，２３−トリオキソ−２，１９−ジオキサ−８，２１，２４−トリアザテトラシクロ［２２．２．１．０３，８．０１４，１８］ヘプタコサ−３，５−ジエン−２５−カルボキサミド
【０３７７】
【化１０６】
【０３７８】
標記化合物は（１Ｒ，１４Ｒ，１８Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロペンチル−７，２０，２３−トリオキソ−２，１９−ジオキサ−８，２１，２４−トリアザテトラシクロ［２２．２．１．０３，８．０１４，１８］ヘプタコサ−３，５−ジエン−２５−カルボン酸を使用して実施例１，ステップ６と同様に製造し、収率６１％を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ７４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７９】
（実施例８３）
（１Ｒ，１４Ｒ，１８Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−６−ブロモ−２２−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−７，２０，２３−トリオキソ−２，１９−ジオキサ−８，２１，２４−トリアザテトラシクロ［２２．２．１．０３，８．０１４，１８］ヘプタコサ−３，５−ジエン−２５−カルボキサミド
【０３８０】
【化１０７】
【０３８１】
ステップ１：（１Ｒ，１４Ｒ，１８Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−６−ブロモ−２２−シクロペンチル−７，２０，２３−トリオキソ−２，１９−ジオキサ−８，２１，２４−トリアザテトラシクロ［２２．２．１．０３，８．０１４，１８］ヘプタコサ−３，５−ジエン−２５−カルボン酸メチル
【０３８２】
【化１０８】
【０３８３】
２５ｍＬ丸底フラスコに窒素下に実施例８２，ステップ１の生成物（２３８ｍｇ，０．４３８ｍｍｏｌ）と、ＮＢＳ（３９．０ｍｇ，０．２１９ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（１５ｍｌ）を仕込んだ。室温で１０分間撹拌した。ＨＰＬＣ／ＭＳは主に目的生成物からなり、出発材料が少ないことを示す。更にＮＢＳ １０ｍｇを加えた。まだ少量の出発材料が残っている。更に１０ｍｇのＮＢＳを加えた。ＨＰＬＣ／ＭＳは良好な結果を示す。冷却した。蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル勾配を溶離液としてＩＳＣＯクロマトグラフィーに付した。生成物を含有するフラクションを蒸発させ、標記化合物を白色固体として得た（２２４ｍｇ，０．３６０ｍｍｏｌ，収率８２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６２３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８４】
ステップ２：（１Ｒ，１４Ｒ，１８Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−６−ブロモ−２２−シクロペンチル−７，２０，２３−トリオキソ−２，１９−ジオキサ−８，２１，２４−トリアザテトラシクロ［２２．２．１．０３，８．０１４，１８］ヘプタコサ−３，５−ジエン−２５−カルボン酸
【０３８５】
【化１０９】
【０３８６】
標記化合物は（１Ｒ，１４Ｒ，１８Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−６−ブロモ−２２−シクロペンチル−７，２０，２３−トリオキソ−２，１９−ジオキサ−８，２１，２４−トリアザテトラシクロ［２２．２．１．０３，８．０１４，１８］ヘプタコサ−３，５−ジエン−２５−カルボン酸メチルを使用して実施例１，ステップ５と同様に製造し、収率１００％を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６０９．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８７】
ステップ３：（１Ｒ，１４Ｒ，１８Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−６−ブロモ−２２−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−７，２０，２３−トリオキソ−２，１９−ジオキサ−８，２１，２４−トリアザテトラシクロ［２２．２．１．０３，８．０１４，１８］ヘプタコサ−３，５−ジエン−２５−カルボキサミド
【０３８８】
【化１１０】
【０３８９】
標記化合物は（１Ｒ，１４Ｒ，１８Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−６−ブロモ−２２−シクロペンチル−７，２０，２３−トリオキソ−２，１９−ジオキサ−８，２１，２４−トリアザテトラシクロ［２２．２．１．０３，８．０１４，１８］ヘプタコサ−３，５−ジエン−２５−カルボン酸を使用して実施例１，ステップ６と同様に製造し、収率４９％を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ８２１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９０】
（実施例８４）
（１Ｒ，１４Ｒ，１８Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−７，２０，２３−トリオキソ−６−フェニル−２，１９−ジオキサ−８，２１，２４−トリアザテトラシクロ［２２．２．１．０３，８．０１４，１８］ヘプタコサ−３，５−ジエン−２５−カルボキサミド
【０３９１】
【化１１１】
【０３９２】
ステップ１：（１Ｒ，１４Ｒ，１８Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロペンチル−７，２０，２３−トリオキソ−６−フェニル−２，１９−ジオキサ−８，２１，２４−トリアザテトラシクロ［２２．２．１．０３，８．０１４，１８］ヘプタコサ−３，５−ジエン−２５−カルボン酸メチル
【０３９３】
【化１１２】
【０３９４】
オーブン乾燥した１００ｍＬケルダールフラスコに窒素下に実施例８３，ステップ１の生成物（１００ｍｇ，０．１６１ｍｍｏｌ）と、ジオキサン（５ｍｌ）と、フェニルボロン酸（２４．４８ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（６５．４ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ）と、トリシクロヘキシルホスフィン（１３．５１ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１７．６５ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）を仕込んだ。８０℃油浴で２０時間加熱した。ＨＰＬＣ／ＭＳは良好な結果を示す。冷却した。２．５％重硫酸カリウムに注入した。酢酸エチルで３回抽出し、有機部分を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル勾配を溶離液としてＩＳＣＯクロマトグラフィーに付した。生成物を含有するフラクションを蒸発させると、標記化合物が白色固体として残った（７５ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ，収率７５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６２０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９５】
ステップ２：（１Ｒ，１４Ｒ，１８Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロペンチル−７，２０，２３−トリオキソ−６−フェニル−２，１９−ジオキサ−８，２１，２４−トリアザテトラシクロ［２２．２．１．０３，８．０１４，１８］ヘプタコサ−３，５−ジエン−２５−カルボン酸
【０３９６】
【化１１３】
【０３９７】
標記化合物は（１Ｒ，１４Ｒ，１８Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロペンチル−７，２０，２３−トリオキソ−６−フェニル−２，１９−ジオキサ−８，２１，２４−トリアザテトラシクロ［２２．２．１．０３，８．０１４，１８］ヘプタコサ−３，５−ジエン−２５−カルボン酸メチルを使用して実施例１，ステップ５と同様に製造し、収率１００％を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６０６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９８】
ステップ３：（１Ｒ，１４Ｒ，１８Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−７，２０，２３−トリオキソ−６−フェニル−２，１９−ジオキサ−８，２１，２４−トリアザテトラシクロ［２２．２．１．０３，８．０１４，１８］ヘプタコサ−３，５−ジエン−２５−カルボキサミド
【０３９９】
【化１１４】
【０４００】
標記化合物は（１Ｒ，１４Ｒ，１８Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロペンチル−７，２０，２３−トリオキソ−６−フェニル−２，１９−ジオキサ−８，２１，２４−トリアザテトラシクロ［２２．２．１．０３，８．０１４，１８］ヘプタコサ−３，５−ジエン−２５−カルボン酸を使用して実施例１，ステップ６と同様に製造し、収率５０％を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ８１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０１】
（実施例８７）
ＮＳ３プロテアーゼ１ｂ Ｒ１５５Ｋ Ｋｉ活性
以下に記載すると共に国際特許出願公開ＷＯ２００６／１０２０８７に記載されているようなプロテアーゼ時分割蛍光（ＴＲＦ）アッセイを使用してＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害活性を実施した。Ｒ１５５Ｋ突然変異を含むように改変したＨＣＶ遺伝子型１ｂ（ＢＫ）ＮＳ３を使用してアッセイを実施した。
【０４０２】
５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５，１５０ｍＭ ＮａＣｌ，１５％グリセロール，０．１５％ ＴＲＩＴＯＮ Ｘ−１００，１０ｍＭ ＤＴＴ及び０．１％ＰＥＧ ８０００を含有するアッセイ緩衝液中で最終容量１００μｌとしてアッセイを実施した。ＤＭＳＯ中で各種濃度の阻害剤の存在下にＮＳ３及びＮＳ４Ａプロテアーゼを３０分間プレインキュベートする。ＴＲＦペプチド基質（終濃度１００ｎＭ）を加えることにより反応を開始する。室温で１時間後に５００ｍＭ ＭＥＳ（ｐＨ５．５）１００μｌを加え、ＮＳ３による基質の加水分解を停止する。３４０ｎｍ励起、６１５ｎｍ発光及び４００μｓ減衰としてＶＩＣＴＯＲ Ｖ２又はＦＵＳＩＯＮ蛍光光度計（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ ａｎｄ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用し、蛍光発生を検出する。シグナル対バックグラウンド比（Ｓ／Ｂ）が１０〜３０となるようにＲ１５５Ｋ突然変異を含む酵素の試験濃度を選択した。データへの標準４パラメーターフィットを使用してＩＣ５０値を求める。下式を使用してＩＣ５０値からＫｉ値を求める。
ＩＣ５０＝Ｋｉ（１＋［Ｓ］／ＫＭ），式（１）
なお、式中、［Ｓ］は反応における基質ペプチド濃度であり、ＫＭはミカエリス定数である。Ｐ．Ｇａｌｌｉｎａｒｉ ｅｔ ａｌ．，３８ ＢｉＯＣＨＥＭ．５６２０−３２（１９９９）；Ｐ．Ｇａｌｌｉｎａｒｉ ｅｔ ａｌ．，７２ Ｊ．ＶＩＲＯＬ．６７５８−６９（１９９８）；Ｍ．Ｔａｌｉａｎｉ ｅｔ ａｌ．，２４０ ＡＮＡＬ．ＢＩＯＣＨＥＭ．６０−６７（１９９６）参照。
【０４０３】
下記活性表は実測活性を示し、化合物活性は以下の範囲に相当する：
Ａ：Ｋｉ １ｎＭ〜５ｎＭ
Ｂ：Ｋｉ ０．５ｎＭ〜１ｎＭ
Ｃ：Ｋｉ ０．１ｎＭ〜０．５ｎＭ
Ｄ：Ｋｉ ＜０．１ｎＭ。
【０４０４】
【表６】
【０４０５】
他の態様も以下の特許請求の範囲に含まれる。数種類の態様について例示及び記載したが、本発明の趣旨と範囲を逸脱せずに種々の変更が可能である。
【技術分野】
【０００１】
本発明はＣ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）ＮＳ３プロテアーゼの阻害剤として有用な大環状化合物、前記化合物の合成、並びにＨＣＶ感染症の治療用及び／又はＨＣＶ感染症の症状の可能性もしくは重篤度の低減用としての前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）感染症は肝硬変や肝細胞癌等の慢性肝疾患につながる重要な健康上の問題であり、感染者は相当数に及び、世界人口の２〜１５％と推定される。米国疾病対策センター（Ｕ．Ｓ．Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｉｓｅａｓｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ）によると、米国だけで３９０万人が感染していると推定され、これはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染者数のほぼ５倍である。世界保健機構（Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ）によると、全世界の感染者数は１億７０００万人を上回り、毎年少なくとも３〜４００万人が感染している。感染者の約２０％からはウイルスが消えるが、感染者の約８０％は終生ＨＣＶを保有し続ける。慢性感染者の１０〜２０％は肝臓を破壊する肝硬変又は癌を最終的に発症する。このウイルス性疾患は汚染した血液及び血液製剤、汚染した注射針により非経口感染するか又は性感染し、感染母体又はキャリヤー母体からその子孫へと垂直感染する。
【０００３】
ＨＣＶ感染症の現行治療法は組換えインターフェロンαの単独使用又はヌクレオシドアナログリバビリンとの併用による免疫療法に限られており、これらの治療法は臨床効果が限られている。更に、ＨＣＶのワクチンは確立されていない。従って、慢性ＨＣＶ感染症を有効に抑制する改良型治療剤が緊急に必要とされている。ＨＣＶ感染症の治療については以下の文献に記載されている：Ｂ．Ｄｙｍｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，“Ｎｏｖｅｌ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，”１１ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍ．＆ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ７９−９６（２０００）；Ｈ．Ｒｏｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ：ｃｕｒｒｅｎｔ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ａｎｄ ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ ｆｏｒ ｆｕｔｕｒｅ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ，”５ Ｍｏｌｅｃ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ ３９３−３９９（１９９９）；Ｄ．Ｍｏｒａｄｐｏｕｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｕｒｒｅｎｔ ａｎｄ ｅｖｏｌｖｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ，”１１ Ｅｕｒｏ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．１１８９−１２０２（１９９９）；Ｒ．Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ，“Ｃａｎｄｉｄａｔｅ Ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ，”４０ Ｉｎｔｅｒｖｉｒｏｌｏｇｙ ３７８−３９３（１９９７）；Ｇ．Ｍ．Ｌａｕｅｒ ＆ Ｂ．Ｄ．Ｗａｌｋｅｒ，“Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，”３４５ Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．４１−５２（２００１）；Ｂ．Ｗ．Ｄｙｍｏｃｋ，“Ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，”６ Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ １３−４２（２００１）；及びＣ．Ｃｒａｂｂ，“Ｈａｒｄ−Ｗｏｎ Ａｄｖａｎｃｅｓ Ｓｐａｒｋ Ｅｘｃｉｔｅｍｅｎｔ ａｂｏｕｔ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ：５０６−５０７（２００１）。
【０００４】
治療介入の推定ターゲットとしてはウイルスによりコードされる数種類の酵素が挙げられ、メタロプロテアーゼ（ＮＳ２−３）、セリンプロテアーゼ（ＮＳ３）、ヘリカーゼ（ＮＳ３）、及びＲＮＡ依存性ＲＮＡポリメラーゼ（ＮＳ５Ｂ）が挙げられる。ＮＳ３プロテアーゼはＮＳ３蛋白質のＮ末端ドメインに位置する。ＮＳ３プロテアーゼはＮＳ３／４Ａ部位の分子内開裂とＮＳ４Ａ／４Ｂ、ＮＳ４Ｂ／５Ａ及びＮＳ５Ａ／５Ｂ境界の下流分子間プロセシングに関与しているため、主要な薬剤ターゲットであるとみなされる。ヘキサペプチドや、米国特許出願公開ＵＳ２００５／００２０５０３、ＵＳ２００４／０２２９８１８及びＵＳ２００４／００２２９７７６に記載されているトリペプチドのように、各種程度のＮＳ３プロテアーゼ阻害活性を示すペプチド類が従来の研究により同定されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００５／００２０５０３号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００４／０２２９８１８号
【特許文献３】米国特許出願公開第２００４／００２２９７７６号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｂ．Ｄｙｍｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，“Ｎｏｖｅｌ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，”１１ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍ．＆ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ７９−９６（２０００）
【非特許文献２】Ｈ．Ｒｏｓｅｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ：ｃｕｒｒｅｎｔ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ａｎｄ ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ ｆｏｒ ｆｕｔｕｒｅ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ，”５ Ｍｏｌｅｃ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ ３９３−３９９（１９９９）
【非特許文献３】Ｄ．Ｍｏｒａｄｐｏｕｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｕｒｒｅｎｔ ａｎｄ ｅｖｏｌｖｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ，”１１ Ｅｕｒｏ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．１１８９−１２０２（１９９９）
【非特許文献４】Ｒ．Ｂａｒｔｅｎｓｃｈｌａｇｅｒ，“Ｃａｎｄｉｄａｔｅ Ｔａｒｇｅｔｓ ｆｏｒ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｔｈｅｒａｐｙ，”４０ Ｉｎｔｅｒｖｉｒｏｌｏｇｙ ３７８−３９３（１９９７）
【非特許文献５】Ｇ．Ｍ．Ｌａｕｅｒ ＆ Ｂ．Ｄ．Ｗａｌｋｅｒ，“Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ Ｖｉｒｕｓ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，”３４５ Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．４１−５２（２００１）
【非特許文献６】Ｂ．Ｗ．Ｄｙｍｏｃｋ，“Ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｔｈｅｒａｐｉｅｓ ｆｏｒ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，”６ Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ １３−４２（２００１）
【非特許文献７】Ｃ．Ｃｒａｂｂ，“Ｈａｒｄ−Ｗｏｎ Ａｄｖａｎｃｅｓ Ｓｐａｒｋ Ｅｘｃｉｔｅｍｅｎｔ ａｂｏｕｔ Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｃ，”Ｓｃｉｅｎｃｅ：５０６−５０７（２００１）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的はＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼに対する活性を示す新規化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は式（Ｉ）の大環状化合物とその医薬的に許容可能な塩に関する。これらの化合物は化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩として、又は医薬組成物成分として、ＨＣＶ（Ｃ型肝炎ウイルス）ＮＳ３（非構造蛋白３）プロテアーゼの阻害、ＨＣＶ感染症の症状の１種以上の予防又は治療に有用である。医薬組成物成分として、これらの化合物及び塩を主活性治療剤とすることができ、必要に応じて他の治療剤と併用してもよく、他の治療剤としては限定されないが、ＨＣＶ抗ウイルス剤、抗感染剤、免疫調節剤、抗生物質又はワクチンが挙げられる。より特定的には、本発明は式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
の化合物とその医薬的に許容可能な塩に関し、
式中、
【００１０】
【化２】
は
【００１１】
【化３】
から構成される群から選択され、
上記式中、各Ｌは独立してＮ及びＣＨから構成される群から選択され、但し、ＮであるＬの合計数は１〜４であり；
Ｒ１は−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯＮＨＳＯ２（シクロプロピル）から構成される群から選択され；
Ｒ２はエチル及びエテニルから構成される群から選択され；
Ｒ３はシクロペンチル、シクロヘキシル及び−Ｃ（ＣＨ３）３から構成される群から選択され；
各Ｒ４は独立してハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、−ＳＯ２（ＣＨ３）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、フェニル、ナフチル及びヘテロアリール基から構成される群から選択され、
前記各Ｒ４であるヘテロアリールは独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子をもつ５及び６員芳香環から構成される群から選択され、前記Ｒ４であるヘテロアリールはＣ又はＮから選択される環原子を介して結合しており、
前記各Ｒ４であるフェニル、ナフチル及びヘテロアリール基は独立してハロゲン原子、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＯＲ６、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＣＯＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５及び−ＣＯＮ（Ｒ５）２から構成される群から選択される０〜４個の置換基で置換されており、前記Ｒ４であるフェニル、ナフチル及びヘテロアリール基の２個の隣接する置換基は一緒になり、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員環を形成してもよく；
各Ｒ５は独立してＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ６は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり；
Ｙは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から構成される群から選択され；
ＭはＣ４−Ｃ７アルキレン及びＣ４−Ｃ７アルケニレンから構成される群から選択され、前記Ｍは独立してＣ１−Ｃ８アルキルから選択される０〜３個の置換基で置換されており、但し、２個の隣接する置換基は一緒になって３〜６員環を形成してもよい。
【００１２】
本発明は本発明の化合物を含有する医薬組成物と、前記医薬組成物の製造方法も包含する。本発明は更にＨＣＶ感染症の１種以上の症状の治療方法又はその可能性もしくは重篤度の低減方法も包含する。
【００１３】
本発明の他の態様、側面及び構成は以下の記載、実施例及び添付の特許請求の範囲に更に記載する通りであり、又はこれらから容易に理解されよう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明は式（Ｉ）の化合物と、その医薬的に許容可能な塩を包含する。これらの化合物とその医薬的に許容可能な塩はＨＣＶプロテアーゼ阻害剤（例えばＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤）である。好ましい化合物はＨＣＶ ＮＳ３遺伝子型１ｂ Ｒ１５５Ｋに対して高い活性（例えばＫｉが５ｎＭ以下、１ｎＭ以下、０．５ｎＭ以下、又は０．１ｍＭ以下）をもつ化合物である。Ｒ１５５Ｋは自然発生し、所定のＮＳ３プロテアーゼ阻害剤に対する耐性をもたらすＨＣＶ １ｂ突然変異である。後述する実施例８５では各種化合物がこのような突然変異に対して高い活性を発揮できることを実証する。
【００１５】
本願の随所で式Ｉの化合物と言う場合には、各種態様及び下位一般式（式Ｉａ及びＩｂ）を含めた式Ｉの範囲内の化合物を意味する。
【００１６】
式Ｉの化合物の各種態様を以下に挙げる。
【００１７】
第１の態様において、
【００１８】
【化４】
は
【００１９】
【化５】
から構成される群から選択され、他の置換基は上記式Ｉに記載した通りである。第１の態様の１側面では、０又は１個のＲ４が存在し、存在する場合には、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＮ、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ３及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から構成される群から選択される。
【００２０】
第２の態様において、Ｒ１は−ＣＯ２Ｈであり、他の置換基は上記式Ｉ又は上記第１の態様に記載した通りである。
【００２１】
第３の態様において、Ｒ１は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２シクロプロピルであり、他の置換基は上記式Ｉ又は第１の態様に記載した通りである。
【００２２】
第４の態様において、Ｒ２は−ＣＨ２ＣＨ３であり、他の置換基は上記式Ｉ又は第１〜第３の態様に記載した通りである。
【００２３】
第５の態様において、Ｒ２は−ＣＨ＝ＣＨ２であり、他の置換基は上記式Ｉ又は第１〜第３の態様に記載した通りである。
【００２４】
第６の態様において、Ｒ３はシクロペンチルであり、他の置換基は上記式Ｉ又は第１〜第５の態様に記載した通りである。
【００２５】
第７の態様において、Ｒ３はシクロヘキシルであり、他の置換基は上記式Ｉ又は第１〜第５の態様に記載した通りである。
【００２６】
第８の態様において、Ｒ３は−Ｃ（ＣＨ３）３であり、他の置換基は上記式Ｉ又は第１〜第５の態様に記載した通りである。
【００２７】
第９の態様において、Ｍは
【００２８】
【化６】
（式中、Ｚは
【００２９】
【化７】
である）から構成される群から選択され、他の置換基は上記式Ｉ又は第１〜第８の態様に記載した通りである。
【００３０】
本発明の別の側面において、式Ｉの化合物は以下の構造：
【００３１】
【化８】
［式中、「ａ」は場合により存在する結合であり、Ｒ４が存在する場合には−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＮ、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ３及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から構成される群から選択される］をもつ。
【００３２】
式Ｉａの化合物の各種態様を以下に挙げる。
【００３３】
第１の態様では、Ｒ４が存在し、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ３及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から構成される群から選択される。
【００３４】
第２の態様では、Ｒ４が存在しない。
【００３５】
第３の態様では、「ａ」が存在せず、Ｒ４は上記一般式Ｉａ又は第１もしくは第２の態様に記載した通りである。
【００３６】
第４の態様では、「ａ」が存在し、Ｒ４は上記一般式Ｉａ又は第１もしくは第２の態様に記載した通りである。
【００３７】
本発明の別の側面において、式Ｉの化合物は以下の構造：
【００３８】
【化９】
［式中、「ａ」は場合により存在する結合であり、Ｒ４が存在する場合には−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＮ、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ３及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から構成される群から選択される］をもつ。
【００３９】
式Ｉｂの化合物の各種態様を以下に挙げる。
【００４０】
第１の態様では、Ｒ４が存在し、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＮ、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ３及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から構成される群から選択される。
【００４１】
第２の態様では、Ｒ４が存在しない。
【００４２】
第３の態様では、「ａ」が存在せず、Ｒ４は上記一般式Ｉａ又は第１もしくは第２の態様に記載した通りである。
【００４３】
第４の態様では、「ａ」が存在し、Ｒ４は上記一般式Ｉａ又は第１もしくは第２の態様に記載した通りである。
【００４４】
本発明の別の態様において、本発明の化合物は後述する実施例１〜８４に記載する化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００４５】
本発明の他の態様を以下に挙げる。
（ａ）有効量の式（Ｉ）の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
（ｂ）更にＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤及び抗感染剤から構成される群から選択される第２の治療剤を含有する（ａ）に記載の医薬組成物。
（ｃ）ＨＣＶ抗ウイルス剤がＨＣＶプロテアーゼ阻害剤とＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤から構成される群から選択される抗ウイルス剤である（ｂ）に記載の医薬組成物。
（ｄ）（ｉ）式（Ｉ）の化合物と、（ｉｉ）ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤及び抗感染剤から構成される群から選択される第２の治療剤からなる医薬併用剤であって、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼを阻害するため、あるいはＨＣＶ感染症を治療するため及び／又はＨＣＶ感染症の症状の可能性もしくは重篤度を低減するために併用剤が有効となるような量で式（Ｉ）の化合物と第２の治療剤を各々使用する前記併用剤。
（ｅ）ＨＣＶ抗ウイルス剤がＨＣＶプロテアーゼ阻害剤とＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤から構成される群から選択される抗ウイルス剤である（ｄ）に記載の併用剤。
（ｆ）ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの阻害を必要とする対象におけるＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの阻害方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を対象に投与する段階を含む前記方法。
（ｇ）ＨＣＶ感染症の治療及び／又はＨＣＶ感染症の症状の可能性もしくは重篤度の低減を必要とする対象におけるＨＣＶ感染症の治療方法及び／又はＨＣＶ感染症の症状の可能性もしくは重篤度の低減方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を対象に投与する段階を含む前記方法。
（ｈ）ＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤及び抗感染剤から構成される群から選択される少なくとも１種の有効量の第２の治療剤と式（Ｉ）の化合物を併用投与する（ｇ）に記載の方法。
（ｉ）ＨＣＶ抗ウイルス剤がＨＣＶプロテアーゼ阻害剤とＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤から構成される群から選択される抗ウイルス剤である（ｈ）に記載の方法。
（ｊ）ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの阻害を必要とする対象におけるＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの阻害方法であって、（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）に記載の医薬組成物又は（ｄ）もしくは（ｅ）に記載の併用剤を対象に投与する段階を含む前記方法。
（ｋ）ＨＣＶ感染症の治療及び／又はＨＣＶ感染症の症状の可能性もしくは重篤度の低減を必要とする対象におけるＨＣＶ感染症の治療方法及び／又はＨＣＶ感染症の症状の可能性もしくは重篤度の低減方法であって、（ａ）、（ｂ）もしくは（ｃ）に記載の医薬組成物又は（ｄ）もしくは（ｅ）に記載の併用剤を対象に投与する段階を含む前記方法。
【００４６】
上記化合物の態様において、当然のことながら、各態様と１種以上の他の態様の組合せにより安定な化合物が得られ且つこのような組合せがこれらの態様の記載に一致する限り、各態様を１種以上の他の態様と組合せてもよい。更に当然のことながら、上記（ａ）〜（ｋ）に記載の組成物及び方法の態様は態様の組合せの結果としての態様を含めて化合物の全態様を包含するものとする。
【００４７】
本発明は更に、（ａ）ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの阻害、あるいは（ｂ）ＨＣＶ感染症の治療及び／又はＨＣＶ感染症の症状の可能性もしくは重篤度の低減用として使用するため（ｉ）、前記用途の医薬として使用するため（ｉｉ）、又は前記用途の医薬の製造に使用するため（ｉｉｉ）の本発明の化合物も包含する。これらの使用では、本発明の化合物を場合によりＨＣＶ抗ウイルス剤、抗感染剤及び免疫調節剤から選択される１種以上の第２の治療剤と併用することができる。
【００４８】
本発明の他の態様としては、使用する本発明の化合物が上記態様、側面、分類、サブ分類又は構成の１種の化合物である上記（ａ）〜（ｋ）に記載の医薬組成物、併用剤及び方法と、前段落に記載の使用が挙げられる。これらの全態様において、化合物は場合により医薬的に許容可能な塩として使用することができる。
【００４９】
必ずしも明記しないが、本明細書で使用する全範囲は両端を含み、全てのサブ範囲がこのような範囲に含まれる。更に、本明細書で使用する「又は」なる用語は適宜組合せが可能な選択肢を意味し、即ち、「又は」なる用語は個々の選択肢と、相互に組合せが排除されない場合にはその組合せを含む。
【００５０】
本明細書で使用する「アルキル」なる用語は指定範囲の炭素原子数の任意直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。従って、例えば、「Ｃ１−６アルキル」（又は「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）とは全ヘキシルアルキル及びペンチルアルキル異性体と、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、エチル及びメチルを意味する。別の例として、「Ｃ１−４アルキル」とはｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、エチル及びメチルを意味する。アルキル基は指定通りに置換されていてもよい。
【００５１】
「ハロゲン化」なる用語は水素原子がハロゲンで置換された基又は分子を意味する。同様に、「ハロアルキル」なる用語はハロゲン化アルキル基を意味する。「ハロゲン」（又は「ハロ」）なる用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子を意味する（あるいはフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードとも言う）。
【００５２】
「アルコキシ」なる用語は「アルキル−Ｏ−」基を意味する。アルコキシ基は指定通りに置換されていてもよい。
【００５３】
「アルケニレン」なる用語は二重結合を含む指定範囲の炭素原子数の任意直鎖又は分岐鎖アルケニレン基を意味する。従って、例えば、「−Ｃ２−６アルケニレン−」とはＣ２〜Ｃ６直鎖又は分岐鎖アルケニレンのいずれかを意味する。アルケニレン基は指定通りに置換されていてもよい。
【００５４】
「アルキレン」なる用語は指定範囲の炭素原子数の任意直鎖又は分岐鎖アルキレン基（別称「アルカンジイル」）を意味する。従って、例えば、「−Ｃ１−６アルキレン−」とはＣ１〜Ｃ６直鎖又は分岐鎖アルキレンのいずれかを意味する。アルキレンの例としては、−（ＣＨ２）１−６−、−（ＣＨ２）１−４−、−（ＣＨ２）１−３−、−（ＣＨ２）１−２−、−ＣＨ２−及び−ＣＨ（ＣＨ３）−が挙げられる。アルキレン基は指定通りに置換されていてもよい。
【００５５】
「シクロアルキル」なる用語は指定範囲の炭素原子数のアルカン又はアルケンの任意環を意味する。従って、例えば、「Ｃ３−８シクロアルキル」（又は「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）とはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを意味する。「シクロアルコキシ」なる用語は「シクロアルキル−Ｏ−」基を意味する。シクロアルキル基は指定通りに置換されていてもよい。
【００５６】
本明細書で使用する「炭素環」なる用語（及び「炭素環式」や「カルボシクリル」等のその変形）は特に指定しない限り、（ｉ）Ｃ３〜Ｃ８単環式飽和もしくは不飽和環又は（ｉｉ）Ｃ７〜Ｃ１２二環式飽和もしくは不飽和環系を意味する。（ｉｉ）の各環は相互に独立又は縮合しており、各環は飽和又は不飽和である。炭素環基は指定通りに例えばＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ハロゲン、−ＮＨ２又は−ＯＨで置換されていてもよい。炭素環は安定な化合物が得られる限り、任意炭素原子で分子の残余と結合することができる。縮合二環式炭素環は炭素環のサブセットであり、即ち「縮合二環式炭素環」なる用語は一般に各環が飽和又は不飽和であり、環系の各環が２個の隣接する炭素原子を共有するＣ７〜Ｃ１０二環式環系を意味する。両方が飽和環である縮合二環式炭素環は飽和二環式環系である。飽和炭素環をシクロアルキル環（例えばシクロプロピル、シクロブチル等）と言う場合もある。一方又は両方の環が不飽和である縮合二環式炭素環は不飽和二環式環系である。縮合二環式不飽和炭素環の１サブセットは一方の環がベンゼン環であり、他方の環が飽和又は不飽和であり、安定な化合物を生じる任意炭素原子を介して結合した二環式炭素環である。このサブセットの代表例を以下に挙げる。
【００５７】
【化１０】
表示する環系は特定環原子が結合している変項の指定を適宜含む。例えば、構造：
【００５８】
【化１１】
では、結合により安定な環が形成されるという条件で任意環原子に結合することができる浮動変項として変項Ｒ４を示す。
【００５９】
「アリール」なる用語は単環式及び多環式芳香族炭素環系（別称「アレーン」）を意味し、多環系の個々の炭素環は相互に縮合又は単結合により結合している。適切なアリール基としてはフェニル、ナフチル及びビフェニレニルが挙げられる。アリール基は指定通りに置換されていてもよい。
【００６０】
「ヘテロアリール」及び「複素芳香環」なる用語は炭素原子とＮ、Ｏ及びＳから選択される１個以上のヘテロ原子から構成される安定な５もしくは６員単環式芳香環、安定な７〜１２員二環系又は安定な１１〜１５員三環系を意味する。少なくとも１個の窒素原子を含む置換複素芳香環（例えばピリジン）の場合には、このような置換はＮ−オキシド形成を生じる置換とすることができる。複素芳香環の代表例としてはピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル（又はチオフェニル）、チアゾリル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルが挙げられる。
【００６１】
特に指定しない限り、アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基等の特定基は置換されていない。別の態様において、アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基はハロ、Ｃ１−Ｃ２０アルキル、−ＣＦ３、−ＮＨ２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２、−ＮＯ２、オキソ、−ＣＮ、−Ｎ３、−ＯＨ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２−、アリール−Ｓ（Ｏ）０−２−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）ＣＦ３、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）１−２（Ｃ０−Ｃ６アルキル）−、（Ｃ０−Ｃ６アルキル）ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアルキル、ハロアリール、ハロアラルキル、ハロヘテロアリール、ハロヘテロシクリルアルキル、シアノアリール、シアノアラルキル、シアノ複素環及びシアノヘテロシクリルアルキルから構成される群から選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００６２】
そうでないと明記している場合を除き、本明細書に記載する全範囲は両端を含む。例えば、ヘテロアリール環が「１〜３個のヘテロ原子」を含むと言う場合には、この環が１、２又は３個のヘテロ原子を含むことができるという意味である。同様に当然のことながら、本明細書に記載する任意範囲はこの範囲内の全サブ範囲をその範囲に含む。ヘテロ原子Ｎ及びＳの酸化形態も本発明の範囲に含む。
【００６３】
任意成分中又は式（Ｉ）中又は本発明の化合物を表示及び記載する他の任意式中に任意変項（例えばＬ）が２回以上出現する場合には、出現毎のその定義は他の全出現時のその定義から独立している。また、置換基及び／又は変項の組み合わせはこのような組み合わせにより安定な化合物が得られる場合に限って許容される。
【００６４】
そうでないと明記している場合を除き、指定置換基による置換はこのような環置換が化学的に許容され、安定な化合物を生じるという条件で環（例えばアリール又はヘテロアリール環）内の任意原子上で許容される。「安定な」化合物とは製造単離することができる化合物であり、本明細書に記載する目的（例えば対象への治療又は予防的投与）に化合物を使用できるようにするために十分な時間にわたってその構造と性質がほぼ不変に維持される化合物又は維持することができる化合物である。
【００６５】
置換基又は置換基パターンの選択の結果として、本発明の所定の化合物は不斉中心をもつ場合があり、立体異性体の混合物又は個々のジアステレオマーもしくはエナンチオマーとして存在する場合がある。単離物であるか又は混合物であるかを問わず、これらの化合物の全異性体が本発明の範囲に含まれる。
【００６６】
化合物と言う場合には、安定な水和物等の化合物の安定な複合体も含む。
【００６７】
当業者に自明の通り、本発明の所定の化合物は互変異性体として存在する場合がある。本発明の趣旨では、式（Ｉ）の化合物と言う場合には化合物自体、又はその互変異性体の任意１種自体、又は２種以上の互変異性体の混合物を意味する。
【００６８】
本発明の化合物はＨＣＶプロテアーゼ（例えばＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ）の阻害と、ＨＣＶ感染症の治療及び／又はＨＣＶ感染症の症状の可能性もしくは重篤度の低減に有用である。例えば、本発明の化合物は輸血、体液交換、咬傷、偶発的穿刺、又は外科手術中の患者血液との接触等によりＨＣＶに暴露された疑いがあった後にＨＣＶ感染を治療するのに有用である。
【００６９】
本発明の化合物は抗ウイルス化合物のスクリーニングアッセイの準備と実施に有用である。例えば、本発明の化合物はより強力な抗ウイルス化合物の優れたスクリーニングツールである酵素突然変異体を単離するために有用である。更に、本発明の化合物は例えば競合的阻害により、他の抗ウイルス剤とＨＣＶプロテアーゼの結合部位を判定又は決定するのに有用である。従って、本発明の化合物はこれらの目的のために販売される商品とすることができる。
【００７０】
本発明の化合物は医薬的に許容可能な塩として投与することができる。「医薬的に許容可能な塩」なる用語は親化合物の効力をもち、生物学的又は他の点で有害でない（例えばそのレシピエントに対して毒性でなく、他の点で有害でもない）塩を意味する。適切な塩としては、例えば本発明の化合物の溶液を塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸又は安息香酸等の医薬的に許容可能な酸の溶液と混合することにより形成することができる酸付加塩が挙げられる。本発明の化合物の多くは酸性部分をもち、その場合には、適切なその医薬的に許容可能な塩としてはアルカリ金属塩（例えばナトリウム又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム又はマグネシウム塩）、及び適切な有機リガンドと形成される塩（例えば第４級アンモニウム塩）が挙げられる。また、酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合には、医薬的に許容可能なエステルを利用して化合物の溶解度又は加水分解特性を調節することができる。
【００７１】
本発明の化合物に関して「投与」なる用語とその変形（例えば化合物を「投与する」）は治療を必要とする個体に化合物又は化合物のプロドラッグを提供することを意味する。本発明の化合物又はそのプロドラッグを１種以上の他の活性剤（例えばＨＣＶ感染症の治療に有用な抗ウイルス剤）と併用する場合には、「投与」とその変形は各々化合物又は塩と他の薬剤の同時及び順次提供を含むものとする。
【００７２】
本明細書で使用する「プロドラッグ」なる用語は投与対象の個体の体内で酵素、化学物質又は代謝プロセスの作用により活性な薬剤形態又は化合物に変換される不活性な薬剤形態又は化合物を包含するものとする。
【００７３】
本明細書で使用する「組成物」なる用語は特定成分を含有する製剤に加え、特定成分の併用により直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。
【００７４】
「医薬的に許容可能」とは医薬組成物の成分が相互に適合可能でなければならず且つそのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００７５】
本明細書で使用する「対象」（あるいは本明細書では「患者」と言う場合もある）なる用語は治療、観察又は実験の対象とした動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【００７６】
本明細書で使用する「有効量」なる用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められる組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する活性化合物又は薬剤の量を意味する。１態様において、有効量は治療する疾患又は病態の１種以上の症状を緩和するための「治療有効量」である。別の態様において、有効量は疾患又は病態の１種以上の症状の重篤度又は可能性を低減するための「予防有効量」である。この用語は本明細書では更にＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼを阻害することにより所望応答を誘発するために十分な活性化合物の量（即ち「阻害有効量」）も含む。活性化合物（即ち活性成分）を塩として投与する場合には、活性成分の量とは化合物の遊離酸又は遊離塩基形態の量である。
【００７７】
ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの阻害とＨＣＶ感染症の治療及び／又はＨＣＶ感染症の症状の可能性もしくは重篤度の低減の目的では、活性剤を活性剤の作用部位と接触させる任意手段により場合により塩形態の本発明の化合物を投与することができる。これらの化合物は薬剤と共に利用可能な任意慣用手段により個々の治療剤として又は治療剤の併用剤として投与することができる。化合物は単独で投与してもよいが、一般には選択した投与経路と標準医薬プラクティスに基づいて選択された医薬キャリヤーと共に投与する。本発明の化合物は例えば有効量の化合物と医薬的に許容可能な慣用非毒性キャリヤー、アジュバント及びビヒクルを含有する医薬組成物の単位用量製剤として経口、非経口（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は輸液法を含む）、吸入（例えばスプレー）又は直腸の１種以上の経路で投与することができる。経口投与に適した液体製剤（例えば懸濁液剤、シロップ剤、エリキシル剤等）は当分野で公知の技術に従って製造することができ、水、グリコール、油類、アルコール等の通常の媒体の任意のものを利用することができる。経口投与に適した固体製剤（例えば散剤、ピル、カプセル剤及び錠剤）は当分野で公知の技術に従って製造することができ、澱粉、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等の固体賦形剤を利用することができる。非経口組成物は当分野で公知の技術に従って製造することができ、一般にキャリヤーとして滅菌水と、場合により他の成分（例えば溶解助剤）を利用することができる。注射溶液は当分野で公知の方法に従って製造することができ、キャリヤーは食塩水、ブドウ糖液又は食塩とブドウ糖の混合物を含有する溶液を含む。本発明の医薬組成物の製造で使用するのに適した方法と、前記組成物で使用するのに適した成分に関する更に詳細についてはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第２０版（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，２０００）に記載されている。
【００７８】
本発明の化合物は０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物（例えばヒト）体重／日の用量範囲で単回又は数回に分けて経口投与することができる。用量範囲の１例は０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日を単回又は数回に分けて経口投与する。別の用量範囲は０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日を単回又は数回に分けて経口投与する。経口投与には、治療する患者の症状に合わせて活性成分１．０〜５００ｍｇ、特に活性成分１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００及び５００ｍｇを含有する錠剤又はカプセル剤として組成物を提供することができる。任意特定患者の特定用量レベルと投与頻度は使用する特定化合物の活性、化合物の代謝安定性と作用時間、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与方法及び時間、排泄率、薬剤併用、特定病態の重篤度、及び治療を受ける宿主等の種々の因子により異なる。
【００７９】
上記のように、本発明は更に本発明の化合物と１種以上の治療剤の併用によるＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼの阻害方法、ＨＣＶ複製の阻害方法、又はＨＣＶ感染症の予防もしくは治療方法と、本発明の化合物とＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤及び抗感染剤から構成される群から選択される１種以上の治療剤を含有する医薬組成物にも関する。ＨＣＶに対して活性なこのような治療剤としては限定されないが、リバビリン、レボビリン、ビラミジン、チモシンα−１、インターフェロンβ、インターフェロンα、ペグ化インターフェロンα（ペグインターフェロンα）、インターフェロンαとリバビリンの併用剤、ペグインターフェロンαとリバビリンの併用剤、インターフェロンαとレボビリンの併用剤、及びペグインターフェロンαとレボビリンの併用剤が挙げられる。インターフェロンαとしては限定されないが、組換えインターフェロンα２ａ（例えばＨｏｆｆｍａｎｎ−ＬａＲｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ，ＮＪから市販されているＲＯＦＥＲＯＮインターフェロン）、ペグ化インターフェロンα２ａ（ＰＥＧＡＳＹＳ）、インターフェロンα２ｂ（例えばＳｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐ．，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，ＮＪから市販されているＩＮＴＲＯＮ−Ａインターフェロン）、ペグ化インターフェロンα２ｂ（ＰＥＧＩＮＴＲＯＮ）、組換えコンセンサスインターフェロン（例えばインターフェロンαｃｏｎ−１）、及び精製インターフェロンα製剤が挙げられる。Ａｍｇｅｎ社から商品名ＩＮＦＥＲＧＥＮで市販されている組換えコンセンサスインターフェロンも挙げられる。レボビリンはリバビリンのＬエナンチオマーであり、リバビリンと類似の免疫調節活性を示している。ビラミジンはＷＯ０１／６０３７９に開示されているリバビリンアナログである。併用剤の個々の成分を治療期間中の異なる時点で別々に投与してもよいし、複数又は単独の併用剤として同時に投与してもよい。
【００８０】
ＨＣＶ感染症の治療には、ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼの阻害剤である薬剤と本発明の化合物を併用投与することができる。ＨＣＶ ＮＳ３セリンプロテアーゼは必須ウイルス酵素であり、ＨＣＶ複製の阻害の優れたターゲットであると記載されている。ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤の基質型及び非基質型両者の阻害剤が国際特許出願公開ＷＯ９８／２２４９６、ＷＯ９８／４６６３０、ＷＯ９９／０７７３３、ＷＯ９９／０７７３４、ＷＯ９９／３８８８８、ＷＯ９９／５０２３０、ＷＯ９９／６４４４２、ＷＯ００／０９５４３、ＷＯ００／５９９２９、ＷＯ０２／４８１１６及びＷＯ０２／４８１７２、英国特許第ＧＢ２３３７２６２号、並びに米国特許第６，３２３，１８０号に開示されている。
【００８１】
リバビリン、レボビリン及びビラミジンは細胞内酵素イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ（ＩＭＰＤＨ）の阻害によりグアニンヌクレオチドの細胞内プールを調節することによりその抗ＨＣＶ効果を発揮すると思われる。ＩＭＰＤＨはｄｅ ｎｏｖｏグアニンヌクレオチド生合成における生合成経路の律速酵素である。リバビリンは容易に細胞内リン酸化され、一リン酸誘導体はＩＭＰＤＨの阻害剤である。従って、ＩＭＰＤＨの阻害はＨＣＶ複製の阻害剤の発見に有用な別のターゲットである。従って、国際特許出願公開ＷＯ９７／４１２１１及びＷＯ０１／００６２２に開示されているＶＸ−４９７等のＩＭＰＤＨ阻害剤；ＷＯ００／２５７８０に開示されているもの等の別のＩＭＰＤＨ阻害剤；又はミコフェノール酸モフェチルと本発明の化合物を併用投与してもよい。Ａ．Ｃ．Ａｌｌｉｓｏｎ ａｎｄ Ｅ．Ｍ．Ｅｕｇｕｉ，４４（Ｓｕｐｐｌ．）Ａｇｅｎｔｓ Ａｃｔｉｏｎ １６５（１９９３）参照。
【００８２】
ＨＣＶ感染症の治療には、抗ウイルス剤アマンタジン（１−アミノアダマンタン）と本発明の化合物を併用投与してもよい。この薬剤の包括的記載については、Ｊ．Ｋｉｒｓｃｈｂａｕｍ，１２ Ａｎａｌ．Ｐｒｏｆｉｌｅｓ Ｄｒｕｇ Ｓｕｂｓ．１−３６（１９８３）参照。
【００８３】
ＨＣＶ感染症の治療には、抗ウイルス剤ポリメラーゼ阻害剤Ｒ７１２８（Ｒｏｃｈｅ）と本発明の化合物を併用投与してもよい。
【００８４】
ＨＣＶ感染症の治療には、各々その開示内容全体を本願に援用するＲ．Ｅ．Ｈａｒｒｙ−Ｏ’Ｋｕｒｕ ｅｔ ａｌ．，６２ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１７５４−５９（１９９７）；Ｍ．Ｓ．Ｗｏｌｆｅ ｅｔ ａ１，３６ Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．７６１１−１４（１９９５）；米国特許第３，４８０，６１３号；並びに国際特許出願公開ＷＯ０１／９０１２１、ＷＯ０１／９２２８２、ＷＯ０２／３２９２０、ＷＯ０４／００２９９９、ＷＯ０４／００３０００及びＷＯ０４／００２４２２に開示されている抗ウイルス２’−Ｃ−分岐型リボヌクレオシドと本発明の化合物を併用してもよい。このような２’−Ｃ−分岐型リボヌクレオシドとしては限定されないが、２’−Ｃ−メチルシチジン、２’−Ｃ−メチルウリジン、２’−Ｃ−メチルアデノシン、２’−Ｃ−メチルグアノシン及び９−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−２，６−ジアミノプリンと、リボースＣ−２’、Ｃ−３’及びＣ−５’ヒドロキシルの対応するアミノ酸エステル、並びにその５’リン酸誘導体の場合により置換された対応する環状１，３−プロパンジオールエステルが挙げられる。
【００８５】
ＨＣＶ感染症の治療には、各々その開示内容全体を本願に援用する国際特許出願公開ＷＯ０２／５１４２５（譲受人Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏｒｐ．）；ＷＯ０１／７９２４６、ＷＯ０２／３２９２０、ＷＯ０２／４８１６５及びＷＯ２００５／００３１４７（７７頁に化合物３−６として示されるＲ１６５６，（２’Ｒ）−２’−デオキシ−２’−フルオロ−２’−Ｃ−メチルシチジンを含む）；ＷＯ０１／６８６６３；ＷＯ９９／４３６９１；ＷＯ０２／１８４０４及びＷＯ２００６／０２１３４１；米国特許出願公開ＵＳ２００５／００３８２４０（Ｒ１６２６，４’−アジドシチジン等の４’−アジドヌクレオシドを含む）；米国特許出願公開ＵＳ２００２／００１９３６３、ＵＳ２００３／０２３６２１６、ＵＳ２００４／０００６００７及びＵＳ２００４／００６３６５８；並びに国際特許出願公開ＷＯ０２／１００４１５、ＷＯ０３／０２６５８９、ＷＯ０３／０２６６７５、ＷＯ０３／０９３２９０、ＷＯ０４／０１１４７８、ＷＯ０４／０１３３００及びＷＯ０４／０２８４８１に開示されているもの等の抗ＨＣＶ特性をもつ他のヌクレオシドと本発明の化合物を併用してもよい。
【００８６】
ＨＣＶ感染症の治療には、ＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼの阻害剤である薬剤と本発明の化合物を併用投与してもよい。併用療法として使用することができるこのようなＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤としては限定されないが、各々その開示内容全体を本願に援用する国際特許出願公開ＷＯ０２／０５７２８７、ＷＯ０２／０５７４２５、ＷＯ０３／０６８２４４、ＷＯ２００４／０００８５８、ＷＯ０４／００３１３８及びＷＯ２００４／００７５１２；米国特許第６，７７７，３９２号及び米国特許出願公開ＵＳ２００４／００６７９０１に開示されているものが挙げられる。他のこのようなＨＣＶポリメラーゼ阻害剤としては限定されないが、バロピシタビン（ＮＭ−２８３；Ｉｄｅｎｉｘ）と２’−Ｆ−２’−β−メチルシチジン（ＷＯ２００５／００３１４７も参照）が挙げられる。
【００８７】
１態様において、本発明のＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤と併用されるヌクレオシドＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤は以下の化合物から選択される：４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−メチルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−ジメチルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−シクロプロピルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−ビニル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−ヒドロキシメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−フルオロメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−５−メチル−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−カルボン酸；４−アミノ−５−ブロモ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−５−クロロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−５−フルオロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；２，４−ジアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−４−シクロプロピルアミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；２−アミノ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；４−アミノ−７−（２−Ｃ−エチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２−Ｃ，２−Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；２−アミノ−５−メチル−７−（２−Ｃ，２−Ｏ−ジメチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；４−アミノ−７−（３−デオキシ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（３−デオキシ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−アラビノフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−２−フルオロ−７−（２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（３−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（３−Ｃ−メチル−β−Ｄ−キシロフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（２，４−ジ−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；４−アミノ−７−（３−デオキシ−３−フルオロ−２−Ｃ−メチル−β−Ｄ−リボフラノシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン；及び対応する５’−三リン酸塩；又は医薬的に許容可能なその塩。
【００８８】
ＨＣＶ感染症の治療には、各々その開示内容全体を本願に援用する国際特許出願公開ＷＯ０１／７７０９１；ＷＯ０１／４７８８３；ＷＯ０２／０４４２５；ＷＯ０２／０６２４６；ＷＯ０２／２０４９７；ＷＯ２００５／０１６９２７（特にＪＴＫ００３）に開示されているもの；及びＨＣＶ−７９６（Ｖｉｒｏｐｈａｒｍａ Ｉｎｃ．）等のＨＣＶポリメラーゼの非ヌクレオシド阻害剤と本発明の化合物を併用してもよい。
【００８９】
１態様において、本発明のＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害剤と併用される非ヌクレオシドＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤は以下の化合物から選択される：１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；（｛［（１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル）カルボニル］アミノ｝スルホニル）酢酸メチル；（｛［（１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−イル）カルボニル］アミノ｝スルホニル）酢酸；１４−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−３−メトキシ−６−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミド；３−クロロ−１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；Ｎ’−（１１−カルボキシ−１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミニウムビス（トリフルオロアセテート）；１４−シクロヘキシル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インドロ［１，２−ｅ］［１，５］ベンゾオキサゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−６−メチル−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−メトキシ−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−７−オキソ−６−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−（２−モルホリン−４−イルエチル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−（１−メチルピペリジン−４−イル）−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−７−オキソ−６−（２−ピペリジン−１−イルエチル）−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミド；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボキサミド；１４−シクロペンチル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；６−アリル−１４−シクロヘキシル−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロペンチル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１４−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−５，６，７，８−テトラヒドロインドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾシン−１１−カルボン酸；１３−シクロヘキシル−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロフロ［３’，２’：６，７］［１，４］ジアゾシノ［１，８−ａ］インドール−１０−カルボン酸；１５−シクロヘキシル−６−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２，６］ベンゾジアゾニン−１２−カルボン酸；１５−シクロヘキシル−８−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−インドロ［２，１−ａ］［２，５］ベンゾジアゾニン−１２−カルボン酸；１３−シクロヘキシル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−インドロ［１，２−ｄ］［１，４］ベンゾジアゼピン−１０−カルボン酸；及びその医薬的に許容可能な塩。
【００９０】
本発明の化合物のＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害活性は当分野で公知のアッセイを使用して試験することができる。このようなアッセイの１例は後述すると共に国際特許出願公開ＷＯ２００６／１０２０８７に記載されているようなＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ時分割蛍光（ＴＲＦ）アッセイである。このようなアッセイの他の例は例えば国際特許出願公開ＷＯ２００５／０４６７１２に記載されている。
【００９１】
例えば５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５，１５０ｍＭ ＮａＣｌ，１５％グリセロール，０．１５％ ＴＲＩＴＯＮ Ｘ−１００，１０ｍＭ ＤＴＴ及び０．１％ＰＥＧ ８０００を含有するアッセイ緩衝液中で最終容量１００μｌとしてＮＳ３プロテアーゼアッセイを実施することができる。ＤＭＳＯ中で各種濃度の阻害剤の存在下にＮＳ３及びＮＳ４Ａプロテアーゼを３０分間プレインキュベートする。ＴＲＦペプチド基質（終濃度１００ｎＭ）を加えることにより反応を開始する。室温で１時間後に５００ｍＭ ＭＥＳ（ｐＨ５．５）１００μｌを加え、ＮＳ３による基質の加水分解を停止する。３４０ｎｍ励起、６１５ｎｍ発光及び４００μｓ減衰としてＶＩＣＴＯＲ Ｖ２又はＦＵＳＩＯＮ蛍光光度計（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ ａｎｄ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用し、蛍光発生を検出する。シグナル対バックグラウンド比（Ｓ／Ｂ）が１０〜３０となるように各種酵素種の試験濃度を選択する。データへの標準４パラメーターフィットを使用してＩＣ５０値を求める。下式を使用してＩＣ５０値からＫｉ値を求める。
ＩＣ５０＝Ｋｉ（１＋［Ｓ］／ＫＭ），式（１）
なお、式中、［Ｓ］は反応における基質ペプチド濃度であり、ＫＭはミカエリス定数である。Ｐ．Ｇａｌｌｉｎａｒｉ ｅｔ ａｌ．，３８ ＢｌＯＣＨＥＭ．５６２０−３２（１９９９）；Ｐ．Ｇａｌｌｉｎａｒｉ ｅｔ ａｌ．，７２ Ｊ．ＶＩＲＯＬ．６７５８−６９（１９９８）；Ｍ．Ｔａｌｉａｎｉ ｅｔ ａ１，２４０ ＡＮＡＬ．ＢｌＯＣＨＥＭ．６０−６７（１９９６）参照。
【００９２】
本発明は更に式（Ｉ）の化合物の製造方法を包含する。本発明の化合物は容易に入手可能な出発材料、試薬及び慣用合成手順を使用して下記反応スキーム及び実施例、又はその変形に従って容易に製造することができる。これらの反応では、詳細には記載しないが、それ自体当業者に公知の変形を使用することも可能である。更に、本発明の化合物の他の製造方法も下記反応スキーム及び実施例から当業者に容易に理解されよう。特に指定しない限り、全変項は上記に定義した通りである。下記反応スキーム及び実施例は本発明とその実施を例証するものに過ぎない。
【００９３】
オレフィンメタセシス触媒としては下記ルテニウム系のものが挙げられる：Ｆ．Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，１１８ Ｊ．ＡＭ．ＣＨＥＭ．ＳＯＣ．９６０６（１９９６）；Ｇ．Ｋｉｎｇｓｂｕｒｙ ｅｔ ａｌ．，１２１ Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７９１（１９９９）；Ｈ．Ｓｃｈｏｌｌ ｅｔ ａｌ．，１ ＯＲＧ．ＬＥＴＴ．９５３（１９９９）；米国特許出願公開ＵＳ２００２／０１０７１３８；Ｋ．Ｆｕｒｓｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，６４ Ｊ．ＯＲＧ．ＣＨＥＭ．８２７５（１９９９）。閉環メタセシスにおけるこれらの触媒の有用性は文献から周知である（例えばＴｒｎｋａ ａｎｄ Ｇｒｕｂｂｓ，３４ ＡＣＣ．ＣＨＥＭ．ＲＥＳ．１８（２００１）。
【００９４】
【化１２】
【００９５】
下記実施例は本発明とその実施を例証するものに過ぎない。これらの実施例は本発明の範囲又は趣旨を限定するものと解釈すべきではない。
【００９６】
略語一覧
ＢＯＣ（又はＢｏｃ） ｔ−ブチルオキシカルボニル
Ｂ（ＯＭｅ）３ ホウ酸トリメチル
ＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ブロシルクロリド ４−ブロモフェニルスルホニルクロリド
ｔＢｕＯＨ ｔ−ブタノール
ＢｕＬｉ ブチルリチウム
ＣＡＮ 硝酸セリウムアンモニウム
ＣＤＣｌ３ ジューテリオトリクロロメタン
ＣＤＩ Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール
ＣＨ３ＣＮ アセトニトリル
ｍＣＰＢＡ ｍ−クロロ過安息香酸
Ｃｓ２ＣＯ３ 炭酸セシウム
ＣｕＩ ヨウ化銅
Ｃｕ（Ｉ）Ｂｒ・ＳＭｅ２ 臭化銅（Ｉ）ジメチルスルフィド錯体
ＤＡＢＣＯ １，４−ジアザビシクロ［２．２．２）オクタン
ＤＢＡ（又はｄｂａ）ジベンジリデンアセトン
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＥ ジクロロエタン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡＤ アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＥＡ ジエチルアミン
ＤＩＰＡ ジエチルプロピルアミン
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ（又はｄｐｐｆ） １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＥＳＩ エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｈ２ 水素又は水素雰囲気
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＢｒ 臭化水素酸
ＨＣｌ 塩酸
ＨＭＰＡ ヘキサメチルホスホルアミド
ＨＯＡｃ 酢酸
ＨＯＡｔ １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
Ｈ２Ｏ 水
Ｈ２Ｏ２ 過酸化水素
ＨＰＬＣ 高性能液体クロマトグラフィー
Ｉ２ ヨウ素
ＫＨＳＯ４ 重硫酸カリウム
Ｋ２ＳＯ４ 硫酸カリウム
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
ＫＯＨ 水酸化カリウム
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
ＬＣＭＳ 高性能液体クロマトグラフィー質量分析法
ＬｉＯＨ 水酸化リチウム
ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ 水酸化リチウム一水和物
ＬＲＭＳ 低分解能質量分析法
Ｍｅ３Ａｌ トリメチルアルミニウム
ＭｅＬｉ メチルリチウム
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｇＳＯ４ 硫酸マグネシウム
ＭｓＣｌ 塩化メシル
Ｎ２ 窒素又は窒素雰囲気
ＮＨ４Ｃｌ 塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ 水酸化アンモニウム
Ｎｌｅ ノルロイシン
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリジノン
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ 炭酸水素ナトリウム（重炭酸ナトリウム）
ＮａＨＳＯ３ 重亜硫酸ナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
ＮａＯＭｅ ナトリウムメトキシド
Ｎａ２ＳＯ３ 亜硫酸ナトリウム
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３ チオ硫酸ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム（無水）
ＰＣｙ３ トリシクロヘキシルホスフィン
ＰＯＢｒ 臭化ホスホリル
ＰＯＢｒ３ 三臭化ホスホリル
Ｐ２Ｏ５ 五酸化リン（Ｐ４Ｏ１０）
Ｐｄ／Ｃ 炭素担持パラジウム
ＰｈＭｅ トルエン
ＰＰｈ３ トリフェニルホスフィン
ＲＴ 室温、約２５℃
Ｒｕ／Ｃ 炭素担持ルテニウム
ＳｉＯ２ シリカ又はシリカゲル
ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＴＵ Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＩＰＳＯＴｆ トリイソプロピルシリルトリフラート
ＴＭＳＣｌ クロロトリメチルシラン
ＴｓＣｌ ｐ−トルエンスルホニルクロリド
Ｚｎ（ＣＮ）２ シアン化亜鉛。
中間体の合成
中間体Ａ
【００９７】
【表１】
【００９８】
中間体Ａ３：（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−エチルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩
【００９９】
【化１３】
【０１００】
ステップ１：（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル
【０１０１】
【化１４】
【０１０２】
（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−シクロプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル（１６４ｇ，０．５０ｍｏｌ）（ＵＳ６，９９５，１７４）と５％ Ｒｕ／Ｃ（乾燥，７．５ｗｔ％，１２．４ｇ）のＭｅＯＨ（１０００ｍＬ）スラリーを水素化容器に仕込んだ。容器をＮ２（２０ｐｓｉ）下に置き、大気圧（３×）まで排気して残留酸素を除去した。次に容器をＨ２（５０ｐｓｉ）下に置いた。２０時間後に容器を大気圧まで排気した。次に反応スラリーを反応容器からＳＯＬＫＡ ＦＬＯＫ（３４ｇ，ＭｅＯＨ １００ｍＬで湿潤）で濾過し、透明な薄茶色溶液を得た。ＳＯＬＫＡ ＦＬＯＫをＭｅＯＨ（２００ｍＬ×２）でリンスした。ＭｅＯＨ溶液を合わせて減圧濃縮し、粗生成物を白色固体（１５３ｇ）として得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）でスラリー化し、４０℃まで昇温し、３０分間エージングさせた。次に溶液に種子添加し、３０分間エージングさせ、ヘプタン（５００ｍＬ）を滴下漏斗で３０分間かけて加えた。部分的に結晶した固体を室温まで冷却し、一晩エージングさせた後、更にヘプタン（５００ｍＬ）を加えた。１時間後に、更にヘプタン（２５０ｍＬ）を滴下漏斗で加え、白色スラリーを１時間エージングさせた。溶液を濾過し、固形分をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ，４：１）でリンスし、減圧乾燥し、（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）カルバミン酸ｔ−ブチル（１２５．９ｇ）を得た。
【０１０３】
ステップ２：（１Ｒ，２Ｒ）−１−アミノ−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−エチルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩（中間体Ａ３）
ステップ１からの生成物（９２ｇ，０．２８ｍｏｌ）のＤＣＭ（１２００ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、ＨＣｌを溶液に１０分間バブリングした。次に冷却浴を除去し、反応混合物を２時間撹拌した。Ｎ２を反応混合物に５分間バブリングし、揮発分を蒸発させた。残渣をＤＣＭ（３×）と共沸させ、オフホワイト粉末（７５ｇ）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋計算値＝２３３；実測値２３３。
【０１０４】
中間体Ａ４：トランス−４−ペント−４−エン−１−イルテトラヒドロフラン３−オール
【０１０５】
【化１５】
【０１０６】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）にＣｕＩ（１．６６ｇ，８．７１ｍｍｏｌ）を加えた−５℃の混合物にブロモ（ペント−４−エン−１−イル）マグネシウムの０．５Ｍ溶液（１１６ｍＬ，５．８１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を１時間撹拌しし、−２０℃まで冷却した。３，６−ジオキサビシキロ［３．１．０］ヘキサン（５．０ｇ，５８．１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温までゆっくりと昇温し、１５時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（３×）で抽出した。有機層を合わせてＨ２Ｏとブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物をＳＯ２で精製した（勾配溶出，１０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８３−５．７５（ｍ，１Ｈ）；５．０４−４．９５（ｍ，２Ｈ）；４．１４−４．０７（ｍ，３Ｈ）；３．８５（ｍ，１Ｈ）；３．７０（ｍ，１Ｈ）；３．４４（ｍ，１Ｈ）；２．０７（ｍ，３Ｈ）；１．４５（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０１０７】
中間体Ａ５：トランス−２−ペント−４−エン−１−イルシクロペンタノール
【０１０８】
【化１６】
【０１０９】
５−ブロモペント−１−エン（１１．８１ｍＬ，１００ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）溶液をマグネシウム（２．４３ｇ，１００ｍｍｏｌ）に２０分間かけて加えた。得られた懸濁液を４０分間加熱還流後、２０℃まで冷却し、シリンジに取り、−５℃でＣｕＩ（３．１７ｇ，１６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）懸濁液に撹拌下に滴下した。得られた溶液を３０分間−５℃で撹拌後、−２０℃まで冷却した。シクロペンテンオキシド（７．２１ｍＬ，８３ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた混合物を２０℃まで２時間かけて昇温後、４８時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）の添加により反応混合物をクエンチした後、層分離し、水層をＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を合わせてＨ２Ｏとブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、揮発分を除去して残渣を得、ＳｉＯ２でカラムクロマトグラフィー（勾配溶出，１−１００％ ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、標記化合物（７．９２ｇ，６２％）を液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８８−５．７６（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．１２−２．００（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．３０（ｍ，７Ｈ），１．２４−１．１１（ｍ，２Ｈ）。
【０１１０】
中間体Ａ６：トランス−２−ブト−３−エン−１−イルシクロペンタノール
【０１１１】
【化１７】
【０１１２】
標記化合物はブト−３−エニルマグネシウムブロミドを使用して中間体Ａ５と同様に製造した。
【０１１３】
中間体Ａ７：トランス−２−アリル−１−イルシクロペンタノール
【０１１４】
【化１８】
【０１１５】
標記化合物はアリルマグネシウムブロミドを使用して中間体Ａ５と同様に製造した。
【０１１６】
中間体Ａ８：酢酸（１Ｒ，２Ｒ）−２−ペント−４−エン−１−イルシクロペンチル
【０１１７】
【化１９】
【０１１８】
トランス−２−ペント−４−エン−１−イルシクロペンタノール（１０．０ｇ，６４．７ｍｍｏｌ）と酢酸ビニル（１９．５ｇ，１２９．４ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（２７５ｍＬ）溶液にＡＭＡＮＯ ＬＩＰＡＳＥ ＰＳ（７．０ｇ，６４．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間撹拌後、ＣＥＬＩＴＥで濾過した。濾液を濃縮して残渣を得、ＳｉＯ２でカラムクロマトグラフィー（勾配溶出，０−１００％ Ｅｔ２Ｏ／石油エーテル）により精製し、初期フラクションとして標記化合物（５．４３ｇ，４３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８９−５．７２（ｍ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．８２−４．７３（ｍ，１Ｈ），２．１１−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．８５（ｍ，３Ｈ），１．７１−１．６０（ｍ，３Ｈ），１．５０−１．３５（ｍ，３Ｈ），１．２９−１．１４（ｍ，２Ｈ）；［α］Ｄ＝−３６．１（ＣＨＣｌ３中ｃ＝０．７３）。後期フラクションはエナンチオリッチな（１Ｓ，２Ｓ）−２−ペント−４−エン−１−イルシクロペンタノールを含有していた。
【０１１９】
中間体Ａ９：（１Ｒ，２Ｒ）−２−ペント−４−エン−１−イルシクロペンタノール
【０１２０】
【化２０】
【０１２１】
酢酸（１Ｒ，２Ｒ）−２−ペント−４−エン−１−イルシクロペンチル（３，７９ｇ，１９．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３２０ｍｌ）溶液を撹拌下にＮａＯＭｅメタノール溶液（２５％，８．１ｍｌ，３５．４ｍｍｏｌ）で処理し、１５時間２０℃で撹拌した。ｐＨが中性になるまでＤＯＷＥＸ ５０ＷＸ８−１００イオン交換樹脂（ＭｅＯＨで洗浄）を少量ずつ加えた後、混合物をＣＥＬＩＴＥで濾過した。濾液を減圧濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、揮発分を除去し、標記化合物（２．６１ｇ，８８％）を液体として得、後続反応でそのまま使用した。［α］Ｄ−３７．３（ｃ＝０．６５，ＣＨＣｌ３）。
【０１２２】
中間体Ａ１０：（１Ｒ，２Ｒ）−２−ブト−３−エン−１−イルシクロペンタノール
【０１２３】
【化２１】
【０１２４】
標記化合物は中間体Ａ９の製造について記載した方法を使用して中間体Ａ６から製造した。
【０１２５】
中間体Ａ１１：（１Ｒ，２Ｒ）−２−アリル−１−イルシクロペンタノール
【０１２６】
【化２２】
【０１２７】
標記化合物は中間体Ａ９の製造について記載した方法を使用して中間体Ａ７から製造した。
【０１２８】
中間体Ａ１２：２−ブト−３−エン−１−イルシクロプロパノール
【０１２９】
【化２３】
【０１３０】
ギ酸メチル（３．５３ｍｌ，５６．５ｍｍｏｌ）とクロロチタントリイソプロポキシド（５６．５ｍｌ，５６．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２１０ｍＬ）に加えた−７８℃の混合物に１．０Ｍヘキセニルマグネシウムブロミド溶液（１１３ｍｌ，１１３ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を−７８℃で１０分間撹拌後、−４０℃まで昇温し、２時間エージングさせた。反応混合物を室温まで昇温後、４０℃まで１時間かけて昇温した。反応混合物を氷冷１０％硫酸（５００ｍＬ）でクエンチした。生成物をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、油状物〜１５ｇを得た。５−１５％酢酸エチル／ヘキサンを使用して油状物をシリカクロマトグラフィーに付し、標記化合物（１．０ｇ，８％）を油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８０（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｓ，１Ｈ），１．４５−１．１５（ｍ，４Ｈ），０．９２（ｍ，１Ｈ），０．７０（ｍ，１Ｈ），０．３６（ｍ，１Ｈ）。
【０１３１】
中間体Ｂ
中間体Ｂ１：（２Ｓ）−シクロペンチル［（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ペント−４−エン−１−イルシクロペンチル］オキシ｝カルボニル）アミノ］酢酸
【０１３２】
【化２４】
【０１３３】
ステップ１：（２Ｓ）−シクロペンチル（イソシアナト）酢酸メチル
【０１３４】
【化２５】
【０１３５】
（２Ｓ）−アミノ（シクロペンチル）酢酸メチル塩酸塩（３．２１ｇ，１６．５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６９ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（１３２ｍＬ）に懸濁した懸濁液を０℃まで冷却し、トリホスゲン（２．２１ｇ，７．４６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で３時間撹拌後、２０℃まで昇温し、ＤＣＭで希釈した。層分離し、水層をＤＣＭで再抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、揮発分を除去し、標記化合物（２．９５ｇ，９７％）を油状固体として得、次段階でそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ４．３６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，１Ｈ），２．３５−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．２４（ｍ，ＳＨ）。
【０１３６】
ステップ２：（２Ｓ）−シクロペンチル［（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ペント−４−エン−１−イルシクロペンチル］オキシ｝カルボニル）アミノ］酢酸メチル
【０１３７】
【化２６】
【０１３８】
（２Ｓ）−シクロペンチル（イソシアナト）酢酸メチル（１．５７ｇ，８．５６ｍｍｏｌ）と（１Ｒ，２Ｒ）−２−ペント−４−エン−１−イルシクロペンタノール（中間体Ａ９）（１．２０ｇ，７．７８ｍｍｏｌ）のＰｈＭｅ（５６ｍＬ）溶液にＤＭＡＰ（０．９５ｇ，７．７８ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えて処理した。得られた混合物を５時間８５℃で撹拌後、２０℃まで冷却し、ＥｔＯＡｃとＨＣｌ（水溶液）（１Ｎ）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、揮発分を除去して残渣を得、カラムクロマトグラフィー（勾配溶出，４−４０％ Ｅｔ２Ｏ／石油エーテル）により精製し、標記化合物（１．９７ｇ，７６％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１３９】
ステップ３：（２Ｓ）−シクロペンチル［（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ペント−４−エン−１−イルシクロペンチル］オキシ｝カルボニル）アミノ］酢酸
（２Ｓ）−シクロペンチル［（｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ペント−４−エン−１−イルシクロペンチル］オキシ｝カルボニル）アミノ］酢酸メチル（１．９７ｇ，５．８４ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．７４ｇ，１７．５１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：Ｈ２Ｏの１：１混液（６０ｍＬ）に加えた混合物を４０℃まで加熱した。溶液を４時間撹拌後、２０℃まで冷却した。ＴＨＦを減圧除去し、残った水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＨ２Ｏとブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、揮発分を除去し、標記化合物（１．８５ｇ，９８％）を油状物として得、次段階でそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．８４−５．７１（ｍ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１７．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝ＩＣｌＨｚ，１Ｈ），４．６０−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−２．０５（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９４（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．７４（ｍ，３Ｈ），１．７０−１．０６（ｍ，１５Ｈ）。
【０１４０】
中間体Ｂ２：（２Ｓ）−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アリルシクロペンチル］オキシ｝カルボニル）アミノ］（シクロヘキシル）酢酸
【０１４１】
【化２７】
【０１４２】
ステップ１：（２Ｓ）−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アリルシクロペンチル］オキシ｝カルボニル）アミノ］（シクロヘキシル）酢酸メチル
【０１４３】
【化２８】
【０１４４】
中間体Ａ１１（３．４ｇ，２６．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７０ｍｌ）溶液に炭酸Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジル（８．２８ｇ，３２．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（４．５１ｍｌ，３２．３ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２雰囲気下で６時間撹拌した。（２Ｓ）−アミノ（シクロヘキシル）酢酸メチル塩酸塩（８．３９ｇ，４０．４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７．５１ｍｌ，５３．９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、Ｎ２雰囲気下で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を１Ｎ ＨＣｌ、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、揮発分を減圧除去して残渣を得、カラムクロマトグラフィー（勾配溶出，１０−３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物（５．２ｇ，６０％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３２４．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４５】
ステップ２：（２Ｓ）−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アリルシクロペンチル］オキシ｝カルボニル）アミノ］（シクロヘキシル）酢酸
中間体Ｂ２，ステップ１からの生成物（５．２ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏの２：１：１混液（１００ｍＬ）に溶解した溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２．０２ｇ，４８．２ｍｍｏｌ）を加え、１２時間撹拌した。有機相を減圧除去し、残った水溶液を希ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、揮発分を除去し、標記化合物（４．９ｇ，１００％）を油状物として得、次段階でそのまま使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．７７（ｄｄｔ，Ｊ＝１７．０，１０．２，６．８Ｈｚ，１Ｈ）；５．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；５．０７−４．９１（ｍ，２Ｈ）；４．７５（ｓ，１Ｈ）；４．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ）；２．２７−２．１９（ｍ，１Ｈ）；２．０５−１．７１（ｍ，１０Ｈ）；１．８１−１．４８（ｍ，６Ｈ）；１．３６−１．０４（ｍ，８Ｈ）。
【０１４６】
中間体Ｂ３：（２Ｓ）−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アリルシクロペンチル］オキシ｝カルボニル）アミノ］（シクロペンチル）酢酸メチル
【０１４７】
【化２９】
【０１４８】
標記化合物は中間体Ｂ２の製造について記載した方法を使用して（２Ｓ）−アミノ（シクロペンチル）酢酸メチル塩酸塩と中間体Ａ１１から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．８５−５．７１（ｍ，１Ｈ）；５．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；５．０７−４．９３（ｍ，２Ｈ）；４．７５（ｓ，１Ｈ）；４．３５−４．２７（ｍ，１Ｈ）；２．３１−２．１９（ｍ，２Ｈ）；２．１０−１．７５（ｍ，４Ｈ）；１．９３−１．５９（ｍ，２Ｈ）；１．９２−１．３３（ｍ，８Ｈ）；１．４９−１．２２（ｍ，３Ｈ）。
【０１４９】
中間体Ｂ４：（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アリルシクロペンチル］オキシ｝カルボニル）−３−メチル−Ｌ−バリン酸メチル
【０１５０】
【化３０】
【０１５１】
標記化合物は中間体Ｂ２の製造について記載した方法を使用して３−メチル−Ｌ−バリン酸メチル塩酸塩と中間体Ａ１１から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．８３−５．７１（ｍ，１Ｈ）；５．１７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ）；５．０４（ｓ，１Ｈ）；５．０３−４．９１（ｍ，１Ｈ）；４．７４（ｓ，１Ｈ）；４．１９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；２．３２−２．１４（ｍ，１Ｈ）；２．０２−１．８２（ｍ，４Ｈ）；１．６８−１．６１（ｍ，３Ｈ）；１．３５−１．１３（ｍ，２Ｈ）；１．０３（ｓ，９Ｈ）。
【０１５２】
中間体Ｂ５：Ｎ−｛［（２−ブト−３−エン−１−イルシクロペンチル）オキシ］カルボニル｝−３−メチル−Ｌ−バリン
【０１５３】
【化３１】
【０１５４】
標記化合物は中間体Ｂ２の製造について記載した方法を使用して３−メチル−Ｌ−バリン酸メチル塩酸塩と中間体Ａ６から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８０（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｂｒｓ，１Ｈ），４．１９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），２．０８（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｍ，３Ｈ），１．６４（ｍ，４Ｈ），１．３８−１．１２（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｓ，９Ｈ）。
【０１５５】
中間体Ｂ６：（２Ｓ）−（｛［（２−ブト−３−エン−１−イルシクロプロピル）オキシ］カルボニル｝アミノ）（シクロペンチル）酢酸
【０１５６】
【化３２】
【０１５７】
標記化合物は中間体Ｂ１の製造について記載した方法を使用して（２Ｓ）−アミノ（シクロペンチル）酢酸メチル塩酸塩と中間体Ａ１２から製造した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ５．８２（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−３．６０（ｍ，４Ｈ），２．４０４．５０（ｍ，８Ｈ），１．５０４．２０（ｍ，４Ｈ），１．０２（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｍ，１Ｈ），０．５１（ｍ，１Ｈ）。
【０１５８】
中間体Ｂ７：（２Ｓ）−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ブト−３−エン−１−イルシクロペンチル］オキシ｝カルボニル）アミノ］（シクロペンチル）酢酸
【０１５９】
【化３３】
【０１６０】
標記化合物は中間体Ｂ１の製造について記載した方法を使用して（２Ｓ）−アミノ（シクロペンチル）酢酸メチル塩酸塩と中間体Ａ１０から製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３１０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６１】
中間体Ｃ
中間体Ｃ１：２−ブト−３−エン−１−イルイソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
【０１６２】
【化３４】
【０１６３】
ホモフタル酸無水物（１．５ｇ，９．２５ｍｍｏｌ）と、３−ブテン−１−アミン（１．１２９ｍｌ，１１．１０ｍｍｏｌ）と、４Ａモレキュラーシーブ（３００ｍｇ）をトルエン（１５ｍｌ）に加え、マイクロ波で１６０℃まで４０分間加熱した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、スラリーをＣＥＬＩＴＥで濾過した。濾液を減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（勾配溶出，１０−２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物（０．７５ｇ，３６％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２１６．０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６４】
中間体Ｃ２：２−ブト−３−エン−１−イル−６−メトキシイソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
【０１６５】
【化３５】
【０１６６】
ステップ１：２−（カルボキシメチル）−４−メトキシ安息香酸
【０１６７】
【化３６】
【０１６８】
ジイソプロピルアミン（３．４３ｍｌ，２４．０７ｍｍｏｌ）のＨＦ（３ｍＬ）溶液を−７８℃まで冷却し、ｎ−ブチルリチウム（９，６３ｍｌ，２４．０７ｍｍｏｌ）を滴下し、溶液を０℃まで５分間昇温後、−７８℃まで再冷却した。４−メトキシ−２−メチル安息香酸（１ｇ，６．０２ｍｍｏｌ）と炭酸ジメチル（１．０１３ｍｌ，１２．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液を滴下した。添加の完了後、反応混合物を室温までゆっくりと昇温し、４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ １０ｍＬでクエンチし、１６時間撹拌した。層分離し、有機層をＨ２Ｏ（２×）で洗浄し、全水層を合わせ、氷浴に入れながら６Ｎ ＨＣｌでｐＨを２〜３に調整した。得られた白色沈殿を濾過し、減圧乾燥し、標記化合物（１．０９ｇ，８６％）を白色固体とした得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２１１．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
ステップ２：２−ブト−３−エン−１−イル−６−メトキシイソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
標記化合物はホモフタル酸無水物の代わりに２−（カルボキシメチル）−４−メトキシ安息香酸を使用し、中間体Ｃ１の手順に従って製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２４６．０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７０】
中間体Ｃ３：２−ブト−３−エン−１−イル−６−クロロイソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
【０１７１】
【化３７】
【０１７２】
標記化合物は２−（カルボキシメチル）−４−クロロ安息香酸を使用し、中間体Ｃ２の手順に従って製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２５０．０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
中間体Ｃ４：２−ブト−３−エン−１−イル−７−フルオロイソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
【０１７４】
【化３８】
【０１７５】
標記化合物は２−（カルボキシメチル）−５−フルオロ安息香酸を使用し、中間体Ｃ２の手順に従って製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２３４．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
中間体Ｃ５：２−アリルイソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
【０１７７】
【化３９】
【０１７８】
標記化合物は３−ブテン−１−アミンの代わりにプロプ−２−エン−１−アミンを使用し、中間体１の手順に従って製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２０２．０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
中間体Ｄ
中間体Ｄ１：３−アリルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０１８０】
【化４０】
【０１８１】
標記化合物はＣｈｅｍ，Ｊｉ−Ｗａｎｇ，Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，２７，１４６７（１９９０）に従って製造した。
【０１８２】
中間体Ｄ２：３−アリル−７−ブロモキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０１８３】
【化４１】
【０１８４】
ステップ１：４−ブロモ−２−［（エトキシカルボニル）アミノ］安息香酸
【０１８５】
【化４２】
【０１８６】
２−アミノ−４−ブロモ安息香酸（３，７５ｇ，１７．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍｌ）溶液に室温でクロロギ酸エチル（５．００ｍｌ，５２．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃まで加熱し、２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、油状固体を得た。得られた固体をトルエン（５０ｍＬ）で希釈し、濃縮後、５％エーテル／ヘキサン（１００ｍＬ）を加えてトリチュレーションし、濾過後に固形分をヘキサンで洗浄し、標記化合物（４．６ｇ，９２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２８７．８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
ステップ２：３−アリル−７−ブロモキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０１８８】
【化４３】
【０１８９】
４−ブロモ−２−［（エトキシカルボニル）アミノ］安息香酸（４．６ｇ，１５．９７ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルモルホリン（３．５１ｍｌ，３１．９ｍｍｏｌ）と、アリルアミン（１．４３４ｍｌ，１９．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に室温でＢＯＰ（８．４７ｇ，１９．１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。ＤＢＵ（２４．０７ｍｌ，１６０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、温度を６０℃まで上げた。混合物を６０℃で１時間撹拌した。混合物を０．５Ｎ ＨＣＬ（２００ｍＬ）でクエンチし、３Ｎ ＨＣＬでｐＨを１．５に調整した。粘稠白色固体が認められた。反応混合物を水で〜４００ｍＬまで希釈し、１０分間撹拌し、固形分を濾過した。固形分を０．５Ｎ ＨＣＬ（５０ｍＬ）で洗浄後、スラリーを水洗し、一晩吸引乾燥し、標記化合物（４．５ｇ，１００％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２８０．８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
中間体Ｄ３：３−アリル−７−クロロキナゾリン−２，４（１Ｈ．３Ｈ）−ジオン
【０１９１】
【化４４】
【０１９２】
標記化合物は２−アミノ−４−クロロ安息香酸を使用し、中間体Ｄ２と同様の手順により製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２３６．９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
中間体Ｄ４：３−アリル−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２，４（１Ｈ．３Ｈ）−ジオン
【０１９４】
【化４５】
【０１９５】
標記化合物は２−アミノ−４−トリフルオロメチル安息香酸を使用し、中間体Ｄ２と同様の手順により製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２７１．２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
中間体Ｄ５：３−アリル−７−（メチルスルホニル）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０１９７】
【化４６】
【０１９８】
標記化合物は２−アミノ−４−メチルスルホニル安息香酸を使用し、中間体Ｄ２と同様の手順により製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
中間体Ｄ６：３−アリル−７−（メトキシ）キナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０２００】
【化４７】
【０２０１】
標記化合物は２−アミノ−４−メトキシ安息香酸を使用し、中間体Ｄ２と同様の手順により製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２３３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
中間体Ｄ７：３−アリル−８−メトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０２０３】
【化４８】
【０２０４】
標記化合物は２−アミノ−３−メトキシ安息香酸を使用し、中間体Ｄ２と同様の手順により製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
中間体Ｄ８：３−アリル−５−メトキシキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン
【０２０６】
【化４９】
【０２０７】
標記化合物は２−アミノ−６−メトキシ安息香酸を使用し、中間体Ｄ２と同様の手順により製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２３３．０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
中間体Ｄ９；３−アリル−２−ヒドロキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０２０９】
【化５０】
【０２１０】
２−アミノピリジン（９９６ｍｇ，１０．５８ｍｍｏｌ）とアリルマロン酸ジエチル（２０９８μｌ，１０．５８ｍｍｏｌ）を混合し、１６０℃まで純液で９時間加熱した。室温まで冷却すると、茶色い溶液が凝固した。固形分を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、標記化合物を黄褐色固体として得た（５８０ｍｇ，２７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２０３．０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
中間体Ｄ１０：３−アリル−２−ヒドロキシ−８−メトキシ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン
【０２１２】
【化５１】
【０２１３】
アリルマロン酸ビス（ペンタクロロフェニル）（９０５ｍｇ，１．４１２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３５９ｍｌ，２．５８ｍｍｏｌ）を２−アミノ−４−メトキシピリジン（１６０ｍｇ，１．２８９ｍｍｏｌ）のアセトン（６．５ｍｌ）スラリーに加えた。スラリーを１６時間撹拌し、濾過し、アセトンで洗浄し、標記化合物を白色固体（１９４ｍｇ，６５％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２３３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
（実施例１）
（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２３Ｅ，２５ａＳ）−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２２，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１２，１１−ｂ］イソキノリン−１０−カルボキサミド
【０２１５】
【化５２】
【０２１６】
ステップ１：（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（２−ブト−３−エン−１−イル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル
【０２１７】
【化５３】
【０２１８】
２−ブト−３−エン−１−イルイソキノリン−１，３（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン（０．４９ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）と（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−ブロモフェニル）スルホニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチル２−メチル（１．０５ｇ，２２６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）溶液にＣｓ２ＣＯ３（１．１ｇ，３．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１６時間４０℃で撹拌した。更に（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（４−ブロモフェニル）スルホニル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔ−ブチル２−メチル（１．０ｇ，２．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの混液に注ぎ、層分離した。有機層をＨ２Ｏ（２×）、１Ｎ ＨＣｌ（１×）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（勾配溶出，１０−４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物（０．８３ｇ，８３％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４４３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
ステップ２：（４Ｒ）−４−［（２−ブト−３−エン−１−イル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）オキシ］−Ｌ−プロリン酸メチル
【０２２０】
【化５４】
【０２２１】
ステップ１からの生成物の一部（１５０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）に溶解し、氷浴で冷却後、ＴＦＡ（４ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた油状物をＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３に分配し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を油状物として得た（１１３ｍｇ，９７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３４２．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
ステップ３：（４Ｒ）−１−｛（２Ｓ）−２−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アリルシクロペンチル］オキシ｝カルボニル）アミノ］−２−シクロペンチルアセチル｝−４−［（２−ブト−３−エン−１−イル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−３−イル）オキシ］−Ｌ−プロリン酸メチル
【０２２３】
【化５５】
【０２２４】
ステップ２からの生成物（３１ Ｓｍｇ，０．９２９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍｌ）溶液に中間体Ｂ３（３５６ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（４２４ｍｇ，１．１１５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＥＡ（０．４８７ｍｌ，２．７９ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（２×）、ブライン、飽和ＮａＨＣＯ３（２×）、ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（勾配溶出，１５−５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物（０．２７６ｇ，４８％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６２０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
ステップ４：（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２３Ｅ，２５ａＳ）−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２２，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１２，１１−ｂ］イソキノリン−１０−カルボン酸メチル
【０２２６】
【化５６】
【０２２７】
ステップ３からの生成物（３９０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１００ｍＬ）溶液に脱気下にｐ−ベンゾキノン（２０．４ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）とＺｈａｎ １ｂ触媒（７３ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後に、反応混合物を減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（勾配溶出，１５−４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物を灰色泡状物として得た（２１５ｍｇ，５３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５９２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
ステップ５：（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２３Ｅ，２５ａＳ）−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２２，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１２，１１−ｂ］イソキノリン−１０−カルボン酸
【０２２９】
【化５７】
【０２３０】
ステップ４からの生成物の一部（４０ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ ２：１：１（２ｍｌ）溶液に水酸化リチウム一水和物（５．７７μｌ，０．２０８ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応混合物を６Ｎ ＨＣｌ（３５μＬ）で処理した。有機層を減圧除去し、残った水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過し、溶媒を除去し、標記化合物（３９ｍｇ，１００％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５７８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
ステップ６：（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２３Ｅ，２５ａＳ）−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２２，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１２，１１−ｂ］イソキノリン−１０−カルボキサミド
ステップ５からの生成物（３９ｍｇ，０．０６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に中間体Ａ１（２１．６１ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（３０．８ｍｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）と、ＤＩＥＡ（０．０４７ｍｌ，０．２７０ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。反応混合物を逆相クロマトグラフィーにより直接精製し、得られた生成物を減圧濃縮し、標記化合物を白色固体（３０ｍｇ，５６％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ７９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
実施例１に要約した手順に従い、適切な中間体Ａ、Ｂ及びＣを使用して以下の化合物を製造した。
【０２３３】
【表２】
【０２３４】
（実施例１３）
（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２５ａＲ）−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２２，２３，２４，２５，２５ａ−ヘキサデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１２，１１−ｂ］イソキノリン−１０−カルボキサミド
【０２３５】
【化５８】
【０２３６】
ステップ１：（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２５ａＲ）−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２２，２３，２４，２５，２５ａ−ヘキサデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１２，１１−ｂ］イソキノリン−１０−カルボン酸メチル
【０２３７】
【化５９】
【０２３８】
実施例１，ステップ４からの生成物（８０ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍｌ）溶液にＰｄ／Ｃ（２１．５８ｍｇ，０．０２０ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下で１６時間撹拌した。反応混合物をシリンジフィルターで濾過し、有機層を減圧除去した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（勾配溶出，２０−４５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、標記化合物を灰色泡状物（６６ｍｇ，８２％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｒｈ／Ｃ，ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ（５０：５０）。
【０２３９】
ステップ２：（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２５ａＲ）−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２２，２３，２４，２５，２５ａ−ヘキサデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１２，１１−ｂ］イソキノリン−１０−カルボン酸
【０２４０】
【化６０】
【０２４１】
ステップ１からの生成物を使用し、実施例１，ステップ５の手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
ステップ３：（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２５ａＲ）−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２２，２３，２４，２５，２５ａ−ヘキサデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１２，１１−ｂ］イソキノリン−１０−カルボキサミド
ステップ２からの生成物を使用し、実施例１，ステップ６の手順に従って標記化合物を製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ７９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
実施例１，ステップ１〜４から実施例１３に要約した手順に従い、適切な中間体Ａ、Ｂ及びＣを使用して以下の化合物を製造した。
【０２４４】
【表３】
【０２４５】
（実施例３７）
（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２５ａＲ）−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２１ａ，２２，２２ａ，２３，２４，２５，２５ａ−オクタデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１９，２０］シクロプロパ［１４，１５］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロイコシノ［１２，１１−ｂ］イソキノリン−１０−カルボキサミド
【０２４６】
【化６１】
【０２４７】
ステップ１：（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２６ａＲ）−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２６，２６ａ−テトラデカヒドロ−１Ｈ，１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１９，２０］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロイコシノ［１２，１１−ｂ］イソキノリン−１０−カルボン酸メチル
【０２４８】
【化６２】
【０２４９】
標記化合物は中間体Ｃ５及びＢ１を使用して実施例１と同様の手順により製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６０６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
ステップ２：（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２５ａＲ）−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２１ａ，２２，２２ａ，２３，２４，２５，２５ａ−オクタデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１９，２０］シクロプロパ［１４，１５］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロイコシノ［１２，１１−ｂ］イソキノリン−１０−カルボン酸メチル
【０２５１】
【化６３】
【０２５２】
（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２６ａＲ）−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２６，２６ａ−テトラデカヒドロ−１Ｈ，１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１９，２０］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロイコシノ［１２，１１−ｂ］イソキノリン−１０−カルボン酸メチル（９０ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル／ＴＨＦ（２ｍｌ）に加えた混合物にＰｄＯＡｃ２（６．６７ｍｇ，０．０３０ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。この混合物にジアゾメタン（０．９７ｍｍｏｌ，１０当量）のジエチルエーテル（２ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を１０分間撹拌し、更にジアゾメタン（２ｍＬ）と触媒を加えた。更にジアゾメタン溶液（２ｍＬ）と触媒を１時間かけて２倍量加えると、〜９５％の変換が得られた。反応混合物を窒素ブリードで蒸発させ、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を得た（６０ｍｇ，６５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
ステップ３：（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２５ａＲ）−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２１ａ，２２，２２ａ，２３，２４，２５，２５ａ−オクタデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１９，２０］シクロプロパ［１４，１５］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロイコシノ［１２，１１−ｂ］イソキノリン−１０−カルボン酸
【０２５４】
【化６４】
【０２５５】
標記化合物は（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２５ａＲ）−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２１ａ，２２，２２ａ，２３，２４，２５，２５ａ−オクタデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１９，２０］シクロプロパ［１４，１５］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロイコシノ［１２，１１−ｂ］イソキノリン−１０−カルボン酸メチルを使用して実施例１，ステップ５と同様に製造した（収率１００％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６０６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５６】
ステップ４：（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２５ａＲ）−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２１ａ，２２，２２ａ，２３，２４，２５，２５ａ−オクタデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１９，２０］シクロプロパ［１４，１５］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロイコシノ［１２，１１−ｂ］イソキノリン−１０−カルボキサミド
【０２５７】
【化６５】
【０２５８】
標記化合物は（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２５ａＲ）−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２１ａ，２２，２２ａ，２３，２４，２５，２５ａ−オクタデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１９，２０］シクロプロパ［１４，１５］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロイコシノ［１２，１１−ｂ］イソキノリン−１０−カルボン酸を使用して実施例１，ステップ６と同様に製造した（収率６６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ８１８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
（実施例３８）
（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２４ａＳ）−１６−クロロ−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−５，８，１９−トリオキソ−２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２２，２２ａ，２３，２３ａ，２４，２４ａ−ヘキサデカヒドロ−１Ｈ，１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］シクロプロパ［１５，１６］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１２，１１−ｂ］イソキノリン−１０−カルボキサミド
【０２６０】
【化６６】
【０２６１】
標記化合物は中間体Ｃ３及びＢ３を使用して実施例３７と同様に製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ８３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
（実施例３９）
（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボキサミド
【０２６３】
【化６７】
【０２６４】
ステップ１：（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−アリル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル
【０２６５】
【化６８】
【０２６６】
標記化合物は３−アリルキナゾリン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンを使用して実施例１，ステップ１と同様に製造した（収率８３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
ステップ２：（４Ｒ）−４−［（３−アリル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）オキシ］−Ｌ−プロリン酸メチル
【０２６８】
【化６９】
【０２６９】
標記化合物は（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（３−アリル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルを使用して実施例１，ステップ２と同様の手順により製造した（収率９９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７０】
ステップ３：（４Ｒ）−４−［（３−アリル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）オキシ］−１−｛（２Ｓ）−２−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ブト−３−エン−１−イルシクロペンチル］オキシ｝カルボニル）アミノ］−２−シクロペンチルアセチル｝−Ｌ−プロリン酸メチル
【０２７１】
【化７０】
【０２７２】
標記化合物は（４Ｒ）−４−［（３−アリル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）オキシ］−Ｌ−プロリン酸メチルと中間体Ｂ７を使用して実施例１，ステップ３と同様に製造した（収率６４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
ステップ４：（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボン酸メチル
【０２７４】
【化７１】
【０２７５】
標記化合物は（４Ｒ）−４−［（３−アリル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）オキシ］−１−｛（２Ｓ）−２−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ブト−３−エン−１−イルシクロペンチル］オキシ｝カルボニル）アミノ］−２−シクロペンチルアセチル｝−Ｌ−プロリン酸メチルを使用して実施例１，ステップ４と同様に製造した（収率９３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
ステップ５：（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボン酸
【０２７７】
【化７２】
【０２７８】
標記化合物は（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボン酸メチルを使用して実施例１，ステップ５と同様に製造した（収率１００％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５７９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
ステップ６：（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボキサミド
【０２８０】
【化７３】
【０２８１】
標記化合物は（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボン酸を使用して実施例１，ステップ６と同様に製造した（収率６４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ７９１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
実施例３９に要約した手順に従い、適切な中間体Ａ、Ｂ及びＤを使用して以下の化合物を製造した。
【０２８３】
【表４】
【０２８４】
（実施例５９）
（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−５，８，１９−トリオキソ−１６−フェニル−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボキサミド
【０２８５】
【化７４】
【０２８６】
ステップ１：（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−１６−ブロモ−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボン酸メチル
【０２８７】
【化７５】
【０２８８】
標記化合物は中間体Ｄ２を使用して実施例３９と同様に製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６７１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
ステップ２：（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボン酸メチル
【０２９０】
【化７６】
【０２９１】
密閉管で（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−１６−ブロモ−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−１６−フェニル−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボン酸メチル（１００ｍｇ．０．１４９ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍＬ）溶液に炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ，０．２２３ｍｌ，０．４４７ｍｍｏｌ）とＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１７．２１ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。フェニルボロン酸（２７．２ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃まで加熱した。反応混合物を２時間撹拌し、冷却し、ＫＨＳＯ４水溶液で希釈した。生成物を酢酸エチルで抽出し、重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、泡状物とした。２０−５０％酢酸エチル／ヘキサンを使用して泡状物をシリカクロマトグラフィーに付し、泡状物８１ｍｇを得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６６９．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
ステップ３：（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−５，８，１９−トリオキソ−１６−フェニル−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボキサミド
【０２９３】
【化７７】
【０２９４】
標記化合物は（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−１６−フェニル−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボン酸メチルを使用して実施例３９と同様に製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ８６７．３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
（実施例６０）
（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−５，８，１９−トリオキソ−１６−フェニル−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボキサミド
【０２９６】
【化７８】
【０２９７】
標記化合物は（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−１６−フェニル−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボン酸メチルを使用して実施例３９と同様に製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ８６９．３９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
（実施例６１）
（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１６−メチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボキサミド
【０２９９】
【化７９】
【０３００】
ステップ１：（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−７−シクロペンチル−１６−メチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボン酸メチル
【０３０１】
【化８０】
【０３０２】
実施例５９，ステップ１の（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−１６−ブロモ−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボン酸メチル（１００ｍｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍｌ）溶液に窒素パージ下にテトラメチル錫（０．０４１ｍｌ，０．２９８ｍｍｏｌ）と、塩化リチウム（５０．５ｍｇ，１．１９１ｍｍｏｌ）と、トリフェニルホスフィン（１５．６２ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）と、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１５．６８ｍｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃まで３時間加熱した。反応混合物をＫＨＳＯ４水溶液で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出層を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、２０−５０％酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカクロマトグラフィーに付し、標記化合物を泡状物として得た（７４ｍｇ，８２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６０７，３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
ステップ２：（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−１６−メチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボキサミド
【０３０４】
【化８１】
【０３０５】
標記化合物は（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−７−シクロペンチル−１６−メチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボン酸メチルを使用して実施例３９と同様に製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ８０５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
（実施例６２）
（１Ｒ，１４Ｅ，１８Ｓ，２２Ｒ，２６Ｓ，２９Ｓ）−２６−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−７−メチル−１１，２４，２７−トリオキソ−２，２３−ジオキサ−４，１２，２５，２８−テトラアザペンタシクロ［２６．２．１．０３，１２．０５，１０．０１８，２２］ヘントリアコンタ−３，５，７，９，１４−ペンタエン−２９−カルボキサミド
【０３０７】
【化８２】
【０３０８】
標記化合物は（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−７−シクロペンチル−１６−メチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボン酸メチルを使用して実施例３９と同様に製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ８０７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
（実施例６３）
（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−１６−シアノ−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボキサミド
【０３１０】
【化８３】
【０３１１】
ステップ１：（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−１６−シアノ−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボン酸メチル
【０３１２】
【化８４】
【０３１３】
実施例５９，ステップ１の（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−１６−ブロモ−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボン酸メチル（５０ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）溶液に窒素パージ下にシアン化亜鉛（５．２０μｌ，０．０８２ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（８．６０ｍｇ，７．４５μｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃に３時間加熱した。反応混合物を濾過し、逆相クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た（３６ｍｇ，７８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
ステップ２：（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−１６−シアノ−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボキサミド
【０３１５】
【化８５】
【０３１６】
標記化合物は（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−１６−シアノ−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボン酸メチルを使用して実施例３９と同様に製造した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ８１６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
（実施例６４）
（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−１６−シアノ−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−エチルシクロプロピル）−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボキサミド
【０３１８】
【化８６】
【０３１９】
標記化合物は（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−１６−シアノ−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボン酸メチルを使用して実施例３９と同様に製造した。（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ８１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
（実施例６５）
（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２５ａＲ）−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２２，２３，２４，２５，２５ａ−ヘキサデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボキサミド
【０３２１】
【化８７】
【０３２２】
ステップ１：（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＲ）−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボン酸メチル
【０３２３】
【化８８】
【０３２４】
標記化合物は（４Ｒ）−４−［（３−アリル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）オキシ］−１−｛（２Ｓ）−２−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ブト−３−エン−１−イルシクロペンチル］オキシ｝カルボニル）アミノ］−２−シクロペンチルアセチル｝−Ｌ−プロリン酸メチルと触媒として炭素担持５％ロジウムを１：１ ＥｔＯＡｃＭｅＯＨ中で使用して実施例１３と同様に製造した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５９５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
ステップ２：（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＲ）−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボン酸
【０３２６】
【化８９】
【０３２７】
標記化合物は（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＲ）−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボン酸メチルを使用して実施例１，ステップ５と同様に製造した（収率９０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５８１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
ステップ３：（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２５ａＲ）−７−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２２，２３，２４，２５，２５ａ−ヘキサデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボキサミド
【０３２９】
【化９０】
【０３３０】
標記化合物は（３ａＲ，７Ｓ，１０Ｓ，１２Ｒ，２２Ｅ，２５ａＳ）−７−シクロペンチル−５，８，１９−トリオキソ−１，２，３，３ａ，５，６，７，８，１１，１２，２１，２４，２５，２５ａ−テトラデカヒドロ−１０Ｈ，１９Ｈ−９，１２−メタノシクロペンタ［１８，１９］［１，１０，３，６，１２］ジオキサトリアザシクロノナデシノ［１１，１２−ｂ］キナゾリン−１０−カルボン酸を使用して実施例１，ステップ６と同様に製造した（収率６０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ７９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３１】
実施例５９〜６５に要約した手順に従い、適切な中間体Ａ、Ｂ及びＤを使用して以下の化合物を製造した。
【０３３２】
【表５】
【０３３３】
（実施例８１）
（１Ｒ，１０Ｅ及び１０Ｚ，１４Ｓ，１８Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−７，２０，２３−トリオキソ−２，１９−ジオキサ−８，２１，２４−トリアザテトラシクロ［２２．２．１．０３，８．０１４，１８］ヘプタコサ−３，５，１０−トリエン−２５−カルボキサミド
【０３３４】
【化９１】
【０３３５】
ステップ１：２−（ベンジルオキシ）−６−フルオロピリジン
【０３３６】
【化９２】
【０３３７】
オーブン乾燥した２Ｌ三口丸底フラスコに窒素下にベンジルアルコール（９．０４ｍｌ，８７ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）を仕込んだ。滴下漏斗を取り付け、２，６−ジフルオロピリジン（１０．００ｇ，８７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を加えた。撹拌下に水素化ナトリウム（３．８２ｇ，９６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。５０℃油浴で４５分間加熱し、室温まで冷却した。滴下漏斗の内容物を滴下した。１８時間後に水に注入した。酢酸エチルで３回抽出し、有機部分を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで蒸発させた。ヘキサンを溶離液として粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付した。フラクションを蒸発させ、標記化合物を無色油状物として得た（１７．７０ｇ，８７ｍｍｏｌ，収率１００％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２０４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
ステップ２：（４Ｒ）−４−｛［６−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン
【０３３９】
【化９３】
【０３４０】
５００ｍＬ三口丸底フラスコに窒素下にＢｏｃ−Ｌ−４−ヒドロキシプロリン（Ｃｈｃｍ Ｉｍｐｅｘ）（２．００ｇ，８．６５ｍｍｏｌ）とＤＭＳＯ（８０ｍｌ）を仕込んだ。滴下漏斗を取り付け、ステップ１の生成物（１．７５８ｇ，８．６５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍｌ）溶液を加えた。反応混合物を氷浴で＋１８℃まで冷却した。内部温度を＜２０℃に保ちながらカリウム−ｔ−ブトキシド（２．９１ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。４５分間室温で撹拌した。１５℃まで冷却した。滴下漏斗の内容物を滴下した。室温まで昇温した。１．５時間撹拌した。２．５％重硫酸カリウムに注入した。酢酸エチルで３回抽出し、有機部分を合わせて水と次いでブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで蒸発させ、標記化合物を白色泡状物として得た（３．５８ｇ，８．６５ｍｍｏｌ，収率１００％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４１５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４１】
ステップ３：（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［６−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル
【０３４２】
【化９４】
【０３４３】
５００ｍＬ丸底フラスコに窒素下にステップ２の生成物（７．１７ｇ，１７．３０ｍｍｏｌ）と、メタノール（５０ｍｌ）と、ジクロロメタン（５０ｍｌ）を仕込んだ。滴下漏斗を取り付け、トリメチルシリルジアゾメタンのジエチルエーテル（２，０Ｍ）（２５．９ｍｌ，５１．９ｍｍｏｌ）溶液を加えた。反応フラスコを氷浴で冷却した。滴下漏斗の内容物を滴下した。バブリングした。０．５時間後にＨＰＬＣ／ＭＳは良好な結果を示す。２．５％重硫酸カリウムの滴下によりクエンチした。蒸発させ、メタノールを除去した。水を加えた。酢酸エチルで３回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで蒸発させた。８０ヘキサン／２０酢酸エチルを溶離液としてフラッシュカラムクロマトグラフィーに付した。生成物を含有するフラクションを蒸発させ、標記化合物を無色油状物として得た（６．５０ｇ，１５．１７ｍｍｏｌ，収率８８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ４２９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４４】
ステップ４：（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（６−ヒドロキシピリジン−２−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル
【０３４５】
【化９５】
【０３４６】
パールジャーにステップ３の生成物（６．５０ｇ，１５．１７ｍｍｏｌ）と、ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）と、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．２５０ｇ，２．３４９ｍｍｏｌ）を仕込んだ。４８ｐｓｉで水素化した。１８時間後に反応が完了した。セライトで濾過した。濾液を蒸発させ、標記化合物を白色泡状物として得た（４．９５ｇ，１４，６３ｍｍｏｌ，収率９６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３３９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
ステップ５：（２Ｓ，４Ｒ）−４−｛［６−（アリルオキシ）ピリジン−２−イル］オキシ｝ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル
【０３４８】
【化９６】
【０３４９】
５００ｍＬ丸底フラスコに窒素下にステップ４の生成物（４．９５ｇ，１４．６３ｍｍｏｌ）と、テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）と、臭化アリル（２．５３ｍｌ，２９．３ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（４．７７ｇ，１４．６３ｍｍｏｌ）を仕込んだ。６０℃油浴で１８時間加熱した。ＨＰＬＣ／ＭＳは良好な結果を示した。冷却した。蒸発させた。２．５％重硫酸カリウムを加えた。酢酸エチルで３回抽出し、有機部分を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで蒸発させた。７０ヘキサン／３０酢酸エチルを溶離液としてフラッシュカラムクロマトグラフィーに付した。生成物を含有するフラクションを蒸発させ、標記化合物を淡色油状物として得た（４．５６ｇ，１２．０５ｍｍｏｌ，収率８２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３７９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５０】
ステップ６：（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（１−アリル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）オキシ］ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル
【０３５１】
【化９７】
【０３５２】
オーブン乾燥した１００ｍＬケルダールフラスコに窒素下にステップ５の生成物（２．８２ｇ，７．４５ｍｍｏｌ）とトルエン（１５ｍｌ）を仕込んだ。５分間窒素脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４３１ｇ，０．３７３ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃油浴で１時間加熱した。ＨＰＬＣ／ＭＳは生成物を示す。ＨＰＬＣ／ＭＳは２時間後に良好な結果を示す。冷却した。蒸発させた。９９塩化メチレン／１メタノールを溶離液としてフラッシュカラムクロマトグラフィーに付した。生成物を含有するフラクションを蒸発させ、標記化合物を油状物／泡状物として得た（１．９１ｇ，５．０５ｍｍｏｌ，収率６７．７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ３７９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５３】
ステップ７：（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（１−アリル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）オキシ］−２−（メトキシカルボニル）ピロリジニウムクロリド
【０３５４】
【化９８】
【０３５５】
１００ｍＬ丸底フラスコにステップ６の生成物（１．９１ｇ，５．０５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。ＨＣｌ（ジオキサン中４．０Ｍ）（３０ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した。蒸発させた。エタノールを加えた。蒸発させた。これを繰返した。標記化合物は淡色泡状物のままであった（１．５９％，５．０５ｍｍｏｌ，収率１００％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ２７９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５６】
ステップ８：（４Ｒ）−４−［（１−アリル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）オキシ］−１−｛（２Ｓ）−２−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ブト−３−エン−１−イルシクロペンチル］オキシ｝カルボニル）アミノ］−２−シクロペンチルアセチル｝−Ｌ−プロリン酸メチル
【０３５７】
【化９９】
【０３５８】
標記化合物は（２Ｓ，４Ｒ）−４−［（１−アリル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）オキシ］−２−（メトキシカルボニル）ピロリジニウムクロリドと中間体Ｂ７を使用して実施例１，ステップ３と同様に製造した（収率７１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５７０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５９】
ステップ９：（１Ｒ，１０Ｅ及び１０Ｚ，１４Ｓ，１８Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロペンチル−７，２０，２３−トリオキソ−２，１９−ジオキサ−８，２１，２４−トリアザテトラシクロ［２２．２．１．０３，８．０１４，１８］ヘプタコサ−３，５，１０−トリエン−２５−カルボン酸メチル
【０３６０】
【化１００】
【０３６１】
標記化合物は（４Ｒ）−４−［（１−アリル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）オキシ］−１−｛（２Ｓ）−２−［（｛［（１Ｒ，２Ｓ）−２−ブト−３−エン−１−イルシクロペンチル］オキシ｝カルボニル）アミノ］−２−シクロペンチルアセチル｝−Ｌ−プロリン酸メチルを使用して実施例１，ステップ４と同様に製造した（収率１００％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６２】
ステップ１０：（１Ｒ，１０Ｅ，及び１０Ｚ，１４Ｓ，１８Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロペンチル−７，２０，２３−トリオキソ−２，１９−ジオキサ−８，２１，２４−トリアザテトラシクロ［２２．２．１．０３，８．０１４，１８］ヘプタコサ−３，５，１０−トリエン−２５−カルボン酸
【０３６３】
【化１０１】
【０３６４】
標記化合物は（１Ｒ，１０Ｅ及び１０Ｚ，１４Ｓ，１８Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロペンチル−７，２０，２３−トリオキソ−２，１９−ジオキサ−８，２１，２４−トリアザテトラシクロ［２２．２．１．０３，８．０１４，１８］ヘプタコサ−３，５，１０−トリエン−２５−カルボン酸メチルを使用して実施例１，ステップ５と同様に製造した（収率８３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５２８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６５】
ステップ１１：（１Ｒ，１０Ｅ及び１０Ｚ，１４Ｓ，１８Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−７，２０，２３−トリオキソ−２，１９−ジオキサ−８，２１，２４−トリアザテトラシクロ［２２．２．１．０３，８．０１４，１８］ヘプタコサ−３，５，１０−トリエン−２５−カルボキサミド
【０３６６】
【化１０２】
【０３６７】
標記化合物は（１Ｒ，１０Ｅ及び１０Ｚ，１４Ｓ，１８Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロペンチル−７，２０，２３−トリオキソ−２，１９−ジオキサ−８，２１，２４−トリアザテトラシクロ［２２．２．１．０３，８．０１４，１８］ヘプタコサ−３，５，１０−トリエン−２５−カルボン酸を使用して実施例１，ステップ６と同様に製造し、収率３１％を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ７４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６８】
（実施例８２）
（１Ｒ，１４Ｒ，１８Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−７，２０，２３−トリオキソ−２，１９−ジオキサ−８，２１，２４−トリアザテトラシクロ［２２．２．１．０３，８．０１４，１８］ヘプタコサ−３，５−ジエン−２５−カルボキサミド
【０３６９】
【化１０３】
【０３７０】
ステップ１：（１Ｒ，１４Ｒ，１８Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロペンチル−７，２０，２３−トリオキソ−２，１９−ジオキサ−８，２１，２４−トリアザテトラシクロ［２２．２．１．０３，８．０１４，１８］ヘプタコサ−３，５−ジエン−２５−カルボン酸メチル
【０３７１】
【化１０４】
【０３７２】
標記化合物は（１Ｒ，１０Ｅ及び１０Ｚ，１４Ｓ，１８Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロペンチル−７，２０，２３−トリオキソ−２，１９−ジオキサ−８，２１，２４−トリアザテトラシクロ［２２．２．１．０３，８．０１４，１８］ヘプタコサ−３，５，１０−トリエン−２５−カルボン酸メチルを使用し、溶媒としてＴＨＦの代わりにエタノールを使用して実施例１３，ステップ１と同様に製造し、収率９４％を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５４４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７３】
ステップ２：（１Ｒ，１４Ｒ，１８Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロペンチル−７，２０，２３−トリオキソ−２，１９−ジオキサ−８，２１，２４−トリアザテトラシクロ［２２．２．１．０３，８．０１４，１８］ヘプタコサ−３，５−ジエン−２５−カルボン酸
【０３７４】
【化１０５】
【０３７５】
標記化合物は（１Ｒ，１４Ｒ，１８Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロペンチル−７，２０，２３−トリオキソ−２，１９−ジオキサ−８，２１，２４−トリアザテトラシクロ［２２．２．１．０３，８．０１４，１８］ヘプタコサ−３，５−ジエン−２５−カルボン酸メチルを使用して実施例１，ステップ５と同様に製造し、収率１００％を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ５３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７６】
ステップ３：（１Ｒ，１４Ｒ，１８Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−７，２０，２３−トリオキソ−２，１９−ジオキサ−８，２１，２４−トリアザテトラシクロ［２２．２．１．０３，８．０１４，１８］ヘプタコサ−３，５−ジエン−２５−カルボキサミド
【０３７７】
【化１０６】
【０３７８】
標記化合物は（１Ｒ，１４Ｒ，１８Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロペンチル−７，２０，２３−トリオキソ−２，１９−ジオキサ−８，２１，２４−トリアザテトラシクロ［２２．２．１．０３，８．０１４，１８］ヘプタコサ−３，５−ジエン−２５−カルボン酸を使用して実施例１，ステップ６と同様に製造し、収率６１％を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ７４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７９】
（実施例８３）
（１Ｒ，１４Ｒ，１８Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−６−ブロモ−２２−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−７，２０，２３−トリオキソ−２，１９−ジオキサ−８，２１，２４−トリアザテトラシクロ［２２．２．１．０３，８．０１４，１８］ヘプタコサ−３，５−ジエン−２５−カルボキサミド
【０３８０】
【化１０７】
【０３８１】
ステップ１：（１Ｒ，１４Ｒ，１８Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−６−ブロモ−２２−シクロペンチル−７，２０，２３−トリオキソ−２，１９−ジオキサ−８，２１，２４−トリアザテトラシクロ［２２．２．１．０３，８．０１４，１８］ヘプタコサ−３，５−ジエン−２５−カルボン酸メチル
【０３８２】
【化１０８】
【０３８３】
２５ｍＬ丸底フラスコに窒素下に実施例８２，ステップ１の生成物（２３８ｍｇ，０．４３８ｍｍｏｌ）と、ＮＢＳ（３９．０ｍｇ，０．２１９ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（１５ｍｌ）を仕込んだ。室温で１０分間撹拌した。ＨＰＬＣ／ＭＳは主に目的生成物からなり、出発材料が少ないことを示す。更にＮＢＳ １０ｍｇを加えた。まだ少量の出発材料が残っている。更に１０ｍｇのＮＢＳを加えた。ＨＰＬＣ／ＭＳは良好な結果を示す。冷却した。蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル勾配を溶離液としてＩＳＣＯクロマトグラフィーに付した。生成物を含有するフラクションを蒸発させ、標記化合物を白色固体として得た（２２４ｍｇ，０．３６０ｍｍｏｌ，収率８２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６２３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８４】
ステップ２：（１Ｒ，１４Ｒ，１８Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−６−ブロモ−２２−シクロペンチル−７，２０，２３−トリオキソ−２，１９−ジオキサ−８，２１，２４−トリアザテトラシクロ［２２．２．１．０３，８．０１４，１８］ヘプタコサ−３，５−ジエン−２５−カルボン酸
【０３８５】
【化１０９】
【０３８６】
標記化合物は（１Ｒ，１４Ｒ，１８Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−６−ブロモ−２２−シクロペンチル−７，２０，２３−トリオキソ−２，１９−ジオキサ−８，２１，２４−トリアザテトラシクロ［２２．２．１．０３，８．０１４，１８］ヘプタコサ−３，５−ジエン−２５−カルボン酸メチルを使用して実施例１，ステップ５と同様に製造し、収率１００％を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６０９．８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８７】
ステップ３：（１Ｒ，１４Ｒ，１８Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−６−ブロモ−２２−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−７，２０，２３−トリオキソ−２，１９−ジオキサ−８，２１，２４−トリアザテトラシクロ［２２．２．１．０３，８．０１４，１８］ヘプタコサ−３，５−ジエン−２５−カルボキサミド
【０３８８】
【化１１０】
【０３８９】
標記化合物は（１Ｒ，１４Ｒ，１８Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−６−ブロモ−２２−シクロペンチル−７，２０，２３−トリオキソ−２，１９−ジオキサ−８，２１，２４−トリアザテトラシクロ［２２．２．１．０３，８．０１４，１８］ヘプタコサ−３，５−ジエン−２５−カルボン酸を使用して実施例１，ステップ６と同様に製造し、収率４９％を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ８２１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９０】
（実施例８４）
（１Ｒ，１４Ｒ，１８Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−７，２０，２３−トリオキソ−６−フェニル−２，１９−ジオキサ−８，２１，２４−トリアザテトラシクロ［２２．２．１．０３，８．０１４，１８］ヘプタコサ−３，５−ジエン−２５−カルボキサミド
【０３９１】
【化１１１】
【０３９２】
ステップ１：（１Ｒ，１４Ｒ，１８Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロペンチル−７，２０，２３−トリオキソ−６−フェニル−２，１９−ジオキサ−８，２１，２４−トリアザテトラシクロ［２２．２．１．０３，８．０１４，１８］ヘプタコサ−３，５−ジエン−２５−カルボン酸メチル
【０３９３】
【化１１２】
【０３９４】
オーブン乾燥した１００ｍＬケルダールフラスコに窒素下に実施例８３，ステップ１の生成物（１００ｍｇ，０．１６１ｍｍｏｌ）と、ジオキサン（５ｍｌ）と、フェニルボロン酸（２４．４８ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（６５．４ｍｇ，０．２０１ｍｍｏｌ）と、トリシクロヘキシルホスフィン（１３．５１ｍｇ，０．０４８ｍｍｏｌ）と、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１７．６５ｍｇ，０．０１９ｍｍｏｌ）を仕込んだ。８０℃油浴で２０時間加熱した。ＨＰＬＣ／ＭＳは良好な結果を示す。冷却した。２．５％重硫酸カリウムに注入した。酢酸エチルで３回抽出し、有機部分を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液をロータリーエバポレーターで蒸発させた。ヘキサン／酢酸エチル勾配を溶離液としてＩＳＣＯクロマトグラフィーに付した。生成物を含有するフラクションを蒸発させると、標記化合物が白色固体として残った（７５ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ，収率７５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６２０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９５】
ステップ２：（１Ｒ，１４Ｒ，１８Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロペンチル−７，２０，２３−トリオキソ−６−フェニル−２，１９−ジオキサ−８，２１，２４−トリアザテトラシクロ［２２．２．１．０３，８．０１４，１８］ヘプタコサ−３，５−ジエン−２５−カルボン酸
【０３９６】
【化１１３】
【０３９７】
標記化合物は（１Ｒ，１４Ｒ，１８Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロペンチル−７，２０，２３−トリオキソ−６−フェニル−２，１９−ジオキサ−８，２１，２４−トリアザテトラシクロ［２２．２．１．０３，８．０１４，１８］ヘプタコサ−３，５−ジエン−２５−カルボン酸メチルを使用して実施例１，ステップ５と同様に製造し、収率１００％を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ６０６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９８】
ステップ３：（１Ｒ，１４Ｒ，１８Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロペンチル−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ）−１−｛［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル｝−２−ビニルシクロプロピル）−７，２０，２３−トリオキソ−６−フェニル−２，１９−ジオキサ−８，２１，２４−トリアザテトラシクロ［２２．２．１．０３，８．０１４，１８］ヘプタコサ−３，５−ジエン−２５−カルボキサミド
【０３９９】
【化１１４】
【０４００】
標記化合物は（１Ｒ，１４Ｒ，１８Ｒ，２２Ｓ，２５Ｓ）−２２−シクロペンチル−７，２０，２３−トリオキソ−６−フェニル−２，１９−ジオキサ−８，２１，２４−トリアザテトラシクロ［２２．２．１．０３，８．０１４，１８］ヘプタコサ−３，５−ジエン−２５−カルボン酸を使用して実施例１，ステップ６と同様に製造し、収率５０％を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ ８１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０１】
（実施例８７）
ＮＳ３プロテアーゼ１ｂ Ｒ１５５Ｋ Ｋｉ活性
以下に記載すると共に国際特許出願公開ＷＯ２００６／１０２０８７に記載されているようなプロテアーゼ時分割蛍光（ＴＲＦ）アッセイを使用してＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ阻害活性を実施した。Ｒ１５５Ｋ突然変異を含むように改変したＨＣＶ遺伝子型１ｂ（ＢＫ）ＮＳ３を使用してアッセイを実施した。
【０４０２】
５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．５，１５０ｍＭ ＮａＣｌ，１５％グリセロール，０．１５％ ＴＲＩＴＯＮ Ｘ−１００，１０ｍＭ ＤＴＴ及び０．１％ＰＥＧ ８０００を含有するアッセイ緩衝液中で最終容量１００μｌとしてアッセイを実施した。ＤＭＳＯ中で各種濃度の阻害剤の存在下にＮＳ３及びＮＳ４Ａプロテアーゼを３０分間プレインキュベートする。ＴＲＦペプチド基質（終濃度１００ｎＭ）を加えることにより反応を開始する。室温で１時間後に５００ｍＭ ＭＥＳ（ｐＨ５．５）１００μｌを加え、ＮＳ３による基質の加水分解を停止する。３４０ｎｍ励起、６１５ｎｍ発光及び４００μｓ減衰としてＶＩＣＴＯＲ Ｖ２又はＦＵＳＩＯＮ蛍光光度計（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ ａｎｄ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を使用し、蛍光発生を検出する。シグナル対バックグラウンド比（Ｓ／Ｂ）が１０〜３０となるようにＲ１５５Ｋ突然変異を含む酵素の試験濃度を選択した。データへの標準４パラメーターフィットを使用してＩＣ５０値を求める。下式を使用してＩＣ５０値からＫｉ値を求める。
ＩＣ５０＝Ｋｉ（１＋［Ｓ］／ＫＭ），式（１）
なお、式中、［Ｓ］は反応における基質ペプチド濃度であり、ＫＭはミカエリス定数である。Ｐ．Ｇａｌｌｉｎａｒｉ ｅｔ ａｌ．，３８ ＢｉＯＣＨＥＭ．５６２０−３２（１９９９）；Ｐ．Ｇａｌｌｉｎａｒｉ ｅｔ ａｌ．，７２ Ｊ．ＶＩＲＯＬ．６７５８−６９（１９９８）；Ｍ．Ｔａｌｉａｎｉ ｅｔ ａｌ．，２４０ ＡＮＡＬ．ＢＩＯＣＨＥＭ．６０−６７（１９９６）参照。
【０４０３】
下記活性表は実測活性を示し、化合物活性は以下の範囲に相当する：
Ａ：Ｋｉ １ｎＭ〜５ｎＭ
Ｂ：Ｋｉ ０．５ｎＭ〜１ｎＭ
Ｃ：Ｋｉ ０．１ｎＭ〜０．５ｎＭ
Ｄ：Ｋｉ ＜０．１ｎＭ。
【０４０４】
【表６】
【０４０５】
他の態様も以下の特許請求の範囲に含まれる。数種類の態様について例示及び記載したが、本発明の趣旨と範囲を逸脱せずに種々の変更が可能である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
【化２】
は
【化３】
から構成される群から選択され、
各Ｌは独立してＮ及びＣＨから構成される群から選択され、但し、ＮであるＬの合計数は１〜４であり；
Ｒ１は−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯＮＨＳＯ２（シクロプロピル）から構成される群から選択され；
Ｒ２はエチル及びエテニルから構成される群から選択され；
Ｒ３はシクロペンチル、シクロヘキシル及び−Ｃ（ＣＨ３）３から構成される群から選択され；
各Ｒ４は独立してハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、−ＳＯ２（ＣＨ３）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、フェニル、ナフチル及びヘテロアリール基から構成される群から選択され、
前記各Ｒ４であるヘテロアリールは独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子をもつ５及び６員芳香環から構成される群から選択され、前記Ｒ４であるヘテロアリールはＣ又はＮから選択される環原子を介して結合しており、
前記各Ｒ４であるフェニル、ナフチル及びヘテロアリール基は独立してハロゲン原子、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＯＲ６、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＣＯＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５及び−ＣＯＮ（Ｒ５）２から構成される群から選択される０〜４個の置換基で置換されており、前記Ｒ４であるフェニル、ナフチル及びヘテロアリール基の２個の隣接する置換基は一緒になり、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員環を形成してもよく；
Ｙは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から構成される群から選択され；
各Ｒ５は独立してＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ６は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり；
ＭはＣ４−Ｃ７アルキレン及びＣ４−Ｃ７アルケニレンから構成される群から選択され、前記Ｍは独立してＣ１−Ｃ８アルキルから選択される０〜３個の置換基で置換されており、但し、２個の隣接する置換基は一緒になって３〜６員環を形成してもよい］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
【化４】
が
【化５】
から構成される群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
０又は１個のＲ４が存在し、存在する場合には、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＮ、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ３及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から構成される群から選択される請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＨである請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２シクロプロピルである請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ３である請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ２である請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がシクロペンチルである請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がシクロヘキシルである請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が−Ｃ（ＣＨ３）３である請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｍが
【化６】
（式中、Ｚは
【化７】
である）から構成される群から選択される請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が下記構造：
【化８】
［式中、「ａ」は場合により存在する結合であり、Ｒ４が存在する場合には−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＮ、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ３及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から構成される群から選択される］をもつ請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１３】
前記化合物が下記構造：
【化９】
［式中、「ａ」は場合により存在する結合であり、Ｒ４が存在する場合には−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＮ、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ３及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から構成される群から選択される］をもつ請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１４】
実施例１〜８６の化合物から構成される群から選択される化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１５】
有効量の請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物と、医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
【請求項１６】
更にＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤及び抗感染剤から構成される群から選択される第２の治療剤を含有する請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
更にＨＣＶプロテアーゼ阻害剤とＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤から構成される群から選択される第２の治療剤を含有する請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ活性の阻害を必要とする対象におけるＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ活性の阻害用医薬の製造における請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
ＨＣＶ感染症の予防又は治療を必要とする対象におけるＨＣＶ感染症の予防又は治療用医薬の製造における請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
ＨＣＶ感染患者の治療方法であって、治療有効量の請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与する段階を含む前記方法。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
【化２】
は
【化３】
から構成される群から選択され、
各Ｌは独立してＮ及びＣＨから構成される群から選択され、但し、ＮであるＬの合計数は１〜４であり；
Ｒ１は−ＣＯ２Ｈ及び−ＣＯＮＨＳＯ２（シクロプロピル）から構成される群から選択され；
Ｒ２はエチル及びエテニルから構成される群から選択され；
Ｒ３はシクロペンチル、シクロヘキシル及び−Ｃ（ＣＨ３）３から構成される群から選択され；
各Ｒ４は独立してハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７アルキル、Ｃ２−Ｃ７アルケニル、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ＳＣＨ３、−ＳＯ２（ＣＨ３）、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルコキシ、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、フェニル、ナフチル及びヘテロアリール基から構成される群から選択され、
前記各Ｒ４であるヘテロアリールは独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２又は３個のヘテロ原子をもつ５及び６員芳香環から構成される群から選択され、前記Ｒ４であるヘテロアリールはＣ又はＮから選択される環原子を介して結合しており、
前記各Ｒ４であるフェニル、ナフチル及びヘテロアリール基は独立してハロゲン原子、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｎ（Ｒ５）２、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６ハロアルコキシ）、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−Ｓ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＮＲ５ＳＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＨＣＯＯＲ６、−ＮＨＣＯＲ６、−ＮＨＣＯＮＨＲ６、−ＣＯ２Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５及び−ＣＯＮ（Ｒ５）２から構成される群から選択される０〜４個の置換基で置換されており、前記Ｒ４であるフェニル、ナフチル及びヘテロアリール基の２個の隣接する置換基は一緒になり、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される０〜３個のヘテロ原子を含む３〜６員環を形成してもよく；
Ｙは−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−から構成される群から選択され；
各Ｒ５は独立してＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルであり；
各Ｒ６は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ５）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル（Ｃ１−Ｃ８アルキル）であり；
ＭはＣ４−Ｃ７アルキレン及びＣ４−Ｃ７アルケニレンから構成される群から選択され、前記Ｍは独立してＣ１−Ｃ８アルキルから選択される０〜３個の置換基で置換されており、但し、２個の隣接する置換基は一緒になって３〜６員環を形成してもよい］の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
【化４】
が
【化５】
から構成される群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
０又は１個のＲ４が存在し、存在する場合には、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＮ、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ３及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から構成される群から選択される請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＯＨである請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２シクロプロピルである請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ３である請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２が−ＣＨ＝ＣＨ２である請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がシクロペンチルである請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がシクロヘキシルである請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が−Ｃ（ＣＨ３）３である請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｍが
【化６】
（式中、Ｚは
【化７】
である）から構成される群から選択される請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
前記化合物が下記構造：
【化８】
［式中、「ａ」は場合により存在する結合であり、Ｒ４が存在する場合には−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＮ、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ３及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から構成される群から選択される］をもつ請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１３】
前記化合物が下記構造：
【化９】
［式中、「ａ」は場合により存在する結合であり、Ｒ４が存在する場合には−Ｂｒ、−Ｃｌ、−ＣＮ、フェニル、−Ｏ−フェニル、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−ＣＨ３及び−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３から構成される群から選択される］をもつ請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１４】
実施例１〜８６の化合物から構成される群から選択される化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１５】
有効量の請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物と、医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
【請求項１６】
更にＨＣＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤及び抗感染剤から構成される群から選択される第２の治療剤を含有する請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
更にＨＣＶプロテアーゼ阻害剤とＨＣＶ ＮＳ５Ｂポリメラーゼ阻害剤から構成される群から選択される第２の治療剤を含有する請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ活性の阻害を必要とする対象におけるＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ活性の阻害用医薬の製造における請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
ＨＣＶ感染症の予防又は治療を必要とする対象におけるＨＣＶ感染症の予防又は治療用医薬の製造における請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
ＨＣＶ感染患者の治療方法であって、治療有効量の請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物を前記患者に投与する段階を含む前記方法。
【公表番号】特表２０１１−５１８８８２（Ｐ２０１１−５１８８８２Ａ）
【公表日】平成２３年６月３０日（２０１１．６．３０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５０７５３１（Ｐ２０１１−５０７５３１）
【出願日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４０８１５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３４６２４
【国際公開日】平成２１年１１月５日（２００９．１１．５）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年６月３０日（２０１１．６．３０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０４０８１５
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１３４６２４
【国際公開日】平成２１年１１月５日（２００９．１１．５）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション (924)
【Ｆターム（参考）】
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