ＨＩＶインテグラーゼを阻害するためのピリドキシン誘導体
【課題】ＨＩＶインテグラーゼ酵素の活動の阻害または調節、特に、ＨＩＶ複製の阻害及びＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ、ＨＩＶにより媒介される疾病及び疾患の治療に有益な化合物の提供。
【解決手段】本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは組成物に関し、そのうちＸ、Ｙ、Ｒ１〜Ｒ５は明細書において定義される。式（Ｉ）で表される化合物はＨＩＶインテグラーゼ酵素を阻害し、ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳまたはエイズ関連症候群（ＡＲＣ）、及びＨＩＶ感染により引き起こされるかまたは媒介されるその他の疾病および疾患の予防と治療に有益である。
【解決手段】本発明は、式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくは組成物に関し、そのうちＸ、Ｙ、Ｒ１〜Ｒ５は明細書において定義される。式（Ｉ）で表される化合物はＨＩＶインテグラーゼ酵素を阻害し、ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳまたはエイズ関連症候群（ＡＲＣ）、及びＨＩＶ感染により引き起こされるかまたは媒介されるその他の疾病および疾患の予防と治療に有益である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１０年１月２２日に出願された米国特許仮出願６１／２９７,４５０の権益を主張し、その全ては本明細書で参照により組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物を１つ以上含む、式（Ｉ）で表されるピリドキシン（ビタミンＢ６）の誘導化合物、その薬学的に許容される塩または溶媒和物、製剤、その合成、及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）インテグラーゼ酵素の調節剤または阻害剤としての使用に関する。本発明の化合物は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、後天性免疫不全症候群ＡＩＤＳ、エイズ関連症候群（ＡＲＣ）、及びＨＩＶ感染により引き起こされる、または媒介されるその他の疾病および疾患の予防、治療、発病の遅延または進行の遅延に有益である。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）として指定されたレトロウイルス、特にＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２として知られる株は、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ、及びＨＩＶにより引き起こされる、または媒介されるその他の疾病および疾患の病原因子である。ＨＩＶ感染及びＡＩＤＳは、レトロウイルスの迅速な複製、変異、薬剤耐性取得能力のため治療が難しい。これまで、ＡＩＤＳ及びＨＩＶ感染の治療とＡＩＤＳ及びＨＩＶ感染向けの新薬開発は、主にウイルスＲＮＡからウイルスＤＮＡへの変換（逆転写）及びウイルスＤＮＡの宿主ゲノムへの挿入（組み込み）など、レトロウイルス複製の重要なステップを標的とすることで、ＨＩＶの複製を阻害することを重視してきた。これらのステップは、逆転写酵素、プロテアーゼ、インテグラーゼを含むＨＩＶ酵素の活動に依存している。ＣＤ４（+）Ｔリンパ球へのウイルス結合を阻害したり（例：可溶型ＣＤ４）、ウイルス逆転写酵素をブロックしたり（例：ジダノシン及びシドブジン（ＡＺＴ））、ウイルスアスパルチルプロテアーゼをブロックしたり（例：リトナビル及びインジナビル）、ウイルス粒子出芽を阻害したり（例：インターフェロン）する化合物を含む、ＨＩＶ複製サイクルのさまざまな段階をブロックする多様な合成抗ウイルス剤が開発され、市販されてきた。これら抗ウイルス剤の一部は臨床試験で効果がないことが証明されており、その他特にウイルス複製の早期段階を標的としたものは持続感染細胞における感染性ウイルス粒子の産生にいかなる影響も与えない。
【０００４】
さらに、これら抗ウイルス剤の治療用量の投与は、一般的に細胞毒性、及び貧血、神経毒性、骨髄抑制などの望ましくない副作用、そして急速な薬剤耐性の発生につながり、ＡＩＤＳ、ＨＩＶ感染及びその他ＨＩＶに起因する疾病の安全かつ有効な治療が制限される。
【０００５】
併用療法の使用によって単剤療法より耐性の発生を抑制することができるが、併用療法でもウイルス耐性の形成により３０〜５０％の患者において効果が失われる。
【０００６】
逆転写酵素とプロテアーゼ阻害剤の欠点を考慮し、混合薬（併用療法）の一部として使用される場合でも、新しい抗ウイルス剤、特に現行のケアの標準で交差耐性につながらない薬剤が必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の活動の阻害または調節、特に、ＨＩＶ複製の阻害及びＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ、ＨＩＶにより媒介される疾病及び疾患の治療に有益な化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、ピリドキシン及びその薬学的に許容される誘導体（例：塩及び溶媒和物）から誘導される一連のインテグラーゼ阻害剤に関する。
【０００９】
一態様において、本発明は式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供し、
【化１】
式中、
ＸがＨまたはＯＨであり、
ＹがＨまたはＯＨであり、
Ｒ１がＨまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であり、
Ｒ２がＨまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であり、
Ｒ３がＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ1-6フルオロアルキル、またはベンジルであり、
Ｒ４がＨ、Ｃ１−６アルキル、またはベンジルであり、かつ
Ｒ５がＨ、またはＣ１−６アルキルである。
【００１０】
別の一態様において、本発明は式（Ｉａ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供し、
【化２】
式中、
ＸがＯＨであり、
ＹがＨまたはＯＨであり、
Ｒ１がＨまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であり、
Ｒ２がＨまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であり、
Ｒ３がＨ、Ｃ１−６アルキルまたはベンジルであり、
Ｒ４がＨ、Ｃ１−６アルキルまたはベンジルであり、かつ
Ｒ５がＨ、またはＣ１−６アルキルである。
【００１１】
別の一態様において、本発明は式（Ｉｂ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供し、
【化３】
式中、
ＸがＯＨであり、
ＹがＨまたはＯＨであり、
Ｒ１がＨまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であり、
Ｒ２がＨまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であり、
Ｒ３がＨ、Ｃ１−６アルキルまたはベンジルであり、
Ｒ４がＨ、Ｃ１−６アルキルまたはベンジルであり、かつ
Ｒ５がＨ、Ｃ１−６アルキルまたはベンジルである。
【００１２】
別の一態様において、本発明は式（Ｉｃ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供し、
【化４】
式中、
ＸがＯまたはＮ−ＯＨであり、
ＹがＨまたはＯＨであり、
Ｒ１がＨまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であり、
Ｒ２がＨまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であり、
Ｒ３がＨ、Ｃ１−６アルキルまたはベンジルであり、
Ｒ４がＨ、Ｃ１−６アルキルまたはベンジルであり、かつ
Ｒ５がＨ、Ｃ１−６アルキルまたはベンジルである。
【００１３】
別の一態様において、本発明は、Ｎ５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ２，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２，５−ジカルボキシアミド、Ｎ５−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ２，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２，５−ジカルボキシアミド、Ｎ５−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ２，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２，５−ジカルボキシアミド、５−（ベンジルオキシメチル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピコリンアミドから選択された、式（Ｉ）で表される化合物を提供する。
【００１４】
別の一態様において、本発明は、（Ｒ）−５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピコリンアミド、５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピコリンアミド、５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピコリンアミド、５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ，２，２−トリメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド、５−（（４−フルオロフェニル）(ヒドロキシ)メチル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチルピコリンアミド、５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メトキシピコリンアミド、５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−メチルピコリンアミド、５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−メチルピコリンアミド、５−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−メチルピコリンアミド、（Ｅ）−５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−メチルピコリンアミド、（Ｓ）−５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピコリンアミドから選択される化合物を提供する。
【００１５】
別の一態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物、及びその薬学的に許容される塩または溶媒和物の治療有効量を含む、医薬組成物、及び薬学的に許容される製剤を提供する。
【００１６】
本発明の化合物は、ＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２の両方を含むＨＩＶインテグラーゼを阻害し、ＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２株を含むＨＩＶに対する抗ウイルス剤として使用することができる。
【００１７】
本発明の化合物は、ＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２感染を含むＨＩＶ感染、またはＨＩＶ感染により引き起こされた、または媒介された疾病または疾患の発病または進行の予防、治療、遅延に有益である。
【００１８】
一態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の複製を阻害する量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるＨＩＶ複製を阻害する方法を提供する。
【００１９】
本発明はさらに、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または製剤の阻害量に細胞を接触させることを含む、細胞におけるＨＩＶ複製を阻害する方法を提供する。
【００２０】
本発明はさらに、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または製剤のインテグラーゼを阻害する量にインテグラーゼ酵素を接触させることを含む、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の活動を阻害する方法を提供する。この方法は細胞を直接接触させること、または本発明の化合物をＨＩＶに感染した哺乳動物に投与することを含む。
【００２１】
本発明の別の一態様は、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または製剤を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるＨＩＶ感染の治療方法を含む。
【００２２】
本発明はさらに、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または製剤を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるＡＩＤＳの治療方法を提供する。
【００２３】
本発明はさらに、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または製剤を１つ以上の別のＨＩＶ阻害剤と組み合わせて哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるＡＩＤＳの治療方法を提供する。
【００２４】
本発明はさらに、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または製剤を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物においてＨＩＶ感染により引き起こされた、または媒介された疾病または疾患の治療方法を提供する。
【００２５】
本発明はさらに、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または製剤を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるＨＩＶ感染を予防または防止する方法を提供する。
【００２６】
本発明はさらに、少なくとも１つの本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または製剤を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるＨＩＶ複製を阻害する方法を提供する。
【００２７】
本発明はさらに、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または製剤と少なくとも１つの別のＨＩＶ阻害剤を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるＨＩＶ複製を阻害する方法を提供する。
【００２８】
本発明はさらに、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または製剤を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるＨＩＶ複製を阻害する方法を提供し、そのうちＨＩＶが少なくとも１つのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤に対して耐性がある。
【００２９】
本発明はさらに、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または製剤を哺乳動物に投与することを含む、ＨＩＶに感染した哺乳動物におけるＨＩＶ複製を阻害する方法を提供し、そのうちＨＩＶが少なくとも１つのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤に対して耐性がある。
【００３０】
本発明はさらに、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または製剤を哺乳動物に投与することを含む、ＨＩＶに感染した哺乳動物におけるＨＩＶウイルス量を低減する方法を提供する。
【００３１】
本発明はさらに、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または製剤を１つ以上の別のＨＩＶ阻害剤と組み合わせて哺乳動物に投与することを含む、ＨＩＶに感染した哺乳動物におけるＨＩＶウイルス量を低減する方法を提供する。
【００３２】
本発明はさらに、ＨＩＶ感染の治療のための医薬組成物の製造のための少なくとも１つの本発明の化合物の使用を提供する。
【００３３】
本発明はさらに、ＡＩＤＳまたはＡＲＣの治療のための医薬組成物の製造のための少なくとも１つの本発明の化合物の使用を提供する。
【００３４】
本発明はさらに、ＡＩＤＳまたはＡＲＣの防止または予防のための医薬組成物の製造のための少なくとも１つの本発明の化合物の使用を提供する。
【００３５】
本発明はさらに、ＨＩＶ感染の防止または予防のための医薬組成物の製造のための少なくとも１つの本発明の化合物の使用を提供する。
【００３６】
上述の本発明のあらゆる態様において、前記哺乳動物（例：ヒト）はＨＩＶ感染またはＡＩＤＳ或いはＨＩＶにより媒介される疾病または疾患を有する、または有する疑いがある。前記哺乳動物（例：ヒト）は、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳ或いはＨＩＶにより媒介される疾病または疾患に対する抗ウイルス剤またはその他治療的化合物で以前に治療されたことがある、またはないものとできる。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
定義
本明細書で使用される用語「ヒト免疫不全ウイルス」、「ＨＩＶ」、「ＨＩＶ−１」、または「ＨＩＶ−２」は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）及びＡＩＤＳに関連する疾病、疾患、または日和見感染の原因病原体であるレトロウイルスを指す。ＨＩＶの旧名として、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩＩＩ型（ＨＴＬＶ−ＩＩＩ）、リンパ節症随伴ウイルス（ＬＡＶ）、およびＡＩＤＳ関連レトロウイルス（ＡＲＶ）が含まれる。
【００３８】
本明細書で使用される用語「ＨＩＶ逆転写酵素」、「逆転写酵素」、または「ＲＴ」は、ウイルスＲＮＡからＤＮＡへの変換（逆転写）またはプロウイルスの生成を触媒または媒介するレトロウイルスゲノムによってエンコードされた酵素を指す（Ｈａｓｅｌｔｉｎｅ Ｗ． Ａ． ＦＡＳＥＢ Ｊ． ｖｏｌ． ５， ｐ．２３４９〜２３６０（１９９１））。
【００３９】
本明細書で使用される用語「逆転写酵素阻害剤」または「ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤」は、一本鎖ＨＩＶウイルスＲＮＡをＨＩＶウイルスＤＮＡに変換する働きを担うＨＩＶ逆転写酵素の正常な働きに干渉する化合物または化合物の組み合わせを指す。
【００４０】
本明細書で使用される用語「ＨＩＶインテグラーゼ」または「インテグラーゼ」は、プロウイルスＤＮＡ（レトロウイルス二本鎖ＤＮＡ）の宿主のゲノムＤＮＡへの組み込みを触媒または媒介するレトロウイルスゲノムによってエンコードされた酵素を指す。インテグラーゼ酵素は、ウイルス複製につながる宿主の転写系によるウイルス遺伝子発現のテンプレートとして作用する（Ｒｏｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ、１９８９ Ｊｕｌ １４、５８（１）：４７〜５４；Ｂｕｋｒｉｎｓｋｙ Ｍ． Ｉ．，Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｎ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ １９９２、ｖｏｌ． ８９、ｐ．６５８０〜６５８４；Ｇａｌｌａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ． １９９５ Ｎｏｖ １７，８３（４）：５６９〜７６）。
【００４１】
本明細書で使用される用語「インテグラーゼ阻害剤」または「ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤」は、ＨＩＶの遺伝子を宿主細胞のＤＮＡに挿入する作用を担うＨＩＶインテグラーゼ酵素の正常な働きに干渉する化合物または化合物の組み合わせを指す。
【００４２】
本明細書で使用される用語「組み込み」は、インテグラーゼ酵素によって媒介される、ウイルスＤＮＡ、レトロウイルスＤＮＡ、プロウイルス、またはプロウイルスＤＮＡの宿主ゲノムへの挿入を指す。組み込みは一般に、宿主の核でインテグラーゼとウイルスＤＮＡが組込み前複合体（ＰＩＣ）と結合し、宿主の核に組込み前複合体の一部としてウイルスＤＮＡが取り込まれて発生する（Ｇｏｌｄｇｕｒ Ｙ ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．１９９９ Ｎｏｖ ９;９６（２３）：１３０４０〜３；Ｓａｙａｓｉｔｈ K，Ｓａｕｖe Ｇ ａｎｄ Ｙｅｌｌｅ Ｊ． Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｔａｒｇｅｔｓ．２００１ Ａｕｇ;５（４）：４４３〜４６４；Ｄｅｂｙｓｅｒ Ｚ ｅｔ ａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ． ２００１;１６０：１３９〜５５）。
【００４３】
本明細書で使用される用語「プロテアーゼ阻害剤」または「ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤」は、ウイルスタンパク質の長鎖を切断してウイルスコアを構成する個々のタンパク質にする作用を担うＨＩＶプロテアーゼ酵素の正常な働きに干渉する化合物または化合物の組み合わせを指す。
【００４４】
本明細書で使用される用語「融合阻害剤」または「ＨＩＶ融合阻害剤」は、ＣＤ４細胞表面上のｇｐ４１エンベロープタンパク質に結合し、ウイルスが細胞と融合するために必要な構造変化をブロックする、化合物または化合物の組み合わせを指す。
【００４５】
本明細書で使用される用語「ウイルス量」および「ＨＩＶウイルス量」は、ヒトなど哺乳動物の循環血液中におけるＨＩＶの量を指す。哺乳動物の血中におけるＨＩＶウイルス量は、当業者が知るところである方法を使用して血中におけるＨＩＶのＲＮＡ数を測定することで判定することができる。
【００４６】
本明細書で使用される用語「レトロウイルス」は、レトロウイルス科に属するウイルスを指し、ＲＮＡゲノムを有するウイルスを含み、ＤＮＡ中間体を介して複製する。
【００４７】
本明細書で使用される用語「ビタミンＢ６」は、一般にビタミンＢ６と呼ばれるピリドキサール、ピリドキサミン、ピリドキシンの３つの化合物の１つ以上を指す。ピリドキシンはピリドキサミンと４の位置の置換基で異なる。ピリドキシンはピリジン環にヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル置換基を有し、体内でピリドキシンの生物学的活性型であるピリドキサール５−リン酸に変換される。
【００４８】
用語「含む」及び「含有」はオープンで非限定的な意味で使用される。
【００４９】
本明細書で使用される用語「Ｃ１−６アルキル」は、直鎖または分岐状で１〜６個の炭素原子を有する飽和一価炭化水素基を指す。Ｃ１−６アルキル基は置換もしくは非置換とすることができる。このような基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等を含むが、これらに限らない。
【００５０】
本明細書で使用される用語「ベンジル」および「フェニル」は、置換及び非置換のベンジル基とフェニル基をそれぞれ指す。
【００５１】
用語「フルオロアルキル」は、本明細書で定義されるＣ１−６アルキル基において、アルキル基に結合した１つ以上の水素基がフッ化物基（ｆｌｕｏｒｉｄｅ ｒａｄｉｃａｌ）で置換されたものを表す。フルオロアルキル基は、Ｃ１−６アルキル基に対してここで説明される任意の置換基でさらに置換されることもできる。フルオロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどがある。
【００５２】
基（例：Ｃ１−６アルキル基、ベンジル基、フェニル基など）が置換される場合、その基は、例えば１、２、３、４、５、または６つの置換基で置換されてもよい。Ｃ１−６アルキル基の任意の置換基としては、Ｃ３−９シクロアルキル、Ｃ３−９シクロアルケニル、３〜９個の環原子を有するヘテロシクリル、５〜１２個の環原子を有するヘテロアリール、アジド（−Ｎ３）、ニトロ（−ＮＯ２）、シアノ（−ＣＮ）、アシルオキシ（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ'）、アシル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ'）、アルコキシ（−ＯＲ'）、アミド（−ＮＲ'Ｃ（＝Ｏ）Ｒ"または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ'）、アミノ（−ＮＲＲ'）、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、カルボン酸エステル（−ＣＯ２Ｒ'）、カルバモイル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ'Ｒ"または−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ'）、ヒドロキシ（−ＯＨ）、イソシアノ（−ＮＣ）、スルホン酸（−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ）、スルホンアミド（−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ'または−ＮＲＳ（＝Ｏ）２Ｒ'）、またはスルホニル（−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ）が含まれるがこれらに限定されず、そのうち各ＲまたはＲ'はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−９シクロアルキル、３〜９個の環原子を有するヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、５〜１２個の環原子を有するヘテロアリールから選択される。フェニル基またはベンジル基の任意の置換基としては、アルキル基に対してここで説明した任意の置換基、及びＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、ハロゲン（例：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）置換基が含まれるが、これらに限定されない。
【００５３】
用語「ＨＩＶ複製を阻害する」とは、細胞内でのヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の複製を（例えば、少なくとも、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％またはそれ以上）低減または防止することを指す。前述の細胞は、体外で存在する、或いは体内、例えばヒトなどの哺乳動物内で存在することができる。上述の阻害は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩或いは溶媒和物を直接細胞に、または哺乳動物にＨＩＶ複製を阻害するに足る量を投与することで達成可能である。哺乳動物の体内など細胞内におけるＨＩＶ複製の阻害は、当業者の既知である方法を使用して測定または監視することができる。例えば、哺乳動物に対して、ある量の本発明の化合物を単独または薬学的に許容される製剤の一部として投与することができる。その後哺乳動物から血液試料を採取し、当業者に既知の方法を使用して試料中のＨＩＶウイルス量を定量化することができる。本発明の化合物を投与する前の血液中におけるＨＩＶウイルス量と比較した試料中のＨＩＶウイルス量の低減は、哺乳動物におけるＨＩＶウイルス複製の阻害を表す。別の例では、陽性標準試料（例：ＨＩＶ保有者で本発明の化合物で治療を受けていない被験者からの血液）におけるＨＩＶウイルス量と比較した試料中のＨＩＶウイルス量の低減は、哺乳動物におけるＨＩＶウイルス複製の阻害を表す。哺乳動物体内などの細胞に対する本発明の化合物の投与は、単回投与または一連の投与の形式とすることができる。１回を超える投与の場合、用量は１日以内に、または２日以上にわたって投与することができる。
【００５４】
本明細書で使用される用語「ＨＩＶ阻害剤」、「ＨＩＶ抗ウイルス剤」、または「抗ＨＩＶ薬」は、哺乳動物体内など細胞内におけるＨＩＶ複製を阻害することができる、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含むが、これに限らない化合物を指す。前述の化合物は当業者に既知の任意のメカニズムを通してＨＩＶ複製を阻害することができる。ＨＩＶ阻害剤の非限定的例としては、エントリー阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、融合阻害剤、インテグラーゼ阻害剤が含まれる。
【００５５】
本明細書で使用される用語「ヒト免疫不全ウイルスを阻害する量」または「ＨＩＶを阻害する量」は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）複製を哺乳動物などの体内で、または体外で阻害するために必要な、ＨＩＶ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩或いは溶媒和物の量を指す。前述の阻害を引き起こすために必要な前記化合物の量は、本明細書で説明する方法及び当業者に既知の方法を使用して、過度な実験を必要とせずに決定することができる。
【００５６】
本明細書で使用される用語「ＨＩＶインテグラーゼ酵素の活性を阻害する」とは、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の体外またはヒトを含む哺乳動物などの体内のいずれかにおける活動または働きを（例：少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上）低減させることを指す。
【００５７】
本明細書で使用される用語「ＨＩＶインテグラーゼ酵素を阻害する量」は、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の哺乳動物などの体内、または培養細胞株内などの体外のいずれかにおける活動を低減させるために必要な、ＨＩＶ阻害剤またはその薬学的に許容される塩或いは溶媒和物の量を指す。一例において、前述の阻害は本発明の化合物がＨＩＶインテグラーゼ酵素に直接結合することによって起こることがある。また、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の活動は、酵素と本発明の化合物間の直接結合が起こらない場合、本発明の化合物の存在によって低減することがある。
【００５８】
さらに、前述の阻害は拮抗、非拮抗または不拮抗とすることができる。ＨＩＶインテグラーゼの阻害は、体外または体内のシステム、或いは両方の組み合わせを使用して、当業者に既知の方法を用い、確定することができる。
【００５９】
本明細書で使用される用語「溶媒和物」は、本発明の化合物の薬学的に許容される溶媒和物であり、前記化合物の生物学的効果を保持しているものを指す。溶媒和物の例としては、本発明の化合物と、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミン、またはそれらの混合との組み合わせを含むが、これに限定されない。本発明の一実施例において、１個の溶媒分子が本発明の化合物の１個の分子と結合される（例えば水和物）。本発明の別の一実施例において、１個を超える溶媒分子が本発明の化合物の１個の分子と結合される（例えば二水和物）。加えて、１個未満の溶媒分子が本発明の化合物の１個の分子と結合される（例えば半水和物）ことも本発明においては考えられる。さらに、本発明の溶媒和物は、非水和形態の化合物の生物学的効果を保持する本発明の化合物の溶媒和物を含む。
【００６０】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される塩」は、薬理学的に許容できるアニオンまたはカチオンを含み、生物学的にまたはその他で好ましくないものでなく、遊離酸の生物学的有効性と指定の誘導体のベースを保有している塩を指す。薬学的に許容される塩の例としては、酢酸塩、アクリル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸エステル（例えばクロロ安息香酸、安息香酸メチル、ジニトロ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、メトキシ安息香酸）、重炭酸塩、硫酸水素塩、重亜硫酸塩、酒石酸水素塩、硼酸塩、臭化物、ブチン−１、４−ジカルボン酸、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸、炭酸塩、塩化物、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、二塩酸塩、リン酸二水素、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、エチルコハク酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸、グリコリルアルサニレート、ヘプタン酸、ヘキシン−１，６−ジカルボン酸、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸、ヨウ化物、イソ酪酸塩、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸メチル、燐酸一水素、粘液酸塩、ナプシル酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、硝酸塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩（パモ酸）、パルミチン酸塩、パントテン酸、酢酸フェニル、フェニル酪酸、フェニルプロピオン酸、フタレート、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクトウロン酸塩、プロパンスルホン酸塩、プロピオン酸、プロピオール酸、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、亜硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオドード、吉草酸塩、及びカチオン（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど）を含むが、これらに限らない。
【００６１】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される製剤」は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩或いは溶媒和物と、本発明の化合物と親和性があり、かつその服用者に対して有害でない担体、希釈剤および／または賦形剤の組み合わせを指す。製剤は当業者に既知の手順で調製することができる。例えば、本発明の化合物は一般的な賦形剤、希釈剤、または担体と共に製剤化し、錠剤、カプセルなどにすることができる。前記製剤に適した賦形剤、希釈剤、及び担体の例としては、充填剤及び増量剤（でんぷん、糖、マンニトール、ケイ酸誘導体等）、結合剤（カルボキシメチルセルロース及びその他セルロース誘導体、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等）、保湿剤（グリセロール等）、崩壊剤（ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、寒天、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム等）、溶出遅延剤（ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｒｅｔａｒｄｉｎｇ ｄｉｓｓｏｌｌｕｔｉｏｎ）（パラフィン等）、吸収促進剤（第四アンモニウム化合物等）、界面活性剤（セチルアルコール、グリセロールモノステアレート等）、吸着担体（カオリン及びベントナイト等）、滑沢剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール等）が含まれる。最終的な剤形は使用される賦形剤の種類に応じて、丸剤、錠剤、粉剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤、滅菌封入粉末剤等とすることができる。また、本発明の薬学的に許容される製剤は１つを超える有効成分を含むことが具体的に考慮される。例えば、前記製剤は１つを超える本発明による化合物を含んでもよい。あるいは、前記製剤は１つ以上の本発明の化合物及び１つ以上の追加の抗ＨＩＶ薬を含んでもよい。薬学的に許容される製剤は、服用者または患者への投与により、本発明の化合物、活性代謝物またはその残留物が直接または間接的に提供される構造を有する、式（Ｉ）の化合物以外の化合物を含むことができるが、それに限定されない。
【００６２】
「低減する」または「阻害する」とは、測定される生物活性またはレベルにおいて１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％またはそれ以上の全体的低下を引き起こす能力を指す。
【００６３】
本明細書で使用される用語「治療有効量」は、前記治療を必要とする哺乳動物に投与されたとき、本明細書で定義される治療の効果を生じるに足る、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の量を指す。従って、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量は、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の活性によって媒介される疾病の症状が低減または緩和されるように、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の活性を調節または阻害するに足る量である。
【００６４】
用語「治療する」、「治療している」、または「治療」とは、ＨＩＶ感染或いはＨＩＶまたはＡＩＤＳによって媒介される疾病または疾患の治療的処置と予防または防止策の両方を指す。「疾病を治療する」、または「治療的処置」への使用は、既に罹患している被験者に対し、被験者の症状を改善するために治療を施すことを指す。治療には、疾病または疾患の調節または阻害（例：進行を停止させる）、疾病または疾患の軽減（例：疾病または疾患の退行を引き起こす）、ウイルス量の低減、または原因となっている疾病または疾患に対処してまたは対処せずに、疾病または疾患、あるいは疾病または疾患に起因する症状を軽減および／または緩和することを含むことができる。「疾病を防止する」とは、まだ罹患していないが、特定の疾病を患いやすい、または患う危険に曝されている被験者に予防治療を行うことを指す。予防治療には、ＨＩＶまたはＡＩＤＳに関連する１つ以上の症状の防止も含むことができる。従って、請求項及び実施例において、治療には治療または予防目的のため哺乳動物に投与することが含まれる。
【００６５】
「被験者」とは、ヒトまたはヒト以外のサル、ウシ、イヌ、ウマ、ネコなどの哺乳動物を含むが、これらに限定されない哺乳動物を指す。
【００６６】
本明細書で使用される用語「耐性のある」、「耐性」及び「耐性ＨＩＶ」とは、ＨＩＶウイルスが特定の薬剤に対する感度の低下を示すことを指す。特定の抗ＨＩＶ薬または薬剤の組み合わせに耐性のあるＨＩＶに感染した哺乳動物は通常、薬剤の継続的投与にもかかわらずＨＩＶウイルス量の増加を示す。耐性は、ＨＩＶ遺伝子構造における変異の発生を意味する遺伝子型、または耐性が抗ＨＩＶ薬または薬剤の組み合わせが存在する中でのＨＩＶウイルスの培養検査で増殖が発見される表現型のいずれかであり得る。
【００６７】
本明細書で使用される用語「併用投与」、「併用投与される」、「併用投与する」、「併用投与された」、または「併用療法」は、少なくとも１つの第１剤と１つの第２剤を組み合わせた投与を指し、２つ以上の薬剤を含むことができる。前記併用投与は、２つまたは複数の薬剤が同一の組成物の一部または同一の単位投薬剤形（ｕｎｉｔａｒｙ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）の一部である、あるいは別の組成物または投薬剤形（ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）であるものとして実施することができる。併用投与には、第１剤と第２剤、または２つを超える薬剤を個別に、かつ同一の治療法の一部として投与することも含まれる。薬剤は、個別に投与される場合、実質的に同時に投与される必要はないが、必要であればそうすることもできる。従って、併用投与には、例えば第１剤と第２剤を個別の投与量（ｄｏｓａｇｅ）または投薬剤形（ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）として、ただし同時に投与することが含まれる。また、併用投与には個別に、異なる時間に、任意の順序で、投与することも含まれる（例：順次、または１つの薬剤を別の薬剤と交互になど）。
【００６８】
用語「本発明の化合物」とは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）の化合物、及び以下の例に示される化合物を指し、かつそれら化合物の薬学的に許容される塩を含む。
【００６９】
本明細書で使用される略語は以下を指す。
【００７０】
詳細な説明
本明細書で検討される医薬組成物は、少なくとも１つの本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物または製剤と、薬学的に許容される担体またはアジュバント、ビヒクルを含む。本発明の医薬組成物で使用可能な薬学的に許容される担体、アジュバント、ビヒクルには、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミン等）、緩衝物質（例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的なグリセリド混合物等）、水、塩、または電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛の塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、リポソーム、羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
【００７１】
当業者においては、本発明の化合物、その塩または溶媒和物が、本発明及び指定の調合の範囲内の異なる結晶または多形相で存在し得ることが理解される。
【００７２】
本発明の塩基性化合物は、無機酸（塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）、有機酸（酢酸等）、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、蓚酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（グルクロン酸またはガラクツロン酸等）、α−ヒドロキシ酸（クエン酸または酒石酸等）、アミノ酸（アスパラギン酸またはグルタミン酸等）、芳香族酸（安息香酸またはケイ皮酸等）、スルホン酸（ｐ-トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸等）での遊離塩基の処理を含む、当業者が知るところである適切な方法を使用して、塩として製造することができる。
【００７３】
本発明の塩基性化合物は、多様な無機酸及び有機酸の塩を形成することができる。前記塩は動物に対する投与に薬学的に許容されるものである必要があるが、一般的にはまず、本発明の化合物を薬学的に許容されない塩として単離した後、アルカリ性試薬で処理して遊離塩基化合物とし、さらにこの遊離塩基化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換する。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒または適切な有機溶媒（メタノールまたはエタノール等）において、実質的に等しい量の選択された鉱酸または有機酸でこの塩基化合物を処理することで製造することができる。
【００７４】
本発明の酸性化合物は、遊離酸を無機塩基または有機塩基（アミン（第一級、第二級、または第三級）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物または類似物）で処理することを含む、当業者が既知の適切な方法を使用して塩として製造することができる。好適な塩の例としては、アミノ酸（グリシン及びアルギニン等）、アンモニア、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、及び環状アミン（ピペリジン、モルホリン、ピペラジン等）から誘導される有機塩、及びナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、リチウムから誘導される無機塩が含まれる。
【００７５】
本発明の酸性化合物は、多様な薬理学的に許容可能なカチオンと塩基性塩を形成することができる。前記塩の例には、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、そして特に、ナトリウム塩及びカリウム塩が含まれる。これらの塩は従来の方法を使用して製造可能である。本発明の薬学的に許容される塩基性塩の製造における試薬として適した化学塩基は、本発明の酸性化合物と無毒性の塩基性塩を形成するものである。前記無毒性の塩基性塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等の前記薬理学的に許容可能なカチオンから誘導されるものが含まれる。これらの塩は、対応する酸性化合物を所望される薬理学的に許容可能なカチオンを含む水溶液で処理した後、好ましくは減圧下で、得られた水溶液を蒸発乾固させることで製造することができる。または、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望されるアルカリ金属アルコキシドを混合し、その後同様に得られた溶液を蒸発乾固させることで製造することもできる。いずれの場合も、反応の完全性と所望される最終生成物の最大収量を確約するために、試薬の化学量論量を用いることが好ましい。
【００７６】
ＨＩＶにより引き起こされた、または媒介された疾病または疾患を治療または防止するために、少なくとも１つの本発明の化合物を含む医薬組成物が、治療有効量の前記化合物と活性化合物の薬学的に許容される製剤への加工処理を促進する希釈剤、賦形剤、助剤を含む１つ以上の薬学的に適した担体を組み合わせることで製造された薬学的に許容される製剤中で投与される。使用する担体は、固体または液体とすることができる。固体の担体の例としては、乳糖、蔗糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等がある。液体の担体の例としては、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水等がある。同様に、本発明の組成物には、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延または時間放出材料が、単独で、あるいはろう、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸メチルまたは類似物と友に含まれてもよい。所望される製剤の特性を得るためにさらなる添加剤または賦形剤を加えてもよい。例えば、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）等の生物学的利用能増強剤（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｅｒ）またはＣＨＩＣ（カルボキシメチルセルロース）、ＰＧ（プロピレングリコール）またはＰＥＧ（ポリエチレングリコール）などのフォーミュレーター（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒ）も加えてもよい。有効成分を光、湿気、および酸化より保護する半固体の担体であるＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）を、例えば、カプセル製剤を製造する場合、加えてもよい。
【００７７】
固体担体を使用する場合、調製物は、錠剤化しても、粉末またはペレットの形態で硬ゼラチンカプセル剤に入れても、またはトローチ剤またはロゼンジに成型してもよい。固体担体の量は変動してよいが、一般には、約２５ｍｇ〜約１ｇであろう。液体担体を使用する場合、調製物は、シロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤、無菌注射溶液剤、またはアンプルまたはバイアル中の懸濁液剤、または非水系の液体懸濁液剤の形態としてもよい。本発明の組成物は、投与（例えば、非経口または経口の投与）に適した単位剤形で製造される。
【００７８】
安定した水溶性の剤形を得るには、本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、コハク酸またはクエン酸の０．３Ｍ溶液などの有機酸または無機酸の水溶液に溶解させてもよい。可溶性の塩型が利用可能でなければ、この剤を好適な共溶媒または共溶媒の組み合わせに溶解させてもよい。適した共溶媒の例は、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０、グリセリン等が全体量の０〜６０％の濃度で含まれる。例示の一態様では、本発明の化合物がＤＭＳＯに溶解され、水で希釈される。本組成物は、有効成分の塩型の、水または等張生理食塩水またはデキストロース溶液などの適した水系ビヒクル中の溶液の形態であってもよい。
【００７９】
経口使用のための医薬調製物は、固体賦形剤を有効成分（剤）と混合して使用し、得られる混合物を随意に粉砕して、所望される場合、錠剤または糖剤コア（ｄｒａｇｅｅ ｃｏｒｅ）を得るために、好適な助剤を加えた後、顆粒の混合物を加工処理して得ることができる。好適な賦形剤には、糖（乳糖、蔗糖、マンニトール、またはソルビトールが含まれる）、及びセルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等の充填剤が含まれる。所望される場合、架橋連結ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸、またはその塩（アルギン酸ナトリウム等）の崩壊剤も加えることができる。
【００８０】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、好適な固相またはゲル相の担体または賦形剤を含んでもよい。これらの担体および賦形剤は、溶解性に劣る薬剤のバイオアベイラビリティの顕著な改善が可能である。そのような担体または賦形剤の例には、炭酸カルシウム、カルシウム、リン酸塩、糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールのようなポリマーが含まれる。さらに、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）、Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）、Ｐｌｕｒｏｌ（登録商標）、Ｐｅｃｅｏｌ（登録商標）、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）等の添加剤または賦形剤が使用可能である。さらに、前記医薬組成物は、薬剤の皮膚上への直接送達用の皮膚パッチ剤へ取り込むこともできる。
【００８１】
予防及び治療の方法、用量レベル及び要件は、当業者が利用可能な方法及び技法から選択することができる。
【００８２】
本発明の化合物は、選択的な生物学的特性を強化するために好適な機能を追加して調整してもよい。前記調整は当業者の知るところであり、特定の生体系（例：血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透性を高めるもの、経口バイオアベイラビリティを高めるもの、注射による投与を可能にするため溶解性を高めるもの、代謝を改変させるもの、または排泄速度を改変させるものを含む（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｔｅｓｔａ， Ｂ． ｅｔ ａｌ， ２００１， Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，ＶＣＨＡ）。
【００８３】
本発明の医薬組成物は、経口、静脈注射、非経口、吸入噴霧で、局所的に、経直腸、経鼻、口腔内に、経膣、または埋め込みリザーバー経由で投与することができ、好ましくは経口または非経口で投与される。本発明の医薬組成物は、任意の従来の無毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含んでもよい。本明細書において用いられる用語「非経口」または「非経口的に」は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨下、髄腔内、病巣内、頭蓋内注射法または点滴法を含む。
【００８４】
静脈内投与において、本発明の医薬組成物は、注射可能な滅菌製剤の形態としてもよく、例えば、注射可能な滅菌水性または油性懸濁剤とすることができる。この懸濁剤は、好適な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０など）と懸濁剤を使用して、当業者の周知の方法に従って製剤化することができる。前記注射可能な滅菌製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液など、無毒な非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液、または懸濁剤とすることもできる。使用可能である許容可能なビヒクル及び溶媒としては、マンニトール、水、リンガー溶液、生理食塩液がある。さらに、滅菌固定油も溶媒または懸濁媒体として通常使用される。この目的で、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、いずれの銘柄の固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸、及びオリーブ油またはヒマシ油のような天然の薬学的に許容される油剤、特にそれらのポリオキシエチレン化物もまた、注射剤の調製において有用である。
【００８５】
本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、及び水性懸濁剤及び溶液を含むが、これらに限定されない、任意の経口的に許容される投薬剤形で経口投与することができる。経口用錠剤の場合、一般的に使用される担体には、乳糖とコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も、一般的に添加される。カプセル剤での経口投与に有用な希釈剤には、乳糖と乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁剤を経口投与する場合、有効成分は乳化剤及び懸濁剤と組み合わされる。所望される場合、特定の甘味剤および／または香味剤および／または着色剤を加えてもよい。
【００８６】
本発明の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与してもよい。これら組成物は、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って、直腸で溶解して有効成分を放出する、適当な非刺激性賦形剤と本発明の化合物を混合することにより製造することができる。かかる材料としては、カカオバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。
【００８７】
本発明の医薬組成物はまた、鼻腔エアロゾールまたは吸入により投与してもよい。このような組成物は医薬製剤の分野で周知の技術に従って製造され、ベンジルアルコールまたはその他の公的な防腐剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロ炭素および／またはその他の周知の可溶化剤または分散剤を用い、生理食塩水中の溶液として製造することができる。
【００８８】
本発明の薬剤の実際の投与量は、使用される特定の薬剤、製剤化される特定の組成物、投与の形式、並びに、治療される特定の部位、宿主、及び疾患に従って変動するものである。当業者は、慣用の投与量決定試験を特定の化合物の実験データに照らして使用し、特定の状態のセットに最適の投与量を確定することができる。経口投与では、ＨＩＶ感染を含むウイルス感染の防止と治療に有用な有効成分の化合物の一般的に利用する例示の１日用量は、約０．００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ（体重）であり、治療のクールが適正な間隔で繰り返され、好ましくは、１日当たり０.０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ（体重）であり、より好ましくは１日当たり約０.５〜約２５ｍｇ／ｋｇ（体重）である。
【００８９】
さらに、本発明の薬学的に許容される製剤は、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩あるいは溶媒和物を約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約２５ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約５０〜約５００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの量で含有してもよい。さらに、本発明の薬学的に許容される製剤は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を約０．５（ｗ／ｗ）％〜約９５（ｗ／ｗ）％、または約１（ｗ／ｗ）％〜約９５（ｗ／ｗ）％、または約１（ｗ／ｗ）％〜約７５（ｗ／ｗ）％、または約５（ｗ／ｗ）％〜約７５（ｗ／ｗ）％、または約１０（ｗ／ｗ）％〜約７５（ｗ／ｗ）％、または約１０（ｗ／ｗ）％〜約５０（ｗ／ｗ）％の量で含有してもよい。
【００９０】
本発明の医薬組成物は、持続点滴として、１日１回、１日複数回（例えば、１日約１〜約５回）、週１回、週２回、週３回、１日おき、１週間おき、または医師の決めるとおりに投与することができる。このような投与は、慢性期または急性期治療として使用することができる。担体材料と組み合わせて単一の投薬剤形を形成することができる有効成分の量は、治療を受ける患者と投与方法によって異なる。一般的な製剤は約５％〜約７５（ｗ／ｗ）％の活性化合物を含む。好ましくは、前記製剤が約２０％〜約５０％の活性化合物を含む。
【００９１】
患者の症状の改善に際し、本発明の化合物、組成物、または組み合わせの維持投与量を必要に応じて、または所望される場合、投与してもよい。その後は投与量または投与頻度、あるいはその両方を、病状に応じて症状の改善が保たれるレベルまで減少してもよい。症状が所望されるレベルまで緩和されたとき、少なくとも原則的に、治療は停止されるべきである。ただし、患者は疾病の再発、特にＡＩＤＳに際して長期的に断続的な治療が必要なことがある。
【００９２】
上述の用量よりは少ない、または多い用量が必要とされることがあると当業者は理解すべきである。特定の患者に対する特定の投与量および治療レジメンは、用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食習慣、投与時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、感染の重篤度及び経過、感染に対する患者の体質、及び治療する医師の判断を含む、さまざまな因子によって異なる。
【００９３】
本発明の化合物に関して、特定の医薬製剤、投与量、及びそのような治療を必要とする哺乳動物への１日につき与える投薬の回数が、いずれも当業者の知識内で選択可能であり、過度の実験なしに決定可能であることを当業者は理解されよう。例えば、ｈｔｔｐ：／／ａｉｄｓｉｎｆｏ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ／Ｄｅｆａｕｌｔ．ａｓｐｘ？ＭｅｎｕＩｔｅｍ＝Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓで利用可能な米国厚生省「Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｕｓｅ ｏｆ Ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ Ａｇｅｎｔｓ ｉｎ ＨＩＶ−１ Ｉｎｆｅｃｔｅｄ Ａｄｕｌｔｓ ａｎｄ Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ（ＨＩＶ−１被感染成人及び青年における抗レトロウイルス剤の使用についてのガイドライン）」を参照のこと。
【００９４】
本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼに効果的に結合する市販試薬としても有用である。市販試薬として、本発明の化合物、及びその誘導体は、標的ＤＮＡ分子の組み込みをインテグラーゼによりブロックするために使用することができ、またはアフィニティークロマトグラフィ適用のための係留基質（ｔｅｔｈｅｒｅｄ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）として、安定的な樹脂に結合するように誘導体化されてもよい。市販のインテグラーゼ阻害剤を特徴付けるこれら及びその他の用途は当業者の周知である。
【００９５】
本発明の化合物は、単独で（単剤療法）、または以下に示すような当業者に周知の追加の本発明の化合物またはエントリー阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、融合阻害剤、インテグラーゼ阻害剤を含むが、これらに限定されない、１つ以上の別のＨＩＶ阻害剤と組み合わせて用いることができる。
【００９６】
一実施例において、本発明の化合物は、追加のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤と組み合わせて使用することができる。ＨＩＶインテグラーゼを効果的に阻害する化合物は、ＨＩＶ感染の治療によりよい抗ウイルス剤及び組成物を提供できる（Ｗａｉ， Ｊ．Ｓ． ｅｔ ａｌ．, Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４３:４９２３〜４９２６（２０００）、Ｇｒｏｂｌｅｒ， Ｊ． ｅｔ ａｌ．， ＰＮＡＳ ９９：６６６１〜６６６６（２００２）、Ｐａｌｓ， Ｇ．Ｃ．Ｇ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４５：３１８４〜３１９４（２００２）、Ｙｏｕｎｇ， Ｓ． Ｄ．， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ． ＆ Ｄｅｖｅｌ． ４（４）：４０２〜４１０（２００１）、Ｇｏｄｗｉｎ， Ｃ．Ｇ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４５：３１８４〜３１９４（２００２）、Ｏｐａｒ， Ａ． Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ， Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ， ｖｏｌ． ６， ｐ． ２５８〜２５９，（２００７））。当該分野で周知のその他のインテグラーゼ阻害剤には、特許出願番号ＷＯ２００５１０３０５、ＷＯ２００４０３９８０３、ＷＯ２００４０６７５３１、ＷＯ２００８／０４８５３８、ＷＯ２００３０８２８８１、ＷＯ２００７００００４３、ＷＯ０９１４６５５５で開示されるものが含まれる。
【００９７】
本発明の化合物は、レトロウイルス複製サイクルのほかのステップを標的とする抗ウイルス剤と組み合わせて使用してもよい。例えば、併用投与される抗ウイルス剤は、細胞侵入、逆転写、ウイルスＤＮＡの細胞ＤＮＡへの組み込みなどウイルスのライフサイクルの初期事象を標的とするものとすることができる。このようなライフサイクルの初期事象を標的とする抗ウイルス剤には、ジダノシン（ｄｄI）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、シドブジン（ＡＺＴ）、ポリ硫酸化多糖類、宿主細胞へのウイルス付着または吸収をブロックするｓＴ４（可溶性ＣＤ４）、及びＣＤ４陽性Ｔリンパ球上のＣＤ４受容体へのウイルス結合をブロックするその他化合物が含まれる。ＡＺＴの誘導体などその他レトロウイルス逆転写酵素阻害剤も、本発明の化合物と併用投与してウイルス感染価及びそれに関連する症状の低減または排除のための治療的処置を提供することができる。その他抗ウイルス剤の例には、ガンシクロビル、ジデオキシシチジン、ホスホノホルメート三ナトリウム（ｔｒｉｓｏｄｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｆｏｒｍｉａｔｅ）、エフロルニチン、リバビリン、アシクロビル、αインターフェロン、トリメノトレキサートが含まれる。さらに、逆転写酵素の非ヌクレオシド系阻害剤（例えば、ＴＩＢＯ、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン）は、ウイルス非コーティング阻害剤、トランス活性化タンパク質の阻害剤（例えば、ｔａｔまたはｒｅｖ）、またはウイルスプロテアーゼの阻害剤と同様に、本発明の化合物の効果を強化するために用いられ得る。これらの化合物は、その他ＨＩＶインテグラーゼの阻害剤と併用投与してもよい。
【００９８】
本発明に従った併用療法は、ＨＩＶ複製を阻害する相加効果または複合効果を発揮する。これは、組み合わせられた各治療薬剤が、ＨＩＶ複製の異なる部位で作用する、または相乗効果を生じるためである。例えば、このような併用療法の使用は、薬剤が単剤療法として投与される場合と比較して、所望の治療効果または予防効果の提供に必要とされる各抗レトロウイルス剤の投与量を有利に低減することも可能にする。各治療薬剤の投与量の低減は、単剤療法と比較して副作用または毒性を低減または排除さえし得ることがよくある。さらに併用療法は単剤療法と比較して薬剤に対するウイルス耐性形成の可能性を低減することができる。
【００９９】
好ましい併用療法には、本発明の化合物をＡＺＴ、３ＴＣ、ｄｄI、ｄｄＣ、ｄ４Ｔ、テノフォビル、ＦＴＣ、コンビビル（登録商標）（ＡＺＴ／３ＴＣの組み合わせ）、アバカビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジンと組み合わせて投与することが含まれる。また、本発明の化合物は、サクイナビル、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、アタザナビル、ダルナビル、アンプレナビル等のその他ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と併用投与してもよい。本発明の化合物とそのようなプロテアーゼ阻害剤の組み合わせは、さまざまなＨＩＶウイルス変異株、ＨＩＶ疑似種またはその他緊密に関連するウイルスに対する治療または予防効果を高めることができる。
【０１００】
本発明の化合物は、ヌクレオシド系または非ヌクレオシド系レトロウイルス逆転写酵素阻害剤（例えば、ＡＺＴの誘導体またはＨＩＶアスパルチルプロテアーゼ阻害剤）、ＨＩＶエントリー阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、免疫調節剤（例えば、ブロピリミン、抗ヒトαインターフェロン抗体、ＩＬ-２、ＧＭ−ＣＳＦ、メチオニンエンケファリン、インターフェロンα、ジエチルジチオカルバメート、腫瘍壊死因子、ナルトレキソン、ｒＥＰＯ）、抗生物質（例えば、ペンタミジンイセチオレート）、ワクチン、またはその組み合わせと組み合わせて投与してもよい。
【０１０１】
本発明の化合物とほかの薬剤の併用療法における患者への投与は、順番で、または同時に行うことができる。さらに、本発明の医薬または予防組成物は、本発明の化合物のインテグラーゼ阻害剤と別の治療または予防薬剤あるいはＨＩＶ阻害剤の組み合わせを含んでもよい。ＡＩＤＳ及びＨＩＶの治療に有用な、及び本発明の化合物との併用療法に好適なほかの薬剤の例を次の表１と表２に示す。
【０１０２】
（表１）
【０１０３】
（表２）
【０１０４】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能である抗感染症薬には、アトバクオン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、トリメトプリム、トロバフロキサシン、ピリメタミン、ダウノルビシン、プリマキンと一緒のクリンダマイシン、フルコナゾール、パスチル、オルニジル、エフロルニチンペンタミジン、リファブチン、スピラマイシン、イントラコナゾール−Ｒ５１２１１、トリメトレキセート、ダウノルビシン、組換えヒトエリスロポエチン、組換えヒト成長ホルモン、酢酸メゲストロール、テステロン、及び完全経腸栄養剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０５】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能である抗真菌薬には、アニデュラファンギン、Ｃ３１Ｇ、カスポファンギン、ＤＢ−２８９、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカファンギン、ポサコナゾール、及びボリコナゾールが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０６】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能である他の化合物には、アクマンナン、アンサマイシン、ＬＭ４２７、ＡＲ１７７、ＢＭＳ−２３２６２３、ＢＭＳ−２３４４７５、ＣＩ−１０１２、硫酸クルドラン、硫酸デキストラン、ＳＴＯＣＲＩＮＥ ＥＬ１０、ヒペリシン、ロブカビル、ノバプレン、ペプチドＴオクタペプチド配列、ホスホノギ酸三ナトリウム、プロブコル、およびＲＢＣ−ＣＤ４が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０７】
さらに、本発明の化合物は、カポシ肉腫のような症状の治療用の抗増殖剤と組み合わせて使用可能である。そのような薬剤には、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、Ａ−００７、ベバシズマブ、ＢＭＳ−２７５２９１、ハロフギノン、インターロイキン−１２、リツキシマブ、パクリタキセル、ポルフィマーナトリウム、レビマスタット、およびＣＯＬ−３が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０８】
本発明の化合物は、化合物のバイオアベイラビリティを高める、または代謝を遅らせる添加剤または医薬組成物と組み合わせて投与してもよい。化合物のバイオアベイラビリティを高める、または代謝を遅らせる添加剤または医薬組成物には、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素の少なくとも１つのアイソフォームの阻害剤、好ましくはＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ３Ａ４が含まれる。ＣＹＰ３Ａ４を阻害するために使用可能である好適な薬剤には、デラビルジンとリトナビルが含まれるが、これらに限定されない。そのような組み合わせは、ある化合物または本発明の化合物が単一の製剤に存在するように投与されるか、または個別の製剤の形態で存在し、適切な間隔の時間をあけて順に投与されるか、同時に投与されるものとしてもよい。前記化合物または本発明の化合物を単一または複数の添加剤と同一の製剤内に含めるか否かの選択は、当業者の周知の範囲である。
【実施例】
【０１０９】
中間体及び化合物の調製
本発明の化合物の調製には、４つの一般的なアプローチ（合成スキーム）が用いられる。
【０１１０】
第一のアプローチ（スキーム１）は、まずＰａｕｌ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９７７, ２０ ｐ７４５で説明される方法を使用して、ピリドキシンが修飾され（ｍｏｄｉｆｉｅｄ）、中間体アルデヒドＩが生成される。この中間体とアリールグリニャール試薬の反応により、中間体アルコールＩＩが得られる。一連の制御された酸化を通して中間体ケトエステルＶＩＩが取得され、確立されたキラルボラン化学を使用してこれをキラルアルコールエステルＶＩＩＩに選択的に還元することができる。その後、アセトニドのギ酸での脱保護の後、ヒドロキシルアミンでエステルをヒドロキサム酸に変換することで、最終化合物ＩＸが形成される。
【０１１１】
第二のアプローチ（スキーム２）は、ＷＯ０９１４６５５５で説明されるとおり、中間体メチル５−（（４−メトキシベンジルオキシ）メチル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−８−カルボキシラートＸＩＩの脱保護と酸化を行い、対応するアルデヒド−エステルＸＩＶを生成することを含む。その後この中間体がグリニャール試薬と反応され、（ｒａｃ）アルコールエステルＶＩＩＩ中間体が得られる。そしてスキーム１で説明された手順に従い、化合物ＶＩＩが最終産物ＩＸ、ＸＩに変換される。
【０１１２】
第三のアプローチ（スキーム３）は、ＷＯ０９１４６５５５で説明されるとおり、メチル３−（ヒドロキシ）−５−ホルミル−４−メチルピコリン酸の選択的ベンジル化によって得られる中間体であるメチル３−（ベンジルオキシ）−５−ホルミル−４−メチルピコリン酸ＸＶから開始する。さらにアリールグリニャール試薬との反応を経てアルコールエステルＸＶＩが得られる。このアルコールＸＶＩが無水酢酸でアシル化され、触媒水素化を通してメチレンＸＶＩＩＩに還元される。さらに、スキーム１で説明された方法を使用して、最終化合物ＸＩＸに変換することができる。
【０１１３】
第四のアプローチ（スキーム４）は、スキーム３で取得したアルコールエステル中間体ＸＶＩで開始される。このアルコールがケトンＸＸに酸化され、ヒドロキシルアミンと反応される。脱保護とその後のクロマトグラフィーによりそれぞれヒドロキシルアミンＸＸＩＩI及びＸＸＩＩのモノ及びビス付加生成物である２つの化合物が得られる。
【０１１４】
【０１１５】
基本手順
シリカゲル６０（ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ製）を使い、適切な溶出速度となるよう指定の溶媒系及び正圧でのフラッシュクロマトグラフィー、またはＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ４（商標）自動クロマトグラフィーシステムで、分取クロマトグラフィーが行われた。化合物の検出は、溶出プレート（分析用または分取用）をヨウ素、紫外光に暴露する、および／または分析用プレートを３％硫酸と１％酢酸を含有するエタノール中のｐ−アニスアルデヒドの２％溶液で処理した後加熱することによって実施された。または、分析用プレートは３％酢酸を含有するエタノール中の０.３％ニンヒドリン溶液および／または濃硫酸（９０ｍＬ）を含有する水（７５０ｍＬ）中の（ＮＨ４）６Ｍｏ７Ｏ２４２０ｇとＣｅ（ＳＯ４）２多価水和物８.３ｇからなるＣＡＭ溶液で処理することができる。
【０１１６】
別途記載がある場合を除き、すべての開始材料は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．またはＳｉｇｍａ Ｃｏ．などの市販のものが購入された。融点（ｍｐ）は毛管式Ｂuｃｈｉ ５３０融点測定装置（未修正）で測定された。マススペクトルはＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＬＣ／ＭＳＤ １１００システムＡＰＣＩ負モードまたは正モードのいずれかで記録された。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは逆プローブまたはＱＮＰプローブを搭載したＢｒｕｋｅｒ ＡＭＸ ４００で記録された。
【０１１７】
データ取得のため試料は重水素クロロホルム（ＣＤＣl３）、酸化重水素（Ｄ２Ｏ）または重水素ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）中で溶解され、テトラメチルシランが内部基準物質として使用された。化学シフト値（δ）はｐｐｍ（百万分の一）単位、結合定数（Ｊ）はＨｚ（ヘルツ）単位、多重度は一重項がｓ、二重項がｄ、二重項の二重項がｄｄ、三重項がｔ、四重項がｑ、五重項がｑｕｉｎｔ、多重項がｍ、ブロード一重項（ｂｒｏａｄ ｓｉｎｇｌｅｔ）がｂr ｓでそれぞれ表した。
【実施例１】
【０１１８】
（Ｒ）−５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピコリンアミドの調製
【０１１９】
工程１ａ：（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（２，２，８−トリメチル−４Ｈ−［１,３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノールの調製
５０ｍｍｏｌ削り屑状マグネシウム１.２ｇを洗浄し、炎で乾燥して、３Ｎ ＲＢＦとエーテル３０ｍＬを添加した。４０ｍｍｏｌの（１−ブロモ−４−フルオロ−３−クロロ）−ベンゼン８.３ｇをエーテル２０ｍＬで希釈し、アルゴン下で削り屑状マグネシウムに滴状に添加した。その後短時間加熱することでグリニャール反応を開始させ、２時間後までに完了した。３０ｍｍｏｌの２，８−ジメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルバルデヒド６.２ｇをエーテル２５ｍＬ中で希釈し、滴状に室温でグリニャール試薬に添加した。
【０１２０】
グリニャール試薬添加の終わり近くに高粘度のペーストが形成された。完了後、混合物を短時間超音波分解し、マグネシウム塩の凝集を分解した。３０分後、前記混合物にａｑ．ＮＨ４Ｃ１を添加してクエンチし、濾過によりＭｇＯを除去して分配した。エーテル相を収集してＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて高粘稠性オイルを得た。その後、この高粘稠性オイルをＥｔＯＡｃで希釈し、そしてその生成物を結晶化させて沈殿させた。ヘキサン０.１ｖｏｌｕｍｅを添加し、混合物を冷却した。濾過によりクリーンな白い生成物（６.４ｇ）が得られ、濃縮溶液の更なる放置（ｆｕｒｔｈｅｒ ｓｔａｎｄｉｎｇ）で別途１.２ｇ（２０.８ｍｍｏｌ）（収率７０％）を得た。
【０１２１】
工程１ｂ：（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（２，２，８−トリメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノンの調製
（４−フルオロフェニル）（２，２，８−トリメチル−４Ｈ−［１,３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノール６.６ｇを１５０ｍＬのＣＨＣｌ３中で加熱溶解した。この溶液にＭｎＯ２ １２gを添加し、懸濁剤を２時間還流させた。その後ＭｎＯ２をシリカゲルの１ｃｍパッド上で濾過し、透明な有機相を蒸発させて純粋な（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（２，２，８−トリメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノンを得た。
【０１２２】
工程１ｃ:５−（３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）−２，２，８−トリメチル−４Ｈ−［１,３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン７−オキシドの調製
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（２，２，８−トリメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノン（１ｂ）６.２ｇを１３０ｍＬのＣＨＣｌ３に溶解させ、７０％メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）６ｇを一分量に添加した。反応混合物を２５分間撹拌して反応を完了させた。１００ｍＬの１Ｍ Ｋ２ＣＯ３を添加し、有機相を抽出した。残りの水相を５０ｍＬずつのＣＨＣｌ３で２回抽出し、有機相を合わせた。２５ｇのＣａＣＯ３をこの有機相に添加し、１５分間撹拌した。ＣａＣ０３を濾過してクリーンな生成物の淡黄色溶液を得た。蒸発させて所望される生成物６.２ｇ（１ｃ）を得た。
【０１２３】
工程１ｄ：（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（８−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノンの調製
５−（４−フルオロベンゾイル）−２，２，８−トリメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン７−オキシド５.５ｇをトリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）５ｍＬ中のジクロロメタン（ＤＣＭ）２０ｍＬに溶解し、続いて激しく沸騰させ、沸騰が治まったらＴＦＡＡ３０ｍＬを追加し、溶液を一晩（１４時間）撹拌する。ＴＬＣが反応完了を示した（ＲｆＥｔＯＡｃ；（ｓ．ｍ．０.２）、ｐｒｏｄｕｃｔ ０.９）。蒸発によってＤＣＭを除去し、溶媒をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に変えた。この溶液を３０分間撹拌し、その後蒸発させて高粘稠性オイルを得た。トルエンを添加して、高真空で除去し、所望される生成物を含む泡沫を得た（１ｄ）。
【０１２４】
工程１ｅ：５−（３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−［１,３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−８−カルバルデヒドの調製
（４−フルオロフェニル）（８−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノン（工程１ｄからの全収量）を２００ｍＬのＣＨＣｌ３と１５ｇのＭｎＯ２に添加した。得られた懸濁剤を完了まで４時間還流させた。その後セライトを通した濾過によりＭｎＯ２を除去し、ＣＨＣＬ３で２回洗浄した。溶媒を蒸発させて粗生成物５ｇを得、これを更なる精製なしで使用した。
【０１２５】
工程１ｆ：メチル５−（３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−［１,３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−８−カルボキシラートの調製
粗５−（４−フルオロベンゾイル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−８−カルバルデヒド４.０g（１１.５ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのＭｅＯＨに溶解されたカリウムトリメチルシラノエート４ｇを含む溶液に添加し、その後Ｉ２粉末４ｇを添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。その後メタノールを除去し、ＥｔＯＡｃで置き換え、メタ重亜硫酸塩（５％ ｌｖｏｌ）を含む飽和ＮａＨＣＯ３に対して抽出された。有機相を乾燥させて蒸発させ、残油を熱いヘキサンに溶解させて、活性炭を添加した。この混合物を熱濾過し、濃縮された淡黄色の溶液を得、これを４℃まで冷却し、固体を分離した。この固体４.０ｇを濾過し、乾燥させて熱いＴＢＭＥ（及び浄化のためのＤＣＭ数滴）に溶解させた。その後この溶液を−１０℃で１時間冷却した。オフホワイトの固形物を濾過し、一晩乾燥させて所望される生成物２.６ｇ（収率６０％）を得た（１ｆ）。上清を蒸発させて所望される粗生成物を含む粘性の固体を得た。
【０１２６】
工程１ｇ：（Ｒ）−メチル５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−８−カルボキシラートの調製
Ｒ−メチル（ＣＢＳ）１００ｍｇを１０ｍＬのＴＨＦに溶解した。３ｍＬの１.０ＭボランＴＨＦを添加し、混合物をアルゴン雰囲気中で−２０℃まで冷却した。ケトン１ｇを１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、ゆっくりと室温まで温めながら１．５時間かけて撹拌しながら滴状に添加し、２時間置いた。その後１０ｍＬの無水ＭｅＯＨを添加し、混合物を〜５０℃まで加熱して反応（Ｈ２発生）をクエンチした。溶媒を蒸発させて無水ＭｅＯＨで置き換え、３０分撹拌して再度蒸発させた。
【０１２７】
工程１ｈ：（Ｒ）−５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピコリンアミドの調製
工程１ｇからの粗生成物、（Ｒ）−メチル５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−［１,３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−８−カルボキシラートをピリジン４ｍＬと５０％ヒドロキシルアミン１.５ｍＬに水中で溶解し、透明な黄色い溶液を生成した後、これを８０℃まで１時間加熱した（変換を完了）。その後含水ピリジンを真空蒸留で脱気し（ｅｖａｃｕａｔｅｄ）、残油をＥｔＡｃに溶解した。１０％クエン酸での抽出で残ったピリジンとヒドロキシルアミンを除去した。アセトニドの脱保護が開始されて有機相が混濁した。ＥｔＡｃを除去し、残油を７０％ギ酸３ｍＬ中に溶解した。この溶液を室温に３０分間置き、それを以って脱保護が完了した。前記油を２０ｍＬの水と７０ｍＬのＥｔＡｃで希釈し、生成物を有機相に抽出した。黒い含水層が形成され、これを一分量５０ｍＬのＥｔＡｃで抽出した。この抽出後、有機相を（２０ｍＬに）濃縮し、０.１Ｎ ＮａＯＨ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。その後前記含水層を除去し、ヘキサンで洗浄した。前記含水層を再び除去し、生成物（酸ｐＨ）の完全な沈殿が見られるまで酸性化した。その後、前記沈殿物をＥｔＡｃに抽出し、前記含水層を逆抽出した。溶媒を蒸発させ、泡沫状生成物を得た。ＭｅＣＮ（１ｍＬ）を溶解のため添加し、さらにヘキサンを添加して二相混合物を生成した。３０分間撹拌して結晶粉末沈殿物を得、これを濾過してオフホワイトの粉末０.５６ｇを得た。
【実施例２】
【０１２８】
５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピコリンアミドの調製
【０１２９】
工程２ａ：メチル５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−８−カルボキシラートの調製
４−フルオロフェニルマグネシウム臭化物溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ０.４３８ｍＬ、３０.０ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ）を−７８℃でメチル５−ホルミル−２，２−ジメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−８−カルボキシラート溶液（テトラヒドロフラン５.０ｍＬ中０.１００ｇ、０.３９８ｍｍｏｌ、１ｅｑ.）に添加した。反応混合物を２０分間−７８℃で撹拌した。飽和重炭酸塩溶液を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物メチル５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−［１,３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−８−カルボキシラート２ａ ０.０６５ｇを（４７％収率）白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ．ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ３４８［ＭＨ］＋。
【０１３０】
工程２ｂ：メチル５−（（４−フルオロフェニル）（アセトキシ）メチル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−８−カルボキシラートの調製
トリエチルアミン（０.０３１ｇ、０.３００ｍｍｏｌ、３ｅｑ）と無水酢酸（０.０１１ｇ、０.１１１ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ）をジクロロメタン４.０ｍＬに溶解したメチル５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−８−カルボキシラート２ａ溶液に添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和重炭酸塩溶液を添加した。その後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて減圧下で濃縮し、粗生成物２ｂ（１００％収率）０.０３９ｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ．ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ３９０［ＭＨ］＋。
【０１３１】
工程２ｃ：メチル５−（４−フルオロベンジル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−［１,３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−８−カルボキシラートの調製
メチル５−（（４−フルオロフェニル）（アセトキシ）メチル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−８−カルボキシラート（０.１００ｍｍｏｌ、１ｅｑ）０.０３９ｇと１０％Ｐｄ／Ｃ ５ｍｇをメタノール４.０ｍＬに添加し、大気水素下で一晩撹拌した。触媒を濾過し、粗生成物をシリカゲル（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して所望される生成物２ｃ ０.０１６ｇ（５０％収率）を白色固体として得た。
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ３３２［ＭＨ］＋。
【０１３２】
工程２ｄ：５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピコリンアミドの調製
ヒドロキシルアミン溶液５.０ｍＬ（５０重量％、水に溶解）をテトラヒドロフラン５.０ｍＬ中のメチル５−（４−フルオロベンジル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−８−カルボキシラート（０.０４５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）０.０１５ｇの溶液に添加した。この反応混合物を還流状態で６時間撹拌した。ｐＨを６に調整し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、所望される生成物（２ｄ）０.００６ｇ（４０％収率）を白色固体として得た。
【実施例３】
【０１３３】
５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピコリンアミドの調製
水３.０ｍＬ中のヒドロキシルアミン５０％をテトラヒドロフラン５.０ｍＬ中のメチル５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−８−カルボキシラート２a（０.０３０ｇ、０.０８６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に添加した。反応混合物を一晩還流状態で撹拌した。ｐＨを６に調整し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をバイオタージ逆相クロマトグラフィーで精製し、０.０１５ｇの３（５８％収率）を白色固体として得た。
【実施例４】
【０１３４】
５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ，２，２−トリメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミドの調製
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１.８０９ｍｍｏｌ、９ｅｑ、１M テトラヒドロフラン中）１.８ｍＬをテトラヒドロフラン（−７８℃）５.０ｍＬ中に溶解されたＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩０.０４１ｇ（０.２４９ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ．）に添加して１０分間７８℃で撹拌した。テトラヒドロフラン３.０ｍＬに溶解されたメチル５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−８−カルボキシラート溶液（０.２０１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）０.０７０ｇを添加して３０分間−７８℃で撹拌した。次いで反応混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を合わせ、減圧下で濃縮して粗生成物０.０１ｇ（１４％収率）を白色固体として得た。
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ３６３［ＭＨ］＋。
【実施例５】
【０１３５】
５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチルピコリンアミドの調製
ギ酸２.０ｍＬを５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ，２，２−トリメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド（０.０１０ｇ、０.０２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に添加した。この反応混合物を室温で１０分間撹拌した。その後前記ギ酸を真空下で濃縮し、所望される生成物（５）０.００５ｇ（５６％収率）を黄色油として得た。
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ３２３［ＭＨ］＋。
【実施例６】
【０１３６】
５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メトキシピコリンアミドの調製
【０１３７】
工程６ａ：５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ−メトキシ−２，２−ジメチル−４Ｈ−［１,３］ジオキシノ［４,５−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミドの調製
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液２.２５ｍＬ、２.２５ｍｍｏｌ、６ｅｑ．−７８℃）をテトラヒドロフラン５.０ｍＬ中のメトキシルアミン塩酸塩（０.４１３ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ）０.０３４ｇに添加した。この反応混合物を１０分間撹拌し、テトラヒドロフラン５.０ｍＬ中のメチル５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−８−カルボキシラート０.１３０ｇ（０.３７５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を添加した。反応混合物を３０分間−７８℃で撹拌し、飽和アンモニウム塩化物溶液を添加した。その後反応混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を合わせて減圧下で濃縮し、粗生成物６ａ（１００％収率）０.１３６ｇを白色固体として得た。
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ３９０［ＭＨ］＋。
【０１３８】
工程６ｂ：５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メトキシピコリンアミドの調製
ギ酸２.０ｍＬを工程６ａの生成物（０.３７６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）０.１３６ｇに添加して室温で１時間撹拌した。その後ギ酸を真空下で濃縮し、所望される生成物６（８８％）を含む黄色油０.１０５ｇを得た。
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ３２３［ＭＨ］＋。
【実施例７】
【０１３９】
５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−メチルピコリンアミドの調製
【０１４０】
工程７ａ：メチル３−（ベンジルオキシ）−５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−４−メチルピコリン酸の調製
メチル３−（ベンジルオキシ）−５−ホルミル−４−メチルピコリン酸（３.５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）１.０ｇをテトラヒドロフラン２０.０ｍＬに溶解し、４−フルオロフェニルマグネシウム臭化物溶液（テトラヒドロフラン中の１Ｍ、４.２０ｍｍｏｌ、１.２ｅｑ）４.２ｍＬを１時間にわたり−７８℃で添加した。次いで反応混合物を２０分間−７８℃で撹拌した。飽和重炭酸塩溶液を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、所望される生成物７ａ（５３％収率）を含む無色油０.７０ｇを得た。
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ３８２［ＭＨ］＋。
【０１４１】
工程７ｂ：メチル５−（アセトキシ（４−フルオロフェニル）メチル）−３−（ベンジルオキシ）−４−メチルピコリン酸の調製
５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−メチルピコリンアミド０.７０ｇをジクロロメタン１０.０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン（２.７８ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）０.２８１ｇ、ＤＭＡＰ２.０ｍｇ及び無水酢酸（１.６６９ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）０.１７０ｇを溶液に添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、重炭酸塩の飽和溶液を添加した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて減圧下で濃縮し、粗生成物７ｂ（９３％収率）０.２６０ｇを白色固体として得た。
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ４２４［ＭＨ］＋。
【０１４２】
工程７ｃ：メチル５−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−メチルピコリン酸の調製
工程７ｂの生成物（０.２６０ｇ、０.６１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とメタノール（４.０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を大気水素下で一晩撹拌した。その後触媒を濾過し、粗生成物をシリカゲル（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して７ｃ（１００％）０.１６９ｇを白色固体として得た。
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ２７６［ＭＨ］＋。
【０１４３】
工程７ｄ：５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−メチルピコリンアミドの調製
ヒドロキシルアミン溶液（５０重量％、水中）５.０ｍＬをテトラヒドロフラン５.０ｍＬ中のメチル５−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−メチルピコリン酸７ｃ（０.６１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）０.１６９ｇの溶液に添加した。反応混合物を還流状態で一晩撹拌した。ｐＨを６に調整し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物をバイオタージ逆相クロマトグラフィーで精製し、所望される生成物７（７１％収率）０.１２０ｇを白色固体として得た。
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ２７７［ＭＨ］＋。
【実施例８】
【０１４４】
５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−メチルピコリンアミドの調製
【０１４５】
工程８ａ：３−（ベンジルオキシ）−５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチルピコリンアミドの調製
ヒドロキシルアミン溶液（５０重量％、水中）５.０ｍＬをテトラヒドロフラン５.０ｍＬ中のメチル３−（ベンジルオキシ）−５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−４−メチルピコリン酸（０.６２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．、実施例７工程７ａの生成物）０.２３９ｇの溶液に添加した。反応混合物を還流状態で一晩撹拌し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、所望される生成物８ａ（８４％収率）０.２００ｇを白色固体として得た。
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ３８３［ＭＨ］＋。
【０１４６】
工程８ｂ：５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−メチルピコリンアミドの調製
３−（ベンジルオキシ）−５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチルピコリンアミド（０.１１０ｇ、０.２８８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）をメタノール４.０ｍＬに溶解し、大気水素下で１時間撹拌した。その後触媒を濾過し、反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をバイオタージ逆相クロマトグラフィーで精製し、所望される生成物８（６５％収率）０.０５５ｇを白色固体として得た。
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ２９３［ＭＨ］＋。
【実施例９】
【０１４７】
５−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−メチルピコリンアミドの調製
【０１４８】
工程９ａ：メチル３−（ベンジルオキシ）−５−（４−フルオロベンゾイル）−４−メチルピコリン酸の調製
２−ヨードキシ安息香酸（０.５７７g、２.０６ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を酢酸エチル（０.６２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）２５０ｍＬ中のメチル３−（ベンジルオキシ）−５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−４−メチルピコリン酸（実施例７工程７ａの生成物）０.２３９ｇの溶液に添加し、還流状態で１時間撹拌した。その後固体を濾過し、溶液を濃縮した。粗生成物をシリカゲル（１０％エチル酢酸塩／ヘキサン）で精製し、所望される生成物９ａ（８５％収率）０.２２２ｇを白色固体として得た。
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ３８０［ＭＨ］＋。
【０１４９】
工程９ｂ：３−（ベンジルオキシ）−５−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチルピコリンアミドの調製
ヒドロキシルアミン溶液（５０重量％、水中）５.０ｍＬをテトラヒドロフラン（０.５８６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）５.０ｍＬ中のメチル３−（ベンジルオキシ）−５−（４−フルオロベンゾイル）−４−メチルピコリン酸（９a）０.２２２ｇの溶液に添加した。反応混合物を還流状態で一晩撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、所望される生成物９ｂ（８９％収率）０.２００ｇを白色固体として得た。
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ４３０［ＭＨ］＋。
【実施例１０】
【０１５０】
（Ｅ）−５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−メチルピコリンアミドの調製
３−（ベンジルオキシ）−５−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチルピコリンアミド（９ｂ；０.２３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）０.０９０ｇと、１０％Ｐｄ/Ｃ ５ｍｇをメタノール４.０ｍＬに溶解し、大気水素下で１時間撹拌した。その後触媒を濾過し、反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をバイオタージ逆相クロマトグラフィーで精製し、５−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−メチルピコリンアミド（実施例９工程９ｂの生成物）（２２％収率）０.０１５ｇと対応するオキシム（Ｅ）−５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−メチルピコリンアミド（１０）（２２％収率）０.０１５ｇをいずれも白色固体として得た。
ＭＳ−ＥＳＩm/ｚ２９１［ＭＨ］＋。
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ３０６［ＭＨ］＋。
【実施例１１】
【０１５１】
（Ｓ）−５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピコリンアミドの調製
実施例１の手順に続いて、工程１ｇで（Ｓ）−ＣＢＳをキラル還元剤として使用した。
【０１５２】
（表３）実施例の化合物一覧
【実施例１２】
【０１５３】
生物学的評価。インビトロインテグラーゼ阻害アッセイ
鎖転移アッセイで生成したデータに基づき、本発明の化合物のＩＣ５０を決定した。ＩＣ５０は、組換えＨＩＶ−１インテグラーゼによる３'プロセス（ｐｒｏｃｅｓｓｅｄ）オリゴヌクレオチドの組み込みを阻害する試験化合物の能力の評価である。
【０１５４】
鎖転移アッセイは本質的にＨａｚｕｄａ，Ｄ．Ｊ．；Ｆｅｌｏｃｋ，Ｐ．；Ｈａｓｔｉｎｇｓ，Ｊ．Ｃ.；Ｐｒａｍａｎｉｋ，Ｂ．；Ｗｏｌｆｅ，Ａ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９７、７１、７００５〜７０１１に記載されるように実施された。鎖の５'末端がビオチン標識され、インテグラーゼによりプロセスされたドナーＤＮＡ（１.５ｐｍｏｌ／ウェル）をストレプトアビジンコートマイクロタイタープレート上に固定した。３０ｍＭ ＭｎＣｌ２を含む反応バッファー（２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７.６、５ｍＭ Ｂ−メルカプトエタノール、５０μｇ／ｍＬウシ血清アルブミン）中で固定されたドナーオリゴヌクレオチドに組換えインテグラーゼ（２５０ｎｇ／ウェル）をアセンブルした。過剰な酵素を除去し、複合体（ｃｏｍｐｌｅｘ）をよく洗浄した後、標的ＤＮＡ基質を添加した。標的ＤＮＡ（０.７５ｐｍｏｌｅ／ウェル）基質の各３'末端にＦＩＴＣで標識した。鎖転移後、アルカリホスファターゼ（Ｒｏｃｈｅ）及び化学発光基質（Ｔｒｏｐｉｘ ＣＳＰＤとＳａｐｐｈｉｒｅ ＩＩエンハンサー、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）と結合された抗ＦＩＴＣ抗体を使用してＦＩＴＣ標識生成物を検出した。アッセイは最終濃度１０％ＤＭＳＯで実施された。鎖転移の阻害を具体的に評価するため、化合物はアセンブリの後、標的ＤＮＡ添加の前に加えられた。
【０１５５】
インテグラーゼ鎖転移アッセイの結果はＩＣ５０値として報告する。ＩＣ５０値はシグモイド用量反応式を使用して決定される。阻害％の算出に使用された式は、阻害％＝［１−（試料数／陽性対照平均）］＊１００である。ＨＩＶ−１インテグラーゼ活性の阻害％を化合物濃度（Ｍ）の対数に対してグラフ化した。ＧｒａｐｈＰａｄ ＰｒｉｓｍまたはＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ（ＩＤＢＳ）ソフトウェアを使用し、次のシグモイド用量反応式に従ってＩＣ５０を算出した。
Ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／Ｘ）＾Ｄ））））
式中、Ａは下方プラトー（約０％）、Ｂは上方プラトー（約１００％）、ＣはＩＣ５０、Ｄは勾配、Ｘは化合物濃度（Ｍ）、Ｙは阻害％である。
【０１５６】
ＩＣ５０により表された鎖転移の阻害は、本発明の化合物がＨＩＶインテグラーゼを阻害し、市販のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤であるラルテグラビル、及び現在臨床開発中のインテグラーゼ阻害剤であるＬ−７０８９０６と類似のＩＣ５０を有することを示している（表４）。
【０１５７】
（表４）鎖転移アッセイＩＣ５０のデータ
【実施例１３】
【０１５８】
抗ウイルス有効性
培養ＭＴ−４細胞を使用する２つの異なるインビトロＨＩＶ感染アッセイ、（１）野生型ＮＬ−４．３に細胞を感染させたマルチサイクル感染、及び（２）ルシフェラーゼを有するエンベロープ欠損（ｅｎｖ−）ＮＬ−４．３ウイルスであって、ＨＩＶ−１ ｅｎｖ（ＨＸＢｃ２）の偽型であるウイルスに細胞を感染させた単サイクル感染、から取得したＥＣ５０値に基づいて、本発明のインテグラーゼ阻害剤化合物の抗ウイルス有効性を評価した。
【０１５９】
マルチサイクル感染アッセイのインキュベーション期間は６日とした。比色分析ＭＴＴアッセイ（Ａ．Ｊ．Ｊａｐｏｕｒ ｅｔ ａｌ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，３７，１０９５〜１１０１，１９９３及びＲ．Ｐａｕｗｅｌｓ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ，２０，３０９〜３２１，１９８８）を使用して細胞生存率（細胞保護）及びＥＣ５０を決定した。
【０１６０】
単サイクル感染アッセイのインキュベーション期間は４８時間とした。ある範囲の薬物濃度にわたるルシフェラーゼシグナルの測定値に基づいて、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，Ｆｅｂ．１９９４，Ｖｏｌ．６８，Ｎｏ． ２，ｐ．６５４〜６６０に記載のようにＥＣ５０を決定した。
【０１６１】
これらのアッセイの結果を表５に示す。本発明のインテグラーゼ阻害剤は、スキーム１〜１５及び本明細書に記載の実施例に記載の合成方法を使用して調製した。表５に列挙する化合物の参照番号（実施例番号）は先に記載の実施例１〜１１の実施例番号に対応している。これらのデータは、インテグラーゼ阻害剤としての、並びにＨＩＶ感染及びＡＩＤＳの治療用の本発明の化合物の抗ウイルス有効性を示す。試験化合物は強力な抗ウイルス活性を示し（ＥＣ５０＜１００ｎＭ）、かつ選択的細胞インテグラーゼであることを示す。さらに、ＨＩＶ−１エンベロープをＶＳＶ−Ｇで置き換えた場合に、同様の抗ウイルス活性が観察され、これは本発明の化合物がエントリー後阻害剤であることを証明している。
【０１６２】
（表５）細胞保護−細胞毒性アッセイの結果
【実施例１４】
【０１６３】
抗ウイルス活性に対するタンパク質結合の効果
ヒト血清が存在しない状況と存在する状況におけるマルチサイクル抗ウイルス活性をＮＬ４.３ウイルス感染の６日後にｐ２４ ＥＬＩＳＡ測定によって判定した。
【０１６４】
表６に示すように、結果には抗ウイルス活性に対するタンパク質結合の中程度の効果が示された。
【０１６５】
（表６）抗ウイルス活性に対するタンパク質結合の効果
【０１６６】
他の態様
本明細書に示す実施例、合成スキーム及び手順は例示のみを目的とする。それらは、網羅的であること、または本発明の範囲を本明細書に記載の具体例、合成スキーム及び手順に限定することを意図していない。いくつかの態様を参照して本発明を説明してきたが、特許請求の範囲に開示される本発明の精神および範囲から逸脱することなく各種の修正を行うことができるということを当業者は理解するであろう。他の態様は特許請求の範囲内である。
【技術分野】
【０００１】
関連出願の相互参照
本出願は、２０１０年１月２２日に出願された米国特許仮出願６１／２９７,４５０の権益を主張し、その全ては本明細書で参照により組み込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、式（Ｉ）で表される化合物を１つ以上含む、式（Ｉ）で表されるピリドキシン（ビタミンＢ６）の誘導化合物、その薬学的に許容される塩または溶媒和物、製剤、その合成、及びヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）インテグラーゼ酵素の調節剤または阻害剤としての使用に関する。本発明の化合物は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染、後天性免疫不全症候群ＡＩＤＳ、エイズ関連症候群（ＡＲＣ）、及びＨＩＶ感染により引き起こされる、または媒介されるその他の疾病および疾患の予防、治療、発病の遅延または進行の遅延に有益である。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）として指定されたレトロウイルス、特にＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２として知られる株は、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ、及びＨＩＶにより引き起こされる、または媒介されるその他の疾病および疾患の病原因子である。ＨＩＶ感染及びＡＩＤＳは、レトロウイルスの迅速な複製、変異、薬剤耐性取得能力のため治療が難しい。これまで、ＡＩＤＳ及びＨＩＶ感染の治療とＡＩＤＳ及びＨＩＶ感染向けの新薬開発は、主にウイルスＲＮＡからウイルスＤＮＡへの変換（逆転写）及びウイルスＤＮＡの宿主ゲノムへの挿入（組み込み）など、レトロウイルス複製の重要なステップを標的とすることで、ＨＩＶの複製を阻害することを重視してきた。これらのステップは、逆転写酵素、プロテアーゼ、インテグラーゼを含むＨＩＶ酵素の活動に依存している。ＣＤ４（+）Ｔリンパ球へのウイルス結合を阻害したり（例：可溶型ＣＤ４）、ウイルス逆転写酵素をブロックしたり（例：ジダノシン及びシドブジン（ＡＺＴ））、ウイルスアスパルチルプロテアーゼをブロックしたり（例：リトナビル及びインジナビル）、ウイルス粒子出芽を阻害したり（例：インターフェロン）する化合物を含む、ＨＩＶ複製サイクルのさまざまな段階をブロックする多様な合成抗ウイルス剤が開発され、市販されてきた。これら抗ウイルス剤の一部は臨床試験で効果がないことが証明されており、その他特にウイルス複製の早期段階を標的としたものは持続感染細胞における感染性ウイルス粒子の産生にいかなる影響も与えない。
【０００４】
さらに、これら抗ウイルス剤の治療用量の投与は、一般的に細胞毒性、及び貧血、神経毒性、骨髄抑制などの望ましくない副作用、そして急速な薬剤耐性の発生につながり、ＡＩＤＳ、ＨＩＶ感染及びその他ＨＩＶに起因する疾病の安全かつ有効な治療が制限される。
【０００５】
併用療法の使用によって単剤療法より耐性の発生を抑制することができるが、併用療法でもウイルス耐性の形成により３０〜５０％の患者において効果が失われる。
【０００６】
逆転写酵素とプロテアーゼ阻害剤の欠点を考慮し、混合薬（併用療法）の一部として使用される場合でも、新しい抗ウイルス剤、特に現行のケアの標準で交差耐性につながらない薬剤が必要とされている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の活動の阻害または調節、特に、ＨＩＶ複製の阻害及びＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ、ＨＩＶにより媒介される疾病及び疾患の治療に有益な化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、ピリドキシン及びその薬学的に許容される誘導体（例：塩及び溶媒和物）から誘導される一連のインテグラーゼ阻害剤に関する。
【０００９】
一態様において、本発明は式（Ｉ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供し、
【化１】
式中、
ＸがＨまたはＯＨであり、
ＹがＨまたはＯＨであり、
Ｒ１がＨまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であり、
Ｒ２がＨまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であり、
Ｒ３がＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ1-6フルオロアルキル、またはベンジルであり、
Ｒ４がＨ、Ｃ１−６アルキル、またはベンジルであり、かつ
Ｒ５がＨ、またはＣ１−６アルキルである。
【００１０】
別の一態様において、本発明は式（Ｉａ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供し、
【化２】
式中、
ＸがＯＨであり、
ＹがＨまたはＯＨであり、
Ｒ１がＨまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であり、
Ｒ２がＨまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であり、
Ｒ３がＨ、Ｃ１−６アルキルまたはベンジルであり、
Ｒ４がＨ、Ｃ１−６アルキルまたはベンジルであり、かつ
Ｒ５がＨ、またはＣ１−６アルキルである。
【００１１】
別の一態様において、本発明は式（Ｉｂ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供し、
【化３】
式中、
ＸがＯＨであり、
ＹがＨまたはＯＨであり、
Ｒ１がＨまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であり、
Ｒ２がＨまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であり、
Ｒ３がＨ、Ｃ１−６アルキルまたはベンジルであり、
Ｒ４がＨ、Ｃ１−６アルキルまたはベンジルであり、かつ
Ｒ５がＨ、Ｃ１−６アルキルまたはベンジルである。
【００１２】
別の一態様において、本発明は式（Ｉｃ）で表される化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供し、
【化４】
式中、
ＸがＯまたはＮ−ＯＨであり、
ＹがＨまたはＯＨであり、
Ｒ１がＨまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であり、
Ｒ２がＨまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であり、
Ｒ３がＨ、Ｃ１−６アルキルまたはベンジルであり、
Ｒ４がＨ、Ｃ１−６アルキルまたはベンジルであり、かつ
Ｒ５がＨ、Ｃ１−６アルキルまたはベンジルである。
【００１３】
別の一態様において、本発明は、Ｎ５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ２，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２，５−ジカルボキシアミド、Ｎ５−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ２，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２，５−ジカルボキシアミド、Ｎ５−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ２，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２，５−ジカルボキシアミド、５−（ベンジルオキシメチル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピコリンアミドから選択された、式（Ｉ）で表される化合物を提供する。
【００１４】
別の一態様において、本発明は、（Ｒ）−５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピコリンアミド、５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピコリンアミド、５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピコリンアミド、５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ，２，２−トリメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド、５−（（４−フルオロフェニル）(ヒドロキシ)メチル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチルピコリンアミド、５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メトキシピコリンアミド、５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−メチルピコリンアミド、５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−メチルピコリンアミド、５−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−メチルピコリンアミド、（Ｅ）−５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−メチルピコリンアミド、（Ｓ）−５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピコリンアミドから選択される化合物を提供する。
【００１５】
別の一態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物、及びその薬学的に許容される塩または溶媒和物の治療有効量を含む、医薬組成物、及び薬学的に許容される製剤を提供する。
【００１６】
本発明の化合物は、ＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２の両方を含むＨＩＶインテグラーゼを阻害し、ＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２株を含むＨＩＶに対する抗ウイルス剤として使用することができる。
【００１７】
本発明の化合物は、ＨＩＶ−１及びＨＩＶ−２感染を含むＨＩＶ感染、またはＨＩＶ感染により引き起こされた、または媒介された疾病または疾患の発病または進行の予防、治療、遅延に有益である。
【００１８】
一態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の複製を阻害する量を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるＨＩＶ複製を阻害する方法を提供する。
【００１９】
本発明はさらに、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または製剤の阻害量に細胞を接触させることを含む、細胞におけるＨＩＶ複製を阻害する方法を提供する。
【００２０】
本発明はさらに、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または製剤のインテグラーゼを阻害する量にインテグラーゼ酵素を接触させることを含む、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の活動を阻害する方法を提供する。この方法は細胞を直接接触させること、または本発明の化合物をＨＩＶに感染した哺乳動物に投与することを含む。
【００２１】
本発明の別の一態様は、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または製剤を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるＨＩＶ感染の治療方法を含む。
【００２２】
本発明はさらに、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または製剤を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるＡＩＤＳの治療方法を提供する。
【００２３】
本発明はさらに、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または製剤を１つ以上の別のＨＩＶ阻害剤と組み合わせて哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるＡＩＤＳの治療方法を提供する。
【００２４】
本発明はさらに、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または製剤を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物においてＨＩＶ感染により引き起こされた、または媒介された疾病または疾患の治療方法を提供する。
【００２５】
本発明はさらに、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または製剤を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるＨＩＶ感染を予防または防止する方法を提供する。
【００２６】
本発明はさらに、少なくとも１つの本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または製剤を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるＨＩＶ複製を阻害する方法を提供する。
【００２７】
本発明はさらに、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または製剤と少なくとも１つの別のＨＩＶ阻害剤を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるＨＩＶ複製を阻害する方法を提供する。
【００２８】
本発明はさらに、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または製剤を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物におけるＨＩＶ複製を阻害する方法を提供し、そのうちＨＩＶが少なくとも１つのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤に対して耐性がある。
【００２９】
本発明はさらに、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または製剤を哺乳動物に投与することを含む、ＨＩＶに感染した哺乳動物におけるＨＩＶ複製を阻害する方法を提供し、そのうちＨＩＶが少なくとも１つのＨＩＶ逆転写酵素阻害剤に対して耐性がある。
【００３０】
本発明はさらに、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または製剤を哺乳動物に投与することを含む、ＨＩＶに感染した哺乳動物におけるＨＩＶウイルス量を低減する方法を提供する。
【００３１】
本発明はさらに、少なくとも１つの本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物または製剤を１つ以上の別のＨＩＶ阻害剤と組み合わせて哺乳動物に投与することを含む、ＨＩＶに感染した哺乳動物におけるＨＩＶウイルス量を低減する方法を提供する。
【００３２】
本発明はさらに、ＨＩＶ感染の治療のための医薬組成物の製造のための少なくとも１つの本発明の化合物の使用を提供する。
【００３３】
本発明はさらに、ＡＩＤＳまたはＡＲＣの治療のための医薬組成物の製造のための少なくとも１つの本発明の化合物の使用を提供する。
【００３４】
本発明はさらに、ＡＩＤＳまたはＡＲＣの防止または予防のための医薬組成物の製造のための少なくとも１つの本発明の化合物の使用を提供する。
【００３５】
本発明はさらに、ＨＩＶ感染の防止または予防のための医薬組成物の製造のための少なくとも１つの本発明の化合物の使用を提供する。
【００３６】
上述の本発明のあらゆる態様において、前記哺乳動物（例：ヒト）はＨＩＶ感染またはＡＩＤＳ或いはＨＩＶにより媒介される疾病または疾患を有する、または有する疑いがある。前記哺乳動物（例：ヒト）は、ＨＩＶ感染またはＡＩＤＳ或いはＨＩＶにより媒介される疾病または疾患に対する抗ウイルス剤またはその他治療的化合物で以前に治療されたことがある、またはないものとできる。
【発明を実施するための形態】
【００３７】
定義
本明細書で使用される用語「ヒト免疫不全ウイルス」、「ＨＩＶ」、「ＨＩＶ−１」、または「ＨＩＶ−２」は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）及びＡＩＤＳに関連する疾病、疾患、または日和見感染の原因病原体であるレトロウイルスを指す。ＨＩＶの旧名として、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩＩＩ型（ＨＴＬＶ−ＩＩＩ）、リンパ節症随伴ウイルス（ＬＡＶ）、およびＡＩＤＳ関連レトロウイルス（ＡＲＶ）が含まれる。
【００３８】
本明細書で使用される用語「ＨＩＶ逆転写酵素」、「逆転写酵素」、または「ＲＴ」は、ウイルスＲＮＡからＤＮＡへの変換（逆転写）またはプロウイルスの生成を触媒または媒介するレトロウイルスゲノムによってエンコードされた酵素を指す（Ｈａｓｅｌｔｉｎｅ Ｗ． Ａ． ＦＡＳＥＢ Ｊ． ｖｏｌ． ５， ｐ．２３４９〜２３６０（１９９１））。
【００３９】
本明細書で使用される用語「逆転写酵素阻害剤」または「ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤」は、一本鎖ＨＩＶウイルスＲＮＡをＨＩＶウイルスＤＮＡに変換する働きを担うＨＩＶ逆転写酵素の正常な働きに干渉する化合物または化合物の組み合わせを指す。
【００４０】
本明細書で使用される用語「ＨＩＶインテグラーゼ」または「インテグラーゼ」は、プロウイルスＤＮＡ（レトロウイルス二本鎖ＤＮＡ）の宿主のゲノムＤＮＡへの組み込みを触媒または媒介するレトロウイルスゲノムによってエンコードされた酵素を指す。インテグラーゼ酵素は、ウイルス複製につながる宿主の転写系によるウイルス遺伝子発現のテンプレートとして作用する（Ｒｏｔｈ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ、１９８９ Ｊｕｌ １４、５８（１）：４７〜５４；Ｂｕｋｒｉｎｓｋｙ Ｍ． Ｉ．，Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｎ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ １９９２、ｖｏｌ． ８９、ｐ．６５８０〜６５８４；Ｇａｌｌａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ． １９９５ Ｎｏｖ １７，８３（４）：５６９〜７６）。
【００４１】
本明細書で使用される用語「インテグラーゼ阻害剤」または「ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤」は、ＨＩＶの遺伝子を宿主細胞のＤＮＡに挿入する作用を担うＨＩＶインテグラーゼ酵素の正常な働きに干渉する化合物または化合物の組み合わせを指す。
【００４２】
本明細書で使用される用語「組み込み」は、インテグラーゼ酵素によって媒介される、ウイルスＤＮＡ、レトロウイルスＤＮＡ、プロウイルス、またはプロウイルスＤＮＡの宿主ゲノムへの挿入を指す。組み込みは一般に、宿主の核でインテグラーゼとウイルスＤＮＡが組込み前複合体（ＰＩＣ）と結合し、宿主の核に組込み前複合体の一部としてウイルスＤＮＡが取り込まれて発生する（Ｇｏｌｄｇｕｒ Ｙ ｅｔ ａｌ Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ．１９９９ Ｎｏｖ ９;９６（２３）：１３０４０〜３；Ｓａｙａｓｉｔｈ K，Ｓａｕｖe Ｇ ａｎｄ Ｙｅｌｌｅ Ｊ． Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｔｈｅｒ Ｔａｒｇｅｔｓ．２００１ Ａｕｇ;５（４）：４４３〜４６４；Ｄｅｂｙｓｅｒ Ｚ ｅｔ ａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ． ２００１;１６０：１３９〜５５）。
【００４３】
本明細書で使用される用語「プロテアーゼ阻害剤」または「ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤」は、ウイルスタンパク質の長鎖を切断してウイルスコアを構成する個々のタンパク質にする作用を担うＨＩＶプロテアーゼ酵素の正常な働きに干渉する化合物または化合物の組み合わせを指す。
【００４４】
本明細書で使用される用語「融合阻害剤」または「ＨＩＶ融合阻害剤」は、ＣＤ４細胞表面上のｇｐ４１エンベロープタンパク質に結合し、ウイルスが細胞と融合するために必要な構造変化をブロックする、化合物または化合物の組み合わせを指す。
【００４５】
本明細書で使用される用語「ウイルス量」および「ＨＩＶウイルス量」は、ヒトなど哺乳動物の循環血液中におけるＨＩＶの量を指す。哺乳動物の血中におけるＨＩＶウイルス量は、当業者が知るところである方法を使用して血中におけるＨＩＶのＲＮＡ数を測定することで判定することができる。
【００４６】
本明細書で使用される用語「レトロウイルス」は、レトロウイルス科に属するウイルスを指し、ＲＮＡゲノムを有するウイルスを含み、ＤＮＡ中間体を介して複製する。
【００４７】
本明細書で使用される用語「ビタミンＢ６」は、一般にビタミンＢ６と呼ばれるピリドキサール、ピリドキサミン、ピリドキシンの３つの化合物の１つ以上を指す。ピリドキシンはピリドキサミンと４の位置の置換基で異なる。ピリドキシンはピリジン環にヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル置換基を有し、体内でピリドキシンの生物学的活性型であるピリドキサール５−リン酸に変換される。
【００４８】
用語「含む」及び「含有」はオープンで非限定的な意味で使用される。
【００４９】
本明細書で使用される用語「Ｃ１−６アルキル」は、直鎖または分岐状で１〜６個の炭素原子を有する飽和一価炭化水素基を指す。Ｃ１−６アルキル基は置換もしくは非置換とすることができる。このような基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等を含むが、これらに限らない。
【００５０】
本明細書で使用される用語「ベンジル」および「フェニル」は、置換及び非置換のベンジル基とフェニル基をそれぞれ指す。
【００５１】
用語「フルオロアルキル」は、本明細書で定義されるＣ１−６アルキル基において、アルキル基に結合した１つ以上の水素基がフッ化物基（ｆｌｕｏｒｉｄｅ ｒａｄｉｃａｌ）で置換されたものを表す。フルオロアルキル基は、Ｃ１−６アルキル基に対してここで説明される任意の置換基でさらに置換されることもできる。フルオロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなどがある。
【００５２】
基（例：Ｃ１−６アルキル基、ベンジル基、フェニル基など）が置換される場合、その基は、例えば１、２、３、４、５、または６つの置換基で置換されてもよい。Ｃ１−６アルキル基の任意の置換基としては、Ｃ３−９シクロアルキル、Ｃ３−９シクロアルケニル、３〜９個の環原子を有するヘテロシクリル、５〜１２個の環原子を有するヘテロアリール、アジド（−Ｎ３）、ニトロ（−ＮＯ２）、シアノ（−ＣＮ）、アシルオキシ（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ'）、アシル（−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ'）、アルコキシ（−ＯＲ'）、アミド（−ＮＲ'Ｃ（＝Ｏ）Ｒ"または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ'）、アミノ（−ＮＲＲ'）、カルボン酸（−ＣＯ２Ｈ）、カルボン酸エステル（−ＣＯ２Ｒ'）、カルバモイル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ'Ｒ"または−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ'）、ヒドロキシ（−ＯＨ）、イソシアノ（−ＮＣ）、スルホン酸（−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＲ）、スルホンアミド（−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲＲ'または−ＮＲＳ（＝Ｏ）２Ｒ'）、またはスルホニル（−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ）が含まれるがこれらに限定されず、そのうち各ＲまたはＲ'はそれぞれ独立してＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−９シクロアルキル、３〜９個の環原子を有するヘテロシクリル、Ｃ６−１０アリール、５〜１２個の環原子を有するヘテロアリールから選択される。フェニル基またはベンジル基の任意の置換基としては、アルキル基に対してここで説明した任意の置換基、及びＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、ハロゲン（例：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩ）置換基が含まれるが、これらに限定されない。
【００５３】
用語「ＨＩＶ複製を阻害する」とは、細胞内でのヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）の複製を（例えば、少なくとも、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％またはそれ以上）低減または防止することを指す。前述の細胞は、体外で存在する、或いは体内、例えばヒトなどの哺乳動物内で存在することができる。上述の阻害は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩或いは溶媒和物を直接細胞に、または哺乳動物にＨＩＶ複製を阻害するに足る量を投与することで達成可能である。哺乳動物の体内など細胞内におけるＨＩＶ複製の阻害は、当業者の既知である方法を使用して測定または監視することができる。例えば、哺乳動物に対して、ある量の本発明の化合物を単独または薬学的に許容される製剤の一部として投与することができる。その後哺乳動物から血液試料を採取し、当業者に既知の方法を使用して試料中のＨＩＶウイルス量を定量化することができる。本発明の化合物を投与する前の血液中におけるＨＩＶウイルス量と比較した試料中のＨＩＶウイルス量の低減は、哺乳動物におけるＨＩＶウイルス複製の阻害を表す。別の例では、陽性標準試料（例：ＨＩＶ保有者で本発明の化合物で治療を受けていない被験者からの血液）におけるＨＩＶウイルス量と比較した試料中のＨＩＶウイルス量の低減は、哺乳動物におけるＨＩＶウイルス複製の阻害を表す。哺乳動物体内などの細胞に対する本発明の化合物の投与は、単回投与または一連の投与の形式とすることができる。１回を超える投与の場合、用量は１日以内に、または２日以上にわたって投与することができる。
【００５４】
本明細書で使用される用語「ＨＩＶ阻害剤」、「ＨＩＶ抗ウイルス剤」、または「抗ＨＩＶ薬」は、哺乳動物体内など細胞内におけるＨＩＶ複製を阻害することができる、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含むが、これに限らない化合物を指す。前述の化合物は当業者に既知の任意のメカニズムを通してＨＩＶ複製を阻害することができる。ＨＩＶ阻害剤の非限定的例としては、エントリー阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、融合阻害剤、インテグラーゼ阻害剤が含まれる。
【００５５】
本明細書で使用される用語「ヒト免疫不全ウイルスを阻害する量」または「ＨＩＶを阻害する量」は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）複製を哺乳動物などの体内で、または体外で阻害するために必要な、ＨＩＶ阻害剤、またはその薬学的に許容される塩或いは溶媒和物の量を指す。前述の阻害を引き起こすために必要な前記化合物の量は、本明細書で説明する方法及び当業者に既知の方法を使用して、過度な実験を必要とせずに決定することができる。
【００５６】
本明細書で使用される用語「ＨＩＶインテグラーゼ酵素の活性を阻害する」とは、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の体外またはヒトを含む哺乳動物などの体内のいずれかにおける活動または働きを（例：少なくとも１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上）低減させることを指す。
【００５７】
本明細書で使用される用語「ＨＩＶインテグラーゼ酵素を阻害する量」は、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の哺乳動物などの体内、または培養細胞株内などの体外のいずれかにおける活動を低減させるために必要な、ＨＩＶ阻害剤またはその薬学的に許容される塩或いは溶媒和物の量を指す。一例において、前述の阻害は本発明の化合物がＨＩＶインテグラーゼ酵素に直接結合することによって起こることがある。また、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の活動は、酵素と本発明の化合物間の直接結合が起こらない場合、本発明の化合物の存在によって低減することがある。
【００５８】
さらに、前述の阻害は拮抗、非拮抗または不拮抗とすることができる。ＨＩＶインテグラーゼの阻害は、体外または体内のシステム、或いは両方の組み合わせを使用して、当業者に既知の方法を用い、確定することができる。
【００５９】
本明細書で使用される用語「溶媒和物」は、本発明の化合物の薬学的に許容される溶媒和物であり、前記化合物の生物学的効果を保持しているものを指す。溶媒和物の例としては、本発明の化合物と、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミン、またはそれらの混合との組み合わせを含むが、これに限定されない。本発明の一実施例において、１個の溶媒分子が本発明の化合物の１個の分子と結合される（例えば水和物）。本発明の別の一実施例において、１個を超える溶媒分子が本発明の化合物の１個の分子と結合される（例えば二水和物）。加えて、１個未満の溶媒分子が本発明の化合物の１個の分子と結合される（例えば半水和物）ことも本発明においては考えられる。さらに、本発明の溶媒和物は、非水和形態の化合物の生物学的効果を保持する本発明の化合物の溶媒和物を含む。
【００６０】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される塩」は、薬理学的に許容できるアニオンまたはカチオンを含み、生物学的にまたはその他で好ましくないものでなく、遊離酸の生物学的有効性と指定の誘導体のベースを保有している塩を指す。薬学的に許容される塩の例としては、酢酸塩、アクリル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸エステル（例えばクロロ安息香酸、安息香酸メチル、ジニトロ安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、メトキシ安息香酸）、重炭酸塩、硫酸水素塩、重亜硫酸塩、酒石酸水素塩、硼酸塩、臭化物、ブチン−１、４−ジカルボン酸、カルシウムエデト酸塩、カンシル酸、炭酸塩、塩化物、カプロン酸塩、カプリル酸塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、デカン酸塩、二塩酸塩、リン酸二水素、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、エチルコハク酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸、グリコリルアルサニレート、ヘプタン酸、ヘキシン−１，６−ジカルボン酸、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸、ヨウ化物、イソ酪酸塩、イソチオネート、乳酸塩、ラクトビオン酸、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸メチル、燐酸一水素、粘液酸塩、ナプシル酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、硝酸塩、オレイン酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩（パモ酸）、パルミチン酸塩、パントテン酸、酢酸フェニル、フェニル酪酸、フェニルプロピオン酸、フタレート、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクトウロン酸塩、プロパンスルホン酸塩、プロピオン酸、プロピオール酸、ピロリン酸塩、ピロ硫酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、スベリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、亜硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオドード、吉草酸塩、及びカチオン（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど）を含むが、これらに限らない。
【００６１】
本明細書で使用される用語「薬学的に許容される製剤」は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩或いは溶媒和物と、本発明の化合物と親和性があり、かつその服用者に対して有害でない担体、希釈剤および／または賦形剤の組み合わせを指す。製剤は当業者に既知の手順で調製することができる。例えば、本発明の化合物は一般的な賦形剤、希釈剤、または担体と共に製剤化し、錠剤、カプセルなどにすることができる。前記製剤に適した賦形剤、希釈剤、及び担体の例としては、充填剤及び増量剤（でんぷん、糖、マンニトール、ケイ酸誘導体等）、結合剤（カルボキシメチルセルロース及びその他セルロース誘導体、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等）、保湿剤（グリセロール等）、崩壊剤（ポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、寒天、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム等）、溶出遅延剤（ａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ ｒｅｔａｒｄｉｎｇ ｄｉｓｓｏｌｌｕｔｉｏｎ）（パラフィン等）、吸収促進剤（第四アンモニウム化合物等）、界面活性剤（セチルアルコール、グリセロールモノステアレート等）、吸着担体（カオリン及びベントナイト等）、滑沢剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール等）が含まれる。最終的な剤形は使用される賦形剤の種類に応じて、丸剤、錠剤、粉剤、ロゼンジ、サシェ剤、カシェ剤、滅菌封入粉末剤等とすることができる。また、本発明の薬学的に許容される製剤は１つを超える有効成分を含むことが具体的に考慮される。例えば、前記製剤は１つを超える本発明による化合物を含んでもよい。あるいは、前記製剤は１つ以上の本発明の化合物及び１つ以上の追加の抗ＨＩＶ薬を含んでもよい。薬学的に許容される製剤は、服用者または患者への投与により、本発明の化合物、活性代謝物またはその残留物が直接または間接的に提供される構造を有する、式（Ｉ）の化合物以外の化合物を含むことができるが、それに限定されない。
【００６２】
「低減する」または「阻害する」とは、測定される生物活性またはレベルにおいて１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％またはそれ以上の全体的低下を引き起こす能力を指す。
【００６３】
本明細書で使用される用語「治療有効量」は、前記治療を必要とする哺乳動物に投与されたとき、本明細書で定義される治療の効果を生じるに足る、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩の量を指す。従って、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩の治療有効量は、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の活性によって媒介される疾病の症状が低減または緩和されるように、ＨＩＶインテグラーゼ酵素の活性を調節または阻害するに足る量である。
【００６４】
用語「治療する」、「治療している」、または「治療」とは、ＨＩＶ感染或いはＨＩＶまたはＡＩＤＳによって媒介される疾病または疾患の治療的処置と予防または防止策の両方を指す。「疾病を治療する」、または「治療的処置」への使用は、既に罹患している被験者に対し、被験者の症状を改善するために治療を施すことを指す。治療には、疾病または疾患の調節または阻害（例：進行を停止させる）、疾病または疾患の軽減（例：疾病または疾患の退行を引き起こす）、ウイルス量の低減、または原因となっている疾病または疾患に対処してまたは対処せずに、疾病または疾患、あるいは疾病または疾患に起因する症状を軽減および／または緩和することを含むことができる。「疾病を防止する」とは、まだ罹患していないが、特定の疾病を患いやすい、または患う危険に曝されている被験者に予防治療を行うことを指す。予防治療には、ＨＩＶまたはＡＩＤＳに関連する１つ以上の症状の防止も含むことができる。従って、請求項及び実施例において、治療には治療または予防目的のため哺乳動物に投与することが含まれる。
【００６５】
「被験者」とは、ヒトまたはヒト以外のサル、ウシ、イヌ、ウマ、ネコなどの哺乳動物を含むが、これらに限定されない哺乳動物を指す。
【００６６】
本明細書で使用される用語「耐性のある」、「耐性」及び「耐性ＨＩＶ」とは、ＨＩＶウイルスが特定の薬剤に対する感度の低下を示すことを指す。特定の抗ＨＩＶ薬または薬剤の組み合わせに耐性のあるＨＩＶに感染した哺乳動物は通常、薬剤の継続的投与にもかかわらずＨＩＶウイルス量の増加を示す。耐性は、ＨＩＶ遺伝子構造における変異の発生を意味する遺伝子型、または耐性が抗ＨＩＶ薬または薬剤の組み合わせが存在する中でのＨＩＶウイルスの培養検査で増殖が発見される表現型のいずれかであり得る。
【００６７】
本明細書で使用される用語「併用投与」、「併用投与される」、「併用投与する」、「併用投与された」、または「併用療法」は、少なくとも１つの第１剤と１つの第２剤を組み合わせた投与を指し、２つ以上の薬剤を含むことができる。前記併用投与は、２つまたは複数の薬剤が同一の組成物の一部または同一の単位投薬剤形（ｕｎｉｔａｒｙ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）の一部である、あるいは別の組成物または投薬剤形（ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）であるものとして実施することができる。併用投与には、第１剤と第２剤、または２つを超える薬剤を個別に、かつ同一の治療法の一部として投与することも含まれる。薬剤は、個別に投与される場合、実質的に同時に投与される必要はないが、必要であればそうすることもできる。従って、併用投与には、例えば第１剤と第２剤を個別の投与量（ｄｏｓａｇｅ）または投薬剤形（ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍ）として、ただし同時に投与することが含まれる。また、併用投与には個別に、異なる時間に、任意の順序で、投与することも含まれる（例：順次、または１つの薬剤を別の薬剤と交互になど）。
【００６８】
用語「本発明の化合物」とは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）の化合物、及び以下の例に示される化合物を指し、かつそれら化合物の薬学的に許容される塩を含む。
【００６９】
本明細書で使用される略語は以下を指す。
【００７０】
詳細な説明
本明細書で検討される医薬組成物は、少なくとも１つの本発明の化合物、その薬学的に許容される塩、溶媒和物または製剤と、薬学的に許容される担体またはアジュバント、ビヒクルを含む。本発明の医薬組成物で使用可能な薬学的に許容される担体、アジュバント、ビヒクルには、イオン交換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミン等）、緩衝物質（例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的なグリセリド混合物等）、水、塩、または電解質（硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛の塩）、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、リポソーム、羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
【００７１】
当業者においては、本発明の化合物、その塩または溶媒和物が、本発明及び指定の調合の範囲内の異なる結晶または多形相で存在し得ることが理解される。
【００７２】
本発明の塩基性化合物は、無機酸（塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）、有機酸（酢酸等）、マレイン酸、コハク酸、マンデル酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、蓚酸、グリコール酸、サリチル酸、ピラノシジル酸（グルクロン酸またはガラクツロン酸等）、α−ヒドロキシ酸（クエン酸または酒石酸等）、アミノ酸（アスパラギン酸またはグルタミン酸等）、芳香族酸（安息香酸またはケイ皮酸等）、スルホン酸（ｐ-トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸等）での遊離塩基の処理を含む、当業者が知るところである適切な方法を使用して、塩として製造することができる。
【００７３】
本発明の塩基性化合物は、多様な無機酸及び有機酸の塩を形成することができる。前記塩は動物に対する投与に薬学的に許容されるものである必要があるが、一般的にはまず、本発明の化合物を薬学的に許容されない塩として単離した後、アルカリ性試薬で処理して遊離塩基化合物とし、さらにこの遊離塩基化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換する。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒または適切な有機溶媒（メタノールまたはエタノール等）において、実質的に等しい量の選択された鉱酸または有機酸でこの塩基化合物を処理することで製造することができる。
【００７４】
本発明の酸性化合物は、遊離酸を無機塩基または有機塩基（アミン（第一級、第二級、または第三級）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物または類似物）で処理することを含む、当業者が既知の適切な方法を使用して塩として製造することができる。好適な塩の例としては、アミノ酸（グリシン及びアルギニン等）、アンモニア、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、及び環状アミン（ピペリジン、モルホリン、ピペラジン等）から誘導される有機塩、及びナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム、リチウムから誘導される無機塩が含まれる。
【００７５】
本発明の酸性化合物は、多様な薬理学的に許容可能なカチオンと塩基性塩を形成することができる。前記塩の例には、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、そして特に、ナトリウム塩及びカリウム塩が含まれる。これらの塩は従来の方法を使用して製造可能である。本発明の薬学的に許容される塩基性塩の製造における試薬として適した化学塩基は、本発明の酸性化合物と無毒性の塩基性塩を形成するものである。前記無毒性の塩基性塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等の前記薬理学的に許容可能なカチオンから誘導されるものが含まれる。これらの塩は、対応する酸性化合物を所望される薬理学的に許容可能なカチオンを含む水溶液で処理した後、好ましくは減圧下で、得られた水溶液を蒸発乾固させることで製造することができる。または、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望されるアルカリ金属アルコキシドを混合し、その後同様に得られた溶液を蒸発乾固させることで製造することもできる。いずれの場合も、反応の完全性と所望される最終生成物の最大収量を確約するために、試薬の化学量論量を用いることが好ましい。
【００７６】
ＨＩＶにより引き起こされた、または媒介された疾病または疾患を治療または防止するために、少なくとも１つの本発明の化合物を含む医薬組成物が、治療有効量の前記化合物と活性化合物の薬学的に許容される製剤への加工処理を促進する希釈剤、賦形剤、助剤を含む１つ以上の薬学的に適した担体を組み合わせることで製造された薬学的に許容される製剤中で投与される。使用する担体は、固体または液体とすることができる。固体の担体の例としては、乳糖、蔗糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等がある。液体の担体の例としては、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水等がある。同様に、本発明の組成物には、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル等の時間遅延または時間放出材料が、単独で、あるいはろう、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸メチルまたは類似物と友に含まれてもよい。所望される製剤の特性を得るためにさらなる添加剤または賦形剤を加えてもよい。例えば、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）等の生物学的利用能増強剤（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｅｒ）またはＣＨＩＣ（カルボキシメチルセルロース）、ＰＧ（プロピレングリコール）またはＰＥＧ（ポリエチレングリコール）などのフォーミュレーター（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒ）も加えてもよい。有効成分を光、湿気、および酸化より保護する半固体の担体であるＧｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）を、例えば、カプセル製剤を製造する場合、加えてもよい。
【００７７】
固体担体を使用する場合、調製物は、錠剤化しても、粉末またはペレットの形態で硬ゼラチンカプセル剤に入れても、またはトローチ剤またはロゼンジに成型してもよい。固体担体の量は変動してよいが、一般には、約２５ｍｇ〜約１ｇであろう。液体担体を使用する場合、調製物は、シロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤、無菌注射溶液剤、またはアンプルまたはバイアル中の懸濁液剤、または非水系の液体懸濁液剤の形態としてもよい。本発明の組成物は、投与（例えば、非経口または経口の投与）に適した単位剤形で製造される。
【００７８】
安定した水溶性の剤形を得るには、本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、コハク酸またはクエン酸の０．３Ｍ溶液などの有機酸または無機酸の水溶液に溶解させてもよい。可溶性の塩型が利用可能でなければ、この剤を好適な共溶媒または共溶媒の組み合わせに溶解させてもよい。適した共溶媒の例は、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール３００、ポリソルベート８０、グリセリン等が全体量の０〜６０％の濃度で含まれる。例示の一態様では、本発明の化合物がＤＭＳＯに溶解され、水で希釈される。本組成物は、有効成分の塩型の、水または等張生理食塩水またはデキストロース溶液などの適した水系ビヒクル中の溶液の形態であってもよい。
【００７９】
経口使用のための医薬調製物は、固体賦形剤を有効成分（剤）と混合して使用し、得られる混合物を随意に粉砕して、所望される場合、錠剤または糖剤コア（ｄｒａｇｅｅ ｃｏｒｅ）を得るために、好適な助剤を加えた後、顆粒の混合物を加工処理して得ることができる。好適な賦形剤には、糖（乳糖、蔗糖、マンニトール、またはソルビトールが含まれる）、及びセルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、ガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等の充填剤が含まれる。所望される場合、架橋連結ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸、またはその塩（アルギン酸ナトリウム等）の崩壊剤も加えることができる。
【００８０】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、好適な固相またはゲル相の担体または賦形剤を含んでもよい。これらの担体および賦形剤は、溶解性に劣る薬剤のバイオアベイラビリティの顕著な改善が可能である。そのような担体または賦形剤の例には、炭酸カルシウム、カルシウム、リン酸塩、糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールのようなポリマーが含まれる。さらに、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（登録商標）、Ｃａｐｒｙｏｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｓｏｌ（登録商標）、Ｌａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（登録商標）、Ｐｌｕｒｏｌ（登録商標）、Ｐｅｃｅｏｌ（登録商標）、Ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ（登録商標）等の添加剤または賦形剤が使用可能である。さらに、前記医薬組成物は、薬剤の皮膚上への直接送達用の皮膚パッチ剤へ取り込むこともできる。
【００８１】
予防及び治療の方法、用量レベル及び要件は、当業者が利用可能な方法及び技法から選択することができる。
【００８２】
本発明の化合物は、選択的な生物学的特性を強化するために好適な機能を追加して調整してもよい。前記調整は当業者の知るところであり、特定の生体系（例：血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透性を高めるもの、経口バイオアベイラビリティを高めるもの、注射による投与を可能にするため溶解性を高めるもの、代謝を改変させるもの、または排泄速度を改変させるものを含む（Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｔｅｓｔａ， Ｂ． ｅｔ ａｌ， ２００１， Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，ＶＣＨＡ）。
【００８３】
本発明の医薬組成物は、経口、静脈注射、非経口、吸入噴霧で、局所的に、経直腸、経鼻、口腔内に、経膣、または埋め込みリザーバー経由で投与することができ、好ましくは経口または非経口で投与される。本発明の医薬組成物は、任意の従来の無毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを含んでもよい。本明細書において用いられる用語「非経口」または「非経口的に」は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨下、髄腔内、病巣内、頭蓋内注射法または点滴法を含む。
【００８４】
静脈内投与において、本発明の医薬組成物は、注射可能な滅菌製剤の形態としてもよく、例えば、注射可能な滅菌水性または油性懸濁剤とすることができる。この懸濁剤は、好適な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ ８０など）と懸濁剤を使用して、当業者の周知の方法に従って製剤化することができる。前記注射可能な滅菌製剤は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液など、無毒な非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射溶液、または懸濁剤とすることもできる。使用可能である許容可能なビヒクル及び溶媒としては、マンニトール、水、リンガー溶液、生理食塩液がある。さらに、滅菌固定油も溶媒または懸濁媒体として通常使用される。この目的で、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む、いずれの銘柄の固定油も使用可能である。さらに、オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸、及びオリーブ油またはヒマシ油のような天然の薬学的に許容される油剤、特にそれらのポリオキシエチレン化物もまた、注射剤の調製において有用である。
【００８５】
本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤、及び水性懸濁剤及び溶液を含むが、これらに限定されない、任意の経口的に許容される投薬剤形で経口投与することができる。経口用錠剤の場合、一般的に使用される担体には、乳糖とコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も、一般的に添加される。カプセル剤での経口投与に有用な希釈剤には、乳糖と乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁剤を経口投与する場合、有効成分は乳化剤及び懸濁剤と組み合わされる。所望される場合、特定の甘味剤および／または香味剤および／または着色剤を加えてもよい。
【００８６】
本発明の医薬組成物は、直腸投与用の坐剤の形態で投与してもよい。これら組成物は、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、従って、直腸で溶解して有効成分を放出する、適当な非刺激性賦形剤と本発明の化合物を混合することにより製造することができる。かかる材料としては、カカオバター、蜜蝋及びポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されない。
【００８７】
本発明の医薬組成物はまた、鼻腔エアロゾールまたは吸入により投与してもよい。このような組成物は医薬製剤の分野で周知の技術に従って製造され、ベンジルアルコールまたはその他の公的な防腐剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸収促進剤、フルオロ炭素および／またはその他の周知の可溶化剤または分散剤を用い、生理食塩水中の溶液として製造することができる。
【００８８】
本発明の薬剤の実際の投与量は、使用される特定の薬剤、製剤化される特定の組成物、投与の形式、並びに、治療される特定の部位、宿主、及び疾患に従って変動するものである。当業者は、慣用の投与量決定試験を特定の化合物の実験データに照らして使用し、特定の状態のセットに最適の投与量を確定することができる。経口投与では、ＨＩＶ感染を含むウイルス感染の防止と治療に有用な有効成分の化合物の一般的に利用する例示の１日用量は、約０．００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ（体重）であり、治療のクールが適正な間隔で繰り返され、好ましくは、１日当たり０.０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ（体重）であり、より好ましくは１日当たり約０.５〜約２５ｍｇ／ｋｇ（体重）である。
【００８９】
さらに、本発明の薬学的に許容される製剤は、本発明の化合物、その薬学的に許容される塩あるいは溶媒和物を約１０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約７５０ｍｇ、または約１０ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約２５ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約５０〜約５００ｍｇ、または約１００ｍｇ〜約５００ｍｇの量で含有してもよい。さらに、本発明の薬学的に許容される製剤は、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を約０．５（ｗ／ｗ）％〜約９５（ｗ／ｗ）％、または約１（ｗ／ｗ）％〜約９５（ｗ／ｗ）％、または約１（ｗ／ｗ）％〜約７５（ｗ／ｗ）％、または約５（ｗ／ｗ）％〜約７５（ｗ／ｗ）％、または約１０（ｗ／ｗ）％〜約７５（ｗ／ｗ）％、または約１０（ｗ／ｗ）％〜約５０（ｗ／ｗ）％の量で含有してもよい。
【００９０】
本発明の医薬組成物は、持続点滴として、１日１回、１日複数回（例えば、１日約１〜約５回）、週１回、週２回、週３回、１日おき、１週間おき、または医師の決めるとおりに投与することができる。このような投与は、慢性期または急性期治療として使用することができる。担体材料と組み合わせて単一の投薬剤形を形成することができる有効成分の量は、治療を受ける患者と投与方法によって異なる。一般的な製剤は約５％〜約７５（ｗ／ｗ）％の活性化合物を含む。好ましくは、前記製剤が約２０％〜約５０％の活性化合物を含む。
【００９１】
患者の症状の改善に際し、本発明の化合物、組成物、または組み合わせの維持投与量を必要に応じて、または所望される場合、投与してもよい。その後は投与量または投与頻度、あるいはその両方を、病状に応じて症状の改善が保たれるレベルまで減少してもよい。症状が所望されるレベルまで緩和されたとき、少なくとも原則的に、治療は停止されるべきである。ただし、患者は疾病の再発、特にＡＩＤＳに際して長期的に断続的な治療が必要なことがある。
【００９２】
上述の用量よりは少ない、または多い用量が必要とされることがあると当業者は理解すべきである。特定の患者に対する特定の投与量および治療レジメンは、用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、全般的健康状態、性別、食習慣、投与時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、感染の重篤度及び経過、感染に対する患者の体質、及び治療する医師の判断を含む、さまざまな因子によって異なる。
【００９３】
本発明の化合物に関して、特定の医薬製剤、投与量、及びそのような治療を必要とする哺乳動物への１日につき与える投薬の回数が、いずれも当業者の知識内で選択可能であり、過度の実験なしに決定可能であることを当業者は理解されよう。例えば、ｈｔｔｐ：／／ａｉｄｓｉｎｆｏ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ／Ｄｅｆａｕｌｔ．ａｓｐｘ？ＭｅｎｕＩｔｅｍ＝Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓで利用可能な米国厚生省「Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｕｓｅ ｏｆ Ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ Ａｇｅｎｔｓ ｉｎ ＨＩＶ−１ Ｉｎｆｅｃｔｅｄ Ａｄｕｌｔｓ ａｎｄ Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｓ（ＨＩＶ−１被感染成人及び青年における抗レトロウイルス剤の使用についてのガイドライン）」を参照のこと。
【００９４】
本発明の化合物は、ＨＩＶインテグラーゼに効果的に結合する市販試薬としても有用である。市販試薬として、本発明の化合物、及びその誘導体は、標的ＤＮＡ分子の組み込みをインテグラーゼによりブロックするために使用することができ、またはアフィニティークロマトグラフィ適用のための係留基質（ｔｅｔｈｅｒｅｄ ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）として、安定的な樹脂に結合するように誘導体化されてもよい。市販のインテグラーゼ阻害剤を特徴付けるこれら及びその他の用途は当業者の周知である。
【００９５】
本発明の化合物は、単独で（単剤療法）、または以下に示すような当業者に周知の追加の本発明の化合物またはエントリー阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、融合阻害剤、インテグラーゼ阻害剤を含むが、これらに限定されない、１つ以上の別のＨＩＶ阻害剤と組み合わせて用いることができる。
【００９６】
一実施例において、本発明の化合物は、追加のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤と組み合わせて使用することができる。ＨＩＶインテグラーゼを効果的に阻害する化合物は、ＨＩＶ感染の治療によりよい抗ウイルス剤及び組成物を提供できる（Ｗａｉ， Ｊ．Ｓ． ｅｔ ａｌ．, Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４３:４９２３〜４９２６（２０００）、Ｇｒｏｂｌｅｒ， Ｊ． ｅｔ ａｌ．， ＰＮＡＳ ９９：６６６１〜６６６６（２００２）、Ｐａｌｓ， Ｇ．Ｃ．Ｇ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４５：３１８４〜３１９４（２００２）、Ｙｏｕｎｇ， Ｓ． Ｄ．， Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ． ＆ Ｄｅｖｅｌ． ４（４）：４０２〜４１０（２００１）、Ｇｏｄｗｉｎ， Ｃ．Ｇ． ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ４５：３１８４〜３１９４（２００２）、Ｏｐａｒ， Ａ． Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ， Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ， ｖｏｌ． ６， ｐ． ２５８〜２５９，（２００７））。当該分野で周知のその他のインテグラーゼ阻害剤には、特許出願番号ＷＯ２００５１０３０５、ＷＯ２００４０３９８０３、ＷＯ２００４０６７５３１、ＷＯ２００８／０４８５３８、ＷＯ２００３０８２８８１、ＷＯ２００７００００４３、ＷＯ０９１４６５５５で開示されるものが含まれる。
【００９７】
本発明の化合物は、レトロウイルス複製サイクルのほかのステップを標的とする抗ウイルス剤と組み合わせて使用してもよい。例えば、併用投与される抗ウイルス剤は、細胞侵入、逆転写、ウイルスＤＮＡの細胞ＤＮＡへの組み込みなどウイルスのライフサイクルの初期事象を標的とするものとすることができる。このようなライフサイクルの初期事象を標的とする抗ウイルス剤には、ジダノシン（ｄｄI）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、シドブジン（ＡＺＴ）、ポリ硫酸化多糖類、宿主細胞へのウイルス付着または吸収をブロックするｓＴ４（可溶性ＣＤ４）、及びＣＤ４陽性Ｔリンパ球上のＣＤ４受容体へのウイルス結合をブロックするその他化合物が含まれる。ＡＺＴの誘導体などその他レトロウイルス逆転写酵素阻害剤も、本発明の化合物と併用投与してウイルス感染価及びそれに関連する症状の低減または排除のための治療的処置を提供することができる。その他抗ウイルス剤の例には、ガンシクロビル、ジデオキシシチジン、ホスホノホルメート三ナトリウム（ｔｒｉｓｏｄｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈｏｎｏｆｏｒｍｉａｔｅ）、エフロルニチン、リバビリン、アシクロビル、αインターフェロン、トリメノトレキサートが含まれる。さらに、逆転写酵素の非ヌクレオシド系阻害剤（例えば、ＴＩＢＯ、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン）は、ウイルス非コーティング阻害剤、トランス活性化タンパク質の阻害剤（例えば、ｔａｔまたはｒｅｖ）、またはウイルスプロテアーゼの阻害剤と同様に、本発明の化合物の効果を強化するために用いられ得る。これらの化合物は、その他ＨＩＶインテグラーゼの阻害剤と併用投与してもよい。
【００９８】
本発明に従った併用療法は、ＨＩＶ複製を阻害する相加効果または複合効果を発揮する。これは、組み合わせられた各治療薬剤が、ＨＩＶ複製の異なる部位で作用する、または相乗効果を生じるためである。例えば、このような併用療法の使用は、薬剤が単剤療法として投与される場合と比較して、所望の治療効果または予防効果の提供に必要とされる各抗レトロウイルス剤の投与量を有利に低減することも可能にする。各治療薬剤の投与量の低減は、単剤療法と比較して副作用または毒性を低減または排除さえし得ることがよくある。さらに併用療法は単剤療法と比較して薬剤に対するウイルス耐性形成の可能性を低減することができる。
【００９９】
好ましい併用療法には、本発明の化合物をＡＺＴ、３ＴＣ、ｄｄI、ｄｄＣ、ｄ４Ｔ、テノフォビル、ＦＴＣ、コンビビル（登録商標）（ＡＺＴ／３ＴＣの組み合わせ）、アバカビル、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジンと組み合わせて投与することが含まれる。また、本発明の化合物は、サクイナビル、インジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、アタザナビル、ダルナビル、アンプレナビル等のその他ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と併用投与してもよい。本発明の化合物とそのようなプロテアーゼ阻害剤の組み合わせは、さまざまなＨＩＶウイルス変異株、ＨＩＶ疑似種またはその他緊密に関連するウイルスに対する治療または予防効果を高めることができる。
【０１００】
本発明の化合物は、ヌクレオシド系または非ヌクレオシド系レトロウイルス逆転写酵素阻害剤（例えば、ＡＺＴの誘導体またはＨＩＶアスパルチルプロテアーゼ阻害剤）、ＨＩＶエントリー阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、免疫調節剤（例えば、ブロピリミン、抗ヒトαインターフェロン抗体、ＩＬ-２、ＧＭ−ＣＳＦ、メチオニンエンケファリン、インターフェロンα、ジエチルジチオカルバメート、腫瘍壊死因子、ナルトレキソン、ｒＥＰＯ）、抗生物質（例えば、ペンタミジンイセチオレート）、ワクチン、またはその組み合わせと組み合わせて投与してもよい。
【０１０１】
本発明の化合物とほかの薬剤の併用療法における患者への投与は、順番で、または同時に行うことができる。さらに、本発明の医薬または予防組成物は、本発明の化合物のインテグラーゼ阻害剤と別の治療または予防薬剤あるいはＨＩＶ阻害剤の組み合わせを含んでもよい。ＡＩＤＳ及びＨＩＶの治療に有用な、及び本発明の化合物との併用療法に好適なほかの薬剤の例を次の表１と表２に示す。
【０１０２】
（表１）
【０１０３】
（表２）
【０１０４】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能である抗感染症薬には、アトバクオン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、トリメトプリム、トロバフロキサシン、ピリメタミン、ダウノルビシン、プリマキンと一緒のクリンダマイシン、フルコナゾール、パスチル、オルニジル、エフロルニチンペンタミジン、リファブチン、スピラマイシン、イントラコナゾール−Ｒ５１２１１、トリメトレキセート、ダウノルビシン、組換えヒトエリスロポエチン、組換えヒト成長ホルモン、酢酸メゲストロール、テステロン、及び完全経腸栄養剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０５】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能である抗真菌薬には、アニデュラファンギン、Ｃ３１Ｇ、カスポファンギン、ＤＢ−２８９、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカファンギン、ポサコナゾール、及びボリコナゾールが含まれるが、これらに限定されない。
【０１０６】
本発明の化合物と組み合わせて使用可能である他の化合物には、アクマンナン、アンサマイシン、ＬＭ４２７、ＡＲ１７７、ＢＭＳ−２３２６２３、ＢＭＳ−２３４４７５、ＣＩ−１０１２、硫酸クルドラン、硫酸デキストラン、ＳＴＯＣＲＩＮＥ ＥＬ１０、ヒペリシン、ロブカビル、ノバプレン、ペプチドＴオクタペプチド配列、ホスホノギ酸三ナトリウム、プロブコル、およびＲＢＣ−ＣＤ４が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０７】
さらに、本発明の化合物は、カポシ肉腫のような症状の治療用の抗増殖剤と組み合わせて使用可能である。そのような薬剤には、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、Ａ−００７、ベバシズマブ、ＢＭＳ−２７５２９１、ハロフギノン、インターロイキン−１２、リツキシマブ、パクリタキセル、ポルフィマーナトリウム、レビマスタット、およびＣＯＬ−３が含まれるが、これらに限定されない。
【０１０８】
本発明の化合物は、化合物のバイオアベイラビリティを高める、または代謝を遅らせる添加剤または医薬組成物と組み合わせて投与してもよい。化合物のバイオアベイラビリティを高める、または代謝を遅らせる添加剤または医薬組成物には、シトクロムＰ４５０（ＣＹＰ４５０）酵素の少なくとも１つのアイソフォームの阻害剤、好ましくはＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ３Ａ４が含まれる。ＣＹＰ３Ａ４を阻害するために使用可能である好適な薬剤には、デラビルジンとリトナビルが含まれるが、これらに限定されない。そのような組み合わせは、ある化合物または本発明の化合物が単一の製剤に存在するように投与されるか、または個別の製剤の形態で存在し、適切な間隔の時間をあけて順に投与されるか、同時に投与されるものとしてもよい。前記化合物または本発明の化合物を単一または複数の添加剤と同一の製剤内に含めるか否かの選択は、当業者の周知の範囲である。
【実施例】
【０１０９】
中間体及び化合物の調製
本発明の化合物の調製には、４つの一般的なアプローチ（合成スキーム）が用いられる。
【０１１０】
第一のアプローチ（スキーム１）は、まずＰａｕｌ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ．， １９７７, ２０ ｐ７４５で説明される方法を使用して、ピリドキシンが修飾され（ｍｏｄｉｆｉｅｄ）、中間体アルデヒドＩが生成される。この中間体とアリールグリニャール試薬の反応により、中間体アルコールＩＩが得られる。一連の制御された酸化を通して中間体ケトエステルＶＩＩが取得され、確立されたキラルボラン化学を使用してこれをキラルアルコールエステルＶＩＩＩに選択的に還元することができる。その後、アセトニドのギ酸での脱保護の後、ヒドロキシルアミンでエステルをヒドロキサム酸に変換することで、最終化合物ＩＸが形成される。
【０１１１】
第二のアプローチ（スキーム２）は、ＷＯ０９１４６５５５で説明されるとおり、中間体メチル５−（（４−メトキシベンジルオキシ）メチル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−８−カルボキシラートＸＩＩの脱保護と酸化を行い、対応するアルデヒド−エステルＸＩＶを生成することを含む。その後この中間体がグリニャール試薬と反応され、（ｒａｃ）アルコールエステルＶＩＩＩ中間体が得られる。そしてスキーム１で説明された手順に従い、化合物ＶＩＩが最終産物ＩＸ、ＸＩに変換される。
【０１１２】
第三のアプローチ（スキーム３）は、ＷＯ０９１４６５５５で説明されるとおり、メチル３−（ヒドロキシ）−５−ホルミル−４−メチルピコリン酸の選択的ベンジル化によって得られる中間体であるメチル３−（ベンジルオキシ）−５−ホルミル−４−メチルピコリン酸ＸＶから開始する。さらにアリールグリニャール試薬との反応を経てアルコールエステルＸＶＩが得られる。このアルコールＸＶＩが無水酢酸でアシル化され、触媒水素化を通してメチレンＸＶＩＩＩに還元される。さらに、スキーム１で説明された方法を使用して、最終化合物ＸＩＸに変換することができる。
【０１１３】
第四のアプローチ（スキーム４）は、スキーム３で取得したアルコールエステル中間体ＸＶＩで開始される。このアルコールがケトンＸＸに酸化され、ヒドロキシルアミンと反応される。脱保護とその後のクロマトグラフィーによりそれぞれヒドロキシルアミンＸＸＩＩI及びＸＸＩＩのモノ及びビス付加生成物である２つの化合物が得られる。
【０１１４】
【０１１５】
基本手順
シリカゲル６０（ＥＭ Ｓｃｉｅｎｃｅ製）を使い、適切な溶出速度となるよう指定の溶媒系及び正圧でのフラッシュクロマトグラフィー、またはＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ４（商標）自動クロマトグラフィーシステムで、分取クロマトグラフィーが行われた。化合物の検出は、溶出プレート（分析用または分取用）をヨウ素、紫外光に暴露する、および／または分析用プレートを３％硫酸と１％酢酸を含有するエタノール中のｐ−アニスアルデヒドの２％溶液で処理した後加熱することによって実施された。または、分析用プレートは３％酢酸を含有するエタノール中の０.３％ニンヒドリン溶液および／または濃硫酸（９０ｍＬ）を含有する水（７５０ｍＬ）中の（ＮＨ４）６Ｍｏ７Ｏ２４２０ｇとＣｅ（ＳＯ４）２多価水和物８.３ｇからなるＣＡＭ溶液で処理することができる。
【０１１６】
別途記載がある場合を除き、すべての開始材料は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．またはＳｉｇｍａ Ｃｏ．などの市販のものが購入された。融点（ｍｐ）は毛管式Ｂuｃｈｉ ５３０融点測定装置（未修正）で測定された。マススペクトルはＨｅｗｌｅｔｔ Ｐａｃｋａｒｄ ＬＣ／ＭＳＤ １１００システムＡＰＣＩ負モードまたは正モードのいずれかで記録された。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは逆プローブまたはＱＮＰプローブを搭載したＢｒｕｋｅｒ ＡＭＸ ４００で記録された。
【０１１７】
データ取得のため試料は重水素クロロホルム（ＣＤＣl３）、酸化重水素（Ｄ２Ｏ）または重水素ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）中で溶解され、テトラメチルシランが内部基準物質として使用された。化学シフト値（δ）はｐｐｍ（百万分の一）単位、結合定数（Ｊ）はＨｚ（ヘルツ）単位、多重度は一重項がｓ、二重項がｄ、二重項の二重項がｄｄ、三重項がｔ、四重項がｑ、五重項がｑｕｉｎｔ、多重項がｍ、ブロード一重項（ｂｒｏａｄ ｓｉｎｇｌｅｔ）がｂr ｓでそれぞれ表した。
【実施例１】
【０１１８】
（Ｒ）−５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピコリンアミドの調製
【０１１９】
工程１ａ：（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（２，２，８−トリメチル−４Ｈ−［１,３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノールの調製
５０ｍｍｏｌ削り屑状マグネシウム１.２ｇを洗浄し、炎で乾燥して、３Ｎ ＲＢＦとエーテル３０ｍＬを添加した。４０ｍｍｏｌの（１−ブロモ−４−フルオロ−３−クロロ）−ベンゼン８.３ｇをエーテル２０ｍＬで希釈し、アルゴン下で削り屑状マグネシウムに滴状に添加した。その後短時間加熱することでグリニャール反応を開始させ、２時間後までに完了した。３０ｍｍｏｌの２，８−ジメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルバルデヒド６.２ｇをエーテル２５ｍＬ中で希釈し、滴状に室温でグリニャール試薬に添加した。
【０１２０】
グリニャール試薬添加の終わり近くに高粘度のペーストが形成された。完了後、混合物を短時間超音波分解し、マグネシウム塩の凝集を分解した。３０分後、前記混合物にａｑ．ＮＨ４Ｃ１を添加してクエンチし、濾過によりＭｇＯを除去して分配した。エーテル相を収集してＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて高粘稠性オイルを得た。その後、この高粘稠性オイルをＥｔＯＡｃで希釈し、そしてその生成物を結晶化させて沈殿させた。ヘキサン０.１ｖｏｌｕｍｅを添加し、混合物を冷却した。濾過によりクリーンな白い生成物（６.４ｇ）が得られ、濃縮溶液の更なる放置（ｆｕｒｔｈｅｒ ｓｔａｎｄｉｎｇ）で別途１.２ｇ（２０.８ｍｍｏｌ）（収率７０％）を得た。
【０１２１】
工程１ｂ：（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（２，２，８−トリメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノンの調製
（４−フルオロフェニル）（２，２，８−トリメチル−４Ｈ−［１,３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノール６.６ｇを１５０ｍＬのＣＨＣｌ３中で加熱溶解した。この溶液にＭｎＯ２ １２gを添加し、懸濁剤を２時間還流させた。その後ＭｎＯ２をシリカゲルの１ｃｍパッド上で濾過し、透明な有機相を蒸発させて純粋な（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（２，２，８−トリメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノンを得た。
【０１２２】
工程１ｃ:５−（３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）−２，２，８−トリメチル−４Ｈ−［１,３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン７−オキシドの調製
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（２，２，８−トリメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノン（１ｂ）６.２ｇを１３０ｍＬのＣＨＣｌ３に溶解させ、７０％メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）６ｇを一分量に添加した。反応混合物を２５分間撹拌して反応を完了させた。１００ｍＬの１Ｍ Ｋ２ＣＯ３を添加し、有機相を抽出した。残りの水相を５０ｍＬずつのＣＨＣｌ３で２回抽出し、有機相を合わせた。２５ｇのＣａＣＯ３をこの有機相に添加し、１５分間撹拌した。ＣａＣ０３を濾過してクリーンな生成物の淡黄色溶液を得た。蒸発させて所望される生成物６.２ｇ（１ｃ）を得た。
【０１２３】
工程１ｄ：（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（８−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノンの調製
５−（４−フルオロベンゾイル）−２，２，８−トリメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン７−オキシド５.５ｇをトリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）５ｍＬ中のジクロロメタン（ＤＣＭ）２０ｍＬに溶解し、続いて激しく沸騰させ、沸騰が治まったらＴＦＡＡ３０ｍＬを追加し、溶液を一晩（１４時間）撹拌する。ＴＬＣが反応完了を示した（ＲｆＥｔＯＡｃ；（ｓ．ｍ．０.２）、ｐｒｏｄｕｃｔ ０.９）。蒸発によってＤＣＭを除去し、溶媒をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に変えた。この溶液を３０分間撹拌し、その後蒸発させて高粘稠性オイルを得た。トルエンを添加して、高真空で除去し、所望される生成物を含む泡沫を得た（１ｄ）。
【０１２４】
工程１ｅ：５−（３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−［１,３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−８−カルバルデヒドの調製
（４−フルオロフェニル）（８−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）メタノン（工程１ｄからの全収量）を２００ｍＬのＣＨＣｌ３と１５ｇのＭｎＯ２に添加した。得られた懸濁剤を完了まで４時間還流させた。その後セライトを通した濾過によりＭｎＯ２を除去し、ＣＨＣＬ３で２回洗浄した。溶媒を蒸発させて粗生成物５ｇを得、これを更なる精製なしで使用した。
【０１２５】
工程１ｆ：メチル５−（３−クロロ−４−フルオロベンゾイル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−［１,３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−８−カルボキシラートの調製
粗５−（４−フルオロベンゾイル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−８−カルバルデヒド４.０g（１１.５ｍｍｏｌ）を１５０ｍＬのＭｅＯＨに溶解されたカリウムトリメチルシラノエート４ｇを含む溶液に添加し、その後Ｉ２粉末４ｇを添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。その後メタノールを除去し、ＥｔＯＡｃで置き換え、メタ重亜硫酸塩（５％ ｌｖｏｌ）を含む飽和ＮａＨＣＯ３に対して抽出された。有機相を乾燥させて蒸発させ、残油を熱いヘキサンに溶解させて、活性炭を添加した。この混合物を熱濾過し、濃縮された淡黄色の溶液を得、これを４℃まで冷却し、固体を分離した。この固体４.０ｇを濾過し、乾燥させて熱いＴＢＭＥ（及び浄化のためのＤＣＭ数滴）に溶解させた。その後この溶液を−１０℃で１時間冷却した。オフホワイトの固形物を濾過し、一晩乾燥させて所望される生成物２.６ｇ（収率６０％）を得た（１ｆ）。上清を蒸発させて所望される粗生成物を含む粘性の固体を得た。
【０１２６】
工程１ｇ：（Ｒ）−メチル５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−８−カルボキシラートの調製
Ｒ−メチル（ＣＢＳ）１００ｍｇを１０ｍＬのＴＨＦに溶解した。３ｍＬの１.０ＭボランＴＨＦを添加し、混合物をアルゴン雰囲気中で−２０℃まで冷却した。ケトン１ｇを１０ｍＬのＴＨＦに溶解し、ゆっくりと室温まで温めながら１．５時間かけて撹拌しながら滴状に添加し、２時間置いた。その後１０ｍＬの無水ＭｅＯＨを添加し、混合物を〜５０℃まで加熱して反応（Ｈ２発生）をクエンチした。溶媒を蒸発させて無水ＭｅＯＨで置き換え、３０分撹拌して再度蒸発させた。
【０１２７】
工程１ｈ：（Ｒ）−５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピコリンアミドの調製
工程１ｇからの粗生成物、（Ｒ）−メチル５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−［１,３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−８−カルボキシラートをピリジン４ｍＬと５０％ヒドロキシルアミン１.５ｍＬに水中で溶解し、透明な黄色い溶液を生成した後、これを８０℃まで１時間加熱した（変換を完了）。その後含水ピリジンを真空蒸留で脱気し（ｅｖａｃｕａｔｅｄ）、残油をＥｔＡｃに溶解した。１０％クエン酸での抽出で残ったピリジンとヒドロキシルアミンを除去した。アセトニドの脱保護が開始されて有機相が混濁した。ＥｔＡｃを除去し、残油を７０％ギ酸３ｍＬ中に溶解した。この溶液を室温に３０分間置き、それを以って脱保護が完了した。前記油を２０ｍＬの水と７０ｍＬのＥｔＡｃで希釈し、生成物を有機相に抽出した。黒い含水層が形成され、これを一分量５０ｍＬのＥｔＡｃで抽出した。この抽出後、有機相を（２０ｍＬに）濃縮し、０.１Ｎ ＮａＯＨ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。その後前記含水層を除去し、ヘキサンで洗浄した。前記含水層を再び除去し、生成物（酸ｐＨ）の完全な沈殿が見られるまで酸性化した。その後、前記沈殿物をＥｔＡｃに抽出し、前記含水層を逆抽出した。溶媒を蒸発させ、泡沫状生成物を得た。ＭｅＣＮ（１ｍＬ）を溶解のため添加し、さらにヘキサンを添加して二相混合物を生成した。３０分間撹拌して結晶粉末沈殿物を得、これを濾過してオフホワイトの粉末０.５６ｇを得た。
【実施例２】
【０１２８】
５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピコリンアミドの調製
【０１２９】
工程２ａ：メチル５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−８−カルボキシラートの調製
４−フルオロフェニルマグネシウム臭化物溶液（テトラヒドロフラン中１Ｍ０.４３８ｍＬ、３０.０ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ）を−７８℃でメチル５−ホルミル−２，２−ジメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−８−カルボキシラート溶液（テトラヒドロフラン５.０ｍＬ中０.１００ｇ、０.３９８ｍｍｏｌ、１ｅｑ.）に添加した。反応混合物を２０分間−７８℃で撹拌した。飽和重炭酸塩溶液を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物メチル５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−［１,３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−８−カルボキシラート２ａ ０.０６５ｇを（４７％収率）白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ．ＭＳ−ＥＳＩ ｍ／ｚ３４８［ＭＨ］＋。
【０１３０】
工程２ｂ：メチル５−（（４−フルオロフェニル）（アセトキシ）メチル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−８−カルボキシラートの調製
トリエチルアミン（０.０３１ｇ、０.３００ｍｍｏｌ、３ｅｑ）と無水酢酸（０.０１１ｇ、０.１１１ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ）をジクロロメタン４.０ｍＬに溶解したメチル５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−８−カルボキシラート２ａ溶液に添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで飽和重炭酸塩溶液を添加した。その後、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて減圧下で濃縮し、粗生成物２ｂ（１００％収率）０.０３９ｇを白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ．ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ３９０［ＭＨ］＋。
【０１３１】
工程２ｃ：メチル５−（４−フルオロベンジル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−［１,３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−８−カルボキシラートの調製
メチル５−（（４−フルオロフェニル）（アセトキシ）メチル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−８−カルボキシラート（０.１００ｍｍｏｌ、１ｅｑ）０.０３９ｇと１０％Ｐｄ／Ｃ ５ｍｇをメタノール４.０ｍＬに添加し、大気水素下で一晩撹拌した。触媒を濾過し、粗生成物をシリカゲル（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して所望される生成物２ｃ ０.０１６ｇ（５０％収率）を白色固体として得た。
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ３３２［ＭＨ］＋。
【０１３２】
工程２ｄ：５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピコリンアミドの調製
ヒドロキシルアミン溶液５.０ｍＬ（５０重量％、水に溶解）をテトラヒドロフラン５.０ｍＬ中のメチル５−（４−フルオロベンジル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−８−カルボキシラート（０.０４５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）０.０１５ｇの溶液に添加した。この反応混合物を還流状態で６時間撹拌した。ｐＨを６に調整し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、所望される生成物（２ｄ）０.００６ｇ（４０％収率）を白色固体として得た。
【実施例３】
【０１３３】
５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピコリンアミドの調製
水３.０ｍＬ中のヒドロキシルアミン５０％をテトラヒドロフラン５.０ｍＬ中のメチル５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−８−カルボキシラート２a（０.０３０ｇ、０.０８６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に添加した。反応混合物を一晩還流状態で撹拌した。ｐＨを６に調整し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をバイオタージ逆相クロマトグラフィーで精製し、０.０１５ｇの３（５８％収率）を白色固体として得た。
【実施例４】
【０１３４】
５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ，２，２−トリメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミドの調製
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１.８０９ｍｍｏｌ、９ｅｑ、１M テトラヒドロフラン中）１.８ｍＬをテトラヒドロフラン（−７８℃）５.０ｍＬ中に溶解されたＮ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩０.０４１ｇ（０.２４９ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ．）に添加して１０分間７８℃で撹拌した。テトラヒドロフラン３.０ｍＬに溶解されたメチル５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−８−カルボキシラート溶液（０.２０１ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）０.０７０ｇを添加して３０分間−７８℃で撹拌した。次いで反応混合物に水を添加し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を合わせ、減圧下で濃縮して粗生成物０.０１ｇ（１４％収率）を白色固体として得た。
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ３６３［ＭＨ］＋。
【実施例５】
【０１３５】
５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチルピコリンアミドの調製
ギ酸２.０ｍＬを５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ，２，２−トリメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド（０.０１０ｇ、０.０２８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）に添加した。この反応混合物を室温で１０分間撹拌した。その後前記ギ酸を真空下で濃縮し、所望される生成物（５）０.００５ｇ（５６％収率）を黄色油として得た。
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ３２３［ＭＨ］＋。
【実施例６】
【０１３６】
５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メトキシピコリンアミドの調製
【０１３７】
工程６ａ：５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ−メトキシ−２，２−ジメチル−４Ｈ−［１,３］ジオキシノ［４,５−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミドの調製
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液２.２５ｍＬ、２.２５ｍｍｏｌ、６ｅｑ．−７８℃）をテトラヒドロフラン５.０ｍＬ中のメトキシルアミン塩酸塩（０.４１３ｍｍｏｌ、１.１ｅｑ）０.０３４ｇに添加した。この反応混合物を１０分間撹拌し、テトラヒドロフラン５.０ｍＬ中のメチル５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−２，２−ジメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−８−カルボキシラート０.１３０ｇ（０.３７５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液を添加した。反応混合物を３０分間−７８℃で撹拌し、飽和アンモニウム塩化物溶液を添加した。その後反応混合物を酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を合わせて減圧下で濃縮し、粗生成物６ａ（１００％収率）０.１３６ｇを白色固体として得た。
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ３９０［ＭＨ］＋。
【０１３８】
工程６ｂ：５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メトキシピコリンアミドの調製
ギ酸２.０ｍＬを工程６ａの生成物（０.３７６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）０.１３６ｇに添加して室温で１時間撹拌した。その後ギ酸を真空下で濃縮し、所望される生成物６（８８％）を含む黄色油０.１０５ｇを得た。
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ３２３［ＭＨ］＋。
【実施例７】
【０１３９】
５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−メチルピコリンアミドの調製
【０１４０】
工程７ａ：メチル３−（ベンジルオキシ）−５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−４−メチルピコリン酸の調製
メチル３−（ベンジルオキシ）−５−ホルミル−４−メチルピコリン酸（３.５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）１.０ｇをテトラヒドロフラン２０.０ｍＬに溶解し、４−フルオロフェニルマグネシウム臭化物溶液（テトラヒドロフラン中の１Ｍ、４.２０ｍｍｏｌ、１.２ｅｑ）４.２ｍＬを１時間にわたり−７８℃で添加した。次いで反応混合物を２０分間−７８℃で撹拌した。飽和重炭酸塩溶液を添加し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲル（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、所望される生成物７ａ（５３％収率）を含む無色油０.７０ｇを得た。
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ３８２［ＭＨ］＋。
【０１４１】
工程７ｂ：メチル５−（アセトキシ（４−フルオロフェニル）メチル）−３−（ベンジルオキシ）−４−メチルピコリン酸の調製
５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−メチルピコリンアミド０.７０ｇをジクロロメタン１０.０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン（２.７８ｍｍｏｌ、５ｅｑ．）０.２８１ｇ、ＤＭＡＰ２.０ｍｇ及び無水酢酸（１.６６９ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）０.１７０ｇを溶液に添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌し、重炭酸塩の飽和溶液を添加した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を合わせて減圧下で濃縮し、粗生成物７ｂ（９３％収率）０.２６０ｇを白色固体として得た。
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ４２４［ＭＨ］＋。
【０１４２】
工程７ｃ：メチル５−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−メチルピコリン酸の調製
工程７ｂの生成物（０.２６０ｇ、０.６１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とメタノール（４.０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を大気水素下で一晩撹拌した。その後触媒を濾過し、粗生成物をシリカゲル（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して７ｃ（１００％）０.１６９ｇを白色固体として得た。
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ２７６［ＭＨ］＋。
【０１４３】
工程７ｄ：５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−メチルピコリンアミドの調製
ヒドロキシルアミン溶液（５０重量％、水中）５.０ｍＬをテトラヒドロフラン５.０ｍＬ中のメチル５−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−４−メチルピコリン酸７ｃ（０.６１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）０.１６９ｇの溶液に添加した。反応混合物を還流状態で一晩撹拌した。ｐＨを６に調整し、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。粗生成物をバイオタージ逆相クロマトグラフィーで精製し、所望される生成物７（７１％収率）０.１２０ｇを白色固体として得た。
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ２７７［ＭＨ］＋。
【実施例８】
【０１４４】
５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−メチルピコリンアミドの調製
【０１４５】
工程８ａ：３−（ベンジルオキシ）−５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチルピコリンアミドの調製
ヒドロキシルアミン溶液（５０重量％、水中）５.０ｍＬをテトラヒドロフラン５.０ｍＬ中のメチル３−（ベンジルオキシ）−５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−４−メチルピコリン酸（０.６２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．、実施例７工程７ａの生成物）０.２３９ｇの溶液に添加した。反応混合物を還流状態で一晩撹拌し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、所望される生成物８ａ（８４％収率）０.２００ｇを白色固体として得た。
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ３８３［ＭＨ］＋。
【０１４６】
工程８ｂ：５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−メチルピコリンアミドの調製
３−（ベンジルオキシ）−５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチルピコリンアミド（０.１１０ｇ、０.２８８ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）をメタノール４.０ｍＬに溶解し、大気水素下で１時間撹拌した。その後触媒を濾過し、反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をバイオタージ逆相クロマトグラフィーで精製し、所望される生成物８（６５％収率）０.０５５ｇを白色固体として得た。
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ２９３［ＭＨ］＋。
【実施例９】
【０１４７】
５−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−メチルピコリンアミドの調製
【０１４８】
工程９ａ：メチル３−（ベンジルオキシ）−５−（４−フルオロベンゾイル）−４−メチルピコリン酸の調製
２−ヨードキシ安息香酸（０.５７７g、２.０６ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）を酢酸エチル（０.６２７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）２５０ｍＬ中のメチル３−（ベンジルオキシ）−５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−４−メチルピコリン酸（実施例７工程７ａの生成物）０.２３９ｇの溶液に添加し、還流状態で１時間撹拌した。その後固体を濾過し、溶液を濃縮した。粗生成物をシリカゲル（１０％エチル酢酸塩／ヘキサン）で精製し、所望される生成物９ａ（８５％収率）０.２２２ｇを白色固体として得た。
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ３８０［ＭＨ］＋。
【０１４９】
工程９ｂ：３−（ベンジルオキシ）−５−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチルピコリンアミドの調製
ヒドロキシルアミン溶液（５０重量％、水中）５.０ｍＬをテトラヒドロフラン（０.５８６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）５.０ｍＬ中のメチル３−（ベンジルオキシ）−５−（４−フルオロベンゾイル）−４−メチルピコリン酸（９a）０.２２２ｇの溶液に添加した。反応混合物を還流状態で一晩撹拌し、次いで酢酸エチルで抽出した。得られた有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、所望される生成物９ｂ（８９％収率）０.２００ｇを白色固体として得た。
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ４３０［ＭＨ］＋。
【実施例１０】
【０１５０】
（Ｅ）−５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−メチルピコリンアミドの調製
３−（ベンジルオキシ）−５−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチルピコリンアミド（９ｂ；０.２３７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）０.０９０ｇと、１０％Ｐｄ/Ｃ ５ｍｇをメタノール４.０ｍＬに溶解し、大気水素下で１時間撹拌した。その後触媒を濾過し、反応混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をバイオタージ逆相クロマトグラフィーで精製し、５−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−メチルピコリンアミド（実施例９工程９ｂの生成物）（２２％収率）０.０１５ｇと対応するオキシム（Ｅ）−５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−メチルピコリンアミド（１０）（２２％収率）０.０１５ｇをいずれも白色固体として得た。
ＭＳ−ＥＳＩm/ｚ２９１［ＭＨ］＋。
ＭＳ−ＥＳＩｍ／ｚ３０６［ＭＨ］＋。
【実施例１１】
【０１５１】
（Ｓ）−５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピコリンアミドの調製
実施例１の手順に続いて、工程１ｇで（Ｓ）−ＣＢＳをキラル還元剤として使用した。
【０１５２】
（表３）実施例の化合物一覧
【実施例１２】
【０１５３】
生物学的評価。インビトロインテグラーゼ阻害アッセイ
鎖転移アッセイで生成したデータに基づき、本発明の化合物のＩＣ５０を決定した。ＩＣ５０は、組換えＨＩＶ−１インテグラーゼによる３'プロセス（ｐｒｏｃｅｓｓｅｄ）オリゴヌクレオチドの組み込みを阻害する試験化合物の能力の評価である。
【０１５４】
鎖転移アッセイは本質的にＨａｚｕｄａ，Ｄ．Ｊ．；Ｆｅｌｏｃｋ，Ｐ．；Ｈａｓｔｉｎｇｓ，Ｊ．Ｃ.；Ｐｒａｍａｎｉｋ，Ｂ．；Ｗｏｌｆｅ，Ａ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．１９９７、７１、７００５〜７０１１に記載されるように実施された。鎖の５'末端がビオチン標識され、インテグラーゼによりプロセスされたドナーＤＮＡ（１.５ｐｍｏｌ／ウェル）をストレプトアビジンコートマイクロタイタープレート上に固定した。３０ｍＭ ＭｎＣｌ２を含む反応バッファー（２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７.６、５ｍＭ Ｂ−メルカプトエタノール、５０μｇ／ｍＬウシ血清アルブミン）中で固定されたドナーオリゴヌクレオチドに組換えインテグラーゼ（２５０ｎｇ／ウェル）をアセンブルした。過剰な酵素を除去し、複合体（ｃｏｍｐｌｅｘ）をよく洗浄した後、標的ＤＮＡ基質を添加した。標的ＤＮＡ（０.７５ｐｍｏｌｅ／ウェル）基質の各３'末端にＦＩＴＣで標識した。鎖転移後、アルカリホスファターゼ（Ｒｏｃｈｅ）及び化学発光基質（Ｔｒｏｐｉｘ ＣＳＰＤとＳａｐｐｈｉｒｅ ＩＩエンハンサー、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）と結合された抗ＦＩＴＣ抗体を使用してＦＩＴＣ標識生成物を検出した。アッセイは最終濃度１０％ＤＭＳＯで実施された。鎖転移の阻害を具体的に評価するため、化合物はアセンブリの後、標的ＤＮＡ添加の前に加えられた。
【０１５５】
インテグラーゼ鎖転移アッセイの結果はＩＣ５０値として報告する。ＩＣ５０値はシグモイド用量反応式を使用して決定される。阻害％の算出に使用された式は、阻害％＝［１−（試料数／陽性対照平均）］＊１００である。ＨＩＶ−１インテグラーゼ活性の阻害％を化合物濃度（Ｍ）の対数に対してグラフ化した。ＧｒａｐｈＰａｄ ＰｒｉｓｍまたはＡｃｔｉｖｉｔｙＢａｓｅ（ＩＤＢＳ）ソフトウェアを使用し、次のシグモイド用量反応式に従ってＩＣ５０を算出した。
Ｙ＝（Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／Ｘ）＾Ｄ））））
式中、Ａは下方プラトー（約０％）、Ｂは上方プラトー（約１００％）、ＣはＩＣ５０、Ｄは勾配、Ｘは化合物濃度（Ｍ）、Ｙは阻害％である。
【０１５６】
ＩＣ５０により表された鎖転移の阻害は、本発明の化合物がＨＩＶインテグラーゼを阻害し、市販のＨＩＶインテグラーゼ阻害剤であるラルテグラビル、及び現在臨床開発中のインテグラーゼ阻害剤であるＬ−７０８９０６と類似のＩＣ５０を有することを示している（表４）。
【０１５７】
（表４）鎖転移アッセイＩＣ５０のデータ
【実施例１３】
【０１５８】
抗ウイルス有効性
培養ＭＴ−４細胞を使用する２つの異なるインビトロＨＩＶ感染アッセイ、（１）野生型ＮＬ−４．３に細胞を感染させたマルチサイクル感染、及び（２）ルシフェラーゼを有するエンベロープ欠損（ｅｎｖ−）ＮＬ−４．３ウイルスであって、ＨＩＶ−１ ｅｎｖ（ＨＸＢｃ２）の偽型であるウイルスに細胞を感染させた単サイクル感染、から取得したＥＣ５０値に基づいて、本発明のインテグラーゼ阻害剤化合物の抗ウイルス有効性を評価した。
【０１５９】
マルチサイクル感染アッセイのインキュベーション期間は６日とした。比色分析ＭＴＴアッセイ（Ａ．Ｊ．Ｊａｐｏｕｒ ｅｔ ａｌ，Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，３７，１０９５〜１１０１，１９９３及びＲ．Ｐａｕｗｅｌｓ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ，２０，３０９〜３２１，１９８８）を使用して細胞生存率（細胞保護）及びＥＣ５０を決定した。
【０１６０】
単サイクル感染アッセイのインキュベーション期間は４８時間とした。ある範囲の薬物濃度にわたるルシフェラーゼシグナルの測定値に基づいて、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，Ｆｅｂ．１９９４，Ｖｏｌ．６８，Ｎｏ． ２，ｐ．６５４〜６６０に記載のようにＥＣ５０を決定した。
【０１６１】
これらのアッセイの結果を表５に示す。本発明のインテグラーゼ阻害剤は、スキーム１〜１５及び本明細書に記載の実施例に記載の合成方法を使用して調製した。表５に列挙する化合物の参照番号（実施例番号）は先に記載の実施例１〜１１の実施例番号に対応している。これらのデータは、インテグラーゼ阻害剤としての、並びにＨＩＶ感染及びＡＩＤＳの治療用の本発明の化合物の抗ウイルス有効性を示す。試験化合物は強力な抗ウイルス活性を示し（ＥＣ５０＜１００ｎＭ）、かつ選択的細胞インテグラーゼであることを示す。さらに、ＨＩＶ−１エンベロープをＶＳＶ−Ｇで置き換えた場合に、同様の抗ウイルス活性が観察され、これは本発明の化合物がエントリー後阻害剤であることを証明している。
【０１６２】
（表５）細胞保護−細胞毒性アッセイの結果
【実施例１４】
【０１６３】
抗ウイルス活性に対するタンパク質結合の効果
ヒト血清が存在しない状況と存在する状況におけるマルチサイクル抗ウイルス活性をＮＬ４.３ウイルス感染の６日後にｐ２４ ＥＬＩＳＡ測定によって判定した。
【０１６４】
表６に示すように、結果には抗ウイルス活性に対するタンパク質結合の中程度の効果が示された。
【０１６５】
（表６）抗ウイルス活性に対するタンパク質結合の効果
【０１６６】
他の態様
本明細書に示す実施例、合成スキーム及び手順は例示のみを目的とする。それらは、網羅的であること、または本発明の範囲を本明細書に記載の具体例、合成スキーム及び手順に限定することを意図していない。いくつかの態様を参照して本発明を説明してきたが、特許請求の範囲に開示される本発明の精神および範囲から逸脱することなく各種の修正を行うことができるということを当業者は理解するであろう。他の態様は特許請求の範囲内である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
【化１】
式中、
ＸがＨまたはＯＨであり、
ＹがＨまたはＯＨであり、
Ｒ１がＨまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であり、
Ｒ２がＨまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であり、
Ｒ３がＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、またはベンジルであり、
Ｒ４がＨ、Ｃ１−６アルキル、またはベンジルであり、かつ
Ｒ５がＨまたはＣ１−６アルキルである。
【請求項２】
式（Ｉａ）の化合物である、請求項１記載の化合物：
【化２】
式中、
ＸがＯＨであり、
ＹがＨまたはＯＨであり、
Ｒ１がＨまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であり、
Ｒ２がＨまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であり、
Ｒ３がＨ、Ｃ１−６アルキル、またはベンジルであり、
Ｒ４がＨ、Ｃ１−６アルキル、またはベンジルであり、かつ
Ｒ５がＨまたはＣ１−６アルキルである。
【請求項３】
式（Ｉｂ）の化合物である、請求項１記載の化合物：
【化３】
式中、
ＸがＯＨであり、
ＹがＨまたはＯＨであり、
Ｒ１がＨまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であり、
Ｒ２がＨまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であり、
Ｒ３がＨ、Ｃ１−６アルキル、またはベンジルであり、
Ｒ４がＨ、Ｃ１−６アルキル、またはベンジルであり、かつ
Ｒ５がＨまたはＣ１−６アルキルである。
【請求項４】
式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
【化４】
式中、
ＸがＯまたはＮ−ＯＨであり、
ＹがＨまたはＯＨであり、
Ｒ１がＨまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であり、
Ｒ２がＨまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であり、
Ｒ３がＨ、Ｃ１−６アルキル、またはベンジルであり、
Ｒ４がＨ、Ｃ１−６アルキル、またはベンジルであり、かつ
Ｒ５がＨまたはＣ１−６アルキルである。
【請求項５】
（Ｒ）−５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピコリンアミド、
５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピコリンアミド、
５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピコリンアミド、
５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ，２，２−トリメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド、
５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチルピコリンアミド、
５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メトキシピコリンアミド、
５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−メチルピコリンアミド、
５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−メチルピコリンアミド、
５−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−メチルピコリンアミド、
（Ｅ）−５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−メチルピコリンアミド、および
（Ｓ）−５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピコリンアミド、
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
（Ｒ）−５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピコリンアミド、
５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピコリンアミド、および
（Ｓ）−５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピコリンアミド、
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物及び希釈剤の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物、少なくとも１つの追加のＨＩＶ阻害剤、および希釈剤の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項９】
ＨＩＶ感染の治療のための医薬の製造における請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１０】
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）またはエイズ関連症候群の治療のための医薬の製造における請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１１】
Ｃ型肝炎感染症の治療のための医薬の製造における請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１２】
哺乳動物におけるＨＩＶ感染を治療または防止する方法であって、ＨＩＶ感染の治療または防止に有効な量の請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物を前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項１３】
哺乳動物におけるＡＩＤＳまたはエイズ関連症候群を治療または防止する方法であって、ＡＩＤＳまたはエイズ関連症候群の治療または防止に有効な量の請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物を前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項１４】
哺乳動物におけるＨＩＶ複製を阻害する方法であって、哺乳動物におけるＨＩＶ複製を阻害するために有効な量の請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物を前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項１５】
細胞におけるＨＩＶ複製を阻害する方法であって、細胞をＨＩＶ複製の阻害に充分な量の請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物と接触させることを含む、前記方法。
【請求項１６】
少なくとも１つの追加のＨＩＶ阻害剤を前記哺乳動物に投与するか、または前記細胞に接触させることをさらに含む、請求項１２〜１５のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
ＨＩＶ阻害剤が、エントリー阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、融合阻害剤、およびインテグラーゼ阻害剤からなる群より選択される、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
ＨＩＶが少なくとも１つのＨＩＶ阻害剤に対して耐性である、請求項１２、１４、または１５記載の方法。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
【化１】
式中、
ＸがＨまたはＯＨであり、
ＹがＨまたはＯＨであり、
Ｒ１がＨまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であり、
Ｒ２がＨまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であり、
Ｒ３がＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、またはベンジルであり、
Ｒ４がＨ、Ｃ１−６アルキル、またはベンジルであり、かつ
Ｒ５がＨまたはＣ１−６アルキルである。
【請求項２】
式（Ｉａ）の化合物である、請求項１記載の化合物：
【化２】
式中、
ＸがＯＨであり、
ＹがＨまたはＯＨであり、
Ｒ１がＨまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であり、
Ｒ２がＨまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であり、
Ｒ３がＨ、Ｃ１−６アルキル、またはベンジルであり、
Ｒ４がＨ、Ｃ１−６アルキル、またはベンジルであり、かつ
Ｒ５がＨまたはＣ１−６アルキルである。
【請求項３】
式（Ｉｂ）の化合物である、請求項１記載の化合物：
【化３】
式中、
ＸがＯＨであり、
ＹがＨまたはＯＨであり、
Ｒ１がＨまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であり、
Ｒ２がＨまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であり、
Ｒ３がＨ、Ｃ１−６アルキル、またはベンジルであり、
Ｒ４がＨ、Ｃ１−６アルキル、またはベンジルであり、かつ
Ｒ５がＨまたはＣ１−６アルキルである。
【請求項４】
式（Ｉｃ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物：
【化４】
式中、
ＸがＯまたはＮ−ＯＨであり、
ＹがＨまたはＯＨであり、
Ｒ１がＨまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であり、
Ｒ２がＨまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であり、
Ｒ３がＨ、Ｃ１−６アルキル、またはベンジルであり、
Ｒ４がＨ、Ｃ１−６アルキル、またはベンジルであり、かつ
Ｒ５がＨまたはＣ１−６アルキルである。
【請求項５】
（Ｒ）−５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピコリンアミド、
５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピコリンアミド、
５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピコリンアミド、
５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ，２，２−トリメチル−４Ｈ−［１，３］ジオキシノ［４，５−ｃ］ピリジン−８−カルボキサミド、
５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メチルピコリンアミド、
５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−メトキシピコリンアミド、
５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−メチルピコリンアミド、
５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−メチルピコリンアミド、
５−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−メチルピコリンアミド、
（Ｅ）−５−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−メチルピコリンアミド、および
（Ｓ）−５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピコリンアミド、
から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項６】
（Ｒ）−５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピコリンアミド、
５−（４−フルオロベンジル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピコリンアミド、および
（Ｓ）−５−（（３−クロロ−４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−Ｎ，３−ジヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピコリンアミド、
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物及び希釈剤の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物、少なくとも１つの追加のＨＩＶ阻害剤、および希釈剤の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項９】
ＨＩＶ感染の治療のための医薬の製造における請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１０】
後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）またはエイズ関連症候群の治療のための医薬の製造における請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１１】
Ｃ型肝炎感染症の治療のための医薬の製造における請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１２】
哺乳動物におけるＨＩＶ感染を治療または防止する方法であって、ＨＩＶ感染の治療または防止に有効な量の請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物を前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項１３】
哺乳動物におけるＡＩＤＳまたはエイズ関連症候群を治療または防止する方法であって、ＡＩＤＳまたはエイズ関連症候群の治療または防止に有効な量の請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物を前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項１４】
哺乳動物におけるＨＩＶ複製を阻害する方法であって、哺乳動物におけるＨＩＶ複製を阻害するために有効な量の請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物を前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。
【請求項１５】
細胞におけるＨＩＶ複製を阻害する方法であって、細胞をＨＩＶ複製の阻害に充分な量の請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物と接触させることを含む、前記方法。
【請求項１６】
少なくとも１つの追加のＨＩＶ阻害剤を前記哺乳動物に投与するか、または前記細胞に接触させることをさらに含む、請求項１２〜１５のいずれか一項記載の方法。
【請求項１７】
ＨＩＶ阻害剤が、エントリー阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、融合阻害剤、およびインテグラーゼ阻害剤からなる群より選択される、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
ＨＩＶが少なくとも１つのＨＩＶ阻害剤に対して耐性である、請求項１２、１４、または１５記載の方法。
【公表番号】特表２０１３−５１７３０２（Ｐ２０１３−５１７３０２Ａ）
【公表日】平成２５年５月１６日（２０１３．５．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４９２１２（Ｐ２０１２−５４９２１２）
【出願日】平成２３年１月１３日（２０１１．１．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２０１１／００００４１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０８８５４９
【国際公開日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【出願人】（３１２０１６６１０）タイメッド バイオロジクス インコーポレイテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年５月１６日（２０１３．５．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年１月１３日（２０１１．１．１３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＡ２０１１／００００４１
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０８８５４９
【国際公開日】平成２３年７月２８日（２０１１．７．２８）
【出願人】（３１２０１６６１０）タイメッド バイオロジクス インコーポレイテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
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