Ｎ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物、その製造方法及びそれを含む薬学的組成物
【課題】Ｎ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物、その製造方法及びそれを含む薬学的組成物の提供。
【解決手段】本発明は、５−ＨＴ６受容体拮抗剤として作用するＮ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物、その製造方法及びそれを含む中枢神経系疾患治療用薬学的組成物に関するもので、本発明のＮ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物は、セロトニン５−ＨＴ６受容体との結合力が優秀で、他の受容体と比較する時、５−ＨＴ６受容体との選択性に優れ、細胞内セロトニン（５−ＨＴ）によるｃＡＭＰの濃度増加を抑制するだけではなく、メトアンフェタミン（２ｍｇ／ｋｇ，ｉｐ）で誘導されたラットの行動過多症状を抑制する効果があり、５−ＨＴ６受容体と係わる中枢神経系疾患に有用に使用することができる。
【解決手段】本発明は、５−ＨＴ６受容体拮抗剤として作用するＮ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物、その製造方法及びそれを含む中枢神経系疾患治療用薬学的組成物に関するもので、本発明のＮ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物は、セロトニン５−ＨＴ６受容体との結合力が優秀で、他の受容体と比較する時、５−ＨＴ６受容体との選択性に優れ、細胞内セロトニン（５−ＨＴ）によるｃＡＭＰの濃度増加を抑制するだけではなく、メトアンフェタミン（２ｍｇ／ｋｇ，ｉｐ）で誘導されたラットの行動過多症状を抑制する効果があり、５−ＨＴ６受容体と係わる中枢神経系疾患に有用に使用することができる。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式１のＮ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【化１】
（式中、Ｒ１及びＲ２は各々独立して、水素、ハロゲン元素、ニトロ、アミノ、１〜２個のアルキルで置換されたアミノ、環形アミノ、カルボキシ、チオール、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アシルアミノ、アリルスルホニルアミノ、アリルスルホニルウレイド、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレート、アラルキルカルボキシレート、アルキルウレイド、アリールウレイド、アルキルアミジノまたはアリールアミジノで、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素、ハロゲン元素、アミノ、環形アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ピペリジニルまたはＮ−メチルピペリジニルで、
Ｒ６は、アルキル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルで、
Ｒ７は、水素、アルキルまたはアリールである。）
【請求項２】
前記Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、水素、ハロゲン元素、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、一つまたは二つのＣ１〜Ｃ４アルキルに置換されたアミノ、ニトロ、またはベンジルオキシで、
前記Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素、ハロゲン元素またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで、
前記Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ２アルキル、水素、ニトロ、アミノ、ハロゲン元素またはＣ１〜Ｃ４アルコキシフェニルからなる群から選択される置換基で置換されたベンジル、ナフタレニルメチル、ピリジン、キノリン及びベンゾイミダゾールからなる群から選択される置換基で置換されたヘテロアリールＣ１〜Ｃ２アルキルで、及び
前記Ｒ７は、好ましくは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであることを特徴とする、Ｎ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
前記Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、ブロム、ヨード、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ニトロまたはベンジルオキシで、
前記Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、ブロム、ヨード、メトキシ、ニトロ、アミノまたはベンジルオキシで、
前記Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素、塩素、ブロムまたはメトキシで、
前記Ｒ６は、メチル、エチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、ニトロベンジル、アミノベンジル、メトキシベンジル、ブロモベンジル、バイフェニルメチル、ナフタレニルメチル、ピリジニルメチル、キノリニルメチルまたはベンゾイミダゾリルメチルで、
前記Ｒ７は、水素、メチル、エチルであることを特徴とする、請求項２に記載のＮ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
前記Ｎ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物が、
（１）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（２）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（３）１−ベンジル−７−クロロ−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（４）３−（４−アミノ−フェニル）−１−ベンジル−７−クロロ−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（５）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（６）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−エチルアミノ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（７）７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１−（３−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（８）７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１−（３−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（９）１−（３−アミノ−ベンジル）−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（１０）１−（３−アミノ−ベンジル）−７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（１１）１−ベンジル−７−クロロ−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（１２）１−ベンジル−３−（４−ベンジルオキシ−３−ブロモ−フェニル）−７−クロロ−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（１３）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（１３−１）（Ｓ）−１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（１３−２）（Ｒ）−１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（１４）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（１４−１）（Ｓ）−１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（１４−２）（Ｒ）−１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（１５）１−ベンジル−７−クロロ−３−メチル−３−（４−ニトロ−フェニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（１６）３−（４−アミノ−フェニル）−１−ベンジル−７−クロロ−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（１７）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（１８）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−エチルアミノ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（１９）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（２０）１−ベンジル−３−（４−ブロモ−フェニル）−７−クロロ−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（２１）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−ヨード−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（２２）１−ベンジル−７−クロロ−３−メチル−３−フェニル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（２３）７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−（３−ニトロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（２４）７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−（３−ニトロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（２５）１−（３−アミノ−ベンジル）−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（２６）１−（３−アミノ−ベンジル）−７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（２７）７−クロロ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（２８）７−クロロ−１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（２９）７−クロロ−１−（２−メトキシ−ベンジル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（３０）７−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（３１）７−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（３２）７−クロロ−１−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（３３）１−（３−ブロモ−ベンジル）−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（３４）１−（３−ブロモ−ベンジル）−７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（３５）１−（２−ブロモ−ベンジル）−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（３６）１−（２−ブロモ−ベンジル）−７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（３７）７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（３８）７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（３９）７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−ナフタリン−２−イルメチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（４０）７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−ナフタリン−２−イルメチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（４１）１−バイフェニル−４−イルメチル−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（４２）１−バイフェニル−４−イルメチル−７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（４３）１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（４４）７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１−キノリン−２−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（４５）７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１−キノリン−２−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（４６）７−クロロ−１−エチル−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（４７）５−クロロ−１−エチル−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（４８）７−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（４９）７−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（５０）１−ベンジル−７−クロロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、及び
（５１）１−ベンジル−７−クロロ−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項３に記載のＮ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項５】
下記スキーム１のように、
（ａ）下記化合物２及び化合物３の縮合反応から中間体Ｉを得る工程；
（ｂ）上記中間体Ｉを塩基存在下で環化反応させて中間体ＩＩを得る工程；
（ｃ）前記中間体ＩＩのＮ（１）を求電子性基及び塩基存在下で置換反応させて中間体ＩＩＩを得る工程；及び
（ｄ）前記中間体ＩＩＩ及びアミンの反応により、前記化学式１で表わされるＮ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物を得る工程を含む、Ｎ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物の製造方法。
【化２】
（前記スキームで、Ｒ１〜Ｒ７は化学式１での定義と同様で、Ｒはメチル、エチル、またはプロピル基であり、Ｚはハロゲン元素でフッ素、塩素、ブロム、ヨード元素であり、Ｘは塩素、ブロム、ヨード、ｏ−メチルスルホニルまたはｏ−トルエンスルホニルである。）
【請求項６】
追加で、化学式１の化合物のＲ１−、Ｒ２−またはＲ６−置換基がメトキシ（ＯＭｅ）の場合、ボロントリブロマイド（ｂｏｒｏｎ ｔｒｉｂｒｏｍｉｄｅ）存在下で前記メトキシがヒドロキシ（ＯＨ）に変形されることを特徴とする、請求項５に記載のＮ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物の製造方法。
【請求項７】
追加で、化学式１の化合物のＲ１−、Ｒ２−またはＲ６−置換基がニトロ（ＮＯ２）の場合、酒石（ＩＩ）ジハイドレート存在下で前記ニトロがアミノ基に変形されることを特徴とする、請求項５に記載のＮ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物の製造方法。
【請求項８】
前記アミノ基が、ナトリウムシアノボロハイドライド及び、ホルムアルデヒドまたはアセトアルデヒド存在下で還元的にモノまたはジアルキルアミノで変形されることを特徴とする、請求項７に記載のＮ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物の製造方法。
【請求項９】
前記縮合反応が、化合物２を非活性溶媒中のＳＯＣｌ２、（ＣＯＣｌ）２、ＰＣｌ５またはＢＯＰ−Ｃｌ（ビス（２−オキソ−ジアゾリンジニル）フォスフィンクロリド）等の塩化済と反応させて酸塩化物を形成する工程；及び
前記化合物２の酸塩化物と化合物３を非活性溶媒の中で混合して加温して縮合させる工程を含むことを特徴とする、請求項５に記載のＮ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物の製造方法。
【請求項１０】
前記アミンが、Ｎ−メチルピペラジンまたはピペラジンであることを特徴とする、請求項５に記載のＮ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物の製造方法。
【請求項１１】
請求項１ないし請求項４のいずれか一項の化合物、その薬学的に許容可能な塩またはそのプロドラッグを有効成分として含む、５−ＨＴ６セロトニン受容体拮抗用薬学的組成物。
【請求項１２】
請求項１ないし請求項４のいずれか一項の化合物、その薬学的に許容可能な塩またはそのプロドラッグを有効成分として含む、中枢神経系疾患治療用薬学的組成物。
【請求項１３】
前記中枢神経系疾患が、認識障害、アルツハイマー病、不安、うつ病、精神分裂症、ストレス性疾患、パニック障害、恐怖症、強迫障害、外傷後ストレス障害、免疫系機能低下、精神病、妄想分裂症、熱狂症、ひきつけ障害、人格障害、偏頭痛、薬物中毒、アルコール中毒、肥満、摂食障害または睡眠障害であることを特徴とする請求項１２に記載の薬学的組成物。
【請求項１】
下記化学式１のＮ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【化１】
（式中、Ｒ１及びＲ２は各々独立して、水素、ハロゲン元素、ニトロ、アミノ、１〜２個のアルキルで置換されたアミノ、環形アミノ、カルボキシ、チオール、シアノ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシ、アリールオキシ、アシルオキシ、アシルアミノ、アリルスルホニルアミノ、アリルスルホニルウレイド、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルカルボキシレート、アリールカルボキシレート、アラルキルカルボキシレート、アルキルウレイド、アリールウレイド、アルキルアミジノまたはアリールアミジノで、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素、ハロゲン元素、アミノ、環形アミノ、ニトロ、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ピペリジニルまたはＮ−メチルピペリジニルで、
Ｒ６は、アルキル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルで、
Ｒ７は、水素、アルキルまたはアリールである。）
【請求項２】
前記Ｒ１及びＲ２は、各々独立して、水素、ハロゲン元素、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、アミノ、一つまたは二つのＣ１〜Ｃ４アルキルに置換されたアミノ、ニトロ、またはベンジルオキシで、
前記Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素、ハロゲン元素またはＣ１〜Ｃ４アルコキシで、
前記Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルＣ１〜Ｃ２アルキル、水素、ニトロ、アミノ、ハロゲン元素またはＣ１〜Ｃ４アルコキシフェニルからなる群から選択される置換基で置換されたベンジル、ナフタレニルメチル、ピリジン、キノリン及びベンゾイミダゾールからなる群から選択される置換基で置換されたヘテロアリールＣ１〜Ｃ２アルキルで、及び
前記Ｒ７は、好ましくは水素またはＣ１〜Ｃ４アルキルであることを特徴とする、Ｎ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
前記Ｒ１は、水素、フッ素、塩素、ブロム、ヨード、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ニトロまたはベンジルオキシで、
前記Ｒ２は、水素、フッ素、塩素、ブロム、ヨード、メトキシ、ニトロ、アミノまたはベンジルオキシで、
前記Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、各々独立して、水素、塩素、ブロムまたはメトキシで、
前記Ｒ６は、メチル、エチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、ニトロベンジル、アミノベンジル、メトキシベンジル、ブロモベンジル、バイフェニルメチル、ナフタレニルメチル、ピリジニルメチル、キノリニルメチルまたはベンゾイミダゾリルメチルで、
前記Ｒ７は、水素、メチル、エチルであることを特徴とする、請求項２に記載のＮ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
前記Ｎ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物が、
（１）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（２）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（３）１−ベンジル−７−クロロ−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−（４−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（４）３−（４−アミノ−フェニル）−１−ベンジル−７−クロロ−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（５）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（６）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−エチルアミノ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（７）７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１−（３−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（８）７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１−（３−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（９）１−（３−アミノ−ベンジル）−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（１０）１−（３−アミノ−ベンジル）−７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（１１）１−ベンジル−７−クロロ−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−フェニル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（１２）１−ベンジル−３−（４−ベンジルオキシ−３−ブロモ−フェニル）−７−クロロ−３−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（１３）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（１３−１）（Ｓ）−１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（１３−２）（Ｒ）−１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（１４）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（１４−１）（Ｓ）−１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（１４−２）（Ｒ）−１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（１５）１−ベンジル−７−クロロ−３−メチル−３−（４−ニトロ−フェニル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（１６）３−（４−アミノ−フェニル）−１−ベンジル−７−クロロ−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（１７）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−ジエチルアミノ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（１８）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−エチルアミノ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（１９）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−クロロ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（２０）１−ベンジル−３−（４−ブロモ−フェニル）−７−クロロ−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（２１）１−ベンジル−７−クロロ−３−（４−ヨード−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（２２）１−ベンジル−７−クロロ−３−メチル−３−フェニル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（２３）７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−（３−ニトロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（２４）７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−（３−ニトロ−ベンジル）−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（２５）１−（３−アミノ−ベンジル）−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（２６）１−（３−アミノ−ベンジル）−７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（２７）７−クロロ−１−（３−メトキシ−ベンジル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（２８）７−クロロ−１−（３−ヒドロキシ−ベンジル）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（２９）７−クロロ−１−（２−メトキシ−ベンジル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（３０）７−クロロ−１−（２−ヒドロキシ−ベンジル）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（３１）７−クロロ−１−（４−メトキシ−ベンジル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（３２）７−クロロ−１−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（３３）１−（３−ブロモ−ベンジル）−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（３４）１−（３−ブロモ−ベンジル）−７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（３５）１−（２−ブロモ−ベンジル）−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（３６）１−（２−ブロモ−ベンジル）−７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（３７）７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（３８）７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（３９）７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−ナフタリン−２−イルメチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（４０）７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−１−ナフタリン−２−イルメチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（４１）１−バイフェニル−４−イルメチル−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（４２）１−バイフェニル−４−イルメチル−７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（４３）１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（４４）７−クロロ−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１−キノリン−２−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（４５）７−クロロ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１−キノリン−２−イルメチル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（４６）７−クロロ−１−エチル−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（４７）５−クロロ−１−エチル−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−７−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（４８）７−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−３−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（４９）７−クロロ−１−シクロヘキシルメチル−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、
（５０）１−ベンジル−７−クロロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン、及び
（５１）１−ベンジル−７−クロロ−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオンからなる群から選択されることを特徴とする、請求項３に記載のＮ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項５】
下記スキーム１のように、
（ａ）下記化合物２及び化合物３の縮合反応から中間体Ｉを得る工程；
（ｂ）上記中間体Ｉを塩基存在下で環化反応させて中間体ＩＩを得る工程；
（ｃ）前記中間体ＩＩのＮ（１）を求電子性基及び塩基存在下で置換反応させて中間体ＩＩＩを得る工程；及び
（ｄ）前記中間体ＩＩＩ及びアミンの反応により、前記化学式１で表わされるＮ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物を得る工程を含む、Ｎ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物の製造方法。
【化２】
（前記スキームで、Ｒ１〜Ｒ７は化学式１での定義と同様で、Ｒはメチル、エチル、またはプロピル基であり、Ｚはハロゲン元素でフッ素、塩素、ブロム、ヨード元素であり、Ｘは塩素、ブロム、ヨード、ｏ−メチルスルホニルまたはｏ−トルエンスルホニルである。）
【請求項６】
追加で、化学式１の化合物のＲ１−、Ｒ２−またはＲ６−置換基がメトキシ（ＯＭｅ）の場合、ボロントリブロマイド（ｂｏｒｏｎ ｔｒｉｂｒｏｍｉｄｅ）存在下で前記メトキシがヒドロキシ（ＯＨ）に変形されることを特徴とする、請求項５に記載のＮ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物の製造方法。
【請求項７】
追加で、化学式１の化合物のＲ１−、Ｒ２−またはＲ６−置換基がニトロ（ＮＯ２）の場合、酒石（ＩＩ）ジハイドレート存在下で前記ニトロがアミノ基に変形されることを特徴とする、請求項５に記載のＮ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物の製造方法。
【請求項８】
前記アミノ基が、ナトリウムシアノボロハイドライド及び、ホルムアルデヒドまたはアセトアルデヒド存在下で還元的にモノまたはジアルキルアミノで変形されることを特徴とする、請求項７に記載のＮ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物の製造方法。
【請求項９】
前記縮合反応が、化合物２を非活性溶媒中のＳＯＣｌ２、（ＣＯＣｌ）２、ＰＣｌ５またはＢＯＰ−Ｃｌ（ビス（２−オキソ−ジアゾリンジニル）フォスフィンクロリド）等の塩化済と反応させて酸塩化物を形成する工程；及び
前記化合物２の酸塩化物と化合物３を非活性溶媒の中で混合して加温して縮合させる工程を含むことを特徴とする、請求項５に記載のＮ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物の製造方法。
【請求項１０】
前記アミンが、Ｎ−メチルピペラジンまたはピペラジンであることを特徴とする、請求項５に記載のＮ−置換−１Ｈ−キノリン−２，４−ジオン化合物の製造方法。
【請求項１１】
請求項１ないし請求項４のいずれか一項の化合物、その薬学的に許容可能な塩またはそのプロドラッグを有効成分として含む、５−ＨＴ６セロトニン受容体拮抗用薬学的組成物。
【請求項１２】
請求項１ないし請求項４のいずれか一項の化合物、その薬学的に許容可能な塩またはそのプロドラッグを有効成分として含む、中枢神経系疾患治療用薬学的組成物。
【請求項１３】
前記中枢神経系疾患が、認識障害、アルツハイマー病、不安、うつ病、精神分裂症、ストレス性疾患、パニック障害、恐怖症、強迫障害、外傷後ストレス障害、免疫系機能低下、精神病、妄想分裂症、熱狂症、ひきつけ障害、人格障害、偏頭痛、薬物中毒、アルコール中毒、肥満、摂食障害または睡眠障害であることを特徴とする請求項１２に記載の薬学的組成物。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２００９−５１４７９５（Ｐ２００９−５１４７９５Ａ）
【公表日】平成２１年４月９日（２００９．４．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３０９９２（Ｐ２００８−５３０９９２）
【出願日】平成１７年１１月２３日（２００５．１１．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００５／００３９６９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３２５７２
【国際公開日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【出願人】（５０８０７９６１４）コリア リサーチ インスティテュート オブ ケミカル テクノロジー (4)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年４月９日（２００９．４．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１１月２３日（２００５．１１．２３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＫＲ２００５／００３９６９
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３２５７２
【国際公開日】平成１９年３月２２日（２００７．３．２２）
【出願人】（５０８０７９６１４）コリア リサーチ インスティテュート オブ ケミカル テクノロジー (4)
【Ｆターム（参考）】
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