ＪＡＫの三環系阻害剤
本発明は、式Ｉ及び式ＩＩの新規化合物（式中、可変基Ｒ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、及びＺ２は、本明細書に記載の通りに定義される）の使用に関する。該化合物はＪＡＫを阻害し、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用である。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ＪＡＫ阻害剤であり、選択的にＪＡＫ３を阻害し、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用な化合物の使用に関する。
タンパク質キナーゼは、ヒト酵素の最大のファミリーの一つを構成し、タンパク質にリン酸基を付加することによって、多種多様なシグナル伝達過程を制御する。特にチロシンキナーゼは、チロシン残基のアルコール部分のタンパク質をリン酸化する。チロシンキナーゼファミリーは、細胞増殖、細胞遊走及び細胞分化を制御するメンバーを含む。異常なキナーゼ活性は、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患を含む様々なヒト疾患に関与しているとされている。タンパク質キナーゼは、細胞シグナル伝達の重要な制御因子の一つであるので、細胞機能をキナーゼ活性の小分子阻害剤で調節する手段を提供し、したがって、薬物設計の良好な標的となる。選択的で効果的なキナーゼ活性の阻害剤は、キナーゼが介在する疾患過程の処置に加えて、細胞シグナル伝達過程の研究及び治療対象である他の細胞標的の同定にも有用である。
【０００２】
ＪＡＫ（JAnus Kinase＝ヤヌスキナーゼ）は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２を含む細胞質タンパク質チロシンキナーゼファミリーである。ＪＡＫの各々は、優先的に個々のサイトカイン受容体の細胞質内部分と会合する（Annu. Rev. Immunol. 16 (1998), pp. 293-322）。ＪＡＫは、リガンド結合に続いて活性化され、それ自体本来キナーゼ活性が欠損しているサイトカイン受容体をリン酸化することによって、シグナル伝達を開始する。このリン酸化は、ＳＴＡＴタンパク質（シグナル伝達物質及び転写活性化因子）として知られる他の分子のために受容体に結合部分を作り、リン酸化されたＪＡＫは、様々なＳＴＡＴタンパク質と結合する。ＳＴＡＴタンパク質、即ち、ＳＴＡＴ類は、チロシン残基のリン酸化によって活性化されるＤＮＡ結合タンパク質であり、シグナル伝達分子及び転写因子の両方として機能し、最終的には、サイトカイン応答遺伝子のプロモーター内に存在する特定のＤＮＡ配列に結合する（Leonardら、(2000), J. Allergy Clin. Immunol. 105:877-888）。
【０００３】
ＪＡＫ／ＳＴＡＴのシグナル伝達は、多くの異常な免疫応答（例えば、アレルギー、喘息、並びに移植（同種移植）拒絶反応、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症等の自己免疫疾患）の媒介、さらに、固形悪性腫瘍、及び白血病及びリンパ腫等の血液悪性腫瘍に関与しているとされている。
【０００４】
このように、ＪＡＫ及びＳＴＡＴは、絡み合いが起こりうる多数のシグナル伝達経路の構成要素であり（Oncogene 19 (2000), pp. 5662-5679）、このことは、他のシグナル伝達経路を妨げずにＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の一つの要素を特異的に標的にすることの難しさを示している。
【０００５】
ＪＡＫ３を含むＪＡＫキナーゼは、最も一般的に見られる形態の小児癌である急性リンパ性白血病の小児由来の初代白血病細胞に多く発現しており、ある種の細胞におけるＳＴＡＴ活性化がアポトーシスを調節するシグナルと相関することが研究よって示されている（Demoulin ら、(1996), Mol. Cell. Biol. 16:4710-6; Jurlanderら、(1997), Blood. 89:4146-52; Kaneko ら、(1997), Clin. Exp. Immun. 109:185-193; 及びNakamuraら、(1996), J. Biol. Chem. 271: 19483-8）。それらは、リンパ球の分化、機能及び生存にとって重要であることも知られている。特にＪＡＫ３は、リンパ球、マクロファージ、及び肥満細胞の機能に不可欠な役割を果たしている。このＪＡＫキナーゼの重要性を考えると、ＪＡＫ３に選択性を示す化合物を含むＪＡＫ経路を調節する化合物は、リンパ球、マクロファージ又は肥満細胞の機能が関与する疾患、即ち病気の治療に有用な可能性がある（Kudlaczら、(2004) Am. J. Transplant 4:51-57; Changelian (2003) Science 302:875-878）。ＪＡＫ経路を標的とすること、又は、ＪＡＫキナーゼ、特にＪＡＫ３、を調節することが治療上有用であると考えられる病気には、白血病、リンパ腫、移植拒絶反応［例えば、ランゲルハンス島移植拒絶反応、骨髄移植の適用（例えば移植片対宿主疾患）］、自己免疫疾患（例えば、糖尿病）、及び炎症（例えば、喘息、アレルギー反応）が含まれる。ＪＡＫ３の阻害により恩恵を受けうる病気について、以下にさらに詳細に考察する。
【０００６】
しかしながら、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＴｙｋ２が比較的どこにでも発現するのとは対照的に、ＪＡＫ３の発現は、より限定的で規制されている。ＪＡＫ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、Ｔｙｋ２）の中には、様々なサイトカイン受容体に使用されるものがあるが、ＪＡＫ３は、受容体にγｃを含有するサイトカインにのみ使用されている。したがって、ＪＡＫ３は、その受容体が共通のγ鎖を使用することがこれまでに示されたサイトカイン、即ち、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５及びＩＬ−２１に対するサイトカインシグナル伝達において役割を果たす。ＪＡＫ１は特にサイトカインＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、及び、ＩＬ−２１の受容体と相互作用するのに対し、ＪＡＫ２は特にＩＬ−９及びＴＮＦ−αの受容体と相互作用する。特定のサイトカイン（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５及びＩＬ−２１）がその受容体に結合すると、受容体のオリゴマー形成がおこり、その結果、会合したＪＡＫキナーゼの細胞質尾部が接近し、ＪＡＫキナーゼ上のチロシン残基のリン酸化転移反応を促進する。このリン酸化転移反応により、ＪＡＫキナーゼの活性化がもたらされる。
【０００７】
動物実験により、ＪＡＫ３がＢリンパ球及びＴリンパ球の成熟に重要な役割を果たすだけでなく、ＪＡＫ３がＴ細胞機能の維持にも構成的に必要であることが示唆されている。この新規メカニズムによる免疫活性の調節が、移植拒絶反応及び自己免疫疾患等のＴ細胞増殖障害の治療に有用であることが分かる。
【０００８】
特にＪＡＫ３は、様々な生物学的過程に関与しているとされている。例えば、ＩＬ−４及びＩＬ−９に誘発されるマウス肥満細胞の増殖及び生存は、ＪＡＫ３シグナル伝達及びγ鎖シグナル伝達に依存することが示されている（Suzukiら、(2000), Blood 96:2172-2180）。ＪＡＫ３はまた、ＩｇＥ受容体を介した肥満細胞脱顆粒応答に重大な役割を果たし（Malaviyaら、(1999), Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:807-813）、ＪＡＫ３キナーゼの阻害は、アナフィラキシーを含むＩ型過敏症応答を防ぐことが示されている（Malaviyaら、(1999), J. Biol. Chem. 274:27028-27038）。ＪＡＫ３阻害はまた、同種移植拒絶に対する免疫抑制をもたらすことも示されている（Kirken, (2001), Transpl. Proc. 33:3268-3270）。さらに、ＪＡＫ３キナーゼは、関節リウマチ（Muller-Ladnerら、(2000), J. Immunal. 164:3894-3901）；家族性筋萎縮性側索硬化症（Trieuら、(2000), Biochem Biophys. Res. Commun. 267:22-25）；白血病（Sudbeckら、(1999), Clin. Cancer Res. 5:1569-1582）；菌状息肉腫、Ｔ細胞リンパ腫の一形態（Nielsenら、(1997), Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94:6764-6769）；及び、異常な細胞増殖（Yuら、(1997), J. Immunol. 159:5206-5210; Catlett-Falconeら、(1999), Immunity 10:105-115）の初期及び後期段階に関わるメカニズムに関与しているとされている。
【０００９】
ＪＡＫ３阻害剤は、臓器移植、異種移植、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病及び糖尿病由来の合併症、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病、及び免疫抑制が望ましいと考えられるその他の適応症に対する免疫抑制物質として有用な治療法である。
【００１０】
その機能的意義は未だ明確になっていないが、ＪＡＫ３の非造血系での発現も報告されている（J. Immunol. 168 (2002), pp. 2475-2482）。ＳＣＩＤのための骨髄移植は治効があるので（Blood 103 (2004), pp. 2009-2018）、ＪＡＫ３が、他の組織又は器官において必須の機能をもつことはないようである。それ故、免疫抑制薬の他の標的とは対照的に、ＪＡＫ３が限定的に分布することは興味深い。免疫系に発現が限定している分子標的に作用する薬剤は、最適な薬効：毒性比を発揮する可能性がある。したがって、ＪＡＫ３を標的とすれば、理論上、これらの細胞集団以外になんら影響を及ぼさずに、必要とされる部位（即ち、免疫応答に能動的に関与する細胞）での免疫抑制が可能である。様々なＳＴＡＴ-／-株における不完全な免疫応答についての記載はあるが（J. Investig. Med. 44 (1996), pp. 304-311; Curr. Opin. Cell Biol. 9 (1997), pp. 233-239）、ＳＴＡＴの満遍ない分布、及び、それらの分子に小分子阻害剤で標的にされることがありうる酵素活性が欠如しているという事実が、免疫抑制のための重要な標的として選択されないできた一因となっていた。
【００１１】
ＪＡＫ経路の調節を伴う処置により恩恵を受けると考えられる非常に多くの病気のことを考慮すれば、ＪＡＫ経路を調節する新規化合物及びそれらの化合物を使用する方法が広範な様々な患者に対して相当な治療効果を提供するに違いないことはすぐに分かることである。本明細書では、病気の治療（ＪＡＫ経路を標的とする、即ち、ＪＡＫキナーゼ（特にＪＡＫ３）を阻害する）に使用し、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に対する治療効果が大きい新規化合物を提供する。
【００１２】
本明細書において提供される新規化合物は、選択的にＪＡＫ３を阻害し、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用である。本発明の化合物は、ＪＡＫ経路を調節し、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用な新規化合物であり、好ましい化合物は選択的にＪＡＫ３を阻害する。例えば、本発明の化合物はＪＡＫ３を阻害し、好ましい化合物はＪＡＫキナーゼのＪＡＫ３に選択的であり、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用な新規化合物である。さらに、本発明の化合物はＪＡＫ３及びＪＡＫ２を阻害し、好ましい化合物はＪＡＫキナーゼのＪＡＫ３に選択的であり、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用な新規化合物である。同様に、本発明の化合物はＪＡＫ３及びＪＡＫ１を阻害し、好ましい化合物はＪＡＫキナーゼのＪＡＫ３に選択的であり、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用な新規化合物である。
【００１３】
本発明は、式Ｉ及び式ＩＩ：
【００１４】
【化１】
【００１５】
（式中、可変基Ｒ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、及びＺ２は、本明細書に記載の通りに定義され、ＪＡＫを阻害し、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用である）の化合物を提供する。
【００１６】
一側面において、本出願は、炎症疾患及び／又は自己免疫疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００１７】
一側面において、本出願は、炎症疾患及び／又は自己免疫疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式ＩＩの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００１８】
本出願は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合された、式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。
本出願は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合された、式ＩＩの化合物を含む医薬組成物を提供する。
本出願は、式Ｉ：
【００１９】
【化２】
【００２０】
の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する［式中：
Ｚ１は、ＣＨ又はＮであり；
Ｚ２は、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ１は、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ２は、ＣＨ２、ＮＳ（＝Ｏ）２Ｒ１、又はＮＣ（＝Ｏ）Ｒ１’；
Ｒ１は、低級アルキル基；
Ｒ１’は、Ｈ、アミノ、又はＲ１’’；
Ｒ１’’は、１つ以上のＲ１’’’で置換されていてもよい低級アルキル；
Ｒ１’’’は、ハロゲン、低級アルコキシ、シアノ、又はアミノであり、
Ｘ３は、ＣＨＲ２、又はＳ（＝Ｏ）２；
Ｒ２は、Ｈ、又は低級アルキル基であり；
Ｙ１は、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、又は低級ハロアルキルであり；
Ｙ２は、Ｈ、又は低級アルキルであり；かつ
Ｙ３は、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、又は低級ハロアルキルである］。
【００２１】
式Ｉの一つの例では、Ｚ１はＣＨ、及びＺ２はＣＨである。
式Ｉの一つの例では、Ｘ１はＣＨである。
式Ｉの一つの例では、Ｘ１はＣＨ、Ｚ１はＣＨ、及びＺ２はＣＨである。
【００２２】
式Ｉの１つの例では、Ｘ１はＮである。
式Ｉの一つの例では、Ｘ１はＮ、Ｚ１はＣＨ、及びＺ２はＣＨである。
式Ｉの一つの例では、Ｘ３はＳ（＝Ｏ）２である。
【００２３】
式Ｉの一つの例では、Ｘ３はＳ（＝Ｏ）２、Ｘ１はＣＨ、Ｚ１はＣＨ、及びＺ２はＣＨである。
式Ｉの一つの例では、Ｘ３はＣＨ２である。
【００２４】
式Ｉの一つの例では、Ｘ３はＣＨ２、Ｘ１はＣＨ、Ｚ１はＣＨ、及びＺ２はＣＨである。
式Ｉの一つの例では、Ｘ２はＮＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３である。
【００２５】
式Ｉの一つの例では、Ｘ２はＮＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、Ｘ３はＣＨ２、Ｘ１はＣＨ、Ｚ１はＣＨ、及びＺ２はＣＨである。
式Ｉの一つの例では、Ｙ２はＨ、及びＹ３はＨである。
【００２６】
式Ｉの一つの例では、Ｙ２はＨ、Ｙ３はＨ、Ｘ２はＮＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、Ｘ３はＣＨ２、Ｘ１はＣＨ、Ｚ１はＣＨ、及びＺ２はＣＨである。
式Ｉの一つの例では、Ｙ１はメチルである。
【００２７】
式Ｉの一つの例では、Ｙ１はメチル、Ｙ２はＨ、Ｙ３はＨ、Ｘ２はＮＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、Ｘ３はＣＨ２、Ｘ１はＣＨ、Ｚ１はＣＨ、及びＺ２はＣＨである。
式Ｉの一つの例では、Ｚ１はＮ、及びＺ２はＮである。
【００２８】
式Ｉの一つの例では、Ｙ２はＨ、及びＸ３はＣＨ２である。
式Ｉの一つの例では、Ｙ２はＨ、Ｘ３はＣＨ２、Ｚ１はＮ、及びＺ２はＮである。
式Ｉの一つの例では、Ｘ２はＮＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３である。
【００２９】
式Ｉの一つの例では、Ｘ２はＮＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、Ｙ２はＨ、Ｘ３はＣＨ２、Ｚ１はＮ、及びＺ２はＮである。
式Ｉの一つの例では、Ｙ１はメチルである。
【００３０】
式Ｉの一つの例では、Ｙ１はメチル、Ｘ２はＮＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、Ｙ２はＨ、Ｘ３はＣＨ２、Ｚ１はＮ、及びＺ２はＮである。
式Ｉの一つの例では、Ｙ１はＨ、及びＸ２はＣＨ２である。
【００３１】
式Ｉの一つの例では、Ｙ１はＨ、Ｘ２はＣＨ２、Ｙ２はＨ、Ｘ３はＣＨ２、Ｚ１はＮ、及びＺ２はＮである。
式Ｉの一つの例では、Ｙ３はメチルである。
【００３２】
式Ｉの一つの例では、Ｙ３はメチル、Ｙ１はＨ、Ｘ２はＣＨ２、Ｙ２はＨ、Ｘ３はＣＨ２、Ｚ１はＮ、及びＺ２はＮである。
本出願は、
８−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン、
８−シクロヘキシル−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン、
８−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン、
８−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−エタンスルホニル−４−メチルピペリジン−３−イル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン、
８−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−エタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン、
１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシル）−６Ｈ−２，３，５，６，８ｂ−ペンタアザ−ａｓ−インダセン、
１−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−エタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−６Ｈ−２，３，５，６，８ｂ−ペンタアザ−ａｓ−インダセン、
１−シクロヘキシル−６Ｈ−２，３，５，６，８ｂ−ペンタアザ−ａｓ−インダセン、
３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−３−（６Ｈ−２，３，５，６，８ｂ−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオニトリル、
１−シクロヘキシル−６Ｈ−２，５，６，８ｂ−テトラアザ−ａｓ−インダセン、
からなる群から選択される式Ｉの化合物を提供する。
【００３３】
本出願は、式ＩＩ：
【００３４】
【化３】
【００３５】
の化合物、又は、その薬学的に許容される塩を提供する［式中：
Ｚ１は、ＣＨ又はＮであり；
Ｚ２は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒは、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであって、１つ以上のＲ１で置換されていてもよく；
Ｒ１は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、又はＣ（＝Ｏ）Ｒ２であり、
Ｒ２はＨ、アミノ、又はＲ３であり、Ｒ３は１つ以上のＲ４で置換されていてもよい低級アルキルであり、かつＲ４はハロゲン、低級アルコキシ、シアノ、又はアミノである］。
【００３６】
式ＩＩの一つの例では、Ｒは低級アルキルである。
式ＩＩの一つの例では、Ｒは低級アルコキシである。
式ＩＩの一つの例では、Ｒはアミノである。
【００３７】
式ＩＩの一つの例では、Ｒはシクロアルキルである。
式ＩＩの一つの例では、Ｒはヘテロシクロアルキルである。
式ＩＩの一つの例では、Ｒはヘテロシクロアルキル、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）Ｒ２、Ｒ２はＲ３、Ｒ３は低級アルキル、及びＲ４はシアノである。
【００３８】
一側面において、本出願は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、喘息を治療する方法を提供する。
一側面において、本出願は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、関節炎を治療する方法を提供する。
【００３９】
一側面において、本出願は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、関節リウマチを治療する方法を提供する。
一側面において、本出願は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、炎症疾患及び／又は自己免疫疾患を治療する方法を提供する。
【００４０】
上記方法の１つの例では、上記方法はさらに化学療法薬若しくは抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節薬若しくは免疫抑制薬、神経栄養因子、循環器疾患を治療のための薬剤、糖尿病の治療のための薬剤、又は免疫不全障害治療のための薬剤から選択される追加の治療薬を投与することを含む。
【００４１】
一側面において、本出願は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、炎症疾患を治療する方法を提供する。
一側面において、本出願は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、Ｔ細胞増殖障害を抑制する方法を提供する。
【００４２】
一側面において、本出願は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、Ｔ細胞増殖障害を抑制する方法を提供する。
上記方法の１つの例では、増殖障害は癌である。
【００４３】
一側面において、本出願は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、Ｂ細胞増殖障害を治療する方法を提供する。
一側面において、本出願は、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植による合併症、異種移植、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、及び、白血病を含む免疫障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式Ｉ又は式ＩＩの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００４４】
一側面において、本出願は、血管柄付き若しくは非血管柄付き移植の、急性同種移植拒絶若しくは急性異種移植拒絶及び慢性同種移植拒絶若しくは慢性異種移植拒絶を含むすべての形態の臓器拒絶反応を予防又は治療する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式Ｉ又は式ＩＩの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００４５】
一側面において、本出願は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物を投与することを含むＪＡＫ３活性を阻害する方法を提供し、この化合物は、ＪＡＫ３活性の体外生物化学アッセイにおいて５０マイクロモル以下のＩＣ５０を示す。
【００４６】
上記方法の１つの例では、この化合物は、ＪＡＫ３活性の体外生物化学アッセイにおいて１００ナノモル以下のＩＣ５０を示す。
上記方法の１つの例では、化合物は、ＪＡＫ３活性の体外生物化学アッセイにおいて１０ナノモル以下のＩＣ５０を示す。
【００４７】
一側面において、本出願は、炎症疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に抗炎症性化合物を治療有効量の式Ｉ又は式ＩＩの化合物と組み合わせて同時投与することを含む方法を提供する。
【００４８】
一側面において、本出願は、免疫障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に免疫抑制化合物を治療有効量の式Ｉ又は式ＩＩの化合物と組み合わせて同時投与することを含む方法を提供する。
【００４９】
本出願は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合された、式Ｉ又は式ＩＩの化合物を含む医薬組成物を提供する。
１つの例において、上記医薬組成物は、さらに化学療法薬若しくは抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節薬若しくは免疫抑制剤、神経栄養因子、循環器疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤及び、免疫不全障害を治療するための薬剤から選択される追加の治療薬を含む。
【００５０】
一側面において、本出願は、炎症性障害の治療のための薬剤の製造における式Ｉ又は式ＩＩの化合物の使用を提供する。
一側面において、本出願は、自己免疫障害の治療のための薬剤の製造における式Ｉ又は式ＩＩの化合物の使用を提供する。
【００５１】
さらなる一側面において、本出願は、炎症性障害の治療に使用される式Ｉ又は式ＩＩの化合物を提供する。
さらなる一側面において、本出願は、自己免疫障害の治療に使用される式Ｉ又は式ＩＩの化合物を提供する。
【００５２】
定義
本明細書において使用される語句「１つ」の実体は、その実体が１以上であることを意味し、例えば、１つの化合物は、１つ以上の化合物又は少なくとも１つの化合物を意味する。そのような場合、用語「１つ」、「１つ以上」及び「少なくとも１つ」は、本明細書において、相互に置き換え可能である。
【００５３】
語句「本明細書において上記に定義されるように」は、明細書又は最も広い特許請求の範囲に提示された各群の最も広い定義を意味する。下記に提示される他のすべての態様において、各態様で存在しうるが明確には定義されていない置換基は、明細書に提示された最も広い定義を保持する。
【００５４】
本明細書において使用される場合、特許請求の範囲の移行句又は本体部で、用語「含む」及び「含んでいる」は、非限定的な意味を有すると解釈されるべきである。即ち、その用語は、語句「少なくとも〜有する」又は「少なくとも〜含む」の同義句として解釈されるべきである。方法の文脈で使用される場合、用語「含んでいる」は、方法が少なくとも列挙された工程を含むが、追加の工程も含みうることを意味する。化合物又は組成物の文脈で使用される場合、用語「含んでいる」は、化合物又は組成物が少なくとも列挙された特徴又は構成要素を含むが、追加の特徴又は構成要素も含みうることを意味する。
【００５５】
本明細書で使用されるとき、特に明示されていない限り、単語「又は」は、「及び／又は」という「包括的な」意味で使用され、「いずれか一方」という「排他的な」意味では使用されない。
【００５６】
本明細書において使用される用語「独立して」は、同じ化合物の範囲内の同じ又は異なる定義を有する可変部分の存在の有無に関わりなく、可変部分が任意の場合に適用されることを示すために使用される。したがって、Ｒ’’が二度現れ、Ｒ’’が「独立して炭素又は窒素」と定義される化合物においては、両方のＲ’’が炭素であってもよく、両方のＲ’’が窒素であってもよく、又は一方のＲ’’が炭素で、他方が窒素であってもよい。
【００５７】
任意の可変部分（例えば、Ｒ、Ｒ’又はＱ）が、本発明で用いられる又は請求される化合物を記述又は記載する任意の部分又は化学式に２回以上出現する場合、各々の出現したときの定義は、他のすべての出現での定義とは無関係である。また、置換基及び／又は可変部分の組み合わせは、そのような化合物が安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００５８】
結合の末端に存在する記号“＊”又は結合を貫いて描かれる「−−−−」は、各々、官能基又は他の化学部分の、それが一部分となる分子の残部との結合点を意味する。したがって、例えば：ＭｅＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、式中、
【００５９】
【化４】
【００６０】
である。
環系の中へと描かれた結合は（明確な頂点で連結されるのとは異なり）、結合が適切な環原子のいずれかに連結し得ることを示す。
【００６１】
本明細書において使用する「任意選択の」又は「されていてもよい」という用語は、その次に記載される事象又は状況が起こり得るが起こる必要はなくて、該記載が該事象又は状況が起こる場合とそれが起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「置換されていてもよい」は、置換されていてもよい部分が水素であるか又は置換基を組み込み得ることを意味する。
【００６２】
本明細書において使用される語句「一緒になって２環式系を形成する」は、それぞれの環が４〜７個の炭素原子あるいは４〜７個の炭素原子とヘテロ原子のいずれかから構成されることができ、飽和でも不飽和でもよい二環式の環系を一緒になって形成することを意味する。
【００６３】
本明細書においてに使用される用語「約」は、およそ、〜の辺り、大体、又は、〜前後を意味する。用語「約」が、数値範囲とともに使用される場合、明記された数値の上下に境界を広げることにより、その範囲を緩和する。一般に、用語「約」は、表示した値の上下２０％の変動で数値を緩和するために本明細書では使用される。
【００６４】
本明細書に記載された定義は、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルへテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」、「シクロアルキルアルキル」等のように付け加えて化学的に関連する組み合わせを形成することができる。用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように別の用語の後に接尾辞として使用される場合、他の具体的に命名される基から選択される１〜２個の置換基で置換されている上記で定義されているアルキル基を指すものである。したがって、例えば、「フェニルアルキル」は、１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基を指し、したがって、ベンジル、フェニルエチル、及びビフェニルを含む。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」としては、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピル等が挙げられる。したがって、本明細書において使用される用語「ヒドロキシアルキル」は、以下に定義されるヘテロアルキル基の部分集合を定義するために使用される。用語アルキル又はアラルキルは、非置換アルキル基又はアラルキル基のいずれかを指す。用語（ヘテロ）アリール又はアリール若しくはヘタリールは、アリール基又はヘテロアリール基のいずれかを指す。
【００６５】
式Ｉの化合物は、互変異性を示しうる。互変異性化合物は、２つ以上の相互変換可能な種として存在できる。プロトン互変異性体は、２個の原子間の共有結合した水素原子の移動の結果生じる。互変異性体は、一般的に平衡状態で存在し、個々の互変異性体を単離する試みは、通常は化学的及び物理的特性が化合物の混合物と一致する混合物を生成する。平衡の位置は、分子内の化学的特徴に依存する。例えば、アセトアルデヒド等の、多くの脂肪族アルデヒド及び脂肪族ケトンでは、ケト型が優位であるが、フェノールでは、エノール型が優位である。一般的なプロトン互変異性体としては、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−←→−Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−←→−Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−←→−Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体が挙げられる。後者の２つは、ヘテロアリール環及び複素環において特に一般的であり、本発明は化合物のすべての互変異性体を包含する。
【００６６】
本明細書において使用される技術及び科学用語は、特に定義のない限りは、本発明に関係する当業者によって一般的に理解される意味を有する。当業者に周知のさまざまな方法論及び材料が本明細書において参照される。薬理学の一般原理を示す標準参考文献としては、Goodman及びGilmanのThe Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)が挙げられる。当業者に周知のすべての適切な材料及び／又は方法は、本発明を実施する上で活用できる。しかしながら、好ましい材料及び方法は記載されている。以下の記載及び実施例に参照される材料や試薬などは、特に断りのない限り、市販のものを入手できる。
【００６７】
本明細書において使用される用語「アシル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基を示し、式中Ｒは、水素又は本明細書で定義されている低級アルキルである。本明細書において使用される用語「アルキルカルボニル」は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基を表し、式中Ｒは、本明細書で定義されているアルキルである。用語Ｃ１−６アシルは、炭素原子６個を含むＣ（＝Ｏ）Ｒ基を指す。本明細書において使用される用語「アリールカルボニル」は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基を意味し、式中Ｒはアリール基である。本明細書において使用される用語「ベンゾイル」は、式中Ｒがフェニルである「アリールカルボニル」基を意味する。
【００６８】
本明細書において使用される用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含む非分岐鎖状又は分岐鎖状の飽和一価炭化水素残基を示す。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素残基を示す。本明細書において使用される「Ｃ１−１０アルキル」は、１〜１０個の炭素原子からなるアルキルを指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルを含む低級アルキル基が挙げられるが、それらに限定されない。
【００６９】
用語「アルキル」が「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」におけるように別の用語に続く接尾辞として使用される場合、これは、他の具体的に命名される基から選択される１〜２個の置換基で置換されている、上記に定義されているアルキル基を指すものである。したがって、例えば「フェニルアルキル」は、残基Ｒ’Ｒ’’−を示し、式中Ｒ’はフェニル残基であり、Ｒ’’は本明細書に定義されているアルキレン残基であり、フェニルアルキル部分の結合点は、アルキレン残基にあることが理解される。アリールアルキル残基の例としては、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルが挙げられるが、それらに限定されない。用語「アリールアルキル（arylalkyl）」、「アリールアルキル（aryl alkyl）」又は「アラルキル」は、Ｒ’がアリール残基であることを除いて同様に解釈される。用語「ヘテロアリール アルキル（heteroaryl alkyl）」又は「ヘテロアリールアルキル（heteroarylalkyl）」は、Ｒ’が任意選択のアリール残基又はヘテロアリール残基であることを除いて同様に解釈される。
【００７０】
本明細書において使用される用語「ハロアルキル」は、上記に定義されているような非分岐鎖又は分岐鎖アルキル基（基中、１、２、３個又はそれより多い水素原子がハロゲンで置換されている）を示す。用語「低級ハロアルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素残基（基中、１、２、３個又はそれより多い水素原子がハロゲンで置換されている）を示す。例には、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル、又は、２，２，２−トリフルオロエチルがある。
【００７１】
本明細書において使用される用語「アルキレン」は、特に指示されない限りは、１〜１０個の炭素原子からなる二価飽和直鎖炭化水素残基（例えば（ＣＨ２）ｎ）、又は、２〜１０個の炭素原子からなる分岐鎖飽和二価炭化水素残基（例えば−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を示す。メチレンの場合を除き、アルキレン基の空結合価は、同じ原子に結合しない。アルキレン残基の例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンが挙げられるがそれらに限定されない。
【００７２】
本明細書において使用される用語「アルコキシ」は、その異性体を含む−Ｏ−アルキル基（基中、アルキルは上記の定義の通りで、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等である）を意味する。本明細書において使用される「低級アルコキシ」は、前に定義したように「低級アルキル基」を伴うアルコキシ基を示す。本明細書において使用される「Ｃ１−１０アルコキシ」は、アルキルがＣ１−１０であるＯ−アルキルを指す。
【００７３】
本明細書において使用される用語「ヒドロキシアルキル」は、明細書中に定義されているアルキル残基を示し、ここで、異なる炭素原子の１〜３個の水素原子がヒドロキシル基で置換されている。
【００７４】
本明細書において使用される用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を含む飽和炭素環、即ち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、又はシクロオクチルを指す。本明細書において使用される「Ｃ３−７シクロアルキル」は、炭素環中の３〜７個の炭素からなるシクロアルキルを指す。
【００７５】
本明細書において使用される用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
本明細書において使用される用語「ヘテロアリール」又は「芳香族複素環」は、環１つあたり１個以上のＮ、Ｏ又はＳのヘテロ原子を含む４〜８個の原子を含有する少なくとも１つの芳香族環を有し、残りの環原子が炭素である少なくとも１つの芳香族環を有する、環原子５〜１２個の単環式又は二環式残基を意味し、ヘテロアリール残基の結合点が芳香族環にあることが理解される。当業者に周知のとおり、ヘテロアリール環は、すべてが炭素原子で構成されるその等価物よりも芳香族性が少ない。このように、本発明の目的のためには、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族性を有していれば十分である。ヘテロアリール部分の例としては、５個から６個の環原子及び１個から３個のヘテロ原子を有する単環芳香族へテロ環が挙げられ、それらは、限定されないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、チアジアゾール、及びオキサジアゾリンが挙げられ、それらは場合により、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、及びカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ及び、アリールカルボニルアミノから選択される１個以上の、好ましくは１個又は２個の置換基で置換されていてもよい。二環部分の例としては、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、及びベンゾイソチアゾールが挙げられるが、それらに限定されない。二環部分は、場合により、どちらかの一方の環に置換されうるが、結合点はヘテロ原子を含む環である。
【００７６】
本明細書において使用される用語「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクリル」又は「複素環」は、環１つあたり１個以上の環炭素原子及び１個以上の環ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ（＝Ｏ）０〜２から選択される）を含む原子３〜８個の１つ以上の環、好ましくは１〜２つの環又は３つの環から構成される一価飽和環式残基を示し、ここで、結合点は、炭素原子又はヘテロ原子のいずれかを介し、特に示されていない限り、それは、場合によりヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される１個以上、好ましくは１個又は２個又は３個の置換基で独立して置換されてもよい。複素環残基の例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル及びイミダゾリニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００７７】
語句「臓器拒絶反応」は、血管柄付き及び／又は非血管柄付き（例えば骨髄、膵島細胞）移植における急性同種移植拒絶反応又は急性異種移植拒絶反応、及び慢性同種移植拒絶反応又は慢性異種移植拒絶反応を含む。
【００７８】
上述の定義の化学基に対する好ましい残基は、実施例中に具体的に例示しているものである。
一般に使用される略語としては以下が挙げられる：アセチル（Ａｃ）、アゾビスイソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、気圧（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ又はＢＢＮ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジ−tert−ブチルピロカルボナート又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ＣＡＳ登録番号（Chemical Abstracts Registration Number）（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量分析（ｍｓ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、トリメチルシラニル−エトキシメチル（ＳＥＭ）、tert−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリフラート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボン酸無水物（ＵＮＣＡ）である。接頭辞ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、第二級（ｓｅｃ−）、第三級（tert−）及びネオを含む従来の命名法では、アルキル部分と一緒に使用されるとき、慣習的な意味を有する（J. Rigaudy 及び D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.）。
【００７９】
本発明により包含され、発明の範囲内に含まれる代表的化合物の例を以下の表に提示する。当業者がより明確に本発明を理解し、実施できるようにするために、以下にこれらの実施例及び製剤を提示する。それらは、発明の範囲を限定するものではなく、単に、それらの例証及び代表例とみなされるべきである。
【００８０】
一般的に、本出願で使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名の生成のためのBeilstein Instituteのコンピュータ化システムであるＡＵＴＯＮＯＭ（登録商標）ｖ．４．０に基づいている。表示された構造とその構造に与えられた名前に不一致がある場合には、表示された構造に準じるべきである。さらに、構造又は構造の一部分の立体化学が、例えば、太字又は点線で示されていない場合、構造又は構造の一部分には、そのすべての立体異性体が含まれると解釈すべきである。
【００８１】
表１は、式Ｉの例示的な化合物を示す。
【００８２】
【表１−１】
【００８３】
【表１−２】
【００８４】
【化５】
【００８５】
上記のスキーム１において、Ｘ１はＣＨ又はＮ、Ｘ２はＣＨ２、ＮＳ（＝Ｏ）２Ｒ１、又はＮＣ（＝Ｏ）Ｒ１’、Ｒ１は低級アルキル、Ｒ１’はＨ、アミノ、又はＲ１’’、Ｒ１’’は低級アルキルで、場合により１つ以上のＲ１’’’で置換されてもよく、Ｒ１’’’はハロゲン、低級アルコキシ、シアノ、又はアミノ、Ｘ３はＣＨＲ２又はＳ（＝Ｏ）２、Ｒ２はＨ又は低級アルキル、Ｙ１はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、又は低級ハロアルキル、Ｙ２はＨ、又は低級アルキル、及び、Ｙ３はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、又は低級ハロアルキルであり得る。
【００８６】
本発明の化合物は、多種多様の経口投与剤形及び担体に処方することができる。経口投与は錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル及び軟質ゼラチンカプセル、液剤、乳剤、シロップ剤又は懸濁剤の剤形にすることができる。本発明の化合物は、他の投与経路のうち、連続（静脈点滴）局所非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透増強剤を含んでもよい）、口腔、鼻腔、吸入及び坐薬投与を含む他の投与経路によって投与されるときに効果的である。好ましい投与方法は、一般に、病気の程度及び活性成分に対する患者の反応によって調節できる簡便な日常の投与計画を利用した経口投与である。
【００８７】
本発明の化合物及びその薬学的に使用できる塩は、１個以上の従来の賦形剤、担体、又は希釈剤と共に医薬組成物及び単位投与剤形にすることができる。この医薬組成物及び単位投与剤形は、従来の成分を従来の割合で、追加の活性化合物又は有効成分と共に又はなしで構成され、単位投与剤形は所望の一日用量範囲に相応する活性成分のあらゆる適切な有効量を含有してもよい。医薬組成物は、錠剤若しくは充填カプセル剤、半固体剤、散剤、徐放性製剤等の固体、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤若しくは経口用充填カプセル等の液体、又は直腸若しくは膣内投与用の坐剤の形態；又は非経口使用のための無菌注射剤の形態で使用してもよい。典型的な製剤は、約５％〜約９５％の活性化合物（w/w）を含有する。用語「製剤」又は「投与剤形」は、活性化合物の固体及び液体の両方の製剤を含むことを意図し、当業者は、活性化合物が標的器官又は組織、並びに所望の用量及び薬物動態パラメーターに依存して様々な製剤で存在できることを十分理解している。
【００８８】
本発明において使用される用語「賦形剤」は、一般に、安全で、非毒性で、かつ生物学的にも他の意味でも不適切でない医薬組成物を調製するのに有用である化合物を指し、ヒトへの薬学的使用だけでなく獣医学的使用にも許容できる賦形剤を含む。本発明の化合物は、単独で投与することができるが、一般的に、所望の投与経路及び標準的な薬務に照らして選択された１種以上の適切な医薬賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与される。
【００８９】
「薬学的に許容される」は、一般に安全で、非毒性であり、生物学的にも、それ以外にも他の意味でも不適切でない医薬組成物を製剤するのに有用であることを意味し、ヒトに対する薬学的使用と同様に獣医学用に許容されることが含まれる。
【００９０】
活性成分の「薬学的に許容される塩」形態は、非塩形態では存在しなかった所望の薬物動態特性を最初に活性成分に与えることができ、さらに体内でのその治療活性に関して薬力学に良い影響を及ぼすことさえできる。化合物の「薬学的に許容される塩」という句は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩としては以下が挙げられる：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸で形成される酸付加塩、又は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸と形成された酸付加塩。あるいは、（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン又はアルミニウムイオン）によって置換されるか；又は、有機塩基（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等）と配位結合する場合に形成される塩。
【００９１】
固形製剤としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、着香料、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又は、カプセル化材料として機能もできる１種以上の物質であってもよい。散剤では、担体は一般的に、微粉砕された活性成分との混合物である微粉砕された固体である。錠剤では、活性成分は、一般的に必要な結合能を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形態と大きさに圧縮成形される。適切な担体としては、特に限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂等が挙げられる。固形製剤は、活性化合物に加えて、着色剤、着香料、安定剤、緩衝液、人工甘味料及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有してもよい。
【００９２】
液体製剤も経口投与に適しており、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を包含する液体製剤を含む。これらは使用の直前に液体製剤に変換することを意図した固体製剤を含む。乳剤は、溶液、例えば、水溶性プロピレングリコール溶液中に調製されるか、又は、レクチン、ソルビタンオレイン酸モノエステル、又は、アカシア等の乳化剤を含んでもよい。水性液剤は活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定剤、及び増粘剤を添加することによって製剤できる。水性懸濁液は微粉砕された活性成分を、天然若しくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他のよく知られた懸濁化剤等の粘稠性物質とともに水に分散することによって製剤できる。
【００９３】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば注射、例としてはボーラス注射又は持続点滴による）用に処方することができ、アンプル、充填済み注射器、低容量点滴、又は保存剤を加えた複数回投与容器に単位投与剤形で存在してもよい。本組成物は、油性若しくは水性溶媒中で懸濁液、溶液、又は乳化液の剤形、例えば水性ポリエチレングリコール中の溶液の形態をとってもよい。油性若しくは非水性担体、希釈剤、溶媒、又は溶剤の例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えばオリーブオイル）及び注射可能な有機エステル（例えばオレイン酸エチル）が挙げられ、保存剤、湿潤剤、乳化剤、又は、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤等の製剤化剤を含んでもよい。あるいはまた、活性成分は、適切な溶剤、例えば発熱物質を含まない滅菌水を用いた使用前構成のための、滅菌固体の無菌分離によるか、又は溶液から凍結乾燥することにより得られる散剤形態であってよい。
【００９４】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤、若しくはローション剤として、又は経皮パッチとして表皮への局所投与用に処方することができる。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加え、水性又は油性基剤を用いて処方することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて処方することができ、一般には、１種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤も含有する。口腔内の局所投与に適した製剤としては、着香基剤（通常はショ糖及びアラビアゴム若しくはトラガントゴム）中に活性薬剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴム等の不活性基剤中に活性成分を含む香錠；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口液が挙げられる。
【００９５】
本発明の化合物は、坐剤としての投与するために処方できる。脂肪酸グリセリド又はカカオ脂の混合物等の低融点ワックスを最初に融解し、活性成分を、例えば撹拌により、均一に分散させる。この融解した均一な混合物を、次いで都合のよい大きさの型に流し込み、冷却し、凝固させる。
【００９６】
本発明の化合物は、膣内投与用に処方できる。活性成分に加えて当業界で適切であることが周知の担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡又はスプレーが挙げられる。
【００９７】
本発明の化合物は、鼻内投与用に処方できる。液剤又は懸濁剤を従来の方法（例えば、スポイト、ピペット、又はスプレー）によって、直接鼻腔に適用する。製剤は、単回投与剤形又は多回投与剤形で提供できる。後者をスポイト又はピペットで行う場合、液剤又は懸濁剤の適切で所定の容量を患者が投与することによって達成できる。スプレーの場合、例えば計量噴霧スプレーポンプを用いて達成できる。
【００９８】
本発明の化合物は、特に、鼻腔内投与を含む気道へのエアロゾル投与用に処方できる。本化合物は、一般に、例えば、約５ミクロン以下の小さな粒径を有する。そのような粒径は、例えば微粒子化等の当業者に周知の手段によって得られる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素又は他の適切な気体等の適切な噴射剤を用いた加圧パックとして提供される。エアロゾルは、レクチン等の界面活性剤も都合良く含有することができる。薬物の用量は、計量弁によって制御できる。あるいは、活性成分は、乾燥散剤、例えば、適切な散在基剤（乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のデンプン誘導体及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等）中の化合物の粉末混合物の剤形で提供してもよい。散剤担体は、鼻腔内でゲルを形成する。散剤組成物は、単位投与剤形として、ゼラチン等のカプセル若しくはカートリッジとして、又は吸入器を用いて粉末を投与できるブリスターパックとして提供してもよい。
【００９９】
所望であれば、処方は、活性成分の持続又は制御放出投与に合わせた腸溶性コーティングをして調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下の薬物送達装置中に処方することができる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要であり、及び患者の治療計画順守が決定的に重要な場合に有利である。経皮送達系における化合物は、しばしば皮膚付着固体支持体に取り付けられる。目的の化合物はまた、浸透促進剤、例えば、アゾン（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と併用することができる。持続放出送達系は、手術又は注入によって皮下層に至るまで皮下に挿入する。皮下インプラントは、シリコーンゴム等の脂質可溶性膜、又はポリ乳酸等の生分解性ポリマー中に本化合物を封入する。
【０１００】
医薬品担体、希釈剤及び賦形剤と共に適切な処方は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。熟練の製剤科学者ならば、本明細書の教示内で本処方を変更することにより、本発明の組成物を不安定にせず、またその治療活性を損なわないで、特定の投与経路用に多数の製剤を提供することができる。
【０１０１】
水又は他の溶媒への可溶性を上げるための本発明の化合物の修飾は、例えば、小さな修飾（塩形成、エステル化など）で簡単に達成でき、当業者が十分に対応できる範囲である。患者での薬効の最大化を目的として、本発明の化合物の薬物動態を操作するために、特定の化合物の投与経路及び投薬計画を変更することも当業者は十分に行える。
【０１０２】
本明細書において使用される用語「治療有効量」は、個々の疾患の症状を軽減するために必要な量を意味する。用量は、それぞれの特定の場合において個々の要求に合わせることができる。用量は、治療すべき疾患の重篤度、患者の年齢及び身体全体の健康状態、患者が治療を受けている他の医薬、投与経路及び剤形、並びに担当医師の優先傾向や経験等の様々な因子によって、広い範囲内で変化しうる。単剤療法及び／又は併用療法において、経口投与には、約０．０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日の１日用量が適切である。好ましい１日用量は、一日あたり約０．１から約５００ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは、０．１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重、及び最も好ましくは、１．０〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。したがって、７０ｋｇのヒトに投与するには、用量の範囲は、一日に約７ｍｇから０．７ｇである。この一日用量は、単回用量又は分割用量として投与でき、典型的には一日に１回〜５回投与である。一般に、治療は化合物の最適用量よりも少ない用量から開始する。その後、用量は、個別の患者に最適な効果が達成されるまで少量ずつ増やされる。本明細書に記載されている疾患を治療する当業者は、必要以上に実験をすることなく、個人の知識、経験及び本出願の開示によって、所与の疾患及び患者のための本発明の化合物の治療有効量を確定できる。
【０１０３】
医薬製剤は、好ましくは、単位投与剤形である。そのような剤形では、製剤は適切な量の活性成分を含有する単位用量に小分けされる。単位投与剤形は、パッケージ製剤でもよく、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の粉末剤のような製剤の別個の分量を含有する。また、単位投与剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤そのものでもよく、又はこれらのいずれかの適切な数の包装形態でもよい。
【０１０４】
以下の実施例は、本発明の範囲内で化合物の製剤及び生物学的評価を例示する。これらの実施例及びそれに続く製剤例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるようにするために提供される。それらは、本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではなく、単にそれらの例示及び代表例であると見なされるべきである
実施例
実施例１
８−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセンの調製
８−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−３−（３−トリメチルシラニル−プロポキシメチル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン。２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（２９５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、４−プロパルギル−チオモルホリン−１，１−ジオキシド（市販品、１５６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（０．４ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）及び乾燥ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）をフラスコに入れた。この混合物を真空脱気し、アルゴン中で８０℃に加熱した。１．５時間後、１２０℃まで加温し、１２時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、水（４５ｍｌ）及び酢酸エチル（４５ｍｌ）を添加して反応停止させた。この混合物を分液漏斗で振盪し、酢酸エチル相を回収した。水相を酢酸エチルで逆抽出（４０ｍｌで２回）し、有機物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過して分離した。残留物を、溶離液として４５％酢酸エチル含有ヘキサンを用いて、分取ＴＬＣによって精製して、２３２ｍｇの８−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−３−（３−トリメチルシラニル−プロポキシメチル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセンを濃褐色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２１。
【０１０５】
実施例２
（＋／−）−８−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセンの調製
（２−エタンスルホニル−エチル）−メチル−（３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−アミン。（２−エタンスルホニル−エチル）−メチル−［３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン−８−イル］−アミン（６８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶解し、軽く蓋をして、２時間攪拌した。揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解した。揮発性物質を揮散させ、残留物を乾燥ポンプに３０分間置いた。この物質を塩化メチレン（２ｍＬ）とエチレンジアミン（２ｍＬ）に溶解し、１．５時間攪拌した。酢酸エチル（４０ｍＬ）と塩水（４０ｍＬ）を加え、分液漏斗中で振盪した。酢酸エチル相を回収し、同量の塩水溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで逆抽出（３０ｍｌで２回）し、有機物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過して分離した。粗生成物を溶離液として７％ＭｅＯＨ含有ＣＨ２Ｃｌ２を用いて、分取ＴＬＣによって精製して、４９ｍｇの８−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセンを緑黒色の結晶性固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９１。
【０１０６】
【化６】
【０１０７】
（＋／−）−２−メチル−１−プロパ−２−イニル−ピペリジン。乾燥メタノール（２１ｍＬ）に溶解した塩化プロパルギル（１７．２７ｇ、０．２３２ｍｏｌ、７０重量％トルエン溶液）を窒素雰囲気中でフラスコに入れた。乾燥メタノール（４３ｍＬ）に溶解した（＋／−）−２−メチル−ピペリジン（５５ｍＬ、０．４６ｍｏｌ）を３０分かけて滴下して添加した。この混合物を一晩撹拌した。この混合物をロータリーエバポレーターにかけて、約半量のメタノールを揮散させ、沈殿を得た。この固体沈殿を濾過して分離し、エーテル（１５０ｍＬ）で洗浄した。この濾液をロータリーエバポレーターにかけて濃縮した。新たに生成した少量の沈殿を濾過によって除去した。残留油状生成物を蒸留によって精製し、７．２３ｇの（＋／−）−２−メチル−１−プロパ−２−イニル−ピペリジン（沸点：１８０℃〜１８５℃）を透明な流動性油状物として得た。
【０１０８】
（＋／−）−２−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロパ−１−イニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン。２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（２５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、２−プロパギル−１−メチル−ピペリジン（１０５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、ジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（０．３４ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）及び乾燥ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）をフラスコに入れた。この混合物を真空脱気し、１２０℃に加熱し、１０時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、水（４５ｍｌ）及び酢酸エチル（４５ｍｌ）を添加して反応停止させた。この混合物を分液漏斗で振盪し、酢酸エチル相を回収した。水相を酢酸エチルで逆抽出（４０ｍｌで２回）し、有機物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過して分離した。残留物を、溶離液として１５％酢酸エチル含有ヘキサンを用いて、分取ＴＬＣによって精製した。このプレートを逐次、４０％、次いで６０％の酢酸エチル含有ヘキサンで再展開させた。生成物バンドを回収し、１８５ｍｇの（＋／−）−２−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロパ−１−イニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンを明黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５。
【０１０９】
（＋／−）−８−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン。（＋／−）−２−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロパ−１−イニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１８５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を含むフラスコにヨウ化銅（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（０．３４ｍｌ、２．２８ｍｍｏｌ）及び乾燥ジメチルアセトアミド（１ｍｌ）を加えた。この混合物を真空乾燥し、１３０℃まで加熱し、３時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加して反応停止させた。この混合物を分液漏斗で振盪し、酢酸エチル相を回収した。水相を酢酸エチルで逆抽出（２５ｍｌで２回）し、有機物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過して分離した。残留物を、溶離液として２５％酢酸エチル含有ヘキサンを用いて分取ＴＬＣによって精製した。生成バンドを回収し、３６ｍｇの（＋／−）−８−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセンを黒褐色の油状物として回収した。なお、出発材料（９０ｍｇ）も回収されたので、この物質を上述と同一条件（一晩加熱した以外）で反応させ、さらに１２ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５。
【０１１０】
（＋／−）−８−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン。（＋／−）−８−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン（４８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を上記実施例２に記載したのと同じ手順を用い、ＳＥＭの脱保護を行い、粗生成物を得た。その生成物を、６％メタノール含有塩化メチレンを用いて溶離する分取ＴＬＣで精製して半精製生成物を得た。この生成物を、８％メタノール含有塩化メチレンを用いて溶離する分取ＴＬＣを再度行い、１５ｍｇの（＋／−）−メチル−（１−メチル−ペンチル）−（３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−アミンを黒緑色の固体として得た：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５５。
【０１１１】
実施例３
８−シクロヘキシル−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセンの調製
【０１１２】
【化７】
【０１１３】
２−（３−シクロヘキシル−プロパ−１−イニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン。２−ブロモ−５−（２−（トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（４０２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）と３−シクロヘキシル−１−プロピン（７４５ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）とを上記実施例４に記載したのと同じ条件で反応させた。この粗生成物をシリカ（１．５ｇ）に吸着させ、５％〜２０％酢酸エチルを含有するヘキサンを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３９５ｍｇの２−（３−シクロヘキシル−プロパ−１−イニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンを薄茶色の半流動性油状物質として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７０。
【０１１４】
８−シクロヘキシル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン。２−（３−シクロヘキシル−プロパ−１−イニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（３９５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を実施例５に記載したのと同じ条件で反応させ、粗生成物を得た。この生成物を、２０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いて分取ＴＬＣによって精製し、２２０ｍｇの８−シクロヘキシル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセンを暗緑黄色の半固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７０。
【０１１５】
８−シクロヘキシル−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン。８−シクロヘキシル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン（２２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を実施例２に記載したのと同じ条件でＳＥＭの脱保護を行い、粗組成物を得た。この生成物を、４．５％メタノール含有塩化メチレンを用いて分取ＴＬＣによって精製した。半精製生成物を熱塩化メチレン（少量のメタノールを含有）から結晶化させ、８９ｍｇの８−（１−メチル−ヘキシル）−３Ｈ−３，４，８ａ―トリアザ−ａｓ−インダセンを薄緑灰色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４０。
【０１１６】
実施例４
トランス−（＋／−）−８−（１−エタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセンの調製
【０１１７】
【化８】
【０１１８】
４−メチルニコチン酸エチル。乾燥無水エタノール（１２０ｍＬ）に溶解した４−メチルニコチン酸・１．５塩酸塩（９．６ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）を含むフラスコに濃硫酸（６ｍＬ）を滴下して添加した。この混合物を還流温度に加熱して一晩攪拌した。フラスコを周囲温度まで冷却し、約８５％の溶媒をローターリーエバポレーターで除去した。酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下して塩基性化した。酢酸エチル（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加え、混合物を分液漏斗で振盪した。酢酸エチル相を回収し、塩水（６０ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチルで逆抽出（５０ｍＬで２回）し、有機相を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過して分離し、褐色の流動性油状物として４−メチルニコチン酸エチルを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１６６。
【０１１９】
（＋／−）−４−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル。パール（Parr）ボトルに４−メチルニコチン酸エチル（５．０１ｇ、３０．３２ｍｍｏｌ）、Ｌ−（＋）−酒石酸（４．６７ｇ、３１．２ｍｍｏＬ）及び酸化白金（アダムス触媒、８２７ｍｇ）を入れた。混合物を無水エタノール（１００ｍＬ）に溶解し、水素雰囲気（５０ｐｓｉ）中、パール水素化装置で一晩振盪した。次にセライト栓で濾過し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮し、約８５％の溶媒を除去した。残留物を酢酸エチル（１２０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１２０ｍＬ）を加え分液漏斗で振盪した。酢酸エチル相を回収した。水相を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と共に振盪した。この酢酸エチル相を回収し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で逆抽出した。有機相を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離し、４．７ｇの（＋／−）−４−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルを流動性黄色油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７２。
【０１２０】
（＋／−）−４−メチル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル。（＋／−）−４−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（４．６９ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（６．５８ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解した溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（１３５ｍｇ）を３回に分けて加えた。混合物を窒素雰囲気中で４８時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレータで揮散させ、粗生成物を１％〜２０％酢酸エチル含有ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、７．０８ｇの（＋／−）−４−メチルーピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルエステルを透明の半流動性油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋＝２９４。
【０１２１】
（＋／−）−３−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解した（＋／−）−４−メチル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（５．９６ｇ、２１．９４ｍｍｏｌ）を含むフラスコをアルゴン雰囲気中で０℃（氷浴）に冷却した。水素化リチウムアルミニウム（１９．４ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）をゆっくりと滴下して添加した。冷却した混合物を２時間攪拌した。１Ｍ塩酸溶液（２３ｍＬ）をゆっくりと滴下して添加した。１０分後、粉末硫酸マグネシウムを添加し、続いて酢酸エチル（８０ｍＬ）を加えた。その混合物をセライト栓で濾過し、酢酸エチルでよく洗浄した。濾液を揮散させ、５．０８ｇの（＋／−）−３−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを透明の半流動性油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋＝２５２。
【０１２２】
（＋／−）−４−メチル−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。フラスコに乾燥ピリジン（３０ｍＬ）に溶解した（＋／−）−４−メチル−３−メタノール−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（５．０８ｇ、２１．５ｍｍｏｌとみなす）を入れ、窒素雰囲気中で０℃に冷却（氷浴）した。冷却した混合物に、塩化４−トルエンスルホニル（４．５１ｇ、２３．６５ｍｍｏｌ）を５分間かけて２回に分けて添加した。この混合物を攪拌し、一晩周囲温度に温めた。この混合物を、再び０℃に冷却し、さらに塩化４−トルエンスルホニル（１．２ｇ）を加えた。この混合物を攪拌して２４時間にわたり周囲温度に温めた。ピリジンをロータリーエバポレータで揮散させた。残留物を酢酸エチル（８０ｍL）と水（８０ｍｌ）に溶解し、分液漏斗で振盪した。酢酸エチル相を回収し、同量の塩水で洗浄した。水相を酢酸エチルで逆抽出した（６０ｍＬで２回）。有機物を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離した。粗生成物を塩化メチレンに溶解し、２５ｇの粉末シリカゲルに吸着させた。それを３％〜２５％酢酸エチル含有ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、６．９１ｇの（＋／−）−４−メチル−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを透明な半流動性油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋＝４０６。
【０１２３】
（＋／−）−４−メチル−３−プロパ−２−イニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。乾燥ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）に溶解したリチウムアセチリドのエチレンジアミン錯体（３．８２ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を含むフラスコをアルゴン雰囲気中でおよそ８℃に（希釈した氷浴）冷却した。冷却した混合物に、乾燥ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）に溶解した（＋／−）−４−メチル−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．９１ｇ、１７．７９ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと滴下して加えた。暗黒褐色混合物を周囲温度で４．５時間激しく攪拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（６０ｍＬ）を添加して注意深く反応停止し、続いてジエテルエーテル（１２０ｍＬ）と水（５０ｍ）を加えた。この混合物を分液漏斗に移し、振盪した。エーテル相を回収し、同量の塩水と共に振盪した。水相をジエチルエーテルで逆抽出した（１００ｍＬで２回）。粗生成物を塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解し、２５ｇのシリカゲルに吸着させた。溶媒を揮散させ、粗生成物を４％〜２０％酢酸エチル含有ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、２．２１ｇの（＋／−）−４−メチル−３−プロパ−２−イニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを透明な流動性オイル状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋＝２６０。
【０１２４】
（＋／−）−４−メチル−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−プロパ−２−イニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１．６７ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）と（＋／−）−４−メチル−３−プロパ−２−イニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２１ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）とを上記実施例４に記載したのと同じ条件で反応させた。粗生成物をシリカ（１０ｇ）に吸着させ、５％〜３０％の酢酸エチル含有ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、２．１１ｇの（＋／−）−４−メチル−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−プロパ−２−イニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の粘稠な油状物質として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８５。
【０１２５】
（＋／−）−２−［３−（１−エタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−プロパ−１−イニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン。塩化メチレン（４ｍＬ）に（＋／−）−４−メチル−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−プロパ−２−イニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を含むフラスコに、ジオキサンに溶解した２５％無水ＨＣｌ溶液（３ｍＬ）を加えた。この混合物を、軽く栓をして４５分間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで揮散させ、残留物を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解し、揮散させた。これをもう一度繰り返して黄色の泡状固体を得た。粗生成物を乾燥塩化メチレンに溶解し、アルゴン雰囲気中で０℃（氷浴）に冷却した。エチルジイソプロピルアミンを加え、この混合物を５分間攪拌した。塩化エタンスルホニル（０．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を注射器でゆっくり加え、混合物を１０分間攪拌した。冷却浴を取り外し、攪拌を１．５時間続けた。粗混合物を水（４０ｍＬ）と塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解し、分液漏斗中で振盪した。有機相を回収し、水相を塩化メチレンで逆抽出（３０ｍｌを２回）し、有機相を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過して分離した。残留物を５０％酢酸エチル含有ヘキサンで溶離する分取ＴＬＣによって精製した。生成物バンドを回収し、３９５ｍｇの（＋／−）−２−［３−（１−エタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−プロパ−１−イニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンを粘稠な黄色油状物質として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７７。
【０１２６】
（＋／−）−８−（１−エタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン。（＋／−）−２−［３−（１−エタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−プロパ−１−イニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（３９５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ヨウ化銅（７９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び乾燥ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）に溶解したＤＢＵ（０．５７ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を真空脱気し、フラスコをスズ箔で包み（遮光）、１３０℃に加熱し、５時間攪拌した。さらにヨウ化銅（１１０ｍｇ）を添加し、混合物をさらに６時間攪拌し、次いで、一晩撹拌しながら周囲温度に冷却した。この混合物を水（３０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、分液漏斗に移して振盪した。有機相を回収し、同量の塩水溶液と共に振盪した。水相を酢酸エチルで逆抽出（２５ｍｌで２回）し、有機相を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過して分離した。残留物を４５％酢酸エチル含有ヘキサンで溶離させる分取ＴＬＣによって精製した（プレートを暗所で展開した）。極性が低い方の成分を回収し、２３ｍｇの半純粋なトランス−（＋／−）−８−（１−エタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７７。また、１７ｍｇの極性が高い方のシス−（＋／−）−８−（１−エタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７７。
【０１２７】
トランス−（＋／−）−８−（１−エタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン。トランス−（＋／−）−８−（１−エタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を実施例２に記載したのと同じ条件（遮光以外）でＳＥＭの脱保護を行い、粗生成物を得た。この物質を、５％メタノール含有塩化メチレンを用いた分取ＴＬＣ（暗所）で精製した。生成物バンドを回収して５ｍｇのトランス−（＋／−）−８−（１−エタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセンを淡緑褐色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４７。
【０１２８】
実施例５
シス−（＋／−）−８−（１−エタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−３Ｈ−３，４，８ｂ−トリアザ−ａｓ−インダセンの調製
シス−（＋／−）−８−（１−エタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン。シス−（＋／−）−８−（１−エタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を実施例２に記載したのと同じ条件（遮光以外）でＳＥＭの脱保護を行い、粗生成物を得た。この物質を、５％メタノール含有塩化メチレンを用い、分取ＴＬＣ（暗所）で精製した。生成物バンドを回収し、６ｍｇのシス−（＋／−）−８−（１−エタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセンを緑褐色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４７。
【０１２９】
実施例６
（＋／−）−１−（２−メチル−シクロヘキシル）−６Ｈ−２，３，５，６，８ａ−ペンタアザ−ａｓ−インダセンの調製
【０１３０】
【化９】
【０１３１】
Ｎ’−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ヒドラジン−１，２−ビス（カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドラゾジホルマート（９２４ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．６２ｇ、４．９６ｍｎｏｌ）をアルゴン雰囲気中でフラスコに入れた。この混合物に、２−ブロモ−５−（２−ジメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１．５ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（３０ｍＬ）に溶解した溶液を加えた。この混合物をアルゴン中で真空脱気し、４時間１００℃に加熱した。さらにトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５５ｍｇ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンは（９９ｍｇ）を添加し、加熱を１０時間続けた。この混合物を周囲温度まで冷却した。水（８０ｍＬ）及び塩化メチレン（８０ｍＬ）を加え、混合物を分液漏斗で振盪した。有機相を回収し、水相を塩化メチレン（６０ｍＬで２回）で逆抽出した。塩化メチレン相を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過して分離した。粗残留物を５〜４５％の酢酸エチル含有ヘキサンの勾配を用いたシリカクロマトグラフィーで精製して、１．３７ｇのＮ’−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ〕ピラジン−２−イル］−ヒドラジン−１，２−ビス−（カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）の白黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋＝５０２。
【０１３２】
［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ〕ピラジン−２−イル］−ヒドラジン塩酸塩。Ｎ’−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ〕ピラジン−２−イル］−ヒドラジン−１，２−ビス−（カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）（８５４ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した溶液に、酢酸エチルに溶解した１２％乾燥塩酸の溶液（４ｍＬ）を添加した。この混合物に軽く栓をし、３．５時間撹拌した。溶媒を揮散させ、残留物を高真空度のロータリーエバポレーターに約２時間かけ、５５４ｍｇの［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ〕ピラジン−２−イル］−ヒドラジン塩酸塩を黄色の固体生成物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８０。
【０１３３】
（＋／−）−２−メチル−シクロヘキサンカルボン酸−Ｎ’−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ〕ピラジン−２−イル］−ヒドラジド。乾燥ジクロロメタン（１１ｍＬ）に［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ〕ピラジン−２−イル］−ヒドラジン塩酸塩（３３６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及び（＋／−）−２−メチル−１−シクロヘキサン−カルボン酸（０．１８ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を溶解させた混合物を含むフラスコを窒素雰囲気中で０℃（氷浴）に冷却した。この冷却した混合物にトリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（２７８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、冷却浴を除去し、混合物を３時間撹拌した。５％の炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）及び塩化メチレン（３０ｍＬ）を添加し、混合物を分液漏斗で振盪した。有機相を回収し、塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。水相を塩化メチレンで逆抽出（３０ｍＬで２回）した。有機相を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過して分離した。粗残留物を、溶離のための４５％酢酸エチル含有ヘキサンを用いた分取ＴＬＣによって精製した。生成物バンドを回収し、１５２ｍｇの（＋／−）−２−メチル−シクロヘキサンカルボン酸−Ｎ’−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ〕ピラジン−２−イル］−ヒドラジドを琥珀色の油状物質として得、放置によって固化した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０４。
【０１３４】
（＋／−）−１−（２−メチルシクロヘキシル）−６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−６Ｈ−２，３，５，６，８ｂ−ペンタアザ−ａｓ−インダセン。（＋／−）−２−メチル−シクロヘキサンカルボン酸−Ｎ’−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ〕ピラジン−２−イル］−ヒドラジド（１１５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．７ｍＬ）及び四塩化炭素（２．８ｍＬ）に溶解した溶液をアルゴン雰囲気中で０℃（氷浴）に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリエチルホスフィン溶液（０．８７ｍＬ、１モルＴＨＦ溶液）をゆっくりと２分間にわたって滴下した。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。水（４０ｍＬ）と酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、混合物を１０分間激しく攪拌した。有機相を回収し、水相を酢酸エチル（３０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機相を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過して分離した。粗残留物を３３％酢酸エチル含有ヘキサンで溶離する分取ＴＬＣによって精製した。プレートを２度目は５０％酢酸エチル含有ヘキサンで展開した。極性が低い方の成分を回収し、３２ｍｇの半純粋な生成物を得た。極性の高い方の画分には、２３ｍｇの純粋な（＋／−）−１−（２−メチルシクロヘキシル）−６Ｈ−２，３，５，６，８ｂ−ペンタアザ−ａｓ−インダセンが黄褐色の半固体として含まれていた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８６。
【０１３５】
（＋／−）−１−（２−メチルシクロヘキシル）−６Ｈ−２，３，５，６，８ｂ−ペンタアザ−ａｓ−インダセン。（＋／−）−１−（２−メチルシクロヘキシル）−６Ｈ−２，３，５，６，８ｂ−ペンタアザ−ａｓ−インダセン（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を実施例２に記載したのと同じ条件で脱保護を行い、粗生成物を得た。この生成物を、４％メタノール含有塩化メチレンを用い、２度目は６％メタノール含有ジクロロメタンで溶離する分取ＴＬＣによって精製した。不純な生成物を回収し、溶離液として最初は８０％酢酸エチル含有ヘキサン、最後は１００％酢酸エチルで溶離する分取ＴＬＣによって再精製した。生成物バンドを回収し、１３ｍｇの（＋／−）−１−（２−メチル−シクロヘキシル）−６Ｈ−２，３，５，６，８ｂ−ペンタアザ−ａｓ−インダセンを黄褐色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５６。
【０１３６】
実施例７
（＋／−）−１−（１−エタンスルホニル−トランス−４−メチルピペリジン−３−イル）−６Ｈ−２，３，５，６，８ｂ−ペンタアザ−ａｓ−インダセンの調製
【０１３７】
【化１０】
【０１３８】
トランス（＋／−）−４−メチル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル。テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）とメタノール（３ｍＬ）に溶解した（＋／−）−４−メチル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（１．１２ｇ、４．１ｍｍｏｌ；上記の実施例８から）を含むフラスコを０℃に冷却（氷浴）した。水酸化リチウム（４．５ｍＬ、１Ｍ）の溶液を添加し、混合物を３時間にわたって周囲温度に加温した。更にメタノール（２ｍＬ）を加え、５．５時間にわたって６０℃（油浴）に加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、激しく攪拌しながら１Ｎ塩酸溶液（４．７ｍＬ）で処理した。溶媒を揮散させ、残留物を高真空で数時間乾燥し、１．０６ｇの主にトランス（＋／−）−４−メチル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを灰色がかった白色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝２４２。
【０１３９】
（＋／−）−３−｛−Ｎ’−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ヒドラジノカルボニル｝−トランス−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ〕ピラジン−２−イル］−ヒドラジン塩酸塩（５１０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、実施例１５より）とトランス−（＋／−）−４−メチル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を実施例１６に記載した条件と同様の条件で反応させ粗生成物を得た。５５％酢酸エチル含有ヘキサンで溶離する分取ＴＬＣの精製によって、２００ｍｇの（＋／−）−３−｛−Ｎ’−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ヒドラジノカルボニル｝−トランス−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを褐色の粘稠な油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０５。
【０１４０】
（＋／−）−１−エタンスルホニル−トランス−４−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸Ｎ’−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ〕ピラジン−２−イル］−ヒドラジド。（＋／−）−３−｛−Ｎ’−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ヒドラジノカルボニル｝−トランス−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、上記実施例１７に記載した条件と同様の条件で反応させた。粗生成物を分取ＴＬＣによって精製し、１０７ｍｇの（＋／−）−１−エタンスルホニル−トランス−４−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸Ｎ’−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ〕ピラジン−２−イル］−ヒドラジドを黄色の粘稠な油状物質として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９７。
【０１４１】
（＋／−）−１−（１−エタンスルホニル−トランス−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−６Ｈ−２，３，５，６，８ｂ−ペンタアザ−ａｓ−インダセン。（＋／−）−１−エタンスルホニル−トランス−４−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸Ｎ’−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ〕ピラジン−２−イル］−ヒドラジド（１０７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、上記実施例１７に記載した条件と同様の条件を用いて環化してトリアゾロ三環系生成物とした［ただし、一晩撹拌した後、さらにＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４当量及びさらにトリエチルホスフィン３当量を添加し、混合物をさらに６時間撹拌して仕上げた］。粗生成物を、９０％酢酸エチル含有ヘキサンで溶離する分取ＴＬＣによって精製した。不純な生成物を回収し、１回目は３．７５％メタノール含有塩化メチレンで、次いで２回目は５％メタノール含有塩化メチレンで溶離する分取ＴＬＣで再び精製した。生成物バンドを回収し、４１ｍｇの（＋／−）−１−（１−エタンスルホニル−トランス−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−６Ｈ−２，３，５，６，８ｂ−ペンタアザ−ａｓ−インダセンを淡黄白粉末として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７９。
【０１４２】
（＋／−）−１−（１−エタンスルホニル−トランス−４−メチルピペリジン−３−イル）−６Ｈ−２，３，５，６，８ｂ−ペンタアザ−ａｓ−インダセン。（＋／−）−１−（１−エタンスルホニル−トランス−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−６Ｈ−２，３，５，６，８ｂ−ペンタアザ−ａｓ−インダセン（４１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を上記実施例２に記載した条件と同様の条件でＳＥＭの脱保護を行った。粗生成物を、最初に５％メタノール含有塩化メチレンを用いて溶離し、次いで７％メタノール含有塩化メチレンで再展開する分取ＴＬＣによって精製し、２５ｍｇの（＋／−）−１−（１−エタンスルホニル−トランス−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−６Ｈ−２，３，５，６，８ｂ−ペンタアザ−ａｓ−インダセンを淡黄白色の粉末として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４９。
【０１４３】
実施例８
【０１４４】
【化１１】
【０１４５】
ＳＥＭで保護されたピロロピラジン（２６９ｍｇ、０．５３４ｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）及び四塩化炭素（５．５ｍＬ）の溶液を０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（９５０μＬ、５．３４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリエチルホスフィン（３．２ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ、１モルＴＨＦ溶液）を５分間かけて徐々に添加した。室温まで昇温した後、反応混合物を４０時間にわたり攪拌した。ＬＣＭＳにより変換率は９２％であった。ジイソプロピルエチルアミン（３１６μＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルホスフィン（１．０６ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ、１モルＴＨＦ溶液）を０℃で徐々に添加した。反応混合物を水６０ｍＬ及び酢酸エチル６０ｍＬに注ぎ、２０分間撹拌した。有機相を回収し、水相を酢酸エチルで逆抽出（３０ｍＬを２回）した。それら有機相を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過して分離した。粗残留物を２５〜７０％酢酸エチル含有ヘキサンの勾配で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、１３０ｍｇ（５０％）の化合物Ｘを褐色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５７。
【０１４６】
ＳＥＭで保護されたピロロピラジン（１３０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）の溶液を室温でＴＢＡＦ（０．８ｍＬ、１モルＴＨＦ溶液）で処理した。室温で２４時間撹拌した後、ＴＢＡＦ（０．４ｍＬ、１モルＴＨＦ溶液）を添加し、混合物をさらに２４時間６０℃で撹拌した。水と酢酸エチルを加えた。有機相を回収し、水相を酢酸エチルで逆抽出（３０ｍＬで２回）した。それらの有機相を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過して分離した。揮発性物質を減圧で除去した。残留物をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解し、室温でＨＣｌ（４．８ｍＬ、１Ｍジオキサン溶液）を用いて処理した。９０分間、室温で撹拌後、反応混合物を濃縮し、７８ｍｇ（９０％）の褐色の油状物を得た。この物質をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、褐色の溶液を得た。次に、ＤＢＵ（６１．０ｍｇ、６０．４μＬ、４０１μｍｏｌ）を加え、次いで２−シアノ酢酸エチル（６０．４ｍｇ、５６．８μＬ、５３４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃に加熱し、１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、１０％メタノール及び０．５％水酸化アンモニウム含有ＤＣＭを用いて溶離する分取ＴＬＣによって精製し、所望の化合物２ｍｇ（２％）を淡褐色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２４。
【０１４７】
実施例９
【０１４８】
【化１２】
【０１４９】
［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ〕ピラジン−２−イル］−ヒドラジン塩酸塩（１．１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサンカルボン酸（４１２ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（２２ｍＬ）に溶解した混合物を含むフラスコを窒素雰囲気中で０℃（氷浴）に冷却した。この冷却した混合物にトリエチルアミン（０．９ｍＬ、７．２７ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ（７０３ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、冷却浴を取り外し、この混合物を室温で一晩攪拌した。炭酸水素ナトリウム（４０ｍＬ）及び塩化メチレン（４０ｍＬ）の飽和水溶液を添加し、混合物を分液漏斗で振盪した。有機相を回収し、塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。水相を塩化メチレン（２×３０ｍＬ）で逆抽出した。それら有機相を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過して分離した。粗残留物を３５〜６０％の酢酸エチル含有ヘキサンの勾配を用いたＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製して、化合物Ｘ５８４ｍｇ（５４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９０。
【０１５０】
ヒドラジド（５７８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２１ｍＬ）及び四塩化炭素（１７ｍＬ）に溶解した溶液をアルゴン雰囲気中で０℃（氷浴）に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６ｍＬ、１４．８ｍｍｏＬ）を加え、次いで、トリエチルエチル溶液（８．９ｍＬ、１モルＴＨＦ溶液）を５分間にわたりゆっくりと滴下して添加した。この混合物を周囲温度で一晩にわたって撹拌した。２４時間室温で攪拌後、反応液を０℃に冷却（氷浴）し、ジイソプロピルエチルアミン（２．３ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルエチル溶液（４．４５ｍＬ、１モルＴＨＦ溶液）で処理した。水（４０ｍＬ）と酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、混合物を１０分間激しく攪拌した。有機相を回収し、水相を酢酸エチル（３０ｍＬで２回）で逆抽出した。それら有機相を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過して分離した。粗残留物を３５〜６０％の酢酸エチル含有ヘキサンの勾配を用いたＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製して、化合物４５０ｍｇ（８２％）を褐色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７２。
【０１５１】
化合物（２２５ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）は、上記実施例２に記載した条件と同様の条件でＳＥＭの脱保護を行った。粗残留物を３〜６％のメタノール含有塩化メチレンの勾配で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製して、化合物１１０ｍｇ（７６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４２。
【０１５２】
実施例１０
【０１５３】
【化１３】
【０１５４】
１−メチル−イミダゾール（５ｍＬ）中のピロロピラジン（１．６６ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３４２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｋ４［Ｆｅ（ＣＮ）６］（４３３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で１６時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、エーテル（６０ｍＬ）と水（１４０ｍＬ）で処理した。有機相を分離し、水相をエーテル（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄（１００ｍＬで３回）し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、減圧して濃縮し、所望の化合物１．３３ｇ（９６％）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７５。
【０１５５】
シアノピラジン（１．３２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した溶液を０℃まで冷却した。水素化リチウムアルミニウム（７．２ｍＬ、１モルＴＨＦ溶液）を徐々に添加した。混合物を室温まで加温し、２時間その温度で攪拌した。反応液を０℃まで冷却し、エーテルで希釈した。反応液を水（１ｍＬ）及び１５％ＮａＯＨ（０．２８ｍＬ）水溶液で処理した。反応液を室温で１５分間撹拌した。固体を濾過によって分離し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧蒸発させ、所望の化合物５６０ｍｇ（４２％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７８。
【０１５６】
乾燥ジクロルメタン（１７ｍＬ）に溶解したアミン（５６０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）とシクロヘキサンカルボン酸（２．２８μＬ、２．０２ｍｍｏｌ）との混合物を窒素雰囲気中で０℃（氷浴）まで冷却した。この冷却した混合物にトリエチルアミン（０．５８ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３６１ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（４９９ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、冷却浴を取り外し、この混合物を室温で一晩攪拌した。炭酸水素ナトリウム（４０ｍＬ）の飽和水溶液及び塩化メチレン（４０ｍＬ）を添加し、混合物を分液漏斗で振盪した。有機相を回収し、塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。水相を塩化メチレン（３０ｍＬで２回）で逆抽出した。それら有機相を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過して、減圧蒸発させ、所望の物質８２０ｍｇ（５４％）を得た。この粗混合物は精製せずに、次の段階に移した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８９。
【０１５７】
ＳＥＭで保護されたピロロピラジン（８２０ｍｇ、０．４６４ｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）及び四塩化炭素（９ｍＬ）の溶液を０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（８１１μＬ、４．６４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリエチルホスフィン（２．７９ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ、１モルＴＨＦ溶液）を５分間かけてゆっくり添加した。反応混合物を室温まで昇温した後、週末の間ずっと攪拌した。反応混合物を水（９０ｍＬ）及び酢酸エチル（９０ｍＬ）に注ぎ、２０分攪拌した。相を分取し、水相を酢酸エチルで抽出して一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。ＬＣ／ＭＳから、およそ１７％の純度の所望の物質が得られたことが分かった。粗生成物をさらに精製はせずに、次の段階に送った。粗生成物をＴＢＡＦ（８ｍＬ、１モルＴＨＦ溶液）で処理し、一晩室温で攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して濃縮した。粗生成物は、酢酸エチルで溶離する分取ＴＬＣで精製し、所望の化合物３ｍｇ（２％）を淡褐色油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４１。
【０１５８】
ＪＡＫアッセイ情報
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害のＩＣ５０の測定
使用する酵素及びペプチド基質を以下に記載する。
ＪＡＫ１：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎからの組み換えヒトキナーゼドメイン（カタログナンバーＰＶ４７７４）
ＪＡＫ３：Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅからの組み換えヒトキナーゼドメイン（カタログナンバー１４−６２９）
ＪＡＫ２：Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅからの組み換えヒトキナーゼドメイン（カタログナンバー１４−６４０）
基質：ペプチド基質の配列をもつＪＡＫ１活性化ループ由来のＮ−末端ビオチン化１４量体ペプチド：ビオチン−ＫＡＩＥＴＤＫＥＹＹＴＶＫＤ
使用するアッセイ条件を以下に記載する。
アッセイ緩衝液：ＪＡＫキナーゼ緩衝液：５０ｍＭＨｅｐｅｓ［ｐＨ７．２］、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭＤＴＴ、１ｍｇ／ｍｌＢＳＡ。アッセイを、この緩衝液中で実施する。
アッセイ形式：３種類すべてのＪＡＫキナーゼのキナーゼ活性を、放射性終点分析法を使用し、微量の３３Ｐ−ＡＴＰを用いて測定する。アッセイは、９６−ウェルポリプロピレンプレートで実施する。
【０１５９】
実験方法
すべての濃度は、反応混合物中の最終濃度であり、すべてのインキュベーションは室温で実施する。アッセイ工程を以下に記載する。
【０１６０】
化合物を１００％ＤＭＳＯで、典型的には出発濃度１ｍＭの１０倍に順次希釈した。反応物中のＤＭＳＯの最終濃度は１０％であった。化合物を酵素（０．５ｎＭのＪＡＫ３、１ｎＭのＪＡＫ２、５ｎＭのＪＡＫ１）と共に１０分間、予備インキュベーションする。
【０１６１】
２種の基質（ＪＡＫキナーゼ緩衝液中で予め混合したＡＴＰ及びペプチド）の混合物を添加することにより、反応を開始する。ＪＡＫ２／ＪＡＫ３アッセイにおいて、ＡＴＰ及びペプチドをそれぞれ、１．５μＭ及び５０μＭの濃度で用いた。ＪＡＫ１アッセイを、ＡＴＰ濃度１０μＭ及びペプチド濃度５０μＭで行う。
【０１６２】
ＪＡＫ２及びＪＡＫ３でのアッセイの時間は２０分間である。ＪＡＫ１アッセイは、４０分間行う。すべての３種の酵素で、０．５ＭＥＤＴＡを最終濃度１００ｍＭになるように添加することにより、反応を終結させる。終結反応物２５μｌを、９６ウェルの１．２μｍＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ−ＢＶフィルタープレート中の、ＥＤＴＡ５０ｍＭを含むＭｇＣｌ２及びＣａＣｌ２を含有しない１×リン酸緩衝生理食塩水中のストレプトアビジン被覆されたセファロースビーズの７．５％（ｖ／ｖ）スラリー１５０μｌに移す。３０分間のインキュベーション後、ビーズを真空中で下記緩衝液で洗浄する。
２ＭのＮａＣｌ２００μｌで３〜４回洗浄。
２ＭのＮａＣｌ＋１％（ｖ／ｖ）リン酸２００μｌで３〜４回洗浄。
水で１回洗浄。
【０１６３】
洗浄したプレートを６０℃のオーブンで１〜２時間乾燥させる。Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０シンチレーション液７０μｌを、フィルタープレートの各ウェルに添加し、少なくとも３０分間のインキュベーション後、放射性カウントをＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒマイクロプレートシンチレーションカウンタで測定する。
【０１６４】
代表的なＩＣ５０の結果を、以下の表ＩＩに示す。
【０１６５】
【表２】
【０１６６】
前述の発明は、明瞭さ及び理解のために、例示及び実施例として、ある程度詳細に記載した。添付の請求の範囲内で変更及び修正できることは、当業者には明らかである。それ故、当然のことながら、上記記載は例示であり限定ではない。発明の範囲は、それ故、上記記載を参照して決定されるべきではなく、代わりに、以下の添付の特許請求の範囲の記載を参照し、かかる特許請求の範囲によって認められる均等な全範囲によって決定すべきである。
【０１６７】
本出願に引用されたすべての特許、特許出願及び刊行物は、各特許、特許出願又は刊行物がそのように個別に示された場合と同じ範囲に、全ての目的のために全体として本明細書に参照により組み込まれる。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、ＪＡＫ阻害剤であり、選択的にＪＡＫ３を阻害し、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用な化合物の使用に関する。
タンパク質キナーゼは、ヒト酵素の最大のファミリーの一つを構成し、タンパク質にリン酸基を付加することによって、多種多様なシグナル伝達過程を制御する。特にチロシンキナーゼは、チロシン残基のアルコール部分のタンパク質をリン酸化する。チロシンキナーゼファミリーは、細胞増殖、細胞遊走及び細胞分化を制御するメンバーを含む。異常なキナーゼ活性は、癌、自己免疫疾患、炎症性疾患を含む様々なヒト疾患に関与しているとされている。タンパク質キナーゼは、細胞シグナル伝達の重要な制御因子の一つであるので、細胞機能をキナーゼ活性の小分子阻害剤で調節する手段を提供し、したがって、薬物設計の良好な標的となる。選択的で効果的なキナーゼ活性の阻害剤は、キナーゼが介在する疾患過程の処置に加えて、細胞シグナル伝達過程の研究及び治療対象である他の細胞標的の同定にも有用である。
【０００２】
ＪＡＫ（JAnus Kinase＝ヤヌスキナーゼ）は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３及びＴＹＫ２を含む細胞質タンパク質チロシンキナーゼファミリーである。ＪＡＫの各々は、優先的に個々のサイトカイン受容体の細胞質内部分と会合する（Annu. Rev. Immunol. 16 (1998), pp. 293-322）。ＪＡＫは、リガンド結合に続いて活性化され、それ自体本来キナーゼ活性が欠損しているサイトカイン受容体をリン酸化することによって、シグナル伝達を開始する。このリン酸化は、ＳＴＡＴタンパク質（シグナル伝達物質及び転写活性化因子）として知られる他の分子のために受容体に結合部分を作り、リン酸化されたＪＡＫは、様々なＳＴＡＴタンパク質と結合する。ＳＴＡＴタンパク質、即ち、ＳＴＡＴ類は、チロシン残基のリン酸化によって活性化されるＤＮＡ結合タンパク質であり、シグナル伝達分子及び転写因子の両方として機能し、最終的には、サイトカイン応答遺伝子のプロモーター内に存在する特定のＤＮＡ配列に結合する（Leonardら、(2000), J. Allergy Clin. Immunol. 105:877-888）。
【０００３】
ＪＡＫ／ＳＴＡＴのシグナル伝達は、多くの異常な免疫応答（例えば、アレルギー、喘息、並びに移植（同種移植）拒絶反応、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症等の自己免疫疾患）の媒介、さらに、固形悪性腫瘍、及び白血病及びリンパ腫等の血液悪性腫瘍に関与しているとされている。
【０００４】
このように、ＪＡＫ及びＳＴＡＴは、絡み合いが起こりうる多数のシグナル伝達経路の構成要素であり（Oncogene 19 (2000), pp. 5662-5679）、このことは、他のシグナル伝達経路を妨げずにＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の一つの要素を特異的に標的にすることの難しさを示している。
【０００５】
ＪＡＫ３を含むＪＡＫキナーゼは、最も一般的に見られる形態の小児癌である急性リンパ性白血病の小児由来の初代白血病細胞に多く発現しており、ある種の細胞におけるＳＴＡＴ活性化がアポトーシスを調節するシグナルと相関することが研究よって示されている（Demoulin ら、(1996), Mol. Cell. Biol. 16:4710-6; Jurlanderら、(1997), Blood. 89:4146-52; Kaneko ら、(1997), Clin. Exp. Immun. 109:185-193; 及びNakamuraら、(1996), J. Biol. Chem. 271: 19483-8）。それらは、リンパ球の分化、機能及び生存にとって重要であることも知られている。特にＪＡＫ３は、リンパ球、マクロファージ、及び肥満細胞の機能に不可欠な役割を果たしている。このＪＡＫキナーゼの重要性を考えると、ＪＡＫ３に選択性を示す化合物を含むＪＡＫ経路を調節する化合物は、リンパ球、マクロファージ又は肥満細胞の機能が関与する疾患、即ち病気の治療に有用な可能性がある（Kudlaczら、(2004) Am. J. Transplant 4:51-57; Changelian (2003) Science 302:875-878）。ＪＡＫ経路を標的とすること、又は、ＪＡＫキナーゼ、特にＪＡＫ３、を調節することが治療上有用であると考えられる病気には、白血病、リンパ腫、移植拒絶反応［例えば、ランゲルハンス島移植拒絶反応、骨髄移植の適用（例えば移植片対宿主疾患）］、自己免疫疾患（例えば、糖尿病）、及び炎症（例えば、喘息、アレルギー反応）が含まれる。ＪＡＫ３の阻害により恩恵を受けうる病気について、以下にさらに詳細に考察する。
【０００６】
しかしながら、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２及びＴｙｋ２が比較的どこにでも発現するのとは対照的に、ＪＡＫ３の発現は、より限定的で規制されている。ＪＡＫ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、Ｔｙｋ２）の中には、様々なサイトカイン受容体に使用されるものがあるが、ＪＡＫ３は、受容体にγｃを含有するサイトカインにのみ使用されている。したがって、ＪＡＫ３は、その受容体が共通のγ鎖を使用することがこれまでに示されたサイトカイン、即ち、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５及びＩＬ−２１に対するサイトカインシグナル伝達において役割を果たす。ＪＡＫ１は特にサイトカインＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、及び、ＩＬ−２１の受容体と相互作用するのに対し、ＪＡＫ２は特にＩＬ−９及びＴＮＦ−αの受容体と相互作用する。特定のサイトカイン（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５及びＩＬ−２１）がその受容体に結合すると、受容体のオリゴマー形成がおこり、その結果、会合したＪＡＫキナーゼの細胞質尾部が接近し、ＪＡＫキナーゼ上のチロシン残基のリン酸化転移反応を促進する。このリン酸化転移反応により、ＪＡＫキナーゼの活性化がもたらされる。
【０００７】
動物実験により、ＪＡＫ３がＢリンパ球及びＴリンパ球の成熟に重要な役割を果たすだけでなく、ＪＡＫ３がＴ細胞機能の維持にも構成的に必要であることが示唆されている。この新規メカニズムによる免疫活性の調節が、移植拒絶反応及び自己免疫疾患等のＴ細胞増殖障害の治療に有用であることが分かる。
【０００８】
特にＪＡＫ３は、様々な生物学的過程に関与しているとされている。例えば、ＩＬ−４及びＩＬ−９に誘発されるマウス肥満細胞の増殖及び生存は、ＪＡＫ３シグナル伝達及びγ鎖シグナル伝達に依存することが示されている（Suzukiら、(2000), Blood 96:2172-2180）。ＪＡＫ３はまた、ＩｇＥ受容体を介した肥満細胞脱顆粒応答に重大な役割を果たし（Malaviyaら、(1999), Biochem. Biophys. Res. Commun. 257:807-813）、ＪＡＫ３キナーゼの阻害は、アナフィラキシーを含むＩ型過敏症応答を防ぐことが示されている（Malaviyaら、(1999), J. Biol. Chem. 274:27028-27038）。ＪＡＫ３阻害はまた、同種移植拒絶に対する免疫抑制をもたらすことも示されている（Kirken, (2001), Transpl. Proc. 33:3268-3270）。さらに、ＪＡＫ３キナーゼは、関節リウマチ（Muller-Ladnerら、(2000), J. Immunal. 164:3894-3901）；家族性筋萎縮性側索硬化症（Trieuら、(2000), Biochem Biophys. Res. Commun. 267:22-25）；白血病（Sudbeckら、(1999), Clin. Cancer Res. 5:1569-1582）；菌状息肉腫、Ｔ細胞リンパ腫の一形態（Nielsenら、(1997), Prac. Natl. Acad. Sci. USA 94:6764-6769）；及び、異常な細胞増殖（Yuら、(1997), J. Immunol. 159:5206-5210; Catlett-Falconeら、(1999), Immunity 10:105-115）の初期及び後期段階に関わるメカニズムに関与しているとされている。
【０００９】
ＪＡＫ３阻害剤は、臓器移植、異種移植、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病及び糖尿病由来の合併症、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、白血病、及び免疫抑制が望ましいと考えられるその他の適応症に対する免疫抑制物質として有用な治療法である。
【００１０】
その機能的意義は未だ明確になっていないが、ＪＡＫ３の非造血系での発現も報告されている（J. Immunol. 168 (2002), pp. 2475-2482）。ＳＣＩＤのための骨髄移植は治効があるので（Blood 103 (2004), pp. 2009-2018）、ＪＡＫ３が、他の組織又は器官において必須の機能をもつことはないようである。それ故、免疫抑制薬の他の標的とは対照的に、ＪＡＫ３が限定的に分布することは興味深い。免疫系に発現が限定している分子標的に作用する薬剤は、最適な薬効：毒性比を発揮する可能性がある。したがって、ＪＡＫ３を標的とすれば、理論上、これらの細胞集団以外になんら影響を及ぼさずに、必要とされる部位（即ち、免疫応答に能動的に関与する細胞）での免疫抑制が可能である。様々なＳＴＡＴ-／-株における不完全な免疫応答についての記載はあるが（J. Investig. Med. 44 (1996), pp. 304-311; Curr. Opin. Cell Biol. 9 (1997), pp. 233-239）、ＳＴＡＴの満遍ない分布、及び、それらの分子に小分子阻害剤で標的にされることがありうる酵素活性が欠如しているという事実が、免疫抑制のための重要な標的として選択されないできた一因となっていた。
【００１１】
ＪＡＫ経路の調節を伴う処置により恩恵を受けると考えられる非常に多くの病気のことを考慮すれば、ＪＡＫ経路を調節する新規化合物及びそれらの化合物を使用する方法が広範な様々な患者に対して相当な治療効果を提供するに違いないことはすぐに分かることである。本明細書では、病気の治療（ＪＡＫ経路を標的とする、即ち、ＪＡＫキナーゼ（特にＪＡＫ３）を阻害する）に使用し、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に対する治療効果が大きい新規化合物を提供する。
【００１２】
本明細書において提供される新規化合物は、選択的にＪＡＫ３を阻害し、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用である。本発明の化合物は、ＪＡＫ経路を調節し、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用な新規化合物であり、好ましい化合物は選択的にＪＡＫ３を阻害する。例えば、本発明の化合物はＪＡＫ３を阻害し、好ましい化合物はＪＡＫキナーゼのＪＡＫ３に選択的であり、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用な新規化合物である。さらに、本発明の化合物はＪＡＫ３及びＪＡＫ２を阻害し、好ましい化合物はＪＡＫキナーゼのＪＡＫ３に選択的であり、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用な新規化合物である。同様に、本発明の化合物はＪＡＫ３及びＪＡＫ１を阻害し、好ましい化合物はＪＡＫキナーゼのＪＡＫ３に選択的であり、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用な新規化合物である。
【００１３】
本発明は、式Ｉ及び式ＩＩ：
【００１４】
【化１】
【００１５】
（式中、可変基Ｒ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｚ１、及びＺ２は、本明細書に記載の通りに定義され、ＪＡＫを阻害し、自己免疫疾患及び炎症性疾患の治療に有用である）の化合物を提供する。
【００１６】
一側面において、本出願は、炎症疾患及び／又は自己免疫疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００１７】
一側面において、本出願は、炎症疾患及び／又は自己免疫疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式ＩＩの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００１８】
本出願は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合された、式Ｉの化合物を含む医薬組成物を提供する。
本出願は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合された、式ＩＩの化合物を含む医薬組成物を提供する。
本出願は、式Ｉ：
【００１９】
【化２】
【００２０】
の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する［式中：
Ｚ１は、ＣＨ又はＮであり；
Ｚ２は、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ１は、ＣＨ又はＮであり；
Ｘ２は、ＣＨ２、ＮＳ（＝Ｏ）２Ｒ１、又はＮＣ（＝Ｏ）Ｒ１’；
Ｒ１は、低級アルキル基；
Ｒ１’は、Ｈ、アミノ、又はＲ１’’；
Ｒ１’’は、１つ以上のＲ１’’’で置換されていてもよい低級アルキル；
Ｒ１’’’は、ハロゲン、低級アルコキシ、シアノ、又はアミノであり、
Ｘ３は、ＣＨＲ２、又はＳ（＝Ｏ）２；
Ｒ２は、Ｈ、又は低級アルキル基であり；
Ｙ１は、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、又は低級ハロアルキルであり；
Ｙ２は、Ｈ、又は低級アルキルであり；かつ
Ｙ３は、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、又は低級ハロアルキルである］。
【００２１】
式Ｉの一つの例では、Ｚ１はＣＨ、及びＺ２はＣＨである。
式Ｉの一つの例では、Ｘ１はＣＨである。
式Ｉの一つの例では、Ｘ１はＣＨ、Ｚ１はＣＨ、及びＺ２はＣＨである。
【００２２】
式Ｉの１つの例では、Ｘ１はＮである。
式Ｉの一つの例では、Ｘ１はＮ、Ｚ１はＣＨ、及びＺ２はＣＨである。
式Ｉの一つの例では、Ｘ３はＳ（＝Ｏ）２である。
【００２３】
式Ｉの一つの例では、Ｘ３はＳ（＝Ｏ）２、Ｘ１はＣＨ、Ｚ１はＣＨ、及びＺ２はＣＨである。
式Ｉの一つの例では、Ｘ３はＣＨ２である。
【００２４】
式Ｉの一つの例では、Ｘ３はＣＨ２、Ｘ１はＣＨ、Ｚ１はＣＨ、及びＺ２はＣＨである。
式Ｉの一つの例では、Ｘ２はＮＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３である。
【００２５】
式Ｉの一つの例では、Ｘ２はＮＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、Ｘ３はＣＨ２、Ｘ１はＣＨ、Ｚ１はＣＨ、及びＺ２はＣＨである。
式Ｉの一つの例では、Ｙ２はＨ、及びＹ３はＨである。
【００２６】
式Ｉの一つの例では、Ｙ２はＨ、Ｙ３はＨ、Ｘ２はＮＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、Ｘ３はＣＨ２、Ｘ１はＣＨ、Ｚ１はＣＨ、及びＺ２はＣＨである。
式Ｉの一つの例では、Ｙ１はメチルである。
【００２７】
式Ｉの一つの例では、Ｙ１はメチル、Ｙ２はＨ、Ｙ３はＨ、Ｘ２はＮＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、Ｘ３はＣＨ２、Ｘ１はＣＨ、Ｚ１はＣＨ、及びＺ２はＣＨである。
式Ｉの一つの例では、Ｚ１はＮ、及びＺ２はＮである。
【００２８】
式Ｉの一つの例では、Ｙ２はＨ、及びＸ３はＣＨ２である。
式Ｉの一つの例では、Ｙ２はＨ、Ｘ３はＣＨ２、Ｚ１はＮ、及びＺ２はＮである。
式Ｉの一つの例では、Ｘ２はＮＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３である。
【００２９】
式Ｉの一つの例では、Ｘ２はＮＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、Ｙ２はＨ、Ｘ３はＣＨ２、Ｚ１はＮ、及びＺ２はＮである。
式Ｉの一つの例では、Ｙ１はメチルである。
【００３０】
式Ｉの一つの例では、Ｙ１はメチル、Ｘ２はＮＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、Ｙ２はＨ、Ｘ３はＣＨ２、Ｚ１はＮ、及びＺ２はＮである。
式Ｉの一つの例では、Ｙ１はＨ、及びＸ２はＣＨ２である。
【００３１】
式Ｉの一つの例では、Ｙ１はＨ、Ｘ２はＣＨ２、Ｙ２はＨ、Ｘ３はＣＨ２、Ｚ１はＮ、及びＺ２はＮである。
式Ｉの一つの例では、Ｙ３はメチルである。
【００３２】
式Ｉの一つの例では、Ｙ３はメチル、Ｙ１はＨ、Ｘ２はＣＨ２、Ｙ２はＨ、Ｘ３はＣＨ２、Ｚ１はＮ、及びＺ２はＮである。
本出願は、
８−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン、
８−シクロヘキシル−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン、
８−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン、
８−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−エタンスルホニル−４−メチルピペリジン−３−イル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン、
８−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−エタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン、
１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシル）−６Ｈ−２，３，５，６，８ｂ−ペンタアザ−ａｓ−インダセン、
１−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−エタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−６Ｈ−２，３，５，６，８ｂ−ペンタアザ−ａｓ−インダセン、
１−シクロヘキシル−６Ｈ−２，３，５，６，８ｂ−ペンタアザ−ａｓ−インダセン、
３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−３−（６Ｈ−２，３，５，６，８ｂ−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオニトリル、
１−シクロヘキシル−６Ｈ−２，５，６，８ｂ−テトラアザ−ａｓ−インダセン、
からなる群から選択される式Ｉの化合物を提供する。
【００３３】
本出願は、式ＩＩ：
【００３４】
【化３】
【００３５】
の化合物、又は、その薬学的に許容される塩を提供する［式中：
Ｚ１は、ＣＨ又はＮであり；
Ｚ２は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒは、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであって、１つ以上のＲ１で置換されていてもよく；
Ｒ１は低級アルキル、ハロゲン、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、又はＣ（＝Ｏ）Ｒ２であり、
Ｒ２はＨ、アミノ、又はＲ３であり、Ｒ３は１つ以上のＲ４で置換されていてもよい低級アルキルであり、かつＲ４はハロゲン、低級アルコキシ、シアノ、又はアミノである］。
【００３６】
式ＩＩの一つの例では、Ｒは低級アルキルである。
式ＩＩの一つの例では、Ｒは低級アルコキシである。
式ＩＩの一つの例では、Ｒはアミノである。
【００３７】
式ＩＩの一つの例では、Ｒはシクロアルキルである。
式ＩＩの一つの例では、Ｒはヘテロシクロアルキルである。
式ＩＩの一つの例では、Ｒはヘテロシクロアルキル、Ｒ１はＣ（＝Ｏ）Ｒ２、Ｒ２はＲ３、Ｒ３は低級アルキル、及びＲ４はシアノである。
【００３８】
一側面において、本出願は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、喘息を治療する方法を提供する。
一側面において、本出願は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、関節炎を治療する方法を提供する。
【００３９】
一側面において、本出願は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、関節リウマチを治療する方法を提供する。
一側面において、本出願は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、炎症疾患及び／又は自己免疫疾患を治療する方法を提供する。
【００４０】
上記方法の１つの例では、上記方法はさらに化学療法薬若しくは抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節薬若しくは免疫抑制薬、神経栄養因子、循環器疾患を治療のための薬剤、糖尿病の治療のための薬剤、又は免疫不全障害治療のための薬剤から選択される追加の治療薬を投与することを含む。
【００４１】
一側面において、本出願は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、炎症疾患を治療する方法を提供する。
一側面において、本出願は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、Ｔ細胞増殖障害を抑制する方法を提供する。
【００４２】
一側面において、本出願は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、Ｔ細胞増殖障害を抑制する方法を提供する。
上記方法の１つの例では、増殖障害は癌である。
【００４３】
一側面において、本出願は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、Ｂ細胞増殖障害を治療する方法を提供する。
一側面において、本出願は、紅斑性狼瘡、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬、Ｉ型糖尿病、臓器移植による合併症、異種移植、糖尿病、癌、喘息、アトピー性皮膚炎、自己免疫甲状腺障害、潰瘍性大腸炎、クローン病、アルツハイマー病、及び、白血病を含む免疫障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式Ｉ又は式ＩＩの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００４４】
一側面において、本出願は、血管柄付き若しくは非血管柄付き移植の、急性同種移植拒絶若しくは急性異種移植拒絶及び慢性同種移植拒絶若しくは慢性異種移植拒絶を含むすべての形態の臓器拒絶反応を予防又は治療する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の式Ｉ又は式ＩＩの化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００４５】
一側面において、本出願は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物を投与することを含むＪＡＫ３活性を阻害する方法を提供し、この化合物は、ＪＡＫ３活性の体外生物化学アッセイにおいて５０マイクロモル以下のＩＣ５０を示す。
【００４６】
上記方法の１つの例では、この化合物は、ＪＡＫ３活性の体外生物化学アッセイにおいて１００ナノモル以下のＩＣ５０を示す。
上記方法の１つの例では、化合物は、ＪＡＫ３活性の体外生物化学アッセイにおいて１０ナノモル以下のＩＣ５０を示す。
【００４７】
一側面において、本出願は、炎症疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に抗炎症性化合物を治療有効量の式Ｉ又は式ＩＩの化合物と組み合わせて同時投与することを含む方法を提供する。
【００４８】
一側面において、本出願は、免疫障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に免疫抑制化合物を治療有効量の式Ｉ又は式ＩＩの化合物と組み合わせて同時投与することを含む方法を提供する。
【００４９】
本出願は、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合された、式Ｉ又は式ＩＩの化合物を含む医薬組成物を提供する。
１つの例において、上記医薬組成物は、さらに化学療法薬若しくは抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節薬若しくは免疫抑制剤、神経栄養因子、循環器疾患を治療するための薬剤、糖尿病を治療するための薬剤及び、免疫不全障害を治療するための薬剤から選択される追加の治療薬を含む。
【００５０】
一側面において、本出願は、炎症性障害の治療のための薬剤の製造における式Ｉ又は式ＩＩの化合物の使用を提供する。
一側面において、本出願は、自己免疫障害の治療のための薬剤の製造における式Ｉ又は式ＩＩの化合物の使用を提供する。
【００５１】
さらなる一側面において、本出願は、炎症性障害の治療に使用される式Ｉ又は式ＩＩの化合物を提供する。
さらなる一側面において、本出願は、自己免疫障害の治療に使用される式Ｉ又は式ＩＩの化合物を提供する。
【００５２】
定義
本明細書において使用される語句「１つ」の実体は、その実体が１以上であることを意味し、例えば、１つの化合物は、１つ以上の化合物又は少なくとも１つの化合物を意味する。そのような場合、用語「１つ」、「１つ以上」及び「少なくとも１つ」は、本明細書において、相互に置き換え可能である。
【００５３】
語句「本明細書において上記に定義されるように」は、明細書又は最も広い特許請求の範囲に提示された各群の最も広い定義を意味する。下記に提示される他のすべての態様において、各態様で存在しうるが明確には定義されていない置換基は、明細書に提示された最も広い定義を保持する。
【００５４】
本明細書において使用される場合、特許請求の範囲の移行句又は本体部で、用語「含む」及び「含んでいる」は、非限定的な意味を有すると解釈されるべきである。即ち、その用語は、語句「少なくとも〜有する」又は「少なくとも〜含む」の同義句として解釈されるべきである。方法の文脈で使用される場合、用語「含んでいる」は、方法が少なくとも列挙された工程を含むが、追加の工程も含みうることを意味する。化合物又は組成物の文脈で使用される場合、用語「含んでいる」は、化合物又は組成物が少なくとも列挙された特徴又は構成要素を含むが、追加の特徴又は構成要素も含みうることを意味する。
【００５５】
本明細書で使用されるとき、特に明示されていない限り、単語「又は」は、「及び／又は」という「包括的な」意味で使用され、「いずれか一方」という「排他的な」意味では使用されない。
【００５６】
本明細書において使用される用語「独立して」は、同じ化合物の範囲内の同じ又は異なる定義を有する可変部分の存在の有無に関わりなく、可変部分が任意の場合に適用されることを示すために使用される。したがって、Ｒ’’が二度現れ、Ｒ’’が「独立して炭素又は窒素」と定義される化合物においては、両方のＲ’’が炭素であってもよく、両方のＲ’’が窒素であってもよく、又は一方のＲ’’が炭素で、他方が窒素であってもよい。
【００５７】
任意の可変部分（例えば、Ｒ、Ｒ’又はＱ）が、本発明で用いられる又は請求される化合物を記述又は記載する任意の部分又は化学式に２回以上出現する場合、各々の出現したときの定義は、他のすべての出現での定義とは無関係である。また、置換基及び／又は可変部分の組み合わせは、そのような化合物が安定した化合物をもたらす場合にのみ許容される。
【００５８】
結合の末端に存在する記号“＊”又は結合を貫いて描かれる「−−−−」は、各々、官能基又は他の化学部分の、それが一部分となる分子の残部との結合点を意味する。したがって、例えば：ＭｅＣ（＝Ｏ）ＯＲ４、式中、
【００５９】
【化４】
【００６０】
である。
環系の中へと描かれた結合は（明確な頂点で連結されるのとは異なり）、結合が適切な環原子のいずれかに連結し得ることを示す。
【００６１】
本明細書において使用する「任意選択の」又は「されていてもよい」という用語は、その次に記載される事象又は状況が起こり得るが起こる必要はなくて、該記載が該事象又は状況が起こる場合とそれが起こらない場合とを含むことを意味する。例えば、「置換されていてもよい」は、置換されていてもよい部分が水素であるか又は置換基を組み込み得ることを意味する。
【００６２】
本明細書において使用される語句「一緒になって２環式系を形成する」は、それぞれの環が４〜７個の炭素原子あるいは４〜７個の炭素原子とヘテロ原子のいずれかから構成されることができ、飽和でも不飽和でもよい二環式の環系を一緒になって形成することを意味する。
【００６３】
本明細書においてに使用される用語「約」は、およそ、〜の辺り、大体、又は、〜前後を意味する。用語「約」が、数値範囲とともに使用される場合、明記された数値の上下に境界を広げることにより、その範囲を緩和する。一般に、用語「約」は、表示した値の上下２０％の変動で数値を緩和するために本明細書では使用される。
【００６４】
本明細書に記載された定義は、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルへテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」、「シクロアルキルアルキル」等のように付け加えて化学的に関連する組み合わせを形成することができる。用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように別の用語の後に接尾辞として使用される場合、他の具体的に命名される基から選択される１〜２個の置換基で置換されている上記で定義されているアルキル基を指すものである。したがって、例えば、「フェニルアルキル」は、１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基を指し、したがって、ベンジル、フェニルエチル、及びビフェニルを含む。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」としては、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピル等が挙げられる。したがって、本明細書において使用される用語「ヒドロキシアルキル」は、以下に定義されるヘテロアルキル基の部分集合を定義するために使用される。用語アルキル又はアラルキルは、非置換アルキル基又はアラルキル基のいずれかを指す。用語（ヘテロ）アリール又はアリール若しくはヘタリールは、アリール基又はヘテロアリール基のいずれかを指す。
【００６５】
式Ｉの化合物は、互変異性を示しうる。互変異性化合物は、２つ以上の相互変換可能な種として存在できる。プロトン互変異性体は、２個の原子間の共有結合した水素原子の移動の結果生じる。互変異性体は、一般的に平衡状態で存在し、個々の互変異性体を単離する試みは、通常は化学的及び物理的特性が化合物の混合物と一致する混合物を生成する。平衡の位置は、分子内の化学的特徴に依存する。例えば、アセトアルデヒド等の、多くの脂肪族アルデヒド及び脂肪族ケトンでは、ケト型が優位であるが、フェノールでは、エノール型が優位である。一般的なプロトン互変異性体としては、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−←→−Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−←→−Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−←→−Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体が挙げられる。後者の２つは、ヘテロアリール環及び複素環において特に一般的であり、本発明は化合物のすべての互変異性体を包含する。
【００６６】
本明細書において使用される技術及び科学用語は、特に定義のない限りは、本発明に関係する当業者によって一般的に理解される意味を有する。当業者に周知のさまざまな方法論及び材料が本明細書において参照される。薬理学の一般原理を示す標準参考文献としては、Goodman及びGilmanのThe Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)が挙げられる。当業者に周知のすべての適切な材料及び／又は方法は、本発明を実施する上で活用できる。しかしながら、好ましい材料及び方法は記載されている。以下の記載及び実施例に参照される材料や試薬などは、特に断りのない限り、市販のものを入手できる。
【００６７】
本明細書において使用される用語「アシル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基を示し、式中Ｒは、水素又は本明細書で定義されている低級アルキルである。本明細書において使用される用語「アルキルカルボニル」は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基を表し、式中Ｒは、本明細書で定義されているアルキルである。用語Ｃ１−６アシルは、炭素原子６個を含むＣ（＝Ｏ）Ｒ基を指す。本明細書において使用される用語「アリールカルボニル」は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基を意味し、式中Ｒはアリール基である。本明細書において使用される用語「ベンゾイル」は、式中Ｒがフェニルである「アリールカルボニル」基を意味する。
【００６８】
本明細書において使用される用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含む非分岐鎖状又は分岐鎖状の飽和一価炭化水素残基を示す。用語「低級アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素残基を示す。本明細書において使用される「Ｃ１−１０アルキル」は、１〜１０個の炭素原子からなるアルキルを指す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルを含む低級アルキル基が挙げられるが、それらに限定されない。
【００６９】
用語「アルキル」が「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」におけるように別の用語に続く接尾辞として使用される場合、これは、他の具体的に命名される基から選択される１〜２個の置換基で置換されている、上記に定義されているアルキル基を指すものである。したがって、例えば「フェニルアルキル」は、残基Ｒ’Ｒ’’−を示し、式中Ｒ’はフェニル残基であり、Ｒ’’は本明細書に定義されているアルキレン残基であり、フェニルアルキル部分の結合点は、アルキレン残基にあることが理解される。アリールアルキル残基の例としては、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルが挙げられるが、それらに限定されない。用語「アリールアルキル（arylalkyl）」、「アリールアルキル（aryl alkyl）」又は「アラルキル」は、Ｒ’がアリール残基であることを除いて同様に解釈される。用語「ヘテロアリール アルキル（heteroaryl alkyl）」又は「ヘテロアリールアルキル（heteroarylalkyl）」は、Ｒ’が任意選択のアリール残基又はヘテロアリール残基であることを除いて同様に解釈される。
【００７０】
本明細書において使用される用語「ハロアルキル」は、上記に定義されているような非分岐鎖又は分岐鎖アルキル基（基中、１、２、３個又はそれより多い水素原子がハロゲンで置換されている）を示す。用語「低級ハロアルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖状又は分岐鎖状の炭化水素残基（基中、１、２、３個又はそれより多い水素原子がハロゲンで置換されている）を示す。例には、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル、又は、２，２，２−トリフルオロエチルがある。
【００７１】
本明細書において使用される用語「アルキレン」は、特に指示されない限りは、１〜１０個の炭素原子からなる二価飽和直鎖炭化水素残基（例えば（ＣＨ２）ｎ）、又は、２〜１０個の炭素原子からなる分岐鎖飽和二価炭化水素残基（例えば−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を示す。メチレンの場合を除き、アルキレン基の空結合価は、同じ原子に結合しない。アルキレン残基の例としては、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンが挙げられるがそれらに限定されない。
【００７２】
本明細書において使用される用語「アルコキシ」は、その異性体を含む−Ｏ−アルキル基（基中、アルキルは上記の定義の通りで、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等である）を意味する。本明細書において使用される「低級アルコキシ」は、前に定義したように「低級アルキル基」を伴うアルコキシ基を示す。本明細書において使用される「Ｃ１−１０アルコキシ」は、アルキルがＣ１−１０であるＯ−アルキルを指す。
【００７３】
本明細書において使用される用語「ヒドロキシアルキル」は、明細書中に定義されているアルキル残基を示し、ここで、異なる炭素原子の１〜３個の水素原子がヒドロキシル基で置換されている。
【００７４】
本明細書において使用される用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を含む飽和炭素環、即ち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、又はシクロオクチルを指す。本明細書において使用される「Ｃ３−７シクロアルキル」は、炭素環中の３〜７個の炭素からなるシクロアルキルを指す。
【００７５】
本明細書において使用される用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
本明細書において使用される用語「ヘテロアリール」又は「芳香族複素環」は、環１つあたり１個以上のＮ、Ｏ又はＳのヘテロ原子を含む４〜８個の原子を含有する少なくとも１つの芳香族環を有し、残りの環原子が炭素である少なくとも１つの芳香族環を有する、環原子５〜１２個の単環式又は二環式残基を意味し、ヘテロアリール残基の結合点が芳香族環にあることが理解される。当業者に周知のとおり、ヘテロアリール環は、すべてが炭素原子で構成されるその等価物よりも芳香族性が少ない。このように、本発明の目的のためには、ヘテロアリール基は、ある程度の芳香族性を有していれば十分である。ヘテロアリール部分の例としては、５個から６個の環原子及び１個から３個のヘテロ原子を有する単環芳香族へテロ環が挙げられ、それらは、限定されないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、チアジアゾール、及びオキサジアゾリンが挙げられ、それらは場合により、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、及びカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ及び、アリールカルボニルアミノから選択される１個以上の、好ましくは１個又は２個の置換基で置換されていてもよい。二環部分の例としては、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、及びベンゾイソチアゾールが挙げられるが、それらに限定されない。二環部分は、場合により、どちらかの一方の環に置換されうるが、結合点はヘテロ原子を含む環である。
【００７６】
本明細書において使用される用語「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクリル」又は「複素環」は、環１つあたり１個以上の環炭素原子及び１個以上の環ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ（＝Ｏ）０〜２から選択される）を含む原子３〜８個の１つ以上の環、好ましくは１〜２つの環又は３つの環から構成される一価飽和環式残基を示し、ここで、結合点は、炭素原子又はヘテロ原子のいずれかを介し、特に示されていない限り、それは、場合によりヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから選択される１個以上、好ましくは１個又は２個又は３個の置換基で独立して置換されてもよい。複素環残基の例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル及びイミダゾリニルが挙げられるが、それらに限定されない。
【００７７】
語句「臓器拒絶反応」は、血管柄付き及び／又は非血管柄付き（例えば骨髄、膵島細胞）移植における急性同種移植拒絶反応又は急性異種移植拒絶反応、及び慢性同種移植拒絶反応又は慢性異種移植拒絶反応を含む。
【００７８】
上述の定義の化学基に対する好ましい残基は、実施例中に具体的に例示しているものである。
一般に使用される略語としては以下が挙げられる：アセチル（Ａｃ）、アゾビスイソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、気圧（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ又はＢＢＮ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジ−tert−ブチルピロカルボナート又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ＣＡＳ登録番号（Chemical Abstracts Registration Number）（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソプロピルアルコール（ＩＰＡ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量分析（ｍｓ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、トリメチルシラニル−エトキシメチル（ＳＥＭ）、tert−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリフラート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボン酸無水物（ＵＮＣＡ）である。接頭辞ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、第二級（ｓｅｃ−）、第三級（tert−）及びネオを含む従来の命名法では、アルキル部分と一緒に使用されるとき、慣習的な意味を有する（J. Rigaudy 及び D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.）。
【００７９】
本発明により包含され、発明の範囲内に含まれる代表的化合物の例を以下の表に提示する。当業者がより明確に本発明を理解し、実施できるようにするために、以下にこれらの実施例及び製剤を提示する。それらは、発明の範囲を限定するものではなく、単に、それらの例証及び代表例とみなされるべきである。
【００８０】
一般的に、本出願で使用される命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名の生成のためのBeilstein Instituteのコンピュータ化システムであるＡＵＴＯＮＯＭ（登録商標）ｖ．４．０に基づいている。表示された構造とその構造に与えられた名前に不一致がある場合には、表示された構造に準じるべきである。さらに、構造又は構造の一部分の立体化学が、例えば、太字又は点線で示されていない場合、構造又は構造の一部分には、そのすべての立体異性体が含まれると解釈すべきである。
【００８１】
表１は、式Ｉの例示的な化合物を示す。
【００８２】
【表１−１】
【００８３】
【表１−２】
【００８４】
【化５】
【００８５】
上記のスキーム１において、Ｘ１はＣＨ又はＮ、Ｘ２はＣＨ２、ＮＳ（＝Ｏ）２Ｒ１、又はＮＣ（＝Ｏ）Ｒ１’、Ｒ１は低級アルキル、Ｒ１’はＨ、アミノ、又はＲ１’’、Ｒ１’’は低級アルキルで、場合により１つ以上のＲ１’’’で置換されてもよく、Ｒ１’’’はハロゲン、低級アルコキシ、シアノ、又はアミノ、Ｘ３はＣＨＲ２又はＳ（＝Ｏ）２、Ｒ２はＨ又は低級アルキル、Ｙ１はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、又は低級ハロアルキル、Ｙ２はＨ、又は低級アルキル、及び、Ｙ３はＨ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、又は低級ハロアルキルであり得る。
【００８６】
本発明の化合物は、多種多様の経口投与剤形及び担体に処方することができる。経口投与は錠剤、コーティング錠剤、糖衣錠、硬質ゼラチンカプセル及び軟質ゼラチンカプセル、液剤、乳剤、シロップ剤又は懸濁剤の剤形にすることができる。本発明の化合物は、他の投与経路のうち、連続（静脈点滴）局所非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（浸透増強剤を含んでもよい）、口腔、鼻腔、吸入及び坐薬投与を含む他の投与経路によって投与されるときに効果的である。好ましい投与方法は、一般に、病気の程度及び活性成分に対する患者の反応によって調節できる簡便な日常の投与計画を利用した経口投与である。
【００８７】
本発明の化合物及びその薬学的に使用できる塩は、１個以上の従来の賦形剤、担体、又は希釈剤と共に医薬組成物及び単位投与剤形にすることができる。この医薬組成物及び単位投与剤形は、従来の成分を従来の割合で、追加の活性化合物又は有効成分と共に又はなしで構成され、単位投与剤形は所望の一日用量範囲に相応する活性成分のあらゆる適切な有効量を含有してもよい。医薬組成物は、錠剤若しくは充填カプセル剤、半固体剤、散剤、徐放性製剤等の固体、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤若しくは経口用充填カプセル等の液体、又は直腸若しくは膣内投与用の坐剤の形態；又は非経口使用のための無菌注射剤の形態で使用してもよい。典型的な製剤は、約５％〜約９５％の活性化合物（w/w）を含有する。用語「製剤」又は「投与剤形」は、活性化合物の固体及び液体の両方の製剤を含むことを意図し、当業者は、活性化合物が標的器官又は組織、並びに所望の用量及び薬物動態パラメーターに依存して様々な製剤で存在できることを十分理解している。
【００８８】
本発明において使用される用語「賦形剤」は、一般に、安全で、非毒性で、かつ生物学的にも他の意味でも不適切でない医薬組成物を調製するのに有用である化合物を指し、ヒトへの薬学的使用だけでなく獣医学的使用にも許容できる賦形剤を含む。本発明の化合物は、単独で投与することができるが、一般的に、所望の投与経路及び標準的な薬務に照らして選択された１種以上の適切な医薬賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与される。
【００８９】
「薬学的に許容される」は、一般に安全で、非毒性であり、生物学的にも、それ以外にも他の意味でも不適切でない医薬組成物を製剤するのに有用であることを意味し、ヒトに対する薬学的使用と同様に獣医学用に許容されることが含まれる。
【００９０】
活性成分の「薬学的に許容される塩」形態は、非塩形態では存在しなかった所望の薬物動態特性を最初に活性成分に与えることができ、さらに体内でのその治療活性に関して薬力学に良い影響を及ぼすことさえできる。化合物の「薬学的に許容される塩」という句は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩としては以下が挙げられる：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸で形成される酸付加塩、又は、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸と形成された酸付加塩。あるいは、（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン又はアルミニウムイオン）によって置換されるか；又は、有機塩基（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等）と配位結合する場合に形成される塩。
【００９１】
固形製剤としては、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、着香料、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、又は、カプセル化材料として機能もできる１種以上の物質であってもよい。散剤では、担体は一般的に、微粉砕された活性成分との混合物である微粉砕された固体である。錠剤では、活性成分は、一般的に必要な結合能を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形態と大きさに圧縮成形される。適切な担体としては、特に限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、カカオ脂等が挙げられる。固形製剤は、活性化合物に加えて、着色剤、着香料、安定剤、緩衝液、人工甘味料及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有してもよい。
【００９２】
液体製剤も経口投与に適しており、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を包含する液体製剤を含む。これらは使用の直前に液体製剤に変換することを意図した固体製剤を含む。乳剤は、溶液、例えば、水溶性プロピレングリコール溶液中に調製されるか、又は、レクチン、ソルビタンオレイン酸モノエステル、又は、アカシア等の乳化剤を含んでもよい。水性液剤は活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定剤、及び増粘剤を添加することによって製剤できる。水性懸濁液は微粉砕された活性成分を、天然若しくは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他のよく知られた懸濁化剤等の粘稠性物質とともに水に分散することによって製剤できる。
【００９３】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば注射、例としてはボーラス注射又は持続点滴による）用に処方することができ、アンプル、充填済み注射器、低容量点滴、又は保存剤を加えた複数回投与容器に単位投与剤形で存在してもよい。本組成物は、油性若しくは水性溶媒中で懸濁液、溶液、又は乳化液の剤形、例えば水性ポリエチレングリコール中の溶液の形態をとってもよい。油性若しくは非水性担体、希釈剤、溶媒、又は溶剤の例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えばオリーブオイル）及び注射可能な有機エステル（例えばオレイン酸エチル）が挙げられ、保存剤、湿潤剤、乳化剤、又は、懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤等の製剤化剤を含んでもよい。あるいはまた、活性成分は、適切な溶剤、例えば発熱物質を含まない滅菌水を用いた使用前構成のための、滅菌固体の無菌分離によるか、又は溶液から凍結乾燥することにより得られる散剤形態であってよい。
【００９４】
本発明の化合物は、軟膏剤、クリーム剤、若しくはローション剤として、又は経皮パッチとして表皮への局所投与用に処方することができる。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば、適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加え、水性又は油性基剤を用いて処方することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤を用いて処方することができ、一般には、１種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、又は着色剤も含有する。口腔内の局所投与に適した製剤としては、着香基剤（通常はショ糖及びアラビアゴム若しくはトラガントゴム）中に活性薬剤を含むトローチ剤；ゼラチン及びグリセリン又はショ糖及びアラビアゴム等の不活性基剤中に活性成分を含む香錠；並びに適切な液体担体中に活性成分を含む洗口液が挙げられる。
【００９５】
本発明の化合物は、坐剤としての投与するために処方できる。脂肪酸グリセリド又はカカオ脂の混合物等の低融点ワックスを最初に融解し、活性成分を、例えば撹拌により、均一に分散させる。この融解した均一な混合物を、次いで都合のよい大きさの型に流し込み、冷却し、凝固させる。
【００９６】
本発明の化合物は、膣内投与用に処方できる。活性成分に加えて当業界で適切であることが周知の担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡又はスプレーが挙げられる。
【００９７】
本発明の化合物は、鼻内投与用に処方できる。液剤又は懸濁剤を従来の方法（例えば、スポイト、ピペット、又はスプレー）によって、直接鼻腔に適用する。製剤は、単回投与剤形又は多回投与剤形で提供できる。後者をスポイト又はピペットで行う場合、液剤又は懸濁剤の適切で所定の容量を患者が投与することによって達成できる。スプレーの場合、例えば計量噴霧スプレーポンプを用いて達成できる。
【００９８】
本発明の化合物は、特に、鼻腔内投与を含む気道へのエアロゾル投与用に処方できる。本化合物は、一般に、例えば、約５ミクロン以下の小さな粒径を有する。そのような粒径は、例えば微粒子化等の当業者に周知の手段によって得られる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素又は他の適切な気体等の適切な噴射剤を用いた加圧パックとして提供される。エアロゾルは、レクチン等の界面活性剤も都合良く含有することができる。薬物の用量は、計量弁によって制御できる。あるいは、活性成分は、乾燥散剤、例えば、適切な散在基剤（乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のデンプン誘導体及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等）中の化合物の粉末混合物の剤形で提供してもよい。散剤担体は、鼻腔内でゲルを形成する。散剤組成物は、単位投与剤形として、ゼラチン等のカプセル若しくはカートリッジとして、又は吸入器を用いて粉末を投与できるブリスターパックとして提供してもよい。
【００９９】
所望であれば、処方は、活性成分の持続又は制御放出投与に合わせた腸溶性コーティングをして調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下の薬物送達装置中に処方することができる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要であり、及び患者の治療計画順守が決定的に重要な場合に有利である。経皮送達系における化合物は、しばしば皮膚付着固体支持体に取り付けられる。目的の化合物はまた、浸透促進剤、例えば、アゾン（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と併用することができる。持続放出送達系は、手術又は注入によって皮下層に至るまで皮下に挿入する。皮下インプラントは、シリコーンゴム等の脂質可溶性膜、又はポリ乳酸等の生分解性ポリマー中に本化合物を封入する。
【０１００】
医薬品担体、希釈剤及び賦形剤と共に適切な処方は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by E.W. Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。熟練の製剤科学者ならば、本明細書の教示内で本処方を変更することにより、本発明の組成物を不安定にせず、またその治療活性を損なわないで、特定の投与経路用に多数の製剤を提供することができる。
【０１０１】
水又は他の溶媒への可溶性を上げるための本発明の化合物の修飾は、例えば、小さな修飾（塩形成、エステル化など）で簡単に達成でき、当業者が十分に対応できる範囲である。患者での薬効の最大化を目的として、本発明の化合物の薬物動態を操作するために、特定の化合物の投与経路及び投薬計画を変更することも当業者は十分に行える。
【０１０２】
本明細書において使用される用語「治療有効量」は、個々の疾患の症状を軽減するために必要な量を意味する。用量は、それぞれの特定の場合において個々の要求に合わせることができる。用量は、治療すべき疾患の重篤度、患者の年齢及び身体全体の健康状態、患者が治療を受けている他の医薬、投与経路及び剤形、並びに担当医師の優先傾向や経験等の様々な因子によって、広い範囲内で変化しうる。単剤療法及び／又は併用療法において、経口投与には、約０．０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日の１日用量が適切である。好ましい１日用量は、一日あたり約０．１から約５００ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは、０．１から約１００ｍｇ／ｋｇ体重、及び最も好ましくは、１．０〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重である。したがって、７０ｋｇのヒトに投与するには、用量の範囲は、一日に約７ｍｇから０．７ｇである。この一日用量は、単回用量又は分割用量として投与でき、典型的には一日に１回〜５回投与である。一般に、治療は化合物の最適用量よりも少ない用量から開始する。その後、用量は、個別の患者に最適な効果が達成されるまで少量ずつ増やされる。本明細書に記載されている疾患を治療する当業者は、必要以上に実験をすることなく、個人の知識、経験及び本出願の開示によって、所与の疾患及び患者のための本発明の化合物の治療有効量を確定できる。
【０１０３】
医薬製剤は、好ましくは、単位投与剤形である。そのような剤形では、製剤は適切な量の活性成分を含有する単位用量に小分けされる。単位投与剤形は、パッケージ製剤でもよく、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の粉末剤のような製剤の別個の分量を含有する。また、単位投与剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤そのものでもよく、又はこれらのいずれかの適切な数の包装形態でもよい。
【０１０４】
以下の実施例は、本発明の範囲内で化合物の製剤及び生物学的評価を例示する。これらの実施例及びそれに続く製剤例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるようにするために提供される。それらは、本発明の範囲を限定するものと見なされるべきではなく、単にそれらの例示及び代表例であると見なされるべきである
実施例
実施例１
８−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセンの調製
８−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−３−（３−トリメチルシラニル−プロポキシメチル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン。２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（２９５ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、４−プロパルギル−チオモルホリン−１，１−ジオキシド（市販品、１５６ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（０．４ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）及び乾燥ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）をフラスコに入れた。この混合物を真空脱気し、アルゴン中で８０℃に加熱した。１．５時間後、１２０℃まで加温し、１２時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、水（４５ｍｌ）及び酢酸エチル（４５ｍｌ）を添加して反応停止させた。この混合物を分液漏斗で振盪し、酢酸エチル相を回収した。水相を酢酸エチルで逆抽出（４０ｍｌで２回）し、有機物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過して分離した。残留物を、溶離液として４５％酢酸エチル含有ヘキサンを用いて、分取ＴＬＣによって精製して、２３２ｍｇの８−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−３−（３−トリメチルシラニル−プロポキシメチル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセンを濃褐色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２１。
【０１０５】
実施例２
（＋／−）−８−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセンの調製
（２−エタンスルホニル−エチル）−メチル−（３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−アミン。（２−エタンスルホニル−エチル）−メチル−［３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン−８−イル］−アミン（６８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶解し、軽く蓋をして、２時間攪拌した。揮発性物質をロータリーエバポレーターで除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）に溶解した。揮発性物質を揮散させ、残留物を乾燥ポンプに３０分間置いた。この物質を塩化メチレン（２ｍＬ）とエチレンジアミン（２ｍＬ）に溶解し、１．５時間攪拌した。酢酸エチル（４０ｍＬ）と塩水（４０ｍＬ）を加え、分液漏斗中で振盪した。酢酸エチル相を回収し、同量の塩水溶液で洗浄した。水相を酢酸エチルで逆抽出（３０ｍｌで２回）し、有機物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過して分離した。粗生成物を溶離液として７％ＭｅＯＨ含有ＣＨ２Ｃｌ２を用いて、分取ＴＬＣによって精製して、４９ｍｇの８−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセンを緑黒色の結晶性固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９１。
【０１０６】
【化６】
【０１０７】
（＋／−）−２−メチル−１−プロパ−２−イニル−ピペリジン。乾燥メタノール（２１ｍＬ）に溶解した塩化プロパルギル（１７．２７ｇ、０．２３２ｍｏｌ、７０重量％トルエン溶液）を窒素雰囲気中でフラスコに入れた。乾燥メタノール（４３ｍＬ）に溶解した（＋／−）−２−メチル−ピペリジン（５５ｍＬ、０．４６ｍｏｌ）を３０分かけて滴下して添加した。この混合物を一晩撹拌した。この混合物をロータリーエバポレーターにかけて、約半量のメタノールを揮散させ、沈殿を得た。この固体沈殿を濾過して分離し、エーテル（１５０ｍＬ）で洗浄した。この濾液をロータリーエバポレーターにかけて濃縮した。新たに生成した少量の沈殿を濾過によって除去した。残留油状生成物を蒸留によって精製し、７．２３ｇの（＋／−）−２−メチル−１−プロパ−２−イニル−ピペリジン（沸点：１８０℃〜１８５℃）を透明な流動性油状物として得た。
【０１０８】
（＋／−）−２−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロパ−１−イニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン。２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（２５０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、２−プロパギル−１−メチル−ピペリジン（１０５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１５ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、ジクロロビス−（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（０．３４ｍＬ、２．２８ｍｍｏｌ）及び乾燥ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）をフラスコに入れた。この混合物を真空脱気し、１２０℃に加熱し、１０時間攪拌した。この混合物を室温まで冷却し、水（４５ｍｌ）及び酢酸エチル（４５ｍｌ）を添加して反応停止させた。この混合物を分液漏斗で振盪し、酢酸エチル相を回収した。水相を酢酸エチルで逆抽出（４０ｍｌで２回）し、有機物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過して分離した。残留物を、溶離液として１５％酢酸エチル含有ヘキサンを用いて、分取ＴＬＣによって精製した。このプレートを逐次、４０％、次いで６０％の酢酸エチル含有ヘキサンで再展開させた。生成物バンドを回収し、１８５ｍｇの（＋／−）−２−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロパ−１−イニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンを明黄色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５。
【０１０９】
（＋／−）−８−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン。（＋／−）−２−［３−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−プロパ−１−イニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１８５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を含むフラスコにヨウ化銅（３７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ＤＢＵ（０．３４ｍｌ、２．２８ｍｍｏｌ）及び乾燥ジメチルアセトアミド（１ｍｌ）を加えた。この混合物を真空乾燥し、１３０℃まで加熱し、３時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、水（３０ｍｌ）及び酢酸エチル（３０ｍｌ）を添加して反応停止させた。この混合物を分液漏斗で振盪し、酢酸エチル相を回収した。水相を酢酸エチルで逆抽出（２５ｍｌで２回）し、有機物を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過して分離した。残留物を、溶離液として２５％酢酸エチル含有ヘキサンを用いて分取ＴＬＣによって精製した。生成バンドを回収し、３６ｍｇの（＋／−）−８−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセンを黒褐色の油状物として回収した。なお、出発材料（９０ｍｇ）も回収されたので、この物質を上述と同一条件（一晩加熱した以外）で反応させ、さらに１２ｍｇの生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８５。
【０１１０】
（＋／−）−８−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン。（＋／−）−８−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン（４８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を上記実施例２に記載したのと同じ手順を用い、ＳＥＭの脱保護を行い、粗生成物を得た。その生成物を、６％メタノール含有塩化メチレンを用いて溶離する分取ＴＬＣで精製して半精製生成物を得た。この生成物を、８％メタノール含有塩化メチレンを用いて溶離する分取ＴＬＣを再度行い、１５ｍｇの（＋／−）−メチル−（１−メチル−ペンチル）−（３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン−８−イル）−アミンを黒緑色の固体として得た：ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５５。
【０１１１】
実施例３
８−シクロヘキシル−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセンの調製
【０１１２】
【化７】
【０１１３】
２−（３−シクロヘキシル−プロパ−１−イニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン。２−ブロモ−５−（２−（トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（４０２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）と３−シクロヘキシル−１−プロピン（７４５ｍｇ、６．１ｍｍｏｌ）とを上記実施例４に記載したのと同じ条件で反応させた。この粗生成物をシリカ（１．５ｇ）に吸着させ、５％〜２０％酢酸エチルを含有するヘキサンを用いて溶離するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、３９５ｍｇの２−（３−シクロヘキシル−プロパ−１−イニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンを薄茶色の半流動性油状物質として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７０。
【０１１４】
８−シクロヘキシル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン。２−（３−シクロヘキシル−プロパ−１−イニル）−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（３９５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を実施例５に記載したのと同じ条件で反応させ、粗生成物を得た。この生成物を、２０％酢酸エチル含有ヘキサンを用いて分取ＴＬＣによって精製し、２２０ｍｇの８−シクロヘキシル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセンを暗緑黄色の半固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７０。
【０１１５】
８−シクロヘキシル−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン。８−シクロヘキシル−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン（２２０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を実施例２に記載したのと同じ条件でＳＥＭの脱保護を行い、粗組成物を得た。この生成物を、４．５％メタノール含有塩化メチレンを用いて分取ＴＬＣによって精製した。半精製生成物を熱塩化メチレン（少量のメタノールを含有）から結晶化させ、８９ｍｇの８−（１−メチル−ヘキシル）−３Ｈ−３，４，８ａ―トリアザ−ａｓ−インダセンを薄緑灰色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４０。
【０１１６】
実施例４
トランス−（＋／−）−８−（１−エタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセンの調製
【０１１７】
【化８】
【０１１８】
４−メチルニコチン酸エチル。乾燥無水エタノール（１２０ｍＬ）に溶解した４−メチルニコチン酸・１．５塩酸塩（９．６ｇ、５５．３ｍｍｏｌ）を含むフラスコに濃硫酸（６ｍＬ）を滴下して添加した。この混合物を還流温度に加熱して一晩攪拌した。フラスコを周囲温度まで冷却し、約８５％の溶媒をローターリーエバポレーターで除去した。酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を滴下して塩基性化した。酢酸エチル（４０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）を加え、混合物を分液漏斗で振盪した。酢酸エチル相を回収し、塩水（６０ｍＬ）で洗浄した。水相を酢酸エチルで逆抽出（５０ｍＬで２回）し、有機相を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過して分離し、褐色の流動性油状物として４−メチルニコチン酸エチルを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１６６。
【０１１９】
（＋／−）−４−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル。パール（Parr）ボトルに４−メチルニコチン酸エチル（５．０１ｇ、３０．３２ｍｍｏｌ）、Ｌ−（＋）−酒石酸（４．６７ｇ、３１．２ｍｍｏＬ）及び酸化白金（アダムス触媒、８２７ｍｇ）を入れた。混合物を無水エタノール（１００ｍＬ）に溶解し、水素雰囲気（５０ｐｓｉ）中、パール水素化装置で一晩振盪した。次にセライト栓で濾過し、濾液をロータリーエバポレータで濃縮し、約８５％の溶媒を除去した。残留物を酢酸エチル（１２０ｍＬ）に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１２０ｍＬ）を加え分液漏斗で振盪した。酢酸エチル相を回収した。水相を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と共に振盪した。この酢酸エチル相を回収し、水相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で逆抽出した。有機相を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離し、４．７ｇの（＋／−）−４−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステルを流動性黄色油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７２。
【０１２０】
（＋／−）−４−メチル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル。（＋／−）−４−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル（４．６９ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（６．５８ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解した溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（１３５ｍｇ）を３回に分けて加えた。混合物を窒素雰囲気中で４８時間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレータで揮散させ、粗生成物を１％〜２０％酢酸エチル含有ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、７．０８ｇの（＋／−）−４−メチルーピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルエステルを透明の半流動性油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋＝２９４。
【０１２１】
（＋／−）−３−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）に溶解した（＋／−）−４−メチル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（５．９６ｇ、２１．９４ｍｍｏｌ）を含むフラスコをアルゴン雰囲気中で０℃（氷浴）に冷却した。水素化リチウムアルミニウム（１９．４ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）をゆっくりと滴下して添加した。冷却した混合物を２時間攪拌した。１Ｍ塩酸溶液（２３ｍＬ）をゆっくりと滴下して添加した。１０分後、粉末硫酸マグネシウムを添加し、続いて酢酸エチル（８０ｍＬ）を加えた。その混合物をセライト栓で濾過し、酢酸エチルでよく洗浄した。濾液を揮散させ、５．０８ｇの（＋／−）−３−ヒドロキシメチル−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを透明の半流動性油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋＝２５２。
【０１２２】
（＋／−）−４−メチル−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。フラスコに乾燥ピリジン（３０ｍＬ）に溶解した（＋／−）−４−メチル−３−メタノール−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン（５．０８ｇ、２１．５ｍｍｏｌとみなす）を入れ、窒素雰囲気中で０℃に冷却（氷浴）した。冷却した混合物に、塩化４−トルエンスルホニル（４．５１ｇ、２３．６５ｍｍｏｌ）を５分間かけて２回に分けて添加した。この混合物を攪拌し、一晩周囲温度に温めた。この混合物を、再び０℃に冷却し、さらに塩化４−トルエンスルホニル（１．２ｇ）を加えた。この混合物を攪拌して２４時間にわたり周囲温度に温めた。ピリジンをロータリーエバポレータで揮散させた。残留物を酢酸エチル（８０ｍL）と水（８０ｍｌ）に溶解し、分液漏斗で振盪した。酢酸エチル相を回収し、同量の塩水で洗浄した。水相を酢酸エチルで逆抽出した（６０ｍＬで２回）。有機物を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離した。粗生成物を塩化メチレンに溶解し、２５ｇの粉末シリカゲルに吸着させた。それを３％〜２５％酢酸エチル含有ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、６．９１ｇの（＋／−）−４−メチル−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを透明な半流動性油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋＝４０６。
【０１２３】
（＋／−）−４−メチル−３−プロパ−２−イニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。乾燥ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）に溶解したリチウムアセチリドのエチレンジアミン錯体（３．８２ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を含むフラスコをアルゴン雰囲気中でおよそ８℃に（希釈した氷浴）冷却した。冷却した混合物に、乾燥ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）に溶解した（＋／−）−４−メチル−３−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．９１ｇ、１７．７９ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと滴下して加えた。暗黒褐色混合物を周囲温度で４．５時間激しく攪拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液（６０ｍＬ）を添加して注意深く反応停止し、続いてジエテルエーテル（１２０ｍＬ）と水（５０ｍ）を加えた。この混合物を分液漏斗に移し、振盪した。エーテル相を回収し、同量の塩水と共に振盪した。水相をジエチルエーテルで逆抽出した（１００ｍＬで２回）。粗生成物を塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解し、２５ｇのシリカゲルに吸着させた。溶媒を揮散させ、粗生成物を４％〜２０％酢酸エチル含有ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、２．２１ｇの（＋／−）−４−メチル−３−プロパ−２−イニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを透明な流動性オイル状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋＝２６０。
【０１２４】
（＋／−）−４−メチル−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−プロパ−２−イニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。２−ブロモ−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１．６７ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）と（＋／−）−４−メチル−３−プロパ−２−イニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２１ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）とを上記実施例４に記載したのと同じ条件で反応させた。粗生成物をシリカ（１０ｇ）に吸着させ、５％〜３０％の酢酸エチル含有ヘキサンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、２．１１ｇの（＋／−）−４−メチル−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−プロパ−２−イニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色の粘稠な油状物質として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８５。
【０１２５】
（＋／−）−２−［３−（１−エタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−プロパ−１−イニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン。塩化メチレン（４ｍＬ）に（＋／−）−４−メチル−３−｛３−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−プロパ−２−イニル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を溶解した溶液を含むフラスコに、ジオキサンに溶解した２５％無水ＨＣｌ溶液（３ｍＬ）を加えた。この混合物を、軽く栓をして４５分間攪拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで揮散させ、残留物を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解し、揮散させた。これをもう一度繰り返して黄色の泡状固体を得た。粗生成物を乾燥塩化メチレンに溶解し、アルゴン雰囲気中で０℃（氷浴）に冷却した。エチルジイソプロピルアミンを加え、この混合物を５分間攪拌した。塩化エタンスルホニル（０．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を注射器でゆっくり加え、混合物を１０分間攪拌した。冷却浴を取り外し、攪拌を１．５時間続けた。粗混合物を水（４０ｍＬ）と塩化メチレン（４０ｍＬ）に溶解し、分液漏斗中で振盪した。有機相を回収し、水相を塩化メチレンで逆抽出（３０ｍｌを２回）し、有機相を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過して分離した。残留物を５０％酢酸エチル含有ヘキサンで溶離する分取ＴＬＣによって精製した。生成物バンドを回収し、３９５ｍｇの（＋／−）−２−［３−（１−エタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−プロパ−１−イニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジンを粘稠な黄色油状物質として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７７。
【０１２６】
（＋／−）−８−（１−エタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン。（＋／−）−２−［３−（１−エタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−プロパ−１−イニル］−５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（３９５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、ヨウ化銅（７９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び乾燥ジメチルアセトアミド（４ｍＬ）に溶解したＤＢＵ（０．５７ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を真空脱気し、フラスコをスズ箔で包み（遮光）、１３０℃に加熱し、５時間攪拌した。さらにヨウ化銅（１１０ｍｇ）を添加し、混合物をさらに６時間攪拌し、次いで、一晩撹拌しながら周囲温度に冷却した。この混合物を水（３０ｍＬ）と酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、分液漏斗に移して振盪した。有機相を回収し、同量の塩水溶液と共に振盪した。水相を酢酸エチルで逆抽出（２５ｍｌで２回）し、有機相を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過して分離した。残留物を４５％酢酸エチル含有ヘキサンで溶離させる分取ＴＬＣによって精製した（プレートを暗所で展開した）。極性が低い方の成分を回収し、２３ｍｇの半純粋なトランス−（＋／−）−８−（１−エタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン生成物を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７７。また、１７ｍｇの極性が高い方のシス−（＋／−）−８−（１−エタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセンを得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７７。
【０１２７】
トランス−（＋／−）−８−（１−エタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン。トランス−（＋／−）−８−（１−エタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を実施例２に記載したのと同じ条件（遮光以外）でＳＥＭの脱保護を行い、粗生成物を得た。この物質を、５％メタノール含有塩化メチレンを用いた分取ＴＬＣ（暗所）で精製した。生成物バンドを回収して５ｍｇのトランス−（＋／−）−８−（１−エタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセンを淡緑褐色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４７。
【０１２８】
実施例５
シス−（＋／−）−８−（１−エタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−３Ｈ−３，４，８ｂ−トリアザ−ａｓ−インダセンの調製
シス−（＋／−）−８−（１−エタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン。シス−（＋／−）−８−（１−エタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−３−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン（１７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を実施例２に記載したのと同じ条件（遮光以外）でＳＥＭの脱保護を行い、粗生成物を得た。この物質を、５％メタノール含有塩化メチレンを用い、分取ＴＬＣ（暗所）で精製した。生成物バンドを回収し、６ｍｇのシス−（＋／−）−８−（１−エタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセンを緑褐色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４７。
【０１２９】
実施例６
（＋／−）−１−（２−メチル−シクロヘキシル）−６Ｈ−２，３，５，６，８ａ−ペンタアザ−ａｓ−インダセンの調製
【０１３０】
【化９】
【０１３１】
Ｎ’−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ヒドラジン−１，２−ビス（カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドラゾジホルマート（９２４ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（１．６２ｇ、４．９６ｍｎｏｌ）をアルゴン雰囲気中でフラスコに入れた。この混合物に、２−ブロモ−５−（２−ジメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（１．５ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を乾燥トルエン（３０ｍＬ）に溶解した溶液を加えた。この混合物をアルゴン中で真空脱気し、４時間１００℃に加熱した。さらにトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５５ｍｇ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンは（９９ｍｇ）を添加し、加熱を１０時間続けた。この混合物を周囲温度まで冷却した。水（８０ｍＬ）及び塩化メチレン（８０ｍＬ）を加え、混合物を分液漏斗で振盪した。有機相を回収し、水相を塩化メチレン（６０ｍＬで２回）で逆抽出した。塩化メチレン相を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過して分離した。粗残留物を５〜４５％の酢酸エチル含有ヘキサンの勾配を用いたシリカクロマトグラフィーで精製して、１．３７ｇのＮ’−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシ）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ〕ピラジン−２−イル］−ヒドラジン−１，２−ビス−（カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）の白黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＋＝５０２。
【０１３２】
［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ〕ピラジン−２−イル］−ヒドラジン塩酸塩。Ｎ’−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ〕ピラジン−２−イル］−ヒドラジン−１，２−ビス−（カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）（８５４ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した溶液に、酢酸エチルに溶解した１２％乾燥塩酸の溶液（４ｍＬ）を添加した。この混合物に軽く栓をし、３．５時間撹拌した。溶媒を揮散させ、残留物を高真空度のロータリーエバポレーターに約２時間かけ、５５４ｍｇの［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ〕ピラジン−２−イル］−ヒドラジン塩酸塩を黄色の固体生成物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８０。
【０１３３】
（＋／−）−２−メチル−シクロヘキサンカルボン酸−Ｎ’−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ〕ピラジン−２−イル］−ヒドラジド。乾燥ジクロロメタン（１１ｍＬ）に［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ〕ピラジン−２−イル］−ヒドラジン塩酸塩（３３６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及び（＋／−）−２−メチル−１−シクロヘキサン−カルボン酸（０．１８ｍＬ、１．２２ｍｍｏｌ）を溶解させた混合物を含むフラスコを窒素雰囲気中で０℃（氷浴）に冷却した。この冷却した混合物にトリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（２７８ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、冷却浴を除去し、混合物を３時間撹拌した。５％の炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）及び塩化メチレン（３０ｍＬ）を添加し、混合物を分液漏斗で振盪した。有機相を回収し、塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。水相を塩化メチレンで逆抽出（３０ｍＬで２回）した。有機相を合わせて、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過して分離した。粗残留物を、溶離のための４５％酢酸エチル含有ヘキサンを用いた分取ＴＬＣによって精製した。生成物バンドを回収し、１５２ｍｇの（＋／−）−２−メチル−シクロヘキサンカルボン酸−Ｎ’−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ〕ピラジン−２−イル］−ヒドラジドを琥珀色の油状物質として得、放置によって固化した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０４。
【０１３４】
（＋／−）−１−（２−メチルシクロヘキシル）−６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−６Ｈ−２，３，５，６，８ｂ−ペンタアザ−ａｓ−インダセン。（＋／−）−２−メチル−シクロヘキサンカルボン酸−Ｎ’−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ〕ピラジン−２−イル］−ヒドラジド（１１５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３．７ｍＬ）及び四塩化炭素（２．８ｍＬ）に溶解した溶液をアルゴン雰囲気中で０℃（氷浴）に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリエチルホスフィン溶液（０．８７ｍＬ、１モルＴＨＦ溶液）をゆっくりと２分間にわたって滴下した。混合物を周囲温度で一晩攪拌した。水（４０ｍＬ）と酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、混合物を１０分間激しく攪拌した。有機相を回収し、水相を酢酸エチル（３０ｍＬで２回）で抽出した。合わせた有機相を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過して分離した。粗残留物を３３％酢酸エチル含有ヘキサンで溶離する分取ＴＬＣによって精製した。プレートを２度目は５０％酢酸エチル含有ヘキサンで展開した。極性が低い方の成分を回収し、３２ｍｇの半純粋な生成物を得た。極性の高い方の画分には、２３ｍｇの純粋な（＋／−）−１−（２−メチルシクロヘキシル）−６Ｈ−２，３，５，６，８ｂ−ペンタアザ−ａｓ−インダセンが黄褐色の半固体として含まれていた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８６。
【０１３５】
（＋／−）−１−（２−メチルシクロヘキシル）−６Ｈ−２，３，５，６，８ｂ−ペンタアザ−ａｓ−インダセン。（＋／−）−１−（２−メチルシクロヘキシル）−６Ｈ−２，３，５，６，８ｂ−ペンタアザ−ａｓ−インダセン（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を実施例２に記載したのと同じ条件で脱保護を行い、粗生成物を得た。この生成物を、４％メタノール含有塩化メチレンを用い、２度目は６％メタノール含有ジクロロメタンで溶離する分取ＴＬＣによって精製した。不純な生成物を回収し、溶離液として最初は８０％酢酸エチル含有ヘキサン、最後は１００％酢酸エチルで溶離する分取ＴＬＣによって再精製した。生成物バンドを回収し、１３ｍｇの（＋／−）−１−（２−メチル−シクロヘキシル）−６Ｈ−２，３，５，６，８ｂ−ペンタアザ−ａｓ−インダセンを黄褐色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５６。
【０１３６】
実施例７
（＋／−）−１−（１−エタンスルホニル−トランス−４−メチルピペリジン−３−イル）−６Ｈ−２，３，５，６，８ｂ−ペンタアザ−ａｓ−インダセンの調製
【０１３７】
【化１０】
【０１３８】
トランス（＋／−）−４−メチル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル。テトラヒドロフラン（１２ｍＬ）とメタノール（３ｍＬ）に溶解した（＋／−）−４−メチル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル３−エチルエステル（１．１２ｇ、４．１ｍｍｏｌ；上記の実施例８から）を含むフラスコを０℃に冷却（氷浴）した。水酸化リチウム（４．５ｍＬ、１Ｍ）の溶液を添加し、混合物を３時間にわたって周囲温度に加温した。更にメタノール（２ｍＬ）を加え、５．５時間にわたって６０℃（油浴）に加熱した。この混合物を周囲温度まで冷却し、激しく攪拌しながら１Ｎ塩酸溶液（４．７ｍＬ）で処理した。溶媒を揮散させ、残留物を高真空で数時間乾燥し、１．０６ｇの主にトランス（＋／−）−４−メチル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを灰色がかった白色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ−Ｈ）−＝２４２。
【０１３９】
（＋／−）−３−｛−Ｎ’−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ヒドラジノカルボニル｝−トランス−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ〕ピラジン−２−イル］−ヒドラジン塩酸塩（５１０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、実施例１５より）とトランス−（＋／−）−４−メチル−ピペリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を実施例１６に記載した条件と同様の条件で反応させ粗生成物を得た。５５％酢酸エチル含有ヘキサンで溶離する分取ＴＬＣの精製によって、２００ｍｇの（＋／−）−３−｛−Ｎ’−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ヒドラジノカルボニル｝−トランス−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを褐色の粘稠な油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０５。
【０１４０】
（＋／−）−１−エタンスルホニル−トランス−４−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸Ｎ’−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ〕ピラジン−２−イル］−ヒドラジド。（＋／−）−３−｛−Ｎ’−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］−ヒドラジノカルボニル｝−トランス−４−メチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、上記実施例１７に記載した条件と同様の条件で反応させた。粗生成物を分取ＴＬＣによって精製し、１０７ｍｇの（＋／−）−１−エタンスルホニル−トランス−４−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸Ｎ’−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ〕ピラジン−２−イル］−ヒドラジドを黄色の粘稠な油状物質として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９７。
【０１４１】
（＋／−）−１−（１−エタンスルホニル−トランス−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−６Ｈ−２，３，５，６，８ｂ−ペンタアザ−ａｓ−インダセン。（＋／−）−１−エタンスルホニル−トランス−４−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸Ｎ’−［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ〕ピラジン−２−イル］−ヒドラジド（１０７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、上記実施例１７に記載した条件と同様の条件を用いて環化してトリアゾロ三環系生成物とした［ただし、一晩撹拌した後、さらにＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４当量及びさらにトリエチルホスフィン３当量を添加し、混合物をさらに６時間撹拌して仕上げた］。粗生成物を、９０％酢酸エチル含有ヘキサンで溶離する分取ＴＬＣによって精製した。不純な生成物を回収し、１回目は３．７５％メタノール含有塩化メチレンで、次いで２回目は５％メタノール含有塩化メチレンで溶離する分取ＴＬＣで再び精製した。生成物バンドを回収し、４１ｍｇの（＋／−）−１−（１−エタンスルホニル−トランス−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−６Ｈ−２，３，５，６，８ｂ−ペンタアザ−ａｓ−インダセンを淡黄白粉末として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７９。
【０１４２】
（＋／−）−１−（１−エタンスルホニル−トランス−４−メチルピペリジン−３−イル）−６Ｈ−２，３，５，６，８ｂ−ペンタアザ−ａｓ−インダセン。（＋／−）−１−（１−エタンスルホニル−トランス−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−６−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−６Ｈ−２，３，５，６，８ｂ−ペンタアザ−ａｓ−インダセン（４１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を上記実施例２に記載した条件と同様の条件でＳＥＭの脱保護を行った。粗生成物を、最初に５％メタノール含有塩化メチレンを用いて溶離し、次いで７％メタノール含有塩化メチレンで再展開する分取ＴＬＣによって精製し、２５ｍｇの（＋／−）−１−（１−エタンスルホニル−トランス−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−６Ｈ−２，３，５，６，８ｂ−ペンタアザ−ａｓ−インダセンを淡黄白色の粉末として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４９。
【０１４３】
実施例８
【０１４４】
【化１１】
【０１４５】
ＳＥＭで保護されたピロロピラジン（２６９ｍｇ、０．５３４ｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）及び四塩化炭素（５．５ｍＬ）の溶液を０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（９５０μＬ、５．３４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリエチルホスフィン（３．２ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ、１モルＴＨＦ溶液）を５分間かけて徐々に添加した。室温まで昇温した後、反応混合物を４０時間にわたり攪拌した。ＬＣＭＳにより変換率は９２％であった。ジイソプロピルエチルアミン（３１６μＬ、１．７８ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルホスフィン（１．０６ｍＬ、１．０６ｍｍｏｌ、１モルＴＨＦ溶液）を０℃で徐々に添加した。反応混合物を水６０ｍＬ及び酢酸エチル６０ｍＬに注ぎ、２０分間撹拌した。有機相を回収し、水相を酢酸エチルで逆抽出（３０ｍＬを２回）した。それら有機相を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過して分離した。粗残留物を２５〜７０％酢酸エチル含有ヘキサンの勾配で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーによって精製し、１３０ｍｇ（５０％）の化合物Ｘを褐色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３５７。
【０１４６】
ＳＥＭで保護されたピロロピラジン（１３０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）の溶液を室温でＴＢＡＦ（０．８ｍＬ、１モルＴＨＦ溶液）で処理した。室温で２４時間撹拌した後、ＴＢＡＦ（０．４ｍＬ、１モルＴＨＦ溶液）を添加し、混合物をさらに２４時間６０℃で撹拌した。水と酢酸エチルを加えた。有機相を回収し、水相を酢酸エチルで逆抽出（３０ｍＬで２回）した。それらの有機相を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過して分離した。揮発性物質を減圧で除去した。残留物をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶解し、室温でＨＣｌ（４．８ｍＬ、１Ｍジオキサン溶液）を用いて処理した。９０分間、室温で撹拌後、反応混合物を濃縮し、７８ｍｇ（９０％）の褐色の油状物を得た。この物質をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、褐色の溶液を得た。次に、ＤＢＵ（６１．０ｍｇ、６０．４μＬ、４０１μｍｏｌ）を加え、次いで２−シアノ酢酸エチル（６０．４ｍｇ、５６．８μＬ、５３４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃に加熱し、１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、１０％メタノール及び０．５％水酸化アンモニウム含有ＤＣＭを用いて溶離する分取ＴＬＣによって精製し、所望の化合物２ｍｇ（２％）を淡褐色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２４。
【０１４７】
実施例９
【０１４８】
【化１２】
【０１４９】
［５−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−５Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ〕ピラジン−２−イル］−ヒドラジン塩酸塩（１．１ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサンカルボン酸（４１２ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（２２ｍＬ）に溶解した混合物を含むフラスコを窒素雰囲気中で０℃（氷浴）に冷却した。この冷却した混合物にトリエチルアミン（０．９ｍＬ、７．２７ｍｍｏｌ）とＥＤＣＩ（７０３ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、冷却浴を取り外し、この混合物を室温で一晩攪拌した。炭酸水素ナトリウム（４０ｍＬ）及び塩化メチレン（４０ｍＬ）の飽和水溶液を添加し、混合物を分液漏斗で振盪した。有機相を回収し、塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。水相を塩化メチレン（２×３０ｍＬ）で逆抽出した。それら有機相を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過して分離した。粗残留物を３５〜６０％の酢酸エチル含有ヘキサンの勾配を用いたＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製して、化合物Ｘ５８４ｍｇ（５４％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９０。
【０１５０】
ヒドラジド（５７８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２１ｍＬ）及び四塩化炭素（１７ｍＬ）に溶解した溶液をアルゴン雰囲気中で０℃（氷浴）に冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．６ｍＬ、１４．８ｍｍｏＬ）を加え、次いで、トリエチルエチル溶液（８．９ｍＬ、１モルＴＨＦ溶液）を５分間にわたりゆっくりと滴下して添加した。この混合物を周囲温度で一晩にわたって撹拌した。２４時間室温で攪拌後、反応液を０℃に冷却（氷浴）し、ジイソプロピルエチルアミン（２．３ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルエチル溶液（４．４５ｍＬ、１モルＴＨＦ溶液）で処理した。水（４０ｍＬ）と酢酸エチル（４０ｍＬ）を加え、混合物を１０分間激しく攪拌した。有機相を回収し、水相を酢酸エチル（３０ｍＬで２回）で逆抽出した。それら有機相を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過して分離した。粗残留物を３５〜６０％の酢酸エチル含有ヘキサンの勾配を用いたＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製して、化合物４５０ｍｇ（８２％）を褐色の油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７２。
【０１５１】
化合物（２２５ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）は、上記実施例２に記載した条件と同様の条件でＳＥＭの脱保護を行った。粗残留物を３〜６％のメタノール含有塩化メチレンの勾配で溶離するＳｉＯ２クロマトグラフィーで精製して、化合物１１０ｍｇ（７６％）を黄色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４２。
【０１５２】
実施例１０
【０１５３】
【化１３】
【０１５４】
１−メチル−イミダゾール（５ｍＬ）中のピロロピラジン（１．６６ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３４２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｋ４［Ｆｅ（ＣＮ）６］（４３３ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の混合物を１４０℃で１６時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、エーテル（６０ｍＬ）と水（１４０ｍＬ）で処理した。有機相を分離し、水相をエーテル（４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄（１００ｍＬで３回）し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、減圧して濃縮し、所望の化合物１．３３ｇ（９６％）を淡褐色の固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７５。
【０１５５】
シアノピラジン（１．３２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した溶液を０℃まで冷却した。水素化リチウムアルミニウム（７．２ｍＬ、１モルＴＨＦ溶液）を徐々に添加した。混合物を室温まで加温し、２時間その温度で攪拌した。反応液を０℃まで冷却し、エーテルで希釈した。反応液を水（１ｍＬ）及び１５％ＮａＯＨ（０．２８ｍＬ）水溶液で処理した。反応液を室温で１５分間撹拌した。固体を濾過によって分離し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧蒸発させ、所望の化合物５６０ｍｇ（４２％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７８。
【０１５６】
乾燥ジクロルメタン（１７ｍＬ）に溶解したアミン（５６０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）とシクロヘキサンカルボン酸（２．２８μＬ、２．０２ｍｍｏｌ）との混合物を窒素雰囲気中で０℃（氷浴）まで冷却した。この冷却した混合物にトリエチルアミン（０．５８ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３６１ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（４９９ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、冷却浴を取り外し、この混合物を室温で一晩攪拌した。炭酸水素ナトリウム（４０ｍＬ）の飽和水溶液及び塩化メチレン（４０ｍＬ）を添加し、混合物を分液漏斗で振盪した。有機相を回収し、塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。水相を塩化メチレン（３０ｍＬで２回）で逆抽出した。それら有機相を合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濾過して、減圧蒸発させ、所望の物質８２０ｍｇ（５４％）を得た。この粗混合物は精製せずに、次の段階に移した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８９。
【０１５７】
ＳＥＭで保護されたピロロピラジン（８２０ｍｇ、０．４６４ｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）及び四塩化炭素（９ｍＬ）の溶液を０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（８１１μＬ、４．６４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、トリエチルホスフィン（２．７９ｍＬ、２．７９ｍｍｏｌ、１モルＴＨＦ溶液）を５分間かけてゆっくり添加した。反応混合物を室温まで昇温した後、週末の間ずっと攪拌した。反応混合物を水（９０ｍＬ）及び酢酸エチル（９０ｍＬ）に注ぎ、２０分攪拌した。相を分取し、水相を酢酸エチルで抽出して一緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮した。ＬＣ／ＭＳから、およそ１７％の純度の所望の物質が得られたことが分かった。粗生成物をさらに精製はせずに、次の段階に送った。粗生成物をＴＢＡＦ（８ｍＬ、１モルＴＨＦ溶液）で処理し、一晩室温で攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過して濃縮した。粗生成物は、酢酸エチルで溶離する分取ＴＬＣで精製し、所望の化合物３ｍｇ（２％）を淡褐色油状物として得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２４１。
【０１５８】
ＪＡＫアッセイ情報
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）阻害のＩＣ５０の測定
使用する酵素及びペプチド基質を以下に記載する。
ＪＡＫ１：Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎからの組み換えヒトキナーゼドメイン（カタログナンバーＰＶ４７７４）
ＪＡＫ３：Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅからの組み換えヒトキナーゼドメイン（カタログナンバー１４−６２９）
ＪＡＫ２：Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅからの組み換えヒトキナーゼドメイン（カタログナンバー１４−６４０）
基質：ペプチド基質の配列をもつＪＡＫ１活性化ループ由来のＮ−末端ビオチン化１４量体ペプチド：ビオチン−ＫＡＩＥＴＤＫＥＹＹＴＶＫＤ
使用するアッセイ条件を以下に記載する。
アッセイ緩衝液：ＪＡＫキナーゼ緩衝液：５０ｍＭＨｅｐｅｓ［ｐＨ７．２］、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭＤＴＴ、１ｍｇ／ｍｌＢＳＡ。アッセイを、この緩衝液中で実施する。
アッセイ形式：３種類すべてのＪＡＫキナーゼのキナーゼ活性を、放射性終点分析法を使用し、微量の３３Ｐ−ＡＴＰを用いて測定する。アッセイは、９６−ウェルポリプロピレンプレートで実施する。
【０１５９】
実験方法
すべての濃度は、反応混合物中の最終濃度であり、すべてのインキュベーションは室温で実施する。アッセイ工程を以下に記載する。
【０１６０】
化合物を１００％ＤＭＳＯで、典型的には出発濃度１ｍＭの１０倍に順次希釈した。反応物中のＤＭＳＯの最終濃度は１０％であった。化合物を酵素（０．５ｎＭのＪＡＫ３、１ｎＭのＪＡＫ２、５ｎＭのＪＡＫ１）と共に１０分間、予備インキュベーションする。
【０１６１】
２種の基質（ＪＡＫキナーゼ緩衝液中で予め混合したＡＴＰ及びペプチド）の混合物を添加することにより、反応を開始する。ＪＡＫ２／ＪＡＫ３アッセイにおいて、ＡＴＰ及びペプチドをそれぞれ、１．５μＭ及び５０μＭの濃度で用いた。ＪＡＫ１アッセイを、ＡＴＰ濃度１０μＭ及びペプチド濃度５０μＭで行う。
【０１６２】
ＪＡＫ２及びＪＡＫ３でのアッセイの時間は２０分間である。ＪＡＫ１アッセイは、４０分間行う。すべての３種の酵素で、０．５ＭＥＤＴＡを最終濃度１００ｍＭになるように添加することにより、反応を終結させる。終結反応物２５μｌを、９６ウェルの１．２μｍＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ−ＢＶフィルタープレート中の、ＥＤＴＡ５０ｍＭを含むＭｇＣｌ２及びＣａＣｌ２を含有しない１×リン酸緩衝生理食塩水中のストレプトアビジン被覆されたセファロースビーズの７．５％（ｖ／ｖ）スラリー１５０μｌに移す。３０分間のインキュベーション後、ビーズを真空中で下記緩衝液で洗浄する。
２ＭのＮａＣｌ２００μｌで３〜４回洗浄。
２ＭのＮａＣｌ＋１％（ｖ／ｖ）リン酸２００μｌで３〜４回洗浄。
水で１回洗浄。
【０１６３】
洗浄したプレートを６０℃のオーブンで１〜２時間乾燥させる。Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０シンチレーション液７０μｌを、フィルタープレートの各ウェルに添加し、少なくとも３０分間のインキュベーション後、放射性カウントをＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒマイクロプレートシンチレーションカウンタで測定する。
【０１６４】
代表的なＩＣ５０の結果を、以下の表ＩＩに示す。
【０１６５】
【表２】
【０１６６】
前述の発明は、明瞭さ及び理解のために、例示及び実施例として、ある程度詳細に記載した。添付の請求の範囲内で変更及び修正できることは、当業者には明らかである。それ故、当然のことながら、上記記載は例示であり限定ではない。発明の範囲は、それ故、上記記載を参照して決定されるべきではなく、代わりに、以下の添付の特許請求の範囲の記載を参照し、かかる特許請求の範囲によって認められる均等な全範囲によって決定すべきである。
【０１６７】
本出願に引用されたすべての特許、特許出願及び刊行物は、各特許、特許出願又は刊行物がそのように個別に示された場合と同じ範囲に、全ての目的のために全体として本明細書に参照により組み込まれる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｚ１は、ＣＨ、又はＮであり；
Ｚ２は、ＣＨ、又はＮであり；
Ｘ１は、ＣＨ、又はＮであり；
Ｘ２は、ＣＨ２、ＮＳ（＝Ｏ）２Ｒ１、又はＮＣ（＝Ｏ）Ｒ１’であり；
Ｒ１は、低級アルキル基であり；
Ｒ１’は、Ｈ、アミノ、又はＲ１’’であり；
Ｒ１’’は、１つ以上のＲ１’’’で置換されていてもよい低級アルキルであり；
Ｒ１’’’は、ハロゲン、低級アルコキシ、シアノ、又はアミノであり、
Ｘ３は、ＣＨＲ２、又はＳ（＝Ｏ）２であり；
Ｒ２は、Ｈ、又は低級アルキル基であり；
Ｙ１は、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、又は低級ハロアルキルであり；
Ｙ２は、Ｈ、又は低級アルキルであり；かつ
Ｙ３は、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、又は低級ハロアルキルである］
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｚ１がＣＨで、Ｚ２がＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１がＣＨである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１がＮである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ３がＳ（＝Ｏ）２である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ３がＣＨ２である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ２がＮＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙ２がＨで、Ｙ３はＨである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙ１がメチルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚ１がＮで、Ｚ２はＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙ２がＨで、Ｘ３はＣＨ２である、請求項１又は１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ２がＮＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１、１０又は１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙ１がメチルである、請求項１及び１０〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙ１がＨで、Ｘ２がＣＨ２である、請求項１、１０又は１１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙ３がメチルである、請求項１、１０、１１又は１４に記載の化合物。
【請求項１６】
８−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン、
８−シクロヘキシル−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン、
８−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン、
８−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−エタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン、
８−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−エタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン、
１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシル）−６Ｈ−２，３，５，６，８ｂ−ペンタアザ−ａｓ−インダセン、
１−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−エタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−６Ｈ−２，３，５，６，８ｂ−ペンタアザ−ａｓ−インダセン、
１−シクロヘキシル−６Ｈ−２，３，５，６，８ｂ−ペンタアザ−ａｓ−インダセン、
３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−３−（６Ｈ−２，３，５，６，８ｂ−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオニトリル、
１−シクロヘキシル−６Ｈ−２，５，６，８ｂ−テトラアザ−ａｓ−インダセン、
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
式ＩＩ：
【化２】
［式中：
Ｚ１は、ＣＨ又はＮであり；
Ｚ２は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒは、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであって、１つ以上のＲ１で置換されていてもよく；
Ｒ１は、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、又はＣ（＝Ｏ）Ｒ２であり；
Ｒ２は、Ｈ、アミノ、又はＲ３であり；
Ｒ３は、１つ以上のＲ４で置換されていてもよい低級アルキルであり；かつ
Ｒ４は、ハロゲン、低級アルコキシ、シアノ、又はアミノである］
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
炎症疾患又は自己免疫疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１９】
さらに、化学療法薬若しくは抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節薬若しくは免疫抑制薬、神経栄養因子、循環器疾患の治療薬、糖尿病の治療薬、又は免疫不全障害の治療薬から選択される追加の治療薬を投与することを含む請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
炎症疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２１】
喘息を治療する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２２】
関節リウマチを治療する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２３】
少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合された、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２４】
さらに、化学療法薬若しくは抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節薬若しくは免疫抑制薬、神経栄養因子、循環器疾患の治療薬、糖尿病の治療薬、及び免疫不全障害の治療薬から選択される追加の治療薬を含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
炎症性障害の治療に使用される請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
自己免疫障害の治療に使用される請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
本明細書において上記に記載の本発明。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｚ１は、ＣＨ、又はＮであり；
Ｚ２は、ＣＨ、又はＮであり；
Ｘ１は、ＣＨ、又はＮであり；
Ｘ２は、ＣＨ２、ＮＳ（＝Ｏ）２Ｒ１、又はＮＣ（＝Ｏ）Ｒ１’であり；
Ｒ１は、低級アルキル基であり；
Ｒ１’は、Ｈ、アミノ、又はＲ１’’であり；
Ｒ１’’は、１つ以上のＲ１’’’で置換されていてもよい低級アルキルであり；
Ｒ１’’’は、ハロゲン、低級アルコキシ、シアノ、又はアミノであり、
Ｘ３は、ＣＨＲ２、又はＳ（＝Ｏ）２であり；
Ｒ２は、Ｈ、又は低級アルキル基であり；
Ｙ１は、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、又は低級ハロアルキルであり；
Ｙ２は、Ｈ、又は低級アルキルであり；かつ
Ｙ３は、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、又は低級ハロアルキルである］
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｚ１がＣＨで、Ｚ２がＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１がＣＨである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ１がＮである、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ３がＳ（＝Ｏ）２である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ３がＣＨ２である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ２がＮＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｙ２がＨで、Ｙ３はＨである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｙ１がメチルである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｚ１がＮで、Ｚ２はＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｙ２がＨで、Ｘ３はＣＨ２である、請求項１又は１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘ２がＮＳ（＝Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１、１０又は１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｙ１がメチルである、請求項１及び１０〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙ１がＨで、Ｘ２がＣＨ２である、請求項１、１０又は１１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｙ３がメチルである、請求項１、１０、１１又は１４に記載の化合物。
【請求項１６】
８−（１，１−ジオキソ−１λ６−チオモルホリン−４−イル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン、
８−シクロヘキシル−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン、
８−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン、
８−（（３Ｓ，４Ｓ）−１−エタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン、
８−（（３Ｓ，４Ｒ）−１−エタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−３Ｈ−３，４，８ａ−トリアザ−ａｓ−インダセン、
１−（（１Ｒ，２Ｓ）−２−メチル−シクロヘキシル）−６Ｈ−２，３，５，６，８ｂ−ペンタアザ−ａｓ−インダセン、
１−（（３Ｒ，４Ｒ）−１−エタンスルホニル−４−メチル−ピペリジン−３−イル）−６Ｈ−２，３，５，６，８ｂ−ペンタアザ−ａｓ−インダセン、
１−シクロヘキシル−６Ｈ−２，３，５，６，８ｂ−ペンタアザ−ａｓ−インダセン、
３−［（３Ｓ，４Ｓ）−４−メチル−３−（６Ｈ−２，３，５，６，８ｂ−ペンタアザ−ａｓ−インダセン−１−イル）−ピペリジン−１−イル］−３−オキソ−プロピオニトリル、
１−シクロヘキシル−６Ｈ−２，５，６，８ｂ−テトラアザ−ａｓ−インダセン、
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
式ＩＩ：
【化２】
［式中：
Ｚ１は、ＣＨ又はＮであり；
Ｚ２は、ＣＨ又はＮであり；
Ｒは、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであって、１つ以上のＲ１で置換されていてもよく；
Ｒ１は、低級アルキル、ハロゲン、低級ハロアルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、又はＣ（＝Ｏ）Ｒ２であり；
Ｒ２は、Ｈ、アミノ、又はＲ３であり；
Ｒ３は、１つ以上のＲ４で置換されていてもよい低級アルキルであり；かつ
Ｒ４は、ハロゲン、低級アルコキシ、シアノ、又はアミノである］
の化合物又はその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
炎症疾患又は自己免疫疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１９】
さらに、化学療法薬若しくは抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節薬若しくは免疫抑制薬、神経栄養因子、循環器疾患の治療薬、糖尿病の治療薬、又は免疫不全障害の治療薬から選択される追加の治療薬を投与することを含む請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
炎症疾患を治療する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２１】
喘息を治療する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２２】
関節リウマチを治療する方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２３】
少なくとも１つの薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合された、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２４】
さらに、化学療法薬若しくは抗増殖薬、抗炎症薬、免疫調節薬若しくは免疫抑制薬、神経栄養因子、循環器疾患の治療薬、糖尿病の治療薬、及び免疫不全障害の治療薬から選択される追加の治療薬を含む、請求項２３に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
炎症性障害の治療に使用される請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
自己免疫障害の治療に使用される請求項１〜１７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２７】
本明細書において上記に記載の本発明。
【公表番号】特表２０１３−５００３０１（Ｐ２０１３−５００３０１Ａ）
【公表日】平成２５年１月７日（２０１３．１．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５２２１１７（Ｐ２０１２−５２２１１７）
【出願日】平成２２年７月２３日（２０１０．７．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６０６８４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０１２５４０
【国際公開日】平成２３年２月３日（２０１１．２．３）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年１月７日（２０１３．１．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年７月２３日（２０１０．７．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６０６８４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０１２５４０
【国際公開日】平成２３年２月３日（２０１１．２．３）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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