Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの塩及びその調製
本明細書において、式（Ｉ）のＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの塩、例えば、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、及びエジシル酸塩を開示する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は医学及び化学の分野に関する。より詳細には、本発明は、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）−フェニルメチル）カルバミド、その塩、並びにそれらの合成及び使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
［関連技術の記載］
国際公開第０１／６６５２１号は、Ｎ−アザシクロアルキル−Ｎ−アラルキルカルバミド及びカルボン酸アミドを記載しており、これらは、５−ＨＴ２Ａサブクラスのセロトニン受容体を含むモノアミン受容体の活性を阻害するのに効果的な新種の化合物を構成する。当該化合物が使用される病状の例としては、統合失調症及び関連特発性精神病等の神経精神病；うつ病；不安神経症；睡眠障害；食欲不振；大うつ病、双極性障害、精神病性特徴を伴ううつ病及びツレット症候群等の情動障害が挙げられるが、これらに限定されない。他の有益な治療は、薬物性精神病及びパーキンソン病の副作用；並びにアルツハイマー病又はハンチントン病等の神経変性障害、高血圧、偏頭痛、血管痙攣、虚血に続発する精神病；並びに、様々な血栓状態（心筋梗塞、血栓発作又は虚血発作、特発性血小板減少性紫斑病及び血栓性血小板減少性紫斑病、並びに抹消血管疾患を含む）の一次治療及び二次予防であり得る。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本明細書中に開示される一実施形態は、式ＩのＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの塩であって、
【化１】
リン酸、硫酸、硝酸、二リン酸、重炭酸、炭酸、クラブラン酸、イソチオン酸、ホウ酸、ハライド、硝酸、酢酸、コハク酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マンデル酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、オレイン酸、シュウ酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、安息香酸、メシル酸、サリチル酸、ステアリン酸、タンニン酸、トシル酸、吉草酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２−エタンジスルホン酸、及びナフタレンスルホン酸から成る群より選択されるアニオンを含む、塩を含む。いくつかの実施形態では、アニオンが、クエン酸、フマル酸、
マレイン酸、リンゴ酸、リン酸、コハク酸、硫酸、及びエジシル酸から成る群より選択される。一実施形態では、アニオンが、クエン酸、マレイン酸、リンゴ酸、リン酸、コハク酸、及び硫酸から成る群より選択される場合、化学量論は１：１であり、アニオンが、エジシル酸及びフマル酸から成る群より選択される場合、化学量論は２：１である。一実施形態では、上記塩が式ＩＶのクエン酸塩である。
【化２】
上記クエン酸塩の一実施形態は、約３１．８、約１５．９、約７．９、約６．３、約５．９６、約５．２３、及び約４．６８のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【０００４】
別の実施形態では、上記塩が式Ｖのフマル酸塩である。
【化３】
【０００５】
一実施形態において、上記フマル酸塩は、約２１．７、約１８．３、約１５．７、約１４．５、約１２．６、約１２．３、約１０．９、約５．５２、約４．７２、及び約４．４７のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。別の実施形態では、上記フマル酸塩は、約１８．４、約１５．７、約１２．６、約９．２、約５．５０、約４．９３、約４．７０、約４．５１、約４．１７、及び約４．０６のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【０００６】
一実施形態では、上記塩が式ＶＩのマレイン酸塩である。
【化４】
【０００７】
一実施形態において、上記マレイン酸塩は、約１３．０、約５．７１、約５．２４、約４．７７、約４．３７、及び約４．１９のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【０００８】
別の実施の形態では、上記塩が式ＶＩＩのリンゴ酸塩である。
【化５】
【０００９】
一実施形態において、上記リンゴ酸塩は、約１３．１、約１２．０、約５．３５、約５．０５、約４．８３、約４．７５、約４．７１、約４．３７、約４．２９、約４．１７、約４．００、約３．８７、及び約３．８３のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００１０】
別の実施の形態では、上記塩が式ＶＩＩＩのリン酸塩である。
【化６】
【００１１】
一実施形態において、上記リン酸塩は、約１７．３、約５．９１、約４．８０、約４．２７、約４．１４、及び約３．８６のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００１２】
別の実施の形態では、上記塩が式ＩＸのコハク酸塩である。
【化７】
【００１３】
一実施形態において、上記コハク酸は、約１２．８、約７．６、約５．５１、約５．１９、約４．７９、約４．１６、及び約４．０５のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００１４】
別の実施の形態では、上記塩が式Ｘの硫酸塩である。
【化８】
【００１５】
一実施の形態において、上記硫酸塩は、約１７．０、約９．６、約５．４９、約４．７９、約４．６５、約４．５３、約４．３０、約４．１５、約４．０４、及び約３．８９のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００１６】
別の実施の形態では、上記塩が式ＸＩのエジシル酸塩（エタンジスルホン酸塩）である。
【化９】
【００１７】
一実施の形態において、上記エジシル酸塩は、約１０．０、約６．０５、約５．３１、約４．９７、約４．６８、約４．２６、及び約４．１２のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００１８】
本明細書中に開示される別の実施の形態は、上記に開示される塩を製造する方法であって、
ａ）有機溶媒中の式Ｉの化合物の溶液を形成する工程；
ｂ）クエン酸、フマル酸、マレイン酸、Ｌ−（−）−リンゴ酸、リン酸、コハク酸、硫酸又は１，２−エタンジスルホン酸から成る群より選択される酸を上記溶液に添加する工程；及び
ｃ）上記塩を単離すること
を含む、方法を含む。一実施形態では、上記単離することは、工程ｂ）の後に形成される懸濁液から上記塩を分離することを含む。別の実施形態では、上記単離することは、工程ｂ）の後に形成される溶液から当該塩を、冷却、溶媒除去又は非溶媒の添加のうちの１つ以上によって析出させることを含む。
【００１９】
本明細書中に開示される別の実施の形態では、式ＩのＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの塩であって、
【化１０】
ａ）有機溶媒中の式Ｉの化合物の溶液を形成する工程；
ｂ）クエン酸、フマル酸、マレイン酸、Ｌ−（−）−リンゴ酸、リン酸、コハク酸、硫酸又は１，２−エタンジスルホン酸から成る群より選択される酸を上記溶液に添加する工程；及び
ｃ）上記塩を単離すること
を含むプロセスによって生成される、塩。
【００２０】
本明細書中に開示される別の実施の形態は、式ＩのＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの塩を含む薬学的組成物を含み、
【化１１】
該塩はリン酸、硫酸、硝酸、二リン酸、重炭酸、炭酸、クラブラン酸、イソチオン酸、ホウ酸、ハライド、硝酸、酢酸、コハク酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マンデル酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、オレイン酸、シュウ酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、安息香酸、メシル酸、サリチル酸、ステアリン酸、タンニン酸、トシル酸、吉草酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２−エタンジスルホン酸、及びナフタレンスルホン酸から成る群より選択されるアニオンと、薬学的に許容可能な担体とを含む。
【００２１】
本明細書中に開示されている別の実施の形態は、式ＩのＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの少なくとも１つの塩を対象者に投与することを含む、神経精神病を治療する方法を含み、
【化１２】
該塩はリン酸、硫酸、硝酸、二リン酸、重炭酸、炭酸、クラブラン酸、イソチオン酸、ホウ酸、ハライド、硝酸、酢酸、コハク酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マンデル酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、オレイン酸、シュウ酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、安息香酸、メシル酸、サリチル酸、ステアリン酸、タンニン酸、トシル酸、吉草酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２−エタンジスルホン酸、及びナフタレンスルホン酸から成る群より選択されるアニオンを含む。一実施形態では、神経精神病は、精神病；統合失調症；分裂情動障害；躁病；精神病性うつ病；情動障害；認知症；不安神経症；睡眠障害；食欲不振；双極性障害；高血圧、偏頭痛、血管痙攣、及び虚血に続発する神経症；運動性チック；振せん
；精神運動遅延；動作緩慢；及び神経障害疼痛から成る群より選択される。
【００２２】
本明細書中に開示される別の実施形態は、上記の少なくとも１つの塩を対象者に投与することを含む、モノアミン受容体の活性を阻害する方法を含む。
【００２３】
本明細書中に開示される別の実施形態は、上記の少なくとも１つの塩を対象者に投与することを含む、神経変性疾患を治療する方法を含む。いくつかの実施形態では、神経変性疾患は、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、脊髄小脳萎縮症、ツレット症候群、フリードライヒ運動失調症、マシャド・ジョセフ病、レービ小体型認知症、ジストニア、進行性核上麻痺、及び前頭側頭型認知症から成る群より選択される。
【００２４】
本明細書中に開示される別の実施形態は、上記の少なくとも１種の塩を対象者に投与することを含む、ドーパミン作動性療法に関連するジスキネジアを治療する方法を含む。
【００２５】
本明細書中に開示される別の実施形態は、上記の少なくとも１種の塩を対象者に投与することを含む、ドーパミン作動性療法に関連するジストニア、ミオクローヌス又は振せんを治療する方法を含む。
【００２６】
本明細書中に開示される別の実施形態は、上記の少なくとも１種の塩を対象者に投与することを含む、血栓状態を治療する方法を含む。いくつかの実施形態では、血栓状態が、心筋梗塞、血栓発作又は虚血発作、特発性血小板減少性紫斑病及び血栓性血小板減少性紫斑病、抹消血管疾患、並びにレイノー病から成る群より選択される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
［好ましい実施形態の詳細な説明］
１つの有用なＮ−アザシクロアルキル−Ｎ−アラルキルカルバミドは、式ＩのＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドである。
【化１３】
【００２８】
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの合成
一実施形態では、式ＩＩの化合物（（４−フルオロベンジル）−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン）と、式ＩＩＩの化合物（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル−イソシアネート）とを反応させることを含む、式（Ｉ）の化合物を合成する方法である。
【化１４】
【化１５】
【００２９】
一実施形態では、４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル−イソシアネート１当量当たり、約０．９〜約１．１当量の（４−フルオロベンジル）−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミンを使用する。いくつかの実施形態によっては、得られる式Ｉの化合物をこの反応混合物から単離する。一実施形態では、塩形成酸を反応後に添加する。溶媒除去、析出、又は溶媒除去及び析出の両方によって、上記形成される塩を単離してもよく、その後、二相系の有機溶媒に溶解することによりアルカリ水性条件下で式Ｉの化合物を脱離(deliberation)し、且つ式Ｉの化合物を有機溶液から分離する。好ましい実施形態では、４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル−イソシアネート１当量当たり、１．０当量の（４−フルオロベンジル）−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミンを反応に使用する。反応は、金属塩又はより好ましくは金属アルコキシレート等の触媒であるルイス酸の存在下で実行することができる。いくつかの例は、ＭｇＣｌ2、ＦｅＣｌ2、ＦｅＣｌ3、ＦｅＢｒ2、Ｆｅ（ＳＯ4）2、ＮｉＣｌ2、ＢＣｌ3、ＡｌＣｌ3、ＢＢｒ3、ＴｉＣｌ4、ＴｉＢｒ4、ＺｒＣｌ4、ＢＣｌ3、Ａｌ（Ｏ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル）3、及びＴｉ（Ｏ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル）3である。触媒の量は、式ＩＩの化合物に対して、約０．０００１〜約５重量％、好ましくは約０．０１〜約３重量％であり得る。
【００３０】
反応は好ましくは、不活性有機溶媒、例えば、脂肪族エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルプロピルエーテル、ジブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン若しくはジオキサン）、脂肪族カルボン酸若しくはアルコールのエステル（例えば、酢酸のＣ2〜Ｃ4アルキルエステル）、ラクトン（例えば、バレロラクトン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン若しくはトリクロロメタン、テトラクロロエタン）、又は脂肪族Ｃ3〜Ｃ8ケトン（例えば、アセトン、メチルプロピルケトン、ジエチルケトン、又はメチルｉ−ブチルケトン若しくはメチルｔ−ブチルケトン）の存在下で実行される。
【００３１】
反応温度は好ましくは、約−３０℃〜約６０℃の範囲、より好ましくは約５℃〜約３０℃の範囲である。反応時間は、オンライン処理分析によるか、又はオフラインで試料を回収すると共に分析することによるいずれかで、式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物の消費をモニタリングすることによって制御され得る。
【００３２】
式Ｉの化合物の単離は、約１００℃まで、好ましくは約８０℃までの低温減圧下での反応残留物の蒸留による溶媒除去を含む任意の好適な方法によって、実施できる。また、単
離は、溶媒の部分除去により濃度を上げ、不純物を濾過し、さらなる濃縮又は非溶媒（例えば脂肪族炭化水素（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン又は水））の添加のいずれかにより式Ｉの固体化合物を析出させ、この固体を濾過し、乾燥させることによっても可能である。単離された式Ｉの化合物は、蒸留法又はクロマトグラフ法等の既知の方法によって精製できる。
【００３３】
単離前に形成された副生成物等の不純物の除去は、高純度の式Ｉの化合物を生成するのに好適な経路であることが見出された。さらに、カルバミドの塩を形成し、このカルバミドの塩を結晶化合物として析出し、その後溶媒から再結晶化して不純物を除去し得ることによって精製を効果的に改良し得ることが見出された。水への塩の溶解、塩基の添加、及び有機溶媒によるカルバミドの抽出によって、式Ｉの遊離カルバミドを脱離する。必要に応じて減圧下での蒸留による溶媒の除去前に、水及び含水塩化ナトリウムで有機溶液を洗浄してもよい。その後の二相系の使用の際に析出又は水への溶解によるこの方法で、不純物を除去してもよい。塩の析出が、濾過又は遠心分離による容易な単離に望まれる場合、有機溶媒の部分除去及び新たな溶媒の添加を実行してもよい。低い塩溶解性を有する好適な溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、ケトン、カルボン酸エステル及びラクトン、アセトニトリル、及び少なくとも炭素数が３のアルコールである。
【００３４】
上記の反応の出発原料は、既知の方法及び類似の方法によって得ることができる。詳細には、式ＩＩの化合物は、例えばスキーム
【化１６】
に従って、金属水素化物の存在下でＮ−メチルピペリド−４−オンと、４−フルオロベンジルアミンとを反応させることによって得ることができる。
【００３５】
式ＩＩＩの化合物は、４−ヒドロキシベンズアルデヒドと、イソブチルハロゲン化物（例えば、イソブチルブロミド）とを反応させて、４−イソブトキシベンズアルデヒドを生成することによって調製することができ、この４−イソブトキシベンズアルデヒドは、ヒドロキシルアミンによりアルドキシム型：
【化１７】
に変換し得る。このオキシムは、パラジウム触媒による触媒作用により水素添加され、対応する４−イソブトキシベンジルアミンとなる。この４−イソブトキシベンジルアミンから、ホスゲンと反応させることにより式ＩＩＩのイソシアネートを得ることができる。
【００３６】
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの塩
幾つかの実施形態では、リン酸、硫酸、硝酸、二リン酸、重炭酸、炭酸、クラブラン酸、イソチオン酸、ホウ酸、ハライド、硝酸、酢酸、コハク酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラ
ウリン酸、マンデル酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、オレイン酸、シュウ酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、安息香酸、メシル酸、サリチル酸、ステアリン酸、タンニン酸、トシル酸、吉草酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２−エタンジスルホン酸、又はナフタレンスルホン酸から成る群より選択されるアニオンを含む、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの塩である。
【００３７】
上記塩は、結晶固体として得られ得る。アニオンが、クエン酸、マレイン酸、リンゴ酸、リン酸、コハク酸、又は硫酸である場合、塩は１：１の化学量論を有する。エジシル酸塩は、酸に対して遊離塩基が２：１の化学量論を示し、フマル酸塩もまたおそらく２：１の化学量論を有する。いくつかの実施形態では、上記塩は、水和物又は他の溶媒和物を形成し得る。具体的には、リンゴ酸塩及びコハク酸塩は水和物を形成し得ることがわかった。いくつかの実施形態では、上記塩の種々の多型形態が提供される。いくつかの実施形態では、塩はアモルファスである。
【００３８】
一実施形態では、上記塩は式ＩＶのクエン酸塩である。
【化１８】
【００３９】
一実施形態では、式ＩＶのクエン酸塩の結晶形態を提供し、これは図１で示される粉末Ｘ線回折パターンを示し、以下、結晶性クエン酸塩と称される。具体的には、粉末Ｘ線回折パターンは、ｄ値（Å）で表わされる以下の特性ピークを示す。３１．８（ｖｓ）、１５．９（ｍ）、７．９（ｍ）、６．９（ｗ）、６．３（ｍ）、５．９６（ｍ）、５．８３（ｗ）、５．２３（ｍ）、４．６８（ｍ）、４．５６（ｍ）、４．１７（ｍ）、４．０５（ｗ）、３．９５（ｍ）、３．９１（ｍ）、３．７９（ｗ）、３．４９（ｗ）、及び３．１３（ｗ）。括弧内の略字は、本明細書中では以下のように使用される。（ｖｓ）＝極めて高い強度、（ｓ）＝高い強度、（ｍ）＝中程度の強度、（ｗ）＝低い強度、及び（ｖｗ）＝極めて低い強度。様々な実施形態では、結晶性クエン酸塩が少なくとも約５０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、又は約９８％の量で存在し、残りは、式Ｉの化合物の他の塩又は結晶形態（水和物及び溶媒和物を含む）及び／若しくはアモルファスである。
【００４０】
別の実施の形態は、式Ｖのフマル酸塩である。
【化１９】
【００４１】
一実施形態は、式Ｖのフマル酸塩の結晶形態を提供し、これは図２で示される粉末Ｘ線回折パターンを示し、以下、結晶性フマル酸塩形態Ａと称される。具体的には、粉末Ｘ線回折パターンは、ｄ値（Å）で表わされる以下の特性ピークを示す。２１．７（ｍ）、１８．３（ｓ）、１５．７（ｓ）、１４．５（ｓ）、１２．６（ｓ）、１２．３（ｍ）、１０．９（ｗ）、９．１（ｗ）、６．８（ｗ）、６．４０（ｗ）、５．８７（ｗ）、５．５２（ｍ）、５．２６（ｍ）、５．１２（ｗ）、４．７２（ｓ）、４．６６（ｓ）、４．５１（ｍ）、４．４７（ｓ）、４．２４（ｍ）、及び３．６４（ｍ）。様々な実施形態では、結晶性フマル酸塩Ａが少なくとも約５０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、又は約９８％以上の量で存在し、残りは、式Ｉの化合物の他の塩又は結晶形態（水和物及び溶媒和物を含む）及び／若しくはアモルファスである。
【００４２】
結晶性フマル酸塩形態Ａはまた、アモルファス及び／又は結晶性フマル酸塩Ｂとの混合物中に存在し得る。結晶性フマル酸塩Ｂは、図３で示される粉末Ｘ線回折パターンを示す。具体的には、粉末Ｘ線回折パターンは、ｄ値（Å）で表わされる以下の特性ピークを示す。１８．４（ｖｓ）、１５．７（ｓ）、１２．６（ｖｓ）、１０．０（ｗ）、９．２（ｍ）、６．８（ｍ）、６．３７（ｍ）、６．１２（ｍ）、５．６８（ｍ）、５．５０（ｖｓ）、５．１３（ｍ）、４．９３（ｓ）、４．７０（ｓ）、４．５１（ｓ）、４．３９（ｍ）、４．３０（ｍ）、４．１７（ｓ）、４．０６（ｓ）、３．８８（ｍ）、３．８１（ｗ）、３．６６（ｍ）、３．６４（ｍ）、及び３．４２（ｍ）。様々な実施の形態では、結晶性フマル酸塩形態Ｂが少なくとも約５０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、又は約９８％の量で存在し、残りは、式Ｉの化合物の他の塩又は結晶形態（水和物及び溶媒和物を含む）及び／若しくはアモルファスである。
【００４３】
結晶性フマル酸塩形態Ａは、１時間あたり約１０〜１００℃、より好ましくは１時間あたり約３０〜６０℃の冷却速度で急速結晶化し、懸濁液を約６０℃から２３±２℃又はそれ未満に冷却した直後に固形物を回収する手順で得られ得る。結晶性フマル酸塩形態Ｂは、１時間あたり１〜６０℃、より好ましくは１時間あたり５〜２０℃の冷却速度で低速結晶化し、続いて、得られた懸濁液を５℃〜４０℃の温度で少なくとも１時間、最大６０時間、より好ましくは２３±２℃で約２４時間攪拌する手順で得られ得る。
【００４４】
別の実施の形態は、式ＶＩのマレイン酸塩である。
【化２０】
【００４５】
一実施形態では、式ＶＩのマレイン酸塩の結晶形態を提供し、これは図４で示される粉末Ｘ線回折パターンを示し、以下、結晶性マレイン酸塩と称される。具体的には、粉末Ｘ線回折パターンは、ｄ値（Å）で表わされる以下の特性ピークを示す。１７．１（ｗ）、１３．０（ｖｓ）、１０．０（ｗ）、８．６（ｗ）、７．９（ｗ）、５．７１（ｖｓ）、５．２４（ｍ）、４．９８（ｍ）、４．８６（ｗ）、４．７７（ｍ）、４．７０（ｗ）、４．３７（ｍ）、４．２９（ｗ）、４．１９（ｖｓ）、３．９２（ｗ）、３．７６（ｗ）、３．６７（ｗ）、３．６２（ｍ）、３．５２（ｗ）、３．３８（ｍ）、３．２７（ｍ）、３．０５（ｍ）
。様々な実施形態では、結晶性のマレイン酸塩が少なくとも約５０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、又は約９８％の量で存在し、残りは、式Ｉの化合物の他の塩又は結晶形態（水和物及び溶媒和物を含む）及び／若しくはアモルファスである。
【００４６】
別の実施の形態は、式ＶＩＩのリンゴ酸塩である。
【化２１】
【００４７】
一実施形態では、式ＶＩＩのリンゴ酸塩の結晶形態を提供し、これは図５で示される粉末Ｘ線回折パターンを示し、以下、結晶性リンゴ酸塩と称される。具体的には、粉末Ｘ線回折パターンは、ｄ値（Å）で表わされる以下の特性ピークを示す。１９．８（ｍ）、１６．２（ｗ）、１３．１（ｖｓ）、１２．０（ｓ）、７．７（ｍ）、７．２（ｍ）、６．１（ｍ）、５．３５（ｓ）、５．０５（ｓ）、４．８９（ｍ）、４．８３（ｓ）、４．７５（ｖｓ）、４．７１（ｖｓ）、４．６３（ｍ）、４．５５（ｍ）、４．３７（ｖｓ）、
４．２９（ｖｓ）、４．１７（ｓ）、４．００（ｓ）、３．９７（ｍ）、３．８７（ｓ）、３．８３（ｓ）、３．６１（ｍ）。任意の特定の理論にとらわれることなく、式ＶＩＩのリンゴ酸塩のこの結晶形態はセスキ水和物であってもよい。様々な実施形態では、結晶性リンゴ酸塩が少なくとも約５０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、又は約９８％の量で存在し、残りは、式Ｉの化合物の他の塩又は結晶形態（水和物及び溶媒和物を含む）及び／若しくはアモルファスである。
【００４８】
他の実施の形態は、式ＶＩＩＩのリン酸塩である。
【化２２】
【００４９】
一実施形態では、式Ｖのリン酸塩の結晶形態を提供し、これは図６で示される粉末Ｘ線回折パターンを示し、以下、結晶性リン酸塩と称される。具体的には、粉末Ｘ線回折パターンは、ｄ値（Å）で表わされる以下の特性ピークを示す。１７．３（ｖｓ）、１０．１（ｍ）、８．９（ｍ）、６．７（ｗ）、６．５（ｍ）、５．９１（ｓ）、５．７４（ｍ）、５．１６（ｗ）、４．９３（ｍ）、４．８０（ｍ）、４．７５（ｗ）、４．５６（ｍ）、４．２７（ｍ）、４．１４（ｍ）、３．８６（ｍ）、３．５５（ｍ）。様々な実施形態では、結晶性リン酸塩が少なくとも約５０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、又は約９８％の量で存在し、残りは、式Ｉの化合物の他の塩又は結晶形態（水和物及び溶媒和物を含む）及び／若しくはアモルファスである。
【００５０】
別の実施の形態は、式ＩＸのコハク酸塩である。
【化２３】
【００５１】
一実施形態では、式ＩＸのコハク酸塩の結晶形態を提供し、これは図７で示される粉末Ｘ線回折パターンを示し、以下、結晶性コハク酸塩と称される。具体的には、粉末Ｘ線回折パターンは、ｄ値（Å）で表わされる以下の特性ピークを示す。１２．８（ｖｓ）、８
．６（ｗ）、７．６（ｍ）、６．４（ｗ）、５．５１（ｓ）、５．２７（ｗ）、５．１９（ｍ）、４．７９（ｍ）、４．４２（ｗ）、４．３２（ｍ）、４．１６（ｓ）、４．０５（ｓ）、３．９１（ｍ）、３．６９（ｗ）、３．３１（ｗ）、３．２７（ｗ）、３．１４（ｗ）、２．９７（ｗ）、２．７６（ｗ）。様々な実施形態では、結晶性コハク酸塩が少なくとも約５０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、又は約９８％の量で存在し、残りは、式Ｉの化合物の他の塩又は結晶形態（水和物及び溶媒和物を含む）及び／若しくはアモルファスである。
【００５２】
別の実施の形態は、式Ｘの硫酸塩である。
【化２４】
【００５３】
一実施形態では、式Ｘの硫酸塩の結晶形態を提供し、これは図８で示される粉末Ｘ線回折パターンを示し、以下、結晶性硫酸塩と称される。具体的には、粉末Ｘ線回折パターンは、ｄ値（Å）で表わされる以下の特性ピークを示す。１７．０（ｖｓ）、９．６（ｍ）、８．３（ｗ）、６．８（ｍ）、６．４（ｍ）、５．４９（ｖｓ）、５．２９（ｗ）、４．７９（ｓ）、４．６５（ｍ）、４．５３（ｓ）、４．４２（ｍ）、４．３０（ｖｓ）、４．１８（ｍ）、４．１５（ｓ）、４．０４（ｍ）、３．８９（ｗ）、３．６０（ｍ）、３．５６（ｗ）。様々な実施形態では、結晶性硫酸塩が少なくとも約５０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、又は約９８％の量で存在し、残りは、式Ｉの化合物の他の塩又は結晶形態（水和物及び溶媒和物を含む）及び／若しくはアモルファスである。
【００５４】
別の実施の形態は、式ＸＩのエジシル酸塩（エタンジスルホン酸塩）である。
【化２５】
【００５５】
一実施形態では、式ＸＩのエジシル酸塩の結晶形態を提供し、これは図９で示される粉
末Ｘ線回折パターンを示し、以下、結晶性エジシル酸塩と称される。具体的には、粉末Ｘ線回折パターンは、ｄ値（Å）で表わされる以下の特性ピークを示す。１２．１（ｍ）、１０．０（ｓ）、９．３（ｍ）、８．１（ｍ）、６．６（ｍ）、６．０５（ｖｓ）、５．３１（ｓ）、５．１８（ｍ）、４．９７（ｖｓ）、４．８１（ｗ）、４．６８（ｓ）、４．５７（ｍ）、４．４６（ｍ）、４．３５（ｍ）、４．２６（ｓ）、４．１２（ｓ）、３．９６（ｍ）、３．８８（ｗ）、３．７５（ｍ）、３．６２（ｍ）、３．５３（ｗ）、３．４８（ｍ）、３．４２（ｗ）、３．３１（ｍ）、３．１５（ｗ）、３．０７（ｗ）。様々な実施形態では、結晶性エジシル酸塩が少なくとも約５０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、又は約９８％の量で存在し、残りは、式Ｉの化合物の他の塩又は結晶形態（水和物及び溶媒和物を含む）及び／若しくはアモルファスである。
【００５６】
本明細書に記載の式Ｉの化合物の塩は、適当な不活性有機溶媒中での同量の式Ｉの塩基と酸との反応によって調製され得る。したがって、一実施形態では、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、リン酸、コハク酸、硫酸及びエジシル酸から成る群より選択されるアニオンを有する式ＩのＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの塩を生成するプロセスであり、該プロセスは、
ａ）有機溶媒中の式Ｉの化合物の溶液を形成する工程；
ｂ）適当な有機酸又は無機酸を上記溶液に添加する工程；及び
ｃ）式Ｉの化合物の塩を、得られた懸濁液から単離する工程、又は塩を、冷却、溶媒除去、非溶媒の添加若しくはこれらの方法の組合せによって析出させる工程
を含む。
【００５７】
好適な溶媒としては、トルエン等の炭化水素；ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；脂肪族カルボン酸及びアルコールのエステル（酢酸のＣ2〜Ｃ4のアルキルエステル）（酢酸エチル）；ラクトン（バレロラクトン）；アセトニトリル；エーテル（ジエチルエーテル、メチルプロピルエーテル、ｔ−ブチル−メチル−エーテル、ジブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、又はジオキサン）；脂肪族Ｃ3〜Ｃ8のケトン（アセトン、メチルプロピルケトン、ジエチルケトン、又はメチルｉ−ブチルケトン若しくはメチルｔ−ブチルケトン）；並びにアルコール（メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール又はｉ−プロパノール、及びブタノール）等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
好適な塩形成酸としては、リン酸、硫酸、硝酸、二リン酸、重炭酸、カルボン酸、クラブラン酸、イソチオン酸、ホウ酸、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸又は臭化水素酸）、硝酸、及び脂肪族若しくは芳香族のカルボン酸又はスルホン酸（例えば、酢酸、コハク酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マンデル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、オレイン酸、シュウ酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、安息香酸、メシル酸、サリチル酸、ステアリン酸、タンニン酸、トシル酸、吉草酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、２−エタンジスルホン酸、又はナフタレンスルホン酸）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
使用するとき、非溶媒は、石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、又はメチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素であり得る。他の非溶媒は、様々な溶媒における選択された塩の溶解度試験によって決定することができる。
【００６０】
種々の結晶化手法、例えば、懸濁液の攪拌（相平衡）、析出、再結晶、溶媒蒸発、結晶化を開始させるための冷却、及び−１００℃まで（例えば、−３０℃まで）の冷却等を用
いて、結晶化合物を形成及び単離し得る。希釈溶液又は飽和溶液は、適当な核剤による種添加を伴って、又は伴わずに結晶化に使用され得る。得られた結晶固体は、当該技術分野でよく知られた結晶化手法によって精製し得る。溶液を形成するのに１００℃までの温度を適用してもよい。
【００６１】
本明細書に記載の塩は良好な収率で得ることができる。再結晶により、医薬組成物における使用に適した精製された形態がもたらされる。当該塩は、１種類より多くの結晶形態を形成し得る。例えば、塩の幾つかは、水和物又は溶媒和物を形成し得る。
【００６２】
本明細書に記載の塩は、モノアミン受容体、好ましくは５−ＨＴ２Ａサブクラスのセロトニン受容体の活性を阻害するための医薬製剤における活性化合物又はプロドラッグとして特に好適である。式ＩＶの塩は水性系に非常に可溶性であり、遊離塩基が生理学的ｐＨ範囲で遊離し、高い生物学的利用性がもたらされる。本明細書に開示される結晶形態である式ＩＶ及び式ＸＩの塩は、良好な保存安定性を有する。結晶化合物は、塩及びその製剤の製造のためのプロセス及び取り扱いを容易にする。
【００６３】
したがって、一実施形態は、本明細書に記載の少なくとも１種類の塩と、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤とを含む医薬組成物である。当該塩の使用量は、製剤の類型及び投与期間中に所望される投薬量に依存する。経口製剤での量は、０．１〜５００ｍｇ、好ましくは０．５〜３００ｍｇ、より好ましくは１〜１００ｍｇであり得る。
【００６４】
経口製剤は、固形製剤（例えば、カプセル、錠剤、丸薬及びトローチ剤）、又は液状製剤（例えば、水性懸濁剤、エリキシル剤及びシロップ剤）であり得る。固形製剤及び液状製剤は、液状又は固形の食品内へ当該塩を取り込んだものも包含する。また、液状製剤は、非経口使用（例えば、注入又は注射）のための当該塩の溶液も包含する。
【００６５】
本明細書に記載の結晶固体の塩は、そのまま、粉剤（微粉粒子）、顆粒剤、懸濁剤又は液剤として使用してもよく、又は、成分を混合しそして任意にこれを細分し、次いで、例えばハードゼラチン若しくはソフトゼラチンで構成されたカプセルに充填するか、錠剤、丸剤若しくはトローチ剤に圧縮するか、又は懸濁剤、エリキシル剤及びシロップ剤用の担体中に懸濁若しくは溶解する際に、他の薬学的に許容可能な成分と併用してもよい。圧縮して丸剤を形成した後、コーティングを施してもよい。
【００６６】
薬学的に許容可能な成分は、様々な種類の製剤でよく知られており、例えば、様々な製剤タイプ用の天然ポリマー又は合成ポリマー等の結合剤、賦形剤、潤滑剤、界面活性剤、甘味剤及び風味剤、コーティング材料、防腐剤、染料、増粘剤、補助剤、抗菌剤、抗酸化剤、並びに担体であってもよい。
【００６７】
結合剤の例は、トラガカントゴム、アカシア、デンプン、ゼラチン、及びジカルボン酸のホモポリエステル又はコポリエステル等の生分解性ポリマー、アルキレングリコール、ポリアルキレングリコール及び／又は脂肪族ヒドロキシルカルボン酸；ジカルボン酸のホモポリアミド又はコポリアミド、アルキレンジアミン、及び／又は脂肪族アミノカルボン酸；対応するポリエステル−ポリアミド−コポリマー、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン及びポリカーボネートである。生分解性ポリマーは、直鎖、分岐鎖又は架橋していてもよい。具体例は、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、及びポリ−ｄ，ｌ−ラクチド／グリコリドである。ポリマーの他の例は、ポリオキサアルキレン（例えば、ポリオキサエチレン、ポリオキサプロピレン及びそれらのポリマー混合物）等の水溶性ポリマー；ポリアクリルアミド、及びヒドロキシルアルキル化ポリアクリルアミド；ポリマレイン酸、及びそのエステル又はアミド；ポリアクリル酸、及びそのエステル又はアミド；ポリビニルアルコール、及びそのエステル又はエーテル；ポリビニルイミダゾール；ポリビ
ニルピロリドン；並びにキトサン等の天然ポリマーである。
【００６８】
賦形剤の例は、リン酸二カルシウム等のリン酸塩である。
【００６９】
潤滑剤の例は、天然油若しくは合成油、脂肪、ワックス、又はステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩である。
【００７０】
界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、両性又は中性であってもよい。界面活性剤の例は、レシチン、リン脂質、硫酸オクチル、硫酸デシル、硫酸ドデシル、硫酸テトラデシル、硫酸ヘキサデシル及び硫酸オクタデシル、オレイン酸Ｎａ又はカプリン酸Ｎａ、１−アシルアミノエタン−２−スルホン酸（例えば、１−オクタノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−デカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−ドデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−テトラデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−ヘキサデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、及び１−オクタデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸）、並びにタウロコール酸及びタウロデオキシコール酸、胆汁酸及びその塩（例えば、コール酸、デオキシコール酸及びグリココール酸ナトリウム）、カプリン酸ナトリウム又はラウリン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、硫酸化ヒマシ油、及びジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、コカミドプロピルベタイン及びラウリルベタイン、脂肪アルコール、コレステロール、モノステアリン酸グリセロール又はジステアリン酸グリセロール、モノオレイン酸グリセロール又はジオレイン酸グリセロール及びモノパルミチン酸グリセロール又はジパルミチン酸グリセロール、並びにステアリン酸ポリオキシエチレンである。
【００７１】
甘味剤の例は、スクロース、フルクトース、ラクトース又はアスパルテーム(aspartam)である。
【００７２】
風味剤の例は、ペパーミント、ウィンターグリーン油、又はチェリーフレーバー又はオレンジフレーバーのような果物のフレーバーである。
【００７３】
コーティング材料の例は、ゼラチン、ワックス、セラック、糖質、又は生分解性ポリマーである。
【００７４】
防腐剤の例は、メチルパラベン又はプロピルパラベン、ソルビン酸、クロロブタノール、フェノール及びチメロサールである。
【００７５】
補助剤の例は芳香剤である。
【００７６】
増粘剤の例は、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及び脂肪酸エステル、並びに脂肪アルコールである。
【００７７】
抗酸化剤の例は、ビタミン（例えば、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＤ若しくはビタミンＥ）、野菜エキス、又は魚油である。
【００７８】
液体担体の例としては、水、アルコール（例えば、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール）、トリアセチン及び油である。固体担体の例は、タルク、クレイ、微結晶性セルロース、シリカ及びアルミナ等である。
【００７９】
上記医薬製剤は、糖質、緩衝液又は塩化ナトリウム等の等張剤であってもよい。
【００８０】
また、本明細書に記載の塩は、水性環境内で分解して飲料溶液をもたらす発泡性の錠剤
又は粉剤として製剤化され得る。
【００８１】
シロップ剤又はエリキシル剤は、本明細書に記載の塩、甘味剤としてスクロース又はフルクトース、メチルパラベン等の防腐剤、染料、及び風味剤を含んでいてもよい。
【００８２】
また、徐放製剤を本明細書に記載の塩から調製することで、胃腸管内の体液と接触している活性剤の制御放出を達成し、及び実質的に一定で有効なレベルの活性剤を血漿中に提供する。任意の式ＩＶ〜ＸＩの化合物が、この目的のために、生分解性ポリマー、水溶性ポリマー又は両者の混合物（及び任意で適当な界面活性剤）のポリマーマトリックス中に包埋され得る。包埋は、本文脈において、ポリマーのマトリックス中への微小粒子の組込みを意味し得る。また、制御放出製剤は、既知の分散体又はエマルジョンをコーティングする技術によって、分散微小粒子又は乳化微小滴のカプセル化によって得られる。
【００８３】
本明細書に記載の塩はまた、動物に治療剤の組合せを投与するのに有用であり得る。かかる併用療法は、製剤中にさらに分散又は溶解され得る少なくとも１種類のさらなる治療剤を使用することで行うこともできる。
【００８４】
また、本明細書に記載の塩及び当該塩を含有する製剤は、併用療法を提供するために、所与の状態を治療するのに有効な他の治療剤との組合せで投与され得る。
【００８５】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示した結晶性塩及び医薬組成物は、精神病；統合失調症；分裂情動障害；躁病；精神病性うつ病；情動障害；認知症；不安神経症；睡眠障害；食欲不振；双極性障害；高血圧症、偏頭痛、血管攣縮及び虚血に続発する精神疾患；運動チック；振せん；精神運動遅延；運動緩慢；並びに神経障害疼痛を含む神経精神病を治療するために使用される。一実施形態では、当該塩及び組成物は、モノアミン受容体、好ましくは５−ＨＴ２Ａサブクラスのセロトニン受容体の活性を阻害するために使用される。
【００８６】
別の実施形態は、本明細書中に記載の塩を投与することによる、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、脊髄小脳萎縮症、ツレット症候群、フリードライヒ運動失調症、マシャド・ジョセフ病、レービー小体型認知症、ジストニア、進行性核上麻痺及び前頭側頭型認知症を含む神経変性疾患を治療する方法である。
【００８７】
別の実施形態は、本明細書中に記載の塩を投与することによる、ドーパミン作動性療法に関連するジスキネジアを治療する方法である。
【００８８】
別の実施形態は、本明細書中に記載の塩を投与することによる、ドーパミン作動性療法に関連するジストニア、ミオクローヌス又は振せんを治療する方法である。
【００８９】
別の実施形態は、本明細書中に記載の塩を投与することによる、心筋梗塞、血栓発作又は虚血発作、特発性血小板減少性紫斑病及び血栓性血小板減少性紫斑病、抹消血管疾患、並びにレイノー病を含む血栓状態を治療する方法である。
【００９０】
別の実施形態は、本明細書中に記載の塩を投与することによる、アルコール中毒、オピオイド中毒及びニコチン中毒を含む中毒を治療する方法である。
【００９１】
別の実施形態は、本明細書中に記載の塩を投与することによる、性衝動問題又は射精問題における疾患を治療する方法である。
【００９２】
一実施形態は、式Ｉの化合物を対象者に送達する方法を含み、当該方法が、有効な量の
式ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、又はＸＩの化合物より選択される塩を対象者に投与することを含む。
【００９３】
[実施例]
実験手順
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）：ＣｕＫα照射線を用いたＰｈｉｌｉｐｓ１７１０粉末Ｘ線回折装置によりＰＸＲＤを実施した。１．５４０６０Åの波長を用いた２θ値からｄ間隔を計算した。一般的に、２θ値は±０．１〜０．２°の誤差の範囲内であった。このため、ｄ間隔の値の実験的な誤差はピーク位置によって決定された。
【００９４】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：窒素下で封止された金の試料パンによるＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＤＳＣ ７。加熱速度１０Ｋ／分。
【００９５】
ＦＴ−ラマン分光：Ｂｒｕｋｅｒ ＲＦＳ １００。Ｎｄ：ＹＡＧ １０６４ｎｍ励起、１００ｍＷレーザー出力、Ｇｅ検出器、６４スキャン、範囲２５〜３，５００ｃｍ-1、２ｃｍ-1分解能。
【００９６】
ＴＧ−ＦＴＩＲ：熱重量分析測定を、Ｂｒｕｋｅｒ ＦＴＩＲ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ Ｖｅｃｔｏｒ ２２に連結したＮｅｔｚｓｃｈ Ｔｈｅｒｍｏ−Ｍｉｃｒｏｂａｌａｎｃｅ ＴＧ ２０９で実行した（ピンホールを有する試料パン、窒素雰囲気、加熱速度１０Ｋ／分）。
【００９７】
ＨＰＬＣ：ＨＰＬＣ測定を、ＨＰ ＬＣ１０９０Ｍで実行した（Ｃｏｌｕｍｎ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８、３．０〜１５０ｍｍ）。
【００９８】
溶解度：水中におけるおよその溶解度を、再蒸留水５μｌを段階的に５ｍｇの物質に添加し、懸濁液を２分間、超音波処理することによって測定した。完全に溶解する量の限界値を測定した。水中で懸濁液を攪拌して２０ｍｇ／１未満の溶解度の測定を行ない、過剰分を濾別し、濾液中の物質の量を測定した。
【実施例１】
【００９９】
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの調製
ａ）下記式の調製
【化２６】
【０１００】
ホウ水素化トリアセトキシ（６．５ｋｇ）を１．５時間かけて、Ｎ−メチルピペリド−４−オン（３．１７ｋｇ）と４−フルオロベンジルアミン（３．５０ｋｇ）とのメタノール（３０Ｌ）溶液に、２７℃未満の温度を維持しながら添加した。反応混合物を１５時間２２℃で攪拌した。残留アミンをゲルクロマトグラフィにより調べた（４−フルオロベンジルアミン：＜５％）。３０％水酸化ナトリウム（１２．１ｋｇ）の水（１３．６ｋｇ）溶液を７５分間、２０℃未満の温度に維持しながら添加した。メタノールを蒸留除去すると、残留体積は２６リットルになった。酢酸エチルを添加し（２６Ｌ）、この溶液を１５分間攪拌し、１５分かけて相をデカントし、下側の水性相を捨てた。酢酸エチルを減圧下
で有機相から７３〜１２７℃で蒸留した。この段階で、残渣を、本方法に従って調製される第２の未処理のバッチと混合した。次に、混合生成物を１３９〜１４０℃／２０ｍｂａｒで蒸留し、１１．２ｋｇ（＞８２％）の生成物を得た。
【０１０１】
ｂ）下記式の調製
【化２７】
【０１０２】
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（４．０ｋｇ）及びエタノール（２０Ｌ）をイソブチルブロミド（９．０ｋｇ）のエタノール（１５Ｌ）溶液に添加した。炭酸カリウム（１３．６ｋｇ）を添加し、懸濁液を５日間環流した（７４〜７８℃）。残りの４−ヒドロキシベンズアルデヒドをＨＰＬＣで調べた（＜１０％）。懸濁液を２０℃に冷却し、また次の工程に使用した。
【０１０３】
ｃ）下記式の調製
【化２８】
【０１０４】
ヒドロキシルアミン（水中で５０％、８．７ｋｇ）を、先行工程ｂ）による生成物（１７４Ｌ、１７６ｋｇ）及びエタノール（５４Ｌ）に添加した。懸濁液を３時間環流した（７７℃）。工程ｂの未反応の残渣化合物をＨＰＬＣで調べた（＜５％）。懸濁液を３０℃に冷却し、濾過し、濾過器をエタノール（５４Ｌ）で洗浄した。溶液を減圧下、３０℃での蒸留によって濃縮すると、残留体積は６７Ｌになった。溶液を２５℃に冷却し、水（１１０Ｌ）を添加した。懸濁液を減圧下、３０℃での蒸留によって濃縮すると、残留体積は１０２Ｌになった。石油エーテル（６０〜９０留分、９６Ｌ）を添加し、混合物を加熱により環流した（７０℃）。溶液を４０℃に冷却し、種添加により結晶化を開始させた。懸濁液を５℃に冷却し、４時間攪拌した。この生成物を遠心分離し、ケークを石油エーテル（６０〜９０留分、３２Ｌ）で洗浄した。湿潤ケークを約４０℃で乾燥して１６ｋｇ（６３％）の生成物を得た。
【０１０５】
ｄ）下記式の調製
【化２９】
【０１０６】
先行工程ｃ）による生成物（１５．７ｋｇ）をエタノール（１２３Ｌ）に溶解した。酢酸（８．２ｋｇ）及び５％湿潤したチャコール上のパラジウム（１．１ｋｇ）を添加した。オキシムを２２℃及び１．５ｂａｒで４時間水素添加した。オキシムの消費をＨＰＬＣで調べた（情報のため）。触媒を濾過し、溶媒を減圧下、３６℃で蒸留すると、最終体積は３１Ｌになった。酢酸エチル（６３Ｌ）を添加し、混合物が溶解するまで加熱し環流した（７５℃）。溶液を４５℃に冷却し、種添加により結晶化を開始させた。懸濁液を６〜１０℃に冷却し、２．５時間攪拌した。この生成物を遠心分離し、ケークを２回に分けて酢酸エチル（２×０．８Ｌ）で洗浄した。湿潤ケークを約４０℃の温度で乾燥し、８ｋｇ（４１％）の生成物を得た。
【０１０７】
ｅ）下記式の調製
【化３０】
【０１０８】
水性水酸化ナトリウム（３０％、５．０ｋｇ）を、先行工程ｄ）による生成物（７．９ｋｇ）のヘプタン（４１Ｌ）懸濁液に添加した。溶液を４７℃に加熱し、１５分間攪拌し、１５分かけてデカントした。ｐＨを調べて（ｐＨ＞１２）、水性相を分離した。溶媒を減圧下、４７〜６５℃の蒸留により除去した。ヘプタンを添加し（１５Ｌ）、減圧下、５８〜６５℃の蒸留により除去した。ヘプタンを添加し（７Ｌ）、溶液を濾過し、濾過器をヘプタン（７Ｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下、２８〜６０℃の蒸留により除去した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１０７Ｌ）及びトリエチルアミン（ＴＥＡ、６．８ｋｇ）を添加し、温度を２２℃で固定した。別の反応器内で、ホスゲン（５．０ｋｇ）を、事前に−３℃に冷却したテトラヒドロフラン（８８Ｌ）中に投入した。ＴＨＦ及びＴＥＡ溶液を−３℃の温度に維持し、３時間５０分のうちにホスゲンの溶液に添加した。反応器をテトラヒドロフラン（２２Ｌ）で洗浄した。混合物を４５分間、２０℃で攪拌し、その後、環流しながら（６５℃）９０分間攪拌した。溶媒を減圧下、２５〜３０℃で蒸留し、残留体積は１４９Ｌになった。ホスゲンを含まないように制御した。この段階で、ホスゲンはまだ存在していて、窒素を懸濁液に通気することにより、懸濁液を脱気した。この作業の後、溶液の上方のホスゲンの量は０．０７５ｐｐｍ未満となった。懸濁液を濾過し、テトラヒドロフラン（３０Ｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下、２０〜２５℃で蒸留し、残留体積は４０Ｌになった。テトラヒドロフラン（５１Ｌ）を添加し、溶媒を減圧下、２０〜２５℃で蒸留すると、残留体積は４０Ｌになった。テトラヒドロフラン（１１Ｌ）を添加することで、最終体積を約５２Ｌに調整した。溶液を分析し、また次の工程に使用した。
【０１０９】
ｆ）式Ｉの表題の化合物の調製
【化３１】
【０１１０】
先行工程ｅ）による生成物（５１Ｌ）を１時間、工程ａ）による生成物（７．３ｋｇ）のテトラヒドロフラン（１３２Ｌ）溶液に１７℃で添加した。このライン（line）をテトラヒドロフラン（１２Ｌ）で洗浄し、混合物を１５時間攪拌した。第１の工程による残留生成物をＨＰＬＣで調べた。溶媒を減圧下、２０〜３８℃で蒸留することにより除去し、残留体積は１６５Ｌになった。チャコール（Ｎｏｒｉｔ ＳＸ１−Ｇ、０．７ｋｇ）を添加し、この混合物を１５分間攪拌し、濾過した。このラインをテトラヒドロフラン（７Ｌ）で洗浄し、溶媒を減圧下、２０〜２５℃で蒸留することにより除去し、残留体積は３０Ｌになった。酢酸イソプロピル（９６Ｌ）を添加して、式Ｉの表題の化合物の溶液を得た。この溶液は、少量の不純物（主に、先行反応による副生成物）を含有している。試料からの溶媒の除去により、実質的にアモルファスの固体を得た。
【０１１１】
ｇ）Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド半酒石酸塩の調製
工程ｆによる式Ｉの化合物の酢酸イソプロピル（９６Ｌ）溶液に、事前に調製した酒石酸（１．７ｋｇ）の水（１．７Ｌ）溶液、及びテトラヒドロフラン（２３Ｌ）を２３℃で添加した。残留懸濁液を２．５日間、２２℃で攪拌した。酒石酸塩の粗生成物を遠心分離し、ケークを４回に分けて酢酸イソプロピル（４×２３Ｌ）で洗浄した。合計１０７ｋｇの母液を、酒石酸塩を得る際の以後の使用のために取っておいた。湿潤ケークを約４０℃で乾燥させて、８．３ｋｇ（５０％）の生成物を得た。
【０１１２】
ｈ）第１の精製
工程ｇ）の酒石酸塩の粗生成物（８．１ｋｇ）を脱塩水（４１Ｌ）に２２℃で溶解した。酢酸イソプロピル（４０Ｌ）、３０％水性水酸化ナトリウム（４．３ｋｇ）及び塩化ナトリウム（２ｋｇ）を添加した。ｐＨを調べ（＞１２）、この溶液を１５分間攪拌した。溶液を１５分かけてデカントし、水性相を分離した。水性相を酢酸イソプロピル（１２Ｌ）で再抽出した。脱塩水（２０Ｌ）及び塩化ナトリウム（２．０ｋｇ）を、混合有機相に添加し、この溶液を１５分間攪拌し、１５分間かけてデカントし、水性相を廃棄した。チャコール（０．４ｋｇ）を添加してこの混合物を２０分間攪拌し、濾過した。ラインを酢酸イソプロピル（１２Ｌ）で洗浄した後、溶媒を減圧下、２０〜２５℃で除去した。ヘプタン（４９Ｌ）を添加し、この懸濁液を１５分間４０℃で攪拌した。その後、８Ｌの溶媒を、減圧下、３８〜４１℃の蒸留により除去した。このスラリーを２０℃に冷却し、１時間攪拌した。生成物を遠心分離し、ケークをヘプタン（５Ｌ）で洗浄した。湿潤した式Ｉの化合物（５．５ｋｇ）を４５℃のエタノール（２８Ｌ）に溶解した。酒石酸（０．７２ｋｇ）のエタノール（１１Ｌ）溶液を４５℃で添加し、ラインをエタノール（９Ｌ）で洗浄した。この溶液を４３℃に冷却し、式Ｉの化合物の酒石酸塩を種添加した後、スラリーを３０分間のうちに３５℃に冷却し、この温度で１時間攪拌し、−５℃に冷却した。１４時間後、この温度で生成物を遠心分離し、２回に分けてエタノール（２×６Ｌ）で洗浄した。湿潤ケークを約４５℃で７６時間乾燥させると、４ｋｇの半酒石酸塩が得られた。
【０１１３】
ｉ）再結晶
ｈ）で得られた１５０．０ｇの半酒石酸塩を、６５℃で攪拌下１１２ｍｌの無水エタノールに溶解し、次いで、攪拌下で４８℃まで１℃／分の冷却速度で冷却した。数分後、この温度で結晶化が始まり、懸濁液が１時間以内に粘稠なペーストになった。懸濁液を、６０℃まで再度加熱し、次いで、４８℃まで１℃／分の速度で冷却した。得られた懸濁液を攪拌し、１５℃まで３℃／時間の冷却速度で冷却した。結晶性の析出物を濾過によって分離し、５℃に冷却した無水エタノール１０ｍｌでボトルを洗浄した。結晶性残渣を４０℃で５０時間、真空乾燥して１４６ｇの結晶性で純粋な半酒石酸塩を得た。
【０１１４】
ｊ）第２の精製
工程ｉ）で調製した酒石酸塩１５．７８ｇを１３０ｍｌの水に溶解した。５００ｍｌのＴＢＭＥを添加し、２Ｎ ＮａＯＨ溶液の添加によってｐＨを９．８に調整した。白色固形物の析出後、水相を５００ｍｌのＴＢＭＥによって５回抽出した。有機相を、残りが約４００ｍｌの容量となるまで濃縮した。この溶液を６℃で保存した。析出物を濾過し、ＴＢＭＥで洗浄し、最後に５時間真空乾燥した。収量：８．２４ｇの白色粉末。母液を４分の１まで濃縮し、６℃で保存した。析出物を濾過し、１８時間真空乾燥した。収量：１．６ｇの白色粉末。
【０１１５】
ＰＸＲＤにより、式Ｉの結晶化合物が示された。酒石酸由来のラマンピークは見られなかった。ＤＳＣの最初のスキャン（−５０℃から２１０℃、１０°Ｋ／分）により、１２３．６℃の融点が示された。約１９０℃以上で、試料が分解し始めた。
【実施例２】
【０１１６】
式ＩＶのＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドクエン酸塩の調製ａ）実施例１の生成物９０ｍｇ及びクエン酸４０ｍｇを５．０ｍｌの酢酸エチルに懸濁した。懸濁液を６０℃で１５分間攪拌し、２３±２℃まで冷却し、次いで３０分間２３±２℃で保存した。析出物を濾別し、空気中で３０分間乾燥して５２ｍｇの結晶性白色粉末を得た。光学顕微鏡検査は、得られた固形物が結晶性であったことを示す。
【０１１７】
ｂ）実施例２の生成物１８２ｍｇ及びクエン酸７８．４ｍｇを１０．０ｍｌの酢酸エチルに懸濁した。懸濁液を６０℃で３０分間攪拌し、次いで４０℃で９０分間攪拌し、最後に６０分間２３℃で攪拌した。懸濁液を濾過し、ヘプタンで洗浄し、２３７ｍｇの白色結晶性粉末を得た。１０Ｋ／分の速度で示差走査熱量測定（ＤＳＣ）で測定すると、１５３℃付近に吸熱ピーク（約８７Ｊ／ｇの融解エンタルピー）が見られた。熱重量分析（ＴＧ−ＦＴＩＲ）により、６０〜１６０℃の間で約０．７％質量損失が示され、これは、吸収された水によるものであった。約１７０℃で分解が始まった。水中における溶解度は約１４ｍｇ／ｍｌであった。結晶性粉末は、１週間６０℃及び約７５％相対湿度で開放容器内に保存したとき、実質的に未変化のままであった（ＨＰＬＣ面積(area)は、参照値９９．９％に対して９９．４％であった）。元素分析及び1Ｈ−ＮＭＲは、１：１の化学量論に適合する。
【０１１８】
得られたクエン酸塩の粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）を図１に示し、特性ピーク（２θ）を、対応するｄ間隔の値（Å）とともに表１に示す。
【０１１９】
【表１】
【実施例３】
【０１２０】
式ＶのＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドフマル酸塩の調製
ａ）実施例１の生成物９０ｍｇ及びフマル酸２４．３ｍｇを５．０ｍｌの酢酸エチルに懸濁した。懸濁液を６０℃で１５分間攪拌し、次いで７５分間２３±２℃で保存した。光学顕微鏡検査により結晶性物質が示された。懸濁液を濾過し、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）で洗浄した。収量：８３ｍｇの白色粉末。ＰＸＲＤ及びラマン分光分析は、アモルファス部分を含む結晶形態Ａを示す。
【０１２１】
粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）を図２に示し、特性ピーク（２θ）を、対応するｄ間隔の値（Å）とともに表２に示す。
【０１２２】
【表２】
【０１２３】
ｂ）実施例２の生成物１８０ｍｇ及びフマル酸４８．２ｍｇを１０．０ｍｌの酢酸エチルに懸濁した。懸濁液を６０℃で３０分間、次いで９０分間４０℃で、最後に７０分間２３℃で攪拌した。析出物を濾別し、ヘプタンで洗浄し、１６７ｍｇの結晶性白色粉末を得た。ＴＧ−ＦＴＩＲにより、６０〜１７０℃の間で約８．６％の質量損失が示され、これは、吸収された水、酢酸エチル及びＣＯ2によるものであった。約１６０℃で分解が始まった。1Ｈ−ＮＭＲは、１：０．７５の化学量論（塩基：フマル酸）に適合し、ＰＸＲＤ及びラマン分光分析は、結晶形態Ｂを示す。
【０１２４】
ｃ）実施例２の生成物４８．６ｍｇを１０．０ｍｌの酢酸エチルに懸濁した。１８０ｍｇのフマル酸を１ｍｌのエタノールに溶解し、懸濁液に添加した。得られた混合物を５０℃で１時間、次いで２３℃で２１時間攪拌した。その後、１２ｍｌの酢酸エチルを添加し、溶液を２４時間２３℃でさらに攪拌した。溶媒の容量を窒素流によって半分まで減少させ、次いで９ｍｌのヘプタンを添加した。形成された懸濁液を２４時間２３±２℃でさらに攪拌した。析出物を濾別し、１９１ｍｇの結晶性白色粉末を得た。ＰＸＲＤ及びラマン分光分析は結晶形態Ｂを示す。水中における溶解度は＞５００ｍｇ／ｍｌであった。ＴＧ−ＦＴＩＲは、７０〜１４０℃の間で約０．９％の質量損失を示し、これは、酢酸エチルによるものであった。開放容器内における７５％相対湿度での保存で、３日後に物質の変化が示される（ラマン分光分析により検出）。1Ｈ−ＮＭＲは、１：０．７５の化学量論（塩基：フマル酸）に適合する。１週間６０℃及び約７５％相対湿度で開放容器内に保存したとき、結晶性粉末は実質的に未変化のままである（ＨＰＬＣ面積は、参照値９９．４％
に対して９６．７％であった）。結晶性粉末は、フマル酸塩と半フマル酸塩の混合物であると考えられ得る。
【０１２５】
粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）を図３に示し、特性ピーク（２θ）を、対応するｄ間隔の値（Å）と共に表３に示す。
【０１２６】
【表３】
【実施例４】
【０１２７】
式ＶＩのＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドマレイン酸塩の調製
ａ）実施例１の生成物１８１ｍｇ及びマレイン酸４８．２ｍｇを１０．０ｍｌの酢酸エチ
ルに溶解した。溶液を６０℃で１５分間、次いで２０分間２３±２℃で攪拌した。この時点後、白色固形物の析出が始まった。懸濁液を５℃で４８時間保存し、次いで溶媒の容量を窒素流によって４分の１に減少させた。５℃での保存を７２時間継続した。白色固形物を濾別し、１１３ｍｇの結晶性粉末を得た。ＰＸＲＤ及びラマン分光分析は結晶形態を示す。ＴＧ−ＦＴＩＲは、６０〜１６０℃の間で約７．２％の質量損失を示し、これは、吸収された水及び酢酸エチルによるものであった。約１６０℃で分解が始まる。
【０１２８】
粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）を図４に示し、特性ピーク（２θ）を、対応するｄ間隔の値（Å）と共に表４に示す。
【０１２９】
【表４】
【０１３０】
ｂ）実施例２の生成物１８１ｍｇ及びマレイン酸４８．０ｍｇを３．０ｍｌのアセトンに溶解した。溶液を５℃で５日間保存した。溶媒の容量を窒素流によって４分の１に減少させ、５℃での保存を４８時間継続した。溶媒を周囲条件で蒸発させ、２ｍｌのヘプタン及び１００μｌのアセトンを攪拌下で添加した。攪拌を２４時間継続した。析出した固形物を濾別し、１８２ｍｇの結晶性白色粉末を得た。ＰＸＲＤ及びラマン分光分析は、結晶性マレイン酸塩(maletae)を示し、おそらく別の結晶形態との混合物であった。ＴＧ−ＦＴＩＲは、６０〜１６０℃の間で約５．９％の質量損失を示し、これは、吸収された水、アセトン及びヘプタンによるものであった。約１７０℃で分解が始まった。1Ｈ−ＮＭＲは
、１：１の化学量論に適合する。水中における溶解度は＞５００ｍｇ／ｍｌであった。
【実施例５】
【０１３１】
式ＶＩＩのＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドリンゴ酸塩の調製
実施例１の生成物１８１ｍｇ及びＬ−（−）−リンゴ酸５６．０ｍｇを１０．０ｍｌの酢酸エチルに懸濁した。懸濁液を６０℃で３０分間攪拌して透明な溶液を形成した。溶液を５℃で１日保存した。固形物を、形成された懸濁液から濾別し、１５５ｍｇの結晶性白色粉末を得た。ＰＸＲＤ及びラマン分光分析は結晶形態Ａを示す。ＴＧ−ＦＴＩＲは、５０〜１６０℃の間で約５．５％の質量損失を示す。これは、水及びＣＯ2によるものであった。約１６０℃で分解が始まった。元素分析及び1Ｈ−ＮＭＲは、１：１の化学量論に適合する。水中における溶解度は＞５００ｍｇ／ｍｌであった。
【０１３２】
粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）を図５に示し、特性ピーク（２θ）を、対応するｄ間隔の値（Å）とともに表５に示す。
【０１３３】
【表５】
【実施例６】
【０１３４】
式ＶＩＩＩのＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドリン酸塩の調製
実施例１の生成物１８１ｍｇを３ｍｌの２−プロパノールに溶解した。８４２μｌのリン酸（０．５モル）を添加し、透明な溶液を形成した。試料を５℃で１日保存した。析出物を濾別し、１５時間真空乾燥した。収量は６０ｍｇの白色結晶性粉末であった。ＰＸＲ
Ｄ及びラマン分光分析は、結晶形態Ａを示す。ＴＧ−ＦＴＩＲは、８０〜１６０℃の間で約３．９％の質量損失を示し、これは、２−プロパノールによるものであった。約１７０℃で分解が始まった。1Ｈ−ＮＭＲは、１：１の化学量論に適合する。水中における溶解度は＞２５０ｍｇ／ｍｌであった。
【０１３５】
粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）を図６に示し、特性ピーク（２θ）を、対応するｄ間隔の値（Å）とともに表６に示す。
【０１３６】
【表６】
【実施例７】
【０１３７】
式ＩＸのＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドコハク酸塩の調製ａ）実施例１の生成物９０ｍｇ及びコハク酸２４．７ｍｇを５．０ｍｌの酢酸エチルに懸濁した。混合物を６０℃で１５分間攪拌し、透明な溶液が形成された。溶液を３０分間２３±２℃で保存し、次いで５℃に冷却した。析出が３０分後に起こった。懸濁液を１６時間５℃で保存し、析出物を濾別し、ＴＢＭＥ及びヘプタンで洗浄し、５５ｍｇの結晶性白色固形物を得た。ＰＸＲＤ及びラマン分光分析は結晶形態を示す。
【０１３８】
ｂ）実施例１の生成物１７９ｍｇ及びコハク酸４８．９ｍｇを１０．０ｍｌの酢酸エチルに懸濁した。混合物を６０℃で１５分間攪拌し、透明な溶液が形成された。溶液を４０分間２３±２℃で保存し、次いで５℃に冷却した。析出が３０分後に起こった。懸濁液を１時間２３℃で攪拌し、析出物を濾別し、ヘプタンで洗浄して１４７ｍｇの結晶性白色粉末を得た。ＰＸＲＤ及びラマン分光分析は結晶形態を示す。ＴＧ−ＦＴＩＲは、６０〜２５
０℃の間で約１８．８％の質量損失を示し、これは、大部分はＣＯ2及び水によるものであり、元素分析は、二水和物の形成を示す。1Ｈ−ＮＭＲは、１：１の化学量論に適合する。水中における溶解度は＞５００ｍｇ／ｍｌであった。
【０１３９】
粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）を図７に示し、特性ピーク（２θ）を、対応するｄ間隔の値（Å）とともに表７に示す。
【０１４０】
【表７】
【実施例８】
【０１４１】
式ＸのＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’
−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド硫酸塩の調製
実施例１の生成物１８０ｍｇを５ｍｌのエタノールに溶解した。８４２μｌの硫酸（０
．５モル）を添加し、形成された透明な溶液を５℃で４８時間で保存した。溶媒を窒素流によって蒸発させた。固形物残渣を３ｍｌのＴＢＭＥ及び０．１ｍｌのエタノールに懸濁し、懸濁液を１７時間２３±２℃で攪拌した。濾過により、８０ｍｇの結晶性白色粉末が得られた。ＰＸＲＤ及びラマン分光分析は結晶形態を示す。
【０１４２】
粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）を図７に示し、特性ピーク（２θ）を、対応するｄ間隔の値（Å）とともに表８に示す。
【０１４３】
【表８】
【実施例９】
【０１４４】
式ＸＩのＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドエジシル酸塩の調製
実施例１の生成物１８０ｍｇを２ｍｌのジオキサンに溶解し、次いで、４８ｍｇの１，
２−エタンジスルホン酸二水和物を４ｍｌのジオキサン中に含む溶液を添加した。溶液を８℃１０日間保存した。析出した固形物を濾別し、２０６ｍｇの結晶性白色粉末を得た。ＰＸＲＤ及びラマン分光分析は結晶形態を示す。ＴＧ−ＦＴＩＲは、６０〜１６０℃の間で、約１．２％の質量損失を示し、これは、ジオキサンによるものであった。約１７０℃で分解が始まる。元素分析は、２：１の化学量論（式Ｉの化合物：１，２−エタンジスルホン酸）を示す。1Ｈ−ＮＭＲは、２：１又は１：１の両方の化学量論に適合する。水中における溶解度は４ｍｇ／ｍｌであった。結晶性粉末は、１週間６０℃及び約７５％相対湿度で密閉容器内に保存したとき、白色粉末のままであった（ＨＰＬＣ面積は、参照値９６．８％に対して９７．４％であった）。密閉アンプル内に１００℃で１週間の保存では、結晶性生成物は分解されず、白色粉末は実質的に未変化のままである（ＨＰＬＣ面積９７．４％）。
【０１４５】
粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）を図９に示し、特性ピーク（２θ）を、対応するｄ間隔の値（Å）とともに表９に示す。
【０１４６】
【表９】
【図面の簡単な説明】
【０１４７】
【図１】式ＩＶの化合物の結晶性クエン酸塩の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図２】式Ｖの化合物の結晶性フマル酸塩の形態Ａの粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図３】式Ｖの化合物の結晶性フマル酸塩の形態Ｂの粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図４】式ＶＩの化合物の結晶性マレイン酸塩の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図５】式ＶＩＩの化合物の結晶性リンゴ酸塩の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図６】式ＶＩＩＩの化合物の結晶性リン酸塩の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図７】式ＩＸの化合物の結晶性コハク酸塩の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図８】式Ｘの化合物の結晶性硫酸塩の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図９】式ＸＩの化合物の結晶性エジシル酸塩の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【技術分野】
【０００１】
［発明の分野］
本発明は医学及び化学の分野に関する。より詳細には、本発明は、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）−フェニルメチル）カルバミド、その塩、並びにそれらの合成及び使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
［関連技術の記載］
国際公開第０１／６６５２１号は、Ｎ−アザシクロアルキル−Ｎ−アラルキルカルバミド及びカルボン酸アミドを記載しており、これらは、５−ＨＴ２Ａサブクラスのセロトニン受容体を含むモノアミン受容体の活性を阻害するのに効果的な新種の化合物を構成する。当該化合物が使用される病状の例としては、統合失調症及び関連特発性精神病等の神経精神病；うつ病；不安神経症；睡眠障害；食欲不振；大うつ病、双極性障害、精神病性特徴を伴ううつ病及びツレット症候群等の情動障害が挙げられるが、これらに限定されない。他の有益な治療は、薬物性精神病及びパーキンソン病の副作用；並びにアルツハイマー病又はハンチントン病等の神経変性障害、高血圧、偏頭痛、血管痙攣、虚血に続発する精神病；並びに、様々な血栓状態（心筋梗塞、血栓発作又は虚血発作、特発性血小板減少性紫斑病及び血栓性血小板減少性紫斑病、並びに抹消血管疾患を含む）の一次治療及び二次予防であり得る。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
本明細書中に開示される一実施形態は、式ＩのＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの塩であって、
【化１】
リン酸、硫酸、硝酸、二リン酸、重炭酸、炭酸、クラブラン酸、イソチオン酸、ホウ酸、ハライド、硝酸、酢酸、コハク酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マンデル酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、オレイン酸、シュウ酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、安息香酸、メシル酸、サリチル酸、ステアリン酸、タンニン酸、トシル酸、吉草酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２−エタンジスルホン酸、及びナフタレンスルホン酸から成る群より選択されるアニオンを含む、塩を含む。いくつかの実施形態では、アニオンが、クエン酸、フマル酸、
マレイン酸、リンゴ酸、リン酸、コハク酸、硫酸、及びエジシル酸から成る群より選択される。一実施形態では、アニオンが、クエン酸、マレイン酸、リンゴ酸、リン酸、コハク酸、及び硫酸から成る群より選択される場合、化学量論は１：１であり、アニオンが、エジシル酸及びフマル酸から成る群より選択される場合、化学量論は２：１である。一実施形態では、上記塩が式ＩＶのクエン酸塩である。
【化２】
上記クエン酸塩の一実施形態は、約３１．８、約１５．９、約７．９、約６．３、約５．９６、約５．２３、及び約４．６８のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【０００４】
別の実施形態では、上記塩が式Ｖのフマル酸塩である。
【化３】
【０００５】
一実施形態において、上記フマル酸塩は、約２１．７、約１８．３、約１５．７、約１４．５、約１２．６、約１２．３、約１０．９、約５．５２、約４．７２、及び約４．４７のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。別の実施形態では、上記フマル酸塩は、約１８．４、約１５．７、約１２．６、約９．２、約５．５０、約４．９３、約４．７０、約４．５１、約４．１７、及び約４．０６のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【０００６】
一実施形態では、上記塩が式ＶＩのマレイン酸塩である。
【化４】
【０００７】
一実施形態において、上記マレイン酸塩は、約１３．０、約５．７１、約５．２４、約４．７７、約４．３７、及び約４．１９のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【０００８】
別の実施の形態では、上記塩が式ＶＩＩのリンゴ酸塩である。
【化５】
【０００９】
一実施形態において、上記リンゴ酸塩は、約１３．１、約１２．０、約５．３５、約５．０５、約４．８３、約４．７５、約４．７１、約４．３７、約４．２９、約４．１７、約４．００、約３．８７、及び約３．８３のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００１０】
別の実施の形態では、上記塩が式ＶＩＩＩのリン酸塩である。
【化６】
【００１１】
一実施形態において、上記リン酸塩は、約１７．３、約５．９１、約４．８０、約４．２７、約４．１４、及び約３．８６のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００１２】
別の実施の形態では、上記塩が式ＩＸのコハク酸塩である。
【化７】
【００１３】
一実施形態において、上記コハク酸は、約１２．８、約７．６、約５．５１、約５．１９、約４．７９、約４．１６、及び約４．０５のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００１４】
別の実施の形態では、上記塩が式Ｘの硫酸塩である。
【化８】
【００１５】
一実施の形態において、上記硫酸塩は、約１７．０、約９．６、約５．４９、約４．７９、約４．６５、約４．５３、約４．３０、約４．１５、約４．０４、及び約３．８９のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００１６】
別の実施の形態では、上記塩が式ＸＩのエジシル酸塩（エタンジスルホン酸塩）である。
【化９】
【００１７】
一実施の形態において、上記エジシル酸塩は、約１０．０、約６．０５、約５．３１、約４．９７、約４．６８、約４．２６、及び約４．１２のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００１８】
本明細書中に開示される別の実施の形態は、上記に開示される塩を製造する方法であって、
ａ）有機溶媒中の式Ｉの化合物の溶液を形成する工程；
ｂ）クエン酸、フマル酸、マレイン酸、Ｌ−（−）−リンゴ酸、リン酸、コハク酸、硫酸又は１，２−エタンジスルホン酸から成る群より選択される酸を上記溶液に添加する工程；及び
ｃ）上記塩を単離すること
を含む、方法を含む。一実施形態では、上記単離することは、工程ｂ）の後に形成される懸濁液から上記塩を分離することを含む。別の実施形態では、上記単離することは、工程ｂ）の後に形成される溶液から当該塩を、冷却、溶媒除去又は非溶媒の添加のうちの１つ以上によって析出させることを含む。
【００１９】
本明細書中に開示される別の実施の形態では、式ＩのＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの塩であって、
【化１０】
ａ）有機溶媒中の式Ｉの化合物の溶液を形成する工程；
ｂ）クエン酸、フマル酸、マレイン酸、Ｌ−（−）−リンゴ酸、リン酸、コハク酸、硫酸又は１，２−エタンジスルホン酸から成る群より選択される酸を上記溶液に添加する工程；及び
ｃ）上記塩を単離すること
を含むプロセスによって生成される、塩。
【００２０】
本明細書中に開示される別の実施の形態は、式ＩのＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの塩を含む薬学的組成物を含み、
【化１１】
該塩はリン酸、硫酸、硝酸、二リン酸、重炭酸、炭酸、クラブラン酸、イソチオン酸、ホウ酸、ハライド、硝酸、酢酸、コハク酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マンデル酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、オレイン酸、シュウ酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、安息香酸、メシル酸、サリチル酸、ステアリン酸、タンニン酸、トシル酸、吉草酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２−エタンジスルホン酸、及びナフタレンスルホン酸から成る群より選択されるアニオンと、薬学的に許容可能な担体とを含む。
【００２１】
本明細書中に開示されている別の実施の形態は、式ＩのＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの少なくとも１つの塩を対象者に投与することを含む、神経精神病を治療する方法を含み、
【化１２】
該塩はリン酸、硫酸、硝酸、二リン酸、重炭酸、炭酸、クラブラン酸、イソチオン酸、ホウ酸、ハライド、硝酸、酢酸、コハク酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マンデル酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、オレイン酸、シュウ酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、安息香酸、メシル酸、サリチル酸、ステアリン酸、タンニン酸、トシル酸、吉草酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２−エタンジスルホン酸、及びナフタレンスルホン酸から成る群より選択されるアニオンを含む。一実施形態では、神経精神病は、精神病；統合失調症；分裂情動障害；躁病；精神病性うつ病；情動障害；認知症；不安神経症；睡眠障害；食欲不振；双極性障害；高血圧、偏頭痛、血管痙攣、及び虚血に続発する神経症；運動性チック；振せん
；精神運動遅延；動作緩慢；及び神経障害疼痛から成る群より選択される。
【００２２】
本明細書中に開示される別の実施形態は、上記の少なくとも１つの塩を対象者に投与することを含む、モノアミン受容体の活性を阻害する方法を含む。
【００２３】
本明細書中に開示される別の実施形態は、上記の少なくとも１つの塩を対象者に投与することを含む、神経変性疾患を治療する方法を含む。いくつかの実施形態では、神経変性疾患は、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、脊髄小脳萎縮症、ツレット症候群、フリードライヒ運動失調症、マシャド・ジョセフ病、レービ小体型認知症、ジストニア、進行性核上麻痺、及び前頭側頭型認知症から成る群より選択される。
【００２４】
本明細書中に開示される別の実施形態は、上記の少なくとも１種の塩を対象者に投与することを含む、ドーパミン作動性療法に関連するジスキネジアを治療する方法を含む。
【００２５】
本明細書中に開示される別の実施形態は、上記の少なくとも１種の塩を対象者に投与することを含む、ドーパミン作動性療法に関連するジストニア、ミオクローヌス又は振せんを治療する方法を含む。
【００２６】
本明細書中に開示される別の実施形態は、上記の少なくとも１種の塩を対象者に投与することを含む、血栓状態を治療する方法を含む。いくつかの実施形態では、血栓状態が、心筋梗塞、血栓発作又は虚血発作、特発性血小板減少性紫斑病及び血栓性血小板減少性紫斑病、抹消血管疾患、並びにレイノー病から成る群より選択される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
［好ましい実施形態の詳細な説明］
１つの有用なＮ−アザシクロアルキル−Ｎ−アラルキルカルバミドは、式ＩのＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドである。
【化１３】
【００２８】
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの合成
一実施形態では、式ＩＩの化合物（（４−フルオロベンジル）−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミン）と、式ＩＩＩの化合物（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル−イソシアネート）とを反応させることを含む、式（Ｉ）の化合物を合成する方法である。
【化１４】
【化１５】
【００２９】
一実施形態では、４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル−イソシアネート１当量当たり、約０．９〜約１．１当量の（４−フルオロベンジル）−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミンを使用する。いくつかの実施形態によっては、得られる式Ｉの化合物をこの反応混合物から単離する。一実施形態では、塩形成酸を反応後に添加する。溶媒除去、析出、又は溶媒除去及び析出の両方によって、上記形成される塩を単離してもよく、その後、二相系の有機溶媒に溶解することによりアルカリ水性条件下で式Ｉの化合物を脱離(deliberation)し、且つ式Ｉの化合物を有機溶液から分離する。好ましい実施形態では、４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル−イソシアネート１当量当たり、１．０当量の（４−フルオロベンジル）−（１−メチルピペリジン−４−イル）アミンを反応に使用する。反応は、金属塩又はより好ましくは金属アルコキシレート等の触媒であるルイス酸の存在下で実行することができる。いくつかの例は、ＭｇＣｌ2、ＦｅＣｌ2、ＦｅＣｌ3、ＦｅＢｒ2、Ｆｅ（ＳＯ4）2、ＮｉＣｌ2、ＢＣｌ3、ＡｌＣｌ3、ＢＢｒ3、ＴｉＣｌ4、ＴｉＢｒ4、ＺｒＣｌ4、ＢＣｌ3、Ａｌ（Ｏ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル）3、及びＴｉ（Ｏ−Ｃ1−Ｃ4−アルキル）3である。触媒の量は、式ＩＩの化合物に対して、約０．０００１〜約５重量％、好ましくは約０．０１〜約３重量％であり得る。
【００３０】
反応は好ましくは、不活性有機溶媒、例えば、脂肪族エーテル（例えば、ジエチルエーテル、メチルプロピルエーテル、ジブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン若しくはジオキサン）、脂肪族カルボン酸若しくはアルコールのエステル（例えば、酢酸のＣ2〜Ｃ4アルキルエステル）、ラクトン（例えば、バレロラクトン）、ハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン若しくはトリクロロメタン、テトラクロロエタン）、又は脂肪族Ｃ3〜Ｃ8ケトン（例えば、アセトン、メチルプロピルケトン、ジエチルケトン、又はメチルｉ−ブチルケトン若しくはメチルｔ−ブチルケトン）の存在下で実行される。
【００３１】
反応温度は好ましくは、約−３０℃〜約６０℃の範囲、より好ましくは約５℃〜約３０℃の範囲である。反応時間は、オンライン処理分析によるか、又はオフラインで試料を回収すると共に分析することによるいずれかで、式ＩＩ又は式ＩＩＩの化合物の消費をモニタリングすることによって制御され得る。
【００３２】
式Ｉの化合物の単離は、約１００℃まで、好ましくは約８０℃までの低温減圧下での反応残留物の蒸留による溶媒除去を含む任意の好適な方法によって、実施できる。また、単
離は、溶媒の部分除去により濃度を上げ、不純物を濾過し、さらなる濃縮又は非溶媒（例えば脂肪族炭化水素（例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン又は水））の添加のいずれかにより式Ｉの固体化合物を析出させ、この固体を濾過し、乾燥させることによっても可能である。単離された式Ｉの化合物は、蒸留法又はクロマトグラフ法等の既知の方法によって精製できる。
【００３３】
単離前に形成された副生成物等の不純物の除去は、高純度の式Ｉの化合物を生成するのに好適な経路であることが見出された。さらに、カルバミドの塩を形成し、このカルバミドの塩を結晶化合物として析出し、その後溶媒から再結晶化して不純物を除去し得ることによって精製を効果的に改良し得ることが見出された。水への塩の溶解、塩基の添加、及び有機溶媒によるカルバミドの抽出によって、式Ｉの遊離カルバミドを脱離する。必要に応じて減圧下での蒸留による溶媒の除去前に、水及び含水塩化ナトリウムで有機溶液を洗浄してもよい。その後の二相系の使用の際に析出又は水への溶解によるこの方法で、不純物を除去してもよい。塩の析出が、濾過又は遠心分離による容易な単離に望まれる場合、有機溶媒の部分除去及び新たな溶媒の添加を実行してもよい。低い塩溶解性を有する好適な溶媒は、非プロトン性有機溶媒、例えば、炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル、ケトン、カルボン酸エステル及びラクトン、アセトニトリル、及び少なくとも炭素数が３のアルコールである。
【００３４】
上記の反応の出発原料は、既知の方法及び類似の方法によって得ることができる。詳細には、式ＩＩの化合物は、例えばスキーム
【化１６】
に従って、金属水素化物の存在下でＮ−メチルピペリド−４−オンと、４−フルオロベンジルアミンとを反応させることによって得ることができる。
【００３５】
式ＩＩＩの化合物は、４−ヒドロキシベンズアルデヒドと、イソブチルハロゲン化物（例えば、イソブチルブロミド）とを反応させて、４−イソブトキシベンズアルデヒドを生成することによって調製することができ、この４−イソブトキシベンズアルデヒドは、ヒドロキシルアミンによりアルドキシム型：
【化１７】
に変換し得る。このオキシムは、パラジウム触媒による触媒作用により水素添加され、対応する４−イソブトキシベンジルアミンとなる。この４−イソブトキシベンジルアミンから、ホスゲンと反応させることにより式ＩＩＩのイソシアネートを得ることができる。
【００３６】
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの塩
幾つかの実施形態では、リン酸、硫酸、硝酸、二リン酸、重炭酸、炭酸、クラブラン酸、イソチオン酸、ホウ酸、ハライド、硝酸、酢酸、コハク酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラ
ウリン酸、マンデル酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、オレイン酸、シュウ酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、安息香酸、メシル酸、サリチル酸、ステアリン酸、タンニン酸、トシル酸、吉草酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２−エタンジスルホン酸、又はナフタレンスルホン酸から成る群より選択されるアニオンを含む、Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの塩である。
【００３７】
上記塩は、結晶固体として得られ得る。アニオンが、クエン酸、マレイン酸、リンゴ酸、リン酸、コハク酸、又は硫酸である場合、塩は１：１の化学量論を有する。エジシル酸塩は、酸に対して遊離塩基が２：１の化学量論を示し、フマル酸塩もまたおそらく２：１の化学量論を有する。いくつかの実施形態では、上記塩は、水和物又は他の溶媒和物を形成し得る。具体的には、リンゴ酸塩及びコハク酸塩は水和物を形成し得ることがわかった。いくつかの実施形態では、上記塩の種々の多型形態が提供される。いくつかの実施形態では、塩はアモルファスである。
【００３８】
一実施形態では、上記塩は式ＩＶのクエン酸塩である。
【化１８】
【００３９】
一実施形態では、式ＩＶのクエン酸塩の結晶形態を提供し、これは図１で示される粉末Ｘ線回折パターンを示し、以下、結晶性クエン酸塩と称される。具体的には、粉末Ｘ線回折パターンは、ｄ値（Å）で表わされる以下の特性ピークを示す。３１．８（ｖｓ）、１５．９（ｍ）、７．９（ｍ）、６．９（ｗ）、６．３（ｍ）、５．９６（ｍ）、５．８３（ｗ）、５．２３（ｍ）、４．６８（ｍ）、４．５６（ｍ）、４．１７（ｍ）、４．０５（ｗ）、３．９５（ｍ）、３．９１（ｍ）、３．７９（ｗ）、３．４９（ｗ）、及び３．１３（ｗ）。括弧内の略字は、本明細書中では以下のように使用される。（ｖｓ）＝極めて高い強度、（ｓ）＝高い強度、（ｍ）＝中程度の強度、（ｗ）＝低い強度、及び（ｖｗ）＝極めて低い強度。様々な実施形態では、結晶性クエン酸塩が少なくとも約５０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、又は約９８％の量で存在し、残りは、式Ｉの化合物の他の塩又は結晶形態（水和物及び溶媒和物を含む）及び／若しくはアモルファスである。
【００４０】
別の実施の形態は、式Ｖのフマル酸塩である。
【化１９】
【００４１】
一実施形態は、式Ｖのフマル酸塩の結晶形態を提供し、これは図２で示される粉末Ｘ線回折パターンを示し、以下、結晶性フマル酸塩形態Ａと称される。具体的には、粉末Ｘ線回折パターンは、ｄ値（Å）で表わされる以下の特性ピークを示す。２１．７（ｍ）、１８．３（ｓ）、１５．７（ｓ）、１４．５（ｓ）、１２．６（ｓ）、１２．３（ｍ）、１０．９（ｗ）、９．１（ｗ）、６．８（ｗ）、６．４０（ｗ）、５．８７（ｗ）、５．５２（ｍ）、５．２６（ｍ）、５．１２（ｗ）、４．７２（ｓ）、４．６６（ｓ）、４．５１（ｍ）、４．４７（ｓ）、４．２４（ｍ）、及び３．６４（ｍ）。様々な実施形態では、結晶性フマル酸塩Ａが少なくとも約５０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、又は約９８％以上の量で存在し、残りは、式Ｉの化合物の他の塩又は結晶形態（水和物及び溶媒和物を含む）及び／若しくはアモルファスである。
【００４２】
結晶性フマル酸塩形態Ａはまた、アモルファス及び／又は結晶性フマル酸塩Ｂとの混合物中に存在し得る。結晶性フマル酸塩Ｂは、図３で示される粉末Ｘ線回折パターンを示す。具体的には、粉末Ｘ線回折パターンは、ｄ値（Å）で表わされる以下の特性ピークを示す。１８．４（ｖｓ）、１５．７（ｓ）、１２．６（ｖｓ）、１０．０（ｗ）、９．２（ｍ）、６．８（ｍ）、６．３７（ｍ）、６．１２（ｍ）、５．６８（ｍ）、５．５０（ｖｓ）、５．１３（ｍ）、４．９３（ｓ）、４．７０（ｓ）、４．５１（ｓ）、４．３９（ｍ）、４．３０（ｍ）、４．１７（ｓ）、４．０６（ｓ）、３．８８（ｍ）、３．８１（ｗ）、３．６６（ｍ）、３．６４（ｍ）、及び３．４２（ｍ）。様々な実施の形態では、結晶性フマル酸塩形態Ｂが少なくとも約５０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、又は約９８％の量で存在し、残りは、式Ｉの化合物の他の塩又は結晶形態（水和物及び溶媒和物を含む）及び／若しくはアモルファスである。
【００４３】
結晶性フマル酸塩形態Ａは、１時間あたり約１０〜１００℃、より好ましくは１時間あたり約３０〜６０℃の冷却速度で急速結晶化し、懸濁液を約６０℃から２３±２℃又はそれ未満に冷却した直後に固形物を回収する手順で得られ得る。結晶性フマル酸塩形態Ｂは、１時間あたり１〜６０℃、より好ましくは１時間あたり５〜２０℃の冷却速度で低速結晶化し、続いて、得られた懸濁液を５℃〜４０℃の温度で少なくとも１時間、最大６０時間、より好ましくは２３±２℃で約２４時間攪拌する手順で得られ得る。
【００４４】
別の実施の形態は、式ＶＩのマレイン酸塩である。
【化２０】
【００４５】
一実施形態では、式ＶＩのマレイン酸塩の結晶形態を提供し、これは図４で示される粉末Ｘ線回折パターンを示し、以下、結晶性マレイン酸塩と称される。具体的には、粉末Ｘ線回折パターンは、ｄ値（Å）で表わされる以下の特性ピークを示す。１７．１（ｗ）、１３．０（ｖｓ）、１０．０（ｗ）、８．６（ｗ）、７．９（ｗ）、５．７１（ｖｓ）、５．２４（ｍ）、４．９８（ｍ）、４．８６（ｗ）、４．７７（ｍ）、４．７０（ｗ）、４．３７（ｍ）、４．２９（ｗ）、４．１９（ｖｓ）、３．９２（ｗ）、３．７６（ｗ）、３．６７（ｗ）、３．６２（ｍ）、３．５２（ｗ）、３．３８（ｍ）、３．２７（ｍ）、３．０５（ｍ）
。様々な実施形態では、結晶性のマレイン酸塩が少なくとも約５０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、又は約９８％の量で存在し、残りは、式Ｉの化合物の他の塩又は結晶形態（水和物及び溶媒和物を含む）及び／若しくはアモルファスである。
【００４６】
別の実施の形態は、式ＶＩＩのリンゴ酸塩である。
【化２１】
【００４７】
一実施形態では、式ＶＩＩのリンゴ酸塩の結晶形態を提供し、これは図５で示される粉末Ｘ線回折パターンを示し、以下、結晶性リンゴ酸塩と称される。具体的には、粉末Ｘ線回折パターンは、ｄ値（Å）で表わされる以下の特性ピークを示す。１９．８（ｍ）、１６．２（ｗ）、１３．１（ｖｓ）、１２．０（ｓ）、７．７（ｍ）、７．２（ｍ）、６．１（ｍ）、５．３５（ｓ）、５．０５（ｓ）、４．８９（ｍ）、４．８３（ｓ）、４．７５（ｖｓ）、４．７１（ｖｓ）、４．６３（ｍ）、４．５５（ｍ）、４．３７（ｖｓ）、
４．２９（ｖｓ）、４．１７（ｓ）、４．００（ｓ）、３．９７（ｍ）、３．８７（ｓ）、３．８３（ｓ）、３．６１（ｍ）。任意の特定の理論にとらわれることなく、式ＶＩＩのリンゴ酸塩のこの結晶形態はセスキ水和物であってもよい。様々な実施形態では、結晶性リンゴ酸塩が少なくとも約５０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、又は約９８％の量で存在し、残りは、式Ｉの化合物の他の塩又は結晶形態（水和物及び溶媒和物を含む）及び／若しくはアモルファスである。
【００４８】
他の実施の形態は、式ＶＩＩＩのリン酸塩である。
【化２２】
【００４９】
一実施形態では、式Ｖのリン酸塩の結晶形態を提供し、これは図６で示される粉末Ｘ線回折パターンを示し、以下、結晶性リン酸塩と称される。具体的には、粉末Ｘ線回折パターンは、ｄ値（Å）で表わされる以下の特性ピークを示す。１７．３（ｖｓ）、１０．１（ｍ）、８．９（ｍ）、６．７（ｗ）、６．５（ｍ）、５．９１（ｓ）、５．７４（ｍ）、５．１６（ｗ）、４．９３（ｍ）、４．８０（ｍ）、４．７５（ｗ）、４．５６（ｍ）、４．２７（ｍ）、４．１４（ｍ）、３．８６（ｍ）、３．５５（ｍ）。様々な実施形態では、結晶性リン酸塩が少なくとも約５０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、又は約９８％の量で存在し、残りは、式Ｉの化合物の他の塩又は結晶形態（水和物及び溶媒和物を含む）及び／若しくはアモルファスである。
【００５０】
別の実施の形態は、式ＩＸのコハク酸塩である。
【化２３】
【００５１】
一実施形態では、式ＩＸのコハク酸塩の結晶形態を提供し、これは図７で示される粉末Ｘ線回折パターンを示し、以下、結晶性コハク酸塩と称される。具体的には、粉末Ｘ線回折パターンは、ｄ値（Å）で表わされる以下の特性ピークを示す。１２．８（ｖｓ）、８
．６（ｗ）、７．６（ｍ）、６．４（ｗ）、５．５１（ｓ）、５．２７（ｗ）、５．１９（ｍ）、４．７９（ｍ）、４．４２（ｗ）、４．３２（ｍ）、４．１６（ｓ）、４．０５（ｓ）、３．９１（ｍ）、３．６９（ｗ）、３．３１（ｗ）、３．２７（ｗ）、３．１４（ｗ）、２．９７（ｗ）、２．７６（ｗ）。様々な実施形態では、結晶性コハク酸塩が少なくとも約５０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、又は約９８％の量で存在し、残りは、式Ｉの化合物の他の塩又は結晶形態（水和物及び溶媒和物を含む）及び／若しくはアモルファスである。
【００５２】
別の実施の形態は、式Ｘの硫酸塩である。
【化２４】
【００５３】
一実施形態では、式Ｘの硫酸塩の結晶形態を提供し、これは図８で示される粉末Ｘ線回折パターンを示し、以下、結晶性硫酸塩と称される。具体的には、粉末Ｘ線回折パターンは、ｄ値（Å）で表わされる以下の特性ピークを示す。１７．０（ｖｓ）、９．６（ｍ）、８．３（ｗ）、６．８（ｍ）、６．４（ｍ）、５．４９（ｖｓ）、５．２９（ｗ）、４．７９（ｓ）、４．６５（ｍ）、４．５３（ｓ）、４．４２（ｍ）、４．３０（ｖｓ）、４．１８（ｍ）、４．１５（ｓ）、４．０４（ｍ）、３．８９（ｗ）、３．６０（ｍ）、３．５６（ｗ）。様々な実施形態では、結晶性硫酸塩が少なくとも約５０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、又は約９８％の量で存在し、残りは、式Ｉの化合物の他の塩又は結晶形態（水和物及び溶媒和物を含む）及び／若しくはアモルファスである。
【００５４】
別の実施の形態は、式ＸＩのエジシル酸塩（エタンジスルホン酸塩）である。
【化２５】
【００５５】
一実施形態では、式ＸＩのエジシル酸塩の結晶形態を提供し、これは図９で示される粉
末Ｘ線回折パターンを示し、以下、結晶性エジシル酸塩と称される。具体的には、粉末Ｘ線回折パターンは、ｄ値（Å）で表わされる以下の特性ピークを示す。１２．１（ｍ）、１０．０（ｓ）、９．３（ｍ）、８．１（ｍ）、６．６（ｍ）、６．０５（ｖｓ）、５．３１（ｓ）、５．１８（ｍ）、４．９７（ｖｓ）、４．８１（ｗ）、４．６８（ｓ）、４．５７（ｍ）、４．４６（ｍ）、４．３５（ｍ）、４．２６（ｓ）、４．１２（ｓ）、３．９６（ｍ）、３．８８（ｗ）、３．７５（ｍ）、３．６２（ｍ）、３．５３（ｗ）、３．４８（ｍ）、３．４２（ｗ）、３．３１（ｍ）、３．１５（ｗ）、３．０７（ｗ）。様々な実施形態では、結晶性エジシル酸塩が少なくとも約５０％、約７０％、約８０％、約９０％、約９５％、又は約９８％の量で存在し、残りは、式Ｉの化合物の他の塩又は結晶形態（水和物及び溶媒和物を含む）及び／若しくはアモルファスである。
【００５６】
本明細書に記載の式Ｉの化合物の塩は、適当な不活性有機溶媒中での同量の式Ｉの塩基と酸との反応によって調製され得る。したがって、一実施形態では、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、リン酸、コハク酸、硫酸及びエジシル酸から成る群より選択されるアニオンを有する式ＩのＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの塩を生成するプロセスであり、該プロセスは、
ａ）有機溶媒中の式Ｉの化合物の溶液を形成する工程；
ｂ）適当な有機酸又は無機酸を上記溶液に添加する工程；及び
ｃ）式Ｉの化合物の塩を、得られた懸濁液から単離する工程、又は塩を、冷却、溶媒除去、非溶媒の添加若しくはこれらの方法の組合せによって析出させる工程
を含む。
【００５７】
好適な溶媒としては、トルエン等の炭化水素；ジクロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；脂肪族カルボン酸及びアルコールのエステル（酢酸のＣ2〜Ｃ4のアルキルエステル）（酢酸エチル）；ラクトン（バレロラクトン）；アセトニトリル；エーテル（ジエチルエーテル、メチルプロピルエーテル、ｔ−ブチル−メチル−エーテル、ジブチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、又はジオキサン）；脂肪族Ｃ3〜Ｃ8のケトン（アセトン、メチルプロピルケトン、ジエチルケトン、又はメチルｉ−ブチルケトン若しくはメチルｔ−ブチルケトン）；並びにアルコール（メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール又はｉ−プロパノール、及びブタノール）等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
好適な塩形成酸としては、リン酸、硫酸、硝酸、二リン酸、重炭酸、カルボン酸、クラブラン酸、イソチオン酸、ホウ酸、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸又は臭化水素酸）、硝酸、及び脂肪族若しくは芳香族のカルボン酸又はスルホン酸（例えば、酢酸、コハク酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マンデル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、オレイン酸、シュウ酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、安息香酸、メシル酸、サリチル酸、ステアリン酸、タンニン酸、トシル酸、吉草酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、２−エタンジスルホン酸、又はナフタレンスルホン酸）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５９】
使用するとき、非溶媒は、石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、又はメチルシクロヘキサン等の脂肪族炭化水素であり得る。他の非溶媒は、様々な溶媒における選択された塩の溶解度試験によって決定することができる。
【００６０】
種々の結晶化手法、例えば、懸濁液の攪拌（相平衡）、析出、再結晶、溶媒蒸発、結晶化を開始させるための冷却、及び−１００℃まで（例えば、−３０℃まで）の冷却等を用
いて、結晶化合物を形成及び単離し得る。希釈溶液又は飽和溶液は、適当な核剤による種添加を伴って、又は伴わずに結晶化に使用され得る。得られた結晶固体は、当該技術分野でよく知られた結晶化手法によって精製し得る。溶液を形成するのに１００℃までの温度を適用してもよい。
【００６１】
本明細書に記載の塩は良好な収率で得ることができる。再結晶により、医薬組成物における使用に適した精製された形態がもたらされる。当該塩は、１種類より多くの結晶形態を形成し得る。例えば、塩の幾つかは、水和物又は溶媒和物を形成し得る。
【００６２】
本明細書に記載の塩は、モノアミン受容体、好ましくは５−ＨＴ２Ａサブクラスのセロトニン受容体の活性を阻害するための医薬製剤における活性化合物又はプロドラッグとして特に好適である。式ＩＶの塩は水性系に非常に可溶性であり、遊離塩基が生理学的ｐＨ範囲で遊離し、高い生物学的利用性がもたらされる。本明細書に開示される結晶形態である式ＩＶ及び式ＸＩの塩は、良好な保存安定性を有する。結晶化合物は、塩及びその製剤の製造のためのプロセス及び取り扱いを容易にする。
【００６３】
したがって、一実施形態は、本明細書に記載の少なくとも１種類の塩と、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤とを含む医薬組成物である。当該塩の使用量は、製剤の類型及び投与期間中に所望される投薬量に依存する。経口製剤での量は、０．１〜５００ｍｇ、好ましくは０．５〜３００ｍｇ、より好ましくは１〜１００ｍｇであり得る。
【００６４】
経口製剤は、固形製剤（例えば、カプセル、錠剤、丸薬及びトローチ剤）、又は液状製剤（例えば、水性懸濁剤、エリキシル剤及びシロップ剤）であり得る。固形製剤及び液状製剤は、液状又は固形の食品内へ当該塩を取り込んだものも包含する。また、液状製剤は、非経口使用（例えば、注入又は注射）のための当該塩の溶液も包含する。
【００６５】
本明細書に記載の結晶固体の塩は、そのまま、粉剤（微粉粒子）、顆粒剤、懸濁剤又は液剤として使用してもよく、又は、成分を混合しそして任意にこれを細分し、次いで、例えばハードゼラチン若しくはソフトゼラチンで構成されたカプセルに充填するか、錠剤、丸剤若しくはトローチ剤に圧縮するか、又は懸濁剤、エリキシル剤及びシロップ剤用の担体中に懸濁若しくは溶解する際に、他の薬学的に許容可能な成分と併用してもよい。圧縮して丸剤を形成した後、コーティングを施してもよい。
【００６６】
薬学的に許容可能な成分は、様々な種類の製剤でよく知られており、例えば、様々な製剤タイプ用の天然ポリマー又は合成ポリマー等の結合剤、賦形剤、潤滑剤、界面活性剤、甘味剤及び風味剤、コーティング材料、防腐剤、染料、増粘剤、補助剤、抗菌剤、抗酸化剤、並びに担体であってもよい。
【００６７】
結合剤の例は、トラガカントゴム、アカシア、デンプン、ゼラチン、及びジカルボン酸のホモポリエステル又はコポリエステル等の生分解性ポリマー、アルキレングリコール、ポリアルキレングリコール及び／又は脂肪族ヒドロキシルカルボン酸；ジカルボン酸のホモポリアミド又はコポリアミド、アルキレンジアミン、及び／又は脂肪族アミノカルボン酸；対応するポリエステル−ポリアミド−コポリマー、ポリ無水物、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン及びポリカーボネートである。生分解性ポリマーは、直鎖、分岐鎖又は架橋していてもよい。具体例は、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、及びポリ−ｄ，ｌ−ラクチド／グリコリドである。ポリマーの他の例は、ポリオキサアルキレン（例えば、ポリオキサエチレン、ポリオキサプロピレン及びそれらのポリマー混合物）等の水溶性ポリマー；ポリアクリルアミド、及びヒドロキシルアルキル化ポリアクリルアミド；ポリマレイン酸、及びそのエステル又はアミド；ポリアクリル酸、及びそのエステル又はアミド；ポリビニルアルコール、及びそのエステル又はエーテル；ポリビニルイミダゾール；ポリビ
ニルピロリドン；並びにキトサン等の天然ポリマーである。
【００６８】
賦形剤の例は、リン酸二カルシウム等のリン酸塩である。
【００６９】
潤滑剤の例は、天然油若しくは合成油、脂肪、ワックス、又はステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩である。
【００７０】
界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、両性又は中性であってもよい。界面活性剤の例は、レシチン、リン脂質、硫酸オクチル、硫酸デシル、硫酸ドデシル、硫酸テトラデシル、硫酸ヘキサデシル及び硫酸オクタデシル、オレイン酸Ｎａ又はカプリン酸Ｎａ、１−アシルアミノエタン−２−スルホン酸（例えば、１−オクタノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−デカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−ドデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−テトラデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、１−ヘキサデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸、及び１−オクタデカノイルアミノエタン−２−スルホン酸）、並びにタウロコール酸及びタウロデオキシコール酸、胆汁酸及びその塩（例えば、コール酸、デオキシコール酸及びグリココール酸ナトリウム）、カプリン酸ナトリウム又はラウリン酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、硫酸化ヒマシ油、及びジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、コカミドプロピルベタイン及びラウリルベタイン、脂肪アルコール、コレステロール、モノステアリン酸グリセロール又はジステアリン酸グリセロール、モノオレイン酸グリセロール又はジオレイン酸グリセロール及びモノパルミチン酸グリセロール又はジパルミチン酸グリセロール、並びにステアリン酸ポリオキシエチレンである。
【００７１】
甘味剤の例は、スクロース、フルクトース、ラクトース又はアスパルテーム(aspartam)である。
【００７２】
風味剤の例は、ペパーミント、ウィンターグリーン油、又はチェリーフレーバー又はオレンジフレーバーのような果物のフレーバーである。
【００７３】
コーティング材料の例は、ゼラチン、ワックス、セラック、糖質、又は生分解性ポリマーである。
【００７４】
防腐剤の例は、メチルパラベン又はプロピルパラベン、ソルビン酸、クロロブタノール、フェノール及びチメロサールである。
【００７５】
補助剤の例は芳香剤である。
【００７６】
増粘剤の例は、合成ポリマー、脂肪酸、脂肪酸塩及び脂肪酸エステル、並びに脂肪アルコールである。
【００７７】
抗酸化剤の例は、ビタミン（例えば、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＤ若しくはビタミンＥ）、野菜エキス、又は魚油である。
【００７８】
液体担体の例としては、水、アルコール（例えば、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、液体ポリエチレングリコール）、トリアセチン及び油である。固体担体の例は、タルク、クレイ、微結晶性セルロース、シリカ及びアルミナ等である。
【００７９】
上記医薬製剤は、糖質、緩衝液又は塩化ナトリウム等の等張剤であってもよい。
【００８０】
また、本明細書に記載の塩は、水性環境内で分解して飲料溶液をもたらす発泡性の錠剤
又は粉剤として製剤化され得る。
【００８１】
シロップ剤又はエリキシル剤は、本明細書に記載の塩、甘味剤としてスクロース又はフルクトース、メチルパラベン等の防腐剤、染料、及び風味剤を含んでいてもよい。
【００８２】
また、徐放製剤を本明細書に記載の塩から調製することで、胃腸管内の体液と接触している活性剤の制御放出を達成し、及び実質的に一定で有効なレベルの活性剤を血漿中に提供する。任意の式ＩＶ〜ＸＩの化合物が、この目的のために、生分解性ポリマー、水溶性ポリマー又は両者の混合物（及び任意で適当な界面活性剤）のポリマーマトリックス中に包埋され得る。包埋は、本文脈において、ポリマーのマトリックス中への微小粒子の組込みを意味し得る。また、制御放出製剤は、既知の分散体又はエマルジョンをコーティングする技術によって、分散微小粒子又は乳化微小滴のカプセル化によって得られる。
【００８３】
本明細書に記載の塩はまた、動物に治療剤の組合せを投与するのに有用であり得る。かかる併用療法は、製剤中にさらに分散又は溶解され得る少なくとも１種類のさらなる治療剤を使用することで行うこともできる。
【００８４】
また、本明細書に記載の塩及び当該塩を含有する製剤は、併用療法を提供するために、所与の状態を治療するのに有効な他の治療剤との組合せで投与され得る。
【００８５】
いくつかの実施形態では、本明細書に開示した結晶性塩及び医薬組成物は、精神病；統合失調症；分裂情動障害；躁病；精神病性うつ病；情動障害；認知症；不安神経症；睡眠障害；食欲不振；双極性障害；高血圧症、偏頭痛、血管攣縮及び虚血に続発する精神疾患；運動チック；振せん；精神運動遅延；運動緩慢；並びに神経障害疼痛を含む神経精神病を治療するために使用される。一実施形態では、当該塩及び組成物は、モノアミン受容体、好ましくは５−ＨＴ２Ａサブクラスのセロトニン受容体の活性を阻害するために使用される。
【００８６】
別の実施形態は、本明細書中に記載の塩を投与することによる、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、脊髄小脳萎縮症、ツレット症候群、フリードライヒ運動失調症、マシャド・ジョセフ病、レービー小体型認知症、ジストニア、進行性核上麻痺及び前頭側頭型認知症を含む神経変性疾患を治療する方法である。
【００８７】
別の実施形態は、本明細書中に記載の塩を投与することによる、ドーパミン作動性療法に関連するジスキネジアを治療する方法である。
【００８８】
別の実施形態は、本明細書中に記載の塩を投与することによる、ドーパミン作動性療法に関連するジストニア、ミオクローヌス又は振せんを治療する方法である。
【００８９】
別の実施形態は、本明細書中に記載の塩を投与することによる、心筋梗塞、血栓発作又は虚血発作、特発性血小板減少性紫斑病及び血栓性血小板減少性紫斑病、抹消血管疾患、並びにレイノー病を含む血栓状態を治療する方法である。
【００９０】
別の実施形態は、本明細書中に記載の塩を投与することによる、アルコール中毒、オピオイド中毒及びニコチン中毒を含む中毒を治療する方法である。
【００９１】
別の実施形態は、本明細書中に記載の塩を投与することによる、性衝動問題又は射精問題における疾患を治療する方法である。
【００９２】
一実施形態は、式Ｉの化合物を対象者に送達する方法を含み、当該方法が、有効な量の
式ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、又はＸＩの化合物より選択される塩を対象者に投与することを含む。
【００９３】
[実施例]
実験手順
粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）：ＣｕＫα照射線を用いたＰｈｉｌｉｐｓ１７１０粉末Ｘ線回折装置によりＰＸＲＤを実施した。１．５４０６０Åの波長を用いた２θ値からｄ間隔を計算した。一般的に、２θ値は±０．１〜０．２°の誤差の範囲内であった。このため、ｄ間隔の値の実験的な誤差はピーク位置によって決定された。
【００９４】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：窒素下で封止された金の試料パンによるＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＤＳＣ ７。加熱速度１０Ｋ／分。
【００９５】
ＦＴ−ラマン分光：Ｂｒｕｋｅｒ ＲＦＳ １００。Ｎｄ：ＹＡＧ １０６４ｎｍ励起、１００ｍＷレーザー出力、Ｇｅ検出器、６４スキャン、範囲２５〜３，５００ｃｍ-1、２ｃｍ-1分解能。
【００９６】
ＴＧ−ＦＴＩＲ：熱重量分析測定を、Ｂｒｕｋｅｒ ＦＴＩＲ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ Ｖｅｃｔｏｒ ２２に連結したＮｅｔｚｓｃｈ Ｔｈｅｒｍｏ−Ｍｉｃｒｏｂａｌａｎｃｅ ＴＧ ２０９で実行した（ピンホールを有する試料パン、窒素雰囲気、加熱速度１０Ｋ／分）。
【００９７】
ＨＰＬＣ：ＨＰＬＣ測定を、ＨＰ ＬＣ１０９０Ｍで実行した（Ｃｏｌｕｍｎ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８、３．０〜１５０ｍｍ）。
【００９８】
溶解度：水中におけるおよその溶解度を、再蒸留水５μｌを段階的に５ｍｇの物質に添加し、懸濁液を２分間、超音波処理することによって測定した。完全に溶解する量の限界値を測定した。水中で懸濁液を攪拌して２０ｍｇ／１未満の溶解度の測定を行ない、過剰分を濾別し、濾液中の物質の量を測定した。
【実施例１】
【００９９】
Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの調製
ａ）下記式の調製
【化２６】
【０１００】
ホウ水素化トリアセトキシ（６．５ｋｇ）を１．５時間かけて、Ｎ−メチルピペリド−４−オン（３．１７ｋｇ）と４−フルオロベンジルアミン（３．５０ｋｇ）とのメタノール（３０Ｌ）溶液に、２７℃未満の温度を維持しながら添加した。反応混合物を１５時間２２℃で攪拌した。残留アミンをゲルクロマトグラフィにより調べた（４−フルオロベンジルアミン：＜５％）。３０％水酸化ナトリウム（１２．１ｋｇ）の水（１３．６ｋｇ）溶液を７５分間、２０℃未満の温度に維持しながら添加した。メタノールを蒸留除去すると、残留体積は２６リットルになった。酢酸エチルを添加し（２６Ｌ）、この溶液を１５分間攪拌し、１５分かけて相をデカントし、下側の水性相を捨てた。酢酸エチルを減圧下
で有機相から７３〜１２７℃で蒸留した。この段階で、残渣を、本方法に従って調製される第２の未処理のバッチと混合した。次に、混合生成物を１３９〜１４０℃／２０ｍｂａｒで蒸留し、１１．２ｋｇ（＞８２％）の生成物を得た。
【０１０１】
ｂ）下記式の調製
【化２７】
【０１０２】
４−ヒドロキシベンズアルデヒド（４．０ｋｇ）及びエタノール（２０Ｌ）をイソブチルブロミド（９．０ｋｇ）のエタノール（１５Ｌ）溶液に添加した。炭酸カリウム（１３．６ｋｇ）を添加し、懸濁液を５日間環流した（７４〜７８℃）。残りの４−ヒドロキシベンズアルデヒドをＨＰＬＣで調べた（＜１０％）。懸濁液を２０℃に冷却し、また次の工程に使用した。
【０１０３】
ｃ）下記式の調製
【化２８】
【０１０４】
ヒドロキシルアミン（水中で５０％、８．７ｋｇ）を、先行工程ｂ）による生成物（１７４Ｌ、１７６ｋｇ）及びエタノール（５４Ｌ）に添加した。懸濁液を３時間環流した（７７℃）。工程ｂの未反応の残渣化合物をＨＰＬＣで調べた（＜５％）。懸濁液を３０℃に冷却し、濾過し、濾過器をエタノール（５４Ｌ）で洗浄した。溶液を減圧下、３０℃での蒸留によって濃縮すると、残留体積は６７Ｌになった。溶液を２５℃に冷却し、水（１１０Ｌ）を添加した。懸濁液を減圧下、３０℃での蒸留によって濃縮すると、残留体積は１０２Ｌになった。石油エーテル（６０〜９０留分、９６Ｌ）を添加し、混合物を加熱により環流した（７０℃）。溶液を４０℃に冷却し、種添加により結晶化を開始させた。懸濁液を５℃に冷却し、４時間攪拌した。この生成物を遠心分離し、ケークを石油エーテル（６０〜９０留分、３２Ｌ）で洗浄した。湿潤ケークを約４０℃で乾燥して１６ｋｇ（６３％）の生成物を得た。
【０１０５】
ｄ）下記式の調製
【化２９】
【０１０６】
先行工程ｃ）による生成物（１５．７ｋｇ）をエタノール（１２３Ｌ）に溶解した。酢酸（８．２ｋｇ）及び５％湿潤したチャコール上のパラジウム（１．１ｋｇ）を添加した。オキシムを２２℃及び１．５ｂａｒで４時間水素添加した。オキシムの消費をＨＰＬＣで調べた（情報のため）。触媒を濾過し、溶媒を減圧下、３６℃で蒸留すると、最終体積は３１Ｌになった。酢酸エチル（６３Ｌ）を添加し、混合物が溶解するまで加熱し環流した（７５℃）。溶液を４５℃に冷却し、種添加により結晶化を開始させた。懸濁液を６〜１０℃に冷却し、２．５時間攪拌した。この生成物を遠心分離し、ケークを２回に分けて酢酸エチル（２×０．８Ｌ）で洗浄した。湿潤ケークを約４０℃の温度で乾燥し、８ｋｇ（４１％）の生成物を得た。
【０１０７】
ｅ）下記式の調製
【化３０】
【０１０８】
水性水酸化ナトリウム（３０％、５．０ｋｇ）を、先行工程ｄ）による生成物（７．９ｋｇ）のヘプタン（４１Ｌ）懸濁液に添加した。溶液を４７℃に加熱し、１５分間攪拌し、１５分かけてデカントした。ｐＨを調べて（ｐＨ＞１２）、水性相を分離した。溶媒を減圧下、４７〜６５℃の蒸留により除去した。ヘプタンを添加し（１５Ｌ）、減圧下、５８〜６５℃の蒸留により除去した。ヘプタンを添加し（７Ｌ）、溶液を濾過し、濾過器をヘプタン（７Ｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下、２８〜６０℃の蒸留により除去した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１０７Ｌ）及びトリエチルアミン（ＴＥＡ、６．８ｋｇ）を添加し、温度を２２℃で固定した。別の反応器内で、ホスゲン（５．０ｋｇ）を、事前に−３℃に冷却したテトラヒドロフラン（８８Ｌ）中に投入した。ＴＨＦ及びＴＥＡ溶液を−３℃の温度に維持し、３時間５０分のうちにホスゲンの溶液に添加した。反応器をテトラヒドロフラン（２２Ｌ）で洗浄した。混合物を４５分間、２０℃で攪拌し、その後、環流しながら（６５℃）９０分間攪拌した。溶媒を減圧下、２５〜３０℃で蒸留し、残留体積は１４９Ｌになった。ホスゲンを含まないように制御した。この段階で、ホスゲンはまだ存在していて、窒素を懸濁液に通気することにより、懸濁液を脱気した。この作業の後、溶液の上方のホスゲンの量は０．０７５ｐｐｍ未満となった。懸濁液を濾過し、テトラヒドロフラン（３０Ｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下、２０〜２５℃で蒸留し、残留体積は４０Ｌになった。テトラヒドロフラン（５１Ｌ）を添加し、溶媒を減圧下、２０〜２５℃で蒸留すると、残留体積は４０Ｌになった。テトラヒドロフラン（１１Ｌ）を添加することで、最終体積を約５２Ｌに調整した。溶液を分析し、また次の工程に使用した。
【０１０９】
ｆ）式Ｉの表題の化合物の調製
【化３１】
【０１１０】
先行工程ｅ）による生成物（５１Ｌ）を１時間、工程ａ）による生成物（７．３ｋｇ）のテトラヒドロフラン（１３２Ｌ）溶液に１７℃で添加した。このライン（line）をテトラヒドロフラン（１２Ｌ）で洗浄し、混合物を１５時間攪拌した。第１の工程による残留生成物をＨＰＬＣで調べた。溶媒を減圧下、２０〜３８℃で蒸留することにより除去し、残留体積は１６５Ｌになった。チャコール（Ｎｏｒｉｔ ＳＸ１−Ｇ、０．７ｋｇ）を添加し、この混合物を１５分間攪拌し、濾過した。このラインをテトラヒドロフラン（７Ｌ）で洗浄し、溶媒を減圧下、２０〜２５℃で蒸留することにより除去し、残留体積は３０Ｌになった。酢酸イソプロピル（９６Ｌ）を添加して、式Ｉの表題の化合物の溶液を得た。この溶液は、少量の不純物（主に、先行反応による副生成物）を含有している。試料からの溶媒の除去により、実質的にアモルファスの固体を得た。
【０１１１】
ｇ）Ｎ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド半酒石酸塩の調製
工程ｆによる式Ｉの化合物の酢酸イソプロピル（９６Ｌ）溶液に、事前に調製した酒石酸（１．７ｋｇ）の水（１．７Ｌ）溶液、及びテトラヒドロフラン（２３Ｌ）を２３℃で添加した。残留懸濁液を２．５日間、２２℃で攪拌した。酒石酸塩の粗生成物を遠心分離し、ケークを４回に分けて酢酸イソプロピル（４×２３Ｌ）で洗浄した。合計１０７ｋｇの母液を、酒石酸塩を得る際の以後の使用のために取っておいた。湿潤ケークを約４０℃で乾燥させて、８．３ｋｇ（５０％）の生成物を得た。
【０１１２】
ｈ）第１の精製
工程ｇ）の酒石酸塩の粗生成物（８．１ｋｇ）を脱塩水（４１Ｌ）に２２℃で溶解した。酢酸イソプロピル（４０Ｌ）、３０％水性水酸化ナトリウム（４．３ｋｇ）及び塩化ナトリウム（２ｋｇ）を添加した。ｐＨを調べ（＞１２）、この溶液を１５分間攪拌した。溶液を１５分かけてデカントし、水性相を分離した。水性相を酢酸イソプロピル（１２Ｌ）で再抽出した。脱塩水（２０Ｌ）及び塩化ナトリウム（２．０ｋｇ）を、混合有機相に添加し、この溶液を１５分間攪拌し、１５分間かけてデカントし、水性相を廃棄した。チャコール（０．４ｋｇ）を添加してこの混合物を２０分間攪拌し、濾過した。ラインを酢酸イソプロピル（１２Ｌ）で洗浄した後、溶媒を減圧下、２０〜２５℃で除去した。ヘプタン（４９Ｌ）を添加し、この懸濁液を１５分間４０℃で攪拌した。その後、８Ｌの溶媒を、減圧下、３８〜４１℃の蒸留により除去した。このスラリーを２０℃に冷却し、１時間攪拌した。生成物を遠心分離し、ケークをヘプタン（５Ｌ）で洗浄した。湿潤した式Ｉの化合物（５．５ｋｇ）を４５℃のエタノール（２８Ｌ）に溶解した。酒石酸（０．７２ｋｇ）のエタノール（１１Ｌ）溶液を４５℃で添加し、ラインをエタノール（９Ｌ）で洗浄した。この溶液を４３℃に冷却し、式Ｉの化合物の酒石酸塩を種添加した後、スラリーを３０分間のうちに３５℃に冷却し、この温度で１時間攪拌し、−５℃に冷却した。１４時間後、この温度で生成物を遠心分離し、２回に分けてエタノール（２×６Ｌ）で洗浄した。湿潤ケークを約４５℃で７６時間乾燥させると、４ｋｇの半酒石酸塩が得られた。
【０１１３】
ｉ）再結晶
ｈ）で得られた１５０．０ｇの半酒石酸塩を、６５℃で攪拌下１１２ｍｌの無水エタノールに溶解し、次いで、攪拌下で４８℃まで１℃／分の冷却速度で冷却した。数分後、この温度で結晶化が始まり、懸濁液が１時間以内に粘稠なペーストになった。懸濁液を、６０℃まで再度加熱し、次いで、４８℃まで１℃／分の速度で冷却した。得られた懸濁液を攪拌し、１５℃まで３℃／時間の冷却速度で冷却した。結晶性の析出物を濾過によって分離し、５℃に冷却した無水エタノール１０ｍｌでボトルを洗浄した。結晶性残渣を４０℃で５０時間、真空乾燥して１４６ｇの結晶性で純粋な半酒石酸塩を得た。
【０１１４】
ｊ）第２の精製
工程ｉ）で調製した酒石酸塩１５．７８ｇを１３０ｍｌの水に溶解した。５００ｍｌのＴＢＭＥを添加し、２Ｎ ＮａＯＨ溶液の添加によってｐＨを９．８に調整した。白色固形物の析出後、水相を５００ｍｌのＴＢＭＥによって５回抽出した。有機相を、残りが約４００ｍｌの容量となるまで濃縮した。この溶液を６℃で保存した。析出物を濾過し、ＴＢＭＥで洗浄し、最後に５時間真空乾燥した。収量：８．２４ｇの白色粉末。母液を４分の１まで濃縮し、６℃で保存した。析出物を濾過し、１８時間真空乾燥した。収量：１．６ｇの白色粉末。
【０１１５】
ＰＸＲＤにより、式Ｉの結晶化合物が示された。酒石酸由来のラマンピークは見られなかった。ＤＳＣの最初のスキャン（−５０℃から２１０℃、１０°Ｋ／分）により、１２３．６℃の融点が示された。約１９０℃以上で、試料が分解し始めた。
【実施例２】
【０１１６】
式ＩＶのＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドクエン酸塩の調製ａ）実施例１の生成物９０ｍｇ及びクエン酸４０ｍｇを５．０ｍｌの酢酸エチルに懸濁した。懸濁液を６０℃で１５分間攪拌し、２３±２℃まで冷却し、次いで３０分間２３±２℃で保存した。析出物を濾別し、空気中で３０分間乾燥して５２ｍｇの結晶性白色粉末を得た。光学顕微鏡検査は、得られた固形物が結晶性であったことを示す。
【０１１７】
ｂ）実施例２の生成物１８２ｍｇ及びクエン酸７８．４ｍｇを１０．０ｍｌの酢酸エチルに懸濁した。懸濁液を６０℃で３０分間攪拌し、次いで４０℃で９０分間攪拌し、最後に６０分間２３℃で攪拌した。懸濁液を濾過し、ヘプタンで洗浄し、２３７ｍｇの白色結晶性粉末を得た。１０Ｋ／分の速度で示差走査熱量測定（ＤＳＣ）で測定すると、１５３℃付近に吸熱ピーク（約８７Ｊ／ｇの融解エンタルピー）が見られた。熱重量分析（ＴＧ−ＦＴＩＲ）により、６０〜１６０℃の間で約０．７％質量損失が示され、これは、吸収された水によるものであった。約１７０℃で分解が始まった。水中における溶解度は約１４ｍｇ／ｍｌであった。結晶性粉末は、１週間６０℃及び約７５％相対湿度で開放容器内に保存したとき、実質的に未変化のままであった（ＨＰＬＣ面積(area)は、参照値９９．９％に対して９９．４％であった）。元素分析及び1Ｈ−ＮＭＲは、１：１の化学量論に適合する。
【０１１８】
得られたクエン酸塩の粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）を図１に示し、特性ピーク（２θ）を、対応するｄ間隔の値（Å）とともに表１に示す。
【０１１９】
【表１】
【実施例３】
【０１２０】
式ＶのＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドフマル酸塩の調製
ａ）実施例１の生成物９０ｍｇ及びフマル酸２４．３ｍｇを５．０ｍｌの酢酸エチルに懸濁した。懸濁液を６０℃で１５分間攪拌し、次いで７５分間２３±２℃で保存した。光学顕微鏡検査により結晶性物質が示された。懸濁液を濾過し、ｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）で洗浄した。収量：８３ｍｇの白色粉末。ＰＸＲＤ及びラマン分光分析は、アモルファス部分を含む結晶形態Ａを示す。
【０１２１】
粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）を図２に示し、特性ピーク（２θ）を、対応するｄ間隔の値（Å）とともに表２に示す。
【０１２２】
【表２】
【０１２３】
ｂ）実施例２の生成物１８０ｍｇ及びフマル酸４８．２ｍｇを１０．０ｍｌの酢酸エチルに懸濁した。懸濁液を６０℃で３０分間、次いで９０分間４０℃で、最後に７０分間２３℃で攪拌した。析出物を濾別し、ヘプタンで洗浄し、１６７ｍｇの結晶性白色粉末を得た。ＴＧ−ＦＴＩＲにより、６０〜１７０℃の間で約８．６％の質量損失が示され、これは、吸収された水、酢酸エチル及びＣＯ2によるものであった。約１６０℃で分解が始まった。1Ｈ−ＮＭＲは、１：０．７５の化学量論（塩基：フマル酸）に適合し、ＰＸＲＤ及びラマン分光分析は、結晶形態Ｂを示す。
【０１２４】
ｃ）実施例２の生成物４８．６ｍｇを１０．０ｍｌの酢酸エチルに懸濁した。１８０ｍｇのフマル酸を１ｍｌのエタノールに溶解し、懸濁液に添加した。得られた混合物を５０℃で１時間、次いで２３℃で２１時間攪拌した。その後、１２ｍｌの酢酸エチルを添加し、溶液を２４時間２３℃でさらに攪拌した。溶媒の容量を窒素流によって半分まで減少させ、次いで９ｍｌのヘプタンを添加した。形成された懸濁液を２４時間２３±２℃でさらに攪拌した。析出物を濾別し、１９１ｍｇの結晶性白色粉末を得た。ＰＸＲＤ及びラマン分光分析は結晶形態Ｂを示す。水中における溶解度は＞５００ｍｇ／ｍｌであった。ＴＧ−ＦＴＩＲは、７０〜１４０℃の間で約０．９％の質量損失を示し、これは、酢酸エチルによるものであった。開放容器内における７５％相対湿度での保存で、３日後に物質の変化が示される（ラマン分光分析により検出）。1Ｈ−ＮＭＲは、１：０．７５の化学量論（塩基：フマル酸）に適合する。１週間６０℃及び約７５％相対湿度で開放容器内に保存したとき、結晶性粉末は実質的に未変化のままである（ＨＰＬＣ面積は、参照値９９．４％
に対して９６．７％であった）。結晶性粉末は、フマル酸塩と半フマル酸塩の混合物であると考えられ得る。
【０１２５】
粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）を図３に示し、特性ピーク（２θ）を、対応するｄ間隔の値（Å）と共に表３に示す。
【０１２６】
【表３】
【実施例４】
【０１２７】
式ＶＩのＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドマレイン酸塩の調製
ａ）実施例１の生成物１８１ｍｇ及びマレイン酸４８．２ｍｇを１０．０ｍｌの酢酸エチ
ルに溶解した。溶液を６０℃で１５分間、次いで２０分間２３±２℃で攪拌した。この時点後、白色固形物の析出が始まった。懸濁液を５℃で４８時間保存し、次いで溶媒の容量を窒素流によって４分の１に減少させた。５℃での保存を７２時間継続した。白色固形物を濾別し、１１３ｍｇの結晶性粉末を得た。ＰＸＲＤ及びラマン分光分析は結晶形態を示す。ＴＧ−ＦＴＩＲは、６０〜１６０℃の間で約７．２％の質量損失を示し、これは、吸収された水及び酢酸エチルによるものであった。約１６０℃で分解が始まる。
【０１２８】
粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）を図４に示し、特性ピーク（２θ）を、対応するｄ間隔の値（Å）と共に表４に示す。
【０１２９】
【表４】
【０１３０】
ｂ）実施例２の生成物１８１ｍｇ及びマレイン酸４８．０ｍｇを３．０ｍｌのアセトンに溶解した。溶液を５℃で５日間保存した。溶媒の容量を窒素流によって４分の１に減少させ、５℃での保存を４８時間継続した。溶媒を周囲条件で蒸発させ、２ｍｌのヘプタン及び１００μｌのアセトンを攪拌下で添加した。攪拌を２４時間継続した。析出した固形物を濾別し、１８２ｍｇの結晶性白色粉末を得た。ＰＸＲＤ及びラマン分光分析は、結晶性マレイン酸塩(maletae)を示し、おそらく別の結晶形態との混合物であった。ＴＧ−ＦＴＩＲは、６０〜１６０℃の間で約５．９％の質量損失を示し、これは、吸収された水、アセトン及びヘプタンによるものであった。約１７０℃で分解が始まった。1Ｈ−ＮＭＲは
、１：１の化学量論に適合する。水中における溶解度は＞５００ｍｇ／ｍｌであった。
【実施例５】
【０１３１】
式ＶＩＩのＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドリンゴ酸塩の調製
実施例１の生成物１８１ｍｇ及びＬ−（−）−リンゴ酸５６．０ｍｇを１０．０ｍｌの酢酸エチルに懸濁した。懸濁液を６０℃で３０分間攪拌して透明な溶液を形成した。溶液を５℃で１日保存した。固形物を、形成された懸濁液から濾別し、１５５ｍｇの結晶性白色粉末を得た。ＰＸＲＤ及びラマン分光分析は結晶形態Ａを示す。ＴＧ−ＦＴＩＲは、５０〜１６０℃の間で約５．５％の質量損失を示す。これは、水及びＣＯ2によるものであった。約１６０℃で分解が始まった。元素分析及び1Ｈ−ＮＭＲは、１：１の化学量論に適合する。水中における溶解度は＞５００ｍｇ／ｍｌであった。
【０１３２】
粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）を図５に示し、特性ピーク（２θ）を、対応するｄ間隔の値（Å）とともに表５に示す。
【０１３３】
【表５】
【実施例６】
【０１３４】
式ＶＩＩＩのＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドリン酸塩の調製
実施例１の生成物１８１ｍｇを３ｍｌの２−プロパノールに溶解した。８４２μｌのリン酸（０．５モル）を添加し、透明な溶液を形成した。試料を５℃で１日保存した。析出物を濾別し、１５時間真空乾燥した。収量は６０ｍｇの白色結晶性粉末であった。ＰＸＲ
Ｄ及びラマン分光分析は、結晶形態Ａを示す。ＴＧ−ＦＴＩＲは、８０〜１６０℃の間で約３．９％の質量損失を示し、これは、２−プロパノールによるものであった。約１７０℃で分解が始まった。1Ｈ−ＮＭＲは、１：１の化学量論に適合する。水中における溶解度は＞２５０ｍｇ／ｍｌであった。
【０１３５】
粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）を図６に示し、特性ピーク（２θ）を、対応するｄ間隔の値（Å）とともに表６に示す。
【０１３６】
【表６】
【実施例７】
【０１３７】
式ＩＸのＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドコハク酸塩の調製ａ）実施例１の生成物９０ｍｇ及びコハク酸２４．７ｍｇを５．０ｍｌの酢酸エチルに懸濁した。混合物を６０℃で１５分間攪拌し、透明な溶液が形成された。溶液を３０分間２３±２℃で保存し、次いで５℃に冷却した。析出が３０分後に起こった。懸濁液を１６時間５℃で保存し、析出物を濾別し、ＴＢＭＥ及びヘプタンで洗浄し、５５ｍｇの結晶性白色固形物を得た。ＰＸＲＤ及びラマン分光分析は結晶形態を示す。
【０１３８】
ｂ）実施例１の生成物１７９ｍｇ及びコハク酸４８．９ｍｇを１０．０ｍｌの酢酸エチルに懸濁した。混合物を６０℃で１５分間攪拌し、透明な溶液が形成された。溶液を４０分間２３±２℃で保存し、次いで５℃に冷却した。析出が３０分後に起こった。懸濁液を１時間２３℃で攪拌し、析出物を濾別し、ヘプタンで洗浄して１４７ｍｇの結晶性白色粉末を得た。ＰＸＲＤ及びラマン分光分析は結晶形態を示す。ＴＧ−ＦＴＩＲは、６０〜２５
０℃の間で約１８．８％の質量損失を示し、これは、大部分はＣＯ2及び水によるものであり、元素分析は、二水和物の形成を示す。1Ｈ−ＮＭＲは、１：１の化学量論に適合する。水中における溶解度は＞５００ｍｇ／ｍｌであった。
【０１３９】
粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）を図７に示し、特性ピーク（２θ）を、対応するｄ間隔の値（Å）とともに表７に示す。
【０１４０】
【表７】
【実施例８】
【０１４１】
式ＸのＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’
−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミド硫酸塩の調製
実施例１の生成物１８０ｍｇを５ｍｌのエタノールに溶解した。８４２μｌの硫酸（０
．５モル）を添加し、形成された透明な溶液を５℃で４８時間で保存した。溶媒を窒素流によって蒸発させた。固形物残渣を３ｍｌのＴＢＭＥ及び０．１ｍｌのエタノールに懸濁し、懸濁液を１７時間２３±２℃で攪拌した。濾過により、８０ｍｇの結晶性白色粉末が得られた。ＰＸＲＤ及びラマン分光分析は結晶形態を示す。
【０１４２】
粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）を図７に示し、特性ピーク（２θ）を、対応するｄ間隔の値（Å）とともに表８に示す。
【０１４３】
【表８】
【実施例９】
【０１４４】
式ＸＩのＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドエジシル酸塩の調製
実施例１の生成物１８０ｍｇを２ｍｌのジオキサンに溶解し、次いで、４８ｍｇの１，
２−エタンジスルホン酸二水和物を４ｍｌのジオキサン中に含む溶液を添加した。溶液を８℃１０日間保存した。析出した固形物を濾別し、２０６ｍｇの結晶性白色粉末を得た。ＰＸＲＤ及びラマン分光分析は結晶形態を示す。ＴＧ−ＦＴＩＲは、６０〜１６０℃の間で、約１．２％の質量損失を示し、これは、ジオキサンによるものであった。約１７０℃で分解が始まる。元素分析は、２：１の化学量論（式Ｉの化合物：１，２−エタンジスルホン酸）を示す。1Ｈ−ＮＭＲは、２：１又は１：１の両方の化学量論に適合する。水中における溶解度は４ｍｇ／ｍｌであった。結晶性粉末は、１週間６０℃及び約７５％相対湿度で密閉容器内に保存したとき、白色粉末のままであった（ＨＰＬＣ面積は、参照値９６．８％に対して９７．４％であった）。密閉アンプル内に１００℃で１週間の保存では、結晶性生成物は分解されず、白色粉末は実質的に未変化のままである（ＨＰＬＣ面積９７．４％）。
【０１４５】
粉末Ｘ線回折パターン（ＰＸＲＤ）を図９に示し、特性ピーク（２θ）を、対応するｄ間隔の値（Å）とともに表９に示す。
【０１４６】
【表９】
【図面の簡単な説明】
【０１４７】
【図１】式ＩＶの化合物の結晶性クエン酸塩の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図２】式Ｖの化合物の結晶性フマル酸塩の形態Ａの粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図３】式Ｖの化合物の結晶性フマル酸塩の形態Ｂの粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図４】式ＶＩの化合物の結晶性マレイン酸塩の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図５】式ＶＩＩの化合物の結晶性リンゴ酸塩の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図６】式ＶＩＩＩの化合物の結晶性リン酸塩の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図７】式ＩＸの化合物の結晶性コハク酸塩の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図８】式Ｘの化合物の結晶性硫酸塩の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図９】式ＸＩの化合物の結晶性エジシル酸塩の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩのＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの塩であって、
【化１】
リン酸、硫酸、硝酸、二リン酸、重炭酸、炭酸、クラブラン酸、イソチオン酸、ホウ酸、ハライド、硝酸、酢酸、コハク酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マンデル酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、オレイン酸、シュウ酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、安息香酸、メシル酸、サリチル酸、ステアリン酸、タンニン酸、トシル酸、吉草酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２−エタンジスルホン酸、及びナフタレンスルホン酸から成る群より選択されるアニオンを含む、塩。
【請求項２】
前記アニオンが、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、リン酸、コハク酸、硫酸、及びエジシル酸から成る群より選択される、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
前記アニオンが、クエン酸、マレイン酸、リンゴ酸、リン酸、コハク酸、及び硫酸から成る群より選択される場合、化学量論は１：１であり、前記アニオンが、エジシル酸及びフマル酸から成る群より選択される場合、化学量論は２：１である、請求項２に記載の塩。
【請求項４】
前記塩が式ＩＶのクエン酸塩である、請求項１に記載の塩。
【化２】
【請求項５】
約３１．８、約１５．９、約７．９、約６．３、約５．９６、約５．２３、及び約４．６８のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、請
求項４に記載の塩。
【請求項６】
前記塩が式Ｖのフマル酸塩である、請求項１に記載の塩。
【化３】
【請求項７】
約２１．７、約１８．３、約１５．７、約１４．５、約１２．６、約１２．３、約１０．９、約５．５２、約４．７２、及び約４．４７のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項６に記載の塩。
【請求項８】
約１８．４、約１５．７、約１２．６、約９．２、約５．５０、約４．９３、約４．７０、約４．５１、約４．１７、及び約４．０６のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項６に記載の塩。
【請求項９】
前記塩が式ＶＩのマレイン酸塩である、請求項１に記載の塩。
【化４】
【請求項１０】
約１３．０、約５．７１、約５．２４、約４．７７、約４．３７、及び約４．１９のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項９に記載の塩。
【請求項１１】
前記塩が式ＶＩＩのリンゴ酸塩である、請求項１に記載の塩。
【化５】
【請求項１２】
約１３．１、約１２．０、約５．３５、約５．０５、約４．８３、約４．７５、約４．７１、約４．３７、約４．２９、約４．１７、約４．００、約３．８７、及び約３．８３のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項１１に記載の塩。
【請求項１３】
前記塩が式ＶＩＩＩのリン酸塩である、請求項１に記載の塩。
【化６】
【請求項１４】
約１７．３、約５．９１、約４．８０、約４．２７、約４．１４、及び約３．８６のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項１３に記載の塩。
【請求項１５】
前記塩が式ＩＸのコハク酸塩である、請求項１に記載の塩。
【化７】
【請求項１６】
約１２．８、約７．６、約５．５１、約５．１９、約４．７９、約４．１６、及び約４．０５のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項１５に記載の塩。
【請求項１７】
前記塩が式Ｘの硫酸塩である、請求項１に記載の塩。
【化８】
【請求項１８】
約１７．０、約９．６、約５．４９、約４．７９、約４．６５、約４．５３、約４．３０、約４．１５、約４．０４、及び約３．８９のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項１７に記載の塩。
【請求項１９】
前記塩が式ＸＩのエジシル酸塩（エタンジスルホン酸塩）である、請求項１に記載の塩。
【化９】
【請求項２０】
約１０．０、約６．０５、約５．３１、約４．９７、約４．６８、約４．２６、及び約４．１２のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項１９に記載の塩。
【請求項２１】
ａ）有機溶媒中の式Ｉの化合物の溶液を形成する工程；
ｂ）クエン酸、フマル酸、マレイン酸、Ｌ−（−）−リンゴ酸、リン酸、コハク酸、硫酸又は１，２−エタンジスルホン酸から成る群より選択される酸を前記溶液に添加する工程；及び
ｃ）前記塩を単離する工程
を含む、請求項１に記載の塩を製造する方法。
【請求項２２】
前記単離する工程が、工程ｂ）の後に形成される懸濁液から前記塩を分離する工程を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記単離する工程が、工程ｂ）の後に形成される溶液から前記塩を、冷却、溶媒除去又は非溶媒の添加のうちの１つ以上によって析出させる工程を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
式ＩのＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの塩であって、
【化１０】
ａ）有機溶媒中の式Ｉの化合物の溶液を形成する工程；
ｂ）クエン酸、フマル酸、マレイン酸、Ｌ−（−）−リンゴ酸、リン酸、コハク酸、硫酸又は１，２−エタンジスルホン酸から成る群より選択される酸を前記溶液に添加する工程；及び
ｃ）前記塩を単離する工程
を含むプロセスによって生成される、塩。
【請求項２５】
請求項１に記載の塩の１種類以上と、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２６】
モノアミン受容体の活性を阻害する方法であって、請求項１に記載の少なくとも１種の塩を対象者に投与することを含む、方法。
【請求項２７】
神経精神病を治療する方法であって、請求項１に記載の少なくとも１種の塩を対象者に投与することを含む、方法。
【請求項２８】
前記神経精神病が、精神病；統合失調症；分裂情動障害；躁病；精神病性うつ病；情動障害；認知症；不安神経症；睡眠障害；食欲不振；双極性障害；高血圧、偏頭痛、血管痙攣及び虚血に続発する精神病；運動性チック；振せん；精神運動遅延；動作緩慢；及び神経障害疼痛から成る群より選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
神経変性疾患を治療する方法であって、請求項１に記載の少なくとも１種の塩を対象者に投与することを含む、方法。
【請求項３０】
前記神経変性疾患が、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、脊髄小脳萎縮症、ツレット症候群、フリードライヒ運動失調症、マシャド・ジョセフ病、レービー小体型認知症、ジストニア、進行性核上麻痺及び前頭側頭型認知症から成る群より選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
ドーパミン作動性療法に関連するジスキネジアを治療する方法であって、請求項１に記載の少なくとも１種の塩を対象者に投与することを含む、方法。
【請求項３２】
ドーパミン作動性療法に関連するジストニア、ミオクローヌス又は振せんを治療する方法であって、請求項１に記載の少なくとも１種の塩を対象者に投与することを含む、方法。
【請求項３３】
血栓状態を治療する方法であって、請求項１に記載の少なくとも１種の塩を対象者に投与することを含む、方法。
【請求項３４】
前記血栓状態が、心筋梗塞、血栓発作又は虚血発作、特発性血小板減少性紫斑病及び血栓性血小板減少性紫斑病、抹消血管疾患、並びにレイノー病から成る群より選択される、請求項３３に記載の方法。
【請求項１】
式ＩのＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの塩であって、
【化１】
リン酸、硫酸、硝酸、二リン酸、重炭酸、炭酸、クラブラン酸、イソチオン酸、ホウ酸、ハライド、硝酸、酢酸、コハク酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マンデル酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、オレイン酸、シュウ酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、安息香酸、メシル酸、サリチル酸、ステアリン酸、タンニン酸、トシル酸、吉草酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２−エタンジスルホン酸、及びナフタレンスルホン酸から成る群より選択されるアニオンを含む、塩。
【請求項２】
前記アニオンが、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、リン酸、コハク酸、硫酸、及びエジシル酸から成る群より選択される、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
前記アニオンが、クエン酸、マレイン酸、リンゴ酸、リン酸、コハク酸、及び硫酸から成る群より選択される場合、化学量論は１：１であり、前記アニオンが、エジシル酸及びフマル酸から成る群より選択される場合、化学量論は２：１である、請求項２に記載の塩。
【請求項４】
前記塩が式ＩＶのクエン酸塩である、請求項１に記載の塩。
【化２】
【請求項５】
約３１．８、約１５．９、約７．９、約６．３、約５．９６、約５．２３、及び約４．６８のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、請
求項４に記載の塩。
【請求項６】
前記塩が式Ｖのフマル酸塩である、請求項１に記載の塩。
【化３】
【請求項７】
約２１．７、約１８．３、約１５．７、約１４．５、約１２．６、約１２．３、約１０．９、約５．５２、約４．７２、及び約４．４７のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項６に記載の塩。
【請求項８】
約１８．４、約１５．７、約１２．６、約９．２、約５．５０、約４．９３、約４．７０、約４．５１、約４．１７、及び約４．０６のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項６に記載の塩。
【請求項９】
前記塩が式ＶＩのマレイン酸塩である、請求項１に記載の塩。
【化４】
【請求項１０】
約１３．０、約５．７１、約５．２４、約４．７７、約４．３７、及び約４．１９のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項９に記載の塩。
【請求項１１】
前記塩が式ＶＩＩのリンゴ酸塩である、請求項１に記載の塩。
【化５】
【請求項１２】
約１３．１、約１２．０、約５．３５、約５．０５、約４．８３、約４．７５、約４．７１、約４．３７、約４．２９、約４．１７、約４．００、約３．８７、及び約３．８３のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項１１に記載の塩。
【請求項１３】
前記塩が式ＶＩＩＩのリン酸塩である、請求項１に記載の塩。
【化６】
【請求項１４】
約１７．３、約５．９１、約４．８０、約４．２７、約４．１４、及び約３．８６のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項１３に記載の塩。
【請求項１５】
前記塩が式ＩＸのコハク酸塩である、請求項１に記載の塩。
【化７】
【請求項１６】
約１２．８、約７．６、約５．５１、約５．１９、約４．７９、約４．１６、及び約４．０５のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項１５に記載の塩。
【請求項１７】
前記塩が式Ｘの硫酸塩である、請求項１に記載の塩。
【化８】
【請求項１８】
約１７．０、約９．６、約５．４９、約４．７９、約４．６５、約４．５３、約４．３０、約４．１５、約４．０４、及び約３．８９のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項１７に記載の塩。
【請求項１９】
前記塩が式ＸＩのエジシル酸塩（エタンジスルホン酸塩）である、請求項１に記載の塩。
【化９】
【請求項２０】
約１０．０、約６．０５、約５．３１、約４．９７、約４．６８、約４．２６、及び約４．１２のｄ値（オングストローム）を有するピークを含む粉末Ｘ線回折パターンを示す、請求項１９に記載の塩。
【請求項２１】
ａ）有機溶媒中の式Ｉの化合物の溶液を形成する工程；
ｂ）クエン酸、フマル酸、マレイン酸、Ｌ−（−）−リンゴ酸、リン酸、コハク酸、硫酸又は１，２−エタンジスルホン酸から成る群より選択される酸を前記溶液に添加する工程；及び
ｃ）前記塩を単離する工程
を含む、請求項１に記載の塩を製造する方法。
【請求項２２】
前記単離する工程が、工程ｂ）の後に形成される懸濁液から前記塩を分離する工程を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記単離する工程が、工程ｂ）の後に形成される溶液から前記塩を、冷却、溶媒除去又は非溶媒の添加のうちの１つ以上によって析出させる工程を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
式ＩのＮ−（４−フルオロベンジル）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−Ｎ’−（４−（２−メチルプロピルオキシ）フェニルメチル）カルバミドの塩であって、
【化１０】
ａ）有機溶媒中の式Ｉの化合物の溶液を形成する工程；
ｂ）クエン酸、フマル酸、マレイン酸、Ｌ−（−）−リンゴ酸、リン酸、コハク酸、硫酸又は１，２−エタンジスルホン酸から成る群より選択される酸を前記溶液に添加する工程；及び
ｃ）前記塩を単離する工程
を含むプロセスによって生成される、塩。
【請求項２５】
請求項１に記載の塩の１種類以上と、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物。
【請求項２６】
モノアミン受容体の活性を阻害する方法であって、請求項１に記載の少なくとも１種の塩を対象者に投与することを含む、方法。
【請求項２７】
神経精神病を治療する方法であって、請求項１に記載の少なくとも１種の塩を対象者に投与することを含む、方法。
【請求項２８】
前記神経精神病が、精神病；統合失調症；分裂情動障害；躁病；精神病性うつ病；情動障害；認知症；不安神経症；睡眠障害；食欲不振；双極性障害；高血圧、偏頭痛、血管痙攣及び虚血に続発する精神病；運動性チック；振せん；精神運動遅延；動作緩慢；及び神経障害疼痛から成る群より選択される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
神経変性疾患を治療する方法であって、請求項１に記載の少なくとも１種の塩を対象者に投与することを含む、方法。
【請求項３０】
前記神経変性疾患が、パーキンソン病、ハンチントン病、アルツハイマー病、脊髄小脳萎縮症、ツレット症候群、フリードライヒ運動失調症、マシャド・ジョセフ病、レービー小体型認知症、ジストニア、進行性核上麻痺及び前頭側頭型認知症から成る群より選択される、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
ドーパミン作動性療法に関連するジスキネジアを治療する方法であって、請求項１に記載の少なくとも１種の塩を対象者に投与することを含む、方法。
【請求項３２】
ドーパミン作動性療法に関連するジストニア、ミオクローヌス又は振せんを治療する方法であって、請求項１に記載の少なくとも１種の塩を対象者に投与することを含む、方法。
【請求項３３】
血栓状態を治療する方法であって、請求項１に記載の少なくとも１種の塩を対象者に投与することを含む、方法。
【請求項３４】
前記血栓状態が、心筋梗塞、血栓発作又は虚血発作、特発性血小板減少性紫斑病及び血栓性血小板減少性紫斑病、抹消血管疾患、並びにレイノー病から成る群より選択される、請求項３３に記載の方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【公表番号】特表２００８−５１４６２７（Ｐ２００８−５１４６２７Ａ）
【公表日】平成２０年５月８日（２００８．５．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５３３６９９（Ｐ２００７−５３３６９９）
【出願日】平成１７年９月２６日（２００５．９．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３４３７６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０３６８７４
【国際公開日】平成１８年４月６日（２００６．４．６）
【出願人】（５０７１６４６５２）アカディア ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (4)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年５月８日（２００８．５．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年９月２６日（２００５．９．２６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０３４３７６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０３６８７４
【国際公開日】平成１８年４月６日（２００６．４．６）
【出願人】（５０７１６４６５２）アカディア ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (4)
【Ｆターム（参考）】
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