Ｎ−置換サリチルアミドの製造法
本発明は、N-置換サリチルアミドまたはその誘導体、およびそれらの誘導体、例えば、それらの塩を製造する方法に関する。特に、本発明は、(N-(5-クロロサリチルオイル)-8-アミノカプリル酸(5-CNAC)およびその相当する二ナトリウム一水和物を製造する方法に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、N-置換サリチルアミドまたはその誘導体、およびそれらの誘導体、例えば、それらの塩を製造する方法に関する。特に、本発明は、(N-(5-クロロサリチルオイル)-8-アミノカプリル酸(5-CNAC)およびその相当する二ナトリウム一水和物を製造する方法に関する。
【０００２】
本発明の方法により製造したN-置換サリチルアミドは、ほ乳類への経口または他の投与経路により活性化剤を運搬するための組成物における使用に適している。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
N-置換サリチルアミドを製造する方法は既知であり、例えばスキーム1に示すものである。
【化１】
【０００４】
オリゴサリチル酸塩を、酢酸無水物を用いた処理により相当するサリチル酸から取得する。アミノ酸のカップリングは、適当な溶媒中(ジオキサンのような)、塩基、好ましくは、炭酸カリウムを用いて促進する。収量は、一般に、50%のオーダーである。
【０００５】
この先行技術工程によって合成した典型的な化合物は5-CNACであり、それは通常、治療剤のための運搬剤として使用し、医薬組成物中で使用する。
【発明の開示】
【０００６】
発明の要約
本発明は、とりわけ、N-置換サリチルアミドを製造する方法を提供し、ここで、いずれにしてもフェノール性ヒドロキシ基が保護されていない、サリチル酸またはカルボキシ基が誘導体化したサリチル酸、例えば、エステルまたはペプチドカップリング剤を含む誘導体を、塩基性条件下、すなわち、少なくともフェノール性ヒドロキシ基部分が、非プロトン性溶媒、例えば、DMF(ジメチルホルムアミド)中で脱プロトン化する条件下で、アミンと反応させる。出発サリチル酸のカルボキシ基は、典型的には、エステル化、または他の方法で誘導体化、例えば、活性化される。
【０００７】
本発明はさらに、N-置換サリチルアミドを塩基、例えば、アルカリ金属塩基と接触させる、例えば、サリチルアミドをアルカリ金属(または他の)陽イオンを含む、塩基性水溶液と接触させる、N-置換サリチルアミドの塩を製造する方法を提供する。通常、水溶液は、アセトン/水混合物を含む。
【０００８】
特に、本発明は、(N-(5-クロロサリチルオイル)-8-アミノカプリル酸(5-CNAC)およびその塩、とりわけ、その相当する二ナトリウム一水和物を製造する方法に関する。方法は、非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中の塩基性条件下で、メチル-5-クロロ-サリチル酸塩をアミノ-オクタン酸(または、その誘導体、例えば、アミノ-オクタン-ニトリル)と反応させることを含む。塩基性条件は、メチル-5-クロロ-サリチル酸塩を塩基、例えば、NaOMeのようなアルコラートと前反応させるか、または反応混合物中に塩基を含ませることにより産生し得る。二ナトリウム一水和物塩は、アセトン/水混合物中、5-CNACをNaOHと反応させることにより形成し得る。
【０００９】
本発明の方法により製造した、N-置換サリチルアミド、とりわけ5-CNACは、ほ乳類への経口または他の投与経路により活性化剤を運搬するための組成物における使用に適している。したがって、本方法はさらに、また活性化剤を含んだ医薬組成物の中に、遊離酸、エステルまたは塩であるかを問わず、サリチルアミドを組み込むことを含み得る。本組成物は、典型的には、薬学的に許容される希釈剤または賦形剤および活性化剤を含む。
【００１０】
発明の詳細な説明
本発明は、態様において、スキーム2で示した通り、相当する非保護サリチル酸エステルからN-置換サリチルアミドまたはその誘導体およびそれらの塩を製造する方法に関する。フェノール性ヒドロキシ基は非保護である。酸のカルボキシ基は、遊離酸の形態であり得るが、通常は、スキーム2で示した通り誘導体化、例えば、エステル化または活性化している：
【化２】
【００１１】
式(I')の化学種は、塩基との反応により、下記の式(I)の化合物の脱プロトン化により形成され得る。塩基は、アルコラート、例えば、アルカリ金属アルコラート、例えば、アルコキシドであってよい。式(I')の化学種は、段階Aより前に形成され得るか、または塩基をサリチル酸塩/アミノ酸/DMF反応混合物に含ませることによって、段階Aの間にインサイチュで形成され得る。
【００１２】
したがって、式(I')の化学種の起源は、予め形成した塩であり、例えば、塩基がアルカリ金属アルコラートならば、式(I')の化合物はアルカリ金属塩の形態であり得;例えば、NaOMeが使用されるならば、式(I')の化合物は、完全にまたは部分的にナトリウム塩の形態であり得る。他の組の化合物においては、式(I')の化合物は、他の塩、例えば、アンモニウム塩の形態であり得る。脱プロトン化段階は、スキーム4に例示する:
【化３】
【００１３】
段階Bは、R7がカルボキシル基である、化合物の酸後処理を含む、一段階反応であり得る。他の場合には、R7は、例えば、ニトリル基の加水分解により、カルボキシル基に変換されなければならない;この例では、段階Bは、変換反応および、適当ならば、酸への次の後処理を含む。よって、態様は、反応スキームB1およびB2に示す:
【化４】
【００１４】
スキームB1は、１種類の反応を示しており、ここで、R7がカルボキシル基を塩の形態で含んでいるならば、化合物(III)は、酸で処理することにより、化合物(IV)に変換できる。
【００１５】
スキームB2は、１種類の反応を示しており、ここで、例えば、ニトリル基の場合には、R7は塩基性加水分解によりカルボキシ基に変換される。加水分解を行った後、カルボキシル基を酸型に変換させるために塩基を酸と接触させる。
【００１６】
反応段階A、BおよびCは、連続して示しているが、お互いに、特に段階Cは、独立して行い得る。
【００１７】
上記のスキームで、記号は、下記の意味を有する:
nは1から8であり、好ましくは、nは6である;
mは1から4であり、好ましくは、mは1である;
【００１８】
R1は、例えば、1個、2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を含む直鎖または分枝アルキル、ハロゲンまたは他のカルボキシ活性化基、例えば、ヒドロキシスクシンアミジル、ヒドロキシスクシンイミジルまたはペンタフルオロフェニルのようなエステル形成基であるか、または、例えば、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、無水リン酸のような任意のペプチドカップリング剤であり;そして
【００１９】
R2は、独立して、-OH、NR3R4、ハロゲン、C1、C2、C3またはC4アルキル、C1、C2、C3またはC4ハロアルキル、C1、C2、C3またはC4アルコキシ、C1、C2、C3またはC4アルケニルから選択され得;そして
【００２０】
R5およびそれぞれのR6は、独立して、水素、-OH、NR3R4、ハロゲン、C1、C2、C3またはC4アルキル、C1、C2、C3またはC4アルコキシ、C1、C2、C3またはC4アルケニルから選択され、それぞれのR5およびそれぞれのR6は、同じである必要はなく;そして
【００２１】
R3およびR4は、独立して、水素、-OH、C1、C2、C3またはC4アルキル、C1、C2、C3またはC4ハロアルキル、C1、C2、C3またはC4アルコキシ、C1、C2、C3またはC4アルケニルから選択される。
【００２２】
好ましいR2基であるハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択され得る。最も好ましくは、R2は、クロロである。
【００２３】
好ましい態様では、すべてのR5およびすべてのR6は、水素である。
【００２４】
好ましくは、R1は、アルキルであり、1個、2個、3個または4個の炭素原子を含み、特に、1個または2個の炭素原子を含む。典型的な態様では、R1は、メチルである。最も好ましくは、NR3R4はNH2である。最も好ましくは、mは1であり、R2はClである。特に、好ましくは、R2は5位に存在する。
【００２５】
R7は、カルボキシ基(-COOH)またはカルボキシ基に変換できる部分、例えば、アミドまたはニトリルである。好ましくは、R7は、保護化カルボキシ基または等価物、すなわち、段階Aの間に、実質的に、-NR3R4と反応しないが、その後にカルボキシ基に変換できる部分である。ニトリルが好ましい。
【００２６】
R7がニトリルであるとき、段階Bは、好ましくは、段階B2である。R7がカルボキシ基であるとき、段階Bは、好ましくは、段階B1である。
【００２７】
Mはアルカリ金属であり、KまたはLiであり得る。最も好ましくは、アルカリ金属Mは、Naである(したがって、M+はNa+である)。Yは塩基対イオン、例えば、炭酸塩または水酸化物である。特に、好ましくは、MYはNaOHである。
【００２８】
化合物(I)、(III)および(IV)において、フェノール性ヒドロキシ基は、塩、例えば、ナトリウム塩の形態であり得る。
【００２９】
式(IV)または(V)の化合物は、微量のDMFを含み得る。好ましくは、化合物は、1%未満のDMF、例えば、0.05%未満のDMFのような0.1%未満のDMFを含む。存在しているDMFの量を、適当に、ヘッドスペースガスクロマトグラフィーにより測定する。
【００３０】
式(V)の化合物は、水和物、例えば、一、二、三、四、五または六水和物である。特に、式(V)の化合物は、一水和物:
【化５】
である。
【００３１】
特に好ましくは、式(IV)の化合物は、構造:
【化６】
を有する。
【００３２】
特に好ましくは、式(V)の化合物は:
【化７】
である。
【００３３】
本発明は、無水物の製造を含む。また、酸(IV)または塩(V)の別の溶媒和物、別の塩および/またはエステルもしくは他のプロドラッグ型への変換を含む。
【００３４】
本発明の工程は、以下の典型的な条件下で行い得る。
【００３５】
段階A
DMF中、塩基性条件下で、化合物IおよびIIを反応させる。少なくとも、OH基の一定割合がO-であるようにする塩基性条件は、式(I)の化合物を強塩基(例えば、NaOMeまたは他のアルコラート)と前反応させるか、または反応混合物中に強塩基を含むことにより、作り出し得る。典型的には、反応は、高温、例えば、少なくとも90℃で、しばしば125℃以下(例えば、95℃から110℃まで)で行われ、実際には、混合物を撹拌する。反応は、例えば、6から12時間、持続させ得る。
【００３６】
段階B
B1
段階Aの生成物が塩を含んでいるならば、例えば、次の通り、酸後処理に付す:例えば、約30℃から約55℃、例えば、40℃から50℃の温度で、生成物を、酸、例えば、塩酸(25-50% m/m、例えば、30-40% m/m)で処理する。得られる酸を単離する。得られる生成物が懸濁液を形成しているならば、混合物を、例えば、約5-0℃で冷却し、固体を、例えば濾過により収集してもよい。得られる生成物が、溶液で(または、部分的に溶液で)存在しているならば、生成物溶液を、例えば、酢酸エチルにより抽出し、溶媒を蒸発乾固させ得る。生成物(IV)を、例えば、熱エタノール/水で再結晶してもよい。
【００３７】
B2
化合物(II)のR7がカルボキシ基でないならば、段階Aの後、カルボキシ基に変換する。例えば、ニトリルを、塩基、例えば、NaOHと反応させ得る。ある方法では、例えば、水溶液中で、ニトリルおよびNaOHまたは他の強塩基を、適当に3時間まで還流させ、相当するナトリウムカルボキシレートを形成する。例えば、ニトリル基の消失後、溶液を強酸、例えば、濃硫酸で、例えば、約30℃から約55℃、例えば、40℃から50℃の温度で、処理し得る。その後、生成物を単離し、例えば、有機溶媒、例えば、酢酸エチルのようなアルキルエステルで抽出する。適当に、その後、溶媒を蒸発乾固させ、生成物(IV)を、例えば、熱エタノール/水で再結晶する。
【００３８】
段階C
段階Cはそれ自身発明である。化合物(IV)、アセトンおよび水を合わせる。アセトン:水比率は、約5:1 v/vから約15:1 v/v、例えば、約10:1から11:1であってよい。適当にはわずかに高い温度、例えば、約40℃から60℃、例えば、45℃から55℃で、塩基を混合物に添加する。さらに、アセトンを、例えば、アセトン/水混合物(例えば、2:1 v/vから4:1 v/vまで、例えば、3:1 v/v)として添加し、適当に、穏やかに高められたレベルで(例えば、45℃から55℃)、温度を維持する。その後、塩を単離する。1つの手順は、次の通りである:温度が50℃を超えるならば、50℃またはそれ未満(例えば、40℃から50℃まで、例えば、45℃から48℃)まで下げ、結晶化を誘導するために種晶を添加し、その後さらに、温度を下げ(例えば、0℃から5℃)、結晶化段階を終結した後、結晶を単離する。撹拌は、適当にはその間続ける。結晶を、真空50-60 mbarの下、50℃から55℃で少なくとも24時間乾燥させてもよい。
【００３９】
強塩基の存在下で行われる本発明の工程は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、水素化物、アミド、アルカノラート、フェノラート、酢酸塩、炭酸塩、ジアルキルアミドまたはアルキルシリル-アミド;アルキルアミン、アルキレンジアミン、所望によりN-アルキル化された、所望により不飽和のシクロ-アルキルアミン、塩基性ヘテロ環、水酸化アンモニウムおよび炭素環式アミンの存在下で行い得る。
【００４０】
アルキル-アルカリ金属は、例えば、所望により、テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)で活性化された、メチルリチウム、n-ブチルリチウムまたはtertブチルリチウムから選択され得る。
【００４１】
アルカリ金属水素化物は、例えば、水素化ナトリウムおよび水素化カルシウムから選択され得る。
【００４２】
アルカリ金属アミドは、例えば、リチウムアミドまたはリチウムジイソプロピルアミド(LDA)、リチウムジエチルアミド、リチウムイソプロピルシクロヘキシルアミドもしくはカリウムビス(トリメチルシリル)アミドから選択され得る。
【００４３】
アルカリ金属アルコラートまたはアルカリ土類金属アルコラートは、例えば、1個から10個の炭素原子を含む、1級、2級または3級脂肪族アルコール、例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウムメチラート、ナトリウム、カリウムもしくはリチウムエチラート、ナトリウム、カリウムまたはリチウムn-プロピラート、ナトリウムカリウムもしくはリチウムイソプロピラート、ナトリウム、カリウムまたはリチウムn-ブチラート、ナトリウム、カリウムもしくはリチウムsec-ブチラート、ナトリウム、カリウムまたはリチウムtert-ブチラート、ナトリウム、カリウムもしくはリチウム2-メチル-2-ブチラート、ナトリウム、カリウム、または、リチウム2-メチル-2-ペンチラート、ナトリウム、カリウムもしくはリチウム3-メチル-3-ペンチラート、ナトリウムカリウムまたはリチウム3-エチル-3-ペンチラートから選択され得る。
【００４４】
アルカリ土類金属フェノラートは、例えば、アルカリ金属o-アルキル置換フェノラート、アルカリ土類金属フェノラートまたはアルカリ金属o-アルキル置換フェノラート、例えば、ナトリウムもしくはカリウムo-クレゾラートから選択し得る。
【００４５】
アミン基を含む有機塩基は、例えば、2,4,6-トリメチルピリジン;2-tert-ブチル-1,1,3,3-テトラメチル-グアニジン;1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(DBU);2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロピリミドロ[1,2-a]アゼピン;1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン(DBN);ジアザビシクロオクタン(DABCO),;1,4-ジアザビシクロ(2.2.2)オクタン(TED);N,N-ジシクロヘキシルメチルアミン;N,N-ジエチルアニリン;N,N-ジイソプロピル-2-エチルブチルアミン;N,N-ジイソプロピルメチルアミン;N,N-ジイソプロピル-3-ペンチルアミン;N,N-ジメチルアニリン;2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジン;N,N-ジイソプロピルエチルアミン;2,6-ジメチルピリジン;7-メチル-1,5,7-トリアザビシクロ(4.4.0)デク-5-エン(MTBD);3,3,6,9,9-ペンタメチル-2,10-ジアザビシクロ-(4.4.0)デク-1-エン(PMDBD);1,2,2,6,6-ペンタメチルピペリジン(PMP);トリエチルアミン;1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(TMG);N,N,N',N'-テトラメチル-1,8-ナフタレンジアミン;2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(TMP);1,5,7-トリアザビシクロ(4.4.0)デク-5-エン、1,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-2H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン(TBD);トリブチルアミン;2,4,6-トリ-tert-ブチルピリジン;トリス(トリメチルシリル)アミン;およびアルキル-水酸化アンモニウムから選択され得る。
【００４６】
しかしながら、上述した塩基の混合物は、また、使用し得る。
【００４７】
例として特記できるものは、ナトリウムの水酸化物、水素化物、アミド、メタノラート、酢酸塩、炭酸塩、カリウムのtert.-ブタノーラート、水酸化物、炭酸塩、水素化物、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビス(トリメチルシリル)-アミド、水酸化カルシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチレンジアミン、シクロヘキシルアミン、N-シクロヘキシル-N,N-ジメチル-アミン、N,N-ジエチルアニリン、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン、キヌクリジン、N-メチル-モルホリン、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、および1,5-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-5-エン (DBU)である。
【００４８】
本発明の工程で、好ましい塩基は、アルカリ金属アルコラートであり、アルカリ金属は、好ましくは、ナトリウムまたはカリウムであり、アルコラートは、好ましくは、一級アルコール由来である。したがって、特に好ましい強塩基は、例えば、ナトリウムまたはカリウムメチラート、エチラートもしくはn-プロピラートである。アルカリ金属アルコラートは、また、適当なアルコールをアルカリ金属と反応させることによって、インサイチュで製造し得る。特に好ましいアルコラートは、ナトリウムメチラートである。
【００４９】
本発明の使用に適した非プロトン性溶媒は、非限定的例として、以下のものを含み得る:ニトリルおよびニトロ化合物(例えば、アセトニトリル、ベンゾニトリル、ニトロメタン)、アミドおよび環状アミド化合物(例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルホルムアミド、N,N-ジエチルホルムアミド、N-エチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミド)、エステル、環状エステル、およびエーテル化合物(例えば、テトラヒドロフラン、プロピレンカーボネート、エチレンカーボネート、γ-ブチロラクトン、酢酸エチル、ジメチルエーテル)、オキシドおよびスルホ化合物(例えば、ジメチルスルホキシド、アセトン、スルホラン、ジメチルスルホン)。
【００５０】
好ましくは、非プロトン性溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルホルムアミド、N,N-ジエチルホルムアミド、N-エチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドから選択されるアミドである。最も好ましくは、溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミドである。
【００５１】
本発明の工程における任意の生成物、すなわち、式III、IVまたはVのすべての生成物は、微量のDMF、例えば、1%未満のDMFを含み得る。好ましくは、化合物は、1000ppm DMF以下、例えば、500ppm DMF以下を含む。
【００５２】
新しい方法は、その利便性および高収率(一般に、90%を超える)でのサリチロイル(salicyoyl)アミノ酸の取得に関して先行技術より優れている。
【００５３】
本発明の第二の局面は、生物学的または化学的活性化剤のような活性化剤を、標的に運搬するために本発明の方法により製造した、N-置換サリチルアミドおよびその誘導体、特に、5-CNAC、および、それらに相当する塩、特に、それらの二ナトリウム一水和物塩の使用に関する。
【００５４】
本発明の第三の局面は、本発明の方法により製造した、N-置換サリチルアミドおよびその誘導体ならびにその塩の医薬組成物に関する。特に本発明は、本発明の方法により製造した、5-CNACを含む医薬組成物に関する。
【００５５】
本発明の第四の局面は、本発明の方法により製造した、N-置換サリチルアミドおよびその誘導体ならびにその塩の医薬製剤に関する。特に本発明は、本発明の方法により製造した、5-CNACを含む医薬製剤に関する。
【００５６】
本発明の第五の局面では、式(IV)の酸をその塩基添加塩に変換する方法を提供し、アセトン/水混合物中で、酸と塩基を結合させ、塩を沈殿させることまたはそれを可能にすることを含む。
【００５７】
式(IV)の化合物または式(V)の化合物を、少なくとも１個の活性成分を有する医薬製剤に変換することを含む工程を含む。
【００５８】
本明細書の記載および請求項を通して、“含む”および“包含する”なる用語、ならびにその用語の変形、例えば、“含み”および“含んで”なる用語は、“非限定的に含むこと”を意味し、他の部分、添加物、構成成分、整数または段階を除外することを意図していない。
【００５９】
以下に、本発明を、5-CNAC(VI)の合成の観点で、例示により開示する。しかしながら、これらの観点における本発明の記載は、本発明の範囲を限定するものではなく、一般式(IV)のN-置換サリチルアミドにまで及ぶことを意図していることは当然である。5-CNACの観点における合成の記載は、単に、本発明の好ましい態様を示しているのに過ぎない。
【実施例】
【００６０】
実施例1
アミノ-オクタン-ニトリルからのN-(5-クロロサリチルオイル)-8-アミノカプリル酸の製造
【化８】
【００６１】
攪拌機を備えた丸底フラスコに、窒素存在下、トルエン中、メチル-5-クロロ-サリチラートおよびナトリウムメチラートから製造したメチル-5-クロロ-サリチラート(20.8 g、100 mmole)、8-アミノオクタン-ニトリル(14.8 g、105 mmole)およびジメチルホルムアミド(150 mL)を添加する。溶液を100℃から110℃で加熱し、一晩、撹拌する。翌朝、工程操作のコントロールは、出発物質の1.5 %以下を示した。したがって、透明でわずかに褐色の溶液を、乾燥(回転蒸発(rotavapor))により濃縮し、ろう状の固体(44.4 g)を得た。後者を、水酸化ナトリウム(水180 ml中、20 g)で処理し、およそ3時間にわたって還流下、撹拌した。再び、工程操作のコントロールは、ニトリル中間体の消失を示した。次いで、溶液を、約20 gの濃硫酸を用いて、50℃で処理した。その後、酢酸エチル(150 ml)を添加し、エマルジョンをさらに、33 gの硫酸(pH 1.7)で酸性化する。次いで、水性相を除去し、残った有機相を水(それぞれ、50 ml)で2回洗浄する。その後、有機層を、乾燥(回転蒸発)により濃縮し、熱エタノール/水(エタノール112 ml、95 %、水168 ml)に溶解した42 gの固体残渣を得た。目的生成物を含む透明な溶液を、65℃で、水56 mlを用いて飽和させ、結晶化させた。その後、懸濁液を0℃まで冷却し、1時間、撹拌した。最後に、固体を濾過により集め、真空下で乾燥させ、純化合物を得た(理論値の85 %、26.4 g)。
【００６２】
実施例2
アミノ-オクタン酸からのN-(5-クロロサリチルオイル)-8-アミノカプリル酸の製造
【化９】
【００６３】
攪拌機を備えた丸底フラスコに、窒素存在下、メチル-5-クロロ-サリチラート(18.7 g、100 mmole)、8-アミノ-オクタン酸(15.2 g、95 mmole)およびジメチルホルムアミド(60 mL)を入れる。懸濁液にナトリウムメチラート溶液(35.1 g a 30 % m/m)を添加する。その後、懸濁液を95℃から100℃で加熱し、その間にメタノールが留去した。24時間撹拌後、コントロールは98%の変換を示した。したがって、水(160 ml)を加え、その後、40℃で塩酸(22 ml、37 % m/m)の滴下によりpH2.2の値まで下げた。形成した懸濁液を、その後、0℃まで冷却し、固体を濾過により集め、乾燥後、化合物を得た(理論値の88 %、28 g)。
【００６４】
実施例3
N-5-(クロロサリチルオイル)-8-アミノカプリル酸の二ナトリウム塩、一水和物の製造
【化１０】
【００６５】
N-5-(クロロサリチルオイル)-8-アミノカプリル酸(3.5 kg、11.15 mol)、アセトン(9450 ml)および水(875 ml、精製)を、窒素存在下、50 l容器に入れ、透明な溶液が形成されるまで(20分から30分)、45℃から55℃(ジャケット 60℃)で撹拌した。温度を45℃から55℃に維持するような方法で水酸化ナトリウム(297 g、30 % w/w、22.3 mol)を添加し、その後、アセトン/水 3:1 v/v(1050 ml)の溶液を添加した。次いで、研磨フィルターに、高温(50℃)溶液を通過させ、45℃から55℃に熱した他のきれいな容器に濾液を移した。輸送用ラインを、高温(45℃から55℃)のアセトン/水 3:1 v/v(1050 ml)で濯ぎ、その後、温度を45℃から55℃(ジャケット 55℃)に維持するような方法で、アセトン(約10.5リットル)を添加した。次いで、温度を45℃から48℃まで下げ、種結晶(4 g)を添加した。混合物を、約20分から30分撹拌して微細な懸濁液を得て、結晶化を誘導し、その後、温度を45℃から50℃(ジャケット 55℃)に維持するような方法で、より多くのアセトン(28 l)を、1時間にわたって添加した。その後、45℃から50℃で1時間の間ゆっくり撹拌し、次いで、温度を2時間にわたって、0℃から5℃まで下げた。続いて、0℃から5℃で1時間撹拌し、その後、結晶を遠心により回収し、冷アセトン/水 95:5 v/v(7 l)で洗浄を行い、真空50-60 mbarの下、50℃から55℃で少なくとも24時間乾燥させ、4.19 kgの5-CNAC二ナトリウム一水和物(収量95 %)を得た。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、N-置換サリチルアミドまたはその誘導体、およびそれらの誘導体、例えば、それらの塩を製造する方法に関する。特に、本発明は、(N-(5-クロロサリチルオイル)-8-アミノカプリル酸(5-CNAC)およびその相当する二ナトリウム一水和物を製造する方法に関する。
【０００２】
本発明の方法により製造したN-置換サリチルアミドは、ほ乳類への経口または他の投与経路により活性化剤を運搬するための組成物における使用に適している。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
N-置換サリチルアミドを製造する方法は既知であり、例えばスキーム1に示すものである。
【化１】
【０００４】
オリゴサリチル酸塩を、酢酸無水物を用いた処理により相当するサリチル酸から取得する。アミノ酸のカップリングは、適当な溶媒中(ジオキサンのような)、塩基、好ましくは、炭酸カリウムを用いて促進する。収量は、一般に、50%のオーダーである。
【０００５】
この先行技術工程によって合成した典型的な化合物は5-CNACであり、それは通常、治療剤のための運搬剤として使用し、医薬組成物中で使用する。
【発明の開示】
【０００６】
発明の要約
本発明は、とりわけ、N-置換サリチルアミドを製造する方法を提供し、ここで、いずれにしてもフェノール性ヒドロキシ基が保護されていない、サリチル酸またはカルボキシ基が誘導体化したサリチル酸、例えば、エステルまたはペプチドカップリング剤を含む誘導体を、塩基性条件下、すなわち、少なくともフェノール性ヒドロキシ基部分が、非プロトン性溶媒、例えば、DMF(ジメチルホルムアミド)中で脱プロトン化する条件下で、アミンと反応させる。出発サリチル酸のカルボキシ基は、典型的には、エステル化、または他の方法で誘導体化、例えば、活性化される。
【０００７】
本発明はさらに、N-置換サリチルアミドを塩基、例えば、アルカリ金属塩基と接触させる、例えば、サリチルアミドをアルカリ金属(または他の)陽イオンを含む、塩基性水溶液と接触させる、N-置換サリチルアミドの塩を製造する方法を提供する。通常、水溶液は、アセトン/水混合物を含む。
【０００８】
特に、本発明は、(N-(5-クロロサリチルオイル)-8-アミノカプリル酸(5-CNAC)およびその塩、とりわけ、その相当する二ナトリウム一水和物を製造する方法に関する。方法は、非プロトン性溶媒、例えば、ジメチルホルムアミド中の塩基性条件下で、メチル-5-クロロ-サリチル酸塩をアミノ-オクタン酸(または、その誘導体、例えば、アミノ-オクタン-ニトリル)と反応させることを含む。塩基性条件は、メチル-5-クロロ-サリチル酸塩を塩基、例えば、NaOMeのようなアルコラートと前反応させるか、または反応混合物中に塩基を含ませることにより産生し得る。二ナトリウム一水和物塩は、アセトン/水混合物中、5-CNACをNaOHと反応させることにより形成し得る。
【０００９】
本発明の方法により製造した、N-置換サリチルアミド、とりわけ5-CNACは、ほ乳類への経口または他の投与経路により活性化剤を運搬するための組成物における使用に適している。したがって、本方法はさらに、また活性化剤を含んだ医薬組成物の中に、遊離酸、エステルまたは塩であるかを問わず、サリチルアミドを組み込むことを含み得る。本組成物は、典型的には、薬学的に許容される希釈剤または賦形剤および活性化剤を含む。
【００１０】
発明の詳細な説明
本発明は、態様において、スキーム2で示した通り、相当する非保護サリチル酸エステルからN-置換サリチルアミドまたはその誘導体およびそれらの塩を製造する方法に関する。フェノール性ヒドロキシ基は非保護である。酸のカルボキシ基は、遊離酸の形態であり得るが、通常は、スキーム2で示した通り誘導体化、例えば、エステル化または活性化している：
【化２】
【００１１】
式(I')の化学種は、塩基との反応により、下記の式(I)の化合物の脱プロトン化により形成され得る。塩基は、アルコラート、例えば、アルカリ金属アルコラート、例えば、アルコキシドであってよい。式(I')の化学種は、段階Aより前に形成され得るか、または塩基をサリチル酸塩/アミノ酸/DMF反応混合物に含ませることによって、段階Aの間にインサイチュで形成され得る。
【００１２】
したがって、式(I')の化学種の起源は、予め形成した塩であり、例えば、塩基がアルカリ金属アルコラートならば、式(I')の化合物はアルカリ金属塩の形態であり得;例えば、NaOMeが使用されるならば、式(I')の化合物は、完全にまたは部分的にナトリウム塩の形態であり得る。他の組の化合物においては、式(I')の化合物は、他の塩、例えば、アンモニウム塩の形態であり得る。脱プロトン化段階は、スキーム4に例示する:
【化３】
【００１３】
段階Bは、R7がカルボキシル基である、化合物の酸後処理を含む、一段階反応であり得る。他の場合には、R7は、例えば、ニトリル基の加水分解により、カルボキシル基に変換されなければならない;この例では、段階Bは、変換反応および、適当ならば、酸への次の後処理を含む。よって、態様は、反応スキームB1およびB2に示す:
【化４】
【００１４】
スキームB1は、１種類の反応を示しており、ここで、R7がカルボキシル基を塩の形態で含んでいるならば、化合物(III)は、酸で処理することにより、化合物(IV)に変換できる。
【００１５】
スキームB2は、１種類の反応を示しており、ここで、例えば、ニトリル基の場合には、R7は塩基性加水分解によりカルボキシ基に変換される。加水分解を行った後、カルボキシル基を酸型に変換させるために塩基を酸と接触させる。
【００１６】
反応段階A、BおよびCは、連続して示しているが、お互いに、特に段階Cは、独立して行い得る。
【００１７】
上記のスキームで、記号は、下記の意味を有する:
nは1から8であり、好ましくは、nは6である;
mは1から4であり、好ましくは、mは1である;
【００１８】
R1は、例えば、1個、2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を含む直鎖または分枝アルキル、ハロゲンまたは他のカルボキシ活性化基、例えば、ヒドロキシスクシンアミジル、ヒドロキシスクシンイミジルまたはペンタフルオロフェニルのようなエステル形成基であるか、または、例えば、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、無水リン酸のような任意のペプチドカップリング剤であり;そして
【００１９】
R2は、独立して、-OH、NR3R4、ハロゲン、C1、C2、C3またはC4アルキル、C1、C2、C3またはC4ハロアルキル、C1、C2、C3またはC4アルコキシ、C1、C2、C3またはC4アルケニルから選択され得;そして
【００２０】
R5およびそれぞれのR6は、独立して、水素、-OH、NR3R4、ハロゲン、C1、C2、C3またはC4アルキル、C1、C2、C3またはC4アルコキシ、C1、C2、C3またはC4アルケニルから選択され、それぞれのR5およびそれぞれのR6は、同じである必要はなく;そして
【００２１】
R3およびR4は、独立して、水素、-OH、C1、C2、C3またはC4アルキル、C1、C2、C3またはC4ハロアルキル、C1、C2、C3またはC4アルコキシ、C1、C2、C3またはC4アルケニルから選択される。
【００２２】
好ましいR2基であるハロゲンは、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択され得る。最も好ましくは、R2は、クロロである。
【００２３】
好ましい態様では、すべてのR5およびすべてのR6は、水素である。
【００２４】
好ましくは、R1は、アルキルであり、1個、2個、3個または4個の炭素原子を含み、特に、1個または2個の炭素原子を含む。典型的な態様では、R1は、メチルである。最も好ましくは、NR3R4はNH2である。最も好ましくは、mは1であり、R2はClである。特に、好ましくは、R2は5位に存在する。
【００２５】
R7は、カルボキシ基(-COOH)またはカルボキシ基に変換できる部分、例えば、アミドまたはニトリルである。好ましくは、R7は、保護化カルボキシ基または等価物、すなわち、段階Aの間に、実質的に、-NR3R4と反応しないが、その後にカルボキシ基に変換できる部分である。ニトリルが好ましい。
【００２６】
R7がニトリルであるとき、段階Bは、好ましくは、段階B2である。R7がカルボキシ基であるとき、段階Bは、好ましくは、段階B1である。
【００２７】
Mはアルカリ金属であり、KまたはLiであり得る。最も好ましくは、アルカリ金属Mは、Naである(したがって、M+はNa+である)。Yは塩基対イオン、例えば、炭酸塩または水酸化物である。特に、好ましくは、MYはNaOHである。
【００２８】
化合物(I)、(III)および(IV)において、フェノール性ヒドロキシ基は、塩、例えば、ナトリウム塩の形態であり得る。
【００２９】
式(IV)または(V)の化合物は、微量のDMFを含み得る。好ましくは、化合物は、1%未満のDMF、例えば、0.05%未満のDMFのような0.1%未満のDMFを含む。存在しているDMFの量を、適当に、ヘッドスペースガスクロマトグラフィーにより測定する。
【００３０】
式(V)の化合物は、水和物、例えば、一、二、三、四、五または六水和物である。特に、式(V)の化合物は、一水和物:
【化５】
である。
【００３１】
特に好ましくは、式(IV)の化合物は、構造:
【化６】
を有する。
【００３２】
特に好ましくは、式(V)の化合物は:
【化７】
である。
【００３３】
本発明は、無水物の製造を含む。また、酸(IV)または塩(V)の別の溶媒和物、別の塩および/またはエステルもしくは他のプロドラッグ型への変換を含む。
【００３４】
本発明の工程は、以下の典型的な条件下で行い得る。
【００３５】
段階A
DMF中、塩基性条件下で、化合物IおよびIIを反応させる。少なくとも、OH基の一定割合がO-であるようにする塩基性条件は、式(I)の化合物を強塩基(例えば、NaOMeまたは他のアルコラート)と前反応させるか、または反応混合物中に強塩基を含むことにより、作り出し得る。典型的には、反応は、高温、例えば、少なくとも90℃で、しばしば125℃以下(例えば、95℃から110℃まで)で行われ、実際には、混合物を撹拌する。反応は、例えば、6から12時間、持続させ得る。
【００３６】
段階B
B1
段階Aの生成物が塩を含んでいるならば、例えば、次の通り、酸後処理に付す:例えば、約30℃から約55℃、例えば、40℃から50℃の温度で、生成物を、酸、例えば、塩酸(25-50% m/m、例えば、30-40% m/m)で処理する。得られる酸を単離する。得られる生成物が懸濁液を形成しているならば、混合物を、例えば、約5-0℃で冷却し、固体を、例えば濾過により収集してもよい。得られる生成物が、溶液で(または、部分的に溶液で)存在しているならば、生成物溶液を、例えば、酢酸エチルにより抽出し、溶媒を蒸発乾固させ得る。生成物(IV)を、例えば、熱エタノール/水で再結晶してもよい。
【００３７】
B2
化合物(II)のR7がカルボキシ基でないならば、段階Aの後、カルボキシ基に変換する。例えば、ニトリルを、塩基、例えば、NaOHと反応させ得る。ある方法では、例えば、水溶液中で、ニトリルおよびNaOHまたは他の強塩基を、適当に3時間まで還流させ、相当するナトリウムカルボキシレートを形成する。例えば、ニトリル基の消失後、溶液を強酸、例えば、濃硫酸で、例えば、約30℃から約55℃、例えば、40℃から50℃の温度で、処理し得る。その後、生成物を単離し、例えば、有機溶媒、例えば、酢酸エチルのようなアルキルエステルで抽出する。適当に、その後、溶媒を蒸発乾固させ、生成物(IV)を、例えば、熱エタノール/水で再結晶する。
【００３８】
段階C
段階Cはそれ自身発明である。化合物(IV)、アセトンおよび水を合わせる。アセトン:水比率は、約5:1 v/vから約15:1 v/v、例えば、約10:1から11:1であってよい。適当にはわずかに高い温度、例えば、約40℃から60℃、例えば、45℃から55℃で、塩基を混合物に添加する。さらに、アセトンを、例えば、アセトン/水混合物(例えば、2:1 v/vから4:1 v/vまで、例えば、3:1 v/v)として添加し、適当に、穏やかに高められたレベルで(例えば、45℃から55℃)、温度を維持する。その後、塩を単離する。1つの手順は、次の通りである:温度が50℃を超えるならば、50℃またはそれ未満(例えば、40℃から50℃まで、例えば、45℃から48℃)まで下げ、結晶化を誘導するために種晶を添加し、その後さらに、温度を下げ(例えば、0℃から5℃)、結晶化段階を終結した後、結晶を単離する。撹拌は、適当にはその間続ける。結晶を、真空50-60 mbarの下、50℃から55℃で少なくとも24時間乾燥させてもよい。
【００３９】
強塩基の存在下で行われる本発明の工程は、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、水素化物、アミド、アルカノラート、フェノラート、酢酸塩、炭酸塩、ジアルキルアミドまたはアルキルシリル-アミド;アルキルアミン、アルキレンジアミン、所望によりN-アルキル化された、所望により不飽和のシクロ-アルキルアミン、塩基性ヘテロ環、水酸化アンモニウムおよび炭素環式アミンの存在下で行い得る。
【００４０】
アルキル-アルカリ金属は、例えば、所望により、テトラメチルエチレンジアミン(TMEDA)で活性化された、メチルリチウム、n-ブチルリチウムまたはtertブチルリチウムから選択され得る。
【００４１】
アルカリ金属水素化物は、例えば、水素化ナトリウムおよび水素化カルシウムから選択され得る。
【００４２】
アルカリ金属アミドは、例えば、リチウムアミドまたはリチウムジイソプロピルアミド(LDA)、リチウムジエチルアミド、リチウムイソプロピルシクロヘキシルアミドもしくはカリウムビス(トリメチルシリル)アミドから選択され得る。
【００４３】
アルカリ金属アルコラートまたはアルカリ土類金属アルコラートは、例えば、1個から10個の炭素原子を含む、1級、2級または3級脂肪族アルコール、例えば、ナトリウム、カリウムまたはリチウムメチラート、ナトリウム、カリウムもしくはリチウムエチラート、ナトリウム、カリウムまたはリチウムn-プロピラート、ナトリウムカリウムもしくはリチウムイソプロピラート、ナトリウム、カリウムまたはリチウムn-ブチラート、ナトリウム、カリウムもしくはリチウムsec-ブチラート、ナトリウム、カリウムまたはリチウムtert-ブチラート、ナトリウム、カリウムもしくはリチウム2-メチル-2-ブチラート、ナトリウム、カリウム、または、リチウム2-メチル-2-ペンチラート、ナトリウム、カリウムもしくはリチウム3-メチル-3-ペンチラート、ナトリウムカリウムまたはリチウム3-エチル-3-ペンチラートから選択され得る。
【００４４】
アルカリ土類金属フェノラートは、例えば、アルカリ金属o-アルキル置換フェノラート、アルカリ土類金属フェノラートまたはアルカリ金属o-アルキル置換フェノラート、例えば、ナトリウムもしくはカリウムo-クレゾラートから選択し得る。
【００４５】
アミン基を含む有機塩基は、例えば、2,4,6-トリメチルピリジン;2-tert-ブチル-1,1,3,3-テトラメチル-グアニジン;1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(DBU);2,3,4,6,7,8,9,10-オクタヒドロピリミドロ[1,2-a]アゼピン;1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノン-5-エン(DBN);ジアザビシクロオクタン(DABCO),;1,4-ジアザビシクロ(2.2.2)オクタン(TED);N,N-ジシクロヘキシルメチルアミン;N,N-ジエチルアニリン;N,N-ジイソプロピル-2-エチルブチルアミン;N,N-ジイソプロピルメチルアミン;N,N-ジイソプロピル-3-ペンチルアミン;N,N-ジメチルアニリン;2,6-ジ-tert-ブチル-4-メチルピリジン;N,N-ジイソプロピルエチルアミン;2,6-ジメチルピリジン;7-メチル-1,5,7-トリアザビシクロ(4.4.0)デク-5-エン(MTBD);3,3,6,9,9-ペンタメチル-2,10-ジアザビシクロ-(4.4.0)デク-1-エン(PMDBD);1,2,2,6,6-ペンタメチルピペリジン(PMP);トリエチルアミン;1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(TMG);N,N,N',N'-テトラメチル-1,8-ナフタレンジアミン;2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(TMP);1,5,7-トリアザビシクロ(4.4.0)デク-5-エン、1,3,4,6,7,8-ヘキサヒドロ-2H-ピリミド[1,2-a]ピリミジン(TBD);トリブチルアミン;2,4,6-トリ-tert-ブチルピリジン;トリス(トリメチルシリル)アミン;およびアルキル-水酸化アンモニウムから選択され得る。
【００４６】
しかしながら、上述した塩基の混合物は、また、使用し得る。
【００４７】
例として特記できるものは、ナトリウムの水酸化物、水素化物、アミド、メタノラート、酢酸塩、炭酸塩、カリウムのtert.-ブタノーラート、水酸化物、炭酸塩、水素化物、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビス(トリメチルシリル)-アミド、水酸化カルシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチレンジアミン、シクロヘキシルアミン、N-シクロヘキシル-N,N-ジメチル-アミン、N,N-ジエチルアニリン、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン、キヌクリジン、N-メチル-モルホリン、ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、および1,5-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-5-エン (DBU)である。
【００４８】
本発明の工程で、好ましい塩基は、アルカリ金属アルコラートであり、アルカリ金属は、好ましくは、ナトリウムまたはカリウムであり、アルコラートは、好ましくは、一級アルコール由来である。したがって、特に好ましい強塩基は、例えば、ナトリウムまたはカリウムメチラート、エチラートもしくはn-プロピラートである。アルカリ金属アルコラートは、また、適当なアルコールをアルカリ金属と反応させることによって、インサイチュで製造し得る。特に好ましいアルコラートは、ナトリウムメチラートである。
【００４９】
本発明の使用に適した非プロトン性溶媒は、非限定的例として、以下のものを含み得る:ニトリルおよびニトロ化合物(例えば、アセトニトリル、ベンゾニトリル、ニトロメタン)、アミドおよび環状アミド化合物(例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルホルムアミド、N,N-ジエチルホルムアミド、N-エチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミド)、エステル、環状エステル、およびエーテル化合物(例えば、テトラヒドロフラン、プロピレンカーボネート、エチレンカーボネート、γ-ブチロラクトン、酢酸エチル、ジメチルエーテル)、オキシドおよびスルホ化合物(例えば、ジメチルスルホキシド、アセトン、スルホラン、ジメチルスルホン)。
【００５０】
好ましくは、非プロトン性溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルホルムアミド、N,N-ジエチルホルムアミド、N-エチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドから選択されるアミドである。最も好ましくは、溶媒は、N,N-ジメチルホルムアミドである。
【００５１】
本発明の工程における任意の生成物、すなわち、式III、IVまたはVのすべての生成物は、微量のDMF、例えば、1%未満のDMFを含み得る。好ましくは、化合物は、1000ppm DMF以下、例えば、500ppm DMF以下を含む。
【００５２】
新しい方法は、その利便性および高収率(一般に、90%を超える)でのサリチロイル(salicyoyl)アミノ酸の取得に関して先行技術より優れている。
【００５３】
本発明の第二の局面は、生物学的または化学的活性化剤のような活性化剤を、標的に運搬するために本発明の方法により製造した、N-置換サリチルアミドおよびその誘導体、特に、5-CNAC、および、それらに相当する塩、特に、それらの二ナトリウム一水和物塩の使用に関する。
【００５４】
本発明の第三の局面は、本発明の方法により製造した、N-置換サリチルアミドおよびその誘導体ならびにその塩の医薬組成物に関する。特に本発明は、本発明の方法により製造した、5-CNACを含む医薬組成物に関する。
【００５５】
本発明の第四の局面は、本発明の方法により製造した、N-置換サリチルアミドおよびその誘導体ならびにその塩の医薬製剤に関する。特に本発明は、本発明の方法により製造した、5-CNACを含む医薬製剤に関する。
【００５６】
本発明の第五の局面では、式(IV)の酸をその塩基添加塩に変換する方法を提供し、アセトン/水混合物中で、酸と塩基を結合させ、塩を沈殿させることまたはそれを可能にすることを含む。
【００５７】
式(IV)の化合物または式(V)の化合物を、少なくとも１個の活性成分を有する医薬製剤に変換することを含む工程を含む。
【００５８】
本明細書の記載および請求項を通して、“含む”および“包含する”なる用語、ならびにその用語の変形、例えば、“含み”および“含んで”なる用語は、“非限定的に含むこと”を意味し、他の部分、添加物、構成成分、整数または段階を除外することを意図していない。
【００５９】
以下に、本発明を、5-CNAC(VI)の合成の観点で、例示により開示する。しかしながら、これらの観点における本発明の記載は、本発明の範囲を限定するものではなく、一般式(IV)のN-置換サリチルアミドにまで及ぶことを意図していることは当然である。5-CNACの観点における合成の記載は、単に、本発明の好ましい態様を示しているのに過ぎない。
【実施例】
【００６０】
実施例1
アミノ-オクタン-ニトリルからのN-(5-クロロサリチルオイル)-8-アミノカプリル酸の製造
【化８】
【００６１】
攪拌機を備えた丸底フラスコに、窒素存在下、トルエン中、メチル-5-クロロ-サリチラートおよびナトリウムメチラートから製造したメチル-5-クロロ-サリチラート(20.8 g、100 mmole)、8-アミノオクタン-ニトリル(14.8 g、105 mmole)およびジメチルホルムアミド(150 mL)を添加する。溶液を100℃から110℃で加熱し、一晩、撹拌する。翌朝、工程操作のコントロールは、出発物質の1.5 %以下を示した。したがって、透明でわずかに褐色の溶液を、乾燥(回転蒸発(rotavapor))により濃縮し、ろう状の固体(44.4 g)を得た。後者を、水酸化ナトリウム(水180 ml中、20 g)で処理し、およそ3時間にわたって還流下、撹拌した。再び、工程操作のコントロールは、ニトリル中間体の消失を示した。次いで、溶液を、約20 gの濃硫酸を用いて、50℃で処理した。その後、酢酸エチル(150 ml)を添加し、エマルジョンをさらに、33 gの硫酸(pH 1.7)で酸性化する。次いで、水性相を除去し、残った有機相を水(それぞれ、50 ml)で2回洗浄する。その後、有機層を、乾燥(回転蒸発)により濃縮し、熱エタノール/水(エタノール112 ml、95 %、水168 ml)に溶解した42 gの固体残渣を得た。目的生成物を含む透明な溶液を、65℃で、水56 mlを用いて飽和させ、結晶化させた。その後、懸濁液を0℃まで冷却し、1時間、撹拌した。最後に、固体を濾過により集め、真空下で乾燥させ、純化合物を得た(理論値の85 %、26.4 g)。
【００６２】
実施例2
アミノ-オクタン酸からのN-(5-クロロサリチルオイル)-8-アミノカプリル酸の製造
【化９】
【００６３】
攪拌機を備えた丸底フラスコに、窒素存在下、メチル-5-クロロ-サリチラート(18.7 g、100 mmole)、8-アミノ-オクタン酸(15.2 g、95 mmole)およびジメチルホルムアミド(60 mL)を入れる。懸濁液にナトリウムメチラート溶液(35.1 g a 30 % m/m)を添加する。その後、懸濁液を95℃から100℃で加熱し、その間にメタノールが留去した。24時間撹拌後、コントロールは98%の変換を示した。したがって、水(160 ml)を加え、その後、40℃で塩酸(22 ml、37 % m/m)の滴下によりpH2.2の値まで下げた。形成した懸濁液を、その後、0℃まで冷却し、固体を濾過により集め、乾燥後、化合物を得た(理論値の88 %、28 g)。
【００６４】
実施例3
N-5-(クロロサリチルオイル)-8-アミノカプリル酸の二ナトリウム塩、一水和物の製造
【化１０】
【００６５】
N-5-(クロロサリチルオイル)-8-アミノカプリル酸(3.5 kg、11.15 mol)、アセトン(9450 ml)および水(875 ml、精製)を、窒素存在下、50 l容器に入れ、透明な溶液が形成されるまで(20分から30分)、45℃から55℃(ジャケット 60℃)で撹拌した。温度を45℃から55℃に維持するような方法で水酸化ナトリウム(297 g、30 % w/w、22.3 mol)を添加し、その後、アセトン/水 3:1 v/v(1050 ml)の溶液を添加した。次いで、研磨フィルターに、高温(50℃)溶液を通過させ、45℃から55℃に熱した他のきれいな容器に濾液を移した。輸送用ラインを、高温(45℃から55℃)のアセトン/水 3:1 v/v(1050 ml)で濯ぎ、その後、温度を45℃から55℃(ジャケット 55℃)に維持するような方法で、アセトン(約10.5リットル)を添加した。次いで、温度を45℃から48℃まで下げ、種結晶(4 g)を添加した。混合物を、約20分から30分撹拌して微細な懸濁液を得て、結晶化を誘導し、その後、温度を45℃から50℃(ジャケット 55℃)に維持するような方法で、より多くのアセトン(28 l)を、1時間にわたって添加した。その後、45℃から50℃で1時間の間ゆっくり撹拌し、次いで、温度を2時間にわたって、0℃から5℃まで下げた。続いて、0℃から5℃で1時間撹拌し、その後、結晶を遠心により回収し、冷アセトン/水 95:5 v/v(7 l)で洗浄を行い、真空50-60 mbarの下、50℃から55℃で少なくとも24時間乾燥させ、4.19 kgの5-CNAC二ナトリウム一水和物(収量95 %)を得た。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
サリチル酸またはサリチル酸誘導体、例えば、フェノール性ヒドロキシ基で保護されていない、エステルまたはペプチドカップリング剤を含む誘導体を、塩基性条件下、すなわち、少なくともフェノール性ヒドロキシ基部分が、非プロトン性溶媒中で脱プロトン化する条件下でアミンと反応させる、N-置換サリチルアミドを製造する方法。
【請求項２】
一般式IV:
【化１】
の化合物を製造する方法であり、
(i)式I
【化２】
の化合物を、式II
【化３】
の化合物と、少なくともフェノール性ヒドロキシ基部分が、非プロトン性溶媒中に脱プロトン化型で存在する条件下で反応させて、式III
【化４】
の化合物を形成させて、
(ii)必要ならば、R7をカルボキシ基に変換し、
(iii)所望により、必要ならば、式IVの化合物を形成するために、段階(i)の生成物または場合によっては、段階(ii)の生成物を酸で処理することを含む方法
(上記式中、
nは1から8であり;
mは1から4であり;
R1は、例えば、1個、2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を含む直鎖または分枝アルキル、ハロゲンまたは他のカルボキシ活性化基のようなエステル形成基であるか、または、例えば、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、無水リン酸のような任意のペプチドカップリング剤であり;
それぞれのR2は、独立して、-OH、NR3R4、ハロゲン、C1、C2、C3またはC4アルキル、C1、C2、C3またはC4ハロアルキル、C1、C2、C3またはC4アルコキシ、C1、C2、C3またはC4アルケニルから選択され得;
それぞれのR5およびそれぞれのR6は、独立して、水素、-OH、NR3R4、ハロゲン、C1、C2、C3またはC4アルキル、C1、C2、C3またはC4アルコキシ、C1、C2、C3またはC4アルケニルから選択され、それぞれのR5およびそれぞれのR6は、同じである必要はなく;
R3およびR4は、独立して、水素、-OH、C1、C2、C3またはC4アルキル、C1、C2、C3またはC4ハロアルキル、C1、C2、C3またはC4アルコキシ、C1、C2、C3またはC4アルケニルから選択され;そして
R7は、カルボン酸またはカルボキシ基に変換できる任意の部分、例えば、アミドまたはニトリルである)。
【請求項３】
式IVの化合物とMYを反応させて、式V:
【化５】
(式中、Mはアルカリ金属であり、Yは塩基性カウンターアニオンである)
の化合物を提供する段階をさらに含む、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
金属MがNaである、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
YがOHである、請求項3または4に記載の方法。
【請求項６】
化合物(V)が水和物である、請求項3から5のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
MYがNaOHである、請求項2から6のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８】
NR3R3がNH2である、請求項2から7のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９】
R2がClである、請求項2から8のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１０】
R2が5位に存在する、請求項2から9のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１１】
mが1である、請求項2から10のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１２】
nが6である、請求項2から11のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１３】
それぞれのR5およびすべてのR6が水素である、請求項2から12のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１４】
R1がヒドロキシスクシンアミジル、ヒドロキシスクシンイミジルまたはペンタフルオロフェニルから選択されるカルボキシ活性化基である、請求項2から13のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１５】
ペプチドカップリング剤がカルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、無水リン酸から選択される、請求項2から14のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１６】
R1がメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびtert-ブチルから選択されるアルキル基である、請求項2から15のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１７】
式(IV)の化合物が化合物(X):
【化６】
である、請求項2に記載の方法。
【請求項１８】
式Vの化合物が化合物(XI):
【化７】
である、請求項3に記載の方法。
【請求項１９】
さらに、式(IV)、(V)、(X)または(XI)の化合物を医薬製剤に製造することを含み、該医薬製剤が少なくとも1個の活性成分をさらに有する、請求項1から18のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２０】
微量の非プロトン性溶媒を含む、式(IV)、(V)、(X)または(XI)の化合物。
【請求項２１】
非プロトン性溶媒を含む、化合物N-(5-クロロサリチルオイル)-8-アミノカプリル酸(5-CNAC)。
【請求項２２】
非プロトン性溶媒を含む、化合物N-(5-クロロサリチルオイル)-8-アミノカプリル酸(5-CNAC)二ナトリウム一水和物。
【請求項２３】
活性化剤、例えば、生物学的または化学的活性化剤を標的に運搬するために、請求項1から22のいずれか1項に記載の方法により取得した、式(IV)、(V)、(X)または(XI)の化合物の使用。
【請求項２４】
請求項1から23のいずれか1項に記載の方法により取得した、式(IV)、(V)、(X)または(XI)の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２５】
請求項20に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２６】
実施例に関連して、実質的に記載したような方法。
【請求項１】
サリチル酸またはサリチル酸誘導体、例えば、フェノール性ヒドロキシ基で保護されていない、エステルまたはペプチドカップリング剤を含む誘導体を、塩基性条件下、すなわち、少なくともフェノール性ヒドロキシ基部分が、非プロトン性溶媒中で脱プロトン化する条件下でアミンと反応させる、N-置換サリチルアミドを製造する方法。
【請求項２】
一般式IV:
【化１】
の化合物を製造する方法であり、
(i)式I
【化２】
の化合物を、式II
【化３】
の化合物と、少なくともフェノール性ヒドロキシ基部分が、非プロトン性溶媒中に脱プロトン化型で存在する条件下で反応させて、式III
【化４】
の化合物を形成させて、
(ii)必要ならば、R7をカルボキシ基に変換し、
(iii)所望により、必要ならば、式IVの化合物を形成するために、段階(i)の生成物または場合によっては、段階(ii)の生成物を酸で処理することを含む方法
(上記式中、
nは1から8であり;
mは1から4であり;
R1は、例えば、1個、2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を含む直鎖または分枝アルキル、ハロゲンまたは他のカルボキシ活性化基のようなエステル形成基であるか、または、例えば、カルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、無水リン酸のような任意のペプチドカップリング剤であり;
それぞれのR2は、独立して、-OH、NR3R4、ハロゲン、C1、C2、C3またはC4アルキル、C1、C2、C3またはC4ハロアルキル、C1、C2、C3またはC4アルコキシ、C1、C2、C3またはC4アルケニルから選択され得;
それぞれのR5およびそれぞれのR6は、独立して、水素、-OH、NR3R4、ハロゲン、C1、C2、C3またはC4アルキル、C1、C2、C3またはC4アルコキシ、C1、C2、C3またはC4アルケニルから選択され、それぞれのR5およびそれぞれのR6は、同じである必要はなく;
R3およびR4は、独立して、水素、-OH、C1、C2、C3またはC4アルキル、C1、C2、C3またはC4ハロアルキル、C1、C2、C3またはC4アルコキシ、C1、C2、C3またはC4アルケニルから選択され;そして
R7は、カルボン酸またはカルボキシ基に変換できる任意の部分、例えば、アミドまたはニトリルである)。
【請求項３】
式IVの化合物とMYを反応させて、式V:
【化５】
(式中、Mはアルカリ金属であり、Yは塩基性カウンターアニオンである)
の化合物を提供する段階をさらに含む、請求項2に記載の方法。
【請求項４】
金属MがNaである、請求項3に記載の方法。
【請求項５】
YがOHである、請求項3または4に記載の方法。
【請求項６】
化合物(V)が水和物である、請求項3から5のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
MYがNaOHである、請求項2から6のいずれか1項に記載の方法。
【請求項８】
NR3R3がNH2である、請求項2から7のいずれか1項に記載の方法。
【請求項９】
R2がClである、請求項2から8のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１０】
R2が5位に存在する、請求項2から9のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１１】
mが1である、請求項2から10のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１２】
nが6である、請求項2から11のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１３】
それぞれのR5およびすべてのR6が水素である、請求項2から12のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１４】
R1がヒドロキシスクシンアミジル、ヒドロキシスクシンイミジルまたはペンタフルオロフェニルから選択されるカルボキシ活性化基である、請求項2から13のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１５】
ペプチドカップリング剤がカルボニルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、無水リン酸から選択される、請求項2から14のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１６】
R1がメチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびtert-ブチルから選択されるアルキル基である、請求項2から15のいずれか1項に記載の方法。
【請求項１７】
式(IV)の化合物が化合物(X):
【化６】
である、請求項2に記載の方法。
【請求項１８】
式Vの化合物が化合物(XI):
【化７】
である、請求項3に記載の方法。
【請求項１９】
さらに、式(IV)、(V)、(X)または(XI)の化合物を医薬製剤に製造することを含み、該医薬製剤が少なくとも1個の活性成分をさらに有する、請求項1から18のいずれか1項に記載の方法。
【請求項２０】
微量の非プロトン性溶媒を含む、式(IV)、(V)、(X)または(XI)の化合物。
【請求項２１】
非プロトン性溶媒を含む、化合物N-(5-クロロサリチルオイル)-8-アミノカプリル酸(5-CNAC)。
【請求項２２】
非プロトン性溶媒を含む、化合物N-(5-クロロサリチルオイル)-8-アミノカプリル酸(5-CNAC)二ナトリウム一水和物。
【請求項２３】
活性化剤、例えば、生物学的または化学的活性化剤を標的に運搬するために、請求項1から22のいずれか1項に記載の方法により取得した、式(IV)、(V)、(X)または(XI)の化合物の使用。
【請求項２４】
請求項1から23のいずれか1項に記載の方法により取得した、式(IV)、(V)、(X)または(XI)の化合物を含む医薬組成物。
【請求項２５】
請求項20に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２６】
実施例に関連して、実質的に記載したような方法。
【公表番号】特表２００８−５２４１４０（Ｐ２００８−５２４１４０Ａ）
【公表日】平成２０年７月１０日（２００８．７．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５４５９４０（Ｐ２００７−５４５９４０）
【出願日】平成１７年１２月１４日（２００５．１２．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０１３４５２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６３８１９
【国際公開日】平成１８年６月２２日（２００６．６．２２）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年７月１０日（２００８．７．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年１２月１４日（２００５．１２．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／０１３４５２
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０６３８１９
【国際公開日】平成１８年６月２２日（２００６．６．２２）
【出願人】（５９７０１１４６３）ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト (942)
【Ｆターム（参考）】
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