ＨＳＰ９０の阻害剤であるピロロインドールの新規誘導体、これらを含有する組成物、およびこれらの使用
本発明は医薬としての式（Ｉ）
の新規生成物に関するものであり、式中、Ｈｅｔは、１から４個のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを含有し、任意に、同一であっても異なっていてもよいＲ１またはＲ’１で置換される、芳香族または部分的不飽和単環式または二環式複素環であり；ＲはＸ−（Ａ−Ｂ）ｎ−ＣＯＮＨ２、Ｘ−（Ａ−Ｂ）ｎ−Ｏ−ＣＯＮＨ２、Ｘ−（Ａ−Ｂ）ｎ−ＮＨ−ＣＯＮＨ２、Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロシクロアルキル、Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−アリールおよびＸ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールであり、Ｘは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ−ＣＳ、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−；−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−；−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）２−ＳＯ２−；および−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−であり；ＡおよびＢは同一であっても異なっていてもよく、各々、単結合、ＣＨ２、ＣＨ−アルキルおよびＣＨ−アラルキルであり、ｎ＝１、２並びにｍ＝０、１であり；Ｒ１および／またはＲ’１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、および遊離であるか、またはアルキルによってエステル化されたカルボキシル、カルボキサミド、ＣＯ−ＮＨ（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、スルホンアミド、ＮＨ−ＳＯ２−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨアルキルおよびＳ（Ｏ２）−Ｎ（アルキル）２基であり、前記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基のすべてはこれ自体任意に置換され、前記生成物はすべての異性体形態であり、および塩。
の新規生成物に関するものであり、式中、Ｈｅｔは、１から４個のヘテロ原子Ｎ、ＯまたはＳを含有し、任意に、同一であっても異なっていてもよいＲ１またはＲ’１で置換される、芳香族または部分的不飽和単環式または二環式複素環であり；ＲはＸ−（Ａ−Ｂ）ｎ−ＣＯＮＨ２、Ｘ−（Ａ−Ｂ）ｎ−Ｏ−ＣＯＮＨ２、Ｘ−（Ａ−Ｂ）ｎ−ＮＨ−ＣＯＮＨ２、Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロシクロアルキル、Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−アリールおよびＸ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールであり、Ｘは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ−ＣＳ、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−；−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−；−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）２−ＳＯ２−；および−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−であり；ＡおよびＢは同一であっても異なっていてもよく、各々、単結合、ＣＨ２、ＣＨ−アルキルおよびＣＨ−アラルキルであり、ｎ＝１、２並びにｍ＝０、１であり；Ｒ１および／またはＲ’１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、および遊離であるか、またはアルキルによってエステル化されたカルボキシル、カルボキサミド、ＣＯ−ＮＨ（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、スルホンアミド、ＮＨ−ＳＯ２−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨアルキルおよびＳ（Ｏ２）−Ｎ（アルキル）２基であり、前記アルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基のすべてはこれ自体任意に置換され、前記生成物はすべての異性体形態であり、および塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピロロ［１，２−ａ］インドールの複素環誘導体である新規化合物、これらを含有する組成物、およびこれらの医薬としての使用に関する。
【０００２】
より具体的には、第１態様によると、本発明は抗癌活性、特に、Ｈｓｐ９０シャペロンタンパク質阻害活性、より具体的には、Ｈｓｐ９０シャペロンタンパク質のＡＴＰａｓｅ型触媒活性の阻害によるものを表す、ピロロ［１，２−ａ］インドールの新規複素環誘導体に関する。
【背景技術】
【０００３】
シャペロンタンパク質：
これらの分子量に従って分類される（Ｈｓｐ２７、Ｈｓｐ７０、Ｈｓｐ９０など）「熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）」ファミリーの分子シャペロンは、正しいタンパク質折りたたみの原因である細胞タンパク質の合成と分解との平衡における鍵要素である。これらは細胞ストレスに応答して重要な役割を果たす。ＨＳＰ、特に、Ｈｓｐ９０は、細胞分化およびアポトーシスに関与する様々なクライアントタンパク質とのこれらの会合により、細胞の非常に重要な様々な機能の調節にも関与する（Ｊｏｌｌｙ Ｃ．ａｎｄ Ｍｏｒｉｍｏｔｏ Ｒ．Ｉ．，Ｊ．Ｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．（２０００），９２，１５６４−７２；Ｓｍｉｔｈ Ｄ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖ．（１９９８），５０，４９３−５１３；Ｓｍｉｔｈ Ｄ．Ｆ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｃｅｌｌ，１６５−１７８，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ ２００１）。
【０００４】
癌治療におけるＨｓｐ９０シャペロンおよびＨｓｐ９０阻害剤：
細胞のタンパク質含量の１から２％を示すＨｓｐ９０シャペロンは、近年、抗癌療法において特に見込みのある標的として示されている（評価には以下を参照：Ｍｏｌｏｎｅｙ Ａ．ａｎｄ Ｗｏｒｋｍａｎ Ｐ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．（２００２），２（１），３−２４；Ｃｈｉｏｓｉｓ ｅｔ ａｌ，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ（２００４），９，８８１−８８８）。この関心は、特に、Ｈｓｐ９０とＨｓｐ９０の主要クライアントタンパク質との細胞質相互作用に関し、これらのタンパク質はＨａｎａｈａｎ Ｄ．およびＷｅｉｎｂｅｒｇ Ｒ．Ａ．（Ｃｅｌｌ（２００２），１００，５７−７０）によって定義される腫瘍進行の６つの機構、即ち：
成長因子の不在下で増殖する能力：ＥＧＦＲ−Ｒ／ＨＥＲ２、Ｓｒｃ、Ａｋｔ、Ｒａｆ、ＭＥＫ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３など、
アポトーシスを回避する能力：ｐ５３、Ａｋｔ、スルビビンなどの突然変異形態、
増殖を停止させる信号に対する非感受性：Ｃｄｋ４、Ｐｌｋ、Ｗｅｅ１など、
血管形成を活性化する能力：ＶＥＧＦ−Ｒ、ＦＡＫ、ＨＩＦ−１、Ａｋｔなど、
複製制限なしに増殖する能力：ｈＴｅｒｔなど、
新組織に侵入して転移する能力：ｃ−Ｍｅｔ、
に関与する。
【０００５】
Ｈｓｐ９０の他のクライアントタンパク質のうち、エストロゲン受容体またはアンドロゲン受容体のようなステロイドホルモン受容体も抗癌治療の脈絡において相当興味深いものである。
【０００６】
Ｈｓｐ９０のα形態は、これ自体腫瘍浸潤に関与するＭＭＰ−２メタロプロテアーゼとのこの相互作用により、細胞外の役割も有することが近年示されている（Ｅｕｓｔａｃｅ Ｂ．Ｋ．ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ（２００４），６，５０７−５１４）。
【０００７】
Ｈｓｐ９０は高荷電領域によって分離される２つのＮ−およびＣ−末端ドメインで構成される。ヌクレオチドおよびコシャペロンの結合によって配位されるこれら２つのドメイン間の動的相互作用は、シャペロンの立体配座およびこの活性化の状態を決定する。クライアントタンパク質の会合は、主として、コシャペロンＨｓｐ７０／／Ｈｓｐ４０、Ｈｏｐ６０などの性質およびＨｓｐ９０のＮ−末端ドメインに結合するＡＤＰまたはＡＴＰヌクレオチドの性質に依存する。従って、ＡＴＰのＡＤＰへの加水分解およびＡＤＰ／ＡＴＰ交換因子がシャペロン「機構」のすべてを制御し、クライアントタンパク質を細胞質内に放出する（これらのクライアントタンパク質はプロテアソームによって分解される。）ため、ＡＴＰのＡＤＰへの加水分解、Ｈｓｐ９０のＡＴＰａｓｅ活性、を妨げることで十分であることが示されている（Ｎｅｃｋｅｒｓ Ｌ ａｎｄ Ｎｅｃｋｅｒｓ Ｋ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ（２００２），７，２７７−２８８；Ｎｅｃｋｅｒｓ Ｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（２００３），１０，７３３−７３９；Ｐｉｐｅｒ Ｐ．Ｗ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ（２００１），２，１６０６−１６１０）。
【０００８】
癌以外の病理におけるＨｓｐ９０およびこれらの阻害剤の役割：
様々なヒト病理が、アルツハイマー病およびハンチントン病またはプリン関連疾患におけるような、特に、特定のタンパク質の凝集の後に神経変性疾患を生じる、鍵タンパク質の不正確な折りたたみの結果である（Ｔｙｔｅｌｌ Ｍ．ａｎｄ Ｈｏｏｐｅｒ Ｐ．Ｌ．，Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ（２００１），５，２６７−２８７）。これらの病理においては、ストレス経路（例えば、Ｈｓｐ７０）を活性化するためにＨｓｐ９０を阻害することを目的とするアプローチが有益であり得る（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ６：１１，２００５）。幾つかの例を以下に挙げる：
ｉ）ハンチントン病：この神経変性疾患はハンチントンタンパク質をコードする遺伝子のエクソン１内のＣＡＧトリプレットの伸長によるものである。Ｈｓｐ７０およびＨｓｐ４０シャペロンの過剰発現のため、ゲルダナマイシンがこのタンパク質の凝集を阻害することが示されている（Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １０：１３０７，２００１）。
ｉｉ）パーキンソン病：この疾患はドーパミン作動性ニューロンの進行性の損失によるものであり、α−シヌクレインタンパク質の凝集によって特徴付けられる。ゲルダナマイシンがドーパミン作動性ニューロンに対するα−シヌクレインの毒性に対してショウジョウバエを保護できることが示されている。
ｉｉｉ）局所的脳虚血：ラット動物モデルにおいて、Ｈｓｐ９０阻害剤による熱ショックタンパク質をコードする遺伝子の転写の刺激の効果により、ゲルダナマイシンが脳虚血に対して脳を保護することが示されている。
ｉｖ）アルツハイマー病および多発性硬化症：これらの疾患は、部分的には、脳内での炎症反応促進性（ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）サイトカインおよびＮＯＳ（一酸化窒素シンターゼ）の誘導形態の発現によるものであり、この有害な発現はストレスに対する応答によって抑制される。特に、Ｈｓｐ９０阻害剤はこのストレスに対する応答を獲得することが可能であり、ゲルダナマイシンおよび１７−ＡＡＧが脳グリア細胞（ｇｌｉａｌｅ ｃｅｌｌ）において抗炎症活性をを示すことがイン・ビトロで示されている（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓ．６７：４６１，２００２）。
ｖ）筋萎縮性側索硬化症：この神経変性疾患は運動ニューロンの進行性の損失によるものである。熱ショックタンパク質の誘導因子であるアリモクロモールが動物モデルにおいてこの疾患の進行を遅延させることが示されている（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １０：４０２，２００４）。Ｈｓｐ９０阻害剤も熱ショックタンパク質の誘導因子であるとすると（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１９：８０３３，１９９９；Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１８：４９４９，１９９８）、この病理においてこのタイプの阻害剤でも有益な効果を得ることができることがありそうである。
【０００９】
さらに、Ｈｓｐ９０タンパク質の阻害剤は、Ｈｓｐ９０および特定のクライアントタンパク質に対する直接作用により、寄生性、ウイルス性もしくは真菌性疾患または神経変性疾患のような、上述の癌以外の様々な疾患において潜在的に役立ち得る。幾つかの例を以下に示す：
ｖｉ）マラリア：プラスモジウム・ファルシパルム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）のＨｓｐ９０タンパク質はヒトＨｓｐ９０タンパク質と５９％同一性および６９％類似性を示し、ゲルダナマイシンがイン・ビトロでこの寄生虫の成長を阻害することが示されている（Ｍａｌａｒｉａ Ｊｏｕｒｎａｌ ２：３０，２００３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：１８３３６，２００３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：４６６９２，２００４）。
ｖｉｉ）ブルギア・フィラリア症（Ｂｒｕｇｉａ ｆｉｌａｒｉａｓｉｓ）およびバンクロフト・フィラリア症（Ｂａｎｃｒｏｆｔ’ｓ ｆｉｌａｒｉａｓｉｓ）：これらのリンパ管フィラリア寄生虫はヒトタンパク質の阻害剤で潜在的に阻害することができるＨｓｐ９０タンパク質を有する。実際、別の同様の寄生虫ブルギア・パハンギ（Ｂｒｕｇｉａ ｐａｈａｎｇｉ）について、後者がゲルダナマイシンでの阻害に感受性であることが示されている。Ｂ．パハンギおよびヒト配列は８０％同一および８７％類似である（Ｉｎｔ．Ｊ．ｆｏｒ Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ ３５：６２７，２００５）。
ｖｉｉｉ）トキソプラズマ症：トキソプラズマ症の原因であるトキソプラズマ・ゴンジイ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ）は、慢性感染から活性トキソプラズマ症への経過に対応する、急増虫体−緩増虫体変換の最中に誘導が示されているＨｓｐ９０シャペロンタンパク質を有する。さらに、ゲルダナマイシンはイン・ビトロでこの急増虫体−緩増虫体変換を遮断する（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３５０：７２３，２００５）。
ｉｘ）治療抵抗性真菌症：新規突然変異を発生させることにより、Ｈｓｐ９０タンパク質が薬物耐性の発展を促進することはあり得る。従って、Ｈｓｐ９０阻害剤が、単独で、または別の抗真菌処置との組み合わせで、特定の耐性株の処置において役立つことを立証することができる（Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０９：２１８５，２００５）。さらに、Ｎｅｕ Ｔｅｃ Ｐｈａｒｍａによって開発された抗−Ｈｓｐ９０抗体がイン・ビボで、フルコナゾールに対して感受性および耐性である、Ｃ．アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）、Ｃ．クルセイ（Ｃ．ｋｒｕｓｅｉ）、Ｃ．トロピカリス（Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、Ｃ．グラブラタ（Ｃ．ｇｌａｂｒａｔａ）、Ｃ．ルシタニエ（Ｃ．ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ）およびＣ．パラプシロシス（Ｃ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）に対する活性を示す（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５：４０３，２００５）。
ｘ）Ｂ型肝炎：Ｈｓｐ９０は、Ｂ型肝炎ウイルスの逆転写酵素と、このウイルスの複製サイクルの間に相互作用する宿主タンパク質の１つである。ゲルダナマイシンがウイルスＤＮＡの複製およびウイルスＲＮＡのカプセル化を阻害することが示されている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９３：１０６０，１９９６）。
ｘｉ）Ｃ型肝炎：ヒトＨｓｐ９０タンパク質は、ウイルスのプロテアーゼによるＮＳ２とＮＳ３タンパク質との開裂からなる工程に関与する。ゲルダナマイシンおよびラディシコールはイン・ビトロでこのＮＳ２／３開裂を阻害することができる（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９８：１３９３１，２００１）。
ｘｉｉ）ヘルペスウイルス：ゲルダナマイシンは、良好な治療指数で、イン・ビトロでのＨＳＶ−１ウイルス複製に対する阻害活性を示している（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ４８：８６７，２００４）。この著者らは、他のウイルスＨＳＶ−２、ＶＳＶ、Ｃｏｘ Ｂ３、ＨＩＶ−１およびＳＡＲＳコロナウイルスに対するゲルダナマイシン活性も見出している（データは示されない。）。
ｘｉｉｉ）テング熱（即ち、熱帯性流感（ｔｒｏｐｉｃａｌ ｆｌｕ）：ヒトＨｓｐ９０タンパク質が、ウイルスの受容体として役立つＨｓｐ７０をも含有する複合体を形成することにより、ウイルス侵入抗体に関与することが示されている；抗−Ｈｓｐ９０抗体はイン・ビトロでこのウイルスの感染能力を低下させる（Ｊ．ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ７９：４５５７，２００５）
ｘｉｖ）球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）：アンドロゲン受容体遺伝子におけるＣＡＧトリプレットの伸長を特徴とする遺伝性神経変性疾患。ゲルダナマイシン誘導体である１７−ＡＡＧがこの疾患の実験モデルとして用いられるトランスジェニック動物に対してイン・ビボで活性を示すことが示されている（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １１：１０８８，２００５）。
【００１０】
Ｈｓｐ９０阻害剤：
最初に知られたＨｓｐ９０阻害剤はアンサマイシンファミリーの化合物、特に、ゲルダナマイシン（１）およびヘルビマイシンＡである。Ｘ線研究は、ゲルダナマイシンがＨｓｐ９０のＮ−末端ドメインのＡＴＰ部位に結合し、そこでシャペロンのＡＴＰａｓｅ活性を阻害することを示している（Ｐｒｏｄｒｏｍｏｕ Ｃ．ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ（１９９７），９０，６５−７５）。
【００１１】
現在、ＮＩＨおよびＫｏｓａｎ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓが、ゲルダナマイシン（１）から誘導されるＨｓｐ９０阻害剤であり、Ｎ−末端ＡＴＰ認識部位に結合することによってＨｓｐ９０のＡＴＰａｓｅ活性を遮断する、１７−ＡＡＧ（２）の臨床開発を行っている。１７−ＡＡＧ（１）のフェーズＩ臨床試験の結果は既に開始されているフェーズＩＩ試験につながっているが、メトキシ残基の代わりにジメチルアミノ鎖を担持する類似体３（Ｋｏｓａｎ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓからの１７−ＤＭＡＧ）のようなより可溶性である誘導体および１７ＡＡＧの最適化配合物（Ｃｏｎｆｏｒｍａ ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓからのＣＮＦ１０１０）を目的とする研究にも向けられている：
【００１２】
【化１】
【００１３】
１７−ＡＡＧの還元類似体（ＷＯ２００５／０６３７１４／ＵＳ２００６／０１９９４１）もＩｎｆｉｎｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社によって比較的最近からフェーズＩ臨床研究に処されている。新規ゲルダナマイシン誘導体またはアンサマイシン誘導体が近年記載されている（ＷＯ２００６／０１６７７３／ＵＳ６８５５７０５／ＵＳ２００５／０２６８９４／ＷＯ２００６／０５０４７７／ＵＳ２００６／２０５７０５／ＷＯ２００７／００１０４９／ＷＯ２００７／０６４９２６／ＷＯ２００７／０７４３４７／ＷＯ２００７／０９８２２９／ＷＯ２００７／１２８８２７／ＷＯ２００７／１２８８２９）。
【００１４】
ラディシコール（４）も天然起源のＨｓｐ９０阻害剤である（Ｒｏｅ Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．（１９９９），４２，２６０−６６）。しかしながら、後者がずば抜けて良いＨｓｐ９０のイン・ビトロ阻害剤ではあるものの、含硫求核剤に関するこの代謝不安定性はイン・ビボで用いることを困難にする。ＫＦ５５８２３（５）またはＫＦ２５７０６のようなより一層安定であるオキシム誘導体がＫｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ社によって開発されている（Ｓｏｇａ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９９），５９，２９３１−２９３８）。
【００１５】
【化２】
Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社によるゼアラレノン（６）（ＷＯ２００３／０４１６４３）または化合物（７−９）のような、ラディシコールに関する天然起源の構造も近年記載されている。
【００１６】
【化３】
【００１７】
特許出願ＵＳ２００６／０８９４９５は、アンサマイシン誘導体のようなキノン環およびラディシコール類似体のようなレゾルシノール環を含む混合化合物をＨｓｐ９０阻害剤として記載する。
【００１８】
天然起源のＨｓｐ９０阻害剤、ノボビオシン（１０）はこのタンパク質のＣ−末端ドメイン内に位置する異なるＡＴＰ部位に結合する（Ｉｔｏｈ Ｈ．ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．（１９９９），３４３，６９７−７０３）。ノボビオシンの簡素化誘導体が、近年、ノボビオシンこれ自体よりも強力なＨｓｐ９０の阻害剤として同定されている（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２００５），１２７（３７），１２７７８−１２７７９）。
【００１９】
【化４】
【００２０】
特許出願ＷＯ２００６／０５０５０１およびＵＳ２００７／２７０４５２はノボビオシン類似体をＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００２１】
特許出願ＷＯ２００７／１１７４６６はセラストロールおよびゲズニンの誘導体をＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００２２】
ピパラマイシンまたはＩＣＩ１０１と呼ばれるデプシペプチドもＨｓｐ９０のＡＴＰ部位の非競合性阻害剤として記載されている（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（２００４），３１０，１２８８−１２９５）。
【００２３】
ＫＨＳＳＧＣＡＦＬノナペプチドであるシェルペルジン（ｓｈｅｒｐｅｒｄｉｎｅ）はスルビビンのＫ７９−Ｋ９０配列（ＫＨＳＳＧＣＡＦＬＳＶＫ）の一部を模倣し、イン・ビトロでＩＡＰファミリーのタンパク質のＨｓｐ９０との相互作用を遮断する（ＷＯ２００６／０１４７４４）。
【００２４】
オトフェルリン型の配列（ＹＳＬＰＧＹＭＶＫＫＬＬＧＡ）を含む小ペプチドが、近年、Ｈｓｐ９０阻害剤として記載されている（ＷＯ２００５／０７２７６６）。
【００２５】
化合物ＰＵ３（１１）（Ｃｈｉｏｓｉｓ ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．（２００１），８，２８９−２９９）およびＰＵ２４ＦＣｌ（１２）（Ｃｈｉｏｓｉｓ ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒ．Ｃａｎｃ．Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ（２００３），３，３７１−３７６；ＷＯ２００２／０３６０７５）のようなプリンもＨｓｐ９０阻害剤として記載されている：
【００２６】
【化５】
【００２７】
プリン誘導体ＣＮＦ２０２４（１３）が、近年、Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈとの協同で、Ｃｏｎｆｏｒｍａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社によって臨床的に導入されている（ＷＯ２００６／０８４０３０）。
【００２８】
【化６】
【００２９】
特許出願ＦＲ２８８０５４０（Ａｖｅｎｔｉｓ）はＨｓｐ９０阻害性プリンの別のファミリーを主張する。
【００３０】
特許出願ＷＯ２００４／０７２０８０（Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ）は８−ヘテロアリール−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンの１ファミリーをｈｓｐ９０活性の調節因子として主張する。
【００３１】
特許出願ＷＯ２００４／０２８４３４（Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）は、アミノプリン、アミノピロロピリミジン、アミノピラゾロピリミジンおよびアミノトリアゾロピリミジンをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００３２】
特許出願ＷＯ２００４／０５００８７（Ｒｉｂｏｔａｒｇｅｔ／Ｖｅｒｎａｌｉｓ）は、Ｈｓｐ９０シャペロンのような熱ショックタンパク質の阻害に関する病理の治療に用いることができる、ピラゾールの１ファミリーを主張する。
【００３３】
特許出願ＷＯ２００４／０５６７８２（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）は、Ｈｓｐ９０シャペロンのような熱ショックタンパク質の阻害に関する病理の治療に用いることができる、ピラゾールの新規ファミリーを主張する。
【００３４】
特許出願ＷＯ２００４／０７０５１（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）は、Ｈｓｐ９０シャペロンのような熱ショックタンパク質の阻害に関連する病理の治療に用いることができる、アリールイソオキサゾール誘導体を主張する。
【００３５】
特許出願ＷＯ２００４／０９６２１２（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）は、Ｈｓｐ９０シャペロンのような熱ショックタンパク質の阻害に関連する病理の治療に用いることができる、ピラゾールの第３ファミリーを主張する。
【００３６】
特許出願ＷＯ２００５／００３００（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）は、より一般的には、Ｈｓｐ９０シャペロンのような熱ショックタンパク質の阻害に関連する病理の治療に用いることができる、アリール基で置換された５員複素環を主張する。
【００３７】
特許出願ＪＰ２００５／２２５７８７（Ｎｉｐｐｏｎ Ｋａｙａｋｕ）はピラゾールの別のファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００３８】
特許出願ＷＯ２００５／００７７８（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ）はベンゾフェノン誘導体の１ファミリーを、腫瘍の治療に用いることができる、Ｈｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００３９】
特許出願ＷＯ２００５／０６３２２（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ）はレゾルシノール誘導体の１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００４０】
特許出願ＷＯ２００５／０５１８０８（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ）はレゾルシニル安息香酸誘導体の１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００４１】
特許出願ＷＯ２００５／０２１５５２、ＷＯ２００５／００３４９５０、ＷＯ２００６／０８５０３、ＷＯ２００６／０７９７８９およびＷＯ２００６／０９００９４（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）は、Ｈｓｐ９０シャペロンのような熱ショックタンパク質の阻害に関する病理の治療に用いることができる、ピリミドチオフェンまたはピリドチオフェンのファミリーを主張する。
【００４２】
出願ＷＯ２００６／０１８０８２（Ｍｅｒｃｋ）はピラゾールの別のファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００４３】
出願ＷＯ２００６／０１０５９５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）はインダゾールのファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００４４】
出願ＷＯ２００６／０１０５９４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）はジヒドロベンゾイミダゾロンの１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００４５】
特許出願ＷＯ２００６／０５５７６０（Ｓｙｎｔａ Ｐｈａｒｍａ）はジアリールトリアゾールの１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００４６】
特許出願ＷＯ２００６／０８７０７７（Ｍｅｒｃｋ）は（ｓ−トリアゾル−３−イル）フェノールの１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００４７】
特許出願ＦＲ２８８２３６１（Ａｖｅｎｔｉｓ）は３−アリール−１，２−ベンゾイソオキサゾールの１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００４８】
特許出願ＷＯ２００６／０９１９６３（Ｓｅｒｅｎｅｘ）はテトラヒドロインドロンおよびテトラヒドロインダゾロンのファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００４９】
特許出願ＤＥ１０２００５０９４４０（Ｍｅｒｃｋ）はチエノピリジンの１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００５０】
特許出願ＷＯ２００６／０９５７８３（Ｎｉｐｐｏｎ Ｋａｙａｋｕ）はトリアゾールの１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００５１】
特許出願ＷＯ２００６／１０１０５２（Ｎｉｐｐｏｎ Ｋａｙａｋｕ）はアセチレン誘導体の１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００５２】
特許出願ＷＯ２００６／１０５３７２（Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）はアルキニルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００５３】
特許出願ＦＲ２８８４２５２（Ａｖｅｎｔｉｓ）はイソインドールの１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００５４】
特許出願ＷＯ２００６／１００９０７５（Ａｓｔｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）はベンズアミドの１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００５５】
特許出願ＷＯ２００６／１０９０８５（Ａｓｔｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）はヒドロキシベンズアミドの１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００５６】
特許出願ＷＯ２００６／１１３４９８（Ｃｈｉｒｏｎ）は２−アミノキナゾリン−５−オンの１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００５７】
特許出願ＪＰ２００６０６７５５（Ｎｉｐｐｏｎ Ｋａｙａｋｕ）はピラゾールの１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００５８】
特許出願ＷＯ２００６／１１７６６９（Ｐｆｉｚｅｒ）はヒドロキシアリールカルボキサミドの１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００５９】
特許出願ＷＯ２００６／１２２６３１およびＤＥ１０２００６００８８９０（Ｍｅｒｃｋ ＧｍｂＨ）はアミノ−２−フェニル−４−キナゾリンの１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００６０】
特許出願ＷＯ２００６／１２３０６１（Ａｖｅｎｔｉｓ）はアザベンゾイミダゾリルフルオレンまたはベンゾイミダゾリルフルオレン誘導体の１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００６１】
特許出願ＷＯ２００６／１２３０６５（Ａｓｔｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）はアジナミン（ａｚｉｎａｍｉｎｅｓ）（アミノ−２−ピリミジンまたはトリアジン）の１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００６２】
特許出願ＷＯ２００６／１２５５３１（Ｍｅｒｃｋ ＧｍｂＨ）はチエノ［２，３ｂ］ピリジンの１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００６３】
特許出願ＷＯ２００６／１２５８１３およびＷＯ２００６／１２５８１５（Ａｌｔａｎａ Ｐｈａｒｍａ）はテトラヒドロピリドチオフェンの１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００６４】
特許出願ＷＯ２００７／０１７０６９（Ｍｅｒｃｋ ＧｍｂＨ）はアデニン誘導体の１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００６５】
特許出願ＷＯ２００７／０２１８７７およびＷＯ２００７／０１９６６（Ｓｙｎｔａ Ｐｈａｒｍａ）は、それぞれ、アリールピラゾールおよびアリールイミダゾールのファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００６６】
特許出願ＷＯ２００７／０２２０４２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）はピリミジルアミノベンズアミドの１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００６７】
特許出願ＷＯ２００７／０３４１８５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）はヘテロアリールプリンの１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００６８】
特許出願ＷＯ２００７／０４１３６２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は２−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オンの１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００６９】
特許出願ＷＯ２００７／１０４９４４（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）はピロロ［２，３ｂ］ピリジンの１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００７０】
特許出願ＵＳ２００７／１０５８６２はアゾール誘導体の１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００７１】
特許出願ＷＯ２００７／１２９０６２（Ａｓｔｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）はジアゾール（アリールピラゾール）の１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００７２】
特許出願ＵＳ２００７／１２９３３４（Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）はアリールチオプリンの１ファミリーを経口的に活性であるＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００７３】
特許出願ＷＯ２００７／１５５８０９（Ｓｙｎｔａ Ｐｈａｒｍａ）はフェニルトリアゾールのファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００７４】
特許出願ＷＯ２００７／０９２４９６（Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）は７，９−ジヒドロプリン−８−オンの１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００７５】
特許出願ＷＯ２００７／２０７９８４（Ｓｅｒｅｎｅｘ）はシクロヘキシルアミノベンゼン誘導体の１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００７６】
特許出願ＤＥ１０２０６０２３３３６およびＤＥ１０２０６０２３３３７（Ｍｅｒｃｋ ＧｍｂＨ）は、それぞれ、１，５−ジフェニルピラゾールおよび１，５−ジフェニルトリアゾールのファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００７７】
特許出願ＷＯ２００７／１３４２９８（Ｍｙｒｉａｄ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）はプリンアミンの１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００７８】
特許出願ＷＯ２００７／１３８９９４（Ｃｈｕｇａｉ）は２−アミノピリミジンまたは２−アミノトリアジンのファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００７９】
特許出願ＷＯ２００７／１３９９５１、ＷＯ２００７／１３９９５２、ＷＯ２００７／１３９９６０、ＷＯ２００７／１３９９６７、ＷＯ２００７／１３９９６８、ＷＯ２００７／１３９９５５およびＷＯ２００７／１４０００２（Ｓｙｎｔａ Ｐｈａｒｍａ）はトリアゾールのファミリーをＨｓｐ９０阻害剤および非ホジキン型リンパ腫を治療するための薬剤として主張する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００８０】
【特許文献１】国際公開第２００５／０６３７１４号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００６／０１９９４１号明細書
【特許文献３】国際公開第２００６／０１６７７３号
【特許文献４】米国特許第６８５５７０５号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００５／０２６８９４号明細書
【特許文献６】国際公開第２００６／０５０４７７号
【特許文献７】米国特許出願公開第２００６／２０５７０５号明細書
【特許文献８】国際公開第２００７／００１０４９号
【特許文献９】国際公開第２００７／０６４９２６号
【特許文献１０】国際公開第２００７／０７４３４７号
【特許文献１１】国際公開第２００７／０９８２２９号
【特許文献１２】国際公開第２００７／１２８８２７号
【特許文献１３】国際公開第２００７／１２８８２９号
【特許文献１４】国際公開第２００３／０４１６４３号
【特許文献１５】米国特許出願公開第２００６／０８９４９５号明細書
【特許文献１６】国際公開第２００６／０５０５０１号
【特許文献１７】米国特許出願公開第２００７／２７０４５２号明細書
【特許文献１８】国際公開第２００７／１１７４６６号
【特許文献１９】国際公開第２００６／０１４７４４号
【特許文献２０】国際公開第２００５／０７２７６６号
【特許文献２１】国際公開第２００２／０３６０７５号
【特許文献２２】国際公開第２００６／０８４０３０号
【特許文献２３】仏国特許第２８８０５４０号明細書
【特許文献２４】国際公開第２００４／０７２０８０号
【特許文献２５】国際公開第２００４／０２８４３４号
【特許文献２６】国際公開第２００４／０５００８７号
【特許文献２７】国際公開第２００４／０５６７８２号
【特許文献２８】国際公開第２００４／０７０５１号
【特許文献２９】国際公開第２００４／０９６２１２号
【特許文献３０】国際公開第２００５／００３００号
【特許文献３１】特許第２００５／２２５７８７号明細書
【特許文献３２】国際公開第２００５／００７７８号
【特許文献３３】国際公開第２００５／０６３２２号
【特許文献３４】国際公開第２００５／０５１８０８号
【特許文献３５】国際公開第２００５／０２１５５２号
【特許文献３６】国際公開第２００５／００３４９５０号
【特許文献３７】国際公開第２００６／０８５０３号
【特許文献３８】国際公開第２００６／０７９７８９号
【特許文献３９】国際公開第２００６／０９００９４号
【特許文献４０】国際公開第２００６／０１８０８２号
【特許文献４１】国際公開第２００６／０１０５９５号
【特許文献４２】国際公開第２００６／０１０５９４号
【特許文献４３】国際公開第２００６／０５５７６０号
【特許文献４４】国際公開第２００６／０８７０７７号
【特許文献４５】仏国特許第２８８２３６１号明細書
【特許文献４６】国際公開第２００６／０９１９６３号
【特許文献４７】独国特許第１０２００５０９４４０号明細書
【特許文献４８】国際公開第２００６／０９５７８３号
【特許文献４９】国際公開第２００６／１０１０５２号
【特許文献５０】国際公開第２００６／１０５３７２号
【特許文献５１】仏国特許第２８８４２５２号明細書
【特許文献５２】国際公開第２００６／１００９０７５号
【特許文献５３】国際公開第２００６／１０９０８５号
【特許文献５４】国際公開第２００６／１１３４９８号
【特許文献５５】特許第２００６０６７５５号明細書
【特許文献５６】国際公開第２００６／１１７６６９号
【特許文献５７】国際公開第２００６／１２２６３１号
【特許文献５８】独国特許第１０２００６００８８９０号明細書
【特許文献５９】国際公開第２００６／１２３０６１号
【特許文献６０】国際公開第２００６／１２３０６５号
【特許文献６１】国際公開第２００６／１２５５３１号
【特許文献６２】国際公開第２００６／１２５８１３号
【特許文献６３】国際公開第２００６／１２５８１５号
【特許文献６４】国際公開第２００７／０１７０６９号
【特許文献６５】国際公開第２００７／０２１８７７号
【特許文献６６】国際公開第２００７／０１９６６号
【特許文献６７】国際公開第２００７／０２２０４２号
【特許文献６８】国際公開第２００７／０３４１８５号
【特許文献６９】国際公開第２００７／０４１３６２号
【特許文献７０】国際公開第２００７／１０４９４４号
【特許文献７１】米国特許出願公開第２００７／１０５８６２号明細書
【特許文献７２】国際公開第２００７／１２９０６２号
【特許文献７３】米国特許出願公開第２００７／１２９３３４号明細書
【特許文献７４】国際公開第２００７／１５５８０９号
【特許文献７５】国際公開第２００７／０９２４９６号
【特許文献７６】国際公開第２００７／２０７９８４号
【特許文献７７】独国特許第１０２０６０２３３３６号明細書
【特許文献７８】独国特許第１０２０６０２３３３７号明細書
【特許文献７９】国際公開第２００７／１３４２９８号
【特許文献８０】国際公開第２００７／１３８９９４号
【特許文献８１】国際公開第２００７／１３９９５１号
【特許文献８２】国際公開第２００７／１３９９５２号
【特許文献８３】国際公開第２００７／１３９９６０号
【特許文献８４】国際公開第２００７／１３９９６７号
【特許文献８５】国際公開第２００７／１３９９６８号
【特許文献８６】国際公開第２００７／１３９９５５号
【特許文献８７】国際公開第２００７／１４０００２号
【非特許文献】
【００８１】
【非特許文献１】Ｊｏｌｌｙ Ｃ．ａｎｄ Ｍｏｒｉｍｏｔｏ Ｒ．Ｉ．，Ｊ．Ｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．（２０００），９２，１５６４−７２
【非特許文献２】Ｓｍｉｔｈ Ｄ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖ．（１９９８），５０，４９３−５１３
【非特許文献３】Ｓｍｉｔｈ Ｄ．Ｆ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｃｅｌｌ，１６５−１７８，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ ２００１
【非特許文献４】Ｍｏｌｏｎｅｙ Ａ．ａｎｄ Ｗｏｒｋｍａｎ Ｐ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．（２００２），２（１），３−２４
【非特許文献５】Ｃｈｉｏｓｉｓ ｅｔ ａｌ，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ（２００４），９，８８１−８８８
【非特許文献６】Ｈａｎａｈａｎ Ｄ．ａｎｄ Ｗｅｉｎｂｅｒｇ Ｒ．Ａ．Ｃｅｌｌ（２００２），１００，５７−７０
【非特許文献７】Ｅｕｓｔａｃｅ Ｂ．Ｋ．ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ（２００４），６，５０７−５１４
【非特許文献８】Ｎｅｃｋｅｒｓ Ｌ ａｎｄ Ｎｅｃｋｅｒｓ Ｋ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ（２００２），７，２７７−２８８
【非特許文献９】Ｎｅｃｋｅｒｓ Ｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（２００３），１０，７３３−７３９
【非特許文献１０】Ｐｉｐｅｒ Ｐ．Ｗ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ（２００１），２，１６０６−１６１０
【非特許文献１１】Ｔｙｔｅｌｌ Ｍ．ａｎｄ Ｈｏｏｐｅｒ Ｐ．Ｌ．，Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ（２００１），５，２６７−２８７
【非特許文献１２】Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ６：１１，２００５
【非特許文献１３】Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １０：１３０７，２００１
【非特許文献１４】Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓ．６７：４６１，２００２
【非特許文献１５】Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １０：４０２，２００４
【非特許文献１６】Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１９：８０３３，１９９９
【非特許文献１７】Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１８：４９４９，１９９８
【非特許文献１８】Ｍａｌａｒｉａ Ｊｏｕｒｎａｌ ２：３０，２００３
【非特許文献１９】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：１８３３６，２００３
【非特許文献２０】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：４６６９２，２００４
【非特許文献２１】Ｉｎｔ．Ｊ．ｆｏｒ Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ ３５：６２７，２００５
【非特許文献２２】Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３５０：７２３，２００５
【非特許文献２３】Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０９：２１８５，２００５
【非特許文献２４】Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５：４０３，２００５
【非特許文献２５】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９３：１０６０，１９９６
【非特許文献２６】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９８：１３９３１，２００１
【非特許文献２７】Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ４８：８６７，２００４
【非特許文献２８】Ｊ．ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ７９：４５５７，２００５
【非特許文献２９】Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １１：１０８８，２００５
【非特許文献３０】Ｐｒｏｄｒｏｍｏｕ Ｃ．ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ（１９９７），９０，６５−７５
【非特許文献３１】Ｒｏｅ Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．（１９９９），４２，２６０−６６
【非特許文献３２】Ｓｏｇａ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９９），５９，２９３１−２９３８
【非特許文献３３】Ｉｔｏｈ Ｈ．ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．（１９９９），３４３，６９７−７０３
【非特許文献３４】Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２００５），１２７（３７），１２７７８−１２７７９
【非特許文献３５】Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（２００４），３１０，１２８８−１２９５
【非特許文献３６】Ｃｈｉｏｓｉｓ ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．（２００１），８，２８９−２９９
【非特許文献３７】Ｃｈｉｏｓｉｓ ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒ．Ｃａｎｃ．Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ（２００３），３，３７１−３７６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００８２】
本発明は式（Ｉ）の生成物であるピロロ［１，２−ａ］インドール誘導体に関し、
【００８３】
【化７】
式中：
Ｈｅｔは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含有する５から１１環メンバーを有し、任意に、以下で説明されるような同一であっても異なっていてもよい１以上の基Ｒ１またはＲ’１で置換される、ジヒドロまたはテトラヒドロ型の、単環式または二環式、芳香族または部分的不飽和複素環を表し、
ＲはＸ−（Ａ−Ｂ）ｎ−ＣＯＮＨ２、Ｘ−（Ａ−Ｂ）ｎ−Ｏ−ＣＯＮＨ２、Ｘ−（Ａ−Ｂ）ｎ−ＮＨ−ＣＯＮＨ２、Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロシクロアルキル、Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−アリールおよびＸ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールからなる群より選択され、Ｘは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ−ＣＳ、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−；−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−；−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）２−ＳＯ２−；−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−を表し；同一であっても異なっていてもよいＡおよびＢは、独立に、単結合、ＣＨ２、ＣＨ−アルキルまたはＣＨ−アラルキルを表し、ｎ＝１または２であり、並びにｍ＝０または１であり；
同一であっても異なっていてもよいＲ１および／またはＲ’１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、フェニルアルコキシ、アルキルチオ、遊離形態にあるか、またはアルキル基でエステル化されたカルボキシル、カルボキサミド、ＣＯ−ＮＨ（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、スルホンアミド、ＮＨ−ＳＯ２−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨアルキルおよびＳ（Ｏ２）−Ｎ（アルキル）２で構成される群内にあり、すべてのアルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基はハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される、同一であっても異なっていてもよい、１以上の基でこれ自体任意に置換され；
前記式（Ｉ）の生成物は、すべての可能な互変異性および異性形態：ラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性の形態であり、並びに、式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸もしくは無機および有機塩基の付加塩、並びに、一般式（Ｉ）の生成物のプロドラッグ。
【発明を実施するための形態】
【００８４】
式（Ｉ）の生成物において、および以下の文書において、指示される用語は以下の意味を有する：
「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、好ましくは、フッ素、塩素または臭素を示す。
【００８５】
「アルキル基」という用語は多くとも１２個の炭素原子を含有し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ｔｅｒｔ−ヘキシル並びに、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシル基並びに、これらの直鎖または分岐鎖位置異性体から選択される、直鎖または分岐鎖基を示す。より具体的には、多くとも６個の炭素原子を有するアルキル基、特に、以下の基を挙げることができる：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、直鎖であっても分岐鎖であってもよいペンチル、直鎖であっても分岐鎖であってもよいヘキシル。
【００８６】
「アルコキシ基」という用語は、多くとも１２個の炭素原子、好ましくは６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖基であって、例えば、以下の基から選択されるものを示す：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、直鎖、第２または第３ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシまたはヘプトキシおよび、その上、これらの直鎖または分岐鎖位置異性体。
【００８７】
「アルキルチオ」または「アルキル−Ｓ−」という用語は多くとも１２個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖基を示し、特に、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオおよびヘプチルチオ基を表す。イオウ原子を含有する基において、イオウ原子はＳＯまたはＳ（Ｏ）２基に酸化されていてもよい。
【００８８】
「カルボキサミド」という用語はＣＯＮＨ２を示す。
【００８９】
「スルホンアミド」という用語はＳＯ２ＮＨ２を示す。
【００９０】
「アシルまたはｒ−ＣＯ−基」という用語は、基ｒが水素原子またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルもしくはアリール基を表し、これらの基は上述の値を有し、および，任意に、指示されるように置換される、多くとも１２個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖基を示す：例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルまたはベンゾイル基、さもなければバレリル、ヘキサノイル、アクリロイル、クロトノイルまたはカルバモイル基を挙げることができる。
【００９１】
「シクロアルキル基」という用語は３から１０の環メンバーを含有する単環式または二環式炭素環式基を示し、特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を示す。
【００９２】
「シクロアルキルアルキル基」という用語はシクロアルキルおよびアルキルが上述の値から選択される基を示す：従って、この基は、例えば、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘプチルメチル基を示す。
【００９３】
「アシルオキシ基」という用語は、アシルが上述の意味を有する、アシル−Ｏ−基を意味しようとするものである：例えば、アセトキシまたはプロピオニルオキシ基が挙げられる。
【００９４】
「アシルアミノ基」という用語は、アシルが上述の意味を有する、アシル−Ｎ−基を意味しようとするものである。
【００９５】
「アリール基」という用語は、単環式であるか、または縮合環からなる、炭素環式不飽和基を示す。このようなアリール基の例として、フェニルまたはナフチル基を挙げることができる。
【００９６】
「アリールアルキル」という用語は、任意に置換される、上述のアルキル基および、任意に置換される、これも上述のアリール基の組み合わせから生じる基を意味しようとするものである：例えば、ベンジル、フェニルエチル、２−フェネチル、トリフェニルメチルまたはナフタレンメチル基を挙げることができる。
【００９７】
「複素環基」は、酸素、窒素またはイオウ原子から選択される、同一であっても異なっていてもよい１個以上のヘテロ原子が割り込む４から１０の環メンバーからなる、飽和（ヘテロシクロアルキル）または部分的もしくは完全不飽和（ヘテロアリール）炭素環式基を示す。
【００９８】
ヘテロシクロアルキル基として、特に、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、チオオキソラン（ｔｈｉｏｏｘｏｌａｎｅ）、チオオキサン（ｔｈｉｏｏｘａｎｅ）、オキシラニル、オキソラニル、ジオキソラニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジン−２，４−ジオン、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフリル、ヘキサヒドロピラン、テトラヒドロチエニル、クロマニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ペルヒドロピラニル、ピリンドリニル（ｐｙｒｉｎｄｏｌｉｎｙｌ）、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルまたはチオアゾリジニル基を挙げることができ、これらすべての基は任意に置換される。
【００９９】
ヘテロシクロアルキル基のうち、特に、任意に置換されるピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、任意に置換されるピペリジル、任意に置換されるピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピランまたはチアゾリジニル基を挙げることができる。
【０１００】
「ヘテロシクロアルキルアルキル基」という用語はヘテロシクロアルキルおよびアルキル残基が上の意味を有する基を意味しようとするものである。
【０１０１】
５つの環メンバーを有するヘテロアリール基のうち、フリル、ピロリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニルおよびトリアゾリル基を挙げることができる。
【０１０２】
６つの環メンバーを有するヘテロアリール基のうち、特に、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルのようなピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基並びにピラジニル基を挙げることができる。
【０１０３】
イオウ、窒素および酸素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する縮合ヘテロアリール基として、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾピロリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピラジニル、プリニル、ピロロピリミジニル、ピロロピリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、チオナフチル、クロメニル、インドリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリルおよびナフチリジニルを挙げることができる。
【０１０４】
「アルキルアミノ基」という用語はアルキル基が上述のアルキル基から選択される基を意味しようとするものである。多くとも４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましく、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノまたは直鎖もしくは分岐鎖ブチルアミノ基を挙げることができる。
【０１０５】
「ジアルキルアミノ基」という用語は、同一であっても異なっていてもよいアルキル基が上述のアルキル基から選択される基を意味しようとするものである。上述のように、多くとも４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましく、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基または、直鎖であっても分岐鎖であってもよい、メチルエチルアミノ基を挙げることができる。
【０１０６】
「患者」という用語はヒトを示すが、他の哺乳動物をも示す。
【０１０７】
「プロドラッグ」という用語はイン・ビボで代謝機構（例えば、加水分解）によって式（Ｉ）の生成物に変換することができる生成物を示す。例えば、ヒドロキシル基を含有する式（Ｉ）の生成物のエステルは、イン・ビボで、加水分解によってこの親分子に変換することができる。その代わりに、カルボキシル基を含有する式（Ｉ）の生成物のエステルを、イン・ビボで、加水分解によってこの親分子に変換することもできる。
【０１０８】
例として、アセテート、シトレート、ラクテート、タートレート、マロネート、オキサレート、サリチレート、プロピオネート、スクシネート、フマレート、マレエート、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエート、ゲンチセート、イセチオネート、ジ−ｐ−トルオイルタートレート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、カンファースルホネート、シクロヘキシルスルファメートおよびキネートのような、ヒドロキシル基を含有する式（Ｉ）の生成物のエステルを挙げることができる。
【０１０９】
ヒドロキシル基を含有する式（Ｉ）の生成物の特に有用なエステルは、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，ｐａｇｅ ２５０３−２５０７によって記述されるもののような酸残基から調製することができる：これらのエステルには、特に、置換（アミノメチル）ベンゾエート、２つのアルキル基が一緒に結合していてもよく、または酸素原子もしくは、任意に、置換窒素原子、即ち、アルキル化窒素原子が割り込んでいてもよい、ジアルキルアミノメチルベンゾエート、さもなければ（モルホリノメチル）ベンゾエート、例えば、３−もしくは４−（モルホリノメチル）ベンゾエートおよび（４−アルキルピペラジン−１−イル）ベンゾエート、例えば、３−もしくは４−（４−アルキルピペラジン−１−イル）ベンゾエートが含まれる。
【０１１０】
式（Ｉ）の生成物のカルボキシル基は塩化またはエステル化することができる。
【０１１１】
立体異性体は，この広い意味で、特に、置換基がアキシャルまたはエクアトリアル位にあり得る一置換シクロヘキサンおよびエタン誘導体の様々な可能な回転立体配座におけるような、同じ構造式を有してはいるがこの様々な基が空間内で異なるように配置される化合物の異性と定義できることを思い起こしてもよい。しかしながら、二重結合または環のいずれかに結合した置換基の異なる空間配置のため、別のタイプの立体異性が存在し、これらはしばしば幾何異性またはシス−トランス異性と呼ばれる。「立体異性体」という用語は本出願においてはこの最も広い意味で用いられ、従って、上に示されるすべての化合物に関する。
【０１１２】
従って、本発明は、特に、上で定義される式（Ｉ）の生成物であって、Ｈｅｔが、特に少なくとも１個の窒素原子を含有し、および、任意に、同一であっても異なっていてもよい上で定義される１以上の基Ｒ１またはＲ’１で置換される、上で定義される複素環を表し、並びにＲが上または以下で指示される定義のいずれか１つを有する生成物に関し、
前記式（Ｉ）の生成物はすべての可能な互変異性および異性形態：ラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性の形態であり、並びに、式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩、並びに、一般式（Ｉ）の生成物のプロドラッグ。
【０１１３】
従って、本発明は、特に、上で定義される式（Ｉ）の生成物であって：
Ｈｅｔが以下から構成される群より選択され：
【０１１４】
【化８】
同一であっても異なっていてもよいＲ１および／またはＲ’１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ（メチルチオ）、遊離形態にあるか、またはアルキル基でエステル化されたカルボキシル、カルボキサミド、ＣＯ−ＮＨ（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、スルホンアミド、ＮＨ−ＳＯ２−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ（アルキル）およびＳ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２で構成される群のうちにあり、すべてのアルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基はこれら自体、任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される、同一であっても異なっていてもよい、１以上の基で置換される、生成物に関し、
前記式（Ｉ）の生成物の置換基Ｒは上または以下で定義される値から選択され、
前記式（Ｉ）の生成物はすべての可能な互変異性および異性形態：ラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性の形態であり、並びに、式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩、並びに、一般式（Ｉ）の生成物のプロドラッグ。
【０１１５】
従って、本発明は、特に、上で定義される式（Ｉ）の生成物であって、Ｈｅｔが、上で定義される同一であっても異なっていてもよい１以上の基Ｒ１またはＲ’１で任意に置換される、上で定義される複素環を表し、並びにＲが、特に、上または以下で定義されるＸ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール基を表し、式中、Ｘは、特に、−ＮＨ−ＣＯ−を表し、ｍは、特に、０を表す生成物に関し、前記式（Ｉ）の生成物はすべての可能な互変異性および異性形態：ラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性の形態であり、並びに、式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩、並びに、一般式（Ｉ）の生成物のプロドラッグ。
【０１１６】
従って、本発明は、特に、上で定義される式（Ｉ）の生成物であって、Ｈｅｔが、上で定義される同一であっても異なっていてもよい１以上の基Ｒ１またはＲ’１で任意に置換される、上で定義される複素環を表し、並びにＲが以下で構成される群：
【０１１７】
【化９】
から選択される生成物に関し、前記式（Ｉ）の生成物はすべての可能な互変異性および異性形態：ラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性の形態であり、並びに、式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩、並びに、一般式（Ｉ）の生成物のプロドラッグ。
【０１１８】
従って、本発明は、特に、上または以下で定義される式（Ｉ）の生成物であって：
Ｈｅｔが以下で構成される群のうちで選択され：
【０１１９】
【化１０】
Ｒが以下で構成される群より選択され：
【０１２０】
【化１１】
Ｒ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−ＯＭｅ、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２およびＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２で構成される群より選択され；
Ｒ’１がＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅおよびＯＭｅで構成される群のうちにあり；
Ｒ”１がＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、Ｏ−（ＣＨ２）３−ＯＭｅおよびＯ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｍｅ）２で構成される群のうちにある、生成物に関し、
前記式（Ｉ）の生成物はすべての可能な互変異性および異性形態：ラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性の形態であり、並びに、式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩、並びに、一般式（Ｉ）の生成物のプロドラッグ。
【０１２１】
従って、本発明は、特に、上または以下で定義される式（Ｉ）の生成物であって：
Ｈｅｔが以下で構成される群より選択され：
【０１２２】
【化１２】
Ｒが以下で構成される群より選択され：
【０１２３】
【化１３】
Ｒ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−ＯＭｅ、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２およびＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２で構成される群のうちにあり；
Ｒ’１がＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅおよびＯＭｅで構成される群のうちにあり；
Ｒ”１がＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、Ｏ−（ＣＨ２）３−ＯＭｅおよびＯ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｍｅ）２で構成される群のうちにある、生成物に関し、
前記式（Ｉ）の生成物はすべての可能な異性形態：ラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性の形態であり、並びに、無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩。
【０１２４】
本発明の一主題は、特に、上で定義される式（Ｉ）の生成物であって：
Ｈｅｔが以下で構成される群より選択され：
【０１２５】
【化１４】
ここで：
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−ＯＭｅ、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２またはＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２を表し；
Ｒ’１はＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅまたはＯＭｅを表し；
Ｒ”１はＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、Ｏ−（ＣＨ２）３−ＯＭｅまたはＯ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｍｅ）２を表し；
およびＲが以下で構成される群：
【０１２６】
【化１５】
より選択される生成物並びに、そのプロドラッグであり、前記式（Ｉ）の生成物はすべての可能な異性形態：互変異性、ラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性の形態であり、並びに、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩。
【０１２７】
本発明の一主題は、より具体的には、この名称が以下に示される、上で定義される式（Ｉ）の生成物：
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸［５−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イル］アミド、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（５−キノリン−３−イル−９Ｈ−ピロロ−［１，２−ａ］インドル−９−イル）アミド、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸［５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−２−イル）−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イル］アミド、
６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸［５−（３Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イル］アミド、
および、その上、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩である。
【０１２８】
本発明による式（Ｉ）の生成物は当業者に公知の方法、特に、以下に記載される方法に従って調製することができる：従って、本発明の一主題は本発明による式（Ｉ）の生成物を合成するための方法、特に、以下のスキームに記載される合成の一般法でもある。
【０１２９】
一般式（Ｉ）の化合物の合成の一般法：
一般式（Ｉ）の生成物は、一般式（ＩＩ）の誘導体から、一般式（ＩＩＩ）の誘導体を用いることにより（方法Ａ）、または一般式（ＩＶ）の誘導体を用いることにより（方法Ｂ）、下記一般スキーム（１）に従って調製することができる：
【０１３０】
【化１６】
従って、本発明の一主題は、特に、上記スキーム（１）を特徴とする、上で定義される式（Ｉ）の生成物の調製方法であり、このスキーム（１）によると、一般式（Ｉ）の生成物を一般式（ＩＩ）の誘導体から、一般式（ＩＩＩ）の誘導体を用いることによって（方法Ａ）、または一般式（ＩＶ）の誘導体を用いることによって（方法Ｂ）調製することができ、並びにスキーム（１）において、置換基ＨｅｔおよびＲは式（Ｉ）の生成物について上に示される意味を有し、ｚはスキーム（１）において上に示される意味を有する。
【０１３１】
本発明の一主題は、以下のスキーム２から１２に従い、式（Ｉ）の生成物および式（Ｉ）の生成物を得るための中間体を調製するための方法でもある。
【０１３２】
一般式（ＩＩ）の化合物の調製
従って、本発明の一主題は、Ｚが臭素、トリフレート基、任意に環状である、ボロン酸もしくはボロネート、カルボキシル基、メチルカルボキシレート基、ヒドロキシル基またはベンジルオキシ基を表す、式（ＩＩ）の生成物の合成方法でもある。
【０１３３】
Ｚがヨウ素原子を表す一般式（ＩＩ）の生成物はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７（６），１４４８に従って得ることができる。
【０１３４】
Ｚが臭素原子を表す一般式（ＩＩ）の生成物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７（６），１４４８に記載される上記方法においてヨウ素原子を臭素原子で置き換えることによって得ることができる。
【０１３５】
Ｚがベンジルオキシ基を表す一般式（ＩＩ）の生成物は、当業者に公知の一般法に従って、特に、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６７，３２（２），４８６に記載されるものを適用することによって得ることができる。
【０１３６】
Ｚがヒドロキシル基を表す一般式（ＩＩ）の生成物は、Ｚがベンジルオキシ基を表す一般式（ＩＩ）の生成物の当業者に公知の一般法による脱ベンジル化によって得ることができる。
【０１３７】
Ｚが
Ｚがトリフルオロメタンスルホニルオキシ基（本発明の残りにおいては「トリフレート」とも呼ぶ。）を表す一般式（ＩＩ）の生成物は、下記スキーム（２）に従い、ジクロロメタンのような有機溶媒中、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下でのＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）のようなトリフルオロメチルスルホン化剤の作用によって得ることができる。
【０１３８】
【化１７】
【０１３９】
Ｚがメチルカルボキシレート基を表す一般式（ＩＩ）の生成物は、下記スキーム（３）に従い、
１，３−ジフェニルホスフィノプロパンのようなホスフィン型配位子の存在下で酢酸パラジウムのようなパラジウム錯体によって触媒される、メタノール中でのカルボニル化反応により、
または、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９８３，６６（７），２１３５に記載される２（１−ピロリル）イソフタル酸ジメチルエステルを用いる、ジクロロメタン中でのＢＢｒ３での環化反応により、
得ることができる：
【０１４０】
【化１８】
【０１４１】
Ｚがカルボキシル基を表す一般式（ＩＩ）の生成物は、当業者に公知の一般法による、ｚがメチルカルボキシレート基を表す一般式（ＩＩ）の化合物の加水分解によって得ることができる。
【０１４２】
Ｚがホルミル基を表す一般式（ＩＩ）の生成物は、当業者に公知の一般法によるプロセスを実施することにより、ｚがメチルカルボキシレート基を表す一般式（ＩＩ）の生成物から得ることができる。
【０１４３】
ｚがクロロカルボニル基を表す一般式（ＩＩ）の生成物は、ｚがカルボキシル基を表す一般式（ＩＩ）の化合物を当業者に公知の一般法に従って塩素化することによって得ることができる。
【０１４４】
Ｚが、任意に環状である、ボロン酸またはボロン酸エステルを表す一般式（ＩＩ）の生成物は、スキーム（４）に従い、５−ブロモピロロ［１，２−ａ］インドル−９−オンに対する低温、テトラヒドロフランのような有機溶媒中でのリチウム塩基、次いで、トリメチルボレート、トリ−ｎ−ブチルボレート、トリイソプロピルボレートまたはピナコリルジボロネートのようなボレートの作用によって、さもなければ、パラジウム（０）触媒の存在下、５−ヨードピロロ［１，２−ａ］インドル−９−オンまたは５−トリフルオロメチルスルホニルオキシピロロ［１，２−ａ］インドル−９−オンから有利に調製することができる。
【０１４５】
【化１９】
【０１４６】
一般式（ＩＩＩ）の化合物の調製
従って、本発明の一主題は、Ｒ１および／またはＲ’１が上で定義される通りであり、Ｈｅｔが以下で構成される群：
【０１４７】
【化２０】
のうちにある、式（ＩＩＩ）の生成物の合成方法でもある。
【０１４８】
より具体的には、Ｈｅｔがイミダゾル−２−イル、トリアゾル−３−イル、ベンゾイミダゾル−２−イルまたはアザベンゾイミダゾル−２−イル型の複素環を表さず、および、任意に、１以上の上で定義される基Ｒ１で置換されるとき、Ｓｕｚｕｋｉ反応条件下、触媒としてのパラジウム（０）誘導体の存在下、スキーム（５）によるプロセスを実施することにより、
ｚがヨウ素原子、臭素原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表す一般式（ＩＩ）の化合物を、酸またはエステルであり得る、複素環式ボロン酸誘導体とカップリングさせることによって、
または、ｚが、メチル、ｎ−ブチル、イソプロピルまたはピナコールエステルのような、任意に環状であるボロン酸またはボロン酸エステルを表す一般式（ＩＩ）の化合物をブロモまたはヨード複素環とカップリングさせることによって、
一般式（ＩＩＩ）の化合物を調製することが本発明によると特に有利である：
【０１４９】
【化２１】
【０１５０】
より具体的には、複素環Ｈｅｔが、この２位を介してピロロ［１，２−ａ］インドル−９−オンの５位に連結する、ベンゾイミダゾールもしくはアゾベンゾイミダゾール型のもの、または、その代わりに、ベンゾオキサゾールもしくはアザベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾールもしくはアザベンゾチアゾール型のものであるとき、スキーム（６）によるプロセスを実施することにより、ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−オンの５位において、オルト−フェニレンジアミンもしくはジアミノピリジン、さもなければオルト−アミノフェノール、オルト−アミノチオフェノールまたは、オルト二置換である、アミノヒドロキシピリジンもしくはアミノメルカプトピリジンの誘導体を酸、酸塩化物、メチルエステルまたはアルデヒドとカップリングさせることによって前記複素環を形成することが特に有利である：
【０１５１】
【化２２】
【０１５２】
ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−オンの５−カルボン酸誘導体が用いられるとき、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）のような当業者に公知のカップリング剤を１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−（（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）またはＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）の存在下で用いて、この酸を活性化することが特に有利である。
【０１５３】
ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−オン５−カルボン酸メチルエステル誘導体が用いられるとき、本発明の脈絡においては、トリメチルアルミニウムの存在下、ジクロロメタンまたはジクロロエタンのようなハロゲン化有機溶媒中でプロセスを実施することが有利である。
【０１５４】
ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−オンの５−カルボキシアルデヒド誘導体が用いられるとき、本発明の脈絡においては：
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，４４８１−８４に従い、シリカの存在下でマイクロ波加熱により；
または、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９５，５１，５８１３−１８に従い、ジクロロジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）の存在下で；
または、Ｅ．Ｐ．５１１１８７に従い、塩化チオニルおよびピリジンの混合物の存在下で；
または、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，３１，６３５−４２に従い、塩化第二鉄の存在下で、
プロセスを実施することが有利である。
【０１５５】
酢酸またはトリフルオロ酢酸および無水トリフルオロ酢酸の混合物のような、中間体アミドの混合物を環化するための様々な条件を本発明の脈絡において用いることができる。本発明の脈絡においては、このタイプの熱環化を酸性媒体中でマイクロ波反応器内で加熱することによって行うことも特に有利である。
【０１５６】
より具体的には、前記複素環が、この２位を介してピロロ［１，２−ａ］−インドル−９−オンの５位に連結する、イミダゾール、オキサゾールまたはチアゾール型のものであるとき、ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−オンの５位における酸、酸塩化物、エステルまたはアルデヒドを用い、スキーム（７）によるプロセスを実施することによって前記複素環を形成することが特に有利である：
【０１５７】
【化２３】
【０１５８】
本発明の脈絡において：
１．前記複素環がイミダゾールまたはイミダゾリンである場合：
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４７（３８），１９９１，８１７７−９４に従い、２−アジドエチルアミンを用いて、
Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．１２（３），２００２、４７１−７５に従い、エチレンジアミンを用いて、
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６（２５），２００３，５４１６−２７に従い、グリオキサールおよびアンモニア水を用いて；
２．前記複素環がオキサゾールまたはオキサゾリンである場合：
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１（７），１９９６，２４８７−９６に従い、２−アジドエタノールを用いて、
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７（８），２００４，１９６９−８６またはＫｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄ．１９８４（７），８８１−４に従い、２−アミノエタノールを用いて、
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３９（２），１９９４，７６７−７８に従い、２−アミノアセトアルデヒドジエチルアセタールを用いて；
３．前記複素環がチアゾールまたはチアゾリンである場合：
Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，８８（２），２００５，１８７−９５に従い、２−クロロエチルアミンおよびローソン試薬を用いて、
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６９（３），２００４，８１１−４またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４１（１８），２０００，３３８１−４に従い、２−アミノエタンチオールを用いて、
プロセスを実施することが特に有利である。
【０１５９】
より一般には、本発明の脈絡において、ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−オンの５位においてトリフレート、臭素化またはヨウ素化誘導体、ボロン酸またはエステル、カルボン酸、カルボン酸のエステルの酸塩化物またはアルデヒドを用い、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ｄ．Ｈ．Ｒ．Ｂａｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ）またはＡｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）またはＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅｓ）に記載されるもののような当業者に公知の合成方法のいずれか１つによって一般式（ＩＩＩ）の生成物の複素環を形成することが有利である。
【０１６０】
一般式（ＩＶ）の化合物の調製
本発明の一主題は、Ｚがカルボン酸エステル基、特に、メチルエステル、ベンジルオキシ基、ヨウ素原子、臭素原子、トリフレート基、ボロン酸もしくはボロン酸エステル、カルボン酸、カルボキシアルデヒドまたはヒドロキシル基を表す式（ＩＶ）の生成物を合成するための方法でもある。
【０１６１】
Ｚがカルボン酸エステル、ベンジルオキシ基、ヨウ素原子、臭素原子、トリフレート基、ボロン酸もしくはボロン酸エステル、カルボン酸、カルボキシアルデヒドまたはヒドロキシル基を表す一般式（ＩＶ）の生成物は、本発明の脈絡において、当業者に公知の一般法、特に、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ｄ．Ｂａｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ）、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ｊ．Ｍａｒｃｈ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）またはＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）に記載されるものに従い、Ｚがカルボン酸エステル、ベンジルオキシ基、ヨウ素原子または臭素原子を表す一般式（ＩＩ）の生成物を反応させることによって有利に調製することができる。スキーム（８）に記載される方法を用いることが特に有利である：
【０１６２】
【化２４】
【０１６３】
一般式（Ｉ）の化合物の調製
化合物（ＩＩＩ）を用いる方法Ａ：
本発明の一主題は、当業者に公知の一般法、特に、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ｄ．Ｂａｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ）、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ｊ．Ｍａｒｃｈ（Ｗｉｌｅｙ ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）またはＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）に記載されるものに従って実施することができる、一般式（ＩＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の生成物を合成するための方法でもある。スキーム（９）の方法を用いることが特に有利である：
【０１６４】
【化２５】
【０１６５】
化合物（ＩＶ）を用いる方法Ｂ：
本発明の一主題は、当業者に公知の一般法、特に、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ｄ．Ｂａｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ）、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ｊ．Ｍａｒｃｈ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）またはＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）に記載されるものに従って実施することができる、一般式（ＩＶ）の化合物から式（Ｉ）の生成物を合成するための方法でもある。
【０１６６】
Ｈｅｔがイミダゾル−２−イル、トリアゾル−３−イル、ベンゾイミダゾル−２−イルまたはアザベンゾイミダゾル−２−イル型の複素環を表さず、および、任意に、上で定義される１以上のＲ１基で置換されるとき、本発明によると、Ｓｕｚｕｋｉ反応条件下、触媒としてのパラジウム（０）誘導体の存在下、スキーム（１０）によるプロセスを実施することにより、
ｚがヨウ素原子、臭素原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表す一般式（ＩＶ）の化合物を、酸であってもエステルであってもよい、複素環式ボロン酸誘導体とカップリングさせることによって、
または、ｚがボロン酸または、メチル、ｎ−ブチル、イソプロピルもしくはピナコールエステルのような、任意に環状の、ボロン酸エステルを表す一般式（ＩＶ）の化合物をブロモまたはヨード複素環とカップリングさせることによって、
一般式（Ｉ）の化合物を調製することが特に有利である：
【０１６７】
【化２６】
【０１６８】
より具体的には、複素環Ｈｅｔが、この２位を介してピロロ−［１，２−ａ］インドールの５位に連結する、ベンゾイミダゾールもしくはアザベンゾイミダゾール型または、その代わりに、ベンゾオキサゾールもしくはアザベンゾオキサゾール型またはベンゾチアゾールもしくはアザベンゾチアゾール型のものであるとき、スキーム（１１）によるプロセスを実施することにより、オルト−フェニレンジアミンもしくはジアミノピリジン、さもなければオルト−アミノフェノール、オルト−アミノチオフェノールまたは、オルト−二置換である、アミノヒドロキシピリジンもしくはアミノメルカプトピリジンの誘導体をピロロ［１，２−ａ］インドールの５位の酸、酸塩化物、メチルエステルまたはカルボキシアルデヒドとカップリングさせることによって前記複素環を形成することが特に有利である：
【０１６９】
【化２７】
【０１７０】
ピロロ［１，２−ａ］インドールの５−カルボン酸誘導体が用いられるとき、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）のような当業者に公知のカップリング剤を１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−（（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）またはＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）の存在下で用いてこの酸を活性化することが特に有利である。
【０１７１】
ピロロ［１，２−ａ］インドール５−カルボン酸メチルエステル誘導体が用いられるとき、本発明の脈絡においては、トリメチルアルミニウムの存在下、ジクロロメタンまたはジクロロエタンのようなハロゲン化有機溶媒中でプロセスを実施することが有利である。
【０１７２】
ピロロ［１，２−ａ］インドールの５−カルボキシアルデヒド誘導体が用いられるとき、本発明の脈絡においては：
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，４４８１−８４に従い、シリカの存在下でマイクロ波加熱することにより；
または、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９５，５１，５８１３−１８に従い、ジクロロジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）の存在下で；
または、Ｅ．Ｐ．５１１１８７に従い、塩化チオニルおよびピリジンの混合物の存在下で；
または、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，３１，６３５−４２に従い、塩化第二鉄の存在下で、
プロセスを実施することが有利である。
【０１７３】
酢酸またはトリフルオロ酢酸および無水トリフルオロ酢酸の混合物のような、中間体アミドの混合物を環化するための様々な条件を本発明の脈絡において用いることができる。本発明の脈絡において、このタイプの熱環化をマイクロ波反応器内で加熱することによって酸性媒体中で行うことも特に有利である。
【０１７４】
より具体的には、前記複素環が、この２位を介してピロロ［１，２−ａ］インドールの５位に連結する、イミダゾール、オキサゾールまたはチアゾール型のものであるとき、スキーム（１２）によるプロセスを実施することにより、ピロロ［１，２−ａ］インドールの５位の酸、エステルまたは無水物を用いて前記複素環を形成することが特に有利である：
【０１７５】
【化２８】
【０１７６】
本発明の脈絡において：
４．前記複素環がイミダゾールまたはイミダゾリンである場合：
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４７（３８），１９９１，８１７７−９４に従い、２−アジドエチルアミンを用いて、
Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．１２（３），２００２，４７１−７５に従い、エチレンジアミンを用いて、
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６（２５），２００３，５４１６−２７に従い、グリオキサールおよびアンモニア水を用いて；
５．前記複素環がオキサゾールまたはオキサゾリンである場合：
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１（７），１９９６，２４８７−９６に従い、２−アジドエタノールを用いて、
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７（８），２００４，１９６９−８６またはＫｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄ．１９８４（７），８８１−４に従い、２−アミノエタノールを用いて、
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３９（２），１９９４，７６７−７８に従い、２−アミノアセトアルデヒドジエチルアセタールを用いて；
６．前記複素環がチアゾールまたはチアゾリンである場合：
Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，８８（２），２００５，１８７−９５に従い、２−クロロエチルアミンおよびローソン試薬を用いて、
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６９（３），２００４，８１１−４またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４１（１８），２０００，３３８１−４に従い、２−アミノエタンチオールを用いて、
プロセスを実施することが特に有利である。
【０１７７】
より一般的には、本発明の脈絡において、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ｄ．Ｈ．Ｒ．Ｂａｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ）またはＡｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）またはＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅｓ）に記載されるもののような当業者に公知の合成方法のいずれか１つにより、ピロロ［１，２−ａ］インドールの５位のトリフレート、臭素化もしくはヨウ素化誘導体、ボロン酸もしくはボロン酸エステル、カルボン酸、カルボン酸エステルまたはアルデヒドを用いて一般式（ＩＶ）の生成物の複素環を形成することが有利である。
【０１７８】
従って、本発明の一主題は、新規工業製品としての式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の合成中間体でもあり：
【０１７９】
【化２９】
上で定義される式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物において、置換基ＨｅｔおよびＲは式（Ｉ）の生成物について上で示される意味を有し、ｚは、ｚがヨウ素原子を表す式（ＩＩ）の化合物を除いて、上で示される意味を有する。
【０１８０】
本発明の一主題である生成物は有利な薬理学的特性を有する：特に、これらがシャペロンタンパク質の活性、特に、これらのＡＴＰａｓｅ活性に対する阻害特性を有することが観察されている。
【０１８１】
これらのシャペロンタンパク質のうち、特に、ヒトシャペロンＨＳＰ９０が挙げられる。
【０１８２】
従って、上で定義される一般式（Ｉ）に相当する生成物はＨｓｐ９０シャペロンに対する相当の阻害活性を有する。
【０１８３】
以下の実験の項において示される試験はこのようなシャペロンタンパク質に関する本発明の生成物の阻害活性を示す。
【０１８４】
従って、これらの特性は、本発明の一般式（Ｉ）の生成物を悪性腫瘍の治療において医薬として用いることができることを意味する。
【０１８５】
式（Ｉ）の生成物は獣医学分野において用いることもできる。
【０１８６】
従って、本発明の一主題は、上で定義される式（Ｉ）の生成物の医薬としての使用である。
【０１８７】
本発明の一主題は、特に、この名称が以下に示される、上で定義される式（Ｉ）の生成物の医薬としての使用である：
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸［５−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イル］アミド、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（５−キノリン−３−イル−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イル）アミド、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸［５−（３Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イル］アミド、
６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸［５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イル］アミド、
並びに、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との医薬的に許容される付加塩。
【０１８８】
本発明の一主題は、特に、医薬としての上で定義される式（Ｉ）の生成物：
Ｈｅｔは以下で構成される群より選択され：
【０１８９】
【化３０】
ここで：
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−ＯＭｅ、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２またはＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２を表し；
Ｒ’１はＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅまたはＯＭｅを表し；
Ｒ”１はＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、Ｏ−（ＣＨ２）３−ＯＭｅまたはＯ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｍｅ）２を表し；
およびＲは以下で構成される群より選択され：
【０１９０】
【化３１】
並びに、これらのプロドラッグであり、前記式（Ｉ）の生成物はすべての可能な異性形態：互変異性、ラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性の形態であり、並びに、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との医薬的に許容される付加塩。
【０１９１】
これらの生成物は非経口的、経口的、経舌的（ｐｅｒｌｉｎｇｕａｌｌｙ）または局所的に投与することができる。
【０１９２】
本発明の一主題は、一般式（Ｉ）の医薬の少なくとも１種類を活性成分として含有することを特徴とする医薬組成物でもある。
【０１９３】
これらの組成物は注射溶液もしくは懸濁液、錠剤、コート錠、カプセル、シロップ、クリーム、軟膏およびローションの形態で提供することができる。これらの医薬形態は通常の方法に従って調製する。水性もしくは非水性担体、タルク、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、動物もしくは植物起源の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、様々な加湿剤、分散剤もしくは乳化剤、または保存剤のような、これらの組成物において通常用いられる賦形剤に活性成分を組み込むことができる。
【０１９４】
通常の用量は、これは治療を受ける個人および問題の状態に従って変化し得るが、例えば、ヒトにおいて経口で毎日１０ｍｇから１ｇであり得る。
【０１９５】
従って、本発明は、シャペロンタンパク質、特に、Ｈｓｐ９０の活性を阻害するための医薬の調製のための、上で定義される式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用に関する。
【０１９６】
従って、本発明は、特に、シャペロンタンパク質がＨｓｐ９０である、上で定義される式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用に関する。
【０１９７】
従って、本発明は、Ｈｓｐ９０型のシャペロンタンパク質の活性の攪乱を特徴とする疾患、特に、哺乳動物におけるこのような疾患を予防または治療するための医薬の調製のための、上で定義される式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用に関する。
【０１９８】
本発明は、以下の群：ハンチントン病、パーキンソン病、局所性脳虚血、アルツハイマー病、多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症のような神経変性疾患、マラリア、ブルギア・フィラリア症、バンクロフト・フィラリア症、トキソプラズマ症、治療抵抗性真菌症、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヘルペスウイルス、テング熱（即ち、熱帯性流感）、球脊髄性筋萎縮症、メサンギウム細胞増殖障害、血栓症、網膜症、乾癬、筋肉変性、腫瘍学における疾患および癌に属する疾患を予防または治療するための医薬の調製のための、上で定義される式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用に関する。
【０１９９】
従って、本発明は、腫瘍学における疾患を治療するための医薬の調製のための、上で定義される式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用に関する。
【０２００】
本発明は、特に、癌を治療するための医薬の調製のための、上で定義される式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用に関する。
【０２０１】
これらの癌のうち、本発明は、最も具体的には、固形腫瘍の治療および細胞毒性剤に耐性の癌の治療に焦点を合わせる。
【０２０２】
従って、本発明は、特に、癌を治療するための医薬の調製のための、先行する特許請求の範囲のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用に関し、この癌のうちには肺癌、乳癌および卵巣癌、グリア芽腫、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、前立腺癌、膵臓癌および大腸癌、転移性黒色腫、甲状腺癌および腎臓癌がある。
【０２０３】
従って、Ｈｓｐ９０阻害剤の主な潜在的指標のうち、非限定的な例として、以下を挙げることができる：
「非小細胞」肺癌、乳癌、卵巣癌およびＥＧＦ−ＲまたはＨＥＲ２を過剰発現するグリア芽種；
Ｂｃｒ−Ａｂｌを過剰発現する慢性骨髄性白血病；
Ｆｌｔ−３を過剰発現する急性リンパ芽球性白血病；
Ａｋｔを過剰発現する乳、前立腺、肺、膵臓、大腸または卵巣癌；
Ｂ−Ｒａｆタンパク質の突然変異形態を過剰発現する転移性黒色腫および甲状腺腫瘍；
アンドロゲン依存性およびアンドロゲン非依存性前立腺癌；
エストロゲン依存性およびエストロゲン非依存性乳癌；
ＨＩＦ−１ａまたは突然変異ｃ−ｍｅｔタンパク質を過剰発現する腎臓癌。
【０２０４】
本発明は、さらにより具体的には、乳癌、大腸癌および肺癌の治療に焦点を合わせる。
【０２０５】
本発明は、癌化学療法において用いるための医薬の調製のための、上で定義される式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用にも関する。
【０２０６】
癌化学療法において用いるための本発明による医薬として、本発明による式（Ｉ）の生成物は単独で、または化学療法もしくは放射線療法との組み合わせで、またはその代わりに、他の治療薬との組み合わせで用いることができる。
【０２０７】
従って、本発明は、特に、抗癌化学療法のための他の医薬を活性成分に加えて含有する、上で定義される医薬組成物に関する。
【０２０８】
このような治療薬は一般に用いられる抗腫瘍剤であり得る。
【０２０９】
公知プロテインキナーゼ阻害剤の例として、特に、ブチロラクトン、フラボピリドール、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−ベンジルアミノ−９−メチルプリン、オロムシン、ＧｌｉｖｅｃおよびＩｒｅｓｓａを挙げることができる。
【０２１０】
従って、本発明による式（Ｉ）の生成物は抗増殖剤との組み合わせで有利に用いることもできる：このような抗増殖剤の例として、しかしながらこのリストに限定されることはなしに、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン剤、トポイソメラーゼ阻害剤、微小管に対して活性である薬剤、アルキル化剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ファルネシル転移酵素阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗新生物剤、代謝拮抗剤、白金化合物、プロテアゾーム阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の阻害剤および、特に、ＨＤＡＣ６の阻害剤、プロテインキナーゼ活性の低下を生じる化合物並びに、抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニストおよび抗アンドロゲン剤を挙げることができる。
【０２１１】
従って、本発明はＨｓｐ９０シャペロン阻害剤としての式（Ｉ）の生成物に関し、前記式（Ｉ）の生成物はすべての可能な異性形態：互変異性、ラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性の形態であり、並びに、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との医薬的に許容される付加塩、並びにこれらのプロドラッグ。
【０２１２】
本発明は、特に、Ｈｓｐ９０阻害剤としての、上で定義される式（Ｉ）の生成物に関する。
【０２１３】
本発明による式（Ｉ）の生成物は公知法、特に、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋによって：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９に記載されるもののような文献に記載される方法を適用するか、または適応させることによって調製することができる。
【０２１４】
以下に記載される反応において、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシル基のような反応性官能基を、後者が最終生成物においては望ましいが式（Ｉ）の生成物を合成するための反応においてはこれらの関与が望ましくないとき、保護することが必要となり得る。従来の保護基を、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによって「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されるもののような、通常の標準実務に従って用いることができる。
【０２１５】
以下の実験の項は出発生成物の非限定的な例を示す；他の出発生成物を商業的に見出すことができ、または当業者に公知の通常の方法に従って調製することができる。
【０２１６】
発明を説明する実施例：この調製が後に続く例は本発明を説明するものであるが、これを限定することなしにである。
【０２１７】
記載されるすべての例はプロトンＮＭＲ分光法および質量分析法によって特徴付けられ、これらの例の大部分は赤外分光法によっても特徴付けられた。
【０２１８】
異なる条件が具体的に記述されない限り、以下の様々な例の記述において報告されるＬＣ／ＭＳ質量スペクトルは以下の液体クロマトグラフィー条件下で行った：
【０２１９】
方法Ａ：
スペクトルはＷａｔｅｒｓ ＺＱ機で得た
イオン化：ポジティブおよび／またはネガティブ・モード・エレクトロスプレイ（ＥＳ＋／−）
クロマトグラフィー条件：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ２．５μｍ ３×５０ｍｍ
溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
カラム温度：７０℃
流速：０．９ｍｌ／分
勾配（７分）：５．３分で５から１００％までのＢ；５．５分：１００％のＢ；６．３分：５％のＢ
【０２２０】
方法Ｂ：
スペクトルはＷＡＴＥＲＳ ＱＵＡＴＴＲＯ ＰＲＥＭＩＥＲ機で得た
イオン化：ポジティブおよび／またはネガティブ・モード・エレクトロスプレイ（ＥＳ＋／−）
クロマトグラフィー条件：
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１×５０ｍｍ
溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
カラム温度：７０℃
流速：０．７ｍｌ／分
勾配（３．７分）：３分で５から１００％のＢ；３．６分：５％のＢ
【０２２１】
方法Ｃ：
スペクトルはＷＡＴＥＲＳ ＱＵＡＴＴＲＯ ＰＲＥＭＩＥＲ機で得た
イオン化：ポジティブおよび／またはネガティブ・モード・エレクトロスプレイ（ＥＳ＋／−）
クロマトグラフィー条件：
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ−２．１×５０ｍｍ
溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
カラム温度：７０℃
流速：０．７ｍｌ／分
勾配（６分）：５分で５から１００％までのＢ；５．５分：５％のＢ
【０２２２】
方法Ｄ
スペクトルはＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ機で得た
イオン化：ポジティブおよび／またはネガティブ・モード・エレクトロスプレイ（ＥＳ＋／−）
クロマトグラフィー条件：
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ−２．１×５０ｍｍ
溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
カラム温度：５０℃
流速：１ｍｌ／分
勾配（２分）：０．８分で５から５０％のＢ；１．２分：１００％のＢ；１．８５分：１００％のＢ；１．９５：５％のＢ
【実施例１】
【０２２３】
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸［５−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イル］アミドの合成
【０２２４】
【化３２】
【０２２５】
段階１
方法１：６ｍｌのメタノールおよび１５ｍｌのジメチルホルムアミド中の１．００ｇの５−ヨードピロロ［１，２−ａ］インドル−９−オン（これはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７（６），１４４８に従って調製することができる。）、１５２ｍｇの酢酸パラジウム、２８０ｍｇの１，３−ジフェニルホスフィノプロパンおよび０．４７ｍｌのトリエチルアミンの混合物をオートクレーブ内、５０℃で１６時間、２ｂａｒ一酸化炭素圧の下に維持する。アルゴンで一掃した後、反応媒体を濾過し、不溶性物質をメタノールで洗浄した後、濾液を蒸発乾固させる。このオレンジがかった褐色の残滓をシリカゲル（４０−６５μｍ）でクロマトグラフィー処理し、溶出はジクロロメタンで行う。８００ｍｇの９−オキソ−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−カルボン酸メチルエステルがベージュの固体の形態で得られ、この特徴は以下である：
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．９５（ｓ，３Ｈ）；６．４３（ｄｄ，Ｊ＝３．８および２．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．９８（ｄｄ，Ｊ＝３．８および１．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．５および１．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．９７から８．０３（ｍ，２Ｈ）。
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ 方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝３．４８；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ２２８。
【０２２６】
方法２：５０ｍｌ丸底フラスコ内で、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の１Ｍ溶液３ｍｌを４ｍｌのジクロロメタンに溶解した２６０ｍｇの２−ピロル−１−イルイソフタル酸ジメチルエステル（これはＨｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９８３，６６（７），２１３５に従って調製することができる。）の混合物に周囲温度で添加する。この反応媒体を周囲温度で２時間撹拌した後、５ｍｌの水を添加する。析出による分離の後、水相を１５ｍｌのジクロロメタンで２回再抽出する。合わせた有機相を２０ｍｌの水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させ、真空下で蒸発乾固させる。この残滓をシリカゲル（１５から４０μｍ）でクロマトグラフィー処理し、溶出はジクロロメタンおよびシクロヘキサンの混合液（５０／５０ ｖ／ｖ）で行う。１２２ｍｇの９−オキソ−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−カルボン酸メチルエステルが黄色がかった固体の形態で得られ、この特徴は方法１によって得られた生成物のものと同一である。
【０２２７】
段階２：２５０ｍｌ丸底フラスコ内で、２５ｍｌの水および１００ｍｌのメタノール中の８００ｍｇの前段階に従って得られる９−オキソ−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−カルボン酸メチルエステルおよび７４０ｍｇの水酸化リチウム一水和物の混合物を３時間還流する。この反応媒体を真空下で蒸発乾固させ、固体を３５ｍｌの水に溶解して５Ｍ塩酸でｐＨ３にする。沈殿が現れ、媒体をジクロロメタンおよびメタノールの混合液（９５／５ ｖ／ｖ）３５ｍｌで３回抽出する。合わせた有機抽出物を１５ｍｌの水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させ、真空下で蒸発乾固させる。６３０ｍｇの９−オキソ−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−カルボン酸がベージュの固体の形態で得られ、この特徴は以下である：
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ 方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝２．６９；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ２１４；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ ２１２。
【０２２８】
段階３：アルゴン下の２５０ｍｌ丸底フラスコ内で、５５ｍｌのテトラヒドロフラン中の前段階に従って得られた９−オキソ−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−カルボン酸６２０ｍｇ、１．５０ｇのｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）および０．４４ｍｌのジイソプロピルエチルアミンの混合物を周囲温度で１時間撹拌する。次に、３６７ｍｇの４−フルオロ−ｏ−フェニレンジアミンを添加し、撹拌を３日間維持する。反応媒体を真空下で蒸発乾固させ、この残滓をジクロロメタンおよびメタノールの混合液（９０／１０ ｖ／ｖ）１５ｍｌで溶解する。有機相を１０ｍｌの重炭酸ナトリウムの飽和溶液、次いで５ｍｌの蒸留水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させる。真空下で蒸発乾固させた後、残滓を乾燥スポットとしてシリカゲル（４０−６３μｍ）のカラムに乗せ、溶出をジクロロメタンおよびメタノールの混合液（９５／５ ｖ／ｖ）で行ってクロマトグラフィー処理する。３７９ｍｇの９−オキソ−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−カルボン酸（２−アミノ−４−フルオロフェニル）アミドがベージュの固体の形態で得られ、この特徴は以下である：
１Ｎ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．３８（ブロードｓ，２Ｈ）；６．３５（ｄｄ，Ｊ＝３．５および２．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．３９（ｔｄ，Ｊ＝８．６および２．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２および２．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．９２（ブロードｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．６および６．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．５７（ブロードｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６８（ブロードｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．９４（ブロードｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；９．９１（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ 方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝３．１０；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ３２２；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ ３２０。
【０２２９】
段階４：２５０ｍｌ丸底フラスコ内で、４０ｍｌの表酢酸中の前段階に従って得られた３７５ｍｇの９−オキソ−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−カルボン酸（２−アミノ−４−フルオロフェニル）アミドの混合物を３時間還流する。この反応媒体を真空下で蒸発乾固させ、残滓をシリカゲル（１５から４０μｍ）でクロマトグラフィー処理し、溶出はジクロロメタン中のメタノール（０から３０体積％まで）の勾配で行う。１１９ｍｇの５−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−オンが黄色がかった固体の形態で得られ、この特徴は以下である：
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．３６（ｄｄ，Ｊ＝３．９および２．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．９６（ｄｄ，Ｊ＝３．９および１．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６（ｔｄ，Ｊ＝９．５および２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０（ブロードｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．６および１．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７２（部分的にマスクされたｍ，１Ｈ）；７．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．６および１．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．９および１．０Ｈｚ，１Ｈ）；１３．３０（ブロードｍ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ 方法Ｂ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．８３；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ３０４；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ ３０２。
【０２３０】
段階５：２０ｍｌ丸底フラスコ内で、５ｍｌのピリジン中の前段階で得られた６０ｍｇの５−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−オンおよび４２ｍｇの塩化ヒドロキシルアミンの混合物を６時間還流する。この反応媒体を真空下で蒸発乾固させ、２５ｍｌの重炭酸ナトリウムの飽和溶液に溶解した残滓を２５ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を２５ｍｌの塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させ、真空下で蒸発乾固させる。９７ｍｇの５−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−オンオキシムが黄色がかった油の形態で得られ、この特徴は以下である：
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：優勢なＥまたはＺ異性体について６．３４（ｄｄ，Ｊ＝３．４および２．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．７８（ｄｄ，Ｊ＝３．４および１．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１４（ｔｄ，Ｊ＝１０．５および３．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（ブロードｍ，１Ｈ）；７．６８（ブロードｍ，１Ｈ）；７．８２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）；８．１０（ブロードｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）；１２．１４（ｓ，１Ｈ）；１３．２（ブロードｍ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ 方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝３．６５；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ３１９；［Ｍ−Ｈ］−；ｍ／ｚ ３１７。
【０２３１】
段階６：１００ｍｌ丸底フラスコ内で、２ｍｌの酢酸、２ｍｌのエタノールおよび２ｍｌの水の混合液中の前段階に従って得られた９０ｍｇの５−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−オンオキシムを周囲温度で撹拌する。１９ｍｇの粉末化亜鉛を添加し、撹拌を３０分間維持する。この反応媒体をｃｌａｒｃｅｌを通して濾過し、８０ｍｌのメタノールで洗浄して、濾液を真空下で蒸発乾固させた。この残滓をシリカゲル（１５から４０μｍ）でクロマトグラフィー処理し、溶出はメタノールおよびジクロロメタンの混合液（５／９５ ｖ／ｖ）で行う。４２ｍｇの５−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イルアミンアセテートがベージュの固体の形態で得られ、この特徴は以下である：
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８９（ｓ，３Ｈ）；４．９３（ｓ，１Ｈ）；６．０８から６．２０（ｍ，２Ｈ）；７．１２（ブロードｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２４から７．８０（非常にブロードのｍ，２Ｈ）；７．２９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５３（ブロードｓ，１Ｈ）；７．６４（ブロードｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ブロードｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；１３．０８（ブロードｍ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ 方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝２．５１；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ３０５；［Ｍ＋Ｈ−ＮＨ３］＋：ｍ／ｚ ２８８（基線ピーク）；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ ３０３。
【０２３２】
段階７：３ｍｌのＮ−メチルピロリドン中の４２ｍｇの前段階に従って得られる５−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イルアミンアセテート、１９ｍｇの１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（これはＷＯ２００３／０００６８８に従って得ることができる。）、３９ｍｇのｏ−（（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）および１６μｌのジイソプロピルエチルアミンの混合物を１００ｍｌ丸底フラスコ内で撹拌する。１時間後、反応媒体を蒸発乾固させ、この残滓を３０ｍｌの重炭酸ナトリウムの飽和溶液に溶解し、水相を３０ｍｌの酢酸エチルで４回抽出する。合わせた有機相を３０ｍｌの塩化ナトリウムの飽和溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させ、真空下で蒸発乾固させる。この残滓を、溶出をジクロロメタン中のメタノールの勾配（２％から５％ ｖ／ｖ）で行ってシリカゲル（１５から４０μｍ）で、次いで溶出を純粋酢酸エチルで行ってシリカゲル（１５から４０μｍ）の第２カラムでクロマトグラフィー処理する。１２ｍｇの１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸［５−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イル］アミドが褐色固体の形態で得られ、この特徴は以下である：
１Ｈ ＮＭＲスペクトル：（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．２２から６．２８（ｍ，２Ｈ）；６．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８９（ｄｄ，Ｊ＝３．４および２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１３（ブロードｍ，１Ｈ）；７．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８（ブロードｍ，１Ｈ）；７．４４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．５２から７．８３（ｍ，５Ｈ）；８．２８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；９．３０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；１１．８５（ブロードｍ，１Ｈ）；１３．１４（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ 方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝３．５３；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ４４９；［２Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ８９７；［Ｍ＋２Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ］２＋：ｍ／ｚ ２４５．５（基線ピーク）。
【実施例２】
【０２３３】
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（５−キノリン−３−イル−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イル）アミドの合成
【０２３４】
【化３３】
【０２３５】
段階１：１００ｍｌ丸底フラスコ内、アルゴンの下で、２０ｍｌのジメチルホルムアミド中の３６１ｍｇの５−ヨードピロロ［１，２−ａ］インドル−９−オン（これはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７（６），１４４８に従って調製することができる。）、２１４ｍｇの３−キノリンボロン酸、６０３ｍｇの炭酸セシウムおよび１４３ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の混合物を１２３℃で加熱する。３時間後、この反応媒体を真空下で蒸発乾固させ、残滓を酢酸エチルに溶解して濾過する。濾液を水、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で２回、次いで塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固させる。残滓をシリカゲル（１５から４０μｍ）でクロマトグラフィー処理し、溶出はｎ−ヘプタン中の酢酸エチルの勾配（２０％から３０％ ｖ／ｖ）で行う。２３１ｍｇの５−キノリン−３−イルピロロ［１，２−ａ］インドル−９−オンが固体の形態で得られ、この特徴は以下である：
１Ｈ ＮＭＲスペクトル：（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ，ＣＤＣｌ３）：６．０８（ｄｄ，Ｊ＝３．８および２．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．６および０．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．８０（ｄｄ，Ｊ＝３．８および０．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．２７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．７および１．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．６５から７．７２（ｍ，２Ｈ）；７．８５（ｍ，１Ｈ）；７．９２（ブロードｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．２４（ブロードｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；８．３２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；９．０７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２３６】
段階２：１００ｍｌ丸底フラスコ内で、２０ｍｌのピリジン中の２３１ｍｇの前段階に従って得られる５−キノリン−３−イルピロロ［１，２−ａ］インドル−９−オンおよび１６４ｍｇの塩酸ヒドロキシルアミンの混合物をアルゴンの下で還流する。１．５時間加熱した後、反応媒体を真空下で蒸発乾固させる。この残滓を重炭酸ナトリウムの飽和溶液に溶解し、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を重炭酸ナトリウムの飽和溶液、次いで塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させ、真空下で蒸発乾固させる。この残滓をシリカゲル（１５から４０μｍ）でクロマトグラフィー処理し、溶出はジクロロメタン中のメタノールの勾配（２％から３％ ｖ／ｖ）で行う。２７７ｍｇの５−キノリン−３−イルピロロ［１，２−ａ］インドル−９−オンオキシム塩酸塩が黄色がかった固体の形態で得られ，この特徴は以下である：
１Ｈ ＮＭＲスペクトル：（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：優勢ＥまたはＺ異性体について、６．２０（ｄｄ，Ｊ＝３．５および２．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．９および１．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．７２（ｄｄ，Ｊ＝３．５および１．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．７および１．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．７２（ｍ，１Ｈ）；７．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．７および１．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．８８（ｍ，１Ｈ）；８．１０（ブロードｄ，２５ Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．１５（ブロードｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．６２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；９．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；１２．１８（ブロードｍ，１Ｈ）。
【０２３７】
段階３：１００ｍｌ丸底フラスコ内で、５ｍｌの酢酸、５ｍｌのエタノールおよび５ｍｌの水中の２７７ｍｇの前段階に従って得られる５−キノリン−３−イルピロロ［１，２−ａ］インドル−９−オンオキシム塩酸塩の混合物を周囲温度で撹拌する。５８ｍｇの粉末化亜鉛を添加し、生じる混合物を１．５時間撹拌したままにする。さらに５８ｍｇの粉末化亜鉛を添加し、生じる混合物を３．５時間撹拌したままにする。反応媒体をｃｌａｒｃｅｌを通して濾過し、１００ｍｌのメタノールで洗浄を行う。この濾液を真空下で蒸発乾固させてシリカゲル（１５から４０μｍ）でクロマトグラフィー処理し、溶出はジクロロメタン中のメタノールの勾配（２％から７％ ｖ／ｖ）で行う。１１６ｍｇの５−キノリン−３−イル−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イルアミンアセテートが褐色固体の形態で得られ、この特徴は以下である：
１Ｈ ＮＭＲスペクトル：（３００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８９（ｓ，３Ｈ）；４．９６（ｓ，１Ｈ）；５．９８（ブロードｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．０５（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．１４（ｄｔ，Ｊ＝３．１および１．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．５および１．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．６５から７．７４（ｍ，２Ｈ）；７．８６（ｍ，１Ｈ）；８．０９（ブロードｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．１４（ブロードｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．５３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）；９．００（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２３８】
段階４：１００ｍｌ丸底フラスコ内、アルゴンの下で、７．５ｍｌのジメチルホルムアミド中の１１６ｍｌの前段階に従って得られる５−キノリン−３−イル−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イルアミンアセテート、６３ｍｇの１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（これはＷＯ２００３／０００６８８に従って得ることができる。）、８２ｍｇのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）および５８ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の混合物を周囲温度で１８時間撹拌する。この反応媒体を真空下で蒸発乾固させ、５０ｍｌの水を残滓に添加し、この懸濁液を１時間撹拌する。固体を濾過し、水、次いで重炭酸ナトリウムの飽和溶液、および再度水で洗浄する。得られる生成物を一晩回転フィルター乾燥（ｓｐｉｎ−ｆｉｌｔｅｒ−ｄｒｉｅｄ）させた後、固体をメタノールおよびジクロロメタンの混合液（１０／９０ ｖ／ｖ）に溶解し、溶媒を真空下で蒸発乾固させる。残滓をシリカゲル（１５から４０μｍ）でクロマトグラフィー処理し、溶出はメタノールおよびジクロロメタンの混合液（３／９７ ｖ／ｖ）で行う。５３ｍｇの１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（５−キノリン−３−イル−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イル）アミドがベージュの固体の形態で得られ、この特徴は以下である：
１Ｈ ＮＭＲスペクトル：（３００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．０９（ブロードｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．１３（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．２４（ｄｍ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．４４（ブロードｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．９０（ブロードｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．４１から７．４７（ｍ，２Ｈ）；７．６０から７．６７（ｍ，２Ｈ）；７．７３（ｍ，１Ｈ）；７．８８（ｍ，１Ｈ）；８．１０から８．１８（ｍ，２Ｈ）；８．２９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．５７（ブロードｍ，１Ｈ）；９．０４（ブロードｍ，１Ｈ）；９．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；１１．８９（ブロードｍ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ 方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝２．３６；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ４４２；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ ４４０。
【実施例３】
【０２３９】
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸［５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イル］アミドの合成
【０２４０】
【化３４】
【０２４１】
段階１：５００ｍｌ丸底フラスコ内で、６０ｍｌのジメチルホルムアミド中の、実施例１の段階２に従って得られる７３０ｍｇの９−オキソ−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−カルボン酸、３７３ｍｇの３，４−ジアミノピリジン、７２１ｍｇのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）および５０８ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の混合物を周囲温度で１９時間撹拌する。この反応媒体を真空下で蒸発乾固させ、固体残滓を５０ｍｌの水に溶解する。沈殿を濾別し、固体を８０ｍｌの水で３回、８０ｍｌの重炭酸ナトリウムの飽和溶液で３回および、再度、８０ｍｌの水で３回、連続的に洗浄する。固体をメタノールに溶解し、真空下で溶媒を蒸発させて乾固させる。この残滓をシリカゲル（１５から４０μｍ）でクロマトグラフィー処理し、溶出はジクロロメタン中のメタノールの勾配（５％から１０％ ｖ／ｖ）、次いでジクロロメタンおよび５Ｎアンモニア性メタノールの混合液（９０／１０ ｖ／ｖ）で行う。２２０ｍｇの９−オキソ−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−カルボン酸（４−アミノピリジン−３−イル）アミドが固体の形態で得られ、この特徴は以下である：
１Ｈ ＮＭＲスペクトル：（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．０２（ブロードｓ，２Ｈ）；６．３５（ｄｄ，Ｊ＝３．７および２．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．６６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．９２（ｄｄ，Ｊ＝３．７および１．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．７および１．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．７および１．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．７および１．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．１５（ｓ，１Ｈ）；１０．００（ブロードｓ，１Ｈ）。
【０２４２】
段階２：２０ｍｌマイクロ波反応器内で、２０ｍｌの氷酢酸中の２５６ｍｇの前段階に従って得られる９−オキソ−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−カルボン酸（４−アミノピリジン−３−イル）アミドの混合物を２００℃で３０分間加熱する。この反応媒体をｃｌａｒｃｅｌを通して濾過し、氷酢酸で洗浄を行う。真空下で濾液を蒸発させて乾固させ、この残滓をトルエンで２回溶解し、各々の回に真空下で再蒸発乾固させる。この固体をイソプロピルエーテルから摩砕して濾過し、真空下、４０℃で一晩乾燥させる。１１１ｍｇの５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−オンが固体の形態で得られ、この特徴は以下である：
１Ｈ ＮＭＲスペクトル：（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．３８（ｄｄ，Ｊ＝３．９および２．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．９８（ｄｄ，Ｊ＝３．９および１．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．６および１．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．７６（ブロードｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．１１（ブロードｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．３８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．５０（ブロードｍ，１Ｈ）；９．１１（ブロードｓ，１Ｈ）；１３．８（非常にブロードのｍ，１Ｈ）。
【０２４３】
段階３：２５０ｍｌ丸底フラスコ内、アルゴンの下で、６０ｍｌのピリジン中の４４４ｍｇの前段階に従って得られる５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−オンおよび３２３ｍｇの塩酸ヒドロキシルアミンの混合物を３時間還流する。この反応媒体を真空下で蒸発乾固させ、残滓を重炭酸ナトリウムの飽和溶液に溶解し、沈殿を濾別して水で洗浄する。固体をメタノールに溶解し、真空下で溶媒を蒸発させて乾固させる。この残滓をトルエンに溶解した後、真空下で再蒸発乾固させる。３８０ｍｇの５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−オンオキシムが固体の形態で得られ、この特徴は以下である：
１Ｈ ＮＭＲスペクトル：（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：優勢ＥまたはＺ異性体について、６．２５（ｄｄ，Ｊ＝３．５および２．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．７２（ｄｄ，Ｊ＝３．５および１．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．５および１．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．７および１．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．８６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．７および１．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．６９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）；９．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．９および１．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４４】
段階４：１００ｍｌ丸底フラスコ内で、５ｍｌの氷酢酸、５ｍｌのエタノールおよび５ｍｌの水中の２００ｍｇの前段階に従って得られる５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−オンオキシムの混合物を周囲温度で撹拌する。４３ｍｇの粉末化亜鉛を添加し、撹拌を周囲温度で２時間維持する。反応混合物をｃｌａｒｃｅｌを通して濾過し、メタノールで洗浄を行う。濾液を真空下で蒸発させて乾固させ、この残滓をシリカゲル（１５から４０μｍ）でクロマトグラフィー処理し、溶出はジクロロメタンおよび５Ｎアンモニア性メタノールの混合液（９５／５ ｖ／ｖ）で行う。５１ｍｇの５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イルアミンが固体の形態で得られ、この特徴は以下である：
１Ｈ ＮＭＲスペクトル：（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．９４（ｓ，１Ｈ）；６．１４から６．２０（ｍ，２Ｈ）；７．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．５４（ブロードｓ，１Ｈ）；７．６４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．３６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；９．０１（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ 方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．３２；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ２８８；［Ｍ＋Ｈ−ＮＨ３］＋：ｍ／ｚ ２７１；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ ２８６。
【０２４５】
段階５：１００ｍｌ丸底フラスコ内で、５ｍｌのジメチルホルムアミド中の５１ｍｇの前段階に従って得られる５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イルアミン、２８ｍｇの１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（これはＷＯ２００３／０００６８８に従って得ることができる。）、３７ｍｇのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）および２６ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の混合物をアルゴンの下、周囲温度で４時間撹拌する。この反応媒体を真空下で蒸発乾固させる。残滓を２０ｍｌの水から摩砕した後、濾過する。この固体を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、ジクロロメタンおよびメタノールの混合液に溶解し、この溶液を真空下で蒸発乾固させる。残滓をシリカゲル（１５から４０μｍ）でクロマトグラフィー処理し、溶出はジクロロメタンおよびメタノールの混合液（９８／２ ｖ／ｖ）で行う。４７ｍｇの１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸［５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イル］アミドが固体の形態で得られ、この特徴は以下である：
１Ｈ ＮＭＲスペクトル：（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．２２から６．２８（ｍ，２Ｈ）；６．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．８９（ｄｄ，Ｊ＝３．４および２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．４４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．６１（ｄｄ，Ｊ＝３．４および２．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．６７（ブロードｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．８４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．８５（ブロードｍ，１Ｈ）；８．２８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）；８．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）；９．０１（ｓ，１Ｈ）；９．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；１１，８４（ブロードｍ，１Ｈ）；１３．４７（ブロードｍ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ 方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝２．３９；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ４３２；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ ４３０。
【実施例４】
【０２４６】
６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸［５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イル］アミドの合成
【０２４７】
【化３５】
【０２４８】
段階１：１００ｍｌ三首フラスコ内で、５ｍｌの酢酸エチル中の１．５５ｇの３−クロロペルオキシ安息香酸の溶液を、アルゴンの下−５℃で５分のうちに、１０ｍｌの酢酸エチル中の８８１ｍｇの１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸のメチルエステル（これはＷＯ２００３／０００６８８に従って得ることができる。）の混合物に添加する。−５℃で１時間撹拌した後、混合物を周囲温度に戻す。褐色固体を濾別し、３ｍｌの酢酸エチルで３回洗浄して乾燥させる。８４４ｍｇの７−オキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸メチルエステルが褐色固体の形態で得られ、この特徴は以下である：
１Ｈ ＮＭＲスペクトル：（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．９３（ｓ，３Ｈ）；６．９３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；１２．７９（ブロードｍ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ 方法Ａ）；保持時間Ｔｒ（分）＝１．９７；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ １９３；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ １９１。
【０２４９】
段階２：１００ｍｌ三首フラスコ内で、２．１７ｍｌの塩化メタンスルホニルを、２５℃未満の温度を維持しながら、３０ｍｌのジメチルホルムアミド中の４．４９ｇの前段階に従って得られる７−オキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸メチルエステルの懸濁液に滴加する。次に、この反応媒体を８０℃で１時間加熱する。冷却後、３５℃未満の温度を維持しながら、さらに２．１７ｍｌの塩化メタンスルホニルを添加する。反応媒体を再度８０℃で１時間加熱する。冷却後、３０℃未満の温度を維持しながら、５０ｍｌの水を添加する。この非常に粘性の反応媒体を５℃に冷却し、沈殿を濾別する。ベージュの固体を１５ｍｌの水で５回洗浄し、乾燥させる。３．５３ｇの６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸メチルエステルがベージュの固体の形態で得られ、この特徴は以下である：
１Ｈ ＮＭＲスペクトル：（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．９６（ｓ，３Ｈ）；６．８８（ｄｄ，Ｊ＝３．４および２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５７（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｄｄ，Ｊ＝３．４および２．５Ｈｚ，１Ｈ）；１２．２７（ブロードｍ，１Ｈ）。
【０２５０】
段階３：１００ｍｌ丸底フラスコ内で、７．５ｍｌの水酸化リチウムの１Ｍ水溶液を１５ｍｌのメタノール中の５２７ｍｇの前段階に従って得られる６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸メチルエステルの懸濁液に周囲温度で添加する。周囲温度で２．５時間撹拌した後、７．５ｍｌの１Ｎ塩酸を滴加する。３０分間撹拌した後、固体を濾別し、２５ｍｌの水で洗浄して乾燥させる。４７５ｍｇの６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸がベージュの固体の形態で得られ、この特徴は以下である：
１Ｈ ＮＭＲスペクトル：（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．８７（ｄｄ，Ｊ＝３．４および２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５３（ｓ，１Ｈ）；７．７０（ｄｄ，Ｊ＝３．４および２．５Ｈｚ，１Ｈ）；１２．１９（ブロードｍ，１Ｈ）；１３．６６（非常にブロードのｍ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ 方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝２．３５；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ １９７；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ １９５。
【０２５１】
段階４：１００ｍｌ丸底フラスコ内で、５ｍｌのジメチルホルムアミド中の６９ｍｇの実施例３の段階４に従って得られる５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イルアミン、４８ｍｇの前段階に従って得られる６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−４−カルボン酸、５１ｍｇのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）および３６ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）をアルゴンの下、周囲温度で３時間撹拌する。この反応媒体を真空下で蒸発乾固させ、残滓をシリカゲル（１５から４０μｍ）でクロマトグラフィー処理し、溶出はジクロロメタン中のメタノールの勾配（４％から６％ ｖ／ｖ）で行う。有益な画分を合わせて真空下で蒸発乾固させ、残滓を重炭酸ナトリウムの溶液から摩砕して濾過し、固体を水で洗浄する。沈殿をメタノールに溶解し、真空下で溶媒を蒸発させて乾固させる。１１ｍｇの６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸［５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イル］アミドが固体の形態で得られ、この特徴は以下である：
１Ｈ ＮＭＲスペクトル：（３００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．２１から６．２８（ｍ，２Ｈ）；６．３６（ブロードｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．９１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５４（ｓ，１Ｈ）；７．５６から７．６８（ｍ，３Ｈ）；７．９０（ブロードｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．０４（ブロードｍ，１Ｈ）；８．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；８，９６（ｓ，１Ｈ）；９．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；１２．０８（ブロードｍ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ 方法Ｄ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．５９；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ４６６；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ ４６４。
【実施例５】
【０２５２】
医薬組成物
以下の処方に相当する錠剤を調製した：
実施例１の生成物 ０．２ｇ
以下の最終重量を有する錠剤用賦形剤 １ｇ
（賦形剤の詳細：ラクトース、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム）
本発明は本発明による式（Ｉ）のあらゆる生成物で調製されるすべての医薬組成物をも含む。
【０２５３】
本発明の生成物を生物学的に特徴付けるための生物学的試験：
Ｈｓｐ８２のＡＴＰａｓｅ活性によるＡＴＰの加水分解の最中に放出される無機リン酸塩をマラカイトグリーン法によって定量する。この試薬の存在下で、無機リン酸−モリブデン酸−マラカイトグリーン錯体の形成が生じ、この錯体は６２０ｎｍの波長で吸収する。評価しようとする生成物を、３０μｌの反応容積で、１μＭ Ｈｓｐ８２および２５０μＭの基質（ＡＴＰ）の存在下、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ ＤＴＴ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２および５０ｍＭ ＫＣＩで構成されるバッファ中、３７℃で６０分間インキュベートする。平行して、１から４０μＭの無機リン酸塩範囲を同じバッファで作製する。次に、６０μｌのｂｉｏｍｏｌグリーン試薬（Ｔｅｂｕ）を添加することによってＡＴＰａｓｅ活性を明らかにする。周囲温度で２０分間のインキュベーションの後、マイクロプレートリーダーを６２０ｎｍで用いて様々なウェルの吸光度を測定する。次いで、各サンプルの無機リン酸塩濃度を標準曲線から算出する。
【０２５４】
Ｈｓｐ８２のＡＴＰａｓｅ活性は６０分で生成される無機リン酸塩の濃度として表す。試験を受ける様々な生成物の効果はこのＡＴＰａｓｅ活性の阻害パーセンテージとして表す。
【０２５５】
Ｈｓｐ８２のＡＴＰａｓｅ活性によるＡＤＰの形成を用いて、ピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）および乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）を含む酵素カップリング系の適用による、この酵素の酵素活性を評価するための別の方法が開発された。この動力学型分光分析法において、ＰＫはホスホエノールピルビン酸（ＰＥＰ）からのＡＴＰおよびピルビン酸の形成並びにＨｓｐ８２によって生成されるＡＤＰを触媒する。次に、ＬＤＨの基質である、形成されるピルビン酸は、ＮＡＤＨの存在下で乳酸に変換される。この場合、３４０ｎｍの波長の吸光度の低下によって測定されるＮＡＤＨ濃度の低下がＨｓｐ８２によって生成されるＡＤＰの濃度に比例する。
【０２５６】
試験を受ける生成物を、１００μｌの反応容積の１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、１５０ｍＭ ＫＣｌ、０．３ｍＭ ＮＡＤＨ、２．５ｍＭ ＰＥＰおよび２５０μＭ ＡＴＰで構成されるバッファ中でインキュベートする。この混合物を３７℃で３０分間予備インキュベートした後、３．７７ユニットのＬＤＨおよび３．７７ユニットのＰＫを添加する。評価しようとする様々な濃度の生成物および１μＭの濃度のＨｓｐ８２を添加することによって反応を開始させる。マイクロプレートリーダーにおいて３７℃、３４０ｎｍの波長で、Ｈｓｐ８２の酵素活性を連続的に測定する。記録される曲線の基点の接線の勾配を測定することによって初期反応速度が得られる。酵素活性は毎分形成されるＡＤＰのμＭで表す。試験を受ける様々な生成物の効果は、以下の条件に従い、ＡＴＰａｓｅ活性を阻害する能力として表す；
Ａ：ＩＣ５０＜１μＭ
Ｂ：１μＭ＜ＩＣ５０＜１０μＭ
Ｃ：１０μＭ＜ＩＣ５０＜１００μＭ
【０２５７】
【表１】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピロロ［１，２−ａ］インドールの複素環誘導体である新規化合物、これらを含有する組成物、およびこれらの医薬としての使用に関する。
【０００２】
より具体的には、第１態様によると、本発明は抗癌活性、特に、Ｈｓｐ９０シャペロンタンパク質阻害活性、より具体的には、Ｈｓｐ９０シャペロンタンパク質のＡＴＰａｓｅ型触媒活性の阻害によるものを表す、ピロロ［１，２−ａ］インドールの新規複素環誘導体に関する。
【背景技術】
【０００３】
シャペロンタンパク質：
これらの分子量に従って分類される（Ｈｓｐ２７、Ｈｓｐ７０、Ｈｓｐ９０など）「熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）」ファミリーの分子シャペロンは、正しいタンパク質折りたたみの原因である細胞タンパク質の合成と分解との平衡における鍵要素である。これらは細胞ストレスに応答して重要な役割を果たす。ＨＳＰ、特に、Ｈｓｐ９０は、細胞分化およびアポトーシスに関与する様々なクライアントタンパク質とのこれらの会合により、細胞の非常に重要な様々な機能の調節にも関与する（Ｊｏｌｌｙ Ｃ．ａｎｄ Ｍｏｒｉｍｏｔｏ Ｒ．Ｉ．，Ｊ．Ｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．（２０００），９２，１５６４−７２；Ｓｍｉｔｈ Ｄ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖ．（１９９８），５０，４９３−５１３；Ｓｍｉｔｈ Ｄ．Ｆ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｃｅｌｌ，１６５−１７８，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ ２００１）。
【０００４】
癌治療におけるＨｓｐ９０シャペロンおよびＨｓｐ９０阻害剤：
細胞のタンパク質含量の１から２％を示すＨｓｐ９０シャペロンは、近年、抗癌療法において特に見込みのある標的として示されている（評価には以下を参照：Ｍｏｌｏｎｅｙ Ａ．ａｎｄ Ｗｏｒｋｍａｎ Ｐ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．（２００２），２（１），３−２４；Ｃｈｉｏｓｉｓ ｅｔ ａｌ，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ（２００４），９，８８１−８８８）。この関心は、特に、Ｈｓｐ９０とＨｓｐ９０の主要クライアントタンパク質との細胞質相互作用に関し、これらのタンパク質はＨａｎａｈａｎ Ｄ．およびＷｅｉｎｂｅｒｇ Ｒ．Ａ．（Ｃｅｌｌ（２００２），１００，５７−７０）によって定義される腫瘍進行の６つの機構、即ち：
成長因子の不在下で増殖する能力：ＥＧＦＲ−Ｒ／ＨＥＲ２、Ｓｒｃ、Ａｋｔ、Ｒａｆ、ＭＥＫ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３など、
アポトーシスを回避する能力：ｐ５３、Ａｋｔ、スルビビンなどの突然変異形態、
増殖を停止させる信号に対する非感受性：Ｃｄｋ４、Ｐｌｋ、Ｗｅｅ１など、
血管形成を活性化する能力：ＶＥＧＦ−Ｒ、ＦＡＫ、ＨＩＦ−１、Ａｋｔなど、
複製制限なしに増殖する能力：ｈＴｅｒｔなど、
新組織に侵入して転移する能力：ｃ−Ｍｅｔ、
に関与する。
【０００５】
Ｈｓｐ９０の他のクライアントタンパク質のうち、エストロゲン受容体またはアンドロゲン受容体のようなステロイドホルモン受容体も抗癌治療の脈絡において相当興味深いものである。
【０００６】
Ｈｓｐ９０のα形態は、これ自体腫瘍浸潤に関与するＭＭＰ−２メタロプロテアーゼとのこの相互作用により、細胞外の役割も有することが近年示されている（Ｅｕｓｔａｃｅ Ｂ．Ｋ．ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ（２００４），６，５０７−５１４）。
【０００７】
Ｈｓｐ９０は高荷電領域によって分離される２つのＮ−およびＣ−末端ドメインで構成される。ヌクレオチドおよびコシャペロンの結合によって配位されるこれら２つのドメイン間の動的相互作用は、シャペロンの立体配座およびこの活性化の状態を決定する。クライアントタンパク質の会合は、主として、コシャペロンＨｓｐ７０／／Ｈｓｐ４０、Ｈｏｐ６０などの性質およびＨｓｐ９０のＮ−末端ドメインに結合するＡＤＰまたはＡＴＰヌクレオチドの性質に依存する。従って、ＡＴＰのＡＤＰへの加水分解およびＡＤＰ／ＡＴＰ交換因子がシャペロン「機構」のすべてを制御し、クライアントタンパク質を細胞質内に放出する（これらのクライアントタンパク質はプロテアソームによって分解される。）ため、ＡＴＰのＡＤＰへの加水分解、Ｈｓｐ９０のＡＴＰａｓｅ活性、を妨げることで十分であることが示されている（Ｎｅｃｋｅｒｓ Ｌ ａｎｄ Ｎｅｃｋｅｒｓ Ｋ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ（２００２），７，２７７−２８８；Ｎｅｃｋｅｒｓ Ｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（２００３），１０，７３３−７３９；Ｐｉｐｅｒ Ｐ．Ｗ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ（２００１），２，１６０６−１６１０）。
【０００８】
癌以外の病理におけるＨｓｐ９０およびこれらの阻害剤の役割：
様々なヒト病理が、アルツハイマー病およびハンチントン病またはプリン関連疾患におけるような、特に、特定のタンパク質の凝集の後に神経変性疾患を生じる、鍵タンパク質の不正確な折りたたみの結果である（Ｔｙｔｅｌｌ Ｍ．ａｎｄ Ｈｏｏｐｅｒ Ｐ．Ｌ．，Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ（２００１），５，２６７−２８７）。これらの病理においては、ストレス経路（例えば、Ｈｓｐ７０）を活性化するためにＨｓｐ９０を阻害することを目的とするアプローチが有益であり得る（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ６：１１，２００５）。幾つかの例を以下に挙げる：
ｉ）ハンチントン病：この神経変性疾患はハンチントンタンパク質をコードする遺伝子のエクソン１内のＣＡＧトリプレットの伸長によるものである。Ｈｓｐ７０およびＨｓｐ４０シャペロンの過剰発現のため、ゲルダナマイシンがこのタンパク質の凝集を阻害することが示されている（Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １０：１３０７，２００１）。
ｉｉ）パーキンソン病：この疾患はドーパミン作動性ニューロンの進行性の損失によるものであり、α−シヌクレインタンパク質の凝集によって特徴付けられる。ゲルダナマイシンがドーパミン作動性ニューロンに対するα−シヌクレインの毒性に対してショウジョウバエを保護できることが示されている。
ｉｉｉ）局所的脳虚血：ラット動物モデルにおいて、Ｈｓｐ９０阻害剤による熱ショックタンパク質をコードする遺伝子の転写の刺激の効果により、ゲルダナマイシンが脳虚血に対して脳を保護することが示されている。
ｉｖ）アルツハイマー病および多発性硬化症：これらの疾患は、部分的には、脳内での炎症反応促進性（ｐｒｏ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）サイトカインおよびＮＯＳ（一酸化窒素シンターゼ）の誘導形態の発現によるものであり、この有害な発現はストレスに対する応答によって抑制される。特に、Ｈｓｐ９０阻害剤はこのストレスに対する応答を獲得することが可能であり、ゲルダナマイシンおよび１７−ＡＡＧが脳グリア細胞（ｇｌｉａｌｅ ｃｅｌｌ）において抗炎症活性をを示すことがイン・ビトロで示されている（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓ．６７：４６１，２００２）。
ｖ）筋萎縮性側索硬化症：この神経変性疾患は運動ニューロンの進行性の損失によるものである。熱ショックタンパク質の誘導因子であるアリモクロモールが動物モデルにおいてこの疾患の進行を遅延させることが示されている（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １０：４０２，２００４）。Ｈｓｐ９０阻害剤も熱ショックタンパク質の誘導因子であるとすると（Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１９：８０３３，１９９９；Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１８：４９４９，１９９８）、この病理においてこのタイプの阻害剤でも有益な効果を得ることができることがありそうである。
【０００９】
さらに、Ｈｓｐ９０タンパク質の阻害剤は、Ｈｓｐ９０および特定のクライアントタンパク質に対する直接作用により、寄生性、ウイルス性もしくは真菌性疾患または神経変性疾患のような、上述の癌以外の様々な疾患において潜在的に役立ち得る。幾つかの例を以下に示す：
ｖｉ）マラリア：プラスモジウム・ファルシパルム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）のＨｓｐ９０タンパク質はヒトＨｓｐ９０タンパク質と５９％同一性および６９％類似性を示し、ゲルダナマイシンがイン・ビトロでこの寄生虫の成長を阻害することが示されている（Ｍａｌａｒｉａ Ｊｏｕｒｎａｌ ２：３０，２００３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：１８３３６，２００３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：４６６９２，２００４）。
ｖｉｉ）ブルギア・フィラリア症（Ｂｒｕｇｉａ ｆｉｌａｒｉａｓｉｓ）およびバンクロフト・フィラリア症（Ｂａｎｃｒｏｆｔ’ｓ ｆｉｌａｒｉａｓｉｓ）：これらのリンパ管フィラリア寄生虫はヒトタンパク質の阻害剤で潜在的に阻害することができるＨｓｐ９０タンパク質を有する。実際、別の同様の寄生虫ブルギア・パハンギ（Ｂｒｕｇｉａ ｐａｈａｎｇｉ）について、後者がゲルダナマイシンでの阻害に感受性であることが示されている。Ｂ．パハンギおよびヒト配列は８０％同一および８７％類似である（Ｉｎｔ．Ｊ．ｆｏｒ Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ ３５：６２７，２００５）。
ｖｉｉｉ）トキソプラズマ症：トキソプラズマ症の原因であるトキソプラズマ・ゴンジイ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ ｇｏｎｄｉｉ）は、慢性感染から活性トキソプラズマ症への経過に対応する、急増虫体−緩増虫体変換の最中に誘導が示されているＨｓｐ９０シャペロンタンパク質を有する。さらに、ゲルダナマイシンはイン・ビトロでこの急増虫体−緩増虫体変換を遮断する（Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３５０：７２３，２００５）。
ｉｘ）治療抵抗性真菌症：新規突然変異を発生させることにより、Ｈｓｐ９０タンパク質が薬物耐性の発展を促進することはあり得る。従って、Ｈｓｐ９０阻害剤が、単独で、または別の抗真菌処置との組み合わせで、特定の耐性株の処置において役立つことを立証することができる（Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０９：２１８５，２００５）。さらに、Ｎｅｕ Ｔｅｃ Ｐｈａｒｍａによって開発された抗−Ｈｓｐ９０抗体がイン・ビボで、フルコナゾールに対して感受性および耐性である、Ｃ．アルビカンス（Ｃ．ａｌｂｉｃａｎｓ）、Ｃ．クルセイ（Ｃ．ｋｒｕｓｅｉ）、Ｃ．トロピカリス（Ｃ．ｔｒｏｐｉｃａｌｉｓ）、Ｃ．グラブラタ（Ｃ．ｇｌａｂｒａｔａ）、Ｃ．ルシタニエ（Ｃ．ｌｕｓｉｔａｎｉａｅ）およびＣ．パラプシロシス（Ｃ．ｐａｒａｐｓｉｌｏｓｉｓ）に対する活性を示す（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５：４０３，２００５）。
ｘ）Ｂ型肝炎：Ｈｓｐ９０は、Ｂ型肝炎ウイルスの逆転写酵素と、このウイルスの複製サイクルの間に相互作用する宿主タンパク質の１つである。ゲルダナマイシンがウイルスＤＮＡの複製およびウイルスＲＮＡのカプセル化を阻害することが示されている（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９３：１０６０，１９９６）。
ｘｉ）Ｃ型肝炎：ヒトＨｓｐ９０タンパク質は、ウイルスのプロテアーゼによるＮＳ２とＮＳ３タンパク質との開裂からなる工程に関与する。ゲルダナマイシンおよびラディシコールはイン・ビトロでこのＮＳ２／３開裂を阻害することができる（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９８：１３９３１，２００１）。
ｘｉｉ）ヘルペスウイルス：ゲルダナマイシンは、良好な治療指数で、イン・ビトロでのＨＳＶ−１ウイルス複製に対する阻害活性を示している（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ４８：８６７，２００４）。この著者らは、他のウイルスＨＳＶ−２、ＶＳＶ、Ｃｏｘ Ｂ３、ＨＩＶ−１およびＳＡＲＳコロナウイルスに対するゲルダナマイシン活性も見出している（データは示されない。）。
ｘｉｉｉ）テング熱（即ち、熱帯性流感（ｔｒｏｐｉｃａｌ ｆｌｕ）：ヒトＨｓｐ９０タンパク質が、ウイルスの受容体として役立つＨｓｐ７０をも含有する複合体を形成することにより、ウイルス侵入抗体に関与することが示されている；抗−Ｈｓｐ９０抗体はイン・ビトロでこのウイルスの感染能力を低下させる（Ｊ．ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ７９：４５５７，２００５）
ｘｉｖ）球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）：アンドロゲン受容体遺伝子におけるＣＡＧトリプレットの伸長を特徴とする遺伝性神経変性疾患。ゲルダナマイシン誘導体である１７−ＡＡＧがこの疾患の実験モデルとして用いられるトランスジェニック動物に対してイン・ビボで活性を示すことが示されている（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １１：１０８８，２００５）。
【００１０】
Ｈｓｐ９０阻害剤：
最初に知られたＨｓｐ９０阻害剤はアンサマイシンファミリーの化合物、特に、ゲルダナマイシン（１）およびヘルビマイシンＡである。Ｘ線研究は、ゲルダナマイシンがＨｓｐ９０のＮ−末端ドメインのＡＴＰ部位に結合し、そこでシャペロンのＡＴＰａｓｅ活性を阻害することを示している（Ｐｒｏｄｒｏｍｏｕ Ｃ．ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ（１９９７），９０，６５−７５）。
【００１１】
現在、ＮＩＨおよびＫｏｓａｎ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓが、ゲルダナマイシン（１）から誘導されるＨｓｐ９０阻害剤であり、Ｎ−末端ＡＴＰ認識部位に結合することによってＨｓｐ９０のＡＴＰａｓｅ活性を遮断する、１７−ＡＡＧ（２）の臨床開発を行っている。１７−ＡＡＧ（１）のフェーズＩ臨床試験の結果は既に開始されているフェーズＩＩ試験につながっているが、メトキシ残基の代わりにジメチルアミノ鎖を担持する類似体３（Ｋｏｓａｎ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓからの１７−ＤＭＡＧ）のようなより可溶性である誘導体および１７ＡＡＧの最適化配合物（Ｃｏｎｆｏｒｍａ ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓからのＣＮＦ１０１０）を目的とする研究にも向けられている：
【００１２】
【化１】
【００１３】
１７−ＡＡＧの還元類似体（ＷＯ２００５／０６３７１４／ＵＳ２００６／０１９９４１）もＩｎｆｉｎｉｔｙ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社によって比較的最近からフェーズＩ臨床研究に処されている。新規ゲルダナマイシン誘導体またはアンサマイシン誘導体が近年記載されている（ＷＯ２００６／０１６７７３／ＵＳ６８５５７０５／ＵＳ２００５／０２６８９４／ＷＯ２００６／０５０４７７／ＵＳ２００６／２０５７０５／ＷＯ２００７／００１０４９／ＷＯ２００７／０６４９２６／ＷＯ２００７／０７４３４７／ＷＯ２００７／０９８２２９／ＷＯ２００７／１２８８２７／ＷＯ２００７／１２８８２９）。
【００１４】
ラディシコール（４）も天然起源のＨｓｐ９０阻害剤である（Ｒｏｅ Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．（１９９９），４２，２６０−６６）。しかしながら、後者がずば抜けて良いＨｓｐ９０のイン・ビトロ阻害剤ではあるものの、含硫求核剤に関するこの代謝不安定性はイン・ビボで用いることを困難にする。ＫＦ５５８２３（５）またはＫＦ２５７０６のようなより一層安定であるオキシム誘導体がＫｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ社によって開発されている（Ｓｏｇａ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９９），５９，２９３１−２９３８）。
【００１５】
【化２】
Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社によるゼアラレノン（６）（ＷＯ２００３／０４１６４３）または化合物（７−９）のような、ラディシコールに関する天然起源の構造も近年記載されている。
【００１６】
【化３】
【００１７】
特許出願ＵＳ２００６／０８９４９５は、アンサマイシン誘導体のようなキノン環およびラディシコール類似体のようなレゾルシノール環を含む混合化合物をＨｓｐ９０阻害剤として記載する。
【００１８】
天然起源のＨｓｐ９０阻害剤、ノボビオシン（１０）はこのタンパク質のＣ−末端ドメイン内に位置する異なるＡＴＰ部位に結合する（Ｉｔｏｈ Ｈ．ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．（１９９９），３４３，６９７−７０３）。ノボビオシンの簡素化誘導体が、近年、ノボビオシンこれ自体よりも強力なＨｓｐ９０の阻害剤として同定されている（Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２００５），１２７（３７），１２７７８−１２７７９）。
【００１９】
【化４】
【００２０】
特許出願ＷＯ２００６／０５０５０１およびＵＳ２００７／２７０４５２はノボビオシン類似体をＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００２１】
特許出願ＷＯ２００７／１１７４６６はセラストロールおよびゲズニンの誘導体をＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００２２】
ピパラマイシンまたはＩＣＩ１０１と呼ばれるデプシペプチドもＨｓｐ９０のＡＴＰ部位の非競合性阻害剤として記載されている（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（２００４），３１０，１２８８−１２９５）。
【００２３】
ＫＨＳＳＧＣＡＦＬノナペプチドであるシェルペルジン（ｓｈｅｒｐｅｒｄｉｎｅ）はスルビビンのＫ７９−Ｋ９０配列（ＫＨＳＳＧＣＡＦＬＳＶＫ）の一部を模倣し、イン・ビトロでＩＡＰファミリーのタンパク質のＨｓｐ９０との相互作用を遮断する（ＷＯ２００６／０１４７４４）。
【００２４】
オトフェルリン型の配列（ＹＳＬＰＧＹＭＶＫＫＬＬＧＡ）を含む小ペプチドが、近年、Ｈｓｐ９０阻害剤として記載されている（ＷＯ２００５／０７２７６６）。
【００２５】
化合物ＰＵ３（１１）（Ｃｈｉｏｓｉｓ ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．（２００１），８，２８９−２９９）およびＰＵ２４ＦＣｌ（１２）（Ｃｈｉｏｓｉｓ ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒ．Ｃａｎｃ．Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ（２００３），３，３７１−３７６；ＷＯ２００２／０３６０７５）のようなプリンもＨｓｐ９０阻害剤として記載されている：
【００２６】
【化５】
【００２７】
プリン誘導体ＣＮＦ２０２４（１３）が、近年、Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈとの協同で、Ｃｏｎｆｏｒｍａ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社によって臨床的に導入されている（ＷＯ２００６／０８４０３０）。
【００２８】
【化６】
【００２９】
特許出願ＦＲ２８８０５４０（Ａｖｅｎｔｉｓ）はＨｓｐ９０阻害性プリンの別のファミリーを主張する。
【００３０】
特許出願ＷＯ２００４／０７２０８０（Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ）は８−ヘテロアリール−６−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピラジンの１ファミリーをｈｓｐ９０活性の調節因子として主張する。
【００３１】
特許出願ＷＯ２００４／０２８４３４（Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）は、アミノプリン、アミノピロロピリミジン、アミノピラゾロピリミジンおよびアミノトリアゾロピリミジンをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００３２】
特許出願ＷＯ２００４／０５００８７（Ｒｉｂｏｔａｒｇｅｔ／Ｖｅｒｎａｌｉｓ）は、Ｈｓｐ９０シャペロンのような熱ショックタンパク質の阻害に関する病理の治療に用いることができる、ピラゾールの１ファミリーを主張する。
【００３３】
特許出願ＷＯ２００４／０５６７８２（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）は、Ｈｓｐ９０シャペロンのような熱ショックタンパク質の阻害に関する病理の治療に用いることができる、ピラゾールの新規ファミリーを主張する。
【００３４】
特許出願ＷＯ２００４／０７０５１（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）は、Ｈｓｐ９０シャペロンのような熱ショックタンパク質の阻害に関連する病理の治療に用いることができる、アリールイソオキサゾール誘導体を主張する。
【００３５】
特許出願ＷＯ２００４／０９６２１２（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）は、Ｈｓｐ９０シャペロンのような熱ショックタンパク質の阻害に関連する病理の治療に用いることができる、ピラゾールの第３ファミリーを主張する。
【００３６】
特許出願ＷＯ２００５／００３００（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）は、より一般的には、Ｈｓｐ９０シャペロンのような熱ショックタンパク質の阻害に関連する病理の治療に用いることができる、アリール基で置換された５員複素環を主張する。
【００３７】
特許出願ＪＰ２００５／２２５７８７（Ｎｉｐｐｏｎ Ｋａｙａｋｕ）はピラゾールの別のファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００３８】
特許出願ＷＯ２００５／００７７８（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ）はベンゾフェノン誘導体の１ファミリーを、腫瘍の治療に用いることができる、Ｈｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００３９】
特許出願ＷＯ２００５／０６３２２（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ）はレゾルシノール誘導体の１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００４０】
特許出願ＷＯ２００５／０５１８０８（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ Ｋｏｇｙｏ）はレゾルシニル安息香酸誘導体の１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００４１】
特許出願ＷＯ２００５／０２１５５２、ＷＯ２００５／００３４９５０、ＷＯ２００６／０８５０３、ＷＯ２００６／０７９７８９およびＷＯ２００６／０９００９４（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）は、Ｈｓｐ９０シャペロンのような熱ショックタンパク質の阻害に関する病理の治療に用いることができる、ピリミドチオフェンまたはピリドチオフェンのファミリーを主張する。
【００４２】
出願ＷＯ２００６／０１８０８２（Ｍｅｒｃｋ）はピラゾールの別のファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００４３】
出願ＷＯ２００６／０１０５９５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）はインダゾールのファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００４４】
出願ＷＯ２００６／０１０５９４（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）はジヒドロベンゾイミダゾロンの１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００４５】
特許出願ＷＯ２００６／０５５７６０（Ｓｙｎｔａ Ｐｈａｒｍａ）はジアリールトリアゾールの１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００４６】
特許出願ＷＯ２００６／０８７０７７（Ｍｅｒｃｋ）は（ｓ−トリアゾル−３−イル）フェノールの１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００４７】
特許出願ＦＲ２８８２３６１（Ａｖｅｎｔｉｓ）は３−アリール−１，２−ベンゾイソオキサゾールの１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００４８】
特許出願ＷＯ２００６／０９１９６３（Ｓｅｒｅｎｅｘ）はテトラヒドロインドロンおよびテトラヒドロインダゾロンのファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００４９】
特許出願ＤＥ１０２００５０９４４０（Ｍｅｒｃｋ）はチエノピリジンの１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００５０】
特許出願ＷＯ２００６／０９５７８３（Ｎｉｐｐｏｎ Ｋａｙａｋｕ）はトリアゾールの１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００５１】
特許出願ＷＯ２００６／１０１０５２（Ｎｉｐｐｏｎ Ｋａｙａｋｕ）はアセチレン誘導体の１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００５２】
特許出願ＷＯ２００６／１０５３７２（Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）はアルキニルピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンの１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００５３】
特許出願ＦＲ２８８４２５２（Ａｖｅｎｔｉｓ）はイソインドールの１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００５４】
特許出願ＷＯ２００６／１００９０７５（Ａｓｔｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）はベンズアミドの１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００５５】
特許出願ＷＯ２００６／１０９０８５（Ａｓｔｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）はヒドロキシベンズアミドの１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００５６】
特許出願ＷＯ２００６／１１３４９８（Ｃｈｉｒｏｎ）は２−アミノキナゾリン−５−オンの１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００５７】
特許出願ＪＰ２００６０６７５５（Ｎｉｐｐｏｎ Ｋａｙａｋｕ）はピラゾールの１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００５８】
特許出願ＷＯ２００６／１１７６６９（Ｐｆｉｚｅｒ）はヒドロキシアリールカルボキサミドの１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００５９】
特許出願ＷＯ２００６／１２２６３１およびＤＥ１０２００６００８８９０（Ｍｅｒｃｋ ＧｍｂＨ）はアミノ−２−フェニル−４−キナゾリンの１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００６０】
特許出願ＷＯ２００６／１２３０６１（Ａｖｅｎｔｉｓ）はアザベンゾイミダゾリルフルオレンまたはベンゾイミダゾリルフルオレン誘導体の１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００６１】
特許出願ＷＯ２００６／１２３０６５（Ａｓｔｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）はアジナミン（ａｚｉｎａｍｉｎｅｓ）（アミノ−２−ピリミジンまたはトリアジン）の１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００６２】
特許出願ＷＯ２００６／１２５５３１（Ｍｅｒｃｋ ＧｍｂＨ）はチエノ［２，３ｂ］ピリジンの１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００６３】
特許出願ＷＯ２００６／１２５８１３およびＷＯ２００６／１２５８１５（Ａｌｔａｎａ Ｐｈａｒｍａ）はテトラヒドロピリドチオフェンの１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００６４】
特許出願ＷＯ２００７／０１７０６９（Ｍｅｒｃｋ ＧｍｂＨ）はアデニン誘導体の１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００６５】
特許出願ＷＯ２００７／０２１８７７およびＷＯ２００７／０１９６６（Ｓｙｎｔａ Ｐｈａｒｍａ）は、それぞれ、アリールピラゾールおよびアリールイミダゾールのファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００６６】
特許出願ＷＯ２００７／０２２０４２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）はピリミジルアミノベンズアミドの１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００６７】
特許出願ＷＯ２００７／０３４１８５（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）はヘテロアリールプリンの１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００６８】
特許出願ＷＯ２００７／０４１３６２（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は２−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−５−オンの１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００６９】
特許出願ＷＯ２００７／１０４９４４（Ｖｅｒｎａｌｉｓ）はピロロ［２，３ｂ］ピリジンの１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００７０】
特許出願ＵＳ２００７／１０５８６２はアゾール誘導体の１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００７１】
特許出願ＷＯ２００７／１２９０６２（Ａｓｔｅｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）はジアゾール（アリールピラゾール）の１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００７２】
特許出願ＵＳ２００７／１２９３３４（Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）はアリールチオプリンの１ファミリーを経口的に活性であるＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００７３】
特許出願ＷＯ２００７／１５５８０９（Ｓｙｎｔａ Ｐｈａｒｍａ）はフェニルトリアゾールのファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００７４】
特許出願ＷＯ２００７／０９２４９６（Ｃｏｎｆｏｒｍａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）は７，９−ジヒドロプリン−８−オンの１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００７５】
特許出願ＷＯ２００７／２０７９８４（Ｓｅｒｅｎｅｘ）はシクロヘキシルアミノベンゼン誘導体の１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００７６】
特許出願ＤＥ１０２０６０２３３３６およびＤＥ１０２０６０２３３３７（Ｍｅｒｃｋ ＧｍｂＨ）は、それぞれ、１，５−ジフェニルピラゾールおよび１，５−ジフェニルトリアゾールのファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００７７】
特許出願ＷＯ２００７／１３４２９８（Ｍｙｒｉａｄ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）はプリンアミンの１ファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００７８】
特許出願ＷＯ２００７／１３８９９４（Ｃｈｕｇａｉ）は２−アミノピリミジンまたは２−アミノトリアジンのファミリーをＨｓｐ９０阻害剤として主張する。
【００７９】
特許出願ＷＯ２００７／１３９９５１、ＷＯ２００７／１３９９５２、ＷＯ２００７／１３９９６０、ＷＯ２００７／１３９９６７、ＷＯ２００７／１３９９６８、ＷＯ２００７／１３９９５５およびＷＯ２００７／１４０００２（Ｓｙｎｔａ Ｐｈａｒｍａ）はトリアゾールのファミリーをＨｓｐ９０阻害剤および非ホジキン型リンパ腫を治療するための薬剤として主張する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００８０】
【特許文献１】国際公開第２００５／０６３７１４号
【特許文献２】米国特許出願公開第２００６／０１９９４１号明細書
【特許文献３】国際公開第２００６／０１６７７３号
【特許文献４】米国特許第６８５５７０５号明細書
【特許文献５】米国特許出願公開第２００５／０２６８９４号明細書
【特許文献６】国際公開第２００６／０５０４７７号
【特許文献７】米国特許出願公開第２００６／２０５７０５号明細書
【特許文献８】国際公開第２００７／００１０４９号
【特許文献９】国際公開第２００７／０６４９２６号
【特許文献１０】国際公開第２００７／０７４３４７号
【特許文献１１】国際公開第２００７／０９８２２９号
【特許文献１２】国際公開第２００７／１２８８２７号
【特許文献１３】国際公開第２００７／１２８８２９号
【特許文献１４】国際公開第２００３／０４１６４３号
【特許文献１５】米国特許出願公開第２００６／０８９４９５号明細書
【特許文献１６】国際公開第２００６／０５０５０１号
【特許文献１７】米国特許出願公開第２００７／２７０４５２号明細書
【特許文献１８】国際公開第２００７／１１７４６６号
【特許文献１９】国際公開第２００６／０１４７４４号
【特許文献２０】国際公開第２００５／０７２７６６号
【特許文献２１】国際公開第２００２／０３６０７５号
【特許文献２２】国際公開第２００６／０８４０３０号
【特許文献２３】仏国特許第２８８０５４０号明細書
【特許文献２４】国際公開第２００４／０７２０８０号
【特許文献２５】国際公開第２００４／０２８４３４号
【特許文献２６】国際公開第２００４／０５００８７号
【特許文献２７】国際公開第２００４／０５６７８２号
【特許文献２８】国際公開第２００４／０７０５１号
【特許文献２９】国際公開第２００４／０９６２１２号
【特許文献３０】国際公開第２００５／００３００号
【特許文献３１】特許第２００５／２２５７８７号明細書
【特許文献３２】国際公開第２００５／００７７８号
【特許文献３３】国際公開第２００５／０６３２２号
【特許文献３４】国際公開第２００５／０５１８０８号
【特許文献３５】国際公開第２００５／０２１５５２号
【特許文献３６】国際公開第２００５／００３４９５０号
【特許文献３７】国際公開第２００６／０８５０３号
【特許文献３８】国際公開第２００６／０７９７８９号
【特許文献３９】国際公開第２００６／０９００９４号
【特許文献４０】国際公開第２００６／０１８０８２号
【特許文献４１】国際公開第２００６／０１０５９５号
【特許文献４２】国際公開第２００６／０１０５９４号
【特許文献４３】国際公開第２００６／０５５７６０号
【特許文献４４】国際公開第２００６／０８７０７７号
【特許文献４５】仏国特許第２８８２３６１号明細書
【特許文献４６】国際公開第２００６／０９１９６３号
【特許文献４７】独国特許第１０２００５０９４４０号明細書
【特許文献４８】国際公開第２００６／０９５７８３号
【特許文献４９】国際公開第２００６／１０１０５２号
【特許文献５０】国際公開第２００６／１０５３７２号
【特許文献５１】仏国特許第２８８４２５２号明細書
【特許文献５２】国際公開第２００６／１００９０７５号
【特許文献５３】国際公開第２００６／１０９０８５号
【特許文献５４】国際公開第２００６／１１３４９８号
【特許文献５５】特許第２００６０６７５５号明細書
【特許文献５６】国際公開第２００６／１１７６６９号
【特許文献５７】国際公開第２００６／１２２６３１号
【特許文献５８】独国特許第１０２００６００８８９０号明細書
【特許文献５９】国際公開第２００６／１２３０６１号
【特許文献６０】国際公開第２００６／１２３０６５号
【特許文献６１】国際公開第２００６／１２５５３１号
【特許文献６２】国際公開第２００６／１２５８１３号
【特許文献６３】国際公開第２００６／１２５８１５号
【特許文献６４】国際公開第２００７／０１７０６９号
【特許文献６５】国際公開第２００７／０２１８７７号
【特許文献６６】国際公開第２００７／０１９６６号
【特許文献６７】国際公開第２００７／０２２０４２号
【特許文献６８】国際公開第２００７／０３４１８５号
【特許文献６９】国際公開第２００７／０４１３６２号
【特許文献７０】国際公開第２００７／１０４９４４号
【特許文献７１】米国特許出願公開第２００７／１０５８６２号明細書
【特許文献７２】国際公開第２００７／１２９０６２号
【特許文献７３】米国特許出願公開第２００７／１２９３３４号明細書
【特許文献７４】国際公開第２００７／１５５８０９号
【特許文献７５】国際公開第２００７／０９２４９６号
【特許文献７６】国際公開第２００７／２０７９８４号
【特許文献７７】独国特許第１０２０６０２３３３６号明細書
【特許文献７８】独国特許第１０２０６０２３３３７号明細書
【特許文献７９】国際公開第２００７／１３４２９８号
【特許文献８０】国際公開第２００７／１３８９９４号
【特許文献８１】国際公開第２００７／１３９９５１号
【特許文献８２】国際公開第２００７／１３９９５２号
【特許文献８３】国際公開第２００７／１３９９６０号
【特許文献８４】国際公開第２００７／１３９９６７号
【特許文献８５】国際公開第２００７／１３９９６８号
【特許文献８６】国際公開第２００７／１３９９５５号
【特許文献８７】国際公開第２００７／１４０００２号
【非特許文献】
【００８１】
【非特許文献１】Ｊｏｌｌｙ Ｃ．ａｎｄ Ｍｏｒｉｍｏｔｏ Ｒ．Ｉ．，Ｊ．Ｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．（２０００），９２，１５６４−７２
【非特許文献２】Ｓｍｉｔｈ Ｄ．Ｆ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｖ．（１９９８），５０，４９３−５１３
【非特許文献３】Ｓｍｉｔｈ Ｄ．Ｆ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｈａｐｅｒｏｎｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｃｅｌｌ，１６５−１７８，Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ ２００１
【非特許文献４】Ｍｏｌｏｎｅｙ Ａ．ａｎｄ Ｗｏｒｋｍａｎ Ｐ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．（２００２），２（１），３−２４
【非特許文献５】Ｃｈｉｏｓｉｓ ｅｔ ａｌ，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ（２００４），９，８８１−８８８
【非特許文献６】Ｈａｎａｈａｎ Ｄ．ａｎｄ Ｗｅｉｎｂｅｒｇ Ｒ．Ａ．Ｃｅｌｌ（２００２），１００，５７−７０
【非特許文献７】Ｅｕｓｔａｃｅ Ｂ．Ｋ．ｅｔ ａｌ，Ｎａｔｕｒｅ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ（２００４），６，５０７−５１４
【非特許文献８】Ｎｅｃｋｅｒｓ Ｌ ａｎｄ Ｎｅｃｋｅｒｓ Ｋ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｄｒｕｇｓ（２００２），７，２７７−２８８
【非特許文献９】Ｎｅｃｋｅｒｓ Ｌ，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（２００３），１０，７３３−７３９
【非特許文献１０】Ｐｉｐｅｒ Ｐ．Ｗ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ（２００１），２，１６０６−１６１０
【非特許文献１１】Ｔｙｔｅｌｌ Ｍ．ａｎｄ Ｈｏｏｐｅｒ Ｐ．Ｌ．，Ｅｍｅｒｇｉｎｇ Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ（２００１），５，２６７−２８７
【非特許文献１２】Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ６：１１，２００５
【非特許文献１３】Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ １０：１３０７，２００１
【非特許文献１４】Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｓ．６７：４６１，２００２
【非特許文献１５】Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １０：４０２，２００４
【非特許文献１６】Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１９：８０３３，１９９９
【非特許文献１７】Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１８：４９４９，１９９８
【非特許文献１８】Ｍａｌａｒｉａ Ｊｏｕｒｎａｌ ２：３０，２００３
【非特許文献１９】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：１８３３６，２００３
【非特許文献２０】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：４６６９２，２００４
【非特許文献２１】Ｉｎｔ．Ｊ．ｆｏｒ Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ ３５：６２７，２００５
【非特許文献２２】Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３５０：７２３，２００５
【非特許文献２３】Ｓｃｉｅｎｃｅ ３０９：２１８５，２００５
【非特許文献２４】Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ５：４０３，２００５
【非特許文献２５】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９３：１０６０，１９９６
【非特許文献２６】Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９８：１３９３１，２００１
【非特許文献２７】Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ４８：８６７，２００４
【非特許文献２８】Ｊ．ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ ７９：４５５７，２００５
【非特許文献２９】Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ １１：１０８８，２００５
【非特許文献３０】Ｐｒｏｄｒｏｍｏｕ Ｃ．ｅｔ ａｌ，Ｃｅｌｌ（１９９７），９０，６５−７５
【非特許文献３１】Ｒｏｅ Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．（１９９９），４２，２６０−６６
【非特許文献３２】Ｓｏｇａ ｅｔ ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９９），５９，２９３１−２９３８
【非特許文献３３】Ｉｔｏｈ Ｈ．ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．（１９９９），３４３，６９７−７０３
【非特許文献３４】Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（２００５），１２７（３７），１２７７８−１２７７９
【非特許文献３５】Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．（２００４），３１０，１２８８−１２９５
【非特許文献３６】Ｃｈｉｏｓｉｓ ｅｔ ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．（２００１），８，２８９−２９９
【非特許文献３７】Ｃｈｉｏｓｉｓ ｅｔ ａｌ，Ｃｕｒｒ．Ｃａｎｃ．Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ（２００３），３，３７１−３７６
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００８２】
本発明は式（Ｉ）の生成物であるピロロ［１，２−ａ］インドール誘導体に関し、
【００８３】
【化７】
式中：
Ｈｅｔは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含有する５から１１環メンバーを有し、任意に、以下で説明されるような同一であっても異なっていてもよい１以上の基Ｒ１またはＲ’１で置換される、ジヒドロまたはテトラヒドロ型の、単環式または二環式、芳香族または部分的不飽和複素環を表し、
ＲはＸ−（Ａ−Ｂ）ｎ−ＣＯＮＨ２、Ｘ−（Ａ−Ｂ）ｎ−Ｏ−ＣＯＮＨ２、Ｘ−（Ａ−Ｂ）ｎ−ＮＨ−ＣＯＮＨ２、Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロシクロアルキル、Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−アリールおよびＸ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールからなる群より選択され、Ｘは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ−ＣＳ、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−；−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−；−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）２−ＳＯ２−；−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−を表し；同一であっても異なっていてもよいＡおよびＢは、独立に、単結合、ＣＨ２、ＣＨ−アルキルまたはＣＨ−アラルキルを表し、ｎ＝１または２であり、並びにｍ＝０または１であり；
同一であっても異なっていてもよいＲ１および／またはＲ’１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、フェニルアルコキシ、アルキルチオ、遊離形態にあるか、またはアルキル基でエステル化されたカルボキシル、カルボキサミド、ＣＯ−ＮＨ（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、スルホンアミド、ＮＨ−ＳＯ２−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨアルキルおよびＳ（Ｏ２）−Ｎ（アルキル）２で構成される群内にあり、すべてのアルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基はハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される、同一であっても異なっていてもよい、１以上の基でこれ自体任意に置換され；
前記式（Ｉ）の生成物は、すべての可能な互変異性および異性形態：ラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性の形態であり、並びに、式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸もしくは無機および有機塩基の付加塩、並びに、一般式（Ｉ）の生成物のプロドラッグ。
【発明を実施するための形態】
【００８４】
式（Ｉ）の生成物において、および以下の文書において、指示される用語は以下の意味を有する：
「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、好ましくは、フッ素、塩素または臭素を示す。
【００８５】
「アルキル基」という用語は多くとも１２個の炭素原子を含有し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ｔｅｒｔ−ヘキシル並びに、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシルおよびドデシル基並びに、これらの直鎖または分岐鎖位置異性体から選択される、直鎖または分岐鎖基を示す。より具体的には、多くとも６個の炭素原子を有するアルキル基、特に、以下の基を挙げることができる：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、直鎖であっても分岐鎖であってもよいペンチル、直鎖であっても分岐鎖であってもよいヘキシル。
【００８６】
「アルコキシ基」という用語は、多くとも１２個の炭素原子、好ましくは６個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖基であって、例えば、以下の基から選択されるものを示す：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、直鎖、第２または第３ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシまたはヘプトキシおよび、その上、これらの直鎖または分岐鎖位置異性体。
【００８７】
「アルキルチオ」または「アルキル−Ｓ−」という用語は多くとも１２個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖基を示し、特に、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオおよびヘプチルチオ基を表す。イオウ原子を含有する基において、イオウ原子はＳＯまたはＳ（Ｏ）２基に酸化されていてもよい。
【００８８】
「カルボキサミド」という用語はＣＯＮＨ２を示す。
【００８９】
「スルホンアミド」という用語はＳＯ２ＮＨ２を示す。
【００９０】
「アシルまたはｒ−ＣＯ−基」という用語は、基ｒが水素原子またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキルもしくはアリール基を表し、これらの基は上述の値を有し、および，任意に、指示されるように置換される、多くとも１２個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖基を示す：例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルまたはベンゾイル基、さもなければバレリル、ヘキサノイル、アクリロイル、クロトノイルまたはカルバモイル基を挙げることができる。
【００９１】
「シクロアルキル基」という用語は３から１０の環メンバーを含有する単環式または二環式炭素環式基を示し、特に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル基を示す。
【００９２】
「シクロアルキルアルキル基」という用語はシクロアルキルおよびアルキルが上述の値から選択される基を示す：従って、この基は、例えば、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルおよびシクロヘプチルメチル基を示す。
【００９３】
「アシルオキシ基」という用語は、アシルが上述の意味を有する、アシル−Ｏ−基を意味しようとするものである：例えば、アセトキシまたはプロピオニルオキシ基が挙げられる。
【００９４】
「アシルアミノ基」という用語は、アシルが上述の意味を有する、アシル−Ｎ−基を意味しようとするものである。
【００９５】
「アリール基」という用語は、単環式であるか、または縮合環からなる、炭素環式不飽和基を示す。このようなアリール基の例として、フェニルまたはナフチル基を挙げることができる。
【００９６】
「アリールアルキル」という用語は、任意に置換される、上述のアルキル基および、任意に置換される、これも上述のアリール基の組み合わせから生じる基を意味しようとするものである：例えば、ベンジル、フェニルエチル、２−フェネチル、トリフェニルメチルまたはナフタレンメチル基を挙げることができる。
【００９７】
「複素環基」は、酸素、窒素またはイオウ原子から選択される、同一であっても異なっていてもよい１個以上のヘテロ原子が割り込む４から１０の環メンバーからなる、飽和（ヘテロシクロアルキル）または部分的もしくは完全不飽和（ヘテロアリール）炭素環式基を示す。
【００９８】
ヘテロシクロアルキル基として、特に、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、チオオキソラン（ｔｈｉｏｏｘｏｌａｎｅ）、チオオキサン（ｔｈｉｏｏｘａｎｅ）、オキシラニル、オキソラニル、ジオキソラニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリジン−２，４−ジオン、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロフリル、ヘキサヒドロピラン、テトラヒドロチエニル、クロマニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリニル、ペルヒドロピラニル、ピリンドリニル（ｐｙｒｉｎｄｏｌｉｎｙｌ）、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルまたはチオアゾリジニル基を挙げることができ、これらすべての基は任意に置換される。
【００９９】
ヘテロシクロアルキル基のうち、特に、任意に置換されるピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、任意に置換されるピペリジル、任意に置換されるピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、ヘキサヒドロピランまたはチアゾリジニル基を挙げることができる。
【０１００】
「ヘテロシクロアルキルアルキル基」という用語はヘテロシクロアルキルおよびアルキル残基が上の意味を有する基を意味しようとするものである。
【０１０１】
５つの環メンバーを有するヘテロアリール基のうち、フリル、ピロリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニルおよびトリアゾリル基を挙げることができる。
【０１０２】
６つの環メンバーを有するヘテロアリール基のうち、特に、２−ピリジル、３−ピリジルおよび４−ピリジルのようなピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基並びにピラジニル基を挙げることができる。
【０１０３】
イオウ、窒素および酸素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する縮合ヘテロアリール基として、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾピロリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピラジニル、プリニル、ピロロピリミジニル、ピロロピリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、チオナフチル、クロメニル、インドリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリル、イソキノリルおよびナフチリジニルを挙げることができる。
【０１０４】
「アルキルアミノ基」という用語はアルキル基が上述のアルキル基から選択される基を意味しようとするものである。多くとも４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましく、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノまたは直鎖もしくは分岐鎖ブチルアミノ基を挙げることができる。
【０１０５】
「ジアルキルアミノ基」という用語は、同一であっても異なっていてもよいアルキル基が上述のアルキル基から選択される基を意味しようとするものである。上述のように、多くとも４個の炭素原子を有するアルキル基が好ましく、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基または、直鎖であっても分岐鎖であってもよい、メチルエチルアミノ基を挙げることができる。
【０１０６】
「患者」という用語はヒトを示すが、他の哺乳動物をも示す。
【０１０７】
「プロドラッグ」という用語はイン・ビボで代謝機構（例えば、加水分解）によって式（Ｉ）の生成物に変換することができる生成物を示す。例えば、ヒドロキシル基を含有する式（Ｉ）の生成物のエステルは、イン・ビボで、加水分解によってこの親分子に変換することができる。その代わりに、カルボキシル基を含有する式（Ｉ）の生成物のエステルを、イン・ビボで、加水分解によってこの親分子に変換することもできる。
【０１０８】
例として、アセテート、シトレート、ラクテート、タートレート、マロネート、オキサレート、サリチレート、プロピオネート、スクシネート、フマレート、マレエート、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエート、ゲンチセート、イセチオネート、ジ−ｐ−トルオイルタートレート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、カンファースルホネート、シクロヘキシルスルファメートおよびキネートのような、ヒドロキシル基を含有する式（Ｉ）の生成物のエステルを挙げることができる。
【０１０９】
ヒドロキシル基を含有する式（Ｉ）の生成物の特に有用なエステルは、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ ｅｔ．ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２，ｐａｇｅ ２５０３−２５０７によって記述されるもののような酸残基から調製することができる：これらのエステルには、特に、置換（アミノメチル）ベンゾエート、２つのアルキル基が一緒に結合していてもよく、または酸素原子もしくは、任意に、置換窒素原子、即ち、アルキル化窒素原子が割り込んでいてもよい、ジアルキルアミノメチルベンゾエート、さもなければ（モルホリノメチル）ベンゾエート、例えば、３−もしくは４−（モルホリノメチル）ベンゾエートおよび（４−アルキルピペラジン−１−イル）ベンゾエート、例えば、３−もしくは４−（４−アルキルピペラジン−１−イル）ベンゾエートが含まれる。
【０１１０】
式（Ｉ）の生成物のカルボキシル基は塩化またはエステル化することができる。
【０１１１】
立体異性体は，この広い意味で、特に、置換基がアキシャルまたはエクアトリアル位にあり得る一置換シクロヘキサンおよびエタン誘導体の様々な可能な回転立体配座におけるような、同じ構造式を有してはいるがこの様々な基が空間内で異なるように配置される化合物の異性と定義できることを思い起こしてもよい。しかしながら、二重結合または環のいずれかに結合した置換基の異なる空間配置のため、別のタイプの立体異性が存在し、これらはしばしば幾何異性またはシス−トランス異性と呼ばれる。「立体異性体」という用語は本出願においてはこの最も広い意味で用いられ、従って、上に示されるすべての化合物に関する。
【０１１２】
従って、本発明は、特に、上で定義される式（Ｉ）の生成物であって、Ｈｅｔが、特に少なくとも１個の窒素原子を含有し、および、任意に、同一であっても異なっていてもよい上で定義される１以上の基Ｒ１またはＲ’１で置換される、上で定義される複素環を表し、並びにＲが上または以下で指示される定義のいずれか１つを有する生成物に関し、
前記式（Ｉ）の生成物はすべての可能な互変異性および異性形態：ラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性の形態であり、並びに、式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩、並びに、一般式（Ｉ）の生成物のプロドラッグ。
【０１１３】
従って、本発明は、特に、上で定義される式（Ｉ）の生成物であって：
Ｈｅｔが以下から構成される群より選択され：
【０１１４】
【化８】
同一であっても異なっていてもよいＲ１および／またはＲ’１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ（メチルチオ）、遊離形態にあるか、またはアルキル基でエステル化されたカルボキシル、カルボキサミド、ＣＯ−ＮＨ（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、スルホンアミド、ＮＨ−ＳＯ２−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨ（アルキル）およびＳ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２で構成される群のうちにあり、すべてのアルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基はこれら自体、任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される、同一であっても異なっていてもよい、１以上の基で置換される、生成物に関し、
前記式（Ｉ）の生成物の置換基Ｒは上または以下で定義される値から選択され、
前記式（Ｉ）の生成物はすべての可能な互変異性および異性形態：ラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性の形態であり、並びに、式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩、並びに、一般式（Ｉ）の生成物のプロドラッグ。
【０１１５】
従って、本発明は、特に、上で定義される式（Ｉ）の生成物であって、Ｈｅｔが、上で定義される同一であっても異なっていてもよい１以上の基Ｒ１またはＲ’１で任意に置換される、上で定義される複素環を表し、並びにＲが、特に、上または以下で定義されるＸ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール基を表し、式中、Ｘは、特に、−ＮＨ−ＣＯ−を表し、ｍは、特に、０を表す生成物に関し、前記式（Ｉ）の生成物はすべての可能な互変異性および異性形態：ラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性の形態であり、並びに、式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩、並びに、一般式（Ｉ）の生成物のプロドラッグ。
【０１１６】
従って、本発明は、特に、上で定義される式（Ｉ）の生成物であって、Ｈｅｔが、上で定義される同一であっても異なっていてもよい１以上の基Ｒ１またはＲ’１で任意に置換される、上で定義される複素環を表し、並びにＲが以下で構成される群：
【０１１７】
【化９】
から選択される生成物に関し、前記式（Ｉ）の生成物はすべての可能な互変異性および異性形態：ラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性の形態であり、並びに、式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩、並びに、一般式（Ｉ）の生成物のプロドラッグ。
【０１１８】
従って、本発明は、特に、上または以下で定義される式（Ｉ）の生成物であって：
Ｈｅｔが以下で構成される群のうちで選択され：
【０１１９】
【化１０】
Ｒが以下で構成される群より選択され：
【０１２０】
【化１１】
Ｒ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−ＯＭｅ、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２およびＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２で構成される群より選択され；
Ｒ’１がＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅおよびＯＭｅで構成される群のうちにあり；
Ｒ”１がＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、Ｏ−（ＣＨ２）３−ＯＭｅおよびＯ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｍｅ）２で構成される群のうちにある、生成物に関し、
前記式（Ｉ）の生成物はすべての可能な互変異性および異性形態：ラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性の形態であり、並びに、式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩、並びに、一般式（Ｉ）の生成物のプロドラッグ。
【０１２１】
従って、本発明は、特に、上または以下で定義される式（Ｉ）の生成物であって：
Ｈｅｔが以下で構成される群より選択され：
【０１２２】
【化１２】
Ｒが以下で構成される群より選択され：
【０１２３】
【化１３】
Ｒ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−ＯＭｅ、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２およびＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２で構成される群のうちにあり；
Ｒ’１がＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅおよびＯＭｅで構成される群のうちにあり；
Ｒ”１がＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、Ｏ−（ＣＨ２）３−ＯＭｅおよびＯ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｍｅ）２で構成される群のうちにある、生成物に関し、
前記式（Ｉ）の生成物はすべての可能な異性形態：ラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性の形態であり、並びに、無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩。
【０１２４】
本発明の一主題は、特に、上で定義される式（Ｉ）の生成物であって：
Ｈｅｔが以下で構成される群より選択され：
【０１２５】
【化１４】
ここで：
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−ＯＭｅ、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２またはＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２を表し；
Ｒ’１はＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅまたはＯＭｅを表し；
Ｒ”１はＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、Ｏ−（ＣＨ２）３−ＯＭｅまたはＯ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｍｅ）２を表し；
およびＲが以下で構成される群：
【０１２６】
【化１５】
より選択される生成物並びに、そのプロドラッグであり、前記式（Ｉ）の生成物はすべての可能な異性形態：互変異性、ラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性の形態であり、並びに、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩。
【０１２７】
本発明の一主題は、より具体的には、この名称が以下に示される、上で定義される式（Ｉ）の生成物：
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸［５−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イル］アミド、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（５−キノリン−３−イル−９Ｈ−ピロロ−［１，２−ａ］インドル−９−イル）アミド、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸［５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−２−イル）−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イル］アミド、
６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸［５−（３Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イル］アミド、
および、その上、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩である。
【０１２８】
本発明による式（Ｉ）の生成物は当業者に公知の方法、特に、以下に記載される方法に従って調製することができる：従って、本発明の一主題は本発明による式（Ｉ）の生成物を合成するための方法、特に、以下のスキームに記載される合成の一般法でもある。
【０１２９】
一般式（Ｉ）の化合物の合成の一般法：
一般式（Ｉ）の生成物は、一般式（ＩＩ）の誘導体から、一般式（ＩＩＩ）の誘導体を用いることにより（方法Ａ）、または一般式（ＩＶ）の誘導体を用いることにより（方法Ｂ）、下記一般スキーム（１）に従って調製することができる：
【０１３０】
【化１６】
従って、本発明の一主題は、特に、上記スキーム（１）を特徴とする、上で定義される式（Ｉ）の生成物の調製方法であり、このスキーム（１）によると、一般式（Ｉ）の生成物を一般式（ＩＩ）の誘導体から、一般式（ＩＩＩ）の誘導体を用いることによって（方法Ａ）、または一般式（ＩＶ）の誘導体を用いることによって（方法Ｂ）調製することができ、並びにスキーム（１）において、置換基ＨｅｔおよびＲは式（Ｉ）の生成物について上に示される意味を有し、ｚはスキーム（１）において上に示される意味を有する。
【０１３１】
本発明の一主題は、以下のスキーム２から１２に従い、式（Ｉ）の生成物および式（Ｉ）の生成物を得るための中間体を調製するための方法でもある。
【０１３２】
一般式（ＩＩ）の化合物の調製
従って、本発明の一主題は、Ｚが臭素、トリフレート基、任意に環状である、ボロン酸もしくはボロネート、カルボキシル基、メチルカルボキシレート基、ヒドロキシル基またはベンジルオキシ基を表す、式（ＩＩ）の生成物の合成方法でもある。
【０１３３】
Ｚがヨウ素原子を表す一般式（ＩＩ）の生成物はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７（６），１４４８に従って得ることができる。
【０１３４】
Ｚが臭素原子を表す一般式（ＩＩ）の生成物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７（６），１４４８に記載される上記方法においてヨウ素原子を臭素原子で置き換えることによって得ることができる。
【０１３５】
Ｚがベンジルオキシ基を表す一般式（ＩＩ）の生成物は、当業者に公知の一般法に従って、特に、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６７，３２（２），４８６に記載されるものを適用することによって得ることができる。
【０１３６】
Ｚがヒドロキシル基を表す一般式（ＩＩ）の生成物は、Ｚがベンジルオキシ基を表す一般式（ＩＩ）の生成物の当業者に公知の一般法による脱ベンジル化によって得ることができる。
【０１３７】
Ｚが
Ｚがトリフルオロメタンスルホニルオキシ基（本発明の残りにおいては「トリフレート」とも呼ぶ。）を表す一般式（ＩＩ）の生成物は、下記スキーム（２）に従い、ジクロロメタンのような有機溶媒中、トリエチルアミンのような有機塩基の存在下でのＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）のようなトリフルオロメチルスルホン化剤の作用によって得ることができる。
【０１３８】
【化１７】
【０１３９】
Ｚがメチルカルボキシレート基を表す一般式（ＩＩ）の生成物は、下記スキーム（３）に従い、
１，３−ジフェニルホスフィノプロパンのようなホスフィン型配位子の存在下で酢酸パラジウムのようなパラジウム錯体によって触媒される、メタノール中でのカルボニル化反応により、
または、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９８３，６６（７），２１３５に記載される２（１−ピロリル）イソフタル酸ジメチルエステルを用いる、ジクロロメタン中でのＢＢｒ３での環化反応により、
得ることができる：
【０１４０】
【化１８】
【０１４１】
Ｚがカルボキシル基を表す一般式（ＩＩ）の生成物は、当業者に公知の一般法による、ｚがメチルカルボキシレート基を表す一般式（ＩＩ）の化合物の加水分解によって得ることができる。
【０１４２】
Ｚがホルミル基を表す一般式（ＩＩ）の生成物は、当業者に公知の一般法によるプロセスを実施することにより、ｚがメチルカルボキシレート基を表す一般式（ＩＩ）の生成物から得ることができる。
【０１４３】
ｚがクロロカルボニル基を表す一般式（ＩＩ）の生成物は、ｚがカルボキシル基を表す一般式（ＩＩ）の化合物を当業者に公知の一般法に従って塩素化することによって得ることができる。
【０１４４】
Ｚが、任意に環状である、ボロン酸またはボロン酸エステルを表す一般式（ＩＩ）の生成物は、スキーム（４）に従い、５−ブロモピロロ［１，２−ａ］インドル−９−オンに対する低温、テトラヒドロフランのような有機溶媒中でのリチウム塩基、次いで、トリメチルボレート、トリ−ｎ−ブチルボレート、トリイソプロピルボレートまたはピナコリルジボロネートのようなボレートの作用によって、さもなければ、パラジウム（０）触媒の存在下、５−ヨードピロロ［１，２−ａ］インドル−９−オンまたは５−トリフルオロメチルスルホニルオキシピロロ［１，２−ａ］インドル−９−オンから有利に調製することができる。
【０１４５】
【化１９】
【０１４６】
一般式（ＩＩＩ）の化合物の調製
従って、本発明の一主題は、Ｒ１および／またはＲ’１が上で定義される通りであり、Ｈｅｔが以下で構成される群：
【０１４７】
【化２０】
のうちにある、式（ＩＩＩ）の生成物の合成方法でもある。
【０１４８】
より具体的には、Ｈｅｔがイミダゾル−２−イル、トリアゾル−３−イル、ベンゾイミダゾル−２−イルまたはアザベンゾイミダゾル−２−イル型の複素環を表さず、および、任意に、１以上の上で定義される基Ｒ１で置換されるとき、Ｓｕｚｕｋｉ反応条件下、触媒としてのパラジウム（０）誘導体の存在下、スキーム（５）によるプロセスを実施することにより、
ｚがヨウ素原子、臭素原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表す一般式（ＩＩ）の化合物を、酸またはエステルであり得る、複素環式ボロン酸誘導体とカップリングさせることによって、
または、ｚが、メチル、ｎ−ブチル、イソプロピルまたはピナコールエステルのような、任意に環状であるボロン酸またはボロン酸エステルを表す一般式（ＩＩ）の化合物をブロモまたはヨード複素環とカップリングさせることによって、
一般式（ＩＩＩ）の化合物を調製することが本発明によると特に有利である：
【０１４９】
【化２１】
【０１５０】
より具体的には、複素環Ｈｅｔが、この２位を介してピロロ［１，２−ａ］インドル−９−オンの５位に連結する、ベンゾイミダゾールもしくはアゾベンゾイミダゾール型のもの、または、その代わりに、ベンゾオキサゾールもしくはアザベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾールもしくはアザベンゾチアゾール型のものであるとき、スキーム（６）によるプロセスを実施することにより、ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−オンの５位において、オルト−フェニレンジアミンもしくはジアミノピリジン、さもなければオルト−アミノフェノール、オルト−アミノチオフェノールまたは、オルト二置換である、アミノヒドロキシピリジンもしくはアミノメルカプトピリジンの誘導体を酸、酸塩化物、メチルエステルまたはアルデヒドとカップリングさせることによって前記複素環を形成することが特に有利である：
【０１５１】
【化２２】
【０１５２】
ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−オンの５−カルボン酸誘導体が用いられるとき、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）のような当業者に公知のカップリング剤を１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−（（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）またはＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）の存在下で用いて、この酸を活性化することが特に有利である。
【０１５３】
ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−オン５−カルボン酸メチルエステル誘導体が用いられるとき、本発明の脈絡においては、トリメチルアルミニウムの存在下、ジクロロメタンまたはジクロロエタンのようなハロゲン化有機溶媒中でプロセスを実施することが有利である。
【０１５４】
ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−オンの５−カルボキシアルデヒド誘導体が用いられるとき、本発明の脈絡においては：
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，４４８１−８４に従い、シリカの存在下でマイクロ波加熱により；
または、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９５，５１，５８１３−１８に従い、ジクロロジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）の存在下で；
または、Ｅ．Ｐ．５１１１８７に従い、塩化チオニルおよびピリジンの混合物の存在下で；
または、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，３１，６３５−４２に従い、塩化第二鉄の存在下で、
プロセスを実施することが有利である。
【０１５５】
酢酸またはトリフルオロ酢酸および無水トリフルオロ酢酸の混合物のような、中間体アミドの混合物を環化するための様々な条件を本発明の脈絡において用いることができる。本発明の脈絡においては、このタイプの熱環化を酸性媒体中でマイクロ波反応器内で加熱することによって行うことも特に有利である。
【０１５６】
より具体的には、前記複素環が、この２位を介してピロロ［１，２−ａ］−インドル−９−オンの５位に連結する、イミダゾール、オキサゾールまたはチアゾール型のものであるとき、ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−オンの５位における酸、酸塩化物、エステルまたはアルデヒドを用い、スキーム（７）によるプロセスを実施することによって前記複素環を形成することが特に有利である：
【０１５７】
【化２３】
【０１５８】
本発明の脈絡において：
１．前記複素環がイミダゾールまたはイミダゾリンである場合：
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４７（３８），１９９１，８１７７−９４に従い、２−アジドエチルアミンを用いて、
Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．１２（３），２００２、４７１−７５に従い、エチレンジアミンを用いて、
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６（２５），２００３，５４１６−２７に従い、グリオキサールおよびアンモニア水を用いて；
２．前記複素環がオキサゾールまたはオキサゾリンである場合：
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１（７），１９９６，２４８７−９６に従い、２−アジドエタノールを用いて、
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７（８），２００４，１９６９−８６またはＫｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄ．１９８４（７），８８１−４に従い、２−アミノエタノールを用いて、
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３９（２），１９９４，７６７−７８に従い、２−アミノアセトアルデヒドジエチルアセタールを用いて；
３．前記複素環がチアゾールまたはチアゾリンである場合：
Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，８８（２），２００５，１８７−９５に従い、２−クロロエチルアミンおよびローソン試薬を用いて、
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６９（３），２００４，８１１−４またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４１（１８），２０００，３３８１−４に従い、２−アミノエタンチオールを用いて、
プロセスを実施することが特に有利である。
【０１５９】
より一般には、本発明の脈絡において、ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−オンの５位においてトリフレート、臭素化またはヨウ素化誘導体、ボロン酸またはエステル、カルボン酸、カルボン酸のエステルの酸塩化物またはアルデヒドを用い、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ｄ．Ｈ．Ｒ．Ｂａｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ）またはＡｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）またはＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅｓ）に記載されるもののような当業者に公知の合成方法のいずれか１つによって一般式（ＩＩＩ）の生成物の複素環を形成することが有利である。
【０１６０】
一般式（ＩＶ）の化合物の調製
本発明の一主題は、Ｚがカルボン酸エステル基、特に、メチルエステル、ベンジルオキシ基、ヨウ素原子、臭素原子、トリフレート基、ボロン酸もしくはボロン酸エステル、カルボン酸、カルボキシアルデヒドまたはヒドロキシル基を表す式（ＩＶ）の生成物を合成するための方法でもある。
【０１６１】
Ｚがカルボン酸エステル、ベンジルオキシ基、ヨウ素原子、臭素原子、トリフレート基、ボロン酸もしくはボロン酸エステル、カルボン酸、カルボキシアルデヒドまたはヒドロキシル基を表す一般式（ＩＶ）の生成物は、本発明の脈絡において、当業者に公知の一般法、特に、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ｄ．Ｂａｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ）、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ｊ．Ｍａｒｃｈ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）またはＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）に記載されるものに従い、Ｚがカルボン酸エステル、ベンジルオキシ基、ヨウ素原子または臭素原子を表す一般式（ＩＩ）の生成物を反応させることによって有利に調製することができる。スキーム（８）に記載される方法を用いることが特に有利である：
【０１６２】
【化２４】
【０１６３】
一般式（Ｉ）の化合物の調製
化合物（ＩＩＩ）を用いる方法Ａ：
本発明の一主題は、当業者に公知の一般法、特に、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ｄ．Ｂａｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ）、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ｊ．Ｍａｒｃｈ（Ｗｉｌｅｙ ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）またはＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）に記載されるものに従って実施することができる、一般式（ＩＩＩ）の化合物から式（Ｉ）の生成物を合成するための方法でもある。スキーム（９）の方法を用いることが特に有利である：
【０１６４】
【化２５】
【０１６５】
化合物（ＩＶ）を用いる方法Ｂ：
本発明の一主題は、当業者に公知の一般法、特に、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ｄ．Ｂａｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ）、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ｊ．Ｍａｒｃｈ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）またはＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ）に記載されるものに従って実施することができる、一般式（ＩＶ）の化合物から式（Ｉ）の生成物を合成するための方法でもある。
【０１６６】
Ｈｅｔがイミダゾル−２−イル、トリアゾル−３−イル、ベンゾイミダゾル−２−イルまたはアザベンゾイミダゾル−２−イル型の複素環を表さず、および、任意に、上で定義される１以上のＲ１基で置換されるとき、本発明によると、Ｓｕｚｕｋｉ反応条件下、触媒としてのパラジウム（０）誘導体の存在下、スキーム（１０）によるプロセスを実施することにより、
ｚがヨウ素原子、臭素原子またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表す一般式（ＩＶ）の化合物を、酸であってもエステルであってもよい、複素環式ボロン酸誘導体とカップリングさせることによって、
または、ｚがボロン酸または、メチル、ｎ−ブチル、イソプロピルもしくはピナコールエステルのような、任意に環状の、ボロン酸エステルを表す一般式（ＩＶ）の化合物をブロモまたはヨード複素環とカップリングさせることによって、
一般式（Ｉ）の化合物を調製することが特に有利である：
【０１６７】
【化２６】
【０１６８】
より具体的には、複素環Ｈｅｔが、この２位を介してピロロ−［１，２−ａ］インドールの５位に連結する、ベンゾイミダゾールもしくはアザベンゾイミダゾール型または、その代わりに、ベンゾオキサゾールもしくはアザベンゾオキサゾール型またはベンゾチアゾールもしくはアザベンゾチアゾール型のものであるとき、スキーム（１１）によるプロセスを実施することにより、オルト−フェニレンジアミンもしくはジアミノピリジン、さもなければオルト−アミノフェノール、オルト−アミノチオフェノールまたは、オルト−二置換である、アミノヒドロキシピリジンもしくはアミノメルカプトピリジンの誘導体をピロロ［１，２−ａ］インドールの５位の酸、酸塩化物、メチルエステルまたはカルボキシアルデヒドとカップリングさせることによって前記複素環を形成することが特に有利である：
【０１６９】
【化２７】
【０１７０】
ピロロ［１，２−ａ］インドールの５−カルボン酸誘導体が用いられるとき、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）のような当業者に公知のカップリング剤を１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、Ｏ−（（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）またはＯ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）の存在下で用いてこの酸を活性化することが特に有利である。
【０１７１】
ピロロ［１，２−ａ］インドール５−カルボン酸メチルエステル誘導体が用いられるとき、本発明の脈絡においては、トリメチルアルミニウムの存在下、ジクロロメタンまたはジクロロエタンのようなハロゲン化有機溶媒中でプロセスを実施することが有利である。
【０１７２】
ピロロ［１，２−ａ］インドールの５−カルボキシアルデヒド誘導体が用いられるとき、本発明の脈絡においては：
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，４４８１−８４に従い、シリカの存在下でマイクロ波加熱することにより；
または、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９５，５１，５８１３−１８に従い、ジクロロジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）の存在下で；
または、Ｅ．Ｐ．５１１１８７に従い、塩化チオニルおよびピリジンの混合物の存在下で；
または、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，３１，６３５−４２に従い、塩化第二鉄の存在下で、
プロセスを実施することが有利である。
【０１７３】
酢酸またはトリフルオロ酢酸および無水トリフルオロ酢酸の混合物のような、中間体アミドの混合物を環化するための様々な条件を本発明の脈絡において用いることができる。本発明の脈絡において、このタイプの熱環化をマイクロ波反応器内で加熱することによって酸性媒体中で行うことも特に有利である。
【０１７４】
より具体的には、前記複素環が、この２位を介してピロロ［１，２−ａ］インドールの５位に連結する、イミダゾール、オキサゾールまたはチアゾール型のものであるとき、スキーム（１２）によるプロセスを実施することにより、ピロロ［１，２−ａ］インドールの５位の酸、エステルまたは無水物を用いて前記複素環を形成することが特に有利である：
【０１７５】
【化２８】
【０１７６】
本発明の脈絡において：
４．前記複素環がイミダゾールまたはイミダゾリンである場合：
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４７（３８），１９９１，８１７７−９４に従い、２−アジドエチルアミンを用いて、
Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．１２（３），２００２，４７１−７５に従い、エチレンジアミンを用いて、
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４６（２５），２００３，５４１６−２７に従い、グリオキサールおよびアンモニア水を用いて；
５．前記複素環がオキサゾールまたはオキサゾリンである場合：
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１（７），１９９６，２４８７−９６に従い、２−アジドエタノールを用いて、
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７（８），２００４，１９６９−８６またはＫｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄ．１９８４（７），８８１−４に従い、２−アミノエタノールを用いて、
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３９（２），１９９４，７６７−７８に従い、２−アミノアセトアルデヒドジエチルアセタールを用いて；
６．前記複素環がチアゾールまたはチアゾリンである場合：
Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，８８（２），２００５，１８７−９５に従い、２−クロロエチルアミンおよびローソン試薬を用いて、
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６９（３），２００４，８１１−４またはＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，４１（１８），２０００，３３８１−４に従い、２−アミノエタンチオールを用いて、
プロセスを実施することが特に有利である。
【０１７７】
より一般的には、本発明の脈絡において、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｂｙ Ｄ．Ｈ．Ｒ．Ｂａｒｔｏｎ ｅｔ ａｌ．（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ）またはＡｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ）またはＨｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅｓ）に記載されるもののような当業者に公知の合成方法のいずれか１つにより、ピロロ［１，２−ａ］インドールの５位のトリフレート、臭素化もしくはヨウ素化誘導体、ボロン酸もしくはボロン酸エステル、カルボン酸、カルボン酸エステルまたはアルデヒドを用いて一般式（ＩＶ）の生成物の複素環を形成することが有利である。
【０１７８】
従って、本発明の一主題は、新規工業製品としての式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の合成中間体でもあり：
【０１７９】
【化２９】
上で定義される式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物において、置換基ＨｅｔおよびＲは式（Ｉ）の生成物について上で示される意味を有し、ｚは、ｚがヨウ素原子を表す式（ＩＩ）の化合物を除いて、上で示される意味を有する。
【０１８０】
本発明の一主題である生成物は有利な薬理学的特性を有する：特に、これらがシャペロンタンパク質の活性、特に、これらのＡＴＰａｓｅ活性に対する阻害特性を有することが観察されている。
【０１８１】
これらのシャペロンタンパク質のうち、特に、ヒトシャペロンＨＳＰ９０が挙げられる。
【０１８２】
従って、上で定義される一般式（Ｉ）に相当する生成物はＨｓｐ９０シャペロンに対する相当の阻害活性を有する。
【０１８３】
以下の実験の項において示される試験はこのようなシャペロンタンパク質に関する本発明の生成物の阻害活性を示す。
【０１８４】
従って、これらの特性は、本発明の一般式（Ｉ）の生成物を悪性腫瘍の治療において医薬として用いることができることを意味する。
【０１８５】
式（Ｉ）の生成物は獣医学分野において用いることもできる。
【０１８６】
従って、本発明の一主題は、上で定義される式（Ｉ）の生成物の医薬としての使用である。
【０１８７】
本発明の一主題は、特に、この名称が以下に示される、上で定義される式（Ｉ）の生成物の医薬としての使用である：
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸［５−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イル］アミド、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（５−キノリン−３−イル−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イル）アミド、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸［５−（３Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イル］アミド、
６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸［５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イル］アミド、
並びに、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との医薬的に許容される付加塩。
【０１８８】
本発明の一主題は、特に、医薬としての上で定義される式（Ｉ）の生成物：
Ｈｅｔは以下で構成される群より選択され：
【０１８９】
【化３０】
ここで：
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−ＯＭｅ、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２またはＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２を表し；
Ｒ’１はＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅまたはＯＭｅを表し；
Ｒ”１はＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、Ｏ−（ＣＨ２）３−ＯＭｅまたはＯ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｍｅ）２を表し；
およびＲは以下で構成される群より選択され：
【０１９０】
【化３１】
並びに、これらのプロドラッグであり、前記式（Ｉ）の生成物はすべての可能な異性形態：互変異性、ラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性の形態であり、並びに、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との医薬的に許容される付加塩。
【０１９１】
これらの生成物は非経口的、経口的、経舌的（ｐｅｒｌｉｎｇｕａｌｌｙ）または局所的に投与することができる。
【０１９２】
本発明の一主題は、一般式（Ｉ）の医薬の少なくとも１種類を活性成分として含有することを特徴とする医薬組成物でもある。
【０１９３】
これらの組成物は注射溶液もしくは懸濁液、錠剤、コート錠、カプセル、シロップ、クリーム、軟膏およびローションの形態で提供することができる。これらの医薬形態は通常の方法に従って調製する。水性もしくは非水性担体、タルク、アラビアゴム、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、動物もしくは植物起源の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、様々な加湿剤、分散剤もしくは乳化剤、または保存剤のような、これらの組成物において通常用いられる賦形剤に活性成分を組み込むことができる。
【０１９４】
通常の用量は、これは治療を受ける個人および問題の状態に従って変化し得るが、例えば、ヒトにおいて経口で毎日１０ｍｇから１ｇであり得る。
【０１９５】
従って、本発明は、シャペロンタンパク質、特に、Ｈｓｐ９０の活性を阻害するための医薬の調製のための、上で定義される式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用に関する。
【０１９６】
従って、本発明は、特に、シャペロンタンパク質がＨｓｐ９０である、上で定義される式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用に関する。
【０１９７】
従って、本発明は、Ｈｓｐ９０型のシャペロンタンパク質の活性の攪乱を特徴とする疾患、特に、哺乳動物におけるこのような疾患を予防または治療するための医薬の調製のための、上で定義される式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用に関する。
【０１９８】
本発明は、以下の群：ハンチントン病、パーキンソン病、局所性脳虚血、アルツハイマー病、多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症のような神経変性疾患、マラリア、ブルギア・フィラリア症、バンクロフト・フィラリア症、トキソプラズマ症、治療抵抗性真菌症、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヘルペスウイルス、テング熱（即ち、熱帯性流感）、球脊髄性筋萎縮症、メサンギウム細胞増殖障害、血栓症、網膜症、乾癬、筋肉変性、腫瘍学における疾患および癌に属する疾患を予防または治療するための医薬の調製のための、上で定義される式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用に関する。
【０１９９】
従って、本発明は、腫瘍学における疾患を治療するための医薬の調製のための、上で定義される式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用に関する。
【０２００】
本発明は、特に、癌を治療するための医薬の調製のための、上で定義される式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用に関する。
【０２０１】
これらの癌のうち、本発明は、最も具体的には、固形腫瘍の治療および細胞毒性剤に耐性の癌の治療に焦点を合わせる。
【０２０２】
従って、本発明は、特に、癌を治療するための医薬の調製のための、先行する特許請求の範囲のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用に関し、この癌のうちには肺癌、乳癌および卵巣癌、グリア芽腫、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、前立腺癌、膵臓癌および大腸癌、転移性黒色腫、甲状腺癌および腎臓癌がある。
【０２０３】
従って、Ｈｓｐ９０阻害剤の主な潜在的指標のうち、非限定的な例として、以下を挙げることができる：
「非小細胞」肺癌、乳癌、卵巣癌およびＥＧＦ−ＲまたはＨＥＲ２を過剰発現するグリア芽種；
Ｂｃｒ−Ａｂｌを過剰発現する慢性骨髄性白血病；
Ｆｌｔ−３を過剰発現する急性リンパ芽球性白血病；
Ａｋｔを過剰発現する乳、前立腺、肺、膵臓、大腸または卵巣癌；
Ｂ−Ｒａｆタンパク質の突然変異形態を過剰発現する転移性黒色腫および甲状腺腫瘍；
アンドロゲン依存性およびアンドロゲン非依存性前立腺癌；
エストロゲン依存性およびエストロゲン非依存性乳癌；
ＨＩＦ−１ａまたは突然変異ｃ−ｍｅｔタンパク質を過剰発現する腎臓癌。
【０２０４】
本発明は、さらにより具体的には、乳癌、大腸癌および肺癌の治療に焦点を合わせる。
【０２０５】
本発明は、癌化学療法において用いるための医薬の調製のための、上で定義される式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用にも関する。
【０２０６】
癌化学療法において用いるための本発明による医薬として、本発明による式（Ｉ）の生成物は単独で、または化学療法もしくは放射線療法との組み合わせで、またはその代わりに、他の治療薬との組み合わせで用いることができる。
【０２０７】
従って、本発明は、特に、抗癌化学療法のための他の医薬を活性成分に加えて含有する、上で定義される医薬組成物に関する。
【０２０８】
このような治療薬は一般に用いられる抗腫瘍剤であり得る。
【０２０９】
公知プロテインキナーゼ阻害剤の例として、特に、ブチロラクトン、フラボピリドール、２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−６−ベンジルアミノ−９−メチルプリン、オロムシン、ＧｌｉｖｅｃおよびＩｒｅｓｓａを挙げることができる。
【０２１０】
従って、本発明による式（Ｉ）の生成物は抗増殖剤との組み合わせで有利に用いることもできる：このような抗増殖剤の例として、しかしながらこのリストに限定されることはなしに、アロマターゼ阻害剤、抗エストロゲン剤、トポイソメラーゼ阻害剤、微小管に対して活性である薬剤、アルキル化剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、ファルネシル転移酵素阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、ＭＭＰ阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、抗新生物剤、代謝拮抗剤、白金化合物、プロテアゾーム阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の阻害剤および、特に、ＨＤＡＣ６の阻害剤、プロテインキナーゼ活性の低下を生じる化合物並びに、抗血管形成化合物、ゴナドレリンアゴニストおよび抗アンドロゲン剤を挙げることができる。
【０２１１】
従って、本発明はＨｓｐ９０シャペロン阻害剤としての式（Ｉ）の生成物に関し、前記式（Ｉ）の生成物はすべての可能な異性形態：互変異性、ラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性の形態であり、並びに、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との医薬的に許容される付加塩、並びにこれらのプロドラッグ。
【０２１２】
本発明は、特に、Ｈｓｐ９０阻害剤としての、上で定義される式（Ｉ）の生成物に関する。
【０２１３】
本発明による式（Ｉ）の生成物は公知法、特に、Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋによって：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９８９に記載されるもののような文献に記載される方法を適用するか、または適応させることによって調製することができる。
【０２１４】
以下に記載される反応において、ヒドロキシル、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシル基のような反応性官能基を、後者が最終生成物においては望ましいが式（Ｉ）の生成物を合成するための反応においてはこれらの関与が望ましくないとき、保護することが必要となり得る。従来の保護基を、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによって「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１に記載されるもののような、通常の標準実務に従って用いることができる。
【０２１５】
以下の実験の項は出発生成物の非限定的な例を示す；他の出発生成物を商業的に見出すことができ、または当業者に公知の通常の方法に従って調製することができる。
【０２１６】
発明を説明する実施例：この調製が後に続く例は本発明を説明するものであるが、これを限定することなしにである。
【０２１７】
記載されるすべての例はプロトンＮＭＲ分光法および質量分析法によって特徴付けられ、これらの例の大部分は赤外分光法によっても特徴付けられた。
【０２１８】
異なる条件が具体的に記述されない限り、以下の様々な例の記述において報告されるＬＣ／ＭＳ質量スペクトルは以下の液体クロマトグラフィー条件下で行った：
【０２１９】
方法Ａ：
スペクトルはＷａｔｅｒｓ ＺＱ機で得た
イオン化：ポジティブおよび／またはネガティブ・モード・エレクトロスプレイ（ＥＳ＋／−）
クロマトグラフィー条件：
カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ２．５μｍ ３×５０ｍｍ
溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
カラム温度：７０℃
流速：０．９ｍｌ／分
勾配（７分）：５．３分で５から１００％までのＢ；５．５分：１００％のＢ；６．３分：５％のＢ
【０２２０】
方法Ｂ：
スペクトルはＷＡＴＥＲＳ ＱＵＡＴＴＲＯ ＰＲＥＭＩＥＲ機で得た
イオン化：ポジティブおよび／またはネガティブ・モード・エレクトロスプレイ（ＥＳ＋／−）
クロマトグラフィー条件：
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ ２．１×５０ｍｍ
溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
カラム温度：７０℃
流速：０．７ｍｌ／分
勾配（３．７分）：３分で５から１００％のＢ；３．６分：５％のＢ
【０２２１】
方法Ｃ：
スペクトルはＷＡＴＥＲＳ ＱＵＡＴＴＲＯ ＰＲＥＭＩＥＲ機で得た
イオン化：ポジティブおよび／またはネガティブ・モード・エレクトロスプレイ（ＥＳ＋／−）
クロマトグラフィー条件：
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ−２．１×５０ｍｍ
溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
カラム温度：７０℃
流速：０．７ｍｌ／分
勾配（６分）：５分で５から１００％までのＢ；５．５分：５％のＢ
【０２２２】
方法Ｄ
スペクトルはＷＡＴＥＲＳ ＵＰＬＣ−ＳＱＤ機で得た
イオン化：ポジティブおよび／またはネガティブ・モード・エレクトロスプレイ（ＥＳ＋／−）
クロマトグラフィー条件：
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７μｍ−２．１×５０ｍｍ
溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）
Ｂ：ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）
カラム温度：５０℃
流速：１ｍｌ／分
勾配（２分）：０．８分で５から５０％のＢ；１．２分：１００％のＢ；１．８５分：１００％のＢ；１．９５：５％のＢ
【実施例１】
【０２２３】
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸［５−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イル］アミドの合成
【０２２４】
【化３２】
【０２２５】
段階１
方法１：６ｍｌのメタノールおよび１５ｍｌのジメチルホルムアミド中の１．００ｇの５−ヨードピロロ［１，２−ａ］インドル−９−オン（これはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７（６），１４４８に従って調製することができる。）、１５２ｍｇの酢酸パラジウム、２８０ｍｇの１，３−ジフェニルホスフィノプロパンおよび０．４７ｍｌのトリエチルアミンの混合物をオートクレーブ内、５０℃で１６時間、２ｂａｒ一酸化炭素圧の下に維持する。アルゴンで一掃した後、反応媒体を濾過し、不溶性物質をメタノールで洗浄した後、濾液を蒸発乾固させる。このオレンジがかった褐色の残滓をシリカゲル（４０−６５μｍ）でクロマトグラフィー処理し、溶出はジクロロメタンで行う。８００ｍｇの９−オキソ−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−カルボン酸メチルエステルがベージュの固体の形態で得られ、この特徴は以下である：
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．９５（ｓ，３Ｈ）；６．４３（ｄｄ，Ｊ＝３．８および２．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．９８（ｄｄ，Ｊ＝３．８および１．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．５および１．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．９７から８．０３（ｍ，２Ｈ）。
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ 方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝３．４８；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ２２８。
【０２２６】
方法２：５０ｍｌ丸底フラスコ内で、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の１Ｍ溶液３ｍｌを４ｍｌのジクロロメタンに溶解した２６０ｍｇの２−ピロル−１−イルイソフタル酸ジメチルエステル（これはＨｅｌｖｅｔｉｃａ Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９８３，６６（７），２１３５に従って調製することができる。）の混合物に周囲温度で添加する。この反応媒体を周囲温度で２時間撹拌した後、５ｍｌの水を添加する。析出による分離の後、水相を１５ｍｌのジクロロメタンで２回再抽出する。合わせた有機相を２０ｍｌの水で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させ、真空下で蒸発乾固させる。この残滓をシリカゲル（１５から４０μｍ）でクロマトグラフィー処理し、溶出はジクロロメタンおよびシクロヘキサンの混合液（５０／５０ ｖ／ｖ）で行う。１２２ｍｇの９−オキソ−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−カルボン酸メチルエステルが黄色がかった固体の形態で得られ、この特徴は方法１によって得られた生成物のものと同一である。
【０２２７】
段階２：２５０ｍｌ丸底フラスコ内で、２５ｍｌの水および１００ｍｌのメタノール中の８００ｍｇの前段階に従って得られる９−オキソ−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−カルボン酸メチルエステルおよび７４０ｍｇの水酸化リチウム一水和物の混合物を３時間還流する。この反応媒体を真空下で蒸発乾固させ、固体を３５ｍｌの水に溶解して５Ｍ塩酸でｐＨ３にする。沈殿が現れ、媒体をジクロロメタンおよびメタノールの混合液（９５／５ ｖ／ｖ）３５ｍｌで３回抽出する。合わせた有機抽出物を１５ｍｌの水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させ、真空下で蒸発乾固させる。６３０ｍｇの９−オキソ−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−カルボン酸がベージュの固体の形態で得られ、この特徴は以下である：
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ 方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝２．６９；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ２１４；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ ２１２。
【０２２８】
段階３：アルゴン下の２５０ｍｌ丸底フラスコ内で、５５ｍｌのテトラヒドロフラン中の前段階に従って得られた９−オキソ−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−カルボン酸６２０ｍｇ、１．５０ｇのｏ−（１Ｈ−ベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ−メチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）および０．４４ｍｌのジイソプロピルエチルアミンの混合物を周囲温度で１時間撹拌する。次に、３６７ｍｇの４−フルオロ−ｏ−フェニレンジアミンを添加し、撹拌を３日間維持する。反応媒体を真空下で蒸発乾固させ、この残滓をジクロロメタンおよびメタノールの混合液（９０／１０ ｖ／ｖ）１５ｍｌで溶解する。有機相を１０ｍｌの重炭酸ナトリウムの飽和溶液、次いで５ｍｌの蒸留水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させる。真空下で蒸発乾固させた後、残滓を乾燥スポットとしてシリカゲル（４０−６３μｍ）のカラムに乗せ、溶出をジクロロメタンおよびメタノールの混合液（９５／５ ｖ／ｖ）で行ってクロマトグラフィー処理する。３７９ｍｇの９−オキソ−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−カルボン酸（２−アミノ−４−フルオロフェニル）アミドがベージュの固体の形態で得られ、この特徴は以下である：
１Ｎ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．３８（ブロードｓ，２Ｈ）；６．３５（ｄｄ，Ｊ＝３．５および２．５Ｈｚ，１Ｈ）；６．３９（ｔｄ，Ｊ＝８．６および２．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２および２．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．９２（ブロードｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．６および６．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．５７（ブロードｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６８（ブロードｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．９４（ブロードｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；９．９１（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ 方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝３．１０；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ３２２；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ ３２０。
【０２２９】
段階４：２５０ｍｌ丸底フラスコ内で、４０ｍｌの表酢酸中の前段階に従って得られた３７５ｍｇの９−オキソ−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−カルボン酸（２−アミノ−４−フルオロフェニル）アミドの混合物を３時間還流する。この反応媒体を真空下で蒸発乾固させ、残滓をシリカゲル（１５から４０μｍ）でクロマトグラフィー処理し、溶出はジクロロメタン中のメタノール（０から３０体積％まで）の勾配で行う。１１９ｍｇの５−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−オンが黄色がかった固体の形態で得られ、この特徴は以下である：
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．３６（ｄｄ，Ｊ＝３．９および２．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．９６（ｄｄ，Ｊ＝３．９および１．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６（ｔｄ，Ｊ＝９．５および２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．４２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０（ブロードｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６９（ｄｄ，Ｊ＝７．６および１．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７２（部分的にマスクされたｍ，１Ｈ）；７．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．６および１．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．９および１．０Ｈｚ，１Ｈ）；１３．３０（ブロードｍ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ 方法Ｂ）：保持時間Ｔｒ（分）＝１．８３；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ３０４；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ ３０２。
【０２３０】
段階５：２０ｍｌ丸底フラスコ内で、５ｍｌのピリジン中の前段階で得られた６０ｍｇの５−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−オンおよび４２ｍｇの塩化ヒドロキシルアミンの混合物を６時間還流する。この反応媒体を真空下で蒸発乾固させ、２５ｍｌの重炭酸ナトリウムの飽和溶液に溶解した残滓を２５ｍｌの酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を２５ｍｌの塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させ、真空下で蒸発乾固させる。９７ｍｇの５−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−オンオキシムが黄色がかった油の形態で得られ、この特徴は以下である：
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：優勢なＥまたはＺ異性体について６．３４（ｄｄ，Ｊ＝３．４および２．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．７８（ｄｄ，Ｊ＝３．４および１．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１４（ｔｄ，Ｊ＝１０．５および３．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（ブロードｍ，１Ｈ）；７．６８（ブロードｍ，１Ｈ）；７．８２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）；８．１０（ブロードｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）；１２．１４（ｓ，１Ｈ）；１３．２（ブロードｍ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ 方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝３．６５；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ３１９；［Ｍ−Ｈ］−；ｍ／ｚ ３１７。
【０２３１】
段階６：１００ｍｌ丸底フラスコ内で、２ｍｌの酢酸、２ｍｌのエタノールおよび２ｍｌの水の混合液中の前段階に従って得られた９０ｍｇの５−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−オンオキシムを周囲温度で撹拌する。１９ｍｇの粉末化亜鉛を添加し、撹拌を３０分間維持する。この反応媒体をｃｌａｒｃｅｌを通して濾過し、８０ｍｌのメタノールで洗浄して、濾液を真空下で蒸発乾固させた。この残滓をシリカゲル（１５から４０μｍ）でクロマトグラフィー処理し、溶出はメタノールおよびジクロロメタンの混合液（５／９５ ｖ／ｖ）で行う。４２ｍｇの５−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イルアミンアセテートがベージュの固体の形態で得られ、この特徴は以下である：
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８９（ｓ，３Ｈ）；４．９３（ｓ，１Ｈ）；６．０８から６．２０（ｍ，２Ｈ）；７．１２（ブロードｔ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２４から７．８０（非常にブロードのｍ，２Ｈ）；７．２９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５３（ブロードｓ，１Ｈ）；７．６４（ブロードｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１（ブロードｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；１３．０８（ブロードｍ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ 方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝２．５１；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ３０５；［Ｍ＋Ｈ−ＮＨ３］＋：ｍ／ｚ ２８８（基線ピーク）；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ ３０３。
【０２３２】
段階７：３ｍｌのＮ−メチルピロリドン中の４２ｍｇの前段階に従って得られる５−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イルアミンアセテート、１９ｍｇの１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（これはＷＯ２００３／０００６８８に従って得ることができる。）、３９ｍｇのｏ−（（エトキシカルボニル）シアノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＯＴＵ）および１６μｌのジイソプロピルエチルアミンの混合物を１００ｍｌ丸底フラスコ内で撹拌する。１時間後、反応媒体を蒸発乾固させ、この残滓を３０ｍｌの重炭酸ナトリウムの飽和溶液に溶解し、水相を３０ｍｌの酢酸エチルで４回抽出する。合わせた有機相を３０ｍｌの塩化ナトリウムの飽和溶液で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させ、真空下で蒸発乾固させる。この残滓を、溶出をジクロロメタン中のメタノールの勾配（２％から５％ ｖ／ｖ）で行ってシリカゲル（１５から４０μｍ）で、次いで溶出を純粋酢酸エチルで行ってシリカゲル（１５から４０μｍ）の第２カラムでクロマトグラフィー処理する。１２ｍｇの１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸［５−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イル］アミドが褐色固体の形態で得られ、この特徴は以下である：
１Ｈ ＮＭＲスペクトル：（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．２２から６．２８（ｍ，２Ｈ）；６．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８９（ｄｄ，Ｊ＝３．４および２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．１３（ブロードｍ，１Ｈ）；７．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８（ブロードｍ，１Ｈ）；７．４４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．５２から７．８３（ｍ，５Ｈ）；８．２８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；９．３０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；１１．８５（ブロードｍ，１Ｈ）；１３．１４（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ 方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝３．５３；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ４４９；［２Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ８９７；［Ｍ＋２Ｈ＋ＣＨ３ＣＮ］２＋：ｍ／ｚ ２４５．５（基線ピーク）。
【実施例２】
【０２３３】
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（５−キノリン−３−イル−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イル）アミドの合成
【０２３４】
【化３３】
【０２３５】
段階１：１００ｍｌ丸底フラスコ内、アルゴンの下で、２０ｍｌのジメチルホルムアミド中の３６１ｍｇの５−ヨードピロロ［１，２−ａ］インドル−９−オン（これはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７（６），１４４８に従って調製することができる。）、２１４ｍｇの３−キノリンボロン酸、６０３ｍｇの炭酸セシウムおよび１４３ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の混合物を１２３℃で加熱する。３時間後、この反応媒体を真空下で蒸発乾固させ、残滓を酢酸エチルに溶解して濾過する。濾液を水、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で２回、次いで塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で蒸発乾固させる。残滓をシリカゲル（１５から４０μｍ）でクロマトグラフィー処理し、溶出はｎ−ヘプタン中の酢酸エチルの勾配（２０％から３０％ ｖ／ｖ）で行う。２３１ｍｇの５−キノリン−３−イルピロロ［１，２−ａ］インドル−９−オンが固体の形態で得られ、この特徴は以下である：
１Ｈ ＮＭＲスペクトル：（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ，ＣＤＣｌ３）：６．０８（ｄｄ，Ｊ＝３．８および２．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．６および０．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．８０（ｄｄ，Ｊ＝３．８および０．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．２７（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．４１（ｄｄ，Ｊ＝７．７および１．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．６５から７．７２（ｍ，２Ｈ）；７．８５（ｍ，１Ｈ）；７．９２（ブロードｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．２４（ブロードｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；８．３２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；９．０７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２３６】
段階２：１００ｍｌ丸底フラスコ内で、２０ｍｌのピリジン中の２３１ｍｇの前段階に従って得られる５−キノリン−３−イルピロロ［１，２−ａ］インドル−９−オンおよび１６４ｍｇの塩酸ヒドロキシルアミンの混合物をアルゴンの下で還流する。１．５時間加熱した後、反応媒体を真空下で蒸発乾固させる。この残滓を重炭酸ナトリウムの飽和溶液に溶解し、酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を重炭酸ナトリウムの飽和溶液、次いで塩化ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水させ、真空下で蒸発乾固させる。この残滓をシリカゲル（１５から４０μｍ）でクロマトグラフィー処理し、溶出はジクロロメタン中のメタノールの勾配（２％から３％ ｖ／ｖ）で行う。２７７ｍｇの５−キノリン−３−イルピロロ［１，２−ａ］インドル−９−オンオキシム塩酸塩が黄色がかった固体の形態で得られ，この特徴は以下である：
１Ｈ ＮＭＲスペクトル：（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：優勢ＥまたはＺ異性体について、６．２０（ｄｄ，Ｊ＝３．５および２．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．２４（ｄｄ，Ｊ＝２．９および１．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．７２（ｄｄ，Ｊ＝３．５および１．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．４７（ｄｄ，Ｊ＝７．７および１．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．７２（ｍ，１Ｈ）；７．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．７および１．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．８８（ｍ，１Ｈ）；８．１０（ブロードｄ，２５ Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．１５（ブロードｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．６２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；９．０６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）；１２．１８（ブロードｍ，１Ｈ）。
【０２３７】
段階３：１００ｍｌ丸底フラスコ内で、５ｍｌの酢酸、５ｍｌのエタノールおよび５ｍｌの水中の２７７ｍｇの前段階に従って得られる５−キノリン−３−イルピロロ［１，２−ａ］インドル−９−オンオキシム塩酸塩の混合物を周囲温度で撹拌する。５８ｍｇの粉末化亜鉛を添加し、生じる混合物を１．５時間撹拌したままにする。さらに５８ｍｇの粉末化亜鉛を添加し、生じる混合物を３．５時間撹拌したままにする。反応媒体をｃｌａｒｃｅｌを通して濾過し、１００ｍｌのメタノールで洗浄を行う。この濾液を真空下で蒸発乾固させてシリカゲル（１５から４０μｍ）でクロマトグラフィー処理し、溶出はジクロロメタン中のメタノールの勾配（２％から７％ ｖ／ｖ）で行う。１１６ｍｇの５−キノリン−３−イル−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イルアミンアセテートが褐色固体の形態で得られ、この特徴は以下である：
１Ｈ ＮＭＲスペクトル：（３００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８９（ｓ，３Ｈ）；４．９６（ｓ，１Ｈ）；５．９８（ブロードｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．０５（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ）；６．１４（ｄｔ，Ｊ＝３．１および１．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．５および１．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．６５から７．７４（ｍ，２Ｈ）；７．８６（ｍ，１Ｈ）；８．０９（ブロードｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．１４（ブロードｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．５３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）；９．００（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２３８】
段階４：１００ｍｌ丸底フラスコ内、アルゴンの下で、７．５ｍｌのジメチルホルムアミド中の１１６ｍｌの前段階に従って得られる５−キノリン−３−イル−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イルアミンアセテート、６３ｍｇの１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（これはＷＯ２００３／０００６８８に従って得ることができる。）、８２ｍｇのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）および５８ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の混合物を周囲温度で１８時間撹拌する。この反応媒体を真空下で蒸発乾固させ、５０ｍｌの水を残滓に添加し、この懸濁液を１時間撹拌する。固体を濾過し、水、次いで重炭酸ナトリウムの飽和溶液、および再度水で洗浄する。得られる生成物を一晩回転フィルター乾燥（ｓｐｉｎ−ｆｉｌｔｅｒ−ｄｒｉｅｄ）させた後、固体をメタノールおよびジクロロメタンの混合液（１０／９０ ｖ／ｖ）に溶解し、溶媒を真空下で蒸発乾固させる。残滓をシリカゲル（１５から４０μｍ）でクロマトグラフィー処理し、溶出はメタノールおよびジクロロメタンの混合液（３／９７ ｖ／ｖ）で行う。５３ｍｇの１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（５−キノリン−３−イル−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イル）アミドがベージュの固体の形態で得られ、この特徴は以下である：
１Ｈ ＮＭＲスペクトル：（３００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．０９（ブロードｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．１３（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．２４（ｄｍ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．４４（ブロードｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．９０（ブロードｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．３２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．４１から７．４７（ｍ，２Ｈ）；７．６０から７．６７（ｍ，２Ｈ）；７．７３（ｍ，１Ｈ）；７．８８（ｍ，１Ｈ）；８．１０から８．１８（ｍ，２Ｈ）；８．２９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．５７（ブロードｍ，１Ｈ）；９．０４（ブロードｍ，１Ｈ）；９．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；１１．８９（ブロードｍ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ 方法Ｃ）：保持時間Ｔｒ（分）＝２．３６；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ４４２；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ ４４０。
【実施例３】
【０２３９】
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸［５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イル］アミドの合成
【０２４０】
【化３４】
【０２４１】
段階１：５００ｍｌ丸底フラスコ内で、６０ｍｌのジメチルホルムアミド中の、実施例１の段階２に従って得られる７３０ｍｇの９−オキソ−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−カルボン酸、３７３ｍｇの３，４−ジアミノピリジン、７２１ｍｇのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）および５０８ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の混合物を周囲温度で１９時間撹拌する。この反応媒体を真空下で蒸発乾固させ、固体残滓を５０ｍｌの水に溶解する。沈殿を濾別し、固体を８０ｍｌの水で３回、８０ｍｌの重炭酸ナトリウムの飽和溶液で３回および、再度、８０ｍｌの水で３回、連続的に洗浄する。固体をメタノールに溶解し、真空下で溶媒を蒸発させて乾固させる。この残滓をシリカゲル（１５から４０μｍ）でクロマトグラフィー処理し、溶出はジクロロメタン中のメタノールの勾配（５％から１０％ ｖ／ｖ）、次いでジクロロメタンおよび５Ｎアンモニア性メタノールの混合液（９０／１０ ｖ／ｖ）で行う。２２０ｍｇの９−オキソ−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−カルボン酸（４−アミノピリジン−３−イル）アミドが固体の形態で得られ、この特徴は以下である：
１Ｈ ＮＭＲスペクトル：（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．０２（ブロードｓ，２Ｈ）；６．３５（ｄｄ，Ｊ＝３．７および２．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．６６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．９２（ｄｄ，Ｊ＝３．７および１．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．７および１．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．７および１．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．７および１．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．１５（ｓ，１Ｈ）；１０．００（ブロードｓ，１Ｈ）。
【０２４２】
段階２：２０ｍｌマイクロ波反応器内で、２０ｍｌの氷酢酸中の２５６ｍｇの前段階に従って得られる９−オキソ−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドール−５−カルボン酸（４−アミノピリジン−３−イル）アミドの混合物を２００℃で３０分間加熱する。この反応媒体をｃｌａｒｃｅｌを通して濾過し、氷酢酸で洗浄を行う。真空下で濾液を蒸発させて乾固させ、この残滓をトルエンで２回溶解し、各々の回に真空下で再蒸発乾固させる。この固体をイソプロピルエーテルから摩砕して濾過し、真空下、４０℃で一晩乾燥させる。１１１ｍｇの５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−オンが固体の形態で得られ、この特徴は以下である：
１Ｈ ＮＭＲスペクトル：（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．３８（ｄｄ，Ｊ＝３．９および２．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．９８（ｄｄ，Ｊ＝３．９および１．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．６および１．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．７６（ブロードｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．１１（ブロードｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．３８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．５０（ブロードｍ，１Ｈ）；９．１１（ブロードｓ，１Ｈ）；１３．８（非常にブロードのｍ，１Ｈ）。
【０２４３】
段階３：２５０ｍｌ丸底フラスコ内、アルゴンの下で、６０ｍｌのピリジン中の４４４ｍｇの前段階に従って得られる５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−オンおよび３２３ｍｇの塩酸ヒドロキシルアミンの混合物を３時間還流する。この反応媒体を真空下で蒸発乾固させ、残滓を重炭酸ナトリウムの飽和溶液に溶解し、沈殿を濾別して水で洗浄する。固体をメタノールに溶解し、真空下で溶媒を蒸発させて乾固させる。この残滓をトルエンに溶解した後、真空下で再蒸発乾固させる。３８０ｍｇの５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−オンオキシムが固体の形態で得られ、この特徴は以下である：
１Ｈ ＮＭＲスペクトル：（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：優勢ＥまたはＺ異性体について、６．２５（ｄｄ，Ｊ＝３．５および２．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．７２（ｄｄ，Ｊ＝３．５および１．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．１８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．３４（ｄｄ，Ｊ＝５．５および１．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．５９（ｄｄ，Ｊ＝７．７および１．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．８６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．７および１．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．６９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）；９．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．９および１．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２４４】
段階４：１００ｍｌ丸底フラスコ内で、５ｍｌの氷酢酸、５ｍｌのエタノールおよび５ｍｌの水中の２００ｍｇの前段階に従って得られる５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−オンオキシムの混合物を周囲温度で撹拌する。４３ｍｇの粉末化亜鉛を添加し、撹拌を周囲温度で２時間維持する。反応混合物をｃｌａｒｃｅｌを通して濾過し、メタノールで洗浄を行う。濾液を真空下で蒸発させて乾固させ、この残滓をシリカゲル（１５から４０μｍ）でクロマトグラフィー処理し、溶出はジクロロメタンおよび５Ｎアンモニア性メタノールの混合液（９５／５ ｖ／ｖ）で行う。５１ｍｇの５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イルアミンが固体の形態で得られ、この特徴は以下である：
１Ｈ ＮＭＲスペクトル：（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．９４（ｓ，１Ｈ）；６．１４から６．２０（ｍ，２Ｈ）；７．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．５４（ブロードｓ，１Ｈ）；７．６４（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．７４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．３６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；９．０１（ｓ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ 方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．３２；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ２８８；［Ｍ＋Ｈ−ＮＨ３］＋：ｍ／ｚ ２７１；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ ２８６。
【０２４５】
段階５：１００ｍｌ丸底フラスコ内で、５ｍｌのジメチルホルムアミド中の５１ｍｇの前段階に従って得られる５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イルアミン、２８ｍｇの１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（これはＷＯ２００３／０００６８８に従って得ることができる。）、３７ｍｇのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）および２６ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の混合物をアルゴンの下、周囲温度で４時間撹拌する。この反応媒体を真空下で蒸発乾固させる。残滓を２０ｍｌの水から摩砕した後、濾過する。この固体を重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、ジクロロメタンおよびメタノールの混合液に溶解し、この溶液を真空下で蒸発乾固させる。残滓をシリカゲル（１５から４０μｍ）でクロマトグラフィー処理し、溶出はジクロロメタンおよびメタノールの混合液（９８／２ ｖ／ｖ）で行う。４７ｍｇの１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸［５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イル］アミドが固体の形態で得られ、この特徴は以下である：
１Ｈ ＮＭＲスペクトル：（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．２２から６．２８（ｍ，２Ｈ）；６．４０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．８９（ｄｄ，Ｊ＝３．４および２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．３３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．４４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．６１（ｄｄ，Ｊ＝３．４および２．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．６７（ブロードｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．８４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．８５（ブロードｍ，１Ｈ）；８．２８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）；８．３３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）；９．０１（ｓ，１Ｈ）；９．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；１１，８４（ブロードｍ，１Ｈ）；１３．４７（ブロードｍ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ 方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝２．３９；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ４３２；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ ４３０。
【実施例４】
【０２４６】
６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸［５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イル］アミドの合成
【０２４７】
【化３５】
【０２４８】
段階１：１００ｍｌ三首フラスコ内で、５ｍｌの酢酸エチル中の１．５５ｇの３−クロロペルオキシ安息香酸の溶液を、アルゴンの下−５℃で５分のうちに、１０ｍｌの酢酸エチル中の８８１ｍｇの１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸のメチルエステル（これはＷＯ２００３／０００６８８に従って得ることができる。）の混合物に添加する。−５℃で１時間撹拌した後、混合物を周囲温度に戻す。褐色固体を濾別し、３ｍｌの酢酸エチルで３回洗浄して乾燥させる。８４４ｍｇの７−オキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸メチルエステルが褐色固体の形態で得られ、この特徴は以下である：
１Ｈ ＮＭＲスペクトル：（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．９３（ｓ，３Ｈ）；６．９３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．２３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；１２．７９（ブロードｍ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ 方法Ａ）；保持時間Ｔｒ（分）＝１．９７；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ １９３；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ １９１。
【０２４９】
段階２：１００ｍｌ三首フラスコ内で、２．１７ｍｌの塩化メタンスルホニルを、２５℃未満の温度を維持しながら、３０ｍｌのジメチルホルムアミド中の４．４９ｇの前段階に従って得られる７−オキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸メチルエステルの懸濁液に滴加する。次に、この反応媒体を８０℃で１時間加熱する。冷却後、３５℃未満の温度を維持しながら、さらに２．１７ｍｌの塩化メタンスルホニルを添加する。反応媒体を再度８０℃で１時間加熱する。冷却後、３０℃未満の温度を維持しながら、５０ｍｌの水を添加する。この非常に粘性の反応媒体を５℃に冷却し、沈殿を濾別する。ベージュの固体を１５ｍｌの水で５回洗浄し、乾燥させる。３．５３ｇの６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸メチルエステルがベージュの固体の形態で得られ、この特徴は以下である：
１Ｈ ＮＭＲスペクトル：（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．９６（ｓ，３Ｈ）；６．８８（ｄｄ，Ｊ＝３．４および２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５７（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｄｄ，Ｊ＝３．４および２．５Ｈｚ，１Ｈ）；１２．２７（ブロードｍ，１Ｈ）。
【０２５０】
段階３：１００ｍｌ丸底フラスコ内で、７．５ｍｌの水酸化リチウムの１Ｍ水溶液を１５ｍｌのメタノール中の５２７ｍｇの前段階に従って得られる６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸メチルエステルの懸濁液に周囲温度で添加する。周囲温度で２．５時間撹拌した後、７．５ｍｌの１Ｎ塩酸を滴加する。３０分間撹拌した後、固体を濾別し、２５ｍｌの水で洗浄して乾燥させる。４７５ｍｇの６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸がベージュの固体の形態で得られ、この特徴は以下である：
１Ｈ ＮＭＲスペクトル：（４００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．８７（ｄｄ，Ｊ＝３．４および２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５３（ｓ，１Ｈ）；７．７０（ｄｄ，Ｊ＝３．４および２．５Ｈｚ，１Ｈ）；１２．１９（ブロードｍ，１Ｈ）；１３．６６（非常にブロードのｍ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ 方法Ａ）：保持時間Ｔｒ（分）＝２．３５；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ １９７；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ １９５。
【０２５１】
段階４：１００ｍｌ丸底フラスコ内で、５ｍｌのジメチルホルムアミド中の６９ｍｇの実施例３の段階４に従って得られる５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イルアミン、４８ｍｇの前段階に従って得られる６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−４−カルボン酸、５１ｍｇのＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣｌ）および３６ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）をアルゴンの下、周囲温度で３時間撹拌する。この反応媒体を真空下で蒸発乾固させ、残滓をシリカゲル（１５から４０μｍ）でクロマトグラフィー処理し、溶出はジクロロメタン中のメタノールの勾配（４％から６％ ｖ／ｖ）で行う。有益な画分を合わせて真空下で蒸発乾固させ、残滓を重炭酸ナトリウムの溶液から摩砕して濾過し、固体を水で洗浄する。沈殿をメタノールに溶解し、真空下で溶媒を蒸発させて乾固させる。１１ｍｇの６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸［５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イル］アミドが固体の形態で得られ、この特徴は以下である：
１Ｈ ＮＭＲスペクトル：（３００ＭＨｚ，ｐｐｍでのδ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．２１から６．２８（ｍ，２Ｈ）；６．３６（ブロードｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．９１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５４（ｓ，１Ｈ）；７．５６から７．６８（ｍ，３Ｈ）；７．９０（ブロードｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．０４（ブロードｍ，１Ｈ）；８．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；８，９６（ｓ，１Ｈ）；９．４３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；１２．０８（ブロードｍ，１Ｈ）。
質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ 方法Ｄ）：保持時間Ｔｒ（分）＝０．５９；［Ｍ＋Ｈ］＋：ｍ／ｚ ４６６；［Ｍ−Ｈ］−：ｍ／ｚ ４６４。
【実施例５】
【０２５２】
医薬組成物
以下の処方に相当する錠剤を調製した：
実施例１の生成物 ０．２ｇ
以下の最終重量を有する錠剤用賦形剤 １ｇ
（賦形剤の詳細：ラクトース、タルク、デンプン、ステアリン酸マグネシウム）
本発明は本発明による式（Ｉ）のあらゆる生成物で調製されるすべての医薬組成物をも含む。
【０２５３】
本発明の生成物を生物学的に特徴付けるための生物学的試験：
Ｈｓｐ８２のＡＴＰａｓｅ活性によるＡＴＰの加水分解の最中に放出される無機リン酸塩をマラカイトグリーン法によって定量する。この試薬の存在下で、無機リン酸−モリブデン酸−マラカイトグリーン錯体の形成が生じ、この錯体は６２０ｎｍの波長で吸収する。評価しようとする生成物を、３０μｌの反応容積で、１μＭ Ｈｓｐ８２および２５０μＭの基質（ＡＴＰ）の存在下、５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ ＤＴＴ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２および５０ｍＭ ＫＣＩで構成されるバッファ中、３７℃で６０分間インキュベートする。平行して、１から４０μＭの無機リン酸塩範囲を同じバッファで作製する。次に、６０μｌのｂｉｏｍｏｌグリーン試薬（Ｔｅｂｕ）を添加することによってＡＴＰａｓｅ活性を明らかにする。周囲温度で２０分間のインキュベーションの後、マイクロプレートリーダーを６２０ｎｍで用いて様々なウェルの吸光度を測定する。次いで、各サンプルの無機リン酸塩濃度を標準曲線から算出する。
【０２５４】
Ｈｓｐ８２のＡＴＰａｓｅ活性は６０分で生成される無機リン酸塩の濃度として表す。試験を受ける様々な生成物の効果はこのＡＴＰａｓｅ活性の阻害パーセンテージとして表す。
【０２５５】
Ｈｓｐ８２のＡＴＰａｓｅ活性によるＡＤＰの形成を用いて、ピルビン酸キナーゼ（ＰＫ）および乳酸脱水素酵素（ＬＤＨ）を含む酵素カップリング系の適用による、この酵素の酵素活性を評価するための別の方法が開発された。この動力学型分光分析法において、ＰＫはホスホエノールピルビン酸（ＰＥＰ）からのＡＴＰおよびピルビン酸の形成並びにＨｓｐ８２によって生成されるＡＤＰを触媒する。次に、ＬＤＨの基質である、形成されるピルビン酸は、ＮＡＤＨの存在下で乳酸に変換される。この場合、３４０ｎｍの波長の吸光度の低下によって測定されるＮＡＤＨ濃度の低下がＨｓｐ８２によって生成されるＡＤＰの濃度に比例する。
【０２５６】
試験を受ける生成物を、１００μｌの反応容積の１００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．５）、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、１５０ｍＭ ＫＣｌ、０．３ｍＭ ＮＡＤＨ、２．５ｍＭ ＰＥＰおよび２５０μＭ ＡＴＰで構成されるバッファ中でインキュベートする。この混合物を３７℃で３０分間予備インキュベートした後、３．７７ユニットのＬＤＨおよび３．７７ユニットのＰＫを添加する。評価しようとする様々な濃度の生成物および１μＭの濃度のＨｓｐ８２を添加することによって反応を開始させる。マイクロプレートリーダーにおいて３７℃、３４０ｎｍの波長で、Ｈｓｐ８２の酵素活性を連続的に測定する。記録される曲線の基点の接線の勾配を測定することによって初期反応速度が得られる。酵素活性は毎分形成されるＡＤＰのμＭで表す。試験を受ける様々な生成物の効果は、以下の条件に従い、ＡＴＰａｓｅ活性を阻害する能力として表す；
Ａ：ＩＣ５０＜１μＭ
Ｂ：１μＭ＜ＩＣ５０＜１０μＭ
Ｃ：１０μＭ＜ＩＣ５０＜１００μＭ
【０２５７】
【表１】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の生成物であって、
【化１】
式中：
Ｈｅｔは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含有する５から１１の環メンバーを有し、任意に、以下で説明されるような同一であっても異なっていてもよい１以上の基Ｒ１またはＲ’１で置換される、ジヒドロまたはテトラヒドロ型の、単環式または二環式、芳香族または部分的不飽和複素環を表し、
ＲはＸ−（Ａ−Ｂ）ｎ−ＣＯＮＨ２、Ｘ−（Ａ−Ｂ）ｎ−Ｏ−ＣＯＮＨ２、Ｘ−（Ａ−Ｂ）ｎ−ＮＨ−ＣＯＮＨ２、Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロシクロアルキル、Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−アリールおよびＸ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールからなる群より選択され、Ｘは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ−ＣＳ、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−；−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−；−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）２−ＳＯ２−；−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−を表し；同一であっても異なっていてもよいＡおよびＢは、独立に、単結合、ＣＨ２、ＣＨ−アルキルまたはＣＨ−アラルキルを表し、ｎ＝１または２であり、およびｍ＝０または１であり；
同一であっても異なっていてもよいＲ１および／またはＲ’１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、遊離形態にあるか、またはアルキル基でエステル化されたカルボキシル、カルボキサミド、ＣＯ−ＮＨ（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、スルホンアミド、ＮＨ−ＳＯ２−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨアルキルおよびＳ（Ｏ２）−Ｎ（アルキル）２で構成される群のうちにあり、すべてのアルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基はハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される、同一であっても異なっていてもよい、１以上の基でこれ自体任意に置換され；
前記式（Ｉ）の生成物は、すべての可能な互変異性および異性形態：ラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性の形態であり、並びに、式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸もしくは無機および有機塩基との付加塩、並びに、一般式（Ｉ）の生成物のプロドラッグ。
【請求項２】
請求項１に定義される式（Ｉ）の生成物であって：
Ｈｅｔが以下から構成される群より選択され：
【化２】
同一であっても異なっていてもよいＲ１および／またはＲ’１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ（メチルチオ）、遊離形態にあるか、またはアルキル基でエステル化されたカルボキシル、カルボキサミド、ＣＯ−ＮＨ（アルキル）およびＣＯＮ（アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、スルホンアミド、ＮＨ−ＳＯ２−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨアルキルおよびＳ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２で構成される群のうちにあり、すべてのアルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基はこれら自体、任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される、同一であっても異なっていてもよい、１以上の基で置換される、生成物であり、
前記式（Ｉ）の生成物の置換基Ｒは他の請求項のいずれか一項に定義される値から選択され、
前記式（Ｉ）の生成物はすべての可能な互変異性および異性形態：ラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性の形態であり、並びに、式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩、並びに、一般式（Ｉ）の生成物のプロドラッグ。
【請求項３】
他の請求項のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物であって、Ｈｅｔが、他の請求項のいずれか一項に定義される同一であっても異なっていてもよい１以上の基Ｒ１またはＲ’１またはＲ”１で任意に置換される、請求項１または２に定義される複素環を表し、
並びにＲが以下で構成される群：
【化３】
から選択される生成物であり、前記式（Ｉ）の生成物はすべての可能な互変異性および異性形態：ラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性の形態であり、並びに、式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩、並びに、一般式（Ｉ）の生成物のプロドラッグ。
【請求項４】
他の請求項のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物であって：
Ｈｅｔが以下で構成される群より選択され：
【化４】
Ｒが以下で構成される群より選択され：
【化５】
Ｒ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−ＯＭｅ、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２およびＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２で構成される群のうちにあり；
Ｒ’１がＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅおよびＯＭｅで構成される群のうちにあり；
Ｒ”１がＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、Ｏ−（ＣＨ２）３−ＯＭｅおよびＯ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｍｅ）２で構成される群のうちにある、生成物であり、
前記式（Ｉ）の生成物はすべての可能な互変異性および異性形態：ラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性の形態であり、並びに、式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩、並びに、一般式（Ｉ）の生成物のプロドラッグ。
【請求項５】
他の請求項のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物であって：
Ｈｅｔが以下で構成される群より選択され：
【化６】
Ｒが以下で構成される群より選択され：
【化７】
Ｒ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−ＯＭｅ、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２およびＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２で構成される群のうちにあり；
Ｒ’１がＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅおよびＯＭｅで構成される群のうちにあり；
Ｒ”１がＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、Ｏ−（ＣＨ２）３−ＯＭｅおよびＯ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｍｅ）２で構成される群のうちにある、生成物であり、
前記式（Ｉ）の生成物はすべての可能な異性形態：ラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性の形態であり、並びに、無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩。
【請求項６】
他の請求項のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物であって：
Ｈｅｔが以下で構成される群より選択され：
【化８】
ここで：
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−ＯＭｅ、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２またはＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２を表し；
Ｒ’１はＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅまたはＯＭｅを表し；
Ｒ”１はＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、Ｏ−（ＣＨ２）３−ＯＭｅまたはＯ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｍｅ）２を表し；
およびＲが以下で構成される群：
【化９】
より選択される生成物並びに、これらのプロドラッグであり、前記式（Ｉ）の生成物はすべての可能な異性形態：互変異性、ラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性の形態であり、並びに、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩。
【請求項７】
この名称が以下に示される、他の請求項のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物：
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸［５−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イル］アミド、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（５−キノリン−３−イル−９Ｈ−ピロロ−［１，２−ａ］インドル−９−イル）アミド、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸［５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−２−イル）−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イル］アミド、
６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸［５−（３Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イル］アミド、
および、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩。
【請求項８】
下記スキーム（１）を特徴とする、請求項１から７に定義される式（Ｉ）の生成物の調製方法であって：
このスキーム（１）によると、一般式（Ｉ）の生成物を一般式（ＩＩ）の誘導体から、一般式（ＩＩＩ）の誘導体を用いることにより（方法Ａ）、または一般式（ＩＶ）の誘導体を用いることにより（方法Ｂ）、下記一般スキーム（１）に従って調製することができ：
【化１０】
式中、置換基ＨｅｔおよびＲは請求項１から７に定義される式（Ｉ）の生成物について示される意味を有し、ｚは上でスキーム（１）において示される意味を有する方法。
【請求項９】
新規工業製品としての式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の合成中間体：
【化１１】
（式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物において、置換基ＨｅｔおよびＲは他の請求項のいずれか一項において式（Ｉ）の生成物について示される意味を有し、ｚは、ｚがヨウ素原子を表す式（ＩＩ）の化合物を除いて、上で示される意味を有する。）
【請求項１０】
医薬としての、請求項１から７に定義される式（Ｉ）の生成物および、これらのプロドラッグであって、前記式（Ｉ）の生成物はすべての可能な異性形態：ラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性の形態であり、並びに、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との医薬的に許容される付加塩。
【請求項１１】
医薬としての、請求項６に定義される式（Ｉ）の生成物および、これらのプロドラッグであって、前記式（Ｉ）の生成物はすべての可能な異性形態：ラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性の形態であり、並びに、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との医薬的に許容される付加塩。
【請求項１２】
医薬としての、請求項７に定義される式（Ｉ）の生成物および、これらのプロドラッグであって、前記式（Ｉ）の生成物はすべての可能な異性形態：ラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性の形態であり、並びに、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との医薬的に許容される付加塩。
【請求項１３】
請求項１０から１２に定義される医薬の少なくとも１種類を活性成分として含有する医薬組成物。
【請求項１４】
抗癌化学療法のための他の医薬の活性成分をさらに含有する、請求項１から１３に定義される医薬組成物。
【請求項１５】
医薬として、特に、癌化学療法に用いられることを特徴とする、請求項１から１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
シャペロンタンパク質、特に、Ｈｓｐ９０の活性を阻害するための医薬の調製のための、請求項１から１５のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１７】
Ｈｓｐ９０型のシャペロンタンパク質の活性の攪乱を特徴とする疾患を予防または治療するための医薬の調製のための、請求項１から１６のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１８】
以下の群：ハンチントン病、パーキンソン病、局所性脳虚血、アルツハイマー病、多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症のような神経変性疾患、マラリア、ブルギア・フィラリア症、バンクロフト・フィラリア症、トキソプラズマ症、治療抵抗性真菌症、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヘルペスウイルス、テング熱（即ち、熱帯性流感）、球脊髄性筋萎縮症、メサンギウム細胞増殖障害、血栓症、網膜症、乾癬、筋肉変性、腫瘍学における疾患並びに癌に属する疾患を予防または治療するための医薬の調製のための、請求項１から１７のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１９】
癌を治療するための医薬の調製のための、請求項１から１８のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２０】
治療しようとする疾患が固形腫瘍または液性腫瘍である、請求項１から１９に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項２１】
治療しようとする疾患が細胞毒性剤に耐性の癌である、請求項１から２０に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項２２】
癌を治療するための医薬の調製のための、請求項１から２１のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用であって、この癌に肺癌、乳癌および卵巣癌、グリア芽腫、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、前立腺癌、膵臓癌および大腸癌、転移性黒色腫、甲状腺癌および腎臓癌が含まれる使用。
【請求項２３】
癌化学療法において用いるための医薬の調製のための、請求項１から２２のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２４】
単独で、または組み合わせで用いられる癌化学療法において用いるための医薬の調製のための、請求項１から２３のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２５】
単独で、または化学療法もしくは放射線療法との組み合わせで、あるいは、他の治療薬との組み合わせで用いるための医薬の調製のための、請求項１から２４のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２６】
治療薬が通常用いられる抗腫瘍剤であり得る、請求項１から２５に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項２７】
Ｈｓｐ９０阻害剤としての請求項１から２６のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物であって、前記（Ｉ）の生成物は、すべての可能な互変異および／または異性形態：ラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性の形態であり、並びに、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との医薬的に許容される付加塩、およびそのプロドラッグ。
【請求項１】
式（Ｉ）の生成物であって、
【化１】
式中：
Ｈｅｔは、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含有する５から１１の環メンバーを有し、任意に、以下で説明されるような同一であっても異なっていてもよい１以上の基Ｒ１またはＲ’１で置換される、ジヒドロまたはテトラヒドロ型の、単環式または二環式、芳香族または部分的不飽和複素環を表し、
ＲはＸ−（Ａ−Ｂ）ｎ−ＣＯＮＨ２、Ｘ−（Ａ−Ｂ）ｎ−Ｏ−ＣＯＮＨ２、Ｘ−（Ａ−Ｂ）ｎ−ＮＨ−ＣＯＮＨ２、Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロシクロアルキル、Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−アリールおよびＸ−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリールからなる群より選択され、Ｘは−Ｏ−Ｃ（Ｏ）、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）、ＮＨ−ＣＳ、−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−；−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−；−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）２−ＳＯ２−；−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）−ＣＯ−を表し；同一であっても異なっていてもよいＡおよびＢは、独立に、単結合、ＣＨ２、ＣＨ−アルキルまたはＣＨ−アラルキルを表し、ｎ＝１または２であり、およびｍ＝０または１であり；
同一であっても異なっていてもよいＲ１および／またはＲ’１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ、遊離形態にあるか、またはアルキル基でエステル化されたカルボキシル、カルボキサミド、ＣＯ−ＮＨ（アルキル）、ＣＯＮ（アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、スルホンアミド、ＮＨ−ＳＯ２−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨアルキルおよびＳ（Ｏ２）−Ｎ（アルキル）２で構成される群のうちにあり、すべてのアルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基はハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される、同一であっても異なっていてもよい、１以上の基でこれ自体任意に置換され；
前記式（Ｉ）の生成物は、すべての可能な互変異性および異性形態：ラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性の形態であり、並びに、式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸もしくは無機および有機塩基との付加塩、並びに、一般式（Ｉ）の生成物のプロドラッグ。
【請求項２】
請求項１に定義される式（Ｉ）の生成物であって：
Ｈｅｔが以下から構成される群より選択され：
【化２】
同一であっても異なっていてもよいＲ１および／またはＲ’１は、Ｈ、ハロゲン、ＣＦ３、ニトロ、シアノ、アルキル、ヒドロキシル、メルカプト、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、アルキルチオ（メチルチオ）、遊離形態にあるか、またはアルキル基でエステル化されたカルボキシル、カルボキサミド、ＣＯ−ＮＨ（アルキル）およびＣＯＮ（アルキル）２、ＮＨ−ＣＯ−アルキル、スルホンアミド、ＮＨ−ＳＯ２−アルキル、Ｓ（Ｏ）２−ＮＨアルキルおよびＳ（Ｏ）２−Ｎ（アルキル）２で構成される群のうちにあり、すべてのアルキル、アルコキシおよびアルキルチオ基はこれら自体、任意に、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノおよびジアルキルアミノから選択される、同一であっても異なっていてもよい、１以上の基で置換される、生成物であり、
前記式（Ｉ）の生成物の置換基Ｒは他の請求項のいずれか一項に定義される値から選択され、
前記式（Ｉ）の生成物はすべての可能な互変異性および異性形態：ラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性の形態であり、並びに、式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩、並びに、一般式（Ｉ）の生成物のプロドラッグ。
【請求項３】
他の請求項のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物であって、Ｈｅｔが、他の請求項のいずれか一項に定義される同一であっても異なっていてもよい１以上の基Ｒ１またはＲ’１またはＲ”１で任意に置換される、請求項１または２に定義される複素環を表し、
並びにＲが以下で構成される群：
【化３】
から選択される生成物であり、前記式（Ｉ）の生成物はすべての可能な互変異性および異性形態：ラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性の形態であり、並びに、式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩、並びに、一般式（Ｉ）の生成物のプロドラッグ。
【請求項４】
他の請求項のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物であって：
Ｈｅｔが以下で構成される群より選択され：
【化４】
Ｒが以下で構成される群より選択され：
【化５】
Ｒ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−ＯＭｅ、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２およびＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２で構成される群のうちにあり；
Ｒ’１がＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅおよびＯＭｅで構成される群のうちにあり；
Ｒ”１がＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、Ｏ−（ＣＨ２）３−ＯＭｅおよびＯ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｍｅ）２で構成される群のうちにある、生成物であり、
前記式（Ｉ）の生成物はすべての可能な互変異性および異性形態：ラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性の形態であり、並びに、式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩、並びに、一般式（Ｉ）の生成物のプロドラッグ。
【請求項５】
他の請求項のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物であって：
Ｈｅｔが以下で構成される群より選択され：
【化６】
Ｒが以下で構成される群より選択され：
【化７】
Ｒ１がＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−ＯＭｅ、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２およびＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２で構成される群のうちにあり；
Ｒ’１がＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅおよびＯＭｅで構成される群のうちにあり；
Ｒ”１がＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、Ｏ−（ＣＨ２）３−ＯＭｅおよびＯ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｍｅ）２で構成される群のうちにある、生成物であり、
前記式（Ｉ）の生成物はすべての可能な異性形態：ラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性の形態であり、並びに、無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩。
【請求項６】
他の請求項のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物であって：
Ｈｅｔが以下で構成される群より選択され：
【化８】
ここで：
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅ、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−ＯＭｅ、ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｍｅ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｍｅ、ＳＯ２ＮＨ２またはＳＯ２Ｎ（Ｍｅ）２を表し；
Ｒ’１はＨ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＭｅまたはＯＭｅを表し；
Ｒ”１はＦ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＮ、Ｏ−（ＣＨ２）３−ＯＭｅまたはＯ−（ＣＨ２）３−Ｎ（Ｍｅ）２を表し；
およびＲが以下で構成される群：
【化９】
より選択される生成物並びに、これらのプロドラッグであり、前記式（Ｉ）の生成物はすべての可能な異性形態：互変異性、ラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性の形態であり、並びに、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩。
【請求項７】
この名称が以下に示される、他の請求項のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物：
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸［５−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−イル）−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イル］アミド、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（５−キノリン−３−イル−９Ｈ−ピロロ−［１，２−ａ］インドル−９−イル）アミド、
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸［５−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−２−イル）−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イル］アミド、
６−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸［５−（３Ｈ−イミダゾ−［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］インドル−９−イル］アミド、
および、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との付加塩。
【請求項８】
下記スキーム（１）を特徴とする、請求項１から７に定義される式（Ｉ）の生成物の調製方法であって：
このスキーム（１）によると、一般式（Ｉ）の生成物を一般式（ＩＩ）の誘導体から、一般式（ＩＩＩ）の誘導体を用いることにより（方法Ａ）、または一般式（ＩＶ）の誘導体を用いることにより（方法Ｂ）、下記一般スキーム（１）に従って調製することができ：
【化１０】
式中、置換基ＨｅｔおよびＲは請求項１から７に定義される式（Ｉ）の生成物について示される意味を有し、ｚは上でスキーム（１）において示される意味を有する方法。
【請求項９】
新規工業製品としての式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の合成中間体：
【化１１】
（式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）の化合物において、置換基ＨｅｔおよびＲは他の請求項のいずれか一項において式（Ｉ）の生成物について示される意味を有し、ｚは、ｚがヨウ素原子を表す式（ＩＩ）の化合物を除いて、上で示される意味を有する。）
【請求項１０】
医薬としての、請求項１から７に定義される式（Ｉ）の生成物および、これらのプロドラッグであって、前記式（Ｉ）の生成物はすべての可能な異性形態：ラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性の形態であり、並びに、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との医薬的に許容される付加塩。
【請求項１１】
医薬としての、請求項６に定義される式（Ｉ）の生成物および、これらのプロドラッグであって、前記式（Ｉ）の生成物はすべての可能な異性形態：ラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性の形態であり、並びに、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との医薬的に許容される付加塩。
【請求項１２】
医薬としての、請求項７に定義される式（Ｉ）の生成物および、これらのプロドラッグであって、前記式（Ｉ）の生成物はすべての可能な異性形態：ラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性の形態であり、並びに、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との医薬的に許容される付加塩。
【請求項１３】
請求項１０から１２に定義される医薬の少なくとも１種類を活性成分として含有する医薬組成物。
【請求項１４】
抗癌化学療法のための他の医薬の活性成分をさらに含有する、請求項１から１３に定義される医薬組成物。
【請求項１５】
医薬として、特に、癌化学療法に用いられることを特徴とする、請求項１から１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
シャペロンタンパク質、特に、Ｈｓｐ９０の活性を阻害するための医薬の調製のための、請求項１から１５のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１７】
Ｈｓｐ９０型のシャペロンタンパク質の活性の攪乱を特徴とする疾患を予防または治療するための医薬の調製のための、請求項１から１６のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１８】
以下の群：ハンチントン病、パーキンソン病、局所性脳虚血、アルツハイマー病、多発性硬化症および筋萎縮性側索硬化症のような神経変性疾患、マラリア、ブルギア・フィラリア症、バンクロフト・フィラリア症、トキソプラズマ症、治療抵抗性真菌症、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、ヘルペスウイルス、テング熱（即ち、熱帯性流感）、球脊髄性筋萎縮症、メサンギウム細胞増殖障害、血栓症、網膜症、乾癬、筋肉変性、腫瘍学における疾患並びに癌に属する疾患を予防または治療するための医薬の調製のための、請求項１から１７のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用。
【請求項１９】
癌を治療するための医薬の調製のための、請求項１から１８のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２０】
治療しようとする疾患が固形腫瘍または液性腫瘍である、請求項１から１９に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項２１】
治療しようとする疾患が細胞毒性剤に耐性の癌である、請求項１から２０に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項２２】
癌を治療するための医薬の調製のための、請求項１から２１のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用であって、この癌に肺癌、乳癌および卵巣癌、グリア芽腫、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、前立腺癌、膵臓癌および大腸癌、転移性黒色腫、甲状腺癌および腎臓癌が含まれる使用。
【請求項２３】
癌化学療法において用いるための医薬の調製のための、請求項１から２２のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２４】
単独で、または組み合わせで用いられる癌化学療法において用いるための医薬の調製のための、請求項１から２３のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２５】
単独で、または化学療法もしくは放射線療法との組み合わせで、あるいは、他の治療薬との組み合わせで用いるための医薬の調製のための、請求項１から２４のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物または前記式（Ｉ）の生成物の医薬的に許容される塩の使用。
【請求項２６】
治療薬が通常用いられる抗腫瘍剤であり得る、請求項１から２５に記載の式（Ｉ）の生成物の使用。
【請求項２７】
Ｈｓｐ９０阻害剤としての請求項１から２６のいずれか一項に定義される式（Ｉ）の生成物であって、前記（Ｉ）の生成物は、すべての可能な互変異および／または異性形態：ラセミ、鏡像異性およびジアステレオ異性の形態であり、並びに、前記式（Ｉ）の生成物の無機および有機酸または無機および有機塩基との医薬的に許容される付加塩、およびそのプロドラッグ。
【公表番号】特表２０１１−５２４４１０（Ｐ２０１１−５２４４１０Ａ）
【公表日】平成２３年９月１日（２０１１．９．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１４０９８（Ｐ２０１１−５１４０９８）
【出願日】平成２１年６月１６日（２００９．６．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００９／０５１１４０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１５３５１６
【国際公開日】平成２１年１２月２３日（２００９．１２．２３）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年９月１日（２０１１．９．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年６月１６日（２００９．６．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＦＲ２００９／０５１１４０
【国際公開番号】ＷＯ２００９／１５３５１６
【国際公開日】平成２１年１２月２３日（２００９．１２．２３）
【出願人】（５０４４５６７９８）サノフイ−アベンテイス (433)
【Ｆターム（参考）】
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