ＭＡＯ−Ｂ阻害物質としてのベンズアゼピン誘導体
本発明は次式Ｉ（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5、Ｘ、Ｘ’、Ｙ、およびＹ’は発明の詳細な説明及び請求項に定義されたとおりである）で示される新規ベンズアゼピン誘導体、その製法、該化合物を含有する医薬、ならびにモノアミンオキシターゼＢ活性の選択的阻害が役割を果たすかまたは関係する疾患の治療または予防のために有用な医薬を製造するための該化合物の使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なベンズアゼピン誘導体、それらの製造方法、前記誘導体を含有する医薬組成物、ならびに疾患の予防および治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
第１の態様において、本発明は、式Ｉ：
【０００３】
【化１０】
【０００４】
（式中、
Ｒ1は、水素またはメチルであり；
Ｒ2は、水素、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3または−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であり；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり；
Ｒ6は、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2または−ＮＨＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｘ−Ｘ’は−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＹ−Ｙ’は−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であるか；または
Ｘ−Ｘ’は−ＣＨ2−であり、そしてＹ−Ｙ’は−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、
ここで、Ｘ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’の一方が−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、他方が−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、もしくはＸ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’の両方が−ＣＨ＝ＣＨ−である場合には、Ｒ2は−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であるか、またはＸ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−である場合には、Ｒ2は水素、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2もしくは−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2である）で示される化合物、および薬学的に許容され得るその塩を提供する。
【０００５】
本発明は、本明細書における化合物の個々の立体異性体、ならびにそのラセミおよび非ラセミ混合物を含む。
【０００６】
本特許出願において用いられる一般用語の以下の定義は、問題の用語が単独または組合せのどちらで出現するかに関わらず適用される。本明細書および添付の特許請求の範囲において用いられる単数形が、文脈が他の事柄を明瞭に示していなければ複数形を含むことに留意しなければならない。
【０００７】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。
【０００８】
本明細書において用いられる用語「（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル」は、炭素原子１〜３個の直鎖状または分枝状飽和炭化水素残基を示す。（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルである。（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルは、非置換であるかまたはハロゲンにより置換されていてもよい。置換された（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルの例としては、トリフルオロメチルが挙げられる。
【０００９】
置換されたフェニルの例としては、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、２，６−ジフルオロフェニルおよび２，３，４−トリフルオロフェニルが挙げられる。
【００１０】
化合物の「薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許容され得る、一般に安全で非毒性であり、生物学的または他の面でも望ましくないものではなく、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。これらの塩は、無機または有機酸から誘導される。可能であれば、式Ｉで示される化合物を、薬学的に許容され得る塩に変換してもよい。
【００１１】
薬学的に許容され得る塩への言及は全て、同じ酸付加塩の溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形態（多型）を含むことを理解しなければならない。
【００１２】
薬学的に許容され得る酸付加塩の例としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などで形成された酸付加塩、または有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフト酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、トリフルオロ酢酸などで形成された酸付加塩が挙げられる。
【００１３】
一つの実施形態において、本発明は、Ｒ1が水素である式Ｉで示される化合物を提供する。
【００１４】
一つの実施形態において、本発明は、Ｒ2が水素である式Ｉで示される化合物を提供する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ2が−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3または−Ｃ（Ｏ）Ｒ6（式中、Ｒ6は、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2または−ＮＨＣＨ2ＣＨ3である）である式Ｉで示される化合物を提供する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ2が−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2または−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2である式Ｉで示される化合物を提供する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ2が−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3または−Ｃ（Ｏ）Ｒ6（式中、Ｒ6は、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2または−ＮＨＣＨ2ＣＨ3である）である式Ｉで示される化合物を提供する。
【００１５】
一つの実施形態において、本発明は、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素またはハロゲンである、式Ｉで示される化合物を提供する。更に別の実施形態において、本発明は、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が水素である式Ｉで示される化合物を提供する。更に別の実施形態において、本発明は、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5がフッ素である式Ｉで示される化合物を提供する。更に別の実施形態において、本発明は、Ｒ3およびＲ4が水素であり、Ｒ5がフッ素である、式Ｉで示される化合物を提供する。更に別の実施形態において、本発明は、Ｒ3が水素であり、Ｒ4およびＲ5がフッ素である、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００１６】
一つの実施形態において、本発明は、Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、Ｙ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−である、式Ｉで示される化合物を提供する。別の実施形態において、本発明は、Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、Ｙ−Ｙ’が−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−である、式Ｉで示される化合物を提供する。更に別の実施形態において、本発明は、Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｙ−Ｙ’が−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−である、式Ｉで示される化合物を提供する。更に別の実施形態において、本発明は、Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−である、式Ｉで示される化合物を提供する。更に別の実施形態において、本発明は、Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙ−Ｙ’が−ＣＨ＝ＣＨ−である、式Ｉで示される化合物を提供する。更に別の実施形態において、本発明は、Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−であり、Ｙ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−である、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００１７】
一つの実施形態において、本発明は、
Ｒ1が、水素であり；
Ｒ2が、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3または−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であり；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり；
Ｒ6が、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2または−ＮＨＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であるか；または
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−であり、そしてＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、
ここで、Ｘ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’の一方が−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、他方が−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、もしくはＸ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’の両方が−ＣＨ＝ＣＨ−である場合には、Ｒ2が−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であるか、またはＸ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−である場合には、Ｒ2が水素、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2もしくは−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2である、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００１８】
別の実施形態において、本発明は、
Ｒ1が、水素であり；
Ｒ2が、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3または−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であり；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり；
Ｒ6が、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2または−ＮＨＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｘ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’が、−ＣＨ2−ＣＨ2−である、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００１９】
別の実施形態において、本発明は、
Ｒ1が、水素であり；
Ｒ2が、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3または−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であり；
Ｒ3が、ハロゲンであり；
Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素またはハロゲンであり；
Ｒ6が、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2または−ＮＨＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｘ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’が、−ＣＨ2−ＣＨ2−である、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００２０】
別の実施形態において、本発明は、
Ｒ1が、水素であり；
Ｒ2が、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3または−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であり；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり；
Ｒ6が、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2または−ＮＨＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｘ−Ｘ’が、−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｙ−Ｙ’が、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−である、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００２１】
別の実施形態において、本発明は、
Ｒ1が、水素であり；
Ｒ2が、水素、−ＣＨ3または−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であり；
Ｒ3が、ハロゲンであり；
Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素またはハロゲンであり；
Ｒ6が、−ＣＨ3または−ＣＨ2ＯＣＨ3であり；
Ｘ−Ｘ’が、−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｙ−Ｙ’が、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−である、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００２２】
別の実施形態において、本発明は、
Ｒ1が、水素であり；
Ｒ2が、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3または−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であり；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり；
Ｒ6が、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2または−ＮＨＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｘ−Ｘ’が、−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；
Ｙ−Ｙ’が、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−である、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００２３】
別の実施形態において、本発明は、
Ｒ1が、水素であり；
Ｒ2が、水素であり；
Ｒ3が、ハロゲンであり；
Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素またはハロゲンであり；
Ｘ−Ｘ’が、−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；
Ｙ−Ｙ’が、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−である、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００２４】
別の実施形態において、本発明は、
Ｒ1が、水素であり；
Ｒ2が、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3または−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であり；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり；
Ｒ6が、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2または−ＮＨＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｘ−Ｘ’が、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｙ−Ｙ’が、−ＣＨ2−ＣＨ2−である、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００２５】
別の実施形態において、本発明は、
Ｒ1が、水素であり；
Ｒ2が、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であり；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素またはハロゲンであり；
Ｒ6が、−ＣＨ3であり；
Ｘ−Ｘ’が、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙ−Ｙ’が、−ＣＨ2−ＣＨ2−である、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００２６】
別の実施形態において、本発明は、
Ｒ1が、水素であり；
Ｒ2が、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3または−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であり；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり；
Ｒ6が、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2または−ＮＨＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｘ−Ｘ’が、−ＣＨ2−であり；
Ｙ−Ｙ’が、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−である、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００２７】
別の実施形態において、本発明は、
Ｒ1が、水素であり；
Ｒ2が、水素であり；
Ｒ3が、ハロゲンであり；
Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素またはハロゲンであり；
Ｘ−Ｘ’が、−ＣＨ2−であり；
Ｙ−Ｙ’が、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−である、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００２８】
一つの実施形態において、本発明は、
１−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−エタノン、
１−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−２−メトキシ−エタノン、
２−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−２−オキソ−アセトアミド、
３−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド、
７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸メチルエステル、
７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルバルデヒド、
７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メタンスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン、
７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸アミド、
７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸エチルアミド、
２−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−アセトアミド、
（ＲＳ）−２−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−プロピオンアミド、
８−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン、
８−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン、
８−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシアセチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン、
３−アセチル−８−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン、
８−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン、
７−（２，３，４−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン、
７−（２，３，４−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−３−オン、
７−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン、
７−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−３−オン、
７−ベンジルオキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン、
７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン、
７−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン、
３−アセチル−７−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン及び
７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−オン
から選択される、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００２９】
別の態様において、本発明は、
Ｒ1が、水素またはメチルであり；
Ｒ2が、水素であり；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり；
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であるか；または
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−であり、そしてＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、
ここで、Ｘ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’の一方が−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、他方が−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、もしくはＸ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’の両方が−ＣＨ＝ＣＨ−である場合には、Ｒ2が−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であるか、またはＸ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−である場合には、Ｒ2が水素、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2もしくは−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2である、式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
式II：
【００３０】
【化１１】
【００３１】
（式中、Ｐ1は、例えば、tert−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルまたは９−フルオレニルメトキシカルボニル基のような保護基である）で示される化合物から保護基を開裂させることを含む製造方法を提供する。
【００３２】
別の態様において、本発明は、
Ｒ1が、水素またはメチルであり；
Ｒ2が、水素、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3または−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であり；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり；
Ｒ6が、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2または−ＮＨＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であるか；または
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−であり、そしてＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、
ここで、Ｘ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’の一方が−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、他方が−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、もしくはＸ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’の両方が−ＣＨ＝ＣＨ−である場合には、Ｒ3が−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ5であるか、またはＸ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−である場合には、Ｒ3が水素、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2もしくは−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2である、式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
式III：
【００３３】
【化１２】
【００３４】
で示される化合物を式IV：
【００３５】
【化１３】
【００３６】
（式中、ＺはＯＨであるか、またはＲ2が−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ6である場合には、Ｚはハロゲンもしくはスルホン酸残基であってもよい）で示される化合物と反応させることを含む製造方法を提供する。
【００３７】
別の形態において、本発明は、
Ｒ1が、水素またはメチルであり；
Ｒ2が、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3または−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であり；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり；
Ｒ6が、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2または−ＮＨＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であるか；または
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−であり、そしてＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、
ここで、Ｘ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’が、同時に−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ではない、式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
Ｒ2が水素である式Ｉで示される化合物を、活性化アシル誘導体と反応させること、または縮合試薬を用いた酸の縮合反応によるか、もしくは活性化スルホニル誘導体との反応によるか、もしくはイソシアナートとの反応により反応させることを含む、製造方法を提供する。
【００３８】
活性化アシル誘導体の例としては、ハロゲン化アシル、アシル無水物、およびクロロホルマートが挙げられる。
【００３９】
活性化スルホニル誘導体の例としては、ハロゲン化スルホニルおよびスルホニル無水物が挙げられる。縮合試薬の例としては、カルボジイミドが挙げられる。
【００４０】
別の態様において、本発明は、
Ｒ1が、水素またはメチルであり；
Ｒ2が、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3または−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であり；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり；
Ｒ6が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2または−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2であり；
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であるか；または
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−であり、そしてＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、
ここで、Ｘ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’が、同時に−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ではない、式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
Ｒ2が水素である式Ｉで示される化合物を、活性化アシル誘導体と反応させることまたは縮合試薬を用いた酸との縮合反応により反応させること、および得られたエステル官能基を対応するアミドに変換することを含む製造方法を提供する。
【００４１】
別の形態において、本発明は、
Ｒ1が、水素またはメチルであり；
Ｒ2が、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2または−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2であり；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり；
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であるか；または
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−であり、そしてＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、
ここで、Ｘ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’が同時に−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ではないか、または他方が−ＣＨ＝ＣＨ−である場合に、Ｘ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−ではない、式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
Ｒ2が水素である式Ｉで示される化合物をアルキル化剤と反応させることを含む製造方法を提供する。
【００４２】
アルキル化剤の例としては、ハロゲン化物、トシラート、メシラートおよびトリフラートが挙げられる。
【００４３】
本発明によれば、Ｘ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−である一般式Ｉで示される化合物は、例えば、以下に記載したとおり製造することができる。
【００４４】
ベンズアゼピン誘導体：Ｖ［J. Heterocycl. Chem. (1971) 8(5),779-783］を出発原料として用い、Ｒ2が水素であり、Ｘ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−である、式Ｉで示される化合物を、適切に保護された式VIで示されるベンズアゼピン誘導体を用いて得ることができる。アミノ保護基としてのＰ1は、選択されたものであってもよく、以下のステップにおいて導入されるベンジル残基の存在下で開裂させてもよく、例えば、tert−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニル、または９−フルオレニルメトキシカルボニルであってもよい。
【００４５】
【化１４】
【００４６】
フェノール：VIのアルキル化は、塩基、例えば、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムの存在下で、それ自体が公知の方法により実行する。塩化物、臭化物、ヨウ化物、トシラートまたはメシラートが、アルキル化剤として考慮される。反応は、反応条件下で不活性の溶媒、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、約０〜１４０℃の温度で実行する。別のアプローチとして、不活性溶媒（例えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）中で、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィン）の存在下、ジアルキルアゾジカルボキシラート（例えば、ジエチルアゾジカルボキシラートまたはジイソプロピルアゾジカルボキシラート）を用いた、場合により置換されたベンジルアルコールのMitsunobu反応により、式VIIで示されるエーテル類が誘導される。特にＲ3、Ｒ4およびＲ5が水素である式VIIで示されるベンジル誘導体において、ベンジル基は、保護基として用いることができ、水素添加分解による開裂の後、前述の方法を用いた異なる置換ベンジル基により、後期段階で置換してもよい。
【００４７】
Ｒ2が水素である式Ｉで示されるアミンの製造では、保護基は、Ｐ1の性質に応じて、当該技術分野の熟練者に一般に知られる適切な方法で、例えばtert−ブトキシカルボニル基の場合には酸性条件下で、またはメトキシカルボニル基もしくは９−フルオレニルメトキシカルボニル基の場合には塩基性条件下で、開裂させなければならない。
【００４８】
Ｒ2が水素である式Ｉで示される化合物の誘導体化により、Ｒ2が（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3または−Ｃ（Ｏ）Ｒ6である、式Ｉで示される化合物を直接誘導してもよい。Ｒ2がアシル残基である場合、活性化酸誘導体、例えば、酸塩化物もしくは酸無水物を用いてもよく、またはそれ自体が公知の酸とアミンとの縮合方法を適用してもよい。Ｒ2がアルコキシカルボニル残基である場合、クロロホルマートを用いてもよい。Ｒ2がアミノカルボニル残基である場合、イソシアナート、例えば、トリメチルシリルイソシアナートまたはアルキルイソシアナートを用いてもよい。Ｒ2がスルホニル残基である場合、活性化誘導体、例えば、塩化スルホニルまたはスルホニル無水物を用いてもよい。Ｒ2がアルキル残基を示している場合、アルキル化は、塩基、例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウムの存在下で、塩化物、臭化物、ヨウ化物、トシラートまたはメシラートをアルキル化剤として用い、それ自体が公知の方法により実行する。その反応は、反応条件下で不活性の溶媒、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、約０〜１４０℃の温度で実行する。
【００４９】
Ｒ2が水素である式Ｉで示される化合物の誘導体化は、式IX（式中、Ｒ2.1は、Ｒ2に変換され得る官能基、例えばアンモノリシスにより対応するアミドに変換されるアルキルエステルを含む）で示される化合物を介して実行してもよい。
【００５０】
式IXで示される化合物は、Ｒ2.1がアシル、アルコキシカルボニルまたはスルホニル残基を表す、式VIIIで示される化合物を介して直接得ることができる。式VIIIで示される化合物は、Ｒ2が水素である式Ｉで示される化合物の誘導体化の場合には、先に記載した手順を用いて製造することができる。
【００５１】
【化１５】
【００５２】
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｙ−Ｙ’が−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−である、式Ｉで示される化合物は、以下に概説するとおり、中間体８−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン（XII）を介し、文献から公知の手順またはそれに非常に類似した手順、例えばJ. Med. Chem. 33(5) 1496-1504 (1990)に記載されたとおりに得ることができる。
【００５３】
３−ヒドロキシフェニル酢酸（ここでのＲ9は、メチルまたはベンジルの意味を有する）の活性化誘導体の縮合から出発して［Synthesis 9, 1214-1216 (2000)］、アミノアセトアルデヒドアセタール（ここでのＲ10は、例えばメチルまたはエチルの意味を有する）との反応により、アミド：XIを誘導する。酸性条件、例えば酢酸中の濃塩酸、またはポリリン酸の下で、基：Ｒ9の少なくとも一部を失う下で、７員環への閉環を実施し、アゼピノンXIIを得る。
【００５４】
式Ｉで示される化合物への更なる誘導体化は、既に先に記載した手順に従う。
【００５５】
Ｒ2がアシル、アルコキシカルボニルまたはスルホニル残基である場合、式Ｉで示される化合物は、既に先に記載した手順に従って得ることができる。Ｒ2がアルキルである場合、アルキル化は、溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＴＨＦ）中で、塩基（例えばカリウムtert−ブタノラートのようなアルコラート、または水素化ナトリウムのような水素化物）の存在下、塩化物、臭化物、ヨウ化物、トシラートまたはメシラートをアルキル化剤として用い、それ自体が公知の方法により実行する。
【００５６】
【化１６】
【００５７】
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、Ｙ−Ｙ’が−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−である、式Ｉで示される化合物は、先に記載した方法により中間体XIIIを介して得ることができる。アセピノンXIIIは、XIIの水素化により得ることができる。
【００５８】
【化１７】
【００５９】
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙ−Ｙ’が−ＣＨ＝ＣＨ−である、式Ｉで示される化合物は、既に先に記載した方法により以下に概説するとおり、式XVIまたはXVI−１で示される中間体から出発して製造することができる。
【００６０】
中間体アゼピノンXVIは、異なる方法で得ることができる。
（ａ）対応する６員環の合成に関するHeterocycle 9(9),1197(1978)に記載された手順に従って、塩化ジアルコキシアセチルによるフェネチルアミン：XIVのアシル化から、ジアルコキシアセトアミド：XVを得、それを酸、例えば濃硫酸によりアゼピノン：XVIに環化する。ここでのＲ10は、メチルまたはベンジルの意味を有していてもよく、少なくとも一部が環化工程の際に失われ得る一時的な基を表す。
【００６１】
【化１８】
【００６２】
（ｂ）あるいはChem. Pharm. Bull. 37(4) 939-943(1989)に記載された手順に従って、アゼピノン：XVIへの環化を、Pummerer型反応により、スルフィド：XVIIIを介して、これを例えばナトリウムメタペリオダートによりα−（メチルスルフィニル）アセトアミド：XX（Ｒ11＝メチル）に酸化し、酸（例えば、４−トルエンスルホン酸）処理、またはトリフルオロ酢酸無水物での処理により、アゼピノン：XXに環化することにより実施することができる。RaneyニッケルによるXXの脱硫から、保護基：Ｐ2に応じてアゼピノン：XXIまたはXVIが得られる。Ｐ2は、代表的なアミノ保護基、例えば、tert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルを表していてもよい。
【００６３】
【化１９】
【００６４】
（ｃ）式XXIVで示される不飽和類似体は、Chemistry-A European Journal 7(24), 5286-5298(2001)に記載されたのと同様な手順で得ることができ、この場合、式XXIIで示されるヨウ化ビニルを、銅（Ｉ）チオフェン−２−カルボキシラートおよび塩基の存在下でジアルコキシアセトアミドと反応させて、エナミド：XXIIIを得る。以下に記載するとおり、酸性条件下での環化から、アゼピノン：XXIV（例えば、Ｒ9＝メチル）が得られる。
【００６５】
【化２０】
【００６６】
式XXIIで示される化合物は、対応するα，β−不飽和芳香族カルボン酸から出発し、例えばTetrahedron Letters 42(52) 9253(2001)に記載される酸化的ハロデカルボキシレーション（oxidative halodecarboxylation）と、その後の、例えばSynthesis (3),236-238(1988)に記載される、対応するヨウ化物へのハロゲン交換反応により製造することができる。
【００６７】
当業者に公知の環拡大反応により、式XXXおよびXVI−１で示される化合物を誘導することができる。そのような反応の例は、例えばSchmidt転位またはBeckmann転位など、以下に概説しているが、両者とも、例えば市販の６−メトキシ−２−テトラロン（XXV）から出発する。
【００６８】
XXVのアジ化水素酸での処理により、式XXXおよびXVI−１で示されるアゼピノンの混合物を得、分離した後、それぞれ一般式XIIIまたはＩで示される化合物に変換してもよい。合成の後期段階で分離を行ってもよい。
【００６９】
【化２１】
【００７０】
同様の方法で、オキシム：XXVIを通して、試薬、例えば、五塩化リン、硫酸またはポリリン酸で処理した後の転位により、式XXXおよびXVI−１で示される各アゼピノンの混合物を得ることができる。
【００７１】
【化２２】
【００７２】
式XVI−１で示されるアゼピノンを得る別のアプローチは、J. Org. Chem. 53, 5793-5796 (1988)に記載される四酢酸鉛による、式XXVIIで示されるイソキノリンエナミドの酸化的環拡大により得られる［式XXVIIで示される化合物は、Ｒ9＝メチルについてはTetrahedron Letters 43 (29) 5089-5091(2002)に記載されるとおり、またはBioorg. Med. Chem. Lett. 13 (17),2853 (2003)に記載されるとおり製造することができる］。
【００７３】
【化２３】
【００７４】
式Ｉで示される化合物の薬学的に許容され得る塩は、それ自体が公知の方法により、塩に転換される化合物の性質を考慮しながら容易に製造することができる。無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などは、式Ｉで示される塩基性化合物の薬学的に許容され得る塩の形成に適している。
【００７５】
以下の実施例は、式Ｉで示される化合物の幾つかの例の製造を例示するために示している。それらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単に代表例と考えるべきである。用語「室温」は、「ＲＴ」と略した。
【００７６】
実施例１：１−［７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−エタノン
ａ）７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸tert-ブチルエステル：
水４０mlとジオキサン８０mlとの混合物中の２，３，４，５−テトラヒドロ−７−ヒドロキシ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン［J. Heterocycl. Chem. 8:779-783 (1971)］２．３ｇ（１４．１mmol）の白色懸濁液を、炭酸ナトリウム４．４８ｇ（４２．３mmol）およびジ−tert−ブチルジカルボナート６．２７ｇ（２８．２mmol）で連続して０℃で処理した。混合物を放置してＲＴまで昇温させ、１８時間撹拌した。仕上げのために、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで処理し、直ちに水層を分離して、酢酸エチルで２回洗浄した。ひとまとめにした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、ろ液を減圧下で蒸発させた。精製のために、得られた粗材料（黄色油状物６．２１ｇ）を、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの３：１混合物を溶離液として用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸tert-ブチルエステル２．８１ｇ（理論値の７６％）が白色固形物として得られた［ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６２（Ｍ＋Ｈ）+］。
ｂ）７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル：
アセトン３３ml中の７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸tert-ブチルエステル２．７５ｇ（１０．４mmol）の懸濁液を、固体形態の炭酸カリウム１．５６ｇ（１１．５mmol）および臭化３−フルオロベンジル１．４８ml（１１．５mmol）で連続して処理した。混合物を還流下で１８時間加熱した。仕上げのために、シリカゲル１ｇを冷却した反応混合物に添加し、その後、減圧下で蒸発させた。精製のために、得られた残渣を、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの４：１混合物を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーによるシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル３．４２ｇ（理論値の８８％）が無色油状物として得られた［ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７１（Ｍ＋Ｈ）+］。
ｃ）７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸塩：
メタノール４７ml中の７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル３．１８ｇ（８．６mmol）の溶液を、塩酸（３７％）６．８ml（８５．６mmol）で処理して、その黄色がかった溶液を４５℃で１時間加熱した。仕上げのために、反応混合物を減圧下で蒸発させて、７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸塩２．４２ｇ（理論値の９２％）を白色固形物として得、更に精製せずに次のステップで用いた［ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７２（Ｍ＋Ｈ）+］。
ｄ）１−［７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−エタノン：
ジクロロメタン１ml中の７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸塩５０mg（０．１６mmol）の溶液を、トリエチルアミン５０μl（０．３６mmol）で処理した。０℃に冷却した後、塩化アセチル１３μl（０．１８mmol）を溶液に添加して、０℃で３０分間撹拌し続けた。仕上げのために、飽和塩化アンモニウム水溶液２mlを添加して、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させて、粗材料９９mgを得た。精製のために、材料を、ジクロロメタンとメタノールとの９８：２混合物を溶離液として用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。１−［７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−エタノン４４mg（理論値の８７％）が無色油状物として得られた［ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１３（Ｍ）+］。
【００７７】
実施例２：１−［７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−２−メトキシエタノン
Ｎ−エチルジイソプロピルアミンを塩基として用い、７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸塩［実施例１、ｃ）］およびメトキシ酢酸クロリドから、実施例１、ｄ）と同様に表題化合物を製造した［収率：無色油状物として理論値の９８％；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４（Ｍ＋Ｈ）+］。
【００７８】
実施例３：２−［７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−オキソアセトアミド
ａ）［７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−２−オキソ酢酸エチルエステル：
トリエチルアミンを塩基として用い、７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸塩［実施例１、ｃ）］およびエチルシュウ酸クロリドから、実施例１、ｄ）と同様に表題化合物を製造した［収率：無色油状物として理論値の８８％；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７２（Ｍ＋Ｈ）+］。
ｂ）２−［７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−２−オキソアセトアミド：
密閉した試験管中で、ジオキサン０．５ml中の［７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−オキソ酢酸エチルエステル５２mg（０．１４mmol）と、水酸化アンモニウム水溶液（２５％）０．７ml（４．６mmol）との混合物を、１００℃で２時間加熱した。仕上げのために、反応混合物を減圧下で蒸発させた。水とアセトニトリル（＋ギ酸０．１％）との９５：５混合物〜５：９５混合物の勾配を溶離液として利用して、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、２−［７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−２−オキソアセトアミド４３mg（理論値の８８％）を白色固形物として得た［ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０（Ｍ＋ＮＨ4）+］。
【００７９】
実施例４：３−［７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−３−オキソプロピオンアミド
ａ）３−［７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−３−オキソプロピオン酸エチルエステル：
トリエチルアミンを塩基として用い、７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸塩［実施例１、ｃ）］およびエチルマロン酸クロリドから、実施例１、ｄ）と同様に表題化合物を製造した［収率：無色油状物として理論値の７０％；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８６（Ｍ＋Ｈ）+］。
ｂ）３−［７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−３−オキソプロピオンアミド：
密閉した試験管中で、ジオキサン０．３ml中の３−［７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−３−オキソプロピオン酸エチルエステル２３mg（０．０６mmol）と、水酸化アンモニウム水溶液０．７ml（４．６mmol）との混合物を、１００℃で４時間加熱した。仕上げのために、反応混合物を減圧下で蒸発させた。水とアセトニトリル（＋ギ酸０．１％）との９５：５混合物〜５：９５混合物の勾配を溶離液として利用して、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、３−［７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−３−オキソプロピオンアミド１１mg（理論値の５２％）を白色固形物として得た［ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）+］。
【００８０】
実施例５：７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸メチルエステル
トリエチルアミンを塩基として用い、７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸塩［実施例１、ｃ）］およびメチルクロロホルマートから、実施例１、ｄ）と同様に表題化合物を製造した［収率：無色油状物として理論値の９５％；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３０（Ｍ＋Ｈ）+］。
【００８１】
実施例６：７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボアルデヒド
無水酢酸１４７μlとギ酸７４μlとの混合物を、６０℃で２時間撹拌した。その後、溶液をＲＴまで冷却し、テトラヒドロフラン１mlで希釈して、テトラヒドロフラン１mlとジクロロメタン２mlとの混合物中の７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン２５０mg（０．９mmol）の溶液で処理した。添加した直後に懸濁液が形成され、それをＲＴで１時間撹拌した。仕上げのために、反応混合物をジクロロメタンで希釈して、水で２回洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させた。精製のために、得られた材料（黄色油状物２５６mg）を、ジクロロメタンとメタノールとの９９：１混合物を溶離液として用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボアルデヒド２２６mg（理論値の８２％）が無色油状物として得られた［ＭＳ：ｍ／ｅ＝３００（Ｍ＋Ｈ）+］。
【００８２】
実施例７：７−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−メタンスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
テトラヒドロフラン８ml中の７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸塩［実施例１、ｃ）］２００mg（０．６５mmol）の溶液を、トリエチルアミン１９８μl（１．４mmol）で処理した。混合物を０℃に冷却して、メタンスルホクロリド５６μl（０．７mmol）を添加した。０℃で３０分経過した後、反応混合物を水で２回抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させて、純粋な７−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−メタンスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン２１５mg（理論値の９５％）を白色固形物として得た［ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４９（Ｍ）+］。
【００８３】
実施例８：７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸アミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ml中の７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸塩［実施例１、ｃ）］２５０mg（０．８mmol）とＮ−エチルジイソプロピルアミン４２３μl（２．４mmol）との混合物を、トリメチルシリルイソシアナート３３６μl（２．４mmol）で０℃で処理した。混合物をＲＴで４時間撹拌した。仕上げのために溶媒を減圧下で蒸発させ、直ちに赤色の残渣をジクロロメタンに溶解させた。有機層を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させた。精製のために、得られた粗材料（赤色固形物２８９mg）を、ジクロロメタンとメタノールとの９８：２混合物を溶離液として用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸アミド１７５mg（理論値の６８％）が白色固形物として得られた［ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１５（Ｍ＋Ｈ）+］。
【００８４】
実施例９：７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸エチルアミド
ジクロロメタン１ml中の７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸塩［実施例１、ｃ）］５０mg（０．１６mmol）とトリエチルアミン２７μl（０．２mmol）との混合物を、エチルイソシアナート１３μl（０．１６mmol）で−２０℃で処理した。混合物を放置してＲＴまで昇温させ、１８時間撹拌したた。仕上げのために、溶媒を蒸発させた。精製のために、得えられた粗材料（白色固形物８８mg）を、ジクロロメタンとメタノールと水酸化アンモニウムとの９８：２：０．１混合物を溶離液として用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸エチルアミド４７mg（理論値の８５％）が白色固形物として得られた［ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３（Ｍ＋Ｈ）+］。
【００８５】
実施例１０：２−［７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−アセトアミド
アセトン１ml中の７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸塩［実施例１、ｃ）］７０mg（０．２３mmol）の溶液を、炭酸カリウム６９mg（０．５mmol）および２−クロロアセトアミド２４mg（０．２５mmol）で連続して処理した。反応混合物を１８時間加熱還流した。仕上げのために、シリカゲル１ｇを冷却した反応混合物に添加し、その後、それを減圧下で蒸発させた。精製のために、得られた粗材料を、ジクロロメタンとメタノールと水酸化アンモニウムとの９５：５：０．１混合物を溶離液として用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。２−［７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−アセトアミド３８mg（理論値の５１％）が白色固形物として得られた［ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２９（Ｍ＋Ｈ）+］。
【００８６】
実施例１１：（ＲＳ）−２−［７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−プロピオンアミド
炭酸カリウムを塩基として用い、７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸塩［実施例１、ｃ）］および（ＲＳ）−２−ブロモプロピオンアミドから、実施例１０と同様に表題化合物を製造した［収率：白色固形物として理論値の８５％；ＭＳ：ｍ／ｓ＝３４３（Ｍ＋Ｈ）+］。
【００８７】
実施例１２：８−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン
J. Med. Chem. 33:1496-1504 (1990)に記載された手順と同様に、中間体８−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン（ｂ）を以下の方法で製造した。
ａ）２−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−アセトアミド：
ジクロロメタン５０ml中の３−（ベンジルオキシ）フェニル酢酸５．０ｇ（２０．６mmol）（Synthesis 9:1214-1216(2000)）の懸濁液に、塩化チオニル４．５ml（６２mmol）を、ＲＴで１０分内で滴下した。得られた黄色がかった溶液を、還流下で９０分間撹拌した。冷却後に、反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗酸塩化物をＲＴ、ＨＶ下に保持し、黄褐色がかった油状物５．３８ｇを得た。その後、温度が５〜１０℃に保持されるように冷却しながら、ジクロロメタン１５ml中の前述の酸塩化物の溶液を、ジクロロメタン３０ml中のアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール２．１７ｇ（２０．６mmol）およびトリエチルアミン２．０９ｇ（２０．６mmol）の溶液に滴下した。反応混合物を放置してＲＴまで昇温させ、１時間撹拌し続けた。仕上げのために、反応混合物をジクロロメタン１００mlで希釈し、その後、水５０mlで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させた。得られた２−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−アセトアミド６．７ｇ（理論値の９８％）は、更に精製ずに次のステップで用いるのに十分に純粋であった。
ｂ）８−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン：
濃塩酸６ml中の２−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−アセトアミド１．０ｇ（３．０mmol）の懸濁液を、氷酢酸６mlで処理した。反応混合物をＲＴで６０時間撹拌した。仕上げために、反応混合物を氷と水との混合物で加水分解した。沈殿した生成物を濾過用漏斗で回収し、その後、ＲＴ、ＨＶ下で乾燥させた。８−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン３１６mg（理論値の５９％）がベージュ色の粉末として得られた［ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７４（Ｍ−Ｈ）+］。
ｃ）８−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン：
アセトン１５mlとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１mlとの混合物中の８−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン４００mg（２．３mmol）の溶液を、炭酸カリウム３５１mg（２．５mmol）で処理した。その後、臭化３−フルオロベンジル５００mg（２．５mmol）を、その橙色溶液に添加した。反応混合物を６０℃で１８時間撹拌すると、褐色がかった懸濁液が形成した。仕上げのために、冷却した反応混合物を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を直接、ヘプタンと酢酸エチルとの１：１混合物を溶離液として用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけた。８−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン４０４mg（理論値の６２％）が黄色がかった粉末として得られた［ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８４（Ｍ＋Ｈ）+］。
【００８８】
実施例１３：８−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン：
不活性雰囲気下の乾燥フラスコ中で、８−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン７０mg（０．２５mmol）をテトラヒドロフラン５mlに溶解し、その溶液を０℃に冷却した。直ちに水素化ナトリウム（油中に５０％）１４mg（０．３mmol）を添加して、０℃で１５分間撹拌し続けた。最後に、ヨウ化メチル１７μl（０．３mmol）を添加した。反応混合物を放置してＲＴまで昇温させ、９０分間撹拌し続けた。反応を完了させるために、混合物を４０℃で２時間加熱した。仕上げのために、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル１０mlに溶解して、その溶液を水４mlで抽出し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。精製のために、得られた粗材料を、ヘプタンと酢酸エチルとの２：１混合物を溶離液として用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。８−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン５１mg（理論値の６９％）が黄色がかった固形物として得られた［ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９７（Ｍ）+］。
【００８９】
実施例１４：８−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−メトキシアセチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン
不活性雰囲気下の乾燥フラスコ中で、８−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン５０mg（０．１８mmol）を、ジクロロメタン３mlに溶解し、その溶液を０℃に冷却した。直ちにトリエチルアミン２１mg（０．２１mmol）を添加して、０℃で撹拌し続けた。最後に、メトキシ酢酸クロリド１８μl（０．２mmol）を添加した。反応混合物を放置してＲＴまで昇温させ、１８時間撹拌し続けた。仕上げのために、反応混合物を減圧下で蒸発させた。精製のために、得られた粗材料を直接カラムに移して、ジクロロメタンとメタノールとの９９：１混合物を溶離液として用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。８−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−メトキシアセチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン１５mg（理論値の２４％）が白色粉末として得られた［ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５６（Ｍ＋Ｈ）+］。
【００９０】
実施例１５：３−アセチル−８−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン
不活性雰囲気下の乾燥フラスコ中で、８−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン１０３mg（０．３６mmol）および酢酸ナトリウム７２mg（０．９mmol）を、無水酢酸０．３mlに懸濁させた。その溶液を１４０℃で４時間加熱した。仕上げのために、反応混合物を冷却し、その後、減圧下で蒸発させた。残渣を氷／水１．５mlおよび酢酸エチル４mlで処理した。水層を分離して、酢酸エチル４mlで再抽出した。ひとまとめにした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、溶媒を減圧下で蒸発させた。精製のために、得られた粗材料を、ヘプタン〜ヘプタンと酢酸エチルとの４：１混合物の勾配を溶離液として利用したシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。３−アセチル−８−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン９１mg（理論値の７７％）が薄黄色固形物として得られた［ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５（Ｍ）+］。
【００９１】
実施例１６：８−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン
ａ）８−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン：
８−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン７０mg（０．４mmol）を、エタノール２mlに溶解した。パラジウム（炭素上に１０％）２２mgを添加した後、ＲＴおよび大気圧で水素化を実施した。６０時間後に、触媒をろ別して溶媒を蒸発させ、粗８−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン６２mg（理論値の８８％）を得、更に精製せずに次のステップで用いた［ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７６（Ｍ−Ｈ）+］。
ｂ）８−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン：
アセトン３０ml中の８−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン７１９mg（４．１mmol）の溶液を、炭酸カリウム６６４mg（４．８mmol）で処理した。その後、臭化３−フルオロベンジル８８３mg（４．７mmol）をその溶液に添加して、反応混合物を５０℃で３６時間撹拌した。仕上げのために、冷却した反応混合物を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を直接、ジクロロメタンとメタノールとの９９：１混合物を溶離液として用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけた。８−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン２１０mg（理論値の１８％）を黄色がかった粉末として得た［ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８６（Ｍ＋Ｈ）+］。
【００９２】
実施例１７：７−（２，３，４−トリフルオロベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンおよび７−（２，３，４−トリフルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−３−オン
ａ）７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンおよび７−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−オン：
酢酸３．４ml中の６−メトキシテトラロン５００mg（２．７mmol）とアジ化ナトリウム３５０mg（５．４mmol）との混合物を、７０℃に加熱した。その後、７０℃の温度が保持されるようにして、硫酸０．８５ml（１５．２mmol）を滴下した。完全に添加した後、反応混合物を氷上で加水分解し、その後、固体炭酸水素ナトリウムで中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させた。精製のために、残渣を、ジクロロメタンとメタノールとの９５：５混合物を溶離液として用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンと７−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−オンとの混合物２００mg（理論値の３９％）が褐色固形物として得られた［ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９２（Ｍ＋Ｈ）+］。
ｂ）７−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンおよび７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−３−オン：
ジクロロメタン４ml中の７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンおよび７−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−オンとの混合物２００mg（１．０mmol）の溶液を０℃に冷却して、三臭化ホウ素４．１８ml（４．２mmol）を滴下して処理した。反応混合物を放置してＲＴまで昇温させ、１時間撹拌し続けた。仕上げのために、混合物を水酸化ナトリウム（２Ｍ）の溶液１．０５ml（２．１mmol）で処理して、ジクロロメタンで抽出した。水層を酸化して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、減圧下で蒸発させた。異性体の粗混合物である褐色固形物７４mgを、更に精製および特性決定を行わずに次のステップで用いた［ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７８（Ｍ＋Ｈ）+］。
ｃ）７−（２，３，４−トリフルオロベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンおよび７−（２，３，４−トリフルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−３−オン：
２−ブタノン４ml中の７−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンおよび７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−３−オン６０mg（０．３４mmol）と、炭酸カリウム９４mg（０．７mmol）と、臭化２，３，４−トリフルオロベンジル８６mg（０．３７mmol）との混合物を、９０℃で１８時間加熱した。仕上げのために、反応混合物を冷却して、減圧下で蒸発させた。精製のために、粗生成物を、ジクロロメタンとメタノールとの９８：２混合物を溶離液として用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。７−（２，３，４−トリフルオロベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンと７−（２，３，４−トリフルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−３−オンとの３：４混合物５０mg（理論値の４６％）が薄黄色固形物として得られた［ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２２（Ｍ＋Ｈ）+］。
【００９３】
実施例１８：７−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンおよび７−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−３−オン
実施例１７、ｃ）に記載されたものと同様の手法で、２−ブタノン中、炭酸カリウムの存在下で７−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンと７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−３−オンとの混合物を、臭化２，６−ジフルオロベンジルでアルキル化して、７−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンと７−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−３−オンとの混合物を得た。前述の異性体混合物を、ｎ−ヘプタンとエタノールとの４：１混合物を溶離液として用いた分取ＨＰＬＣカラムで分離した。最初に溶離された７−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−３−オン［ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４（Ｍ＋Ｈ）+］と、後に溶離された７−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン［ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４（Ｍ＋Ｈ）+］とが、２：７の比でそれぞれ白色固形物として得られた。
【００９４】
実施例１９：７−ベンジルオキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン
ａ）７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンおよび７−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−３−オン：
酢酸３．４ml中の６−メトキシ−２−テトラロン５００mg（２．８mmol）とアジ化ナトリウム３５４mg（５．４mmol）との混合物を、７０℃に加熱した。その後、温度が７０℃に保持されるようにして、硫酸（９６％）０．８５mlを滴下した。完全に添加した後、１５分間撹拌し続けた。仕上げのために、反応混合物を氷上で加水分解し、直ちに水酸化ナトリウム（２Ｍ）を添加して中和し、ジクロロメタンで抽出した。精製のために、得られた粗材料を、ジクロロメタンとメタノールとの９９：１混合物を溶離液として用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。最初に溶離された異性体７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンは、薄褐色固形物として１８０mg（理論値の３５％）得られ［ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９１（Ｍ）+］、第２の異性体７−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−３−オンは、薄褐色固形物として７３mg（理論値の１４％）得られた［ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９１（Ｍ）+］。
ｂ）７−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン：
ジクロロメタン１０ml中の７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン１．０７ｇ（５．６mmol）の溶液を、ジクロロメタン（１Ｍ）中の三臭化ホウ素の溶液２２．３mlで０℃で処理した。ＲＴで１時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させて、残渣を直接、ジクロロメタンとメタノールとの９５：５混合物を溶離液として用いたクロマトグラフィーにかけた。７−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン６２５mg（理論値の６３％）が薄褐色固形物として得られた［ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７８（Ｍ＋Ｈ）+］
ｃ）７−ベンジルオキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン：
実施例１７、ｃ）に記載されたものと同様の手法で、２−ブタノン中、炭酸カリウムの存在下で、９０℃で７−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンを、臭化ベンジルでアルキル化して、７−ベンジルオキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンを白色固形物として得た［ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６８（Ｍ＋Ｈ）+］。
【００９５】
実施例２０：７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン：
実施例１７、ｃ）に記載されたものと同様の手法で、２−ブタノン中、炭酸カリウムの存在下で、７−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン［実施例１９、ｂ］］を、臭化３−フルオロベンジルでアルキル化して、７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンを白色固形物として得た［ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８６（Ｍ＋Ｈ）+］。
【００９６】
実施例２１：７−（３−クロロベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン：
実施例１７、ｃ）に記載されたものと同様の手法で、２−ブタノン中、炭酸カリウムの存在下で、７−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン［実施例１９、ｂ］を、臭化３−クロロベンジルでアルキル化して、７−（３−クロロベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンを白色固形物として得た［ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０２（Ｍ＋Ｈ）+］。
【００９７】
実施例２２：３−アセチル−７−（３−クロロベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン：
無水酢酸０．１２ml中の７−（３−クロロベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン５０mg（０．２mmol）と酢酸ナトリウム３３mg（０．４mmol）との混合物を、１４５℃で４．５時間加熱した。仕上げのために、反応混合物を冷却して、水およびジクロロメタンで処理した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、最後に蒸発させた。精製のために、得られた粗材料を、ヘプタンと酢酸エチルとの４：１混合物を溶離液として用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。３−アセチル−７−（３−クロロベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン４５mg（理論値の７９％）が白色泡状物として得られた［ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４（Ｍ＋Ｈ）+］。
【００９８】
実施例２３：７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−２−オン：
ａ）７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−２−オン：
実施例１９、ｃ）に記載されたものと同様の手法で、７−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−２−オン［実施例１９、ａ］を三臭化ホウ素によりエーテル開裂させて、７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−２−オンを白色固形物として得た［ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７８（Ｍ＋Ｈ）+］。
ｂ）７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−２−オン：
実施例１７、ｃ）に記載されたものと同様の手法で、２−ブタノン中、炭酸カリウムの存在下で、７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−２−オンを臭化３−フルオロベンジルでアルキル化して、７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−２−オンを白色固形物として得た［ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８６（Ｍ＋Ｈ）+］。
【００９９】
式Ｉで示される化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、式Ｉで示される化合物の個々の異性体、ならびにそのラセミおよび非ラセミ混合物（以後、医薬化合物）と同じく、薬理活性を有し、医薬品として有用である。詳細には、医薬化合物は、モノアミンオキシダーゼＢの活性を選択的に阻害する。
【０１００】
該医薬化合物の薬理活性は、例えば以下のとおり実証することができる。
【０１０１】
ヒトＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−ＢをコードしているｃＤＮＡを、Schlaeger and Christensen [Cytotechnology 15:1-13 (1998)]により記載された手順を利用して、ＥＢＮＡ細胞に一過的にトランスフェクトした。トランスフェクトの後、細胞をPolytronホモジナイザーを用いて、０．５mM ＥＧＴＡおよび０．５mMフッ化フェニルメタンスルホニルを含有する２０mM Ｔｒｉｓ ＨＣｌ（ｐＨ８．０）緩衝液中で均質化した。細胞膜を４５，０００×ｇでの遠心分離により得て、０．５mM ＥＧＴＡを含有する２０mM Ｔｒｉｓ ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８．０）での２回のリンスステップの後、膜を最終的に上記緩衝液中に再懸濁させて、使用するまでアリコートを−８０℃で貯蔵した。
【０１０２】
ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂの酵素活性を、Zhou and Panchuk-Voloshina［Analytical Biochemistry 253:169-174 (1997)］により記載された方法から採用した分光光度アッセイを利用して、９６穴プレートでアッセイした。簡潔に述べると、膜のアリコートを、様々な濃度の化合物を含むかまたは含まない０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中で、３７℃３０分間インキュベートした。この期間の後、１Ｕ／mlホースラディッシュペルオキシダーゼ（Roche Biochemicals）および８０μM Ｎ−アセチル−３，７−ジヒドロキシフェノキサジン（Amplex Red, Molecular Probes）と一緒にＭＡＯ基質チラミンを添加することにより、酵素反応を開始させた。試料を、最終容量２００μl中、３７℃で３０分間更にインキュベートし、その後、吸光度を、SpectraMaxプレートリーダ（Molecular Devices）を用いて５７０nmの波長で測定した。バックグランド（非特異的）吸光度を、ＭＡＯ−Ａではクロルギリン１０μM、またはＭＡＯ−ＢではＬ−デプレニル１０μMの存在下で測定した。
【０１０３】
コンピュータプログラムを用いたパラメータ４種のロジスティック方程式にデータを当てはめて、二重測定での９種の阻害濃度を利用して得られた阻害曲線から、ＩＣ50値を決定した。
【０１０４】
本発明の化合物は、特異的ＭＡＯ−Ｂ阻害物質である。上記のアッセイで測定した式Ｉで示される化合物のＩＣ50値は、１０μM以下の範囲内であり、代表的には１μM以下、理想的には０．１μM以下である。以下の表は、例示的なＩＣ50値を示している。
【０１０５】
【表１】
【０１０６】
したがって医薬化合物は、モノアミンオキシダーゼＢの選択的阻害剤として、例えばモノアミンオキシダーゼＢの活性が役割を果たすまたは関係する疾患および状態の治療または予防において有用である。そのような状態としては、詳細には急性および／または慢性神経疾患が挙げられる。
【０１０７】
急性および／または慢性神経疾患としては、精神病、精神分裂病、アルツハイマー病、軽度認知障害のような認知障害および記憶障害、年齢関連認知機能低下、血管性痴呆症、パーキンソン病、うつまたは不安に関連する記憶障害、ダウン症候群、発作、外傷性脳損傷、および注意欠陥障害が挙げられる。他の処置可能な適応症は、バイパス手術または移植により誘発された脳機能の低下、脳への血液供給の不足、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠による低酸素、心停止および低血糖である。更に処置可能な適応症は、急性および慢性疼痛、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる痴呆、目の損傷、網膜症、特発性パーキンソン病または薬剤によるパーキンソン病、ならびにグルタミン酸欠乏性機能（glutamate-deficient functions）を誘発する状態、例えば、筋痙攣、痙攣、片頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、精神病エピソード、アヘン中毒、不安、嘔吐、運動障害およびうつである。
【０１０８】
一つの実施形態において、急性および／または慢性神経疾患は、アルツハイマー病である。別の実施形態において、急性および／または慢性神経疾患は、軽度認知障害または老人性痴呆症である。
【０１０９】
本明細書において用いられる急性および／または慢性神経疾患の処置を必要とする哺乳類は、例えば、急性および／または慢性神経疾患を罹患しているヒト、または罹患するリスクのあるヒトなどの哺乳類を意味する。
【０１１０】
本明細書において用いられ、急性および／または慢性神経疾患に適用される用語「処置」は、現在、患者を悩ませるそのような疾患または前記疾患に関連する症状を緩和、改善、軽減または後退させること、およびそのような障害またはその症状が発現するのを予防することを指す。
【０１１１】
医薬化合物は、例えば医薬配合剤の形態で、医薬として用いることができる。該医薬配合剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖皮錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形態で、経口投与することができる。しかし、投与は経腸的に（例えば坐剤の形態で）または非経口的に（例えば注射剤の形態で）実行してもよい。
【０１１２】
薬学的に許容され得る担体、賦形剤などの「薬学的に許容され得る」は、特定の化合物が投与される対象に、薬理学的に許容され得て実質的に非毒性であることを意味する。
【０１１３】
「治療上効果的な量」は、疾患の症状を予防、軽減もしくは改善するのに効果的な量、または処置される対象の生存を延長させるのに効果的な量を意味する。
【０１１４】
本発明の更なる目的は、本発明の化合物に基づく医薬およびそれらの製造、ならびにモノアミンオキシダーゼＢ阻害物質により仲介される疾患のコントロールまたは予防における該化合物の使用、および対応する医薬の製造のための該化合物の使用である。
【０１１５】
医薬化合物は、医薬配合剤の製造のために、薬学的に不活性の無機または有機担体と共に加工処理することができる。ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを、例えば、錠剤、コーティング錠、糖皮錠および硬ゼラチンカプセル剤用の担体として用いることができる。軟ゼラチンカプセル剤に適した担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固形および液体ポリマーなどであるが、活性物質の性質にもよるが、軟ゼラチンカプセル剤の場合には通常、担体は必要ない。液剤およびシロップ剤の製造に適した担体は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。補助薬、例えば、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などを、式Ｉで示される化合物の水溶性塩の水性注射剤に用いることができるが、原則として必要ない。坐剤に適した担体は、例えば、天然油または硬化油、ワックス、脂肪、半液体または液体ポリオールなどである。
【０１１６】
加えて、該医薬配合剤は、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、または抗酸化剤を含有していてもよい。それらは、他の薬学的に有用な物質を含有していてもよい。
【０１１７】
先に述べたとおり、医薬化合物および薬学的に不活性の賦形剤を含有する医薬も、そのような医薬の製造方法と同じく本発明の目的であり、その製造方法は、１種以上の医薬化合物と、所望なら１種以上の他の薬学的に有用な物質を、１種以上の薬学的に不活性の担体と共に生薬投与形態にすることを含む。
【０１１８】
投与量は、広い限界内で変動してもよく、もちろん個々の症例の各要件に適合させる。一般に、経口または非経口投与に効果的な投与量は、０．０１〜２０mg／kg／日であり、０．１〜１０mg／kg／日の投与量が、記載した適応症全てについて好ましい。したがって体重７０kgの成人への一日用量は、０．７〜１４００mg／日、好ましくは７〜７００mg／kgである。
【０１１９】
実施例Ａ：錠剤
以下の組成の錠剤を、従来の手法で製造した：
mg／錠
活性成分 １００
粉末ラクトース ９５
白色コーンスターチ ３５
ポリビニルピロリドン ８
カルボキシメチルスターチナトリウム １０
ステアリン酸マグネシウム ２
錠剤の重量 ２５０
【０１２０】
実施例Ｂ：錠剤
以下の組成の錠剤を、従来の手法で製造した：
mg／錠
活性成分 ２００
粉末ラクトース １００
白色コーンスターチ ６４
ポリビニルピロリドン １２
カルボキシメチルスターチナトリウム ２０
ステアリン酸マグネシウム ４
錠剤の重量 ４００
【０１２１】
実施例Ｃ：カプセル剤
以下の組成のカプセル剤を製造した：
mg／カプセル
活性成分 ５０
結晶性ラクトース ６０
微結晶セルロース ３４
タルク ５
ステアリン酸マグネシウム １
カプセル充填重量 １５０
【０１２２】
適切な粒度を有する活性成分、結晶性ラクトースおよび微結晶セルロースを、互いに均質に混合し、ふるいにかけ、その後、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混和した。最終的な混合物を適切な寸法の硬ゼラチンカプセルに充填した。
【０１２３】
実施例Ｄ：注射剤
注射剤は以下の組成を有していてもよく、通常の手法で製造した。
活性成分 １．０mg
１Ｎ ＨＣｌ ２０．０μl
酢酸 ０．５mg
ＮａＣｌ ８．０mg
フェノール １０．０mg
１Ｎ ＮａＯＨ q.s. ad pH5
Ｈ２Ｏ q.s. ad 1ml
【０１２４】
前述の事柄によれば、本発明は、
（ａ）モノアミンオキシダーゼＢの選択的阻害物質として用いられるための、例えば本明細書中の前述の特定の適応症において使用されるための医薬化合物；
（ｂ）活性成分としての（ａ）に示した医薬化合物を、薬学的に許容され得る希釈剤または担体と共に含む医薬組成物；
（ｃ）モノアミンオキシダーゼＢ活性の選択的阻害が役割を果たすかまたは関係する疾患または状態の治療または予防のための、（ａ）に示した医薬化合物および担体を含む医薬組成物；
（ｄ）本明細書中の前述の特定の適応症の処置を必要とする対象における処置方法であって、（ａ）に示した医薬化合物を治療上効果的な量投与することを含む処置方法；
（ｅ）モノアミンオキシダーゼＢ活性の選択的阻害が役割を果たすかまたは関係する疾患または状態を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、（ａ）に示した医薬化合物を治療上効果的な量投与することを含む方法；
（ｆ）モノアミンオキシダーゼＢ活性の選択的阻害が役割を果たすかまたは関係する疾患または状態の治療または予防のための医薬を製造するための、（ａ）に示した医薬化合物の使用；
（ｇ）（ａ）に示した化合物の製造方法、
も提供する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なベンズアゼピン誘導体、それらの製造方法、前記誘導体を含有する医薬組成物、ならびに疾患の予防および治療におけるそれらの使用に関する。
【０００２】
第１の態様において、本発明は、式Ｉ：
【０００３】
【化１０】
【０００４】
（式中、
Ｒ1は、水素またはメチルであり；
Ｒ2は、水素、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3または−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であり；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり；
Ｒ6は、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2または−ＮＨＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｘ−Ｘ’は−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＹ−Ｙ’は−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であるか；または
Ｘ−Ｘ’は−ＣＨ2−であり、そしてＹ−Ｙ’は−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、
ここで、Ｘ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’の一方が−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、他方が−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、もしくはＸ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’の両方が−ＣＨ＝ＣＨ−である場合には、Ｒ2は−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であるか、またはＸ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−である場合には、Ｒ2は水素、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2もしくは−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2である）で示される化合物、および薬学的に許容され得るその塩を提供する。
【０００５】
本発明は、本明細書における化合物の個々の立体異性体、ならびにそのラセミおよび非ラセミ混合物を含む。
【０００６】
本特許出願において用いられる一般用語の以下の定義は、問題の用語が単独または組合せのどちらで出現するかに関わらず適用される。本明細書および添付の特許請求の範囲において用いられる単数形が、文脈が他の事柄を明瞭に示していなければ複数形を含むことに留意しなければならない。
【０００７】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を示す。
【０００８】
本明細書において用いられる用語「（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル」は、炭素原子１〜３個の直鎖状または分枝状飽和炭化水素残基を示す。（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルの例は、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルである。（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルは、非置換であるかまたはハロゲンにより置換されていてもよい。置換された（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルの例としては、トリフルオロメチルが挙げられる。
【０００９】
置換されたフェニルの例としては、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、２，６−ジフルオロフェニルおよび２，３，４−トリフルオロフェニルが挙げられる。
【００１０】
化合物の「薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許容され得る、一般に安全で非毒性であり、生物学的または他の面でも望ましくないものではなく、親化合物の所望の薬理活性を有する塩を意味する。これらの塩は、無機または有機酸から誘導される。可能であれば、式Ｉで示される化合物を、薬学的に許容され得る塩に変換してもよい。
【００１１】
薬学的に許容され得る塩への言及は全て、同じ酸付加塩の溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形態（多型）を含むことを理解しなければならない。
【００１２】
薬学的に許容され得る酸付加塩の例としては、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などで形成された酸付加塩、または有機酸、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフト酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸、トリフルオロ酢酸などで形成された酸付加塩が挙げられる。
【００１３】
一つの実施形態において、本発明は、Ｒ1が水素である式Ｉで示される化合物を提供する。
【００１４】
一つの実施形態において、本発明は、Ｒ2が水素である式Ｉで示される化合物を提供する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ2が−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3または−Ｃ（Ｏ）Ｒ6（式中、Ｒ6は、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2または−ＮＨＣＨ2ＣＨ3である）である式Ｉで示される化合物を提供する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ2が−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2または−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2である式Ｉで示される化合物を提供する。別の実施形態において、本発明は、Ｒ2が−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3または−Ｃ（Ｏ）Ｒ6（式中、Ｒ6は、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2または−ＮＨＣＨ2ＣＨ3である）である式Ｉで示される化合物を提供する。
【００１５】
一つの実施形態において、本発明は、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素またはハロゲンである、式Ｉで示される化合物を提供する。更に別の実施形態において、本発明は、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が水素である式Ｉで示される化合物を提供する。更に別の実施形態において、本発明は、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5がフッ素である式Ｉで示される化合物を提供する。更に別の実施形態において、本発明は、Ｒ3およびＲ4が水素であり、Ｒ5がフッ素である、式Ｉで示される化合物を提供する。更に別の実施形態において、本発明は、Ｒ3が水素であり、Ｒ4およびＲ5がフッ素である、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００１６】
一つの実施形態において、本発明は、Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、Ｙ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−である、式Ｉで示される化合物を提供する。別の実施形態において、本発明は、Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、Ｙ−Ｙ’が−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−である、式Ｉで示される化合物を提供する。更に別の実施形態において、本発明は、Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｙ−Ｙ’が−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−である、式Ｉで示される化合物を提供する。更に別の実施形態において、本発明は、Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−である、式Ｉで示される化合物を提供する。更に別の実施形態において、本発明は、Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙ−Ｙ’が−ＣＨ＝ＣＨ−である、式Ｉで示される化合物を提供する。更に別の実施形態において、本発明は、Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−であり、Ｙ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−である、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００１７】
一つの実施形態において、本発明は、
Ｒ1が、水素であり；
Ｒ2が、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3または−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であり；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり；
Ｒ6が、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2または−ＮＨＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であるか；または
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−であり、そしてＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、
ここで、Ｘ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’の一方が−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、他方が−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、もしくはＸ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’の両方が−ＣＨ＝ＣＨ−である場合には、Ｒ2が−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であるか、またはＸ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−である場合には、Ｒ2が水素、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2もしくは−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2である、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００１８】
別の実施形態において、本発明は、
Ｒ1が、水素であり；
Ｒ2が、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3または−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であり；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり；
Ｒ6が、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2または−ＮＨＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｘ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’が、−ＣＨ2−ＣＨ2−である、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００１９】
別の実施形態において、本発明は、
Ｒ1が、水素であり；
Ｒ2が、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3または−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であり；
Ｒ3が、ハロゲンであり；
Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素またはハロゲンであり；
Ｒ6が、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2または−ＮＨＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｘ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’が、−ＣＨ2−ＣＨ2−である、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００２０】
別の実施形態において、本発明は、
Ｒ1が、水素であり；
Ｒ2が、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3または−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であり；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり；
Ｒ6が、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2または−ＮＨＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｘ−Ｘ’が、−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｙ−Ｙ’が、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−である、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００２１】
別の実施形態において、本発明は、
Ｒ1が、水素であり；
Ｒ2が、水素、−ＣＨ3または−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であり；
Ｒ3が、ハロゲンであり；
Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素またはハロゲンであり；
Ｒ6が、−ＣＨ3または−ＣＨ2ＯＣＨ3であり；
Ｘ−Ｘ’が、−ＣＨ＝ＣＨ−であり；
Ｙ−Ｙ’が、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−である、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００２２】
別の実施形態において、本発明は、
Ｒ1が、水素であり；
Ｒ2が、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3または−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であり；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり；
Ｒ6が、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2または−ＮＨＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｘ−Ｘ’が、−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；
Ｙ−Ｙ’が、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−である、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００２３】
別の実施形態において、本発明は、
Ｒ1が、水素であり；
Ｒ2が、水素であり；
Ｒ3が、ハロゲンであり；
Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素またはハロゲンであり；
Ｘ−Ｘ’が、−ＣＨ2−ＣＨ2−であり；
Ｙ−Ｙ’が、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−である、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００２４】
別の実施形態において、本発明は、
Ｒ1が、水素であり；
Ｒ2が、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3または−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であり；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり；
Ｒ6が、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2または−ＮＨＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｘ−Ｘ’が、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、
Ｙ−Ｙ’が、−ＣＨ2−ＣＨ2−である、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００２５】
別の実施形態において、本発明は、
Ｒ1が、水素であり；
Ｒ2が、水素または−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であり；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素またはハロゲンであり；
Ｒ6が、−ＣＨ3であり；
Ｘ−Ｘ’が、−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｙ−Ｙ’が、−ＣＨ2−ＣＨ2−である、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００２６】
別の実施形態において、本発明は、
Ｒ1が、水素であり；
Ｒ2が、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3または−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であり；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり；
Ｒ6が、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2または−ＮＨＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｘ−Ｘ’が、−ＣＨ2−であり；
Ｙ−Ｙ’が、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−である、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００２７】
別の実施形態において、本発明は、
Ｒ1が、水素であり；
Ｒ2が、水素であり；
Ｒ3が、ハロゲンであり；
Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素またはハロゲンであり；
Ｘ−Ｘ’が、−ＣＨ2−であり；
Ｙ−Ｙ’が、−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−である、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００２８】
一つの実施形態において、本発明は、
１−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−エタノン、
１−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−２−メトキシ−エタノン、
２−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−２−オキソ−アセトアミド、
３−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド、
７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸メチルエステル、
７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルバルデヒド、
７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メタンスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン、
７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸アミド、
７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸エチルアミド、
２−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−アセトアミド、
（ＲＳ）−２−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−プロピオンアミド、
８−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン、
８−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン、
８−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシアセチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン、
３−アセチル−８−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン、
８−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン、
７−（２，３，４−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン、
７−（２，３，４−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−３−オン、
７−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン、
７−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−３−オン、
７−ベンジルオキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン、
７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン、
７−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン、
３−アセチル−７−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン及び
７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−オン
から選択される、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００２９】
別の態様において、本発明は、
Ｒ1が、水素またはメチルであり；
Ｒ2が、水素であり；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり；
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であるか；または
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−であり、そしてＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、
ここで、Ｘ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’の一方が−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、他方が−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、もしくはＸ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’の両方が−ＣＨ＝ＣＨ−である場合には、Ｒ2が−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であるか、またはＸ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−である場合には、Ｒ2が水素、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2もしくは−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2である、式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
式II：
【００３０】
【化１１】
【００３１】
（式中、Ｐ1は、例えば、tert−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルまたは９−フルオレニルメトキシカルボニル基のような保護基である）で示される化合物から保護基を開裂させることを含む製造方法を提供する。
【００３２】
別の態様において、本発明は、
Ｒ1が、水素またはメチルであり；
Ｒ2が、水素、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3または−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であり；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり；
Ｒ6が、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2または−ＮＨＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であるか；または
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−であり、そしてＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、
ここで、Ｘ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’の一方が−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、他方が−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、もしくはＸ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’の両方が−ＣＨ＝ＣＨ−である場合には、Ｒ3が−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ5であるか、またはＸ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−である場合には、Ｒ3が水素、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2もしくは−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2である、式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
式III：
【００３３】
【化１２】
【００３４】
で示される化合物を式IV：
【００３５】
【化１３】
【００３６】
（式中、ＺはＯＨであるか、またはＲ2が−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ6である場合には、Ｚはハロゲンもしくはスルホン酸残基であってもよい）で示される化合物と反応させることを含む製造方法を提供する。
【００３７】
別の形態において、本発明は、
Ｒ1が、水素またはメチルであり；
Ｒ2が、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3または−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であり；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり；
Ｒ6が、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2または−ＮＨＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であるか；または
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−であり、そしてＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、
ここで、Ｘ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’が、同時に−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ではない、式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
Ｒ2が水素である式Ｉで示される化合物を、活性化アシル誘導体と反応させること、または縮合試薬を用いた酸の縮合反応によるか、もしくは活性化スルホニル誘導体との反応によるか、もしくはイソシアナートとの反応により反応させることを含む、製造方法を提供する。
【００３８】
活性化アシル誘導体の例としては、ハロゲン化アシル、アシル無水物、およびクロロホルマートが挙げられる。
【００３９】
活性化スルホニル誘導体の例としては、ハロゲン化スルホニルおよびスルホニル無水物が挙げられる。縮合試薬の例としては、カルボジイミドが挙げられる。
【００４０】
別の態様において、本発明は、
Ｒ1が、水素またはメチルであり；
Ｒ2が、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3または−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であり；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり；
Ｒ6が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2または−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2であり；
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であるか；または
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−であり、そしてＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、
ここで、Ｘ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’が、同時に−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ではない、式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
Ｒ2が水素である式Ｉで示される化合物を、活性化アシル誘導体と反応させることまたは縮合試薬を用いた酸との縮合反応により反応させること、および得られたエステル官能基を対応するアミドに変換することを含む製造方法を提供する。
【００４１】
別の形態において、本発明は、
Ｒ1が、水素またはメチルであり；
Ｒ2が、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2または−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2であり；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり；
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であるか；または
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−であり、そしてＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、
ここで、Ｘ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’が同時に−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ではないか、または他方が−ＣＨ＝ＣＨ−である場合に、Ｘ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−ではない、式Ｉで示される化合物の製造方法であって、
Ｒ2が水素である式Ｉで示される化合物をアルキル化剤と反応させることを含む製造方法を提供する。
【００４２】
アルキル化剤の例としては、ハロゲン化物、トシラート、メシラートおよびトリフラートが挙げられる。
【００４３】
本発明によれば、Ｘ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−である一般式Ｉで示される化合物は、例えば、以下に記載したとおり製造することができる。
【００４４】
ベンズアゼピン誘導体：Ｖ［J. Heterocycl. Chem. (1971) 8(5),779-783］を出発原料として用い、Ｒ2が水素であり、Ｘ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−である、式Ｉで示される化合物を、適切に保護された式VIで示されるベンズアゼピン誘導体を用いて得ることができる。アミノ保護基としてのＰ1は、選択されたものであってもよく、以下のステップにおいて導入されるベンジル残基の存在下で開裂させてもよく、例えば、tert−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニル、または９−フルオレニルメトキシカルボニルであってもよい。
【００４５】
【化１４】
【００４６】
フェノール：VIのアルキル化は、塩基、例えば、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムの存在下で、それ自体が公知の方法により実行する。塩化物、臭化物、ヨウ化物、トシラートまたはメシラートが、アルキル化剤として考慮される。反応は、反応条件下で不活性の溶媒、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、約０〜１４０℃の温度で実行する。別のアプローチとして、不活性溶媒（例えば、ジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）中で、ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィン）の存在下、ジアルキルアゾジカルボキシラート（例えば、ジエチルアゾジカルボキシラートまたはジイソプロピルアゾジカルボキシラート）を用いた、場合により置換されたベンジルアルコールのMitsunobu反応により、式VIIで示されるエーテル類が誘導される。特にＲ3、Ｒ4およびＲ5が水素である式VIIで示されるベンジル誘導体において、ベンジル基は、保護基として用いることができ、水素添加分解による開裂の後、前述の方法を用いた異なる置換ベンジル基により、後期段階で置換してもよい。
【００４７】
Ｒ2が水素である式Ｉで示されるアミンの製造では、保護基は、Ｐ1の性質に応じて、当該技術分野の熟練者に一般に知られる適切な方法で、例えばtert−ブトキシカルボニル基の場合には酸性条件下で、またはメトキシカルボニル基もしくは９−フルオレニルメトキシカルボニル基の場合には塩基性条件下で、開裂させなければならない。
【００４８】
Ｒ2が水素である式Ｉで示される化合物の誘導体化により、Ｒ2が（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3または−Ｃ（Ｏ）Ｒ6である、式Ｉで示される化合物を直接誘導してもよい。Ｒ2がアシル残基である場合、活性化酸誘導体、例えば、酸塩化物もしくは酸無水物を用いてもよく、またはそれ自体が公知の酸とアミンとの縮合方法を適用してもよい。Ｒ2がアルコキシカルボニル残基である場合、クロロホルマートを用いてもよい。Ｒ2がアミノカルボニル残基である場合、イソシアナート、例えば、トリメチルシリルイソシアナートまたはアルキルイソシアナートを用いてもよい。Ｒ2がスルホニル残基である場合、活性化誘導体、例えば、塩化スルホニルまたはスルホニル無水物を用いてもよい。Ｒ2がアルキル残基を示している場合、アルキル化は、塩基、例えば炭酸カリウムまたは炭酸セシウムの存在下で、塩化物、臭化物、ヨウ化物、トシラートまたはメシラートをアルキル化剤として用い、それ自体が公知の方法により実行する。その反応は、反応条件下で不活性の溶媒、例えば、アセトン、メチルエチルケトン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、約０〜１４０℃の温度で実行する。
【００４９】
Ｒ2が水素である式Ｉで示される化合物の誘導体化は、式IX（式中、Ｒ2.1は、Ｒ2に変換され得る官能基、例えばアンモノリシスにより対応するアミドに変換されるアルキルエステルを含む）で示される化合物を介して実行してもよい。
【００５０】
式IXで示される化合物は、Ｒ2.1がアシル、アルコキシカルボニルまたはスルホニル残基を表す、式VIIIで示される化合物を介して直接得ることができる。式VIIIで示される化合物は、Ｒ2が水素である式Ｉで示される化合物の誘導体化の場合には、先に記載した手順を用いて製造することができる。
【００５１】
【化１５】
【００５２】
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｙ−Ｙ’が−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−である、式Ｉで示される化合物は、以下に概説するとおり、中間体８−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン（XII）を介し、文献から公知の手順またはそれに非常に類似した手順、例えばJ. Med. Chem. 33(5) 1496-1504 (1990)に記載されたとおりに得ることができる。
【００５３】
３−ヒドロキシフェニル酢酸（ここでのＲ9は、メチルまたはベンジルの意味を有する）の活性化誘導体の縮合から出発して［Synthesis 9, 1214-1216 (2000)］、アミノアセトアルデヒドアセタール（ここでのＲ10は、例えばメチルまたはエチルの意味を有する）との反応により、アミド：XIを誘導する。酸性条件、例えば酢酸中の濃塩酸、またはポリリン酸の下で、基：Ｒ9の少なくとも一部を失う下で、７員環への閉環を実施し、アゼピノンXIIを得る。
【００５４】
式Ｉで示される化合物への更なる誘導体化は、既に先に記載した手順に従う。
【００５５】
Ｒ2がアシル、アルコキシカルボニルまたはスルホニル残基である場合、式Ｉで示される化合物は、既に先に記載した手順に従って得ることができる。Ｒ2がアルキルである場合、アルキル化は、溶媒（例えば、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＴＨＦ）中で、塩基（例えばカリウムtert−ブタノラートのようなアルコラート、または水素化ナトリウムのような水素化物）の存在下、塩化物、臭化物、ヨウ化物、トシラートまたはメシラートをアルキル化剤として用い、それ自体が公知の方法により実行する。
【００５６】
【化１６】
【００５７】
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、Ｙ−Ｙ’が−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）−である、式Ｉで示される化合物は、先に記載した方法により中間体XIIIを介して得ることができる。アセピノンXIIIは、XIIの水素化により得ることができる。
【００５８】
【化１７】
【００５９】
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙ−Ｙ’が−ＣＨ＝ＣＨ−である、式Ｉで示される化合物は、既に先に記載した方法により以下に概説するとおり、式XVIまたはXVI−１で示される中間体から出発して製造することができる。
【００６０】
中間体アゼピノンXVIは、異なる方法で得ることができる。
（ａ）対応する６員環の合成に関するHeterocycle 9(9),1197(1978)に記載された手順に従って、塩化ジアルコキシアセチルによるフェネチルアミン：XIVのアシル化から、ジアルコキシアセトアミド：XVを得、それを酸、例えば濃硫酸によりアゼピノン：XVIに環化する。ここでのＲ10は、メチルまたはベンジルの意味を有していてもよく、少なくとも一部が環化工程の際に失われ得る一時的な基を表す。
【００６１】
【化１８】
【００６２】
（ｂ）あるいはChem. Pharm. Bull. 37(4) 939-943(1989)に記載された手順に従って、アゼピノン：XVIへの環化を、Pummerer型反応により、スルフィド：XVIIIを介して、これを例えばナトリウムメタペリオダートによりα−（メチルスルフィニル）アセトアミド：XX（Ｒ11＝メチル）に酸化し、酸（例えば、４−トルエンスルホン酸）処理、またはトリフルオロ酢酸無水物での処理により、アゼピノン：XXに環化することにより実施することができる。RaneyニッケルによるXXの脱硫から、保護基：Ｐ2に応じてアゼピノン：XXIまたはXVIが得られる。Ｐ2は、代表的なアミノ保護基、例えば、tert−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルを表していてもよい。
【００６３】
【化１９】
【００６４】
（ｃ）式XXIVで示される不飽和類似体は、Chemistry-A European Journal 7(24), 5286-5298(2001)に記載されたのと同様な手順で得ることができ、この場合、式XXIIで示されるヨウ化ビニルを、銅（Ｉ）チオフェン−２−カルボキシラートおよび塩基の存在下でジアルコキシアセトアミドと反応させて、エナミド：XXIIIを得る。以下に記載するとおり、酸性条件下での環化から、アゼピノン：XXIV（例えば、Ｒ9＝メチル）が得られる。
【００６５】
【化２０】
【００６６】
式XXIIで示される化合物は、対応するα，β−不飽和芳香族カルボン酸から出発し、例えばTetrahedron Letters 42(52) 9253(2001)に記載される酸化的ハロデカルボキシレーション（oxidative halodecarboxylation）と、その後の、例えばSynthesis (3),236-238(1988)に記載される、対応するヨウ化物へのハロゲン交換反応により製造することができる。
【００６７】
当業者に公知の環拡大反応により、式XXXおよびXVI−１で示される化合物を誘導することができる。そのような反応の例は、例えばSchmidt転位またはBeckmann転位など、以下に概説しているが、両者とも、例えば市販の６−メトキシ−２−テトラロン（XXV）から出発する。
【００６８】
XXVのアジ化水素酸での処理により、式XXXおよびXVI−１で示されるアゼピノンの混合物を得、分離した後、それぞれ一般式XIIIまたはＩで示される化合物に変換してもよい。合成の後期段階で分離を行ってもよい。
【００６９】
【化２１】
【００７０】
同様の方法で、オキシム：XXVIを通して、試薬、例えば、五塩化リン、硫酸またはポリリン酸で処理した後の転位により、式XXXおよびXVI−１で示される各アゼピノンの混合物を得ることができる。
【００７１】
【化２２】
【００７２】
式XVI−１で示されるアゼピノンを得る別のアプローチは、J. Org. Chem. 53, 5793-5796 (1988)に記載される四酢酸鉛による、式XXVIIで示されるイソキノリンエナミドの酸化的環拡大により得られる［式XXVIIで示される化合物は、Ｒ9＝メチルについてはTetrahedron Letters 43 (29) 5089-5091(2002)に記載されるとおり、またはBioorg. Med. Chem. Lett. 13 (17),2853 (2003)に記載されるとおり製造することができる］。
【００７３】
【化２３】
【００７４】
式Ｉで示される化合物の薬学的に許容され得る塩は、それ自体が公知の方法により、塩に転換される化合物の性質を考慮しながら容易に製造することができる。無機酸または有機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などは、式Ｉで示される塩基性化合物の薬学的に許容され得る塩の形成に適している。
【００７５】
以下の実施例は、式Ｉで示される化合物の幾つかの例の製造を例示するために示している。それらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単に代表例と考えるべきである。用語「室温」は、「ＲＴ」と略した。
【００７６】
実施例１：１−［７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−エタノン
ａ）７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸tert-ブチルエステル：
水４０mlとジオキサン８０mlとの混合物中の２，３，４，５−テトラヒドロ−７−ヒドロキシ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン［J. Heterocycl. Chem. 8:779-783 (1971)］２．３ｇ（１４．１mmol）の白色懸濁液を、炭酸ナトリウム４．４８ｇ（４２．３mmol）およびジ−tert−ブチルジカルボナート６．２７ｇ（２８．２mmol）で連続して０℃で処理した。混合物を放置してＲＴまで昇温させ、１８時間撹拌した。仕上げのために、混合物を飽和塩化アンモニウム溶液および酢酸エチルで処理し、直ちに水層を分離して、酢酸エチルで２回洗浄した。ひとまとめにした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、ろ液を減圧下で蒸発させた。精製のために、得られた粗材料（黄色油状物６．２１ｇ）を、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの３：１混合物を溶離液として用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸tert-ブチルエステル２．８１ｇ（理論値の７６％）が白色固形物として得られた［ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６２（Ｍ＋Ｈ）+］。
ｂ）７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル：
アセトン３３ml中の７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸tert-ブチルエステル２．７５ｇ（１０．４mmol）の懸濁液を、固体形態の炭酸カリウム１．５６ｇ（１１．５mmol）および臭化３−フルオロベンジル１．４８ml（１１．５mmol）で連続して処理した。混合物を還流下で１８時間加熱した。仕上げのために、シリカゲル１ｇを冷却した反応混合物に添加し、その後、減圧下で蒸発させた。精製のために、得られた残渣を、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルとの４：１混合物を溶離液として用いたフラッシュクロマトグラフィーによるシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル３．４２ｇ（理論値の８８％）が無色油状物として得られた［ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７１（Ｍ＋Ｈ）+］。
ｃ）７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸塩：
メタノール４７ml中の７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル３．１８ｇ（８．６mmol）の溶液を、塩酸（３７％）６．８ml（８５．６mmol）で処理して、その黄色がかった溶液を４５℃で１時間加熱した。仕上げのために、反応混合物を減圧下で蒸発させて、７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸塩２．４２ｇ（理論値の９２％）を白色固形物として得、更に精製せずに次のステップで用いた［ＭＳ：ｍ／ｅ＝２７２（Ｍ＋Ｈ）+］。
ｄ）１−［７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−エタノン：
ジクロロメタン１ml中の７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸塩５０mg（０．１６mmol）の溶液を、トリエチルアミン５０μl（０．３６mmol）で処理した。０℃に冷却した後、塩化アセチル１３μl（０．１８mmol）を溶液に添加して、０℃で３０分間撹拌し続けた。仕上げのために、飽和塩化アンモニウム水溶液２mlを添加して、有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させて、粗材料９９mgを得た。精製のために、材料を、ジクロロメタンとメタノールとの９８：２混合物を溶離液として用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。１−［７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−エタノン４４mg（理論値の８７％）が無色油状物として得られた［ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１３（Ｍ）+］。
【００７７】
実施例２：１−［７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−２−メトキシエタノン
Ｎ−エチルジイソプロピルアミンを塩基として用い、７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸塩［実施例１、ｃ）］およびメトキシ酢酸クロリドから、実施例１、ｄ）と同様に表題化合物を製造した［収率：無色油状物として理論値の９８％；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４（Ｍ＋Ｈ）+］。
【００７８】
実施例３：２−［７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−オキソアセトアミド
ａ）［７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−２−オキソ酢酸エチルエステル：
トリエチルアミンを塩基として用い、７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸塩［実施例１、ｃ）］およびエチルシュウ酸クロリドから、実施例１、ｄ）と同様に表題化合物を製造した［収率：無色油状物として理論値の８８％；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３７２（Ｍ＋Ｈ）+］。
ｂ）２−［７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−２−オキソアセトアミド：
密閉した試験管中で、ジオキサン０．５ml中の［７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−オキソ酢酸エチルエステル５２mg（０．１４mmol）と、水酸化アンモニウム水溶液（２５％）０．７ml（４．６mmol）との混合物を、１００℃で２時間加熱した。仕上げのために、反応混合物を減圧下で蒸発させた。水とアセトニトリル（＋ギ酸０．１％）との９５：５混合物〜５：９５混合物の勾配を溶離液として利用して、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、２−［７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−２−オキソアセトアミド４３mg（理論値の８８％）を白色固形物として得た［ＭＳ：ｍ／ｅ＝３６０（Ｍ＋ＮＨ4）+］。
【００７９】
実施例４：３−［７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−３−オキソプロピオンアミド
ａ）３−［７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−３−オキソプロピオン酸エチルエステル：
トリエチルアミンを塩基として用い、７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸塩［実施例１、ｃ）］およびエチルマロン酸クロリドから、実施例１、ｄ）と同様に表題化合物を製造した［収率：無色油状物として理論値の７０％；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３８６（Ｍ＋Ｈ）+］。
ｂ）３−［７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−３−オキソプロピオンアミド：
密閉した試験管中で、ジオキサン０．３ml中の３−［７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−３−オキソプロピオン酸エチルエステル２３mg（０．０６mmol）と、水酸化アンモニウム水溶液０．７ml（４．６mmol）との混合物を、１００℃で４時間加熱した。仕上げのために、反応混合物を減圧下で蒸発させた。水とアセトニトリル（＋ギ酸０．１％）との９５：５混合物〜５：９５混合物の勾配を溶離液として利用して、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、３−［７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−３−オキソプロピオンアミド１１mg（理論値の５２％）を白色固形物として得た［ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）+］。
【００８０】
実施例５：７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸メチルエステル
トリエチルアミンを塩基として用い、７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸塩［実施例１、ｃ）］およびメチルクロロホルマートから、実施例１、ｄ）と同様に表題化合物を製造した［収率：無色油状物として理論値の９５％；ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３０（Ｍ＋Ｈ）+］。
【００８１】
実施例６：７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボアルデヒド
無水酢酸１４７μlとギ酸７４μlとの混合物を、６０℃で２時間撹拌した。その後、溶液をＲＴまで冷却し、テトラヒドロフラン１mlで希釈して、テトラヒドロフラン１mlとジクロロメタン２mlとの混合物中の７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン２５０mg（０．９mmol）の溶液で処理した。添加した直後に懸濁液が形成され、それをＲＴで１時間撹拌した。仕上げのために、反応混合物をジクロロメタンで希釈して、水で２回洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させた。精製のために、得られた材料（黄色油状物２５６mg）を、ジクロロメタンとメタノールとの９９：１混合物を溶離液として用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボアルデヒド２２６mg（理論値の８２％）が無色油状物として得られた［ＭＳ：ｍ／ｅ＝３００（Ｍ＋Ｈ）+］。
【００８２】
実施例７：７−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−メタンスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン
テトラヒドロフラン８ml中の７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸塩［実施例１、ｃ）］２００mg（０．６５mmol）の溶液を、トリエチルアミン１９８μl（１．４mmol）で処理した。混合物を０℃に冷却して、メタンスルホクロリド５６μl（０．７mmol）を添加した。０℃で３０分経過した後、反応混合物を水で２回抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させて、純粋な７−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−メタンスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン２１５mg（理論値の９５％）を白色固形物として得た［ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４９（Ｍ）+］。
【００８３】
実施例８：７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸アミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ml中の７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸塩［実施例１、ｃ）］２５０mg（０．８mmol）とＮ−エチルジイソプロピルアミン４２３μl（２．４mmol）との混合物を、トリメチルシリルイソシアナート３３６μl（２．４mmol）で０℃で処理した。混合物をＲＴで４時間撹拌した。仕上げのために溶媒を減圧下で蒸発させ、直ちに赤色の残渣をジクロロメタンに溶解させた。有機層を水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させた。精製のために、得られた粗材料（赤色固形物２８９mg）を、ジクロロメタンとメタノールとの９８：２混合物を溶離液として用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸アミド１７５mg（理論値の６８％）が白色固形物として得られた［ＭＳ：ｍ／ｅ＝３１５（Ｍ＋Ｈ）+］。
【００８４】
実施例９：７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸エチルアミド
ジクロロメタン１ml中の７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸塩［実施例１、ｃ）］５０mg（０．１６mmol）とトリエチルアミン２７μl（０．２mmol）との混合物を、エチルイソシアナート１３μl（０．１６mmol）で−２０℃で処理した。混合物を放置してＲＴまで昇温させ、１８時間撹拌したた。仕上げのために、溶媒を蒸発させた。精製のために、得えられた粗材料（白色固形物８８mg）を、ジクロロメタンとメタノールと水酸化アンモニウムとの９８：２：０．１混合物を溶離液として用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸エチルアミド４７mg（理論値の８５％）が白色固形物として得られた［ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４３（Ｍ＋Ｈ）+］。
【００８５】
実施例１０：２−［７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−アセトアミド
アセトン１ml中の７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸塩［実施例１、ｃ）］７０mg（０．２３mmol）の溶液を、炭酸カリウム６９mg（０．５mmol）および２−クロロアセトアミド２４mg（０．２５mmol）で連続して処理した。反応混合物を１８時間加熱還流した。仕上げのために、シリカゲル１ｇを冷却した反応混合物に添加し、その後、それを減圧下で蒸発させた。精製のために、得られた粗材料を、ジクロロメタンとメタノールと水酸化アンモニウムとの９５：５：０．１混合物を溶離液として用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。２−［７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−アセトアミド３８mg（理論値の５１％）が白色固形物として得られた［ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２９（Ｍ＋Ｈ）+］。
【００８６】
実施例１１：（ＲＳ）−２−［７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−プロピオンアミド
炭酸カリウムを塩基として用い、７−（３−フルオロベンジルオキシ）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン塩酸塩［実施例１、ｃ）］および（ＲＳ）−２−ブロモプロピオンアミドから、実施例１０と同様に表題化合物を製造した［収率：白色固形物として理論値の８５％；ＭＳ：ｍ／ｓ＝３４３（Ｍ＋Ｈ）+］。
【００８７】
実施例１２：８−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン
J. Med. Chem. 33:1496-1504 (1990)に記載された手順と同様に、中間体８−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン（ｂ）を以下の方法で製造した。
ａ）２−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−アセトアミド：
ジクロロメタン５０ml中の３−（ベンジルオキシ）フェニル酢酸５．０ｇ（２０．６mmol）（Synthesis 9:1214-1216(2000)）の懸濁液に、塩化チオニル４．５ml（６２mmol）を、ＲＴで１０分内で滴下した。得られた黄色がかった溶液を、還流下で９０分間撹拌した。冷却後に、反応混合物を減圧下で蒸発させ、粗酸塩化物をＲＴ、ＨＶ下に保持し、黄褐色がかった油状物５．３８ｇを得た。その後、温度が５〜１０℃に保持されるように冷却しながら、ジクロロメタン１５ml中の前述の酸塩化物の溶液を、ジクロロメタン３０ml中のアミノアセトアルデヒドジメチルアセタール２．１７ｇ（２０．６mmol）およびトリエチルアミン２．０９ｇ（２０．６mmol）の溶液に滴下した。反応混合物を放置してＲＴまで昇温させ、１時間撹拌し続けた。仕上げのために、反応混合物をジクロロメタン１００mlで希釈し、その後、水５０mlで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させた。得られた２−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−アセトアミド６．７ｇ（理論値の９８％）は、更に精製ずに次のステップで用いるのに十分に純粋であった。
ｂ）８−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン：
濃塩酸６ml中の２−（３−ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−アセトアミド１．０ｇ（３．０mmol）の懸濁液を、氷酢酸６mlで処理した。反応混合物をＲＴで６０時間撹拌した。仕上げために、反応混合物を氷と水との混合物で加水分解した。沈殿した生成物を濾過用漏斗で回収し、その後、ＲＴ、ＨＶ下で乾燥させた。８−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン３１６mg（理論値の５９％）がベージュ色の粉末として得られた［ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７４（Ｍ−Ｈ）+］。
ｃ）８−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン：
アセトン１５mlとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１mlとの混合物中の８−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン４００mg（２．３mmol）の溶液を、炭酸カリウム３５１mg（２．５mmol）で処理した。その後、臭化３−フルオロベンジル５００mg（２．５mmol）を、その橙色溶液に添加した。反応混合物を６０℃で１８時間撹拌すると、褐色がかった懸濁液が形成した。仕上げのために、冷却した反応混合物を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を直接、ヘプタンと酢酸エチルとの１：１混合物を溶離液として用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけた。８−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン４０４mg（理論値の６２％）が黄色がかった粉末として得られた［ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８４（Ｍ＋Ｈ）+］。
【００８８】
実施例１３：８−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン：
不活性雰囲気下の乾燥フラスコ中で、８−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン７０mg（０．２５mmol）をテトラヒドロフラン５mlに溶解し、その溶液を０℃に冷却した。直ちに水素化ナトリウム（油中に５０％）１４mg（０．３mmol）を添加して、０℃で１５分間撹拌し続けた。最後に、ヨウ化メチル１７μl（０．３mmol）を添加した。反応混合物を放置してＲＴまで昇温させ、９０分間撹拌し続けた。反応を完了させるために、混合物を４０℃で２時間加熱した。仕上げのために、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル１０mlに溶解して、その溶液を水４mlで抽出し、その後、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で蒸発させた。精製のために、得られた粗材料を、ヘプタンと酢酸エチルとの２：１混合物を溶離液として用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。８−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−メチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン５１mg（理論値の６９％）が黄色がかった固形物として得られた［ＭＳ：ｍ／ｅ＝２９７（Ｍ）+］。
【００８９】
実施例１４：８−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−メトキシアセチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン
不活性雰囲気下の乾燥フラスコ中で、８−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン５０mg（０．１８mmol）を、ジクロロメタン３mlに溶解し、その溶液を０℃に冷却した。直ちにトリエチルアミン２１mg（０．２１mmol）を添加して、０℃で撹拌し続けた。最後に、メトキシ酢酸クロリド１８μl（０．２mmol）を添加した。反応混合物を放置してＲＴまで昇温させ、１８時間撹拌し続けた。仕上げのために、反応混合物を減圧下で蒸発させた。精製のために、得られた粗材料を直接カラムに移して、ジクロロメタンとメタノールとの９９：１混合物を溶離液として用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。８−（３−フルオロベンジルオキシ）−３−メトキシアセチル−１，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン１５mg（理論値の２４％）が白色粉末として得られた［ＭＳ：ｍ／ｅ＝３５６（Ｍ＋Ｈ）+］。
【００９０】
実施例１５：３−アセチル−８−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン
不活性雰囲気下の乾燥フラスコ中で、８−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン１０３mg（０．３６mmol）および酢酸ナトリウム７２mg（０．９mmol）を、無水酢酸０．３mlに懸濁させた。その溶液を１４０℃で４時間加熱した。仕上げのために、反応混合物を冷却し、その後、減圧下で蒸発させた。残渣を氷／水１．５mlおよび酢酸エチル４mlで処理した。水層を分離して、酢酸エチル４mlで再抽出した。ひとまとめにした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、溶媒を減圧下で蒸発させた。精製のために、得られた粗材料を、ヘプタン〜ヘプタンと酢酸エチルとの４：１混合物の勾配を溶離液として利用したシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。３−アセチル−８−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン９１mg（理論値の７７％）が薄黄色固形物として得られた［ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２５（Ｍ）+］。
【００９１】
実施例１６：８−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン
ａ）８−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン：
８−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン７０mg（０．４mmol）を、エタノール２mlに溶解した。パラジウム（炭素上に１０％）２２mgを添加した後、ＲＴおよび大気圧で水素化を実施した。６０時間後に、触媒をろ別して溶媒を蒸発させ、粗８−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン６２mg（理論値の８８％）を得、更に精製せずに次のステップで用いた［ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７６（Ｍ−Ｈ）+］。
ｂ）８−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン：
アセトン３０ml中の８−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン７１９mg（４．１mmol）の溶液を、炭酸カリウム６６４mg（４．８mmol）で処理した。その後、臭化３−フルオロベンジル８８３mg（４．７mmol）をその溶液に添加して、反応混合物を５０℃で３６時間撹拌した。仕上げのために、冷却した反応混合物を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を直接、ジクロロメタンとメタノールとの９９：１混合物を溶離液として用いたシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにかけた。８−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン２１０mg（理論値の１８％）を黄色がかった粉末として得た［ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８６（Ｍ＋Ｈ）+］。
【００９２】
実施例１７：７−（２，３，４−トリフルオロベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンおよび７−（２，３，４−トリフルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−３−オン
ａ）７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンおよび７−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−オン：
酢酸３．４ml中の６−メトキシテトラロン５００mg（２．７mmol）とアジ化ナトリウム３５０mg（５．４mmol）との混合物を、７０℃に加熱した。その後、７０℃の温度が保持されるようにして、硫酸０．８５ml（１５．２mmol）を滴下した。完全に添加した後、反応混合物を氷上で加水分解し、その後、固体炭酸水素ナトリウムで中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥させ蒸発させた。精製のために、残渣を、ジクロロメタンとメタノールとの９５：５混合物を溶離液として用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンと７−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−オンとの混合物２００mg（理論値の３９％）が褐色固形物として得られた［ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９２（Ｍ＋Ｈ）+］。
ｂ）７−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンおよび７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−３−オン：
ジクロロメタン４ml中の７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンおよび７−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−３−オンとの混合物２００mg（１．０mmol）の溶液を０℃に冷却して、三臭化ホウ素４．１８ml（４．２mmol）を滴下して処理した。反応混合物を放置してＲＴまで昇温させ、１時間撹拌し続けた。仕上げのために、混合物を水酸化ナトリウム（２Ｍ）の溶液１．０５ml（２．１mmol）で処理して、ジクロロメタンで抽出した。水層を酸化して、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、減圧下で蒸発させた。異性体の粗混合物である褐色固形物７４mgを、更に精製および特性決定を行わずに次のステップで用いた［ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７８（Ｍ＋Ｈ）+］。
ｃ）７−（２，３，４−トリフルオロベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンおよび７−（２，３，４−トリフルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−３−オン：
２−ブタノン４ml中の７−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンおよび７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−３−オン６０mg（０．３４mmol）と、炭酸カリウム９４mg（０．７mmol）と、臭化２，３，４−トリフルオロベンジル８６mg（０．３７mmol）との混合物を、９０℃で１８時間加熱した。仕上げのために、反応混合物を冷却して、減圧下で蒸発させた。精製のために、粗生成物を、ジクロロメタンとメタノールとの９８：２混合物を溶離液として用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。７−（２，３，４−トリフルオロベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンと７−（２，３，４−トリフルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−３−オンとの３：４混合物５０mg（理論値の４６％）が薄黄色固形物として得られた［ＭＳ：ｍ／ｅ＝３２２（Ｍ＋Ｈ）+］。
【００９３】
実施例１８：７−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンおよび７−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−３−オン
実施例１７、ｃ）に記載されたものと同様の手法で、２−ブタノン中、炭酸カリウムの存在下で７−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンと７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−３−オンとの混合物を、臭化２，６−ジフルオロベンジルでアルキル化して、７−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンと７−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−３−オンとの混合物を得た。前述の異性体混合物を、ｎ−ヘプタンとエタノールとの４：１混合物を溶離液として用いた分取ＨＰＬＣカラムで分離した。最初に溶離された７−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−３−オン［ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４（Ｍ＋Ｈ）+］と、後に溶離された７−（２，６−ジフルオロベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン［ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０４（Ｍ＋Ｈ）+］とが、２：７の比でそれぞれ白色固形物として得られた。
【００９４】
実施例１９：７−ベンジルオキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン
ａ）７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンおよび７−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−３−オン：
酢酸３．４ml中の６−メトキシ−２−テトラロン５００mg（２．８mmol）とアジ化ナトリウム３５４mg（５．４mmol）との混合物を、７０℃に加熱した。その後、温度が７０℃に保持されるようにして、硫酸（９６％）０．８５mlを滴下した。完全に添加した後、１５分間撹拌し続けた。仕上げのために、反応混合物を氷上で加水分解し、直ちに水酸化ナトリウム（２Ｍ）を添加して中和し、ジクロロメタンで抽出した。精製のために、得られた粗材料を、ジクロロメタンとメタノールとの９９：１混合物を溶離液として用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。最初に溶離された異性体７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンは、薄褐色固形物として１８０mg（理論値の３５％）得られ［ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９１（Ｍ）+］、第２の異性体７−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−３−オンは、薄褐色固形物として７３mg（理論値の１４％）得られた［ＭＳ：ｍ／ｅ＝１９１（Ｍ）+］。
ｂ）７−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン：
ジクロロメタン１０ml中の７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン１．０７ｇ（５．６mmol）の溶液を、ジクロロメタン（１Ｍ）中の三臭化ホウ素の溶液２２．３mlで０℃で処理した。ＲＴで１時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させて、残渣を直接、ジクロロメタンとメタノールとの９５：５混合物を溶離液として用いたクロマトグラフィーにかけた。７−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン６２５mg（理論値の６３％）が薄褐色固形物として得られた［ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７８（Ｍ＋Ｈ）+］
ｃ）７−ベンジルオキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン：
実施例１７、ｃ）に記載されたものと同様の手法で、２−ブタノン中、炭酸カリウムの存在下で、９０℃で７−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンを、臭化ベンジルでアルキル化して、７−ベンジルオキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンを白色固形物として得た［ＭＳ：ｍ／ｅ＝２６８（Ｍ＋Ｈ）+］。
【００９５】
実施例２０：７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン：
実施例１７、ｃ）に記載されたものと同様の手法で、２−ブタノン中、炭酸カリウムの存在下で、７−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン［実施例１９、ｂ］］を、臭化３−フルオロベンジルでアルキル化して、７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンを白色固形物として得た［ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８６（Ｍ＋Ｈ）+］。
【００９６】
実施例２１：７−（３−クロロベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン：
実施例１７、ｃ）に記載されたものと同様の手法で、２−ブタノン中、炭酸カリウムの存在下で、７−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン［実施例１９、ｂ］を、臭化３−クロロベンジルでアルキル化して、７−（３−クロロベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オンを白色固形物として得た［ＭＳ：ｍ／ｅ＝３０２（Ｍ＋Ｈ）+］。
【００９７】
実施例２２：３−アセチル−７−（３−クロロベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン：
無水酢酸０．１２ml中の７−（３−クロロベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン５０mg（０．２mmol）と酢酸ナトリウム３３mg（０．４mmol）との混合物を、１４５℃で４．５時間加熱した。仕上げのために、反応混合物を冷却して、水およびジクロロメタンで処理した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、最後に蒸発させた。精製のために、得られた粗材料を、ヘプタンと酢酸エチルとの４：１混合物を溶離液として用いたシリカゲルのクロマトグラフィーにかけた。３−アセチル−７−（３−クロロベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン４５mg（理論値の７９％）が白色泡状物として得られた［ＭＳ：ｍ／ｅ＝３４４（Ｍ＋Ｈ）+］。
【００９８】
実施例２３：７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−２−オン：
ａ）７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−２−オン：
実施例１９、ｃ）に記載されたものと同様の手法で、７−メトキシ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−２−オン［実施例１９、ａ］を三臭化ホウ素によりエーテル開裂させて、７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−２−オンを白色固形物として得た［ＭＳ：ｍ／ｅ＝１７８（Ｍ＋Ｈ）+］。
ｂ）７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−２−オン：
実施例１７、ｃ）に記載されたものと同様の手法で、２−ブタノン中、炭酸カリウムの存在下で、７−ヒドロキシ−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−２−オンを臭化３−フルオロベンジルでアルキル化して、７−（３−フルオロベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン−２−オンを白色固形物として得た［ＭＳ：ｍ／ｅ＝２８６（Ｍ＋Ｈ）+］。
【００９９】
式Ｉで示される化合物およびそれらの薬学的に許容され得る塩は、式Ｉで示される化合物の個々の異性体、ならびにそのラセミおよび非ラセミ混合物（以後、医薬化合物）と同じく、薬理活性を有し、医薬品として有用である。詳細には、医薬化合物は、モノアミンオキシダーゼＢの活性を選択的に阻害する。
【０１００】
該医薬化合物の薬理活性は、例えば以下のとおり実証することができる。
【０１０１】
ヒトＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−ＢをコードしているｃＤＮＡを、Schlaeger and Christensen [Cytotechnology 15:1-13 (1998)]により記載された手順を利用して、ＥＢＮＡ細胞に一過的にトランスフェクトした。トランスフェクトの後、細胞をPolytronホモジナイザーを用いて、０．５mM ＥＧＴＡおよび０．５mMフッ化フェニルメタンスルホニルを含有する２０mM Ｔｒｉｓ ＨＣｌ（ｐＨ８．０）緩衝液中で均質化した。細胞膜を４５，０００×ｇでの遠心分離により得て、０．５mM ＥＧＴＡを含有する２０mM Ｔｒｉｓ ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ８．０）での２回のリンスステップの後、膜を最終的に上記緩衝液中に再懸濁させて、使用するまでアリコートを−８０℃で貯蔵した。
【０１０２】
ＭＡＯ−ＡおよびＭＡＯ−Ｂの酵素活性を、Zhou and Panchuk-Voloshina［Analytical Biochemistry 253:169-174 (1997)］により記載された方法から採用した分光光度アッセイを利用して、９６穴プレートでアッセイした。簡潔に述べると、膜のアリコートを、様々な濃度の化合物を含むかまたは含まない０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中で、３７℃３０分間インキュベートした。この期間の後、１Ｕ／mlホースラディッシュペルオキシダーゼ（Roche Biochemicals）および８０μM Ｎ−アセチル−３，７−ジヒドロキシフェノキサジン（Amplex Red, Molecular Probes）と一緒にＭＡＯ基質チラミンを添加することにより、酵素反応を開始させた。試料を、最終容量２００μl中、３７℃で３０分間更にインキュベートし、その後、吸光度を、SpectraMaxプレートリーダ（Molecular Devices）を用いて５７０nmの波長で測定した。バックグランド（非特異的）吸光度を、ＭＡＯ−Ａではクロルギリン１０μM、またはＭＡＯ−ＢではＬ−デプレニル１０μMの存在下で測定した。
【０１０３】
コンピュータプログラムを用いたパラメータ４種のロジスティック方程式にデータを当てはめて、二重測定での９種の阻害濃度を利用して得られた阻害曲線から、ＩＣ50値を決定した。
【０１０４】
本発明の化合物は、特異的ＭＡＯ−Ｂ阻害物質である。上記のアッセイで測定した式Ｉで示される化合物のＩＣ50値は、１０μM以下の範囲内であり、代表的には１μM以下、理想的には０．１μM以下である。以下の表は、例示的なＩＣ50値を示している。
【０１０５】
【表１】
【０１０６】
したがって医薬化合物は、モノアミンオキシダーゼＢの選択的阻害剤として、例えばモノアミンオキシダーゼＢの活性が役割を果たすまたは関係する疾患および状態の治療または予防において有用である。そのような状態としては、詳細には急性および／または慢性神経疾患が挙げられる。
【０１０７】
急性および／または慢性神経疾患としては、精神病、精神分裂病、アルツハイマー病、軽度認知障害のような認知障害および記憶障害、年齢関連認知機能低下、血管性痴呆症、パーキンソン病、うつまたは不安に関連する記憶障害、ダウン症候群、発作、外傷性脳損傷、および注意欠陥障害が挙げられる。他の処置可能な適応症は、バイパス手術または移植により誘発された脳機能の低下、脳への血液供給の不足、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠による低酸素、心停止および低血糖である。更に処置可能な適応症は、急性および慢性疼痛、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳによる痴呆、目の損傷、網膜症、特発性パーキンソン病または薬剤によるパーキンソン病、ならびにグルタミン酸欠乏性機能（glutamate-deficient functions）を誘発する状態、例えば、筋痙攣、痙攣、片頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、精神病エピソード、アヘン中毒、不安、嘔吐、運動障害およびうつである。
【０１０８】
一つの実施形態において、急性および／または慢性神経疾患は、アルツハイマー病である。別の実施形態において、急性および／または慢性神経疾患は、軽度認知障害または老人性痴呆症である。
【０１０９】
本明細書において用いられる急性および／または慢性神経疾患の処置を必要とする哺乳類は、例えば、急性および／または慢性神経疾患を罹患しているヒト、または罹患するリスクのあるヒトなどの哺乳類を意味する。
【０１１０】
本明細書において用いられ、急性および／または慢性神経疾患に適用される用語「処置」は、現在、患者を悩ませるそのような疾患または前記疾患に関連する症状を緩和、改善、軽減または後退させること、およびそのような障害またはその症状が発現するのを予防することを指す。
【０１１１】
医薬化合物は、例えば医薬配合剤の形態で、医薬として用いることができる。該医薬配合剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖皮錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形態で、経口投与することができる。しかし、投与は経腸的に（例えば坐剤の形態で）または非経口的に（例えば注射剤の形態で）実行してもよい。
【０１１２】
薬学的に許容され得る担体、賦形剤などの「薬学的に許容され得る」は、特定の化合物が投与される対象に、薬理学的に許容され得て実質的に非毒性であることを意味する。
【０１１３】
「治療上効果的な量」は、疾患の症状を予防、軽減もしくは改善するのに効果的な量、または処置される対象の生存を延長させるのに効果的な量を意味する。
【０１１４】
本発明の更なる目的は、本発明の化合物に基づく医薬およびそれらの製造、ならびにモノアミンオキシダーゼＢ阻害物質により仲介される疾患のコントロールまたは予防における該化合物の使用、および対応する医薬の製造のための該化合物の使用である。
【０１１５】
医薬化合物は、医薬配合剤の製造のために、薬学的に不活性の無機または有機担体と共に加工処理することができる。ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを、例えば、錠剤、コーティング錠、糖皮錠および硬ゼラチンカプセル剤用の担体として用いることができる。軟ゼラチンカプセル剤に適した担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固形および液体ポリマーなどであるが、活性物質の性質にもよるが、軟ゼラチンカプセル剤の場合には通常、担体は必要ない。液剤およびシロップ剤の製造に適した担体は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコースなどである。補助薬、例えば、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などを、式Ｉで示される化合物の水溶性塩の水性注射剤に用いることができるが、原則として必要ない。坐剤に適した担体は、例えば、天然油または硬化油、ワックス、脂肪、半液体または液体ポリオールなどである。
【０１１６】
加えて、該医薬配合剤は、防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、マスキング剤、または抗酸化剤を含有していてもよい。それらは、他の薬学的に有用な物質を含有していてもよい。
【０１１７】
先に述べたとおり、医薬化合物および薬学的に不活性の賦形剤を含有する医薬も、そのような医薬の製造方法と同じく本発明の目的であり、その製造方法は、１種以上の医薬化合物と、所望なら１種以上の他の薬学的に有用な物質を、１種以上の薬学的に不活性の担体と共に生薬投与形態にすることを含む。
【０１１８】
投与量は、広い限界内で変動してもよく、もちろん個々の症例の各要件に適合させる。一般に、経口または非経口投与に効果的な投与量は、０．０１〜２０mg／kg／日であり、０．１〜１０mg／kg／日の投与量が、記載した適応症全てについて好ましい。したがって体重７０kgの成人への一日用量は、０．７〜１４００mg／日、好ましくは７〜７００mg／kgである。
【０１１９】
実施例Ａ：錠剤
以下の組成の錠剤を、従来の手法で製造した：
mg／錠
活性成分 １００
粉末ラクトース ９５
白色コーンスターチ ３５
ポリビニルピロリドン ８
カルボキシメチルスターチナトリウム １０
ステアリン酸マグネシウム ２
錠剤の重量 ２５０
【０１２０】
実施例Ｂ：錠剤
以下の組成の錠剤を、従来の手法で製造した：
mg／錠
活性成分 ２００
粉末ラクトース １００
白色コーンスターチ ６４
ポリビニルピロリドン １２
カルボキシメチルスターチナトリウム ２０
ステアリン酸マグネシウム ４
錠剤の重量 ４００
【０１２１】
実施例Ｃ：カプセル剤
以下の組成のカプセル剤を製造した：
mg／カプセル
活性成分 ５０
結晶性ラクトース ６０
微結晶セルロース ３４
タルク ５
ステアリン酸マグネシウム １
カプセル充填重量 １５０
【０１２２】
適切な粒度を有する活性成分、結晶性ラクトースおよび微結晶セルロースを、互いに均質に混合し、ふるいにかけ、その後、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを混和した。最終的な混合物を適切な寸法の硬ゼラチンカプセルに充填した。
【０１２３】
実施例Ｄ：注射剤
注射剤は以下の組成を有していてもよく、通常の手法で製造した。
活性成分 １．０mg
１Ｎ ＨＣｌ ２０．０μl
酢酸 ０．５mg
ＮａＣｌ ８．０mg
フェノール １０．０mg
１Ｎ ＮａＯＨ q.s. ad pH5
Ｈ２Ｏ q.s. ad 1ml
【０１２４】
前述の事柄によれば、本発明は、
（ａ）モノアミンオキシダーゼＢの選択的阻害物質として用いられるための、例えば本明細書中の前述の特定の適応症において使用されるための医薬化合物；
（ｂ）活性成分としての（ａ）に示した医薬化合物を、薬学的に許容され得る希釈剤または担体と共に含む医薬組成物；
（ｃ）モノアミンオキシダーゼＢ活性の選択的阻害が役割を果たすかまたは関係する疾患または状態の治療または予防のための、（ａ）に示した医薬化合物および担体を含む医薬組成物；
（ｄ）本明細書中の前述の特定の適応症の処置を必要とする対象における処置方法であって、（ａ）に示した医薬化合物を治療上効果的な量投与することを含む処置方法；
（ｅ）モノアミンオキシダーゼＢ活性の選択的阻害が役割を果たすかまたは関係する疾患または状態を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、（ａ）に示した医薬化合物を治療上効果的な量投与することを含む方法；
（ｆ）モノアミンオキシダーゼＢ活性の選択的阻害が役割を果たすかまたは関係する疾患または状態の治療または予防のための医薬を製造するための、（ａ）に示した医薬化合物の使用；
（ｇ）（ａ）に示した化合物の製造方法、
も提供する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
（式中、
Ｒ1は、水素またはメチルであり；
Ｒ2は、水素、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3または−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であり；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり；
Ｒ6は、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2または−ＮＨＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｘ−Ｘ’は−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＹ−Ｙ’は−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であるか；または
Ｘ−Ｘ’は−ＣＨ2−であり、そしてＹ−Ｙ’は−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、
ここで、Ｘ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’の一方が−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、他方が−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、もしくはＸ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’の両方が−ＣＨ＝ＣＨ−である場合には、Ｒ2は−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であるか、またはＸ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−である場合には、Ｒ2は水素、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2もしくは−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2である）で示される化合物、および薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２】
Ｒ1が水素である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項３】
Ｒ2が水素である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項４】
Ｒ2が、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2または−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3または−Ｃ（Ｏ）Ｒ6（式中、Ｒ6は、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2または−ＮＨＣＨ2ＣＨ3である）である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項６】
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素またはハロゲンである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項７】
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、Ｙ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項８】
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、Ｙ−Ｙ’が−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項９】
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｙ−Ｙ’が−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１０】
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１１】
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙ−Ｙ’が−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１２】
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−であり、Ｙ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１３】
Ｒ1が、水素であり；
Ｒ2が、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3または−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であり；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり；
Ｒ6が、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2または−ＮＨＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であるか；または
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−であり、そしてＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、
ここで、Ｘ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’の一方が−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、他方が−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、もしくはＸ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’の両方が−ＣＨ＝ＣＨ−である場合には、Ｒ2が−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であるか、またはＸ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−である場合には、Ｒ2が水素、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2もしくは−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１４】
１−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−エタノン、
１−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−２−メトキシ−エタノン、
２−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−２−オキソ−アセトアミド、
３−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド、
７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸メチルエステル、
７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルバルデヒド、
７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メタンスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン、
７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸アミド、
７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸エチルアミド、
２−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−アセトアミド、
（ＲＳ）−２−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−プロピオンアミド、
８−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン、
８−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン、
８−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシアセチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン、
３−アセチル−８−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン、
８−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン、
７−（２，３，４−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン、
７−（２，３，４−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−３−オン、
７−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン、
７−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−３−オン、
７−ベンジルオキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン、
７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン、
７−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン、
３−アセチル−７−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン及び
７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−オン
から選択される、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１５】
Ｒ1が、水素またはメチルであり；
Ｒ2が、水素であり；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり；
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であるか；または
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−であり、そしてＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、
ここで、Ｘ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’の一方が−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、他方が−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、もしくはＸ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’の両方が−ＣＨ＝ＣＨ−である場合には、Ｒ2が−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であるか、またはＸ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−である場合には、Ｒ2が水素、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2もしくは−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2である、請求項１記載の式Ｉ：
【化２】
で示される化合物の製造方法であって、
式II：
【化３】
（式中、Ｐ1は、tert−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルまたは９−フルオレニルメトキシカルボニル基からなる群から選択される保護基である）で示される化合物から保護基：Ｐ1を開裂させることを含む製造方法。
【請求項１６】
Ｒ1が、水素またはメチルであり；
Ｒ2が、水素、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3または−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であり；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり；
Ｒ6が、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2または−ＮＨＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であるか；または
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−であり、そしてＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、
ここで、Ｘ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’の一方が−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、他方が−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、もしくはＸ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’の両方が−ＣＨ＝ＣＨ−である場合には、Ｒ3が−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ5であるか、またはＸ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−である場合には、Ｒ3が水素、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2もしくは−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2である、請求項１記載の式Ｉ：
【化４】
で示される化合物の製造方法であって、
式III：
【化５】
で示される化合物を式IV：
【化６】
（式中、ＺはＯＨであるか、またはＲ2が−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ6である場合には、Ｚはハロゲンもしくはスルホン酸残基であってもよい）で示される化合物と反応させることを含む製造方法。
【請求項１７】
Ｒ1が、水素またはメチルであり；
Ｒ2が、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3または−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であり；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり；
Ｒ6が、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2または−ＮＨＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であるか；または
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−であり、そしてＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、
ここで、Ｘ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’が同時に−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ではない、請求項１記載の式Ｉ：
【化７】
で示される化合物の製造方法であって、
Ｒ2が水素である式Ｉで示される化合物を、活性化アシル誘導体と反応させること、または縮合試薬を用いた酸との縮合反応によるか、もしくは活性化スルホニル誘導体との反応によるか、もしくはイソシアナートとの反応により反応させることを含む、製造方法。
【請求項１８】
Ｒ1が、水素またはメチルであり；
Ｒ2が、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3または−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であり；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり；
Ｒ6が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2または−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2であり；
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であるか；または
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−であり、そしてＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、
ここで、Ｘ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’が同時に−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ではない、請求項１記載の式Ｉ：
【化８】
で示される化合物の製造方法であって、
Ｒ2が水素である式Ｉで示される化合物を、活性化アシル誘導体と反応させること、または縮合試薬を用いた酸との縮合反応により反応させること、および得られたエステル官能基を対応するアミドに変換することを含む、製造方法。
【請求項１９】
Ｒ1が、水素またはメチルであり；
Ｒ2が、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2または−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2であり；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり；
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であるか；または
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−であり、そしてＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、
ここで、Ｘ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’が同時に−ＣＨ＝ＣＨ−ではないか、または他方が−ＣＨ＝ＣＨ−である場合に、Ｘ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−ではない、請求項１記載の式Ｉ：
【化９】
で示される化合物の製造方法であって、
Ｒ2が水素である式Ｉで示される化合物を、ハロゲン化物、トシラート、メシラートおよびトリフラートを含むアルキル化剤からなる群から選択されるアルキル化剤と反応させることを含む、製造方法。
【請求項２０】
活性成分としての請求項１記載の式Ｉで示される化合物または薬学的に許容され得るその塩を、これらのための薬学的に許容され得る希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
【請求項２１】
モノアミンオキシダーゼＢ活性の選択的阻害が役割を果たすかまたは関係する疾患または状態の治療または予防のための、請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前述の特定の適応症の処置を必要とする対象における処置方法であって、請求項１記載の式Ｉで示される医薬化合物または薬学的に許容され得るその塩を治療上効果的な量投与することを含む処置方法。
【請求項２３】
モノアミンオキシダーゼＢ活性の選択的阻害が役割を果たすかまたは関係する疾患または状態を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１記載の式Ｉで示される化合物または薬学的に許容され得るその塩を治療上効果的な量投与することを含む方法。
【請求項２４】
モノアミンオキシダーゼＢ活性の選択的阻害が役割を果たすかまたは関係する疾患または状態の治療または予防のための医薬を製造するための、請求項１記載の式Ｉで示される化合物または薬学的に許容され得るその塩の使用。
【請求項２５】
疾患が、アルツハイマー病または老人性痴呆症である、請求項２４記載の使用。
【請求項２６】
これまでに記載された発明。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
（式中、
Ｒ1は、水素またはメチルであり；
Ｒ2は、水素、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3または−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であり；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり；
Ｒ6は、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2または−ＮＨＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｘ−Ｘ’は−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＹ−Ｙ’は−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であるか；または
Ｘ−Ｘ’は−ＣＨ2−であり、そしてＹ−Ｙ’は−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、
ここで、Ｘ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’の一方が−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、他方が−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、もしくはＸ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’の両方が−ＣＨ＝ＣＨ−である場合には、Ｒ2は−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であるか、またはＸ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−である場合には、Ｒ2は水素、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2もしくは−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2である）で示される化合物、および薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２】
Ｒ1が水素である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項３】
Ｒ2が水素である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項４】
Ｒ2が、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2または−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項５】
Ｒ2が、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3または−Ｃ（Ｏ）Ｒ6（式中、Ｒ6は、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2または−ＮＨＣＨ2ＣＨ3である）である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項６】
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素またはハロゲンである、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項７】
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、Ｙ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項８】
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、Ｙ−Ｙ’が−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項９】
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｙ−Ｙ’が−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１０】
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１１】
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｙ−Ｙ’が−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１２】
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−であり、Ｙ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１３】
Ｒ1が、水素であり；
Ｒ2が、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3または−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であり；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり；
Ｒ6が、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2または−ＮＨＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であるか；または
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−であり、そしてＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、
ここで、Ｘ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’の一方が−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、他方が−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、もしくはＸ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’の両方が−ＣＨ＝ＣＨ−である場合には、Ｒ2が−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であるか、またはＸ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−である場合には、Ｒ2が水素、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2もしくは−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2である、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１４】
１−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−エタノン、
１−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−２−メトキシ−エタノン、
２−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−２−オキソ−アセトアミド、
３−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−３−オキソ−プロピオンアミド、
７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸メチルエステル、
７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルバルデヒド、
７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メタンスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン、
７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸アミド、
７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−カルボン酸エチルアミド、
２−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−アセトアミド、
（ＲＳ）−２−［７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−３−イル］−プロピオンアミド、
８−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン、
８−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン、
８−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−メトキシアセチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン、
３−アセチル−８−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン、
８−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン、
７−（２，３，４−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン、
７−（２，３，４−トリフルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−３−オン、
７−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン、
７−（２，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−３−オン、
７−ベンジルオキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン、
７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン、
７−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン、
３−アセチル−７−（３−クロロ−ベンジルオキシ）−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｄ］アゼピン−２−オン及び
７−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１，２，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−２−オン
から選択される、請求項１記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項１５】
Ｒ1が、水素またはメチルであり；
Ｒ2が、水素であり；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり；
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であるか；または
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−であり、そしてＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、
ここで、Ｘ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’の一方が−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、他方が−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、もしくはＸ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’の両方が−ＣＨ＝ＣＨ−である場合には、Ｒ2が−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であるか、またはＸ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−である場合には、Ｒ2が水素、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2もしくは−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2である、請求項１記載の式Ｉ：
【化２】
で示される化合物の製造方法であって、
式II：
【化３】
（式中、Ｐ1は、tert−ブトキシカルボニル、メトキシカルボニルまたは９−フルオレニルメトキシカルボニル基からなる群から選択される保護基である）で示される化合物から保護基：Ｐ1を開裂させることを含む製造方法。
【請求項１６】
Ｒ1が、水素またはメチルであり；
Ｒ2が、水素、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3または−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であり；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり；
Ｒ6が、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2または−ＮＨＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であるか；または
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−であり、そしてＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、
ここで、Ｘ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’の一方が−ＣＨ2−ＣＨ2−であり、他方が−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、もしくはＸ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’の両方が−ＣＨ＝ＣＨ−である場合には、Ｒ3が−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ5であるか、またはＸ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−である場合には、Ｒ3が水素、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2もしくは−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2である、請求項１記載の式Ｉ：
【化４】
で示される化合物の製造方法であって、
式III：
【化５】
で示される化合物を式IV：
【化６】
（式中、ＺはＯＨであるか、またはＲ2が−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3もしくは−Ｃ（Ｏ）Ｒ6である場合には、Ｚはハロゲンもしくはスルホン酸残基であってもよい）で示される化合物と反応させることを含む製造方法。
【請求項１７】
Ｒ1が、水素またはメチルであり；
Ｒ2が、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3または−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であり；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり；
Ｒ6が、水素、−ＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2または−ＮＨＣＨ2ＣＨ3であり；
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であるか；または
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−であり、そしてＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、
ここで、Ｘ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’が同時に−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ではない、請求項１記載の式Ｉ：
【化７】
で示される化合物の製造方法であって、
Ｒ2が水素である式Ｉで示される化合物を、活性化アシル誘導体と反応させること、または縮合試薬を用いた酸との縮合反応によるか、もしくは活性化スルホニル誘導体との反応によるか、もしくはイソシアナートとの反応により反応させることを含む、製造方法。
【請求項１８】
Ｒ1が、水素またはメチルであり；
Ｒ2が、−Ｓ（Ｏ）2ＣＨ3または−Ｃ（Ｏ）Ｒ6であり；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり；
Ｒ6が、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2または−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2であり；
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であるか；または
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−であり、そしてＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、
ここで、Ｘ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’が同時に−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−ではない、請求項１記載の式Ｉ：
【化８】
で示される化合物の製造方法であって、
Ｒ2が水素である式Ｉで示される化合物を、活性化アシル誘導体と反応させること、または縮合試薬を用いた酸との縮合反応により反応させること、および得られたエステル官能基を対応するアミドに変換することを含む、製造方法。
【請求項１９】
Ｒ1が、水素またはメチルであり；
Ｒ2が、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、−ＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＮＨ2または−ＣＨ（ＣＨ3）Ｃ（Ｏ）ＮＨ2であり；
Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキルであり；
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、そしてＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−、−ＣＨ＝ＣＨ−もしくは−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であるか；または
Ｘ−Ｘ’が−ＣＨ2−であり、そしてＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｃ（Ｏ）−であり、
ここで、Ｘ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’が同時に−ＣＨ＝ＣＨ−ではないか、または他方が−ＣＨ＝ＣＨ−である場合に、Ｘ−Ｘ’およびＹ−Ｙ’が−ＣＨ2−ＣＨ2−ではない、請求項１記載の式Ｉ：
【化９】
で示される化合物の製造方法であって、
Ｒ2が水素である式Ｉで示される化合物を、ハロゲン化物、トシラート、メシラートおよびトリフラートを含むアルキル化剤からなる群から選択されるアルキル化剤と反応させることを含む、製造方法。
【請求項２０】
活性成分としての請求項１記載の式Ｉで示される化合物または薬学的に許容され得るその塩を、これらのための薬学的に許容され得る希釈剤または担体と共に含む医薬組成物。
【請求項２１】
モノアミンオキシダーゼＢ活性の選択的阻害が役割を果たすかまたは関係する疾患または状態の治療または予防のための、請求項２０記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前述の特定の適応症の処置を必要とする対象における処置方法であって、請求項１記載の式Ｉで示される医薬化合物または薬学的に許容され得るその塩を治療上効果的な量投与することを含む処置方法。
【請求項２３】
モノアミンオキシダーゼＢ活性の選択的阻害が役割を果たすかまたは関係する疾患または状態を治療または予防する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１記載の式Ｉで示される化合物または薬学的に許容され得るその塩を治療上効果的な量投与することを含む方法。
【請求項２４】
モノアミンオキシダーゼＢ活性の選択的阻害が役割を果たすかまたは関係する疾患または状態の治療または予防のための医薬を製造するための、請求項１記載の式Ｉで示される化合物または薬学的に許容され得るその塩の使用。
【請求項２５】
疾患が、アルツハイマー病または老人性痴呆症である、請求項２４記載の使用。
【請求項２６】
これまでに記載された発明。
【公表番号】特表２００７−５０９０９４（Ｐ２００７−５０９０９４Ａ）
【公表日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３６００４（Ｐ２００６−５３６００４）
【出願日】平成１６年１０月１４日（２００４．１０．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１１５４１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３９５９１
【国際公開日】平成１７年５月６日（２００５．５．６）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年４月１２日（２００７．４．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１０月１４日（２００４．１０．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００４／０１１５４１
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０３９５９１
【国際公開日】平成１７年５月６日（２００５．５．６）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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