IL−6に対する抗体およびその使用
本発明は、処置を必要とする患者において疾病を予防するため、または生存率や生活の質を向上させるための、IL−6に対して特異的に結合するAb1抗体または抗体フラグメントなどのIL−6アンタゴニストを用いる治療方法に関する。好ましい実施形態では、これらの患者は、処置の前に、血清中C反応性タンパク質レベルの上昇、血清中アルブミンレベルの低下、Dダイマーまたは他の凝固カスケード関連タンパク質の増加、悪液質、衰弱、および/または疲労などを呈している(またはこれらを発症するリスクがある)患者である。本発明の療法は、化学療法剤、抗凝固剤、スタチンなど、他の活性剤の投与を併用し得る。本発明のさらなる好ましい実施形態は、関節リウマチを治療または予防するための治療用組成物または方法に関し、特に本発明によるIL−6アンタゴニストを用いる皮下投与および静脈内投与用の製剤および投薬レジメン、ならびに細胞、組織、または器官の移植を受けている対象においてGVHDまたは白血病再発を防止または予防する方法、および癌、特にEGFR阻害剤などの化学療法剤や放射線に対する抵抗性を示すようになった癌に対する、化学療法および放射線療法の細胞毒性効果、アポトーシス効果、抗転移性または抗侵襲効果を増強するためのその使用に関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項1】
IL−6に関連する疾患および状態を予防、治療、または診断する方法であって、
Ab1抗体または抗体フラグメントを、それを必要とする対象に対して投与することを含み、
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、
配列番号709と少なくとも75%の同一性を有するポリペプチド、配列番号723のポリヌクレオチドと少なくとも75%の同一性を有するポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、配列番号723に対する逆相補的配列を有するポリヌクレオチドと中等度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、または配列番号723に対する逆相補的配列を有するポリヌクレオチドと高度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドを含む軽鎖ポリペプチド及び、
配列番号657と少なくとも75%の同一性を有するポリペプチド、配列番号700のポリヌクレオチドと少なくとも75%の同一性を有するポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、配列番号700に対する逆相補的配列を有するポリヌクレオチドと中等度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、または配列番号700に対する逆相補的配列を有するポリヌクレオチドと高度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドを含む重鎖ポリペプチド
を含み、
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、IL−6に特異的に結合し、IL−6に関連する1以上の活性を拮抗する、方法。
【請求項2】
前記軽鎖ポリペプチドは、配列番号709の軽鎖フレームワーク領域配列に対して軽鎖フレームワーク領域内の1以上の置換を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
前記軽鎖フレームワーク領域内の1以上の置換は、ドナー配列の対応する位置の配列での置換であり、
前記ドナー配列は、配列番号2;ヒト、ウサギ、または非ヒトの霊長類の軽鎖配列;およびAb2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、またはAb36のいずれかの軽鎖であり、
前記置換の結果、1以上のアミノ酸の置換、挿入、および/または欠失が生じ、
前記対応する位置は、配列番号709のフレームワーク領域と前記ドナー配列との配列アライメントによって決定される、請求項2に記載の方法。
【請求項4】
前記軽鎖ポリペプチドは、配列番号657の重鎖フレームワーク領域配列に対して重鎖フレームワーク領域内の1以上の置換を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項5】
前記重鎖フレームワーク領域内の1以上の置換は、ドナー配列の対応する位置の配列での置換であり、
前記ドナー配列は、配列番号3;ヒト、ウサギ、または非ヒトの霊長類の重鎖配列;およびAb2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、またはAb36のいずれかの重鎖であり、
前記置換の結果、1以上のアミノ酸の置換、挿入、および/または欠失が生じ、
前記対応する位置は、配列番号657のフレームワーク領域と前記ドナー配列との配列アライメントによって決定される、請求項4に記載の方法。
【請求項6】
前記軽鎖ポリペプチドは、1以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドを含み、
前記1以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドは、
配列番号4と少なくとも72.7%の同一性(11アミノ酸中少なくとも8個が同一)を有する軽鎖CDR1、
配列番号5と少なくとも85.7%の同一性(7アミノ酸中少なくとも6個が同一)を有する軽鎖CDR2、
配列番号6と少なくとも50%の同一性(12アミノ酸中少なくとも6個が同一)を有する軽鎖CDR3、
配列番号4と少なくとも90.9%の類似性(11アミノ酸中少なくとも10個が類似)を有する軽鎖CDR1、
配列番号5と少なくとも100%の類似性(7アミノ酸中少なくとも7個が類似)を有する軽鎖CDR2、または
配列番号6と少なくとも66.6%の類似性(12アミノ酸中少なくとも8個が類似)を有する軽鎖CDR3を含み、
前記重鎖ポリペプチドは、1以上のAb1重鎖CDRポリペプチドを含み、
前記1以上のAb1重鎖CDRポリペプチドは、
配列番号7と少なくとも80%の同一性(5アミノ酸中少なくとも4個が同一)を有する重鎖CDR1、
配列番号120と少なくとも50%の同一性(16アミノ酸中少なくとも8個が同一)を有する重鎖CDR2、
配列番号9と少なくとも33.3%の同一性(12アミノ酸中少なくとも4個が同一)を有する重鎖CDR3、
配列番号7と少なくとも100%の類似性(5アミノ酸中少なくとも5個が類似)を有する重鎖CDR1、
配列番号120と少なくとも56.2%の類似性(16アミノ酸中少なくとも9個が類似)を有する重鎖CDR2、または
配列番号9と少なくとも50%の類似性(12アミノ酸中少なくとも6個が類似)を有する重鎖CDR3を含む、請求項1乃至5のいずれかに記載の方法。
【請求項7】
前記軽鎖ポリペプチドは、1以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドを含み、
前記1以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドは、
配列番号4と少なくとも81.8%の同一性(11アミノ酸中少なくとも9個が同一)を有する軽鎖CDR1、
配列番号5と少なくとも71.4%の同一性(7アミノ酸中少なくとも5個が同一)を有する軽鎖CDR2、または
配列番号6と少なくとも83.3%の同一性(12アミノ酸中少なくとも10個が同一)を有する軽鎖CDR3を含み、
前記重鎖ポリペプチドは、1以上のAb1重鎖CDRポリペプチドを含み、
前記1以上のAb1重鎖CDRポリペプチドは、
配列番号7と少なくとも60%の同一性(5アミノ酸中少なくとも3個が同一)を有する重鎖CDR1、
配列番号120と少なくとも87.5%の同一性(16アミノ酸中少なくとも14個が同一)を有する重鎖CDR2、または
配列番号9と少なくとも83.3%の同一性(12アミノ酸中少なくとも10個が同一)を有する重鎖CDR3を含む、請求項1乃至5のいずれかに記載の方法。
【請求項8】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、少なくとも2つの前記軽鎖CDRポリペプチドおよび少なくとも2つの前記重鎖CDRポリペプチドを含む、請求項6または7に記載の方法。
【請求項9】
IL−6に関連する疾患および状態を予防、治療、または診断する方法であって、
Ab1抗体または抗体フラグメントを、それを必要とする対象に対して投与することを含み、
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、2以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドと、2以上のAb1重鎖CDRポリペプチドとを含み、
前記2以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドは、
配列番号4と少なくとも72.7%の同一性(11アミノ酸中少なくとも8個が同一)を有する軽鎖CDR1、
配列番号5と少なくとも85.7%の同一性(7アミノ酸中少なくとも6個が同一)を有する軽鎖CDR2、または
配列番号6と少なくとも50%の同一性(12アミノ酸中少なくとも6個が同一)を有する軽鎖CDR3を含み、
前記2以上のAb1重鎖CDRポリペプチドは、
配列番号7と少なくとも80%の同一性(5アミノ酸中少なくとも4個が同一)を有する重鎖CDR1、
配列番号120と少なくとも50%の同一性(16アミノ酸中少なくとも8個が同一)を有する重鎖CDR2、または
配列番号9と少なくとも33.3%の同一性(12アミノ酸中少なくとも4個が同一)を有する重鎖CDR3を含み、
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、IL−6に特異的に結合し、IL−6に関連する1以上の活性を拮抗する、方法。
【請求項10】
IL−6に関連する疾患および状態を予防、治療、または診断する方法であって、
Ab1抗体または抗体フラグメントを、それを必要とする対象に対して投与することを含み、
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、2以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドと、2以上のAb1重鎖CDRポリペプチドとを含み、
前記2以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドは、
配列番号4と少なくとも90.9%の類似性(11アミノ酸中少なくとも10個が類似)を有する軽鎖CDR1、
配列番号5と少なくとも100%の類似性(7アミノ酸中少なくとも7個が類似)を有する軽鎖CDR2、または
配列番号6と少なくとも66.6%の類似性(12アミノ酸中少なくとも8個が類似)を有する軽鎖CDR3を含み、
前記2以上のAb1重鎖CDRポリペプチドは、
配列番号7と少なくとも100%の類似性(5アミノ酸中少なくとも5個が類似)を有する重鎖CDR1、
配列番号120と少なくとも56.2%の類似性(16アミノ酸中少なくとも9個が類似)を有する重鎖CDR2、または
配列番号9と少なくとも50%の類似性(12アミノ酸中少なくとも6個が類似)を有する重鎖CDR3を含み、
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、IL−6に特異的に結合し、IL−6に関連する1以上の活性を拮抗する、方法。
【請求項11】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、前記軽鎖CDR1、前記軽鎖CDR3、前記重鎖CDR2、および前記重鎖CDR3を含む、請求項9または10に記載の方法。
【請求項12】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、前記軽鎖CDR1、前記軽鎖CDR2、前記軽鎖CDR3、前記重鎖CDR1、前記重鎖CDR2、および前記重鎖CDR3を含む、請求項9または10に記載の方法。
【請求項13】
前記軽鎖および重鎖CRDポリペプチドは、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、scFv、IgNAR、SMIP、ラクダ抗体(camelbody)、またはナノ抗体(nanobody)を含む抗体または抗体フラグメントから構成される、請求項9乃至12のいずれかに記載の方法。
【請求項14】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの可変軽鎖および重鎖領域におけるフレームワーク領域(FR)1、2、3および4はヒトFRであり、
前記ヒトFRは、未改変のものか、最大2または3個のヒトFR残基をそれぞれ配列番号2および配列番号3の親ウサギ抗体の軽鎖または重鎖における対応するFR残基で置換することによって改変したもののいずれかであり、
前記ヒト軽鎖FR1、2、および3は、ヒト生殖細胞系抗体配列のライブラリまたはデータベースから選択されたヒト可変軽鎖抗体配列に由来するものであって、該選択は、FR1の開始端からFR3の終端まで延在する配列番号2の親ウサギ抗体軽鎖の部分配列に対する、(前記ライブラリまたはデータベースに含まれる他のヒト生殖細胞系配列と比較して)高いレベルの相同性に基づいて行われ、
前記ヒト軽鎖FR4は、ヒト生殖細胞系抗体配列のライブラリまたはデータベースから選択されたヒト可変軽鎖抗体配列に由来するものであって、該選択は、配列番号2に含まれる親ウサギ抗体軽鎖FR4の配列に対する、(前記ライブラリまたはデータベースに含まれる他のヒト生殖細胞系配列と比較して)高いレベルの相同性に基づいて行われ、
前記ヒト重鎖FR1、2、および3は、ヒト生殖細胞系抗体配列のライブラリまたはデータベースから選択されたヒト可変重鎖抗体配列に由来するものであって、該選択は、FR1の開始端からFR3の終端まで延在する配列番号3の親ウサギ抗体軽鎖の部分配列に対する、(前記ライブラリまたはデータベースに含まれる他のヒト生殖細胞系配列と比較して)高いレベルの相同性に基づいて行われ、
前記ヒト重鎖FR4は、ヒト生殖細胞系抗体配列のライブラリまたはデータベースから選択されたヒト可変重鎖抗体配列に由来するものであって、該選択は、配列番号3に含まれる親ウサギ抗体重鎖FR4の配列に対する、(前記ライブラリまたはデータベースに含まれる他のヒト生殖細胞系配列と比較して)高いレベルの相同性に基づいて行われる、
請求項9乃至12のいずれかに記載の方法。
【請求項15】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、健康なヒト対象において少なくとも約22日の生体内半減期を有する、請求項1乃至14のいずれかに記載の方法。
【請求項16】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、健康なヒト対象において少なくとも約25日の生体内半減期を有する、請求項1乃至14のいずれかに記載の方法。
【請求項17】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、健康なヒト対象において少なくとも約30日の生体内半減期を有する、請求項1乃至14のいずれかに記載の方法。
【請求項18】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、約50ピコモル未満のIL−6に対する結合親和性(Kd)と、10−4S−1以下のIL−6からの解離速度(Koff)を有する、請求項1乃至17のいずれかに記載の方法。
【請求項19】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、基本的に配列番号702および配列番号704のポリペプチドからなるものであるか、または配列番号2および配列番号3のポリペプチドからなる抗IL−6抗体と同じ、無傷のヒトIL−6ポリペプチドまたはそのフラグメント上の同じ線状または立体構造エピトープに特異的に結合し、および/または同じ線状または立体構造エピトープに対する結合について競合する、請求項1乃至18のいずれかに記載の方法。
【請求項20】
前記無傷のヒトIL−6ポリペプチドまたはそのフラグメント上の前記同じ線状または立体構造エピトープに対する結合、および/または前記同じ線状または立体構造エピトープに対する結合についての競合は、重複直鎖ポリペプチドフラグメントを用いたエピトープマッピングにより確実にされ、前記重複直鎖ポリペプチドフラグメントは、天然のヒトIL−6ポリペプチドの完全長にわたっており、配列番号1の37番目−51番目のアミノ酸残基、70番目−84番目のアミノ酸残基、169番目−183番目のアミノ酸残基、31番目−45番目のアミノ酸残基、および/または58番目−72番目のアミノ酸残基を包含するものから選択されたIL−6フラグメントから構成された1以上の残基を含む、請求項19に記載の方法。
【請求項21】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、脱グリコシル化されたものである、請求項1乃至20のいずれかに記載の方法。
【請求項22】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、エフェクター機能、半減期、タンパク質分解、および/またはグリコシル化を変更するべく改変されたFc領域を含む、請求項1乃至21のいずれかに記載の方法。
【請求項23】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、ヒト抗体、ヒト化抗体、一本鎖抗体、またはキメラ抗体である、請求項1乃至22のいずれかに記載の方法。
【請求項24】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、またはscFVを含んでいる、請求項1乃至23のいずれかに記載の方法。
【請求項25】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、ヒトFcをさらに含む、請求項1乃至24のいずれかに記載の方法。
【請求項26】
前記ヒトFcは、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4は、IgG5、IgG6、IgG7、IgG8、IgG9、IgG10、IgG11、IgG12、IgG13、IgG14、IgG15、IgG16、IgG17、IgG18またはIgG19のいずれかに由来する、請求項25に記載の方法。
【請求項27】
前記1以上のIL−6に関連する活性は、生体内活性であって、
前記生体内活性は、
血清中アルブミンの減少;C反応性タンパク質(「CRP」)レベルの上昇;疲労;発熱;食欲不振(食欲の低下);体重減少;悪液質;虚弱;グラスゴー予後スコア(「GPS」)の低下;血清中Dダイマーレベルの上昇;凝固プロファイルの異常;またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項1乃至26のいずれかに記載の方法。
【請求項28】
前記1以上のIL−6に関連する活性の1以上が、体外活性であって、
前記体外活性は、
T1165細胞の増殖の刺激;IL−6Rに対するIL−6の結合;gp130シグナル伝達タンパク質の活性化(二量体化);IL−6/IL−6R/gp130多量体の形成;ヒトIL−6受容体を発現するように改変されたHepG2細胞によるハプトグロビン産生の刺激;またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項1乃至26のいずれかに記載の方法。
【請求項29】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、組換え細胞から発現される、請求項1乃至28のいずれかに記載の方法。
【請求項30】
前記細胞は、哺乳動物、酵母、細菌、昆虫細胞から選択されたものである、請求項29に記載の方法。
【請求項31】
前記細胞は、酵母細胞である、請求項30に記載の方法。
【請求項32】
前記細胞は、二倍体の酵母細胞である、請求項31に記載の方法。
【請求項33】
前記酵母細胞は、ピチア属酵母である、請求項31に記載の方法。
【請求項34】
前記IL−6に関連する疾患および状態は、癌;凝固亢進に関連する疾患または状態;血清中C反応性タンパク質(「CRP」)レベルの上昇に関連する疾患または状態;低アルブミン血症に関連する疾患または状態;炎症性疾患;ウイルス性疾患;消耗症候群;自己免疫疾患;またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項1乃至33のいずれかに記載の方法。
【請求項35】
前記IL−6に関連する疾患および状態は、全身疲労、運動誘発性疲労、癌に関連した疲労、炎症性疾患に関連した疲労、慢性疲労症候群、癌に関連した悪液質、心臓に関連した悪液質、呼吸に関連した悪液質、腎臓に関連した悪液質、加齢に関連した悪液質、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス(SLE)、全身型若年性特発性関節炎、乾癬、乾癬性関節症、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患(IBD)、リウマチ性多発性筋痛、巨細胞性動脈炎、自己免疫性血管炎、移植片対宿主病(GVHD)、シェーグレン症候群、成人発症スティル病、関節リウマチ、全身型若年性特発性関節炎、変形性関節症、骨粗しょう症、パジェット骨病、変形性関節症、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、前立腺癌、白血病、腎細胞癌、多中心性キャッスルマン疾病、卵巣癌、癌化学療法における薬物耐性、癌化学療法毒性、虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化症、肥満、糖尿病、喘息、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳血管疾患、熱病、急性期反応、アレルギー、貧血、炎症貧血(慢性疾患に伴う貧血)、高血圧症、抑うつ症、慢性疾患に関連する抑うつ症、血栓症、血小板増加症、急性心不全、メタボリック症候群、流産、肥満、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、移植片拒絶反応、移植片対宿主病(GVHD)、サイトカインストーム、鳥インフルエンザ、H1N1インフルエンザ、ブタインフルエンザ、H5N1インフルエンザ、天然痘、汎発性インフルエンザ、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、重症急性呼吸器症候群(SARS)、敗血症、または全身性炎症反応症候群(SIRS)を含む請求項1乃至33のいずれかに記載の方法。
【請求項36】
前記凝固亢進に関連する疾患または状態が、癌、急性静脈血栓症、肺塞栓症、妊娠中の血栓症、出血性皮膚壊死、急性または慢性播種性血管内凝固症候群(DIC)、手術からの血栓形成、長期安静、長期間の固定化、静脈血栓症、劇症髄膜炎菌血症、急性血栓性脳卒中、急性冠閉塞、急性末梢動脈閉塞症、巨大肺塞栓症、腋窩静脈血栓症、広範な腸骨大腿静脈血栓症、閉塞動脈カニューレ、閉塞静脈カニューレ、心筋症、肝静脈閉塞症、低血圧、心拍出量の減少、血管抵抗の低下、肺高血圧、肺コンプライアンスの低下、白血球減少、血小板減少症、ヘパリン起因性血小板減少症(HIT)、血栓症を伴うヘパリン起因性血小板減少症(HITT)、心房細動、人工心臓弁の移植、血栓症への遺伝的感受性、第V因子ライデン変異、プロトロンビン遺伝子突然変異、メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素(MTHFR)多型、血小板受容体多型、外傷、骨折、熱傷、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項34に記載の方法。
【請求項37】
前記血清中CRPレベルの上昇に関連する疾患または状態は、慢性炎症性疾患、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節症、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、天疱瘡、皮膚筋炎、多発性筋炎、リウマチ性多発性筋痛、巨細胞性動脈炎、血管炎、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、川崎病、中枢神経(CNS)限局性血管炎、チャーグ−ストラウス動脈炎、顕微鏡的多発性動脈炎、顕微鏡的多発性血管炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、本態性クリオグロブリン血症性血管炎、リウマチ性血管炎、クリオグロブリン血症、再発性多発性軟骨炎、ベーチェット病、高安動脈炎、虚血性心疾患、脳梗塞、多発性硬化症、敗血症、ウイルス感染に続発する血管炎、バージャー病、癌、進行癌、変形性関節症、全身性硬化症、クレスト症候群、ライター症候群、骨パジェット病、シェーグラン症候群、I型糖尿病、II型糖尿病、家族性地中海熱、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性甲状腺疾患、悪性貧血、白斑、円形脱毛症、原発性胆汁性肝硬変症、自己免疫性慢性活動性肝炎、アルコール性肝硬変、ウイルス性肝炎、B型肝炎、C型肝炎、他の臓器特異的自己免疫疾患、熱傷、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性喘息、他のアレルギー性状態、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項34に記載の方法。
【請求項38】
前記低アルブミン血症に関連する疾患または状態は、癌、進行癌、関節リウマチ、AIDS、心臓病、肝臓病、脱水症、栄養失調、鉛暴露、マラリア、呼吸器疾患、老齢、甲状腺機能低下症、結核、下垂体機能低下症、神経衰弱症、高ナトリウム血症、低ナトリウム血症、腎疾患、脾臓疾患(splenica)、強直性脊椎炎、成長障害(発達の遅れ)、炎症性腸疾患、セリアック病、外傷、熱傷、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項34に記載の方法。
【請求項39】
前記癌は、棘細胞腫、腺房細胞癌、聴神経腫、末端性黒子性黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性リンパ性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、成熟急性骨髄芽球性白血病、急性骨髄樹状細胞白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、アダマンチノーマ、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、副腎皮質癌、成人T細胞白血病、侵攻性NK細胞白血病、エイズ関連癌、エイズ関連リンパ腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、肛門癌、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫様横紋筋様腫瘍、基底細胞癌、基底細胞型癌腫、B細胞白血病、B細胞リンパ腫、ベリニ管癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨肉腫、骨腫瘍、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、ブレンナー腫瘍、気管支腫瘍、細気管支肺胞癌腫、褐色腫、バーキットリンパ腫、未知の原発部位の癌、カルチノイド腫瘍、癌腫、上皮内癌、陰茎癌、未知の原発部位の癌腫、癌肉腫、キャッスルマン病、中枢神経系胚芽腫、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫、子宮頸癌、胆管癌、軟骨腫、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛腫、脈絡叢乳頭腫、慢性リンパ球性白血病、慢性単球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、慢性好中球性白血病、透明細胞腫瘍、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞性リンパ腫、デゴス病、隆起性皮膚線維肉腫、皮様嚢腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、胎生期癌、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜癌、子宮内膜子宮癌、子宮内膜性腫瘍、腸疾患関連T細胞リンパ腫、上衣芽細胞腫、上衣細胞腫、類上皮肉腫、赤白血病、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング腫瘍ファミリー、ユーイング肉腫ファミリー、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、乳房外ページェット病、卵管癌、封入奇形、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、胆嚢癌、胆嚢癌、神経節膠腫、神経節細胞腫、胃癌、胃リンパ腫、消化管癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、胚細胞腫、妊娠性絨毛癌、妊娠性絨毛腫瘍、骨巨細胞腫、多形性膠芽腫、神経膠腫、大脳膠腫症、グロムス腫瘍、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、ヘアリー細胞白血病、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、頭頸部癌、心臓癌、血管芽細胞腫、血管周囲細胞腫、血管肉腫、血液学的悪性腫瘍、肝細胞癌、肝脾T細胞リンパ腫、遺伝性乳−卵巣癌症候群、ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部膠腫、炎症性乳癌、眼内黒色腫、島細胞癌、島細胞腫、若年性骨髄単球性白血病、カポジ肉腫、カポジ肉腫、腎臓癌、クラッキン腫瘍、クルッケンベルグ腫瘍、喉頭癌、喉頭癌、悪性黒子型黒色腫、白血病、白血病、口唇癌および口腔癌、脂肪肉腫、肺癌、黄体腫、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ性白血病、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、悪性線維性組織球腫、骨悪性線維性組織球腫、悪性神経膠腫、悪性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性横紋筋様腫瘍、悪性トリトン腫瘍、MALTリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、マスト細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、縦隔腫瘍、甲状腺髄様癌、髄芽細胞腫、髄芽細胞腫、髄様上皮腫、黒色腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、中皮腫、原発不明転移性扁平上皮性頸部癌、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、単球性白血病、口腔癌、粘液性腫瘍、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、菌状息肉腫、骨髄異形成疾患、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、骨髄性肉腫、骨髄増殖性疾患、粘液腫、鼻腔癌、上咽頭癌、鼻咽腔癌、新生物、神経線維腫症、神経芽細胞腫、神経芽細胞腫、神経繊維腫、神経腫、結節型黒色腫、非ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、非黒色腫皮膚癌、非小細胞肺癌、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、好酸性顆粒細胞腫、視神経鞘髄膜腫、口腔癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、乳房パジェット病、パンコースト腫瘍、膵臓癌、膵臓癌、甲状腺乳頭癌、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、血管周囲類上皮細胞腫瘍、咽頭癌、褐色細胞腫、中間分化型松果体実質腫瘍、松果体芽細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体部腫瘍、形質細胞腫、胸膜肺芽腫、多胚芽腫、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性肝細胞癌、原発性肝臓癌、原発性腹膜癌、原始神経外胚葉腫瘍、前立腺癌、腹膜偽粘液腫、直腸癌、腎細胞癌、第15染色体上のNUT遺伝子に関連する気道癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、仙尾部奇形腫、唾液腺癌、肉腫、シュワン細胞腫、脂腺癌、二次腫瘍、精上皮腫、漿液腫、セルトリライディッヒ細胞腫瘍、性索間質腫瘍、セザリー症候群、印環細胞癌、皮膚癌、小青色円形細胞腫瘍、小細胞癌腫、小細胞肺癌、小細胞リンパ腫、小腸癌、軟部組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙性疣贅、脊髄腫瘍、脊髄腫瘍、脾性辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、胃癌、表在拡大型黒色腫、テント上原始神経外胚葉腫瘍、表層上皮性間質性腫瘍、滑膜肉腫、T細胞急性リンパ性白血病、T細胞大型顆粒リンパ球性白血病、T細胞白血病、T細胞リンパ腫、T細胞前リンパ球性白血病、奇形腫、末端リンパ腺癌、睾丸癌、莢膜細胞腫、咽喉癌、胸腺癌、胸腺腫、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、移行上皮癌、尿膜管癌、尿道癌、泌尿生殖器腫瘍、子宮肉腫、ブドウ膜黒色腫、膣癌、ヴァーナーモリソン症候群、疣状癌、視経路神経膠腫、外陰癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、ウィルムス腫瘍、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項34乃至38のいずれかに記載の方法。
【請求項40】
前記癌は、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、胆管癌、中皮腫、キャッスルマン病、腎細胞癌、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項39に記載の方法。
【請求項41】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントを投与する前に、前記対象は、次の症状のうちの1以上を示しているか、または発症するリスクを有する、請求項1乃至40のいずれかに記載の方法:血清中アルブミンの減少;C反応性タンパク質(「CRP」)レベルの上昇;疲労;発熱;食欲不振(食欲の低下);体重減少;悪液質;虚弱;グラスゴー予後スコア(「GPS」)の低下;血清中Dダイマーレベルの上昇;凝固プロファイルの異常;またはそれらの任意の組み合わせ。
【請求項42】
前記症状は、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与の前、該投与と同時に、または該投与に続けて投与される別の治療薬の副作用である、請求項41に記載の方法。
【請求項43】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントが、IL−6レベルの上昇に関連する1以上の症状の予防または治療のための治療上有効な量投与される、請求項1乃至40のいずれかに記載の方法。
【請求項44】
前記治療上有効な量は、レシピエント対象の体重について約0.1〜20mg/kgである、請求項43に記載の方法。
【請求項45】
前記Ab1抗体の投与の後に前記症状の評価するべく前記対象をモニタリングすることをさらに含む、請求項41に記載の方法。
【請求項46】
前記症状が、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与の前に発症している、請求項41に記載の方法。
【請求項47】
前記症状が、前記Ab1抗体の投与後の約1〜5週間以内に改善するか、または正常な状態に回復する、請求項46に記載の方法。
【請求項48】
前記症状が、その後、2回の連続した前記Ab1抗体投与の介入の全期間にわたって改善されたままである、請求項47に記載の方法。
【請求項49】
前記対象の凝固プロファイルは、Dダイマー、第II因子、第V因子、第VIII因子、第IX因子、第XI因子、第XII因子、F/フィブリン分解生成物、トロンビン・アンチトロンビンIII複合体、フィブリノゲン、プラスミノーゲン、プロトロンビン、およびヴォン・ヴィレブランド因子のうちの1以上についての対象の血清中レベルの測定によって評価される、請求項41に記載の方法。
【請求項50】
前記対象の凝固プロファイルは、凝固能力の機能的測定によって評価される、請求項41に記載の方法。
【請求項51】
前記凝固能力の機能的測定は、プロトロンビン時間(PT)、プロトロンビン比(PR)、国際標準比(INR)、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項50に記載の方法。
【請求項52】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与の前に、前記対象の国際標準比(INR)を測定することと、
前記対象のINRが約0.9未満である場合に、前記対象にAb1抗体または抗体フラグメントを投与することをさらに含む、請求項41に記載の方法。
【請求項53】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与の前に、前記対象の国際標準比(INR)を測定することと、
前記対象のINRが約0.5未満である場合に、前記対象にAb1抗体または抗体フラグメントを投与することをさらに含む、請求項41に記載の方法。
【請求項54】
前記対象のINRが、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の4週間以内に約0.9超に上げられる、請求項52または53に記載の方法。
【請求項55】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与の前に、前記対象の血清中Dダイマーレベルを測定することと、
前記対象の血清中Dダイマーレベルが正常基準範囲を超えている場合に、前記対象にAb1抗体または抗体フラグメントを投与することをさらに含む、請求項41に記載の方法。
【請求項56】
前記対象の血清中Dダイマーレベルは、前記Ab1抗体の投与後の4週間以内に正常基準範囲の上限未満まで下げられる、請求項55に記載の方法。
【請求項57】
前記対象の凝固プロファイルの長期改善をもたらす、請求項41に記載の方法。
【請求項58】
前記対象の凝固プロファイルが、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の約2週間以内に測定可能に改善される、請求項41に記載の方法。
【請求項59】
前記対象の凝固プロファイルが、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の約12週目に測定可能に改善されたままである、請求項58に記載の方法。
【請求項60】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与の前に、前記対象の体温を測定することと、
前記対象の体温は約38℃超である場合に、前記対象にAb1抗体または抗体フラグメントを投与することをさらに含む、請求項41に記載の方法
【請求項61】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与の前に、前記対象の体重を測定することと、
前記対象の体重が約30日間以内に約5%以上減少していた場合、または前記対象の体重が約17kg/m2未満(男性対象)または約14kg/m2未満(女性対象)の場合に、前記対象にAb1抗体または抗体フラグメントを投与することをさらに含む、請求項41に記載の方法。
【請求項62】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与の前に、前記対象の筋力を測定することと、
前記対象の筋力が約30日間以内に約20%以上超していた場合に、前記対象にAb1抗体または抗体フラグメントを投与することをさらに含む、請求項41に記載の方法。
【請求項63】
前記対象において、悪液質、衰弱、疲労、および/または発熱の長期改善をもたらす、請求項41に記載の方法。
【請求項64】
前記対象の体重が、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の約4週間以内に約1kg増加される、請求項41に記載の方法。
【請求項65】
前記対象の悪液質が、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の約4週間以内に測定可能に改善される、請求項41に記載の方法。
【請求項66】
前記対象の悪液質は、前記対象の総体重、除脂肪体重、除脂肪BMI、および/または四肢の除脂肪体重の測定によって評価される、請求項65に記載の方法。
【請求項67】
前記対象の体重の測定値は、前記対象の腫瘍および/または血管外液集合の推定重量を差し引いた(減算した)ものである。請求項66に記載の方法。
【請求項68】
前記対象の悪液質は、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の約8週目に測定可能に改善されたままである、請求項66に記載の方法。
【請求項69】
前記対象の衰弱は、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の約2週間以内に測定可能に改善される、請求項41に記載の方法。
【請求項70】
前記対象の衰弱は、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の約12週目に測定可能に改善されたままである、請求項69に記載の方法。
【請求項71】
前記対象の疲労は、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の約1週間以内に測定可能に改善される、請求項41に記載の方法。
【請求項72】
前記対象の疲労は、FACIT−F FS試験によって測定される請求項71に記載の方法。
【請求項73】
前記対象のFACIT−F FSスコアは、少なくとも約10ポイント改善される、請求項72に記載の方法。
【請求項74】
前記対象の疲労は、抗IL−6抗体の投与後の約12週目に測定可能に改善されたままである、請求項71に記載の方法。
【請求項75】
前記対象の発熱は、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の約1週間以内に測定可能に改善される、請求項41に記載の方法。
【請求項76】
前記対象の発熱は、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の約12週目に測定可能に改善されたままである、請求項75に記載の方法。
【請求項77】
前記対象は、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与前に、血清中CRPレベルの上昇を示している、請求項41に記載の方法。
【請求項78】
前記対象は、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与前に、血清中アルブミンレベルの低下を示している、請求項41に記載の方法。
【請求項79】
当該方法によって、前記対象のグラスゴー予後スコア(「GPS」)が改善される、請求項41に記載の方法。
【請求項80】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与の前に、前記対象の血清中CRPレベルを測定することと、
前記対象の血清中CRPレベルが少なくとも5mg/Lである場合に、前記対象にAb1抗体または抗体フラグメントを投与することをさらに含む、請求項41に記載の方法。
【請求項81】
前記対象の血清中CRPレベルが、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の1週間以内に約10mg/L未満まで下げられる、請求項41に記載の方法
【請求項82】
前記対象の血清中CRPレベルが、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の1週間以内に約5mg/L未満まで下げられる、請求項41に記載の方法
【請求項83】
前記対象の血清中CRPレベルが、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の1週間以内に約1mg/L未満まで下げられる、請求項41に記載の方法
【請求項84】
前記対象の血清中CRPレベルの長期改善をもたらす、請求項41に記載の方法。
【請求項85】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の14日目に、前記対象の血清中CRPレベルが約10mg/L未満のままである、請求項81に記載の方法。
【請求項86】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の21日目に、前記対象の血清中CRPレベルが約10mg/L未満のままである、請求項81に記載の方法。
【請求項87】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の28日目に、前記対象の血清中CRPレベルが約10mg/L未満のままである、請求項81に記載の方法。
【請求項88】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の35日目に、前記対象の血清中CRPレベルが約10mg/L未満のままである、請求項81に記載の方法。
【請求項89】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の42日目に、前記対象の血清中CRPレベルが約10mg/L未満のままである、請求項81に記載の方法。
【請求項90】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の49日目に、前記対象の血清中CRPレベルが約10mg/L未満のままである、請求項81に記載の方法。
【請求項91】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の56日目に、前記対象の血清中CRPレベルが約10mg/L未満のままである、請求項81に記載の方法。
【請求項92】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与の前に、前記対象の血清中アルブミンレベルを測定することと、
前記対象の血清中アルブミンレベルが約35g/L未満である場合に、前記対象にAb1抗体または抗体フラグメントを投与することをさらに含む、請求項41に記載の方法。
【請求項93】
前記対象の血清中アルブミンレベルが、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の約5週間以内に約35g/L超まで上げられる、請求項92に記載の方法。
【請求項94】
前記対象の血清中アルブミンレベルの長期改善をもたらす、請求項41に記載の方法。
【請求項95】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の42日目に、前記対象の血清中アルブミンレベルが約35g/L超のままである、請求項94に記載の方法。
【請求項96】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の49日目に、前記対象の血清中アルブミンレベルが約35g/L超のままである、請求項94に記載の方法。
【請求項97】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の56日目に、前記対象の血清中アルブミンレベルが約35g/L超のままである、請求項94に記載の方法。
【請求項98】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の約5週間以内に、前記対象の血清中アルブミンレベルが約5g/L分上げられる、請求項41に記載の方法。
【請求項99】
前記凝固プロファイルを評価するべく前記対象をモニタリングすることをさらに含む、請求項41に記載の方法。
【請求項100】
前記対象が、処置の前に血清中Dダイマーレベルの上昇を示している、請求項41に記載の方法。
【請求項101】
前記対象が、処置の前に血清中C反応性タンパク質(CRP)レベルの上昇を示している、請求項41に記載の方法。
【請求項102】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、最頻投与で約4週間に1回の頻度で前記対象に投与される請求項1乃至101のいずれかに記載の方法。
【請求項103】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、最頻投与で約8週間に1回の頻度で前記対象に投与される請求項102に記載の方法。
【請求項104】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、最頻投与で約12週間に1回の頻度で前記対象に投与される請求項103に記載の方法。
【請求項105】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、最頻投与で約16週間に1回の頻度で前記対象に投与される請求項104に記載の方法。
【請求項106】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントが、IL−6を発現する疾病部位の検出のために診断上有効な量で投与される、請求項1乃至40のいずれかに記載の方法。
【請求項107】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントが、IL−6を発現する疾病部位における抗体の検出を促進する放射性核種、蛍光体、または他の検出可能な標識に、直接または間接に結合される、請求項106に記載の方法。
【請求項108】
IL−6を発現する腫瘍または転移を検出するために使用される、請求項106に記載の方法。
【請求項109】
IL−6を発現する細胞に関連する炎症部位の存在を検出するために使用される、請求項106に記載の方法。
【請求項110】
その結果が、適切な治療レジメンの設計を促進するために使用される、請求項106に記載の方法。
【請求項111】
前記治療レジメンは、放射線治療、化学療法またはそれらの組み合わせを含む、請求項106に記載の方法。
【請求項112】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントが、他の治療薬とともに同時投与され、前記他の治療薬は、化学療法薬剤、スタチン、サイトカイン、免疫抑制剤、遺伝子治療薬剤、抗凝固薬、抗悪液質剤、抗衰弱剤、抗疲労剤、抗発熱剤、抗悪心薬、制吐薬、IL−6アンタゴニスト、細胞毒性薬、鎮痛薬、解熱剤、抗炎症剤、抗生物質、抗ウイルス剤、抗サイトカイン剤、他の治療薬剤、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項1乃至101のいずれかに記載の方法。
【請求項113】
前記化学療法薬剤が、VEGFアンタゴニスト、EGFRアンタゴニスト、プラチン、タキソール、イリノテカン、5−フルオロウラシル、ゲムシタビン、リューコボリン、ステロイド、シクロホスファミド、メルファラン、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ムスチン、チロシンキナーゼ阻害剤、放射線治療、性ホルモンアンタゴニスト、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、PDGFアンタゴニスト、TNFアンタゴニスト、IL−1アンタゴニスト、インターロイキン、IL−12、IL−2、IL−12Rアンタゴニスト、毒素複合体モノクローナル抗体、腫瘍抗原特異的モノクローナル抗体、Erbitux(商標)、Avastin(商標)、ペルツズマブ、抗CD20抗体、Rituxan(登録商標)、オクレリズマブ、オファツムマブ、DXL625、Herceptin(登録商標)、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項112に記載の方法。
【請求項114】
前記抗凝固薬が、アブシキシマブ(レオプロ(商標))、アセノクマロール、アンチトロンビンIII、アルガトロバン、アスピリン、ビバリルジン(Angiomax(商標))、クロピドグレル、ダビガトラン、ダビガトランエテキシレート(プラダキサ(商標)/ Pradax(商標))、デシルジン(Revasc(商標)/Iprivask(商標))、ジピリダモール、エプチフィバチド(Integrilin(商標))、フォンダパリヌクス、ヘパリン、ヒルジン、イドラパリナックス、レピルジン(レフルダン(商標))、低分子量ヘパリン、メラガトラン、フェニンジオン、フェンプロクモン、チクロピジン、チロフィバン(Aggrastat(商標))、ワルファリン、キシメラガトラン、キシメラガトラン(Exanta(商標)/Exarta(商標))、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項112に記載の方法。
【請求項115】
前記スタチンが、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項112に記載の方法。
【請求項116】
前記他の治療薬が、腫瘍壊死因子α、インターフェロンγ、インターロイキン1α、インターロイキン1β、インターロイキン6、タンパク質分解誘導因子、白血病阻害因子、またはそれらの任意の組み合わせを含む因子のアンタゴニストである、請求項112に記載の方法。
【請求項117】
前記抗悪液質剤が、カナビス、ドロナビノール(マリノール(商標))、ナビロン(セサメット)、カンナビジオール、カンナビクロメン、テトラヒドロカンナビノール、サティベックス、酢酸メゲストロール、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項112に記載の方法。
【請求項118】
前記抗悪心薬または前記制吐薬が、5−HT3受容体アンタゴニスト、アジュワイン、アリザプリド、抗コリン薬、抗ヒスタミン薬、アプレピタント、ベンゾジアゼピン、カンナビクロメン、カンナビジオール、カンナビノイド、カナビス、カソピタント、クロルプロマジン、シクリジン、デキサメタゾン、デキサメタゾン、ジメンヒドリナート(グラボル(商標))、ジフェンヒドラミン、ドラセトロン、ドンペリドン、ドーパミンアンタゴニスト、ドキシラミン、ドロナビノール(マリノール(商標))、ドロペリドール、エメトロール、ショウガ、グラニセトロン、ハロペリドール、ヒドロキシジン、ヒヨスチン、ロラゼパム、メクリジン、メトクロプラミド、ミダゾラム、ムシモール、ナビロン(セサメット)、NK1受容体アンタゴニスト、オンダンセトロン、パロノセトロン、ペパーミント、フェネルガン、プロクロルペラジン、プロマコット(Promacot)、プロメタジン、ペンタジン、プロポフォール、サティベックス、テトラヒドロカンナビノール、トリメトベンズアミド、トロピセトロン、ナンドロロン、スチルベストロール、サリドマイド、レナリドマイド、グレリンアゴニスト、ミオスタチンアンタゴニスト、抗ミオスタチン抗体、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、アンジオテンシンAIIアンタゴニスト、β2アドレナリン受容体アゴニスト、β3アドレナリン受容体アゴニスト、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項112に記載の方法。
【請求項119】
前記他の治療薬剤が、タモキシフェン、BCL−2アンタゴニスト、エストロゲン、ビスフォスフォネート、テリパラチド、ストロンチウムラネレート、アレンドロネートナトリウム(フォサマックス)、リセドロネート(アクトネル)、ラロキシフェン、イバンドロネート(ボニバ)、オバトクラックス、ABT−263、ゴシポール、ゲフィチニブ、上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤、エルロチニブ、上皮成長因子受容体阻害剤、ソラレン、トリオキシサレン、メトキサレン、ベルガプテン、レチノイド、エトレチナート、アシトレチン、インフリキシマブ(レミケード(登録商標))、アダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、ゼナパックス(商標)、シクロスポリン、メトトレキサート、顆粒球コロニー刺激因子、フィルグラスチム、レノグラスチム、ニューポジェン、ニューラスタ、2−アリールプロピオン酸、アセクロフェナク、アセメタシン、アセチルサリチル酸(アスピリン)、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アモキシプリン、アンピロン、アリールアルカン酸、アザプロパゾン、ベノリレート、ベノキサプロフェン、ブロムフェナク、カルプロフェン、セレコキシブ、コリンマグネシウムサリチル酸、クロフェゾン、COX−2阻害剤、デクスイブプロフェン、デクスケトプロフェン、ジクロフェナク、ジフルニサル、ドロキシカム、エテンザミド、エトドラク、エトリコキシブ、ファイスラミン(Faislamine)、フェナム酸、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェナム酸、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、インドメタシン、インドプロフェン、ケブゾン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、サリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メタミゾール、サリチル酸メチル、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、N−アリールアントラニル酸、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシカム、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェナゾン、フェニルブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プロフェン類、プログルメタシン、ピラゾリジン誘導体、ロフェコキシブ、サリチルサリチル酸、サリチルアミド、サリチル酸塩、スルフィンピラゾン、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸、トルフェナム酸、トルメチン、およびバルデコキシブを含み、
抗生物質は、アミカシン、アミノグリコシド、アモキシシリン、アンピシリン、アンサマイシン、アルスフェナミン、アジスロマイシン、アズロシリン、アズトレオナム、バシトラシン、カルバセフェム、カルバペネム、カルベニシリン、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファロシン、セファロチン、セファマンドール、セファゾリン、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトビプロール、セフトリアキソン、セフロキシム、セファロスポリン、クロラムフェニコール、シラスタチン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、クロキサシリン、コリスチン、コトリモキサゾール、ダルフォプリスチン、デメクロサイクリン、ジクロキサシリン、ジリスロマイシン、ドリペネム、ドキシサイクリン、エノキサシン、エルタペネム、エリスロマイシン、エタンブトール、フルクロキサシリン、ホスホマイシン、フラゾリドン、フシジン酸、ガチフロキサシン、ゲルダナマイシン、ゲンタマイシン、糖ペプチド、ハービマイシン、イミペネム、イソニアジド、カナマイシン、レボフロキサシン、リンコマイシン、リネゾリド、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、マクロライド、マフェニド、メロペネム、メチシリン、メトロニダゾール、メズロシリン、ミノサイクリン、モノバクタム、モキシフロキサシン、ムピロシン、ナフシリン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ニトロフラントイン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキサシリン、オキシテトラサイクリン、パロモマイシン、ペニシリン、ペニシリン、ピペラシリン、プラテンシマイシン、ポリミキシンB、ポリペプチド、プロントシル、ピラジナミド、キノロン、キヌプリスチン、リファンピシン、リファンピン、ロキシスロマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルイミド、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、スルホンアミド、テイコプラニン、テリスロマイシン、テトラサイクリン、テトラサイクリン類、チカルシリン、チニダゾール、トブラマイシン、トリメトプリム、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、トリアセチルオレアンドマイシン、トロバフロキサシン、およびバンコマイシンを含み、
活性剤はまた、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、コルチコステロイド、コルチゾール、酢酸コルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、グルココルチコイド、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ステロイド、およびトリアムシノロンを含み、
抗ウイルス剤は、アバカビル、アシクロビル(aciclovir)、アシクロビル(acyclovir)、アデフォビル、アマンタジン、アンプレナビル、抗レトロウイルス薬の固定用量の組み合わせ、抗レトロウイルス相乗的エンハンサー(antiretroviral synergistic enhancer)、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ブリブジン、シドフォビル、コンビビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフュービルタイド、エンテカビル、エントリーインヒビダー、ファムシクロビル、ホミビルセン、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、ホスホネット、フュージョン阻害剤、ガンシクロビル、ガーダシル、イバシタビン、イドクスウリジン、イミキモド、イムノビル、インジナビル、イノシン、インテグラーゼ阻害剤、インターフェロン、I型インターフェロン、II型インターフェロン、III型インターフェロン型、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、MK−0518、モロキシジン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネクサバール、ヌクレオシド類似体、オセルタミビル、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、プロテアーゼ阻害剤、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、サキナビル、スタブジン、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビル、ジドブジン、またはそれらの任意の組み合わせを含む、
請求項112に記載の方法。
【請求項120】
前記細胞毒性薬、化学療法薬剤、または免疫抑制剤が、1−デヒドロテストステロン、1−メチルニトロソ尿素、5−フルオロウラシル、6−メルカプトプリン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、アバタセプト、アブラキサン、アシトレチン、アクラルビシン、アクチニウム−225(225Ac)、アクチノマイシン、アダリムマブ、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、アフェリモマブ、アフリベルセプト、アフツズマブ(Afutuzumab)、アレファセプト、アリトレチノイン、スルホン酸アルキル、アルキル化剤、アルトレタミン、アルボシジブ、アミノレブリン酸/メチルアミノレブリン酸、アミノプテリン、アミノプテリン、アムルビシン、アムサクリン、アムサクリン、アナグレリド、アナキンラ、アントラセネディオン、アントラサイクリン、アントラサイクリン、アントラサイクリン、アントラマイシン(AMC)、抗有糸分裂薬、抗生物質、抗CD20抗体、葉酸、抗リンパ球グロブリン、代謝拮抗剤、抗胸腺細胞グロブリン、三酸化ヒ素、アセリズマブ(aselizumab)、アスパラギナーゼ、アスパラギン除去剤、アスタチン−211(211At)、アトリズマブ、アトロリムマブ(Atorolimumab)、アトラセンタン、Avastin(商標)、アザシチジン、アザチオプリン、アゼラスチン、アジリジン、バシリキシマブ、BAYX抗体、ベラタセプト、ベリムマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベルチリムマブ、ベキサロテン、ビサントレン、ビスマス−213(213Bi)、ビスマス212(212Bi)、ブレオマイシン、ブレオマイシン、ブレオマイシン、BLyS抗体、ボルテゾミブ、ブスルファン、ブスルファン、カルシニューリン阻害剤、カリケアマイシン、カンプトテシン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン(パラプラチン)、カルボコン、カルミノマイシン、カルモフール、カルムスチン、カルムスチン(BSNU)、CAT抗体、CD11a抗体、CD147/Basigin抗体、CD154抗体、CD18抗体、CD20抗体、CD23抗体、CD3抗体、CD4抗体、CD40抗体、CD62L/L−セレクチン抗体、CD80抗体、CDK阻害剤、セデリズマブ、セレコキシブ、セルトリズペゴル、クロラムブシル、クロラムブシル、シクロスポリン、cis−ジクロロジアミン白金(II)(DDP)シスプラチン、クラドリビン、クレノリキシマブ、クロファラビン、コルチシン、補体成分C5抗体、銅67(67Cu)、コルチコステロイド、CTLA−4抗体、CTLA−4融合タンパク質、シクロフィリン阻害剤、シクロホスファミド、シタラビン、シタラビン、サイトカラシンB、細胞毒性リボヌクレアーゼ、ダカルバジン、ダクリズマブ、ダクチノマイシン、ダクチノマイシン(アクチノマイシンD)、ダウノルビシン、ダウノルビシン、ダウノルビシン(旧ダウノマイシン)、デシタビン、デフォロリムス(Deforolimus)、デメコルシン、デトルビシン、ジブロモマンニトール、ジエチルカルバマジン、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤、ジヒドロキシアントラセンジオン、ジフテリア毒素、DNAポリメラーゼ阻害剤、ドセタキセル、ドルリモマブアリトクス、ドルリキシズマブ、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、DXL625、エクリズマブ、エファリズマブ、エファプロキシラール、EGFRアンタゴニストは、エレスクロモル(elesclomol)、エラサミトルシン、エルシリモマブ(elsilimomab)、エメチン、エンドセリン受容体拮抗薬、エピポドフィロトキシン、エピルビシン、エポチロン、Erbitux(商標)、エルリズマブ(Erlizumab)、エストラムスチン、エタネルセプト、エチジウムブロマイド、エトグルシド、エトポシド、リン酸エトポシド、エベロリムス、ファラリモマブ、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、FKBP阻害剤、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フォントリズマブ、フォテムスチン、ガリキシマブ、ガリウム67(ガリウム)、ガンテネルマブ、ガビリモマブ(Gavilimomab)、ゲムシタビン、グルココルチコイド、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、グラミシジンD、グスペリムス、Herceptin(登録商標)、ヒドラジン、ヒドロキシウレア、低メチル化阻害剤、イダルビシン、イダルビシン、イホスファミド、IL−1アンタゴニスト、IL−1受容体拮抗薬、IL−12、IL−12抗体、IL−12R拮抗薬、IL−13抗体、IL−2、IL−2阻害剤、IL−2受容体/CD25抗体、IL−6抗体、メシル酸イマチニブ、免疫グロブリンE抗体、IMPデヒドロゲナーゼ阻害剤、インフリキシマブ、イノリモマブ、インテグリン抗体、インターフェロン抗体、インターフェロン、インターロイキン5抗体、インターロイキン6受容体抗体、インターロイキン、ヨウ素125(125I)、ヨウ素131(131I)、イピリムマブ、イリノテカン、イクサベピロン、ケリキシマブ、ラロタキセル、鉛212(212Pb)、レブリリズマブ、レフルノミド、レナリドマイド、レルデリムマブ(Lerdelimumab)、ロイコボリン、LFA−1抗体、リドカイン、リポキシゲナーゼ阻害剤、ロムスチン(CCNU)、ロニダミン、ルカントン、ルミリキシマブ、ルテチウム177(177Lu)、マクロライド、マンノスルファン、マスリモマブ、マソプロコール、メクロレタミン、メルファラン、メポリズマブ、メルカプトプリン、メテリムマブ、メトトレキサート、微小管重合阻害剤、微小管安定性エンハンサー、ミトラマイシン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、マイトマイシン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、モロリムマブ、mTOR阻害剤、ムロモナブ−CD3、ムスチン、ミコフェノール酸、ミトタン(O,P’−(DDD))、ナタリズマブ、ネダプラチン、ネレリモマブ(nerelimomab)、ニムスチン、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、ノルジヒドログアイアレチン酸、オブリメルセン、オクレリズマブ、オクレリズマブ、オズリモマブ、オファツムマブ、オラパリブ、オマリズマブ、オルタタキセル、オテリキシズマブ、オキサリプラチン、オキサリプラチン、パクリタキセル(タキソール)、パスコリズマブ(Pascolizumab)、PDGFアンタゴニスト、ペガスパルガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ホスホジエステラーゼ阻害剤、リン−32(32P)、ピメクロリムスアベチムス、ピラルビシン、ピキサントロン、プラチン類(platins)、プリカマイシン、ポリADPリボースポリメラーゼ阻害剤、ポルフィメルナトリウム(Porfimer sodium)、ポルフィリン誘導体、プレドニムスチン、プロカイン、プロカルバジン、プロカルバジン、プロプラノロール、プロテアソーム阻害剤、シュードモナス外毒素、シュードモナス毒素、プリン合成阻害剤、ピューロマイシン、ピリミジン合成阻害剤、放射性核種、放射線療法、ラルチトレキセド、ラニムスチン、レスリズマブ、レチノイドX受容体アゴニスト、レチノイド、レニウム186(186Re)、レニウム−188(188Re)、リボヌクレオチド還元酵素阻害薬、リシン、リロナセプト、Rituxan(登録商標)、ロベリズマブ(Rovelizumab)、ルビテカン、ルプリズマブ(Ruplizumab)、サマリウム−153(153Sm)、サトラプラチン、スカンジウム−47(47Sc)、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、セリシクリブ、セムスチン、性ホルモン拮抗薬、シプリズマブ、シロリムス、ステロイドアロマターゼ阻害剤、ステロイド類、ストレプトゾシン、ストレプトゾトシン、タクロリムス、タラポルフィン、タリズマブ、タキサン類、タキソール類、テガフール、テリモマブ・アリトクス(Telimomab aritox)、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テムシロリムス、テネリキシマブ、テニポシド、テプリズマブ、テリフルノミド、テセタキセル、テストラクトン、テトラカイン、サリドマイド、チオエパ(thioepa)、クロラムブシル、チオプリンチオグアニン、チオテパ(ThioTEPA)、チミジル酸シンターゼ阻害剤、チアゾフリン、チピファルニブ、T−リンパ球抗体、TNF拮抗薬、TNF抗体、TNF融合タンパク質は、TNF受容体融合タンパク質を、TNF−α阻害剤、トシリズマブ、トポイソメラーゼ阻害剤、トポテカン、トラリズマブ、トラベクテジン、トレメリムマブ、トレオスルファ、トレチノイン、トリアゼネス(triazenes)、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、四硝酸トリプラチン、トロフォスファミド、腫瘍抗原特異的モノクローナル抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、ウラムスチン、ウステキヌマブ、バルルビシン、バルルビシン、バパリキシマブ(vapaliximab)、VEGFアンタゴニスト、ベパリモマブ(vepalimomab)、ビシリズマブ(visilizumab)、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンカアルカロイド、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、イットリウム88(88Y)、イットリウム90(90Y)、ザノリムマブ、ジレウトン、ジラリムマブ(Ziralimumab)、ゾリモマブ・アリトクス(Zolimomab aritox)、ゾルビシン、ゾタロリムス、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項112に記載の方法。
【請求項121】
前記他の活性剤は、1つの因子に対する、アゴニスト、アンタゴニスト、または調節因子の1以上であって、前記1つの因子は、TNF−α、IL−2、IL−4、IL−6、IL−10、IL−12、IL−13、IL−18、IFN−α、IFN−γ、BAFF、CXCL13、IP−10、VEGF、EPO、EGF、HRG、肝細胞成長因子(HGF)、ヘプシジン、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項112に記載の方法。
【請求項122】
前記IL−6アンタゴニストは、抗IL−6抗体またはそのフラグメント、アンチセンスの核酸、ポリペプチド、小分子、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項112に記載の方法。
【請求項123】
前記アンチセンス核酸は、IL−6、IL−6受容体α、gp130、p38MAPキナーゼ、JAK1、JAK2、JAK3、またはSYKをコードする配列の少なくとも約10ヌクレオチドを含む、請求項122に記載の方法。
【請求項124】
前記IL−6アンタゴニストは、抗IL−6抗体である、請求項122に記載の方法。
【請求項125】
前記アンチセンス核酸は、DNA、RNA、ペプチド核酸、ロックされた核酸、モルホリノ(ホスホロジアミデートモルホリノオリゴ)、グリセロール核酸、トレオース核酸、またはそれらの任意の組み合わせを含み、
前記抗IL−6抗体またはそのフラグメントは、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、Ab36、これらのいずれかのIL−6結合フラグメント、これらのいずれかの変異体、またはそれらの任意の組み合わせを含む請求項122に記載の方法。
【請求項126】
前記IL−6アンタゴニストは、IL−6、IL−6受容体α、gp130、p38MAPキナーゼ、JAK1、JAK2、JAK3、またはSYKからなる群から選択された配列を有するポリペプチドのフラグメントを含む、請求項122に記載の方法。
【請求項127】
前記フラグメントが、少なくとも40アミノ酸の長さである、請求項126に記載の方法。
【請求項128】
前記IL−6アンタゴニストは、可溶性のIL−6、IL−6受容体α、gp130、p38MAPキナーゼ、JAK1、JAK2、JAK3、SYKまたはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項122に記載の方法。
【請求項129】
前記IL−6アンタゴニストは、半減期を長期化する成分(half−life increasing moiety)に結合されている、請求項112に記載の方法。
【請求項130】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、1種以上の前記他の治療薬に直接または間接に結合されている、請求項112乃至129のいずれかに記載の方法。
【請求項131】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、検出可能な標識に直接または間接に結合されている、請求項1乃至101のいずれかに記載の方法。
【請求項132】
前記検出可能な標識は、蛍光色素、発光物質、放射性物質、化学発光部分、ストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、放射性物質、酵素、基質、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、ローダミン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ウンベリフェロン、ジクロロトリアジニルアミン、フィコエリスリン、塩化ダンシル、ルミノール、ルシフェリン、エクオリン、ヨウ素125(125I)、炭素14(14C)、硫黄35(35S)、トリチウム(3H)、リン32(32P)、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項131に記載の方法。
【請求項133】
前記Ab1抗体は、前記Ab1抗体をコードする1以上の核酸の形態で前記対象に投与される、請求項1乃至30および34乃至128のいずれかに記載の方法。
【請求項134】
前記1以上の核酸は、ウイルス、リポソーム、カチオン脂質複合体、カチオン性ポリマー複合体、またはナノ粒子複合体としてレシピエントに導入される、請求項133に記載の方法。
【請求項135】
前記1以上の核酸は、酵母またはヒト選好コドンから構成される、請求項133に記載の方法。
【請求項136】
前記1以上の核酸は、ベクターから構成される、請求項133に記載の方法。
【請求項137】
前記ベクターは、プラスミドまたは組換えウイルスベクターである、請求項136に記載の方法。
【請求項138】
前記1以上の核酸は、配列番号723および配列番号700;配列番号701および配列番号703;配列番号705および配列番号707;配列番号720および配列番号724;ならびに配列番号10および配列番号11の軽鎖および重鎖ポリヌクレオチド配列を含む、請求項133に記載の方法。
【請求項139】
前記Ab1抗体が、
(a)配列番号709および配列番号657;配列番号702および配列番号704;配列番号706および配列番号708;配列番号20および配列番号19;または配列番号2および配列番号3を含む軽鎖および重鎖ポリペプチドと、
(b)前記(a)のポリペプチドのいずれかと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するポリペプチドと、
(c)配列番号723および配列番号700;配列番号701および配列番号703;配列番号705および配列番号707;配列番号720および配列番号724;ならびに配列番号10および配列番号11の重鎖および軽鎖のポリヌクレオチド配列のいずれかと、中等度または高度にストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドと、
(d)配列番号723および配列番号700;配列番号701および配列番号703;配列番号705および配列番号707;配列番号720および配列番号724;ならびに配列番号10および配列番号11の重鎖および軽鎖のポリヌクレオチド配列のいずれかと、少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するポリヌクレオチドと、
(e)前記(c)または(d)のポリヌクレオチドのいずれかによってコードされるポリペプチド
を含む、請求項1乃至138のいずれかに記載の方法。
【請求項140】
Ab1抗体および他の治療用化合物を含む治療用組成物であって、
前記Ab抗体は、
配列番号709と少なくとも75%の同一性を有するポリペプチド、配列番号723のポリヌクレオチドと少なくとも75%の同一性を有するポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、配列番号723に対する逆相補的配列を有するポリヌクレオチドと中等度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、または配列番号723に対する逆相補的配列を有するポリヌクレオチドと高度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドを含む軽鎖ポリペプチドと、
配列番号657と少なくとも75%の同一性を有するポリペプチド、配列番号700のポリヌクレオチドと少なくとも75%の同一性を有するポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、配列番号700に対する逆相補的配列を有するポリヌクレオチドと中等度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、または配列番号700に対する逆相補的配列を有するポリヌクレオチドと高度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドを含む重鎖ポリペプチド
を含み、
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、IL−6に特異的に結合し、IL−6に関連する1以上の活性を拮抗し、
前記他の治療用化合物は、化学療法薬剤、スタチン、サイトカイン、遺伝子治療薬剤、抗凝固薬、抗悪液質剤、抗衰弱剤、抗疲労剤、抗発熱剤、抗悪心薬、制吐薬、IL−6アンタゴニスト、細胞毒性薬、他の治療用化合物、またはそれらの任意の組み合わせを含む、組成物。
【請求項141】
軽鎖ポリペプチドは、配列番号709の軽鎖フレームワーク領域配列に対して軽鎖フレームワーク領域内の1以上の置換を含む、請求項140に記載の組成物。
【請求項142】
前記軽鎖フレームワーク領域内の1以上の置換は、ドナー配列の対応する位置の配列での置換であり、
前記ドナー配列は、配列番号2;ヒト、ウサギ、または非ヒトの霊長類の軽鎖配列;およびAb2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、またはAb36のいずれかの軽鎖であり、
前記置換の結果、1以上のアミノ酸の置換、挿入、および/または欠失が生じ、
前記対応する位置は、配列番号709のフレームワーク領域と前記ドナー配列との配列アライメントによって決定される、請求項141に記載の組成物。
【請求項143】
前記軽鎖ポリペプチドは、配列番号657の重鎖フレームワーク領域配列に対して重鎖フレームワーク領域内の1以上の置換を含む、請求項142に記載の組成物。
【請求項144】
前記重鎖フレームワーク領域内の1以上の置換は、ドナー配列の対応する位置の配列での置換であり、
前記ドナー配列は、配列番号3;ヒト、ウサギ、または非ヒトの霊長類の重鎖配列;およびAb2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、またはAb36のいずれかの重鎖であり、
前記置換の結果、1以上のアミノ酸の置換、挿入、および/または欠失が生じ、
前記対応する位置は、配列番号657のフレームワーク領域と前記ドナー配列との配列アライメントによって決定される、請求項143に記載の組成物。
【請求項145】
前記軽鎖ポリペプチドは、1以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドを含み、
前記1以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドは、
配列番号4と少なくとも72.7%の同一性(11アミノ酸中少なくとも8個が同一)を有する軽鎖CDR1、
配列番号5と少なくとも85.7%の同一性(7アミノ酸中少なくとも6個が同一)を有する軽鎖CDR2、
配列番号6と少なくとも50%の同一性(12アミノ酸中少なくとも6個が同一)を有する軽鎖CDR3、
配列番号4と少なくとも90.9%の類似性(11アミノ酸中少なくとも10個が類似)を有する軽鎖CDR1、
配列番号5と少なくとも100%の類似性(7アミノ酸中少なくとも7個が類似)を有する軽鎖CDR2、または
配列番号6と少なくとも66.6%の類似性(12アミノ酸中少なくとも8個が類似)を有する軽鎖CDR3を含み、
前記重鎖ポリペプチドは、1以上のAb1重鎖CDRポリペプチドを含み、
前記1以上のAb1重鎖CDRポリペプチドは、
配列番号7と少なくとも80%の同一性(5アミノ酸中少なくとも4個が同一)を有する重鎖CDR1、
配列番号120と少なくとも50%の同一性(16アミノ酸中少なくとも8個が同一)を有する重鎖CDR2、
配列番号9と少なくとも33.3%の同一性(12アミノ酸中少なくとも4個が同一)を有する重鎖CDR3、
配列番号7と少なくとも100%の類似性(5アミノ酸中少なくとも5個が類似)を有する重鎖CDR1、
配列番号120と少なくとも56.2%の類似性(16アミノ酸中少なくとも9個が類似)を有する重鎖CDR2、または
配列番号9と少なくとも50%の類似性(12アミノ酸中少なくとも6個が類似)を有する重鎖CDR3を含む、請求項140乃至144のいずれかに記載の組成物。
【請求項146】
前記軽鎖ポリペプチドは、1以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドを含み、
前記1以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドは、
配列番号4と少なくとも81.8%の同一性(11アミノ酸中少なくとも9個が同一)を有する軽鎖CDR1、
配列番号5と少なくとも71.4%の同一性(7アミノ酸中少なくとも5個が同一)を有する軽鎖CDR2、または
配列番号6と少なくとも83.3%の同一性(12アミノ酸中少なくとも10個が同一)を有する軽鎖CDR3を含み、
前記重鎖ポリペプチドは、1以上のAb1重鎖CDRポリペプチドを含み、
前記1以上のAb1重鎖CDRポリペプチドは、
配列番号7と少なくとも60%の同一性(5アミノ酸中少なくとも3個が同一)を有する重鎖CDR1、
配列番号120と少なくとも87.5%の同一性(16アミノ酸中少なくとも14個が同一)を有する重鎖CDR2、または
配列番号9と少なくとも83.3%の同一性(12アミノ酸中少なくとも10個が同一)を有する重鎖CDR3を含む、請求項140乃至144のいずれかに記載の組成物。
【請求項147】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、少なくとも2つの前記軽鎖CDRポリペプチドおよび少なくとも2つの前記重鎖CDRポリペプチドを含む、請求項145または146に記載の組成物。
【請求項148】
Ab1抗体および他の治療用化合物を含む治療用組成物であって、
前記Ab1抗体は、2以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドと、2以上のAb1重鎖CDRポリペプチドとを含み、
前記2以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドは、
配列番号4と少なくとも72.7%の同一性(11アミノ酸中少なくとも8個が同一)を有する軽鎖CDR1、
配列番号5と少なくとも85.7%の同一性(7アミノ酸中少なくとも6個が同一)を有する軽鎖CDR2、または
配列番号6と少なくとも50%の同一性(12アミノ酸中少なくとも6個が同一)を有する軽鎖CDR3を含み、
前記2以上のAb1重鎖CDRポリペプチドは、
配列番号7と少なくとも80%の同一性(5アミノ酸中少なくとも4個が同一)を有する重鎖CDR1、
配列番号120と少なくとも50%の同一性(16アミノ酸中少なくとも8個が同一)を有する重鎖CDR2、または
配列番号9と少なくとも33.3%の同一性(12アミノ酸中少なくとも4個が同一)を有する重鎖CDR3を含み、
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、IL−6に特異的に結合し、IL−6に関連する1以上の活性を拮抗し、
前記他の治療用化合物は、化学療法薬剤、スタチン、サイトカイン、遺伝子治療薬剤、抗凝固薬、抗悪液質剤、抗衰弱剤、抗疲労剤、抗発熱剤、抗悪心薬、制吐薬、IL−6アンタゴニスト、細胞毒性薬、他の治療用化合物、またはそれらの任意の組み合わせを含む、組成物。
【請求項149】
Ab1抗体および他の治療用化合物を含む治療用組成物であって、
前記Ab1抗体は、
配列番号4と少なくとも90.9%の類似性(11アミノ酸中少なくとも10個が類似)を有する軽鎖CDR1、
配列番号5と少なくとも100%の類似性(7アミノ酸中少なくとも7個が類似)を有する軽鎖CDR2、または
配列番号6と少なくとも66.6%の類似性(12アミノ酸中少なくとも8個が類似)を有する軽鎖CDR3を含み、
2以上のAb1重鎖CDRポリペプチドは、
配列番号7と少なくとも100%の類似性(5アミノ酸中少なくとも5個が類似)を有する重鎖CDR1、
配列番号120と少なくとも56.2%の類似性(16アミノ酸中少なくとも9個が類似)を有する重鎖CDR2、または
配列番号9と少なくとも50%の類似性(12アミノ酸中少なくとも6個が類似)を有する重鎖CDR3を含み、
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、IL−6に特異的に結合し、IL−6に関連する1以上の活性を拮抗し、
前記他の治療用化合物は、化学療法薬剤、スタチン、サイトカイン、遺伝子治療薬剤、抗凝固薬、抗悪液質剤、抗衰弱剤、抗疲労剤、抗発熱剤、抗悪心薬、制吐薬、IL−6アンタゴニスト、細胞毒性薬、他の治療用化合物、またはそれらの任意の組み合わせを含む、組成物。
【請求項150】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、前記軽鎖CDR1、前記軽鎖CDR3、前記重鎖CDR2、および前記重鎖CDR3を含む、請求項148または149に記載の組成物。
【請求項151】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、前記軽鎖CDR1、前記軽鎖CDR2、前記軽鎖CDR3、前記重鎖CDR1、前記重鎖CDR2、および前記重鎖CDR3を含む、請求項148または149に記載の組成物
【請求項152】
前記軽鎖および重鎖CRDポリペプチドは、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、scFv、IgNAR、SMIP、ラクダ抗体(camelbody)、またはナノ抗体(nanobody)を含む抗体または抗体フラグメントから構成される、請求項144乃至147のいずれかに記載の組成物。
【請求項153】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの可変軽鎖および重鎖領域におけるフレームワーク領域(FR)1、2、3および4はヒトFRであり、
前記ヒトFRは、未改変のものか、最大2または3個のヒトFR残基をそれぞれ配列番号2および配列番号3の親ウサギ抗体の軽鎖または重鎖における対応するFR残基で置換することによって改変したもののいずれかであり、
前記ヒト軽鎖FR1、2、および3は、ヒト生殖細胞系抗体配列のライブラリまたはデータベースから選択されたヒト可変軽鎖抗体配列に由来するものであって、該選択は、FR1の開始端からFR3の終端まで延在する配列番号2の親ウサギ抗体軽鎖の部分配列に対する、(前記ライブラリまたはデータベースに含まれる他のヒト生殖細胞系配列と比較して)高いレベルの相同性に基づいて行われ、
前記ヒト軽鎖FR4は、ヒト生殖細胞系抗体配列のライブラリまたはデータベースから選択されたヒト可変軽鎖抗体配列に由来するものであって、該選択は、配列番号2に含まれる親ウサギ抗体軽鎖FR4の配列に対する、(前記ライブラリまたはデータベースに含まれる他のヒト生殖細胞系配列と比較して)高いレベルの相同性に基づいて行われ、
前記ヒト重鎖FR1、2、および3は、ヒト生殖細胞系抗体配列のライブラリまたはデータベースから選択されたヒト可変重鎖抗体配列に由来するものであって、該選択は、FR1の開始端からFR3の終端まで延在する配列番号3の親ウサギ抗体軽鎖の部分配列に対する、(前記ライブラリまたはデータベースに含まれる他のヒト生殖細胞系配列と比較して)高いレベルの相同性に基づいて行われ、
前記ヒト重鎖FR4は、ヒト生殖細胞系抗体配列のライブラリまたはデータベースから選択されたヒト可変重鎖抗体配列に由来するものであって、該選択は、配列番号3に含まれる親ウサギ抗体重鎖FR4の配列に対する、(前記ライブラリまたはデータベースに含まれる他のヒト生殖細胞系配列と比較して)高いレベルの相同性に基づいて行われる、
請求項148乃至151のいずれかに記載の組成物。
【請求項154】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、健康なヒト対象において少なくとも約22日の生体内半減期を有する、請求項140乃至153のいずれかに記載の組成物。
【請求項155】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、健康なヒト対象において少なくとも約25日の生体内半減期を有する、請求項140乃至153のいずれかに記載の組成物。
【請求項156】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、健康なヒト対象において少なくとも約30日の生体内半減期を有する、請求項140乃至153のいずれかに記載の組成物。
【請求項157】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、約50ピコモル未満のIL−6に対する結合親和性(Kd)と、10−4S−1以下のIL−6からの解離速度(Koff)を有する、請求項140乃至156のいずれかに記載の組成物。
【請求項158】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、基本的に配列番号702および配列番号704のポリペプチドからなるものであるか、または配列番号2および配列番号3のポリペプチドからなる抗IL−6抗体と同じ、無傷のヒトIL−6ポリペプチドまたはそのフラグメント上の同じ線状または立体構造エピトープに特異的に結合し、および/または同じ線状または立体構造エピトープに対する結合について競合する、請求項140乃至157のいずれかに記載の組成物。
【請求項159】
前記無傷のヒトIL−6ポリペプチドまたはそのフラグメント上の前記同じ線状または立体構造エピトープに対する結合、および/または前記同じ線状または立体構造エピトープに対する結合についての競合は、重複直鎖ポリペプチドフラグメントを用いたエピトープマッピングにより確実にされ、前記重複直鎖ポリペプチドフラグメントは、天然のヒトIL−6ポリペプチドの完全長にわたっており、配列番号1の37番目−51番目のアミノ酸残基、70番目−84番目のアミノ酸残基、169番目−183番目のアミノ酸残基、31番目−45番目のアミノ酸残基、および/または58番目−72番目のアミノ酸残基を包含するものから選択されたIL−6フラグメントから構成された1以上の残基を含む、請求項158に記載の組成物。
【請求項160】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、脱グリコシル化されたものである、請求項140乃至159のいずれかに記載の組成物。
【請求項161】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、エフェクター機能、半減期、タンパク質分解、および/またはグリコシル化を変更するべく改変されたFc領域を含む、請求項140乃至160のいずれかに記載の組成物。
【請求項162】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、ヒト抗体、ヒト化抗体、一本鎖抗体、またはキメラ抗体である、請求項140乃至161のいずれかに記載の組成物。
【請求項163】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、またはscFVを含んでいる、請求項140乃至162のいずれかに記載の組成物。
【請求項164】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、ヒトFcをさらに含む、請求項140乃至163のいずれかに記載の組成物。
【請求項165】
前記ヒトFcは、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4は、IgG5、IgG6、IgG7、IgG8、IgG9、IgG10、IgG11、IgG12、IgG13、IgG14、IgG15、IgG16、IgG17、IgG18またはIgG19のいずれかに由来する、請求項164に記載の組成物。
【請求項166】
前記1以上のIL−6に関連する活性は、生体内活性であって、
前記生体内活性は、
血清中アルブミンの減少;C反応性タンパク質(「CRP」)レベルの上昇;疲労;発熱;食欲不振(食欲の低下);体重減少;悪液質;虚弱;グラスゴー予後スコア(「GPS」)の低下;血清中Dダイマーレベルの上昇;凝固プロファイルの異常;またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項140乃至165のいずれかに記載の組成物。
【請求項167】
前記1以上のIL−6に関連する活性の1以上が、体外活性であって、
前記体外活性は、
T1165細胞の増殖の刺激;IL−6Rに対するIL−6の結合;gp130シグナル伝達タンパク質の活性化(二量体化);IL−6/IL−6R/gp130多量体の形成;ヒトIL−6受容体を発現するように改変されたHepG2細胞によるハプトグロビン産生の刺激;またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項140乃至165のいずれかに記載の組成物。
【請求項168】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、組換え細胞から発現される、請求項140乃至167のいずれかに記載の組成物。
【請求項169】
前記細胞は、哺乳動物、酵母、細菌、昆虫細胞から選択されたものである、請求項168に記載の組成物。
【請求項170】
前記細胞は、酵母細胞である、請求項169に記載の組成物。
【請求項171】
前記細胞は、二倍体の酵母細胞である、請求項170に記載の組成物。
【請求項172】
前記酵母細胞は、ピチア属酵母である、請求項171に記載の組成物。
【請求項173】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントが、他の治療薬とともに同時投与され、前記他の治療薬は、化学療法薬剤、スタチン、サイトカイン、免疫抑制剤、遺伝子治療薬剤、抗凝固薬、抗悪液質剤、抗衰弱剤、抗疲労剤、抗発熱剤、抗悪心薬、制吐薬、IL−6アンタゴニスト、細胞毒性薬、鎮痛薬、解熱剤、抗炎症剤、抗生物質、抗ウイルス剤、抗サイトカイン剤、他の治療薬剤、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項140乃至172のいずれかに記載の組成物。
【請求項174】
前記化学療法薬剤が、VEGFアンタゴニスト、EGFRアンタゴニスト、プラチン、タキソール、イリノテカン、5−フルオロウラシル、ゲムシタビン、リューコボリン、ステロイド、シクロホスファミド、メルファラン、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ムスチン、チロシンキナーゼ阻害剤、放射線治療、性ホルモンアンタゴニスト、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、PDGFアンタゴニスト、TNFアンタゴニスト、IL−1アンタゴニスト、インターロイキン、IL−12、IL−2、IL−12Rアンタゴニスト、毒素複合体モノクローナル抗体、腫瘍抗原特異的モノクローナル抗体、Erbitux(商標)、Avastin(商標)、ペルツズマブ、抗CD20抗体、Rituxan(登録商標)、オクレリズマブ、オファツムマブ、DXL625、Herceptin(登録商標)、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項173に記載の組成物。
【請求項175】
前記抗凝固薬が、アブシキシマブ(レオプロ(商標))、アセノクマロール、アンチトロンビンIII、アルガトロバン、アスピリン、ビバリルジン(Angiomax(商標))、クロピドグレル、ダビガトラン、ダビガトランエテキシレート(プラダキサ(商標)/Pradax(商標))、デシルジン(Revasc(商標)/Iprivask(商標))、ジピリダモール、エプチフィバチド(Integrilin(商標))、フォンダパリヌクス、ヘパリン、ヒルジン、イドラパリナックス、レピルジン(レフルダン(商標))、低分子量ヘパリン、メラガトラン、フェニンジオン、フェンプロクモン、チクロピジン、チロフィバン(Aggrastat(商標))、ワルファリン、キシメラガトラン、キシメラガトラン(Exanta(商標)/Exarta(商標))、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項173に記載の組成物。
【請求項176】
前記スタチンが、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項173に記載の組成物。
【請求項177】
前記他の治療薬が、腫瘍壊死因子α、インターフェロンγ、インターロイキン1α、インターロイキン1β、インターロイキン6、タンパク質分解誘導因子、白血病阻害因子、またはそれらの任意の組み合わせを含む因子のアンタゴニストである、請求項173に記載の組成物。
【請求項178】
前記抗悪液質剤が、カナビス、ドロナビノール(マリノール(商標))、ナビロン(セサメット)、カンナビジオール、カンナビクロメン、テトラヒドロカンナビノール、サティベックス、酢酸メゲストロール、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項173に記載の組成物。
【請求項179】
前記抗悪心薬または前記制吐薬が、5−HT3受容体アンタゴニスト、アジュワイン、アリザプリド、抗コリン薬、抗ヒスタミン薬、アプレピタント、ベンゾジアゼピン、カンナビクロメン、カンナビジオール、カンナビノイド、カナビス、カソピタント、クロルプロマジン、シクリジン、デキサメタゾン、デキサメタゾン、ジメンヒドリナート(グラボル(商標))、ジフェンヒドラミン、ドラセトロン、ドンペリドン、ドーパミンアンタゴニスト、ドキシラミン、ドロナビノール(マリノール(商標))、ドロペリドール、エメトロール、ショウガ、グラニセトロン、ハロペリドール、ヒドロキシジン、ヒヨスチン、ロラゼパム、メクリジン、メトクロプラミド、ミダゾラム、ムシモール、ナビロン(セサメット)、NK1受容体アンタゴニスト、オンダンセトロン、パロノセトロン、ペパーミント、フェネルガン、プロクロルペラジン、プロマコット(Promacot)、プロメタジン、ペンタジン、プロポフォール、サティベックス、テトラヒドロカンナビノール、トリメトベンズアミド、トロピセトロン、ナンドロロン、スチルベストロール、サリドマイド、レナリドマイド、グレリンアゴニスト、ミオスタチンアンタゴニスト、抗ミオスタチン抗体、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、アンジオテンシンAIIアンタゴニスト、β2アドレナリン受容体アゴニスト、β3アドレナリン受容体アゴニスト、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項173に記載の組成物。
【請求項180】
前記他の治療薬剤が、タモキシフェン、BCL−2アンタゴニスト、エストロゲン、ビスフォスフォネート、テリパラチド、ストロンチウムラネレート、アレンドロネートナトリウム(フォサマックス)、リセドロネート(アクトネル)、ラロキシフェン、イバンドロネート(ボニバ)、オバトクラックス、ABT−263、ゴシポール、ゲフィチニブ、上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤、エルロチニブ、上皮成長因子受容体阻害剤、ソラレン、トリオキシサレン、メトキサレン、ベルガプテン、レチノイド、エトレチナート、アシトレチン、インフリキシマブ(レミケード(登録商標))、アダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、ゼナパックス(商標)、シクロスポリン、メトトレキサート、顆粒球コロニー刺激因子、フィルグラスチム、レノグラスチム、ニューポジェン、ニューラスタ、2−アリールプロピオン酸、アセクロフェナク、アセメタシン、アセチルサリチル酸(アスピリン)、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アモキシプリン、アンピロン、アリールアルカン酸、アザプロパゾン、ベノリレート、ベノキサプロフェン、ブロムフェナク、カルプロフェン、セレコキシブ、コリンマグネシウムサリチル酸、クロフェゾン、COX−2阻害剤、デクスイブプロフェン、デクスケトプロフェン、ジクロフェナク、ジフルニサル、ドロキシカム、エテンザミド、エトドラク、エトリコキシブ、ファイスラミン(Faislamine)、フェナム酸、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェナム酸、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、インドメタシン、インドプロフェン、ケブゾン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、サリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メタミゾール、サリチル酸メチル、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、N−アリールアントラニル酸、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシカム、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェナゾン、フェニルブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プロフェン類、プログルメタシン、ピラゾリジン誘導体、ロフェコキシブ、サリチルサリチル酸、サリチルアミド、サリチル酸塩、スルフィンピラゾン、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸、トルフェナム酸、トルメチン、およびバルデコキシブを含み、
抗生物質は、アミカシン、アミノグリコシド、アモキシシリン、アンピシリン、アンサマイシン、アルスフェナミン、アジスロマイシン、アズロシリン、アズトレオナム、バシトラシン、カルバセフェム、カルバペネム、カルベニシリン、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファロシン、セファロチン、セファマンドール、セファゾリン、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトビプロール、セフトリアキソン、セフロキシム、セファロスポリン、クロラムフェニコール、シラスタチン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、クロキサシリン、コリスチン、コトリモキサゾール、ダルフォプリスチン、デメクロサイクリン、ジクロキサシリン、ジリスロマイシン、ドリペネム、ドキシサイクリン、エノキサシン、エルタペネム、エリスロマイシン、エタンブトール、フルクロキサシリン、ホスホマイシン、フラゾリドン、フシジン酸、ガチフロキサシン、ゲルダナマイシン、ゲンタマイシン、糖ペプチド、ハービマイシン、イミペネム、イソニアジド、カナマイシン、レボフロキサシン、リンコマイシン、リネゾリド、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、マクロライド、マフェニド、メロペネム、メチシリン、メトロニダゾール、メズロシリン、ミノサイクリン、モノバクタム、モキシフロキサシン、ムピロシン、ナフシリン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ニトロフラントイン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキサシリン、オキシテトラサイクリン、パロモマイシン、ペニシリン、ペニシリン、ピペラシリン、プラテンシマイシン、ポリミキシンB、ポリペプチド、プロントシル、ピラジナミド、キノロン、キヌプリスチン、リファンピシン、リファンピン、ロキシスロマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルイミド、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、スルホンアミド、テイコプラニン、テリスロマイシン、テトラサイクリン、テトラサイクリン類、チカルシリン、チニダゾール、トブラマイシン、トリメトプリム、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、トリアセチルオレアンドマイシン、トロバフロキサシン、およびバンコマイシンを含み、
活性剤はまた、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、コルチコステロイド、コルチゾール、酢酸コルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、グルココルチコイド、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ステロイド、およびトリアムシノロンを含み、
抗ウイルス剤は、アバカビル、アシクロビル(aciclovir)、アシクロビル(acyclovir)、アデフォビル、アマンタジン、アンプレナビル、抗レトロウイルス薬の固定用量の組み合わせ、抗レトロウイルス相乗的エンハンサー(antiretroviral synergistic enhancer)、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ブリブジン、シドフォビル、コンビビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフュービルタイド、エンテカビル、エントリーインヒビダー、ファムシクロビル、ホミビルセン、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、ホスホネット、フュージョン阻害剤、ガンシクロビル、ガーダシル、イバシタビン、イドクスウリジン、イミキモド、イムノビル、インジナビル、イノシン、インテグラーゼ阻害剤、インターフェロン、I型インターフェロン、II型インターフェロン、III型インターフェロン型、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、MK−0518、モロキシジン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネクサバール、ヌクレオシド類似体、オセルタミビル、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、プロテアーゼ阻害剤、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、サキナビル、スタブジン、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビル、ジドブジン、またはそれらの任意の組み合わせを含む、
請求項173に記載の組成物。
【請求項181】
前記細胞毒性薬、化学療法薬剤、または免疫抑制剤が、1−デヒドロテストステロン、1−メチルニトロソ尿素、5−フルオロウラシル、6−メルカプトプリン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、アバタセプト、アブラキサン、アシトレチン、アクラルビシン、アクチニウム−225(225Ac)、アクチノマイシン、アダリムマブ、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、アフェリモマブ、アフリベルセプト、アフツズマブ(Afutuzumab)、アレファセプト、アリトレチノイン、スルホン酸アルキル、アルキル化剤、アルトレタミン、アルボシジブ、アミノレブリン酸/メチルアミノレブリン酸、アミノプテリン、アミノプテリン、アムルビシン、アムサクリン、アムサクリン、アナグレリド、アナキンラ、アントラセネディオン、アントラサイクリン、アントラサイクリン、アントラサイクリン、アントラマイシン(AMC)、抗有糸分裂薬、抗生物質、抗CD20抗体、葉酸、抗リンパ球グロブリン、代謝拮抗剤、抗胸腺細胞グロブリン、三酸化ヒ素、アセリズマブ(aselizumab)、アスパラギナーゼ、アスパラギン除去剤、アスタチン−211(211At)、アトリズマブ、アトロリムマブ(Atorolimumab)、アトラセンタン、Avastin(商標)、アザシチジン、アザチオプリン、アゼラスチン、アジリジン、バシリキシマブ、BAYX抗体、ベラタセプト、ベリムマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベルチリムマブ、ベキサロテン、ビサントレン、ビスマス−213(213Bi)、ビスマス212(212Bi)、ブレオマイシン、ブレオマイシン、ブレオマイシン、BLyS抗体、ボルテゾミブ、ブスルファン、ブスルファン、カルシニューリン阻害剤、カリケアマイシン、カンプトテシン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン(パラプラチン)、カルボコン、カルミノマイシン、カルモフール、カルムスチン、カルムスチン(BSNU)、CAT抗体、CD11a抗体、CD147/Basigin抗体、CD154抗体、CD18抗体、CD20抗体、CD23抗体、CD3抗体、CD4抗体、CD40抗体、CD62L/L−セレクチン抗体、CD80抗体、CDK阻害剤、セデリズマブ、セレコキシブ、セルトリズペゴル、クロラムブシル、クロラムブシル、シクロスポリン、cis−ジクロロジアミン白金(II)(DDP)シスプラチン、クラドリビン、クレノリキシマブ、クロファラビン、コルチシン、補体成分C5抗体、銅67(67Cu)、コルチコステロイド、CTLA−4抗体、CTLA−4融合タンパク質、シクロフィリン阻害剤、シクロホスファミド、シタラビン、シタラビン、サイトカラシンB、細胞毒性リボヌクレアーゼ、ダカルバジン、ダクリズマブ、ダクチノマイシン、ダクチノマイシン(アクチノマイシンD)、ダウノルビシン、ダウノルビシン、ダウノルビシン(旧ダウノマイシン)、デシタビン、デフォロリムス(Deforolimus)、デメコルシン、デトルビシン、ジブロモマンニトール、ジエチルカルバマジン、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤、ジヒドロキシアントラセンジオン、ジフテリア毒素、DNAポリメラーゼ阻害剤、ドセタキセル、ドルリモマブアリトクス、ドルリキシズマブ、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、DXL625、エクリズマブ、エファリズマブ、エファプロキシラール、EGFRアンタゴニストは、エレスクロモル(elesclomol)、エラサミトルシン、エルシリモマブ(elsilimomab)、エメチン、エンドセリン受容体拮抗薬、エピポドフィロトキシン、エピルビシン、エポチロン、Erbitux(商標)、エルリズマブ(Erlizumab)、エストラムスチン、エタネルセプト、エチジウムブロマイド、エトグルシド、エトポシド、リン酸エトポシド、エベロリムス、ファラリモマブ、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、FKBP阻害剤、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フォントリズマブ、フォテムスチン、ガリキシマブ、ガリウム67(ガリウム)、ガンテネルマブ、ガビリモマブ(Gavilimomab)、ゲムシタビン、グルココルチコイド、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、グラミシジンD、グスペリムス、Herceptin(登録商標)、ヒドラジン、ヒドロキシウレア、低メチル化阻害剤、イダルビシン、イダルビシン、イホスファミド、IL−1アンタゴニスト、IL−1受容体拮抗薬、IL−12、IL−12抗体、IL−12R拮抗薬、IL−13抗体、IL−2、IL−2阻害剤、IL−2受容体/CD25抗体、IL−6抗体、メシル酸イマチニブ、免疫グロブリンE抗体、IMPデヒドロゲナーゼ阻害剤、インフリキシマブ、イノリモマブ、インテグリン抗体、インターフェロン抗体、インターフェロン、インターロイキン5抗体、インターロイキン6受容体抗体、インターロイキン、ヨウ素125(125I)、ヨウ素131(131I)、イピリムマブ、イリノテカン、イクサベピロン、ケリキシマブ、ラロタキセル、鉛212(212Pb)、レブリリズマブ、レフルノミド、レナリドマイド、レルデリムマブ(Lerdelimumab)、ロイコボリン、LFA−1抗体、リドカイン、リポキシゲナーゼ阻害剤、ロムスチン(CCNU)、ロニダミン、ルカントン、ルミリキシマブ、ルテチウム177(177Lu)、マクロライド、マンノスルファン、マスリモマブ、マソプロコール、メクロレタミン、メルファラン、メポリズマブ、メルカプトプリン、メテリムマブ、メトトレキサート、微小管重合阻害剤、微小管安定性エンハンサー、ミトラマイシン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、マイトマイシン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、モロリムマブ、mTOR阻害剤、ムロモナブ−CD3、ムスチン、ミコフェノール酸、ミトタン(O,P’−(DDD))、ナタリズマブ、ネダプラチン、ネレリモマブ(nerelimomab)、ニムスチン、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、ノルジヒドログアイアレチン酸、オブリメルセン、オクレリズマブ、オクレリズマブ、オズリモマブ、オファツムマブ、オラパリブ、オマリズマブ、オルタタキセル、オテリキシズマブ、オキサリプラチン、オキサリプラチン、パクリタキセル(タキソール)、パスコリズマブ(Pascolizumab)、PDGFアンタゴニスト、ペガスパルガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ホスホジエステラーゼ阻害剤、リン−32(32P)、ピメクロリムスアベチムス、ピラルビシン、ピキサントロン、プラチン類(platins)、プリカマイシン、ポリADPリボースポリメラーゼ阻害剤、ポルフィメルナトリウム(Porfimer sodium)、ポルフィリン誘導体、プレドニムスチン、プロカイン、プロカルバジン、プロカルバジン、プロプラノロール、プロテアソーム阻害剤、シュードモナス外毒素、シュードモナス毒素、プリン合成阻害剤、ピューロマイシン、ピリミジン合成阻害剤、放射性核種、放射線療法、ラルチトレキセド、ラニムスチン、レスリズマブ、レチノイドX受容体アゴニスト、レチノイド、レニウム186(186Re)、レニウム−188(188Re)、リボヌクレオチド還元酵素阻害薬、リシン、リロナセプト、Rituxan(登録商標)、ロベリズマブ(Rovelizumab)、ルビテカン、ルプリズマブ(Ruplizumab)、サマリウム−153(153Sm)、サトラプラチン、スカンジウム−47(47Sc)、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、セリシクリブ、セムスチン、性ホルモン拮抗薬、シプリズマブ、シロリムス、ステロイドアロマターゼ阻害剤、ステロイド類、ストレプトゾシン、ストレプトゾトシン、タクロリムス、タラポルフィン、タリズマブ、タキサン類、タキソール類、テガフール、テリモマブ・アリトクス(Telimomab aritox)、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テムシロリムス、テネリキシマブ、テニポシド、テプリズマブ、テリフルノミド、テセタキセル、テストラクトン、テトラカイン、サリドマイド、チオエパ(thioepa)、クロラムブシル、チオプリンチオグアニン、チオテパ(ThioTEPA)、チミジル酸シンターゼ阻害剤、チアゾフリン、チピファルニブ、T−リンパ球抗体、TNF拮抗薬、TNF抗体、TNF融合タンパク質は、TNF受容体融合タンパク質を、TNF−α阻害剤、トシリズマブ、トポイソメラーゼ阻害剤、トポテカン、トラリズマブ、トラベクテジン、トレメリムマブ、トレオスルファ、トレチノイン、トリアゼネス(triazenes)、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、四硝酸トリプラチン、トロフォスファミド、腫瘍抗原特異的モノクローナル抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、ウラムスチン、ウステキヌマブ、バルルビシン、バルルビシン、バパリキシマブ(vapaliximab)、VEGFアンタゴニスト、ベパリモマブ(vepalimomab)、ビシリズマブ(visilizumab)、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンカアルカロイド、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、イットリウム88(88Y)、イットリウム90(90Y)、ザノリムマブ、ジレウトン、ジラリムマブ(Ziralimumab)、ゾリモマブ・アリトクス(Zolimomab aritox)、ゾルビシン、ゾタロリムス、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項173に記載の組成物。
【請求項182】
前記他の活性剤は、1つの因子に対する、アゴニスト、アンタゴニスト、または調節因子の1以上であって、前記1つの因子は、TNF−α、IL−2、IL−4、IL−6、IL−10、IL−12、IL−13、IL−18、IFN−α、IFN−γ、BAFF、CXCL13、IP−10、VEGF、EPO、EGF、HRG、肝細胞成長因子(HGF)、ヘプシジン、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項173に記載の組成物。
【請求項183】
前記IL−6アンタゴニストは、抗IL−6抗体またはそのフラグメント、アンチセンスの核酸、ポリペプチド、小分子、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項173に記載の組成物。
【請求項184】
前記アンチセンス核酸は、IL−6、IL−6受容体α、gp130、p38MAPキナーゼ、JAK1、JAK2、JAK3、またはSYKをコードする配列の少なくとも約10ヌクレオチドを含む、請求項183に記載の組成物。
【請求項185】
前記アンチセンス核酸は、DNA、RNA、ペプチド核酸、ロックされた核酸、モルホリノ(ホスホロジアミデートモルホリノオリゴ)、グリセロール核酸、トレオース核酸、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項183に記載の組成物。
【請求項186】
前記抗IL−6抗体またはそのフラグメントは、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、Ab36、これらのいずれかのIL−6結合フラグメント、これらのいずれかの変異体、またはそれらの任意の組み合わせを含む請求項183に記載の組成物。
【請求項187】
前記IL−6アンタゴニストは、IL−6、IL−6受容体α、gp130、p38MAPキナーゼ、JAK1、JAK2、JAK3、またはSYKからなる群から選択された配列を有するポリペプチドのフラグメントを含む、請求項183に記載の組成物。
【請求項188】
前記フラグメントが、少なくとも40アミノ酸の長さである、請求項187に記載の組成物。
【請求項189】
前記IL−6アンタゴニストは、可溶性のIL−6、IL−6受容体α、gp130、p38MAPキナーゼ、JAK1、JAK2、JAK3、SYKまたはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項183に記載の組成物。
【請求項190】
前記IL−6アンタゴニストは、半減期を長期化する成分(half−life increasing moiety)に結合されている、請求項173に記載の組成物。
【請求項191】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、1種以上の前記他の治療薬に直接または間接に結合されている、請求項170乃至190のいずれかに記載の組成物。
【請求項192】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、検出可能な標識に直接または間接に結合されている、請求項140乃至167のいずれかに記載の組成物。
【請求項193】
前記検出可能な標識は、蛍光色素、発光物質、放射性物質、化学発光部分、ストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、放射性物質、酵素、基質、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、ローダミン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ウンベリフェロン、ジクロロトリアジニルアミン、フィコエリスリン、塩化ダンシル、ルミノール、ルシフェリン、エクオリン、ヨウ素125(125I)、炭素14(14C)、硫黄35(35S)、トリチウム(3H)、リン32(32P)、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項192に記載の組成物。
【請求項194】
前記Ab1抗体は、前記Ab1抗体をコードする1以上の核酸の形態で前記対象に投与される、請求項140乃至193のいずれかに記載の組成物。
【請求項195】
前記1以上の核酸は、ウイルス、リポソーム、カチオン脂質複合体、カチオン性ポリマー複合体、またはナノ粒子複合体としてレシピエントに導入される、請求項194に記載の組成物。
【請求項196】
前記1以上の核酸は、酵母またはヒト選好コドンから構成される、請求項194に記載の組成物。
【請求項197】
前記1以上の核酸は、ベクターから構成される、請求項194に記載の組成物。
【請求項198】
前記ベクターは、プラスミドまたは組換えウイルスベクターである、請求項194に記載の組成物。
【請求項199】
前記1以上の核酸は、配列番号723および配列番号700;配列番号701および配列番号703;配列番号705および配列番号707;配列番号720および配列番号724;ならびに配列番号10および配列番号11の軽鎖および重鎖ポリヌクレオチド配列を含む、請求項194に記載の組成物。
【請求項200】
前記Ab1抗体が、
(a)配列番号709および配列番号657;配列番号702および配列番号704;配列番号706および配列番号708;配列番号20および配列番号19;または配列番号2および配列番号3を含む軽鎖および重鎖ポリペプチドと、
(b)前記(a)のポリペプチドのいずれかと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するポリペプチドと、
(c)配列番号723および配列番号700;配列番号701および配列番号703;配列番号705および配列番号707;配列番号720および配列番号724;ならびに配列番号10および配列番号11の重鎖および軽鎖のポリヌクレオチド配列のいずれかと、中等度または高度にストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドと、
(d)配列番号723および配列番号700;配列番号701および配列番号703;配列番号705および配列番号707;配列番号720および配列番号724;ならびに配列番号10および配列番号11の重鎖および軽鎖のポリヌクレオチド配列のいずれかと、少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するポリヌクレオチドと、
(e)前記(c)または(d)のポリヌクレオチドのいずれかによってコードされるポリペプチド
を含む、請求項140乃至193のいずれかに記載の組成物。
【請求項201】
関節リウマチを治療する方法であって、Ab1と同じエピトープへの特異性を有する抗IL−6抗体またはIL−6への結合についてAb1と競合する抗体を有効な量、それを必要とする患者に対して皮下投与することを含む、方法。
【請求項202】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、
配列番号709と少なくとも75%の同一性を有するポリペプチド、配列番号723のポリヌクレオチドと少なくとも75%の同一性を有するポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、配列番号723に対する逆相補的配列を有するポリヌクレオチドと中等度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、または配列番号723に対する逆相補的配列を有するポリヌクレオチドと高度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドを含む軽鎖ポリペプチドと、
配列番号657と少なくとも75%の同一性を有するポリペプチド、配列番号700のポリヌクレオチドと少なくとも75%の同一性を有するポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、配列番号700に対する逆相補的配列を有するポリヌクレオチドと中等度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、または配列番号700に対する逆相補的配列を有するポリヌクレオチドと高度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドを含む重鎖ポリペプチド
を含み、
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、IL−6に特異的に結合し、IL−6に関連する1以上の活性を拮抗する、請求項201に記載の方法。
【請求項203】
前記皮下投与の用量は、少なくとも約50または100mgである、請求項201に記載の方法。
【請求項204】
前記皮下投与の有効性は、前記抗体での処置を受けていない患者またはプラセボまたは対照皮下製剤を受けていた患者に対する、(i)DAS−28スコアの改善、(ii)EULARスコアの改善、(iii)LDASスコアの改善、(iv)ACRスコアの改善、(v)血清中アルブミンレベルの上昇、(vi)CRPレベルの上昇のうちの少なくとも1つによって決定される、請求項201に記載の方法。
【請求項205】
前記皮下投与が、前記抗体での処置を受けていない患者またはプラセボまたは対照皮下製剤を受けていた患者に対する、(i)DAS−28スコアの改善、(ii)EULARスコアの改善、(iii)LDASスコアの改善、(iv)ACRスコアの改善、(v)血清中アルブミンレベルの上昇、(vi)CRPレベルの上昇のうちの少なくとも1つによって現れる疾病の改善をもたらす、請求項201に記載の方法。
【請求項206】
前記皮下投与が、前記抗体での処置を受けていない患者またはプラセボまたは対照皮下製剤を受けていた患者に対する、(i)DAS−28スコアの改善、(ii)EULARスコアの改善、(iii)LDASスコアの改善、(iv)ACRスコアの改善、(v)血清中アルブミンレベルの上昇、(vi)CRPレベルの上昇のうちの少なくとも1つによって現れる疾病の(少なくとも、抗体投与後4週間、6週間、8週間、10週間、12週間、14週間、または16週間後に観察される)長期改善をもたらす、請求項205に記載の方法。
【請求項207】
前記患者は、メトトレキサートを以前に投薬されていたか、または現在も投薬されている、請求項201乃至206のいずれかに記載の方法。
【請求項208】
前記抗IL−6抗体は、配列番号19または20に含まれる可変重鎖および軽鎖配列と少なくとも90%の配列同一性を有する可変重鎖および軽鎖配列を含む、請求項201乃至207のいずれかに記載の方法。
【請求項209】
前記抗IL−6抗体は、配列番号19または20に含まれる可変重鎖および軽鎖配列と少なくとも95%の配列同一性を有する可変重鎖および軽鎖配列を含む、請求項201乃至207のいずれかに記載の方法。
【請求項210】
前記抗IL−6抗体は、配列番号19または20に含まれる可変重鎖および軽鎖配列と少なくとも98%の配列同一性を有する可変重鎖および軽鎖配列を含む、請求項201乃至207のいずれかに記載の方法。
【請求項211】
前記抗IL−6抗体は、配列番号19または20に含まれる可変重鎖および軽鎖配列を含む、請求項201乃至207のいずれかに記載の方法。
【請求項212】
関節リウマチを、Ab1と同じエピトープへの特異性を有する抗IL−6抗体を静脈内投与または皮下投与により治療する方法であって、
約(+/−20%)80、160、または320mgの用量の前記抗体を、それを必要とする患者に対して静脈内投与することを含む、方法。
【請求項213】
前記患者は、8週間または2ヵ月間に1回、前記用量の投与を受ける、請求項212に記載の方法。
【請求項214】
前記用量は、少なくとも2回投与される、請求項212に記載の方法。
【請求項215】
第1の投与は1日目になされ、第2の投与は8週間目の間(0日目後8週間目)になされる、請求項212に記載の方法。
【請求項216】
前記抗体での処置を受けていない患者またはプラセボまたは対照皮下製剤を受けていた患者に対して、(i)DAS−28スコア、(ii)EULARスコア、(iii)LDASスコア、(iv)ACRスコア、(v)血清中アルブミンレベルの上昇、(vi)CRPレベルの上昇のうちの少なくとも1つを改善する、請求項212に記載の方法。
【請求項217】
前記静脈内投与が、前記抗体での処置を受けていない患者またはプラセボまたは対照皮下製剤を受けていた患者に対する、(i)DAS−28スコアの改善、(ii)EULARスコアの改善、(iii)LDASスコアの改善、(iv)ACRスコアの改善、(v)血清中アルブミンレベルの上昇、(vi)CRPレベルの上昇のうちの少なくとも1つによって現れる疾病の改善をもたらす、請求項212に記載の方法。
【請求項218】
前記皮下投与が、(抗体投与後の少なくとも4週目、6週目、8週目、10週目、12週目、14週目、または16週目に観察される、)前記抗体での処置を受けていない患者またはプラセボまたは対照皮下製剤を受けていた患者に対する、(i)DAS−28スコアの改善、(ii)EULARスコアの改善、(iii)LDASスコアの改善、(iv)ACRスコアの改善、(v)血清中アルブミンレベルの上昇、(vi)CRPレベルの上昇のうちの少なくとも1つによって現れる疾病の改善をもたらす、請求項217に記載の方法。
【請求項219】
前記患者は、メトトレキサートを以前に投薬されていたか、または現在も投薬されている、請求項212乃至218のいずれかに記載の方法。
【請求項220】
前記抗IL−6抗体は、配列番号19または20に含まれる可変重鎖および軽鎖配列と少なくとも90%の配列同一性を有する可変重鎖および軽鎖配列を含む、請求項212乃至218のいずれかに記載の方法。
【請求項221】
前記抗IL−6抗体は、配列番号19または20に含まれる可変重鎖および軽鎖配列と少なくとも95%の配列同一性を有する可変重鎖および軽鎖配列を含む、請求項212乃至218のいずれかに記載の方法。
【請求項222】
前記抗IL−6抗体は、配列番号19または20に含まれる可変重鎖および軽鎖配列と少なくとも98%の配列同一性を有する可変重鎖および軽鎖配列を含む、請求項212乃至218のいずれかに記載の方法。
【請求項223】
前記抗IL−6抗体は、配列番号19または20に含まれる可変重鎖および軽鎖配列を含む、請求項212乃至218のいずれかに記載の方法。
【請求項224】
前記抗IL−6抗体は、皮下注射または静脈内注射用に製剤された組成物に含められる、請求項1乃至139および201乃至223のいずれかに記載の方法。
【請求項225】
Ab1と同じエピトープへの特異性を有する抗IL−6抗体またはIL−6への結合についてAb1と競合する抗体を、それを必要とする患者への有効な皮下投与の用量だけ含む、治療用の組成物。
【請求項226】
前記皮下投与の用量は、少なくとも約50または100mgである、請求項225に記載の組成物。
【請求項227】
前記皮下投与の有効性は、前記抗体での処置を受けていない患者またはプラセボまたは対照皮下製剤を受けていた患者に対する、(i)DAS−28スコアの改善、(ii)EULARスコアの改善、(iii)LDASスコアの改善、(iv)ACRスコアの改善、(v)血清中アルブミンレベルの上昇、(vi)CRPレベルの上昇のうちの少なくとも1つによって決定される、請求項225に記載の組成物。
【請求項228】
前記皮下投与が、前記抗体での処置を受けていない患者またはプラセボまたは対照皮下製剤を受けていた患者に対する、(i)DAS−28スコアの改善、(ii)EULARスコアの改善、(iii)LDASスコアの改善、(iv)ACRスコアの改善、(v)血清中アルブミンレベルの上昇、(vi)CRPレベルの上昇のうちの少なくとも1つによって現れる疾病の改善をもたらす、請求項225に記載の組成物。
【請求項229】
前記皮下投与が、(抗体投与後の少なくとも4週目、6週目、8週目、10週目、12週目、14週目、または16週目に観察される、)前記抗体での処置を受けていない患者またはプラセボまたは対照皮下製剤を受けていた患者に対する、(i)DAS−28スコアの改善、(ii)EULARスコアの改善、(iii)LDASスコアの改善、(iv)ACRスコアの改善、(v)血清中アルブミンレベルの上昇、(vi)CRPレベルの上昇のうちの少なくとも1つによって現れる疾病の改善をもたらす、請求項225に記載の組成物。
【請求項230】
メトトレキサートをさらに含む、請求項225乃至229のいずれかに記載の組成物。
【請求項231】
前記抗IL−6抗体は、配列番号19または20に含まれる可変重鎖および軽鎖配列と少なくとも90%の配列同一性を有する可変重鎖および軽鎖配列を含む、請求項225乃至230のいずれかに記載の組成物。
【請求項232】
前記抗IL−6抗体は、配列番号19または20に含まれる可変重鎖および軽鎖配列と少なくとも95%の配列同一性を有する可変重鎖および軽鎖配列を含む、請求項225乃至230のいずれかに記載の組成物。
【請求項233】
前記抗IL−6抗体は、配列番号19または20に含まれる可変重鎖および軽鎖配列と少なくとも98%の配列同一性を有する可変重鎖および軽鎖配列を含む、請求項225乃至230のいずれかに記載の組成物。
【請求項234】
前記抗IL−6抗体は、配列番号19または20に含まれる可変重鎖および軽鎖配列を含む、請求項225乃至230のいずれかに記載の組成物。
【請求項235】
IL−6と関連する疾病または疾患またはIL−6のアンタゴニストの投与によって治療できる疾病または疾患を予防または治療する方法であって、請求項225乃至230のいずれかによる組成物を投与することを含む、方法。
【請求項236】
前記疾病は、関節リウマチである、請求項235に記載の方法。
【請求項237】
前記疾病または疾患は、発熱、悪液質、衰弱、癌、血栓症、および低アルブミン血症からなる群から選択されたものである、請求項235に記載の方法。
【請求項238】
前記疾病または疾患は、全身疲労、運動誘発性疲労、癌に関連した疲労、炎症性疾患に関連した疲労、慢性疲労症候群、癌に関連した悪液質、心臓に関連した悪液質、呼吸に関連した悪液質、腎臓に関連した悪液質、加齢に関連した悪液質、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス(SLE)、全身型若年性特発性関節炎、乾癬、乾癬性関節症、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患(IBD)、リウマチ性多発性筋痛、巨細胞性動脈炎、自己免疫性血管炎、移植片対宿主病(GVHD)、シェーグレン症候群、成人発症スティル病、関節リウマチ、全身型若年性特発性関節炎、変形性関節症、骨粗しょう症、パジェット骨病、変形性関節症、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、前立腺癌、白血病、腎細胞癌、多中心性キャッスルマン疾病、卵巣癌、癌化学療法における薬物耐性、癌化学療法毒性、虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化症、肥満、糖尿病、喘息、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳血管疾患、熱病、急性期反応、アレルギー、貧血、炎症貧血(慢性疾患に伴う貧血)、高血圧症、抑うつ症、慢性疾患に関連する抑うつ症、血栓症、血小板増加症、急性心不全、メタボリック症候群、流産、肥満、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、移植片拒絶反応、移植片対宿主病(GVHD)、サイトカインストーム、鳥インフルエンザ、H1N1インフルエンザ、ブタインフルエンザ、H5N1インフルエンザ、天然痘、汎発性インフルエンザ、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、重症急性呼吸器症候群(SARS)、敗血症、または全身性炎症反応症候群(SIRS)からなる群から選択されたものである、請求項235に記載の方法。
【請求項239】
細胞、組織、または器官の移植を受ける対象における移植片対宿主病(GVHD)の発症、または白血病再発を予防または軽減するための、本発明による抗IL−6抗体または抗体フラグメントを使用する方法。
【請求項240】
前記対象が、造血幹細胞移植(HCT)、骨髄移植(BMT)を受けているか、または受ける予定である、請求項239に記載の方法。
【請求項241】
前記対象が、樹状細胞を含む可能性のある細胞、組織、または器官の移植を受けているか、または受ける予定である請求項239に記載の方法。
【請求項242】
前記対象が、BDCAA4+形質細胞様樹状細胞を含む細胞、組織、または器官の移植を受けているか、または受ける予定である請求項239に記載の方法。
【請求項243】
移植される細胞、組織または器官が、膵細胞、肝細胞、または皮膚細胞を含む、請求項242に記載の方法。
【請求項244】
移植片対宿主病(GVHD)または白血病のリスクを低減するべく、移植のために使用される細胞、組織または器官を前処理する方法であって、IL−6発現を低下させるべく、体外で前記細胞、組織、または器官をIL−6抗体に接触させることを含む、方法。
【請求項245】
前記細胞、組織または器官が、IL−10アンタゴニストにも接触させられる、請求項244に記載の方法。
【請求項246】
白血病再発のリスクを予防または低減させるため十分な量の本発明による抗IL−6抗体または抗体フラグメントの少なくとも1種類を、移植の前、移植と同時、または移植の後に、投与することによって、樹状細胞を含む可能性のある細胞、組織、または器官の移植を受けているか、または受ける予定である白血病の対象において、白血病再発のリスクを低減させる方法。
【請求項247】
前記白血病は、慢性白血病および急性白血病を含む、請求項246に記載の方法。
【請求項248】
前記白血病は、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性リンパ性白血病(ALL)、有毛細胞白血病、T細胞性前リンパ性白血病(T−PLL)、および大顆粒リンパ球性白血病を含む、請求項246に記載の方法。
【請求項249】
少なくとも1つの化学療法剤および/または放射線の投与を含む癌治療レジメンであって、
前記癌に対する前記化学療法剤または前記放射線の有効性が、抗IL−6抗体または抗体フラグメントのさらなる投与によって増強され、
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、Ab36、およびこれらのキメラ型またはヒト化変異体、およびこれらのいずれかのIL−6結合フラグメントから選択されたものである、癌治療レジメン。
【請求項250】
粘膜炎の発症を治療または予防するのに有効な量の本発明による抗IL−6抗体を投与することによって、化学療法と放射線療法の結果として粘膜炎を発症するリスクのある患者において粘膜炎を治療または予防する方法。
【請求項251】
前記粘膜炎が、口腔または消化管の粘膜炎である、請求項250に記載の方法。
【請求項252】
治療を受ける前記患者が、1以上の口腔粘膜炎の症状を示している、請求項250に記載の方法。
【請求項253】
治療を受ける前記患者が、1以上の消化管粘膜炎の症状を示している、請求項250に記載の方法。
【請求項254】
前記患者が、頭頸部癌、食道癌、咽頭癌、肺癌、胃癌や大腸癌などの消化器癌、膵臓癌、ならびに多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫などの血液の癌から選択される癌を罹患している請求項250に記載の方法。
【請求項255】
前記患者は、自家細胞移植または骨髄移植を受けているか、または受ける予定である、請求項250に記載の方法。
【請求項256】
前記患者は、多発性骨髄腫を罹患している、請求項250に記載の方法。
【請求項257】
癌の患者において治療対象の癌に対する化学療法剤や放射線の効果を増強する方法であって、前記癌の治療のためにさらに投与される前記化学療法剤または放射線の効果を増強するのに有効な量の本発明による抗IL−6抗体または抗体フラグメントを投与することを含む、方法。
【請求項258】
前記化学療法剤または放射線のさらなる投与の前、該投与と同時に、または該投与の後に前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントが投与される、請求項257に記載の方法
【請求項259】
前記化学療法剤が、EGFR阻害剤である、請求項257に記載の方法。
【請求項260】
前記EGFR阻害剤は、ImCloneから入手可能なセツキシマブ(Erbitux(商標));OSI Pharmaceuticals,Gefitinibから入手可能なエルロチニブ(タルセバ);AstraZenecaから入手可能なゲフィチニブ(イレッサ);Glaxoから入手可能なラパチニブ(タイケルブ);Amgenから入手可能なパニツムマブ(ベクチボックス);Pfizerにより市販されているスニチニブまたはスーテント(N−(2−ジエチルアミノエチル)−5−[(Z)−(5−フルオロ−2−オキソ−1H−インドール−3−イリデン)メチル]−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキシアミド);AstraZenecaにより市販されているゲフィチニブすなわちN−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−7−メトシキ−6−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)キナゾリン−4−アミン;およびGenMabにより臨床開発中のザルツムマブからなる群から選択されたものである、請求項259に記載の方法。
【請求項261】
前記患者が、化学療法剤または放射線投与を少なくとも1ラウンド行った後に、前記化学療法剤または放射線に対する耐性を示した癌を罹患している、請求項259に記載の方法。
【請求項262】
前記治療対象の癌が、体の他の部位に侵入または転移するのを低減または防止する、請求項259に記載の方法。
【請求項263】
前記治療対象の癌のアポトーシスの増加をもたらす、請求項259に記載の方法。
【請求項264】
前記治療対象の癌が、転移性の癌を含む進行性の癌または非進行性の癌であって、転移性または非転移性の肺癌、乳癌、頭頸部癌(HNSCC)、咽頭癌、膵臓癌、結腸直腸癌、肛門癌、多形性膠芽腫、上皮癌、腎細胞癌、急性または慢性骨髄性白血病、および他の白血病を含む、請求項259に記載の方法。
【請求項265】
前記癌が、非小細胞肺癌(NSCLC)または急性骨髄性白血病(AML)である、請求項264に記載の方法。
【請求項266】
前記化学療法剤が、エルロチニブまたはスニチニブである、請求項264または265に記載の方法。
【請求項267】
前記対象の癌が、抗IL−6抗体または抗体フラグメントの投与前に、前記化学療法剤に対する耐性を示すようになっている、請求項265に記載の方法。・
【請求項268】
抗IL−6抗体療法に先立って行われた生検が、前記治療対象の癌が高レベルでIL−6を発現している細胞を含むこと示している、請求項259に記載の方法。
【請求項269】
前記処置の先だって行われる抗IL−6抗体または抗体フラグメントを用いた生体内造影が、前記治療対象の癌の部位におけるIL−6レベルの上昇を示している、請求項259に記載の方法。
【請求項270】
前記患者において、処置に先立って高レベルでIL−6を発現することが判明している、請求項257に記載の方法。
【請求項271】
化学療法や放射線の影響に対して耐性を示す可能性のある癌を特定する方法であって、治療対象の前記癌がある部位でIL−6レベルが上昇したか否かを検出するために、本発明による抗体を用いてIL−6をアッセイすることを含む、方法。
【請求項1】
IL−6に関連する疾患および状態を予防、治療、または診断する方法であって、
Ab1抗体または抗体フラグメントを、それを必要とする対象に対して投与することを含み、
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、
配列番号709と少なくとも75%の同一性を有するポリペプチド、配列番号723のポリヌクレオチドと少なくとも75%の同一性を有するポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、配列番号723に対する逆相補的配列を有するポリヌクレオチドと中等度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、または配列番号723に対する逆相補的配列を有するポリヌクレオチドと高度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドを含む軽鎖ポリペプチド及び、
配列番号657と少なくとも75%の同一性を有するポリペプチド、配列番号700のポリヌクレオチドと少なくとも75%の同一性を有するポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、配列番号700に対する逆相補的配列を有するポリヌクレオチドと中等度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、または配列番号700に対する逆相補的配列を有するポリヌクレオチドと高度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドを含む重鎖ポリペプチド
を含み、
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、IL−6に特異的に結合し、IL−6に関連する1以上の活性を拮抗する、方法。
【請求項2】
前記軽鎖ポリペプチドは、配列番号709の軽鎖フレームワーク領域配列に対して軽鎖フレームワーク領域内の1以上の置換を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項3】
前記軽鎖フレームワーク領域内の1以上の置換は、ドナー配列の対応する位置の配列での置換であり、
前記ドナー配列は、配列番号2;ヒト、ウサギ、または非ヒトの霊長類の軽鎖配列;およびAb2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、またはAb36のいずれかの軽鎖であり、
前記置換の結果、1以上のアミノ酸の置換、挿入、および/または欠失が生じ、
前記対応する位置は、配列番号709のフレームワーク領域と前記ドナー配列との配列アライメントによって決定される、請求項2に記載の方法。
【請求項4】
前記軽鎖ポリペプチドは、配列番号657の重鎖フレームワーク領域配列に対して重鎖フレームワーク領域内の1以上の置換を含む、請求項1に記載の方法。
【請求項5】
前記重鎖フレームワーク領域内の1以上の置換は、ドナー配列の対応する位置の配列での置換であり、
前記ドナー配列は、配列番号3;ヒト、ウサギ、または非ヒトの霊長類の重鎖配列;およびAb2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、またはAb36のいずれかの重鎖であり、
前記置換の結果、1以上のアミノ酸の置換、挿入、および/または欠失が生じ、
前記対応する位置は、配列番号657のフレームワーク領域と前記ドナー配列との配列アライメントによって決定される、請求項4に記載の方法。
【請求項6】
前記軽鎖ポリペプチドは、1以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドを含み、
前記1以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドは、
配列番号4と少なくとも72.7%の同一性(11アミノ酸中少なくとも8個が同一)を有する軽鎖CDR1、
配列番号5と少なくとも85.7%の同一性(7アミノ酸中少なくとも6個が同一)を有する軽鎖CDR2、
配列番号6と少なくとも50%の同一性(12アミノ酸中少なくとも6個が同一)を有する軽鎖CDR3、
配列番号4と少なくとも90.9%の類似性(11アミノ酸中少なくとも10個が類似)を有する軽鎖CDR1、
配列番号5と少なくとも100%の類似性(7アミノ酸中少なくとも7個が類似)を有する軽鎖CDR2、または
配列番号6と少なくとも66.6%の類似性(12アミノ酸中少なくとも8個が類似)を有する軽鎖CDR3を含み、
前記重鎖ポリペプチドは、1以上のAb1重鎖CDRポリペプチドを含み、
前記1以上のAb1重鎖CDRポリペプチドは、
配列番号7と少なくとも80%の同一性(5アミノ酸中少なくとも4個が同一)を有する重鎖CDR1、
配列番号120と少なくとも50%の同一性(16アミノ酸中少なくとも8個が同一)を有する重鎖CDR2、
配列番号9と少なくとも33.3%の同一性(12アミノ酸中少なくとも4個が同一)を有する重鎖CDR3、
配列番号7と少なくとも100%の類似性(5アミノ酸中少なくとも5個が類似)を有する重鎖CDR1、
配列番号120と少なくとも56.2%の類似性(16アミノ酸中少なくとも9個が類似)を有する重鎖CDR2、または
配列番号9と少なくとも50%の類似性(12アミノ酸中少なくとも6個が類似)を有する重鎖CDR3を含む、請求項1乃至5のいずれかに記載の方法。
【請求項7】
前記軽鎖ポリペプチドは、1以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドを含み、
前記1以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドは、
配列番号4と少なくとも81.8%の同一性(11アミノ酸中少なくとも9個が同一)を有する軽鎖CDR1、
配列番号5と少なくとも71.4%の同一性(7アミノ酸中少なくとも5個が同一)を有する軽鎖CDR2、または
配列番号6と少なくとも83.3%の同一性(12アミノ酸中少なくとも10個が同一)を有する軽鎖CDR3を含み、
前記重鎖ポリペプチドは、1以上のAb1重鎖CDRポリペプチドを含み、
前記1以上のAb1重鎖CDRポリペプチドは、
配列番号7と少なくとも60%の同一性(5アミノ酸中少なくとも3個が同一)を有する重鎖CDR1、
配列番号120と少なくとも87.5%の同一性(16アミノ酸中少なくとも14個が同一)を有する重鎖CDR2、または
配列番号9と少なくとも83.3%の同一性(12アミノ酸中少なくとも10個が同一)を有する重鎖CDR3を含む、請求項1乃至5のいずれかに記載の方法。
【請求項8】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、少なくとも2つの前記軽鎖CDRポリペプチドおよび少なくとも2つの前記重鎖CDRポリペプチドを含む、請求項6または7に記載の方法。
【請求項9】
IL−6に関連する疾患および状態を予防、治療、または診断する方法であって、
Ab1抗体または抗体フラグメントを、それを必要とする対象に対して投与することを含み、
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、2以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドと、2以上のAb1重鎖CDRポリペプチドとを含み、
前記2以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドは、
配列番号4と少なくとも72.7%の同一性(11アミノ酸中少なくとも8個が同一)を有する軽鎖CDR1、
配列番号5と少なくとも85.7%の同一性(7アミノ酸中少なくとも6個が同一)を有する軽鎖CDR2、または
配列番号6と少なくとも50%の同一性(12アミノ酸中少なくとも6個が同一)を有する軽鎖CDR3を含み、
前記2以上のAb1重鎖CDRポリペプチドは、
配列番号7と少なくとも80%の同一性(5アミノ酸中少なくとも4個が同一)を有する重鎖CDR1、
配列番号120と少なくとも50%の同一性(16アミノ酸中少なくとも8個が同一)を有する重鎖CDR2、または
配列番号9と少なくとも33.3%の同一性(12アミノ酸中少なくとも4個が同一)を有する重鎖CDR3を含み、
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、IL−6に特異的に結合し、IL−6に関連する1以上の活性を拮抗する、方法。
【請求項10】
IL−6に関連する疾患および状態を予防、治療、または診断する方法であって、
Ab1抗体または抗体フラグメントを、それを必要とする対象に対して投与することを含み、
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、2以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドと、2以上のAb1重鎖CDRポリペプチドとを含み、
前記2以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドは、
配列番号4と少なくとも90.9%の類似性(11アミノ酸中少なくとも10個が類似)を有する軽鎖CDR1、
配列番号5と少なくとも100%の類似性(7アミノ酸中少なくとも7個が類似)を有する軽鎖CDR2、または
配列番号6と少なくとも66.6%の類似性(12アミノ酸中少なくとも8個が類似)を有する軽鎖CDR3を含み、
前記2以上のAb1重鎖CDRポリペプチドは、
配列番号7と少なくとも100%の類似性(5アミノ酸中少なくとも5個が類似)を有する重鎖CDR1、
配列番号120と少なくとも56.2%の類似性(16アミノ酸中少なくとも9個が類似)を有する重鎖CDR2、または
配列番号9と少なくとも50%の類似性(12アミノ酸中少なくとも6個が類似)を有する重鎖CDR3を含み、
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、IL−6に特異的に結合し、IL−6に関連する1以上の活性を拮抗する、方法。
【請求項11】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、前記軽鎖CDR1、前記軽鎖CDR3、前記重鎖CDR2、および前記重鎖CDR3を含む、請求項9または10に記載の方法。
【請求項12】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、前記軽鎖CDR1、前記軽鎖CDR2、前記軽鎖CDR3、前記重鎖CDR1、前記重鎖CDR2、および前記重鎖CDR3を含む、請求項9または10に記載の方法。
【請求項13】
前記軽鎖および重鎖CRDポリペプチドは、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、scFv、IgNAR、SMIP、ラクダ抗体(camelbody)、またはナノ抗体(nanobody)を含む抗体または抗体フラグメントから構成される、請求項9乃至12のいずれかに記載の方法。
【請求項14】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの可変軽鎖および重鎖領域におけるフレームワーク領域(FR)1、2、3および4はヒトFRであり、
前記ヒトFRは、未改変のものか、最大2または3個のヒトFR残基をそれぞれ配列番号2および配列番号3の親ウサギ抗体の軽鎖または重鎖における対応するFR残基で置換することによって改変したもののいずれかであり、
前記ヒト軽鎖FR1、2、および3は、ヒト生殖細胞系抗体配列のライブラリまたはデータベースから選択されたヒト可変軽鎖抗体配列に由来するものであって、該選択は、FR1の開始端からFR3の終端まで延在する配列番号2の親ウサギ抗体軽鎖の部分配列に対する、(前記ライブラリまたはデータベースに含まれる他のヒト生殖細胞系配列と比較して)高いレベルの相同性に基づいて行われ、
前記ヒト軽鎖FR4は、ヒト生殖細胞系抗体配列のライブラリまたはデータベースから選択されたヒト可変軽鎖抗体配列に由来するものであって、該選択は、配列番号2に含まれる親ウサギ抗体軽鎖FR4の配列に対する、(前記ライブラリまたはデータベースに含まれる他のヒト生殖細胞系配列と比較して)高いレベルの相同性に基づいて行われ、
前記ヒト重鎖FR1、2、および3は、ヒト生殖細胞系抗体配列のライブラリまたはデータベースから選択されたヒト可変重鎖抗体配列に由来するものであって、該選択は、FR1の開始端からFR3の終端まで延在する配列番号3の親ウサギ抗体軽鎖の部分配列に対する、(前記ライブラリまたはデータベースに含まれる他のヒト生殖細胞系配列と比較して)高いレベルの相同性に基づいて行われ、
前記ヒト重鎖FR4は、ヒト生殖細胞系抗体配列のライブラリまたはデータベースから選択されたヒト可変重鎖抗体配列に由来するものであって、該選択は、配列番号3に含まれる親ウサギ抗体重鎖FR4の配列に対する、(前記ライブラリまたはデータベースに含まれる他のヒト生殖細胞系配列と比較して)高いレベルの相同性に基づいて行われる、
請求項9乃至12のいずれかに記載の方法。
【請求項15】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、健康なヒト対象において少なくとも約22日の生体内半減期を有する、請求項1乃至14のいずれかに記載の方法。
【請求項16】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、健康なヒト対象において少なくとも約25日の生体内半減期を有する、請求項1乃至14のいずれかに記載の方法。
【請求項17】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、健康なヒト対象において少なくとも約30日の生体内半減期を有する、請求項1乃至14のいずれかに記載の方法。
【請求項18】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、約50ピコモル未満のIL−6に対する結合親和性(Kd)と、10−4S−1以下のIL−6からの解離速度(Koff)を有する、請求項1乃至17のいずれかに記載の方法。
【請求項19】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、基本的に配列番号702および配列番号704のポリペプチドからなるものであるか、または配列番号2および配列番号3のポリペプチドからなる抗IL−6抗体と同じ、無傷のヒトIL−6ポリペプチドまたはそのフラグメント上の同じ線状または立体構造エピトープに特異的に結合し、および/または同じ線状または立体構造エピトープに対する結合について競合する、請求項1乃至18のいずれかに記載の方法。
【請求項20】
前記無傷のヒトIL−6ポリペプチドまたはそのフラグメント上の前記同じ線状または立体構造エピトープに対する結合、および/または前記同じ線状または立体構造エピトープに対する結合についての競合は、重複直鎖ポリペプチドフラグメントを用いたエピトープマッピングにより確実にされ、前記重複直鎖ポリペプチドフラグメントは、天然のヒトIL−6ポリペプチドの完全長にわたっており、配列番号1の37番目−51番目のアミノ酸残基、70番目−84番目のアミノ酸残基、169番目−183番目のアミノ酸残基、31番目−45番目のアミノ酸残基、および/または58番目−72番目のアミノ酸残基を包含するものから選択されたIL−6フラグメントから構成された1以上の残基を含む、請求項19に記載の方法。
【請求項21】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、脱グリコシル化されたものである、請求項1乃至20のいずれかに記載の方法。
【請求項22】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、エフェクター機能、半減期、タンパク質分解、および/またはグリコシル化を変更するべく改変されたFc領域を含む、請求項1乃至21のいずれかに記載の方法。
【請求項23】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、ヒト抗体、ヒト化抗体、一本鎖抗体、またはキメラ抗体である、請求項1乃至22のいずれかに記載の方法。
【請求項24】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、またはscFVを含んでいる、請求項1乃至23のいずれかに記載の方法。
【請求項25】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、ヒトFcをさらに含む、請求項1乃至24のいずれかに記載の方法。
【請求項26】
前記ヒトFcは、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4は、IgG5、IgG6、IgG7、IgG8、IgG9、IgG10、IgG11、IgG12、IgG13、IgG14、IgG15、IgG16、IgG17、IgG18またはIgG19のいずれかに由来する、請求項25に記載の方法。
【請求項27】
前記1以上のIL−6に関連する活性は、生体内活性であって、
前記生体内活性は、
血清中アルブミンの減少;C反応性タンパク質(「CRP」)レベルの上昇;疲労;発熱;食欲不振(食欲の低下);体重減少;悪液質;虚弱;グラスゴー予後スコア(「GPS」)の低下;血清中Dダイマーレベルの上昇;凝固プロファイルの異常;またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項1乃至26のいずれかに記載の方法。
【請求項28】
前記1以上のIL−6に関連する活性の1以上が、体外活性であって、
前記体外活性は、
T1165細胞の増殖の刺激;IL−6Rに対するIL−6の結合;gp130シグナル伝達タンパク質の活性化(二量体化);IL−6/IL−6R/gp130多量体の形成;ヒトIL−6受容体を発現するように改変されたHepG2細胞によるハプトグロビン産生の刺激;またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項1乃至26のいずれかに記載の方法。
【請求項29】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、組換え細胞から発現される、請求項1乃至28のいずれかに記載の方法。
【請求項30】
前記細胞は、哺乳動物、酵母、細菌、昆虫細胞から選択されたものである、請求項29に記載の方法。
【請求項31】
前記細胞は、酵母細胞である、請求項30に記載の方法。
【請求項32】
前記細胞は、二倍体の酵母細胞である、請求項31に記載の方法。
【請求項33】
前記酵母細胞は、ピチア属酵母である、請求項31に記載の方法。
【請求項34】
前記IL−6に関連する疾患および状態は、癌;凝固亢進に関連する疾患または状態;血清中C反応性タンパク質(「CRP」)レベルの上昇に関連する疾患または状態;低アルブミン血症に関連する疾患または状態;炎症性疾患;ウイルス性疾患;消耗症候群;自己免疫疾患;またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項1乃至33のいずれかに記載の方法。
【請求項35】
前記IL−6に関連する疾患および状態は、全身疲労、運動誘発性疲労、癌に関連した疲労、炎症性疾患に関連した疲労、慢性疲労症候群、癌に関連した悪液質、心臓に関連した悪液質、呼吸に関連した悪液質、腎臓に関連した悪液質、加齢に関連した悪液質、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス(SLE)、全身型若年性特発性関節炎、乾癬、乾癬性関節症、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患(IBD)、リウマチ性多発性筋痛、巨細胞性動脈炎、自己免疫性血管炎、移植片対宿主病(GVHD)、シェーグレン症候群、成人発症スティル病、関節リウマチ、全身型若年性特発性関節炎、変形性関節症、骨粗しょう症、パジェット骨病、変形性関節症、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、前立腺癌、白血病、腎細胞癌、多中心性キャッスルマン疾病、卵巣癌、癌化学療法における薬物耐性、癌化学療法毒性、虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化症、肥満、糖尿病、喘息、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳血管疾患、熱病、急性期反応、アレルギー、貧血、炎症貧血(慢性疾患に伴う貧血)、高血圧症、抑うつ症、慢性疾患に関連する抑うつ症、血栓症、血小板増加症、急性心不全、メタボリック症候群、流産、肥満、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、移植片拒絶反応、移植片対宿主病(GVHD)、サイトカインストーム、鳥インフルエンザ、H1N1インフルエンザ、ブタインフルエンザ、H5N1インフルエンザ、天然痘、汎発性インフルエンザ、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、重症急性呼吸器症候群(SARS)、敗血症、または全身性炎症反応症候群(SIRS)を含む請求項1乃至33のいずれかに記載の方法。
【請求項36】
前記凝固亢進に関連する疾患または状態が、癌、急性静脈血栓症、肺塞栓症、妊娠中の血栓症、出血性皮膚壊死、急性または慢性播種性血管内凝固症候群(DIC)、手術からの血栓形成、長期安静、長期間の固定化、静脈血栓症、劇症髄膜炎菌血症、急性血栓性脳卒中、急性冠閉塞、急性末梢動脈閉塞症、巨大肺塞栓症、腋窩静脈血栓症、広範な腸骨大腿静脈血栓症、閉塞動脈カニューレ、閉塞静脈カニューレ、心筋症、肝静脈閉塞症、低血圧、心拍出量の減少、血管抵抗の低下、肺高血圧、肺コンプライアンスの低下、白血球減少、血小板減少症、ヘパリン起因性血小板減少症(HIT)、血栓症を伴うヘパリン起因性血小板減少症(HITT)、心房細動、人工心臓弁の移植、血栓症への遺伝的感受性、第V因子ライデン変異、プロトロンビン遺伝子突然変異、メチレンテトラヒドロ葉酸還元酵素(MTHFR)多型、血小板受容体多型、外傷、骨折、熱傷、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項34に記載の方法。
【請求項37】
前記血清中CRPレベルの上昇に関連する疾患または状態は、慢性炎症性疾患、関節リウマチ、若年性関節リウマチ、乾癬、乾癬性関節症、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、クローン病、潰瘍性大腸炎、天疱瘡、皮膚筋炎、多発性筋炎、リウマチ性多発性筋痛、巨細胞性動脈炎、血管炎、結節性多発性動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、川崎病、中枢神経(CNS)限局性血管炎、チャーグ−ストラウス動脈炎、顕微鏡的多発性動脈炎、顕微鏡的多発性血管炎、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病、本態性クリオグロブリン血症性血管炎、リウマチ性血管炎、クリオグロブリン血症、再発性多発性軟骨炎、ベーチェット病、高安動脈炎、虚血性心疾患、脳梗塞、多発性硬化症、敗血症、ウイルス感染に続発する血管炎、バージャー病、癌、進行癌、変形性関節症、全身性硬化症、クレスト症候群、ライター症候群、骨パジェット病、シェーグラン症候群、I型糖尿病、II型糖尿病、家族性地中海熱、自己免疫性血小板減少症、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性甲状腺疾患、悪性貧血、白斑、円形脱毛症、原発性胆汁性肝硬変症、自己免疫性慢性活動性肝炎、アルコール性肝硬変、ウイルス性肝炎、B型肝炎、C型肝炎、他の臓器特異的自己免疫疾患、熱傷、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性喘息、他のアレルギー性状態、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項34に記載の方法。
【請求項38】
前記低アルブミン血症に関連する疾患または状態は、癌、進行癌、関節リウマチ、AIDS、心臓病、肝臓病、脱水症、栄養失調、鉛暴露、マラリア、呼吸器疾患、老齢、甲状腺機能低下症、結核、下垂体機能低下症、神経衰弱症、高ナトリウム血症、低ナトリウム血症、腎疾患、脾臓疾患(splenica)、強直性脊椎炎、成長障害(発達の遅れ)、炎症性腸疾患、セリアック病、外傷、熱傷、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項34に記載の方法。
【請求項39】
前記癌は、棘細胞腫、腺房細胞癌、聴神経腫、末端性黒子性黒色腫、先端汗腺腫、急性好酸球性白血病、急性リンパ性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性単球性白血病、成熟急性骨髄芽球性白血病、急性骨髄樹状細胞白血病、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、アダマンチノーマ、腺癌、腺様嚢胞癌、腺腫、腺様歯原性腫瘍、副腎皮質癌、成人T細胞白血病、侵攻性NK細胞白血病、エイズ関連癌、エイズ関連リンパ腫、胞状軟部肉腫、エナメル上皮線維腫、肛門癌、未分化大細胞リンパ腫、未分化甲状腺癌、血管免疫芽球性T細胞リンパ腫、血管筋脂肪腫、血管肉腫、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫様横紋筋様腫瘍、基底細胞癌、基底細胞型癌腫、B細胞白血病、B細胞リンパ腫、ベリニ管癌、胆道癌、膀胱癌、芽細胞腫、骨肉腫、骨腫瘍、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、ブレンナー腫瘍、気管支腫瘍、細気管支肺胞癌腫、褐色腫、バーキットリンパ腫、未知の原発部位の癌、カルチノイド腫瘍、癌腫、上皮内癌、陰茎癌、未知の原発部位の癌腫、癌肉腫、キャッスルマン病、中枢神経系胚芽腫、小脳星細胞腫、大脳星細胞腫、子宮頸癌、胆管癌、軟骨腫、軟骨肉腫、脊索腫、絨毛腫、脈絡叢乳頭腫、慢性リンパ球性白血病、慢性単球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄増殖性疾患、慢性好中球性白血病、透明細胞腫瘍、結腸癌、結腸直腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚T細胞性リンパ腫、デゴス病、隆起性皮膚線維肉腫、皮様嚢腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、胚芽異形成性神経上皮腫瘍、胎生期癌、内胚葉洞腫瘍、子宮内膜癌、子宮内膜子宮癌、子宮内膜性腫瘍、腸疾患関連T細胞リンパ腫、上衣芽細胞腫、上衣細胞腫、類上皮肉腫、赤白血病、食道癌、鼻腔神経芽細胞腫、ユーイング腫瘍ファミリー、ユーイング肉腫ファミリー、ユーイング肉腫、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、肝外胆管癌、乳房外ページェット病、卵管癌、封入奇形、線維腫、線維肉腫、濾胞性リンパ腫、濾胞性甲状腺癌、胆嚢癌、胆嚢癌、神経節膠腫、神経節細胞腫、胃癌、胃リンパ腫、消化管癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、胚細胞腫、妊娠性絨毛癌、妊娠性絨毛腫瘍、骨巨細胞腫、多形性膠芽腫、神経膠腫、大脳膠腫症、グロムス腫瘍、グルカゴン産生腫瘍、性腺芽細胞腫、顆粒膜細胞腫、ヘアリー細胞白血病、ヘアリー細胞白血病、頭頸部癌、頭頸部癌、心臓癌、血管芽細胞腫、血管周囲細胞腫、血管肉腫、血液学的悪性腫瘍、肝細胞癌、肝脾T細胞リンパ腫、遺伝性乳−卵巣癌症候群、ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、視床下部膠腫、炎症性乳癌、眼内黒色腫、島細胞癌、島細胞腫、若年性骨髄単球性白血病、カポジ肉腫、カポジ肉腫、腎臓癌、クラッキン腫瘍、クルッケンベルグ腫瘍、喉頭癌、喉頭癌、悪性黒子型黒色腫、白血病、白血病、口唇癌および口腔癌、脂肪肉腫、肺癌、黄体腫、リンパ管腫、リンパ管肉腫、リンパ上皮腫、リンパ性白血病、リンパ腫、マクログロブリン血症、悪性線維性組織球腫、悪性線維性組織球腫、骨悪性線維性組織球腫、悪性神経膠腫、悪性中皮腫、悪性末梢神経鞘腫瘍、悪性横紋筋様腫瘍、悪性トリトン腫瘍、MALTリンパ腫、マントル細胞リンパ腫、マスト細胞白血病、縦隔胚細胞腫瘍、縦隔腫瘍、甲状腺髄様癌、髄芽細胞腫、髄芽細胞腫、髄様上皮腫、黒色腫、黒色腫、髄膜腫、メルケル細胞癌、中皮腫、中皮腫、原発不明転移性扁平上皮性頸部癌、転移性尿路上皮癌、ミュラー管混合腫瘍、単球性白血病、口腔癌、粘液性腫瘍、多発性内分泌腫瘍症候群、多発性骨髄腫、多発性骨髄腫、菌状息肉腫、菌状息肉腫、骨髄異形成疾患、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病、骨髄性肉腫、骨髄増殖性疾患、粘液腫、鼻腔癌、上咽頭癌、鼻咽腔癌、新生物、神経線維腫症、神経芽細胞腫、神経芽細胞腫、神経繊維腫、神経腫、結節型黒色腫、非ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、非黒色腫皮膚癌、非小細胞肺癌、眼癌、乏突起星細胞腫、乏突起膠腫、好酸性顆粒細胞腫、視神経鞘髄膜腫、口腔癌、口腔癌、口腔咽頭癌、骨肉腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、乳房パジェット病、パンコースト腫瘍、膵臓癌、膵臓癌、甲状腺乳頭癌、乳頭腫、傍神経節腫、副鼻腔癌、副甲状腺癌、陰茎癌、血管周囲類上皮細胞腫瘍、咽頭癌、褐色細胞腫、中間分化型松果体実質腫瘍、松果体芽細胞腫、下垂体細胞腫、下垂体腺腫、下垂体部腫瘍、形質細胞腫、胸膜肺芽腫、多胚芽腫、前駆Tリンパ芽球性リンパ腫、中枢神経系原発リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫、原発性肝細胞癌、原発性肝臓癌、原発性腹膜癌、原始神経外胚葉腫瘍、前立腺癌、腹膜偽粘液腫、直腸癌、腎細胞癌、第15染色体上のNUT遺伝子に関連する気道癌、網膜芽細胞腫、横紋筋腫、横紋筋肉腫、リヒタートランスフォーメーション、仙尾部奇形腫、唾液腺癌、肉腫、シュワン細胞腫、脂腺癌、二次腫瘍、精上皮腫、漿液腫、セルトリライディッヒ細胞腫瘍、性索間質腫瘍、セザリー症候群、印環細胞癌、皮膚癌、小青色円形細胞腫瘍、小細胞癌腫、小細胞肺癌、小細胞リンパ腫、小腸癌、軟部組織肉腫、ソマトスタチン産生腫瘍、煤煙性疣贅、脊髄腫瘍、脊髄腫瘍、脾性辺縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌、胃癌、表在拡大型黒色腫、テント上原始神経外胚葉腫瘍、表層上皮性間質性腫瘍、滑膜肉腫、T細胞急性リンパ性白血病、T細胞大型顆粒リンパ球性白血病、T細胞白血病、T細胞リンパ腫、T細胞前リンパ球性白血病、奇形腫、末端リンパ腺癌、睾丸癌、莢膜細胞腫、咽喉癌、胸腺癌、胸腺腫、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行上皮癌、移行上皮癌、尿膜管癌、尿道癌、泌尿生殖器腫瘍、子宮肉腫、ブドウ膜黒色腫、膣癌、ヴァーナーモリソン症候群、疣状癌、視経路神経膠腫、外陰癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ワルチン腫瘍、ウィルムス腫瘍、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項34乃至38のいずれかに記載の方法。
【請求項40】
前記癌は、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、胆管癌、中皮腫、キャッスルマン病、腎細胞癌、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項39に記載の方法。
【請求項41】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントを投与する前に、前記対象は、次の症状のうちの1以上を示しているか、または発症するリスクを有する、請求項1乃至40のいずれかに記載の方法:血清中アルブミンの減少;C反応性タンパク質(「CRP」)レベルの上昇;疲労;発熱;食欲不振(食欲の低下);体重減少;悪液質;虚弱;グラスゴー予後スコア(「GPS」)の低下;血清中Dダイマーレベルの上昇;凝固プロファイルの異常;またはそれらの任意の組み合わせ。
【請求項42】
前記症状は、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与の前、該投与と同時に、または該投与に続けて投与される別の治療薬の副作用である、請求項41に記載の方法。
【請求項43】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントが、IL−6レベルの上昇に関連する1以上の症状の予防または治療のための治療上有効な量投与される、請求項1乃至40のいずれかに記載の方法。
【請求項44】
前記治療上有効な量は、レシピエント対象の体重について約0.1〜20mg/kgである、請求項43に記載の方法。
【請求項45】
前記Ab1抗体の投与の後に前記症状の評価するべく前記対象をモニタリングすることをさらに含む、請求項41に記載の方法。
【請求項46】
前記症状が、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与の前に発症している、請求項41に記載の方法。
【請求項47】
前記症状が、前記Ab1抗体の投与後の約1〜5週間以内に改善するか、または正常な状態に回復する、請求項46に記載の方法。
【請求項48】
前記症状が、その後、2回の連続した前記Ab1抗体投与の介入の全期間にわたって改善されたままである、請求項47に記載の方法。
【請求項49】
前記対象の凝固プロファイルは、Dダイマー、第II因子、第V因子、第VIII因子、第IX因子、第XI因子、第XII因子、F/フィブリン分解生成物、トロンビン・アンチトロンビンIII複合体、フィブリノゲン、プラスミノーゲン、プロトロンビン、およびヴォン・ヴィレブランド因子のうちの1以上についての対象の血清中レベルの測定によって評価される、請求項41に記載の方法。
【請求項50】
前記対象の凝固プロファイルは、凝固能力の機能的測定によって評価される、請求項41に記載の方法。
【請求項51】
前記凝固能力の機能的測定は、プロトロンビン時間(PT)、プロトロンビン比(PR)、国際標準比(INR)、またはそれらの任意の組み合わせから選択される、請求項50に記載の方法。
【請求項52】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与の前に、前記対象の国際標準比(INR)を測定することと、
前記対象のINRが約0.9未満である場合に、前記対象にAb1抗体または抗体フラグメントを投与することをさらに含む、請求項41に記載の方法。
【請求項53】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与の前に、前記対象の国際標準比(INR)を測定することと、
前記対象のINRが約0.5未満である場合に、前記対象にAb1抗体または抗体フラグメントを投与することをさらに含む、請求項41に記載の方法。
【請求項54】
前記対象のINRが、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の4週間以内に約0.9超に上げられる、請求項52または53に記載の方法。
【請求項55】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与の前に、前記対象の血清中Dダイマーレベルを測定することと、
前記対象の血清中Dダイマーレベルが正常基準範囲を超えている場合に、前記対象にAb1抗体または抗体フラグメントを投与することをさらに含む、請求項41に記載の方法。
【請求項56】
前記対象の血清中Dダイマーレベルは、前記Ab1抗体の投与後の4週間以内に正常基準範囲の上限未満まで下げられる、請求項55に記載の方法。
【請求項57】
前記対象の凝固プロファイルの長期改善をもたらす、請求項41に記載の方法。
【請求項58】
前記対象の凝固プロファイルが、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の約2週間以内に測定可能に改善される、請求項41に記載の方法。
【請求項59】
前記対象の凝固プロファイルが、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の約12週目に測定可能に改善されたままである、請求項58に記載の方法。
【請求項60】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与の前に、前記対象の体温を測定することと、
前記対象の体温は約38℃超である場合に、前記対象にAb1抗体または抗体フラグメントを投与することをさらに含む、請求項41に記載の方法
【請求項61】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与の前に、前記対象の体重を測定することと、
前記対象の体重が約30日間以内に約5%以上減少していた場合、または前記対象の体重が約17kg/m2未満(男性対象)または約14kg/m2未満(女性対象)の場合に、前記対象にAb1抗体または抗体フラグメントを投与することをさらに含む、請求項41に記載の方法。
【請求項62】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与の前に、前記対象の筋力を測定することと、
前記対象の筋力が約30日間以内に約20%以上超していた場合に、前記対象にAb1抗体または抗体フラグメントを投与することをさらに含む、請求項41に記載の方法。
【請求項63】
前記対象において、悪液質、衰弱、疲労、および/または発熱の長期改善をもたらす、請求項41に記載の方法。
【請求項64】
前記対象の体重が、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の約4週間以内に約1kg増加される、請求項41に記載の方法。
【請求項65】
前記対象の悪液質が、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の約4週間以内に測定可能に改善される、請求項41に記載の方法。
【請求項66】
前記対象の悪液質は、前記対象の総体重、除脂肪体重、除脂肪BMI、および/または四肢の除脂肪体重の測定によって評価される、請求項65に記載の方法。
【請求項67】
前記対象の体重の測定値は、前記対象の腫瘍および/または血管外液集合の推定重量を差し引いた(減算した)ものである。請求項66に記載の方法。
【請求項68】
前記対象の悪液質は、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の約8週目に測定可能に改善されたままである、請求項66に記載の方法。
【請求項69】
前記対象の衰弱は、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の約2週間以内に測定可能に改善される、請求項41に記載の方法。
【請求項70】
前記対象の衰弱は、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の約12週目に測定可能に改善されたままである、請求項69に記載の方法。
【請求項71】
前記対象の疲労は、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の約1週間以内に測定可能に改善される、請求項41に記載の方法。
【請求項72】
前記対象の疲労は、FACIT−F FS試験によって測定される請求項71に記載の方法。
【請求項73】
前記対象のFACIT−F FSスコアは、少なくとも約10ポイント改善される、請求項72に記載の方法。
【請求項74】
前記対象の疲労は、抗IL−6抗体の投与後の約12週目に測定可能に改善されたままである、請求項71に記載の方法。
【請求項75】
前記対象の発熱は、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の約1週間以内に測定可能に改善される、請求項41に記載の方法。
【請求項76】
前記対象の発熱は、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の約12週目に測定可能に改善されたままである、請求項75に記載の方法。
【請求項77】
前記対象は、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与前に、血清中CRPレベルの上昇を示している、請求項41に記載の方法。
【請求項78】
前記対象は、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与前に、血清中アルブミンレベルの低下を示している、請求項41に記載の方法。
【請求項79】
当該方法によって、前記対象のグラスゴー予後スコア(「GPS」)が改善される、請求項41に記載の方法。
【請求項80】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与の前に、前記対象の血清中CRPレベルを測定することと、
前記対象の血清中CRPレベルが少なくとも5mg/Lである場合に、前記対象にAb1抗体または抗体フラグメントを投与することをさらに含む、請求項41に記載の方法。
【請求項81】
前記対象の血清中CRPレベルが、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の1週間以内に約10mg/L未満まで下げられる、請求項41に記載の方法
【請求項82】
前記対象の血清中CRPレベルが、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の1週間以内に約5mg/L未満まで下げられる、請求項41に記載の方法
【請求項83】
前記対象の血清中CRPレベルが、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の1週間以内に約1mg/L未満まで下げられる、請求項41に記載の方法
【請求項84】
前記対象の血清中CRPレベルの長期改善をもたらす、請求項41に記載の方法。
【請求項85】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の14日目に、前記対象の血清中CRPレベルが約10mg/L未満のままである、請求項81に記載の方法。
【請求項86】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の21日目に、前記対象の血清中CRPレベルが約10mg/L未満のままである、請求項81に記載の方法。
【請求項87】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の28日目に、前記対象の血清中CRPレベルが約10mg/L未満のままである、請求項81に記載の方法。
【請求項88】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の35日目に、前記対象の血清中CRPレベルが約10mg/L未満のままである、請求項81に記載の方法。
【請求項89】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の42日目に、前記対象の血清中CRPレベルが約10mg/L未満のままである、請求項81に記載の方法。
【請求項90】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の49日目に、前記対象の血清中CRPレベルが約10mg/L未満のままである、請求項81に記載の方法。
【請求項91】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の56日目に、前記対象の血清中CRPレベルが約10mg/L未満のままである、請求項81に記載の方法。
【請求項92】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与の前に、前記対象の血清中アルブミンレベルを測定することと、
前記対象の血清中アルブミンレベルが約35g/L未満である場合に、前記対象にAb1抗体または抗体フラグメントを投与することをさらに含む、請求項41に記載の方法。
【請求項93】
前記対象の血清中アルブミンレベルが、前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の約5週間以内に約35g/L超まで上げられる、請求項92に記載の方法。
【請求項94】
前記対象の血清中アルブミンレベルの長期改善をもたらす、請求項41に記載の方法。
【請求項95】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の42日目に、前記対象の血清中アルブミンレベルが約35g/L超のままである、請求項94に記載の方法。
【請求項96】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の49日目に、前記対象の血清中アルブミンレベルが約35g/L超のままである、請求項94に記載の方法。
【請求項97】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の56日目に、前記対象の血清中アルブミンレベルが約35g/L超のままである、請求項94に記載の方法。
【請求項98】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの投与後の約5週間以内に、前記対象の血清中アルブミンレベルが約5g/L分上げられる、請求項41に記載の方法。
【請求項99】
前記凝固プロファイルを評価するべく前記対象をモニタリングすることをさらに含む、請求項41に記載の方法。
【請求項100】
前記対象が、処置の前に血清中Dダイマーレベルの上昇を示している、請求項41に記載の方法。
【請求項101】
前記対象が、処置の前に血清中C反応性タンパク質(CRP)レベルの上昇を示している、請求項41に記載の方法。
【請求項102】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、最頻投与で約4週間に1回の頻度で前記対象に投与される請求項1乃至101のいずれかに記載の方法。
【請求項103】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、最頻投与で約8週間に1回の頻度で前記対象に投与される請求項102に記載の方法。
【請求項104】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、最頻投与で約12週間に1回の頻度で前記対象に投与される請求項103に記載の方法。
【請求項105】
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、最頻投与で約16週間に1回の頻度で前記対象に投与される請求項104に記載の方法。
【請求項106】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントが、IL−6を発現する疾病部位の検出のために診断上有効な量で投与される、請求項1乃至40のいずれかに記載の方法。
【請求項107】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントが、IL−6を発現する疾病部位における抗体の検出を促進する放射性核種、蛍光体、または他の検出可能な標識に、直接または間接に結合される、請求項106に記載の方法。
【請求項108】
IL−6を発現する腫瘍または転移を検出するために使用される、請求項106に記載の方法。
【請求項109】
IL−6を発現する細胞に関連する炎症部位の存在を検出するために使用される、請求項106に記載の方法。
【請求項110】
その結果が、適切な治療レジメンの設計を促進するために使用される、請求項106に記載の方法。
【請求項111】
前記治療レジメンは、放射線治療、化学療法またはそれらの組み合わせを含む、請求項106に記載の方法。
【請求項112】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントが、他の治療薬とともに同時投与され、前記他の治療薬は、化学療法薬剤、スタチン、サイトカイン、免疫抑制剤、遺伝子治療薬剤、抗凝固薬、抗悪液質剤、抗衰弱剤、抗疲労剤、抗発熱剤、抗悪心薬、制吐薬、IL−6アンタゴニスト、細胞毒性薬、鎮痛薬、解熱剤、抗炎症剤、抗生物質、抗ウイルス剤、抗サイトカイン剤、他の治療薬剤、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項1乃至101のいずれかに記載の方法。
【請求項113】
前記化学療法薬剤が、VEGFアンタゴニスト、EGFRアンタゴニスト、プラチン、タキソール、イリノテカン、5−フルオロウラシル、ゲムシタビン、リューコボリン、ステロイド、シクロホスファミド、メルファラン、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ムスチン、チロシンキナーゼ阻害剤、放射線治療、性ホルモンアンタゴニスト、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、PDGFアンタゴニスト、TNFアンタゴニスト、IL−1アンタゴニスト、インターロイキン、IL−12、IL−2、IL−12Rアンタゴニスト、毒素複合体モノクローナル抗体、腫瘍抗原特異的モノクローナル抗体、Erbitux(商標)、Avastin(商標)、ペルツズマブ、抗CD20抗体、Rituxan(登録商標)、オクレリズマブ、オファツムマブ、DXL625、Herceptin(登録商標)、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項112に記載の方法。
【請求項114】
前記抗凝固薬が、アブシキシマブ(レオプロ(商標))、アセノクマロール、アンチトロンビンIII、アルガトロバン、アスピリン、ビバリルジン(Angiomax(商標))、クロピドグレル、ダビガトラン、ダビガトランエテキシレート(プラダキサ(商標)/ Pradax(商標))、デシルジン(Revasc(商標)/Iprivask(商標))、ジピリダモール、エプチフィバチド(Integrilin(商標))、フォンダパリヌクス、ヘパリン、ヒルジン、イドラパリナックス、レピルジン(レフルダン(商標))、低分子量ヘパリン、メラガトラン、フェニンジオン、フェンプロクモン、チクロピジン、チロフィバン(Aggrastat(商標))、ワルファリン、キシメラガトラン、キシメラガトラン(Exanta(商標)/Exarta(商標))、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項112に記載の方法。
【請求項115】
前記スタチンが、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項112に記載の方法。
【請求項116】
前記他の治療薬が、腫瘍壊死因子α、インターフェロンγ、インターロイキン1α、インターロイキン1β、インターロイキン6、タンパク質分解誘導因子、白血病阻害因子、またはそれらの任意の組み合わせを含む因子のアンタゴニストである、請求項112に記載の方法。
【請求項117】
前記抗悪液質剤が、カナビス、ドロナビノール(マリノール(商標))、ナビロン(セサメット)、カンナビジオール、カンナビクロメン、テトラヒドロカンナビノール、サティベックス、酢酸メゲストロール、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項112に記載の方法。
【請求項118】
前記抗悪心薬または前記制吐薬が、5−HT3受容体アンタゴニスト、アジュワイン、アリザプリド、抗コリン薬、抗ヒスタミン薬、アプレピタント、ベンゾジアゼピン、カンナビクロメン、カンナビジオール、カンナビノイド、カナビス、カソピタント、クロルプロマジン、シクリジン、デキサメタゾン、デキサメタゾン、ジメンヒドリナート(グラボル(商標))、ジフェンヒドラミン、ドラセトロン、ドンペリドン、ドーパミンアンタゴニスト、ドキシラミン、ドロナビノール(マリノール(商標))、ドロペリドール、エメトロール、ショウガ、グラニセトロン、ハロペリドール、ヒドロキシジン、ヒヨスチン、ロラゼパム、メクリジン、メトクロプラミド、ミダゾラム、ムシモール、ナビロン(セサメット)、NK1受容体アンタゴニスト、オンダンセトロン、パロノセトロン、ペパーミント、フェネルガン、プロクロルペラジン、プロマコット(Promacot)、プロメタジン、ペンタジン、プロポフォール、サティベックス、テトラヒドロカンナビノール、トリメトベンズアミド、トロピセトロン、ナンドロロン、スチルベストロール、サリドマイド、レナリドマイド、グレリンアゴニスト、ミオスタチンアンタゴニスト、抗ミオスタチン抗体、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、アンジオテンシンAIIアンタゴニスト、β2アドレナリン受容体アゴニスト、β3アドレナリン受容体アゴニスト、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項112に記載の方法。
【請求項119】
前記他の治療薬剤が、タモキシフェン、BCL−2アンタゴニスト、エストロゲン、ビスフォスフォネート、テリパラチド、ストロンチウムラネレート、アレンドロネートナトリウム(フォサマックス)、リセドロネート(アクトネル)、ラロキシフェン、イバンドロネート(ボニバ)、オバトクラックス、ABT−263、ゴシポール、ゲフィチニブ、上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤、エルロチニブ、上皮成長因子受容体阻害剤、ソラレン、トリオキシサレン、メトキサレン、ベルガプテン、レチノイド、エトレチナート、アシトレチン、インフリキシマブ(レミケード(登録商標))、アダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、ゼナパックス(商標)、シクロスポリン、メトトレキサート、顆粒球コロニー刺激因子、フィルグラスチム、レノグラスチム、ニューポジェン、ニューラスタ、2−アリールプロピオン酸、アセクロフェナク、アセメタシン、アセチルサリチル酸(アスピリン)、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アモキシプリン、アンピロン、アリールアルカン酸、アザプロパゾン、ベノリレート、ベノキサプロフェン、ブロムフェナク、カルプロフェン、セレコキシブ、コリンマグネシウムサリチル酸、クロフェゾン、COX−2阻害剤、デクスイブプロフェン、デクスケトプロフェン、ジクロフェナク、ジフルニサル、ドロキシカム、エテンザミド、エトドラク、エトリコキシブ、ファイスラミン(Faislamine)、フェナム酸、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェナム酸、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、インドメタシン、インドプロフェン、ケブゾン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、サリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メタミゾール、サリチル酸メチル、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、N−アリールアントラニル酸、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシカム、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェナゾン、フェニルブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プロフェン類、プログルメタシン、ピラゾリジン誘導体、ロフェコキシブ、サリチルサリチル酸、サリチルアミド、サリチル酸塩、スルフィンピラゾン、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸、トルフェナム酸、トルメチン、およびバルデコキシブを含み、
抗生物質は、アミカシン、アミノグリコシド、アモキシシリン、アンピシリン、アンサマイシン、アルスフェナミン、アジスロマイシン、アズロシリン、アズトレオナム、バシトラシン、カルバセフェム、カルバペネム、カルベニシリン、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファロシン、セファロチン、セファマンドール、セファゾリン、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトビプロール、セフトリアキソン、セフロキシム、セファロスポリン、クロラムフェニコール、シラスタチン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、クロキサシリン、コリスチン、コトリモキサゾール、ダルフォプリスチン、デメクロサイクリン、ジクロキサシリン、ジリスロマイシン、ドリペネム、ドキシサイクリン、エノキサシン、エルタペネム、エリスロマイシン、エタンブトール、フルクロキサシリン、ホスホマイシン、フラゾリドン、フシジン酸、ガチフロキサシン、ゲルダナマイシン、ゲンタマイシン、糖ペプチド、ハービマイシン、イミペネム、イソニアジド、カナマイシン、レボフロキサシン、リンコマイシン、リネゾリド、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、マクロライド、マフェニド、メロペネム、メチシリン、メトロニダゾール、メズロシリン、ミノサイクリン、モノバクタム、モキシフロキサシン、ムピロシン、ナフシリン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ニトロフラントイン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキサシリン、オキシテトラサイクリン、パロモマイシン、ペニシリン、ペニシリン、ピペラシリン、プラテンシマイシン、ポリミキシンB、ポリペプチド、プロントシル、ピラジナミド、キノロン、キヌプリスチン、リファンピシン、リファンピン、ロキシスロマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルイミド、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、スルホンアミド、テイコプラニン、テリスロマイシン、テトラサイクリン、テトラサイクリン類、チカルシリン、チニダゾール、トブラマイシン、トリメトプリム、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、トリアセチルオレアンドマイシン、トロバフロキサシン、およびバンコマイシンを含み、
活性剤はまた、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、コルチコステロイド、コルチゾール、酢酸コルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、グルココルチコイド、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ステロイド、およびトリアムシノロンを含み、
抗ウイルス剤は、アバカビル、アシクロビル(aciclovir)、アシクロビル(acyclovir)、アデフォビル、アマンタジン、アンプレナビル、抗レトロウイルス薬の固定用量の組み合わせ、抗レトロウイルス相乗的エンハンサー(antiretroviral synergistic enhancer)、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ブリブジン、シドフォビル、コンビビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフュービルタイド、エンテカビル、エントリーインヒビダー、ファムシクロビル、ホミビルセン、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、ホスホネット、フュージョン阻害剤、ガンシクロビル、ガーダシル、イバシタビン、イドクスウリジン、イミキモド、イムノビル、インジナビル、イノシン、インテグラーゼ阻害剤、インターフェロン、I型インターフェロン、II型インターフェロン、III型インターフェロン型、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、MK−0518、モロキシジン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネクサバール、ヌクレオシド類似体、オセルタミビル、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、プロテアーゼ阻害剤、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、サキナビル、スタブジン、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビル、ジドブジン、またはそれらの任意の組み合わせを含む、
請求項112に記載の方法。
【請求項120】
前記細胞毒性薬、化学療法薬剤、または免疫抑制剤が、1−デヒドロテストステロン、1−メチルニトロソ尿素、5−フルオロウラシル、6−メルカプトプリン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、アバタセプト、アブラキサン、アシトレチン、アクラルビシン、アクチニウム−225(225Ac)、アクチノマイシン、アダリムマブ、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、アフェリモマブ、アフリベルセプト、アフツズマブ(Afutuzumab)、アレファセプト、アリトレチノイン、スルホン酸アルキル、アルキル化剤、アルトレタミン、アルボシジブ、アミノレブリン酸/メチルアミノレブリン酸、アミノプテリン、アミノプテリン、アムルビシン、アムサクリン、アムサクリン、アナグレリド、アナキンラ、アントラセネディオン、アントラサイクリン、アントラサイクリン、アントラサイクリン、アントラマイシン(AMC)、抗有糸分裂薬、抗生物質、抗CD20抗体、葉酸、抗リンパ球グロブリン、代謝拮抗剤、抗胸腺細胞グロブリン、三酸化ヒ素、アセリズマブ(aselizumab)、アスパラギナーゼ、アスパラギン除去剤、アスタチン−211(211At)、アトリズマブ、アトロリムマブ(Atorolimumab)、アトラセンタン、Avastin(商標)、アザシチジン、アザチオプリン、アゼラスチン、アジリジン、バシリキシマブ、BAYX抗体、ベラタセプト、ベリムマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベルチリムマブ、ベキサロテン、ビサントレン、ビスマス−213(213Bi)、ビスマス212(212Bi)、ブレオマイシン、ブレオマイシン、ブレオマイシン、BLyS抗体、ボルテゾミブ、ブスルファン、ブスルファン、カルシニューリン阻害剤、カリケアマイシン、カンプトテシン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン(パラプラチン)、カルボコン、カルミノマイシン、カルモフール、カルムスチン、カルムスチン(BSNU)、CAT抗体、CD11a抗体、CD147/Basigin抗体、CD154抗体、CD18抗体、CD20抗体、CD23抗体、CD3抗体、CD4抗体、CD40抗体、CD62L/L−セレクチン抗体、CD80抗体、CDK阻害剤、セデリズマブ、セレコキシブ、セルトリズペゴル、クロラムブシル、クロラムブシル、シクロスポリン、cis−ジクロロジアミン白金(II)(DDP)シスプラチン、クラドリビン、クレノリキシマブ、クロファラビン、コルチシン、補体成分C5抗体、銅67(67Cu)、コルチコステロイド、CTLA−4抗体、CTLA−4融合タンパク質、シクロフィリン阻害剤、シクロホスファミド、シタラビン、シタラビン、サイトカラシンB、細胞毒性リボヌクレアーゼ、ダカルバジン、ダクリズマブ、ダクチノマイシン、ダクチノマイシン(アクチノマイシンD)、ダウノルビシン、ダウノルビシン、ダウノルビシン(旧ダウノマイシン)、デシタビン、デフォロリムス(Deforolimus)、デメコルシン、デトルビシン、ジブロモマンニトール、ジエチルカルバマジン、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤、ジヒドロキシアントラセンジオン、ジフテリア毒素、DNAポリメラーゼ阻害剤、ドセタキセル、ドルリモマブアリトクス、ドルリキシズマブ、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、DXL625、エクリズマブ、エファリズマブ、エファプロキシラール、EGFRアンタゴニストは、エレスクロモル(elesclomol)、エラサミトルシン、エルシリモマブ(elsilimomab)、エメチン、エンドセリン受容体拮抗薬、エピポドフィロトキシン、エピルビシン、エポチロン、Erbitux(商標)、エルリズマブ(Erlizumab)、エストラムスチン、エタネルセプト、エチジウムブロマイド、エトグルシド、エトポシド、リン酸エトポシド、エベロリムス、ファラリモマブ、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、FKBP阻害剤、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フォントリズマブ、フォテムスチン、ガリキシマブ、ガリウム67(ガリウム)、ガンテネルマブ、ガビリモマブ(Gavilimomab)、ゲムシタビン、グルココルチコイド、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、グラミシジンD、グスペリムス、Herceptin(登録商標)、ヒドラジン、ヒドロキシウレア、低メチル化阻害剤、イダルビシン、イダルビシン、イホスファミド、IL−1アンタゴニスト、IL−1受容体拮抗薬、IL−12、IL−12抗体、IL−12R拮抗薬、IL−13抗体、IL−2、IL−2阻害剤、IL−2受容体/CD25抗体、IL−6抗体、メシル酸イマチニブ、免疫グロブリンE抗体、IMPデヒドロゲナーゼ阻害剤、インフリキシマブ、イノリモマブ、インテグリン抗体、インターフェロン抗体、インターフェロン、インターロイキン5抗体、インターロイキン6受容体抗体、インターロイキン、ヨウ素125(125I)、ヨウ素131(131I)、イピリムマブ、イリノテカン、イクサベピロン、ケリキシマブ、ラロタキセル、鉛212(212Pb)、レブリリズマブ、レフルノミド、レナリドマイド、レルデリムマブ(Lerdelimumab)、ロイコボリン、LFA−1抗体、リドカイン、リポキシゲナーゼ阻害剤、ロムスチン(CCNU)、ロニダミン、ルカントン、ルミリキシマブ、ルテチウム177(177Lu)、マクロライド、マンノスルファン、マスリモマブ、マソプロコール、メクロレタミン、メルファラン、メポリズマブ、メルカプトプリン、メテリムマブ、メトトレキサート、微小管重合阻害剤、微小管安定性エンハンサー、ミトラマイシン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、マイトマイシン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、モロリムマブ、mTOR阻害剤、ムロモナブ−CD3、ムスチン、ミコフェノール酸、ミトタン(O,P’−(DDD))、ナタリズマブ、ネダプラチン、ネレリモマブ(nerelimomab)、ニムスチン、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、ノルジヒドログアイアレチン酸、オブリメルセン、オクレリズマブ、オクレリズマブ、オズリモマブ、オファツムマブ、オラパリブ、オマリズマブ、オルタタキセル、オテリキシズマブ、オキサリプラチン、オキサリプラチン、パクリタキセル(タキソール)、パスコリズマブ(Pascolizumab)、PDGFアンタゴニスト、ペガスパルガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ホスホジエステラーゼ阻害剤、リン−32(32P)、ピメクロリムスアベチムス、ピラルビシン、ピキサントロン、プラチン類(platins)、プリカマイシン、ポリADPリボースポリメラーゼ阻害剤、ポルフィメルナトリウム(Porfimer sodium)、ポルフィリン誘導体、プレドニムスチン、プロカイン、プロカルバジン、プロカルバジン、プロプラノロール、プロテアソーム阻害剤、シュードモナス外毒素、シュードモナス毒素、プリン合成阻害剤、ピューロマイシン、ピリミジン合成阻害剤、放射性核種、放射線療法、ラルチトレキセド、ラニムスチン、レスリズマブ、レチノイドX受容体アゴニスト、レチノイド、レニウム186(186Re)、レニウム−188(188Re)、リボヌクレオチド還元酵素阻害薬、リシン、リロナセプト、Rituxan(登録商標)、ロベリズマブ(Rovelizumab)、ルビテカン、ルプリズマブ(Ruplizumab)、サマリウム−153(153Sm)、サトラプラチン、スカンジウム−47(47Sc)、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、セリシクリブ、セムスチン、性ホルモン拮抗薬、シプリズマブ、シロリムス、ステロイドアロマターゼ阻害剤、ステロイド類、ストレプトゾシン、ストレプトゾトシン、タクロリムス、タラポルフィン、タリズマブ、タキサン類、タキソール類、テガフール、テリモマブ・アリトクス(Telimomab aritox)、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テムシロリムス、テネリキシマブ、テニポシド、テプリズマブ、テリフルノミド、テセタキセル、テストラクトン、テトラカイン、サリドマイド、チオエパ(thioepa)、クロラムブシル、チオプリンチオグアニン、チオテパ(ThioTEPA)、チミジル酸シンターゼ阻害剤、チアゾフリン、チピファルニブ、T−リンパ球抗体、TNF拮抗薬、TNF抗体、TNF融合タンパク質は、TNF受容体融合タンパク質を、TNF−α阻害剤、トシリズマブ、トポイソメラーゼ阻害剤、トポテカン、トラリズマブ、トラベクテジン、トレメリムマブ、トレオスルファ、トレチノイン、トリアゼネス(triazenes)、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、四硝酸トリプラチン、トロフォスファミド、腫瘍抗原特異的モノクローナル抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、ウラムスチン、ウステキヌマブ、バルルビシン、バルルビシン、バパリキシマブ(vapaliximab)、VEGFアンタゴニスト、ベパリモマブ(vepalimomab)、ビシリズマブ(visilizumab)、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンカアルカロイド、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、イットリウム88(88Y)、イットリウム90(90Y)、ザノリムマブ、ジレウトン、ジラリムマブ(Ziralimumab)、ゾリモマブ・アリトクス(Zolimomab aritox)、ゾルビシン、ゾタロリムス、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項112に記載の方法。
【請求項121】
前記他の活性剤は、1つの因子に対する、アゴニスト、アンタゴニスト、または調節因子の1以上であって、前記1つの因子は、TNF−α、IL−2、IL−4、IL−6、IL−10、IL−12、IL−13、IL−18、IFN−α、IFN−γ、BAFF、CXCL13、IP−10、VEGF、EPO、EGF、HRG、肝細胞成長因子(HGF)、ヘプシジン、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項112に記載の方法。
【請求項122】
前記IL−6アンタゴニストは、抗IL−6抗体またはそのフラグメント、アンチセンスの核酸、ポリペプチド、小分子、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項112に記載の方法。
【請求項123】
前記アンチセンス核酸は、IL−6、IL−6受容体α、gp130、p38MAPキナーゼ、JAK1、JAK2、JAK3、またはSYKをコードする配列の少なくとも約10ヌクレオチドを含む、請求項122に記載の方法。
【請求項124】
前記IL−6アンタゴニストは、抗IL−6抗体である、請求項122に記載の方法。
【請求項125】
前記アンチセンス核酸は、DNA、RNA、ペプチド核酸、ロックされた核酸、モルホリノ(ホスホロジアミデートモルホリノオリゴ)、グリセロール核酸、トレオース核酸、またはそれらの任意の組み合わせを含み、
前記抗IL−6抗体またはそのフラグメントは、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、Ab36、これらのいずれかのIL−6結合フラグメント、これらのいずれかの変異体、またはそれらの任意の組み合わせを含む請求項122に記載の方法。
【請求項126】
前記IL−6アンタゴニストは、IL−6、IL−6受容体α、gp130、p38MAPキナーゼ、JAK1、JAK2、JAK3、またはSYKからなる群から選択された配列を有するポリペプチドのフラグメントを含む、請求項122に記載の方法。
【請求項127】
前記フラグメントが、少なくとも40アミノ酸の長さである、請求項126に記載の方法。
【請求項128】
前記IL−6アンタゴニストは、可溶性のIL−6、IL−6受容体α、gp130、p38MAPキナーゼ、JAK1、JAK2、JAK3、SYKまたはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項122に記載の方法。
【請求項129】
前記IL−6アンタゴニストは、半減期を長期化する成分(half−life increasing moiety)に結合されている、請求項112に記載の方法。
【請求項130】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、1種以上の前記他の治療薬に直接または間接に結合されている、請求項112乃至129のいずれかに記載の方法。
【請求項131】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、検出可能な標識に直接または間接に結合されている、請求項1乃至101のいずれかに記載の方法。
【請求項132】
前記検出可能な標識は、蛍光色素、発光物質、放射性物質、化学発光部分、ストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、放射性物質、酵素、基質、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、ローダミン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ウンベリフェロン、ジクロロトリアジニルアミン、フィコエリスリン、塩化ダンシル、ルミノール、ルシフェリン、エクオリン、ヨウ素125(125I)、炭素14(14C)、硫黄35(35S)、トリチウム(3H)、リン32(32P)、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項131に記載の方法。
【請求項133】
前記Ab1抗体は、前記Ab1抗体をコードする1以上の核酸の形態で前記対象に投与される、請求項1乃至30および34乃至128のいずれかに記載の方法。
【請求項134】
前記1以上の核酸は、ウイルス、リポソーム、カチオン脂質複合体、カチオン性ポリマー複合体、またはナノ粒子複合体としてレシピエントに導入される、請求項133に記載の方法。
【請求項135】
前記1以上の核酸は、酵母またはヒト選好コドンから構成される、請求項133に記載の方法。
【請求項136】
前記1以上の核酸は、ベクターから構成される、請求項133に記載の方法。
【請求項137】
前記ベクターは、プラスミドまたは組換えウイルスベクターである、請求項136に記載の方法。
【請求項138】
前記1以上の核酸は、配列番号723および配列番号700;配列番号701および配列番号703;配列番号705および配列番号707;配列番号720および配列番号724;ならびに配列番号10および配列番号11の軽鎖および重鎖ポリヌクレオチド配列を含む、請求項133に記載の方法。
【請求項139】
前記Ab1抗体が、
(a)配列番号709および配列番号657;配列番号702および配列番号704;配列番号706および配列番号708;配列番号20および配列番号19;または配列番号2および配列番号3を含む軽鎖および重鎖ポリペプチドと、
(b)前記(a)のポリペプチドのいずれかと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するポリペプチドと、
(c)配列番号723および配列番号700;配列番号701および配列番号703;配列番号705および配列番号707;配列番号720および配列番号724;ならびに配列番号10および配列番号11の重鎖および軽鎖のポリヌクレオチド配列のいずれかと、中等度または高度にストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドと、
(d)配列番号723および配列番号700;配列番号701および配列番号703;配列番号705および配列番号707;配列番号720および配列番号724;ならびに配列番号10および配列番号11の重鎖および軽鎖のポリヌクレオチド配列のいずれかと、少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するポリヌクレオチドと、
(e)前記(c)または(d)のポリヌクレオチドのいずれかによってコードされるポリペプチド
を含む、請求項1乃至138のいずれかに記載の方法。
【請求項140】
Ab1抗体および他の治療用化合物を含む治療用組成物であって、
前記Ab抗体は、
配列番号709と少なくとも75%の同一性を有するポリペプチド、配列番号723のポリヌクレオチドと少なくとも75%の同一性を有するポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、配列番号723に対する逆相補的配列を有するポリヌクレオチドと中等度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、または配列番号723に対する逆相補的配列を有するポリヌクレオチドと高度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドを含む軽鎖ポリペプチドと、
配列番号657と少なくとも75%の同一性を有するポリペプチド、配列番号700のポリヌクレオチドと少なくとも75%の同一性を有するポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、配列番号700に対する逆相補的配列を有するポリヌクレオチドと中等度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、または配列番号700に対する逆相補的配列を有するポリヌクレオチドと高度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドを含む重鎖ポリペプチド
を含み、
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、IL−6に特異的に結合し、IL−6に関連する1以上の活性を拮抗し、
前記他の治療用化合物は、化学療法薬剤、スタチン、サイトカイン、遺伝子治療薬剤、抗凝固薬、抗悪液質剤、抗衰弱剤、抗疲労剤、抗発熱剤、抗悪心薬、制吐薬、IL−6アンタゴニスト、細胞毒性薬、他の治療用化合物、またはそれらの任意の組み合わせを含む、組成物。
【請求項141】
軽鎖ポリペプチドは、配列番号709の軽鎖フレームワーク領域配列に対して軽鎖フレームワーク領域内の1以上の置換を含む、請求項140に記載の組成物。
【請求項142】
前記軽鎖フレームワーク領域内の1以上の置換は、ドナー配列の対応する位置の配列での置換であり、
前記ドナー配列は、配列番号2;ヒト、ウサギ、または非ヒトの霊長類の軽鎖配列;およびAb2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、またはAb36のいずれかの軽鎖であり、
前記置換の結果、1以上のアミノ酸の置換、挿入、および/または欠失が生じ、
前記対応する位置は、配列番号709のフレームワーク領域と前記ドナー配列との配列アライメントによって決定される、請求項141に記載の組成物。
【請求項143】
前記軽鎖ポリペプチドは、配列番号657の重鎖フレームワーク領域配列に対して重鎖フレームワーク領域内の1以上の置換を含む、請求項142に記載の組成物。
【請求項144】
前記重鎖フレームワーク領域内の1以上の置換は、ドナー配列の対応する位置の配列での置換であり、
前記ドナー配列は、配列番号3;ヒト、ウサギ、または非ヒトの霊長類の重鎖配列;およびAb2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、またはAb36のいずれかの重鎖であり、
前記置換の結果、1以上のアミノ酸の置換、挿入、および/または欠失が生じ、
前記対応する位置は、配列番号657のフレームワーク領域と前記ドナー配列との配列アライメントによって決定される、請求項143に記載の組成物。
【請求項145】
前記軽鎖ポリペプチドは、1以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドを含み、
前記1以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドは、
配列番号4と少なくとも72.7%の同一性(11アミノ酸中少なくとも8個が同一)を有する軽鎖CDR1、
配列番号5と少なくとも85.7%の同一性(7アミノ酸中少なくとも6個が同一)を有する軽鎖CDR2、
配列番号6と少なくとも50%の同一性(12アミノ酸中少なくとも6個が同一)を有する軽鎖CDR3、
配列番号4と少なくとも90.9%の類似性(11アミノ酸中少なくとも10個が類似)を有する軽鎖CDR1、
配列番号5と少なくとも100%の類似性(7アミノ酸中少なくとも7個が類似)を有する軽鎖CDR2、または
配列番号6と少なくとも66.6%の類似性(12アミノ酸中少なくとも8個が類似)を有する軽鎖CDR3を含み、
前記重鎖ポリペプチドは、1以上のAb1重鎖CDRポリペプチドを含み、
前記1以上のAb1重鎖CDRポリペプチドは、
配列番号7と少なくとも80%の同一性(5アミノ酸中少なくとも4個が同一)を有する重鎖CDR1、
配列番号120と少なくとも50%の同一性(16アミノ酸中少なくとも8個が同一)を有する重鎖CDR2、
配列番号9と少なくとも33.3%の同一性(12アミノ酸中少なくとも4個が同一)を有する重鎖CDR3、
配列番号7と少なくとも100%の類似性(5アミノ酸中少なくとも5個が類似)を有する重鎖CDR1、
配列番号120と少なくとも56.2%の類似性(16アミノ酸中少なくとも9個が類似)を有する重鎖CDR2、または
配列番号9と少なくとも50%の類似性(12アミノ酸中少なくとも6個が類似)を有する重鎖CDR3を含む、請求項140乃至144のいずれかに記載の組成物。
【請求項146】
前記軽鎖ポリペプチドは、1以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドを含み、
前記1以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドは、
配列番号4と少なくとも81.8%の同一性(11アミノ酸中少なくとも9個が同一)を有する軽鎖CDR1、
配列番号5と少なくとも71.4%の同一性(7アミノ酸中少なくとも5個が同一)を有する軽鎖CDR2、または
配列番号6と少なくとも83.3%の同一性(12アミノ酸中少なくとも10個が同一)を有する軽鎖CDR3を含み、
前記重鎖ポリペプチドは、1以上のAb1重鎖CDRポリペプチドを含み、
前記1以上のAb1重鎖CDRポリペプチドは、
配列番号7と少なくとも60%の同一性(5アミノ酸中少なくとも3個が同一)を有する重鎖CDR1、
配列番号120と少なくとも87.5%の同一性(16アミノ酸中少なくとも14個が同一)を有する重鎖CDR2、または
配列番号9と少なくとも83.3%の同一性(12アミノ酸中少なくとも10個が同一)を有する重鎖CDR3を含む、請求項140乃至144のいずれかに記載の組成物。
【請求項147】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、少なくとも2つの前記軽鎖CDRポリペプチドおよび少なくとも2つの前記重鎖CDRポリペプチドを含む、請求項145または146に記載の組成物。
【請求項148】
Ab1抗体および他の治療用化合物を含む治療用組成物であって、
前記Ab1抗体は、2以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドと、2以上のAb1重鎖CDRポリペプチドとを含み、
前記2以上のAb1軽鎖CDRポリペプチドは、
配列番号4と少なくとも72.7%の同一性(11アミノ酸中少なくとも8個が同一)を有する軽鎖CDR1、
配列番号5と少なくとも85.7%の同一性(7アミノ酸中少なくとも6個が同一)を有する軽鎖CDR2、または
配列番号6と少なくとも50%の同一性(12アミノ酸中少なくとも6個が同一)を有する軽鎖CDR3を含み、
前記2以上のAb1重鎖CDRポリペプチドは、
配列番号7と少なくとも80%の同一性(5アミノ酸中少なくとも4個が同一)を有する重鎖CDR1、
配列番号120と少なくとも50%の同一性(16アミノ酸中少なくとも8個が同一)を有する重鎖CDR2、または
配列番号9と少なくとも33.3%の同一性(12アミノ酸中少なくとも4個が同一)を有する重鎖CDR3を含み、
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、IL−6に特異的に結合し、IL−6に関連する1以上の活性を拮抗し、
前記他の治療用化合物は、化学療法薬剤、スタチン、サイトカイン、遺伝子治療薬剤、抗凝固薬、抗悪液質剤、抗衰弱剤、抗疲労剤、抗発熱剤、抗悪心薬、制吐薬、IL−6アンタゴニスト、細胞毒性薬、他の治療用化合物、またはそれらの任意の組み合わせを含む、組成物。
【請求項149】
Ab1抗体および他の治療用化合物を含む治療用組成物であって、
前記Ab1抗体は、
配列番号4と少なくとも90.9%の類似性(11アミノ酸中少なくとも10個が類似)を有する軽鎖CDR1、
配列番号5と少なくとも100%の類似性(7アミノ酸中少なくとも7個が類似)を有する軽鎖CDR2、または
配列番号6と少なくとも66.6%の類似性(12アミノ酸中少なくとも8個が類似)を有する軽鎖CDR3を含み、
2以上のAb1重鎖CDRポリペプチドは、
配列番号7と少なくとも100%の類似性(5アミノ酸中少なくとも5個が類似)を有する重鎖CDR1、
配列番号120と少なくとも56.2%の類似性(16アミノ酸中少なくとも9個が類似)を有する重鎖CDR2、または
配列番号9と少なくとも50%の類似性(12アミノ酸中少なくとも6個が類似)を有する重鎖CDR3を含み、
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、IL−6に特異的に結合し、IL−6に関連する1以上の活性を拮抗し、
前記他の治療用化合物は、化学療法薬剤、スタチン、サイトカイン、遺伝子治療薬剤、抗凝固薬、抗悪液質剤、抗衰弱剤、抗疲労剤、抗発熱剤、抗悪心薬、制吐薬、IL−6アンタゴニスト、細胞毒性薬、他の治療用化合物、またはそれらの任意の組み合わせを含む、組成物。
【請求項150】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、前記軽鎖CDR1、前記軽鎖CDR3、前記重鎖CDR2、および前記重鎖CDR3を含む、請求項148または149に記載の組成物。
【請求項151】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、前記軽鎖CDR1、前記軽鎖CDR2、前記軽鎖CDR3、前記重鎖CDR1、前記重鎖CDR2、および前記重鎖CDR3を含む、請求項148または149に記載の組成物
【請求項152】
前記軽鎖および重鎖CRDポリペプチドは、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、scFv、IgNAR、SMIP、ラクダ抗体(camelbody)、またはナノ抗体(nanobody)を含む抗体または抗体フラグメントから構成される、請求項144乃至147のいずれかに記載の組成物。
【請求項153】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントの可変軽鎖および重鎖領域におけるフレームワーク領域(FR)1、2、3および4はヒトFRであり、
前記ヒトFRは、未改変のものか、最大2または3個のヒトFR残基をそれぞれ配列番号2および配列番号3の親ウサギ抗体の軽鎖または重鎖における対応するFR残基で置換することによって改変したもののいずれかであり、
前記ヒト軽鎖FR1、2、および3は、ヒト生殖細胞系抗体配列のライブラリまたはデータベースから選択されたヒト可変軽鎖抗体配列に由来するものであって、該選択は、FR1の開始端からFR3の終端まで延在する配列番号2の親ウサギ抗体軽鎖の部分配列に対する、(前記ライブラリまたはデータベースに含まれる他のヒト生殖細胞系配列と比較して)高いレベルの相同性に基づいて行われ、
前記ヒト軽鎖FR4は、ヒト生殖細胞系抗体配列のライブラリまたはデータベースから選択されたヒト可変軽鎖抗体配列に由来するものであって、該選択は、配列番号2に含まれる親ウサギ抗体軽鎖FR4の配列に対する、(前記ライブラリまたはデータベースに含まれる他のヒト生殖細胞系配列と比較して)高いレベルの相同性に基づいて行われ、
前記ヒト重鎖FR1、2、および3は、ヒト生殖細胞系抗体配列のライブラリまたはデータベースから選択されたヒト可変重鎖抗体配列に由来するものであって、該選択は、FR1の開始端からFR3の終端まで延在する配列番号3の親ウサギ抗体軽鎖の部分配列に対する、(前記ライブラリまたはデータベースに含まれる他のヒト生殖細胞系配列と比較して)高いレベルの相同性に基づいて行われ、
前記ヒト重鎖FR4は、ヒト生殖細胞系抗体配列のライブラリまたはデータベースから選択されたヒト可変重鎖抗体配列に由来するものであって、該選択は、配列番号3に含まれる親ウサギ抗体重鎖FR4の配列に対する、(前記ライブラリまたはデータベースに含まれる他のヒト生殖細胞系配列と比較して)高いレベルの相同性に基づいて行われる、
請求項148乃至151のいずれかに記載の組成物。
【請求項154】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、健康なヒト対象において少なくとも約22日の生体内半減期を有する、請求項140乃至153のいずれかに記載の組成物。
【請求項155】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、健康なヒト対象において少なくとも約25日の生体内半減期を有する、請求項140乃至153のいずれかに記載の組成物。
【請求項156】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、健康なヒト対象において少なくとも約30日の生体内半減期を有する、請求項140乃至153のいずれかに記載の組成物。
【請求項157】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、約50ピコモル未満のIL−6に対する結合親和性(Kd)と、10−4S−1以下のIL−6からの解離速度(Koff)を有する、請求項140乃至156のいずれかに記載の組成物。
【請求項158】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、基本的に配列番号702および配列番号704のポリペプチドからなるものであるか、または配列番号2および配列番号3のポリペプチドからなる抗IL−6抗体と同じ、無傷のヒトIL−6ポリペプチドまたはそのフラグメント上の同じ線状または立体構造エピトープに特異的に結合し、および/または同じ線状または立体構造エピトープに対する結合について競合する、請求項140乃至157のいずれかに記載の組成物。
【請求項159】
前記無傷のヒトIL−6ポリペプチドまたはそのフラグメント上の前記同じ線状または立体構造エピトープに対する結合、および/または前記同じ線状または立体構造エピトープに対する結合についての競合は、重複直鎖ポリペプチドフラグメントを用いたエピトープマッピングにより確実にされ、前記重複直鎖ポリペプチドフラグメントは、天然のヒトIL−6ポリペプチドの完全長にわたっており、配列番号1の37番目−51番目のアミノ酸残基、70番目−84番目のアミノ酸残基、169番目−183番目のアミノ酸残基、31番目−45番目のアミノ酸残基、および/または58番目−72番目のアミノ酸残基を包含するものから選択されたIL−6フラグメントから構成された1以上の残基を含む、請求項158に記載の組成物。
【請求項160】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、脱グリコシル化されたものである、請求項140乃至159のいずれかに記載の組成物。
【請求項161】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、エフェクター機能、半減期、タンパク質分解、および/またはグリコシル化を変更するべく改変されたFc領域を含む、請求項140乃至160のいずれかに記載の組成物。
【請求項162】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、ヒト抗体、ヒト化抗体、一本鎖抗体、またはキメラ抗体である、請求項140乃至161のいずれかに記載の組成物。
【請求項163】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv、またはscFVを含んでいる、請求項140乃至162のいずれかに記載の組成物。
【請求項164】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、ヒトFcをさらに含む、請求項140乃至163のいずれかに記載の組成物。
【請求項165】
前記ヒトFcは、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4は、IgG5、IgG6、IgG7、IgG8、IgG9、IgG10、IgG11、IgG12、IgG13、IgG14、IgG15、IgG16、IgG17、IgG18またはIgG19のいずれかに由来する、請求項164に記載の組成物。
【請求項166】
前記1以上のIL−6に関連する活性は、生体内活性であって、
前記生体内活性は、
血清中アルブミンの減少;C反応性タンパク質(「CRP」)レベルの上昇;疲労;発熱;食欲不振(食欲の低下);体重減少;悪液質;虚弱;グラスゴー予後スコア(「GPS」)の低下;血清中Dダイマーレベルの上昇;凝固プロファイルの異常;またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項140乃至165のいずれかに記載の組成物。
【請求項167】
前記1以上のIL−6に関連する活性の1以上が、体外活性であって、
前記体外活性は、
T1165細胞の増殖の刺激;IL−6Rに対するIL−6の結合;gp130シグナル伝達タンパク質の活性化(二量体化);IL−6/IL−6R/gp130多量体の形成;ヒトIL−6受容体を発現するように改変されたHepG2細胞によるハプトグロビン産生の刺激;またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項140乃至165のいずれかに記載の組成物。
【請求項168】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、組換え細胞から発現される、請求項140乃至167のいずれかに記載の組成物。
【請求項169】
前記細胞は、哺乳動物、酵母、細菌、昆虫細胞から選択されたものである、請求項168に記載の組成物。
【請求項170】
前記細胞は、酵母細胞である、請求項169に記載の組成物。
【請求項171】
前記細胞は、二倍体の酵母細胞である、請求項170に記載の組成物。
【請求項172】
前記酵母細胞は、ピチア属酵母である、請求項171に記載の組成物。
【請求項173】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントが、他の治療薬とともに同時投与され、前記他の治療薬は、化学療法薬剤、スタチン、サイトカイン、免疫抑制剤、遺伝子治療薬剤、抗凝固薬、抗悪液質剤、抗衰弱剤、抗疲労剤、抗発熱剤、抗悪心薬、制吐薬、IL−6アンタゴニスト、細胞毒性薬、鎮痛薬、解熱剤、抗炎症剤、抗生物質、抗ウイルス剤、抗サイトカイン剤、他の治療薬剤、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項140乃至172のいずれかに記載の組成物。
【請求項174】
前記化学療法薬剤が、VEGFアンタゴニスト、EGFRアンタゴニスト、プラチン、タキソール、イリノテカン、5−フルオロウラシル、ゲムシタビン、リューコボリン、ステロイド、シクロホスファミド、メルファラン、ビンカアルカロイド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ムスチン、チロシンキナーゼ阻害剤、放射線治療、性ホルモンアンタゴニスト、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、PDGFアンタゴニスト、TNFアンタゴニスト、IL−1アンタゴニスト、インターロイキン、IL−12、IL−2、IL−12Rアンタゴニスト、毒素複合体モノクローナル抗体、腫瘍抗原特異的モノクローナル抗体、Erbitux(商標)、Avastin(商標)、ペルツズマブ、抗CD20抗体、Rituxan(登録商標)、オクレリズマブ、オファツムマブ、DXL625、Herceptin(登録商標)、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項173に記載の組成物。
【請求項175】
前記抗凝固薬が、アブシキシマブ(レオプロ(商標))、アセノクマロール、アンチトロンビンIII、アルガトロバン、アスピリン、ビバリルジン(Angiomax(商標))、クロピドグレル、ダビガトラン、ダビガトランエテキシレート(プラダキサ(商標)/Pradax(商標))、デシルジン(Revasc(商標)/Iprivask(商標))、ジピリダモール、エプチフィバチド(Integrilin(商標))、フォンダパリヌクス、ヘパリン、ヒルジン、イドラパリナックス、レピルジン(レフルダン(商標))、低分子量ヘパリン、メラガトラン、フェニンジオン、フェンプロクモン、チクロピジン、チロフィバン(Aggrastat(商標))、ワルファリン、キシメラガトラン、キシメラガトラン(Exanta(商標)/Exarta(商標))、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項173に記載の組成物。
【請求項176】
前記スタチンが、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項173に記載の組成物。
【請求項177】
前記他の治療薬が、腫瘍壊死因子α、インターフェロンγ、インターロイキン1α、インターロイキン1β、インターロイキン6、タンパク質分解誘導因子、白血病阻害因子、またはそれらの任意の組み合わせを含む因子のアンタゴニストである、請求項173に記載の組成物。
【請求項178】
前記抗悪液質剤が、カナビス、ドロナビノール(マリノール(商標))、ナビロン(セサメット)、カンナビジオール、カンナビクロメン、テトラヒドロカンナビノール、サティベックス、酢酸メゲストロール、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項173に記載の組成物。
【請求項179】
前記抗悪心薬または前記制吐薬が、5−HT3受容体アンタゴニスト、アジュワイン、アリザプリド、抗コリン薬、抗ヒスタミン薬、アプレピタント、ベンゾジアゼピン、カンナビクロメン、カンナビジオール、カンナビノイド、カナビス、カソピタント、クロルプロマジン、シクリジン、デキサメタゾン、デキサメタゾン、ジメンヒドリナート(グラボル(商標))、ジフェンヒドラミン、ドラセトロン、ドンペリドン、ドーパミンアンタゴニスト、ドキシラミン、ドロナビノール(マリノール(商標))、ドロペリドール、エメトロール、ショウガ、グラニセトロン、ハロペリドール、ヒドロキシジン、ヒヨスチン、ロラゼパム、メクリジン、メトクロプラミド、ミダゾラム、ムシモール、ナビロン(セサメット)、NK1受容体アンタゴニスト、オンダンセトロン、パロノセトロン、ペパーミント、フェネルガン、プロクロルペラジン、プロマコット(Promacot)、プロメタジン、ペンタジン、プロポフォール、サティベックス、テトラヒドロカンナビノール、トリメトベンズアミド、トロピセトロン、ナンドロロン、スチルベストロール、サリドマイド、レナリドマイド、グレリンアゴニスト、ミオスタチンアンタゴニスト、抗ミオスタチン抗体、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、アンジオテンシンAIIアンタゴニスト、β2アドレナリン受容体アゴニスト、β3アドレナリン受容体アゴニスト、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項173に記載の組成物。
【請求項180】
前記他の治療薬剤が、タモキシフェン、BCL−2アンタゴニスト、エストロゲン、ビスフォスフォネート、テリパラチド、ストロンチウムラネレート、アレンドロネートナトリウム(フォサマックス)、リセドロネート(アクトネル)、ラロキシフェン、イバンドロネート(ボニバ)、オバトクラックス、ABT−263、ゴシポール、ゲフィチニブ、上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤、エルロチニブ、上皮成長因子受容体阻害剤、ソラレン、トリオキシサレン、メトキサレン、ベルガプテン、レチノイド、エトレチナート、アシトレチン、インフリキシマブ(レミケード(登録商標))、アダリムマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、ゼナパックス(商標)、シクロスポリン、メトトレキサート、顆粒球コロニー刺激因子、フィルグラスチム、レノグラスチム、ニューポジェン、ニューラスタ、2−アリールプロピオン酸、アセクロフェナク、アセメタシン、アセチルサリチル酸(アスピリン)、アルクロフェナク、アルミノプロフェン、アモキシプリン、アンピロン、アリールアルカン酸、アザプロパゾン、ベノリレート、ベノキサプロフェン、ブロムフェナク、カルプロフェン、セレコキシブ、コリンマグネシウムサリチル酸、クロフェゾン、COX−2阻害剤、デクスイブプロフェン、デクスケトプロフェン、ジクロフェナク、ジフルニサル、ドロキシカム、エテンザミド、エトドラク、エトリコキシブ、ファイスラミン(Faislamine)、フェナム酸、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェナム酸、フルノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、イブプロキサム、インドメタシン、インドプロフェン、ケブゾン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、サリチル酸マグネシウム、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メタミゾール、サリチル酸メチル、モフェブタゾン、ナブメトン、ナプロキセン、N−アリールアントラニル酸、オキサメタシン、オキサプロジン、オキシカム、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェナゾン、フェニルブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、ピルプロフェン、プロフェン類、プログルメタシン、ピラゾリジン誘導体、ロフェコキシブ、サリチルサリチル酸、サリチルアミド、サリチル酸塩、スルフィンピラゾン、スリンダク、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸、トルフェナム酸、トルメチン、およびバルデコキシブを含み、
抗生物質は、アミカシン、アミノグリコシド、アモキシシリン、アンピシリン、アンサマイシン、アルスフェナミン、アジスロマイシン、アズロシリン、アズトレオナム、バシトラシン、カルバセフェム、カルバペネム、カルベニシリン、セファクロル、セファドロキシル、セファレキシン、セファロシン、セファロチン、セファマンドール、セファゾリン、セフジニル、セフジトレン、セフェピム、セフィキシム、セフォペラゾン、セフォタキシム、セフォキシチン、セフポドキシム、セフプロジル、セフタジジム、セフチブテン、セフチゾキシム、セフトビプロール、セフトリアキソン、セフロキシム、セファロスポリン、クロラムフェニコール、シラスタチン、シプロフロキサシン、クラリスロマイシン、クリンダマイシン、クロキサシリン、コリスチン、コトリモキサゾール、ダルフォプリスチン、デメクロサイクリン、ジクロキサシリン、ジリスロマイシン、ドリペネム、ドキシサイクリン、エノキサシン、エルタペネム、エリスロマイシン、エタンブトール、フルクロキサシリン、ホスホマイシン、フラゾリドン、フシジン酸、ガチフロキサシン、ゲルダナマイシン、ゲンタマイシン、糖ペプチド、ハービマイシン、イミペネム、イソニアジド、カナマイシン、レボフロキサシン、リンコマイシン、リネゾリド、ロメフロキサシン、ロラカルベフ、マクロライド、マフェニド、メロペネム、メチシリン、メトロニダゾール、メズロシリン、ミノサイクリン、モノバクタム、モキシフロキサシン、ムピロシン、ナフシリン、ネオマイシン、ネチルマイシン、ニトロフラントイン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オキサシリン、オキシテトラサイクリン、パロモマイシン、ペニシリン、ペニシリン、ピペラシリン、プラテンシマイシン、ポリミキシンB、ポリペプチド、プロントシル、ピラジナミド、キノロン、キヌプリスチン、リファンピシン、リファンピン、ロキシスロマイシン、スペクチノマイシン、ストレプトマイシン、スルファセタミド、スルファメチゾール、スルファニルイミド、スルファサラジン、スルフイソキサゾール、スルホンアミド、テイコプラニン、テリスロマイシン、テトラサイクリン、テトラサイクリン類、チカルシリン、チニダゾール、トブラマイシン、トリメトプリム、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、トリアセチルオレアンドマイシン、トロバフロキサシン、およびバンコマイシンを含み、
活性剤はまた、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、コルチコステロイド、コルチゾール、酢酸コルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、グルココルチコイド、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ステロイド、およびトリアムシノロンを含み、
抗ウイルス剤は、アバカビル、アシクロビル(aciclovir)、アシクロビル(acyclovir)、アデフォビル、アマンタジン、アンプレナビル、抗レトロウイルス薬の固定用量の組み合わせ、抗レトロウイルス相乗的エンハンサー(antiretroviral synergistic enhancer)、アルビドール、アタザナビル、アトリプラ、ブリブジン、シドフォビル、コンビビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフュービルタイド、エンテカビル、エントリーインヒビダー、ファムシクロビル、ホミビルセン、ホスアンプレナビル、ホスカルネット、ホスホネット、フュージョン阻害剤、ガンシクロビル、ガーダシル、イバシタビン、イドクスウリジン、イミキモド、イムノビル、インジナビル、イノシン、インテグラーゼ阻害剤、インターフェロン、I型インターフェロン、II型インターフェロン、III型インターフェロン型、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、MK−0518、モロキシジン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネクサバール、ヌクレオシド類似体、オセルタミビル、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、プロテアーゼ阻害剤、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、サキナビル、スタブジン、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、ツルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロック、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビル、ジドブジン、またはそれらの任意の組み合わせを含む、
請求項173に記載の組成物。
【請求項181】
前記細胞毒性薬、化学療法薬剤、または免疫抑制剤が、1−デヒドロテストステロン、1−メチルニトロソ尿素、5−フルオロウラシル、6−メルカプトプリン、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、アバタセプト、アブラキサン、アシトレチン、アクラルビシン、アクチニウム−225(225Ac)、アクチノマイシン、アダリムマブ、アデノシンデアミナーゼ阻害剤、アフェリモマブ、アフリベルセプト、アフツズマブ(Afutuzumab)、アレファセプト、アリトレチノイン、スルホン酸アルキル、アルキル化剤、アルトレタミン、アルボシジブ、アミノレブリン酸/メチルアミノレブリン酸、アミノプテリン、アミノプテリン、アムルビシン、アムサクリン、アムサクリン、アナグレリド、アナキンラ、アントラセネディオン、アントラサイクリン、アントラサイクリン、アントラサイクリン、アントラマイシン(AMC)、抗有糸分裂薬、抗生物質、抗CD20抗体、葉酸、抗リンパ球グロブリン、代謝拮抗剤、抗胸腺細胞グロブリン、三酸化ヒ素、アセリズマブ(aselizumab)、アスパラギナーゼ、アスパラギン除去剤、アスタチン−211(211At)、アトリズマブ、アトロリムマブ(Atorolimumab)、アトラセンタン、Avastin(商標)、アザシチジン、アザチオプリン、アゼラスチン、アジリジン、バシリキシマブ、BAYX抗体、ベラタセプト、ベリムマブ、ベロテカン、ベンダムスチン、ベルチリムマブ、ベキサロテン、ビサントレン、ビスマス−213(213Bi)、ビスマス212(212Bi)、ブレオマイシン、ブレオマイシン、ブレオマイシン、BLyS抗体、ボルテゾミブ、ブスルファン、ブスルファン、カルシニューリン阻害剤、カリケアマイシン、カンプトテシン、カンプトテシン、カペシタビン、カルボプラチン(パラプラチン)、カルボコン、カルミノマイシン、カルモフール、カルムスチン、カルムスチン(BSNU)、CAT抗体、CD11a抗体、CD147/Basigin抗体、CD154抗体、CD18抗体、CD20抗体、CD23抗体、CD3抗体、CD4抗体、CD40抗体、CD62L/L−セレクチン抗体、CD80抗体、CDK阻害剤、セデリズマブ、セレコキシブ、セルトリズペゴル、クロラムブシル、クロラムブシル、シクロスポリン、cis−ジクロロジアミン白金(II)(DDP)シスプラチン、クラドリビン、クレノリキシマブ、クロファラビン、コルチシン、補体成分C5抗体、銅67(67Cu)、コルチコステロイド、CTLA−4抗体、CTLA−4融合タンパク質、シクロフィリン阻害剤、シクロホスファミド、シタラビン、シタラビン、サイトカラシンB、細胞毒性リボヌクレアーゼ、ダカルバジン、ダクリズマブ、ダクチノマイシン、ダクチノマイシン(アクチノマイシンD)、ダウノルビシン、ダウノルビシン、ダウノルビシン(旧ダウノマイシン)、デシタビン、デフォロリムス(Deforolimus)、デメコルシン、デトルビシン、ジブロモマンニトール、ジエチルカルバマジン、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤、ジヒドロキシアントラセンジオン、ジフテリア毒素、DNAポリメラーゼ阻害剤、ドセタキセル、ドルリモマブアリトクス、ドルリキシズマブ、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、DXL625、エクリズマブ、エファリズマブ、エファプロキシラール、EGFRアンタゴニストは、エレスクロモル(elesclomol)、エラサミトルシン、エルシリモマブ(elsilimomab)、エメチン、エンドセリン受容体拮抗薬、エピポドフィロトキシン、エピルビシン、エポチロン、Erbitux(商標)、エルリズマブ(Erlizumab)、エストラムスチン、エタネルセプト、エチジウムブロマイド、エトグルシド、エトポシド、リン酸エトポシド、エベロリムス、ファラリモマブ、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、FKBP阻害剤、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フォントリズマブ、フォテムスチン、ガリキシマブ、ガリウム67(ガリウム)、ガンテネルマブ、ガビリモマブ(Gavilimomab)、ゲムシタビン、グルココルチコイド、ゴリムマブ、ゴミリキシマブ、グラミシジンD、グスペリムス、Herceptin(登録商標)、ヒドラジン、ヒドロキシウレア、低メチル化阻害剤、イダルビシン、イダルビシン、イホスファミド、IL−1アンタゴニスト、IL−1受容体拮抗薬、IL−12、IL−12抗体、IL−12R拮抗薬、IL−13抗体、IL−2、IL−2阻害剤、IL−2受容体/CD25抗体、IL−6抗体、メシル酸イマチニブ、免疫グロブリンE抗体、IMPデヒドロゲナーゼ阻害剤、インフリキシマブ、イノリモマブ、インテグリン抗体、インターフェロン抗体、インターフェロン、インターロイキン5抗体、インターロイキン6受容体抗体、インターロイキン、ヨウ素125(125I)、ヨウ素131(131I)、イピリムマブ、イリノテカン、イクサベピロン、ケリキシマブ、ラロタキセル、鉛212(212Pb)、レブリリズマブ、レフルノミド、レナリドマイド、レルデリムマブ(Lerdelimumab)、ロイコボリン、LFA−1抗体、リドカイン、リポキシゲナーゼ阻害剤、ロムスチン(CCNU)、ロニダミン、ルカントン、ルミリキシマブ、ルテチウム177(177Lu)、マクロライド、マンノスルファン、マスリモマブ、マソプロコール、メクロレタミン、メルファラン、メポリズマブ、メルカプトプリン、メテリムマブ、メトトレキサート、微小管重合阻害剤、微小管安定性エンハンサー、ミトラマイシン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、マイトマイシン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、モロリムマブ、mTOR阻害剤、ムロモナブ−CD3、ムスチン、ミコフェノール酸、ミトタン(O,P’−(DDD))、ナタリズマブ、ネダプラチン、ネレリモマブ(nerelimomab)、ニムスチン、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、ノルジヒドログアイアレチン酸、オブリメルセン、オクレリズマブ、オクレリズマブ、オズリモマブ、オファツムマブ、オラパリブ、オマリズマブ、オルタタキセル、オテリキシズマブ、オキサリプラチン、オキサリプラチン、パクリタキセル(タキソール)、パスコリズマブ(Pascolizumab)、PDGFアンタゴニスト、ペガスパルガーゼ、ペメトレキセド、ペントスタチン、ペルツズマブ、ペキセリズマブ、ホスホジエステラーゼ阻害剤、リン−32(32P)、ピメクロリムスアベチムス、ピラルビシン、ピキサントロン、プラチン類(platins)、プリカマイシン、ポリADPリボースポリメラーゼ阻害剤、ポルフィメルナトリウム(Porfimer sodium)、ポルフィリン誘導体、プレドニムスチン、プロカイン、プロカルバジン、プロカルバジン、プロプラノロール、プロテアソーム阻害剤、シュードモナス外毒素、シュードモナス毒素、プリン合成阻害剤、ピューロマイシン、ピリミジン合成阻害剤、放射性核種、放射線療法、ラルチトレキセド、ラニムスチン、レスリズマブ、レチノイドX受容体アゴニスト、レチノイド、レニウム186(186Re)、レニウム−188(188Re)、リボヌクレオチド還元酵素阻害薬、リシン、リロナセプト、Rituxan(登録商標)、ロベリズマブ(Rovelizumab)、ルビテカン、ルプリズマブ(Ruplizumab)、サマリウム−153(153Sm)、サトラプラチン、スカンジウム−47(47Sc)、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター、選択的エストロゲン受容体モジュレーター、セリシクリブ、セムスチン、性ホルモン拮抗薬、シプリズマブ、シロリムス、ステロイドアロマターゼ阻害剤、ステロイド類、ストレプトゾシン、ストレプトゾトシン、タクロリムス、タラポルフィン、タリズマブ、タキサン類、タキソール類、テガフール、テリモマブ・アリトクス(Telimomab aritox)、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テムシロリムス、テネリキシマブ、テニポシド、テプリズマブ、テリフルノミド、テセタキセル、テストラクトン、テトラカイン、サリドマイド、チオエパ(thioepa)、クロラムブシル、チオプリンチオグアニン、チオテパ(ThioTEPA)、チミジル酸シンターゼ阻害剤、チアゾフリン、チピファルニブ、T−リンパ球抗体、TNF拮抗薬、TNF抗体、TNF融合タンパク質は、TNF受容体融合タンパク質を、TNF−α阻害剤、トシリズマブ、トポイソメラーゼ阻害剤、トポテカン、トラリズマブ、トラベクテジン、トレメリムマブ、トレオスルファ、トレチノイン、トリアゼネス(triazenes)、トリアジクオン、トリエチレンメラミン、四硝酸トリプラチン、トロフォスファミド、腫瘍抗原特異的モノクローナル抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、ウラムスチン、ウステキヌマブ、バルルビシン、バルルビシン、バパリキシマブ(vapaliximab)、VEGFアンタゴニスト、ベパリモマブ(vepalimomab)、ビシリズマブ(visilizumab)、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンカアルカロイド、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、イットリウム88(88Y)、イットリウム90(90Y)、ザノリムマブ、ジレウトン、ジラリムマブ(Ziralimumab)、ゾリモマブ・アリトクス(Zolimomab aritox)、ゾルビシン、ゾタロリムス、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項173に記載の組成物。
【請求項182】
前記他の活性剤は、1つの因子に対する、アゴニスト、アンタゴニスト、または調節因子の1以上であって、前記1つの因子は、TNF−α、IL−2、IL−4、IL−6、IL−10、IL−12、IL−13、IL−18、IFN−α、IFN−γ、BAFF、CXCL13、IP−10、VEGF、EPO、EGF、HRG、肝細胞成長因子(HGF)、ヘプシジン、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項173に記載の組成物。
【請求項183】
前記IL−6アンタゴニストは、抗IL−6抗体またはそのフラグメント、アンチセンスの核酸、ポリペプチド、小分子、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項173に記載の組成物。
【請求項184】
前記アンチセンス核酸は、IL−6、IL−6受容体α、gp130、p38MAPキナーゼ、JAK1、JAK2、JAK3、またはSYKをコードする配列の少なくとも約10ヌクレオチドを含む、請求項183に記載の組成物。
【請求項185】
前記アンチセンス核酸は、DNA、RNA、ペプチド核酸、ロックされた核酸、モルホリノ(ホスホロジアミデートモルホリノオリゴ)、グリセロール核酸、トレオース核酸、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項183に記載の組成物。
【請求項186】
前記抗IL−6抗体またはそのフラグメントは、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、Ab36、これらのいずれかのIL−6結合フラグメント、これらのいずれかの変異体、またはそれらの任意の組み合わせを含む請求項183に記載の組成物。
【請求項187】
前記IL−6アンタゴニストは、IL−6、IL−6受容体α、gp130、p38MAPキナーゼ、JAK1、JAK2、JAK3、またはSYKからなる群から選択された配列を有するポリペプチドのフラグメントを含む、請求項183に記載の組成物。
【請求項188】
前記フラグメントが、少なくとも40アミノ酸の長さである、請求項187に記載の組成物。
【請求項189】
前記IL−6アンタゴニストは、可溶性のIL−6、IL−6受容体α、gp130、p38MAPキナーゼ、JAK1、JAK2、JAK3、SYKまたはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項183に記載の組成物。
【請求項190】
前記IL−6アンタゴニストは、半減期を長期化する成分(half−life increasing moiety)に結合されている、請求項173に記載の組成物。
【請求項191】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、1種以上の前記他の治療薬に直接または間接に結合されている、請求項170乃至190のいずれかに記載の組成物。
【請求項192】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、検出可能な標識に直接または間接に結合されている、請求項140乃至167のいずれかに記載の組成物。
【請求項193】
前記検出可能な標識は、蛍光色素、発光物質、放射性物質、化学発光部分、ストレプトアビジン、アビジン、ビオチン、放射性物質、酵素、基質、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アセチルコリンエステラーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、ルシフェラーゼ、ローダミン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ウンベリフェロン、ジクロロトリアジニルアミン、フィコエリスリン、塩化ダンシル、ルミノール、ルシフェリン、エクオリン、ヨウ素125(125I)、炭素14(14C)、硫黄35(35S)、トリチウム(3H)、リン32(32P)、またはそれらの任意の組み合わせを含む、請求項192に記載の組成物。
【請求項194】
前記Ab1抗体は、前記Ab1抗体をコードする1以上の核酸の形態で前記対象に投与される、請求項140乃至193のいずれかに記載の組成物。
【請求項195】
前記1以上の核酸は、ウイルス、リポソーム、カチオン脂質複合体、カチオン性ポリマー複合体、またはナノ粒子複合体としてレシピエントに導入される、請求項194に記載の組成物。
【請求項196】
前記1以上の核酸は、酵母またはヒト選好コドンから構成される、請求項194に記載の組成物。
【請求項197】
前記1以上の核酸は、ベクターから構成される、請求項194に記載の組成物。
【請求項198】
前記ベクターは、プラスミドまたは組換えウイルスベクターである、請求項194に記載の組成物。
【請求項199】
前記1以上の核酸は、配列番号723および配列番号700;配列番号701および配列番号703;配列番号705および配列番号707;配列番号720および配列番号724;ならびに配列番号10および配列番号11の軽鎖および重鎖ポリヌクレオチド配列を含む、請求項194に記載の組成物。
【請求項200】
前記Ab1抗体が、
(a)配列番号709および配列番号657;配列番号702および配列番号704;配列番号706および配列番号708;配列番号20および配列番号19;または配列番号2および配列番号3を含む軽鎖および重鎖ポリペプチドと、
(b)前記(a)のポリペプチドのいずれかと少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するポリペプチドと、
(c)配列番号723および配列番号700;配列番号701および配列番号703;配列番号705および配列番号707;配列番号720および配列番号724;ならびに配列番号10および配列番号11の重鎖および軽鎖のポリヌクレオチド配列のいずれかと、中等度または高度にストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドと、
(d)配列番号723および配列番号700;配列番号701および配列番号703;配列番号705および配列番号707;配列番号720および配列番号724;ならびに配列番号10および配列番号11の重鎖および軽鎖のポリヌクレオチド配列のいずれかと、少なくとも80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の配列同一性を有するポリヌクレオチドと、
(e)前記(c)または(d)のポリヌクレオチドのいずれかによってコードされるポリペプチド
を含む、請求項140乃至193のいずれかに記載の組成物。
【請求項201】
関節リウマチを治療する方法であって、Ab1と同じエピトープへの特異性を有する抗IL−6抗体またはIL−6への結合についてAb1と競合する抗体を有効な量、それを必要とする患者に対して皮下投与することを含む、方法。
【請求項202】
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、
配列番号709と少なくとも75%の同一性を有するポリペプチド、配列番号723のポリヌクレオチドと少なくとも75%の同一性を有するポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、配列番号723に対する逆相補的配列を有するポリヌクレオチドと中等度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、または配列番号723に対する逆相補的配列を有するポリヌクレオチドと高度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドを含む軽鎖ポリペプチドと、
配列番号657と少なくとも75%の同一性を有するポリペプチド、配列番号700のポリヌクレオチドと少なくとも75%の同一性を有するポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、配列番号700に対する逆相補的配列を有するポリヌクレオチドと中等度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチド、または配列番号700に対する逆相補的配列を有するポリヌクレオチドと高度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドを含む重鎖ポリペプチド
を含み、
前記Ab1抗体または抗体フラグメントは、IL−6に特異的に結合し、IL−6に関連する1以上の活性を拮抗する、請求項201に記載の方法。
【請求項203】
前記皮下投与の用量は、少なくとも約50または100mgである、請求項201に記載の方法。
【請求項204】
前記皮下投与の有効性は、前記抗体での処置を受けていない患者またはプラセボまたは対照皮下製剤を受けていた患者に対する、(i)DAS−28スコアの改善、(ii)EULARスコアの改善、(iii)LDASスコアの改善、(iv)ACRスコアの改善、(v)血清中アルブミンレベルの上昇、(vi)CRPレベルの上昇のうちの少なくとも1つによって決定される、請求項201に記載の方法。
【請求項205】
前記皮下投与が、前記抗体での処置を受けていない患者またはプラセボまたは対照皮下製剤を受けていた患者に対する、(i)DAS−28スコアの改善、(ii)EULARスコアの改善、(iii)LDASスコアの改善、(iv)ACRスコアの改善、(v)血清中アルブミンレベルの上昇、(vi)CRPレベルの上昇のうちの少なくとも1つによって現れる疾病の改善をもたらす、請求項201に記載の方法。
【請求項206】
前記皮下投与が、前記抗体での処置を受けていない患者またはプラセボまたは対照皮下製剤を受けていた患者に対する、(i)DAS−28スコアの改善、(ii)EULARスコアの改善、(iii)LDASスコアの改善、(iv)ACRスコアの改善、(v)血清中アルブミンレベルの上昇、(vi)CRPレベルの上昇のうちの少なくとも1つによって現れる疾病の(少なくとも、抗体投与後4週間、6週間、8週間、10週間、12週間、14週間、または16週間後に観察される)長期改善をもたらす、請求項205に記載の方法。
【請求項207】
前記患者は、メトトレキサートを以前に投薬されていたか、または現在も投薬されている、請求項201乃至206のいずれかに記載の方法。
【請求項208】
前記抗IL−6抗体は、配列番号19または20に含まれる可変重鎖および軽鎖配列と少なくとも90%の配列同一性を有する可変重鎖および軽鎖配列を含む、請求項201乃至207のいずれかに記載の方法。
【請求項209】
前記抗IL−6抗体は、配列番号19または20に含まれる可変重鎖および軽鎖配列と少なくとも95%の配列同一性を有する可変重鎖および軽鎖配列を含む、請求項201乃至207のいずれかに記載の方法。
【請求項210】
前記抗IL−6抗体は、配列番号19または20に含まれる可変重鎖および軽鎖配列と少なくとも98%の配列同一性を有する可変重鎖および軽鎖配列を含む、請求項201乃至207のいずれかに記載の方法。
【請求項211】
前記抗IL−6抗体は、配列番号19または20に含まれる可変重鎖および軽鎖配列を含む、請求項201乃至207のいずれかに記載の方法。
【請求項212】
関節リウマチを、Ab1と同じエピトープへの特異性を有する抗IL−6抗体を静脈内投与または皮下投与により治療する方法であって、
約(+/−20%)80、160、または320mgの用量の前記抗体を、それを必要とする患者に対して静脈内投与することを含む、方法。
【請求項213】
前記患者は、8週間または2ヵ月間に1回、前記用量の投与を受ける、請求項212に記載の方法。
【請求項214】
前記用量は、少なくとも2回投与される、請求項212に記載の方法。
【請求項215】
第1の投与は1日目になされ、第2の投与は8週間目の間(0日目後8週間目)になされる、請求項212に記載の方法。
【請求項216】
前記抗体での処置を受けていない患者またはプラセボまたは対照皮下製剤を受けていた患者に対して、(i)DAS−28スコア、(ii)EULARスコア、(iii)LDASスコア、(iv)ACRスコア、(v)血清中アルブミンレベルの上昇、(vi)CRPレベルの上昇のうちの少なくとも1つを改善する、請求項212に記載の方法。
【請求項217】
前記静脈内投与が、前記抗体での処置を受けていない患者またはプラセボまたは対照皮下製剤を受けていた患者に対する、(i)DAS−28スコアの改善、(ii)EULARスコアの改善、(iii)LDASスコアの改善、(iv)ACRスコアの改善、(v)血清中アルブミンレベルの上昇、(vi)CRPレベルの上昇のうちの少なくとも1つによって現れる疾病の改善をもたらす、請求項212に記載の方法。
【請求項218】
前記皮下投与が、(抗体投与後の少なくとも4週目、6週目、8週目、10週目、12週目、14週目、または16週目に観察される、)前記抗体での処置を受けていない患者またはプラセボまたは対照皮下製剤を受けていた患者に対する、(i)DAS−28スコアの改善、(ii)EULARスコアの改善、(iii)LDASスコアの改善、(iv)ACRスコアの改善、(v)血清中アルブミンレベルの上昇、(vi)CRPレベルの上昇のうちの少なくとも1つによって現れる疾病の改善をもたらす、請求項217に記載の方法。
【請求項219】
前記患者は、メトトレキサートを以前に投薬されていたか、または現在も投薬されている、請求項212乃至218のいずれかに記載の方法。
【請求項220】
前記抗IL−6抗体は、配列番号19または20に含まれる可変重鎖および軽鎖配列と少なくとも90%の配列同一性を有する可変重鎖および軽鎖配列を含む、請求項212乃至218のいずれかに記載の方法。
【請求項221】
前記抗IL−6抗体は、配列番号19または20に含まれる可変重鎖および軽鎖配列と少なくとも95%の配列同一性を有する可変重鎖および軽鎖配列を含む、請求項212乃至218のいずれかに記載の方法。
【請求項222】
前記抗IL−6抗体は、配列番号19または20に含まれる可変重鎖および軽鎖配列と少なくとも98%の配列同一性を有する可変重鎖および軽鎖配列を含む、請求項212乃至218のいずれかに記載の方法。
【請求項223】
前記抗IL−6抗体は、配列番号19または20に含まれる可変重鎖および軽鎖配列を含む、請求項212乃至218のいずれかに記載の方法。
【請求項224】
前記抗IL−6抗体は、皮下注射または静脈内注射用に製剤された組成物に含められる、請求項1乃至139および201乃至223のいずれかに記載の方法。
【請求項225】
Ab1と同じエピトープへの特異性を有する抗IL−6抗体またはIL−6への結合についてAb1と競合する抗体を、それを必要とする患者への有効な皮下投与の用量だけ含む、治療用の組成物。
【請求項226】
前記皮下投与の用量は、少なくとも約50または100mgである、請求項225に記載の組成物。
【請求項227】
前記皮下投与の有効性は、前記抗体での処置を受けていない患者またはプラセボまたは対照皮下製剤を受けていた患者に対する、(i)DAS−28スコアの改善、(ii)EULARスコアの改善、(iii)LDASスコアの改善、(iv)ACRスコアの改善、(v)血清中アルブミンレベルの上昇、(vi)CRPレベルの上昇のうちの少なくとも1つによって決定される、請求項225に記載の組成物。
【請求項228】
前記皮下投与が、前記抗体での処置を受けていない患者またはプラセボまたは対照皮下製剤を受けていた患者に対する、(i)DAS−28スコアの改善、(ii)EULARスコアの改善、(iii)LDASスコアの改善、(iv)ACRスコアの改善、(v)血清中アルブミンレベルの上昇、(vi)CRPレベルの上昇のうちの少なくとも1つによって現れる疾病の改善をもたらす、請求項225に記載の組成物。
【請求項229】
前記皮下投与が、(抗体投与後の少なくとも4週目、6週目、8週目、10週目、12週目、14週目、または16週目に観察される、)前記抗体での処置を受けていない患者またはプラセボまたは対照皮下製剤を受けていた患者に対する、(i)DAS−28スコアの改善、(ii)EULARスコアの改善、(iii)LDASスコアの改善、(iv)ACRスコアの改善、(v)血清中アルブミンレベルの上昇、(vi)CRPレベルの上昇のうちの少なくとも1つによって現れる疾病の改善をもたらす、請求項225に記載の組成物。
【請求項230】
メトトレキサートをさらに含む、請求項225乃至229のいずれかに記載の組成物。
【請求項231】
前記抗IL−6抗体は、配列番号19または20に含まれる可変重鎖および軽鎖配列と少なくとも90%の配列同一性を有する可変重鎖および軽鎖配列を含む、請求項225乃至230のいずれかに記載の組成物。
【請求項232】
前記抗IL−6抗体は、配列番号19または20に含まれる可変重鎖および軽鎖配列と少なくとも95%の配列同一性を有する可変重鎖および軽鎖配列を含む、請求項225乃至230のいずれかに記載の組成物。
【請求項233】
前記抗IL−6抗体は、配列番号19または20に含まれる可変重鎖および軽鎖配列と少なくとも98%の配列同一性を有する可変重鎖および軽鎖配列を含む、請求項225乃至230のいずれかに記載の組成物。
【請求項234】
前記抗IL−6抗体は、配列番号19または20に含まれる可変重鎖および軽鎖配列を含む、請求項225乃至230のいずれかに記載の組成物。
【請求項235】
IL−6と関連する疾病または疾患またはIL−6のアンタゴニストの投与によって治療できる疾病または疾患を予防または治療する方法であって、請求項225乃至230のいずれかによる組成物を投与することを含む、方法。
【請求項236】
前記疾病は、関節リウマチである、請求項235に記載の方法。
【請求項237】
前記疾病または疾患は、発熱、悪液質、衰弱、癌、血栓症、および低アルブミン血症からなる群から選択されたものである、請求項235に記載の方法。
【請求項238】
前記疾病または疾患は、全身疲労、運動誘発性疲労、癌に関連した疲労、炎症性疾患に関連した疲労、慢性疲労症候群、癌に関連した悪液質、心臓に関連した悪液質、呼吸に関連した悪液質、腎臓に関連した悪液質、加齢に関連した悪液質、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス(SLE)、全身型若年性特発性関節炎、乾癬、乾癬性関節症、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患(IBD)、リウマチ性多発性筋痛、巨細胞性動脈炎、自己免疫性血管炎、移植片対宿主病(GVHD)、シェーグレン症候群、成人発症スティル病、関節リウマチ、全身型若年性特発性関節炎、変形性関節症、骨粗しょう症、パジェット骨病、変形性関節症、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、前立腺癌、白血病、腎細胞癌、多中心性キャッスルマン疾病、卵巣癌、癌化学療法における薬物耐性、癌化学療法毒性、虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化症、肥満、糖尿病、喘息、多発性硬化症、アルツハイマー病、脳血管疾患、熱病、急性期反応、アレルギー、貧血、炎症貧血(慢性疾患に伴う貧血)、高血圧症、抑うつ症、慢性疾患に関連する抑うつ症、血栓症、血小板増加症、急性心不全、メタボリック症候群、流産、肥満、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、移植片拒絶反応、移植片対宿主病(GVHD)、サイトカインストーム、鳥インフルエンザ、H1N1インフルエンザ、ブタインフルエンザ、H5N1インフルエンザ、天然痘、汎発性インフルエンザ、成人呼吸窮迫症候群(ARDS)、重症急性呼吸器症候群(SARS)、敗血症、または全身性炎症反応症候群(SIRS)からなる群から選択されたものである、請求項235に記載の方法。
【請求項239】
細胞、組織、または器官の移植を受ける対象における移植片対宿主病(GVHD)の発症、または白血病再発を予防または軽減するための、本発明による抗IL−6抗体または抗体フラグメントを使用する方法。
【請求項240】
前記対象が、造血幹細胞移植(HCT)、骨髄移植(BMT)を受けているか、または受ける予定である、請求項239に記載の方法。
【請求項241】
前記対象が、樹状細胞を含む可能性のある細胞、組織、または器官の移植を受けているか、または受ける予定である請求項239に記載の方法。
【請求項242】
前記対象が、BDCAA4+形質細胞様樹状細胞を含む細胞、組織、または器官の移植を受けているか、または受ける予定である請求項239に記載の方法。
【請求項243】
移植される細胞、組織または器官が、膵細胞、肝細胞、または皮膚細胞を含む、請求項242に記載の方法。
【請求項244】
移植片対宿主病(GVHD)または白血病のリスクを低減するべく、移植のために使用される細胞、組織または器官を前処理する方法であって、IL−6発現を低下させるべく、体外で前記細胞、組織、または器官をIL−6抗体に接触させることを含む、方法。
【請求項245】
前記細胞、組織または器官が、IL−10アンタゴニストにも接触させられる、請求項244に記載の方法。
【請求項246】
白血病再発のリスクを予防または低減させるため十分な量の本発明による抗IL−6抗体または抗体フラグメントの少なくとも1種類を、移植の前、移植と同時、または移植の後に、投与することによって、樹状細胞を含む可能性のある細胞、組織、または器官の移植を受けているか、または受ける予定である白血病の対象において、白血病再発のリスクを低減させる方法。
【請求項247】
前記白血病は、慢性白血病および急性白血病を含む、請求項246に記載の方法。
【請求項248】
前記白血病は、慢性骨髄性白血病(CML)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性リンパ性白血病(ALL)、有毛細胞白血病、T細胞性前リンパ性白血病(T−PLL)、および大顆粒リンパ球性白血病を含む、請求項246に記載の方法。
【請求項249】
少なくとも1つの化学療法剤および/または放射線の投与を含む癌治療レジメンであって、
前記癌に対する前記化学療法剤または前記放射線の有効性が、抗IL−6抗体または抗体フラグメントのさらなる投与によって増強され、
前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントは、Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12、Ab13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、Ab36、およびこれらのキメラ型またはヒト化変異体、およびこれらのいずれかのIL−6結合フラグメントから選択されたものである、癌治療レジメン。
【請求項250】
粘膜炎の発症を治療または予防するのに有効な量の本発明による抗IL−6抗体を投与することによって、化学療法と放射線療法の結果として粘膜炎を発症するリスクのある患者において粘膜炎を治療または予防する方法。
【請求項251】
前記粘膜炎が、口腔または消化管の粘膜炎である、請求項250に記載の方法。
【請求項252】
治療を受ける前記患者が、1以上の口腔粘膜炎の症状を示している、請求項250に記載の方法。
【請求項253】
治療を受ける前記患者が、1以上の消化管粘膜炎の症状を示している、請求項250に記載の方法。
【請求項254】
前記患者が、頭頸部癌、食道癌、咽頭癌、肺癌、胃癌や大腸癌などの消化器癌、膵臓癌、ならびに多発性骨髄腫、白血病、リンパ腫などの血液の癌から選択される癌を罹患している請求項250に記載の方法。
【請求項255】
前記患者は、自家細胞移植または骨髄移植を受けているか、または受ける予定である、請求項250に記載の方法。
【請求項256】
前記患者は、多発性骨髄腫を罹患している、請求項250に記載の方法。
【請求項257】
癌の患者において治療対象の癌に対する化学療法剤や放射線の効果を増強する方法であって、前記癌の治療のためにさらに投与される前記化学療法剤または放射線の効果を増強するのに有効な量の本発明による抗IL−6抗体または抗体フラグメントを投与することを含む、方法。
【請求項258】
前記化学療法剤または放射線のさらなる投与の前、該投与と同時に、または該投与の後に前記抗IL−6抗体または抗体フラグメントが投与される、請求項257に記載の方法
【請求項259】
前記化学療法剤が、EGFR阻害剤である、請求項257に記載の方法。
【請求項260】
前記EGFR阻害剤は、ImCloneから入手可能なセツキシマブ(Erbitux(商標));OSI Pharmaceuticals,Gefitinibから入手可能なエルロチニブ(タルセバ);AstraZenecaから入手可能なゲフィチニブ(イレッサ);Glaxoから入手可能なラパチニブ(タイケルブ);Amgenから入手可能なパニツムマブ(ベクチボックス);Pfizerにより市販されているスニチニブまたはスーテント(N−(2−ジエチルアミノエチル)−5−[(Z)−(5−フルオロ−2−オキソ−1H−インドール−3−イリデン)メチル]−2,4−ジメチル−1H−ピロール−3−カルボキシアミド);AstraZenecaにより市販されているゲフィチニブすなわちN−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−7−メトシキ−6−(3−モルフォリン−4−イルプロポキシ)キナゾリン−4−アミン;およびGenMabにより臨床開発中のザルツムマブからなる群から選択されたものである、請求項259に記載の方法。
【請求項261】
前記患者が、化学療法剤または放射線投与を少なくとも1ラウンド行った後に、前記化学療法剤または放射線に対する耐性を示した癌を罹患している、請求項259に記載の方法。
【請求項262】
前記治療対象の癌が、体の他の部位に侵入または転移するのを低減または防止する、請求項259に記載の方法。
【請求項263】
前記治療対象の癌のアポトーシスの増加をもたらす、請求項259に記載の方法。
【請求項264】
前記治療対象の癌が、転移性の癌を含む進行性の癌または非進行性の癌であって、転移性または非転移性の肺癌、乳癌、頭頸部癌(HNSCC)、咽頭癌、膵臓癌、結腸直腸癌、肛門癌、多形性膠芽腫、上皮癌、腎細胞癌、急性または慢性骨髄性白血病、および他の白血病を含む、請求項259に記載の方法。
【請求項265】
前記癌が、非小細胞肺癌(NSCLC)または急性骨髄性白血病(AML)である、請求項264に記載の方法。
【請求項266】
前記化学療法剤が、エルロチニブまたはスニチニブである、請求項264または265に記載の方法。
【請求項267】
前記対象の癌が、抗IL−6抗体または抗体フラグメントの投与前に、前記化学療法剤に対する耐性を示すようになっている、請求項265に記載の方法。・
【請求項268】
抗IL−6抗体療法に先立って行われた生検が、前記治療対象の癌が高レベルでIL−6を発現している細胞を含むこと示している、請求項259に記載の方法。
【請求項269】
前記処置の先だって行われる抗IL−6抗体または抗体フラグメントを用いた生体内造影が、前記治療対象の癌の部位におけるIL−6レベルの上昇を示している、請求項259に記載の方法。
【請求項270】
前記患者において、処置に先立って高レベルでIL−6を発現することが判明している、請求項257に記載の方法。
【請求項271】
化学療法や放射線の影響に対して耐性を示す可能性のある癌を特定する方法であって、治療対象の前記癌がある部位でIL−6レベルが上昇したか否かを検出するために、本発明による抗体を用いてIL−6をアッセイすることを含む、方法。
【図13】
【図14】
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10A】
【図10B】
【図10C】
【図10D】
【図10E】
【図11】
【図12】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
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【図26A】
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【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
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【図34A】
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【図36A】
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【図37A】
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【図38】
【図39】
【図40】
【図41】
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【図67−1】
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【図68】
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【図70】
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【図60】
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【図64】
【図65】
【図66】
【図67−1】
【図67−2】
【図68】
【図69】
【図70】
【図71】
【公表番号】特表2013−512254(P2013−512254A)
【公表日】平成25年4月11日(2013.4.11)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2012−541189(P2012−541189)
【出願日】平成22年11月24日(2010.11.24)
【国際出願番号】PCT/US2010/057981
【国際公開番号】WO2011/066371
【国際公開日】平成23年6月3日(2011.6.3)
【出願人】(512127224)アルダーバイオ ホールディングス エルエルシー (1)
【出願人】(510149389)ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・カンパニー (5)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成25年4月11日(2013.4.11)
【国際特許分類】
【出願日】平成22年11月24日(2010.11.24)
【国際出願番号】PCT/US2010/057981
【国際公開番号】WO2011/066371
【国際公開日】平成23年6月3日(2011.6.3)
【出願人】(512127224)アルダーバイオ ホールディングス エルエルシー (1)
【出願人】(510149389)ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・カンパニー (5)
【Fターム(参考)】
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