Ｎ−ヒドロキシアミド誘導体及びその使用
本発明は、式（Ｉ）のＮ−ヒドロキシアミド誘導体、及び特に自己免疫疾患、炎症性疾患、循環器疾患、神経変性病、癌、呼吸器疾患及び線維症、例えば多発性硬化、関節炎、気腫、慢性閉塞性肺疾患、肝臓及び肺繊維症の処置及び／又は予防ためのそれらの使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）のＮ−ヒドロキシアミド誘導体、それらの医薬組成物、それらを製造する方法、並びに自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患、循環器疾患、神経変性病、癌、呼吸器疾患及び線維症の処置及び／又は予防ためのそれらの使用に関する。具体的には、本発明は、マトリクス・メタロプロテイナーゼ、特にゼラチナーゼ及びメタロエラスターゼ（ｍｅｔａｌｌｏｅｌａｓｔａｓｅ）の活性又は機能を調節、特に阻害するためのＮ−ヒドロキシアミド誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
メタロプロテイナーゼは、活性部位における金属イオン（亜鉛）への依存に由来するプロテイナーゼ（酵素）のスーパーファミリーである。
【０００３】
マトリクス・メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰｓ）は、組織又はマトリクスの様々な成分、例えばコラーゲン、ゼラチン、プロテオグリカン、フィブロネクチン及びエラスチンを加水分解する１つの主な生物学的機能を有するメタロプロテイナーゼのサブファミリーを形成する。
【０００４】
マトリクス・メタロプロテイナーゼは、それらの機能及び基質により更に分けられ（Ｖｉｓｓｅ ａｌ．，２００３，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，９２，８２７−８３９）、コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１３及びＭＭＰ−１８）、ゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９）、ストロメライシン（ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−１０及びＭＭＰ−１１）、膜型ＭＭＰ（ＭＴ−ＭＭＰ−１からＭＴ−ＭＭＰ−６及びＭＭＰ−１４、ＭＭＰ−１５、ＭＭＰ−１６、ＭＭＰ−１７、ＭＭＰ−２４及びＭＭＰ−２５）、マトリリシン（ＭＭＰ−７及びＭＭＰ−２６）及び他の未分類ＭＭＰ、例えばメタロエラスターゼ（ＭＭＰ−１２）、エナメリシン（ｅｎａｍｅｌｙｓｉｎ）（ＭＭＰ−２０）、エプリシン（ｅｐｉｌｙｓｉｎ）（ＭＭＰ−２８）、ＭＭＰ−１９、ＭＭＰ−２２及びＭＭＰ−２３を含んでなる。
【０００５】
結合組織の分解における役割の他に、ＭＭＰは、ＴＮＦ−アルファの生合成、翻訳後タンパク質分解プロセシング、又は生物学的に重要な膜タンパク質のシェディング（ｓｈｅｄｄｉｎｇ）に関与する（Ｈｏｏｐｅｒ ｅｔ ａｌ，１９９７，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．，３２１，２６５−２７９）。ＭＭＰは、例えば悪性病変の局所的成長及び拡大に寄与するので、抗腫瘍剤の開発の標的であった（Ｆｉｎｇｌｅｔｏｎ ｅｔ ａｌ，２００３，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，７（３）：３８５−３９７）。疾患、例えば関節炎のような炎症性疾患（Ｃｌａｒｋ ｅｔ ａｌ，２００３，Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ Ｔａｒｇｅｔｓ，７（１）：１９−３４及びＬｉｕ ｅｔ ａｌ，２００４，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，５０（１０），３１１２−３１１７）、呼吸器疾患、例えば気腫、アテローム性動脈硬化（Ｇａｌｉｓ ｅｔ ａｌ，２００２，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，９０：２５１−２６２）、神経疾患、例えば変性神経系疾患、多発性硬化（Ｌｅｐｐｅｒｔ ｅｔ ａｌ，２００１，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，３６：２４９−２５７）、歯周炎（Ｉｎｇｍａｎ ｅｔ ａｌ，１９９６，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ，２３：１１２７−１１３２）、早期陣痛（Ｍａｋｒａｋｉｓ ｅｔ ａｌ，２００３，Ｊ．Ｍａｔｅｒｎ Ｆｅｔａｌ ＆ Ｎｅｏｎａｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１４（３）：１７０−６）、及び創傷治癒は、ＭＭＰの発現及び／又は活性に関連することが実証されてきた。
【０００６】
様々なマトリクス・メタロプロテイナーゼ阻害剤（ＭＭＰＩ）が開発されてきた（Ｓｋｉｌｅｓ ｅｔ ａｌ，２００１，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，８，４２５−４７４；Ｐｅｔｅｒｓｏｎ，２００４，Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，９，６３−７９；Ｈｅｎｒｏｔｉｎ ｅｔ ａｌ，２００２，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１２（１）：２９−４３）。しかしながら、多くのＭＭＰＩは、用量を制限する副作用として骨格筋（ｍｕｓｃｏｓｋｅｌｅｔａｌ）症候群（腱炎、線維増殖、ミラシア（ｍｙｌａｓｉａ）、関節痛（ａｒｔｈｒａｌａｓｉａ））を示す。ＭＭＰ−１又はＭＭＰ−１４の阻害はこれらの作用に関与し得ることが提案されてきた。
【０００７】
従って、十分に規定された特異性プロファイルを有するマトリクス・メタロプロテイナーゼ阻害剤を開発する必要性が増大している。
【０００８】
特にＭＭＰ−１に対する特異的阻害剤が報告されてきた、例えばＭＭＰ−１３阻害剤（Ｓｔｏｔｎｉｃｋｉ ｅｔ ａｌ，２００３，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，６（５）：７４２−７５９）、ＭＭＰ−１２阻害剤（ＷＯ ０１／８３４６１）、ＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９阻害剤（Ｗａｄａ ｅｔ ａｌ，２００２，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．４５，２１９−２３２）。
【０００９】
いくつかの広く拡大した疾病におけるメタロプロテイナーゼ経路の高い関連性は、ＭＭＰ、特にゼラチナーゼ、例えばＭＭＰ−２及び／又はＭＭＰ−９及び／又はＭＭＰ−１２の選択的阻害剤を含む阻害剤を開発する必要性を強調する。
【発明の開示】
【００１０】
発明の概要
本発明の目的は、自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患、循環器疾患、神経変性病、卒中、癌、早期陣痛、子宮内膜症、呼吸器疾患及び線維症に関連する疾患の処置及び／又は予防に適した物質を提供することである。
【００１１】
更に、本発明の目的は、多発性硬化、関節リウマチ、気腫、慢性閉塞性肺疾患及び繊維症の処置及び／又は予防に適した物質を提供することである。
【００１２】
特に、本発明の目的は、哺乳動物、特にヒトにおいて、マトリクス・メタロプロテイナーゼ、特にゼラチナーゼ及びエラスターゼの活性又は機能を調節、特に阻害することのできる化合物を提供することである。
【００１３】
更に、本発明の目的は、自己免疫疾患、炎症性疾患、循環器疾患、神経変性病、卒中、癌、早期陣痛、子宮内膜症、呼吸器疾患及び線維症から選択される介在された疾病の処置のための医薬製剤の新規のカテゴリーを提供することである。
【００１４】
更に、本発明の目的は、本発明の化合物を製造する方法を提供することである。
【００１５】
最後に、本発明の目的は、自己免疫疾患、炎症性疾患、循環器疾患、神経変性病、卒中、癌、早期陣痛、子宮内膜症、呼吸器疾患及び線維症から選択される疾患の処置及び／又は予防のための方法を提供する。
【００１６】
第一の側面において、本発明は式（Ｉ）のＮ−ヒドロキシアミド誘導体を提供する
【化１】
｛式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、詳細な説明において規定される｝。
【００１７】
第二の側面において、本発明は、薬剤としての使用のための式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００１８】
第三の側面において、本発明は、自己免疫疾患、炎症性疾患、循環器疾患、神経変性病、卒中、癌、早期陣痛、子宮内膜症、呼吸器疾患及び線維症から選択される疾患の処置のための医薬組成物の調製のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００１９】
第四の側面において、本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び医薬として許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００２０】
第五の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を必要とする患者における、式（Ｉ）の化合物の投与を含んでなる処置の方法を提供する。
【００２１】
第六の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の合成の方法を提供する。
【００２２】
第七の側面において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物を提供する
【化２】
｛式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、詳細な説明において規定される｝。
【００２３】
本発明の詳細な説明
以下の段落は、本発明の化合物を構成する様々な化学部分の定義を提供し、他に明確に設定された定義がより広い定義を提供する場合を除いて、明細書及び特許請求の範囲を通して一様に適用することが意図されている。
【００２４】
用語「ＭＭＰ」は、「マトリクス・メタロプロテイナーゼ」を指す。ＭＭＰに関する最近のレビューについては、上記のＶｉｓｓｅ ｅｔ ａｌ，２００３；上記のＦｉｎｇｌｅｔｏｎ ｅｔ ａｌ，２００３；上記のＣｌａｒｋ ｅｔ ａｌ，２００３、及びＤｏｈｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ，２００２，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ １２（５）：６６５−７０７を参照のこと。
【００２５】
このようなＭＭＰの例示的で非制限的な例は、以下のものである：
コラゲナーゼ：通常、コラーゲンベースの組織の破壊に関連する疾病、例えば関節リウマチ及び変形性関節症に関連する：
ＭＭＰ−１（コラゲナーゼ又は線維芽細胞コラゲナーゼとしても知られている）、基質 コラーゲンＩ、コラーゲンＩＩ、コラーゲンＩＩＩ、ゼラチン、プロテオグリカン。この酵素の過剰発現は、気腫、過角化症及びアテローム性動脈硬化に関連すると考えられ、乳頭癌において単独で過剰発現する。
ＭＭＰ−８（コラゲナーゼ２、又は好中球コラゲナーゼとしても知られている）、基質 コラーゲンＩ、コラーゲンＩＩ、コラーゲンＩＩＩ、コラーゲンＶ、コラーゲンＶＩＩ、コラーゲンＩＸ、ゼラチン その過剰発現は、非治癒慢性潰瘍をもたらし得る。
ＭＭＰ−１３（コラゲナーゼ３としても知られている）、基質 コラーゲンＩ、コラーゲンＩＩ、コラーゲンＩＩＩ、コラーゲンＩＶ、コラーゲンＩＸ、コラーゲンＸ、コラーゲンＸＩＶ、フィブロネクチン、ゼラチン、乳癌において単独で過剰発現し、関節リウマチに関与するものとして最近同定された。
ストロメライシン：
ＭＭＰ−３（ストロメライシンＩとしても知られている）、基質 コラーゲンＩＩＩ、コラーゲンＩＶ、コラーゲンＶ、コラーゲンＩＸ、コラーゲンＸ、ラルニニン（ｌａｒｎｉｎｉｎ）、ナイドジェン（ｎｉｄｏｇｅｎ）、過剰発現は、アテローム性動脈硬化、動脈瘤及び再狭窄に関与すると考えられる。
ゼラチナーゼ−阻害は、癌、特に浸潤及び転移において好ましい効果を発揮すると考えられる。
ＭＭＰ−２（ゼラチナーゼＡ、７２ｋＤａ ゼラチナーゼ、基底膜コラゲナーゼ、又はプロテオグリカナーゼとしても知られている）、基質 コラーゲンＩ、コラーゲンＩＩ、コラーゲンＩＶ、コラーゲンＶ、コラーゲンＶＩＩ、コラーゲンＸ、コラーゲンＸＩ、コラーゲンＸＩＶ、エラスチン、フィブロネクチン、ゼラチン、ナイドジェン、タイプＩＶコラーゲンに対する特異性により腫瘍進行に関連し（固形癌において高い発現が観察され、それらの成長、浸潤、新生血管の発達及び転移する能力に関連すると考えられる）、急性肺炎症及び呼吸促迫症候群に関与すると考えられる（Ｋｒｉｓｈｎａ ｅｔ ａｌ，２００４，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１３（３）：２５５−２６７）。
ＭＭＰ−９（ゼラチナーゼＢ、又は９２ｋＤａ ゼラチナーゼとしても知られている）、基質 コラーゲンＩ、コラーゲンＩＩＩ、コラーゲンＩＶ、コラーゲンＶ、コラーゲンＶＩＩ、コラーゲンＸ、コラーゲンＸＩＶ、エラスチン、フィブロネクチン、ゼラチン、ナイドジェン。上記酵素は、タイプＩＶのコラーゲンに対する特異性により腫瘍進行に関連し、外因性要因、例えば大気汚染物質、アレルゲン及びウイルスに応答する好酸球により放出され、多発性硬化（Ｏｐｄｅｎａｋｋｅｒ ｅｔ ａｌ，２００３，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２，７４７−７５６）及びぜんそくにおける炎症反応に関連し、そして急性肺炎症、呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び／又はぜんそく（上記のＫｒｉｓｈｎａ ｅｔ ａｌ，２００４）に関与すると考えられている。ＭＭＰ−９は、卒中にも関与すると考えられている（Ｈｏｒｓｔｍａｎｎ ｅｔ ａｌ，２００３，Ｓｔｒｏｋｅ３４（９），２１６５−７０）。
未分類ＭＭＰ：
ＭＭＰ−１２（メタロエラスターゼ、ヒトマクロファージエラスターゼ、又はＨＭＥとしても知られている）、基質 フィブロネクチン、ラルニニン、腫瘍成長阻害及び多発性硬化などの炎症の制御において役割を果たし（Ｖｏｓ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１３８，１０６−１１４）、気腫、ＣＯＰＤ（Ｂｅｌｖｉｓｉ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．，５２；９５−１００）、アテローム性動脈硬化、動脈瘤及び再狭窄において病理学的役割を果たすと考えられている。
【００２６】
「ＭＭＰ関連疾患」という表現は、本発明により処置可能な疾患を指し、そのような疾患の原因に関係なく、少なくとも１つのＭＭＰの発現及び／又は活性が減少される必要がある全ての疾患を包含する。そのような疾患としては、例えば不適切な細胞外マトリクス（ＥＣＭ）分解により引き起こされるものが挙げられる。
【００２７】
このようなＭＭＰ関連疾患の例示的で非限定的な例：
癌、例えば乳癌及び固形腫瘍；炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患及び神経炎症（ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、例えば多発性硬化；肺疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、ぜんそく、急性肺損傷、及び急性呼吸促迫症候群；歯の疾病、例えば歯周病及び歯肉炎；関節及び骨疾患、例えば変形性関節症及び関節リウマチ；肝疾患、例えば肝線維症、肝硬変及び慢性肝疾患；線維症、例えば肺線維症、膵炎、狼瘡、糸球体硬化、全身性硬化皮膚線維症、放射線照射後繊維症及び嚢胞性線維症；血管病理、例えば大動脈瘤、アテローム性動脈硬化、高血圧、心筋症及び心筋梗塞；再狭窄；眼科疾患、例えば糖尿病性網膜症、乾性眼症候群、黄斑変性及び角膜潰瘍、及び中枢神経系の変性疾患、例えば筋萎縮性側索硬化。
【００２８】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する一価アルキル基を指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどの基により例示される。 類推により、「Ｃ1−Ｃ12−アルキル」は、１〜２個の炭素原子を有する一価アルキル基を指し、例えば「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」基及びヘプチル、オクチル、ノニル、デカノイル、ウンデカノイル、及びドデカノイル基であり、「Ｃ1−Ｃ1O−アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する一価アルキル基を指し、「Ｃ1−Ｃ8−アルキル」は、１〜８個の炭素原子を有する一価アルキル基を指し、「Ｃ1−Ｃ5−アルキル」は、１〜５個の炭素原子を有する一価アルキル基を指す。
【００２９】
「ヘテロアルキル」は、Ｃ1−Ｃ12−アルキル、好ましくはＣ1−Ｃ6−アルキルを指し、ここで、少なくとも１つの炭素は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択されるヘテロ原子により置換され、例えば２−メトキシエチルである。
【００３０】
「アリール」は、単環（例えば、フェニル）又は多縮合環（例えば、ナフチル）を有する、６〜１４個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基を指す。アリールとしては、フェニル、ナフチル、フェナントレニル（ｐｈｅｎａｎｔｒｅｎｙｌ）などである。
【００３１】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル置換基を有するアリール基を指し、例えばメチルフェニル、エチルフェニルなどである。
【００３２】
「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アリール置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキルを指し、例えば３−フェニルプロパノイル、ベンジルなどである。
【００３３】
「ヘテロアリール」は、単環式芳香族複素環、又は二環式若しくは三環式縮合環芳香族複素環基を指す。芳香族複素環基の具体的な例としては、任意に置換されたピリジル、ピロリル、ピリミジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、ｌ，３，４−オキサジアゾリル、ｌ，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［ｌ，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シノリニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル又はベンゾキノリルが挙げられる。
【００３４】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル置換基を有するヘテロアリール基を指し、例えばメチルフリルなどである。
【００３５】
「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」は、ヘテロアリール置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例えばフリルメチルなどである。
【００３６】
「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」は、好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１又は２個のアルケニル不飽和部位を有するアルケニル基を指す。好ましいアルケニル基としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ2）、ｎ−２−プロペニル（アリル、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）などが挙げられる。
【００３７】
「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルアリール」は、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル置換基を有するアリール基を指し、例えばビニルフェニルなどである。
【００３８】
「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」は、アリール置換基を有するＣ2−Ｃ6−アルケニル基を指し、例えばフェニルビニルなどである。
【００３９】
「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」は、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル置換基を有するヘテロアリール基を指し、例えばビニルピリジニルなどである。
【００４０】
「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」は、ヘテロアリール置換基を有するＣ2−Ｃ6−アルケニル基を指し、例えばピリジニルビニルなどである。
【００４１】
「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」は、好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１−２個のアルキニル不飽和部位を有するアルキニル基を指し、好ましいアルキニル基としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。
【００４２】
「Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル」は、単環（例えば、シクロヘキシル）又は多縮合環（例えば、ノルボルニル）を有する３〜８個の炭素原子の飽和炭素環式基を指す。Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルとしては、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが挙げられる。
【００４３】
「ヘテロシクロアルキル」は、上記の定義のＣ3−Ｃ6−シクロアルキル基を指し、ここで最大で３個の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ（Ｒは、水素又はメチルとして規定される）から成る群から選択されるヘテロ原子により置換される。ヘテロシクロアルキルとしては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、などが挙げられる。
【００４４】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルシクロアルキル」は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル置換基を有するＣ3−Ｃ6−シクロアルキル基を指し、例えばメチルシクロペンチルなどである。
【００４５】
「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例えば３−シクロペンチルプロピルなどである。
【００４６】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル置換基を有するヘテロシクロアルキル基を指し、例えば１−メチルピペラジンなどである。
【００４７】
「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、ヘテロシクロアルキル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例えば４−メチルピペリジルなどである。
【００４８】
「カルボキシ」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
【００４９】
「カルボキシＣ1−Ｃ6−アルキル」は、カルボキシ置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例えば２−カルボキシエチルなどである。
【００５０】
「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを指し、ここで、Ｒとしては、「Ｃ1−Ｃ12−アルキル」、好ましくは「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、又は「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」が挙げられる。
【００５１】
「アシルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アシル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例えばアセチル、２−アセチルエチルなどである。
【００５２】
「アシルアリール」は、アシル置換基を有するアリール基を指し、例えば２−アセチルフェニルなどである。
【００５３】
「アシルオキシ」は、基−ＯＣ（Ｏ）Ｒを指し、ここで、Ｒとしては、Ｈ、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」が挙げられる。
【００５４】
「アシルオキシＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アシルオキシ置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例えばプロピオン酸エチルエステルなどである。
【００５５】
「アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒを指し、ここで、Ｒとしては、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」又は「アリール」又は「ヘテロアリール」又は「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」が挙げられる。好ましいアルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、フェノキシなどが挙げられる。
【００５６】
「アルコキシＣ1−Ｃ6−アルキル」は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル置換基を有するアルコキシ基を指し、例えばメトキシ、メトキシエチルなどである。
【００５７】
「アルコキシカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲを指し、ここでＲとしては、Ｈ、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」又は「アリール」又は「ヘテロアリール」又は「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアルキル」が挙げられる。
【００５８】
「アルコキシカルボニルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アルコキシカルボニル置換基を有するＣ1−Ｃ5−アルキル基を指し、例えば２−（ベンジルオキシカルボニル）エチルなどである。
【００５９】
「アミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を指し、ここで、各Ｒ、Ｒ’は各々、独立に、水素又はＣ1−Ｃ6−アルキル又はアリール又はヘテロアリール又は「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」が挙げられ、例えばＮ−フェニルホルムアミドである。
【００６０】
「アミノカルボニルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アミノカルボニル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例えば２−（ジメチルアミノカルボニル）エチル、Ｎ−エチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミドなどである。
【００６１】
「アシルアミノ」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’を指し、ここで、Ｒ、Ｒ’は各々、独立に、水素、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」が挙げられる。
【００６２】
「アシルアミノＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アシルアミノ置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例えば２−（プロピオニルアミノ）エチルなどである。
【００６３】
「ウレイド」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’を指し、ここで、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’は各々、独立に、水素、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」であり、Ｒ’及びＲ’’は、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に３−８−員ヘテロシクロアルキル環を形成することができる。
【００６４】
「ウレイドＣ1−Ｃ6−アルキル」は、ウレイド置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例えば２−（Ｎ’−メチルウレイド）エチルなどである。
【００６５】
「カルバメート」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’を指し、ここで、Ｒ、Ｒ’は各々、独立に、水素、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」である。
【００６６】
「アミノ」は、基−ＮＲＲ’を指し、ここで、Ｒ、Ｒ’は各々、独立に、水素又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」又は「アリール」又は「ヘテロアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、又は「シクロアルキル」、又は「ヘテロシクロアルキル」であり、Ｒ及びＲ’は、それらが結合する窒素と一緒に、任意に３〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成することができる。
【００６７】
「アミノＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アミノ置換基を有するＣ1−Ｃ5−アルキル基を指し、例えば２−（ｌ−ピロリジニル）エチルなどである。
【００６８】
「アンモニウム」は、正荷電基−Ｎ+ＲＲ’Ｒ’’を指し、ここでＲ、Ｒ’、Ｒ’’は各々、独立に、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、又は「シクロアルキル」、又は「ヘテロシクロアルキル」であり、Ｒ及びＲ’は、それらが結合する窒素と一緒に、任意に、３〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成することができる。
【００６９】
「アンモニウムＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アンモニウム置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例えば１−エチルピロリジニウムなどである。
【００７０】
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード原子を指す。
【００７１】
「スルホニルオキシ」は、基−ＯＳＯ2−Ｒを指し、ここで、Ｒは、Ｈ、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」から選択され、例えば−ＯＳＯ2−ＣＦ3基、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」である。
【００７２】
「スルホニルオキシＣ1−Ｃ6−アルキル」は、スルホニルオキシ置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例えば２−（メチルスルホニルオキシ）エチルなどである。
【００７３】
「スルホニル」は、基「−ＳＯ2−Ｒ」を指し、ここで、Ｒは、Ｈ、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」から選択され、例えば−ＳＯ2−ＣＦ3基、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」である。
【００７４】
「スルホニルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、スルホニル置換基を有するＣ1−Ｃ5−アルキル基を指し、例えば２−（メチルスルホニル）エチルなどである。
【００７５】
「スルフィニル」は、基「−Ｓ（Ｏ）−Ｒ」を指し、ここでＲは、Ｈ、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」から選択され、例えば−ＳＯ−ＣＦ3基、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」である。
【００７６】
「スルフィニルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、スルフィニル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例えば２−（メチルスルフィニル）エチルなどである。
【００７７】
「スルファニル」は、基−Ｓ−Ｒを指し、ここでＲとしては、Ｈ、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」が挙げられ、例えば−ＳＯ−ＣＦ3基、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「アルキニルヘテロアリールＣ2−Ｃ6」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」である。好ましいスルファニル基としては、メチルスルファニル、エチルスルファニルなどが挙げられる。
【００７８】
「スルファニルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、スルファニル置換基を有するＣ1−Ｃ5−アルキル基を指し、例えば２−（エチルスルファニル）エチルなどである。
【００７９】
「スルホニルアミノ」は、基−ＮＲＳＯ2−Ｒ’を指し、ここでＲ、Ｒ’としては各々、独立して、水素、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」が挙げられる。
【００８０】
「スルホニルアミノＣ1−Ｃ6−アルキル」は、スルホニルアミノ置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例えば２−（エチルスルホニルアミノ）エチルなどである。
【００８１】
「アミノスルホニル」は、基−ＳＯ2−ＮＲＲ’を指し、ここでＲ、Ｒ’としては各々、独立して水素、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」が挙げられる。
【００８２】
「アミノスルホニルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アミノスルホニル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例えば２−（シクロヘキシルアミノスルホニル）エチルなどである。
【００８３】
「置換又は非置換」：個々の置換基の定義により特段制限されない限り、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」などのような上記の基は、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アミノ」、「アンモニウム」、「アシル」、「アシルオキシ」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「ウレイド」、「アリール」、「カルバメート」、「ヘテロアリール」、「スルフィニル」、「スルホニル」、「アルコキシ」、「スルファニル」、「ハロゲン」、「カルボキシ」、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロなどからなる群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換することができる。
【００８４】
「医薬として許容される塩又は複合体」は、以下で特定する式（Ｉ）の化合物の塩又は複合体を指す。このような塩の例としては、式（Ｉ）の化合物の、有機塩基又は無機塩基、例えば金属カチオン、例えばアルカリ金属（ナトリウム、カリウム又はリチウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム又はマグネシウム）からなる群において選択されるものの水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩との反応により形成される塩基付加塩が挙げられるが、これらに限定されない。メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン、トロメタミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルモルホリン、プロカイン、ピペリジン、ピペラジンなどから得られるアミン塩は、本発明の範囲内であると考慮される。
【００８５】
無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）により形成される酸付加塩、並びに有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、及びポリガラクツロンにより形成される塩も含まれる。
【００８６】
「薬剤活性誘導体」は、受容者への投与の際に、本明細書中で開示する活性を直接的又は間接的に供することのできる任意の化合物を指す。用語「間接的」は、内因性酵素又は代謝により薬剤の活性形態に変換され得るプロドラッグも包含する。当該プロドラッグは、活性薬剤化合物自体及び化学的マスキング基から成る。このようなマスキング基は、式（Ｉ’）の環式アセトニドであることができる（ここで、Ｙは、メチル又は水素であり、Ｙ’は、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、クロロ及びフロオロから選択される１〜３個の置換基により任意に置換されたメチル、Ｃ2−Ｃ4−アルキル、フェニル、ベンジル；Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、詳細な説明で規定される）。
【化３】
【００８７】
「鏡像体過剰」（ｅｅ）は、不斉合成、すなわち非ラセミ出発物質及び／又は試薬を必要とする合成、或いは少なくとも１つのエナンチオ選択性段階を含んで成る合成（それにより、少なくとも約５２％ｅｅのオーダーで過剰の１つの鏡像体が得られる）により得られる生成物を指す。
【００８８】
「インターフェロン」又は「ＩＦＮ」は、本明細書中で用いる場合、文献におけるようなものとして規定される任意の分子を含むことが意図されており、例えば上記の「背景技術」において言及した任意のタイプのＩＦＮを含む。特に、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β及びＩＦＮ−γは、上記の定義に含まれる。ＩＦＮ−βは、本発明の好ましいＩＦＮである。本発明に適したＩＦＮ−βは、例えばＲｅｂｉｆ（登録商標）（Ｓｅｒｏｎｏ）、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）（Ｂｉｏｇｅｎ）又はＢｅｔａｆｅｒｏｎ（登録商標）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）として市販されている。
【００８９】
用語「インターフェロン−ベータ（ＩＦＮ−ベータ又はＩＦＮ−β）」は、本明細書中で用いる場合、体液から単離することにより得られる或いは原核生物宿主又は真核生物宿主からＤＮＡ組み換え技術により得られる、特にヒト起源の線維芽細胞インターフェロン、並びにその塩、機能的誘導体、変異体、類似体及び活性フラグメントを含むことが意図されている。好ましくは、ＩＦＮ−ベータは、組み換えインターフェロンベータ−１ａを意味することが意図されている。
【００９０】
本発明に適したＩＦＮ−βは、例えばＲｅｂｉｆ（登録商標）（Ｓｅｒｏｎｏ）、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）（Ｂｉｏｇｅｎ）又はＢｅｔａｆｅｒｏｎ（登録商標）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）として市販されている。ヒト起源のインターフェロンの使用も、本発明により好ましい。用語インターフェロンは、本明細書中で用いる場合、その塩、その機能的誘導体、変異体、類似体及び活性フラグメントを包含することが意図されている。
【００９１】
Ｒｅｂｉｆ（登録商標）（組み換えインターフェロン−β）は、多発性硬化（ＭＳ）に対するインターフェロン治療における最新の開発成果であり、処置において顕著な進歩を示す。Ｒｅｂｉｆ（登録商標）は、インターフェロン（ＩＦＮ）−β １ａであり、哺乳動物細胞株から産生される。１週間に３回インターフェロンベータ−１ａを皮下に与えると、再発寛解型多発性硬化（ＲＲＭＳ）の処置において効果があることが確立された。インターフェロンベータ−１ａは、再発の回数及び重度を軽減し、疾患及びＭＲＩで測定した場合の疾患活動性の負荷を軽減することにより、ＭＳの長期的な治療において好ましい効果を有し得る。
【００９２】
本発明の再発寛解型多発性硬化の処置におけるＩＦＮ−βの用量は、用いるＩＦＮ−βのタイプに依存する。
【００９３】
本発明によると、ＩＦＮがＥ．コリ（Ｅ．Ｃｏｌｉ）において産生される組み換えＩＦＮ−β１ｂ（商標Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）の下で市販）である場合、それは、好ましくは、一人あたり、約２５０〜３００μｇ又は８ＭＩＵ〜９．６ＭＩＵの用量で、一日おきに皮下に投与することができる。
【００９４】
本発明によると、ＩＦＮがチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ細胞）において産生される組み換えＩＦＮ−β１ａ（商標Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）の下で市販）である場合、それは、好ましくは、一人あたり、約３０〜３３μｇ又は６ＭＩＵ〜６．６ＭＩＵの用量で、週に１回筋肉内に投与することができる。
【００９５】
本発明によると、ＩＦＮがチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ細胞）において産生される組み換えＩＦＮ−β１ａ（商標Ｒｅｂｉｆ（登録商標）の下で市販）である場合、それは、好ましくは、一人あたり、約２２〜４４μｇ又は６ＭＩＵ〜１２ＭＩＵの用量で、週に３回（ＴＩＷ）皮下に投与することができる。
【００９６】
本発明の化合物は、医薬として許容されるその塩も含んで成る。式（Ｉ）の好ましい医薬として許容される塩は、医薬として許容される酸により形成される酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩若しくは重硫酸塩、リン酸塩若しくはリン酸水素、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びパラ−トルエンスルホン酸塩である。
【００９７】
本発明の化合物は、マトリクス・メタロプロテイナーゼ、特にゼラチナーゼ及びエラスターゼ、例えばＭＭＰ−２及び／又はＭＭＰ−９及び／又はＭＭＰ−１２のモジュレーターであることが見出された。マトリクス・メタロプロテイナーゼが本発明の化合物により阻害される場合、阻害されたＭＭＰは、その酵素学的、生物学的及び／又は薬理学的効果を発揮することができない。従って、本発明の化合物は、自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患、循環器疾患、早期陣痛、子宮内膜症、神経変性病、卒中、癌、呼吸器疾患及び線維症の処置及び予防に有用である。
【００９８】
１つの実施態様において、本発明は式（Ｉ）の誘導体を提供する
【化４】
｛式中：
Ａは−Ｃ（Ｂ）−及びＮから選択され；
ＢはＨであるか、或いはＢはＲ5又はＲ7のいずれかとの結合を形成し；
Ｒ1は以下のものから選択される、Ｈ；任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル；
任意に置換されたＣ2−Ｃ6アルケニル；任意に置換されたＣ2−Ｃ6アルキニル；
任意に置換されたＣ3−Ｃ8−シクロアルキル、例えばシクロヘキシル；
任意に置換されたヘテロシクロアルキル；
任意に置換されたアリール、例えば任意に置換されたフェニル、例えばフェニル、フルオロフェニル（例えば、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル）、クロロフェニル（例えば、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル）、メトキシフェニル（例えば、４−メトキシフェニル）、エトキシフェニル（例えば、４−エトキシフェニル）、シアノフェニル（例えば、２−シアノフェニル）、トリフルオロメチルフェニル（例えば、４−トリフルオロメトキシフェニル）、ビフェニル（例えば、４−ビフェニル）及び４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル；
任意に置換されたヘテロアリール、例えば任意に置換されたピリジニル、例えばピリジニル、メチルピリジニル（例えば、４−メチルピリジン−２−イル、６−メチルピリジン−２−イル）、クロロピリジニル（例えば、６−クロロピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、３，５−ジクロロピリジン−４−イル）、トリフルオロメチルピリジニル（例えば、３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）、シアノピリジニル（例えば、５−シアノピリジン−２−イル）、フェニルピリジニル（例えば、５−フェニルピリジン−２−イル）、及び任意に置換された縮合ピリジニル（例えば、４−［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］）；例えば、任意に置換されたピラジニル（例えば、４−ピラジン−２−イル）；例えば、任意に置換されたチアジアゾリル、例えば３−フェニルチアジアゾリル（例えば、３−フェニル−ｌ，２，４−チアジアゾリル−５−イル）；例えば、任意に置換されたピリミジニル（例えば、４−ピリミジニル−２−イル）；例えば、任意に置換されたオキサジアゾリル、例えば５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、４−ピリジン−４−イル−ｌ，２，４−オキサジアゾール−３−イル、及び５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル；
任意に置換されたＣ3−Ｃ8−シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル；
任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル、例えば２−モルホリン−４−イルエチル；任意に置換されたヘテロアリールＣ1−Ｃ6アルキル、例えば２−チエニルエチル；
任意に置換されたアミノ、例えば任意に置換されたフェニルアミノ（例えば、フェニルアミノ、３−メトキシフェニルアミノ、３−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ、４−エトキシフェニルアミノ）、ヘテロアリールアミノ（例えば、４−トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル、３−アミノピリジン−２−イル）；及び
任意に置換されたアルコキシ、例えば４−（ピリジン−２−イルオキシ）、４−（トリフルオロメチル）フェノキシ、２−クロロフェノキシ；
Ｒ2は、Ｈであり；
Ｒ3は、Ｈ、任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、任意に置換されたＣ2−Ｃ6アルケニル、及び任意に置換されたＣ2−Ｃ6アルキニルから選択され；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は独立に以下のものから選択され、Ｈ；任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、例えばメチル；任意に置換されたＣ2−Ｃ6アルケニル；任意に置換されたＣ2−Ｃ6アルキニル；又は、Ｒ4及びＲ7は、一緒に−ＣＨ2−結合を形成することができ、例えばピペラジン環と一緒に、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル環を形成する｝、
及び、鏡像体、ジアステレオマー及びそのラセミ酸塩形態のような光学活性形態、及びその医薬として許容される塩。
【００９９】
好ましい実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の誘導体を提供する（ここで、Ｒ1は、任意に置換されたアリール及び任意に置換されたヘテロアリールから選択される）。
【０１００】
更に好ましい実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の誘導体を提供する（ここで、Ｒ1は、任意に置換されたアリール、例えば任意に置換されたフェニル、例えばフルオロフェニル（例えば、４−フルオロフェニル）、メトキシフェニル（例えば、４−トリフルオロメトキシフェニル）、及びビフェニル（例えば、４−ビフェニル−４イル）である）。
【０１０１】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の誘導体を提供する（ここで、Ｒ3はＨである）。
【０１０２】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の誘導体を提供する（ここで、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7はＨである）。
【０１０３】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の誘導体を提供する（ここで、Ｒ4は、Ｈ及び任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、例えばメチルから選択される）。
【０１０４】
更なる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の誘導体を提供する（ここで、Ｒ4はＨである）。
【０１０５】
更なる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の誘導体を提供する（ここで、Ｒ4はメチルである）。
【０１０６】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の誘導体を提供する（ここで、ＡはＮである）。
【０１０７】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の誘導体を提供する（ここで、Ｒ1は、任意に置換されたアリール、例えば任意に置換されたフェニルであり；Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、Ｈであり；Ｒ4は、Ｈ及びメチルから選択され；ＡはＮである）。
【０１０８】
本発明の化合物は、特に以下の群から選択されるものを含む：
（２Ｒ）−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ，２−ジヒドロキシ−４−オキソブタンアミド；
（２Ｓ）−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ，２−ジヒドロキシ−４−オキソブタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−４−｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソブタンアミド；
（２Ｓ）−４−［（２Ｒ）−４−ビフェニル−４−イル−２−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ，２−ジヒドロキシ−４−オキソブタンアミド。
【０１０９】
本発明の別の実施態様において、薬剤としての使用のための式（Ｉ）のＮ−ヒドロキシアミド誘導体が提供される。
【０１１０】
本発明の別の実施態様において、少なくとも１つの本発明のＮ−ヒドロキシアミド誘導体、及びその医薬として許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含んで成る医薬組成物が提供される。
【０１１１】
本発明の別の実施態様において、自己免疫疾患、炎症性疾患、卒中、循環器疾患、神経変性病、癌、早期陣痛、子宮内膜症、呼吸器疾患及び線維症、例えば多発性硬化、炎症性腸疾患、関節リウマチ、気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肝臓及び繊維症、例えば肝臓及び肺、膵臓線維症及び肝臓繊維症から選択される疾患の予防及び／又は処置のための薬剤の調製のための式（Ｉ）のＮ−ヒドロキシアミド誘導体の使用が提供される。
【０１１２】
本発明の別の実施態様において、マトリクス・メタロプロテイナーゼ活性の調節、特に阻害のための医薬製剤の調製のための式（Ｉ）のＮ−ヒドロキシアミド誘導体の使用を提供する。特に、本発明の使用が提供され、ここで、当該マトリクス・メタロプロテイナーゼは、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９及びＭＭＰ−１２から選択される。好ましくは、本発明の化合物は、ＭＭＰ−１を超えてＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９及び／又はＭＭＰ−１２から選択されるメタロプロテイナーゼの選択的阻害剤である。
【０１１３】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含んで成る、疾病の処置及び／又は予防の方法を提供し、ここで、当該疾病は、自己免疫疾患、炎症性疾患、循環器疾患、早期陣痛、子宮内膜症、神経変性病、卒中、癌、呼吸器疾患及び線維症、例えば多発性硬化、関節リウマチ、気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び繊維症、例えば肝臓及び繊維症、例えば肺、膵臓及び肝臓線維症から選択される。
【０１１４】
別の実施態様において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物を誘導体Ｈ2ＮＯ−Ｒ8と反応させる段階を含んで成る、本発明のＮ−ヒドロキシアミド誘導体の調製のための方法を提供する：
【化５】
｛式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は上記で規定され、Ｒ8は、Ｈ及び保護基、例えばｔ−ブチル、ベンジル、トリアルキルシリル、テトラヒドロピラニルから選択される｝。
【０１１５】
更なる実施態様において、本発明は、脱保護段階（Ｒ8除去、Ｒ8はＨでない場合）を任意に更に含んで成る、本発明のＮ−ヒドロキシアミド誘導体の調製のための方法を提供する。
【０１１６】
別の実施態様において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物を提供する：
【化６】
｛式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は上記で規定される｝。
【０１１７】
更なる実施態様において、本発明は、以下の群から選択される式（ＩＶ）の化合物を提供する：
（５Ｒ）−５−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−４−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−｛２−［（２Ｒ）−４−ビフェニル−４−イル−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
【０１１８】
本発明の化合物は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．，ＡＣＤ／Ｌａｂｓ（７．０６ Ｒｅｌｅａｓｅ）からのプログラム「ＡＣＤ／Ｎａｍｅ」において用いられる基準により名前をつけた。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物は、自己免疫疾患、炎症性疾患、循環器疾患、早期陣痛、子宮内膜症、神経変性病、卒中、癌、早期陣痛、子宮内膜症、呼吸器疾患及び線維症、例えば多発性硬化、関節リウマチ、気腫、慢性閉塞性肺疾患及び繊維症、例えば肝臓及び繊維症、例えば肺、膵臓及び肝臓線維症の処置及び／又は予防に有用である。
【０１２０】
別の実施態様において、本発明の化合物は、自己免疫疾患、特に脱髄疾患、例えば多発性硬化の処置において、単独又は自己免疫疾患の処置に有用な補助剤（ｃｏ−ａｇｅｎｔ）と併用して用いることができ、ここで、当該補助剤は、例えば以下の化合物から選択される：
（ａ）インターフェロン、例えばペグ化又は非ペグ化インターフェロン、例えば皮下、筋肉内又は経口投与されるインターフェロン、好ましくはインターフェロンベータ；
（ｂ）グラチラマー、例えば酢酸塩形態のグラチラマー；
（ｃ）任意に抗増殖／抗腫瘍活性を有する免疫抑制剤、例えばミトキサントロン、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、又はステロイド、例えばメチルプレドニゾロン、プレドニゾン又はデキサメタゾン、又はステロイド分泌剤、例えばＡＣＴＨ；
（ｄ）アデノシン・デアミナーゼ阻害剤、例えばクラドリビン；
（ｅ）ＶＣＡＭ−１発現の阻害剤又はそのリガンドのアンタゴニスト、例えばα４／β１インテグリンＶＬＡ−４及び／又はアルファ−４−ベータ−７インテグリンのアンタゴニスト、例えばナタリズマブ（ＡＮＴＥＧＲＥＮＯ）。
【０１２１】
更なる補助剤、例えば抗炎症剤（特に、脱髄疾患、例えば多発性硬化のための）を以下に記載する：
【０１２２】
更なる抗炎症剤は、ＷＯ０２／０８０８９７に記載されたテリフルノミドである。
【化７】
【０１２３】
また、更なる抗炎症剤は、ＥＰ−７２７４０６、ＷＯ２００４／０２８２５１及びＷＯ２００４／０２８２５１に記載されたフィンゴリモドである。
【化８】
【０１２４】
また、更なる抗炎症剤は、ＷＯ９９／５５６７８に記載されたラキニモドである。
【化９】
【０１２５】
また、更なる抗炎症剤は、ＷＯ０２／２８８６６に記載されたテンシロリムス（Ｔｅｎｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）である。
【化１０】
【０１２６】
また、更なる抗炎症剤は、ＷＯ９８／４８８０２に記載されたキサリプロデン（ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎｅ）である。
【化１１】
【０１２７】
また、更なる抗炎症剤は、ＷＯ０３／０６８２３０に記載されたデスカル・ピルフェニドン（ｄｅｓｋａｒ ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ）である。
【化１２】
【０１２８】
また、更なる抗炎症剤は、ＷＯ０１／４７９２０に記載された以下のベンゾチアゾール誘導体である。
【化１３】
【０１２９】
また、更なる抗炎症剤は、ＷＯ０３／０７０７１１に記載されたヒドロキサム酸誘導体の１つである。
【０１３０】
また、更なる抗炎症剤は、ＷＯ２００４／０４３９６５に記載されたＭＬＮ３８９７である。
【化１４】
【０１３１】
また、更なる抗炎症剤は、ＷＯ９９／６７２３０に記載されたＣＤＰ３２３である。
【化１５】
【０１３２】
また、更なる抗炎症剤は、ＷＯ０１／４５６９８に記載されたシンバスタチンである。
【化１６】
【０１３３】
また、更なる抗炎症剤は、ＵＳ５，５４０，９３８に記載されたファンプリジンである。
【０１３４】
本発明の化合物は、その互変異性体、その幾何異性体、鏡像体、ジアステレオマーのようなその光学活性形態、及びそのラセミ酸形態、並びにその医薬として許容される塩も含む。式（ＶＩ）の好ましい医薬として許容される塩は、医薬として許容される酸により形成される酸付加塩であり、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩又は重硫酸塩、リン酸塩又はリン酸水素、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びパラ−トルエンスルホン酸塩である。
【０１３５】
本発明において例示される誘導体は、以下の一般的な方法及び手順を用いて、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。典型的な又は好ましい実験条件（すなわち、反応温度、時間、試薬のモル、溶媒など）が与えられた場合、別段断りのない限り、他の実験条件を用いることもできることが理解されるだろう。最適な実験条件は、用いる特定の反応物質又は溶媒により変わり得るが、そのような条件は、当業者によりルーチンな最適化手順を用いて決定することができる。
【０１３６】
医薬として用いる場合、本発明の化合物は、典型的には、医薬組成物の形態で投与される。従って、本発明の化合物及びその医薬として許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含んで成る医薬組成物も、本発明の範囲内である。当業者は、医薬組成物を製剤化するのに適した様々なそのような担体、希釈剤又は賦形剤化合物を認識している。
【０１３７】
本発明の化合物は、通常用いられるアジュバント、担体、希釈剤又は賦形剤と共に、医薬組成物及びその単位用量の形態に入れることができ、そのような形態においては、固体、例えば錠剤又は充填カプセル、又は液体、例えば溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル剤、又はそれを充填したカプセル、経口的使用のための全てのもの、非経口（例えば、皮下的使用）用の滅菌注入可能溶液の形態のものとして用いることができる。このような医薬組成物及びその単位用量形態は、更なる活性化合物又は主成分（ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ）を含み又は含まずに、通常の比率で原料を含んで成ることができ、このような単位用量形態は、用いられる意図された１日投与量の範囲に相応する活性成分の任意の適切な有効量を含むことができる。
【０１３８】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、医薬技術において周知の方法で調製することができ、少なくとも１つの活性化合物を含んで成る。一般的に、本発明の化合物は、医薬有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、関連状況、例えば処置する症状、選択した投与経路、投与する実際の化合物、年齢、体重、個々の患者の応答、患者の症状の重度などを考慮して、医師により決定されるだろう。
【０１３９】
本発明の医薬組成物は、様々な経路、例えば経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内及び鼻腔内により投与することができる。経口投与用の組成物は、バルク液体溶液又は懸濁液、或いはバルク粉末の形態をとることができる。しかしながら、より一般的には、組成物は、正確な投薬を容易にする単位用量形態で与えられる。用語「単位用量形態」は、単位用量としてヒト及び他の哺乳動物に適した、物理的に分離した単位を指し、各単位は、適切な医薬賦形剤と共に、所望の治療効果を得るように計算された活性物質の所定の量を含む。典型的な単位用量形態としては、液体組成物の前充填、前測定アンプル又は注射器、或いは固体組成物の場合には丸薬、錠剤、カプセルなどが挙げられる。このような組成物中では、本発明の誘導体は、通常、微量成分（約０．１〜約５０重量％、又は好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは様々な賦形剤又は担体及び所望の用量形態を形成するのを助ける加工助剤である。
【０１４０】
経口投与に適した液体形態としては、適切な水性又は非水性の緩衝液を含む賦形剤、懸濁化剤及び分散剤、着色剤、香料などが挙げられる。固体形態としては、例えば任意の以下の成分、又は類似の性質の化合物が挙げられる：結合剤、例えば微結晶性セルロース、トラガカント・ゴム又はゼラチン；賦形剤、例えばデンプン又はラクトース、崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモゲル、又はトウモロコシデンプン；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えばスクロース又はサッカリン；或いは、着香料、例えばペパーミント、サルチル酸メチル、又はオレンジ香味料。
【０１４１】
注入可能な組成物は、典型的には、注入可能な滅菌生理食塩水又はリン酸緩衝化生理食塩水又は当業界で知られた他の注入可能な担体に基づいている。上記の通り、このような組成物中の式（Ｉ）のＮ−ヒドロキシアミド誘導体は、典型的には微量成分であり、しばしば０．０５〜１０重量％の範囲であり、残りは注入可能な担体などである。
【０１４２】
上記の経口投与のための成分又は注入可能な組成物は、単なる代表である。更なる物質及び加工技術などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００，Ｍａｒｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）のパート５に記載されており、これは引用文献により本明細書中に組み込まれる。
【０１４３】
本発明の化合物は、持続放出形態において又は持続放出薬物送達システムから投与されることもできる。代表的な持続放出物質の記載も、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおいて組み込まれた物質の中に見出すことができる。
【０１４４】
本発明の化合物の合成
式（Ｉ）の新規の誘導体は、溶液相及び固相化学プロトコルの双方を用いて、いくつかの合成アプローチにより容易に入手可能な出発物質から調製することができる。合成経路の例について説明する。
【０１４５】
以下の省略は、各々以下の定義を表す：
ａｑ（水性）、ｅｑ（当量）、ｈ（時）、ｇ（グラム）、ｉ．ｐ．（腹腔内）、Ｌ（リットル）、ｍｇ（ミリグラム）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ｍｉｎ．（分）、ｍｍ（ミリメーター）、μｍ（マイクロメーター）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモラー）、ｍ．ｐ．（融点）、ｍＬ（ミリリットル）、μＬ（マイクロリットル）、ｐ．ｏ．（経口）、ｓ．ｃ．（皮下）、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン）、ＣＤＣｌ3（重水素化クロロホルム）、ＣＨ3ＣＮ（アセトニトリル）、ｃ−ｈｅｘ（シクロヘキサン）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチル−アミン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＳＯ−ｄβ（重水素化ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣ（ｌ−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド）、ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）、Ｅｔ2Ｏ（ジエチルエーテル）、ＨＡＴＵ（ジメチルアミノ （［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロリン酸塩）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ｉ−ＰｒＯＨ（２−プロパノール）、ＬＣ（液体クロマトグラフィー）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭＳ（質量分析）、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＲＴ（室温）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩）、Ｒｔ（保持時間）、ＴＢＴＵ（２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＨＰ（テトラヒドロピラニル）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＵＶ（紫外線）。
【０１４６】
合成アプローチ
式（Ｉ）の化合物を調製するための好ましい方法は、式（ＩＩ）のジオキソラン保護ジカルボン酸を適当なアミン（ＩＩＩ）とカップリングさせ、中間体（ＩＶ）を形成させることから構成される（ここで、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、上記で規定される）（以下のスキーム１）。このようなカップリングのための一般的なプロトコルは、以下の実施例において与えられ、標準的なカップリング剤、例えばＤＩＣ，ＥＤＣ、ＴＢＴＵ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ（登録商標）、クロロギ酸イソブチル、１−メチル−２−クロロピリジニウムヨウ化物（Ｍｕｋａｉｙａｍａ’ｓ試薬）又は他のものを用いて或いは用いずに、塩基、例えばＴＦＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭの存在下又は不存在下で、適切な溶媒、例えばＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦ中で、アミン及びカルボン酸又はカルボン酸誘導体（例えば、塩化アシル）からアミド結合を調製するための当業者に周知の条件及び方法を用いる。
【０１４７】
【化１７】
【０１４８】
式（ＩＩＩ）の化合物は市販されており、又は本明細書中に記載のプロトコルから得ることができる。
【０１４９】
式（ＩＶ）の中間体は、ヒドロキシルアミン又は保護ヒドロキシルアミンＨ2ＮＯ−Ｒ8（式中、Ｒ8は、保護基、例えばｔ−ブチル、ベンジル、トリアルキルシリル又は任意の適切な保護基である）と反応させることができ、その後の既知の脱保護段階により、式（Ｉ）の化合物を形成する（以下のスキーム２）。
【０１５０】
【化１８】
【０１５１】
式（ＩＩ）の中間体は、既知の方法又は本明細書中に記載のプロトコルにより調製することができる。
【０１５２】
式（Ｉ）の化合物を調製するための代替経路は、標準的なカップリング剤、例えばＤＩＣ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ（登録商標）、イソブチル、クロロギ酸イソブチル、１−メチル−２−クロロピリジニウムヨウ化物（Ｍｕｋａｉｙａｍａ’ｓ試薬）を用いる又は用いない、式（Ｖ）のカルボン酸のヒドロキシルアミン又は保護ヒドロキシルアミンＨ2ＮＯ−Ｒ8（式中、Ｒ8は、保護基、例えばｔ−ブチル、ベンジル、トリアルキルシリル、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）又は任意の適切な保護基である）とのカップリングであり、その後の既知の脱保護段階により式（Ｉ）の化合物を形成することができる（以下のスキーム３）。
【０１５３】
【化１９】
【０１５４】
以下に記載の実施例において提供するＨＰＬＣデータは、以下のように得られた。
ＨＰＬＣカラム：条件Ａ及びＢに対して、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ（登録商標） ＭＳ Ｃ8カラム ５０ｍｍ×４．６ｍｍ ２ｍＬ／分の流量 。条件Ｃ及びＤに対して、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ（登録商標） ＭＳ Ｃ8カラム １５０ｍｍ×４．６ｍｍ １ｍＬ／分の流量。
条件Ａ：Ｈ2Ｏ中の０．１％のＴＦＡからＣＨ3ＣＮ中の０．０７％のＴＦＡの８分間のグラジエント。
条件Ｂ：９５％のＨ2Ｏから１００％のＣＨ3ＣＮの８分間のグラジエント。
条件Ｃ：９５％のＨ2Ｏから１００％のＣＨ3ＣＮの２０分間のグラジエント。
条件Ｄ：９５％のＨ2Ｏから４０％のＣＨ3ＣＮの２０分間のグラジエント。全ての条件に対して、ＵＶ検出（マックスプロット（ｍａｘｐｌｏｔ））。
【０１５５】
分取ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ（登録商標） Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ8 １０μｍ カラム ３００ｍｍ×３０ｍｍ；ＵＶ検出（２５４ｎＭ及び２２０ｎＭ）；流量：３０ｍＬ／分により得られた。以下に記載の実施例中で提供されるＭＳデータは、以下のように得られた：マススペクトル：ＬＣ／ＭＳ Ｗａｔｅｒｓ ＺＭＤ（ＥＳＩ）。以下に記載の実施例中で提供されるＮＭＲデータは、以下のように得られた：1Ｈ−ＮＭＲ：Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ−３００ＭＨｚ。
【０１５６】
更なる一般的な方法により、式（Ｉ）の化合物は、当業者に周知の適切な相互変換技術を用いて式（Ｉ）の代替化合物に変換することができる。
【０１５７】
上記の一連の一般的な合成方法を、式（Ｉ）の化合物及び／又は式（Ｉ）の化合物の合成に必要な中間体を得るのに適用することができない場合、当業者に知られた適切な調製方法を用いるべきである。一般的に、式（Ｉ）の任意の個々の化合物に対する合成経路は、各分子の具体的な置換基及び必要な中間体の入手容易性に依存するだろう；この場合も、このような因子は、当業者により理解される。全ての保護及び脱保護方法に関しては、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ」（Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４）、及びＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９９）を参照のこと。分子上の潜在的に反応性の官能基がマスク又は保護された場合に、特定の反応が最も良く実施され、それにより副反応を回避し、そして／或いは反応の収率を増大させることを、当業者は認識するだろう。保護基部分の例は、上記のＫｏｃｉｅｎｓｋｉ（１９９４）及び上記のＧｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．（１９９９）の中に見出すことができる。特定の反応に対する保護基の必要性及び選択は、当業者に知られており、保護する官能基（ヒドロキシ、アミノ、カルボキシなど）の性質に依存し、その置換基の分子の構造及び安定性は、反応条件の一部分である。
【０１５８】
本発明の化合物は、適切な溶媒の蒸発からの結晶化により、溶媒分子と共に単離又は精製することができる。式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される酸付加塩（塩基性中心を有する）は、通常の方法で調製することができる。例えば、遊離塩基の溶液は、適切な酸を用いて、適切に又は適切な溶液中で処理することができ、得られた塩は、ろ過又は反応溶媒の減圧下での蒸発により単離される。医薬として許容される塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液を適切な塩基で処理することにより、類似の方法で得ることができる。両方のタイプの塩が形成され、或いはイオン交換樹脂技術を用いて相互変換され得る。
【０１５９】
以下において、本発明は、いくつかの実施例により説明されるが、これらは本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきでない。
【実施例】
【０１６０】
以下の市販の試薬／樹脂を用いた：
２，２−ジメトキシプロパン（Ｆｌｕｋａ）、塩化銅（ＩＩ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＨＯＢｔ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＥＤＣ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン二塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ）、（Ｒ）−（−）−２−メチルピペラジン（Ａｓｔａｔｅｃｈ）、１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ）、４−ブロモビフェニル（Ｆｌｕｋａ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（Ｆｌｕｋａ）。
【０１６１】
中間体１：（３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イル−３−メチル−ピペラジン
【化２０】
トルエン（７００．００ｍＬ）を、３０分間窒素を用いて脱気した。（Ｒ）−２−メチルピペラジン（３０．０ｇ；２９９．５ｍｍｏｌ；１．０当量）、４−ブロモフェニル(７３．３ｇ；３１４．５ｍｍｏｌ；１．０５当量）、ｔＢｕＯＮａ（４３．１８ｇ；４４９．３ｍｍｏｌ；１．５当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）トリマー（３．３６ｇ；１５．０ｍｍｏｌ；０．０５当量）及び（＋／−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（７．４６ｇ；１２ｍｍｏｌ；０．０４当量）を、溶液に添加し、その全てを一晩還流しながら加熱した。最初に反応混合物をろ過し、Ｅｔ2Ｏを添加して、ホスフィンを沈殿させた。溶媒の蒸発により、黒色固体を得た（１３３ｇ）。分取クロマトグラフィー（８００ｇのシリカ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９０：１０）による精製により、黒色固体を得た。この固体をＥｔ2Ｏ中に注ぎ、最少量のＤＣＭを添加して、溶解を完了した。活性炭を添加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。セライトのベッド上でろ過し、オフホワイトの粉末の白色沈殿が得られるまで溶媒を蒸発させた。反応混合物を、−２０℃に冷却し、ろ過により生成物を得た。この固体を冷たい（０℃）のＥｔ2Ｏですすぎ、４５℃、減圧下で乾燥させて、白色粉末として表題の化合物の第一のクロップ（ｃｒｏｐ）を得た（１７．３ｇ）。母液について結晶化を繰り返し、白色の固体の第二のクロップを得た(１３．８ｇ、４１％の全収率）。
【化２１】
ＨＰＬＣ（条件Ａ）：室温：２．５分（ＨＰＬＣ純度：９８．５％）。
【０１６２】
中間体２：（３Ｒ）−３−メチル−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ピペラジン
【化２２】
窒素雰囲気下の乾燥トルエン（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メチルピペラジン（３．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメトキシブロモベンゼン（６．６ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．５６ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．２８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後ＢＩＮＡＰ（０．６２ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間還流した。 その後、反応混合物を濃縮し、粗化合物を、溶離液としてクロロホルム及びメタノールを用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、暗褐色の液体として表題の化合物を得た（３ ｇ、３８％）。
【０１６３】
実施例１：（２Ｒ）−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ，２−ジヒドロキシ−４−オキソブタンアミド（１）
【化２３】
【０１６４】
段階ａ）（５Ｒ）−５−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オンの形成
【化２４】
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］酢酸（３．４８ｇ；２０．０ｍｍｏｌ；１．０当量）、ＴＥＡ（６．０７ｇ；６０．０ｍｍｏｌ；３．０当）の溶液に、ＨＯＢｔ（２．９７ｇ；２２．０ｍｍｏｌ；１．１当量）を添加し、混合物を０℃まで冷却した。その後、ＥＤＣ（４．６ｇ；２４．０ｍｍｏｌ；１．２当量）を添加し、得られた反応混合物を、０℃で１５分間撹拌した。１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン二塩酸塩（５．５７ｇ；２２．０ｍｍｏｌ；１．１当量）を添加し、得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ｃ−Ｈｅｘ：５０／５０）による精製により、無色の油として表題の化合物を得た（５．１２ｇ、７６％）。Ｍ+（ＥＳＩ）：３３７．２。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：室温：２．５分（ＨＰＬＣ純度：９７．４％）。
【０１６５】
段階ｂ）（２Ｒ）−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ，２−ジヒドロキシ−４−オキソブタンアミド（１）の形成
ｉ−ＰｒＯＨ／ＴＨＦ（２５／７５）（５ｍＬ）中の（５Ｒ）−５−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン（３３６ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ；１．０当量）の溶液に、ヒドロキシアミンの水溶液（５０％、０．２９５ｍＬ；５．０ｍｍｏｌ；５．０当量）を添加した。室温での３時間の撹拌後に、溶媒を蒸発させて、固体を得た。この固体をＡｃＯＥｔ（Ｅｔ2Ｏ及びｃ−Ｈｅｘの添加により）から結晶化し、白色の粉末として表題の化合物を得た（２５０ｍｇ、８０％）。
【化２５】
ＨＰＬＣ（条件Ａ）：室温：１．６分（ＨＰＬＣ純度：８５．６％）。
【０１６６】
実施例２：（２Ｓ）−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ，２−ジヒドロオキシ−４−オキソブタンアミド（２）
【化２６】
【０１６７】
段階ａ）（５Ｓ）−５−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オンの形成
【化２７】
［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］酢酸（３００ｍｇ；１．７２ｍｍｏｌ；１．０当量）から出発する以外は、実施例１（段階ａ）の調製のための手順に従って、表題の生成物を調製し、白色の泡として表題の化合物を得た（３５０ｍｇ、６０％）。
【化２８】
ＨＰＬＣ（条件Ａ）：室温：２．６分（ＨＰＬＣ純度：９６．９％）。
【０１６８】
段階ｂ）（２Ｓ）−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ，２−ジヒドロキシ−４−オキソブタンアミド（２）の形成
（５Ｓ）−５−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン（３４３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）から出発すること以外は、実施例１（段階ｂ）の調製のための手順に従って、表題の生成物を調製し、白色の粉末として表題の化合物を得た（２２０ｍｇ、６９％）。
【化２９】
ＨＰＬＣ（条件Ａ）：室温：１．２分（ＨＰＬＣ純度：９３．２％）。
【０１６９】
実施例３：（２Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−４−｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル］−４−オキソブタンアミド（３）
【化３０】
【０１７０】
段階ａ）（５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−４−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，３−ジオキソラン−４−オンの形成
【化３１】
［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］酢酸（１５０ｍｇ；０．８６ｍｍｏｌ；１．０当量）及び（３Ｒ）−３−メチル−１−｛４−［（トリフルオロメチル）オキソ］フェニル｝ピペラジン（中間体２、２４７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．１当量）から出発すること以外は、実施例１（段階ａ）の調製のための方法に従って、表題の生成物を調製し、無色の油として表題の化合物を得た（１２３ｍｇ、３４％）。
【化３２】
ＰＬＣ（条件Ａ）：室温：４．３分（ＨＰＬＣ純度：９７．２％）。
【０１７１】
段階ｂ）（２Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−４−｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソブタンアミド（３）の形成
（５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−４−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，３−ジオキソラン−４−オン（１１７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から出発すること以外は、実施例１（段階ｂ）の調製のための方法に従って、表題の生成物を調製し、白色の粉末として表題の化合物を得た（８１ｍｇ、７４％）。Ｍ+（ＥＳＩ）：３９２．２；Ｍ（ＥＳＩ）：３９０．２。ＰＬＣ（条件Ａ）：室温：３．０分（ＨＰＬＣ純度：９３．８％）。
【０１７２】
実施例４：（２Ｓ）−４−［（２Ｒ）−４−ビフェニル−４−イル−２−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ，２−ジヒドロキシ−４−オキソブタンアミド（４）
【化３３】
【０１７３】
段階ａ）（５Ｓ）−５−｛２−［（２Ｒ）−４−ビフェニル−４−イル−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オンの形成
【化３４】
［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］酢酸（１５０ｍｇ；０．８６ｍｍｏｌ；１．０当量）及び（３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イル−３−メチルピペラジン（中間体１、２３９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．１当量）から出発する以外は、実施例１（段階ａ）の調製のための方法に従って、表題の生成物を無色の油として調製した（１０７ｍｇ、３０％）。Ｍ+（ＥＳＩ）：４０９．３。ＰＬＣ（条件Ａ）：室温：４．３分（ＨＰＬＣ純度：９８．１％）。
【０１７４】
段階ｂ） （２Ｓ）−４−［（２Ｒ）−４−ビフェニル−４−イル−２−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ，２−ジヒドロキシ−４−オキソブタンアミド（４）の形成
（５Ｓ）−５−｛２−［（２Ｒ）−４−ビフェニル−４−イル−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から出発すること以外は、実施例１（段階ｂ）の調製の方法に従って、表題の生成物を調製した。逆相クロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、白色の粉末として表題の生成物を得た（６０ｍｇ、７１％）。Ｍ+（ＥＳＩ）：３８４．２；Ｍ-（ＥＳＩ）：３８２．２。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：室温：３．０分（ＨＰＬＣ純度：９９．０％）。
【０１７５】
生物学的試験：
本発明の化合物は、以下の試験の対象とされ得る：
【０１７６】
実施例５：酵素阻害試験
本発明の化合物を試験し、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９及びＭＭＰ−１２の阻害剤としての活性を評価した。
【０１７７】
ＭＭＰ−９試験プロトコル
本発明の化合物は、クマリン標識ペプチド基質、（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−（３−［２，４−ジニトロフェニル］−Ｌ−２，３ジアミノプロピオニル）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２（ＭｃａＰＬＧＬＤｐａＡＲ）を用いた試験において、９２ｋＤａゼラチナーゼ（ＭＭＰ−９）に対する阻害活性を試験した（Ｋｎｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ，１９９２，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ，２６３−２６６）。
【０１７８】
ストック溶液を以下のように作製した：試験バター（Ｂｕｔｔｅｒ）：１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＣａＣｌ2、及び０．０５％のＢｒｉｊ ３５を含む１００ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣＩ ｐＨ ７．６。
基質：１００％のＤＭＳＯ中の０．４ｍＭのＭｃａＰＬＧＬＤｐａＡＲ（Ｂａｃｈｅｍ）（０．４３７ｍｇ／ｍｌ）ストック溶液（−２０℃で保存）。試験バター（ｂｕｔｔｅｒ）中に８μＭまで希釈。
酵素：試験バター（ｂｕｔｔｅｒ）中に適切に希釈した、組み換えヒト９２ｋＤａゼラチナーゼ（ＭＭＰ−９；ＡＰＭＡ（４−アミノフェニル第二水銀酢酸塩)−必要であれば活性化）。
【０１７９】
最初に試験化合物を１００％のＤＭＳＯ中の１０ｍＭの化合物溶液として調製し、１００％のＤＭＳＯ中で１ｍＭまで希釈し、その後９６−ウエルのマイクロタイタープレートのカラム１−１０にわたって、１００％のＤＭＳＯ中で連続的に３倍希釈した。濃度範囲、１００μＭ（カラム１）から５．１ｎＭ（カラム１０）。
【０１８０】
９６−ウエルのマイクロタイタープレートにおいて、１ウエルあたり１００μＬの総体積で試験を実施した。活性化酵素（２０μＬ）をウエルに添加し、その後２０μＬの試験バター（ｂｕｔｔｅｒ）を添加した。次いで、１０μＬのＤＭＳＯ中に溶解した適切な濃度の試験化合物を添加し、その後５０μＬのＭｃａＰＬＧＬＤｐａＡＲ（８μＭ、試験バター（ｂｕｔｔｅｒ）中のＤＭＳＯストックの希釈により調製）を添加した。１０の濃度の試験化合物のそれぞれについて、繰り返し試験した。コントロールのウエルは、酵素又は試験化合物のいずれかを欠いている。反応物を、３７℃で２時間インキュベートした。反応を止めずに、３２０ｎｍの励起を用いて、ＳＬＴ Ｆｌｕｏｓｔａｒ ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｅｒ（ＳＬ Ｔ Ｌａｂｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＧｍｂＨ、Ｇｒｏｉｇ、Ａｕｓｔｒｉａ）により４０５ｎｍの蛍光を直ちに測定した。
【０１８１】
試験化合物の効果を、１０個の重複濃度の阻害剤により得られた用量応答曲線から測定した。ＩＣ50（５０％の酵素活性の減少をもたらすのに必要な化合物の濃度）を、以下の等式にデータを挿入することにより得た、Ｙ＝ａ＋（（ｂ−ａ）／（１＋（ｃ／Ｘ）d））。（Ｙ＝特定の用量に対して得られた阻害；Ｘ＝用量（ｎＭ）；ａ＝最小のｙ又はゼロ％の阻害；ｂ＝最大のｙ又は１００％の阻害；ｃ＝ＩＣ50；ｄ＝勾配）。結果は、１つの有効な数値へ四捨五入した。
【０１８２】
ＭＭＰ−１２試験プロトコル
本発明の化合物を、クマリン標識ペプチド基質を用いる試験において、メタロエラスターゼ（ＭＭＰ−１２）に対する阻害活性を試験した、（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−（３−［２，４ジニトロフェニル］−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニル）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２（ＭｃａＰＬＧＬＤｐａＡＲ）（上記のＫｎｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ，１９９２）。この試験のためのプロトコルは、上記のＭＭＰ−９に対して記載したとおりであった。
【０１８３】
ＭＭＰ−１試験プロトコル
本発明の化合物を、クマリン標識ペプチド基質を用いる試験において、コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）に対する阻害活性を試験した、（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−（３−［２，４ジニトロフェニル］−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニル）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２（ＭｃａＰＬＧＬＤｐａＡＲ）（上記のＫｎｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ，１９９２）。この試験のためのプロトコルは、上記のＭＭＰ−９に対して記載したとおりであった。
【０１８４】
ＭＭＰ−２試験プロトコル
本発明の化合物を、クマリン標識ペプチド基質を用いる試験において、ゼラチナーゼＡ（ＭＭＰ−２）に対する阻害活性を試験した、（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−（３−［２，４ジニトロフェニル］−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニル）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２（ＭｃａＰＬＧＬＤｐａＡＲ）（上記のＫｎｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ，１９９２）。この試験のためのプロトコルは、上記のＭＭＰ−９に対して記載したとおりであった。
【０１８５】
結果をＩＣ50に関して表し（５０％の酵素活性の減少を得るのに必要な化合物の濃度）、式（Ｉ）の化合物に対して以下の表１に示す。
【表１】
【０１８６】
実施例６：リンパ球のＩＬ−２−誘導性腹膜漸増（ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ）
ＩＬ−２の投与は、リンパ球の腹腔内腔への移動を引き起こす。これは、炎症の間に生じる細胞移動に対するモデルである。
【０１８７】
プロトコル
Ｃ３Ｈ／ＨＥＮマウス（Ｅｌｅｖａｇｅ Ｊａｎｖｉｅｒ、Ｆｒａｎｃｅ）に、ＩＬ−２（Ｓｅｒｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、２０μｇ／ｋｇ、生理食塩水中）を腹腔内に注入する。
【０１８８】
本発明の化合物を、０．５％のカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）／０．２５％のｔｗｅｅｎ−２０中に懸濁し、ＩＬ−２の投与の１５分前に、皮下又は経口の経路（１０ｍｌ／ｋｇ）により投与する。
【０１８９】
ＩＬ−２投与の２４時間後に、５ｍｌのリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）−１ｍＭのＥＤＴＡ（＋４℃）を用いた腹膜腔の３回の連続的洗浄により、腹膜腔の白血球を回収する。懸濁液を遠心する（１７００ｇ×１０分間、４℃）。得られたペレットを、１ｍＭのＰＢＳ−１ｍＭのＥＤＴＡ中に懸濁する。
リンパ球を同定し、Ｂｅｃｋｍａｎ／Ｃｏｕｌｔｅｒカウンターを用いて数える。
【０１９０】
実験設計
動物を６つのグループに分ける（各グループには６匹のマウス）：
グループ１：（ベースライン）０．５％のＣＭＣ／０．２５％のｔｗｅｅｎ−２０（本発明の化合物の賦形剤）及び生理食塩水（ＩＬ−２の賦形剤）を受ける；
グループ２：（コントロールＩＬ−２）０．５％のＣＭＣ／０．２５％のｔｗｅｅｎ−２０及びＩＬ−２の注入を受ける；
グループ３：実験グループ（本発明の化合物 用量１）は、本発明の化合物及びＩＬ−２の注入を受ける；
グループ４： 実験グループ（本発明の化合物 用量２）は、本発明の化合物及びＩＬ−２の注入を受ける；
グループ５：実験グループ（本発明の化合物 用量３）は、本発明の化合物及びＩＬ−２の注入を受ける；
グループ６：基準グループは、基準化合物デキサメタゾン及びＩＬ−２の注入を受ける。
【０１９１】
計算
リンパ球漸増の阻害を以下のように計算する：
【化３５】
ここで、Ｌｙ１＝グループ１におけるリンパ球の数（Ｅ３／μｌ）、Ｌｙ２＝グループ２におけるリンパ球の数（Ｅ３／μｌ）、ＬｙＸ＝グループＸ（３−５）おけるリンパ球の数（Ｅ３／μｌ）。
【０１９２】
式（Ｉ）の化合物に対する結果を、以下の表２に示す。
【表２】
【０１９３】
実施例７：慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）モデル
本発明の化合物は、たばこ煙誘導性ＣＯＰＤを防ぐ能力に関して評価することができる。
【０１９４】
雌性ＡＪマウス（Ｈａｒｌａｎ、１７−２５ｇ）を、個々の透明のチャンバー中で、５つのグループにおいて、１１日間連続でたばこの煙（ＣＳ）に毎日曝露する。曝露の６日目及び１２日目において、処理前に動物を計量した。Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｏｂａｃｃｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｋｅｎｔｕｃｋｙ、ＵＳＡ）から購入した１Ｒ１たばこを用いてＣＳを発生させ、１００ｍｌ／分の流速でチャンバーに入るようにする。
【０１９５】
毎日の高濃度ＣＳへの繰り返しの曝露により引き起こされる任意の潜在的な問題を最小にするために、マウスのＴＳへの曝露を時間と共に徐々に増加させ、５日目から１１日目では最大で６個のたばこ（約４８分間の曝露）とする。
【０１９６】
シャムグループのマウスにも、コントロールと同等の長さの時間、毎日空気に曝露させる（ＣＳを曝露しない）。
【０１９７】
処理
本発明の化合物を、賦形剤として０．５％のカルボキシメチルセルロースＮａ塩（ＣＭＣ、Ｓｉｇｍａ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｃ−４８８８）中で調製する。
【０１９８】
５ｍｌ／ｋｇの用量体積で、経管栄養により、毎日２回動物に経口投与する（空気又はＣＳへの曝露の１時間前及び曝露の停止の６時間後）。
【０１９９】
シャム動物（ｎ＝１０）は、賦形剤を受け、一日あたり最大で５０分間空気に曝露される。コントロールグループ（ｎ＝１０）は、賦形剤を受け、ＣＳに曝露される（一日あたり最大で６個のたばこ）。追加のグループは、ＣＳに曝露され（一日あたり最大で６のたばこ）、１つの試験化合物又は基準化合物で処理される。
【０２００】
気管支肺胞洗浄及びサイトスピン動物
最後のＣＳ曝露の２４時間後に、以下のように気管支肺胞洗浄を実施する：
気管を、深い麻酔（ペントバルビタール・ナトリウム）下で解剖し、約８ｍｍに短くしたＰｏｒｔｅｘ ナイロン静脈内カニューレを挿入する。１０ユニット／ｍｌのヘパリン（０．４ｍｌ）を含むリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ、Ｇｉｂｃｏ）を、３回徐々に注入し回収する。洗浄液をエッペンドルフチューブに取り、その後の測定の前に氷上で保持する。その後、洗浄液を遠心により細胞から分離する。上清を除去し、その後の分析のために凍結する。細胞ペレットをＰＢＳ中に再懸濁し、血球計算器を用いて顕微鏡下で、染色したアリコート（Ｔｕｒｋｓ染色）を数えることにより、全細胞数を計算する。
【０２０１】
その後、異なる示差細胞計数を、以下のように実施する：残留細胞ペレットを、約１０５細胞／ｍｌまで希釈する。５００μｌの体積を、サイトスピンスライドの漏斗中に置き、８００ｒｐｍで８分間遠心する。スライドを空気乾燥し、購入者の使用説明書に従って、「Ｋｗｉｋ−Ｄｉｆｆ」溶液（Ｓｈａｎｄｏｎ）を用いて染色する。スライドを乾燥させ、カバースリップし、分画細胞計数を、光学顕微鏡を用いて実施する。各スライドについて、４００個の細胞まで数える。標準的な形態計測技術を用いて、細胞を区別する。
【０２０２】
統計分析
平均＋／−Ｓ．Ｄ．を、各実験グループについて計算する。
【０２０３】
一方向分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて、結果を分析し、その後多重比較のためにボンフェローニ補正をする。統計的有意性を、ｐ＜０．０５により考慮する。
【０２０４】
実施例８：実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデル
本発明の化合物は、マウスの多発性硬化のためのモデルにおけるそれらの活性について評価することができる。
【０２０５】
動物
Ｃ５７ＢＬ／６ＮＣｒｌＢＲ雌性マウスを用いる。ステンレス鋼供給機付きの飼育ケージ（ｃｍ ３２×１４×１３ｈ）中に保持し、標準的な食事（４ＲＦ２１、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、Ｉｔａｌｙ）及び水を自由に摂食させる。７日目から、ケージの底に、湿ったペレットも毎日置く。自動給水システムに加えて、プラスチックボトルを用いる。
【０２０６】
実験手順
０．５ｍｇの結核菌を含む、完全フロインドアジュバント（ＣＦＡ、Ｄｉｆｃｏ、Ｄｅｔｒｏｉｔ、Ｕ．Ｓ．Ａ）中の２００μｇのＭＯＧ35-55ペプチド（Ｎｅｏｓｙｓｔｅｍ、Ｓｔｒａｓｂｏｕｒｇ、Ｆｒａｎｃｅ）から構成される０．２ｍｌのエマルジョンを、左横腹への皮下注射により、マウスを免疫化する（０日目）。直後に、それらは、４００μＬの緩衝液（０．５ＭのＮａＣｌ、０．０１７％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、０．０１５ＭのＴｒｉｓ、ｐＨ＝７．５）に溶解した５００ｎｇの百日咳毒素（Ｌｉｓｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｌａｂ．、Ｃａｍｐｂｅｌｌ、ＣＡ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）の腹腔内注射を受ける。２日目に、それらの動物は、５００ｎｇの百日咳毒素の２回目の注射を受ける。
【０２０７】
７日目に、右横腹の皮下注射により、ＣＦＡ中の２００μｇのＭＯＧ35-55ペプチドの２回目の投与を受ける。約８〜１０日目に始まって、この方法は、進行性麻痺を引き起こし、尾部から生じて、前肢へと上昇する。
【０２０８】
それらの動物を個々に計量し、麻痺の存在を調べ、以下の採点システムにより採点する：
０＝疾患の徴候がない
０．５＝部分的な尾部麻痺
１＝尾部麻痺
１．５＝尾部麻痺＋部分的な片側後肢麻痺
２＝尾部麻痺＋両側後肢麻痺又は部分的な麻痺
２．５＝尾部麻痺＋部分的な後肢麻痺（低い骨盤)
３＝尾部麻痺＋完全な後肢麻痺
３．５＝尾部麻痺＋後肢麻痺＋失禁
４＝尾部麻痺＋後肢麻痺＋前肢の衰弱又は部分的な麻痺
５＝瀕死状態又は死亡
【０２０９】
処理について知らない技術者により、処理の各グループにおいて、死亡率及び臨床的徴候が毎日観察される。
【０２１０】
化合物、それらの賦形剤又は基準化合物による毎日の処理を、全てのグループにおいて、７日目から開始し、連続した１５日間又は２１日間継続した。
【０２１１】
組織病理学的試験
処理期間の終わりに、各動物を、ペントバルビタールナトリウムで麻酔し、左心室から４％のパラホルムアルデヒドを経心的に灌流−固定する。その後、固定した脊髄を、慎重に別々にする。
【０２１２】
脊髄スライスをパラフィンブロックに埋め込む。切片化、ヘマトキシリン及びエオシンによる染色、炎症のためのＣＤ４５染色、脱髄及び軸索消失を検出するためのＫｌｕｖｅｒ−ＰＡＳ（ルクソール・ファースト青染色と過ヨウ素酸シッフ染色）による染色及びＢｉｅｌｃｈｏｗｓｋｉｓ染色を実施する。
【０２１３】
脊髄において、全てのスライスの総面積を、格子あたり０．４×０．４ｍｍの拡大で、１０×１０の格子の交差点として、各動物に対して測定する。血管周囲炎症性浸潤を各スライスにおいて数え、各動物に関する総計値を得、ｍｍ2あたりの浸潤の数として評価する。脱髄及び軸索消失面積を、格子あたり０．１×０．１ｍｍの拡大で、１０×１０の格子の交差点として、各動物に対して測定し、スライスの総面積にわたる総脱髄面積の比率として表す。
【０２１４】
データ評価及び統計分析
臨床的及び組織病理学的観察の結果を、各処理グループにおける平均（±ＳＥＭ）スコアとして表す。試験薬剤処理グループにおいて得られた値を、ポジティブコントロールグループのものと比較する。臨床スコアに関するグループ間の差の有意性を、一方向ＡＮＯＶＡにより分析し、有意性（ｐ＜０．０５）の場合にはフィッシャー検定により分析する。
【０２１５】
血管周囲炎症性浸潤の存在、脊髄における脱髄及び軸索消失の程度、及び体重データに関する、グループ間の差は、一方向ＡＮＯＶＡにより分析し、有意性（ｐ＜０．０５）の場合にはフィッシャー検定により分析する。
【０２１６】
実施例９：医薬製剤の調製
以下の製剤実施例は、本発明の代表的な医薬組成物について説明し、それらに限定されない。
【０２１７】
製剤１−錠剤
本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約１：２の重量比で混合する。微量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加する。この混合物を、錠剤プレスにおいて、２４０〜２７０ｍｇの錠剤（１錠剤あたり８０〜９０ｍｇの活性Ｎ−ヒドロキシアミド誘導体）に成形する。
【０２１８】
製剤２−カプセル
本発明の化合物を、乾燥粉末として、デンプン希釈剤と約１：１の重量比で混合する。この混合物を２５０ｍｇのカプセルに充填する（１カプセルあたり１２５ｍｇの活性Ｎ−ヒドロキシアミド誘導体）。
【０２１９】
製剤３−液体
本発明の化合物（１２５０ｍｇ）、スクロース（１．７５ｇ）及びキサンタンゴム（４ｍｇ）を混合し、Ｎｏ．１０メッシュのＵ．Ｓ．ふるいにかけ、その後、前もって調製した水中の微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム（１１：８９、５０ｍｇ）の溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、香味料、及びカラー（ｃｏｌｏｒ）を水で希釈し、撹拌しながら添加する。その後、充分の水を添加して、５ｍＬの総体積を得た。
【０２２０】
製剤４−錠剤
本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約１：２の重量比で混合する。微量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加する。この混合物を、錠剤プレスにおいて、４５０〜９００ｍｇの錠剤（１錠剤あたり１５０〜３００ｍｇの活性Ｎ−ヒドロキシアミド誘導体）に成形する。
【０２２１】
製剤５−注射
本発明の化合物を、注入可能な水性媒体の緩衝化滅菌生理食塩水に溶解し、約５ｍｇ／ｍｌの濃度とする。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）のＮ−ヒドロキシアミド誘導体、それらの医薬組成物、それらを製造する方法、並びに自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患、循環器疾患、神経変性病、癌、呼吸器疾患及び線維症の処置及び／又は予防ためのそれらの使用に関する。具体的には、本発明は、マトリクス・メタロプロテイナーゼ、特にゼラチナーゼ及びメタロエラスターゼ（ｍｅｔａｌｌｏｅｌａｓｔａｓｅ）の活性又は機能を調節、特に阻害するためのＮ−ヒドロキシアミド誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
メタロプロテイナーゼは、活性部位における金属イオン（亜鉛）への依存に由来するプロテイナーゼ（酵素）のスーパーファミリーである。
【０００３】
マトリクス・メタロプロテイナーゼ（ＭＭＰｓ）は、組織又はマトリクスの様々な成分、例えばコラーゲン、ゼラチン、プロテオグリカン、フィブロネクチン及びエラスチンを加水分解する１つの主な生物学的機能を有するメタロプロテイナーゼのサブファミリーを形成する。
【０００４】
マトリクス・メタロプロテイナーゼは、それらの機能及び基質により更に分けられ（Ｖｉｓｓｅ ａｌ．，２００３，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，９２，８２７−８３９）、コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１３及びＭＭＰ−１８）、ゼラチナーゼ（ＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９）、ストロメライシン（ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−１０及びＭＭＰ−１１）、膜型ＭＭＰ（ＭＴ−ＭＭＰ−１からＭＴ−ＭＭＰ−６及びＭＭＰ−１４、ＭＭＰ−１５、ＭＭＰ−１６、ＭＭＰ−１７、ＭＭＰ−２４及びＭＭＰ−２５）、マトリリシン（ＭＭＰ−７及びＭＭＰ−２６）及び他の未分類ＭＭＰ、例えばメタロエラスターゼ（ＭＭＰ−１２）、エナメリシン（ｅｎａｍｅｌｙｓｉｎ）（ＭＭＰ−２０）、エプリシン（ｅｐｉｌｙｓｉｎ）（ＭＭＰ−２８）、ＭＭＰ−１９、ＭＭＰ−２２及びＭＭＰ−２３を含んでなる。
【０００５】
結合組織の分解における役割の他に、ＭＭＰは、ＴＮＦ−アルファの生合成、翻訳後タンパク質分解プロセシング、又は生物学的に重要な膜タンパク質のシェディング（ｓｈｅｄｄｉｎｇ）に関与する（Ｈｏｏｐｅｒ ｅｔ ａｌ，１９９７，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．，３２１，２６５−２７９）。ＭＭＰは、例えば悪性病変の局所的成長及び拡大に寄与するので、抗腫瘍剤の開発の標的であった（Ｆｉｎｇｌｅｔｏｎ ｅｔ ａｌ，２００３，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｔａｒｇｅｔｓ，７（３）：３８５−３９７）。疾患、例えば関節炎のような炎症性疾患（Ｃｌａｒｋ ｅｔ ａｌ，２００３，Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ Ｔａｒｇｅｔｓ，７（１）：１９−３４及びＬｉｕ ｅｔ ａｌ，２００４，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，５０（１０），３１１２−３１１７）、呼吸器疾患、例えば気腫、アテローム性動脈硬化（Ｇａｌｉｓ ｅｔ ａｌ，２００２，Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ．，９０：２５１−２６２）、神経疾患、例えば変性神経系疾患、多発性硬化（Ｌｅｐｐｅｒｔ ｅｔ ａｌ，２００１，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．Ｒｅｖ．，３６：２４９−２５７）、歯周炎（Ｉｎｇｍａｎ ｅｔ ａｌ，１９９６，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔａｌ，２３：１１２７−１１３２）、早期陣痛（Ｍａｋｒａｋｉｓ ｅｔ ａｌ，２００３，Ｊ．Ｍａｔｅｒｎ Ｆｅｔａｌ ＆ Ｎｅｏｎａｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１４（３）：１７０−６）、及び創傷治癒は、ＭＭＰの発現及び／又は活性に関連することが実証されてきた。
【０００６】
様々なマトリクス・メタロプロテイナーゼ阻害剤（ＭＭＰＩ）が開発されてきた（Ｓｋｉｌｅｓ ｅｔ ａｌ，２００１，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，８，４２５−４７４；Ｐｅｔｅｒｓｏｎ，２００４，Ｈｅａｒｔ Ｆａｉｌｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ，９，６３−７９；Ｈｅｎｒｏｔｉｎ ｅｔ ａｌ，２００２，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，１２（１）：２９−４３）。しかしながら、多くのＭＭＰＩは、用量を制限する副作用として骨格筋（ｍｕｓｃｏｓｋｅｌｅｔａｌ）症候群（腱炎、線維増殖、ミラシア（ｍｙｌａｓｉａ）、関節痛（ａｒｔｈｒａｌａｓｉａ））を示す。ＭＭＰ−１又はＭＭＰ−１４の阻害はこれらの作用に関与し得ることが提案されてきた。
【０００７】
従って、十分に規定された特異性プロファイルを有するマトリクス・メタロプロテイナーゼ阻害剤を開発する必要性が増大している。
【０００８】
特にＭＭＰ−１に対する特異的阻害剤が報告されてきた、例えばＭＭＰ−１３阻害剤（Ｓｔｏｔｎｉｃｋｉ ｅｔ ａｌ，２００３，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，６（５）：７４２−７５９）、ＭＭＰ−１２阻害剤（ＷＯ ０１／８３４６１）、ＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９阻害剤（Ｗａｄａ ｅｔ ａｌ，２００２，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．４５，２１９−２３２）。
【０００９】
いくつかの広く拡大した疾病におけるメタロプロテイナーゼ経路の高い関連性は、ＭＭＰ、特にゼラチナーゼ、例えばＭＭＰ−２及び／又はＭＭＰ−９及び／又はＭＭＰ−１２の選択的阻害剤を含む阻害剤を開発する必要性を強調する。
【発明の開示】
【００１０】
発明の概要
本発明の目的は、自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患、循環器疾患、神経変性病、卒中、癌、早期陣痛、子宮内膜症、呼吸器疾患及び線維症に関連する疾患の処置及び／又は予防に適した物質を提供することである。
【００１１】
更に、本発明の目的は、多発性硬化、関節リウマチ、気腫、慢性閉塞性肺疾患及び繊維症の処置及び／又は予防に適した物質を提供することである。
【００１２】
特に、本発明の目的は、哺乳動物、特にヒトにおいて、マトリクス・メタロプロテイナーゼ、特にゼラチナーゼ及びエラスターゼの活性又は機能を調節、特に阻害することのできる化合物を提供することである。
【００１３】
更に、本発明の目的は、自己免疫疾患、炎症性疾患、循環器疾患、神経変性病、卒中、癌、早期陣痛、子宮内膜症、呼吸器疾患及び線維症から選択される介在された疾病の処置のための医薬製剤の新規のカテゴリーを提供することである。
【００１４】
更に、本発明の目的は、本発明の化合物を製造する方法を提供することである。
【００１５】
最後に、本発明の目的は、自己免疫疾患、炎症性疾患、循環器疾患、神経変性病、卒中、癌、早期陣痛、子宮内膜症、呼吸器疾患及び線維症から選択される疾患の処置及び／又は予防のための方法を提供する。
【００１６】
第一の側面において、本発明は式（Ｉ）のＮ−ヒドロキシアミド誘導体を提供する
【化１】
｛式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、詳細な説明において規定される｝。
【００１７】
第二の側面において、本発明は、薬剤としての使用のための式（ＩＩ）の化合物を提供する。
【００１８】
第三の側面において、本発明は、自己免疫疾患、炎症性疾患、循環器疾患、神経変性病、卒中、癌、早期陣痛、子宮内膜症、呼吸器疾患及び線維症から選択される疾患の処置のための医薬組成物の調製のための式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００１９】
第四の側面において、本発明は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び医薬として許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
【００２０】
第五の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を必要とする患者における、式（Ｉ）の化合物の投与を含んでなる処置の方法を提供する。
【００２１】
第六の側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の合成の方法を提供する。
【００２２】
第七の側面において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物を提供する
【化２】
｛式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、詳細な説明において規定される｝。
【００２３】
本発明の詳細な説明
以下の段落は、本発明の化合物を構成する様々な化学部分の定義を提供し、他に明確に設定された定義がより広い定義を提供する場合を除いて、明細書及び特許請求の範囲を通して一様に適用することが意図されている。
【００２４】
用語「ＭＭＰ」は、「マトリクス・メタロプロテイナーゼ」を指す。ＭＭＰに関する最近のレビューについては、上記のＶｉｓｓｅ ｅｔ ａｌ，２００３；上記のＦｉｎｇｌｅｔｏｎ ｅｔ ａｌ，２００３；上記のＣｌａｒｋ ｅｔ ａｌ，２００３、及びＤｏｈｅｒｔｙ ｅｔ ａｌ，２００２，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ １２（５）：６６５−７０７を参照のこと。
【００２５】
このようなＭＭＰの例示的で非制限的な例は、以下のものである：
コラゲナーゼ：通常、コラーゲンベースの組織の破壊に関連する疾病、例えば関節リウマチ及び変形性関節症に関連する：
ＭＭＰ−１（コラゲナーゼ又は線維芽細胞コラゲナーゼとしても知られている）、基質 コラーゲンＩ、コラーゲンＩＩ、コラーゲンＩＩＩ、ゼラチン、プロテオグリカン。この酵素の過剰発現は、気腫、過角化症及びアテローム性動脈硬化に関連すると考えられ、乳頭癌において単独で過剰発現する。
ＭＭＰ−８（コラゲナーゼ２、又は好中球コラゲナーゼとしても知られている）、基質 コラーゲンＩ、コラーゲンＩＩ、コラーゲンＩＩＩ、コラーゲンＶ、コラーゲンＶＩＩ、コラーゲンＩＸ、ゼラチン その過剰発現は、非治癒慢性潰瘍をもたらし得る。
ＭＭＰ−１３（コラゲナーゼ３としても知られている）、基質 コラーゲンＩ、コラーゲンＩＩ、コラーゲンＩＩＩ、コラーゲンＩＶ、コラーゲンＩＸ、コラーゲンＸ、コラーゲンＸＩＶ、フィブロネクチン、ゼラチン、乳癌において単独で過剰発現し、関節リウマチに関与するものとして最近同定された。
ストロメライシン：
ＭＭＰ−３（ストロメライシンＩとしても知られている）、基質 コラーゲンＩＩＩ、コラーゲンＩＶ、コラーゲンＶ、コラーゲンＩＸ、コラーゲンＸ、ラルニニン（ｌａｒｎｉｎｉｎ）、ナイドジェン（ｎｉｄｏｇｅｎ）、過剰発現は、アテローム性動脈硬化、動脈瘤及び再狭窄に関与すると考えられる。
ゼラチナーゼ−阻害は、癌、特に浸潤及び転移において好ましい効果を発揮すると考えられる。
ＭＭＰ−２（ゼラチナーゼＡ、７２ｋＤａ ゼラチナーゼ、基底膜コラゲナーゼ、又はプロテオグリカナーゼとしても知られている）、基質 コラーゲンＩ、コラーゲンＩＩ、コラーゲンＩＶ、コラーゲンＶ、コラーゲンＶＩＩ、コラーゲンＸ、コラーゲンＸＩ、コラーゲンＸＩＶ、エラスチン、フィブロネクチン、ゼラチン、ナイドジェン、タイプＩＶコラーゲンに対する特異性により腫瘍進行に関連し（固形癌において高い発現が観察され、それらの成長、浸潤、新生血管の発達及び転移する能力に関連すると考えられる）、急性肺炎症及び呼吸促迫症候群に関与すると考えられる（Ｋｒｉｓｈｎａ ｅｔ ａｌ，２００４，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ，１３（３）：２５５−２６７）。
ＭＭＰ−９（ゼラチナーゼＢ、又は９２ｋＤａ ゼラチナーゼとしても知られている）、基質 コラーゲンＩ、コラーゲンＩＩＩ、コラーゲンＩＶ、コラーゲンＶ、コラーゲンＶＩＩ、コラーゲンＸ、コラーゲンＸＩＶ、エラスチン、フィブロネクチン、ゼラチン、ナイドジェン。上記酵素は、タイプＩＶのコラーゲンに対する特異性により腫瘍進行に関連し、外因性要因、例えば大気汚染物質、アレルゲン及びウイルスに応答する好酸球により放出され、多発性硬化（Ｏｐｄｅｎａｋｋｅｒ ｅｔ ａｌ，２００３，Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２，７４７−７５６）及びぜんそくにおける炎症反応に関連し、そして急性肺炎症、呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び／又はぜんそく（上記のＫｒｉｓｈｎａ ｅｔ ａｌ，２００４）に関与すると考えられている。ＭＭＰ−９は、卒中にも関与すると考えられている（Ｈｏｒｓｔｍａｎｎ ｅｔ ａｌ，２００３，Ｓｔｒｏｋｅ３４（９），２１６５−７０）。
未分類ＭＭＰ：
ＭＭＰ−１２（メタロエラスターゼ、ヒトマクロファージエラスターゼ、又はＨＭＥとしても知られている）、基質 フィブロネクチン、ラルニニン、腫瘍成長阻害及び多発性硬化などの炎症の制御において役割を果たし（Ｖｏｓ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１３８，１０６−１１４）、気腫、ＣＯＰＤ（Ｂｅｌｖｉｓｉ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｒｅｓ．，５２；９５−１００）、アテローム性動脈硬化、動脈瘤及び再狭窄において病理学的役割を果たすと考えられている。
【００２６】
「ＭＭＰ関連疾患」という表現は、本発明により処置可能な疾患を指し、そのような疾患の原因に関係なく、少なくとも１つのＭＭＰの発現及び／又は活性が減少される必要がある全ての疾患を包含する。そのような疾患としては、例えば不適切な細胞外マトリクス（ＥＣＭ）分解により引き起こされるものが挙げられる。
【００２７】
このようなＭＭＰ関連疾患の例示的で非限定的な例：
癌、例えば乳癌及び固形腫瘍；炎症性疾患、例えば炎症性腸疾患及び神経炎症（ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、例えば多発性硬化；肺疾患、例えば慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、ぜんそく、急性肺損傷、及び急性呼吸促迫症候群；歯の疾病、例えば歯周病及び歯肉炎；関節及び骨疾患、例えば変形性関節症及び関節リウマチ；肝疾患、例えば肝線維症、肝硬変及び慢性肝疾患；線維症、例えば肺線維症、膵炎、狼瘡、糸球体硬化、全身性硬化皮膚線維症、放射線照射後繊維症及び嚢胞性線維症；血管病理、例えば大動脈瘤、アテローム性動脈硬化、高血圧、心筋症及び心筋梗塞；再狭窄；眼科疾患、例えば糖尿病性網膜症、乾性眼症候群、黄斑変性及び角膜潰瘍、及び中枢神経系の変性疾患、例えば筋萎縮性側索硬化。
【００２８】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」は、１〜６個の炭素原子を有する一価アルキル基を指す。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどの基により例示される。 類推により、「Ｃ1−Ｃ12−アルキル」は、１〜２個の炭素原子を有する一価アルキル基を指し、例えば「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」基及びヘプチル、オクチル、ノニル、デカノイル、ウンデカノイル、及びドデカノイル基であり、「Ｃ1−Ｃ1O−アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する一価アルキル基を指し、「Ｃ1−Ｃ8−アルキル」は、１〜８個の炭素原子を有する一価アルキル基を指し、「Ｃ1−Ｃ5−アルキル」は、１〜５個の炭素原子を有する一価アルキル基を指す。
【００２９】
「ヘテロアルキル」は、Ｃ1−Ｃ12−アルキル、好ましくはＣ1−Ｃ6−アルキルを指し、ここで、少なくとも１つの炭素は、Ｏ、Ｎ又はＳから選択されるヘテロ原子により置換され、例えば２−メトキシエチルである。
【００３０】
「アリール」は、単環（例えば、フェニル）又は多縮合環（例えば、ナフチル）を有する、６〜１４個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基を指す。アリールとしては、フェニル、ナフチル、フェナントレニル（ｐｈｅｎａｎｔｒｅｎｙｌ）などである。
【００３１】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル置換基を有するアリール基を指し、例えばメチルフェニル、エチルフェニルなどである。
【００３２】
「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アリール置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキルを指し、例えば３−フェニルプロパノイル、ベンジルなどである。
【００３３】
「ヘテロアリール」は、単環式芳香族複素環、又は二環式若しくは三環式縮合環芳香族複素環基を指す。芳香族複素環基の具体的な例としては、任意に置換されたピリジル、ピロリル、ピリミジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、ｌ，３，４−オキサジアゾリル、ｌ，３，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、ベンゾフリル、［２，３−ジヒドロ］ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イソベンゾチエニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、ベンズイミダゾリル、イミダゾ［ｌ，２−ａ］ピリジル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリジニル、キナゾリニル、フタラジニル、キノキサリニル、シノリニル、ナフチリジニル、ピリド［３，４−ｂ］ピリジル、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル、ピリド［４，３−ｂ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、テトラゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリル、プリニル、プテリジニル、カルバゾリル、キサンテニル又はベンゾキノリルが挙げられる。
【００３４】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル置換基を有するヘテロアリール基を指し、例えばメチルフリルなどである。
【００３５】
「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」は、ヘテロアリール置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例えばフリルメチルなどである。
【００３６】
「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」は、好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１又は２個のアルケニル不飽和部位を有するアルケニル基を指す。好ましいアルケニル基としては、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ2）、ｎ−２−プロペニル（アリル、−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）などが挙げられる。
【００３７】
「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルアリール」は、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル置換基を有するアリール基を指し、例えばビニルフェニルなどである。
【００３８】
「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」は、アリール置換基を有するＣ2−Ｃ6−アルケニル基を指し、例えばフェニルビニルなどである。
【００３９】
「Ｃ2−Ｃ6−アルケニルヘテロアリール」は、Ｃ2−Ｃ6−アルケニル置換基を有するヘテロアリール基を指し、例えばビニルピリジニルなどである。
【００４０】
「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」は、ヘテロアリール置換基を有するＣ2−Ｃ6−アルケニル基を指し、例えばピリジニルビニルなどである。
【００４１】
「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」は、好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、少なくとも１−２個のアルキニル不飽和部位を有するアルキニル基を指し、好ましいアルキニル基としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ2Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。
【００４２】
「Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル」は、単環（例えば、シクロヘキシル）又は多縮合環（例えば、ノルボルニル）を有する３〜８個の炭素原子の飽和炭素環式基を指す。Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキルとしては、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが挙げられる。
【００４３】
「ヘテロシクロアルキル」は、上記の定義のＣ3−Ｃ6−シクロアルキル基を指し、ここで最大で３個の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＮＲ（Ｒは、水素又はメチルとして規定される）から成る群から選択されるヘテロ原子により置換される。ヘテロシクロアルキルとしては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、などが挙げられる。
【００４４】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルシクロアルキル」は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル置換基を有するＣ3−Ｃ6−シクロアルキル基を指し、例えばメチルシクロペンチルなどである。
【００４５】
「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例えば３−シクロペンチルプロピルなどである。
【００４６】
「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロシクロアルキル」は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル置換基を有するヘテロシクロアルキル基を指し、例えば１−メチルピペラジンなどである。
【００４７】
「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、ヘテロシクロアルキル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例えば４−メチルピペリジルなどである。
【００４８】
「カルボキシ」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
【００４９】
「カルボキシＣ1−Ｃ6−アルキル」は、カルボキシ置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例えば２−カルボキシエチルなどである。
【００５０】
「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを指し、ここで、Ｒとしては、「Ｃ1−Ｃ12−アルキル」、好ましくは「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、又は「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」が挙げられる。
【００５１】
「アシルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アシル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例えばアセチル、２−アセチルエチルなどである。
【００５２】
「アシルアリール」は、アシル置換基を有するアリール基を指し、例えば２−アセチルフェニルなどである。
【００５３】
「アシルオキシ」は、基−ＯＣ（Ｏ）Ｒを指し、ここで、Ｒとしては、Ｈ、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」が挙げられる。
【００５４】
「アシルオキシＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アシルオキシ置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例えばプロピオン酸エチルエステルなどである。
【００５５】
「アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒを指し、ここで、Ｒとしては、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」又は「アリール」又は「ヘテロアリール」又は「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」が挙げられる。好ましいアルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、フェノキシなどが挙げられる。
【００５６】
「アルコキシＣ1−Ｃ6−アルキル」は、Ｃ1−Ｃ6−アルキル置換基を有するアルコキシ基を指し、例えばメトキシ、メトキシエチルなどである。
【００５７】
「アルコキシカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＲを指し、ここでＲとしては、Ｈ、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」又は「アリール」又は「ヘテロアリール」又は「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアルキル」が挙げられる。
【００５８】
「アルコキシカルボニルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アルコキシカルボニル置換基を有するＣ1−Ｃ5−アルキル基を指し、例えば２−（ベンジルオキシカルボニル）エチルなどである。
【００５９】
「アミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ’を指し、ここで、各Ｒ、Ｒ’は各々、独立に、水素又はＣ1−Ｃ6−アルキル又はアリール又はヘテロアリール又は「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」が挙げられ、例えばＮ−フェニルホルムアミドである。
【００６０】
「アミノカルボニルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アミノカルボニル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例えば２−（ジメチルアミノカルボニル）エチル、Ｎ−エチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミドなどである。
【００６１】
「アシルアミノ」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’を指し、ここで、Ｒ、Ｒ’は各々、独立に、水素、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」が挙げられる。
【００６２】
「アシルアミノＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アシルアミノ置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例えば２−（プロピオニルアミノ）エチルなどである。
【００６３】
「ウレイド」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’を指し、ここで、Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’は各々、独立に、水素、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」であり、Ｒ’及びＲ’’は、それらが結合する窒素原子と一緒に、任意に３−８−員ヘテロシクロアルキル環を形成することができる。
【００６４】
「ウレイドＣ1−Ｃ6−アルキル」は、ウレイド置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例えば２−（Ｎ’−メチルウレイド）エチルなどである。
【００６５】
「カルバメート」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’を指し、ここで、Ｒ、Ｒ’は各々、独立に、水素、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」である。
【００６６】
「アミノ」は、基−ＮＲＲ’を指し、ここで、Ｒ、Ｒ’は各々、独立に、水素又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」又は「アリール」又は「ヘテロアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、又は「シクロアルキル」、又は「ヘテロシクロアルキル」であり、Ｒ及びＲ’は、それらが結合する窒素と一緒に、任意に３〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成することができる。
【００６７】
「アミノＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アミノ置換基を有するＣ1−Ｃ5−アルキル基を指し、例えば２−（ｌ−ピロリジニル）エチルなどである。
【００６８】
「アンモニウム」は、正荷電基−Ｎ+ＲＲ’Ｒ’’を指し、ここでＲ、Ｒ’、Ｒ’’は各々、独立に、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルアリール」又は「Ｃ1−Ｃ6−アルキルヘテロアリール」、又は「シクロアルキル」、又は「ヘテロシクロアルキル」であり、Ｒ及びＲ’は、それらが結合する窒素と一緒に、任意に、３〜８員ヘテロシクロアルキル環を形成することができる。
【００６９】
「アンモニウムＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アンモニウム置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例えば１−エチルピロリジニウムなどである。
【００７０】
「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード原子を指す。
【００７１】
「スルホニルオキシ」は、基−ＯＳＯ2−Ｒを指し、ここで、Ｒは、Ｈ、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」から選択され、例えば−ＯＳＯ2−ＣＦ3基、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」である。
【００７２】
「スルホニルオキシＣ1−Ｃ6−アルキル」は、スルホニルオキシ置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例えば２−（メチルスルホニルオキシ）エチルなどである。
【００７３】
「スルホニル」は、基「−ＳＯ2−Ｒ」を指し、ここで、Ｒは、Ｈ、「アリール」、「ヘテロアリール」、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」から選択され、例えば−ＳＯ2−ＣＦ3基、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」である。
【００７４】
「スルホニルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、スルホニル置換基を有するＣ1−Ｃ5−アルキル基を指し、例えば２−（メチルスルホニル）エチルなどである。
【００７５】
「スルフィニル」は、基「−Ｓ（Ｏ）−Ｒ」を指し、ここでＲは、Ｈ、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」から選択され、例えば−ＳＯ−ＣＦ3基、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」である。
【００７６】
「スルフィニルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、スルフィニル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例えば２−（メチルスルフィニル）エチルなどである。
【００７７】
「スルファニル」は、基−Ｓ−Ｒを指し、ここでＲとしては、Ｈ、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、ハロゲンで置換された「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」が挙げられ、例えば−ＳＯ−ＣＦ3基、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「アルキニルヘテロアリールＣ2−Ｃ6」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」である。好ましいスルファニル基としては、メチルスルファニル、エチルスルファニルなどが挙げられる。
【００７８】
「スルファニルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、スルファニル置換基を有するＣ1−Ｃ5−アルキル基を指し、例えば２−（エチルスルファニル）エチルなどである。
【００７９】
「スルホニルアミノ」は、基−ＮＲＳＯ2−Ｒ’を指し、ここでＲ、Ｒ’としては各々、独立して、水素、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」が挙げられる。
【００８０】
「スルホニルアミノＣ1−Ｃ6−アルキル」は、スルホニルアミノ置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例えば２−（エチルスルホニルアミノ）エチルなどである。
【００８１】
「アミノスルホニル」は、基−ＳＯ2−ＮＲＲ’を指し、ここでＲ、Ｒ’としては各々、独立して水素、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」又は「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルケニル」、「アリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「ヘテロアリールＣ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」が挙げられる。
【００８２】
「アミノスルホニルＣ1−Ｃ6−アルキル」は、アミノスルホニル置換基を有するＣ1−Ｃ6−アルキル基を指し、例えば２−（シクロヘキシルアミノスルホニル）エチルなどである。
【００８３】
「置換又は非置換」：個々の置換基の定義により特段制限されない限り、「アルケニル」、「アルキニル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」などのような上記の基は、「Ｃ1−Ｃ6−アルキル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルケニル」、「Ｃ2−Ｃ6−アルキニル」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル」、「アリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロアリールＣ1−Ｃ6−アルキル」、「シクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6−アルキル」、「アミノ」、「アンモニウム」、「アシル」、「アシルオキシ」、「アシルアミノ」、「アミノカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「ウレイド」、「アリール」、「カルバメート」、「ヘテロアリール」、「スルフィニル」、「スルホニル」、「アルコキシ」、「スルファニル」、「ハロゲン」、「カルボキシ」、トリハロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロなどからなる群から選択される１〜５個の置換基で任意に置換することができる。
【００８４】
「医薬として許容される塩又は複合体」は、以下で特定する式（Ｉ）の化合物の塩又は複合体を指す。このような塩の例としては、式（Ｉ）の化合物の、有機塩基又は無機塩基、例えば金属カチオン、例えばアルカリ金属（ナトリウム、カリウム又はリチウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム又はマグネシウム）からなる群において選択されるものの水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩との反応により形成される塩基付加塩が挙げられるが、これらに限定されない。メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−Ｍｅ−Ｄ−グルカミン、Ｎ，Ｎ’−ビス（フェニルメチル）−１，２−エタンジアミン、トロメタミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルモルホリン、プロカイン、ピペリジン、ピペラジンなどから得られるアミン塩は、本発明の範囲内であると考慮される。
【００８５】
無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）により形成される酸付加塩、並びに有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、リンゴ酸、フマル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、及びポリガラクツロンにより形成される塩も含まれる。
【００８６】
「薬剤活性誘導体」は、受容者への投与の際に、本明細書中で開示する活性を直接的又は間接的に供することのできる任意の化合物を指す。用語「間接的」は、内因性酵素又は代謝により薬剤の活性形態に変換され得るプロドラッグも包含する。当該プロドラッグは、活性薬剤化合物自体及び化学的マスキング基から成る。このようなマスキング基は、式（Ｉ’）の環式アセトニドであることができる（ここで、Ｙは、メチル又は水素であり、Ｙ’は、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、クロロ及びフロオロから選択される１〜３個の置換基により任意に置換されたメチル、Ｃ2−Ｃ4−アルキル、フェニル、ベンジル；Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、詳細な説明で規定される）。
【化３】
【００８７】
「鏡像体過剰」（ｅｅ）は、不斉合成、すなわち非ラセミ出発物質及び／又は試薬を必要とする合成、或いは少なくとも１つのエナンチオ選択性段階を含んで成る合成（それにより、少なくとも約５２％ｅｅのオーダーで過剰の１つの鏡像体が得られる）により得られる生成物を指す。
【００８８】
「インターフェロン」又は「ＩＦＮ」は、本明細書中で用いる場合、文献におけるようなものとして規定される任意の分子を含むことが意図されており、例えば上記の「背景技術」において言及した任意のタイプのＩＦＮを含む。特に、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β及びＩＦＮ−γは、上記の定義に含まれる。ＩＦＮ−βは、本発明の好ましいＩＦＮである。本発明に適したＩＦＮ−βは、例えばＲｅｂｉｆ（登録商標）（Ｓｅｒｏｎｏ）、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）（Ｂｉｏｇｅｎ）又はＢｅｔａｆｅｒｏｎ（登録商標）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）として市販されている。
【００８９】
用語「インターフェロン−ベータ（ＩＦＮ−ベータ又はＩＦＮ−β）」は、本明細書中で用いる場合、体液から単離することにより得られる或いは原核生物宿主又は真核生物宿主からＤＮＡ組み換え技術により得られる、特にヒト起源の線維芽細胞インターフェロン、並びにその塩、機能的誘導体、変異体、類似体及び活性フラグメントを含むことが意図されている。好ましくは、ＩＦＮ−ベータは、組み換えインターフェロンベータ−１ａを意味することが意図されている。
【００９０】
本発明に適したＩＦＮ−βは、例えばＲｅｂｉｆ（登録商標）（Ｓｅｒｏｎｏ）、Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）（Ｂｉｏｇｅｎ）又はＢｅｔａｆｅｒｏｎ（登録商標）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ）として市販されている。ヒト起源のインターフェロンの使用も、本発明により好ましい。用語インターフェロンは、本明細書中で用いる場合、その塩、その機能的誘導体、変異体、類似体及び活性フラグメントを包含することが意図されている。
【００９１】
Ｒｅｂｉｆ（登録商標）（組み換えインターフェロン−β）は、多発性硬化（ＭＳ）に対するインターフェロン治療における最新の開発成果であり、処置において顕著な進歩を示す。Ｒｅｂｉｆ（登録商標）は、インターフェロン（ＩＦＮ）−β １ａであり、哺乳動物細胞株から産生される。１週間に３回インターフェロンベータ−１ａを皮下に与えると、再発寛解型多発性硬化（ＲＲＭＳ）の処置において効果があることが確立された。インターフェロンベータ−１ａは、再発の回数及び重度を軽減し、疾患及びＭＲＩで測定した場合の疾患活動性の負荷を軽減することにより、ＭＳの長期的な治療において好ましい効果を有し得る。
【００９２】
本発明の再発寛解型多発性硬化の処置におけるＩＦＮ−βの用量は、用いるＩＦＮ−βのタイプに依存する。
【００９３】
本発明によると、ＩＦＮがＥ．コリ（Ｅ．Ｃｏｌｉ）において産生される組み換えＩＦＮ−β１ｂ（商標Ｂｅｔａｓｅｒｏｎ（登録商標）の下で市販）である場合、それは、好ましくは、一人あたり、約２５０〜３００μｇ又は８ＭＩＵ〜９．６ＭＩＵの用量で、一日おきに皮下に投与することができる。
【００９４】
本発明によると、ＩＦＮがチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ細胞）において産生される組み換えＩＦＮ−β１ａ（商標Ａｖｏｎｅｘ（登録商標）の下で市販）である場合、それは、好ましくは、一人あたり、約３０〜３３μｇ又は６ＭＩＵ〜６．６ＭＩＵの用量で、週に１回筋肉内に投与することができる。
【００９５】
本発明によると、ＩＦＮがチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ細胞）において産生される組み換えＩＦＮ−β１ａ（商標Ｒｅｂｉｆ（登録商標）の下で市販）である場合、それは、好ましくは、一人あたり、約２２〜４４μｇ又は６ＭＩＵ〜１２ＭＩＵの用量で、週に３回（ＴＩＷ）皮下に投与することができる。
【００９６】
本発明の化合物は、医薬として許容されるその塩も含んで成る。式（Ｉ）の好ましい医薬として許容される塩は、医薬として許容される酸により形成される酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩若しくは重硫酸塩、リン酸塩若しくはリン酸水素、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びパラ−トルエンスルホン酸塩である。
【００９７】
本発明の化合物は、マトリクス・メタロプロテイナーゼ、特にゼラチナーゼ及びエラスターゼ、例えばＭＭＰ−２及び／又はＭＭＰ−９及び／又はＭＭＰ−１２のモジュレーターであることが見出された。マトリクス・メタロプロテイナーゼが本発明の化合物により阻害される場合、阻害されたＭＭＰは、その酵素学的、生物学的及び／又は薬理学的効果を発揮することができない。従って、本発明の化合物は、自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患、循環器疾患、早期陣痛、子宮内膜症、神経変性病、卒中、癌、呼吸器疾患及び線維症の処置及び予防に有用である。
【００９８】
１つの実施態様において、本発明は式（Ｉ）の誘導体を提供する
【化４】
｛式中：
Ａは−Ｃ（Ｂ）−及びＮから選択され；
ＢはＨであるか、或いはＢはＲ5又はＲ7のいずれかとの結合を形成し；
Ｒ1は以下のものから選択される、Ｈ；任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル；
任意に置換されたＣ2−Ｃ6アルケニル；任意に置換されたＣ2−Ｃ6アルキニル；
任意に置換されたＣ3−Ｃ8−シクロアルキル、例えばシクロヘキシル；
任意に置換されたヘテロシクロアルキル；
任意に置換されたアリール、例えば任意に置換されたフェニル、例えばフェニル、フルオロフェニル（例えば、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル）、クロロフェニル（例えば、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル）、メトキシフェニル（例えば、４−メトキシフェニル）、エトキシフェニル（例えば、４−エトキシフェニル）、シアノフェニル（例えば、２−シアノフェニル）、トリフルオロメチルフェニル（例えば、４−トリフルオロメトキシフェニル）、ビフェニル（例えば、４−ビフェニル）及び４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−フルオロ−５−メトキシフェニル；
任意に置換されたヘテロアリール、例えば任意に置換されたピリジニル、例えばピリジニル、メチルピリジニル（例えば、４−メチルピリジン−２−イル、６−メチルピリジン−２−イル）、クロロピリジニル（例えば、６−クロロピリジン−２−イル、５−クロロピリジン−２−イル、３，５−ジクロロピリジン−４−イル）、トリフルオロメチルピリジニル（例えば、３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル、５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）、シアノピリジニル（例えば、５−シアノピリジン−２−イル）、フェニルピリジニル（例えば、５−フェニルピリジン−２−イル）、及び任意に置換された縮合ピリジニル（例えば、４−［６−メチル−２−（トリフルオロメチル）キノリン−４−イル］）；例えば、任意に置換されたピラジニル（例えば、４−ピラジン−２−イル）；例えば、任意に置換されたチアジアゾリル、例えば３−フェニルチアジアゾリル（例えば、３−フェニル−ｌ，２，４−チアジアゾリル−５−イル）；例えば、任意に置換されたピリミジニル（例えば、４−ピリミジニル−２−イル）；例えば、任意に置換されたオキサジアゾリル、例えば５−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、４−ピリジン−４−イル−ｌ，２，４−オキサジアゾール−３−イル、及び５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル；
任意に置換されたＣ3−Ｃ8−シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル；
任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル、例えば２−モルホリン−４−イルエチル；任意に置換されたヘテロアリールＣ1−Ｃ6アルキル、例えば２−チエニルエチル；
任意に置換されたアミノ、例えば任意に置換されたフェニルアミノ（例えば、フェニルアミノ、３−メトキシフェニルアミノ、３−（ジメチルアミノ）フェニルアミノ、４−エトキシフェニルアミノ）、ヘテロアリールアミノ（例えば、４−トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル、３−アミノピリジン−２−イル）；及び
任意に置換されたアルコキシ、例えば４−（ピリジン−２−イルオキシ）、４−（トリフルオロメチル）フェノキシ、２−クロロフェノキシ；
Ｒ2は、Ｈであり；
Ｒ3は、Ｈ、任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、任意に置換されたＣ2−Ｃ6アルケニル、及び任意に置換されたＣ2−Ｃ6アルキニルから選択され；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は独立に以下のものから選択され、Ｈ；任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、例えばメチル；任意に置換されたＣ2−Ｃ6アルケニル；任意に置換されたＣ2−Ｃ6アルキニル；又は、Ｒ4及びＲ7は、一緒に−ＣＨ2−結合を形成することができ、例えばピペラジン環と一緒に、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル環を形成する｝、
及び、鏡像体、ジアステレオマー及びそのラセミ酸塩形態のような光学活性形態、及びその医薬として許容される塩。
【００９９】
好ましい実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の誘導体を提供する（ここで、Ｒ1は、任意に置換されたアリール及び任意に置換されたヘテロアリールから選択される）。
【０１００】
更に好ましい実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の誘導体を提供する（ここで、Ｒ1は、任意に置換されたアリール、例えば任意に置換されたフェニル、例えばフルオロフェニル（例えば、４−フルオロフェニル）、メトキシフェニル（例えば、４−トリフルオロメトキシフェニル）、及びビフェニル（例えば、４−ビフェニル−４イル）である）。
【０１０１】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の誘導体を提供する（ここで、Ｒ3はＨである）。
【０１０２】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の誘導体を提供する（ここで、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7はＨである）。
【０１０３】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の誘導体を提供する（ここで、Ｒ4は、Ｈ及び任意に置換されたＣ1−Ｃ6アルキル、例えばメチルから選択される）。
【０１０４】
更なる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の誘導体を提供する（ここで、Ｒ4はＨである）。
【０１０５】
更なる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の誘導体を提供する（ここで、Ｒ4はメチルである）。
【０１０６】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の誘導体を提供する（ここで、ＡはＮである）。
【０１０７】
別の好ましい実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の誘導体を提供する（ここで、Ｒ1は、任意に置換されたアリール、例えば任意に置換されたフェニルであり；Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、Ｈであり；Ｒ4は、Ｈ及びメチルから選択され；ＡはＮである）。
【０１０８】
本発明の化合物は、特に以下の群から選択されるものを含む：
（２Ｒ）−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ，２−ジヒドロキシ−４−オキソブタンアミド；
（２Ｓ）−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ，２−ジヒドロキシ−４−オキソブタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−４−｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソブタンアミド；
（２Ｓ）−４−［（２Ｒ）−４−ビフェニル−４−イル−２−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ，２−ジヒドロキシ−４−オキソブタンアミド。
【０１０９】
本発明の別の実施態様において、薬剤としての使用のための式（Ｉ）のＮ−ヒドロキシアミド誘導体が提供される。
【０１１０】
本発明の別の実施態様において、少なくとも１つの本発明のＮ−ヒドロキシアミド誘導体、及びその医薬として許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含んで成る医薬組成物が提供される。
【０１１１】
本発明の別の実施態様において、自己免疫疾患、炎症性疾患、卒中、循環器疾患、神経変性病、癌、早期陣痛、子宮内膜症、呼吸器疾患及び線維症、例えば多発性硬化、炎症性腸疾患、関節リウマチ、気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肝臓及び繊維症、例えば肝臓及び肺、膵臓線維症及び肝臓繊維症から選択される疾患の予防及び／又は処置のための薬剤の調製のための式（Ｉ）のＮ−ヒドロキシアミド誘導体の使用が提供される。
【０１１２】
本発明の別の実施態様において、マトリクス・メタロプロテイナーゼ活性の調節、特に阻害のための医薬製剤の調製のための式（Ｉ）のＮ−ヒドロキシアミド誘導体の使用を提供する。特に、本発明の使用が提供され、ここで、当該マトリクス・メタロプロテイナーゼは、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９及びＭＭＰ−１２から選択される。好ましくは、本発明の化合物は、ＭＭＰ−１を超えてＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９及び／又はＭＭＰ−１２から選択されるメタロプロテイナーゼの選択的阻害剤である。
【０１１３】
別の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物を、それを必要とする患者に投与することを含んで成る、疾病の処置及び／又は予防の方法を提供し、ここで、当該疾病は、自己免疫疾患、炎症性疾患、循環器疾患、早期陣痛、子宮内膜症、神経変性病、卒中、癌、呼吸器疾患及び線維症、例えば多発性硬化、関節リウマチ、気腫、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び繊維症、例えば肝臓及び繊維症、例えば肺、膵臓及び肝臓線維症から選択される。
【０１１４】
別の実施態様において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物を誘導体Ｈ2ＮＯ−Ｒ8と反応させる段階を含んで成る、本発明のＮ−ヒドロキシアミド誘導体の調製のための方法を提供する：
【化５】
｛式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は上記で規定され、Ｒ8は、Ｈ及び保護基、例えばｔ−ブチル、ベンジル、トリアルキルシリル、テトラヒドロピラニルから選択される｝。
【０１１５】
更なる実施態様において、本発明は、脱保護段階（Ｒ8除去、Ｒ8はＨでない場合）を任意に更に含んで成る、本発明のＮ−ヒドロキシアミド誘導体の調製のための方法を提供する。
【０１１６】
別の実施態様において、本発明は、式（ＩＶ）の化合物を提供する：
【化６】
｛式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は上記で規定される｝。
【０１１７】
更なる実施態様において、本発明は、以下の群から選択される式（ＩＶ）の化合物を提供する：
（５Ｒ）−５−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−４−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−｛２−［（２Ｒ）−４−ビフェニル−４−イル−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
【０１１８】
本発明の化合物は、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｉｎｃ．，ＡＣＤ／Ｌａｂｓ（７．０６ Ｒｅｌｅａｓｅ）からのプログラム「ＡＣＤ／Ｎａｍｅ」において用いられる基準により名前をつけた。
【０１１９】
式（Ｉ）の化合物は、自己免疫疾患、炎症性疾患、循環器疾患、早期陣痛、子宮内膜症、神経変性病、卒中、癌、早期陣痛、子宮内膜症、呼吸器疾患及び線維症、例えば多発性硬化、関節リウマチ、気腫、慢性閉塞性肺疾患及び繊維症、例えば肝臓及び繊維症、例えば肺、膵臓及び肝臓線維症の処置及び／又は予防に有用である。
【０１２０】
別の実施態様において、本発明の化合物は、自己免疫疾患、特に脱髄疾患、例えば多発性硬化の処置において、単独又は自己免疫疾患の処置に有用な補助剤（ｃｏ−ａｇｅｎｔ）と併用して用いることができ、ここで、当該補助剤は、例えば以下の化合物から選択される：
（ａ）インターフェロン、例えばペグ化又は非ペグ化インターフェロン、例えば皮下、筋肉内又は経口投与されるインターフェロン、好ましくはインターフェロンベータ；
（ｂ）グラチラマー、例えば酢酸塩形態のグラチラマー；
（ｃ）任意に抗増殖／抗腫瘍活性を有する免疫抑制剤、例えばミトキサントロン、メトトレキサート、アザチオプリン、シクロホスファミド、又はステロイド、例えばメチルプレドニゾロン、プレドニゾン又はデキサメタゾン、又はステロイド分泌剤、例えばＡＣＴＨ；
（ｄ）アデノシン・デアミナーゼ阻害剤、例えばクラドリビン；
（ｅ）ＶＣＡＭ−１発現の阻害剤又はそのリガンドのアンタゴニスト、例えばα４／β１インテグリンＶＬＡ−４及び／又はアルファ−４−ベータ−７インテグリンのアンタゴニスト、例えばナタリズマブ（ＡＮＴＥＧＲＥＮＯ）。
【０１２１】
更なる補助剤、例えば抗炎症剤（特に、脱髄疾患、例えば多発性硬化のための）を以下に記載する：
【０１２２】
更なる抗炎症剤は、ＷＯ０２／０８０８９７に記載されたテリフルノミドである。
【化７】
【０１２３】
また、更なる抗炎症剤は、ＥＰ−７２７４０６、ＷＯ２００４／０２８２５１及びＷＯ２００４／０２８２５１に記載されたフィンゴリモドである。
【化８】
【０１２４】
また、更なる抗炎症剤は、ＷＯ９９／５５６７８に記載されたラキニモドである。
【化９】
【０１２５】
また、更なる抗炎症剤は、ＷＯ０２／２８８６６に記載されたテンシロリムス（Ｔｅｎｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）である。
【化１０】
【０１２６】
また、更なる抗炎症剤は、ＷＯ９８／４８８０２に記載されたキサリプロデン（ｘａｌｉｐｒｏｄｅｎｅ）である。
【化１１】
【０１２７】
また、更なる抗炎症剤は、ＷＯ０３／０６８２３０に記載されたデスカル・ピルフェニドン（ｄｅｓｋａｒ ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ）である。
【化１２】
【０１２８】
また、更なる抗炎症剤は、ＷＯ０１／４７９２０に記載された以下のベンゾチアゾール誘導体である。
【化１３】
【０１２９】
また、更なる抗炎症剤は、ＷＯ０３／０７０７１１に記載されたヒドロキサム酸誘導体の１つである。
【０１３０】
また、更なる抗炎症剤は、ＷＯ２００４／０４３９６５に記載されたＭＬＮ３８９７である。
【化１４】
【０１３１】
また、更なる抗炎症剤は、ＷＯ９９／６７２３０に記載されたＣＤＰ３２３である。
【化１５】
【０１３２】
また、更なる抗炎症剤は、ＷＯ０１／４５６９８に記載されたシンバスタチンである。
【化１６】
【０１３３】
また、更なる抗炎症剤は、ＵＳ５，５４０，９３８に記載されたファンプリジンである。
【０１３４】
本発明の化合物は、その互変異性体、その幾何異性体、鏡像体、ジアステレオマーのようなその光学活性形態、及びそのラセミ酸形態、並びにその医薬として許容される塩も含む。式（ＶＩ）の好ましい医薬として許容される塩は、医薬として許容される酸により形成される酸付加塩であり、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩又は重硫酸塩、リン酸塩又はリン酸水素、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、及びパラ−トルエンスルホン酸塩である。
【０１３５】
本発明において例示される誘導体は、以下の一般的な方法及び手順を用いて、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。典型的な又は好ましい実験条件（すなわち、反応温度、時間、試薬のモル、溶媒など）が与えられた場合、別段断りのない限り、他の実験条件を用いることもできることが理解されるだろう。最適な実験条件は、用いる特定の反応物質又は溶媒により変わり得るが、そのような条件は、当業者によりルーチンな最適化手順を用いて決定することができる。
【０１３６】
医薬として用いる場合、本発明の化合物は、典型的には、医薬組成物の形態で投与される。従って、本発明の化合物及びその医薬として許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含んで成る医薬組成物も、本発明の範囲内である。当業者は、医薬組成物を製剤化するのに適した様々なそのような担体、希釈剤又は賦形剤化合物を認識している。
【０１３７】
本発明の化合物は、通常用いられるアジュバント、担体、希釈剤又は賦形剤と共に、医薬組成物及びその単位用量の形態に入れることができ、そのような形態においては、固体、例えば錠剤又は充填カプセル、又は液体、例えば溶液、懸濁液、エマルジョン、エリキシル剤、又はそれを充填したカプセル、経口的使用のための全てのもの、非経口（例えば、皮下的使用）用の滅菌注入可能溶液の形態のものとして用いることができる。このような医薬組成物及びその単位用量形態は、更なる活性化合物又は主成分（ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ）を含み又は含まずに、通常の比率で原料を含んで成ることができ、このような単位用量形態は、用いられる意図された１日投与量の範囲に相応する活性成分の任意の適切な有効量を含むことができる。
【０１３８】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、医薬技術において周知の方法で調製することができ、少なくとも１つの活性化合物を含んで成る。一般的に、本発明の化合物は、医薬有効量で投与される。実際に投与される化合物の量は、典型的には、関連状況、例えば処置する症状、選択した投与経路、投与する実際の化合物、年齢、体重、個々の患者の応答、患者の症状の重度などを考慮して、医師により決定されるだろう。
【０１３９】
本発明の医薬組成物は、様々な経路、例えば経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内及び鼻腔内により投与することができる。経口投与用の組成物は、バルク液体溶液又は懸濁液、或いはバルク粉末の形態をとることができる。しかしながら、より一般的には、組成物は、正確な投薬を容易にする単位用量形態で与えられる。用語「単位用量形態」は、単位用量としてヒト及び他の哺乳動物に適した、物理的に分離した単位を指し、各単位は、適切な医薬賦形剤と共に、所望の治療効果を得るように計算された活性物質の所定の量を含む。典型的な単位用量形態としては、液体組成物の前充填、前測定アンプル又は注射器、或いは固体組成物の場合には丸薬、錠剤、カプセルなどが挙げられる。このような組成物中では、本発明の誘導体は、通常、微量成分（約０．１〜約５０重量％、又は好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは様々な賦形剤又は担体及び所望の用量形態を形成するのを助ける加工助剤である。
【０１４０】
経口投与に適した液体形態としては、適切な水性又は非水性の緩衝液を含む賦形剤、懸濁化剤及び分散剤、着色剤、香料などが挙げられる。固体形態としては、例えば任意の以下の成分、又は類似の性質の化合物が挙げられる：結合剤、例えば微結晶性セルロース、トラガカント・ゴム又はゼラチン；賦形剤、例えばデンプン又はラクトース、崩壊剤、例えばアルギン酸、プリモゲル、又はトウモロコシデンプン；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えばスクロース又はサッカリン；或いは、着香料、例えばペパーミント、サルチル酸メチル、又はオレンジ香味料。
【０１４１】
注入可能な組成物は、典型的には、注入可能な滅菌生理食塩水又はリン酸緩衝化生理食塩水又は当業界で知られた他の注入可能な担体に基づいている。上記の通り、このような組成物中の式（Ｉ）のＮ−ヒドロキシアミド誘導体は、典型的には微量成分であり、しばしば０．０５〜１０重量％の範囲であり、残りは注入可能な担体などである。
【０１４２】
上記の経口投与のための成分又は注入可能な組成物は、単なる代表である。更なる物質及び加工技術などは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０００，Ｍａｒｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）のパート５に記載されており、これは引用文献により本明細書中に組み込まれる。
【０１４３】
本発明の化合物は、持続放出形態において又は持続放出薬物送達システムから投与されることもできる。代表的な持続放出物質の記載も、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓにおいて組み込まれた物質の中に見出すことができる。
【０１４４】
本発明の化合物の合成
式（Ｉ）の新規の誘導体は、溶液相及び固相化学プロトコルの双方を用いて、いくつかの合成アプローチにより容易に入手可能な出発物質から調製することができる。合成経路の例について説明する。
【０１４５】
以下の省略は、各々以下の定義を表す：
ａｑ（水性）、ｅｑ（当量）、ｈ（時）、ｇ（グラム）、ｉ．ｐ．（腹腔内）、Ｌ（リットル）、ｍｇ（ミリグラム）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、ｍｉｎ．（分）、ｍｍ（ミリメーター）、μｍ（マイクロメーター）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモラー）、ｍ．ｐ．（融点）、ｍＬ（ミリリットル）、μＬ（マイクロリットル）、ｐ．ｏ．（経口）、ｓ．ｃ．（皮下）、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン）、ＣＤＣｌ3（重水素化クロロホルム）、ＣＨ3ＣＮ（アセトニトリル）、ｃ−ｈｅｘ（シクロヘキサン）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチル−アミン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＳＯ−ｄβ（重水素化ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣ（ｌ−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド）、ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）、Ｅｔ2Ｏ（ジエチルエーテル）、ＨＡＴＵ（ジメチルアミノ （［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロリン酸塩）、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）、ｉ−ＰｒＯＨ（２−プロパノール）、ＬＣ（液体クロマトグラフィー）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭＳ（質量分析）、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＲＴ（室温）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩）、Ｒｔ（保持時間）、ＴＢＴＵ（２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＨＰ（テトラヒドロピラニル）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＵＶ（紫外線）。
【０１４６】
合成アプローチ
式（Ｉ）の化合物を調製するための好ましい方法は、式（ＩＩ）のジオキソラン保護ジカルボン酸を適当なアミン（ＩＩＩ）とカップリングさせ、中間体（ＩＶ）を形成させることから構成される（ここで、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、上記で規定される）（以下のスキーム１）。このようなカップリングのための一般的なプロトコルは、以下の実施例において与えられ、標準的なカップリング剤、例えばＤＩＣ，ＥＤＣ、ＴＢＴＵ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ（登録商標）、クロロギ酸イソブチル、１−メチル−２−クロロピリジニウムヨウ化物（Ｍｕｋａｉｙａｍａ’ｓ試薬）又は他のものを用いて或いは用いずに、塩基、例えばＴＦＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭの存在下又は不存在下で、適切な溶媒、例えばＤＣＭ、ＴＨＦ又はＤＭＦ中で、アミン及びカルボン酸又はカルボン酸誘導体（例えば、塩化アシル）からアミド結合を調製するための当業者に周知の条件及び方法を用いる。
【０１４７】
【化１７】
【０１４８】
式（ＩＩＩ）の化合物は市販されており、又は本明細書中に記載のプロトコルから得ることができる。
【０１４９】
式（ＩＶ）の中間体は、ヒドロキシルアミン又は保護ヒドロキシルアミンＨ2ＮＯ−Ｒ8（式中、Ｒ8は、保護基、例えばｔ−ブチル、ベンジル、トリアルキルシリル又は任意の適切な保護基である）と反応させることができ、その後の既知の脱保護段階により、式（Ｉ）の化合物を形成する（以下のスキーム２）。
【０１５０】
【化１８】
【０１５１】
式（ＩＩ）の中間体は、既知の方法又は本明細書中に記載のプロトコルにより調製することができる。
【０１５２】
式（Ｉ）の化合物を調製するための代替経路は、標準的なカップリング剤、例えばＤＩＣ、ＥＤＣ、ＴＢＴＵ、ＤＣＣ、ＨＡＴＵ、ＰｙＢＯＰ（登録商標）、イソブチル、クロロギ酸イソブチル、１−メチル−２−クロロピリジニウムヨウ化物（Ｍｕｋａｉｙａｍａ’ｓ試薬）を用いる又は用いない、式（Ｖ）のカルボン酸のヒドロキシルアミン又は保護ヒドロキシルアミンＨ2ＮＯ−Ｒ8（式中、Ｒ8は、保護基、例えばｔ−ブチル、ベンジル、トリアルキルシリル、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）又は任意の適切な保護基である）とのカップリングであり、その後の既知の脱保護段階により式（Ｉ）の化合物を形成することができる（以下のスキーム３）。
【０１５３】
【化１９】
【０１５４】
以下に記載の実施例において提供するＨＰＬＣデータは、以下のように得られた。
ＨＰＬＣカラム：条件Ａ及びＢに対して、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ（登録商標） ＭＳ Ｃ8カラム ５０ｍｍ×４．６ｍｍ ２ｍＬ／分の流量 。条件Ｃ及びＤに対して、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ（登録商標） ＭＳ Ｃ8カラム １５０ｍｍ×４．６ｍｍ １ｍＬ／分の流量。
条件Ａ：Ｈ2Ｏ中の０．１％のＴＦＡからＣＨ3ＣＮ中の０．０７％のＴＦＡの８分間のグラジエント。
条件Ｂ：９５％のＨ2Ｏから１００％のＣＨ3ＣＮの８分間のグラジエント。
条件Ｃ：９５％のＨ2Ｏから１００％のＣＨ3ＣＮの２０分間のグラジエント。
条件Ｄ：９５％のＨ2Ｏから４０％のＣＨ3ＣＮの２０分間のグラジエント。全ての条件に対して、ＵＶ検出（マックスプロット（ｍａｘｐｌｏｔ））。
【０１５５】
分取ＨＰＬＣは、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ（登録商標） Ｐｒｅｐ ＭＳ Ｃ8 １０μｍ カラム ３００ｍｍ×３０ｍｍ；ＵＶ検出（２５４ｎＭ及び２２０ｎＭ）；流量：３０ｍＬ／分により得られた。以下に記載の実施例中で提供されるＭＳデータは、以下のように得られた：マススペクトル：ＬＣ／ＭＳ Ｗａｔｅｒｓ ＺＭＤ（ＥＳＩ）。以下に記載の実施例中で提供されるＮＭＲデータは、以下のように得られた：1Ｈ−ＮＭＲ：Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ−３００ＭＨｚ。
【０１５６】
更なる一般的な方法により、式（Ｉ）の化合物は、当業者に周知の適切な相互変換技術を用いて式（Ｉ）の代替化合物に変換することができる。
【０１５７】
上記の一連の一般的な合成方法を、式（Ｉ）の化合物及び／又は式（Ｉ）の化合物の合成に必要な中間体を得るのに適用することができない場合、当業者に知られた適切な調製方法を用いるべきである。一般的に、式（Ｉ）の任意の個々の化合物に対する合成経路は、各分子の具体的な置換基及び必要な中間体の入手容易性に依存するだろう；この場合も、このような因子は、当業者により理解される。全ての保護及び脱保護方法に関しては、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ」（Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９４）、及びＧｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ １９９９）を参照のこと。分子上の潜在的に反応性の官能基がマスク又は保護された場合に、特定の反応が最も良く実施され、それにより副反応を回避し、そして／或いは反応の収率を増大させることを、当業者は認識するだろう。保護基部分の例は、上記のＫｏｃｉｅｎｓｋｉ（１９９４）及び上記のＧｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．（１９９９）の中に見出すことができる。特定の反応に対する保護基の必要性及び選択は、当業者に知られており、保護する官能基（ヒドロキシ、アミノ、カルボキシなど）の性質に依存し、その置換基の分子の構造及び安定性は、反応条件の一部分である。
【０１５８】
本発明の化合物は、適切な溶媒の蒸発からの結晶化により、溶媒分子と共に単離又は精製することができる。式（Ｉ）の化合物の医薬として許容される酸付加塩（塩基性中心を有する）は、通常の方法で調製することができる。例えば、遊離塩基の溶液は、適切な酸を用いて、適切に又は適切な溶液中で処理することができ、得られた塩は、ろ過又は反応溶媒の減圧下での蒸発により単離される。医薬として許容される塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物の溶液を適切な塩基で処理することにより、類似の方法で得ることができる。両方のタイプの塩が形成され、或いはイオン交換樹脂技術を用いて相互変換され得る。
【０１５９】
以下において、本発明は、いくつかの実施例により説明されるが、これらは本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきでない。
【実施例】
【０１６０】
以下の市販の試薬／樹脂を用いた：
２，２−ジメトキシプロパン（Ｆｌｕｋａ）、塩化銅（ＩＩ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＨＯＢｔ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、ＥＤＣ（Ａｌｄｒｉｃｈ）、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン二塩酸塩（Ａｌｄｒｉｃｈ）、（Ｒ）−（−）−２−メチルピペラジン（Ａｓｔａｔｅｃｈ）、１−ブロモ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（Ａｌｄｒｉｃｈ）、４−ブロモビフェニル（Ｆｌｕｋａ）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（Ｆｌｕｋａ）。
【０１６１】
中間体１：（３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イル−３−メチル−ピペラジン
【化２０】
トルエン（７００．００ｍＬ）を、３０分間窒素を用いて脱気した。（Ｒ）−２−メチルピペラジン（３０．０ｇ；２９９．５ｍｍｏｌ；１．０当量）、４−ブロモフェニル(７３．３ｇ；３１４．５ｍｍｏｌ；１．０５当量）、ｔＢｕＯＮａ（４３．１８ｇ；４４９．３ｍｍｏｌ；１．５当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）トリマー（３．３６ｇ；１５．０ｍｍｏｌ；０．０５当量）及び（＋／−）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（７．４６ｇ；１２ｍｍｏｌ；０．０４当量）を、溶液に添加し、その全てを一晩還流しながら加熱した。最初に反応混合物をろ過し、Ｅｔ2Ｏを添加して、ホスフィンを沈殿させた。溶媒の蒸発により、黒色固体を得た（１３３ｇ）。分取クロマトグラフィー（８００ｇのシリカ；ＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９０：１０）による精製により、黒色固体を得た。この固体をＥｔ2Ｏ中に注ぎ、最少量のＤＣＭを添加して、溶解を完了した。活性炭を添加し、得られた混合物を室温で３０分間撹拌した。セライトのベッド上でろ過し、オフホワイトの粉末の白色沈殿が得られるまで溶媒を蒸発させた。反応混合物を、−２０℃に冷却し、ろ過により生成物を得た。この固体を冷たい（０℃）のＥｔ2Ｏですすぎ、４５℃、減圧下で乾燥させて、白色粉末として表題の化合物の第一のクロップ（ｃｒｏｐ）を得た（１７．３ｇ）。母液について結晶化を繰り返し、白色の固体の第二のクロップを得た(１３．８ｇ、４１％の全収率）。
【化２１】
ＨＰＬＣ（条件Ａ）：室温：２．５分（ＨＰＬＣ純度：９８．５％）。
【０１６２】
中間体２：（３Ｒ）−３−メチル−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−ピペラジン
【化２２】
窒素雰囲気下の乾燥トルエン（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メチルピペラジン（３．０ｇ、３０ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメトキシブロモベンゼン（６．６ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．５６ｇ、３７．５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．２８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後ＢＩＮＡＰ（０．６２ｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間還流した。 その後、反応混合物を濃縮し、粗化合物を、溶離液としてクロロホルム及びメタノールを用いたシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより精製して、暗褐色の液体として表題の化合物を得た（３ ｇ、３８％）。
【０１６３】
実施例１：（２Ｒ）−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ，２−ジヒドロキシ−４−オキソブタンアミド（１）
【化２３】
【０１６４】
段階ａ）（５Ｒ）−５−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オンの形成
【化２４】
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の［（４Ｒ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］酢酸（３．４８ｇ；２０．０ｍｍｏｌ；１．０当量）、ＴＥＡ（６．０７ｇ；６０．０ｍｍｏｌ；３．０当）の溶液に、ＨＯＢｔ（２．９７ｇ；２２．０ｍｍｏｌ；１．１当量）を添加し、混合物を０℃まで冷却した。その後、ＥＤＣ（４．６ｇ；２４．０ｍｍｏｌ；１．２当量）を添加し、得られた反応混合物を、０℃で１５分間撹拌した。１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン二塩酸塩（５．５７ｇ；２２．０ｍｍｏｌ；１．１当量）を添加し、得られた混合物を、室温で一晩撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ／ｃ−Ｈｅｘ：５０／５０）による精製により、無色の油として表題の化合物を得た（５．１２ｇ、７６％）。Ｍ+（ＥＳＩ）：３３７．２。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：室温：２．５分（ＨＰＬＣ純度：９７．４％）。
【０１６５】
段階ｂ）（２Ｒ）−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ，２−ジヒドロキシ−４−オキソブタンアミド（１）の形成
ｉ−ＰｒＯＨ／ＴＨＦ（２５／７５）（５ｍＬ）中の（５Ｒ）−５−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン（３３６ｍｇ；１．０ｍｍｏｌ；１．０当量）の溶液に、ヒドロキシアミンの水溶液（５０％、０．２９５ｍＬ；５．０ｍｍｏｌ；５．０当量）を添加した。室温での３時間の撹拌後に、溶媒を蒸発させて、固体を得た。この固体をＡｃＯＥｔ（Ｅｔ2Ｏ及びｃ−Ｈｅｘの添加により）から結晶化し、白色の粉末として表題の化合物を得た（２５０ｍｇ、８０％）。
【化２５】
ＨＰＬＣ（条件Ａ）：室温：１．６分（ＨＰＬＣ純度：８５．６％）。
【０１６６】
実施例２：（２Ｓ）−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ，２−ジヒドロオキシ−４−オキソブタンアミド（２）
【化２６】
【０１６７】
段階ａ）（５Ｓ）−５−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オンの形成
【化２７】
［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］酢酸（３００ｍｇ；１．７２ｍｍｏｌ；１．０当量）から出発する以外は、実施例１（段階ａ）の調製のための手順に従って、表題の生成物を調製し、白色の泡として表題の化合物を得た（３５０ｍｇ、６０％）。
【化２８】
ＨＰＬＣ（条件Ａ）：室温：２．６分（ＨＰＬＣ純度：９６．９％）。
【０１６８】
段階ｂ）（２Ｓ）−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ，２−ジヒドロキシ−４−オキソブタンアミド（２）の形成
（５Ｓ）−５−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン（３４３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）から出発すること以外は、実施例１（段階ｂ）の調製のための手順に従って、表題の生成物を調製し、白色の粉末として表題の化合物を得た（２２０ｍｇ、６９％）。
【化２９】
ＨＰＬＣ（条件Ａ）：室温：１．２分（ＨＰＬＣ純度：９３．２％）。
【０１６９】
実施例３：（２Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−４−｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル］−４−オキソブタンアミド（３）
【化３０】
【０１７０】
段階ａ）（５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−４−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，３−ジオキソラン−４−オンの形成
【化３１】
［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］酢酸（１５０ｍｇ；０．８６ｍｍｏｌ；１．０当量）及び（３Ｒ）−３−メチル−１−｛４−［（トリフルオロメチル）オキソ］フェニル｝ピペラジン（中間体２、２４７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．１当量）から出発すること以外は、実施例１（段階ａ）の調製のための方法に従って、表題の生成物を調製し、無色の油として表題の化合物を得た（１２３ｍｇ、３４％）。
【化３２】
ＰＬＣ（条件Ａ）：室温：４．３分（ＨＰＬＣ純度：９７．２％）。
【０１７１】
段階ｂ）（２Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−４−｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソブタンアミド（３）の形成
（５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−４−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，３−ジオキソラン−４−オン（１１７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）から出発すること以外は、実施例１（段階ｂ）の調製のための方法に従って、表題の生成物を調製し、白色の粉末として表題の化合物を得た（８１ｍｇ、７４％）。Ｍ+（ＥＳＩ）：３９２．２；Ｍ（ＥＳＩ）：３９０．２。ＰＬＣ（条件Ａ）：室温：３．０分（ＨＰＬＣ純度：９３．８％）。
【０１７２】
実施例４：（２Ｓ）−４−［（２Ｒ）−４−ビフェニル−４−イル−２−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ，２−ジヒドロキシ−４−オキソブタンアミド（４）
【化３３】
【０１７３】
段階ａ）（５Ｓ）−５−｛２−［（２Ｒ）−４−ビフェニル−４−イル−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オンの形成
【化３４】
［（４Ｓ）−２，２−ジメチル−５−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−イル］酢酸（１５０ｍｇ；０．８６ｍｍｏｌ；１．０当量）及び（３Ｒ）−１−ビフェニル−４−イル−３−メチルピペラジン（中間体１、２３９ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ、１．１当量）から出発する以外は、実施例１（段階ａ）の調製のための方法に従って、表題の生成物を無色の油として調製した（１０７ｍｇ、３０％）。Ｍ+（ＥＳＩ）：４０９．３。ＰＬＣ（条件Ａ）：室温：４．３分（ＨＰＬＣ純度：９８．１％）。
【０１７４】
段階ｂ） （２Ｓ）−４−［（２Ｒ）−４−ビフェニル−４−イル−２−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ，２−ジヒドロキシ−４−オキソブタンアミド（４）の形成
（５Ｓ）−５−｛２−［（２Ｒ）−４−ビフェニル−４−イル−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）から出発すること以外は、実施例１（段階ｂ）の調製の方法に従って、表題の生成物を調製した。逆相クロマトグラフィーによる粗生成物の精製により、白色の粉末として表題の生成物を得た（６０ｍｇ、７１％）。Ｍ+（ＥＳＩ）：３８４．２；Ｍ-（ＥＳＩ）：３８２．２。ＨＰＬＣ（条件Ａ）：室温：３．０分（ＨＰＬＣ純度：９９．０％）。
【０１７５】
生物学的試験：
本発明の化合物は、以下の試験の対象とされ得る：
【０１７６】
実施例５：酵素阻害試験
本発明の化合物を試験し、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−２、ＭＭＰ−９及びＭＭＰ−１２の阻害剤としての活性を評価した。
【０１７７】
ＭＭＰ−９試験プロトコル
本発明の化合物は、クマリン標識ペプチド基質、（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−（３−［２，４−ジニトロフェニル］−Ｌ−２，３ジアミノプロピオニル）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２（ＭｃａＰＬＧＬＤｐａＡＲ）を用いた試験において、９２ｋＤａゼラチナーゼ（ＭＭＰ−９）に対する阻害活性を試験した（Ｋｎｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ，１９９２，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ，２６３−２６６）。
【０１７８】
ストック溶液を以下のように作製した：試験バター（Ｂｕｔｔｅｒ）：１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＣａＣｌ2、及び０．０５％のＢｒｉｊ ３５を含む１００ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣＩ ｐＨ ７．６。
基質：１００％のＤＭＳＯ中の０．４ｍＭのＭｃａＰＬＧＬＤｐａＡＲ（Ｂａｃｈｅｍ）（０．４３７ｍｇ／ｍｌ）ストック溶液（−２０℃で保存）。試験バター（ｂｕｔｔｅｒ）中に８μＭまで希釈。
酵素：試験バター（ｂｕｔｔｅｒ）中に適切に希釈した、組み換えヒト９２ｋＤａゼラチナーゼ（ＭＭＰ−９；ＡＰＭＡ（４−アミノフェニル第二水銀酢酸塩)−必要であれば活性化）。
【０１７９】
最初に試験化合物を１００％のＤＭＳＯ中の１０ｍＭの化合物溶液として調製し、１００％のＤＭＳＯ中で１ｍＭまで希釈し、その後９６−ウエルのマイクロタイタープレートのカラム１−１０にわたって、１００％のＤＭＳＯ中で連続的に３倍希釈した。濃度範囲、１００μＭ（カラム１）から５．１ｎＭ（カラム１０）。
【０１８０】
９６−ウエルのマイクロタイタープレートにおいて、１ウエルあたり１００μＬの総体積で試験を実施した。活性化酵素（２０μＬ）をウエルに添加し、その後２０μＬの試験バター（ｂｕｔｔｅｒ）を添加した。次いで、１０μＬのＤＭＳＯ中に溶解した適切な濃度の試験化合物を添加し、その後５０μＬのＭｃａＰＬＧＬＤｐａＡＲ（８μＭ、試験バター（ｂｕｔｔｅｒ）中のＤＭＳＯストックの希釈により調製）を添加した。１０の濃度の試験化合物のそれぞれについて、繰り返し試験した。コントロールのウエルは、酵素又は試験化合物のいずれかを欠いている。反応物を、３７℃で２時間インキュベートした。反応を止めずに、３２０ｎｍの励起を用いて、ＳＬＴ Ｆｌｕｏｓｔａｒ ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｅｒ（ＳＬ Ｔ Ｌａｂｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ＧｍｂＨ、Ｇｒｏｉｇ、Ａｕｓｔｒｉａ）により４０５ｎｍの蛍光を直ちに測定した。
【０１８１】
試験化合物の効果を、１０個の重複濃度の阻害剤により得られた用量応答曲線から測定した。ＩＣ50（５０％の酵素活性の減少をもたらすのに必要な化合物の濃度）を、以下の等式にデータを挿入することにより得た、Ｙ＝ａ＋（（ｂ−ａ）／（１＋（ｃ／Ｘ）d））。（Ｙ＝特定の用量に対して得られた阻害；Ｘ＝用量（ｎＭ）；ａ＝最小のｙ又はゼロ％の阻害；ｂ＝最大のｙ又は１００％の阻害；ｃ＝ＩＣ50；ｄ＝勾配）。結果は、１つの有効な数値へ四捨五入した。
【０１８２】
ＭＭＰ−１２試験プロトコル
本発明の化合物を、クマリン標識ペプチド基質を用いる試験において、メタロエラスターゼ（ＭＭＰ−１２）に対する阻害活性を試験した、（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−（３−［２，４ジニトロフェニル］−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニル）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２（ＭｃａＰＬＧＬＤｐａＡＲ）（上記のＫｎｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ，１９９２）。この試験のためのプロトコルは、上記のＭＭＰ−９に対して記載したとおりであった。
【０１８３】
ＭＭＰ−１試験プロトコル
本発明の化合物を、クマリン標識ペプチド基質を用いる試験において、コラゲナーゼ（ＭＭＰ−１）に対する阻害活性を試験した、（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−（３−［２，４ジニトロフェニル］−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニル）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２（ＭｃａＰＬＧＬＤｐａＡＲ）（上記のＫｎｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ，１９９２）。この試験のためのプロトコルは、上記のＭＭＰ−９に対して記載したとおりであった。
【０１８４】
ＭＭＰ−２試験プロトコル
本発明の化合物を、クマリン標識ペプチド基質を用いる試験において、ゼラチナーゼＡ（ＭＭＰ−２）に対する阻害活性を試験した、（７−メトキシクマリン−４−イル）アセチル−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−（３−［２，４ジニトロフェニル］−Ｌ−２，３−ジアミノプロピオニル）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＮＨ２（ＭｃａＰＬＧＬＤｐａＡＲ）（上記のＫｎｉｇｈｔ ｅｔ ａｌ，１９９２）。この試験のためのプロトコルは、上記のＭＭＰ−９に対して記載したとおりであった。
【０１８５】
結果をＩＣ50に関して表し（５０％の酵素活性の減少を得るのに必要な化合物の濃度）、式（Ｉ）の化合物に対して以下の表１に示す。
【表１】
【０１８６】
実施例６：リンパ球のＩＬ−２−誘導性腹膜漸増（ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ）
ＩＬ−２の投与は、リンパ球の腹腔内腔への移動を引き起こす。これは、炎症の間に生じる細胞移動に対するモデルである。
【０１８７】
プロトコル
Ｃ３Ｈ／ＨＥＮマウス（Ｅｌｅｖａｇｅ Ｊａｎｖｉｅｒ、Ｆｒａｎｃｅ）に、ＩＬ−２（Ｓｅｒｏｎｏ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、２０μｇ／ｋｇ、生理食塩水中）を腹腔内に注入する。
【０１８８】
本発明の化合物を、０．５％のカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）／０．２５％のｔｗｅｅｎ−２０中に懸濁し、ＩＬ−２の投与の１５分前に、皮下又は経口の経路（１０ｍｌ／ｋｇ）により投与する。
【０１８９】
ＩＬ−２投与の２４時間後に、５ｍｌのリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）−１ｍＭのＥＤＴＡ（＋４℃）を用いた腹膜腔の３回の連続的洗浄により、腹膜腔の白血球を回収する。懸濁液を遠心する（１７００ｇ×１０分間、４℃）。得られたペレットを、１ｍＭのＰＢＳ−１ｍＭのＥＤＴＡ中に懸濁する。
リンパ球を同定し、Ｂｅｃｋｍａｎ／Ｃｏｕｌｔｅｒカウンターを用いて数える。
【０１９０】
実験設計
動物を６つのグループに分ける（各グループには６匹のマウス）：
グループ１：（ベースライン）０．５％のＣＭＣ／０．２５％のｔｗｅｅｎ−２０（本発明の化合物の賦形剤）及び生理食塩水（ＩＬ−２の賦形剤）を受ける；
グループ２：（コントロールＩＬ−２）０．５％のＣＭＣ／０．２５％のｔｗｅｅｎ−２０及びＩＬ−２の注入を受ける；
グループ３：実験グループ（本発明の化合物 用量１）は、本発明の化合物及びＩＬ−２の注入を受ける；
グループ４： 実験グループ（本発明の化合物 用量２）は、本発明の化合物及びＩＬ−２の注入を受ける；
グループ５：実験グループ（本発明の化合物 用量３）は、本発明の化合物及びＩＬ−２の注入を受ける；
グループ６：基準グループは、基準化合物デキサメタゾン及びＩＬ−２の注入を受ける。
【０１９１】
計算
リンパ球漸増の阻害を以下のように計算する：
【化３５】
ここで、Ｌｙ１＝グループ１におけるリンパ球の数（Ｅ３／μｌ）、Ｌｙ２＝グループ２におけるリンパ球の数（Ｅ３／μｌ）、ＬｙＸ＝グループＸ（３−５）おけるリンパ球の数（Ｅ３／μｌ）。
【０１９２】
式（Ｉ）の化合物に対する結果を、以下の表２に示す。
【表２】
【０１９３】
実施例７：慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）モデル
本発明の化合物は、たばこ煙誘導性ＣＯＰＤを防ぐ能力に関して評価することができる。
【０１９４】
雌性ＡＪマウス（Ｈａｒｌａｎ、１７−２５ｇ）を、個々の透明のチャンバー中で、５つのグループにおいて、１１日間連続でたばこの煙（ＣＳ）に毎日曝露する。曝露の６日目及び１２日目において、処理前に動物を計量した。Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｔｏｂａｃｃｏ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｋｅｎｔｕｃｋｙ、ＵＳＡ）から購入した１Ｒ１たばこを用いてＣＳを発生させ、１００ｍｌ／分の流速でチャンバーに入るようにする。
【０１９５】
毎日の高濃度ＣＳへの繰り返しの曝露により引き起こされる任意の潜在的な問題を最小にするために、マウスのＴＳへの曝露を時間と共に徐々に増加させ、５日目から１１日目では最大で６個のたばこ（約４８分間の曝露）とする。
【０１９６】
シャムグループのマウスにも、コントロールと同等の長さの時間、毎日空気に曝露させる（ＣＳを曝露しない）。
【０１９７】
処理
本発明の化合物を、賦形剤として０．５％のカルボキシメチルセルロースＮａ塩（ＣＭＣ、Ｓｉｇｍａ ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｃ−４８８８）中で調製する。
【０１９８】
５ｍｌ／ｋｇの用量体積で、経管栄養により、毎日２回動物に経口投与する（空気又はＣＳへの曝露の１時間前及び曝露の停止の６時間後）。
【０１９９】
シャム動物（ｎ＝１０）は、賦形剤を受け、一日あたり最大で５０分間空気に曝露される。コントロールグループ（ｎ＝１０）は、賦形剤を受け、ＣＳに曝露される（一日あたり最大で６個のたばこ）。追加のグループは、ＣＳに曝露され（一日あたり最大で６のたばこ）、１つの試験化合物又は基準化合物で処理される。
【０２００】
気管支肺胞洗浄及びサイトスピン動物
最後のＣＳ曝露の２４時間後に、以下のように気管支肺胞洗浄を実施する：
気管を、深い麻酔（ペントバルビタール・ナトリウム）下で解剖し、約８ｍｍに短くしたＰｏｒｔｅｘ ナイロン静脈内カニューレを挿入する。１０ユニット／ｍｌのヘパリン（０．４ｍｌ）を含むリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ、Ｇｉｂｃｏ）を、３回徐々に注入し回収する。洗浄液をエッペンドルフチューブに取り、その後の測定の前に氷上で保持する。その後、洗浄液を遠心により細胞から分離する。上清を除去し、その後の分析のために凍結する。細胞ペレットをＰＢＳ中に再懸濁し、血球計算器を用いて顕微鏡下で、染色したアリコート（Ｔｕｒｋｓ染色）を数えることにより、全細胞数を計算する。
【０２０１】
その後、異なる示差細胞計数を、以下のように実施する：残留細胞ペレットを、約１０５細胞／ｍｌまで希釈する。５００μｌの体積を、サイトスピンスライドの漏斗中に置き、８００ｒｐｍで８分間遠心する。スライドを空気乾燥し、購入者の使用説明書に従って、「Ｋｗｉｋ−Ｄｉｆｆ」溶液（Ｓｈａｎｄｏｎ）を用いて染色する。スライドを乾燥させ、カバースリップし、分画細胞計数を、光学顕微鏡を用いて実施する。各スライドについて、４００個の細胞まで数える。標準的な形態計測技術を用いて、細胞を区別する。
【０２０２】
統計分析
平均＋／−Ｓ．Ｄ．を、各実験グループについて計算する。
【０２０３】
一方向分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて、結果を分析し、その後多重比較のためにボンフェローニ補正をする。統計的有意性を、ｐ＜０．０５により考慮する。
【０２０４】
実施例８：実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデル
本発明の化合物は、マウスの多発性硬化のためのモデルにおけるそれらの活性について評価することができる。
【０２０５】
動物
Ｃ５７ＢＬ／６ＮＣｒｌＢＲ雌性マウスを用いる。ステンレス鋼供給機付きの飼育ケージ（ｃｍ ３２×１４×１３ｈ）中に保持し、標準的な食事（４ＲＦ２１、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ、Ｉｔａｌｙ）及び水を自由に摂食させる。７日目から、ケージの底に、湿ったペレットも毎日置く。自動給水システムに加えて、プラスチックボトルを用いる。
【０２０６】
実験手順
０．５ｍｇの結核菌を含む、完全フロインドアジュバント（ＣＦＡ、Ｄｉｆｃｏ、Ｄｅｔｒｏｉｔ、Ｕ．Ｓ．Ａ）中の２００μｇのＭＯＧ35-55ペプチド（Ｎｅｏｓｙｓｔｅｍ、Ｓｔｒａｓｂｏｕｒｇ、Ｆｒａｎｃｅ）から構成される０．２ｍｌのエマルジョンを、左横腹への皮下注射により、マウスを免疫化する（０日目）。直後に、それらは、４００μＬの緩衝液（０．５ＭのＮａＣｌ、０．０１７％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、０．０１５ＭのＴｒｉｓ、ｐＨ＝７．５）に溶解した５００ｎｇの百日咳毒素（Ｌｉｓｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｌａｂ．、Ｃａｍｐｂｅｌｌ、ＣＡ、Ｕ．Ｓ．Ａ．）の腹腔内注射を受ける。２日目に、それらの動物は、５００ｎｇの百日咳毒素の２回目の注射を受ける。
【０２０７】
７日目に、右横腹の皮下注射により、ＣＦＡ中の２００μｇのＭＯＧ35-55ペプチドの２回目の投与を受ける。約８〜１０日目に始まって、この方法は、進行性麻痺を引き起こし、尾部から生じて、前肢へと上昇する。
【０２０８】
それらの動物を個々に計量し、麻痺の存在を調べ、以下の採点システムにより採点する：
０＝疾患の徴候がない
０．５＝部分的な尾部麻痺
１＝尾部麻痺
１．５＝尾部麻痺＋部分的な片側後肢麻痺
２＝尾部麻痺＋両側後肢麻痺又は部分的な麻痺
２．５＝尾部麻痺＋部分的な後肢麻痺（低い骨盤)
３＝尾部麻痺＋完全な後肢麻痺
３．５＝尾部麻痺＋後肢麻痺＋失禁
４＝尾部麻痺＋後肢麻痺＋前肢の衰弱又は部分的な麻痺
５＝瀕死状態又は死亡
【０２０９】
処理について知らない技術者により、処理の各グループにおいて、死亡率及び臨床的徴候が毎日観察される。
【０２１０】
化合物、それらの賦形剤又は基準化合物による毎日の処理を、全てのグループにおいて、７日目から開始し、連続した１５日間又は２１日間継続した。
【０２１１】
組織病理学的試験
処理期間の終わりに、各動物を、ペントバルビタールナトリウムで麻酔し、左心室から４％のパラホルムアルデヒドを経心的に灌流−固定する。その後、固定した脊髄を、慎重に別々にする。
【０２１２】
脊髄スライスをパラフィンブロックに埋め込む。切片化、ヘマトキシリン及びエオシンによる染色、炎症のためのＣＤ４５染色、脱髄及び軸索消失を検出するためのＫｌｕｖｅｒ−ＰＡＳ（ルクソール・ファースト青染色と過ヨウ素酸シッフ染色）による染色及びＢｉｅｌｃｈｏｗｓｋｉｓ染色を実施する。
【０２１３】
脊髄において、全てのスライスの総面積を、格子あたり０．４×０．４ｍｍの拡大で、１０×１０の格子の交差点として、各動物に対して測定する。血管周囲炎症性浸潤を各スライスにおいて数え、各動物に関する総計値を得、ｍｍ2あたりの浸潤の数として評価する。脱髄及び軸索消失面積を、格子あたり０．１×０．１ｍｍの拡大で、１０×１０の格子の交差点として、各動物に対して測定し、スライスの総面積にわたる総脱髄面積の比率として表す。
【０２１４】
データ評価及び統計分析
臨床的及び組織病理学的観察の結果を、各処理グループにおける平均（±ＳＥＭ）スコアとして表す。試験薬剤処理グループにおいて得られた値を、ポジティブコントロールグループのものと比較する。臨床スコアに関するグループ間の差の有意性を、一方向ＡＮＯＶＡにより分析し、有意性（ｐ＜０．０５）の場合にはフィッシャー検定により分析する。
【０２１５】
血管周囲炎症性浸潤の存在、脊髄における脱髄及び軸索消失の程度、及び体重データに関する、グループ間の差は、一方向ＡＮＯＶＡにより分析し、有意性（ｐ＜０．０５）の場合にはフィッシャー検定により分析する。
【０２１６】
実施例９：医薬製剤の調製
以下の製剤実施例は、本発明の代表的な医薬組成物について説明し、それらに限定されない。
【０２１７】
製剤１−錠剤
本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約１：２の重量比で混合する。微量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加する。この混合物を、錠剤プレスにおいて、２４０〜２７０ｍｇの錠剤（１錠剤あたり８０〜９０ｍｇの活性Ｎ−ヒドロキシアミド誘導体）に成形する。
【０２１８】
製剤２−カプセル
本発明の化合物を、乾燥粉末として、デンプン希釈剤と約１：１の重量比で混合する。この混合物を２５０ｍｇのカプセルに充填する（１カプセルあたり１２５ｍｇの活性Ｎ−ヒドロキシアミド誘導体）。
【０２１９】
製剤３−液体
本発明の化合物（１２５０ｍｇ）、スクロース（１．７５ｇ）及びキサンタンゴム（４ｍｇ）を混合し、Ｎｏ．１０メッシュのＵ．Ｓ．ふるいにかけ、その後、前もって調製した水中の微結晶性セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウム（１１：８９、５０ｍｇ）の溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、香味料、及びカラー（ｃｏｌｏｒ）を水で希釈し、撹拌しながら添加する。その後、充分の水を添加して、５ｍＬの総体積を得た。
【０２２０】
製剤４−錠剤
本発明の化合物を、乾燥粉末として、乾燥ゼラチン結合剤と約１：２の重量比で混合する。微量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加する。この混合物を、錠剤プレスにおいて、４５０〜９００ｍｇの錠剤（１錠剤あたり１５０〜３００ｍｇの活性Ｎ−ヒドロキシアミド誘導体）に成形する。
【０２２１】
製剤５−注射
本発明の化合物を、注入可能な水性媒体の緩衝化滅菌生理食塩水に溶解し、約５ｍｇ／ｍｌの濃度とする。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のＮ−ヒドロキシアミド誘導体、
【化１】
｛式中、
Ａは、−Ｃ（Ｂ）−及びＮから選択され；
Ｂは、Ｈであるか、或いはＢは、Ｒ5又はＲ7のいずれかと結合を形成し；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル、ヘテロアリールＣ1−Ｃ6アルキル、アミノ及びアルコキシから選択され；
Ｒ2は、Ｈであり；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル及びＣ2−Ｃ6アルキニルから選択され；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、独立に、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニルから選択され；或いは、Ｒ4及びＲ7は、一緒に−ＣＨ2−結合を形成する｝、
及び、鏡像体、ジアステレオマー及びそのラセミ酸塩形態のような光学活性形態、及びその医薬として許容される塩。
【請求項２】
Ｒ1が、アリール及びヘテロアリールから選択される、請求項１に記載のＮ−ヒドロキシアミド誘導体。
【請求項３】
Ｒ1が、フェニルである、請求項１又は２に記載のＮ−ヒドロキシアミド誘導体。
【請求項４】
Ｒ3が、Ｈである、請求項１〜３のいずれか一項に記載のＮ−ヒドロキシアミド誘導体。
【請求項５】
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が、Ｈである、請求項１〜４のいずれか一項に記載のＮ−ヒドロキシアミド誘導体。
【請求項６】
Ｒ4が、Ｈ及びメチルから選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載のＮ−ヒドロキシアミド誘導体。
【請求項７】
Ａが、Ｎである、請求項１〜６のいずれか一項に記載のＮ−ヒドロキシアミド誘導体。
【請求項８】
Ｒ1がフェニルであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7がＨであり、Ｒ4がＨ及びメチルから選択され、ＡがＮである、請求項１〜７のいずれか一項に記載のＮ−ヒドロキシアミド誘導体。
【請求項９】
以下の群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載のＮ−ヒドロキシアミド誘導体：
（２Ｒ）−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ，２−ジヒドロキシ−４−オキソブタンアミド；
（２Ｓ）−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ，２−ジヒドロキシ−４−オキソブタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−４−｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソブタンアミド；
（２Ｓ）−４−［（２Ｒ）−４−ビフェニル−４−イル−２−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ，２−ジヒドロキシ−４−オキソブタンアミド。
【請求項１０】
薬剤としての使用のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
炎症性疾患、神経変性病、循環器疾患、卒中、癌、早期陣痛、子宮内膜症及び呼吸器疾患の予防及び／又は処置のための薬剤の調製のための、請求項１〜９に記載の化合物並びにこれらの異性体及び混合物の使用。
【請求項１２】
前記疾患が、炎症性腸疾患、多発性硬化及び関節リウマチから選択される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記疾患が、ぜんそく、気腫及び慢性閉塞性肺疾患から選択される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】
前記疾患が、肺繊維症、膵臓繊維症及び肝臓繊維症から選択される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１５】
メタロプロテイナーゼの調節のための医薬製剤の調製のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載のＮ−ヒドロキシアミド誘導体の使用。
【請求項１６】
メタロプロテイナーゼが、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−２及びＭＭＰ−１２から選択される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の少なくとも１つのＮ−ヒドロキシアミド誘導体及びその医薬として許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項１８】
式（ＩＶ）の化合物を誘導体Ｈ2ＮＯ−Ｒ8と反応させる段階を含んで成る、請求項１〜９のいずれか一項に記載のＮ−ヒドロキシアミド誘導体を調製するための方法：
【化２】
｛式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は請求項１〜１７において規定され、Ｒ8はＨ及びｔ−ブチル、ベンジル、トリアルキルシリル、テトラヒドロピラニルから選択される保護基から選択される｝。
【請求項１９】
脱保護段階を更に含んで成る、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
式（ＩＶ）の化合物
【化３】
｛式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、請求項１〜１９のいずれか一項において規定される｝。
【請求項２１】
以下の群から選択される請求項２０に記載の化合物：
（５Ｒ）−５−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−４−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−｛２−［（２Ｒ）−４−ビフェニル−４−イル−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン。
【請求項１】
式（Ｉ）のＮ−ヒドロキシアミド誘導体、
【化１】
｛式中、
Ａは、−Ｃ（Ｂ）−及びＮから選択され；
Ｂは、Ｈであるか、或いはＢは、Ｒ5又はＲ7のいずれかと結合を形成し；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル、ヘテロシクロアルキルＣ1−Ｃ6アルキル、ヘテロアリールＣ1−Ｃ6アルキル、アミノ及びアルコキシから選択され；
Ｒ2は、Ｈであり；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル及びＣ2−Ｃ6アルキニルから選択され；
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、独立に、Ｈ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、Ｃ2−Ｃ6アルケニル、Ｃ2−Ｃ6アルキニルから選択され；或いは、Ｒ4及びＲ7は、一緒に−ＣＨ2−結合を形成する｝、
及び、鏡像体、ジアステレオマー及びそのラセミ酸塩形態のような光学活性形態、及びその医薬として許容される塩。
【請求項２】
Ｒ1が、アリール及びヘテロアリールから選択される、請求項１に記載のＮ−ヒドロキシアミド誘導体。
【請求項３】
Ｒ1が、フェニルである、請求項１又は２に記載のＮ−ヒドロキシアミド誘導体。
【請求項４】
Ｒ3が、Ｈである、請求項１〜３のいずれか一項に記載のＮ−ヒドロキシアミド誘導体。
【請求項５】
Ｒ5、Ｒ6及びＲ7が、Ｈである、請求項１〜４のいずれか一項に記載のＮ−ヒドロキシアミド誘導体。
【請求項６】
Ｒ4が、Ｈ及びメチルから選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載のＮ−ヒドロキシアミド誘導体。
【請求項７】
Ａが、Ｎである、請求項１〜６のいずれか一項に記載のＮ−ヒドロキシアミド誘導体。
【請求項８】
Ｒ1がフェニルであり、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7がＨであり、Ｒ4がＨ及びメチルから選択され、ＡがＮである、請求項１〜７のいずれか一項に記載のＮ−ヒドロキシアミド誘導体。
【請求項９】
以下の群から選択される、請求項１〜８のいずれか一項に記載のＮ−ヒドロキシアミド誘導体：
（２Ｒ）−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ，２−ジヒドロキシ−４−オキソブタンアミド；
（２Ｓ）−４−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−Ｎ，２−ジヒドロキシ−４−オキソブタンアミド；
（２Ｓ）−Ｎ，２−ジヒドロキシ−４−｛（２Ｒ）−２−メチル−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピペラジン−１−イル｝−４−オキソブタンアミド；
（２Ｓ）−４−［（２Ｒ）−４−ビフェニル−４−イル−２−メチルピペラジン−１−イル］−Ｎ，２−ジヒドロキシ−４−オキソブタンアミド。
【請求項１０】
薬剤としての使用のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
炎症性疾患、神経変性病、循環器疾患、卒中、癌、早期陣痛、子宮内膜症及び呼吸器疾患の予防及び／又は処置のための薬剤の調製のための、請求項１〜９に記載の化合物並びにこれらの異性体及び混合物の使用。
【請求項１２】
前記疾患が、炎症性腸疾患、多発性硬化及び関節リウマチから選択される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記疾患が、ぜんそく、気腫及び慢性閉塞性肺疾患から選択される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１４】
前記疾患が、肺繊維症、膵臓繊維症及び肝臓繊維症から選択される、請求項１１に記載の使用。
【請求項１５】
メタロプロテイナーゼの調節のための医薬製剤の調製のための、請求項１〜９のいずれか一項に記載のＮ−ヒドロキシアミド誘導体の使用。
【請求項１６】
メタロプロテイナーゼが、ＭＭＰ−９、ＭＭＰ−２及びＭＭＰ−１２から選択される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
請求項１〜９のいずれか一項に記載の少なくとも１つのＮ−ヒドロキシアミド誘導体及びその医薬として許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項１８】
式（ＩＶ）の化合物を誘導体Ｈ2ＮＯ−Ｒ8と反応させる段階を含んで成る、請求項１〜９のいずれか一項に記載のＮ−ヒドロキシアミド誘導体を調製するための方法：
【化２】
｛式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は請求項１〜１７において規定され、Ｒ8はＨ及びｔ−ブチル、ベンジル、トリアルキルシリル、テトラヒドロピラニルから選択される保護基から選択される｝。
【請求項１９】
脱保護段階を更に含んで成る、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
式（ＩＶ）の化合物
【化３】
｛式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、請求項１〜１９のいずれか一項において規定される｝。
【請求項２１】
以下の群から選択される請求項２０に記載の化合物：
（５Ｒ）−５−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−｛２−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−２，２−ジメチル−５−［２−（（２Ｒ）−２−メチル−４−｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，３−ジオキソラン−４−オン；
（５Ｓ）−５−｛２−［（２Ｒ）−４−ビフェニル−４−イル−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−オン。
【公表番号】特表２００８−５２８５５３（Ｐ２００８−５２８５５３Ａ）
【公表日】平成２０年７月３１日（２００８．７．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５５２６４８（Ｐ２００７−５５２６４８）
【出願日】平成１８年１月２７日（２００６．１．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０５０４８０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０７９６５３
【国際公開日】平成１８年８月３日（２００６．８．３）
【出願人】（５０４３２００３１）ラボラトワール セローノ ソシエテ アノニム (14)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月３１日（２００８．７．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１月２７日（２００６．１．２７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０５０４８０
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０７９６５３
【国際公開日】平成１８年８月３日（２００６．８．３）
【出願人】（５０４３２００３１）ラボラトワール セローノ ソシエテ アノニム (14)
【Ｆターム（参考）】
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