ＭＥＫ阻害剤およびＲＡＦキナーゼ阻害剤の組み合わせ、ならびにその使用
本発明は、ＭＥＫ、Ｒａｆタンパク質キナーゼ、ならびにＶＥＧＦＲ１−３およびＰＤＧＦＲ−βを含む他のキナーゼの阻害剤の組み合わせに関する。また本発明は、本明細書に記載の化合物を含む薬剤組成物、および他の過剰増殖性疾患の治療および／または予防における使用を含む、本明細書に記載の化合物および組成物の使用方法にも関する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
相乗効果のある量の、（ａ）少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、および（ｂ）少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、癌治療のための薬剤の組み合わせ。
【請求項２】
相乗効果および治療効果のある有効量の、少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、および少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の投与を含む、癌の治療法。
【請求項３】
治療効果のある有効量の、（ａ）少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、および（ｂ）少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、薬剤の組み合わせであって、前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせの、第１の患者への投与は、いずれか一方の阻害剤のみの投与による総合アポトーシスレベルと比較して、約７日目にアポトーシスレベルの上昇をもたらす、薬剤の組み合わせ。
【請求項４】
治療効果のある有効量の、少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、および少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の投与を含む、癌の治療法であって、前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせの、第１の患者への投与は、いずれか一方の阻害剤のみの投与による前記総合アポトーシスレベルと比較して、約７日目にアポトーシスレベルの上昇をもたらす、癌の治療法。
【請求項５】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の前記組み合わせの、前記第１の患者への前記投与は、（１）前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与された第２の患者、および（２）前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与された第３の患者の、約７日目の総合アポトーシスレベルと比較して、約７日目のアポトーシスレベルの上昇をもたらす、請求項３に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記アポトーシスレベルは、生体内アポトーシスアッセイで測定される、請求項３に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記第１の患者の約７日目の前記上昇したアポトーシスレベルは、アポトーシスの上昇が約５０％を超える、請求項３に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記第１の患者の約７日目の前記上昇したアポトーシスレベルは、アポトーシスの上昇が約５０％から約５００％である、請求項３に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記第１の患者の約７日目の前記上昇したアポトーシスレベルは、アポトーシスの上昇が約１００％から約５００％である、請求項３に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
前記第１の患者の約７日目の前記上昇したアポトーシスレベルは、アポトーシスの上昇が約２００％から約５００％である、請求項３に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
治療効果のある有効量の、（ａ）少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、および（ｂ）少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、薬剤の組み合わせであって、癌細胞の第１の試料と、前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせとの接触は、いずれか一方の阻害剤のみの投与による総合アポトーシスレベルと比較して、アポトーシスレベルの上昇をもたらす、薬剤の組み合わせ。
【請求項１２】
治療効果のある有効量の、少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、および少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の投与を含む、癌の治療法であって、癌細胞の第１の試料と、前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせとの接触は、いずれか一方の阻害剤のみの投与による総合アポトーシスレベルと比較して、アポトーシスレベルの上昇をもたらす、癌の治療法。
【請求項１３】
癌細胞の第１の試料と、前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の前記組み合わせとの接触は、（１）第２の試料の癌細胞と前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のみとの接触により生じた前記第２の試料の、および（２）第３の試料の癌細胞と、前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のみとの接触により生じた前記第３の試料のアポトーシスレベルの、７日目の総合アポトーシスレベルと比較して、７日目のアポトーシスレベルの上昇をもたらす、請求項１１に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記アポトーシスレベルは、生体外アポトーシスアッセイで測定される、請求項１１に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記第１の試料の前記上昇したアポトーシスレベルは、アポトーシスの上昇が約５０％を超える、請求項１１に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記第１の試料の前記上昇したアポトーシスレベルは、アポトーシスの上昇が約５０％から約５００％である、請求項１１に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記第１の試料の前記上昇したアポトーシスレベルは、アポトーシスの上昇が約１００％から約５００％である、請求項１１に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記第１の試料の前記上昇したアポトーシスレベルは、アポトーシスの上昇が約２００％から約５００％である、請求項１１に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の前記組み合わせと接触された、前記第１の試料中の癌細胞の数、前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触された前記第２の試料中の癌細胞の数、ならびに前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触された前記第３の試料中の癌細胞の数が、それぞれ、群の間の差異が有意義であるかどうかを決定するのに十分多い試料である、請求項１１に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
治療効果のある有効量の、（ａ）少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、および（ｂ）少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、薬剤の組み合わせであって、前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせの、第１の患者への投与は、いずれか一方の阻害剤のみの投与による細胞増殖数における差異と比較して、約７日目に細胞増殖数の減少をもたらす、薬剤の組み合わせ。
【請求項２１】
治療効果のある有効量の、少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、および少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、癌の治療法であって、前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせの、第１の患者への投与は、いずれか一方の阻害剤のみの投与による細胞増殖数における差異と比較して、約７日目に細胞増殖数をもたらす、癌の治療法。
【請求項２２】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせの、前記第１の患者への投与は、約７日目に、（１）前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与された第２の患者の約７日目の細胞増殖数と、（２）前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与された第３の患者の約７日目の細胞増殖数との間の差異未満である、細胞増殖数をもたらす、請求項２０に記載の組み合わせ、または請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記細胞増殖レベルは、生体内細胞増殖アッセイで測定される、請求項２０に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせを投与された、前記第１の患者の約７日目の前記細胞増殖数は、（１）前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与された前記第２の患者の約７日目の細胞増殖数と、（２）前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与された前記第３の患者の約７日目の細胞増殖数との間の差異より約２０％から約１００％少ない、請求項２０に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせを投与された、前記第１の患者の約７日目の前記細胞増殖数は、（１）前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与された前記第２の患者の約７日目の細胞増殖数と、（２）前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与された前記第３の患者の約７日目の細胞増殖数との間の差異より少なくとも約２０％少ない、請求項２０に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせを投与された、前記第１の患者の約７日目の前記細胞増殖数は、（１）前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与された前記第２の患者の約７日目の細胞増殖数と、（２）前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与された前記第３の患者の約７日目の細胞増殖数との間の差異より約２０％から約２００％少ない、請求項２０に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせを投与された、前記第１の患者の約７日目の前記細胞増殖数は、（１）前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与された前記第２の患者の約７日目の細胞増殖数と、（２）前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与された前記第３の患者の約７日目の細胞増殖数との間の差異より約２０％から約１００％少ない、請求項２０に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせを投与された、前記第１の患者の約７日目の前記細胞増殖数は、（１）前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与された前記第２の患者の約７日目の細胞増殖数と、（２）前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与された前記第３の患者の約７日目の細胞増殖数との間の差異より約４０％から約１００％少ない、請求項２０に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項２１に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせを投与された第１の患者数、前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与された第２の患者数、ならびに前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与された第３の患者数が、それぞれ、前記群の間の差異が有意義であるかどうかを決定するのに十分多い試料である、請求項２０に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項２１に記載の方法。
【請求項３０】
癌細胞の第１の試料と、前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の前記組み合わせとの接触は、いずれか一方の阻害剤のみの投与による細胞増殖数における差異未満である、前記第１の試料の細胞増殖数をもたらす、治療効果のある有効量の（ａ）少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、および（ｂ）少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、薬剤の組み合わせ。
【請求項３１】
治療効果のある有効量の、少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、および少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の投与を含む、癌の治療法であって、癌細胞の第１の試料と、前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせとの接触は、いずれか一方の阻害剤のみの投与による細胞増殖数における差異未満である、前記第１の試料の細胞増殖数をもたらす、癌の治療法。
【請求項３２】
癌細胞の第１の試料と、前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせとの接触は、（１）前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触された癌細胞の第２の試料の細胞増殖数と、（２）前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触された癌細胞の第３の試料の細胞増殖数との間の差異未満である、第１の試料の細胞増殖数をもたらす、請求項３０に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記細胞増殖数は、生体内細胞増殖アッセイで測定される、請求項３０に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせと接触された前記第１の試料の前記細胞増殖数は、（１）ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触された前記第２の試料の細胞増殖数と、（２）Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触された前記第３の試料の細胞増殖数との間の差異より、少なくとも約２０％少ない、請求項３０に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせと接触された前記第１の試料の前記細胞増殖数は、（１）ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触された前記第２の試料の細胞増殖数と、（２）Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触された前記第３の試料の細胞増殖数との間の差異より、約２０％から約２００％少ない、請求項３０に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせと接触された前記第１の試料の前記細胞増殖数は、（１）ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触された前記第２の試料の細胞増殖数と、（２）Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触された前記第３の試料の細胞増殖数との間の差異より、約２０％から約１００％少ない、請求項３０に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせと接触された前記第１の試料の前記細胞増殖数は、（１）ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触された前記第２の試料の細胞増殖数と、（２）Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触された前記第３の試料の細胞増殖数との間の差異より、約４０％から約１００％少ない、請求項３０に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項３１に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせと接触された、前記第１の試料中の癌細胞の数、前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触された前記第２の試料中の癌細胞の数、ならびに前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触された前記第３の試料中の癌細胞の数が、それぞれ、群の間の差異が有意義であるかどうかを決定するのに十分多い試料である、請求項３０に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項３１に記載の方法。
【請求項３９】
治療効果のある有効量の、（ａ）少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、および（ｂ）少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、薬剤の組み合わせであって、前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせの投与は、いずれか一方の阻害剤のみによる投与の総合的な副作用と比較して、副作用を軽減する結果となる、薬剤の組み合わせ。
【請求項４０】
治療効果のある有効量の、少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、および少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の投与を含む、癌治療の方法であって、前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせの投与は、いずれか一方の阻害剤のみによる投与の総合的な副作用と比較して、副作用を軽減する結果となる、癌治療の方法。
【請求項４１】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせの投与は、（１）前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与された第２の患者、および（２）前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与された第３の患者の、約７日目の副作用の総合的な程度と比較して、第１の患者の約７日目の副作用の程度を軽くする結果となる、請求項３９に記載の組み合わせ、または請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記有害副作用は、胃腸または皮膚合併症を含む、請求項３９に記載の組み合わせ、または請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記有害副作用とは、心虚血、出血、下痢、高血圧症、手足の皮膚炎、胃腸穿孔、創傷治癒合併症、奇形発生、および胎児毒性である、請求項３９に記載の組み合わせ、または請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
抗癌剤に耐性の癌を有する、あるいは有することが疑われる患者の治療に、癌細胞を再感作する方法であって、前記患者へ、治療効果のある有効量の、少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、および少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を投与するステップを含む、癌細胞を再感作する方法。
【請求項４５】
前記癌は、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤の治療に耐性を示す、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、ＣＩ−１０４０（ＰＤ１８４３５２）、ＧＳＫ１１２０２１２、ＰＤ−０３２５９０１、ＰＤ−９８０５９、ＰＤ−１８４１６１、ＰＤ−０３１８０８８、ＰＤ−１８４３８６、ＰＤ−１７１９８４、ＰＤ−１７０６１１、ＰＤ−１７７１６８、ＰＤ−１８４３５２、ＡＲＲＹ−４３８１６２、ＡＺＤ６２４４／ＡＲＲＹ−８８６、ＡＺＤ８３３０、ＸＬ５１８、ＵＯ１２５、ＵＯ１２６、ＳＬ３２７、およびケルセチン、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグから成る群から選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Ｉの化合物および式ＩＩの化合物から成る群から選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記癌は、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の治療に耐性を示す、請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブ（Ｂａｙｅｒ）、ＸＬ７１（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、Ｒａｆ２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＧＷ５０７４、およびＺＭ３３６３７２、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグから成る群から選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ＩＳＩＳ５１３２（Ｉｓｉｓ）である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブ（Ｂａｙｅｒ）である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
前記耐性は、獲得耐性である、請求項４４に記載の方法。
【請求項５３】
前記耐性は、新規耐性である、請求項４４に記載の方法。
【請求項５４】
前記癌は、抗癌剤に耐性を示す、請求項４４に記載の方法。
【請求項５５】
前記抗癌剤は、ＳＴＩ−５７１、イマチニブ、カペシタビン（フルオロウラシル、ＯＳＩ−７７４）、アドリアマイシン（ＡＤＭ）、ゲムシタビン、ＲＴＡ４０２、カルシトリオール、ドセタキセル、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、オキサリプラチン、ダルテパリン、テムシロリムス、テモゾロマイド、ペリフォシン、またはゲフィチニブから成る群から選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
治療効果のある有効量の、（ａ）少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、および（ｂ）少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む薬剤の組み合わせであって、患者に投与された、前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤の前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤に対する比率は、約１００：１から約２．５：１である、薬剤の組み合わせ。
【請求項５７】
治療効果のある有効量の、少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の投与を含む、癌治療の方法であって、患者に投与された、前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤の前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤に対するモル比は、約１００：１から約２．５：１である、癌治療の方法。
【請求項５８】
前記モル比は、約５０：１から約５：１である、請求項５６に記載の組み合わせ、または５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記モル比は、約４５：１から約１０：１である、請求項５６に記載の組み合わせ、または５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記モル比は、約４０：１から約２０：１である、請求項５６に記載の組み合わせ、または５７に記載の方法。
【請求項６１】
前記モル比は、約３０：１である、請求項５６に記載の組み合わせ、または５７に記載の方法。
【請求項６２】
治療効果のある有効量の、（ａ）少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、および（ｂ）少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の投与を含む、癌治療の方法であって、前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤の前記治療効果のある有効量は、単独で投与された時よりも、前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤と組み合わせて投与された時の方が少ない、癌治療の方法。
【請求項６３】
治療効果のある有効量の、少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、および少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の投与を含む、癌治療の方法であって、前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の前記治療効果のある有効量は、単独で投与された時よりも、前記ＭＥＴタンパク質キナーゼ阻害剤と組み合わせて投与された時の方が少ない、癌治療の方法。
【請求項６４】
治療効果のある有効量の、（ａ）少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、および（ｂ）少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、癌治療のための薬剤の組み合わせであって、前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせの、第１の患者への投与は、（ｉ）前記ＭＥＫタンパク質キナーゼのみが第２の患者に投与された時の、前記第２の患者の前記ＭＥＫタンパク質キナーゼの血清濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）と比較して、前記第１の患者の前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤の前記ＡＵＣの増大、または（ｉｉ）前記Ｒａｆタンパク質キナーゼのみが第２の患者に投与された時の、前記第２の患者の前記Ｒａｆタンパク質キナーゼの前記ＡＵＣと比較して、前記第１の患者の前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の前記ＡＵＣの増大、をもたらす、癌治療のための薬剤の組み合わせ。
【請求項６５】
治療効果のある有効量の、（ａ）少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、および（ｂ）少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の投与を含む、癌治療の方法であって、前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせの、第１の患者への投与は、（ｉ）前記ＭＥＫタンパク質キナーゼのみが第２の患者に投与された時、前記第２の患者の前記ＭＥＫタンパク質キナーゼの血清濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）と比較して、前記第１の患者の前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤の前記ＡＵＣの増大、または（ｉｉ）前記Ｒａｆタンパク質キナーゼのみが第２の患者に投与された時、前記第２の患者の前記Ｒａｆタンパク質キナーゼの前記ＡＵＣと比較して、前記第１の患者の前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の前記ＡＵＣの増大、をもたらす、癌治療の方法。
【請求項６６】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、ＣＩ−１０４０（ＰＤ１８４３５２）、ＧＳＫ１１２０２１２、ＰＤ−０３２５９０１、ＰＤ−９８０５９、ＰＤ−１８４１６１、ＰＤ−０３１８０８８、ＰＤ−１８４３８６、ＰＤ−１７１９８４、ＰＤ−１７０６１１、ＰＤ−１７７１６８、ＰＤ−１８４３５２、ＡＲＲＹ−４３８１６２、ＡＺＤ６２４４／ＡＲＲＹ−８８６、ＡＺＤ８３３０、ＸＬ５１８、ＵＯ１２５、ＵＯ１２６、ＳＬ３２７、ケルセチン、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグである、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項６７】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Ａの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、もしくはプロドラッグであり、
【化１】
式Ａ
式中、
Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ａｒ１、Ａｒ２、またはＡｒ３であり、
Ｒａ０、Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、シアノメチル、ニトロ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＯ２Ｒ５、ＯＲ５、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ５、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、および複素環式から選択され、
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、低アルキル、置換低アルキル、アリール、または置換アリール、およびＮＲ７Ｒ６から選択され、
式中、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素または低アルキルから選択され、
前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、複素環式およびアルキニル基は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、シアノメチル、ニトロ、フェニル、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
前記Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシ基は、ＯＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＨ３で任意に置換され、
Ｒａ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、
式中、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニル基のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルジフルオロメトキシ、およびフェニルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基の１つまたは２つの環炭素原子は、独立して、Ｏ、Ｎ、またはＳで任意に置換され、または
Ｒａ１は、飽和、不飽和、または芳香族であってよい、５つまたは６つの原子の複素環基であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１〜５のヘテロ原子を含み、該複素環基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルジフルオロメトキシおよびフェニルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒａ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｆ、またはオキソであり、または
Ｒａ１およびＲａ２は、共に、−Ｑ（Ｒ２）−Ｕ（Ｒ１）＝Ｄ−であり、
Ｒａ３は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、シアノ、シアノメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、式中、アルキル、シクロアルキル、アルケニルシクロアルケニル、またはアルキニル基のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルおよびフェニルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
は、単結合または２重結合であり、
ＸおよびＹは独立して、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、またはＳＭｅ、またはＨｅｔから選択され、該Ｈｅｔは、飽和、オレフィン、または芳香族である、５員から１０員の単環式または二環式複素環基であり、Ｎ、０、およびＳから独立して選択される１〜５環のヘテロ原子を含み、
すべての前記フェニルまたはＨｅｔ基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アセチル、メチル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｓ）−、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ−Ｃ（＝Ｓ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−０−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ジ−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−またはトリフルオロメチルで任意に置換され、
ＸおよびＹのすべての前記メチル、エチル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびシクロプロピル基は、ＯＨで任意に置換され、
Ｙのすべての前記フェニル、ピリジル、ピラゾリル基は、ハロゲン、アセチル、メチル、およびトリフルオロメチルで任意に置換され、
ＸおよびＹのすべての前記メチル基は、１つ、２つ、または３つのＦ原子で任意に置換され、
Ａ、Ｄ、Ｊ、Ｌ、Ｑ、Ｕは独立して、Ｃ、ＣＨ、−ＮＨ、Ｎ、Ｏ、および−Ｎ（ＣＨ３）−から選択され、
Ｇ１は、１つのアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ基で任意に置換されされたＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記ジアルキルアミノ基は、同一または非同一であってよい２つのＣ１−Ｃ４アルキル基を含み、または
Ｇ１は、Ｃ３−Ｃ８ジアミノアルキル基であり、
Ｇ２は、飽和、不飽和、または芳香族である、５員または６員環であり、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３環のヘテロ原子を含み、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＣＮ、ＣＦ３、およびＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４環のヘテロ原子を含む、５員の芳香族複素環基から独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１ａは、メチル、シクロプロポキシ、またはＣ１−Ｃ４アルコキシであり、
前記メチルは、ＯＨ、１〜３のフッ素原子、または１〜３の塩素原子で任意に置換され、
前記Ｃ１−Ｃ４アルコキシのＣ１−Ｃ４アルキル部分は、１つのヒドロキシまたはメトキシ基で任意に置換され、
前記Ｃ１−Ｃ４アルコキシ内のすべてのＣ２−Ｃ４アルキル基は、第２のＯＨ基でさらに任意に置換され、
Ｒ１ｂは、ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、前記ＣＨ３、アルキル、およびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣＮから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１ｃは、（ＣＨ２）ｎＯｍＲ’であり、式中、
ｍは、０または１であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ’）（Ａ”）（Ｂ）−であり、式中、
Ｂ、Ａ’、およびＡ”は独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−６アルキル、置換または非置換のＣ２−６アルケニルであり、または
Ａ’およびＡ”は、それらが結合される炭素原子と共に、置換または非置換の３員から６員の飽和環を形成し、
Ｒ１ｅは、ベンジルまたは２−フェニルエチルであり、フェニル基は、任意に置換された
【化２】
であり、式中、
ｑは、１または２であり、
Ｒ８およびＲ９は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびメチルスルホニルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｒｔ−ブチル、およびメチルスルホニル、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−５オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルホリニルカルボニルアミノ、Ｎ−モルホリニルスルホニルまたはＮ−ピロリジニルカルボニルアミノであり、
Ｒ１１およびＲ１２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ａｒ１は、
【化３】
であり、式中、
ＷおよびＶは独立して、Ｎ、ＣＲ８またはＣＲ９であり、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびメチルスルホニル、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール、１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルホリニルカルボニルアミノ、Ｎ−モルホリニルスルホニル、およびＮ−ピロリジニルカルボニルアミノであり、
Ｒ１１およびＲ１２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ａｒ２は、
【化４】
であり、式中、
破線は、Ｖと、ＷとＶとの間の炭素との間、あるいはＷと、ＷとＶとの間の炭素との間のいずれかに、形式上位置する場合がある２重結合を示し、
Ｗは、−Ｓ−、−Ｏ−または−Ｎ＝であり、式中、
Ｗが−Ｏ−または−Ｓ−である場合、Ｖは、−ＣＨ＝、−ＣＣｌ＝または−Ｎ＝であり、
Ｗが−Ｎ＝である場合、Ｖは、ＣＨ、ＣＣｌ、Ｎ、または−ＮＣＨ３−であり、
Ｒ１３およびＲ１４は独立して、Ｈ、メトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、またはハロゲンであり、
Ａｒ３は、
【化５】
であり、式中、
Ｗは、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、または−Ｏ−であり、
Ｒ１３およびＲ１４は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルである、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項６８】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式（Ｉ）の化合物、
【化６】
、
式（ＩＩ）の化合物、
【化７】
、
および式（ＩＩＩ）の化合物、
【化８】
、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグから成る群から選択される、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項６９】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、もしくはプロドラッグであり、
【化９】
式Ｉ
式中、
Ｚは、ＨまたはＦであり、
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり、
Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、シクロプロピル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＳＭｅ、フェニル、またはＨｅｔであり、該Ｈｅｔは、飽和、オレフィン、または芳香族である、５員から１０員の単環式または二環式複素環基であり、Ｎ、０、およびＳから独立して選択される１〜５環のヘテロ原子を含み、式中、
すべての前記フェニルまたはＨｅｔ基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アセチル、メチル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｓ）−、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ−Ｃ（＝Ｓ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−０−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ジ−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、またはトリフルオロメチルで任意に置換され、
すべての前記メチル、エチル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびシクロプロピル基は、ＯＨで任意に置換され、
すべての前記メチル基は、１つ、２つ、または３つのＦ原子で任意に置換され、
Ｒ０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、フェニル、一置換フェニル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、式中、
前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、およびフェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、シアノメチル、ニトロ、フェニル、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
前記Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシ基はまた、ＯＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＨ３で任意に置換され、
Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ａｒ１、Ａｒ２、またはＡｒ３であり、式中、
Ｇ１は、１つのアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ基で任意に置換されされたＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記ジアルキルアミノ基は、同一または非同一であってよい２つのＣ１−Ｃ４アルキル基を含み、または
Ｇ１は、Ｃ３−Ｃ８ジアミノアルキル基であり、
Ｇ２は、飽和、不飽和、または芳香族である、５員または６員環であり、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３環のヘテロ原子を含み、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＣＨ３Ｃ（＝）Ｏ、ＣＮ、ＣＦ３、およびＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４環のヘテロ原子を含む、５員の芳香族複素環基から独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１ａは、メチルであり、１〜３のフッ素原子もしくは１〜３の塩素原子で、またはＯＨ、シクロプロポキシ、またはＣ１−Ｃ３アルコキシで任意に置換され、式中、前記シクロプロポキシ基または前記Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基のＣ１−Ｃ３アルキル部分は、１つのヒドロキシまたはメトキシ基で任意に置換され、前記Ｃ１−Ｃ４アルコキシ内のすべてのＣ３−アルキル基は、第２のＯＨ基でさらに任意に置換され、
Ｒ１ｂは、ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ３、およびＣＮから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１ｃは、（ＣＨ２）ｎＯｍＲ’であり、式中、
ｍは、０または１であり、ここで
ｍが０である場合、ｎは、１または２であり、
ｍが１である場合、ｎは、２または３であり、
Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）（Ａ’）（Ｂ）−であり、式中、
Ｂは、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、１つまたは２つのＯＨ基で任意に置換され、
ＡおよびＡ’は独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、１つまたは２つのＯＨ基で任意に置換され、または
ＡおよびＡ’は、それらが結合される炭素原子と共に、３員から６員の飽和環を形成し、
Ｒ１ｅは、
【化１０】
Ｒ１ｅ
であり、式中、
ｑは、１または２であり、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはメチルスルホニルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルスルホニル、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルフォリルカルボニルアミノ、Ｎ−モルフォリルスルホニルおよびＮ−ピロリジニルカルボニルアミノであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ａｒ１は、
【化１１】
Ａｒ１
であり、式中、
ＵおよびＶは独立して、Ｎ、ＣＲ２またはＣＲ３であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルフォリルカルボニルアミノ、Ｎ−モルフォリルスルホニル、Ｎ−ピロリジニルカルボニルアミノ、およびメチルスルホニルであり、
Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ａｒ２は、
【化１２】
Ａｒ２
であり、式中、
破線は、第２の環の２重結合の、代替の形式的な位置を示し、
Ｕは、−Ｓ−、−Ｏ−、または−Ｎ＝であり、ここで、
Ｕが−Ｏ−または−Ｓ−である場合、Ｖは、−ＣＨ＝、−ＣＣｌ＝、または−Ｎ＝であり、
Ｕが−Ｎ＝である場合、Ｖは、−ＣＨ＝、−ＣＣｌ＝、または−Ｎ＝であり、
Ｒ７は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ８は、Ｈ、アセトアミド、メチル、Ｆ、またはＣｌであり、
Ａｒ３は、
【化１３】
Ａｒ３
であり、式中、
Ｕは、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、または−Ｏ−であり、
Ｒ７およびＲ８は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルである、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項７０】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は式Ｉの化合物であり、約０．１ｍｇから約２００ｍｇの量で存在する、請求項６６に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項７１】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は式Ｉの化合物であり、約０．５ｍｇから約１００ｍｇの量で存在する、請求項６６に記載の組み合わせ。
【請求項７２】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は式Ｉの化合物であり、約０．７５ｍｇから約７５ｍｇの量で存在する、請求項６６に記載の組み合わせ。
【請求項７３】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は式Ｉの化合物であり、約１ｍｇから約５０ｍｇの量で存在する、請求項６６に記載の組み合わせ。
【請求項７４】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は式Ｉの化合物であり、約２ｍｇから約２５ｍｇの量で存在する、請求項６６に記載の組み合わせ。
【請求項７５】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は式Ｉの化合物であり、約３ｍｇから約２０ｍｇの量で存在する、請求項６６に記載の組み合わせ。
【請求項７６】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は式Ｉの化合物であり、約４ｍｇから約１５ｍｇの量で存在する、請求項６６に記載の組み合わせ。
【請求項７７】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は式Ｉの化合物であり、約５ｍｇから約１０ｍｇの量で存在する、請求項６６に記載の組み合わせ。
【請求項７８】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は式Ｉの化合物であり、約０．１ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４．０ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．５ｍｇ、約８ｍｇ、約８．５ｍｇ、約９ｍｇ、約９．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１０．５ｍｇ、約１１ｍｇ、約１１．５ｍｇ、約１２ｍｇ、約１２．５ｍｇ、および／または約１３ｍｇの量で存在する、請求項６６に記載の組み合わせ。
【請求項７９】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、もしくはプロドラッグであり、
【化１４】
式ＩＩ
式中、
Ｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルケニルであり、
前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシ、アミン、および置換アミンから独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換され、
ＡおよびＡ’はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルケニルであり、
Ｃ１−Ｃ６アルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシ、アミン、および置換アミンから独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換され、
ＡおよびＡ’は、それらが結合される炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル基を形成し、
ここで、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル基はそれぞれ、メチル、ヒドロキシ、およびハロゲンから独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換され、
ＸおよびＹはそれぞれ独立して、ハロゲン、メチル、ＳＣＨ３、またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、
ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、またはアルキニル基のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルジフルオロメトキシ、およびフェニルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基の１つまたは２つの環炭素原子は、独立して、Ｏ、Ｎ、またはＳで任意に置き換えられ、または
Ｒ１は、飽和、不飽和、または芳香族であってよい、５つまたは６つの原子の複素環基であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１〜５のヘテロ原子を含み、該複素環基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルジフルオロメトキシ、およびフェニルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、シアノ、シアノメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニルシクロアルケニル、またはアルキニル基のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、およびフェニルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換される、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項８０】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は式ＩＩの化合物であり、約０．１ｍｇから約２００ｍｇの量で存在する、請求項７９に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項８１】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は式ＩＩの化合物であり、約０．５ｍｇから約１００ｍｇの量で存在する、請求項７９に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項８２】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は式ＩＩの化合物であり、約０．７５ｍｇから約７５ｍｇの量で存在する、請求項７９に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項８３】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は式ＩＩの化合物であり、約１ｍｇから約５０ｍｇの量で存在する、請求項７９に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項８４】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は式ＩＩの化合物であり、約２ｍｇから約２５ｍｇの量で存在する、請求項７９に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項８５】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は式ＩＩの化合物であり、約３ｍｇから約２０ｍｇの量で存在する、請求項７９に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項８６】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は式ＩＩの化合物であり、約４ｍｇから約１５ｍｇの量で存在する、請求項７９に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項８７】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は式ＩＩの化合物であり、約５ｍｇから約１０ｍｇの量で存在する、請求項７９に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項８８】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は式ＩＩの化合物であり、約０．２ｍｇから約２０ｍｇの量で存在する、請求項７９に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項８９】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、もしくはプロドラッグであり、
【化１５】
式ＩＩＩ
式中、
Ｇは、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ａｒ１、Ａｒ２、またはＡｒ３であり、
Ｒｏ、Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、シアノメチル、ニトロ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ＣＯ２Ｒ５、ＯＲ５、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ５、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、および複素環式から選択され、ここで、
前記アルキル、シロアルキル、アルケニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、複素環式、およびアルキニル基は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、シアノメチル、ニトロ、フェニル、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
前記Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシ基は、ＯＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＨ３で任意に置換され、
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、低アルキル、置換低アルキル、アリール、または置換アリール、およびＮＲ７Ｒ６から選択され、
式中、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素または低アルキルから選択され、
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、またはＳＭｅであり、ここで、
ＸおよびＹのすべての前記メチル、エチル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびシクロプロピル基は、ＯＨで任意に置換され、
Ｙのすべての前記フェニル、ピリジル、ピラゾリル基は、ハロゲン、アセチル、メチル、およびトリフルオロメチルで任意に置換され、
ＸおよびＹのすべての前記メチル基は、１つ、２つ、または３つのＦ原子で任意に置換され、
Ｚは、Ｈ、メチル、Ｃｌ、またはＦであり、
Ａ、Ｄ、Ｊ、Ｌ、Ｑ、Ｕは独立して、−ＣＨ、−ＮＨ、Ｎ、Ｏ、および−Ｎ（ＣＨ３）−から選択され、
また式中、
Ｒ１ａは、メチル、シクロプロポキシ、またはＣ１−Ｃ４アルコキシであり、ここで、
前記メチルは、ＯＨ、１〜３のフッ素原子、または１〜３の塩素原子で任意に置換され、
前記Ｃ１−Ｃ４アルコキシのＣ１−Ｃ４アルキル部分は、１つのヒドロキシまたはメトキシ基で任意に置換され、
前記Ｃ１−Ｃ４アルコキシ内のすべてのＣ２−Ｃ４アルキル基は、第２のＯＨ基でさらに任意に置換され、
Ｒ１ｂは、ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、前記ＣＨ３、アルキル、およびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣＮから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１ｃは、（ＣＨ２）ｎＯｍＲ’であり、式中、
ｍは、０または１であり、ここで、
ｍが１である場合、ｎは、２または３であり、
ｍが０である場合、ｎは、１または２であり、
Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ’）（Ａ”）（Ｂ）−であり、式中、
Ｂ、Ａ’、およびＡ”は独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、１つまたは２つのＯＨ基またはハロゲン原子で任意に置換され、または
Ａ’およびＡ”は、それらが結合される炭素原子と共に、３員から６員の飽和環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を任意に含み、メチル、エチル、およびハロから独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換され、
Ｒ１ｅは、ベンジルまたは２−フェニルエチルであり、ここで、フェニル基は、任意に置換された
【化１６】
であり、式中、
ｑは、１または２であり、
Ｒ８およびＲ９は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびメチルスルホニルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびメチルスルホニル、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−５オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルホリニルカルボニルアミノ、Ｎ−モルホリニルスルホニル、またはＮ−ピロリジニルカルボニルアミノであり、
Ｒ１１およびＲ１２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ａｒ１は、
【化１７】
であり、式中、
ＷおよびＶは独立して、Ｎ、ＣＲ１またはＣＲ２であり、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびメチルスルホニルであり、Ｒ１０はまた、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルホリニルカルボニルアミノ、Ｎ−モルホリニルスルホニル、およびＮ−ピロリジニルカルボニルアミノであってもよく、
Ｒ１１おｙびＲ１２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ａｒ２は、
【化１８】
であり、式中、
破線は、Ｖと、ＷとＶとの間の炭素との間、あるいはＷと、ＷとＶとの間の炭素との間のいずれかに、形式上位置する場合がある２重結合を示し、
Ｗは、−Ｓ−、−Ｏ−または−Ｎ＝であり、ここで、
Ｗが−Ｏ−または−Ｓ−である場合、Ｖは、−ＣＨ＝、−ＣＣｌ＝、または−Ｎ＝であり、
Ｗが−Ｎ＝である場合、Ｖは、ＣＨ＝または−ＮＣＨ３−であり、
Ｒ１３およびＲ１４は独立して、Ｈ、メトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、またはハロゲンであり、
Ａｒ３は、
【化１９】
であり、式中、
Ｗは、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、または−Ｏ−であり、
Ｒ１３およびＲ１４は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルである、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項９０】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、
【化２０】
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグから選択される化合物である、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項９１】
前記化合物上の２−ＯＨ炭素はＲ構造である、請求項９０に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項９２】
前記化合物上の２−ＯＨ炭素はＳ構造である、請求項９０に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項９３】
前記化合物は、前記化合物のＳ異性体の１０％未満を含む、請求項９０に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項９４】
前記化合物は、前記化合物のＲ異性体の１０％未満を含む、請求項９０に記載の組成物、または方法。
【請求項９５】
少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体をさらに含む、請求項９０に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項９６】
前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、Ａ−Ｒａｆ阻害剤、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、またはＣ−Ｒａｆ阻害剤（Ｒａｆ−１阻害剤）を含む、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項９７】
前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤を含む、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項９８】
前記Ｂ−Ｒａｆ阻害剤は、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）（ソラフェニブ、ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ）、ＸＬ７１（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、Ｒａｆ２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグである、前記請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項９９】
前記Ｂ−Ｒａｆ阻害剤は、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）（ソラフェニブ、ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ）、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグである、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１００】
前記Ｒａｆタンパク質キナーゼは、Ｃ−Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１０１】
前記Ｃ−Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）（ソラフェニブ、ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ）、ＸＬ７１（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、Ｒａｆ２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＩＳＩＳ５１３２（Ｉｓｉｓ）、ＧＷ５０７４、ＺＭ３３６３７２、またはケルセチン（赤ワイン抽出物）、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグである、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１０２】
前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチドである、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１０３】
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＩＳＩＳ５１３２（Ｉｓｉｓ）である、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１０４】
前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）（ソラフェニブ、ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ）、ＸＬ７１（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＳＢ３８６０２３、Ｒａｆ２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＩＳＩＳ５１３２（Ｉｓｉｓ）、トラピジル、ＧＷ５０７４、ＺＭ３３６３７２、またはケルセチン（赤ワイン抽出物）、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグである、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１０５】
前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブ（Ｂａｙｅｒ）である、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１０６】
前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約１０ｍｇから約１，０００ｍｇの量で存在する、請求項１０５に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１０７】
前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約２０ｍｇから約９００ｍｇの量で存在する、請求項１０５に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１０８】
前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約２０ｍｇから約９００ｍｇの量で存在する、請求項１０５に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１０９】
前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約３０ｍｇから約８５０ｍｇの量で存在する、請求項１０５に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１１０】
前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約４０ｍｇから約８００ｍｇの量で存在する、請求項１０５に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１１１】
前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約５０ｍｇから約７５０ｍｇの量で存在する、請求項１０５に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１１２】
前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約７５ｍｇから約７００ｍｇの量で存在する、請求項１０５に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１１３】
前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約１００ｍｇから約６５０ｍｇの量で存在する、請求項１０５に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１１４】
記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約１５０ｍｇから約６００ｍｇの量で存在する、請求項１０５に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１１５】
前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約２００ｍｇから約５００ｍｇの量で存在する、請求項１０５に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１１６】
前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約３００ｍｇから約４００ｍｇの量で存在する、請求項１０５に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１１７】
前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、または約６００ｍｇの量で存在する、請求項１０５に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１１８】
（ａ）前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、
【化２１】
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグから成る群から選択される化合物であり、約０．１ｍｇから約２００ｍｇの量で存在し、
（ｂ）前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり約１０ｍｇから約１，０００ｍｇの量で存在する、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１１９】
（ａ）前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、
【化２２】
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグから成る群から選択される化合物であり、約０．５ｍｇから約１００ｍｇの量で存在し、
（ｂ）前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約５０ｍｇから約７００ｍｇの量で存在する、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１２０】
（ａ）前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、
【化２３】
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグから成る群から選択される化合物であり、約２ｍｇから約２０ｍｇの量で存在し、
（ｂ）前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約１００ｍｇから約６００ｍｇの量で存在する、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１２１】
（ａ）前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、
【化２４】
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグから成る群から選択される化合物であり、約２ｍｇから約３ｍｇの量で存在し、
（ｂ）前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約１００ｍｇの量で存在する、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１２２】
（ａ）前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、
【化２５】
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグから成る群から選択される化合物であり、約４ｍｇから約６ｍｇの量で存在し、
（ｂ）前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約２００ｍｇの量で存在する、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１２３】
（ａ）前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、
【化２６】
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグから成る群から選択される化合物であり、約７ｍｇから約１０ｍｇの量で存在し、
（ｂ）前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約３００ｍｇの量で存在する、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１２４】
（ａ）前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、
【化２７】
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグから成る群から選択される化合物であり、約１０ｍｇから約１２ｍｇの量で存在し、
（ｂ）前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約４００ｍｇの量で存在する、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１２５】
（ａ）前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、
【化２８】
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグから成る群から選択される化合物であり、約１３ｍｇから約１６ｍｇの量で存在し、
（ｂ）前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約５００ｍｇの量で存在する、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１２６】
（ａ）前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、
【化２９】
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグから成る群から選択される化合物であり、約１６ｍｇから約２０ｍｇの量で存在し、
（ｂ）前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約６００ｍｇの量で存在する、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１２７】
前記癌は、膵臓癌、メラノーマ癌、結腸癌、肺癌、肝臓癌、乳癌、前立腺癌、または胃癌である、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１２８】
前記癌は、膵臓癌または胃癌である、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１２９】
前記癌は、膵臓癌である、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１３０】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、固定の組み合わせを含む、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１３１】
前記組み合わせは非固定の組み合わせである、請求項１から１２９のいずれかに記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１３２】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、同時に、または別の剤形で併用して投与される、請求項１３１に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１３３】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、別の剤形で連続して投与される、請求項１３１に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１３４】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の前に投与される、請求項１３３に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１３５】
前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の前に投与される、請求項１３３に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１３６】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、互いに約１秒から約７２時間以内に患者に投与される、請求項１３３に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１３７】
記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、互いに約１秒以内に患者に投与される、請求項１３３に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１３８】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、互いに約１５秒以内に患者に投与される、請求項１３３に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１３９】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、互いに約３０秒以内に患者に投与される、請求項１３３に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１４０】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、互いに約１分以内に患者に投与される、請求項１３３に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１４１】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、互いに約１時間以内に患者に投与される、請求項１３３に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１４２】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、互いに約４時間以内に患者に投与される、請求項１３３に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１４３】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、互いに約８時間以内に患者に投与される、請求項１３３に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１４４】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、互いに約１２時間以内に患者に投与される、請求項１３３に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１４５】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、互いに約２４時間以内に患者に投与される、請求項１３３に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１４６】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、互いに約４８時間以内に患者に投与される、請求項１３３に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１４７】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤に先立って前記患者に投与される、請求項１３３に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１４８】
前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤に先立って前記患者に投与される、請求項１３３に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１４９】
前記組み合わせは、付加療法を受けている患者に投与される、前記請求項のいずれかに記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１５０】
前記付加療法は、放射線療法もしくは化学療法、またはその両方である、前記請求項のいずれかに記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１５１】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、他のいずれの酵素の結合親和性よりも、約５０から約５００倍高い結合親和性でＭＥＫに結合する、前記請求項のいずれかに記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１５２】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、他のいずれの酵素の結合親和性よりも、約６０から約２５０倍高い結合親和性でＭＥＫに結合する、前記請求項のいずれかに記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１５３】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、他のいずれの酵素の結合親和性よりも、約８０から約１２５倍高い結合親和性でＭＥＫに結合する、前記請求項のいずれかに記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１５４】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、他のいずれの酵素の結合親和性よりも、約１００倍高い結合親和性でＭＥＫに結合する、前記請求項のいずれかに記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１５５】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、他のいずれの酵素の結合親和性よりも、約１００倍高い結合親和性でＭＥＫに結合する、前記請求項のいずれかに記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１５６】
前記他のいずれの酵素は、タンパク質キナーゼである、前記請求項のいずれかに記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１】
相乗効果のある量の、（ａ）少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、および（ｂ）少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、癌治療のための薬剤の組み合わせ。
【請求項２】
相乗効果および治療効果のある有効量の、少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、および少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の投与を含む、癌の治療法。
【請求項３】
治療効果のある有効量の、（ａ）少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、および（ｂ）少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、薬剤の組み合わせであって、前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせの、第１の患者への投与は、いずれか一方の阻害剤のみの投与による総合アポトーシスレベルと比較して、約７日目にアポトーシスレベルの上昇をもたらす、薬剤の組み合わせ。
【請求項４】
治療効果のある有効量の、少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、および少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の投与を含む、癌の治療法であって、前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせの、第１の患者への投与は、いずれか一方の阻害剤のみの投与による前記総合アポトーシスレベルと比較して、約７日目にアポトーシスレベルの上昇をもたらす、癌の治療法。
【請求項５】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の前記組み合わせの、前記第１の患者への前記投与は、（１）前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与された第２の患者、および（２）前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与された第３の患者の、約７日目の総合アポトーシスレベルと比較して、約７日目のアポトーシスレベルの上昇をもたらす、請求項３に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記アポトーシスレベルは、生体内アポトーシスアッセイで測定される、請求項３に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記第１の患者の約７日目の前記上昇したアポトーシスレベルは、アポトーシスの上昇が約５０％を超える、請求項３に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記第１の患者の約７日目の前記上昇したアポトーシスレベルは、アポトーシスの上昇が約５０％から約５００％である、請求項３に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記第１の患者の約７日目の前記上昇したアポトーシスレベルは、アポトーシスの上昇が約１００％から約５００％である、請求項３に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項４に記載の方法。
【請求項１０】
前記第１の患者の約７日目の前記上昇したアポトーシスレベルは、アポトーシスの上昇が約２００％から約５００％である、請求項３に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項４に記載の方法。
【請求項１１】
治療効果のある有効量の、（ａ）少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、および（ｂ）少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、薬剤の組み合わせであって、癌細胞の第１の試料と、前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせとの接触は、いずれか一方の阻害剤のみの投与による総合アポトーシスレベルと比較して、アポトーシスレベルの上昇をもたらす、薬剤の組み合わせ。
【請求項１２】
治療効果のある有効量の、少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、および少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の投与を含む、癌の治療法であって、癌細胞の第１の試料と、前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせとの接触は、いずれか一方の阻害剤のみの投与による総合アポトーシスレベルと比較して、アポトーシスレベルの上昇をもたらす、癌の治療法。
【請求項１３】
癌細胞の第１の試料と、前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の前記組み合わせとの接触は、（１）第２の試料の癌細胞と前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のみとの接触により生じた前記第２の試料の、および（２）第３の試料の癌細胞と、前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のみとの接触により生じた前記第３の試料のアポトーシスレベルの、７日目の総合アポトーシスレベルと比較して、７日目のアポトーシスレベルの上昇をもたらす、請求項１１に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記アポトーシスレベルは、生体外アポトーシスアッセイで測定される、請求項１１に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項１２に記載の方法。
【請求項１５】
前記第１の試料の前記上昇したアポトーシスレベルは、アポトーシスの上昇が約５０％を超える、請求項１１に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
前記第１の試料の前記上昇したアポトーシスレベルは、アポトーシスの上昇が約５０％から約５００％である、請求項１１に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
前記第１の試料の前記上昇したアポトーシスレベルは、アポトーシスの上昇が約１００％から約５００％である、請求項１１に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項１２に記載の方法。
【請求項１８】
前記第１の試料の前記上昇したアポトーシスレベルは、アポトーシスの上昇が約２００％から約５００％である、請求項１１に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項１２に記載の方法。
【請求項１９】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の前記組み合わせと接触された、前記第１の試料中の癌細胞の数、前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触された前記第２の試料中の癌細胞の数、ならびに前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触された前記第３の試料中の癌細胞の数が、それぞれ、群の間の差異が有意義であるかどうかを決定するのに十分多い試料である、請求項１１に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項１２に記載の方法。
【請求項２０】
治療効果のある有効量の、（ａ）少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、および（ｂ）少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、薬剤の組み合わせであって、前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせの、第１の患者への投与は、いずれか一方の阻害剤のみの投与による細胞増殖数における差異と比較して、約７日目に細胞増殖数の減少をもたらす、薬剤の組み合わせ。
【請求項２１】
治療効果のある有効量の、少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、および少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、癌の治療法であって、前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせの、第１の患者への投与は、いずれか一方の阻害剤のみの投与による細胞増殖数における差異と比較して、約７日目に細胞増殖数をもたらす、癌の治療法。
【請求項２２】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせの、前記第１の患者への投与は、約７日目に、（１）前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与された第２の患者の約７日目の細胞増殖数と、（２）前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与された第３の患者の約７日目の細胞増殖数との間の差異未満である、細胞増殖数をもたらす、請求項２０に記載の組み合わせ、または請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記細胞増殖レベルは、生体内細胞増殖アッセイで測定される、請求項２０に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせを投与された、前記第１の患者の約７日目の前記細胞増殖数は、（１）前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与された前記第２の患者の約７日目の細胞増殖数と、（２）前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与された前記第３の患者の約７日目の細胞増殖数との間の差異より約２０％から約１００％少ない、請求項２０に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせを投与された、前記第１の患者の約７日目の前記細胞増殖数は、（１）前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与された前記第２の患者の約７日目の細胞増殖数と、（２）前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与された前記第３の患者の約７日目の細胞増殖数との間の差異より少なくとも約２０％少ない、請求項２０に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせを投与された、前記第１の患者の約７日目の前記細胞増殖数は、（１）前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与された前記第２の患者の約７日目の細胞増殖数と、（２）前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与された前記第３の患者の約７日目の細胞増殖数との間の差異より約２０％から約２００％少ない、請求項２０に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせを投与された、前記第１の患者の約７日目の前記細胞増殖数は、（１）前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与された前記第２の患者の約７日目の細胞増殖数と、（２）前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与された前記第３の患者の約７日目の細胞増殖数との間の差異より約２０％から約１００％少ない、請求項２０に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項２１に記載の方法。
【請求項２８】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせを投与された、前記第１の患者の約７日目の前記細胞増殖数は、（１）前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与された前記第２の患者の約７日目の細胞増殖数と、（２）前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与された前記第３の患者の約７日目の細胞増殖数との間の差異より約４０％から約１００％少ない、請求項２０に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項２１に記載の方法。
【請求項２９】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせを投与された第１の患者数、前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与された第２の患者数、ならびに前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与された第３の患者数が、それぞれ、前記群の間の差異が有意義であるかどうかを決定するのに十分多い試料である、請求項２０に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項２１に記載の方法。
【請求項３０】
癌細胞の第１の試料と、前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の前記組み合わせとの接触は、いずれか一方の阻害剤のみの投与による細胞増殖数における差異未満である、前記第１の試料の細胞増殖数をもたらす、治療効果のある有効量の（ａ）少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、および（ｂ）少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、薬剤の組み合わせ。
【請求項３１】
治療効果のある有効量の、少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、および少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の投与を含む、癌の治療法であって、癌細胞の第１の試料と、前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせとの接触は、いずれか一方の阻害剤のみの投与による細胞増殖数における差異未満である、前記第１の試料の細胞増殖数をもたらす、癌の治療法。
【請求項３２】
癌細胞の第１の試料と、前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせとの接触は、（１）前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触された癌細胞の第２の試料の細胞増殖数と、（２）前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触された癌細胞の第３の試料の細胞増殖数との間の差異未満である、第１の試料の細胞増殖数をもたらす、請求項３０に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
前記細胞増殖数は、生体内細胞増殖アッセイで測定される、請求項３０に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項３１に記載の方法。
【請求項３４】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせと接触された前記第１の試料の前記細胞増殖数は、（１）ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触された前記第２の試料の細胞増殖数と、（２）Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触された前記第３の試料の細胞増殖数との間の差異より、少なくとも約２０％少ない、請求項３０に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項３１に記載の方法。
【請求項３５】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせと接触された前記第１の試料の前記細胞増殖数は、（１）ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触された前記第２の試料の細胞増殖数と、（２）Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触された前記第３の試料の細胞増殖数との間の差異より、約２０％から約２００％少ない、請求項３０に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項３１に記載の方法。
【請求項３６】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせと接触された前記第１の試料の前記細胞増殖数は、（１）ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触された前記第２の試料の細胞増殖数と、（２）Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触された前記第３の試料の細胞増殖数との間の差異より、約２０％から約１００％少ない、請求項３０に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項３１に記載の方法。
【請求項３７】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせと接触された前記第１の試料の前記細胞増殖数は、（１）ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触された前記第２の試料の細胞増殖数と、（２）Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触された前記第３の試料の細胞増殖数との間の差異より、約４０％から約１００％少ない、請求項３０に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項３１に記載の方法。
【請求項３８】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせと接触された、前記第１の試料中の癌細胞の数、前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触された前記第２の試料中の癌細胞の数、ならびに前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のみと接触された前記第３の試料中の癌細胞の数が、それぞれ、群の間の差異が有意義であるかどうかを決定するのに十分多い試料である、請求項３０に記載の薬剤の組み合わせ、または請求項３１に記載の方法。
【請求項３９】
治療効果のある有効量の、（ａ）少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、および（ｂ）少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、薬剤の組み合わせであって、前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせの投与は、いずれか一方の阻害剤のみによる投与の総合的な副作用と比較して、副作用を軽減する結果となる、薬剤の組み合わせ。
【請求項４０】
治療効果のある有効量の、少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、および少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の投与を含む、癌治療の方法であって、前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせの投与は、いずれか一方の阻害剤のみによる投与の総合的な副作用と比較して、副作用を軽減する結果となる、癌治療の方法。
【請求項４１】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせの投与は、（１）前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与された第２の患者、および（２）前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤のみを投与された第３の患者の、約７日目の副作用の総合的な程度と比較して、第１の患者の約７日目の副作用の程度を軽くする結果となる、請求項３９に記載の組み合わせ、または請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記有害副作用は、胃腸または皮膚合併症を含む、請求項３９に記載の組み合わせ、または請求項４０に記載の方法。
【請求項４３】
前記有害副作用とは、心虚血、出血、下痢、高血圧症、手足の皮膚炎、胃腸穿孔、創傷治癒合併症、奇形発生、および胎児毒性である、請求項３９に記載の組み合わせ、または請求項４０に記載の方法。
【請求項４４】
抗癌剤に耐性の癌を有する、あるいは有することが疑われる患者の治療に、癌細胞を再感作する方法であって、前記患者へ、治療効果のある有効量の、少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、および少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を投与するステップを含む、癌細胞を再感作する方法。
【請求項４５】
前記癌は、ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤の治療に耐性を示す、請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、ＣＩ−１０４０（ＰＤ１８４３５２）、ＧＳＫ１１２０２１２、ＰＤ−０３２５９０１、ＰＤ−９８０５９、ＰＤ−１８４１６１、ＰＤ−０３１８０８８、ＰＤ−１８４３８６、ＰＤ−１７１９８４、ＰＤ−１７０６１１、ＰＤ−１７７１６８、ＰＤ−１８４３５２、ＡＲＲＹ−４３８１６２、ＡＺＤ６２４４／ＡＲＲＹ−８８６、ＡＺＤ８３３０、ＸＬ５１８、ＵＯ１２５、ＵＯ１２６、ＳＬ３２７、およびケルセチン、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグから成る群から選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Ｉの化合物および式ＩＩの化合物から成る群から選択される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４８】
前記癌は、Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の治療に耐性を示す、請求項４４に記載の方法。
【請求項４９】
前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブ（Ｂａｙｅｒ）、ＸＬ７１（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、Ｒａｆ２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＧＷ５０７４、およびＺＭ３３６３７２、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグから成る群から選択される、請求項４８に記載の方法。
【請求項５０】
前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ＩＳＩＳ５１３２（Ｉｓｉｓ）である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５１】
前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブ（Ｂａｙｅｒ）である、請求項４８に記載の方法。
【請求項５２】
前記耐性は、獲得耐性である、請求項４４に記載の方法。
【請求項５３】
前記耐性は、新規耐性である、請求項４４に記載の方法。
【請求項５４】
前記癌は、抗癌剤に耐性を示す、請求項４４に記載の方法。
【請求項５５】
前記抗癌剤は、ＳＴＩ−５７１、イマチニブ、カペシタビン（フルオロウラシル、ＯＳＩ−７７４）、アドリアマイシン（ＡＤＭ）、ゲムシタビン、ＲＴＡ４０２、カルシトリオール、ドセタキセル、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブ、オキサリプラチン、ダルテパリン、テムシロリムス、テモゾロマイド、ペリフォシン、またはゲフィチニブから成る群から選択される、請求項５４に記載の方法。
【請求項５６】
治療効果のある有効量の、（ａ）少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、および（ｂ）少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む薬剤の組み合わせであって、患者に投与された、前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤の前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤に対する比率は、約１００：１から約２．５：１である、薬剤の組み合わせ。
【請求項５７】
治療効果のある有効量の、少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の投与を含む、癌治療の方法であって、患者に投与された、前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤の前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤に対するモル比は、約１００：１から約２．５：１である、癌治療の方法。
【請求項５８】
前記モル比は、約５０：１から約５：１である、請求項５６に記載の組み合わせ、または５７に記載の方法。
【請求項５９】
前記モル比は、約４５：１から約１０：１である、請求項５６に記載の組み合わせ、または５７に記載の方法。
【請求項６０】
前記モル比は、約４０：１から約２０：１である、請求項５６に記載の組み合わせ、または５７に記載の方法。
【請求項６１】
前記モル比は、約３０：１である、請求項５６に記載の組み合わせ、または５７に記載の方法。
【請求項６２】
治療効果のある有効量の、（ａ）少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、および（ｂ）少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の投与を含む、癌治療の方法であって、前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤の前記治療効果のある有効量は、単独で投与された時よりも、前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤と組み合わせて投与された時の方が少ない、癌治療の方法。
【請求項６３】
治療効果のある有効量の、少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、および少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の投与を含む、癌治療の方法であって、前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の前記治療効果のある有効量は、単独で投与された時よりも、前記ＭＥＴタンパク質キナーゼ阻害剤と組み合わせて投与された時の方が少ない、癌治療の方法。
【請求項６４】
治療効果のある有効量の、（ａ）少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、および（ｂ）少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、癌治療のための薬剤の組み合わせであって、前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせの、第１の患者への投与は、（ｉ）前記ＭＥＫタンパク質キナーゼのみが第２の患者に投与された時の、前記第２の患者の前記ＭＥＫタンパク質キナーゼの血清濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）と比較して、前記第１の患者の前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤の前記ＡＵＣの増大、または（ｉｉ）前記Ｒａｆタンパク質キナーゼのみが第２の患者に投与された時の、前記第２の患者の前記Ｒａｆタンパク質キナーゼの前記ＡＵＣと比較して、前記第１の患者の前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の前記ＡＵＣの増大、をもたらす、癌治療のための薬剤の組み合わせ。
【請求項６５】
治療効果のある有効量の、（ａ）少なくとも１つのＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤、および（ｂ）少なくとも１つのＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の投与を含む、癌治療の方法であって、前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の組み合わせの、第１の患者への投与は、（ｉ）前記ＭＥＫタンパク質キナーゼのみが第２の患者に投与された時、前記第２の患者の前記ＭＥＫタンパク質キナーゼの血清濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）と比較して、前記第１の患者の前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤の前記ＡＵＣの増大、または（ｉｉ）前記Ｒａｆタンパク質キナーゼのみが第２の患者に投与された時、前記第２の患者の前記Ｒａｆタンパク質キナーゼの前記ＡＵＣと比較して、前記第１の患者の前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の前記ＡＵＣの増大、をもたらす、癌治療の方法。
【請求項６６】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、ＣＩ−１０４０（ＰＤ１８４３５２）、ＧＳＫ１１２０２１２、ＰＤ−０３２５９０１、ＰＤ−９８０５９、ＰＤ−１８４１６１、ＰＤ−０３１８０８８、ＰＤ−１８４３８６、ＰＤ−１７１９８４、ＰＤ−１７０６１１、ＰＤ−１７７１６８、ＰＤ−１８４３５２、ＡＲＲＹ−４３８１６２、ＡＺＤ６２４４／ＡＲＲＹ−８８６、ＡＺＤ８３３０、ＸＬ５１８、ＵＯ１２５、ＵＯ１２６、ＳＬ３２７、ケルセチン、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグである、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項６７】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Ａの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、もしくはプロドラッグであり、
【化１】
式Ａ
式中、
Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ａｒ１、Ａｒ２、またはＡｒ３であり、
Ｒａ０、Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、シアノメチル、ニトロ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ＣＯ２Ｒ５、ＯＲ５、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ５、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、および複素環式から選択され、
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、低アルキル、置換低アルキル、アリール、または置換アリール、およびＮＲ７Ｒ６から選択され、
式中、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素または低アルキルから選択され、
前記アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、複素環式およびアルキニル基は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、シアノメチル、ニトロ、フェニル、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
前記Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシ基は、ＯＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＨ３で任意に置換され、
Ｒａ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニルまたはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、
式中、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニルまたはアルキニル基のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルジフルオロメトキシ、およびフェニルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基の１つまたは２つの環炭素原子は、独立して、Ｏ、Ｎ、またはＳで任意に置換され、または
Ｒａ１は、飽和、不飽和、または芳香族であってよい、５つまたは６つの原子の複素環基であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１〜５のヘテロ原子を含み、該複素環基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルジフルオロメトキシおよびフェニルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒａ２は、Ｈ、ハロゲン、Ｆ、またはオキソであり、または
Ｒａ１およびＲａ２は、共に、−Ｑ（Ｒ２）−Ｕ（Ｒ１）＝Ｄ−であり、
Ｒａ３は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、シアノ、シアノメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、式中、アルキル、シクロアルキル、アルケニルシクロアルケニル、またはアルキニル基のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルおよびフェニルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
は、単結合または２重結合であり、
ＸおよびＹは独立して、Ｆ、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、またはＳＭｅ、またはＨｅｔから選択され、該Ｈｅｔは、飽和、オレフィン、または芳香族である、５員から１０員の単環式または二環式複素環基であり、Ｎ、０、およびＳから独立して選択される１〜５環のヘテロ原子を含み、
すべての前記フェニルまたはＨｅｔ基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アセチル、メチル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｓ）−、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ−Ｃ（＝Ｓ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−０−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ジ−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−またはトリフルオロメチルで任意に置換され、
ＸおよびＹのすべての前記メチル、エチル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびシクロプロピル基は、ＯＨで任意に置換され、
Ｙのすべての前記フェニル、ピリジル、ピラゾリル基は、ハロゲン、アセチル、メチル、およびトリフルオロメチルで任意に置換され、
ＸおよびＹのすべての前記メチル基は、１つ、２つ、または３つのＦ原子で任意に置換され、
Ａ、Ｄ、Ｊ、Ｌ、Ｑ、Ｕは独立して、Ｃ、ＣＨ、−ＮＨ、Ｎ、Ｏ、および−Ｎ（ＣＨ３）−から選択され、
Ｇ１は、１つのアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ基で任意に置換されされたＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記ジアルキルアミノ基は、同一または非同一であってよい２つのＣ１−Ｃ４アルキル基を含み、または
Ｇ１は、Ｃ３−Ｃ８ジアミノアルキル基であり、
Ｇ２は、飽和、不飽和、または芳香族である、５員または６員環であり、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３環のヘテロ原子を含み、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、ＣＮ、ＣＦ３、およびＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４環のヘテロ原子を含む、５員の芳香族複素環基から独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１ａは、メチル、シクロプロポキシ、またはＣ１−Ｃ４アルコキシであり、
前記メチルは、ＯＨ、１〜３のフッ素原子、または１〜３の塩素原子で任意に置換され、
前記Ｃ１−Ｃ４アルコキシのＣ１−Ｃ４アルキル部分は、１つのヒドロキシまたはメトキシ基で任意に置換され、
前記Ｃ１−Ｃ４アルコキシ内のすべてのＣ２−Ｃ４アルキル基は、第２のＯＨ基でさらに任意に置換され、
Ｒ１ｂは、ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、前記ＣＨ３、アルキル、およびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシおよびＣＮから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１ｃは、（ＣＨ２）ｎＯｍＲ’であり、式中、
ｍは、０または１であり、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ’）（Ａ”）（Ｂ）−であり、式中、
Ｂ、Ａ’、およびＡ”は独立して、Ｈ、置換または非置換のＣ１−６アルキル、置換または非置換のＣ２−６アルケニルであり、または
Ａ’およびＡ”は、それらが結合される炭素原子と共に、置換または非置換の３員から６員の飽和環を形成し、
Ｒ１ｅは、ベンジルまたは２−フェニルエチルであり、フェニル基は、任意に置換された
【化２】
であり、式中、
ｑは、１または２であり、
Ｒ８およびＲ９は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびメチルスルホニルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｒｔ−ブチル、およびメチルスルホニル、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−５オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルホリニルカルボニルアミノ、Ｎ−モルホリニルスルホニルまたはＮ−ピロリジニルカルボニルアミノであり、
Ｒ１１およびＲ１２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ａｒ１は、
【化３】
であり、式中、
ＷおよびＶは独立して、Ｎ、ＣＲ８またはＣＲ９であり、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびメチルスルホニル、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール、１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルホリニルカルボニルアミノ、Ｎ−モルホリニルスルホニル、およびＮ−ピロリジニルカルボニルアミノであり、
Ｒ１１およびＲ１２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ａｒ２は、
【化４】
であり、式中、
破線は、Ｖと、ＷとＶとの間の炭素との間、あるいはＷと、ＷとＶとの間の炭素との間のいずれかに、形式上位置する場合がある２重結合を示し、
Ｗは、−Ｓ−、−Ｏ−または−Ｎ＝であり、式中、
Ｗが−Ｏ−または−Ｓ−である場合、Ｖは、−ＣＨ＝、−ＣＣｌ＝または−Ｎ＝であり、
Ｗが−Ｎ＝である場合、Ｖは、ＣＨ、ＣＣｌ、Ｎ、または−ＮＣＨ３−であり、
Ｒ１３およびＲ１４は独立して、Ｈ、メトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、またはハロゲンであり、
Ａｒ３は、
【化５】
であり、式中、
Ｗは、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、または−Ｏ−であり、
Ｒ１３およびＲ１４は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルである、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項６８】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式（Ｉ）の化合物、
【化６】
、
式（ＩＩ）の化合物、
【化７】
、
および式（ＩＩＩ）の化合物、
【化８】
、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグから成る群から選択される、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項６９】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、もしくはプロドラッグであり、
【化９】
式Ｉ
式中、
Ｚは、ＨまたはＦであり、
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、またはＣＦ３であり、
Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、シクロプロピル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＳＭｅ、フェニル、またはＨｅｔであり、該Ｈｅｔは、飽和、オレフィン、または芳香族である、５員から１０員の単環式または二環式複素環基であり、Ｎ、０、およびＳから独立して選択される１〜５環のヘテロ原子を含み、式中、
すべての前記フェニルまたはＨｅｔ基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アセチル、メチル、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｓ）−、Ｃ１−Ｃ３アルコキシ−Ｃ（＝Ｓ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−０−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−、ジ−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）−、Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ−、またはトリフルオロメチルで任意に置換され、
すべての前記メチル、エチル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびシクロプロピル基は、ＯＨで任意に置換され、
すべての前記メチル基は、１つ、２つ、または３つのＦ原子で任意に置換され、
Ｒ０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３ＮＨ−、（ＣＨ３）２Ｎ−、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、フェニル、一置換フェニル、Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、
Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、またはＣ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、式中、
前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、およびフェニル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＣＮ、シアノメチル、ニトロ、フェニル、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
前記Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシ基はまた、ＯＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＨ３で任意に置換され、
Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ａｒ１、Ａｒ２、またはＡｒ３であり、式中、
Ｇ１は、１つのアミノ、Ｃ１−Ｃ３アルキルアミノ、またはジアルキルアミノ基で任意に置換されされたＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記ジアルキルアミノ基は、同一または非同一であってよい２つのＣ１−Ｃ４アルキル基を含み、または
Ｇ１は、Ｃ３−Ｃ８ジアミノアルキル基であり、
Ｇ２は、飽和、不飽和、または芳香族である、５員または６員環であり、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜３環のヘテロ原子を含み、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ、ＣＨ３Ｃ（＝）Ｏ、ＣＮ、ＣＦ３、およびＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４環のヘテロ原子を含む、５員の芳香族複素環基から独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１ａは、メチルであり、１〜３のフッ素原子もしくは１〜３の塩素原子で、またはＯＨ、シクロプロポキシ、またはＣ１−Ｃ３アルコキシで任意に置換され、式中、前記シクロプロポキシ基または前記Ｃ１−Ｃ３アルコキシ基のＣ１−Ｃ３アルキル部分は、１つのヒドロキシまたはメトキシ基で任意に置換され、前記Ｃ１−Ｃ４アルコキシ内のすべてのＣ３−アルキル基は、第２のＯＨ基でさらに任意に置換され、
Ｒ１ｂは、ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、前記アルキルおよびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ３、およびＣＮから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１ｃは、（ＣＨ２）ｎＯｍＲ’であり、式中、
ｍは、０または１であり、ここで
ｍが０である場合、ｎは、１または２であり、
ｍが１である場合、ｎは、２または３であり、
Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ）（Ａ’）（Ｂ）−であり、式中、
Ｂは、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、１つまたは２つのＯＨ基で任意に置換され、
ＡおよびＡ’は独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、１つまたは２つのＯＨ基で任意に置換され、または
ＡおよびＡ’は、それらが結合される炭素原子と共に、３員から６員の飽和環を形成し、
Ｒ１ｅは、
【化１０】
Ｒ１ｅ
であり、式中、
ｑは、１または２であり、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、またはメチルスルホニルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルスルホニル、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルフォリルカルボニルアミノ、Ｎ−モルフォリルスルホニルおよびＮ−ピロリジニルカルボニルアミノであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ｒ６は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ａｒ１は、
【化１１】
Ａｒ１
であり、式中、
ＵおよびＶは独立して、Ｎ、ＣＲ２またはＣＲ３であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルフォリルカルボニルアミノ、Ｎ−モルフォリルスルホニル、Ｎ−ピロリジニルカルボニルアミノ、およびメチルスルホニルであり、
Ｒ５およびＲ６は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ａｒ２は、
【化１２】
Ａｒ２
であり、式中、
破線は、第２の環の２重結合の、代替の形式的な位置を示し、
Ｕは、−Ｓ−、−Ｏ−、または−Ｎ＝であり、ここで、
Ｕが−Ｏ−または−Ｓ−である場合、Ｖは、−ＣＨ＝、−ＣＣｌ＝、または−Ｎ＝であり、
Ｕが−Ｎ＝である場合、Ｖは、−ＣＨ＝、−ＣＣｌ＝、または−Ｎ＝であり、
Ｒ７は、Ｈまたはメチルであり、
Ｒ８は、Ｈ、アセトアミド、メチル、Ｆ、またはＣｌであり、
Ａｒ３は、
【化１３】
Ａｒ３
であり、式中、
Ｕは、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、または−Ｏ−であり、
Ｒ７およびＲ８は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルである、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項７０】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は式Ｉの化合物であり、約０．１ｍｇから約２００ｍｇの量で存在する、請求項６６に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項７１】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は式Ｉの化合物であり、約０．５ｍｇから約１００ｍｇの量で存在する、請求項６６に記載の組み合わせ。
【請求項７２】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は式Ｉの化合物であり、約０．７５ｍｇから約７５ｍｇの量で存在する、請求項６６に記載の組み合わせ。
【請求項７３】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は式Ｉの化合物であり、約１ｍｇから約５０ｍｇの量で存在する、請求項６６に記載の組み合わせ。
【請求項７４】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は式Ｉの化合物であり、約２ｍｇから約２５ｍｇの量で存在する、請求項６６に記載の組み合わせ。
【請求項７５】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は式Ｉの化合物であり、約３ｍｇから約２０ｍｇの量で存在する、請求項６６に記載の組み合わせ。
【請求項７６】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は式Ｉの化合物であり、約４ｍｇから約１５ｍｇの量で存在する、請求項６６に記載の組み合わせ。
【請求項７７】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は式Ｉの化合物であり、約５ｍｇから約１０ｍｇの量で存在する、請求項６６に記載の組み合わせ。
【請求項７８】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は式Ｉの化合物であり、約０．１ｍｇ、約０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４．０ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．５ｍｇ、約８ｍｇ、約８．５ｍｇ、約９ｍｇ、約９．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１０．５ｍｇ、約１１ｍｇ、約１１．５ｍｇ、約１２ｍｇ、約１２．５ｍｇ、および／または約１３ｍｇの量で存在する、請求項６６に記載の組み合わせ。
【請求項７９】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、もしくはプロドラッグであり、
【化１４】
式ＩＩ
式中、
Ｂは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルケニルであり、
前記Ｃ１−Ｃ６アルキルは、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシ、アミン、および置換アミンから独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換され、
ＡおよびＡ’はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ２−Ｃ６アルケニルであり、
Ｃ１−Ｃ６アルキルはそれぞれ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシ、アミン、および置換アミンから独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換され、
ＡおよびＡ’は、それらが結合される炭素原子と共に、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル基を形成し、
ここで、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル基はそれぞれ、メチル、ヒドロキシ、およびハロゲンから独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換され、
ＸおよびＹはそれぞれ独立して、ハロゲン、メチル、ＳＣＨ３、またはトリフルオロメチルであり、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、
ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、またはアルキニル基のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルジフルオロメトキシ、およびフェニルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル基の１つまたは２つの環炭素原子は、独立して、Ｏ、Ｎ、またはＳで任意に置き換えられ、または
Ｒ１は、飽和、不飽和、または芳香族であってよい、５つまたは６つの原子の複素環基であり、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１〜５のヘテロ原子を含み、該複素環基は、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチルジフルオロメトキシ、およびフェニルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アジド、シアノ、シアノメチル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ５−Ｃ６シクロアルケニル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、アルケニルシクロアルケニル、またはアルキニル基のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、シアノ、シアノメチル、ニトロ、アジド、トリフルオロメチル、およびフェニルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換される、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項８０】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は式ＩＩの化合物であり、約０．１ｍｇから約２００ｍｇの量で存在する、請求項７９に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項８１】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は式ＩＩの化合物であり、約０．５ｍｇから約１００ｍｇの量で存在する、請求項７９に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項８２】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は式ＩＩの化合物であり、約０．７５ｍｇから約７５ｍｇの量で存在する、請求項７９に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項８３】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は式ＩＩの化合物であり、約１ｍｇから約５０ｍｇの量で存在する、請求項７９に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項８４】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は式ＩＩの化合物であり、約２ｍｇから約２５ｍｇの量で存在する、請求項７９に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項８５】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は式ＩＩの化合物であり、約３ｍｇから約２０ｍｇの量で存在する、請求項７９に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項８６】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は式ＩＩの化合物であり、約４ｍｇから約１５ｍｇの量で存在する、請求項７９に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項８７】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は式ＩＩの化合物であり、約５ｍｇから約１０ｍｇの量で存在する、請求項７９に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項８８】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は式ＩＩの化合物であり、約０．２ｍｇから約２０ｍｇの量で存在する、請求項７９に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項８９】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、式ＩＩの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、アミド、互変異性体、もしくはプロドラッグであり、
【化１５】
式ＩＩＩ
式中、
Ｇは、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ１ｅ、Ａｒ１、Ａｒ２、またはＡｒ３であり、
Ｒｏ、Ｒ１およびＲ２は独立して、Ｈ、ハロゲン、シアノ、シアノメチル、ニトロ、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アジド、ＣＯ２Ｒ５、ＯＲ５、−Ｏ−（ＣＯ）−Ｒ５、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＲ５、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５、−ＮＨＳＯ２Ｒ５、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）２、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、および複素環式から選択され、ここで、
前記アルキル、シロアルキル、アルケニル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、複素環式、およびアルキニル基は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、シアノメチル、ニトロ、フェニル、ジフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
前記Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシ基は、ＯＣＨ３またはＯＣＨ２ＣＨ３で任意に置換され、
Ｒ５はそれぞれ、Ｈ、低アルキル、置換低アルキル、アリール、または置換アリール、およびＮＲ７Ｒ６から選択され、
式中、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、水素または低アルキルから選択され、
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ｙは、Ｉ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ３アルケニル、Ｃ２−Ｃ３アルキニル、シクロプロピル、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、ＯＭｅ、ＯＥｔ、またはＳＭｅであり、ここで、
ＸおよびＹのすべての前記メチル、エチル、Ｃ１−Ｃ３アルキル、およびシクロプロピル基は、ＯＨで任意に置換され、
Ｙのすべての前記フェニル、ピリジル、ピラゾリル基は、ハロゲン、アセチル、メチル、およびトリフルオロメチルで任意に置換され、
ＸおよびＹのすべての前記メチル基は、１つ、２つ、または３つのＦ原子で任意に置換され、
Ｚは、Ｈ、メチル、Ｃｌ、またはＦであり、
Ａ、Ｄ、Ｊ、Ｌ、Ｑ、Ｕは独立して、−ＣＨ、−ＮＨ、Ｎ、Ｏ、および−Ｎ（ＣＨ３）−から選択され、
また式中、
Ｒ１ａは、メチル、シクロプロポキシ、またはＣ１−Ｃ４アルコキシであり、ここで、
前記メチルは、ＯＨ、１〜３のフッ素原子、または１〜３の塩素原子で任意に置換され、
前記Ｃ１−Ｃ４アルコキシのＣ１−Ｃ４アルキル部分は、１つのヒドロキシまたはメトキシ基で任意に置換され、
前記Ｃ１−Ｃ４アルコキシ内のすべてのＣ２−Ｃ４アルキル基は、第２のＯＨ基でさらに任意に置換され、
Ｒ１ｂは、ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ１−３アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、前記ＣＨ３、アルキル、およびシクロアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、およびＣＮから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１ｃは、（ＣＨ２）ｎＯｍＲ’であり、式中、
ｍは、０または１であり、ここで、
ｍが１である場合、ｎは、２または３であり、
ｍが０である場合、ｎは、１または２であり、
Ｒ’は、Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、およびＣ３−Ｃ６シクロアルキルから独立して選択される１〜３の置換基で任意に置換され、
Ｒ１ｄは、Ｃ（Ａ’）（Ａ”）（Ｂ）−であり、式中、
Ｂ、Ａ’、およびＡ”は独立して、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、１つまたは２つのＯＨ基またはハロゲン原子で任意に置換され、または
Ａ’およびＡ”は、それらが結合される炭素原子と共に、３員から６員の飽和環を形成し、前記環は、Ｏ、Ｎ、およびＳから独立して選択される１つまたは２つのヘテロ原子を任意に含み、メチル、エチル、およびハロから独立して選択される１つまたは２つの基で任意に置換され、
Ｒ１ｅは、ベンジルまたは２−フェニルエチルであり、ここで、フェニル基は、任意に置換された
【化１６】
であり、式中、
ｑは、１または２であり、
Ｒ８およびＲ９は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびメチルスルホニルであり、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびメチルスルホニル、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−５オキサジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルホリニルカルボニルアミノ、Ｎ−モルホリニルスルホニル、またはＮ−ピロリジニルカルボニルアミノであり、
Ｒ１１およびＲ１２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ａｒ１は、
【化１７】
であり、式中、
ＷおよびＶは独立して、Ｎ、ＣＲ１またはＣＲ２であり、
Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨＦ２、ＯＣＦ３、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびメチルスルホニルであり、Ｒ１０はまた、ニトロ、アセトアミド、アミジニル、シアノ、カルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール１Ｈ−テトラゾリル、Ｎ−モルホリニルカルボニルアミノ、Ｎ−モルホリニルスルホニル、およびＮ−ピロリジニルカルボニルアミノであってもよく、
Ｒ１１おｙびＲ１２は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり、
Ａｒ２は、
【化１８】
であり、式中、
破線は、Ｖと、ＷとＶとの間の炭素との間、あるいはＷと、ＷとＶとの間の炭素との間のいずれかに、形式上位置する場合がある２重結合を示し、
Ｗは、−Ｓ−、−Ｏ−または−Ｎ＝であり、ここで、
Ｗが−Ｏ−または−Ｓ−である場合、Ｖは、−ＣＨ＝、−ＣＣｌ＝、または−Ｎ＝であり、
Ｗが−Ｎ＝である場合、Ｖは、ＣＨ＝または−ＮＣＨ３−であり、
Ｒ１３およびＲ１４は独立して、Ｈ、メトキシカルボニル、メチルカルバモイル、アセトアミド、アセチル、メチル、エチル、トリフルオロメチル、またはハロゲンであり、
Ａｒ３は、
【化１９】
であり、式中、
Ｗは、−ＮＨ−、−ＮＣＨ３−、または−Ｏ−であり、
Ｒ１３およびＲ１４は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルである、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項９０】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、
【化２０】
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグから選択される化合物である、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項９１】
前記化合物上の２−ＯＨ炭素はＲ構造である、請求項９０に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項９２】
前記化合物上の２−ＯＨ炭素はＳ構造である、請求項９０に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項９３】
前記化合物は、前記化合物のＳ異性体の１０％未満を含む、請求項９０に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項９４】
前記化合物は、前記化合物のＲ異性体の１０％未満を含む、請求項９０に記載の組成物、または方法。
【請求項９５】
少なくとも１つの薬学的に許容可能な担体をさらに含む、請求項９０に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項９６】
前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、Ａ−Ｒａｆ阻害剤、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤、またはＣ−Ｒａｆ阻害剤（Ｒａｆ−１阻害剤）を含む、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項９７】
前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、Ｂ−Ｒａｆ阻害剤を含む、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項９８】
前記Ｂ−Ｒａｆ阻害剤は、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）（ソラフェニブ、ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ）、ＸＬ７１（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、Ｒａｆ２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグである、前記請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項９９】
前記Ｂ−Ｒａｆ阻害剤は、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）（ソラフェニブ、ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ）、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグである、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１００】
前記Ｒａｆタンパク質キナーゼは、Ｃ−Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤を含む、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１０１】
前記Ｃ−Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）（ソラフェニブ、ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ）、ＸＬ７１（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、Ｒａｆ２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＩＳＩＳ５１３２（Ｉｓｉｓ）、ＧＷ５０７４、ＺＭ３３６３７２、またはケルセチン（赤ワイン抽出物）、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグである、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１０２】
前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチドである、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１０３】
前記アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＩＳＩＳ５１３２（Ｉｓｉｓ）である、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１０４】
前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、Ｎｅｘａｖａｒ（登録商標）（ソラフェニブ、ＢＡＹ４３−９００６、Ｂａｙｅｒ）、ＸＬ７１（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）、ＳＢ３８６０２３、Ｒａｆ２６５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＩＳＩＳ５１３２（Ｉｓｉｓ）、トラピジル、ＧＷ５０７４、ＺＭ３３６３７２、またはケルセチン（赤ワイン抽出物）、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグである、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１０５】
前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブ（Ｂａｙｅｒ）である、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１０６】
前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約１０ｍｇから約１，０００ｍｇの量で存在する、請求項１０５に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１０７】
前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約２０ｍｇから約９００ｍｇの量で存在する、請求項１０５に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１０８】
前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約２０ｍｇから約９００ｍｇの量で存在する、請求項１０５に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１０９】
前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約３０ｍｇから約８５０ｍｇの量で存在する、請求項１０５に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１１０】
前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約４０ｍｇから約８００ｍｇの量で存在する、請求項１０５に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１１１】
前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約５０ｍｇから約７５０ｍｇの量で存在する、請求項１０５に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１１２】
前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約７５ｍｇから約７００ｍｇの量で存在する、請求項１０５に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１１３】
前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約１００ｍｇから約６５０ｍｇの量で存在する、請求項１０５に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１１４】
記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約１５０ｍｇから約６００ｍｇの量で存在する、請求項１０５に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１１５】
前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約２００ｍｇから約５００ｍｇの量で存在する、請求項１０５に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１１６】
前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約３００ｍｇから約４００ｍｇの量で存在する、請求項１０５に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１１７】
前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、または約６００ｍｇの量で存在する、請求項１０５に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１１８】
（ａ）前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、
【化２１】
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグから成る群から選択される化合物であり、約０．１ｍｇから約２００ｍｇの量で存在し、
（ｂ）前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり約１０ｍｇから約１，０００ｍｇの量で存在する、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１１９】
（ａ）前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、
【化２２】
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグから成る群から選択される化合物であり、約０．５ｍｇから約１００ｍｇの量で存在し、
（ｂ）前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約５０ｍｇから約７００ｍｇの量で存在する、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１２０】
（ａ）前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、
【化２３】
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグから成る群から選択される化合物であり、約２ｍｇから約２０ｍｇの量で存在し、
（ｂ）前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約１００ｍｇから約６００ｍｇの量で存在する、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１２１】
（ａ）前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、
【化２４】
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグから成る群から選択される化合物であり、約２ｍｇから約３ｍｇの量で存在し、
（ｂ）前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約１００ｍｇの量で存在する、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１２２】
（ａ）前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、
【化２５】
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグから成る群から選択される化合物であり、約４ｍｇから約６ｍｇの量で存在し、
（ｂ）前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約２００ｍｇの量で存在する、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１２３】
（ａ）前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、
【化２６】
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグから成る群から選択される化合物であり、約７ｍｇから約１０ｍｇの量で存在し、
（ｂ）前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約３００ｍｇの量で存在する、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１２４】
（ａ）前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、
【化２７】
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグから成る群から選択される化合物であり、約１０ｍｇから約１２ｍｇの量で存在し、
（ｂ）前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約４００ｍｇの量で存在する、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１２５】
（ａ）前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、
【化２８】
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグから成る群から選択される化合物であり、約１３ｍｇから約１６ｍｇの量で存在し、
（ｂ）前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約５００ｍｇの量で存在する、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１２６】
（ａ）前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、
【化２９】
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、多形体、エステル、互変異性体、もしくはプロドラッグから成る群から選択される化合物であり、約１６ｍｇから約２０ｍｇの量で存在し、
（ｂ）前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、ソラフェニブであり、約６００ｍｇの量で存在する、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１２７】
前記癌は、膵臓癌、メラノーマ癌、結腸癌、肺癌、肝臓癌、乳癌、前立腺癌、または胃癌である、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１２８】
前記癌は、膵臓癌または胃癌である、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１２９】
前記癌は、膵臓癌である、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１３０】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、固定の組み合わせを含む、前記いずれかの請求項に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１３１】
前記組み合わせは非固定の組み合わせである、請求項１から１２９のいずれかに記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１３２】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、同時に、または別の剤形で併用して投与される、請求項１３１に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１３３】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤およびＲａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、別の剤形で連続して投与される、請求項１３１に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１３４】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の前に投与される、請求項１３３に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１３５】
前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤の前に投与される、請求項１３３に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１３６】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、互いに約１秒から約７２時間以内に患者に投与される、請求項１３３に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１３７】
記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、互いに約１秒以内に患者に投与される、請求項１３３に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１３８】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、互いに約１５秒以内に患者に投与される、請求項１３３に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１３９】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、互いに約３０秒以内に患者に投与される、請求項１３３に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１４０】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、互いに約１分以内に患者に投与される、請求項１３３に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１４１】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、互いに約１時間以内に患者に投与される、請求項１３３に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１４２】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、互いに約４時間以内に患者に投与される、請求項１３３に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１４３】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、互いに約８時間以内に患者に投与される、請求項１３３に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１４４】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、互いに約１２時間以内に患者に投与される、請求項１３３に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１４５】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、互いに約２４時間以内に患者に投与される、請求項１３３に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１４６】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤および前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、互いに約４８時間以内に患者に投与される、請求項１３３に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１４７】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤に先立って前記患者に投与される、請求項１３３に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１４８】
前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤は、前記Ｒａｆタンパク質キナーゼ阻害剤に先立って前記患者に投与される、請求項１３３に記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１４９】
前記組み合わせは、付加療法を受けている患者に投与される、前記請求項のいずれかに記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１５０】
前記付加療法は、放射線療法もしくは化学療法、またはその両方である、前記請求項のいずれかに記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１５１】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、他のいずれの酵素の結合親和性よりも、約５０から約５００倍高い結合親和性でＭＥＫに結合する、前記請求項のいずれかに記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１５２】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、他のいずれの酵素の結合親和性よりも、約６０から約２５０倍高い結合親和性でＭＥＫに結合する、前記請求項のいずれかに記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１５３】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、他のいずれの酵素の結合親和性よりも、約８０から約１２５倍高い結合親和性でＭＥＫに結合する、前記請求項のいずれかに記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１５４】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、他のいずれの酵素の結合親和性よりも、約１００倍高い結合親和性でＭＥＫに結合する、前記請求項のいずれかに記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１５５】
前記ＭＥＫタンパク質キナーゼ阻害剤は、他のいずれの酵素の結合親和性よりも、約１００倍高い結合親和性でＭＥＫに結合する、前記請求項のいずれかに記載の組み合わせ、または方法。
【請求項１５６】
前記他のいずれの酵素は、タンパク質キナーゼである、前記請求項のいずれかに記載の組み合わせ、または方法。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図１Ｄ】
【図１Ｅ】
【図１Ｆ】
【図１Ｇ】
【図２】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【図４Ｄ】
【図４Ｅ】
【図４Ｆ】
【図５】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図６Ｃ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図８Ｃ】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図１０】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１２】
【図１Ｂ】
【図１Ｃ】
【図１Ｄ】
【図１Ｅ】
【図１Ｆ】
【図１Ｇ】
【図２】
【図３】
【図４Ａ】
【図４Ｂ】
【図４Ｃ】
【図４Ｄ】
【図４Ｅ】
【図４Ｆ】
【図５】
【図６Ａ】
【図６Ｂ】
【図６Ｃ】
【図７Ａ】
【図７Ｂ】
【図８Ａ】
【図８Ｂ】
【図８Ｃ】
【図９Ａ】
【図９Ｂ】
【図１０】
【図１１Ａ】
【図１１Ｂ】
【図１２】
【公表番号】特表２０１０−５３５２３３（Ｐ２０１０−５３５２３３Ａ）
【公表日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５２０１２２（Ｐ２０１０−５２０１２２）
【出願日】平成２０年７月２８日（２００８．７．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７１３９７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１８２３８
【国際公開日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【出願人】（５０９０９７３８９）アルディア バイオサイエンス，インク． (5)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１１月１８日（２０１０．１１．１８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年７月２８日（２００８．７．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０７１３９７
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０１８２３８
【国際公開日】平成２１年２月５日（２００９．２．５）
【出願人】（５０９０９７３８９）アルディア バイオサイエンス，インク． (5)
【Ｆターム（参考）】
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