Ｐ３８ＭＡＰキナーゼインヒビターとしてのトリアゾロピリジン誘導体
式（Ｉ）の化合物は、とりわけ、気道の疾患の治療における抗炎症剤として有用なｐ３８ ＭＡＰキナーゼのインヒビターであり、式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、任意で置換されたフェニル、任意で置換された５員もしくは６員単環ヘテロアリール、または式（ＩＩ）（式中、ｎは１または２であり、Ｒ３およびＲ４は、独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は、それらに結合する窒素とともに、ＮおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を任意で含む６員複素環を形成する）のラジカルであり、Ｙは−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）Ｐ−（ここで、ｐは０、１または２である）であり、Ａは、任意で置換された二価アリーレンラジカル、または単環もしくは二環ヘテロアリーレンラジカル、または５個もしくは６個の環原子を有するＣ３−Ｃ６二価シクロアルキレンラジカル、または環窒素がＲ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｗ−に結合しているピペリジニレンラジカルであり、Ｗは、結合、−ＮＨ−または−Ｃ（ＲＡ）（ＲＢ）（ここで、ＲＡおよびＲＢは、独立して、Ｈ、メチル、エチル、アミノ、ヒドロキシルまたはハロである）であり、Ｒ２は特許請求の範囲で定義されたラジカルである。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、とりわけ、気道の疾患の治療における抗炎症剤として有用なｐ３８ ＭＡＰＫインヒビターである化合物および組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）は、二重リン酸化によってその基質を活性化するプロリン指向性セリン／トレオニンキナーゼのファミリーを構成する。ｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８γおよびｐ３８δという４つのヒトｐ３８ ＭＡＰキナーゼアイソフォームが知られている。ｐ３８キナーゼは、サイトカイン抑制性抗炎症薬結合タンパク質（ＣＳＢＰ）、ストレス活性化タンパク質キナーゼ（ＳＡＰＫ）およびＲＫとしても知られており、転写因子（例えば、ＡＴＦ−２、ＭＡＸ、ＣＨＯＰおよびＣ／ＥＲＰｂ）ならびに他のキナーゼ（例えば、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２／３またはＭＫ２／３）のリン酸化（Ｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．，１９９６，３１，２８９−２９８）および活性化に関与し、また、それら自体、物理的および化学的ストレス（例えば、ＵＶ、浸透圧）、炎症促進性サイトカインならびに細菌リポ多糖（ＬＰＳ）によって活性化される（Ｈｅｒｌａａｒ Ｅ．＆ Ｂｒｏｗｎ Ｚ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｔｏｄａｙ，１９９９，５，４３９−４４７）。ｐ３８リン酸化の産物は、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）やインターロイキン（ＩＬ）−１をはじめとする炎症性サイトカインと、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の産生を仲介することが示されている。ＩＬ−１とＴＮＦαは、ＩＬ−６やＩＬ−８などの他の炎症促進性サイトカインの産生を促進することも知られている。
【０００３】
ＩＬ−１とＴＮＦαは、単球またはマクロファージなどの種々の細胞によって産生される生体物質である。ＩＬ−１は、免疫調節や他の生理的状態（例えば、炎症）に重要であると考えられる種々の生物学的活性を仲介することが示されている（例えば、Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｖ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓｅａｓｅ，１９８４，６，５１）。過剰なまたは無秩序なＴＮＦ産生（特に、ＴＮＦα）は、いくつかの疾患の仲介または悪化の原因とされており、ＴＮＦが一般的な炎症作用の原因または一因となり得ると考えられている。ＩＬ−８は、単核球、線維芽細胞、内皮細胞、およびケラチノサイトをはじめとするいくつかの細胞型によって産生される走化性因子である。内皮細胞からのその産生は、ＩＬ−１、ＴＮＦ、またはリポ多糖（ＬＰＳ）によって誘導される。ＩＬ−８は、インビトロでいくつかの機能を刺激する。ＩＬ−８は、好中球、Ｔ−リンパ球および好塩基球に対する化学誘引物質特性を有することが示されている。ＩＬ−８産生の増加は、インビボでの炎症部位への好中球の走化性にも関与している。
【０００４】
ｐ３８を介するシグナル伝達は、上記のＩＬ−１、ＴＮＦおよびＩＬ−８の他に、いくつかのさらなる炎症促進性タンパク質（例えば、ＩＬ−６、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＯＸ−２、コラゲナーゼおよびストロメライシン）の合成および／または作用にも必要とされるが、このシグナル伝達の阻害は、過剰かつ破壊的な免疫系の活性化を調節するのに極めて有効な機構であると予想されている。この予想は、ｐ３８キナーゼインヒビターについて記載されている強力でかつ多様な抗炎症活性によって裏付けられる（Ｂａｄｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａ．，１９９６，２７９，１４５３−１４６１；Ｇｒｉｓｗｏｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃｏｍｍ．，１９９６，７，３２３−２２９）。特に、ｐ３８キナーゼインヒビターは、関節リウマチを治療するための候補薬剤として記載されている。ｐ３８活性化と慢性炎症および関節炎との関連の他に、気道疾患、特に、ＣＯＰＤと喘息の発症におけるｐ３８の役割を示唆するデータもある。ストレス刺激（タバコ煙、感染または酸化物を含む）によって、肺環境内に炎症が生じることがある。ｐ３８のインヒビターは、ＬＰＳやオボアルブミンによって誘導される気道ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−１３を阻害することが示されている（Ｈａｄｄａｄ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００１，１３２（８），１７１５−１７２４；Ｕｎｄｅｒｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．２０００，２７９，８９５−９０２；Ｄｕａｎ ｅｔ ａｌ．，２００５ Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，１７１，５７１−５７８；Ｅｓｃｏｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１３１，１７３−１７６；Ｕｎｄｅｒｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２０００，２９３，２８１−２８８）。さらに、ｐ３８のインヒビターは、ＬＰＳ、オゾンまたはタバコ煙の動物モデルにおいて、好中球増加やＭＭＰ−９の放出を顕著に阻害する。肺で関連のあるｐ３８キナーゼの阻害の潜在的利益を強調する相当な数の前臨床データもある（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０００，４７，１８５−２００）。したがって、ｐ３８活性化の治療的阻害は、気道炎症の調節に重要であり得る。
【０００５】
様々な疾患におけるｐ３８ＭＡＰＫ経路の関与については、Ｐ．Ｃｈｏｐｒａ ｅｔ ａｌ．（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ，２００８，１７（１０），１４１１−１４２５）に概説されている。本発明の化合物を用いて、喘息、慢性または急性気管支収縮、気管支炎、急性肺損傷および気管支拡張症、肺動脈高血圧症、結核症、肺癌、一般的な炎症（例えば、炎症性腸疾患）、関節炎、神経炎症、疼痛、発熱、線維症、肺障害および肺疾患（例えば、高酸素肺胞障害）、心血管疾患、虚血後再灌流障害および鬱血性心不全、心筋症、卒中、虚血、再灌流障害、腎再灌流障害、脳浮腫、神経外傷および脳外傷、神経変性障害、中枢神経系障害、肝疾患および腎炎、胃腸病、潰瘍性疾患、クローン病、眼疾患、眼科的疾患、緑内障、眼組織の急性損傷および眼外傷、糖尿病、糖尿病性腎症、皮膚関連疾患、感染による筋肉痛、インフルエンザ、内毒素性ショック、毒素性ショック症候群、自己免疫疾患、移植拒絶反応、骨吸収疾患、多発性硬化症、乾癬、湿疹、女性の生殖器系の障害、病的（ではあるが、非悪性の）状態（例えば、血管腫、鼻咽頭の血管線維腫、および阻血性骨壊死）、良性および悪性の腫瘍／新生物（癌、白血病、リンパ腫を含む）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、血管形成（新生物を含む）、出血、凝固、放射線障害、および／または転移などのｐ３８媒介性疾患を治療することができると考えられている。活性のあるＴＮＦの慢性放出によって、悪液質や食欲不振が生じることがあり、また、ＴＮＦは死をもたらすことがある。ＴＮＦは感染性疾患の原因ともされている。感染性疾患には、例えば、マラリア、マイコバクテリア感染および髄膜炎が含まれる。感染性疾患には、とりわけ、ＨＩＶ、インフルエンザウイルス、およびヘルペスウイルス（単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）を含む）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス−６（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス−７（ＨＨＶ７）、ヒトヘルペスウイルス−８（ＨＨＶ−８）、仮性狂犬病および鼻気管炎などのウイルス感染も含まれる。
【０００６】
既知のＰ３８キナーゼインヒビターは、Ｇ．Ｊ．Ｈａｎｓｏｎ（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎｓ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ，１９９７，７，７２９−７３３）、Ｊ Ｈｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，５，９６７−９８５）、Ｃ．Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ ｅｔ ａｌ．（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎｓ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｐａｔｅｎｔｓ，２００５，１５，８０１−８１６）およびＬ．Ｈ．Ｐｅｔｔｕｓ ＆ Ｒ．Ｐ．Ｗｕｒｔｚ（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，８，１４５２−１４６７）により概説されている。トリアゾロピリジンモチーフを含むＰ３８キナーゼインヒビターは当該技術分野で公知である（例えば、ＷＯ０７／０９１１５２号、ＷＯ０４／０７２０７２号、ＷＯ０６／０１８７２７号）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の化合物は、ｐ３８αキナーゼをはじめとするｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（「ｐ３８ ＭＡＰＫ」、「ｐ３８キナーゼ」または「ｐ３８」）のインヒビターであり、ＴＮＦαおよびＩＬ−８産生をはじめとするサイトカインおよびケモカイン産生のインヒビターである。本発明の化合物には、炎症性疾患、特に、アレルギー性および非アレルギー性気道疾患、より具体的には、慢性閉塞性肺疾患（「ＣＯＰＤ」）や喘息などの閉塞性または炎症性気道疾患の治療において、いくつかの治療用途がある。したがって、本発明の化合物は、鼻または口からの吸入による肺送達に特に適している。
【０００８】
本発明によって、式（Ｉ）
【０００９】
【化１】
【００１０】
の化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供され、
式（Ｉ）中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、任意で置換されたフェニル、任意で置換された５員もしくは６員単環ヘテロアリールまたは式（ＩＩ）
【００１１】
【化２】
【００１２】
式（ＩＩ）中、ｎは１または２であり、Ｒ３およびＲ４は、独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は、それらに結合する窒素とともに、ＮおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を任意で含む６員複素環を形成する
のラジカルであり、
Ｙは−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）ｐ−であり、ここで、ｐは０、１または２であり、
Ａは、任意で置換された二価アリーレンラジカル、または単環もしくは二環ヘテロアリーレンラジカル、または５個もしくは６個の環原子を有するＣ３−Ｃ６二価シクロアルキレンラジカル、または環窒素がＲ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｗ−に結合しているピペリジニレンラジカルであり、
Ｗは、結合、−ＮＨ−または−Ｃ（ＲＡ）（ＲＢ）−であり、ここで、ＲＡおよびＲＢは、独立して、Ｈ、メチル、エチル、アミノ、ヒドロキシルまたはハロであり、
Ｒ２は、式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）または（ＩＩＩＣ）：
【００１３】
【化３】
【００１４】
式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）または（ＩＩＩＣ）中、
ｍは０または１であり、
ｑは０、１、２または３であり、
Ｔは−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、
Ｒ５はＨまたはＦであり、
Ｒ７は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＳＣＨ３または−ＳＣ２Ｈ５であり、
Ｒ８は−ＣＨ３または−Ｃ２Ｈ５であり、
Ｒ６の各出現は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルもしくはハロであるか、またはＲ６の１回の出現は、式（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）もしくは（ＩＶＣ）
【００１５】
【化４】
【００１６】
のラジカルであり、その一方で、Ｒ６の任意の他の出現は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルもしくはハロであり、
式（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）もしくは（ＩＶＣ）中、ｎおよびｐは上で定義されたものであり、
Ｒ６において、Ｒ６１ａおよびＲ６１ｂは、Ｈ、アルキルであるか、またはＲ６１ａおよびＲ６１ｂは、それらが結合する窒素と結合して、ＮおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を任意で含む複素環を形成していてもよい
のラジカルである。
【００１７】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物を１以上の薬学的に許容される担体および／または賦形剤とともに含む薬学的組成物を含む。特に好ましいのは、肺投与用の吸入に適した組成物である。
【００１８】
別の態様では、本発明は、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ活性の阻害から恩恵を受ける疾患または状態の治療のための本発明の化合物の使用を含む。閉塞性または炎症性気道疾患の治療が好ましい使用である。あらゆる形態の閉塞性または炎症性気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎、喘息、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、肺気腫またはＣＯＰＤと関連するもしくは関連しない呼吸困難を含むＣＯＰＤ、不可逆性進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物治療による気道過敏症および肺高血圧症と関連する気道疾患の増悪、のう胞性線維症、気管支拡張症および肺線維症（特発性）をはじめとする慢性炎症性疾患からなる群から選択されるメンバーの閉塞性または炎症性気道疾患が本発明の化合物で潜在的に治療可能である。ｐ３８キナーゼインヒビターが、（例えば、吸入および鼻腔内送達によって）肺に局所的に投与されるか、または全身経路（例えば、経口、静脈内および皮下送達）で投与される場合に、効果が期待される。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】最後の暴露の２４時間後のタバコ煙により誘導されるＢＡＬ細胞の数に対する、実験用マウスへのビヒクル（生理食塩水中の０．２％ ｔｗｅｅｎ ８０）、実施例１０（３０μｇ／ｋｇ）、実施例１０（１００μｇ／ｋｇ）または実施例１０（３００μｇ／ｋｇ）の鼻腔内投与の効果を示す棒グラフである。
【図２】最後の暴露の２４時間後のタバコ煙により誘導されるＢＡＬ好中球の数に対する、実験用マウスへのビヒクル（生理食塩水中の０．２％ ｔｗｅｅｎ ８０）、実施例１０（３０μｇ／ｋｇ）、実施例１０（１００μｇ／ｋｇ）または実施例１０（３００μｇ／ｋｇ）の鼻腔内投与の効果を示す棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
用語
本明細書で用いられる場合、用語「（Ｃａ−Ｃｂ）アルキル」（ここで、ａおよびｂは整数である）は、ａ個からｂ個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルラジカルを指す。したがって、例えば、ａが１、ｂが６のとき、この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを含む。
【００２１】
本明細書で用いられる場合、用語「炭素環」は、その全てが炭素である最大１６個の環原子を有する単環、二環または三環ラジカルを指し、アリールおよびシクロアルキルを含む。
【００２２】
本明細書で用いられる場合、用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を有する単環飽和炭素環ラジカルを指し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。
【００２３】
用語「二価シクロアルキレンラジカル」は、次のような、１，３−シクロペンチレンや１，４−シクロヘキシレン
【００２４】
【化５】
【００２５】
などの２つの満たされていない結合価を有するシクロアルキルラジカルを指す。
【００２６】
本明細書で用いられる場合、非制限用語「アリール」は、単環または二環炭素環芳香族ラジカルを指し、共有結合で直接結合した２つの単環炭素環芳香族環を有するラジカルを含む。このようなラジカルの実例は、フェニル、ビフェニルおよびナフチルである。
【００２７】
用語「二価アリーレンラジカル」は、次のような、１，３−フェニレンもしくは１，４−フェニレン：
【００２８】
【化６】
【００２９】
または次のような、１，４−ナフタレニル：
【００３０】
【化７】
【００３１】
などの２つの満たされていない結合価を有する単環または二環アリールラジカルを指す。
【００３２】
本明細書で用いられる場合、非制限用語「ヘテロアリール」は、Ｓ、ＮおよびＯから選択される１以上のヘテロ原子を含む単環または二環芳香族ラジカルを指し、共有結合で直接結合した、２つのそのような単環式環、または１つのそのような単環式環と１つの単環アリール環を有するラジカルを含む。このようなラジカルの実例は、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、イソキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリルおよびインダゾリルである。
【００３３】
本明細書で用いられる場合、非制限用語「ヘテロシクリル」または「複素環」は、上で定義した「ヘテロアリール」を含み、その非芳香族的な意味では、Ｓ、ＮおよびＯから選択される１以上のヘテロ原子を含む単環、二環または三環非芳香族ラジカルに、ならびに別のそのようなラジカルまたは単環炭素環ラジカルに共有結合した１以上のそのようなヘテロ原子を含む単環非芳香族ラジカルからなる基に関する。このようなラジカルの実例は、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピペリジニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ピラゾリル基、ピリジニル基、ピロリジニル基、ピリミジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、インドリル基、モルホリニル基、ベンゾフラニル基、ピラニル基、イソキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、マレイミド基およびスクシンイミド基である。
【００３４】
用語「二価ヘテロアリーレンラジカル」は、以下のような、２つの満たされていない結合価
【００３５】
【化８】
【００３６】
を有する単環または二環ヘテロアリールラジカルを指し、以下のものが現在好ましい。
【００３７】
【化９】
【００３８】
それが存在する文脈において、別途指定しない限り、本明細書中の任意のアリール部分またはヘテロアリール部分に適用される用語「置換された」は、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（芳香環の隣接する炭素原子上のメチレンジオキシ置換およびエチレンジオキシ置換を含む）、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジルオキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ベンジルオキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、メルカプト、メルカプト（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、シクロプロピル、ハロ（フルオロおよびクロロを含む）、Ｏ−ベンジル、ニトロ、ニトリル（シアノ）、−ＣＯＯＨ、テトラゾリル、−ＣＯＯＲＡ、−ＣＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨＲＡ、−ＳＯ２ＮＨＲＡ、−ＣＯＮＲＡＲＢ、−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＡ、−ＮＲＡＲＢ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨＲＡ、−ＯＣＯＮＲＡＲＢ、−ＮＨＣＯＲＡ、−ＮＨＣＯＯＲＡ、−ＮＲＢＣＯＯＲＡ、−ＮＨＳＯ２ＯＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＯＲＡ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＲＡＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＲＢ、−ＮＲＡＣＯＮＨＲＢ、−ＮＨＣＯＮＲＡＲＢ、または−ＮＲＡＣＯＮＲＡＲＢ（ここで、ＲＡおよびＲＢは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であるか、またはＲＡおよびＲＢは、同じ窒素に結合している場合、その窒素とともに、モルホリニル基、ピペリジニル基もしくはピペラジニル基などの環状アミノ基を形成していてもよい）から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていることを意味する。「任意の置換基」は、上記のものに包含される置換基のうちの１つであり得る。
【００３９】
本発明の化合物は、限定するものではないが、シス型およびトランス型、Ｅ型およびＺ型、Ｒ型、Ｓ型およびメソ型、ケト型およびエノール型をはじめとする、１以上の幾何学的、光学的、鏡像異性的、ジアステレオマー的および互変異性的型で存在し得る。別途明記しない限り、特定の化合物への言及は、全てのそのような異性体型を含み、これにはラセミ化合物や他のその混合物が含まれる。適切な場合には、そのような異性体を、それらの混合物から既知の方法（例えば、クロマトグラフィー技術および再結晶技術）の応用または適応により分離することができる。適切な場合には、そのような異性体を、既知の方法（例えば、不斉合成）の応用または適応により調製し得る。
【００４０】
本明細書で用いられる場合、用語「塩」は、塩基付加塩、酸付加塩およびアンモニウム塩を含む。上で簡潔に述べたように、酸性の本発明の化合物は、塩基（例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム）；アルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化カルシウム、水酸化バリウムおよび水酸化マグネシウム））；有機塩基（例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、コリントリス（ヒドロキシメチル）アミノ−メタン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン、Ｎ−エチルピペリジン、ジベンジルアミンなど）と塩（薬学的に許容される塩を含む）を形成することができる。塩基性の本発明の化合物は、無機酸（例えば、塩酸もしくは臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸もしくはリン酸など）、および有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、グルタミン酸、乳酸、およびマンデル酸など）と塩（薬学的に許容される塩を含む）を形成することができる。塩基性窒素を有する化合物（Ｉ）は、薬学的に許容される対イオン（例えば、アンモニウム、クロリド、ブロミド、アセタート、フォルマート、ｐ−トルエンスルホナート、スクシナート、ヘミ−スクシナート、ナフタレン−ビススルホナート、メタンスルホナート、トリフルオロアセタート、キシナホアートなど）と第４級アンモニウム塩を形成することができる。塩の概説については、Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）によるＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅを参照されたい。
【００４１】
本発明の化合物は、水和物、および溶媒和物の形態で調製し得ると考えられる。「本発明が関連する化合物」または「本発明の化合物」または「本化合物」などに対する、本明細書中の特許請求の範囲を含む、本明細書中の任意の言及は、そのような化合物の塩、水和物、および溶媒和物に対する言及を含む。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と化学量論的量の１以上の薬学的に許容される溶媒分子（例えば、エタノール）とを含む分子複合体を説明するために本明細書中で用いられる。用語「水和物」は、該溶媒が水であるときに用いられる。
【００４２】
個々の本発明の化合物は、いくつかの多形形態で存在することもあるし、様々な晶相で得られることもある。
【００４３】
本化合物はまた、そのプロドラッグの形態で投与されてもよい。したがって、それ自体で活性がある可能性があるかまたはそれ自体では薬理活性がほとんどもしくは全くない可能性がある化合物の特定の誘導体を、体内または体表面に投与したときに、例えば、加水分解的切断によって、所望の活性を有する本発明の化合物に変換することができる。このような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，第１４巻，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｊ．Ｓｔｅｌｌａ）およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ；ＣＳ．Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｊ．Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｉｎ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，第３版，２００２，Ｔａｙｌｏｒ ａｎｄ Ｆｒａｎｃｉｓ）に見出し得る。
【００４４】
本発明によるプロドラッグは、例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適当な官能基を、例えば、Ｈ．ＢｕｎｄｇａａｒｄによるＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に記載されているような「プロ−部分（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ）」として当業者に知られている特定の部分と置き換えることによって生成させることができる。このような例は、カルボキシル基（例えば、アンピシリンのピバンピシリンプロドラッグで用いられているような−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ｔＢｕ）、アミド（−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＮＡｌｋ２）またはアミジン（−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ３）−ＮＨ２）のプロドラッグであり得る。
【００４５】
本発明の化合物において、二価ラジカル−Ｗ−［Ａ］−Ｙ−は、例えば、下記の特定の実施例化合物中の対応するラジカルのいずれかであってもよい。例えば、そのラジカルは、以下の式（Ｂ）〜（Ｊ）：
【００４６】
【化１０】
【００４７】
のうちの１つであってもよい。
【００４８】
本発明の化合物の１つのサブクラスは、式（ＩＡ）：
【００４９】
【化１１】
【００５０】
を有し、ここで、Ｖ、Ｖ’、ＸおよびＸ’は、独立して、−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり、Ｒ１、Ｒ２、ＹおよびＷは、式（Ｉ）に関して定義されたものである。このサブクラスでは、化合物は、式（ＩＡ１）：
【００５１】
【化１２】
【００５２】
を有していてもよく、ここで、ＹはＯまたはＳであり、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）に関して定義されたものである。
【００５３】
本発明の化合物の別のサブクラスは、式（ＩＢ）：
【００５４】
【化１３】
【００５５】
を有しており、ここで、ＵはＣＨまたはＮであり、Ｒ１、Ｒ２、ＹおよびＷは式（Ｉ）に関して定義されたものであり、ただし、ＵがＮの場合、ＷはＮＨではない。このサブクラスでは、化合物は、式（ＩＢ１）：
【００５６】
【化１４】
【００５７】
を有していてもよく、ここで、ＹはＯまたはＳであり、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）に関して定義されたものである。
【００５８】
本発明の化合物のさらなるサブクラスは、式（ＩＣ）：
【００５９】
【化１５】
【００６０】
を有しており、ここで、ＹはＯまたはＳであり、Ｒ２は請求項１に定義されたものであり、Ｒ１は、フェニル、５員もしくは６員単環ヘテロアリール、または上の式（Ｉ）に関して定義された式（ＩＩ）のラジカルである。
【００６１】
上の式（ＩＡ）、（ＩＡ１）、（ＩＢ）、（ＩＢ１）、および（ＩＣ）のサブクラスを含む本発明の化合物において、特定の現在好ましい構造的特徴としては、以下のものが挙げられる。
【００６２】
Ｒ１は、上の式（Ｉ）に関して定義された式（ＩＩ）の基であってもよく、ここで、基−ＮＲ３Ｒ４はモルホリニルである。
【００６３】
Ｒ１は、イソプロピルまたは２，６−ジクロロフェニルであってもよい。
【００６４】
Ｒ２は、上の式（Ｉ）に関して定義された式（ＩＩＩＣ）のラジカルであってもよく、ここで、Ｒ７およびＲ８は各々メチルである。
【００６５】
Ｒ２は、式（ＩＩＩＤ）、（ＩＩＩＥ）、（ＩＩＩＦ）または（ＩＩＩＧ）：
【００６６】
【化１６】
【００６７】
を有していてもよい。
【００６８】
Ｒ２は、式（Ｉ）に関して定義された式（ＩＩＩＡ）のラジカルであってもよく、ここで、ｍは０である。
【００６９】
Ｒ２は、上の式（Ｉ）に関して定義された式（ＩＩＩＢ）のラジカルであってもよく、ここで、（ａ）Ｔは−ＣＨ＝およびＲ５＝Ｈであるか、または（ｂ）Ｔは−Ｎ＝およびＲ５＝Ｈであるか、または（ｃ）Ｔは−ＣＨ＝およびＲ５＝Ｆである。
【００７０】
二価ラジカルＡ中の任意の置換基としては、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ２アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ２完全フッ素化アルキルまたは部分フッ素化アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、完全フッ素化または部分フッ素化Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、完全フッ素化または部分フッ素化Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、および−ＳＣＦ３が挙げられる。
【００７１】
二価ラジカルＡは、１，３（メタ）配向または１，４（パラ）配向でＹおよびＷに結合したフェニレンまたはピリジニレンなどの６員環であってもよい。
【００７２】
二価ラジカルＡは、ｔｒａｎｓ−１，４配向でＷおよびＹに結合したシクロヘキシレンラジカルであってもよい。
【００７３】
Ｗは−ＣＨ２−であってもよい。
【００７４】
有用性
上述のように、本発明の化合物はｐ３８ＭＡＰＫインヒビターであり、したがって、ｐ３８酵素の阻害から恩恵を受ける疾患または状態の治療に対する有用性を有し得る。このような疾患および状態は文献から知られており、いくつかは上で述べられている。しかしながら、これらの化合物は、通常、特に呼吸器疾患の治療において使用される抗炎症剤として有用である。特に、これらの化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、肺線維症、肺炎、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺気腫、または喫煙により誘発される肺気腫、内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息、軽度の喘息、中程度の喘息、重度の喘息、ステロイド抵抗性喘息、好中球性喘息、気管支炎性喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息、のう胞性線維症、肺線維症ならびに気管支拡張症の治療において使用され得る。
【００７５】
組成物
上述のように、本発明が関連する化合物はｐ３８キナーゼインヒビターであり、いくつかの疾患、例えば、気道の炎症性疾患の治療において有用である。このような疾患の例は、上で言及されており、喘息、鼻炎、アレルギー性気道症候群、気管支炎および慢性閉塞性肺疾患を含む。
【００７６】
任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与の時間、投与経路、排泄速度、薬物組合せおよび治療を受けている特定の疾患の重症度をはじめとする種々の因子によって決まることが理解されよう。最適な用量レベルおよび投与頻度は、薬学の技術分野で必要とされるような、臨床試験により決定される。一般に、経口投与の日用量範囲は、単一用量または分割用量で、ヒトの体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、多くの場合、１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば、１ｋｇ当たり０．１〜１０ｍｇの範囲内である。一般に、吸入投与の日用量範囲は、単一用量または分割用量で、ヒトの体重１ｋｇ当たり約０．１μｇ〜約１ｍｇ、好ましくは、１ｋｇ当たり０．１μｇ〜５０μｇの範囲内である。他方、場合によっては、これらの限度から外れた投薬量を使用する必要もあり得る。本発明の目的のために、吸入投与が好ましい。
【００７７】
本発明が関連する化合物を、その薬物速度論的特性と一致する任意の経路による投与用に調製してもよい。経口投与可能な組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、液体製剤またはゲル製剤（例えば、経口、局所、または滅菌非経口溶液または懸濁液）の形態であってもよい。経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位用量提示形態であってもよく、従来の賦形剤、例えば、結合剤（例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、もしくはポリビニルピロリドン）；充填剤（例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン）；錠剤化潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン）、または許容される湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を含んでいてもよい。錠剤は、通常の薬学的実施で周知の方法によりコーティングされてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性または油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップもしくはエリキシルの形態であってもよいし、または使用前に水もしくは他の好適なビヒクルで再構成される乾燥製品として提供されてもよい。このような液体製剤は、従来の添加剤、例えば、懸濁剤（例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、食用硬化脂肪）；乳化剤（例えば、レシチン、ソルビタンモノオレアート、またはアカシア；（食用油を含み得る）非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、ヤシ油、油性エステル（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコール））；防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸）、および所望により、従来の香味剤または着色剤を含んでいてもよい。
【００７８】
皮膚への局所塗布の場合、薬物をクリーム、ローションまたは軟膏に仕上げてもよい。薬物に使用し得るクリーム製剤または軟膏製剤は、例えば、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａなどの標準的な薬剤学の教科書に記載されているような、当該技術分野で周知の従来の製剤である。
【００７９】
また、活性成分を滅菌媒体中で非経口投与してもよい。使用されるビヒクルや濃度に応じて、薬物をビヒクルに懸濁するかまたは溶解させることができる。有利には、局所麻酔薬、防腐剤および緩衝剤などのアジュバントをビヒクルに溶解させることができる。
【００８０】
しかしながら、気道の炎症性疾患の治療の場合、本発明の化合物を、例えば、鼻腔用スプレー剤、または乾燥粉末吸入剤もしくはエアロゾル吸入剤として、吸入用に製剤化してもよい。吸入による送達の場合、活性化合物は微粒子の形態であることが好ましい。これらは、スプレー乾燥、フリーズドライおよび微粒子化をはじめとする種々の技術によって調製され得る。例えば、圧力駆動型のジェットアトマイザーまたは超音波アトマイザーを用いて、好ましくは、噴射剤駆動型定量エアロゾルまたは例えば、吸入カプセルもしくは他の「乾燥粉末」送達系から噴射剤なしで投与される微粒子化活性化合物を用いて、エアロゾル生成を実施することができる。
【００８１】
例として、本発明の組成物を、ネブライザーから送達される懸濁液としてまたは例えば、加圧式定量噴霧吸入器（ＰＭＤＩ）で使用される液体噴射剤中のエアロゾルとして調製してもよい。ＰＭＤＩで使用されるのに好適な噴射剤は当業者に知られており、ＣＦＣ−１２、ＨＦＡ−１３４ａ、ＨＦＡ−２２７、ＨＣＦＣ−２２（ＣＣｌ２Ｆ２）およびＨＦＡ−１５２（ＣＨ４Ｆ２とイソブタン）を含む。
【００８２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の組成物は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を用いて送達される乾燥粉末形態である。多くのタイプのＤＰＩが知られている。
【００８３】
投与によって送達される微粒子を、送達や放出を助ける賦形剤とともに製剤化してもよい。例えば、乾燥粉末製剤において、微粒子を、ＤＰＩから肺への流れを助ける大きな担体粒子とともに製剤化してもよい。好適な担体粒子は公知であり、ラクトース粒子を含む。これらの空気動力学的直径質量中央値は９０μｍより大きくてもよい。
【００８４】
エアロゾルに基づく製剤の場合、一例は、以下の通りである。
本発明の化合物 ２４ｍｇ／キャニスター
レシチン、ＮＦ液体濃縮物 １．２ｍｇ／キャニスター
トリクロロフルオロメタン、ＮＦ ４．０２５ｇ／キャニスター
ジクロロジフルオロメタン、ＮＦ １２．１５ｇ／キャニスター
【００８５】
活性化合物は、使用される吸入器システムに応じて記載のように投与され得る。活性化合物の他に、投与形態は、例えば、噴射剤（例えば、定量エアロゾルの場合、Ｆｒｉｇｅｎ）、界面活性物質、乳化剤、安定剤、防腐剤、香味剤、充填剤（例えば、粉末吸入剤の場合、ラクトース）などの賦形剤または、適切な場合、さらなる活性化合物をさらに含み得る。
【００８６】
吸入目的のために、患者に適した吸入技術を用いて最適な粒径のエアロゾルを生成し、投与することができる多くの系が利用可能である。アダプター（スペーサー、エキスパンダー）および洋ナシ形容器（例えば、Ｎｅｂｕｌａｔｏｒ（登録商標）、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ（登録商標））、ならびに特に、粉末吸入器の場合、定量エアロゾル用の、吹き付け噴霧を放出する自動装置（Ａｕｔｏｈａｌｅｒ（登録商標））の使用の他に、いくつかの技術的解決法が利用可能である（例えば、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ（登録商標）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（登録商標）または例えば、ＥＰ−Ａ−０５０５３２１に記載されている吸入器）。さらに、本発明の化合物をマルチチャンバー装置中で送達し、それにより組合せ薬剤を送達し得る。
【００８７】
組合せ
炎症性疾患、特に呼吸器疾患の予防および治療のために、他の化合物を本発明が関連する化合物と組み合わせてもよい。したがって、本発明はまた、治療的有効量の本発明の化合物と１以上の他の治療剤とを含む薬学的組成物に関する。本発明の化合物との組合せ治療のために好適な治療剤としては、限定するものではないが、（１）コルチコステロイド（例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、シクレソニド、ブデソニド、ＧＳＫ ６８５６９８、ＧＳＫ ８７００８６、ＱＡＥ ３９７、ＱＭＦ １４９、ＴＰＩ−１０２０）；（２）β２−アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、サルブタモール、アルブテロール、テルブタリン、フェノテロール）および長時間作用型β２−アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、サルメテロール、インダカテロール、ホルモテロール（フマル酸ホルモテロールを含む）、アルホルモテロール、カルモテロール、ＧＳＫ ６４２４４４、ＧＳＫ １５９７９７、ＧＳＫ １５９８０２、ＧＳＫ ５９７５０１、ＧＳＫ ６７８００７、ＡＺＤ３１９９）；（３）コルチコステロイド／長時間作用型β２アゴニスト組合せ産物（例えば、サルメテロール／プロピオン酸フルチカゾン（アドベアー／セレタイド）、ホルモテロール／ブデソニド（シンビコート）、ホルモテロール／プロピオン酸フルチカゾン（フルチフォーム）、ホルモテロール／シクレソニド、ホルモテロール／フロ酸モメタゾン、インダカテロール／フロ酸モメタゾン、インダカテロール／ＱＡＥ ３９７、ＧＳＫ １５９７９７／ＧＳＫ ６８５６９８、ＧＳＫ １５９８０２／ＧＳＫ ６８５６９８、ＧＳＫ ６４２４４４／ＧＳＫ ６８５６９８、ＧＳＫ １５９７９７／ＧＳＫ ８７００８６、ＧＳＫ １５９８０２／ＧＳＫ ８７００８６、ＧＳＫ ６４２４４４／ＧＳＫ ８７００８６、アルホルモテロール／シクレソニド）；（４）抗コリン剤、例えば、ムスカリン−３（Ｍ３）受容体アンタゴニスト（例えば、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、アクリジニウム（ＬＡＳ−３４２７３）、ＮＶＡ−２３７、ＧＳＫ ２３３７０５、ダロトロピウム、ＧＳＫ ５７３７１９、ＧＳＫ ９６１０８１、ＱＡＴ ３７０、ＱＡＸ ０２８）；（５）二重薬理学Ｍ３−抗コリン作動性／β２−アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、ＧＳＫ ９６１０８１）；（６）ロイコトリエンモジュレーター、例えば、ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、モンテルカスト、ザフィルルカストもしくはプランルカスト）またはロイコトリエン生合成インヒビター（例えば、ジロイトンもしくはＢＡＹ−１００５）、またはＬＴＢ４アンタゴニスト（例えば、アメルバント）、またはＦＬＡＰインヒビター（例えば、ＧＳＫ ２１９０９１４、ＡＭ−１０３）；（７）ホスホジエステラーゼ−ＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）インヒビター（経口または吸入）（例えば、ロフルミラスト、シロミラスト、オグレミラスト、ＯＮＯ−６１２６、テトミラスト、トフィミラスト、ＵＫ ５００，００１、ＧＳＫ ２５６０６６；（８）抗ヒスタミン薬、例えば、選択的ヒスタミン−１（Ｈ１）受容体アンタゴニスト（例えば、フェキソフェナジン、セチリジン、ロラチジンまたはアステミゾール）または二重Ｈ１／Ｈ３受容体アンタゴニスト（例えば、ＧＳＫ ８３５７２６、ＧＳＫ １００４７２３）；（９）鎮咳薬（例えば、コデインまたはデキストロメトルファン）；（１０）粘液溶解薬（例えば、Ｎ−アセチルシステインまたはフドステイン）；（１１）去痰薬／粘液動力学モジュレーター（例えば、アンブロキソール、高張液（例えば、生理食塩水もしくはマンニトール）または界面活性剤；（１２）ペプチド粘液溶解薬（例えば、組換えヒトデオキシリボヌクレアーゼＩ（ドルナーゼ−アルファおよびｒｈＤＮアーゼ）またはヘリシジン（ｈｅｌｉｃｉｄｉｎ）；（１３）抗生物質（例えば、アジスロマイシン、トブラマイシンおよびアズトレオナム）；（１４）非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２インヒビター（例えば、イブプロフェンまたはケトプロフェン）；（１５）ＣＯＸ−２インヒビター（例えば、セレコキシブおよびロフェコキシブ）；（１６）ＶＬＡ−４アンタゴニスト（例えば、ＷＯ９７／０３０９４号およびＷＯ９７／０２２８９号に記載のもの）；（１７）ＴＡＣＥインヒビターおよびＴＮＦ−αインヒビター、例えば、抗ＴＮＦモノクローナル抗体（例えば、レミケードおよびＣＤＰ−８７０）ならびにＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子（例えば、エンブレル）；（１８）マトリックスメタロプロテアーゼ（例えば、ＭＭＰ−１２）のインヒビター；（１９）ヒト好中球エラスターゼインヒビター（例えば、ＯＮＯ−６８１８またはＷＯ２００５／０２６１２４号、ＷＯ２００３／０５３９３０号およびＷＯ０６／０８２４１２号に記載のもの）；（２０）Ａ２ｂアンタゴニスト（例えば、ＷＯ２００２／４２２９８号に記載のもの）；（２１）ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えば、ＣＣＲ３およびＣＣＲ８のアンタゴニスト；（２２）他のプロスタノイド受容体の作用を調節する化合物、例えば、トロンボキサンＡ２アンタゴニスト；ＤＰ１アンタゴニスト（例えば、ＭＫ−０５２４）、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト（例えば、ＯＤＣ９１０１およびＡＺＤ１９８１）ならびに混合ＤＰ１／ＣＲＴＨ２アンタゴニスト（例えば、ＡＭＧ ００９）；（２３）ＰＰＡＲαアゴニスト（例えば、フェノフィブラート）、ＰＰＡＲδアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびバラグリタゾン）をはじめとするＰＰＡＲアゴニスト；（２４）メチルキサンチン（例えば、テオフィリンまたはアミノフィリン）およびメチルキサンチン／コルチコステロイドの組合せ（例えば、テオフィリン／ブデソニド、テオフィリン／プロピオン酸フルチカゾン、テオフィリン／シクレソニド、テオフィリン／フロ酸モメタゾンおよびテオフィリン／ジプロピオン酸ベクロメタゾン）；（２５）Ａ２ａアゴニスト（例えば、ＥＰ１０５２２６４号およびＥＰ１２４１１７６号に記載のもの）；（２６）ＣＸＣＲ２アンタゴニストまたはＩＬ−８アンタゴニスト（例えば、ＳＣＨ ５２７１２３またはＧＳＫ ６５６９３３）；（２７）ＩＬ−Ｒシグナル伝達モジュレーター（例えば、キネレットおよびＡＣＺ ８８５）；（２８）ＭＣＰ−１アンタゴニスト（例えば、ＡＢＮ−９１２）が挙げられる。
【００８８】
合成方法
本発明の化合物をスキーム１〜６に示す経路に従って調製し得る。
スキーム１
【００８９】
【化１７】
【００９０】
一般式（Ｉ−ａ）の化合物を、一般式（ＩＸ）：
【００９１】
【化１８】
【００９２】
式（ＩＸ）中、ｒは０または１であり、ＹはＳまたはＯであり、Ｒａは、一般式（Ｉ）のＲ１について定義されたものである、の化合物から、一般式（Ｘ）：
ＲｂＮＨ２（Ｘ）
式（Ｘ）中、Ｒｂは、一般式（Ｉ）のＲ２について定義されたものである、のアミンとの反応により調製し得る。
【００９３】
ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドまたはジシクロヘキシルカルボジイミドなどの好適なカップリング剤を用いて。この反応は、様々な温度にて、好ましくは室温にて、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中で起こり得る。
【００９４】
あるいは、式（Ｉ−ａ）の化合物を、一般式（ＩＸ）の化合物から、様々な温度、好ましくは室温から１００℃にて、ジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒の非存在下または存在下で塩化オキサリルまたは塩化チオニルなどの好適なハロゲン化剤と反応させ、次いで、様々な温度、好ましくは室温から８０℃にて、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中でジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基を用いて、一般式（Ｘ）のアミンと反応させて調製し得る。
【００９５】
一般式（ＩＸ）の化合物を、一般式（Ｖ）：
【００９６】
【化１９】
【００９７】
式（Ｖ）中、Ｘはフッ素、臭化物またはヨウ化物などの好適な離脱基である、の化合物から、炭酸セシウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基を用いて、（２，９−ジメチル）−１，１０−フェナントロリン、プロリン、１，２−シクロヘキシルジアミンまたはホスフィンなどの好適な配位子の非存在下または存在下で、ヨウ化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）などの好適な触媒を用いて、一般式（ＶＩＩＩ）：
【００９８】
【化２０】
【００９９】
式（ＶＩＩＩ）中、ＲはＨまたはアルキルである、の化合物との反応により調製し得る。この反応は、様々な温度、好ましくは４０〜１５０℃にて、トルエン、Ｎ−メチルピロリジノンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中で、Ｒがアルキルの場合は、その後、当業者に公知の方法による加水分解によって起こり得る。
【０１００】
一般式（Ｖ）の化合物を、様々な温度、好ましくは室温から１００℃にて、ジクロロメタンまたはエタノールなどの好適な溶媒中で、クロラミンＴ、四酢酸鉛またはフェニルヨウ素（ＩＩＩ）ジアセタートなどの好適な酸化剤を用いて、一般式（ＩＶ）：
【０１０１】
【化２１】
【０１０２】
の化合物から調製し得る。
【０１０３】
一般式（ＩＶ）の化合物を、一般式（ＩＩ）：
【０１０４】
【化２２】
【０１０５】
の化合物から、様々な温度、好ましくは室温から８０℃にて、エタノールまたはテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中で、一般式（ＩＩＩ）：
ＲａＣＨＯ（ＩＩＩ）
のアルデヒドとの反応により調製し得る。
【０１０６】
あるいは、式（ＩＶ）の化合物を、式（ＩＩ）の化合物から、様々な温度、好ましくは室温から１５０℃にて、ジクロロメタンまたはアセトニトリルなどの好適な溶媒中で、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、トリフェニルホスフィン／トリクロロアセトニトリルなどの好適なアシル化剤／脱水剤を用いて、一般式（ＶＩ）：
ＲａＣＯ２Ｈ（ＶＩ）
の化合物との反応により調製し得る。
【０１０７】
あるいは、式（ＩＶ）の化合物を、様々な温度、好ましくは室温から１２０℃にて、テトラヒドロフラン、トルエンまたはＮＭＰなどの好適な溶媒の非存在下または存在下で、バージェス試薬、トリフェニルホスフィンおよびヘキサクロロエタン、オキシ塩化リン、酢酸または光延条件（ジエチルアゾジカルボキシラート／トリフェニルホスフィン／トリメチルシリルアジド）などの好適な脱水剤を用いて、式（ＶＩＩ）：
【０１０８】
【化２３】
【０１０９】
の化合物から調製し得る。
【０１１０】
一般式（ＶＩＩ）の化合物を、一般式（ＩＩ）の化合物から、式（ＩＸ）の化合物からの式（Ｉ−ａ）の化合物の調製について記載したように、一般式（ＶＩ）のカルボン酸との反応により調製し得る。
【０１１１】
スキーム２
【０１１２】
【化２４】
【０１１３】
一般式（Ｉ−ｂ）の化合物を、一般式（ＸＩＩ）：
【０１１４】
【化２５】
【０１１５】
【０１１６】
式（ＸＩＩ）中、Ｒａは、一般式（Ｉ）のＲ２について定義されたものである、の化合物から、様々な温度、好ましくは室温から１００℃にて、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサンまたはアセトニトリルなどの好適な溶媒中で、一般式（ＸＩＩＩ）：
【０１１７】
【化２６】
【０１１８】
式（ＸＩＩＩ）中、Ｒｂは、一般式（Ｉ）のＲ２について定義されたものである、の化合物との反応により調製し得る。
【０１１９】
一般式（ＸＩＩＩ）の化合物を、既知の文献手順（例えば、ＷＯ２００６／００９７４１号、ＥＰ１６０９７８９号）に従って、一般式（Ｘ）のアミンから調製し得る。
【０１２０】
あるいは、一般式（Ｉ−ｂ）の化合物を、一般式（ＸＩＩ）の化合物から、様々な温度、好ましくは０から１００℃にて、トリエチルアミン、ピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基を用いて、ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルなどの好適な溶媒中で、ホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンなどの好適なカップリング剤を用いて、一般式（Ｘ）のアミンとの反応により調製し得る。
【０１２１】
一般式（ＸＩＩ）の化合物を、一般式（Ｖ）：
【０１２２】
【化２７】
【０１２３】
の化合物から、ヨウ化銅（Ｉ）または臭化銅（Ｉ）などの好適な触媒および（２，９−ジメチル）−１，１０−フェナントロリン、プロリンまたは１，２−シクロヘキシルジアミンなどの好適な配位子の非存在下または存在下で、炭酸セシウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基を用いて、一般式（ＸＩ）：
【０１２４】
【化２８】
【０１２５】
の化合物との反応により調製し得る。この反応は、様々な温度、好ましくは４０から１５０℃にて、トルエン、Ｎ−メチルピロリジノン、メタノールまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中で起こり得る。
【０１２６】
スキーム３
【０１２７】
【化２９】
【０１２８】
一般式（Ｉ−ｃ）の化合物を、一般式（ＸＶＩ）：
【０１２９】
【化３０】
【０１３０】
の化合物から、式（ＸＩＩ）の化合物からの式（Ｉ−ｂ）の化合物の調製について記載したように、一般式（ＸＩＩＩ）または（Ｘ）の化合物との反応により調製し得る。
【０１３１】
一般式（ＸＶＩ）の化合物を、一般式（ＸＶ）：
【０１３２】
【化３１】
【０１３３】
式（ＸＶ）中、Ｒｃは好適な保護基またはＨであり得る、の化合物から、当業者に公知の方法による脱保護により調製し得る。
【０１３４】
一般式（ＸＶ）の化合物を、一般式（Ｖ）：
【０１３５】
【化３２】
【０１３６】
の化合物から、式（ＸＩ）の化合物からの式（ＸＩＩ）の化合物の調製について記載したように、一般式（ＸＩＶ）：
【０１３７】
【化３３】
【０１３８】
の化合物との反応により調製し得る。
【０１３９】
スキーム４
【０１４０】
【化３４】
【０１４１】
一般式（Ｉ−ｄ）の化合物を、一般式（ＸＩＸ）：
【０１４２】
【化３５】
【０１４３】
の化合物から、式（ＸＩＩ）の化合物からの式（Ｉ−ｂ）の化合物の調製について記載したように、一般式（ＸＩＩＩ）または（Ｘ）の化合物との反応により調製し得る。
【０１４４】
一般式（ＸＩＸ）の化合物を、一般式（ＸＶＩＩＩ）：
【０１４５】
【化３６】
【０１４６】
の化合物から、様々な温度、好ましくは室温から８０℃にて、メタノール、エタノールまたは酢酸エチルなどの好適な溶媒中で、塩化水素または酢酸などの酸の存在下または非存在下で、パラジウム炭（ｐａｌｌａｄｉｕｍ ｏｎ ｃｈａｒｃｏａｌ）、酸化白金またはラネーニッケルなどの好適な触媒の存在下で、塩化（ＩＩ）スズ、鉄または水素ガスなどの好適な還元剤との反応により調製し得る。
【０１４７】
あるいは、一般式（ＸＩＸ）の化合物を、一般式（Ｖ）：
【０１４８】
【化３７】
【０１４９】
の化合物から、様々な温度、好ましくは−７８℃から室温にて、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルなどの好適な溶媒中で、ブチルリチウム、塩化マグネシウムまたは塩化ｉ−プロピルマグネシウムなどの好適な金属化種を用いて、一般式（ＸＶＩＩ）：
【０１５０】
【化３８】
【０１５１】
式（ＸＶＩＩ）中、ＲｄはＨである、の化合物との反応により調製し得る。
【０１５２】
一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、一般式（Ｖ）の化合物から、一般式（Ｖ）の化合物からの一般式（ＸＩＸ）の化合物の調製について記載したように、一般式（ＸＶＩＩ）、式（ＸＶＩＩ）中、ＲｄはＯである、の化合物との反応により調製し得る。
【０１５３】
スキーム５
【０１５４】
【化３９】
【０１５５】
一般式（Ｉ−ｅ）の化合物を、一般式（ＸＸＩＩ）：
【０１５６】
【化４０】
【０１５７】
の化合物から、様々な温度、好ましくは室温から８０℃にて、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルなどの好適な溶媒中で、ヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウムなどの好適な触媒の非存在下または存在下で、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは水素化ナトリウムなどの好適な塩基を用いて、一般式（ＸＸＩＩＩ）：
【０１５８】
【化４１】
【０１５９】
の化合物との反応により調製し得る。
【０１６０】
一般式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を、既知の文献手順（例えば、Ｍｉｇｌｉａｒａ ｅｔ ａｌ．Ｆａｒｍａｃｏ（１９９２），４７（１），１１１−１９）に従って、一般式（Ｘ）のアミンから調製し得る。
【０１６１】
一般式（ＸＸＩＩ）の化合物を、一般式（ＸＸＩ）：
【０１６２】
【化４２】
【０１６３】
式（ＸＸＩ）中、Ｒｃは好適な保護基である、の化合物から、当業者に公知の方法による脱保護により調製し得る。
【０１６４】
一般式（ＸＸＩ）の化合物を、一般式（Ｖ）：
【０１６５】
【化４３】
【０１６６】
の化合物から、式（ＸＩ）の化合物からの式（ＸＩＩ）の化合物の調製について記載したように、一般式（ＸＸ）：
【０１６７】
【化４４】
【０１６８】
の化合物との反応により調製し得る。
【０１６９】
スキーム６
【０１７０】
【化４５】
【０１７１】
一般式（Ｉ−ｆ）の化合物を、一般式（ＸＸＶＩ）：
【０１７２】
【化４６】
【０１７３】
の化合物から、一般式（ＩＸ）の化合物からの一般式（Ｉ−ａ）の化合物の調製について記載したように、式（Ｘ）のアミンとの反応により調製し得る。
【０１７４】
一般式（ＸＸＶＩ）の化合物を、一般式（ＸＸＶ）：
【０１７５】
【化４７】
【０１７６】
式（ＸＸＶ）中、Ｒはアルキルである、の化合物から、当業者に公知の方法による脱保護により調製し得る。
【０１７７】
一般式（ＸＸＶ）の化合物を、一般式（ＸＸＩＶ）：
【０１７８】
【化４８】
【０１７９】
の化合物から、一般式（ＸＩ）の化合物からの一般式（ＸＩＩ）の化合物の調製について記載したように、一般式（Ｖ）の化合物との反応により調製し得る。
【０１８０】
スキーム７
一般式（Ｖ）の化合物をＣｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９８０，５３，２００７−１１に記載されているように調製し得る。
【０１８１】
【化４９】
【０１８２】
スキーム８
【０１８３】
【化５０】
【０１８４】
一般式（Ｉ−ｇ）の化合物を、一般式（ＸＸＩＸ）：
【０１８５】
【化５１】
【０１８６】
の化合物から、一般式（Ｘ）：
ＲｂＮＨ２（Ｘ）
式（Ｘ）中、Ｒｂは、上記の一般式（Ｉ）のＲ２について定義されたものである、のアミンとの反応により調製し得る。
【０１８７】
一般式（ＸＸＩＸ）の化合物を、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）：
【０１８８】
【化５２】
【０１８９】
式（ＸＸＶＩＩＩ）中、Ｒｃはアルキルである、の化合物から、当業者に公知の方法による脱保護により調製し得る。
【０１９０】
一般式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、一般式（ＸＸＶＩＩ）：
【０１９１】
【化５３】
【０１９２】
の化合物から、様々な温度にて、好ましくは室温から８０℃にて、テトラヒドロフラン、ＤＭＦまたはジエチルエーテルなどの好適な溶媒中で、ヘキサメチルジシラザンリチウムまたは水素化ナトリウムなどの好適な塩基を用いて、好適な化合物ＲｄＸ（ＸＸＸＩ）との反応により調製し得る。
【０１９３】
一般式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を、一般式（ＩＸ）：
【０１９４】
【化５４】
【０１９５】
式（ＩＸ）中、ｒは１であり、ＹはＳまたはＯであり、Ｒａは、一般式（Ｉ）のＲ１について定義されたものである、の化合物から、当業者に公知の方法による一般式（ＸＸＸ）
ＲＣＯＨ（ＸＸＸ）
のアルコールとの反応により調製し得る。
【０１９６】
一般的な実験の詳細
実験の節で用いられる略語：
ａｑ．＝水性；
ＤＣＭ＝ジクロロメタン；
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；
ＥＤＣｌ ＨＣｌ＝１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩；
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；
ＥｔＯＨ＝エタノール；
ＦＣＣ＝フラッシュカラムクロマトグラフィー；
ｈ＝時間；
ＨＡＴＵ＝２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート；
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール；
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィーマススペクトロメトリー；
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；
ＭｅＯＨ＝メタノール；
ｍｉｎ＝分；
ＮＭＲ＝核磁気共鳴；
ＲＴ＝室温；
Ｒｔ＝保持時間；
ｓａｔ．＝飽和；
ＳＣＸ−２＝強陽イオン交換クロマトグラフィー；
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【０１９７】
構造の名称は、ＭＤＬ Ｉｎｃ．製のＡｕｔｏｎｏｍ ２０００ Ｎａｍｅソフトウェアを用いて割り当てた。
【０１９８】
別途指定しない限り、反応は全て窒素雰囲気下で行なわれた。
【０１９９】
ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで動作する５ｍｍ逆検出三重共鳴プローブを備えたＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ ４００分光計または４００ＭＨｚで動作する逆検出三重共鳴ＴＸＩプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ ４００分光計または３００ＭＨｚで動作する標準的な５ｍｍ二周波数プローブを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＰＸ ３００分光計で得られた。シフトは、テトラメチルシランに対するｐｐｍで示す。ＮＭＲスペクトルは、ＤａｔａＣｈｏｒｄ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ａｎａｌｙｓｔバージョン４．０．ｂ２１を用いて帰属させた。
【０２００】
生成物がフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製された場合、「フラッシュシリカ」は、カラム溶出を加速する最大１０ｐ．ｓ．ｉの窒素圧を適用するかまたはＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ精製システムを使用するかまたはＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１精製システムの使用する、０．０３５〜０．０７０ｍｍ（２２０〜４４０メッシュ）のクロマトグラフィー用シリカゲル（例えば、Ｆｌｕｋａシリカゲル６０）を指す。溶媒と市販試薬は全て受け取ったまま用いた。
【０２０１】
分取ＨＰＬＣにより精製された化合物は、Ｃ１８逆相カラム（内径１００×２２．５ｍｍ、粒径７μｍのＧｅｎｅｓｉｓカラム）、またはフェニル−ヘキシルカラム（内径２５０×２１．２ｍｍ、粒径５μｍのＧｅｍｉｎｉカラム、ＵＶ検出２３０または２５４ｎｍ、流速５〜２０ｍＬ／分を用いて、（０．１％ＴＦＡまたは０．１％ギ酸を含む）１００：０−０：１００％の水／アセトニトリルの勾配で溶出させて精製した。（ＬＣＭＳ分析で同定される）必要な生成物を含む画分をプールし、有機画分を蒸発により除去し、残りの水性画分を凍結乾燥させて、最終生成物を得た。別途明記しない限り、分取ＨＰＬＣにより精製された生成物は、ギ酸塩またはＴＦＡ塩として単離した。
【０２０２】
使用した液体クロマトグラフィーマススペクトロスコピー（ＬＣＭＳ）システムとＨＰＬＣシステムは以下の通りである。
【０２０３】
方法１
Ｃ１８逆相カラム（３０×４．６ｍｍ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３μｍ粒径）を備えたＷａｔｅｒｓ ＺＭＤ四重極質量分析計、Ａ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸で溶出。勾配：
【０２０４】
検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ（インラインＵＶ検出器を備えたＭＳに対して２００μＬのスプリット）。ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオンおよび陰イオン）。
【０２０５】
方法２
Ｃ１８逆相カラム（３０×４．６ｍｍ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３μｍ粒径）を備えたＷａｔｅｒｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ四重極質量分析計、Ａ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸で溶出。勾配：
【０２０６】
検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ（インラインＵＶ検出器を備えたＭＳに対して２００μＬのスプリット）。ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオンおよび陰イオン）。
【０２０７】
方法３
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８逆相カラム（２５０×２１．２０ｍｍ ５μｍ粒径）、Ａ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸で溶出。勾配−１５分かけて９５％ Ａ／５％ Ｂから５％ Ａ／９５％ Ｂ。流速１８ｍＬ／分。検出−２２０ｎＭの波長に設定されたインラインＵＶ検出器。
【０２０８】
方法４
Ｃ１８逆相カラム（１００×３．０ｍｍ Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ 粒径５μｍ）を備えたＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ２０００、Ａ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸で溶出。勾配：
【０２０９】
検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ（インラインＵＶ検出器を備えたＭＳに対して１００μＬのスプリット）。ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオン）。
【０２１０】
方法５
Ｃ１８逆相カラム（３０×４．６ｍｍ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３μｍ粒径）を備えたＷａｔｅｒｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ四重極質量分析計、Ａ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：メタノール＋０．１％ギ酸で溶出。勾配：
【０２１１】
検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ（インラインＨＰ１１００ ＤＡＤを備えたＭＳに対する２００μＬスプリット）。ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオンおよび陰イオン）。
【０２１２】
方法６
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８逆相カラム（２５０×２１．２０ｍｍ ５μｍ粒径）、Ａ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：メタノール＋０．１％ギ酸で溶出。勾配−１５分かけて９５％ Ａ／５％ Ｂから５％ Ａ／９５％ Ｂ。流速１８ｍＬ／分。検出−２５４ｎＭの波長に設定されたインラインＵＶ検出器。
【０２１３】
方法７
Ｃ１８逆相カラム（１００×３．０ｍｍ Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ 粒径５μｍ）を備えたＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ２０００、Ａ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：メタノール＋０．１％ギ酸で溶出。勾配：
【０２１４】
検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ（インラインＵＶ検出器を備えたＭＳに対して１００μＬのスプリット）。ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオン）。
【０２１５】
方法８
Ｃ１８逆相カラム（３０×４．６ｍｍ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３μｍ粒径）を備えたＷａｔｅｒｓ ＺＭＤ四重極質量分析計、Ａ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：メタノール＋０．１％ギ酸で溶出。勾配：
【０２１６】
検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ（インラインＷａｔｅｒｓ ９９６ ＤＡＤ検出器を備えたＭＳに対する２００μＬスプリット）。ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオンおよび陰イオン）。
【０２１７】
方法９
Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（５０×２．１ｍｍ 粒径１．７μｍ）を備えたＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ２０００、Ａ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：メタノール＋０．１％ギ酸で溶出。勾配：
【０２１８】
検出−ＭＳ、ＵＶ ＰＤＡ。ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオン／陰イオン）。
【０２１９】
方法１０
Ｃ１８逆相カラム（１００×３．０ｍｍ Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ 粒径５μｍ）を備えたＷａｔｅｒｓ Ｑｕａｔｒｏ Ｍｉｃｒｏｔｒｉｐｌｅ四重極、Ａ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：メタノール＋０．１％ギ酸で溶出。勾配：
【０２２０】
検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ（インラインＵＶ検出器を備えたＭＳに対して１００μＬのスプリット）。ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオン／陰イオン）。
【０２２１】
方法１１
Ｃ１８逆相カラム（Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８逆相カラム、１．７ｕｍ、１００×２．１ｍｍ）を備えたＷａｔｅｒｓ ＺＭＤ四重極質量分析計、Ａ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸で溶出。勾配：
【０２２２】
検出−ＭＳ、ＵＶ ＰＤＡ。ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオン／陰イオン）。
【実施例】
【０２２３】
実施例１
Ｎ−シクロプロピルメチル−３−｛３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル｝−ベンズアミド
【０２２４】
【化５５】
【０２２５】
ａ．Ｎ−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−Ｎ’−［１−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−メト−（Ｅ）−イリデン］−ヒドラジン
【０２２６】
【化５６】
【０２２７】
５−ヨード−２−ヒドラジノピリジン（６．６２ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（９０ｍＬ）懸濁液に、３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンズアルデヒド（６．６３ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を窒素下で２時間還流加熱した後、ＲＴまで冷却した。得られた沈殿を濾過により回収し、ＥｔＯＨで洗浄して、表題化合物（１０．９３ｇ、８６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ ２．３７分、ｍ／ｚ ４５３［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．２），７．９０−７．８４（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．８），６．９４−６．８９（１Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．４），３．７２（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．６），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．４），２．６２（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．６）.
【０２２８】
ｂ．６−ヨード−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【０２２９】
【化５７】
【０２３０】
実施例１工程ａ（１０．９３ｇ、２４．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）／ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（１０．７４ｇ、３３．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液をＲＴで７２時間撹拌し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈した後、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で粉末化し、得られた固体を濾過により回収して、表題化合物（９．９８ｇ、９２％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ ２．１１分、ｍ／ｚ ４５１［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６９（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．５），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．５），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．９），７．４７−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．７），３．５９（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．５），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．７），２．４５（４Ｈ，ｍ）。
【０２３１】
ｃ．３−｛３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル｝−安息香酸
【０２３２】
【化５８】
【０２３３】
反応槽を、実施例１工程ｂ（４００ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）、３−メルカプト安息香酸（２０５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とＤＣＭ（１３８ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の１：１錯体、炭酸セシウム（５７８ｍｇ、１．７７７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（３ｍＬ）で満たした。反応液をアルゴン下で脱気した（×３）。反応液を９０℃で２４時間加熱した後、ＲＴまで冷却させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（４２２ｍｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ ２．２０分、ｍ／ｚ ４７７［ＭＨ＋］。
【０２３４】
ｄ．Ｎ−シクロプロピルメチル−３−｛３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル｝−ベンズアミド
反応槽を、実施例１工程ｃ（２１３ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、シクロプロパンメチルアミン（３２ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１２ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（３ｍＬ）で満たした。ＤＩＰＥＡ（２２５μＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液をＲＴで２４時間撹拌した後、真空中で濃縮し、粗残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（方法３）で直接精製して、表題化合物（９２ｍｇ、３９％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ ６．５５分、ｍ／ｚ ５３０［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３９（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．７５−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４），６．８５（１Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．２），３．７９（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．４），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．２），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．２），２．７７（４Ｈ，ｍ），１．０７−０．９５（１Ｈ，ｍ），０．５２−０．４４（２Ｈ，ｍ），０．２４−０．１８（２Ｈ，ｍ）。
【０２３５】
以下の実施例は、実施例１で用いた方法と同様の方法を用いて調製した。
【０２３６】
【表１】
【０２３７】
【０２３８】
実施例１０
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（４−｛３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル｝−フェニル）−尿素
【０２３９】
【化５９】
【０２４０】
ａ．３−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−フェノール
【０２４１】
【化６０】
【０２４２】
三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ、１３．１ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を−７８℃の３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（１ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）撹拌溶液にゆっくりと添加した。反応液をＲＴまで加温させ、２４時間撹拌し、ｐＨ＞７になるまで飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理した。生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１（ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。ＦＣＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１：０から９：１）で粗残渣を精製することにより、表題化合物（３５０ｍｇ、４６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ ２．６５分、ｍ／ｚ ２９０および２９２［ＭＨ＋］。
【０２４３】
ｂ．６−ブロモ−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【０２４４】
【化６１】
【０２４５】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の実施例１０工程ａ（２５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）とＮ−（２−ブロモエチル）モルホリン塩酸塩（３０６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（５００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で２４時間加熱した。その後、反応液をＲＴまで冷却させ、真空中で濃縮した。残渣をＦＣＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１：０から９：１）で精製して、表題化合物（４７９ｍｇ、９８％）を黄色のオイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．７，１），７．７４−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．９），７．３９−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．０８（１Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．６），３．７４（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．６），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．６），２．６３−２．５６（４Ｈ，ｍ）。
【０２４６】
ｃ．４−｛３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル｝−フェニルアミン
【０２４７】
【化６２】
【０２４８】
表題化合物を、実施例１０工程ｂおよび４−アミノ−ベンゼン−チオールを用いて、実施例１工程ｃと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ ２．１４分、ｍ／ｚ ４４８［ＭＨ＋］。
【０２４９】
ｄ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（４−｛３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル｝−フェニル）−尿素
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の実施例１０工程ｃ（３１５ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）と５−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール（２９９ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１１６μＬ、０．６７５ｍｍｏｌ）の混合物を５５℃で２４時間加熱した。反応液を真空中で濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（方法３）で精製して、表題化合物（２０２ｍｇ、４１％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ ８．４６分、ｍ／ｚ ７０３［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ１ＣＤＣｌ３）：δ９．３０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．３４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ），７．４９−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４），７．２５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．０９−７．０４（２Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８），６．４４（１Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．４），３．７２（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．５），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．４），２．６４（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．４），２．１１（３Ｈ，ｓ），１．３０（９Ｈ，ｓ）。
【０２５０】
以下の実施例は、実施例１０（工程ｃ〜ｄ）で用いた方法と同様の方法を用いて調製した。
【０２５１】
【表２】
【０２５２】
実施例１２
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（６−｛３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル｝−ピリジン−３−イル）−尿素
【０２５３】
【化６３】
【０２５４】
ａ．３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−６−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルスルファニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【０２５５】
【化６４】
【０２５６】
０℃の実施例１工程ｂ（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ２Ｏ（３３５μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）中の２Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド滴加した。反応液を０℃で１時間撹拌した後、２，２’−ジチオビス（５−ニトロ−ピリジン）（２２７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液をＲＴまで加温させ、さらに１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を１ＭのＮａＯＨ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（方法３）で精製することにより、表題化合物（５０ｍｇ、１６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ ２．３３分、ｍ／ｚ ４７９［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．６），８．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ１．２），８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．９，２．７），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．６，１），７．６０−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．２５−７．２０（１Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．４），３．７３（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．７），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．４），２．７０（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．５）。
【０２５７】
ｂ．６−｛３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル｝−ピリジン−３−イルアミン
【０２５８】
【化６５】
【０２５９】
実施例１２工程ａ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（１０ｍｇ）で処理した。反応液を、水素雰囲気下、ＲＴで７２時間にわたって撹拌した。触媒を窒素下で濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（３１ｍｇ、６６％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ １．９４分、ｍ／ｚ ４４９［ＭＨ＋］。
【０２６０】
ｃ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（６−｛３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル｝−ピリジン−３−イル）−尿素
表題化合物を、実施例１２工程ｂを用いて、実施例１０工程ｄと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ ８．０６分、ｍ／ｚ ７０４［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．５７（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．７，２．７），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．７），７．７３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．５），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ８），７．３５−７．２３（６Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．４，２．５），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８），６．４５（１Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．４），３．７３（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．６），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．４），２．６７（４Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），１．３４（９Ｈ，ｓ）。
【０２６１】
実施例１３
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（５−｛３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル｝−ピリジン−２−イル）−尿素
【０２６２】
【化６６】
【０２６３】
ａ．５−｛３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル｝−ピリジン−２−イルアミン
【０２６４】
【化６７】
【０２６５】
表題化合物を、２−アミノ−５−メルカプトピリジンジヒドロクロリドを用いて、実施例１工程ｃと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ １．７７分、ｍ／ｚ ４４９［ＭＨ＋］。
【０２６６】
ｂ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（５−｛３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル｝−ピリジン−２−イル）−尿素
表題化合物を、実施例１３工程ａを用いて、実施例１０工程ｄと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ ８．２５分、ｍ／ｚ ７０４［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３１（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．７，２．４），７．８１−７．７７（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．４），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．９），７．４１−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．４，２．４），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．６），６．５１（１Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．４），３．７５（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．６），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．４），２．７４（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．６），２．２６（３Ｈ，ｓ），１．３４（９Ｈ，ｓ）。
【０２６７】
実施例１４
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（ｔｒａｎｓ−４−｛３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−シクロヘキシル）−尿素
【０２６８】
【化６８】
【０２６９】
ａ．（ｔｒａｎｓ−４−｛３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２７０】
【化６９】
【０２７１】
トルエン（３ｍＬ）中の実施例１工程ｂ（２３４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（Ｉ）（９ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）と１，１０−フェナントロリン（１９ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（３３５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）とｔｒａｎｓ−４−ｂｏｃ−アミノシクロヘキサノール（５６０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１１０℃で７２時間加熱した。懸濁液をＲＴまで冷却させ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＨｉＦｌｏに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（方法３）で精製して、表題化合物（２０５ｍｇ、３９％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ ２．５３分、ｍ／ｚ ５３８［ＭＨ＋］。
【０２７２】
ｂ．ｔｒａｎｓ−４−｛３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−シクロヘキシルアミントリフルオロ酢酸塩
【０２７３】
【化７０】
【０２７４】
実施例１４工程ａ（１９６ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした溶液をＲＴで０．５時間撹拌した後、真空中で濃縮して、表題化合物（定量的収率）を得た。ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ ０．３８分、ｍ／ｚ ４３８［Ｍ−ＣＦ３ＣＯ２＋］。
【０２７５】
ｃ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（ｔｒａｎｓ−４−｛３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−シクロヘキシル）−尿素
表題化合物を、実施例１４工程ｂを用いて、実施例１０工程ｄと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ ７．８４分、ｍ／ｚ ６９３［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ２），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．９），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．１），７．３４−７．２７（４Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），７．１０−７．０３（２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｓ），５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．６），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．４），４．０６−３．９７（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．６７（５Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．４），２．６２（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．４），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．０７（４Ｈ，ｄ，Ｊ１１．４），１．６５−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．３３（９Ｈ，ｓ），１．２９−１．１６（２Ｈ，ｍ）。
【０２７６】
以下の実施例は、実施例１４で用いた方法と同様の方法を用いて調製した。
【０２７７】
【表３】
【０２７８】
実施例１７
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−｛３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−ピペリジン−１−イル）−アセトアミド
【０２７９】
【化７１】
【０２８０】
ａ．３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【０２８１】
【化７２】
【０２８２】
表題化合物を、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジンを用いて、実施例１４工程ａ〜ｂと同様の方法で調製した後、ＳＣＸ−２カートリッジで精製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ ０．３８、１．８７分、ｍ／ｚ ４２４［ＭＨ＋］。
【０２８３】
ｂ．Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−アセトアミド
【０２８４】
【化７３】
【０２８５】
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（８８６ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、ピリジン（４６５μＬ、５．８０ｍｍｏｌ）およびクロロアセチルクロリド（４６２μＬ、５．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とＤＣＭで希釈し、得られた水性層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、表題化合物（１．１７ｇ、１００％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ ４．４１分、ｍ／ｚ ３０６［ＭＨ＋］。
【０２８６】
ｃ．Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−｛３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−ピペリジン−１−イル）−アセトアミド
実施例１７工程ａ（３２ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、実施例１７工程ｂ（２３ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（４ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を２．５時間加熱還流させた。反応混合物をＲＴまで冷却させ、真空中で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（方法６）で２回精製して、表題化合物（５ｍｇ、９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法４）：δ Ｒｔ ６．２１分、ｍ／ｚ ６９３［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．９），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．１），７．４３−７．３２（７Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．４，２．３），６．５１（１Ｈ，ｓ），４．３６−４．２９（１Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，Ｔ，Ｊ５．４），３．７２（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．６），３．１０（２Ｈ，ｓ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．４），２．７２−２．６２（６Ｈ，ｍ），２．４４−２．３２（５Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．３３（９Ｈ，ｓ）。
【０２８７】
実施例１８
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−｛４−［３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル］−フェニル｝−アセトアミド
【０２８８】
【化７４】
【０２８９】
表題化合物を、実施例８を用いて、実施例１０工程ａと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法７）：Ｒｔ １２．０１分、ｍ／ｚ ５８９［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ１．２），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．６，１．０），７．４５−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．２４−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．２５−７．０７（４Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８．２，２．４，１．１），６．３２（１Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），１．３１（９Ｈ，ｓ）。
【０２９０】
実施例１９
Ｎ−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−フェニル］−アセトアミド
【０２９１】
【化７５】
【０２９２】
ａ．５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
【０２９３】
【化７６】
【０２９４】
窒素雰囲気下の４−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）−フェノール（ＷＯ２００５／１１０９９４号、０．４６２ｇ、２ｍｍｏｌ）、２−モルホリン−４−イル−エタノール（０．３２７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．０５ｇ、４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液をジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．８０８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した後、ジエチルエーテルで希釈した。
【０２９５】
有機層を水で２回洗浄した。得られた水性層を炭酸カリウムで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。得られた有機層をクエン酸水溶液で洗浄し、得られた水性層を炭酸カリウムで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。得られた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させた後、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）とともに超音波処理し、濾過して、表題化合物（０．２９７ｇ、４３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ ０．４１、２．１６分、ｍ／ｚ ３４５［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４６−７．３９（２Ｈ，ｍ），６．９８−６．９３（２Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｓ），４．１５−４．０８（２Ｈ，ｍ），３．７５（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．５），３．６３（２Ｈ，ｂｓ），２．８３−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．５９（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．３），１．３４−１．２６（９Ｈ，ｍ）。
【０２９６】
ｂ．Ｎ−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−フェニル］−アセトアミド
表題化合物を、３−メルカプト酢酸および実施例１９工程ａを用いて、実施例１工程ｃ〜ｄと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法７）：Ｒｔ ９．０９分、ｍ／ｚ ６５４［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．１２（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．２０−７．０９（５Ｈ，ｍ），７．１２−７．０５（１Ｈ，ｍ），６．９３−６．８６（２Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．７），３．７３（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．５），３．６４（２Ｈ，ｓ），３．４１−３．３２（１Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．７），２．５９（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．４），１．５６（３Ｈ，ｓ），１．５４（３Ｈ，ｓ），１．３２（９Ｈ，ｓ）。
【０２９７】
実施例２０
Ｎ−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−フェニル］−アセトアミド
【０２９８】
【化７７】
【０２９９】
ａ．Ｎ−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−フェニル］−アセトアミド
【０３００】
【化７８】
【０３０１】
表題化合物を、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（ＵＳ２００６／０３５９２２号）を用いて、実施例１９工程ｂと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ ４．９６分、ｍ／ｚ ６５５［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４７（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６０，１．０１Ｈｚ），７．３５−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．１７（４Ｈ，ｍ），６．８９−６．８４（２Ｈ，ｍ），６．３０（１Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｓ），２．９９（１Ｈ，ｍ），１．４８（３Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｓ），１．３０（９Ｈ，ｓ），０．９９（９Ｈ，ｓ），０．２０（６Ｈ，ｓ）。
【０３０２】
ｂ．Ｎ−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−フェニル］−アセトアミド
実施例２０工程ａ（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液をＲＴで２４時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣をＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０から９５／５）で精製して、ＥｔＯＡｃに溶解させ、クエン酸水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、真空中、４０℃で乾燥させて、表題化合物（４５ｍｇ、６８％）をピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法７）：Ｒｔ １１．１５分、ｍ／ｚ ５４１［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２３（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．５），７．２５−７．１４（５Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４），６．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ８．６），６．５１（１Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｓ），３．４７−３．３８（１Ｈ，ｍ），１．５５（３Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｓ），１．３１（９Ｈ，ｓ）。
【０３０３】
実施例２１
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−尿素
【０３０４】
【化７９】
【０３０５】
ａ．イソ酪酸Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン
【０３０６】
【化８０】
【０３０７】
５−フルオロ−２−ヒドラジニル−ピリジン（０．５９ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、イソ酪酸（５２８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ水和物（１５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液をＥＤＣｌ ＨＣｌ（１．１５ｇ、６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をＲＴで４０分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭで４回に分けて抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、ＦＣＣ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ９／１から３／７）で精製して、表題化合物（０．４２ｇ、４６％）を得た。ＬＣＭＳ（方法８）：Ｒｔ ２．４６分、ｍ／ｚ １９８［ＭＨ＋］。
【０３０８】
ｂ．６−フルオロ−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【０３０９】
【化８１】
【０３１０】
０℃の実施例２１工程ａ（０．４１ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７６３ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８７ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を１，２−ヘキサクロロエタン（６９０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で４０分間撹拌した後、ＲＴで２０分間撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、ＦＣＣ（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １／０から１／１）で２回精製して、表題化合物（２７４ｍｇ、ＰＰｈ３Ｏが２０％混入、５８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ ２．５８分、ｍ／ｚ １８０［ＭＨ＋］。
【０３１１】
ｃ．４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン
【０３１２】
【化８２】
【０３１３】
ｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキサノール（４０２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３９５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）と１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（０．５ｍＬ）に溶かした溶液を、アルゴン下、８０℃で２０分間加熱した後、実施例２１工程ｂ（２７４ｍｇ、ＰＰｈ３Ｏが２０％混入、１．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１時間撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回に分けて抽出した。水性層および合わせた有機層をＳＣＸカートリッジ（ＭｅＯＨからＭｅＯＨ中の１Ｎ ＮＨ３）で精製し、得られた残渣をＦＣＣ（０．１％のＮＨ３を含むＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０から８５／１５）で精製して、表題化合物（２３５ｍｇ、７１％）を得た。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ １．８６分、ｍ／ｚ ２７５［ＭＨ＋］。
【０３１４】
ｄ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−尿素
表題化合物を、実施例２１工程ｃから出発して、ＤＭＳＯの代わりにジオキサンを用いて、実施例１０工程ｄと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法７）：Ｒｔ １１．６６分、ｍ／ｚ ５３０［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．９），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．９，２．０），６．３７（１Ｈ，ｓ），６．２３（１Ｈ，ｓ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５），４．０７（１Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｍ），３．３１−３．２２（１Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．１２−２．０５（４Ｈ，ｍ），１．６８−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．５１（３Ｈ，ｓ），１．４９（３Ｈ，ｓ），１．５４−１．３１（２Ｈ，ｍ），１．３４（９Ｈ，ｓ）。
【０３１５】
実施例２２
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アセトアミド
【０３１６】
【化８３】
【０３１７】
ａ．［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−酢酸エチルエステル
【０３１８】
【化８４】
【０３１９】
表題化合物を、ｔｒａｎｓ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステルから出発して、実施例２１工程ｃと同様の方法で調製した（Ｋｒｉｅｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｆｕｅｒ Ｐｒａｋｔｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｅ １９８７，３２９（６），１１２３−３０））。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ ４．１６−４．２３分、ｍ／ｚ ３４６［ＭＨ＋］。
【０３２０】
ｂ．［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−酢酸
【０３２１】
【化８５】
【０３２２】
実施例２２工程ａ（５０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液をＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、蒸発乾固させ、逆相ＦＣＣ（水／ＭｅＯＨ １００／０から０／１００）に注いで、２つの画分を得た。１つ目の溶出画分を１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、クロマトグラフィーから得た２つ目の溶出画分と合わせて、真空中で濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１、１０ｍＬ）に溶解させ、濾過し、蒸発乾固させて、表題化合物を薄茶色の固体（２７ｍｇ、５９％）として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ ３．５８−３．６５分、ｍ／ｚ ３１８［ＭＨ＋］。
【０３２３】
ｃ．Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アセトアミド
表題化合物を、実施例２２工程ｂから出発して、実施例１工程ｄと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法１０）：Ｒｔ １１．５９分、ｍ／ｚ ５２９［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．９），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．３６−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．８，２．０），６．６０（１Ｈ，ｓ），４．１０−３．９８（１Ｈ，ｍ），３．３．２８（１Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．５），２．１６（３Ｈ，ｍ），１．９３（４Ｈ，ｍ），１．５２（３Ｈ，ｓ），１．５１（３Ｈ，ｓ），１．３４（９Ｈ，ｓ），１．２３−１．０７（２Ｈ，ｍ）。
【０３２４】
実施例２３
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−フェニル］−アセトアミド
【０３２５】
【化８６】
【０３２６】
ａ．６−ヨード−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【０３２７】
【化８７】
【０３２８】
表題化合物を、２−メチル−プロピオンアルデヒドを用いて、実施例１工程ａ〜ｂと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ ３．４３分、ｍ／ｚ ２８８［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．７５（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．６，１．５），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．６，１．１），３．６８−３．４９（１Ｈ，ｍ），１．５０（３Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｓ）。
【０３２９】
ｂ．２−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−フェニル］−アセトアミド
【０３３０】
【化８８】
【０３３１】
実施例２３工程ａ（４３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ヒドロキシフェニル）アセタート（ＷＯ２００８／０２４７４６号、６２１ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９７８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（７４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および２，２，６，６−テトラメチルヘプタンジオン（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジノン（２ｍＬ）溶液を１１５℃で１時間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却させておき、ジエチルエーテルで希釈して、水で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られたオイルを、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ、その後、ＭｅＯＨ中の１Ｎアンモニアで溶出させるＳＣＸ−２カートリッジで精製した。アンモニア画分を真空中で濃縮し、ＦＣＣ（ＮＨ３を含むＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０／０から９／１、その後、ＥｔＯＡｃ）で２回精製して、表題化合物をオレンジ色のガム（４４ｍｇ、８％）として得た。ＬＣＭＳ（方法８）：Ｒｔ ４．３０分、ｍ／ｚ ３６８［ＭＨ＋］。
【０３３２】
ｃ．［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−フェニル］−酢酸
【０３３３】
【化８９】
【０３３４】
実施例２３工程ｂ（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１ｍＬ）およびアニソール（１ｍＬ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液をＲＴで１時間撹拌した後、真空中で蒸発させた。得られた残渣をジエチルエーテル（３ｍＬ）に懸濁し、濾過し、真空中で乾燥させて、表題化合物（３８ｍｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ ３．６５分、ｍ／ｚ ３１２［ＭＨ＋］。
【０３３５】
ｄ．Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−フェニル］−アセトアミド
表題化合物を、実施例２３工程ｃから出発して、実施例１工程ｄと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法１０）：Ｒｔ １１．６０分、ｍ／ｚ ５２３［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．９），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．１５（４Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．９，２．０），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），６．６０（１Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｓ），３．２７（１Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｓ），１．３３（９Ｈ，ｓ）。
【０３３６】
実施例２４
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−フェニル］−プロピオンアミド
【０３３７】
【化９０】
【０３３８】
ａ．［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル
【０３３９】
【化９１】
【０３４０】
（実施例１工程ｃと同様の方法で調製された）４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸（２０９ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に濃ＨＣｌ（２５μＬ）を添加し、反応液を還流しながら５時間撹拌した。反応液をＲＴまで冷却し、真空中で濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）の間に分配し、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、表題化合物（２１８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ ３．０４分、ｍ／ｚ ３４２［ＭＨ＋］。
【０３４１】
ｂ．２−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
【０３４２】
【化９２】
【０３４３】
実施例２４工程ｂからの生成物（２１８ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（ヘキサン中１Ｍ、７０２μＬ、０．７０２ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、ヨードメタン（４３μＬ、０．７０２ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で０．５時間撹拌し続けた後、一晩撹拌しながらＲＴまでゆっくりと加温した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。０−１０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いたクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（６９．２ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ ３．２５分、ｍ／ｚ ３５６［ＭＨ＋］。
【０３４４】
ｃ．２−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−フェニル］−プロピオン酸
【０３４５】
【化９３】
【０３４６】
実施例２４工程ｃからの生成物（６９．２ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を１ＭのＮａＯＨ（１ｍＬ）とＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かした溶液を室温で３．５時間撹拌した。反応液を酢酸（１ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ ３．１１分、ｍ／ｚ ３４２［ＭＨ＋］。
【０３４７】
ｄ．Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−フェニル］−プロピオンアミド
表題化合物を、実施例２４工程ｃから出発して、実施例１工程ｄと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ ５．２５分、ｍ／ｚ ５５３［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．６，１．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．５，１．０Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．５，１．６Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｍ），７．０９（４Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｓ），３．７２（１Ｈ，ｑ，Ｊ７．１Ｈｚ），３．５５（１Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），１．４７（６Ｈ，２×ｄ，Ｊ６．９Ｈｚ），１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ７．１Ｈｚ），１．３０（９Ｈ，ｓ）。
【０３４８】
実施例２５
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４（３−シクロペンチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−尿素
【０３４９】
【化９４】
【０３５０】
表題化合物を実施例２１と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法１１）：Ｒｔ ４．５９分、ｍ／ｚ ５５５［Ｍ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．１，０．８），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．９，０．８），７．３０（４Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，９．９，２．１），６．２７（１Ｈ，ｓ），４．３２（１Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．２０（２Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），１．８７（９Ｈ，ｍ），１．５６（２Ｈ，ｍ），１．３５（１Ｈ，ｍ），１．２８（９Ｈ，ｓ）。
【０３５１】
実施例２６
【０３５２】
【化９５】
【０３５３】
１−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−３−［５−（１−メチル−１−メチルスルファニル−エチル）−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−尿素
表題化合物を、実施例２１工程ｃから出発して、実施例１工程ｄと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法１１）：Ｒｔ ４．５９分、ｍ／ｚ ５６１［Ｍ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．１，０．８），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．９，０．８），７．３０（４Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，９．９，２．１），６．４１（１Ｈ，ｓ），４．３２（１Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｍ），（１Ｈ，ｓｅｐｔ．，Ｊ６．９），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．１１（２Ｈ，ｍ），１．９８（２Ｈ，ｍ），１．９１（３Ｈ，ｓ），１．６１（６Ｈ，ｓ），１．５６（２Ｈ，ｍ），１．４２（６Ｈ，ｄ，Ｊ６．９），１．３５（３Ｈ，ｍ）。
【０３５４】
実施例２７
Ｎ−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ピリジン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−フェニル］−アセトアミド
【０３５５】
【化９６】
【０３５６】
表題化合物を実施例１工程ｄと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法１１）：Ｒｔ ３．８１分、ｍ／ｚ ６４６［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５３−８．４９（２Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６），７．２６（１Ｈ，ｓ ＮＨ），７．２４−７．１０（７Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．６，１．６），６．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ２．４），６．８２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８．４，２．４，１．０），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．９），６．５７（１Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．４），３．６２（２Ｈ，ｓ），２．３６−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．４），１．５１（６Ｈ，ｄ，６．９），１．２９（９Ｈ，ｓ）。
【０３５７】
実施例２８
【０３５８】
【化９７】
【０３５９】
実施例２８は、実施例１で用いた方法と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ（方法１１）：Ｒｔ ５．１２分、ｍ／ｚ ５２５［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３６（９Ｈ，ｓ），１．５４（６Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ），２．４１（３Ｈ，ｓ），３．３７（１Ｈ，ｑ，Ｊ８Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｓ），７．１２−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４６（５Ｈ，ｍ），６．６８−７．７３（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，Ｓ），７．９１（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ）。
【０３６０】
実施例２９
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（３−ピリジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−尿素
【０３６１】
【化９８】
【０３６２】
表題化合物を、ＤＭＳＯの代わりにジオキサンを用いて、８０℃で加熱して、実施例１０工程ｄと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法７）：Ｒｔ ４．９５分、ｍ／ｚ ５６５［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ９．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．３，０．８），８．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ４．９，１．８，１．１），８．３４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ８．１，１．１，１．１），８．０３−７．９７（１Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．８，０．８），７．４８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ７．５，４．９，１．１），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．８，２．３），７．３１−７．２４（４Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．４ＮＨ），６．２１（１Ｈ，ｓ），４．３４−４．２４（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．４０（１Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．１２−２．００（２Ｈ，ｍ），１．９２−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．５６−１．４４（２Ｈ，ｍ），１．３４−１．２２（２Ｈ，ｍ），１．２０（９Ｈ，ｓ）。
【０３６３】
生物学的アッセイ
ｐ３８キナーゼアッセイ
大腸菌で発現され、ＭＫＫ６酵素（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ ＃５５９３２４）とのインキュベーションにより活性化されたヒト組換えｐ３８酵素を酵素活性源として用いる。
【０３６４】
アッセイは、組換えＡＴＦ−２（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ ＃ＰＨＦ００４３）でコーティングされた高結合性の透明な平底９６ウェルアッセイプレートで行なう。ＡＴＰを添加してキナーゼアッセイを開始する前に、試験化合物をｐ３８キナーゼとともに２時間インキュベートして、２５０μＭのアッセイ濃度を得る。ＥＬＩＳＡを用いてＡＴＦ−２のリン酸化を検出し、定量化する。これは、抗−ホスホ−ＡＴＦ２、ビオチン化抗−ＩｇＧおよびストレプトアビジン−ＨＲＰの存在下での連続的なインキュベーションからなる。ＨＲＰ発色基質（ＴＭＢ）とのインキュベーションにより、生成されたリン酸化基質の量に比例する吸光度が得られる。マルチウェルプレートリーダーを用いて吸光度を検出する。
【０３６５】
アッセイ緩衝液に添加する前に、化合物をＤＭＳＯに希釈する。アッセイ中の最終的なＤＭＳＯ濃度は１％である。
【０３６６】
ＩＣ５０は、所与の化合物が対照の５０％阻害を達成する濃度と定義される。結果を表１に示す。
【０３６７】
【表４】
【０３６８】
上の表１において、ｐ３８α結合能（ＩＣ５０値）は次のように示される：＜２０００〜５００ｎＭ 「＋」；＜５００〜１００ｎＭ 「＋＋」；１０〜＜１００ｎＭ 「＋＋＋」；＜１０ｎＭ 「＋＋＋＋」。試験した化合物は全て、＜２０００ｎＭのＩＣ５０値を示した。ＮＴ 未試験。
【０３６９】
ｐ３８機能アッセイ
細胞ｐ３８の阻害はＴＮＦαの放出を低下させる。ＴＮＦαの放出は、ＬＰＳ活性化ＴＨＰ−１細胞（不死化単球細胞株）または新鮮に採血されたヒト血液から単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）の上清中のＴＮＦαの量を測定することによって定量化される機能的応答である。
【０３７０】
９６ウェルプレートに播種された細胞を、ｐ３８インヒビターを１時間添加して前処理し、その後、リポ多糖（ＬＰＳ）を添加して、サイトカインの産生と放出を活性化させる。製造元の取扱説明書に従ってＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）キット（製品ＤＹ２１０）を用いて、細胞上清中に放出されたＴＮＦαの量を定量化する。
【０３７１】
添加する前に、化合物をＤＭＳＯに希釈する。アッセイ中の最終的なＤＭＳＯ濃度は０．３％である。ＥＣ５０は、所与の化合物が対照の５０％阻害を達成する濃度と定義される。結果を表２に示す。
【０３７２】
【表５】
【０３７３】
上の表２において、ＥＣ５０値は次のように示される：＜７０００〜５００ｎＭ 「＋」；＜５００〜１００ｎＭ 「＋＋」；１０〜＜１００ｎＭ 「＋＋＋」；＜１０ｎＭ 「＋＋＋＋」。試験した化合物は全て、＜２０００ｎＭのＥＣ５０値を示した。ＮＴ 未試験。
【０３７４】
生物学的アッセイ
ＣＯＰＤ炎症の前臨床マウスモデル−タバコ煙で肺の炎症を誘発した。
【０３７５】
これまでの研究から、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）中に回収される炎症細胞の数は、連続４日間または１１日間の毎日のＴＳ暴露の最後のタバコ煙（ＴＳ）の暴露の２４時間後に著しく上昇することが確認されており、この時点を今回報告する研究で用いた。
【０３７６】
マウスのＴＳへの暴露、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）の入手、示差細胞計数（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｃｅｌｌ ｃｏｕｎｔｓ）用のサイトスピンスライドの調製についてのプロトコルを以下に概説する。
【０３７７】
連続４日間または１１日間毎日のマウスのＴＳへの暴露
この暴露プロトコルでは、個々の透明なポリカーボネートチャンバー（２７ｃｍ×１６ｃｍ×１２ｃｍ）の中で、５匹からなる群を単位として、マウスに暴露させた。巻きタバコからのＴＳを、１００ｍｌ／分の流速で暴露チャンバーに入り込ませた。高レベルのＴＳ（巻きタバコ６本）に繰り返し暴露されることが原因で起こり得る問題を最小限に抑えるために、暴露期間を通して最大で巻きタバコ６本となるように、マウスのＴＳへの暴露を徐々に増加させた。４日間用に用いた暴露スケジュールは以下の通りであった。
【０３７８】
１日目：巻きタバコ４本（約３２分の暴露）
２日目：巻きタバコ４本（約３２分の暴露）
３日目：巻きタバコ６本（約４８分の暴露）
４日目：巻きタバコ６本（約４８分の暴露）
【０３７９】
１１日間の暴露用に用いた暴露スケジュールは以下の通りであった。
１日目：巻きタバコ２本（約１６分の暴露）
２日目：巻きタバコ３本（約２４分の暴露）
３日目：巻きタバコ４本（約３２分の暴露）
４日目：巻きタバコ５本（約４０分の暴露）
５〜１１日目：巻きタバコ６本（約４８分の暴露）
【０３８０】
さらなる群のマウスには、対照（ＴＳ暴露なし）として、同等の長さの時間、毎日空気に暴露させた。
【０３８１】
気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）解析
気管支肺胞洗浄を次のように行なった。約８ｍｍに短縮化されたＰｏｒｔｅｘナイロン静脈内カニューレ（ｐｉｎｋ ｌｕｅｒ ｆｉｔｔｉｎｇ）を用いて、気管にカニューレを挿入した。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を洗浄液として用いた。０．４ｍｌの容量を穏やかに点滴し、１ｍｌシリンジを用いて３回引き抜いた後、エッペンドルフチューブに入れ、後の測定まで氷上で保持した。
【０３８２】
細胞計数：
洗浄液を遠心分離により細胞から分離し、上清をデカントし、後の解析のために凍結させた。細胞ペレットを既知容量のＰＢＳに再懸濁させ、血球計算器を用いて顕微鏡下で染色（チュルク染色）アリコートを計数することにより全細胞数を求めた。
【０３８３】
示差細胞計数は次のように行なった。
【０３８４】
残留細胞ペレットを約１０５細胞／ｍｌに希釈した。５００μｌの容量をサイトスピンスライドの漏斗に入れ、８００ｒｐｍで８分間遠心分離した。このスライドを風乾させ、「Ｋｗｉｋ−Ｄｉｆｆ」溶液（Ｓｈａｎｄｏｎ）を特許権者の取扱説明書に従って用いて染色した。乾燥させて、カバーガラスで覆い、示差細胞を光学顕微鏡検査により計数した。先入観を持たない技師が光学顕微鏡検査を用いて４００個までの細胞を計数した。標準的な形態計測技術を用いて、細胞を鑑別した。
【０３８５】
薬物治療
マウスやラットなどの齧歯類は絶対的鼻呼吸者であり、したがって、吸入用の試験物質（例えば、治療剤）の経口送達は良好な肺暴露をもたらさない。結果として、齧歯類における肺への治療剤の送達は、通常、鼻腔内、気管内またはチャンバー内での全身へのエアロゾル暴露による吸入によって達成される。
【０３８６】
チャンバー法は大量の試験物質を使用し、通常、薬理学的有効性研究ではなく、吸入毒性研究のためのものである。気管内投与は、試験物質のほぼ全てが肺に送達されるので、非常に有効な送達方法であるが、これは極めて侵襲的な手法である。特にマウスでの研究の場合、気管の直径が極めて小さいので、気管内投与は技術的に困難でもある。鼻腔内経路は、気管内経路よりも侵襲性が少なく、それゆえ、下記の４〜１１日間のマウスモデルのような反復投与研究に特に好適である。鼻腔内投与後、投与された用量の約５０％が肺に送達される（Ｅｙｌｅｓ ＪＥ，Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ ＥＤ ａｎｄ Ａｌｐａｒ ＨＯ．１９９９，ｌｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ，１８９（１）：７５−９）。
【０３８７】
経口吸入の代用経路として、マウスにビヒクル（生理食塩水中の０．２％ ｔｗｅｅｎ ８０）、実施例１０（３０μｇ／ｋｇ）、実施例１０（１００μｇ／ｋｇ）または実施例１０（３００μｇ／ｋｇ）を鼻腔内投与した。対照群のマウスには、１日につき最大５０分間、毎日空気を暴露させる前に、ビヒクルを１時間投与した。ＴＳ暴露を４日間行なった。ＢＡＬを最後のＴＳ暴露の２４時間後に行なった。
【０３８８】
データ管理および統計解析
結果は全て、各動物についての個々のデータ点として提示されている。各群について平均値を求めた。正規性の検定は正であるので、データに対しては、一元配置分散分析検定（ＡＮＯＶＡ）を行ない、次に、処理群間の有意性を検定するために、多重比較のためのボンフェローニ補正を行なった。＜０．０５の「ｐ」値を統計的有意とみなした。阻害率は、以下の式：
【０３８９】
【数１】
【０３９０】
を用いて、セルデータのＥｘｃｅｌスプレッドシート内で自動的に計算した。
【０３９１】
他のパラメータの阻害データは、上の式を用いて手計算した。
【０３９２】
図１に示すように、実施例１０は、鼻腔内経路で投与されたとき、ＴＳによって誘発されるＢＡＬ細胞流入を３０、１００または３００μｇ／ｋｇで有意に阻害した。同様の研究結果がＢＡＬ好中球で認められた（図２）。これらの結果は、ＴＳに暴露されたマウスの肺における明白な抗炎症効果を示している。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、とりわけ、気道の疾患の治療における抗炎症剤として有用なｐ３８ ＭＡＰＫインヒビターである化合物および組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）は、二重リン酸化によってその基質を活性化するプロリン指向性セリン／トレオニンキナーゼのファミリーを構成する。ｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８γおよびｐ３８δという４つのヒトｐ３８ ＭＡＰキナーゼアイソフォームが知られている。ｐ３８キナーゼは、サイトカイン抑制性抗炎症薬結合タンパク質（ＣＳＢＰ）、ストレス活性化タンパク質キナーゼ（ＳＡＰＫ）およびＲＫとしても知られており、転写因子（例えば、ＡＴＦ−２、ＭＡＸ、ＣＨＯＰおよびＣ／ＥＲＰｂ）ならびに他のキナーゼ（例えば、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２／３またはＭＫ２／３）のリン酸化（Ｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．，１９９６，３１，２８９−２９８）および活性化に関与し、また、それら自体、物理的および化学的ストレス（例えば、ＵＶ、浸透圧）、炎症促進性サイトカインならびに細菌リポ多糖（ＬＰＳ）によって活性化される（Ｈｅｒｌａａｒ Ｅ．＆ Ｂｒｏｗｎ Ｚ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｔｏｄａｙ，１９９９，５，４３９−４４７）。ｐ３８リン酸化の産物は、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）やインターロイキン（ＩＬ）−１をはじめとする炎症性サイトカインと、シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）の産生を仲介することが示されている。ＩＬ−１とＴＮＦαは、ＩＬ−６やＩＬ−８などの他の炎症促進性サイトカインの産生を促進することも知られている。
【０００３】
ＩＬ−１とＴＮＦαは、単球またはマクロファージなどの種々の細胞によって産生される生体物質である。ＩＬ−１は、免疫調節や他の生理的状態（例えば、炎症）に重要であると考えられる種々の生物学的活性を仲介することが示されている（例えば、Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｖ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓｅａｓｅ，１９８４，６，５１）。過剰なまたは無秩序なＴＮＦ産生（特に、ＴＮＦα）は、いくつかの疾患の仲介または悪化の原因とされており、ＴＮＦが一般的な炎症作用の原因または一因となり得ると考えられている。ＩＬ−８は、単核球、線維芽細胞、内皮細胞、およびケラチノサイトをはじめとするいくつかの細胞型によって産生される走化性因子である。内皮細胞からのその産生は、ＩＬ−１、ＴＮＦ、またはリポ多糖（ＬＰＳ）によって誘導される。ＩＬ−８は、インビトロでいくつかの機能を刺激する。ＩＬ−８は、好中球、Ｔ−リンパ球および好塩基球に対する化学誘引物質特性を有することが示されている。ＩＬ−８産生の増加は、インビボでの炎症部位への好中球の走化性にも関与している。
【０００４】
ｐ３８を介するシグナル伝達は、上記のＩＬ−１、ＴＮＦおよびＩＬ−８の他に、いくつかのさらなる炎症促進性タンパク質（例えば、ＩＬ−６、ＧＭ−ＣＳＦ、ＣＯＸ−２、コラゲナーゼおよびストロメライシン）の合成および／または作用にも必要とされるが、このシグナル伝達の阻害は、過剰かつ破壊的な免疫系の活性化を調節するのに極めて有効な機構であると予想されている。この予想は、ｐ３８キナーゼインヒビターについて記載されている強力でかつ多様な抗炎症活性によって裏付けられる（Ｂａｄｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａ．，１９９６，２７９，１４５３−１４６１；Ｇｒｉｓｗｏｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｃｏｍｍ．，１９９６，７，３２３−２２９）。特に、ｐ３８キナーゼインヒビターは、関節リウマチを治療するための候補薬剤として記載されている。ｐ３８活性化と慢性炎症および関節炎との関連の他に、気道疾患、特に、ＣＯＰＤと喘息の発症におけるｐ３８の役割を示唆するデータもある。ストレス刺激（タバコ煙、感染または酸化物を含む）によって、肺環境内に炎症が生じることがある。ｐ３８のインヒビターは、ＬＰＳやオボアルブミンによって誘導される気道ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６、ＩＬ−４、ＩＬ−５およびＩＬ−１３を阻害することが示されている（Ｈａｄｄａｄ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２００１，１３２（８），１７１５−１７２４；Ｕｎｄｅｒｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．２０００，２７９，８９５−９０２；Ｄｕａｎ ｅｔ ａｌ．，２００５ Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．，１７１，５７１−５７８；Ｅｓｃｏｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１３１，１７３−１７６；Ｕｎｄｅｒｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２０００，２９３，２８１−２８８）。さらに、ｐ３８のインヒビターは、ＬＰＳ、オゾンまたはタバコ煙の動物モデルにおいて、好中球増加やＭＭＰ−９の放出を顕著に阻害する。肺で関連のあるｐ３８キナーゼの阻害の潜在的利益を強調する相当な数の前臨床データもある（Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０００，４７，１８５−２００）。したがって、ｐ３８活性化の治療的阻害は、気道炎症の調節に重要であり得る。
【０００５】
様々な疾患におけるｐ３８ＭＡＰＫ経路の関与については、Ｐ．Ｃｈｏｐｒａ ｅｔ ａｌ．（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇｓ，２００８，１７（１０），１４１１−１４２５）に概説されている。本発明の化合物を用いて、喘息、慢性または急性気管支収縮、気管支炎、急性肺損傷および気管支拡張症、肺動脈高血圧症、結核症、肺癌、一般的な炎症（例えば、炎症性腸疾患）、関節炎、神経炎症、疼痛、発熱、線維症、肺障害および肺疾患（例えば、高酸素肺胞障害）、心血管疾患、虚血後再灌流障害および鬱血性心不全、心筋症、卒中、虚血、再灌流障害、腎再灌流障害、脳浮腫、神経外傷および脳外傷、神経変性障害、中枢神経系障害、肝疾患および腎炎、胃腸病、潰瘍性疾患、クローン病、眼疾患、眼科的疾患、緑内障、眼組織の急性損傷および眼外傷、糖尿病、糖尿病性腎症、皮膚関連疾患、感染による筋肉痛、インフルエンザ、内毒素性ショック、毒素性ショック症候群、自己免疫疾患、移植拒絶反応、骨吸収疾患、多発性硬化症、乾癬、湿疹、女性の生殖器系の障害、病的（ではあるが、非悪性の）状態（例えば、血管腫、鼻咽頭の血管線維腫、および阻血性骨壊死）、良性および悪性の腫瘍／新生物（癌、白血病、リンパ腫を含む）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、血管形成（新生物を含む）、出血、凝固、放射線障害、および／または転移などのｐ３８媒介性疾患を治療することができると考えられている。活性のあるＴＮＦの慢性放出によって、悪液質や食欲不振が生じることがあり、また、ＴＮＦは死をもたらすことがある。ＴＮＦは感染性疾患の原因ともされている。感染性疾患には、例えば、マラリア、マイコバクテリア感染および髄膜炎が含まれる。感染性疾患には、とりわけ、ＨＩＶ、インフルエンザウイルス、およびヘルペスウイルス（単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）を含む）、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、エプスタイン・バーウイルス、ヒトヘルペスウイルス−６（ＨＨＶ−６）、ヒトヘルペスウイルス−７（ＨＨＶ７）、ヒトヘルペスウイルス−８（ＨＨＶ−８）、仮性狂犬病および鼻気管炎などのウイルス感染も含まれる。
【０００６】
既知のＰ３８キナーゼインヒビターは、Ｇ．Ｊ．Ｈａｎｓｏｎ（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎｓ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐａｔｅｎｔｓ，１９９７，７，７２９−７３３）、Ｊ Ｈｙｎｅｓ ｅｔ ａｌ．（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００５，５，９６７−９８５）、Ｃ．Ｄｏｍｉｎｇｕｅｚ ｅｔ ａｌ．（Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎｓ ｏｎ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｐａｔｅｎｔｓ，２００５，１５，８０１−８１６）およびＬ．Ｈ．Ｐｅｔｔｕｓ ＆ Ｒ．Ｐ．Ｗｕｒｔｚ（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００８，８，１４５２−１４６７）により概説されている。トリアゾロピリジンモチーフを含むＰ３８キナーゼインヒビターは当該技術分野で公知である（例えば、ＷＯ０７／０９１１５２号、ＷＯ０４／０７２０７２号、ＷＯ０６／０１８７２７号）。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の化合物は、ｐ３８αキナーゼをはじめとするｐ３８マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（「ｐ３８ ＭＡＰＫ」、「ｐ３８キナーゼ」または「ｐ３８」）のインヒビターであり、ＴＮＦαおよびＩＬ−８産生をはじめとするサイトカインおよびケモカイン産生のインヒビターである。本発明の化合物には、炎症性疾患、特に、アレルギー性および非アレルギー性気道疾患、より具体的には、慢性閉塞性肺疾患（「ＣＯＰＤ」）や喘息などの閉塞性または炎症性気道疾患の治療において、いくつかの治療用途がある。したがって、本発明の化合物は、鼻または口からの吸入による肺送達に特に適している。
【０００８】
本発明によって、式（Ｉ）
【０００９】
【化１】
【００１０】
の化合物、または薬学的に許容されるその塩が提供され、
式（Ｉ）中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、任意で置換されたフェニル、任意で置換された５員もしくは６員単環ヘテロアリールまたは式（ＩＩ）
【００１１】
【化２】
【００１２】
式（ＩＩ）中、ｎは１または２であり、Ｒ３およびＲ４は、独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は、それらに結合する窒素とともに、ＮおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を任意で含む６員複素環を形成する
のラジカルであり、
Ｙは−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）ｐ−であり、ここで、ｐは０、１または２であり、
Ａは、任意で置換された二価アリーレンラジカル、または単環もしくは二環ヘテロアリーレンラジカル、または５個もしくは６個の環原子を有するＣ３−Ｃ６二価シクロアルキレンラジカル、または環窒素がＲ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｗ−に結合しているピペリジニレンラジカルであり、
Ｗは、結合、−ＮＨ−または−Ｃ（ＲＡ）（ＲＢ）−であり、ここで、ＲＡおよびＲＢは、独立して、Ｈ、メチル、エチル、アミノ、ヒドロキシルまたはハロであり、
Ｒ２は、式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）または（ＩＩＩＣ）：
【００１３】
【化３】
【００１４】
式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）または（ＩＩＩＣ）中、
ｍは０または１であり、
ｑは０、１、２または３であり、
Ｔは−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、
Ｒ５はＨまたはＦであり、
Ｒ７は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＳＣＨ３または−ＳＣ２Ｈ５であり、
Ｒ８は−ＣＨ３または−Ｃ２Ｈ５であり、
Ｒ６の各出現は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルもしくはハロであるか、またはＲ６の１回の出現は、式（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）もしくは（ＩＶＣ）
【００１５】
【化４】
【００１６】
のラジカルであり、その一方で、Ｒ６の任意の他の出現は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルもしくはハロであり、
式（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）もしくは（ＩＶＣ）中、ｎおよびｐは上で定義されたものであり、
Ｒ６において、Ｒ６１ａおよびＲ６１ｂは、Ｈ、アルキルであるか、またはＲ６１ａおよびＲ６１ｂは、それらが結合する窒素と結合して、ＮおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を任意で含む複素環を形成していてもよい
のラジカルである。
【００１７】
別の態様では、本発明は、本発明の化合物を１以上の薬学的に許容される担体および／または賦形剤とともに含む薬学的組成物を含む。特に好ましいのは、肺投与用の吸入に適した組成物である。
【００１８】
別の態様では、本発明は、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ活性の阻害から恩恵を受ける疾患または状態の治療のための本発明の化合物の使用を含む。閉塞性または炎症性気道疾患の治療が好ましい使用である。あらゆる形態の閉塞性または炎症性気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎、喘息、ＣＯＰＤ、慢性気管支炎、肺気腫またはＣＯＰＤと関連するもしくは関連しない呼吸困難を含むＣＯＰＤ、不可逆性進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物治療による気道過敏症および肺高血圧症と関連する気道疾患の増悪、のう胞性線維症、気管支拡張症および肺線維症（特発性）をはじめとする慢性炎症性疾患からなる群から選択されるメンバーの閉塞性または炎症性気道疾患が本発明の化合物で潜在的に治療可能である。ｐ３８キナーゼインヒビターが、（例えば、吸入および鼻腔内送達によって）肺に局所的に投与されるか、または全身経路（例えば、経口、静脈内および皮下送達）で投与される場合に、効果が期待される。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】最後の暴露の２４時間後のタバコ煙により誘導されるＢＡＬ細胞の数に対する、実験用マウスへのビヒクル（生理食塩水中の０．２％ ｔｗｅｅｎ ８０）、実施例１０（３０μｇ／ｋｇ）、実施例１０（１００μｇ／ｋｇ）または実施例１０（３００μｇ／ｋｇ）の鼻腔内投与の効果を示す棒グラフである。
【図２】最後の暴露の２４時間後のタバコ煙により誘導されるＢＡＬ好中球の数に対する、実験用マウスへのビヒクル（生理食塩水中の０．２％ ｔｗｅｅｎ ８０）、実施例１０（３０μｇ／ｋｇ）、実施例１０（１００μｇ／ｋｇ）または実施例１０（３００μｇ／ｋｇ）の鼻腔内投与の効果を示す棒グラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
用語
本明細書で用いられる場合、用語「（Ｃａ−Ｃｂ）アルキル」（ここで、ａおよびｂは整数である）は、ａ個からｂ個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキルラジカルを指す。したがって、例えば、ａが１、ｂが６のとき、この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルを含む。
【００２１】
本明細書で用いられる場合、用語「炭素環」は、その全てが炭素である最大１６個の環原子を有する単環、二環または三環ラジカルを指し、アリールおよびシクロアルキルを含む。
【００２２】
本明細書で用いられる場合、用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を有する単環飽和炭素環ラジカルを指し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。
【００２３】
用語「二価シクロアルキレンラジカル」は、次のような、１，３−シクロペンチレンや１，４−シクロヘキシレン
【００２４】
【化５】
【００２５】
などの２つの満たされていない結合価を有するシクロアルキルラジカルを指す。
【００２６】
本明細書で用いられる場合、非制限用語「アリール」は、単環または二環炭素環芳香族ラジカルを指し、共有結合で直接結合した２つの単環炭素環芳香族環を有するラジカルを含む。このようなラジカルの実例は、フェニル、ビフェニルおよびナフチルである。
【００２７】
用語「二価アリーレンラジカル」は、次のような、１，３−フェニレンもしくは１，４−フェニレン：
【００２８】
【化６】
【００２９】
または次のような、１，４−ナフタレニル：
【００３０】
【化７】
【００３１】
などの２つの満たされていない結合価を有する単環または二環アリールラジカルを指す。
【００３２】
本明細書で用いられる場合、非制限用語「ヘテロアリール」は、Ｓ、ＮおよびＯから選択される１以上のヘテロ原子を含む単環または二環芳香族ラジカルを指し、共有結合で直接結合した、２つのそのような単環式環、または１つのそのような単環式環と１つの単環アリール環を有するラジカルを含む。このようなラジカルの実例は、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、イソキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリルおよびインダゾリルである。
【００３３】
本明細書で用いられる場合、非制限用語「ヘテロシクリル」または「複素環」は、上で定義した「ヘテロアリール」を含み、その非芳香族的な意味では、Ｓ、ＮおよびＯから選択される１以上のヘテロ原子を含む単環、二環または三環非芳香族ラジカルに、ならびに別のそのようなラジカルまたは単環炭素環ラジカルに共有結合した１以上のそのようなヘテロ原子を含む単環非芳香族ラジカルからなる基に関する。このようなラジカルの実例は、ピロリル基、フラニル基、チエニル基、ピペリジニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ピラゾリル基、ピリジニル基、ピロリジニル基、ピリミジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、インドリル基、モルホリニル基、ベンゾフラニル基、ピラニル基、イソキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、マレイミド基およびスクシンイミド基である。
【００３４】
用語「二価ヘテロアリーレンラジカル」は、以下のような、２つの満たされていない結合価
【００３５】
【化８】
【００３６】
を有する単環または二環ヘテロアリールラジカルを指し、以下のものが現在好ましい。
【００３７】
【化９】
【００３８】
それが存在する文脈において、別途指定しない限り、本明細書中の任意のアリール部分またはヘテロアリール部分に適用される用語「置換された」は、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（芳香環の隣接する炭素原子上のメチレンジオキシ置換およびエチレンジオキシ置換を含む）、（Ｃ１−Ｃ６）フルオロアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジルオキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ベンジルオキシ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、メルカプト、メルカプト（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、シクロプロピル、ハロ（フルオロおよびクロロを含む）、Ｏ−ベンジル、ニトロ、ニトリル（シアノ）、−ＣＯＯＨ、テトラゾリル、−ＣＯＯＲＡ、−ＣＯＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＣＯＮＨＲＡ、−ＳＯ２ＮＨＲＡ、−ＣＯＮＲＡＲＢ、−ＳＯ２ＮＲＡＲＢ、−ＮＨ２、−ＮＨＲＡ、−ＮＲＡＲＢ、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨＲＡ、−ＯＣＯＮＲＡＲＢ、−ＮＨＣＯＲＡ、−ＮＨＣＯＯＲＡ、−ＮＲＢＣＯＯＲＡ、−ＮＨＳＯ２ＯＲＡ、−ＮＲＢＳＯ２ＯＲＡ、−ＮＨＣＯＮＨ２、−ＮＲＡＣＯＮＨ２、−ＮＨＣＯＮＨＲＢ、−ＮＲＡＣＯＮＨＲＢ、−ＮＨＣＯＮＲＡＲＢ、または−ＮＲＡＣＯＮＲＡＲＢ（ここで、ＲＡおよびＲＢは、独立して、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であるか、またはＲＡおよびＲＢは、同じ窒素に結合している場合、その窒素とともに、モルホリニル基、ピペリジニル基もしくはピペラジニル基などの環状アミノ基を形成していてもよい）から選択される少なくとも１つの置換基で置換されていることを意味する。「任意の置換基」は、上記のものに包含される置換基のうちの１つであり得る。
【００３９】
本発明の化合物は、限定するものではないが、シス型およびトランス型、Ｅ型およびＺ型、Ｒ型、Ｓ型およびメソ型、ケト型およびエノール型をはじめとする、１以上の幾何学的、光学的、鏡像異性的、ジアステレオマー的および互変異性的型で存在し得る。別途明記しない限り、特定の化合物への言及は、全てのそのような異性体型を含み、これにはラセミ化合物や他のその混合物が含まれる。適切な場合には、そのような異性体を、それらの混合物から既知の方法（例えば、クロマトグラフィー技術および再結晶技術）の応用または適応により分離することができる。適切な場合には、そのような異性体を、既知の方法（例えば、不斉合成）の応用または適応により調製し得る。
【００４０】
本明細書で用いられる場合、用語「塩」は、塩基付加塩、酸付加塩およびアンモニウム塩を含む。上で簡潔に述べたように、酸性の本発明の化合物は、塩基（例えば、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム）；アルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化カルシウム、水酸化バリウムおよび水酸化マグネシウム））；有機塩基（例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、コリントリス（ヒドロキシメチル）アミノ−メタン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−リジン、Ｎ−エチルピペリジン、ジベンジルアミンなど）と塩（薬学的に許容される塩を含む）を形成することができる。塩基性の本発明の化合物は、無機酸（例えば、塩酸もしくは臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸もしくはリン酸など）、および有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、グルタミン酸、乳酸、およびマンデル酸など）と塩（薬学的に許容される塩を含む）を形成することができる。塩基性窒素を有する化合物（Ｉ）は、薬学的に許容される対イオン（例えば、アンモニウム、クロリド、ブロミド、アセタート、フォルマート、ｐ−トルエンスルホナート、スクシナート、ヘミ−スクシナート、ナフタレン−ビススルホナート、メタンスルホナート、トリフルオロアセタート、キシナホアートなど）と第４級アンモニウム塩を形成することができる。塩の概説については、Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ，２００２）によるＨａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅを参照されたい。
【００４１】
本発明の化合物は、水和物、および溶媒和物の形態で調製し得ると考えられる。「本発明が関連する化合物」または「本発明の化合物」または「本化合物」などに対する、本明細書中の特許請求の範囲を含む、本明細書中の任意の言及は、そのような化合物の塩、水和物、および溶媒和物に対する言及を含む。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と化学量論的量の１以上の薬学的に許容される溶媒分子（例えば、エタノール）とを含む分子複合体を説明するために本明細書中で用いられる。用語「水和物」は、該溶媒が水であるときに用いられる。
【００４２】
個々の本発明の化合物は、いくつかの多形形態で存在することもあるし、様々な晶相で得られることもある。
【００４３】
本化合物はまた、そのプロドラッグの形態で投与されてもよい。したがって、それ自体で活性がある可能性があるかまたはそれ自体では薬理活性がほとんどもしくは全くない可能性がある化合物の特定の誘導体を、体内または体表面に投与したときに、例えば、加水分解的切断によって、所望の活性を有する本発明の化合物に変換することができる。このような誘導体を「プロドラッグ」と呼ぶ。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，第１４巻，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｊ．Ｓｔｅｌｌａ）およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７（Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ；ＣＳ．Ｌａｒｓｅｎ ａｎｄ Ｊ．Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ，Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｉｎ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，第３版，２００２，Ｔａｙｌｏｒ ａｎｄ Ｆｒａｎｃｉｓ）に見出し得る。
【００４４】
本発明によるプロドラッグは、例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適当な官能基を、例えば、Ｈ．ＢｕｎｄｇａａｒｄによるＤｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に記載されているような「プロ−部分（ｐｒｏ−ｍｏｉｅｔｉｅｓ）」として当業者に知られている特定の部分と置き換えることによって生成させることができる。このような例は、カルボキシル基（例えば、アンピシリンのピバンピシリンプロドラッグで用いられているような−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＯ−ｔＢｕ）、アミド（−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ２−ＮＡｌｋ２）またはアミジン（−Ｃ（＝Ｎ−Ｏ−ＣＨ３）−ＮＨ２）のプロドラッグであり得る。
【００４５】
本発明の化合物において、二価ラジカル−Ｗ−［Ａ］−Ｙ−は、例えば、下記の特定の実施例化合物中の対応するラジカルのいずれかであってもよい。例えば、そのラジカルは、以下の式（Ｂ）〜（Ｊ）：
【００４６】
【化１０】
【００４７】
のうちの１つであってもよい。
【００４８】
本発明の化合物の１つのサブクラスは、式（ＩＡ）：
【００４９】
【化１１】
【００５０】
を有し、ここで、Ｖ、Ｖ’、ＸおよびＸ’は、独立して、−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり、Ｒ１、Ｒ２、ＹおよびＷは、式（Ｉ）に関して定義されたものである。このサブクラスでは、化合物は、式（ＩＡ１）：
【００５１】
【化１２】
【００５２】
を有していてもよく、ここで、ＹはＯまたはＳであり、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）に関して定義されたものである。
【００５３】
本発明の化合物の別のサブクラスは、式（ＩＢ）：
【００５４】
【化１３】
【００５５】
を有しており、ここで、ＵはＣＨまたはＮであり、Ｒ１、Ｒ２、ＹおよびＷは式（Ｉ）に関して定義されたものであり、ただし、ＵがＮの場合、ＷはＮＨではない。このサブクラスでは、化合物は、式（ＩＢ１）：
【００５６】
【化１４】
【００５７】
を有していてもよく、ここで、ＹはＯまたはＳであり、Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）に関して定義されたものである。
【００５８】
本発明の化合物のさらなるサブクラスは、式（ＩＣ）：
【００５９】
【化１５】
【００６０】
を有しており、ここで、ＹはＯまたはＳであり、Ｒ２は請求項１に定義されたものであり、Ｒ１は、フェニル、５員もしくは６員単環ヘテロアリール、または上の式（Ｉ）に関して定義された式（ＩＩ）のラジカルである。
【００６１】
上の式（ＩＡ）、（ＩＡ１）、（ＩＢ）、（ＩＢ１）、および（ＩＣ）のサブクラスを含む本発明の化合物において、特定の現在好ましい構造的特徴としては、以下のものが挙げられる。
【００６２】
Ｒ１は、上の式（Ｉ）に関して定義された式（ＩＩ）の基であってもよく、ここで、基−ＮＲ３Ｒ４はモルホリニルである。
【００６３】
Ｒ１は、イソプロピルまたは２，６−ジクロロフェニルであってもよい。
【００６４】
Ｒ２は、上の式（Ｉ）に関して定義された式（ＩＩＩＣ）のラジカルであってもよく、ここで、Ｒ７およびＲ８は各々メチルである。
【００６５】
Ｒ２は、式（ＩＩＩＤ）、（ＩＩＩＥ）、（ＩＩＩＦ）または（ＩＩＩＧ）：
【００６６】
【化１６】
【００６７】
を有していてもよい。
【００６８】
Ｒ２は、式（Ｉ）に関して定義された式（ＩＩＩＡ）のラジカルであってもよく、ここで、ｍは０である。
【００６９】
Ｒ２は、上の式（Ｉ）に関して定義された式（ＩＩＩＢ）のラジカルであってもよく、ここで、（ａ）Ｔは−ＣＨ＝およびＲ５＝Ｈであるか、または（ｂ）Ｔは−Ｎ＝およびＲ５＝Ｈであるか、または（ｃ）Ｔは−ＣＨ＝およびＲ５＝Ｆである。
【００７０】
二価ラジカルＡ中の任意の置換基としては、−ＣＮ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＮＯ２、−ＯＨ、−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ２アルキル、−ＳＯ２Ｃ１−Ｃ２完全フッ素化アルキルまたは部分フッ素化アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルキル、完全フッ素化または部分フッ素化Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、完全フッ素化または部分フッ素化Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、および−ＳＣＦ３が挙げられる。
【００７１】
二価ラジカルＡは、１，３（メタ）配向または１，４（パラ）配向でＹおよびＷに結合したフェニレンまたはピリジニレンなどの６員環であってもよい。
【００７２】
二価ラジカルＡは、ｔｒａｎｓ−１，４配向でＷおよびＹに結合したシクロヘキシレンラジカルであってもよい。
【００７３】
Ｗは−ＣＨ２−であってもよい。
【００７４】
有用性
上述のように、本発明の化合物はｐ３８ＭＡＰＫインヒビターであり、したがって、ｐ３８酵素の阻害から恩恵を受ける疾患または状態の治療に対する有用性を有し得る。このような疾患および状態は文献から知られており、いくつかは上で述べられている。しかしながら、これらの化合物は、通常、特に呼吸器疾患の治療において使用される抗炎症剤として有用である。特に、これらの化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、肺線維症、肺炎、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、肺気腫、または喫煙により誘発される肺気腫、内因性（非アレルギー性）喘息および外因性（アレルギー性）喘息、軽度の喘息、中程度の喘息、重度の喘息、ステロイド抵抗性喘息、好中球性喘息、気管支炎性喘息、運動誘発性喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息、のう胞性線維症、肺線維症ならびに気管支拡張症の治療において使用され得る。
【００７５】
組成物
上述のように、本発明が関連する化合物はｐ３８キナーゼインヒビターであり、いくつかの疾患、例えば、気道の炎症性疾患の治療において有用である。このような疾患の例は、上で言及されており、喘息、鼻炎、アレルギー性気道症候群、気管支炎および慢性閉塞性肺疾患を含む。
【００７６】
任意の特定の患者に対する特定の用量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与の時間、投与経路、排泄速度、薬物組合せおよび治療を受けている特定の疾患の重症度をはじめとする種々の因子によって決まることが理解されよう。最適な用量レベルおよび投与頻度は、薬学の技術分野で必要とされるような、臨床試験により決定される。一般に、経口投与の日用量範囲は、単一用量または分割用量で、ヒトの体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇ、多くの場合、１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば、１ｋｇ当たり０．１〜１０ｍｇの範囲内である。一般に、吸入投与の日用量範囲は、単一用量または分割用量で、ヒトの体重１ｋｇ当たり約０．１μｇ〜約１ｍｇ、好ましくは、１ｋｇ当たり０．１μｇ〜５０μｇの範囲内である。他方、場合によっては、これらの限度から外れた投薬量を使用する必要もあり得る。本発明の目的のために、吸入投与が好ましい。
【００７７】
本発明が関連する化合物を、その薬物速度論的特性と一致する任意の経路による投与用に調製してもよい。経口投与可能な組成物は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、ロゼンジ、液体製剤またはゲル製剤（例えば、経口、局所、または滅菌非経口溶液または懸濁液）の形態であってもよい。経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位用量提示形態であってもよく、従来の賦形剤、例えば、結合剤（例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、もしくはポリビニルピロリドン）；充填剤（例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン）；錠剤化潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカ）；崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン）、または許容される湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を含んでいてもよい。錠剤は、通常の薬学的実施で周知の方法によりコーティングされてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性または油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップもしくはエリキシルの形態であってもよいし、または使用前に水もしくは他の好適なビヒクルで再構成される乾燥製品として提供されてもよい。このような液体製剤は、従来の添加剤、例えば、懸濁剤（例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、食用硬化脂肪）；乳化剤（例えば、レシチン、ソルビタンモノオレアート、またはアカシア；（食用油を含み得る）非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、ヤシ油、油性エステル（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、またはエチルアルコール））；防腐剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはソルビン酸）、および所望により、従来の香味剤または着色剤を含んでいてもよい。
【００７８】
皮膚への局所塗布の場合、薬物をクリーム、ローションまたは軟膏に仕上げてもよい。薬物に使用し得るクリーム製剤または軟膏製剤は、例えば、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａなどの標準的な薬剤学の教科書に記載されているような、当該技術分野で周知の従来の製剤である。
【００７９】
また、活性成分を滅菌媒体中で非経口投与してもよい。使用されるビヒクルや濃度に応じて、薬物をビヒクルに懸濁するかまたは溶解させることができる。有利には、局所麻酔薬、防腐剤および緩衝剤などのアジュバントをビヒクルに溶解させることができる。
【００８０】
しかしながら、気道の炎症性疾患の治療の場合、本発明の化合物を、例えば、鼻腔用スプレー剤、または乾燥粉末吸入剤もしくはエアロゾル吸入剤として、吸入用に製剤化してもよい。吸入による送達の場合、活性化合物は微粒子の形態であることが好ましい。これらは、スプレー乾燥、フリーズドライおよび微粒子化をはじめとする種々の技術によって調製され得る。例えば、圧力駆動型のジェットアトマイザーまたは超音波アトマイザーを用いて、好ましくは、噴射剤駆動型定量エアロゾルまたは例えば、吸入カプセルもしくは他の「乾燥粉末」送達系から噴射剤なしで投与される微粒子化活性化合物を用いて、エアロゾル生成を実施することができる。
【００８１】
例として、本発明の組成物を、ネブライザーから送達される懸濁液としてまたは例えば、加圧式定量噴霧吸入器（ＰＭＤＩ）で使用される液体噴射剤中のエアロゾルとして調製してもよい。ＰＭＤＩで使用されるのに好適な噴射剤は当業者に知られており、ＣＦＣ−１２、ＨＦＡ−１３４ａ、ＨＦＡ−２２７、ＨＣＦＣ−２２（ＣＣｌ２Ｆ２）およびＨＦＡ−１５２（ＣＨ４Ｆ２とイソブタン）を含む。
【００８２】
本発明の好ましい実施形態では、本発明の組成物は、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）を用いて送達される乾燥粉末形態である。多くのタイプのＤＰＩが知られている。
【００８３】
投与によって送達される微粒子を、送達や放出を助ける賦形剤とともに製剤化してもよい。例えば、乾燥粉末製剤において、微粒子を、ＤＰＩから肺への流れを助ける大きな担体粒子とともに製剤化してもよい。好適な担体粒子は公知であり、ラクトース粒子を含む。これらの空気動力学的直径質量中央値は９０μｍより大きくてもよい。
【００８４】
エアロゾルに基づく製剤の場合、一例は、以下の通りである。
本発明の化合物 ２４ｍｇ／キャニスター
レシチン、ＮＦ液体濃縮物 １．２ｍｇ／キャニスター
トリクロロフルオロメタン、ＮＦ ４．０２５ｇ／キャニスター
ジクロロジフルオロメタン、ＮＦ １２．１５ｇ／キャニスター
【００８５】
活性化合物は、使用される吸入器システムに応じて記載のように投与され得る。活性化合物の他に、投与形態は、例えば、噴射剤（例えば、定量エアロゾルの場合、Ｆｒｉｇｅｎ）、界面活性物質、乳化剤、安定剤、防腐剤、香味剤、充填剤（例えば、粉末吸入剤の場合、ラクトース）などの賦形剤または、適切な場合、さらなる活性化合物をさらに含み得る。
【００８６】
吸入目的のために、患者に適した吸入技術を用いて最適な粒径のエアロゾルを生成し、投与することができる多くの系が利用可能である。アダプター（スペーサー、エキスパンダー）および洋ナシ形容器（例えば、Ｎｅｂｕｌａｔｏｒ（登録商標）、Ｖｏｌｕｍａｔｉｃ（登録商標））、ならびに特に、粉末吸入器の場合、定量エアロゾル用の、吹き付け噴霧を放出する自動装置（Ａｕｔｏｈａｌｅｒ（登録商標））の使用の他に、いくつかの技術的解決法が利用可能である（例えば、Ｄｉｓｋｈａｌｅｒ（登録商標）、Ｒｏｔａｄｉｓｋ（登録商標）、Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ（登録商標）または例えば、ＥＰ−Ａ−０５０５３２１に記載されている吸入器）。さらに、本発明の化合物をマルチチャンバー装置中で送達し、それにより組合せ薬剤を送達し得る。
【００８７】
組合せ
炎症性疾患、特に呼吸器疾患の予防および治療のために、他の化合物を本発明が関連する化合物と組み合わせてもよい。したがって、本発明はまた、治療的有効量の本発明の化合物と１以上の他の治療剤とを含む薬学的組成物に関する。本発明の化合物との組合せ治療のために好適な治療剤としては、限定するものではないが、（１）コルチコステロイド（例えば、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、シクレソニド、ブデソニド、ＧＳＫ ６８５６９８、ＧＳＫ ８７００８６、ＱＡＥ ３９７、ＱＭＦ １４９、ＴＰＩ−１０２０）；（２）β２−アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、サルブタモール、アルブテロール、テルブタリン、フェノテロール）および長時間作用型β２−アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、サルメテロール、インダカテロール、ホルモテロール（フマル酸ホルモテロールを含む）、アルホルモテロール、カルモテロール、ＧＳＫ ６４２４４４、ＧＳＫ １５９７９７、ＧＳＫ １５９８０２、ＧＳＫ ５９７５０１、ＧＳＫ ６７８００７、ＡＺＤ３１９９）；（３）コルチコステロイド／長時間作用型β２アゴニスト組合せ産物（例えば、サルメテロール／プロピオン酸フルチカゾン（アドベアー／セレタイド）、ホルモテロール／ブデソニド（シンビコート）、ホルモテロール／プロピオン酸フルチカゾン（フルチフォーム）、ホルモテロール／シクレソニド、ホルモテロール／フロ酸モメタゾン、インダカテロール／フロ酸モメタゾン、インダカテロール／ＱＡＥ ３９７、ＧＳＫ １５９７９７／ＧＳＫ ６８５６９８、ＧＳＫ １５９８０２／ＧＳＫ ６８５６９８、ＧＳＫ ６４２４４４／ＧＳＫ ６８５６９８、ＧＳＫ １５９７９７／ＧＳＫ ８７００８６、ＧＳＫ １５９８０２／ＧＳＫ ８７００８６、ＧＳＫ ６４２４４４／ＧＳＫ ８７００８６、アルホルモテロール／シクレソニド）；（４）抗コリン剤、例えば、ムスカリン−３（Ｍ３）受容体アンタゴニスト（例えば、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、アクリジニウム（ＬＡＳ−３４２７３）、ＮＶＡ−２３７、ＧＳＫ ２３３７０５、ダロトロピウム、ＧＳＫ ５７３７１９、ＧＳＫ ９６１０８１、ＱＡＴ ３７０、ＱＡＸ ０２８）；（５）二重薬理学Ｍ３−抗コリン作動性／β２−アドレナリン受容体アゴニスト（例えば、ＧＳＫ ９６１０８１）；（６）ロイコトリエンモジュレーター、例えば、ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、モンテルカスト、ザフィルルカストもしくはプランルカスト）またはロイコトリエン生合成インヒビター（例えば、ジロイトンもしくはＢＡＹ−１００５）、またはＬＴＢ４アンタゴニスト（例えば、アメルバント）、またはＦＬＡＰインヒビター（例えば、ＧＳＫ ２１９０９１４、ＡＭ−１０３）；（７）ホスホジエステラーゼ−ＩＶ（ＰＤＥ−ＩＶ）インヒビター（経口または吸入）（例えば、ロフルミラスト、シロミラスト、オグレミラスト、ＯＮＯ−６１２６、テトミラスト、トフィミラスト、ＵＫ ５００，００１、ＧＳＫ ２５６０６６；（８）抗ヒスタミン薬、例えば、選択的ヒスタミン−１（Ｈ１）受容体アンタゴニスト（例えば、フェキソフェナジン、セチリジン、ロラチジンまたはアステミゾール）または二重Ｈ１／Ｈ３受容体アンタゴニスト（例えば、ＧＳＫ ８３５７２６、ＧＳＫ １００４７２３）；（９）鎮咳薬（例えば、コデインまたはデキストロメトルファン）；（１０）粘液溶解薬（例えば、Ｎ−アセチルシステインまたはフドステイン）；（１１）去痰薬／粘液動力学モジュレーター（例えば、アンブロキソール、高張液（例えば、生理食塩水もしくはマンニトール）または界面活性剤；（１２）ペプチド粘液溶解薬（例えば、組換えヒトデオキシリボヌクレアーゼＩ（ドルナーゼ−アルファおよびｒｈＤＮアーゼ）またはヘリシジン（ｈｅｌｉｃｉｄｉｎ）；（１３）抗生物質（例えば、アジスロマイシン、トブラマイシンおよびアズトレオナム）；（１４）非選択的ＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２インヒビター（例えば、イブプロフェンまたはケトプロフェン）；（１５）ＣＯＸ−２インヒビター（例えば、セレコキシブおよびロフェコキシブ）；（１６）ＶＬＡ−４アンタゴニスト（例えば、ＷＯ９７／０３０９４号およびＷＯ９７／０２２８９号に記載のもの）；（１７）ＴＡＣＥインヒビターおよびＴＮＦ−αインヒビター、例えば、抗ＴＮＦモノクローナル抗体（例えば、レミケードおよびＣＤＰ−８７０）ならびにＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子（例えば、エンブレル）；（１８）マトリックスメタロプロテアーゼ（例えば、ＭＭＰ−１２）のインヒビター；（１９）ヒト好中球エラスターゼインヒビター（例えば、ＯＮＯ−６８１８またはＷＯ２００５／０２６１２４号、ＷＯ２００３／０５３９３０号およびＷＯ０６／０８２４１２号に記載のもの）；（２０）Ａ２ｂアンタゴニスト（例えば、ＷＯ２００２／４２２９８号に記載のもの）；（２１）ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えば、ＣＣＲ３およびＣＣＲ８のアンタゴニスト；（２２）他のプロスタノイド受容体の作用を調節する化合物、例えば、トロンボキサンＡ２アンタゴニスト；ＤＰ１アンタゴニスト（例えば、ＭＫ−０５２４）、ＣＲＴＨ２アンタゴニスト（例えば、ＯＤＣ９１０１およびＡＺＤ１９８１）ならびに混合ＤＰ１／ＣＲＴＨ２アンタゴニスト（例えば、ＡＭＧ ００９）；（２３）ＰＰＡＲαアゴニスト（例えば、フェノフィブラート）、ＰＰＡＲδアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾンおよびバラグリタゾン）をはじめとするＰＰＡＲアゴニスト；（２４）メチルキサンチン（例えば、テオフィリンまたはアミノフィリン）およびメチルキサンチン／コルチコステロイドの組合せ（例えば、テオフィリン／ブデソニド、テオフィリン／プロピオン酸フルチカゾン、テオフィリン／シクレソニド、テオフィリン／フロ酸モメタゾンおよびテオフィリン／ジプロピオン酸ベクロメタゾン）；（２５）Ａ２ａアゴニスト（例えば、ＥＰ１０５２２６４号およびＥＰ１２４１１７６号に記載のもの）；（２６）ＣＸＣＲ２アンタゴニストまたはＩＬ−８アンタゴニスト（例えば、ＳＣＨ ５２７１２３またはＧＳＫ ６５６９３３）；（２７）ＩＬ−Ｒシグナル伝達モジュレーター（例えば、キネレットおよびＡＣＺ ８８５）；（２８）ＭＣＰ−１アンタゴニスト（例えば、ＡＢＮ−９１２）が挙げられる。
【００８８】
合成方法
本発明の化合物をスキーム１〜６に示す経路に従って調製し得る。
スキーム１
【００８９】
【化１７】
【００９０】
一般式（Ｉ−ａ）の化合物を、一般式（ＩＸ）：
【００９１】
【化１８】
【００９２】
式（ＩＸ）中、ｒは０または１であり、ＹはＳまたはＯであり、Ｒａは、一般式（Ｉ）のＲ１について定義されたものである、の化合物から、一般式（Ｘ）：
ＲｂＮＨ２（Ｘ）
式（Ｘ）中、Ｒｂは、一般式（Ｉ）のＲ２について定義されたものである、のアミンとの反応により調製し得る。
【００９３】
ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドまたはジシクロヘキシルカルボジイミドなどの好適なカップリング剤を用いて。この反応は、様々な温度にて、好ましくは室温にて、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中で起こり得る。
【００９４】
あるいは、式（Ｉ−ａ）の化合物を、一般式（ＩＸ）の化合物から、様々な温度、好ましくは室温から１００℃にて、ジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの溶媒の非存在下または存在下で塩化オキサリルまたは塩化チオニルなどの好適なハロゲン化剤と反応させ、次いで、様々な温度、好ましくは室温から８０℃にて、テトラヒドロフランなどの好適な溶媒中でジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基を用いて、一般式（Ｘ）のアミンと反応させて調製し得る。
【００９５】
一般式（ＩＸ）の化合物を、一般式（Ｖ）：
【００９６】
【化１９】
【００９７】
式（Ｖ）中、Ｘはフッ素、臭化物またはヨウ化物などの好適な離脱基である、の化合物から、炭酸セシウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの塩基を用いて、（２，９−ジメチル）−１，１０−フェナントロリン、プロリン、１，２−シクロヘキシルジアミンまたはホスフィンなどの好適な配位子の非存在下または存在下で、ヨウ化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）またはジクロロ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）などの好適な触媒を用いて、一般式（ＶＩＩＩ）：
【００９８】
【化２０】
【００９９】
式（ＶＩＩＩ）中、ＲはＨまたはアルキルである、の化合物との反応により調製し得る。この反応は、様々な温度、好ましくは４０〜１５０℃にて、トルエン、Ｎ−メチルピロリジノンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中で、Ｒがアルキルの場合は、その後、当業者に公知の方法による加水分解によって起こり得る。
【０１００】
一般式（Ｖ）の化合物を、様々な温度、好ましくは室温から１００℃にて、ジクロロメタンまたはエタノールなどの好適な溶媒中で、クロラミンＴ、四酢酸鉛またはフェニルヨウ素（ＩＩＩ）ジアセタートなどの好適な酸化剤を用いて、一般式（ＩＶ）：
【０１０１】
【化２１】
【０１０２】
の化合物から調製し得る。
【０１０３】
一般式（ＩＶ）の化合物を、一般式（ＩＩ）：
【０１０４】
【化２２】
【０１０５】
の化合物から、様々な温度、好ましくは室温から８０℃にて、エタノールまたはテトラヒドロフランなどの好適な溶媒中で、一般式（ＩＩＩ）：
ＲａＣＨＯ（ＩＩＩ）
のアルデヒドとの反応により調製し得る。
【０１０６】
あるいは、式（ＩＶ）の化合物を、式（ＩＩ）の化合物から、様々な温度、好ましくは室温から１５０℃にて、ジクロロメタンまたはアセトニトリルなどの好適な溶媒中で、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、トリフェニルホスフィン／トリクロロアセトニトリルなどの好適なアシル化剤／脱水剤を用いて、一般式（ＶＩ）：
ＲａＣＯ２Ｈ（ＶＩ）
の化合物との反応により調製し得る。
【０１０７】
あるいは、式（ＩＶ）の化合物を、様々な温度、好ましくは室温から１２０℃にて、テトラヒドロフラン、トルエンまたはＮＭＰなどの好適な溶媒の非存在下または存在下で、バージェス試薬、トリフェニルホスフィンおよびヘキサクロロエタン、オキシ塩化リン、酢酸または光延条件（ジエチルアゾジカルボキシラート／トリフェニルホスフィン／トリメチルシリルアジド）などの好適な脱水剤を用いて、式（ＶＩＩ）：
【０１０８】
【化２３】
【０１０９】
の化合物から調製し得る。
【０１１０】
一般式（ＶＩＩ）の化合物を、一般式（ＩＩ）の化合物から、式（ＩＸ）の化合物からの式（Ｉ−ａ）の化合物の調製について記載したように、一般式（ＶＩ）のカルボン酸との反応により調製し得る。
【０１１１】
スキーム２
【０１１２】
【化２４】
【０１１３】
一般式（Ｉ−ｂ）の化合物を、一般式（ＸＩＩ）：
【０１１４】
【化２５】
【０１１５】
【０１１６】
式（ＸＩＩ）中、Ｒａは、一般式（Ｉ）のＲ２について定義されたものである、の化合物から、様々な温度、好ましくは室温から１００℃にて、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下で、ジメチルスルホキシド、１，４−ジオキサンまたはアセトニトリルなどの好適な溶媒中で、一般式（ＸＩＩＩ）：
【０１１７】
【化２６】
【０１１８】
式（ＸＩＩＩ）中、Ｒｂは、一般式（Ｉ）のＲ２について定義されたものである、の化合物との反応により調製し得る。
【０１１９】
一般式（ＸＩＩＩ）の化合物を、既知の文献手順（例えば、ＷＯ２００６／００９７４１号、ＥＰ１６０９７８９号）に従って、一般式（Ｘ）のアミンから調製し得る。
【０１２０】
あるいは、一般式（Ｉ−ｂ）の化合物を、一般式（ＸＩＩ）の化合物から、様々な温度、好ましくは０から１００℃にて、トリエチルアミン、ピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基を用いて、ジクロロメタン、トルエン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルなどの好適な溶媒中で、ホスゲン、ジホスゲンまたはトリホスゲンなどの好適なカップリング剤を用いて、一般式（Ｘ）のアミンとの反応により調製し得る。
【０１２１】
一般式（ＸＩＩ）の化合物を、一般式（Ｖ）：
【０１２２】
【化２７】
【０１２３】
の化合物から、ヨウ化銅（Ｉ）または臭化銅（Ｉ）などの好適な触媒および（２，９−ジメチル）−１，１０−フェナントロリン、プロリンまたは１，２−シクロヘキシルジアミンなどの好適な配位子の非存在下または存在下で、炭酸セシウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムまたはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの好適な塩基を用いて、一般式（ＸＩ）：
【０１２４】
【化２８】
【０１２５】
の化合物との反応により調製し得る。この反応は、様々な温度、好ましくは４０から１５０℃にて、トルエン、Ｎ−メチルピロリジノン、メタノールまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの好適な溶媒中で起こり得る。
【０１２６】
スキーム３
【０１２７】
【化２９】
【０１２８】
一般式（Ｉ−ｃ）の化合物を、一般式（ＸＶＩ）：
【０１２９】
【化３０】
【０１３０】
の化合物から、式（ＸＩＩ）の化合物からの式（Ｉ−ｂ）の化合物の調製について記載したように、一般式（ＸＩＩＩ）または（Ｘ）の化合物との反応により調製し得る。
【０１３１】
一般式（ＸＶＩ）の化合物を、一般式（ＸＶ）：
【０１３２】
【化３１】
【０１３３】
式（ＸＶ）中、Ｒｃは好適な保護基またはＨであり得る、の化合物から、当業者に公知の方法による脱保護により調製し得る。
【０１３４】
一般式（ＸＶ）の化合物を、一般式（Ｖ）：
【０１３５】
【化３２】
【０１３６】
の化合物から、式（ＸＩ）の化合物からの式（ＸＩＩ）の化合物の調製について記載したように、一般式（ＸＩＶ）：
【０１３７】
【化３３】
【０１３８】
の化合物との反応により調製し得る。
【０１３９】
スキーム４
【０１４０】
【化３４】
【０１４１】
一般式（Ｉ−ｄ）の化合物を、一般式（ＸＩＸ）：
【０１４２】
【化３５】
【０１４３】
の化合物から、式（ＸＩＩ）の化合物からの式（Ｉ−ｂ）の化合物の調製について記載したように、一般式（ＸＩＩＩ）または（Ｘ）の化合物との反応により調製し得る。
【０１４４】
一般式（ＸＩＸ）の化合物を、一般式（ＸＶＩＩＩ）：
【０１４５】
【化３６】
【０１４６】
の化合物から、様々な温度、好ましくは室温から８０℃にて、メタノール、エタノールまたは酢酸エチルなどの好適な溶媒中で、塩化水素または酢酸などの酸の存在下または非存在下で、パラジウム炭（ｐａｌｌａｄｉｕｍ ｏｎ ｃｈａｒｃｏａｌ）、酸化白金またはラネーニッケルなどの好適な触媒の存在下で、塩化（ＩＩ）スズ、鉄または水素ガスなどの好適な還元剤との反応により調製し得る。
【０１４７】
あるいは、一般式（ＸＩＸ）の化合物を、一般式（Ｖ）：
【０１４８】
【化３７】
【０１４９】
の化合物から、様々な温度、好ましくは−７８℃から室温にて、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルなどの好適な溶媒中で、ブチルリチウム、塩化マグネシウムまたは塩化ｉ−プロピルマグネシウムなどの好適な金属化種を用いて、一般式（ＸＶＩＩ）：
【０１５０】
【化３８】
【０１５１】
式（ＸＶＩＩ）中、ＲｄはＨである、の化合物との反応により調製し得る。
【０１５２】
一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、一般式（Ｖ）の化合物から、一般式（Ｖ）の化合物からの一般式（ＸＩＸ）の化合物の調製について記載したように、一般式（ＸＶＩＩ）、式（ＸＶＩＩ）中、ＲｄはＯである、の化合物との反応により調製し得る。
【０１５３】
スキーム５
【０１５４】
【化３９】
【０１５５】
一般式（Ｉ−ｅ）の化合物を、一般式（ＸＸＩＩ）：
【０１５６】
【化４０】
【０１５７】
の化合物から、様々な温度、好ましくは室温から８０℃にて、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはアセトニトリルなどの好適な溶媒中で、ヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウムなどの好適な触媒の非存在下または存在下で、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは水素化ナトリウムなどの好適な塩基を用いて、一般式（ＸＸＩＩＩ）：
【０１５８】
【化４１】
【０１５９】
の化合物との反応により調製し得る。
【０１６０】
一般式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を、既知の文献手順（例えば、Ｍｉｇｌｉａｒａ ｅｔ ａｌ．Ｆａｒｍａｃｏ（１９９２），４７（１），１１１−１９）に従って、一般式（Ｘ）のアミンから調製し得る。
【０１６１】
一般式（ＸＸＩＩ）の化合物を、一般式（ＸＸＩ）：
【０１６２】
【化４２】
【０１６３】
式（ＸＸＩ）中、Ｒｃは好適な保護基である、の化合物から、当業者に公知の方法による脱保護により調製し得る。
【０１６４】
一般式（ＸＸＩ）の化合物を、一般式（Ｖ）：
【０１６５】
【化４３】
【０１６６】
の化合物から、式（ＸＩ）の化合物からの式（ＸＩＩ）の化合物の調製について記載したように、一般式（ＸＸ）：
【０１６７】
【化４４】
【０１６８】
の化合物との反応により調製し得る。
【０１６９】
スキーム６
【０１７０】
【化４５】
【０１７１】
一般式（Ｉ−ｆ）の化合物を、一般式（ＸＸＶＩ）：
【０１７２】
【化４６】
【０１７３】
の化合物から、一般式（ＩＸ）の化合物からの一般式（Ｉ−ａ）の化合物の調製について記載したように、式（Ｘ）のアミンとの反応により調製し得る。
【０１７４】
一般式（ＸＸＶＩ）の化合物を、一般式（ＸＸＶ）：
【０１７５】
【化４７】
【０１７６】
式（ＸＸＶ）中、Ｒはアルキルである、の化合物から、当業者に公知の方法による脱保護により調製し得る。
【０１７７】
一般式（ＸＸＶ）の化合物を、一般式（ＸＸＩＶ）：
【０１７８】
【化４８】
【０１７９】
の化合物から、一般式（ＸＩ）の化合物からの一般式（ＸＩＩ）の化合物の調製について記載したように、一般式（Ｖ）の化合物との反応により調製し得る。
【０１８０】
スキーム７
一般式（Ｖ）の化合物をＣｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９８０，５３，２００７−１１に記載されているように調製し得る。
【０１８１】
【化４９】
【０１８２】
スキーム８
【０１８３】
【化５０】
【０１８４】
一般式（Ｉ−ｇ）の化合物を、一般式（ＸＸＩＸ）：
【０１８５】
【化５１】
【０１８６】
の化合物から、一般式（Ｘ）：
ＲｂＮＨ２（Ｘ）
式（Ｘ）中、Ｒｂは、上記の一般式（Ｉ）のＲ２について定義されたものである、のアミンとの反応により調製し得る。
【０１８７】
一般式（ＸＸＩＸ）の化合物を、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）：
【０１８８】
【化５２】
【０１８９】
式（ＸＸＶＩＩＩ）中、Ｒｃはアルキルである、の化合物から、当業者に公知の方法による脱保護により調製し得る。
【０１９０】
一般式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、一般式（ＸＸＶＩＩ）：
【０１９１】
【化５３】
【０１９２】
の化合物から、様々な温度にて、好ましくは室温から８０℃にて、テトラヒドロフラン、ＤＭＦまたはジエチルエーテルなどの好適な溶媒中で、ヘキサメチルジシラザンリチウムまたは水素化ナトリウムなどの好適な塩基を用いて、好適な化合物ＲｄＸ（ＸＸＸＩ）との反応により調製し得る。
【０１９３】
一般式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を、一般式（ＩＸ）：
【０１９４】
【化５４】
【０１９５】
式（ＩＸ）中、ｒは１であり、ＹはＳまたはＯであり、Ｒａは、一般式（Ｉ）のＲ１について定義されたものである、の化合物から、当業者に公知の方法による一般式（ＸＸＸ）
ＲＣＯＨ（ＸＸＸ）
のアルコールとの反応により調製し得る。
【０１９６】
一般的な実験の詳細
実験の節で用いられる略語：
ａｑ．＝水性；
ＤＣＭ＝ジクロロメタン；
ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；
ＥＤＣｌ ＨＣｌ＝１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩；
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；
ＥｔＯＨ＝エタノール；
ＦＣＣ＝フラッシュカラムクロマトグラフィー；
ｈ＝時間；
ＨＡＴＵ＝２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート；
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール；
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；
ＬＣＭＳ＝液体クロマトグラフィーマススペクトロメトリー；
ＭｅＣＮ＝アセトニトリル；
ＭｅＯＨ＝メタノール；
ｍｉｎ＝分；
ＮＭＲ＝核磁気共鳴；
ＲＴ＝室温；
Ｒｔ＝保持時間；
ｓａｔ．＝飽和；
ＳＣＸ−２＝強陽イオン交換クロマトグラフィー；
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【０１９７】
構造の名称は、ＭＤＬ Ｉｎｃ．製のＡｕｔｏｎｏｍ ２０００ Ｎａｍｅソフトウェアを用いて割り当てた。
【０１９８】
別途指定しない限り、反応は全て窒素雰囲気下で行なわれた。
【０１９９】
ＮＭＲスペクトルは、４００ＭＨｚで動作する５ｍｍ逆検出三重共鳴プローブを備えたＶａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ Ｉｎｏｖａ ４００分光計または４００ＭＨｚで動作する逆検出三重共鳴ＴＸＩプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＲＸ ４００分光計または３００ＭＨｚで動作する標準的な５ｍｍ二周波数プローブを備えたＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＤＰＸ ３００分光計で得られた。シフトは、テトラメチルシランに対するｐｐｍで示す。ＮＭＲスペクトルは、ＤａｔａＣｈｏｒｄ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ Ａｎａｌｙｓｔバージョン４．０．ｂ２１を用いて帰属させた。
【０２００】
生成物がフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製された場合、「フラッシュシリカ」は、カラム溶出を加速する最大１０ｐ．ｓ．ｉの窒素圧を適用するかまたはＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ精製システムを使用するかまたはＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１精製システムの使用する、０．０３５〜０．０７０ｍｍ（２２０〜４４０メッシュ）のクロマトグラフィー用シリカゲル（例えば、Ｆｌｕｋａシリカゲル６０）を指す。溶媒と市販試薬は全て受け取ったまま用いた。
【０２０１】
分取ＨＰＬＣにより精製された化合物は、Ｃ１８逆相カラム（内径１００×２２．５ｍｍ、粒径７μｍのＧｅｎｅｓｉｓカラム）、またはフェニル−ヘキシルカラム（内径２５０×２１．２ｍｍ、粒径５μｍのＧｅｍｉｎｉカラム、ＵＶ検出２３０または２５４ｎｍ、流速５〜２０ｍＬ／分を用いて、（０．１％ＴＦＡまたは０．１％ギ酸を含む）１００：０−０：１００％の水／アセトニトリルの勾配で溶出させて精製した。（ＬＣＭＳ分析で同定される）必要な生成物を含む画分をプールし、有機画分を蒸発により除去し、残りの水性画分を凍結乾燥させて、最終生成物を得た。別途明記しない限り、分取ＨＰＬＣにより精製された生成物は、ギ酸塩またはＴＦＡ塩として単離した。
【０２０２】
使用した液体クロマトグラフィーマススペクトロスコピー（ＬＣＭＳ）システムとＨＰＬＣシステムは以下の通りである。
【０２０３】
方法１
Ｃ１８逆相カラム（３０×４．６ｍｍ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３μｍ粒径）を備えたＷａｔｅｒｓ ＺＭＤ四重極質量分析計、Ａ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸で溶出。勾配：
【０２０４】
検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ（インラインＵＶ検出器を備えたＭＳに対して２００μＬのスプリット）。ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオンおよび陰イオン）。
【０２０５】
方法２
Ｃ１８逆相カラム（３０×４．６ｍｍ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３μｍ粒径）を備えたＷａｔｅｒｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ四重極質量分析計、Ａ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸で溶出。勾配：
【０２０６】
検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ（インラインＵＶ検出器を備えたＭＳに対して２００μＬのスプリット）。ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオンおよび陰イオン）。
【０２０７】
方法３
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８逆相カラム（２５０×２１．２０ｍｍ ５μｍ粒径）、Ａ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸で溶出。勾配−１５分かけて９５％ Ａ／５％ Ｂから５％ Ａ／９５％ Ｂ。流速１８ｍＬ／分。検出−２２０ｎＭの波長に設定されたインラインＵＶ検出器。
【０２０８】
方法４
Ｃ１８逆相カラム（１００×３．０ｍｍ Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ 粒径５μｍ）を備えたＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ２０００、Ａ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸で溶出。勾配：
【０２０９】
検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ（インラインＵＶ検出器を備えたＭＳに対して１００μＬのスプリット）。ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオン）。
【０２１０】
方法５
Ｃ１８逆相カラム（３０×４．６ｍｍ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３μｍ粒径）を備えたＷａｔｅｒｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ四重極質量分析計、Ａ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：メタノール＋０．１％ギ酸で溶出。勾配：
【０２１１】
検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ（インラインＨＰ１１００ ＤＡＤを備えたＭＳに対する２００μＬスプリット）。ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオンおよび陰イオン）。
【０２１２】
方法６
Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ１８逆相カラム（２５０×２１．２０ｍｍ ５μｍ粒径）、Ａ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：メタノール＋０．１％ギ酸で溶出。勾配−１５分かけて９５％ Ａ／５％ Ｂから５％ Ａ／９５％ Ｂ。流速１８ｍＬ／分。検出−２５４ｎＭの波長に設定されたインラインＵＶ検出器。
【０２１３】
方法７
Ｃ１８逆相カラム（１００×３．０ｍｍ Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ 粒径５μｍ）を備えたＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ２０００、Ａ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：メタノール＋０．１％ギ酸で溶出。勾配：
【０２１４】
検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ（インラインＵＶ検出器を備えたＭＳに対して１００μＬのスプリット）。ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオン）。
【０２１５】
方法８
Ｃ１８逆相カラム（３０×４．６ｍｍ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ３μｍ粒径）を備えたＷａｔｅｒｓ ＺＭＤ四重極質量分析計、Ａ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：メタノール＋０．１％ギ酸で溶出。勾配：
【０２１６】
検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ（インラインＷａｔｅｒｓ ９９６ ＤＡＤ検出器を備えたＭＳに対する２００μＬスプリット）。ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオンおよび陰イオン）。
【０２１７】
方法９
Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（５０×２．１ｍｍ 粒径１．７μｍ）を備えたＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ２０００、Ａ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：メタノール＋０．１％ギ酸で溶出。勾配：
【０２１８】
検出−ＭＳ、ＵＶ ＰＤＡ。ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオン／陰イオン）。
【０２１９】
方法１０
Ｃ１８逆相カラム（１００×３．０ｍｍ Ｈｉｇｇｉｎｓ Ｃｌｉｐｅｕｓ 粒径５μｍ）を備えたＷａｔｅｒｓ Ｑｕａｔｒｏ Ｍｉｃｒｏｔｒｉｐｌｅ四重極、Ａ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：メタノール＋０．１％ギ酸で溶出。勾配：
【０２２０】
検出−ＭＳ、ＥＬＳ、ＵＶ（インラインＵＶ検出器を備えたＭＳに対して１００μＬのスプリット）。ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオン／陰イオン）。
【０２２１】
方法１１
Ｃ１８逆相カラム（Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８逆相カラム、１．７ｕｍ、１００×２．１ｍｍ）を備えたＷａｔｅｒｓ ＺＭＤ四重極質量分析計、Ａ：水＋０．１％ギ酸；Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ギ酸で溶出。勾配：
【０２２２】
検出−ＭＳ、ＵＶ ＰＤＡ。ＭＳイオン化方法−エレクトロスプレー（陽イオン／陰イオン）。
【実施例】
【０２２３】
実施例１
Ｎ−シクロプロピルメチル−３−｛３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル｝−ベンズアミド
【０２２４】
【化５５】
【０２２５】
ａ．Ｎ−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−Ｎ’−［１−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−メト−（Ｅ）−イリデン］−ヒドラジン
【０２２６】
【化５６】
【０２２７】
５−ヨード−２−ヒドラジノピリジン（６．６２ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（９０ｍＬ）懸濁液に、３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−ベンズアルデヒド（６．６３ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を窒素下で２時間還流加熱した後、ＲＴまで冷却した。得られた沈殿を濾過により回収し、ＥｔＯＨで洗浄して、表題化合物（１０．９３ｇ、８６％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ ２．３７分、ｍ／ｚ ４５３［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．２），７．９０−７．８４（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．８），６．９４−６．８９（１Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．４），３．７２（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．６），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．４），２．６２（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．６）.
【０２２８】
ｂ．６−ヨード−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【０２２９】
【化５７】
【０２３０】
実施例１工程ａ（１０．９３ｇ、２４．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）／ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、ＰｈＩ（ＯＡｃ）２（１０．７４ｇ、３３．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液をＲＴで７２時間撹拌し、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈した後、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で粉末化し、得られた固体を濾過により回収して、表題化合物（９．９８ｇ、９２％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ ２．１１分、ｍ／ｚ ４５１［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６９（１Ｈ，ｓ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．５），７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．５），７．５３（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．９），７．４７−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．７），３．５９（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．５），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．７），２．４５（４Ｈ，ｍ）。
【０２３１】
ｃ．３−｛３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル｝−安息香酸
【０２３２】
【化５８】
【０２３３】
反応槽を、実施例１工程ｂ（４００ｍｇ、０．８８８ｍｍｏｌ）、３−メルカプト安息香酸（２０５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とＤＣＭ（１３８ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の１：１錯体、炭酸セシウム（５７８ｍｇ、１．７７７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（３ｍＬ）で満たした。反応液をアルゴン下で脱気した（×３）。反応液を９０℃で２４時間加熱した後、ＲＴまで冷却させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（４２２ｍｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ ２．２０分、ｍ／ｚ ４７７［ＭＨ＋］。
【０２３４】
ｄ．Ｎ−シクロプロピルメチル−３−｛３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル｝−ベンズアミド
反応槽を、実施例１工程ｃ（２１３ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、シクロプロパンメチルアミン（３２ｍｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２１２ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（３ｍＬ）で満たした。ＤＩＰＥＡ（２２５μＬ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液をＲＴで２４時間撹拌した後、真空中で濃縮し、粗残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（方法３）で直接精製して、表題化合物（９２ｍｇ、３９％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ ６．５５分、ｍ／ｚ ５３０［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３９（１Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．７５−７．６５（２Ｈ，ｍ），７．５１−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４），６．８５（１Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．２），３．７９（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．４），３．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．２），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．２），２．７７（４Ｈ，ｍ），１．０７−０．９５（１Ｈ，ｍ），０．５２−０．４４（２Ｈ，ｍ），０．２４−０．１８（２Ｈ，ｍ）。
【０２３５】
以下の実施例は、実施例１で用いた方法と同様の方法を用いて調製した。
【０２３６】
【表１】
【０２３７】
【０２３８】
実施例１０
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（４−｛３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル｝−フェニル）−尿素
【０２３９】
【化５９】
【０２４０】
ａ．３−（６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−３−イル）−フェノール
【０２４１】
【化６０】
【０２４２】
三臭化ホウ素（ＤＣＭ中１Ｍ、１３．１ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を−７８℃の３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（１ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）撹拌溶液にゆっくりと添加した。反応液をＲＴまで加温させ、２４時間撹拌し、ｐＨ＞７になるまで飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理した。生成物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ ９：１（ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。ＦＣＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１：０から９：１）で粗残渣を精製することにより、表題化合物（３５０ｍｇ、４６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ ２．６５分、ｍ／ｚ ２９０および２９２［ＭＨ＋］。
【０２４３】
ｂ．６−ブロモ−３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【０２４４】
【化６１】
【０２４５】
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の実施例１０工程ａ（２５０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）とＮ−（２−ブロモエチル）モルホリン塩酸塩（３０６ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（５００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）の混合物を５０℃で２４時間加熱した。その後、反応液をＲＴまで冷却させ、真空中で濃縮した。残渣をＦＣＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１：０から９：１）で精製して、表題化合物（４７９ｍｇ、９８％）を黄色のオイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．７，１），７．７４−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．９），７．３９−７．３５（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．０８（１Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．６），３．７４（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．６），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．６），２．６３−２．５６（４Ｈ，ｍ）。
【０２４６】
ｃ．４−｛３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル｝−フェニルアミン
【０２４７】
【化６２】
【０２４８】
表題化合物を、実施例１０工程ｂおよび４−アミノ−ベンゼン−チオールを用いて、実施例１工程ｃと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ ２．１４分、ｍ／ｚ ４４８［ＭＨ＋］。
【０２４９】
ｄ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（４−｛３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル｝−フェニル）−尿素
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の実施例１０工程ｃ（３１５ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）と５−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−ｐ−トリル−１Ｈ−ピラゾール（２９９ｍｇ、０．７０３ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１１６μＬ、０．６７５ｍｍｏｌ）の混合物を５５℃で２４時間加熱した。反応液を真空中で濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（方法３）で精製して、表題化合物（２０２ｍｇ、４１％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ ８．４６分、ｍ／ｚ ７０３［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ１ＣＤＣｌ３）：δ９．３０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．３４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．１６（１Ｈ，ｓ），７．４９−７．４１（３Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４），７．２５−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８），７．０９−７．０４（２Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８），６．４４（１Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．４），３．７２（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．５），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．４），２．６４（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．４），２．１１（３Ｈ，ｓ），１．３０（９Ｈ，ｓ）。
【０２５０】
以下の実施例は、実施例１０（工程ｃ〜ｄ）で用いた方法と同様の方法を用いて調製した。
【０２５１】
【表２】
【０２５２】
実施例１２
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（６−｛３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル｝−ピリジン−３−イル）−尿素
【０２５３】
【化６３】
【０２５４】
ａ．３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−６−（５−ニトロ−ピリジン−２−イルスルファニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【０２５５】
【化６４】
【０２５６】
０℃の実施例１工程ｂ（３００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｅｔ２Ｏ（３３５μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）中の２Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド滴加した。反応液を０℃で１時間撹拌した後、２，２’−ジチオビス（５−ニトロ−ピリジン）（２２７ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液をＲＴまで加温させ、さらに１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を１ＭのＮａＯＨ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。逆相分取ＨＰＬＣ（方法３）で精製することにより、表題化合物（５０ｍｇ、１６％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ ２．３３分、ｍ／ｚ ４７９［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ９．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．６），８．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ１．２），８．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．９，２．７），７．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．６，１），７．６０−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．５０−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．２５−７．２０（１Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．４），３．７３（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．７），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．４），２．７０（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．５）。
【０２５７】
ｂ．６−｛３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル｝−ピリジン−３−イルアミン
【０２５８】
【化６５】
【０２５９】
実施例１２工程ａ（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（１０％）（１０ｍｇ）で処理した。反応液を、水素雰囲気下、ＲＴで７２時間にわたって撹拌した。触媒を窒素下で濾過し、濾液を真空中で濃縮して、表題化合物（３１ｍｇ、６６％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ １．９４分、ｍ／ｚ ４４９［ＭＨ＋］。
【０２６０】
ｃ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（６−｛３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル｝−ピリジン−３−イル）−尿素
表題化合物を、実施例１２工程ｂを用いて、実施例１０工程ｄと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ ８．０６分、ｍ／ｚ ７０４［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．７０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），８．５７（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．７，２．７），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．７），７．７３（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．５），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ８），７．３５−７．２３（６Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．４，２．５），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８），６．４５（１Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．４），３．７３（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．６），２．９１（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．４），２．６７（４Ｈ，ｓ），２．２２（３Ｈ，ｓ），１．３４（９Ｈ，ｓ）。
【０２６１】
実施例１３
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（５−｛３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル｝−ピリジン−２−イル）−尿素
【０２６２】
【化６６】
【０２６３】
ａ．５−｛３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル｝−ピリジン−２−イルアミン
【０２６４】
【化６７】
【０２６５】
表題化合物を、２−アミノ−５−メルカプトピリジンジヒドロクロリドを用いて、実施例１工程ｃと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ １．７７分、ｍ／ｚ ４４９［ＭＨ＋］。
【０２６６】
ｂ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（５−｛３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル｝−ピリジン−２−イル）−尿素
表題化合物を、実施例１３工程ａを用いて、実施例１０工程ｄと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ ８．２５分、ｍ／ｚ ７０４［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３１（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．７，２．４），７．８１−７．７７（１Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．４），７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．９），７．４１−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．４，２．４），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．６），６．５１（１Ｈ，ｓ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．４），３．７５（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．６），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．４），２．７４（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．６），２．２６（３Ｈ，ｓ），１．３４（９Ｈ，ｓ）。
【０２６７】
実施例１４
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（ｔｒａｎｓ−４−｛３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−シクロヘキシル）−尿素
【０２６８】
【化６８】
【０２６９】
ａ．（ｔｒａｎｓ−４−｛３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０２７０】
【化６９】
【０２７１】
トルエン（３ｍＬ）中の実施例１工程ｂ（２３４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（Ｉ）（９ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）と１，１０−フェナントロリン（１９ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（３３５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）とｔｒａｎｓ−４−ｂｏｃ−アミノシクロヘキサノール（５６０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、１１０℃で７２時間加熱した。懸濁液をＲＴまで冷却させ、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、ＨｉＦｌｏに通して濾過した。濾液を真空中で濃縮し、残渣を逆相分取ＨＰＬＣ（方法３）で精製して、表題化合物（２０５ｍｇ、３９％）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ ２．５３分、ｍ／ｚ ５３８［ＭＨ＋］。
【０２７２】
ｂ．ｔｒａｎｓ−４−｛３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−シクロヘキシルアミントリフルオロ酢酸塩
【０２７３】
【化７０】
【０２７４】
実施例１４工程ａ（１９６ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍＬ）とＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした溶液をＲＴで０．５時間撹拌した後、真空中で濃縮して、表題化合物（定量的収率）を得た。ＬＣＭＳ（方法２）：Ｒｔ ０．３８分、ｍ／ｚ ４３８［Ｍ−ＣＦ３ＣＯ２＋］。
【０２７５】
ｃ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−（ｔｒａｎｓ−４−｛３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−シクロヘキシル）−尿素
表題化合物を、実施例１４工程ｂを用いて、実施例１０工程ｄと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ ７．８４分、ｍ／ｚ ６９３［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ２），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．９），７．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．１），７．３４−７．２７（４Ｈ，ｍ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），７．１０−７．０３（２Ｈ，ｍ），６．８６（１Ｈ，ｓ），６．２８（１Ｈ，ｓ），５．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．６），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．４），４．０６−３．９７（１Ｈ，ｍ），３．７６−３．６７（５Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．４），２．６２（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．４），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．０７（４Ｈ，ｄ，Ｊ１１．４），１．６５−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．３３（９Ｈ，ｓ），１．２９−１．１６（２Ｈ，ｍ）。
【０２７６】
以下の実施例は、実施例１４で用いた方法と同様の方法を用いて調製した。
【０２７７】
【表３】
【０２７８】
実施例１７
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−｛３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−ピペリジン−１−イル）−アセトアミド
【０２７９】
【化７１】
【０２８０】
ａ．３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【０２８１】
【化７２】
【０２８２】
表題化合物を、Ｎ−Ｂｏｃ−４−ヒドロキシピペリジンを用いて、実施例１４工程ａ〜ｂと同様の方法で調製した後、ＳＣＸ−２カートリッジで精製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ ０．３８、１．８７分、ｍ／ｚ ４２４［ＭＨ＋］。
【０２８３】
ｂ．Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−クロロ−アセトアミド
【０２８４】
【化７３】
【０２８５】
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（８８６ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、ピリジン（４６５μＬ、５．８０ｍｍｏｌ）およびクロロアセチルクロリド（４６２μＬ、５．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液をＲＴで２時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とＤＣＭで希釈し、得られた水性層をＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、表題化合物（１．１７ｇ、１００％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ ４．４１分、ｍ／ｚ ３０６［ＭＨ＋］。
【０２８６】
ｃ．Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−｛３−［３−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ｝−ピペリジン−１−イル）−アセトアミド
実施例１７工程ａ（３２ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、実施例１７工程ｂ（２３ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（４ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１３ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液を２．５時間加熱還流させた。反応混合物をＲＴまで冷却させ、真空中で濃縮し、逆相分取ＨＰＬＣ（方法６）で２回精製して、表題化合物（５ｍｇ、９％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法４）：δ Ｒｔ ６．２１分、ｍ／ｚ ６９３［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．９），７．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．１），７．４３−７．３２（７Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ８．４，２．３），６．５１（１Ｈ，ｓ），４．３６−４．２９（１Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，Ｔ，Ｊ５．４），３．７２（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．６），３．１０（２Ｈ，ｓ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．４），２．７２−２．６２（６Ｈ，ｍ），２．４４−２．３２（５Ｈ，ｍ），１．８５（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．５３（２Ｈ，ｍ），１．３３（９Ｈ，ｓ）。
【０２８７】
実施例１８
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−｛４−［３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル］−フェニル｝−アセトアミド
【０２８８】
【化７４】
【０２８９】
表題化合物を、実施例８を用いて、実施例１０工程ａと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法７）：Ｒｔ １２．０１分、ｍ／ｚ ５８９［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ１．２），７．７４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．６，１．０），７．４５−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．２４−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．２５−７．０７（４Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８．２，２．４，１．１），６．３２（１Ｈ，ｓ），３．５８（２Ｈ，ｓ），２．３１（３Ｈ，ｓ），１．３１（９Ｈ，ｓ）。
【０２９０】
実施例１９
Ｎ−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−フェニル］−アセトアミド
【０２９１】
【化７５】
【０２９２】
ａ．５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
【０２９３】
【化７６】
【０２９４】
窒素雰囲気下の４−（５−アミノ−３−ｔｅｒｔ−ブチル−ピラゾール−１−イル）−フェノール（ＷＯ２００５／１１０９９４号、０．４６２ｇ、２ｍｍｏｌ）、２−モルホリン−４−イル−エタノール（０．３２７ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．０５ｇ、４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液をジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．８０８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をＲＴで１６時間撹拌した後、ジエチルエーテルで希釈した。
【０２９５】
有機層を水で２回洗浄した。得られた水性層を炭酸カリウムで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。得られた有機層をクエン酸水溶液で洗浄し、得られた水性層を炭酸カリウムで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。得られた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固させた後、ジエチルエーテル（１０ｍＬ）とともに超音波処理し、濾過して、表題化合物（０．２９７ｇ、４３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ ０．４１、２．１６分、ｍ／ｚ ３４５［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４６−７．３９（２Ｈ，ｍ），６．９８−６．９３（２Ｈ，ｍ），５．５０（１Ｈ，ｓ），４．１５−４．０８（２Ｈ，ｍ），３．７５（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．５），３．６３（２Ｈ，ｂｓ），２．８３−２．７８（２Ｈ，ｍ），２．５９（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．３），１．３４−１．２６（９Ｈ，ｍ）。
【０２９６】
ｂ．Ｎ−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−フェニル］−アセトアミド
表題化合物を、３−メルカプト酢酸および実施例１９工程ａを用いて、実施例１工程ｃ〜ｄと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法７）：Ｒｔ ９．０９分、ｍ／ｚ ６５４［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：８．１２（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６），７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．０），７．２０−７．０９（５Ｈ，ｍ），７．１２−７．０５（１Ｈ，ｍ），６．９３−６．８６（２Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．７），３．７３（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．５），３．６４（２Ｈ，ｓ），３．４１−３．３２（１Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ５．７），２．５９（４Ｈ，ｔ，Ｊ４．４），１．５６（３Ｈ，ｓ），１．５４（３Ｈ，ｓ），１．３２（９Ｈ，ｓ）。
【０２９７】
実施例２０
Ｎ−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−フェニル］−アセトアミド
【０２９８】
【化７７】
【０２９９】
ａ．Ｎ−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−フェニル］−アセトアミド
【０３００】
【化７８】
【０３０１】
表題化合物を、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（ＵＳ２００６／０３５９２２号）を用いて、実施例１９工程ｂと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ ４．９６分、ｍ／ｚ ６５５［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４７（１Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６０，１．０１Ｈｚ），７．３５−７．２４（３Ｈ，ｍ），７．２２−７．１７（４Ｈ，ｍ），６．８９−６．８４（２Ｈ，ｍ），６．３０（１Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｓ），２．９９（１Ｈ，ｍ），１．４８（３Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｓ），１．３０（９Ｈ，ｓ），０．９９（９Ｈ，ｓ），０．２０（６Ｈ，ｓ）。
【０３０２】
ｂ．Ｎ−［５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−２−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−フェニル］−アセトアミド
実施例２０工程ａ（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミントリヒドロフルオリド（４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液をＲＴで２４時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。残渣をＦＣＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０から９５／５）で精製して、ＥｔＯＡｃに溶解させ、クエン酸水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、真空中、４０℃で乾燥させて、表題化合物（４５ｍｇ、６８％）をピンク色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法７）：Ｒｔ １１．１５分、ｍ／ｚ ５４１［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．２３（１Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．５），７．２５−７．１４（５Ｈ，ｍ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．４），６．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ８．６），６．５１（１Ｈ，ｓ），３．６４（２Ｈ，ｓ），３．４７−３．３８（１Ｈ，ｍ），１．５５（３Ｈ，ｓ），１．５３（３Ｈ，ｓ），１．３１（９Ｈ，ｓ）。
【０３０３】
実施例２１
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−尿素
【０３０４】
【化７９】
【０３０５】
ａ．イソ酪酸Ｎ’−（５−フルオロ−ピリジン−２−イル）−ヒドラジン
【０３０６】
【化８０】
【０３０７】
５−フルオロ−２−ヒドラジニル−ピリジン（０．５９ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）、イソ酪酸（５２８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ水和物（１５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液をＥＤＣｌ ＨＣｌ（１．１５ｇ、６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をＲＴで４０分間撹拌し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭで４回に分けて抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、ＦＣＣ（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ ９／１から３／７）で精製して、表題化合物（０．４２ｇ、４６％）を得た。ＬＣＭＳ（方法８）：Ｒｔ ２．４６分、ｍ／ｚ １９８［ＭＨ＋］。
【０３０８】
ｂ．６−フルオロ−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【０３０９】
【化８１】
【０３１０】
０℃の実施例２１工程ａ（０．４１ｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（７６３ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８７ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を１，２−ヘキサクロロエタン（６９０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃で４０分間撹拌した後、ＲＴで２０分間撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させ、ＦＣＣ（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １／０から１／１）で２回精製して、表題化合物（２７４ｍｇ、ＰＰｈ３Ｏが２０％混入、５８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ ２．５８分、ｍ／ｚ １８０［ＭＨ＋］。
【０３１１】
ｃ．４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−シクロヘキシルアミン
【０３１２】
【化８２】
【０３１３】
ｔｒａｎｓ−４−アミノ−シクロヘキサノール（４０２ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３９５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）をトルエン（１ｍＬ）と１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（０．５ｍＬ）に溶かした溶液を、アルゴン下、８０℃で２０分間加熱した後、実施例２１工程ｂ（２７４ｍｇ、ＰＰｈ３Ｏが２０％混入、１．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１時間撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで３回に分けて抽出した。水性層および合わせた有機層をＳＣＸカートリッジ（ＭｅＯＨからＭｅＯＨ中の１Ｎ ＮＨ３）で精製し、得られた残渣をＦＣＣ（０．１％のＮＨ３を含むＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０から８５／１５）で精製して、表題化合物（２３５ｍｇ、７１％）を得た。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ １．８６分、ｍ／ｚ ２７５［ＭＨ＋］。
【０３１４】
ｄ．１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−尿素
表題化合物を、実施例２１工程ｃから出発して、ＤＭＳＯの代わりにジオキサンを用いて、実施例１０工程ｄと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法７）：Ｒｔ １１．６６分、ｍ／ｚ ５３０［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．９），７．３７（１Ｈ，ｓ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．２），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），７．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．９，２．０），６．３７（１Ｈ，ｓ），６．２３（１Ｈ，ｓ），５．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．５），４．０７（１Ｈ，ｍ），３．７３（１Ｈ，ｍ），３．３１−３．２２（１Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．１２−２．０５（４Ｈ，ｍ），１．６８−１．５６（２Ｈ，ｍ），１．５１（３Ｈ，ｓ），１．４９（３Ｈ，ｓ），１．５４−１．３１（２Ｈ，ｍ），１．３４（９Ｈ，ｓ）。
【０３１５】
実施例２２
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アセトアミド
【０３１６】
【化８３】
【０３１７】
ａ．［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−酢酸エチルエステル
【０３１８】
【化８４】
【０３１９】
表題化合物を、ｔｒａｎｓ−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステルから出発して、実施例２１工程ｃと同様の方法で調製した（Ｋｒｉｅｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｆｕｅｒ Ｐｒａｋｔｉｓｃｈｅ Ｃｈｅｍｉｅ １９８７，３２９（６），１１２３−３０））。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ ４．１６−４．２３分、ｍ／ｚ ３４６［ＭＨ＋］。
【０３２０】
ｂ．［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−酢酸
【０３２１】
【化８５】
【０３２２】
実施例２２工程ａ（５０ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）および１Ｎ水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液をＲＴで１６時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、蒸発乾固させ、逆相ＦＣＣ（水／ＭｅＯＨ １００／０から０／１００）に注いで、２つの画分を得た。１つ目の溶出画分を１ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、クロマトグラフィーから得た２つ目の溶出画分と合わせて、真空中で濃縮した。得られた残渣をＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ（１：１、１０ｍＬ）に溶解させ、濾過し、蒸発乾固させて、表題化合物を薄茶色の固体（２７ｍｇ、５９％）として得た。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ ３．５８−３．６５分、ｍ／ｚ ３１８［ＭＨ＋］。
【０３２３】
ｃ．Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アセトアミド
表題化合物を、実施例２２工程ｂから出発して、実施例１工程ｄと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法１０）：Ｒｔ １１．５９分、ｍ／ｚ ５２９［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．９），７．３８（１Ｈ，ｓ），７．３６−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．８，２．０），６．６０（１Ｈ，ｓ），４．１０−３．９８（１Ｈ，ｍ），３．３．２８（１Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ６．５），２．１６（３Ｈ，ｍ），１．９３（４Ｈ，ｍ），１．５２（３Ｈ，ｓ），１．５１（３Ｈ，ｓ），１．３４（９Ｈ，ｓ），１．２３−１．０７（２Ｈ，ｍ）。
【０３２４】
実施例２３
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−フェニル］−アセトアミド
【０３２５】
【化８６】
【０３２６】
ａ．６−ヨード−３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
【０３２７】
【化８７】
【０３２８】
表題化合物を、２−メチル−プロピオンアルデヒドを用いて、実施例１工程ａ〜ｂと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ ３．４３分、ｍ／ｚ ２８８［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．７５（１Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．６，１．５），７．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．６，１．１），３．６８−３．４９（１Ｈ，ｍ），１．５０（３Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｓ）。
【０３２９】
ｂ．２−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−フェニル］−アセトアミド
【０３３０】
【化８８】
【０３３１】
実施例２３工程ａ（４３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ヒドロキシフェニル）アセタート（ＷＯ２００８／０２４７４６号、６２１ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９７８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、塩化銅（Ｉ）（７４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および２，２，６，６−テトラメチルヘプタンジオン（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＮ−メチルピロリジノン（２ｍＬ）溶液を１１５℃で１時間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却させておき、ジエチルエーテルで希釈して、水で洗浄した。水性層をＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濃縮した。得られたオイルを、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨ、その後、ＭｅＯＨ中の１Ｎアンモニアで溶出させるＳＣＸ−２カートリッジで精製した。アンモニア画分を真空中で濃縮し、ＦＣＣ（ＮＨ３を含むＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０／０から９／１、その後、ＥｔＯＡｃ）で２回精製して、表題化合物をオレンジ色のガム（４４ｍｇ、８％）として得た。ＬＣＭＳ（方法８）：Ｒｔ ４．３０分、ｍ／ｚ ３６８［ＭＨ＋］。
【０３３２】
ｃ．［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−フェニル］−酢酸
【０３３３】
【化８９】
【０３３４】
実施例２３工程ｂ（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１ｍＬ）およびアニソール（１ｍＬ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液をＲＴで１時間撹拌した後、真空中で蒸発させた。得られた残渣をジエチルエーテル（３ｍＬ）に懸濁し、濾過し、真空中で乾燥させて、表題化合物（３８ｍｇ、定量的）を得た。ＬＣＭＳ（方法５）：Ｒｔ ３．６５分、ｍ／ｚ ３１２［ＭＨ＋］。
【０３３５】
ｄ．Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−フェニル］−アセトアミド
表題化合物を、実施例２３工程ｃから出発して、実施例１工程ｄと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法１０）：Ｒｔ １１．６０分、ｍ／ｚ ５２３［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．９），７．６６（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｓ），７．２６−７．１５（４Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），７．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．９，２．０），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ８．１），６．６０（１Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｓ），３．２７（１Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｓ），１．５０（３Ｈ，ｓ），１．３３（９Ｈ，ｓ）。
【０３３６】
実施例２４
Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−フェニル］−プロピオンアミド
【０３３７】
【化９０】
【０３３８】
ａ．［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル
【０３３９】
【化９１】
【０３４０】
（実施例１工程ｃと同様の方法で調製された）４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−フェニル］−酢酸（２０９ｍｇ、０．６３９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に濃ＨＣｌ（２５μＬ）を添加し、反応液を還流しながら５時間撹拌した。反応液をＲＴまで冷却し、真空中で濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）の間に分配し、有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮して、表題化合物（２１８ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ ３．０４分、ｍ／ｚ ３４２［ＭＨ＋］。
【０３４１】
ｂ．２−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステル
【０３４２】
【化９２】
【０３４３】
実施例２４工程ｂからの生成物（２１８ｍｇ、０．６３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（ヘキサン中１Ｍ、７０２μＬ、０．７０２ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、ヨードメタン（４３μＬ、０．７０２ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で０．５時間撹拌し続けた後、一晩撹拌しながらＲＴまでゆっくりと加温した。反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（２×１０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空中で濃縮した。０−１０％のＤＣＭ／ＭｅＯＨを用いたクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物（６９．２ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ ３．２５分、ｍ／ｚ ３５６［ＭＨ＋］。
【０３４４】
ｃ．２−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−フェニル］−プロピオン酸
【０３４５】
【化９３】
【０３４６】
実施例２４工程ｃからの生成物（６９．２ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を１ＭのＮａＯＨ（１ｍＬ）とＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶かした溶液を室温で３．５時間撹拌した。反応液を酢酸（１ｍＬ）でクエンチし、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。ＬＣＭＳ（方法１）：Ｒｔ ３．１１分、ｍ／ｚ ３４２［ＭＨ＋］。
【０３４７】
ｄ．Ｎ−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−フェニル］−プロピオンアミド
表題化合物を、実施例２４工程ｃから出発して、実施例１工程ｄと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法４）：Ｒｔ ５．２５分、ｍ／ｚ ５５３［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ８．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．６，１．０Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．５，１．０Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．５，１．６Ｈｚ），７．２３（２Ｈ，ｍ），７．０９（４Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｓ），３．７２（１Ｈ，ｑ，Ｊ７．１Ｈｚ），３．５５（１Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），１．４７（６Ｈ，２×ｄ，Ｊ６．９Ｈｚ），１．４０（３Ｈ，ｄ，Ｊ７．１Ｈｚ），１．３０（９Ｈ，ｓ）。
【０３４８】
実施例２５
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４（３−シクロペンチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−尿素
【０３４９】
【化９４】
【０３５０】
表題化合物を実施例２１と同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法１１）：Ｒｔ ４．５９分、ｍ／ｚ ５５５［Ｍ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ７．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．１，０．８），７．６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．９，０．８），７．３０（４Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｄｄ，９．９，２．１），６．２７（１Ｈ，ｓ），４．３２（１Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．２０（２Ｈ，ｍ），２．１０（２Ｈ，ｍ），１．８７（９Ｈ，ｍ），１．５６（２Ｈ，ｍ），１．３５（１Ｈ，ｍ），１．２８（９Ｈ，ｓ）。
【０３５１】
実施例２６
【０３５２】
【化９５】
【０３５３】
１−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−３−［５−（１−メチル−１−メチルスルファニル−エチル）−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル］−尿素
表題化合物を、実施例２１工程ｃから出発して、実施例１工程ｄと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法１１）：Ｒｔ ４．５９分、ｍ／ｚ ５６１［Ｍ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ７．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．１，０．８），７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．９，０．８），７．３０（４Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄｄ，９．９，２．１），６．４１（１Ｈ，ｓ），４．３２（１Ｈ，ｍ），３．５６（１Ｈ，ｍ），（１Ｈ，ｓｅｐｔ．，Ｊ６．９），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．１１（２Ｈ，ｍ），１．９８（２Ｈ，ｍ），１．９１（３Ｈ，ｓ），１．６１（６Ｈ，ｓ），１．５６（２Ｈ，ｍ），１．４２（６Ｈ，ｄ，Ｊ６．９），１．３５（３Ｈ，ｍ）。
【０３５４】
実施例２７
Ｎ−｛５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−［３−（２−ピリジン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−２Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−２−［４−（３−イソプロピル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルスルファニル）−フェニル］−アセトアミド
【０３５５】
【化９６】
【０３５６】
表題化合物を実施例１工程ｄと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法１１）：Ｒｔ ３．８１分、ｍ／ｚ ６４６［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．５３−８．４９（２Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｓ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６），７．２６（１Ｈ，ｓ ＮＨ），７．２４−７．１０（７Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．６，１．６），６．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ２．４），６．８２（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ８．４，２．４，１．０），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．９），６．５７（１Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．４），３．６２（２Ｈ，ｓ），２．３６−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．０８（２Ｈ，ｔ，Ｊ６．４），１．５１（６Ｈ，ｄ，６．９），１．２９（９Ｈ，ｓ）。
【０３５７】
実施例２８
【０３５８】
【化９７】
【０３５９】
実施例２８は、実施例１で用いた方法と同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ（方法１１）：Ｒｔ ５．１２分、ｍ／ｚ ５２５［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３６（９Ｈ，ｓ），１．５４（６Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ），２．４１（３Ｈ，ｓ），３．３７（１Ｈ，ｑ，Ｊ８Ｈｚ），６．７１（１Ｈ，ｓ），７．１２−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．３５−７．４６（５Ｈ，ｍ），６．６８−７．７３（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，Ｓ），７．９１（１Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｓ）。
【０３６０】
実施例２９
１−（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ｐ−トリル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−［４−（３−ピリジン−２−イル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イルオキシ）−シクロヘキシル］−尿素
【０３６１】
【化９８】
【０３６２】
表題化合物を、ＤＭＳＯの代わりにジオキサンを用いて、８０℃で加熱して、実施例１０工程ｄと同様の方法で調製した。ＬＣＭＳ（方法７）：Ｒｔ ４．９５分、ｍ／ｚ ５６５［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ９．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ２．３，０．８），８．７４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ４．９，１．８，１．１），８．３４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ８．１，１．１，１．１），８．０３−７．９７（１Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），７．８６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．８，０．８），７．４８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ７．５，４．９，１．１），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ９．８，２．３），７．３１−７．２４（４Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．４ＮＨ），６．２１（１Ｈ，ｓ），４．３４−４．２４（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．４０（１Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．１２−２．００（２Ｈ，ｍ），１．９２−１．８４（２Ｈ，ｍ），１．５６−１．４４（２Ｈ，ｍ），１．３４−１．２２（２Ｈ，ｍ），１．２０（９Ｈ，ｓ）。
【０３６３】
生物学的アッセイ
ｐ３８キナーゼアッセイ
大腸菌で発現され、ＭＫＫ６酵素（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ ＃５５９３２４）とのインキュベーションにより活性化されたヒト組換えｐ３８酵素を酵素活性源として用いる。
【０３６４】
アッセイは、組換えＡＴＦ−２（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ ＃ＰＨＦ００４３）でコーティングされた高結合性の透明な平底９６ウェルアッセイプレートで行なう。ＡＴＰを添加してキナーゼアッセイを開始する前に、試験化合物をｐ３８キナーゼとともに２時間インキュベートして、２５０μＭのアッセイ濃度を得る。ＥＬＩＳＡを用いてＡＴＦ−２のリン酸化を検出し、定量化する。これは、抗−ホスホ−ＡＴＦ２、ビオチン化抗−ＩｇＧおよびストレプトアビジン−ＨＲＰの存在下での連続的なインキュベーションからなる。ＨＲＰ発色基質（ＴＭＢ）とのインキュベーションにより、生成されたリン酸化基質の量に比例する吸光度が得られる。マルチウェルプレートリーダーを用いて吸光度を検出する。
【０３６５】
アッセイ緩衝液に添加する前に、化合物をＤＭＳＯに希釈する。アッセイ中の最終的なＤＭＳＯ濃度は１％である。
【０３６６】
ＩＣ５０は、所与の化合物が対照の５０％阻害を達成する濃度と定義される。結果を表１に示す。
【０３６７】
【表４】
【０３６８】
上の表１において、ｐ３８α結合能（ＩＣ５０値）は次のように示される：＜２０００〜５００ｎＭ 「＋」；＜５００〜１００ｎＭ 「＋＋」；１０〜＜１００ｎＭ 「＋＋＋」；＜１０ｎＭ 「＋＋＋＋」。試験した化合物は全て、＜２０００ｎＭのＩＣ５０値を示した。ＮＴ 未試験。
【０３６９】
ｐ３８機能アッセイ
細胞ｐ３８の阻害はＴＮＦαの放出を低下させる。ＴＮＦαの放出は、ＬＰＳ活性化ＴＨＰ−１細胞（不死化単球細胞株）または新鮮に採血されたヒト血液から単離された末梢血単核球（ＰＢＭＣ）の上清中のＴＮＦαの量を測定することによって定量化される機能的応答である。
【０３７０】
９６ウェルプレートに播種された細胞を、ｐ３８インヒビターを１時間添加して前処理し、その後、リポ多糖（ＬＰＳ）を添加して、サイトカインの産生と放出を活性化させる。製造元の取扱説明書に従ってＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）キット（製品ＤＹ２１０）を用いて、細胞上清中に放出されたＴＮＦαの量を定量化する。
【０３７１】
添加する前に、化合物をＤＭＳＯに希釈する。アッセイ中の最終的なＤＭＳＯ濃度は０．３％である。ＥＣ５０は、所与の化合物が対照の５０％阻害を達成する濃度と定義される。結果を表２に示す。
【０３７２】
【表５】
【０３７３】
上の表２において、ＥＣ５０値は次のように示される：＜７０００〜５００ｎＭ 「＋」；＜５００〜１００ｎＭ 「＋＋」；１０〜＜１００ｎＭ 「＋＋＋」；＜１０ｎＭ 「＋＋＋＋」。試験した化合物は全て、＜２０００ｎＭのＥＣ５０値を示した。ＮＴ 未試験。
【０３７４】
生物学的アッセイ
ＣＯＰＤ炎症の前臨床マウスモデル−タバコ煙で肺の炎症を誘発した。
【０３７５】
これまでの研究から、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）中に回収される炎症細胞の数は、連続４日間または１１日間の毎日のＴＳ暴露の最後のタバコ煙（ＴＳ）の暴露の２４時間後に著しく上昇することが確認されており、この時点を今回報告する研究で用いた。
【０３７６】
マウスのＴＳへの暴露、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）の入手、示差細胞計数（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｃｅｌｌ ｃｏｕｎｔｓ）用のサイトスピンスライドの調製についてのプロトコルを以下に概説する。
【０３７７】
連続４日間または１１日間毎日のマウスのＴＳへの暴露
この暴露プロトコルでは、個々の透明なポリカーボネートチャンバー（２７ｃｍ×１６ｃｍ×１２ｃｍ）の中で、５匹からなる群を単位として、マウスに暴露させた。巻きタバコからのＴＳを、１００ｍｌ／分の流速で暴露チャンバーに入り込ませた。高レベルのＴＳ（巻きタバコ６本）に繰り返し暴露されることが原因で起こり得る問題を最小限に抑えるために、暴露期間を通して最大で巻きタバコ６本となるように、マウスのＴＳへの暴露を徐々に増加させた。４日間用に用いた暴露スケジュールは以下の通りであった。
【０３７８】
１日目：巻きタバコ４本（約３２分の暴露）
２日目：巻きタバコ４本（約３２分の暴露）
３日目：巻きタバコ６本（約４８分の暴露）
４日目：巻きタバコ６本（約４８分の暴露）
【０３７９】
１１日間の暴露用に用いた暴露スケジュールは以下の通りであった。
１日目：巻きタバコ２本（約１６分の暴露）
２日目：巻きタバコ３本（約２４分の暴露）
３日目：巻きタバコ４本（約３２分の暴露）
４日目：巻きタバコ５本（約４０分の暴露）
５〜１１日目：巻きタバコ６本（約４８分の暴露）
【０３８０】
さらなる群のマウスには、対照（ＴＳ暴露なし）として、同等の長さの時間、毎日空気に暴露させた。
【０３８１】
気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）解析
気管支肺胞洗浄を次のように行なった。約８ｍｍに短縮化されたＰｏｒｔｅｘナイロン静脈内カニューレ（ｐｉｎｋ ｌｕｅｒ ｆｉｔｔｉｎｇ）を用いて、気管にカニューレを挿入した。リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）を洗浄液として用いた。０．４ｍｌの容量を穏やかに点滴し、１ｍｌシリンジを用いて３回引き抜いた後、エッペンドルフチューブに入れ、後の測定まで氷上で保持した。
【０３８２】
細胞計数：
洗浄液を遠心分離により細胞から分離し、上清をデカントし、後の解析のために凍結させた。細胞ペレットを既知容量のＰＢＳに再懸濁させ、血球計算器を用いて顕微鏡下で染色（チュルク染色）アリコートを計数することにより全細胞数を求めた。
【０３８３】
示差細胞計数は次のように行なった。
【０３８４】
残留細胞ペレットを約１０５細胞／ｍｌに希釈した。５００μｌの容量をサイトスピンスライドの漏斗に入れ、８００ｒｐｍで８分間遠心分離した。このスライドを風乾させ、「Ｋｗｉｋ−Ｄｉｆｆ」溶液（Ｓｈａｎｄｏｎ）を特許権者の取扱説明書に従って用いて染色した。乾燥させて、カバーガラスで覆い、示差細胞を光学顕微鏡検査により計数した。先入観を持たない技師が光学顕微鏡検査を用いて４００個までの細胞を計数した。標準的な形態計測技術を用いて、細胞を鑑別した。
【０３８５】
薬物治療
マウスやラットなどの齧歯類は絶対的鼻呼吸者であり、したがって、吸入用の試験物質（例えば、治療剤）の経口送達は良好な肺暴露をもたらさない。結果として、齧歯類における肺への治療剤の送達は、通常、鼻腔内、気管内またはチャンバー内での全身へのエアロゾル暴露による吸入によって達成される。
【０３８６】
チャンバー法は大量の試験物質を使用し、通常、薬理学的有効性研究ではなく、吸入毒性研究のためのものである。気管内投与は、試験物質のほぼ全てが肺に送達されるので、非常に有効な送達方法であるが、これは極めて侵襲的な手法である。特にマウスでの研究の場合、気管の直径が極めて小さいので、気管内投与は技術的に困難でもある。鼻腔内経路は、気管内経路よりも侵襲性が少なく、それゆえ、下記の４〜１１日間のマウスモデルのような反復投与研究に特に好適である。鼻腔内投与後、投与された用量の約５０％が肺に送達される（Ｅｙｌｅｓ ＪＥ，Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ ＥＤ ａｎｄ Ａｌｐａｒ ＨＯ．１９９９，ｌｎｔ Ｊ Ｐｈａｒｍ，１８９（１）：７５−９）。
【０３８７】
経口吸入の代用経路として、マウスにビヒクル（生理食塩水中の０．２％ ｔｗｅｅｎ ８０）、実施例１０（３０μｇ／ｋｇ）、実施例１０（１００μｇ／ｋｇ）または実施例１０（３００μｇ／ｋｇ）を鼻腔内投与した。対照群のマウスには、１日につき最大５０分間、毎日空気を暴露させる前に、ビヒクルを１時間投与した。ＴＳ暴露を４日間行なった。ＢＡＬを最後のＴＳ暴露の２４時間後に行なった。
【０３８８】
データ管理および統計解析
結果は全て、各動物についての個々のデータ点として提示されている。各群について平均値を求めた。正規性の検定は正であるので、データに対しては、一元配置分散分析検定（ＡＮＯＶＡ）を行ない、次に、処理群間の有意性を検定するために、多重比較のためのボンフェローニ補正を行なった。＜０．０５の「ｐ」値を統計的有意とみなした。阻害率は、以下の式：
【０３８９】
【数１】
【０３９０】
を用いて、セルデータのＥｘｃｅｌスプレッドシート内で自動的に計算した。
【０３９１】
他のパラメータの阻害データは、上の式を用いて手計算した。
【０３９２】
図１に示すように、実施例１０は、鼻腔内経路で投与されたとき、ＴＳによって誘発されるＢＡＬ細胞流入を３０、１００または３００μｇ／ｋｇで有意に阻害した。同様の研究結果がＢＡＬ好中球で認められた（図２）。これらの結果は、ＴＳに暴露されたマウスの肺における明白な抗炎症効果を示している。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩：
【化１】
式（Ｉ）中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、任意で置換されたフェニル、任意で置換された５員もしくは６員単環ヘテロアリール、または式（ＩＩ）
【化２】
式（ＩＩ）中、ｎは１もしくは２であり、Ｒ３およびＲ４は、独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は、それらに結合する窒素とともに、ＮおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を任意で含む６員複素環を形成する
のラジカルであり、
Ｙは−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）ｐ−であり、ここで、ｐは０、１または２であり、
Ａは、任意で置換された二価アリーレンラジカル、または単環もしくは二環ヘテロアリーレンラジカル、または５個もしくは６個の環原子を有するＣ３−Ｃ６二価シクロアルキレンラジカル、または環窒素がＲ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｗ−に結合しているピペリジニレンラジカルであり、
Ｗは、結合、−ＮＨ−または−Ｃ（ＲＡ）（ＲＢ）であり、ここで、ＲＡおよびＲＢは、独立して、Ｈ、メチル、エチル、アミノ、ヒドロキシルまたはハロであり、
Ｒ２は、式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）または（ＩＩＩＣ）：
【化３】
式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）または（ＩＩＩＣ）中、
ｍは０または１であり、
ｑは０、１、２または３であり、
Ｔは−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、
Ｒ５はＨまたはＦであり、
Ｒ７は、−ＣＨ３；−Ｃ２Ｈ５；−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＣＨ３；−ＳＣＨ３または−ＳＣ２Ｈ５であり、
Ｒ８は−ＣＨ３または−Ｃ２Ｈ５であり、
Ｒ６の各出現は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６、ヒドロキシルもしくはハロであるか、またはＲ６の１回の出現は、式（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）もしくは（ＩＶＣ）
【化４】
のラジカルであり、その一方で、Ｒ６の任意の他の出現は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルもしくはハロであり、
式（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）もしくは（ＩＶＣ）中、ｎおよびｐは上で定義されたものであり、
Ｒ６において、Ｒ６１ａおよびＲ６１ｂは、Ｈ、アルキルであるか、またはＲ６１ａおよびＲ６１ｂは、それらが結合する窒素と結合して、ＮおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を任意で含む複素環を形成していてもよい
のラジカルである化合物。
【請求項２】
二価ラジカル−Ｗ−［Ａ］−Ｙ−が、以下の式（Ｂ）〜（Ｊ）：
【化５】
のうちの１つを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＡ）：
【化６】
式中、
Ｖ、Ｖ’、ＸおよびＸ’は、独立して、−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり、
Ｒ１、Ｒ２、ＹおよびＷは、請求項１に定義されたものである
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＡ１）：
【化７】
式中、ＹはＯまたはＳであり、Ｒ１およびＲ２は請求項１に定義されたものである
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式（ＩＢ）：
【化８】
式中、
ＵはＣＨまたはＮであり、
Ｒ１、Ｒ２、ＹおよびＷは、請求項１に定義されたものであり、ただし、ＵがＮの場合、ＷはＮＨではない
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式（ＩＢ１）：
【化９】
式中、ＹはＯまたはＳであり、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に定義されたものである、
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式（ＩＣ）：
【化１０】
式中、ＹはＯまたはＳであり、Ｒ２は請求項１に定義されたものであり、Ｒ１は、フェニル、５員もしくは６員単環ヘテロアリール、または請求項１に定義された式（ＩＩ）のラジカルである
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が請求項１に定義された式（ＩＩ）の基であり、式中、基−ＮＲ３Ｒ４がモルホリニルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がイソプロピルまたは２，６−ジクロロフェニルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が請求項１に定義された式（ＩＩＩＣ）のラジカルであり、式中、Ｒ７およびＲ８が各々メチルである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、式（ＩＩＩＤ）、（ＩＩＩＥ）、（ＩＩＩＦ）または（ＩＩＩＧ）：
【化１１】
を有する、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が請求項１に定義された式（ＩＩＩＡ）のラジカルであり、式中、ｍが０である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、請求項１に定義された式（ＩＩＩＢ）のラジカルであり、式中、（ａ）Ｔが−ＣＨ＝かつＲ５＝Ｈであるか、または（ｂ）Ｔが−Ｎ＝かつＲ５＝Ｈであるか、または（ｃ）Ｔが−ＣＨ＝かつＲ５＝Ｆである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物を１以上の薬学的に許容される担体および／または賦形剤とともに含む薬学的組成物。
【請求項１５】
肺投与用の吸入に適している、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ活性の阻害から恩恵を受ける疾患または状態の治療のための請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１７】
前記疾患または状態が、慢性好酸球性肺炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法による気道過敏症または肺高血圧症と関連する気道疾患の増悪である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容されるその塩：
【化１】
式（Ｉ）中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、任意で置換されたフェニル、任意で置換された５員もしくは６員単環ヘテロアリール、または式（ＩＩ）
【化２】
式（ＩＩ）中、ｎは１もしくは２であり、Ｒ３およびＲ４は、独立して、ＨもしくはＣ１−Ｃ６アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４は、それらに結合する窒素とともに、ＮおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を任意で含む６員複素環を形成する
のラジカルであり、
Ｙは−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）ｐ−であり、ここで、ｐは０、１または２であり、
Ａは、任意で置換された二価アリーレンラジカル、または単環もしくは二環ヘテロアリーレンラジカル、または５個もしくは６個の環原子を有するＣ３−Ｃ６二価シクロアルキレンラジカル、または環窒素がＲ２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｗ−に結合しているピペリジニレンラジカルであり、
Ｗは、結合、−ＮＨ−または−Ｃ（ＲＡ）（ＲＢ）であり、ここで、ＲＡおよびＲＢは、独立して、Ｈ、メチル、エチル、アミノ、ヒドロキシルまたはハロであり、
Ｒ２は、式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）または（ＩＩＩＣ）：
【化３】
式（ＩＩＩＡ）、（ＩＩＩＢ）または（ＩＩＩＣ）中、
ｍは０または１であり、
ｑは０、１、２または３であり、
Ｔは−Ｎ＝または−ＣＨ＝であり、
Ｒ５はＨまたはＦであり、
Ｒ７は、−ＣＨ３；−Ｃ２Ｈ５；−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＣＨ３；−ＳＣＨ３または−ＳＣ２Ｈ５であり、
Ｒ８は−ＣＨ３または−Ｃ２Ｈ５であり、
Ｒ６の各出現は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６、ヒドロキシルもしくはハロであるか、またはＲ６の１回の出現は、式（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）もしくは（ＩＶＣ）
【化４】
のラジカルであり、その一方で、Ｒ６の任意の他の出現は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヒドロキシルもしくはハロであり、
式（ＩＶＡ）、（ＩＶＢ）もしくは（ＩＶＣ）中、ｎおよびｐは上で定義されたものであり、
Ｒ６において、Ｒ６１ａおよびＲ６１ｂは、Ｈ、アルキルであるか、またはＲ６１ａおよびＲ６１ｂは、それらが結合する窒素と結合して、ＮおよびＯから選択されるさらなるヘテロ原子を任意で含む複素環を形成していてもよい
のラジカルである化合物。
【請求項２】
二価ラジカル−Ｗ−［Ａ］−Ｙ−が、以下の式（Ｂ）〜（Ｊ）：
【化５】
のうちの１つを有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式（ＩＡ）：
【化６】
式中、
Ｖ、Ｖ’、ＸおよびＸ’は、独立して、−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり、
Ｒ１、Ｒ２、ＹおよびＷは、請求項１に定義されたものである
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
式（ＩＡ１）：
【化７】
式中、ＹはＯまたはＳであり、Ｒ１およびＲ２は請求項１に定義されたものである
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
式（ＩＢ）：
【化８】
式中、
ＵはＣＨまたはＮであり、
Ｒ１、Ｒ２、ＹおよびＷは、請求項１に定義されたものであり、ただし、ＵがＮの場合、ＷはＮＨではない
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
式（ＩＢ１）：
【化９】
式中、ＹはＯまたはＳであり、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に定義されたものである、
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
式（ＩＣ）：
【化１０】
式中、ＹはＯまたはＳであり、Ｒ２は請求項１に定義されたものであり、Ｒ１は、フェニル、５員もしくは６員単環ヘテロアリール、または請求項１に定義された式（ＩＩ）のラジカルである
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が請求項１に定義された式（ＩＩ）の基であり、式中、基−ＮＲ３Ｒ４がモルホリニルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１がイソプロピルまたは２，６−ジクロロフェニルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が請求項１に定義された式（ＩＩＩＣ）のラジカルであり、式中、Ｒ７およびＲ８が各々メチルである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２が、式（ＩＩＩＤ）、（ＩＩＩＥ）、（ＩＩＩＦ）または（ＩＩＩＧ）：
【化１１】
を有する、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が請求項１に定義された式（ＩＩＩＡ）のラジカルであり、式中、ｍが０である、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、請求項１に定義された式（ＩＩＩＢ）のラジカルであり、式中、（ａ）Ｔが−ＣＨ＝かつＲ５＝Ｈであるか、または（ｂ）Ｔが−Ｎ＝かつＲ５＝Ｈであるか、または（ｃ）Ｔが−ＣＨ＝かつＲ５＝Ｆである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物を１以上の薬学的に許容される担体および／または賦形剤とともに含む薬学的組成物。
【請求項１５】
肺投与用の吸入に適している、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ活性の阻害から恩恵を受ける疾患または状態の治療のための請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１７】
前記疾患または状態が、慢性好酸球性肺炎、喘息、ＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法による気道過敏症または肺高血圧症と関連する気道疾患の増悪である、請求項１６に記載の使用。
【図１】
【図２】
【図２】
【公表番号】特表２０１２−５１７９９２（Ｐ２０１２−５１７９９２Ａ）
【公表日】平成２４年８月９日（２０１２．８．９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５４９６８０（Ｐ２０１１−５４９６８０）
【出願日】平成２２年２月１６日（２０１０．２．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２０１０／０５０２５７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０９４９５６
【国際公開日】平成２２年８月２６日（２０１０．８．２６）
【出願人】（３１１０１８６８８）チェシ ファーマスーティシ エス．ピー．エイ． (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年８月９日（２０１２．８．９）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年２月１６日（２０１０．２．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２０１０／０５０２５７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０９４９５６
【国際公開日】平成２２年８月２６日（２０１０．８．２６）
【出願人】（３１１０１８６８８）チェシ ファーマスーティシ エス．ピー．エイ． (1)
【Ｆターム（参考）】
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