ＰＫＣ−θ阻害薬としてのプリン類
ＰＫＣθ阻害薬として有用なプリンの化学的属が開示される。この属は、式（Ｉ）によって表され、代表例は（ＩＩ）である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＫＣθ阻害薬として有用なプリンの化学的属に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
セリン／トレオニンキナーゼのタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）ファミリーの構成員は、多様な細胞種の細胞分化および増殖の調節において非常に重要な役割を果たす。ＰＫＣファミリーの哺乳動物構成員１０種類が確認されており、α、β、γ、δ、ε、ζ、η、θ、μおよびλと称される。ＰＫＣθの構造は、ＰＫＣδ、εおよびηなどのＣａ２＋非依存性の新規なＰＫＣサブファミリーの構成員と最も高い相同性を示す。ＰＫＣθはＰＫＣδとの関係性が最も高い。
【０００３】
ＰＫＣθは、主としてリンパ組織および骨格筋で発現される。ＰＫＣθがＴＣＲ介在Ｔ細胞活性化において必須であるが、ＴＣＲ依存性胸腺細胞発達時は不要であることが明らかになっている。ＰＫＣθは、抗原特異的Ｔ細胞とＡＰＣとの間の細胞接触の部位に転座し、そこでＴ細胞活性化の中核部にＴＣＲとともに局在するが、他のＰＫＣアイソフォームではそれは起こらない。ＰＫＣθは、ＦａｓＬプロモータ−レポーター遺伝子を選択的に活性化し、ｍＲＮＡまたは内因性ＦａｓＬの細胞表面発現を上昇させたが、α、εおよびζアイソザイムのいずれにもそれはなかった。他方、ＰＫＣθおよびεは、Ｆａｓ誘発アポトーシスから細胞を保護することでＴ細胞生存を促進し、この保護効果には、ＢＡＤのｐ９０Ｒｓｋ依存性リン酸化が介在していた。従ってＰＫＣθは、Ｔ細胞アポトーシスにおいて二重調節の役割を果たすように思われる。
【０００４】
Ｔ細胞でのＰＫＣθの選択的発現および成熟Ｔ細胞活性化におけるそれの重要な役割により、例えば関節リウマチおよび紅斑性狼瘡などの自己免疫疾患ならびに喘息および炎症性腸疾患などの炎症疾患のようなＴリンパ球が介在する障害または疾患の治療または予防においてＰＫＣθ阻害薬が有用であることは明らかである。
【０００５】
ＰＫＣθは、移植および自己免疫疾患における免疫抑制のための薬剤の標的であることが確認されている（Isakov et al. (2002) Annual Review of Immunology, 20, 761-794）。ＰＣＴ公開ＷＯ２００４／０４３３８６では、ＰＫＣθが移植拒絶反応および多発性硬化症の治療における標的であることが確認されている。ＰＫＣθはまた、炎症性腸疾患（The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2005), 313 (3), 962-982）、喘息（ＷＯ２００５０６２９１８）および狼瘡（Current Drug Targets: Inflammation & Allergy (2005), 4 (3), 295-298）においても何らかの役割を果たす。
【０００６】
さらに、ＰＫＣθは、消化管間質腫瘍（Blay, P. et al. (2004) Clinical Cancer Research, 10, 12, Pt.1）において高度に発現され、ＰＫＣθが消化管癌の治療における分子標的であることが提案されている（Wiedmann, M. et al. (2005) Current Cancer Drug Targets 5(3), 171）。従って、小分子のＰＫＣ−θ阻害薬は、消化管癌の治療において有用となり得る。
【０００７】
ＰＫＣθノックアウトマウスで実施された実験では、ＰＫＣθの失活によって、骨格筋でのインシュリンシグナル伝達およびグルコース輸送における脂肪誘発欠陥が予防されたという結論が得られている（Kim J. et al, 2004, The J. of Clinical Investigation 114 (6), 823）。このデータは、ＰＫＣθが２型糖尿病治療における治療標的となり得ること、従って小分子のＰＫＣθ阻害薬がそのような疾患の治療において有用となり得ることを示唆している。
【０００８】
従って、ＰＫＣθ阻害薬は、関節リウマチおよび紅斑性狼瘡などの自己免疫疾患ならびに喘息および炎症性腸疾患などの炎症疾患など、Ｔ細胞介在疾患の治療において有用である。さらに、ＰＫＣθ阻害薬は、消化管癌および糖尿病の治療において有用である。
【０００９】
公開番号ＪＰ２００４−２１７５８２下に２００４年８月５日に公開された日本特許出願第２００３−００８０１９号には、ＴＮＡ−α産生阻害薬およびＰＤＥ４阻害薬としての有用性が謳われるプリン誘導体が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＰＣＴ公開ＷＯ２００４／０４３３８６
【特許文献２】ＷＯ２００５０６２９１８
【特許文献３】日本特許出願第２００３−００８０１９号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Isakov et al. (2002) Annual Review of Immunology, 20, 761-794
【非特許文献２】The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2005), 313 (3), 962-982
【非特許文献３】Current Drug Targets: Inflammation & Allergy (2005), 4 (3), 295-298
【非特許文献４】Blay, P. et al. (2004) Clinical Cancer Research, 10, 12, Pt.1
【非特許文献５】Wiedmann, M. et al. (2005) Current Cancer Drug Targets 5(3), 171
【非特許文献６】Kim J. et al, 2004, The J. of Clinical Investigation 114 (6), 823
【発明の概要】
【００１２】
発明の要旨
１態様において本発明は、下記式Ｉの化合物に関するものである。
【００１３】
【化１】
式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、炭素環、置換炭素環および
【００１４】
【化２】
から選択され、
Ｒ４は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選択され、Ｒ４は置換されていても良く、
ただしＲ４がヘテロアリールである場合は、Ｒ４はＺ基を有するメチレン炭素にヘテロ原子を介しては結合しておらず；
Ｚは、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２は、−（Ｃ２−Ｃ７アルキル）−ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ７−Ｒ８および−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ７−Ｒ８から選択され、
Ｒ７は環状基であり、
ただし、Ｒ７が複素環である場合、Ｒ２に結合した式Ｉのプリン窒素は、直接でもメチレン基を介してでもＲ７のヘテロ原子に結合しておらず；
Ｒ８は、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６から選択され、Ｒ７が含窒素複素環の場合は、Ｒ８はさらに−Ｈであっても良く、
ただしＲ７が複素環であり、Ｒ８が−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６である場合は、Ｒ７のヘテロ原子は、直接でもメチレン基を介してでも−ＮＲ５Ｒ６基には結合しておらず；
Ｒ５およびＲ６は独立に、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択され；
ただしＲ３がフェニルであり、Ｒ２がピペリジン−４−イル−エチルである場合には、Ｒ１はシクロプロピル以外である。
【００１５】
別の態様において本発明は、製薬上許容される担体および式Ｉの化合物またはそれの塩を含む医薬組成物に関するものである。
【００１６】
別の態様において本発明は、関節リウマチおよび紅斑性狼瘡などの自己免疫疾患、喘息および炎症性腸疾患などの炎症疾患、消化管癌などの癌ならびに糖尿病等のＴ細胞介在疾患を治療する方法に関するものである。その方法は、治療上有効量の式Ｉの化合物またはそれの塩を投与する段階を有する。
【００１７】
発明の詳細な説明
最も広い意味において本発明は、下記式Ｉの化合物またはそれの塩に関するものである。
【００１８】
【化３】
式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、炭素環、置換炭素環および
【００１９】
【化４】
から選択され、
Ｒ４は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選択され、Ｒ４は置換されていても良く、
ただしＲ４がヘテロアリールである場合は、Ｒ４はＺ基を有するメチレン炭素にヘテロ原子を介しては結合しておらず；
Ｚは、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２は、−（Ｃ２−Ｃ７アルキル）−ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ７−Ｒ８、および−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ７−Ｒ８から選択され、
Ｒ７は環状基であり、
ただし、Ｒ７が複素環である場合、Ｒ２に結合した式Ｉのプリン窒素は、直接でもメチレン基を介してでもＲ７のヘテロ原子に結合しておらず；
Ｒ８は、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６から選択され、Ｒ７が含窒素複素環の場合は、Ｒ８はさらに−Ｈであっても良く、
ただしＲ７が複素環であり、Ｒ８が−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６である場合は、Ｒ７のヘテロ原子は、直接でもメチレン基を介してでも−ＮＲ５Ｒ６基には結合しておらず；
Ｒ５およびＲ６は独立に、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択され；
ただしＲ３がフェニルであり、Ｒ２がピペリジン−４−イル−エチルである場合には、Ｒ１はシクロプロピル以外である。
【００２０】
１実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル（このフェニルは、ハロゲン、ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）、
【００２１】
【化５】
から選択され；
Ｒ４は−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ９であり、
Ｒ９は、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｒ９は、独立にハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびピリジニルから選択される置換基によって１個もしくは２個の原子で置換されていても良く；
Ｚは、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。
【００２２】
別の実施形態において、Ｒ２は、−（Ｃ２−Ｃ７アルキル）−ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ７−Ｒ８および−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ７−Ｒ８から選択され、
Ｒ７は、脂環式基、含窒素脂環式基、アリールおよび含窒素ヘテロアリールから選択され；
Ｒ８は、−Ｈ、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６、および
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６から選択され；
Ｒ５およびＲ６は独立に、−Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択される。
【００２３】
別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールから、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２で置換されたアリールから選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ３、−ＣＯＮＨＲ２２、−ＮＨＣＯＲ２３、−ＯＲ２４および−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲ２５から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は独立に、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリール、−（ＣＨ２）ｎＮＲ２６Ｒ２７および−（ＣＨ２）ｎＯＲ２８から選択される１個もしくは２個の置換基であり、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ６シクロアルキルは１個以上のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ２５はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２６およびＲ２７は独立にＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されまたはＲ２６およびＲ２７はこれらが結合しているＮとともにＯを含んでいても良い４から７員飽和複素環を形成しており；
Ｒ２８は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
ｍは０、１または２であり、
ｎは１、２または３である。
【００２４】
別の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル（このフェニルは、独立にハロゲン、ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）、
【００２５】
【化６】
から選択され、
Ｒ４は、
【００２６】
【化７】
から選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびピリジニルから選択され；
Ｒ１７は、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ１８は、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｒ１９およびＲ２０は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびピリジニルから選択され；
Ｚは、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。
【００２７】
別の実施形態では、Ｒ２は、−（Ｃ２−Ｃ７アルキル）−ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ７−Ｒ８および−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ７−Ｒ８から選択され、
Ｒ７は、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルから選択され；
Ｒ８は、−Ｈ、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６から選択され；
Ｒ５およびＲ６は独立に、−Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択される。
【００２８】
別の実施形態では、Ｒ２は、
【００２９】
【化８】
以外である。
【００３０】
別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
【００３１】
【化９】
から選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ３、−ＣＯＮＨＲ２２、−ＮＨＣＯＲ２３、ＯＲ２４および−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲ２５から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は独立に、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリール、−（ＣＨ２）ｎＮＲ２６Ｒ２７および−（ＣＨ２）ｎＯＲ２８から選択される１個もしくは２個の置換基であり、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ６シクロアルキルは１以上のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ２５はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２６およびＲ２７は独立にＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されまたはＲ２６およびＲ２７はこれらが結合しているＮとともに、Ｏを含んでいても良い４から７員の飽和複素環を形成しており；
Ｒ２８は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
ｍは０、１または２であり；
ｎは１、２または３である。
【００３２】
別の実施形態では、Ｒ３は、メチルまたはハロゲンで置換されていても良いピリジル、チエニル、チアゾリルおよびフラニルから選択される。
【００３３】
異なる実施形態では本発明は、下記式Ｉの化合物またはそれの塩に関するものである。
【００３４】
【化１０】
式中、
Ｒ１は、直鎖もしくは分岐のＣ１−Ｃ４アルキル、フェニル（このフェニルは、独立にハロゲン、ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）、
【００３５】
【化１１】
から選択され；
Ｒ４は−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ９であり、
Ｒ９は、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｒ９は、１個もしくは２個の原子において、独立にハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびピリジニルから選択される置換基で置換されていても良く、
ただしＲ９がヘテロアリールである場合、Ｒ９は、ヘテロ原子を介してＺ基を有するメチレン炭素に結合しておらず；
Ｚは、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２は、−（Ｃ２−Ｃ７アルキル）−ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ７−Ｒ８および−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ７−Ｒ８から選択され、
Ｒ７は、脂環式基、含窒素脂環式基、アリールおよび含窒素ヘテロアリールから選択され、
ただしＲ７が含窒素脂環式基または含窒素ヘテロアリールである場合、Ｒ２に結合した式Ｉのプリン窒素は、直接でもメチレン基を介してでもＲ７の窒素に結合しておらず；
Ｒ８は、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６から選択され、Ｒ７が含窒素脂環式基または含窒素ヘテロアリールである場合、Ｒ８はさらに−Ｈであっても良く、
ただしＲ７が含窒素脂環式基または含窒素ヘテロアリールであり、Ｒ８が−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６である場合、Ｒ７の窒素は、直接でもメチレン基を介してでも−ＮＲ５Ｒ６に結合しておらず；
Ｒ５およびＲ６は独立に、−Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールから、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２で置換されたアリールから選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ３、−ＣＯＮＨＲ２２、−ＮＨＣＯＲ２３、−ＯＲ２４および−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲ２５から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は独立に、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリール、−（ＣＨ２）ｎＮＲ２６Ｒ２７および−（ＣＨ２）ｎＯＲ２８から選択される１個もしくは２個の置換基であり、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ６シクロアルキルは１以上のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ２５はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２６およびＲ２７は独立にＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されまたはＲ２６およびＲ２７はこれらが結合しているＮとともに、Ｏを含んでいても良い４から７員の飽和複素環を形成しており；
Ｒ２８は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
ｍは０、１または２であり；
ｎは１、２または３である。
【００３６】
１実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル（このフェニルは、独立にハロゲン、ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）、
【００３７】
【化１２】
から選択され、
Ｒ４は、
【００３８】
【化１３】
から選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびピリジニルから選択され；
Ｒ１７は、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ１８は、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｒ１９およびＲ２０は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびピリジニルから選択され；
Ｚは、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。
【００３９】
１実施形態において、Ｒ２は、−（Ｃ２−Ｃ７アルキル）−ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ７−Ｒ８および−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ７−Ｒ８から選択され、
Ｒ７は、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルから選択され；
Ｒ８は、−Ｈ、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６から選択され；
Ｒ５およびＲ６は独立に、−Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択される。
【００４０】
別の実施形態では、Ｒ２は、
【００４１】
【化１４】
以外である。
【００４２】
別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
【００４３】
【化１５】
から選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ３、−ＣＯＮＨＲ２２、−ＮＨＣＯＲ２３、−ＯＲ２４および−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲ２５から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は独立に、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリール、−（ＣＨ２）ｎＮＲ２６Ｒ２７および−（ＣＨ２）ｎＯＲ２８から選択される１個もしくは２個の置換基であり、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ６シクロアルキルは１以上のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ２５はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２６およびＲ２７は独立にＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されまたはＲ２６およびＲ２７はこれらが結合しているＮとともに、Ｏを含んでいても良い４から７員の飽和複素環を形成しており；
Ｒ２８は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
ｍは０、１または２であり；
ｎは１、２または３である。
【００４４】
別の実施形態では、Ｒ３は、メチルまたはハロゲンで置換されていても良いピリジル、チエニル、チアゾリルおよびフラニルから選択される。
【００４５】
別の実施形態では、Ｒ１は、
【００４６】
【化１６】
であり、
Ｒ４は、
【００４７】
【化１７】
から選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ１７は、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ１８は、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｒ１９およびＲ２０は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびピリジニルから選択され；
Ｚは、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。
【００４８】
別の実施形態では、Ｒ２は、
【００４９】
【化１８】
から選択される。
【００５０】
別の実施形態では、Ｒ２は、
【００５１】
【化１９】
から選択される。
【００５２】
別の実施形態では、Ｒ３は
【００５３】
【化２０】
であり、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ３、−ＣＯＮＨＲ２２、−ＮＨＣＯＲ２３、ＯＲ２４および−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲ２５から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は独立に、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリール、−（ＣＨ２）ｎＮＲ２６Ｒ２７および−（ＣＨ２）ｎＯＲ２８から選択される１個もしくは２個の置換基であり、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ６シクロアルキルは１以上のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ２５はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２６およびＲ２７は独立にＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されまたはＲ２６およびＲ２７はこれらが結合しているＮとともにＯを含んでいても良い４から７員の飽和複素環を形成しており；
Ｒ２８は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
ｍは０、１または２であり；
ｎは１、２または３である。
【００５４】
別の実施形態では、Ｒ３は、メチルまたはハロゲンで置換されていても良いピリジル、チエニル、チアゾリルおよびフラニルから選択される。
【００５５】
さらに別の実施形態において本発明は、下記式Ｉの化合物またはそれの塩に関するものである。
【００５６】
【化２１】
式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル（このフェニルは、独立にハロゲン、ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）、
【００５７】
【化２２】
から選択され、
Ｒ４は、
【００５８】
【化２３】
から選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびピリジニルから選択され；
Ｒ１７は、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ１８は、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｒ１９およびＲ２０は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびピリジニルから選択され；
Ｚは、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２は、−（Ｃ２−Ｃ７アルキル）−ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ７−Ｒ８および−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ７−Ｒ８から選択され、
Ｒ７は、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルから選択され；
Ｒ８は、−Ｈ、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６から選択され；
Ｒ５およびＲ６は独立に、−Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択され；
Ｒ２は、プリン環へのＲ２の結合箇所から２から８原子離れて位置する塩基性Ｎ原子を含み；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
【００５９】
【化２４】
から選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ３、−ＣＯＮＨＲ２２、−ＮＨＣＯＲ２３、−ＯＲ２４および−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲ２５から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は独立に、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリール、−（ＣＨ２）ｎＮＲ２６Ｒ２７および−（ＣＨ２）ｎＯＲ２８から選択される１個もしくは２個の置換基であり、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ６シクロアルキルは１以上のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ２５はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２６およびＲ２７は独立にＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されまたはＲ２６およびＲ２７はこれらが結合しているＮとともに、Ｏを含んでいても良い４から７員の飽和複素環を形成しており；
Ｒ２８は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
ｍは０、１または２であり；
ｎは１、２または３である。
【００６０】
別の実施形態では、Ｒ３は、メチルまたはハロゲンで置換されていても良いピリジル、チエニル、チアゾリルおよびフラニルから選択される。
【００６１】
塩基性Ｎ原子について言及する場合、そのようなＮ原子は、プロトン化に利用可能な孤立電子対を有する。ｐＫｂが約９以下の塩基性を有するＮ原子が好ましい。より好ましいものは、７以下のｐＫｂを示すＮ原子である。そのような塩基性Ｎ原子は、直鎖、分岐または環状系での１級、２級または３級アミンであることができる。プリン環へのＲ２の結合箇所から２から８原子離れて位置する塩基性Ｎ原子を含むＲ２の例には、
【００６２】
【化２５】
がある。
【００６３】
１実施形態において、Ｒ１は
【００６４】
【化２６】
であり、
Ｒ４は、
【００６５】
【化２７】
から選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ１７は、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ１８は、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｒ１９およびＲ２０は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびピリジニルから選択され；
Ｚは、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。
【００６６】
別の実施形態では、Ｒ２は、
【００６７】
【化２８】
以外である。
【００６８】
別の実施形態では、Ｒ２は、
【００６９】
【化２９】
から選択される。
【００７０】
別の実施形態では、Ｒ２は、
【００７１】
【化３０】
から選択される。
【００７２】
別の実施形態では、Ｒ３は
【００７３】
【化３１】
であり、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ３、−ＣＯＮＨＲ２２、−ＮＨＣＯＲ２３、ＯＲ２４および−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲ２５から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は独立に、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリール、−（ＣＨ２）ｎＮＲ２６Ｒ２７および−（ＣＨ２）ｎＯＲ２８から選択される１個もしくは２個の置換基であり、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ６シクロアルキルは１以上のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ２５はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２６およびＲ２７は独立にＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されまたはＲ２６およびＲ２７はこれらが結合しているＮとともに、Ｏを含んでいても良い４から７員の飽和複素環を形成しており；
Ｒ２８は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
ｍは０、１または２であり；
ｎは１、２または３である。
【００７４】
別の実施形態において、Ｒ３は、メチルまたはハロゲンで置換されていても良いピリジル、チエニル、チアゾリルおよびフラニルから選択される。
【００７５】
別の実施形態では、
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−６−フルオロベンジル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２，５−ジフルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｓ）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−８−（２，６−ジクロロフェニル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（チエン−３−イルメチル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−６−フルオロベンジル）−８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−１−エチルフェニル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−４−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル−アミノ）メチルフェノール；
（Ｒ）−３−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル−アミノ）メチルフェノール；
（Ｒ）−２−フルオロ−４−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル−アミノ）メチルフェノール；
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシメチルフェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−８−（２，４−ジクロロ−６−トリフルオロメトキシフェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロ−４−エトキシフェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−３，５−ジクロロ−４−（２−（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−８−イル）フェノール；
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−８−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−８−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−８−（４−シクロプロピルメチル−２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロ−４−（３−ジメチルアミノプロピル）フェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロ−４−（２−ジメチルアミノエチル）フェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロ−４−（３−メトキシプロピル）フェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（２−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−８−イル−フェニルアセトアミドおよび
（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（２−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−８−イル−フェニル−３，３，３−トリフルオロプロピルアミド
から選択される化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００７６】
１実施形態では本発明は、治療上有効量の式Ｉの化合物またはそれの塩を投与する段階を有する、Ｔ細胞介在疾患の治療方法に関するものである。Ｔ細胞介在疾患は例えば、自己免疫疾患または炎症疾患であることができる。自己免疫疾患は例えば、関節リウマチまたは紅斑性狼瘡であることができる。炎症疾患は例えば、喘息または炎症性腸疾患であることができる。
【００７７】
別の実施形態では本発明は、治療上有効量の式Ｉの化合物またはそれの塩を投与する段階を有する、消化管癌などの癌の治療方法に関するものである。
【００７８】
さらに別の実施形態では本発明は、治療上有効量の式Ｉの化合物またはそれの塩を投与する段階を有する、糖尿病の治療方法に関するものである。
【００７９】
定義
本明細書を通じて、用語および置換基はそれらの定義を保持する。
【００８０】
アルキルおよびアルカンは、別段の断りがない限り、直鎖、分岐もしくは環状の炭化水素構造およびこれらの組み合わせを含むものである。低級アルキルとは、１から６個の炭素原子のアルキル基を指す。低級アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチルなどがある。好ましいアルキル基は、Ｃ２０以下のものである。シクロアルキルはアルキルの下位集合であり、３から８個の炭素原子の環状炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例には、ｃ−プロピル、ｃ−ブチル、ｃ−ペンチル、ノルボルニルなどがある。
【００８１】
（Ｃ１からＣｎ）炭化水素には、水素および１からｎ個の炭素のみを含むアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびこれらの組み合わせなどがある。例には、ビニル、アリル、シクロプロピル、プロパルギル、フェネチル、シクロヘキシルメチル、カンフォリルおよびナフチルエチルなどがある。飽和（Ｃ１からＣｎ）炭化水素は、本明細書で使用される場合は、意味上は（Ｃ１からＣｎ）アルキルまたは（Ｃ１からＣｎ）アルカンと同一である。炭素原子数が０の場合にＣ０−ｎアルキル、（Ｃ０からＣｎ）アルキルまたは（Ｃ０からＣｎ）アルカンについて言及する場合は必ず、直接結合が示唆される。
【００８２】
アルコキシまたはアルコキシルは、酸素を介して親構造に結合した１から８個の炭素原子の直鎖、分岐、環状の配置およびそれらの組み合わせの基を指す。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどがある。低級アルコキシとは、１から４個の炭素を含む基を指す。
【００８３】
フルオロアルキルは、１以上の水素がフッ素によって置き換わっているアルキル残基を指す。それには、全ての水素がフッ素によって置き換わっているパーフルオロアルキルが含まれる。例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルおよびペンタフルオロエチルなどがある。
【００８４】
オキサアルキルは、１以上の炭素（およびそれに伴う水素）が酸素によって置き換わっているアルキル残基を指す。例としては、メトキシプロポキシ、３，６，９−トリオキサデシルなどがある。オキサアルキルという用語は、それが当業界で理解されているものであり［米国化学会刊行のNaming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts、¶196参照、ただし、¶127(a)の制約は受けない］、すなわちそれは、酸素が単結合を介してそれの隣接する原子に結合している（エーテル結合を形成）化合物を指し、カルボニル基で認められるような二重結合の酸素を指すものではない。同様に、チアアルキルおよびアザアルキルは、１以上の炭素がそれぞれ硫黄または窒素によって置き換わっているアルキル残基を指す。例としては、エチルアミノエチルおよびメチルチオプロピルなどがある。
【００８５】
アシルは、カルボニル官能基を介して親構造に結合した、直鎖、分岐、環状の飽和、不飽和および芳香族ならびにこれらの組み合わせの１から８個の炭素原子の基を指す。親部分への結合箇所がカルボニルに留まっている限りにおいて、アシル残基における１以上の炭素を窒素、酸素または硫黄によって置き換えることができる。例としては、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどがある。低級アシルは、１から４個の炭素を含む基を指す。
【００８６】
環状基は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される０から３個のヘテロ原子を含む３から８員環；Ｏ、ＮまたはＳから選択される０から３個のヘテロ原子を含む二環式９もしくは１０員環系；またはＯ、ＮまたはＳから選択される０から３個のヘテロ原子を含む三環式１３員または１５員の環系を指す。環状基は、飽和、不飽和または芳香族であることができる。炭素環は、ヘテロ原子を持たない環状基である。一般に理解されているように、置換基としての環状基に言及する場合、結合箇所が環状基の環炭素またはヘテロ原子であるものとする。
【００８７】
環状アルキルは、環状基に結合したアルキル残基を指す。一般に理解されているように、置換基としての環状アルキルに言及する場合、結合箇所がアルキル基であるものとする。
【００８８】
シクロアルキルアルキルは、シクロアルキルに結合したアルキル残基を指す。一般に理解されているように、置換基としてのシクロアルキルアルキルに言及する場合、結合箇所がアルキル基であるものとする。
【００８９】
脂環式基は、飽和または不飽和であることができるが、ベンゼノイドその他の芳香族系であることはできない炭素環構造を有する脂肪族化合物を指す。脂環式基は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される０から３個のヘテロ原子を含む３から８員環；Ｏ、ＮまたはＳから選択される０から３個のヘテロ原子を含む二環式９員もしくは１０員環系；またはＯ、ＮまたはＳから選択される０から３個のヘテロ原子を含む三環式１３員または１５員環系であることができる。炭素脂環式基は、ヘテロ原子を持たない脂環式基である。一般に理解されているように、置換基としての脂環式基に言及する場合、結合箇所が脂環式基の環炭素またはヘテロ原子であるものとする。
【００９０】
脂環式アルキルは、脂環式基に結合したアルキル残基を指す。一般に理解されているように、置換基としての脂環式基アルキルに言及する場合、結合箇所がアルキル基であるものとする。
【００９１】
アリールおよびヘテロアリールは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される０から３個のヘテロ原子を含む５員または６員芳香族またはヘテロ芳香族環；Ｏ、ＮまたはＳから選択される０から３個のヘテロ原子を含む二環式９員または１０員芳香族またはヘテロ芳香族環系；またはＯ、ＮまたはＳから選択される０から３個のヘテロ原子を含む三環式１３員または１４員芳香族またはヘテロ芳香族環系を意味する。一般に理解されているように、置換基としてのアリールに言及する場合、結合箇所がアリール基の環炭素（またはヘテロアリールの環炭素もしくはヘテロ原子）であるものとする。本発明に関して、アリールおよびヘテロアリールは、少なくとも１個の環（ただし、必ずしも全ての環ではない）が完全芳香族である系を指す。従って、芳香族６から１４員炭素環系には、例えばベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、ベンゾシクロヘプタンおよびフルオレンなどがあり、５から１０員芳香族複素環には、例えばイミダゾール、ピリジン、インドール、イソインドリン、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノキザリン、テトラヒドロカルボリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾールおよびピラゾールなどがある。
【００９２】
アリールアルキルは、アリール環に結合したアルキル残基を意味する。一般に理解されているように、置換基としてのアリールアルキルに言及する場合、結合箇所がアルキル基であるものとする。アリールアルキルの例には、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピルおよびナフチルエチルがある。ヘテロアリールアルキルは、ヘテロアリール環に結合したアルキル残基を意味する。例には、例えばピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどがある。
【００９３】
複素環は、１から３個の炭素がＮ、ＯおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換わっているシクロアルキルまたはアリール残基を意味する。窒素および硫黄ヘテロ原子は、酸化されていても良く、窒素ヘテロ原子は４級化されていても良い。複素環には、スピロ複素環も含まれる。留意すべき点として、ヘテロアリールは、複素環が芳香族である複素環の下位集合である。複素環残基の例にはさらに、ピペラジニル、４−ピペリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、オキサジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラヒドロキノリニルなどがある。
【００９４】
環状基または含窒素環状基（環状基は、複素環、脂環式基またはヘテロアリールであることができる。）に結合した窒素に言及する場合は必ず、そのような環状基は少なくとも１個のＮ原子を含み、Ｏ、ＮまたはＳから選択される０から３個の別のヘテロ原子を含むこともできる。
【００９５】
アミノアルキルは、アルキル基を介してコア構造に結合したアミノ基を意味し、例えばアミノメチル、アミノエチル、アミノペンチルなどがある。上記で定義のアルキル基は直鎖もしくは分岐であることが考えられることから、アミノアルキルは例えば−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨＳ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＮＨ２などを含むものである。アルキルアミノアルキルは、アルキル基を介してコア構造に結合した２級アミンを意味し、例えば−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３などである。ジアルキルアミノアルキルは、アルキル基を介してコア構造に結合した３級アミンを意味し、例えば−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３などである。
【００９６】
置換アルキル、環状基、アリール、シクロアルキル、複素環などは、各残基における３個以下のＨ原子が、低級アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、低級アルコキシ、パーフルオロ低級アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ（アルコキシカルボニルとも称される）、カルボキサミド（アルキルアミノカルボニルとも称される）、スルホンアミド、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、シアノ、カルボニル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ウレイド、アルキルウレイド、メルカプト、アルキルチオ、スルホキシド、スルホン、アシルアミノ、アミジノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、フェノキシ、ベンジルオキシ、またはヘテロアリールオキシで置き換わっているアルキル、環状基、アリール、シクロアルキルまたは複素環を指す。
【００９７】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００９８】
本明細書で使用される場合、「治療」または患者を「治療する」と言う場合は、予防を含むものである。それらの用語は、これら障害に関連する症状および／または効果からの寛解、予防および改善を含む。「予防する」または「予防」という用語は、事前に医薬を投与して、攻撃を未然に防いだり、鈍らせることを指す。医学界（本方法の請求項が関係する）の当業者であれば、「予防する」という用語が絶対的な用語ではないことは理解できる。医学界においては、それは薬剤の予防的投与による状態が起こる可能性および重篤性を低下させることを指すものと理解され、それが意図される意味である。
【００９９】
略称
下記の略称および用語は、本明細書を通じて、ここに示した意味を有する。
【０１００】
Ａｃ＝アセチル、
ａｎｈ．＝無水、
ＡＣＮ＝アセトニトリル、
ＢＮＢ＝４−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸、
Ｂｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、
Ｂｕ＝ブチル、
ＣＢＺ＝カルボベンゾキシ＝ベンジルオキシカルボニル、
ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール、
ＤＢＵ＝ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、
ＤＣＭ＝ジクロロメタン＝塩化メチレン＝ＣＨ２Ｃｌ２、
ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート、
ＤＩＣ＝ジイソプロピルカルボジイミド、
ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＡＰ＝４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、
ＤＶＢ＝１，４−ジビニルベンゼン、
ＥＥＤＱ＝２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、
Ｅｔエチル、
ＦＣＣ＝フラッシュカラムクロマトグラフィー、
Ｆｍｏｃ＝９−フルオレニルメトキシカルボニル、
ＧＣ＝ガスクロマトグラフィー、
ｈ＝時間、
ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート、
ＨＯＡｃ＝酢酸、
ＨＯＢｔ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール、
Ｍｅ＝メチル、
メシル＝メタンスルホニル、
ＭＴＢＥ＝メチルｔ−ブチルエーテル、
ＮＭＯ＝Ｎ−メチルモルホリンオキサイド、
ＰＥＧ＝ポリエチレングリコール、
Ｐｈまたはκ＝フェニル、
ＰｈＯＨ＝フェノール、
ＰｆＰ＝ペンタフルオロフェノール、
ＰＰＴＳ＝ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム,
ＰｙＢｒｏＰ＝ヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム、
ｒｍ＝反応混合物、
ｒｔ＝室温、
ｓａｔ′ｄ＝飽和、
ＴＢＤＭＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル、
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、
ＴＩＰＳＯ＝トリイソプロピルシラニルオキシ、
ＴＭＯＦ＝オルトギ酸トリメチル、
ＴＭＳ＝トリメチルシリル、
ＴＢＤＭＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル、
トシル＝ｐ−トルエンスルホニル、
Ｔｒｔ＝トリフェニルメチル。
【０１０１】
本発明は多くの異なる形態での実施形態に影響を受けやすいが、本発明の好ましい実施形態を示す。しかしながら理解すべき点として、本開示内容は、本発明の原理の例示と考えるべきものであり、本発明を例示の実施形態に限定するものではない。
【０１０２】
調べてみると、特許請求の属のある種の構成員が本願における発明者に特許付与できないものであることがわかる場合がある。その場合、本願人の特許請求の範囲から種が後に除外されても、それは特許審査のアーチファクトと見なされるべきであり、発明者らの考え方またはその発明の記述を反映したものと考えるべきではない。本発明は、まだ公共の所有となっていない属（Ｉ）の構成員全てを包含するものである。
【０１０３】
概して本発明の化合物は、例えば下記のような一般的反応図式に示した方法またはそれの変法により、容易に入手可能な原料、試薬および従来の合成手順を用いて製造することができる。これらの反応においては、自体が公知であるが、本明細書では言及されていない変形形態を利用することも可能である。
【０１０４】
プリン類の一般的合成
本発明のプリン類縁体の一つの製造方法を図式１に示してある。２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン１中の二つのクロライドの置き換えは通常、位置選択的に起こる。従って、２位における反応性が高い方のクロライドが最初にアミンＲ′ＮＨ２によって置き換わって、化合物２が得られる。第２のアミンＲ″ＮＨ２の付加で、４位におけるクロライドが置き換わる。当業界で公知の試薬（例：ラネーＮｉ／Ｈ２、Ｆｅ／ＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ水溶液、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ／ジオキサン）を用いた３におけるニトロ基のアミンへの還元と、それに続くアリールアルデヒドとの環化によって、プリン５が得られる。
【０１０５】
【化３２】
【０１０６】
本発明のプリン類縁体は、固体担体上で製造することができる（図式２）。例えば、酸開裂可能な連結基を、アルゴゲル（Argogel）−ＮＨ２樹脂に結合させることができる。連結基を有するその樹脂を、最初にＲ５ＮＨ２で還元的にアミノ化する。次に、図式１における第１段階で同様に製造されるピリミジン２を、求核置換反応によってアミンに結合させる。ニトロ基の還元とそれに続くアルデヒドを用いた閉環によってプリン化合物を得る。次に、トリフルオロ酢酸などの酸による処理によって、その生成物を固体担体から放出させることができる。
【０１０７】
【化３３】
【０１０８】
下記のものは、本発明の化合物の一部の製造手順の例である。
【０１０９】
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン（化合物１１３）の合成
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン（化合物１１３）の一つの可能な合成方法を、下記の図式３に示してあり、それに続く説明で詳細に説明する。
【０１１０】
【化３４】
【０１１１】
（Ｓ）−３−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２）
２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（Toronto Research Chemicals）１．２６７ｇ（６．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）の脱水ＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に−７８℃で、アミン６．５３ｍｍｏｌ（１当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．２５ｍＬの脱水ＴＨＦ（６．５ｍＬ）中溶液を滴下した。
【０１１２】
【化３５】
【０１１３】
反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、昇温させて２５℃とし、さらに１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１１４】
（Ｓ）−３−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２）
【０１１５】
【化３６】
【０１１６】
アミンとして（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−（アミノメチル）ピペリジン（１．４ｇ、６．５３ｍｍｏｌ、CNH Technologies）を用い、上記の手順を用いて合成した。移動相としてヘキサン／酢酸エチルの６／１混合物を用いて、シリカゲルで精製を実施した。所望の生成物を、収率７８％で黄色固体として得た（１．９０ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：９．０５（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄ、２Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｂｒｔ、１Ｈ）、２．８７（ｄｄ、１Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．４０（ｍ、２Ｈ、１．４６ｐｐｍと重複）。
【０１１７】
（Ｓ）−３−（（２−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３）
（Ｓ）−３−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１２（０．１６１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６４ｇ、０．０８７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、１．１５当量）および３，４−ジフルオロベンジルアミン（０．０６８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、反応混合物を、６０℃で攪拌しながら３０分間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に取り、水（１０ｍＬで２回）およびブライン（１０ｍＬで１回）で洗浄した。有機層を脱水し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。淡黄色残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル３／１）によって精製して、所望の生成物１３ ０．１８８ｇ（収率９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｂｒｔ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｂｒｔ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｂｒ、１Ｈ）、２．５５（ｂｒ、１Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．４４（ｍ、１Ｈ、１．４３ｐｐｍと重複）、１．２２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ４７８．８（ＭＨ）＋。
【０１１８】
（３Ｓ）−３−（（２−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）−８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４）
ヒドロ亜硫酸ナトリウム０．５２２ｇ（３．０ｍｍｏｌ、１２．５当量）の水（４ｍＬ）および飽和アンモニア水溶液（０．２ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−３−（（２−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１３（０．１１５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液を加えた。この溶液を２５℃で３０分間攪拌し、その際のＴＬＣ分析で原料が残っていないことが示された。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機層を水（３０ｍＬで３回）およびブライン（３０ｍＬで１回）で洗浄し、脱水し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、粗（Ｓ）−３−（（２−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）−５−アミノピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０１１９】
２０ｍＬシンチレーションバイアルに入った粗（Ｓ）−３−（（２−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）−５−アミノピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）および酢酸（０．２ｍＬ）中溶液に、２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（０．０７６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応混合物を１２０℃で２１時間加熱し、放冷して２５℃とした。溶液を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、有機層を水（２０ｍＬで２回）およびブライン（２０ｍＬで１回）で洗浄し、脱水し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル３／２）によって精製して、所望の生成物１４を得た（０．０５６ｇ、２段階で収率３９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：８．７５（ｓ、１Ｈ）、７．５４−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．０６（ｍ、４Ｈ）、５．７４（ｂｒｔ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、２Ｈ）、３．８４−３．７４（ｍ、４Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｄｄｄ、１Ｈ）、１．８６（ｂｒ、１Ｈ）、１．５１−１．２３（ｍ、３Ｈ、１．３６ｐｐｍと重複）、１．３６（ｓ、９Ｈ）、０．９１（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ５８７．０（ＭＨ）＋。
【０１２０】
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン（１１３）
（３Ｓ）−３−（（２−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）−８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１４ ０．０２１４ｇ（０．０３６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍＬ）中溶液に、攪拌しながらＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えて室温で１時間経過させた。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、所望の生成物１１３（ＴＦＡ塩）０．０２１２ｇ（収率９７％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ：８．８２（ｓ、１Ｈ）、７．６９−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．１４（ｍ、２Ｈ）、４．７２−４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．０５−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．２６−３．０９（ｍ、４Ｈ）、２．７２−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｂｒ、１Ｈ）、１．８６−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．０１（ｍ、１Ｈ））；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ４８７．２（ＭＨ）＋。
【０１２１】
プリン類の固相合成
本発明のプリン類縁体の一つの可能な固相合成方法を、下記の図式４に示してあり、それに続く説明で詳細に説明する。
【０１２２】
【化３７】
【０１２３】
段階１：１級アミンを用いた還元的アミノ化
樹脂結合ｏ−メトキシベンズアルデヒド樹脂１６ １．２ｇ（０．７８６ｍｍｏｌ／ｇ、０．９４３ｍｍｏｌ、１当量）の１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（１０ｍＬ）中懸濁液の入った１００ｍＬ振盪容器に、アミン７．５４ｍｍｏｌ（０．４Ｍ、８．０当量）を加えた。樹脂懸濁液を１分間振盪し、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム１．６ｇ（７．５４ｍｍｏｌ、０．４Ｍ、８．０当量）を加え、次に１，２−ジクロロエタン１０ｍＬを加えた。懸濁液を２５℃で１６時間振盪した。振盪容器を排液し、樹脂をＣＨ３ＯＨ（１回）、ＣＨ２Ｃｌ２（２回）、ＣＨ３ＯＨ（１回）、ＣＨ２Ｃｌ２（２回）、ＣＨ３ＯＨ（１回）、ＣＨ３ＯＨ（３０分間１回）およびＣＨ２Ｃｌ２（２回）で洗浄した。得られた樹脂結合２級アミン１７は、ブロモフェノールブルー染色試験で陽性の結果を与えた。樹脂を真空乾燥した。
【０１２４】
段階２：４−アミノ−２−クロロ−５−ニトロピリミジンを用いたＮ−アリール化
振盪容器に入ったＤＭＦ ４ｍＬおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３３ｍＬ（０．２４４ｇ、１．８８６ｍｍｏｌ、２．０当量）中の樹脂結合２級アミン１７ １．２ｇ（０．７８６ｍｍｏｌ／ｇ、０．９４３ｍｍｏｌ、１当量）に、（Ｓ）−３−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．８８６ｍｍｏｌ（０．７ｇ、０．２５Ｍ、２．０当量）のＤＭＦ（３．５４ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を２５℃で１６時間振盪した。振盪容器を排液し、樹脂をＤＭＦ（２回）、ＣＨ２Ｃｌ２（１回）、ＤＭＦ（１回）、ＣＨ２Ｃｌ２（２回）、ＣＨ３ＯＨ（２回）およびＣＨ２Ｃｌ２（２回）で洗浄した。得られた樹脂結合ニトロピリミジン樹脂１８は、ブロモフェノールブルー染色試験で陰性の結果を与えた。樹脂を真空乾燥した。
【０１２５】
段階３：ニトロ基の還元
ヒドロ亜硫酸ナトリウム５．２２ｇ（３０．０ｍｍｏｌ、０．５Ｍ、４５当量）の水（４０ｍＬ）中溶液に、１，４−ジオキサン２０ｍＬと、次に飽和アンモニア水溶液０．９３ｍＬを加えた。この溶液を、樹脂結合５−ニトロピリミジン１８ １．２ｇ（０．７８６ｍｍｏｌ／ｇ、０．９４３ｍｍｏｌ、１当量）の入った１００ｍＬ振盪容器に加えた。樹脂懸濁液を２５℃で２時間振盪した。振盪容器を排液し、樹脂を水：１，４−ジオキサン２：１（体積比）で洗浄した（１回）。振盪容器に、０．５Ｍヒドロ亜硫酸ナトリウムの水（４０ｍＬ）およびジオキサン（２０ｍＬ）中溶液６０ｍＬおよび上記のように調製した飽和アンモニア水溶液０．９３ｍＬを再度投入した。懸濁液を２５℃で１６時間振盪した。振盪容器を排液し、樹脂を水：１，４−ジオキサン２：１（体積比）（２回）、脱水ＣＨ３ＯＨ（２回）、脱水ＤＭＦ（２回）、ＣＨ２Ｃｌ２（２回）および脱水ＴＨＦ（２回）で洗浄した。得られた樹脂結合５−アミノピリミジン１９は、ブロモフェノールブルー染色試験で陽性の結果を与えた。樹脂を真空乾燥した。
【０１２６】
段階４：プリン形成
樹脂結合５−アミノピリミジン１９ ２００ｍｇ（０．７８６ｍｍｏｌ／ｇ樹脂、０．１５７ｍｍｏｌ、１．０当量）の入った２０ｍＬシンチレーションバイアルに、アルデヒド１０．８ｍｍｏｌ（０．９Ｍ、１２．５当量）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０．８ｍＬ）および酢酸（０．２ｍＬ）中溶液２ｍＬを加えた。樹脂懸濁液を１００℃で２１時間加熱し、放冷して２５℃とした。溶液をピペットを用いて除去し、樹脂を脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２回）で洗浄した。バイアルに、同じアルデヒド１０．８ｍｍｏｌ（０．９Ｍ、１２．５当量）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０．８ｍＬ）および酢酸（０．２ｍＬ）中溶液２．０ｍＬを再度投入した。樹脂懸濁液を１００℃で１６時間加熱し、放冷して２５℃とし、小さい振盪容器に移し入れた。容器を排液し、樹脂をＤＭＦ（４回）、ＣＨ２Ｃｌ２（２回）、ＣＨ３ＯＨ（２回）およびＣＨ２Ｃｌ２（２回）で洗浄した。得られた樹脂結合プリン２０を真空乾燥した。
【０１２７】
ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡの１：１混合物（体積比）１０ｍＬ中で樹脂を２５℃で１時間攪拌することで、代表的な酸開裂条件を行った。樹脂懸濁液を小さい振盪容器に移し入れた。容器を排液し、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した（３回）。合わせた濾液の分取ＨＰＬＣ精製によって、所望のプリン２１（ＴＦＡ塩）を得た。
【０１２８】
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（チオフェン−１−イルメチル）−９Ｈ−プリン−１−アミン（１１９）
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン（１１９）
【０１２９】
【化３８】
【０１３０】
上記の手順に従って製造した。チオフェン−２−メチルアミン７．５４ｍｍｏｌ（０．８５３ｇ、０．４Ｍ、８．０当量）を、１級アミンによる樹脂の還元的アミノ化の段階で用いた。プリン形成の段階については、樹脂（１．２ｇ、０．７８６ｍｍｏｌ／ｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）を均等に６個のバイアルに分けて入れた。各バイアルで、２，６−ジクロロベンズアルデヒド１０．８ｍｍｏｌ（０．９Ｍ、１２．５当量）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０．８ｍＬ）および酢酸（０．２ｍＬ）中溶液２ｍＬを、樹脂結合５−アミノピリミジン２００ｍｇ（０．７８６ｍｍｏｌ／ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）に加えた。最終分取ＨＰＬＣ精製により、所望の化合物ＴＦＡ塩１６０ｍｇを無色油状物として得た。１Ｍ ＨＣｌ／エタノール溶液（Alfa Aesar）２０ｍＬを少量ずつ加え、室温で１５分間攪拌し、減圧下に溶媒を除去することで、そのＴＦＡ塩をＨＣｌ塩に変換した。その手順を５回繰り返した。サンプルをエーテルで磨砕して明黄色固体を得て、それを塩化メチレン／ヘキサンから白色固体として再結晶した（４０℃で高真空下にＰ２Ｏ５で１６時間乾燥させた後に１０５ｍｇ）。ＨＣｌ塩：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ：８．８９（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９７（ｍ、１Ｈ）、４．９２（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｄｄ、２Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｂｒ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．２１（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ４７３．１（Ｍ）＋。
【０１３１】
（Ｎ）−（２−クロロベンジル）−８−エチル−９−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン（４７７）の合成
化合物４７７の一つの可能な固相合成方法を、下記の図式５に示してあり、それに続く説明で詳細に説明する。
【０１３２】
【化３９】
【０１３３】
中間体２２を、化合物１９を製造するための同じ固相法を用いることで同様に製造した。小型振盪容器中のピリジン（２ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）に懸濁させた固相中間体２２（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ／ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に、プロピオニルクロライド（０．１４ｍＬ、１０当量）を加え、その容器を２５℃で１６時間振盪した。容器を排液し、樹脂をＤＣＭ（２回）、ＭｅＯＨ（２回）、ＤＭＦ（１回）、ＭｅＯＨ（２回）およびＤＣＭ（２回）で洗浄した。得られた樹脂結合アミドは、ブロモフェノールブルー染色試験で陰性の結果を与えた。
【０１３４】
上記のアミドをｉ−ＰＡ（１．５ｍＬ）に懸濁させ、２０ｍＬシンチレーションバイアルに移した。３０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で１６時間ゆっくり攪拌し、放冷した。溶液をピペットによって除去し、ｉ−ＰＡ（１．５ｍＬ）および３０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を再度投入し、８０℃で１８時間加熱した。冷却した混合物を小型の振盪容器に移し戻し、排液し、樹脂をｉ−ＰＡ／Ｈ２Ｏ（２：１、２回）、ＭｅＯＨ（２回）、ＤＣＭ（１回）、ＭｅＯＨ（２回）およびＤＣＭ（２回）で洗った。
【０１３５】
得られた樹脂結合した８−エチルプリン誘導体を、代表的酸開裂手順に従って樹脂から開裂させ、分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物４７７（３．１ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ：８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、４．８１（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｄｄ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｑ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｄ、２Ｈ）、１．７４（ｑ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３９９．１／４０．２（Ｍ）＋。
【０１３６】
プリン類のさらに別途の合成
１．本発明のプリン類縁体のある別途製造方法を図式４に示してある。Ｒ１位でのＳＯ２Ｍｅ基の置換によって、プリン骨格上のＲ１位を変えることができると考えられる。この経路を用いることで（図式６）、図式１に示した経路と比較して、合成の後の段階で変えられる。図式１で示したように、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン１における２個のクロライドを置き換えは、通常は位置選択的に起こる。従って、２位における反応性が高い方のクロライドが最初にアミンＲ′ＮＨ２によって置き換わって化合物２を与える。ＮａＳＭｅを加えることで４位でクロライドの置き換えが起こる。当業界で公知の試薬（例：Ｎａ２Ｓ２Ｏ４／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ／ジオキサン、Ｐｄ（Ｃ）／Ｈ２／ＭｅＯＨ）を用いる２５におけるニトロ基のアミン（２６）への還元と、次にアリールアルデヒドを用いた環化によって、プリン２７が得られる。ＭｅＳ−置換基の相当するスルホンへの酸化とこの脱離基のアミンによる置き換えによって、置換プリン５が得られる。
【０１３７】
【化４０】
【０１３８】
以下は、本発明の化合物の一部の製造手順の１例である。
【０１３９】
（Ｒ）−４−（（８−（２，６−ジクロロフェニル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル−アミノ）メチル）−２−フルオロフェノール・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物５０６）の合成
合成の一つの可能な方法（Ｒ）−４−（（８−（２，６−ジクロロフェニル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）メチル）−２−フルオロフェノール・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（５０６）を以下の図式７に示してあり、下記の説明で詳細に説明する。
【０１４０】
【化４１】
【０１４１】
化合物１２の合成については前述している（図式３）。
【０１４２】
化合物２９
化合物１２（２４．８５ｇ、６６．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（７０ｍＬ）中溶液に、ＮａＳＭｅ（５．１５ｇ、７３．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えて、橙赤色懸濁液を得た。これを室温で２時間攪拌した。混合物のＮＭＲによって変換が完了したことを観察した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し（３回）、次にブラインで洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。固体化合物２９ ２３．９３ｇを収率９３％で得た。
【０１４３】
化合物３０
化合物２９（２３．９３ｇ、６２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１００ｍＬ）中溶液に、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（５０ｇ、２８７ｍｍｏｌ、４．６当量）の水溶液を加え、次にＮＨ３水溶液（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（４回）およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。化合物３０ １０．２５ｇを収率４６％でオフホワイト固体として得た。
【０１４４】
化合物３１
化合物３０（１０．２５ｇ、２９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＡ（１００ｍＬ）中溶液に、２，６−ジクロロベンズアルデヒド（７．６ｇ、４３ｍｍｏｌ、１．５当量）、次にＡｃＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。空気を吹き込みながら、混合物を１４０℃で３６時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３回）、次にブラインで洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、移動相として１：１ＥｔＯＡｃ／ヘプタン混合物を用いてシリカで精製した。黄色固体３１ ５．３９ｇを、収率３６％で得た。
【０１４５】
化合物３２
０℃とした化合物３１（４．３ｇ、８．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ中溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（７０％、４．４ｇ、１７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物をゆっくり昇温させて室温とし、３時間攪拌した。次に、混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３（２回）、次に水（２回）およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。化合物３２を、無色固体としてほぼ定量的収率で得た（４．５６ｇ）。
【０１４６】
化合物３３
化合物３２（０．１８５ｍｍｏｌ、１００ｍｇ、１．０当量）のＮＭＰ（２ｍＬ）中溶液に、３−フルオロ−４−メトキシベンジルアミン（１．８５０ｍｍｏｌ、２８７ｍｇ、１０当量）を加えた。反応混合物を加熱して１００℃とし、終夜攪拌した。次に、混合物をＨ２Ｏに投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。化合物３３ ７０ｍｇを収率６２％で得た。
【０１４７】
（Ｒ）−４−（（８−（２，６−ジクロロフェニル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）メチル）−２−フルオロフェノール・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（５０６）
化合物３３（０．０６５ｍｍｏｌ、４０ｍｇ、１．０当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（０．１８２ｍｍｏｌ、０．０１８ｍＬ、４５．６ｍｇ、２．８当量）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。後処理のため、反応混合物を冷却して０℃とし、ＭｅＯＨで反応停止した。この溶液を減圧下に濃縮し、半分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ含有０％から８０％ＡＣＮ）によって精製した。凍結乾燥後、化合物５０６を、収率６０％でＴＦＡ塩として得た（４０ｍｇ）。ＴＦＡ塩：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１０．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．３９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、１Ｈ）、７．０４（ｍ、２Ｈ）、４．５６（ｄｄ、２Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｔ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｍ、１Ｈ）、０．８９（ｍ、１Ｈ）。
【０１４８】
２．本発明のプリン類縁体の可能な別途製造経路を図式８に示してある。プリン骨格のＲ１位への置換アニリンの導入は、比較的激しい条件下でクロライドを置換することで行うことができると考えられる。本発明のプリン類縁体を得るためのさらなる合成は、前述の経路で示した反応段階（還元および環化、図式１および３も参照）に従うことが行うことが可能である。
【０１４９】
【化４２】
【０１５０】
下記は、本発明の化合物の製造手順の１例である。
【０１５１】
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物７２０）の合成
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（７２０）合成の一つの可能な方法を、以下の図式９に示してあり、下記の説明で詳細に説明する。
【０１５２】
【化４３】
【０１５３】
化合物１２の合成も図式３に記載してあり、図式３を以下の手順で詳細に説明する。
【０１５４】
化合物３５
化合物１２（１００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＡＣＮ（３ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（５４μＬ、０．３０９ｍｍｏｌ、１．１５当量）および３，４−ジクロロアニリン（５５．７ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ、１．２８当量）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間攪拌した。ＴＬＣで、反応が完結したことが示された。後処理のため、反応混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃに再度溶かし、水（２回）およびブラインで洗浄した。粗生成物を再度濃縮し、シリカで精製した（溶離液：ヘプタン：ＥｔＯＡｃ６：４まで）。生成物分画を回収し、減圧下に濃縮して、化合物３５を収率８７％で得た。
【０１５５】
化合物３６
Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（５１２ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１２．５当量）の水（２ｍＬ）およびアンモニア（水溶液、１８９μＬ、４．２３ｍｍｏｌ、１８．０当量）中溶液に、化合物３５のジオキサン（１ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。終了後、ＥｔＯＡｃを反応混合物に加え、次に水（３回）およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４での脱水、濾過および減圧下での濃縮後、粗化合物３６を収率１００％で得た。
【０１５６】
化合物３７
化合物３６（１１０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＡ（２ｍＬ）中溶液に、２，６−ジクロロベンズアルデヒド（８２ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ、２．０当量）および酢酸（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を封管中１２０℃で終夜攪拌した。完了後、反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（３回）およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４での脱水、濾過および減圧下での濃縮後、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９：１から１：１）によって精製した。生成物分画を回収し、減圧下に濃縮して、化合物３７を収率４２％で得た（６２ｍｇ）。
【０１５７】
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（７２０）
化合物３７（６２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。分取ＨＰＬＣ（０％から７０％ＡＣＮ／ＴＦＡ、２回）および凍結乾燥による精製後、化合物７２０を収率２５％でＴＦＡ塩として得た（１６ｍｇ）。
【０１５８】
化合物５１３、５２０、５２２および５３０（図式１０）は、図式１に記載の合成経路を用いて合成することができる。必要なアルデヒドは、文献手順（Synthesis, 2004, no.12, pp.2062-2065）に従って製造することができる。
【０１５９】
【化４４】
【０１６０】
化合物３８は、図式１１に示した方法に従って、エーテル誘導体（例：化合物５１９）に変換することができる。
【０１６１】
【化４５】
【０１６２】
以下は、本発明の化合物の製造手順の１例である。
【０１６３】
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロ−４−エトキシフェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物５１９）の合成
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロ−４−エトキシフェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（５１９）合成の一つの可能な方法を下記の図式１２に示してあり、下記の説明で詳細に説明する。
【０１６４】
【化４６】
【０１６５】
化合物４１
化合物３８（５０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮＭＰ（１ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（９．６８ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、１−ブロモエタン（０．０３０ｍＬ、０．４０４ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌して反応完結させた。後処理のため、反応混合物を水に投入し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水（３回）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗化合物４１を定量的収率で得た。
【０１６６】
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロ−４−エトキシフェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩５１９
化合物４１（５２ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。完了後、反応混合物を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ含有０％から５０％ＡＣＮ）によって精製し、濃縮し、凍結乾燥して、化合物５１９のＴＦＡ塩を２段階で収率５６％で得た。
ＴＦＡ塩：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）ｐｐｍ：８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｑ、２Ｈ）、３．８５（ｄｄ、１Ｈ）、３．７０（ｄｄ、１Ｈ）、３．１６（ｄ、１Ｈ）、３．０８（ｄ、１Ｈ）、２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．６３（ｄ、１Ｈ）、１．３７（ｍ、５Ｈ）、１．０１（ｍ、１Ｈ）。
【０１６７】
３．Ｒ３がパラ位にアミドを有するオルト−モノクロロアリールである本発明の化合物を得るための可能な合成経路を、下記の図式で説明してある（図式１３）。最初に、市販の酸４２を還元し、次に再酸化してアルデヒド４４とすることができる。置換プリンに対する閉環反応後、ブロマイドを酸に変換することができ、それを当業界で公知の手順によって官能化することで、例えばアミドとすることができる（例：Ｒ−ＮＨ２／ＴＢＴＵ／ＤＩＥＡ／ＤＣＭ）。
【０１６８】
【化４７】
【０１６９】
以下は、本発明の化合物の製造手順の１例である。
【０１７０】
３−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−４−（２−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）−９−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−８−イル）ベンズアミド・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（６２９）の合成
３−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−４−（２−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）−９−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−８−イル）ベンズアミド（６２９）の一つの可能な合成方法を、下記の図式１４に示してあり、下記の説明で詳細に説明する。化合物１３は、前述の合成に従って製造される（図式３および相当する手順）。
【０１７１】
【化４８】
【０１７２】
化合物４３
−１０℃に冷却した４−ブロモ−２−クロロ安息香酸４２（１４．４ｇ、６１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２８０ｍＬ）中溶液に、１Ｍ ＢＨ３・ＴＨＦ溶液（９１．４ｍＬ、１．５当量）を滴下し、温度を−１０℃に維持した。反応混合物を終夜攪拌して室温に到達させた。後処理のため、Ｋ２ＣＯ３（４ｇ）の水（５００ｍＬ）中溶液に混合物を注意深く加えた。溶液を１５分間攪拌し、減圧下に濃縮した。残った水層をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、化合物４３を収率６８％で得た（９．２ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）。
【０１７３】
化合物４４
オキサリルクロライド（６．９ｇ、５４ｍｍｏｌ、１．３当量）をＤＣＭ（１５３ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。その冷却した溶液に、ＤＭＳＯ（４．７２ｍＬ、６６．５ｍｍｏｌ、１．６当量）のＤＣＭ（５７ｍＬ）中溶液を滴下し、−７８℃で１５分間攪拌した。化合物４３（９．２ｇ、４１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（１１６ｍＬ）に溶かし、温度を−７８℃に維持しながら滴下した。反応混合物を−７８℃で２時間攪拌した。次に、ＴＥＡ（２８．７ｍＬ、２０７ｍｍｏｌ、５当量）を加え、混合物を室温とした。室温で３０分間攪拌後、反応混合物をＤＣＭ３００ｍＬで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。化合物４４を、収率９６％で得た（８．８ｇ）。
【０１７４】
化合物４８
化合物１３（９ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＡ（１７５ｍＬ）中溶液に、化合物４４（８．８ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、２．０当量）および酢酸（１７．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を加熱して１４０℃とし、空気を吹き込みながら終夜攪拌した。４８時間後、反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（５回）、ブライン（２回）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１：１ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）による精製後、化合物４８を収率２３％で得た（３．０ｇ）。
【０１７５】
化合物４９
ＫＯＡｃ（２．４ｇ、２４ｍｍｏｌ、４．０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、０．１１当量）およびｄｐｐｆ（１．４２ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、０．４３当量）の混合物にＮ２雰囲気下にて、化合物４８（３．９ｇ、６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（１１０ｍＬ）中溶液を加えた。ＣＯ（気体）を充填したガス風船および真空ポンプを用いることで、反応混合物をＣＯ雰囲気下に維持した。混合物を８０℃で１６時間加熱した。冷却して室温とし、０．５Ｍ ＨＣｌによって中和した後、生成物をＤＣＭで抽出し、水（４回）およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４での脱水、濾過および減圧下での濃縮後、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（不純物を洗い出すための５：９５ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、生成物を溶出させるための１：５：９４ＡｃＯＨ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製した。生成物分画を減圧下に濃縮した後、生成物をトルエンと共留去した。化合物４９を収率４０％で得た。
【０１７６】
化合物５０
化合物４９（４０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０．０５７ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ、５．０当量）、ＴＢＴＵ（３１ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、１．５当量）およびアミノシクロペンタン（０．０１９ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を予め攪拌（室温、１０分間）したものを加えた。反応混合物を室温で７２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。ブラインでの洗浄、Ｎａ２ＳＯ４での脱水、濾過および減圧下での濃縮後に、粗化合物５０を収率８８％で得た。
【０１７７】
３−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−４−（２−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）−９−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−８−イル）ベンズアミド・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（６２９）
化合物５０（４５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０％から５０％ＡＣＮ、ＴＦＡ含有）によって精製した。生成物分画を濃縮し、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ中で凍結乾燥して、化合物６２９のＴＦＡ塩を収率７９％で得た（３６ｍｇ）。ＴＦＡ塩：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）ｐｐｍ：８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、１Ｈ）、８．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｄ、１Ｈ）、２．９５（ｄ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｍ、６Ｈ）、１．１５（ｍ、１Ｈ）、０．９５（ｍ、１Ｈ）。
【０１７８】
４．Ｒ３がパラ位にアミドを有するオルト−モノクロロアリールである本発明の化合物を得るための別の可能な合成経路を、下記の図式に記載している（図式１５）。
【０１７９】
５５のニトロ基は、当業界で公知の手順によって還元することができる（例：ラネーＮｉ）。１級アミンは、当業界で公知の手順（例：Ｒ−ＮＨ２／ＴＢＴＵ／ＤＩＥＡ／ＤＣＭ）によって、例えば逆アミドに官能化することができる。
【０１８０】
【化４９】
【０１８１】
以下は、本発明の化合物の製造手順の１例である。
【０１８２】
２−クロロ−４−ニトロベンゾカルボキシアルデヒド（５４）およびＮ−（３−クロロ−４−（２−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）−９−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−８−イル）フェニル）アセトアミド・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（５４７）の合成
化合物５４７の一つの可能な合成方法（図式１６）について、以下の説明で詳細に説明する。化合物１３′は、前記の合成に従って製造される（図式３および相当する手順）。
【０１８３】
【化５０】
【０１８４】
化合物５３
酸塩化物５１を原料：２−クロロ−４−ニトロベンゾイルクロライド５１（６．２２ｇ、２８．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＭＥ（３０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）混合物中でＮａＢＨ４（１．１ｇ、２８．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いることで還元することができる。後処理後、生成物５３を収率５４％で得た（２．８９ｇ）。
【０１８５】
酸５２を原料：２−クロロ−４−ニトロ安息香酸（１５．９５ｇ、７９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とした。ＢＨ３（１１８．７ｍＬ、１１８．７ｍｍｏｌ、１Ｍ ＴＨＦ中溶液、１．５当量）を滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、１６時間攪拌した。Ｋ２ＣＯ３の飽和水溶液を、ガス発生が停止するまで滴下した。白色固体の沈殿後、反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、減圧下に濃縮した。生成物を再度ＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｎ ＨＣｌ（２回）、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および減圧下での濃縮後、化合物５３を、収率９７％で黄色様固体として得た（１４．４５ｇ）。
【０１８６】
化合物５４
オキサリルクロライド（８．６ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、１．３当量）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中溶液を、冷却して−７０℃とした。温度を−７０℃以下に維持しながら、ＤＭＳＯ（８．９ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ、１．６当量）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液をゆっくり加えた。混合物を１５分間攪拌した。化合物５２（１４．４５ｇ、７７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶かし、溶液を混合物に滴下した。添加後、混合物を−７０℃で４５分間攪拌した。Ｅｔ３Ｎ（５４ｍＬ、３８５ｍｍｏｌ、５．０当量）を混合物に加え、混合物を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２回）、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４での脱水、濾過および減圧下での濃縮後に、化合物５４を、定量的収率で固体として得た（１４．２９ｇ）。
【０１８７】
化合物５５
化合物１３′（１３ｇ、２８．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＡ（２００ｍＬ）中溶液に、ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）およびアルデヒド５４（８．７ｇ、４６．８ｍｍｏｌ、１．６当量）を加えた。反応混合物に空気を吹き込みながら、反応混合物を１４０℃加熱して終夜経過させた。完了後、反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（３回）およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４での脱水、濾過および減圧下での濃縮後、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／９５％ＤＣＭ）によって精製した。化合物５５を収率４５％で得た（８．１３ｇ）。
【０１８８】
化合物５６
化合物５５（８．１３ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｎ２雰囲気下にてラネーＮｉを加えた。反応混合物をＨ２雰囲気下に３時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をＤＣＭに再度溶かしたが、少量の不純物が不溶のまま残った。濾過後、濾液をカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／９５％ＤＣＭ）を用いて精製した。生成物を、ＤＣＭに溶かし、ヘプタンで再沈殿させることで再度精製した。上清を分離し、生成物を真空乾燥した。化合物５６を、収率４３％で得た（３．３ｇ）。
【０１８９】
化合物５７
ＡｃＯＨ（４．９４μＬ、０．０８６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＢＴＵ（４１．２ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＥＡ（４５μＬ、０．２５７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌した。この混合物に、化合物５６（５０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を加え。反応混合物を室温で終夜攪拌した。
【０１９０】
７２時間かけて反応を完了させるのに、追加のＴＢＴＵおよび酢酸（２当量）が必要であった。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。ブラインでの洗浄、Ｎａ２ＳＯ４での脱水、濾過および減圧下での濃縮後に、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ９：１）によって精製した。化合物５７を収率１００％で得た（５３ｍｇ）。
【０１９１】
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）−９−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−８−イル）フェニル）アセトアミド・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（５４７）
化合物５７（５３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ含有０％から５０％ＡＣＮ）によって精製した。
【０１９２】
生成物分画を濃縮し、凍結乾燥して、化合物５４７のＴＦＡ塩を収率４０％で得た（２２ｍｇ）。
ＴＦＡ塩：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）ｐｐｍ：１０．４２（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｂｒｄ、１Ｈ）、８．１６（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｂｒｄ、１Ｈ）、２．９４（ｂｒｄ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｍ、１Ｈ）。
【０１９３】
５．Ｒ３がパラ位にアミドを有するオルト，オルト−ジクロロアリールである本発明の化合物の別の可能な合成経路を、下記の図式に記載している（図式１７）。
【０１９４】
閉環反応によってプリンとした後、当業界で公知の手順（例：Ｐｄ／Ｃ／Ｈ２）によってＣｂｚ−Ｎ−基を脱保護することができる。その１級アミンを、当業界で公知の手順（例：Ｒ−ＮＨ２／ＴＢＴＵ／ＤＩＥＡ／ＤＣＭ）によって官能化して、例えばカーバメートまたは逆アミドとすることができる。
【０１９５】
【化５１】
【０１９６】
以下は、本発明の化合物の製造手順の１例である。
【０１９７】
ベンジル−３，５−ジクロロ−４−ホルミルフェニルカーバメート（６５）および（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（２−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−８−イル）フェニル）アセトアミド・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（５５３）の合成
化合物５５３の一つの可能な合成方法（図式１８）を、下記の説明で詳細に説明する。化合物１３′は、前記の合成に従って製造される（図式３および相当する手順）。
【０１９８】
【化５２】
【０１９９】
化合物５９
化合物５８（８６．７ｇ、０．４９ｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２リットル）中溶液に０℃で、ＣｂｚＣｌ（７０ｍＬ、０．４９ｍｏｌ、１．０当量）を滴下し、機械攪拌した。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンとともに攪拌し、再度濾過した。母液を、トリエチルアミン２００ｍＬとともに３時間攪拌した。濾過した固体をさらに混合物に加え、それを終夜攪拌した。混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、減圧下に濃縮した。ジ置換（ビス−ＣＢｚ）副生成物を除去するため、混合物をＴＨＦに再度溶かし、４Ｎ ＮａＯＨ（２００ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で終夜攪拌し、冷却して室温とした。混合物をｐＨ＝３の酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および減圧下での濃縮後、固体をＤＣＭに溶かし、ヘプタンで沈殿させて、ＣＢｚ保護アミノフェノール５９を収率５２％で得た（８０ｇ）。
【０２００】
化合物６０
化合物５９（８０ｇ、２５６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１Ｌ）中溶液に、２，６−ルチジン（６０．５ｇ、５６４ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。混合物を冷却して−７８℃とした。温度を−７５℃以下に維持しながら、無水トリフ酸（８６．８ｇ、３０７ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。完了後、反応混合物をＴＢＭＥで希釈し、水（３回）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。
【０２０１】
粗取得物を、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９：１）によって精製して、化合物６０ ８８％（９１．５ｇ）を得た。
【０２０２】
化合物６３
１−ヘプチン６２（７５ｇ、７７７ｍｍｏｌ、２．０当量）およびピナコールボラン６１（４９．７ｇ、３８８ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、７０℃で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して（未反応の１−ヘプチンおよびピナコールボランの留去）、化合物６３を収率４３％で得た。未反応の化合物６１および６２を再度８０℃で２日間攪拌した。減圧下での濃縮後、化合物６３を得た。両方のバッチを合わせることで、全体収率７３％を得た（６３．６ｇ）。
【０２０３】
化合物６４
化合物６０（５４ｇ、１２２ｍｍｏｌ、１．０当量）および化合物６３（３０ｇ、１３４ｍｍｏｌ、１．１当量）をＤＭＥに溶かした。Ｎａ２ＣＯ３（３９ｇ、３６６ｍｍｏｌ、３．０当量）の水（７０ｍＬ）中溶液を加え、混合物を脱気し（３回）、Ｎ２雰囲気下に置いた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．６ｇ、２．５ｍｍｏｌ、０．０２当量）を加えた。反応液を７０℃で７２時間攪拌した。完了後、混合物をセライトで濾過し、水およびＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９：１）による精製後、化合物６４を収率５２％で得た（２５ｇ）。
【０２０４】
ベンジル−３，５−ジクロロ−４−ホルミルフェニルカーバメート（６５）
化合物６４（９．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液に−７８℃で、青色が現れるまでオゾンを吹き込んだ。この色を５分間維持した。反応混合物に約２０分間にわたり窒素を流し込んだ。ＤＭＳ（７．４ｇ、１２０ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。
【０２０５】
水を加え、有機層を水で抽出した（３回）。水層を回収し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。
【０２０６】
生成物をＥｔＯＡｃ／ヘプタンによって結晶化させた。濾過および乾燥後、化合物６５を収率６２％で得た（４．８ｇ）。
【０２０７】
化合物６９
化合物１３′（１．７０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２０ｍＬ）中溶液に、化合物６５（２．４６ｇ、７．６０ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＡｃＯＨ（３．２６ｍＬ、５７．０ｍｍｏｌ、１５当量）を加えた。反応混合物を、開口フラスコ中にて１０５℃で終夜攪拌した。完了後、反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。水（２回）およびブラインで洗浄後、粗生成物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（１００％ヘプタンから１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。生成物分画を減圧下に濃縮して、化合物６９を収率７７％で得た（２．２０ｇ）。
【０２０８】
化合物７０
化合物６９（２．０９ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かした。Ｐｄ／Ｃ（０．１６４ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。反応混合物をＨ２流下に４．５時間攪拌した。Ｐｄ／Ｃをセライトで濾去し、セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ４：１から純粋なＥｔＯＡｃ）による精製後、化合物７０を収率５５％で得た（９５８ｍｇ）。
【０２０９】
化合物７１
酢酸（５．０９μＬ、０．０８９ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（５６．３μＬ、０．３２３ｍｍｏｌ、４．０当量）およびＴＢＴＵ（３６．３ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、１．４当量）を加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌した。化合物ｘｘｘのＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を、この混合物に加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。追加の酢酸、ＴＢＴＵ、ＤＩＥＡおよびＤＭＦ数滴を加え．反応混合物を室温で７２時間攪拌した。完了後、水を反応混合物に加えた。反応混合物をＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、減圧下に濃縮して、化合物７１を得た。
【０２１０】
（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（２−（３、４−ジフルオロベンジルアミノ）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−８−イル）フェニル）アセトアミド・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（５５３）
化合物ｘｘｘのＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。減圧下での濃縮後、粗生成物を、によって精製し分取ＨＰＬＣ（０％から７０％ＡＣＮ、ＴＦＡ含有）。生成物分画を減圧下に濃縮し、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ中で凍結乾燥して、化合物５５３をＴＦＡ塩として収率９２％で得た（５０ｍｇ）。
ＴＦＡ塩：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）ｐｐｍ：１０．６０（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｂｒｄ、１Ｈ）、８．２７（ｂｒｄ、１Ｈ）、７．９６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｂｒｄ、１Ｈ）、３．０８（ｂｒｄ、１Ｈ）、２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．６３（ｂｒｄ、１Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．０１（ｍ、１Ｈ）。
【０２１１】
６．Ｒ２が直鎖（３Ｃ−５Ｃ）置換アミンである本発明のプリン類縁体の別の可能な製造経路を、図式１９に示してある。
【０２１２】
ピリミジン１の２位における最も反応性の高いクロライドが、最初にＴＢＤＭＳＯ（Ｃ３−Ｃ５）ＮＨ２によって置き換わって、化合物７２が得られる。次に、４位のクロライドが、ＮＨ２−Ｒ′で置換される。当業界で公知の試薬（例：Ｎａ２Ｓ２Ｏ４／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ／ジオキサン、Ｐｄ（Ｃ）／Ｈ２／ＭｅＯＨ）を用いる７３におけるニトロ基のアミン（７４）への還元と、それに続くアリールアルデヒドを用いる環化によって、ＴＢＤＭＳ脱保護プリン７５が得られる。メシレート７６への変換とそれに続く２級アミンとの反応によって、プリン７７を得ることができる。
【０２１３】
【化５３】
【０２１４】
ＰＫＣ−θ ＩＭＡＰアッセイＩ
本発明で記載の化合物の活性は、下記の手順によって求めることができる。この手順は、市販のＩＭＡＰ試薬を用いる蛍光偏光を介した全長ヒト組換え活性ＰＫＣθによる蛍光標識ペプチドのリン酸化を測定するキナーゼアッセイについて説明するものである。
【０２１５】
使用されるＰＫＣθは、Ｃ末端にコードされたＨｉｓ−６配列を有する全長ヒトｃＤＮＡ（受託番号ＬＯ１０８７）から作られる。ＰＫＣθは、バキュロウィルス発現系を用いて発現される。そのタンパク質をＮｉ−ＮＴＡアフィニティクロマトグラフィーによって精製して、タンパク質を純度９１％で得る。
【０２１６】
このアッセイの基質は、配列ＬＨＱＲＲＧＳＩＫＱＡＫＶＨＨＶＫ（ＦＩＴＣ）−ＮＨ２を有する蛍光標識ペプチドである。そのペプチドの原液は、２ｍＭの水溶液である。
【０２１７】
ＩＭＡＰ試薬は、ＩＭＡＰアッセイバルクキット（IMAP Assay Bulk Kit）、製品番号Ｒ８０６３またはＲ８１２５（Molcular Devices, Sunnyvale, CA）からのものである。そのキット材料には、５倍ＩＭＡＰ結合緩衝液およびＩＭＡＰ結合試薬が含まれる。結合溶液は、ＩＭＡＰ結合試薬の１倍ＩＭＡＰ結合緩衝液中での１：４００希釈液として調製する。
【０２１８】
このアッセイのための基質／ＡＴＰ緩衝液は、５ｍＭ ＭｇＣｌ２含有の２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４および０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０からなる。さらに、緩衝液は、１００ｎＭ基質、２０μＭ ＡＴＰおよび ２ｍＭ ＤＴＴを含み、それらは使用直前に新鮮な状態で添加する。ＰＫＣθを含むキナーゼ緩衝液は、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０含有の２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４からなる。この緩衝液はさらに、．２ｎｇ／μＬ ＰＫＣθおよび２ｍＭ ＤＴＴをも含み、これらは使用直前に新鮮な状態で添加される。
【０２１９】
使用したプレートは、コーニング（Corning）３７１０（Corning Incorporated, Corning, NY）である。これらは、 平底３８４ウェルの非処理黒色ポリスチレンである。連続希釈は、ＮｕｎｃＶ字底９６ウェルプレートで行う。
【０２２０】
このアッセイ手順は、１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭの化合物原液の調製から始まる。原液および対照化合物を、ＤＭＳＯで計１１回の１：３．１６連続希釈する（化合物３７μＬをＤＭＳＯ ８０μＬに入れる）。連続希釈の終了後、化合物４μＬを取り、基質／ＡＴＰ緩衝液１９６μＬに加えることで、さらなる希釈を行う。次に、化合物の小分けサンプル１０μＬずつを、コスター（Costar）３７１０プレートに移し入れる。ＰＫＣθ １０μＬを加えることで、キナーゼ反応を開始する。この反応液を、室温で１時間インキュベートする。次に、結合溶液６０μＬを加えることで反応停止する。プレートを室温でさらに３０分間インキュベートする。そのアッセイ液を、４８５ｎｍ励起および５３０ｎｍ発光を用いる蛍光偏光モードでのアクエスト（商標名）ウルトラ−ＨＴＳアッセイ検出システム（Acquest Ultra-HTS Assay Detection System, Molecular Devices）を用いて測定する。
【０２２１】
ＰＫＣ−θ ＩＭＡＰアッセイＩＩ
本発明の化合物の活性を、下記の手順によって測定する。この手順は、市販のＩＭＡＰ試薬を用いる蛍光偏光を介した全長ヒト組換え活性ＰＫＣθによる蛍光標識ペプチドのリン酸化を測定するキナーゼアッセイについて説明するものである。
【０２２２】
使用されるＰＫＣθは、Ｃ末端にコードされたＨｉｓ−６配列を有する全長ヒトｃＤＮＡ（受託番号ＬＯ１０８７）から作られる。ＰＫＣθは、バキュロウィルス発現系を用いて発現される。そのタンパク質をＮｉ−ＮＴＡアフィニティクロマトグラフィーによって精製して、タンパク質を純度約７０％で得る。
【０２２３】
このアッセイの基質は、配列ＬＨＱＲＲＧＳＩＫＱＡＫＶＨＨＶＫ（ＦＩＴＣ）−ＮＨ２を有する蛍光標識ペプチドである。そのペプチドの原液は、２ｍＭのミリＱ（MilliQ）水中の溶液である。
【０２２４】
ＩＭＡＰ試薬は、プログレッシブ結合システム（Progressive Binding System）付きのＩＭＡＰ緩衝液キット、製品番号Ｒ８１２７（Molcular Devices, Sunnyvale, CA）由来のものである。結合溶液は、ＩＭＡＰプログレッシブ結合試薬の１倍緩衝液Ａ ＩＭＡＰ結合緩衝液中での１：４００希釈液として調製する。
【０２２５】
このアッセイ用のキナーゼ反応緩衝液は、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、０．０５％ＮａＮ３、ｐＨ７．２および１ｍＭ ＤＴＴ（使用前に新鮮なものを加える）からなる。
【０２２６】
使用するプレートは、ブラック３８４−Ｆオプティプレート（Black 384-F Optiplates；製品番号６００７２７９、Packard）である。
【０２２７】
アッセイ手順は、１００％ＤＭＳＯ中に貯蔵された化合物の連続希釈液の調製から開始される。化合物は、１０回連続で１：３．１６希釈して、１０μＭから０．３１６ｎＭの最終化合物濃度範囲とする。試薬溶液はいずれも、キナーゼ反応緩衝液中で調製する。
【０２２８】
ウェルにおいて、化合物溶液（４％ＤＭＳＯ）５μＬに、４０μＭのＡＴＰ溶液５μＬを加える。次に、２００ｎＭ基質溶液５μＬを加える。４０ｎｇ／ｍＬのＰＫＣθ溶液５μＬを加えることで、キナーゼ反応を開始する。この反応液を室温で１時間インキュベートする。ＩＭＡＰプログレッシブ結合溶液４０μＬを加えることで反応停止した。プレートを、暗所で室温にてさらに６０分間インキュベートする。４８５ｎｍ励起および５３０ｎｍ発光を用いる蛍光偏光モードでのエンビジョン・マルチラベル・リーダー（Envision Multilabel reader；Perkin Elmer）を用いて、蛍光偏光を測定する。
【０２２９】
表１には、本発明の化合物の例をいくつか示してある。これらの化合物は、上記の好適な手順の一つを用いて合成される。これら化合物の分子量は、質量分析（ｍ／ｚ）によって確認される。表１の化合物について、上記のＰＫＣθ ＩＭＡＰアッセイのいずれかを用いて試験を行う。１００、２００、３００および４００シリーズのエントリーはＰＫＣ−θＩＭＡＰアッセイＩを用いて試験を行い、５００、６００および７００でのエントリーはＰＫＣ−θＩＭＡＰアッセイＩＩを用いて試験を行う。
【０２３０】
下記の表１中のいずれの化合物も、１０μＭ未満のＰＫＣθＩＭＡＰアッセイＩＣ５０値を示す。１００および５００シリーズのエントリーは１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を示し、２００、３００および６００シリーズのエントリーは１μＭ未満のＩＣ５０値を示し、４００および７００シリーズのエントリーは１０μＭ未満のＩＣ５０値を示す。
【０２３１】
【表１】
【０２３２】
表１に示したデータは、ＰＫＣθの阻害における本発明の化合物の有用性を示している。従って、本発明の化合物は、関節リウマチおよび紅斑性狼瘡などの自己免疫疾患ならびに喘息および炎症性腸疾患などの炎症疾患等のＴ細胞介在疾患の治療において有用である。さらに、本発明の化合物は、消化管癌および糖尿病の治療において有用である。
【０２３３】
本発明の化合物によるＰＫＣθの阻害についての選択性を調べ、結果を表２に示してある。表２中のデータは、ＰＫＣθ、ＰＫＣδおよびＰＫＣαについてのＫｉパンベラ（Pan Vera；ＰＶ）効力を示すことで、ＰＫＣθアイソフォーム選択性について得られた値を示してある。ＰＫＣθのＫｉパンベラ（ＰＶ）に関しては、「Ａ」で識別されるエントリーが１００ｎＭ以下の値を有しており、「Ｂ」で識別されるエントリーが１μＭ以下の値を有しており、「Ｃ」で識別されるエントリーが１０μＭ以下の値を有していた。ＰＫＣδおよびＰＫＣαのＫｉパンベラ（ＰＶ）に関しては、「１」で識別されるエントリーが約２５０ｎＭより高い値を有しており、「２」で識別されるエントリーが１μＭより高い値を有しており、「３」で識別されるエントリーが１０μＭより高い値を有していた。
【０２３４】
表２にも、ＳＧＫキナーゼに関するＩＣ５０値を示すことで本発明の化合物の選択性を示してある。「１」で識別されるエントリーが２５０ｎＭより高い値を有しており、「２」で識別されるエントリーが１μＭより高い値を有しており、「３」で識別されるエントリーが１０μＭより高い値を有していた。
【０２３５】
【表２】
【０２３６】
本発明の化合物については、イン・ビボでも試験を行った。下記の表３には、文献（Goldberg et al. (2003), J. Med. Chem., 46, 1337-1349）に開示のプロトコールに従って実施した、マウスでの抗ＣＤ３誘発インターロイキン−２（ＩＬ−２）産生の結果を示してある。
【０２３７】
【表３】
【０２３８】
ＩＬ−２は、細胞傷害性Ｔ細胞、ナチュラルキラー細胞、活性化Ｂ細胞およびリンフォカイン活性化細胞などの免疫系の多くの細胞に対する免疫効果を調節するＴ細胞由来リンフォカインである。それは、細胞周期のＧ１期からＳ期への進行を促進する、Ｔ細胞増殖に必要な強力なＴ細胞分裂促進因子である。それは、Ｔリンパ球の全ての下位群における増殖因子であるとともに、ＮＫ細胞の増殖を刺激する。それは、Ｂ細胞に対する増殖因子としても作用し、抗体合成を刺激する。
【０２３９】
Ｔ細胞とＢ細胞の両方に対する効果があることから、ＩＬ−２は免疫応答の主要な中心的調節剤である。それは、抗免疫反応、腫瘍観察および造血において役割を果たすものである。それはさらに、ＩＬ−１、ＴＮＦ−αおよＴＮＦ−β分泌などの他のサイトカイン類の産生に影響を与え、末梢白血球でのＩＦＮ−γの合成も刺激する。ＩＬ−２は免疫応答において有用であるが、各種の問題も引き起こす。ＩＬ−２は血液−脳関門および脳血管の内皮に損傷を与える。これらの効果は、例えば疲労、失見当識および抑鬱などのＩＬ−２療法下で認められる神経精神医学的副作用の基礎原因となり得る。それはさらに、ニューロンの電気生理学的挙動も変える。
【０２４０】
ＩＬ−２を産生することができないＴ細胞は不活性となる（アネルギー性）。このためにその細胞は、将来的に受ける可能性がある抗原資源に対して不活性となり得る。結果的に、ＩＬ−２産生を阻害する薬剤を、免疫抑制に用いたり、炎症障害および免疫障害の治療もしくは予防に用いることができる。このアプローチは、シクロスポリン、ＦＫ５０６およびＲＳ６１４４３などの免疫抑制薬剤で臨床的にバリデーションされている。
【０２４１】
表１から３に示したデータはＰＫＣθの阻害における本発明の化合物の有用性、そして関節リウマチ、紅斑性狼瘡および多発性硬化症などの自己免疫疾患、喘息および炎症性腸疾患などの炎症疾患、移植拒絶反応、消化管癌ならびに糖尿病等のＴ細胞介在疾患の治療におけるそれらの有用性を示している。
【０２４２】
本明細書に記載の化合物の中には、１以上の不斉中心を含むことで、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学に関して（Ｒ）−または（Ｓ）−と定義され得る他の立体異性体を生じ得るものがある。本発明は、そのような可能な全てのジアステレオマーならびにそれらのラセミ体および光学的に純粋なものを含むものである。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、ホモキラルシントンもしくはホモキラルを用いて製造することができるか、あるいは従来の技術を用いて光学分割することができる。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合その他の幾何不斉の中心を含み、別段の断りがない限り、それは（Ｅ）−および（Ｚ）−の両方の幾何異性体を含むものである。同様に、全ての互変異体も包含されるものとする。
【０２４３】
本発明で使用されるラセミ体、アンビスカレミック（ambiscalemic）およびスカレミック（scalemic）またはエナンチオマー的に純粋な化合物の図解表示は文献（Maehr J. Chem. Ed. 62, 114-120 (1985)）から得られるものであり、実線および破線の楔形線はキラル要素の絶対配置を示すのに用いられ；波線は、それが表すどの結合が生じると考えられるかの立体化学的示唆がないことを示しており；太い実線および破線は、表示されている相対的立体配置を示すがラセミ性を示す幾何説明記号であり；楔形の輪郭および点線もしくは破線は、絶対配置が未定であるエナンチオマー的に純粋な化合物を示す。従って、下記の構造の中で、開放楔線を有するものは、その対の純粋なエナンチオマーの両方を包含するものであり、実線の楔形を有するものは、表示された絶対立体化学を有する単一の純粋なエナンチオマーを包含するものである。
【０２４４】
本発明は、塩の形態での式（Ｉ）の化合物を含むものである。好適な塩には、有機および無機の両方の酸と形成されるものが含まれる。そのような塩は通常、製薬上許容されるものであるが、製薬上許容されない塩も、対象の化合物の製造および精製において用いることは可能である。「製薬上許容される塩」という用語は、無機酸および塩基ならびに有機酸および塩基などの製薬上許容される無毒性の酸もしくは塩基から製造される塩を指す。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機および有機酸などの製薬上許容される無毒性の酸から製造することができる。本発明の化合物に好適な製薬上許容される酸付加塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、安息香酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、エテンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ムコ酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などがある。化合物が塩基性側鎖を含む場合、本発明の化合物に好適な製薬上許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から製造される金属塩あるいはリジン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから製造される有機塩などがある。
【０２４５】
式（Ｉ）の化合物またはそれの塩および溶媒和物を原体のまま投与することは可能であるが、それらを医薬組成物として提供することが好ましい。別の態様によれば、本発明は、１以上の医薬担体および適宜に１以上の他の治療成分とともに、式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。担体は、製剤の他の成分と適合性であり、投与を受ける者に対して有害性がないという意味において「許容できる」ものでなければならない。
【０２４６】
製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉、静脈および関節内を含む）、直腸および局所（皮膚、口腔、舌下および眼内を含む）投与に好適なものを含む。最も好適な経路は、投与を受ける者の状態および障害によって決まり得るものである。製剤は簡便には単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知のいずれかの方法によって製造することができる。いずれの方法にも、式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物（「有効成分」）を、１以上の補助成分を構成する担体と組み合わせる段階がある。概して製剤は、有効成分を液体担体もしくは微粉砕固体担体またはその両方と均一かつ十分に混合し、そして必要に応じて製造物を所望の製剤に成形することで製造される。
【０２４７】
経口投与に好適な本発明の製剤は、それぞれが所定量の有効成分を含むカプセル、カシェ剤もしくは錠剤などの個別の単位として；粉剤もしくは粒剤として；水系液体もしくは非水系液体中の溶液もしくは懸濁液として；または水中油型乳濁液もしくは油中水型乳濁液として提供することができる。有効成分は、ボラス、舐剤またはペーストとして提供することもできる。
【０２４８】
錠剤は、適宜に１以上の補助成分とともに圧縮または成形することで製造することができる。圧縮錠は、適宜に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、滑剤、界面活性剤もしくは分散剤と混合した粉末もしくは顆粒などの自由流動形態での有効成分を、好適な機械で圧縮することで製造することができる。
【０２４９】
成形錠は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、好適な機械で成形することで製造することができる。その錠剤は、コーティングしたり刻み目を入れても良く、含まれる有効成分の徐放、遅延放出もしくは持続性放出を行うように製剤することができる。
【０２５０】
非経口投与用の製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および製剤を所期の被投与者の血液と等張となるようにする溶質を含んでいても良い水系および非水系無菌注射溶液などがある。非経口投与用の製剤には、懸濁剤および増粘剤を含んでいても良い水系および非水系の無菌懸濁液などもある。その製剤は、例えば密封アンプルおよびバイアルなどの複数用量容器の単位用量で提供することができ、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができ、それは例えば生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）などの無菌液体担体を使用直前に加えるだけで良い。即時使用の注射用溶液および懸濁液は、前述の種類の無菌粉剤、粒剤および錠剤から製造することができる。
【０２５１】
直腸投与用の製剤は、カカオバターまたはポリエチレングリコールなどの通常の担体を含む坐剤として提供することができる。
【０２５２】
例えば口腔投与または舌下投与で口内に局所投与する製剤には、ショ糖およびアカシアもしくはトラガカントなどの香味を付与した基剤中に有効成分を含むロゼンジ剤、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアカシアなどの基剤中に有効成分を含むトローチなどがある。
【０２５３】
好ましい単位製剤は、有効用量またはそれの適切な部分量の有効成分を含むものである。
【０２５４】
医薬組成物は通常、「製薬上許容される不活性担体」を含むものであり、この表現は１以上の不活性賦形剤を包含するもので、それにはデンプン類、多価アルコール類、造粒剤、微結晶セルロース、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などがある。所望の場合、開示の組成物の錠剤製剤を、標準的な水系または非水系技術によってコーティングすることができる。「製薬上許容される担体」は、徐放手段をも包含するものである。本発明の組成物は、他の治療成分、凝固防止剤、保存剤、甘味剤、着色剤、香味剤、乾燥剤、可塑剤、色素などを含んでいても良い。
【０２５５】
式（Ｉ）の化合物は好ましくは、経口または注射（静脈注射または皮下注射）によって投与される。患者に投与される化合物の正確な量は、担当医師の責任である。しかしながら、使用される用量は、患者の年齢および性別、正確な治療対象障害およびそれの重度などの多くの要素によって決まるものである。さらに、投与経路は、状態およびそれの重度に応じて変わり得るものである。
【０２５６】
主要参考文献内で引用されている参考文献の内容を含む本明細書で引用されている各参考文献の内容は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれるものとする。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＰＫＣθ阻害薬として有用なプリンの化学的属に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
セリン／トレオニンキナーゼのタンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）ファミリーの構成員は、多様な細胞種の細胞分化および増殖の調節において非常に重要な役割を果たす。ＰＫＣファミリーの哺乳動物構成員１０種類が確認されており、α、β、γ、δ、ε、ζ、η、θ、μおよびλと称される。ＰＫＣθの構造は、ＰＫＣδ、εおよびηなどのＣａ２＋非依存性の新規なＰＫＣサブファミリーの構成員と最も高い相同性を示す。ＰＫＣθはＰＫＣδとの関係性が最も高い。
【０００３】
ＰＫＣθは、主としてリンパ組織および骨格筋で発現される。ＰＫＣθがＴＣＲ介在Ｔ細胞活性化において必須であるが、ＴＣＲ依存性胸腺細胞発達時は不要であることが明らかになっている。ＰＫＣθは、抗原特異的Ｔ細胞とＡＰＣとの間の細胞接触の部位に転座し、そこでＴ細胞活性化の中核部にＴＣＲとともに局在するが、他のＰＫＣアイソフォームではそれは起こらない。ＰＫＣθは、ＦａｓＬプロモータ−レポーター遺伝子を選択的に活性化し、ｍＲＮＡまたは内因性ＦａｓＬの細胞表面発現を上昇させたが、α、εおよびζアイソザイムのいずれにもそれはなかった。他方、ＰＫＣθおよびεは、Ｆａｓ誘発アポトーシスから細胞を保護することでＴ細胞生存を促進し、この保護効果には、ＢＡＤのｐ９０Ｒｓｋ依存性リン酸化が介在していた。従ってＰＫＣθは、Ｔ細胞アポトーシスにおいて二重調節の役割を果たすように思われる。
【０００４】
Ｔ細胞でのＰＫＣθの選択的発現および成熟Ｔ細胞活性化におけるそれの重要な役割により、例えば関節リウマチおよび紅斑性狼瘡などの自己免疫疾患ならびに喘息および炎症性腸疾患などの炎症疾患のようなＴリンパ球が介在する障害または疾患の治療または予防においてＰＫＣθ阻害薬が有用であることは明らかである。
【０００５】
ＰＫＣθは、移植および自己免疫疾患における免疫抑制のための薬剤の標的であることが確認されている（Isakov et al. (2002) Annual Review of Immunology, 20, 761-794）。ＰＣＴ公開ＷＯ２００４／０４３３８６では、ＰＫＣθが移植拒絶反応および多発性硬化症の治療における標的であることが確認されている。ＰＫＣθはまた、炎症性腸疾患（The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2005), 313 (3), 962-982）、喘息（ＷＯ２００５０６２９１８）および狼瘡（Current Drug Targets: Inflammation & Allergy (2005), 4 (3), 295-298）においても何らかの役割を果たす。
【０００６】
さらに、ＰＫＣθは、消化管間質腫瘍（Blay, P. et al. (2004) Clinical Cancer Research, 10, 12, Pt.1）において高度に発現され、ＰＫＣθが消化管癌の治療における分子標的であることが提案されている（Wiedmann, M. et al. (2005) Current Cancer Drug Targets 5(3), 171）。従って、小分子のＰＫＣ−θ阻害薬は、消化管癌の治療において有用となり得る。
【０００７】
ＰＫＣθノックアウトマウスで実施された実験では、ＰＫＣθの失活によって、骨格筋でのインシュリンシグナル伝達およびグルコース輸送における脂肪誘発欠陥が予防されたという結論が得られている（Kim J. et al, 2004, The J. of Clinical Investigation 114 (6), 823）。このデータは、ＰＫＣθが２型糖尿病治療における治療標的となり得ること、従って小分子のＰＫＣθ阻害薬がそのような疾患の治療において有用となり得ることを示唆している。
【０００８】
従って、ＰＫＣθ阻害薬は、関節リウマチおよび紅斑性狼瘡などの自己免疫疾患ならびに喘息および炎症性腸疾患などの炎症疾患など、Ｔ細胞介在疾患の治療において有用である。さらに、ＰＫＣθ阻害薬は、消化管癌および糖尿病の治療において有用である。
【０００９】
公開番号ＪＰ２００４−２１７５８２下に２００４年８月５日に公開された日本特許出願第２００３−００８０１９号には、ＴＮＡ−α産生阻害薬およびＰＤＥ４阻害薬としての有用性が謳われるプリン誘導体が開示されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】ＰＣＴ公開ＷＯ２００４／０４３３８６
【特許文献２】ＷＯ２００５０６２９１８
【特許文献３】日本特許出願第２００３−００８０１９号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Isakov et al. (2002) Annual Review of Immunology, 20, 761-794
【非特許文献２】The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2005), 313 (3), 962-982
【非特許文献３】Current Drug Targets: Inflammation & Allergy (2005), 4 (3), 295-298
【非特許文献４】Blay, P. et al. (2004) Clinical Cancer Research, 10, 12, Pt.1
【非特許文献５】Wiedmann, M. et al. (2005) Current Cancer Drug Targets 5(3), 171
【非特許文献６】Kim J. et al, 2004, The J. of Clinical Investigation 114 (6), 823
【発明の概要】
【００１２】
発明の要旨
１態様において本発明は、下記式Ｉの化合物に関するものである。
【００１３】
【化１】
式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、炭素環、置換炭素環および
【００１４】
【化２】
から選択され、
Ｒ４は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選択され、Ｒ４は置換されていても良く、
ただしＲ４がヘテロアリールである場合は、Ｒ４はＺ基を有するメチレン炭素にヘテロ原子を介しては結合しておらず；
Ｚは、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２は、−（Ｃ２−Ｃ７アルキル）−ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ７−Ｒ８および−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ７−Ｒ８から選択され、
Ｒ７は環状基であり、
ただし、Ｒ７が複素環である場合、Ｒ２に結合した式Ｉのプリン窒素は、直接でもメチレン基を介してでもＲ７のヘテロ原子に結合しておらず；
Ｒ８は、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６から選択され、Ｒ７が含窒素複素環の場合は、Ｒ８はさらに−Ｈであっても良く、
ただしＲ７が複素環であり、Ｒ８が−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６である場合は、Ｒ７のヘテロ原子は、直接でもメチレン基を介してでも−ＮＲ５Ｒ６基には結合しておらず；
Ｒ５およびＲ６は独立に、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択され；
ただしＲ３がフェニルであり、Ｒ２がピペリジン−４−イル−エチルである場合には、Ｒ１はシクロプロピル以外である。
【００１５】
別の態様において本発明は、製薬上許容される担体および式Ｉの化合物またはそれの塩を含む医薬組成物に関するものである。
【００１６】
別の態様において本発明は、関節リウマチおよび紅斑性狼瘡などの自己免疫疾患、喘息および炎症性腸疾患などの炎症疾患、消化管癌などの癌ならびに糖尿病等のＴ細胞介在疾患を治療する方法に関するものである。その方法は、治療上有効量の式Ｉの化合物またはそれの塩を投与する段階を有する。
【００１７】
発明の詳細な説明
最も広い意味において本発明は、下記式Ｉの化合物またはそれの塩に関するものである。
【００１８】
【化３】
式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、炭素環、置換炭素環および
【００１９】
【化４】
から選択され、
Ｒ４は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選択され、Ｒ４は置換されていても良く、
ただしＲ４がヘテロアリールである場合は、Ｒ４はＺ基を有するメチレン炭素にヘテロ原子を介しては結合しておらず；
Ｚは、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２は、−（Ｃ２−Ｃ７アルキル）−ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ７−Ｒ８、および−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ７−Ｒ８から選択され、
Ｒ７は環状基であり、
ただし、Ｒ７が複素環である場合、Ｒ２に結合した式Ｉのプリン窒素は、直接でもメチレン基を介してでもＲ７のヘテロ原子に結合しておらず；
Ｒ８は、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６から選択され、Ｒ７が含窒素複素環の場合は、Ｒ８はさらに−Ｈであっても良く、
ただしＲ７が複素環であり、Ｒ８が−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６である場合は、Ｒ７のヘテロ原子は、直接でもメチレン基を介してでも−ＮＲ５Ｒ６基には結合しておらず；
Ｒ５およびＲ６は独立に、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択され；
ただしＲ３がフェニルであり、Ｒ２がピペリジン−４−イル−エチルである場合には、Ｒ１はシクロプロピル以外である。
【００２０】
１実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル（このフェニルは、ハロゲン、ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）、
【００２１】
【化５】
から選択され；
Ｒ４は−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ９であり、
Ｒ９は、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｒ９は、独立にハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびピリジニルから選択される置換基によって１個もしくは２個の原子で置換されていても良く；
Ｚは、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。
【００２２】
別の実施形態において、Ｒ２は、−（Ｃ２−Ｃ７アルキル）−ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ７−Ｒ８および−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ７−Ｒ８から選択され、
Ｒ７は、脂環式基、含窒素脂環式基、アリールおよび含窒素ヘテロアリールから選択され；
Ｒ８は、−Ｈ、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６、および
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６から選択され；
Ｒ５およびＲ６は独立に、−Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択される。
【００２３】
別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールから、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２で置換されたアリールから選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ３、−ＣＯＮＨＲ２２、−ＮＨＣＯＲ２３、−ＯＲ２４および−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲ２５から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は独立に、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリール、−（ＣＨ２）ｎＮＲ２６Ｒ２７および−（ＣＨ２）ｎＯＲ２８から選択される１個もしくは２個の置換基であり、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ６シクロアルキルは１個以上のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ２５はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２６およびＲ２７は独立にＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されまたはＲ２６およびＲ２７はこれらが結合しているＮとともにＯを含んでいても良い４から７員飽和複素環を形成しており；
Ｒ２８は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
ｍは０、１または２であり、
ｎは１、２または３である。
【００２４】
別の実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル（このフェニルは、独立にハロゲン、ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）、
【００２５】
【化６】
から選択され、
Ｒ４は、
【００２６】
【化７】
から選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびピリジニルから選択され；
Ｒ１７は、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ１８は、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｒ１９およびＲ２０は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびピリジニルから選択され；
Ｚは、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。
【００２７】
別の実施形態では、Ｒ２は、−（Ｃ２−Ｃ７アルキル）−ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ７−Ｒ８および−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ７−Ｒ８から選択され、
Ｒ７は、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルから選択され；
Ｒ８は、−Ｈ、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６から選択され；
Ｒ５およびＲ６は独立に、−Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択される。
【００２８】
別の実施形態では、Ｒ２は、
【００２９】
【化８】
以外である。
【００３０】
別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
【００３１】
【化９】
から選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ３、−ＣＯＮＨＲ２２、−ＮＨＣＯＲ２３、ＯＲ２４および−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲ２５から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は独立に、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリール、−（ＣＨ２）ｎＮＲ２６Ｒ２７および−（ＣＨ２）ｎＯＲ２８から選択される１個もしくは２個の置換基であり、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ６シクロアルキルは１以上のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ２５はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２６およびＲ２７は独立にＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されまたはＲ２６およびＲ２７はこれらが結合しているＮとともに、Ｏを含んでいても良い４から７員の飽和複素環を形成しており；
Ｒ２８は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
ｍは０、１または２であり；
ｎは１、２または３である。
【００３２】
別の実施形態では、Ｒ３は、メチルまたはハロゲンで置換されていても良いピリジル、チエニル、チアゾリルおよびフラニルから選択される。
【００３３】
異なる実施形態では本発明は、下記式Ｉの化合物またはそれの塩に関するものである。
【００３４】
【化１０】
式中、
Ｒ１は、直鎖もしくは分岐のＣ１−Ｃ４アルキル、フェニル（このフェニルは、独立にハロゲン、ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）、
【００３５】
【化１１】
から選択され；
Ｒ４は−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ９であり、
Ｒ９は、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｒ９は、１個もしくは２個の原子において、独立にハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびピリジニルから選択される置換基で置換されていても良く、
ただしＲ９がヘテロアリールである場合、Ｒ９は、ヘテロ原子を介してＺ基を有するメチレン炭素に結合しておらず；
Ｚは、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２は、−（Ｃ２−Ｃ７アルキル）−ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ７−Ｒ８および−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ７−Ｒ８から選択され、
Ｒ７は、脂環式基、含窒素脂環式基、アリールおよび含窒素ヘテロアリールから選択され、
ただしＲ７が含窒素脂環式基または含窒素ヘテロアリールである場合、Ｒ２に結合した式Ｉのプリン窒素は、直接でもメチレン基を介してでもＲ７の窒素に結合しておらず；
Ｒ８は、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６から選択され、Ｒ７が含窒素脂環式基または含窒素ヘテロアリールである場合、Ｒ８はさらに−Ｈであっても良く、
ただしＲ７が含窒素脂環式基または含窒素ヘテロアリールであり、Ｒ８が−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６である場合、Ｒ７の窒素は、直接でもメチレン基を介してでも−ＮＲ５Ｒ６に結合しておらず；
Ｒ５およびＲ６は独立に、−Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールから、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２で置換されたアリールから選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ３、−ＣＯＮＨＲ２２、−ＮＨＣＯＲ２３、−ＯＲ２４および−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲ２５から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は独立に、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリール、−（ＣＨ２）ｎＮＲ２６Ｒ２７および−（ＣＨ２）ｎＯＲ２８から選択される１個もしくは２個の置換基であり、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ６シクロアルキルは１以上のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ２５はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２６およびＲ２７は独立にＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されまたはＲ２６およびＲ２７はこれらが結合しているＮとともに、Ｏを含んでいても良い４から７員の飽和複素環を形成しており；
Ｒ２８は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
ｍは０、１または２であり；
ｎは１、２または３である。
【００３６】
１実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル（このフェニルは、独立にハロゲン、ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）、
【００３７】
【化１２】
から選択され、
Ｒ４は、
【００３８】
【化１３】
から選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびピリジニルから選択され；
Ｒ１７は、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ１８は、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｒ１９およびＲ２０は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびピリジニルから選択され；
Ｚは、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。
【００３９】
１実施形態において、Ｒ２は、−（Ｃ２−Ｃ７アルキル）−ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ７−Ｒ８および−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ７−Ｒ８から選択され、
Ｒ７は、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルから選択され；
Ｒ８は、−Ｈ、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６から選択され；
Ｒ５およびＲ６は独立に、−Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択される。
【００４０】
別の実施形態では、Ｒ２は、
【００４１】
【化１４】
以外である。
【００４２】
別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
【００４３】
【化１５】
から選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ３、−ＣＯＮＨＲ２２、−ＮＨＣＯＲ２３、−ＯＲ２４および−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲ２５から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は独立に、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリール、−（ＣＨ２）ｎＮＲ２６Ｒ２７および−（ＣＨ２）ｎＯＲ２８から選択される１個もしくは２個の置換基であり、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ６シクロアルキルは１以上のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ２５はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２６およびＲ２７は独立にＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されまたはＲ２６およびＲ２７はこれらが結合しているＮとともに、Ｏを含んでいても良い４から７員の飽和複素環を形成しており；
Ｒ２８は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
ｍは０、１または２であり；
ｎは１、２または３である。
【００４４】
別の実施形態では、Ｒ３は、メチルまたはハロゲンで置換されていても良いピリジル、チエニル、チアゾリルおよびフラニルから選択される。
【００４５】
別の実施形態では、Ｒ１は、
【００４６】
【化１６】
であり、
Ｒ４は、
【００４７】
【化１７】
から選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ１７は、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ１８は、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｒ１９およびＲ２０は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびピリジニルから選択され；
Ｚは、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。
【００４８】
別の実施形態では、Ｒ２は、
【００４９】
【化１８】
から選択される。
【００５０】
別の実施形態では、Ｒ２は、
【００５１】
【化１９】
から選択される。
【００５２】
別の実施形態では、Ｒ３は
【００５３】
【化２０】
であり、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ３、−ＣＯＮＨＲ２２、−ＮＨＣＯＲ２３、ＯＲ２４および−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲ２５から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は独立に、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリール、−（ＣＨ２）ｎＮＲ２６Ｒ２７および−（ＣＨ２）ｎＯＲ２８から選択される１個もしくは２個の置換基であり、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ６シクロアルキルは１以上のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ２５はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２６およびＲ２７は独立にＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されまたはＲ２６およびＲ２７はこれらが結合しているＮとともにＯを含んでいても良い４から７員の飽和複素環を形成しており；
Ｒ２８は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
ｍは０、１または２であり；
ｎは１、２または３である。
【００５４】
別の実施形態では、Ｒ３は、メチルまたはハロゲンで置換されていても良いピリジル、チエニル、チアゾリルおよびフラニルから選択される。
【００５５】
さらに別の実施形態において本発明は、下記式Ｉの化合物またはそれの塩に関するものである。
【００５６】
【化２１】
式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル（このフェニルは、独立にハロゲン、ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）、
【００５７】
【化２２】
から選択され、
Ｒ４は、
【００５８】
【化２３】
から選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびピリジニルから選択され；
Ｒ１７は、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ１８は、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｒ１９およびＲ２０は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびピリジニルから選択され；
Ｚは、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２は、−（Ｃ２−Ｃ７アルキル）−ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ７−Ｒ８および−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ７−Ｒ８から選択され、
Ｒ７は、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルから選択され；
Ｒ８は、−Ｈ、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６から選択され；
Ｒ５およびＲ６は独立に、−Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択され；
Ｒ２は、プリン環へのＲ２の結合箇所から２から８原子離れて位置する塩基性Ｎ原子を含み；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
【００５９】
【化２４】
から選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ３、−ＣＯＮＨＲ２２、−ＮＨＣＯＲ２３、−ＯＲ２４および−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲ２５から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は独立に、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリール、−（ＣＨ２）ｎＮＲ２６Ｒ２７および−（ＣＨ２）ｎＯＲ２８から選択される１個もしくは２個の置換基であり、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ６シクロアルキルは１以上のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ２５はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２６およびＲ２７は独立にＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されまたはＲ２６およびＲ２７はこれらが結合しているＮとともに、Ｏを含んでいても良い４から７員の飽和複素環を形成しており；
Ｒ２８は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
ｍは０、１または２であり；
ｎは１、２または３である。
【００６０】
別の実施形態では、Ｒ３は、メチルまたはハロゲンで置換されていても良いピリジル、チエニル、チアゾリルおよびフラニルから選択される。
【００６１】
塩基性Ｎ原子について言及する場合、そのようなＮ原子は、プロトン化に利用可能な孤立電子対を有する。ｐＫｂが約９以下の塩基性を有するＮ原子が好ましい。より好ましいものは、７以下のｐＫｂを示すＮ原子である。そのような塩基性Ｎ原子は、直鎖、分岐または環状系での１級、２級または３級アミンであることができる。プリン環へのＲ２の結合箇所から２から８原子離れて位置する塩基性Ｎ原子を含むＲ２の例には、
【００６２】
【化２５】
がある。
【００６３】
１実施形態において、Ｒ１は
【００６４】
【化２６】
であり、
Ｒ４は、
【００６５】
【化２７】
から選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ１７は、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ１８は、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｒ１９およびＲ２０は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびピリジニルから選択され；
Ｚは、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される。
【００６６】
別の実施形態では、Ｒ２は、
【００６７】
【化２８】
以外である。
【００６８】
別の実施形態では、Ｒ２は、
【００６９】
【化２９】
から選択される。
【００７０】
別の実施形態では、Ｒ２は、
【００７１】
【化３０】
から選択される。
【００７２】
別の実施形態では、Ｒ３は
【００７３】
【化３１】
であり、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ３、−ＣＯＮＨＲ２２、−ＮＨＣＯＲ２３、ＯＲ２４および−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲ２５から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は独立に、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリール、−（ＣＨ２）ｎＮＲ２６Ｒ２７および−（ＣＨ２）ｎＯＲ２８から選択される１個もしくは２個の置換基であり、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ６シクロアルキルは１以上のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ２５はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２６およびＲ２７は独立にＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されまたはＲ２６およびＲ２７はこれらが結合しているＮとともに、Ｏを含んでいても良い４から７員の飽和複素環を形成しており；
Ｒ２８は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
ｍは０、１または２であり；
ｎは１、２または３である。
【００７４】
別の実施形態において、Ｒ３は、メチルまたはハロゲンで置換されていても良いピリジル、チエニル、チアゾリルおよびフラニルから選択される。
【００７５】
別の実施形態では、
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−６−フルオロベンジル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２，５−ジフルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロベンジル）−８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｓ）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−８−（２，６−ジクロロフェニル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（チエン−３−イルメチル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（３−クロロ−６−フルオロベンジル）−８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロ−１−エチルフェニル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−４−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル−アミノ）メチルフェノール；
（Ｒ）−３−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル−アミノ）メチルフェノール；
（Ｒ）−２−フルオロ−４−（８−（２，６−ジクロロフェニル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル−アミノ）メチルフェノール；
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシメチルフェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−８−（２，４−ジクロロ−６−トリフルオロメトキシフェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロ−４−エトキシフェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−３，５−ジクロロ−４−（２−（３，４−ジフルオロベンジル）アミノ−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−８−イル）フェノール；
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロ−４−フルオロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−８−（４−ブロモ−２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−８−（４−アミノ−２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−８−（４−シクロプロピルメチル−２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロ−４−（３−ジメチルアミノプロピル）フェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロ−４−（２−ジメチルアミノエチル）フェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロ−４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロ−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）フェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロ−４−（２−メトキシエチル）フェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロ−４−（３−メトキシプロピル）フェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン；
（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（２−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−８−イル−フェニルアセトアミドおよび
（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（２−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−８−イル−フェニル−３，３，３−トリフルオロプロピルアミド
から選択される化合物またはそれの製薬上許容される塩である。
【００７６】
１実施形態では本発明は、治療上有効量の式Ｉの化合物またはそれの塩を投与する段階を有する、Ｔ細胞介在疾患の治療方法に関するものである。Ｔ細胞介在疾患は例えば、自己免疫疾患または炎症疾患であることができる。自己免疫疾患は例えば、関節リウマチまたは紅斑性狼瘡であることができる。炎症疾患は例えば、喘息または炎症性腸疾患であることができる。
【００７７】
別の実施形態では本発明は、治療上有効量の式Ｉの化合物またはそれの塩を投与する段階を有する、消化管癌などの癌の治療方法に関するものである。
【００７８】
さらに別の実施形態では本発明は、治療上有効量の式Ｉの化合物またはそれの塩を投与する段階を有する、糖尿病の治療方法に関するものである。
【００７９】
定義
本明細書を通じて、用語および置換基はそれらの定義を保持する。
【００８０】
アルキルおよびアルカンは、別段の断りがない限り、直鎖、分岐もしくは環状の炭化水素構造およびこれらの組み合わせを含むものである。低級アルキルとは、１から６個の炭素原子のアルキル基を指す。低級アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチルなどがある。好ましいアルキル基は、Ｃ２０以下のものである。シクロアルキルはアルキルの下位集合であり、３から８個の炭素原子の環状炭化水素基を含む。シクロアルキル基の例には、ｃ−プロピル、ｃ−ブチル、ｃ−ペンチル、ノルボルニルなどがある。
【００８１】
（Ｃ１からＣｎ）炭化水素には、水素および１からｎ個の炭素のみを含むアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびこれらの組み合わせなどがある。例には、ビニル、アリル、シクロプロピル、プロパルギル、フェネチル、シクロヘキシルメチル、カンフォリルおよびナフチルエチルなどがある。飽和（Ｃ１からＣｎ）炭化水素は、本明細書で使用される場合は、意味上は（Ｃ１からＣｎ）アルキルまたは（Ｃ１からＣｎ）アルカンと同一である。炭素原子数が０の場合にＣ０−ｎアルキル、（Ｃ０からＣｎ）アルキルまたは（Ｃ０からＣｎ）アルカンについて言及する場合は必ず、直接結合が示唆される。
【００８２】
アルコキシまたはアルコキシルは、酸素を介して親構造に結合した１から８個の炭素原子の直鎖、分岐、環状の配置およびそれらの組み合わせの基を指す。例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロヘキシルオキシなどがある。低級アルコキシとは、１から４個の炭素を含む基を指す。
【００８３】
フルオロアルキルは、１以上の水素がフッ素によって置き換わっているアルキル残基を指す。それには、全ての水素がフッ素によって置き換わっているパーフルオロアルキルが含まれる。例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチルおよびペンタフルオロエチルなどがある。
【００８４】
オキサアルキルは、１以上の炭素（およびそれに伴う水素）が酸素によって置き換わっているアルキル残基を指す。例としては、メトキシプロポキシ、３，６，９−トリオキサデシルなどがある。オキサアルキルという用語は、それが当業界で理解されているものであり［米国化学会刊行のNaming and Indexing of Chemical Substances for Chemical Abstracts、¶196参照、ただし、¶127(a)の制約は受けない］、すなわちそれは、酸素が単結合を介してそれの隣接する原子に結合している（エーテル結合を形成）化合物を指し、カルボニル基で認められるような二重結合の酸素を指すものではない。同様に、チアアルキルおよびアザアルキルは、１以上の炭素がそれぞれ硫黄または窒素によって置き換わっているアルキル残基を指す。例としては、エチルアミノエチルおよびメチルチオプロピルなどがある。
【００８５】
アシルは、カルボニル官能基を介して親構造に結合した、直鎖、分岐、環状の飽和、不飽和および芳香族ならびにこれらの組み合わせの１から８個の炭素原子の基を指す。親部分への結合箇所がカルボニルに留まっている限りにおいて、アシル残基における１以上の炭素を窒素、酸素または硫黄によって置き換えることができる。例としては、アセチル、ベンゾイル、プロピオニル、イソブチリル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどがある。低級アシルは、１から４個の炭素を含む基を指す。
【００８６】
環状基は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される０から３個のヘテロ原子を含む３から８員環；Ｏ、ＮまたはＳから選択される０から３個のヘテロ原子を含む二環式９もしくは１０員環系；またはＯ、ＮまたはＳから選択される０から３個のヘテロ原子を含む三環式１３員または１５員の環系を指す。環状基は、飽和、不飽和または芳香族であることができる。炭素環は、ヘテロ原子を持たない環状基である。一般に理解されているように、置換基としての環状基に言及する場合、結合箇所が環状基の環炭素またはヘテロ原子であるものとする。
【００８７】
環状アルキルは、環状基に結合したアルキル残基を指す。一般に理解されているように、置換基としての環状アルキルに言及する場合、結合箇所がアルキル基であるものとする。
【００８８】
シクロアルキルアルキルは、シクロアルキルに結合したアルキル残基を指す。一般に理解されているように、置換基としてのシクロアルキルアルキルに言及する場合、結合箇所がアルキル基であるものとする。
【００８９】
脂環式基は、飽和または不飽和であることができるが、ベンゼノイドその他の芳香族系であることはできない炭素環構造を有する脂肪族化合物を指す。脂環式基は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される０から３個のヘテロ原子を含む３から８員環；Ｏ、ＮまたはＳから選択される０から３個のヘテロ原子を含む二環式９員もしくは１０員環系；またはＯ、ＮまたはＳから選択される０から３個のヘテロ原子を含む三環式１３員または１５員環系であることができる。炭素脂環式基は、ヘテロ原子を持たない脂環式基である。一般に理解されているように、置換基としての脂環式基に言及する場合、結合箇所が脂環式基の環炭素またはヘテロ原子であるものとする。
【００９０】
脂環式アルキルは、脂環式基に結合したアルキル残基を指す。一般に理解されているように、置換基としての脂環式基アルキルに言及する場合、結合箇所がアルキル基であるものとする。
【００９１】
アリールおよびヘテロアリールは、Ｏ、ＮまたはＳから選択される０から３個のヘテロ原子を含む５員または６員芳香族またはヘテロ芳香族環；Ｏ、ＮまたはＳから選択される０から３個のヘテロ原子を含む二環式９員または１０員芳香族またはヘテロ芳香族環系；またはＯ、ＮまたはＳから選択される０から３個のヘテロ原子を含む三環式１３員または１４員芳香族またはヘテロ芳香族環系を意味する。一般に理解されているように、置換基としてのアリールに言及する場合、結合箇所がアリール基の環炭素（またはヘテロアリールの環炭素もしくはヘテロ原子）であるものとする。本発明に関して、アリールおよびヘテロアリールは、少なくとも１個の環（ただし、必ずしも全ての環ではない）が完全芳香族である系を指す。従って、芳香族６から１４員炭素環系には、例えばベンゼン、ナフタレン、インダン、テトラリン、ベンゾシクロヘプタンおよびフルオレンなどがあり、５から１０員芳香族複素環には、例えばイミダゾール、ピリジン、インドール、イソインドリン、チオフェン、ベンゾピラノン、チアゾール、フラン、ベンズイミダゾール、キノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノキザリン、テトラヒドロカルボリン、ピリミジン、ピラジン、テトラゾールおよびピラゾールなどがある。
【００９２】
アリールアルキルは、アリール環に結合したアルキル残基を意味する。一般に理解されているように、置換基としてのアリールアルキルに言及する場合、結合箇所がアルキル基であるものとする。アリールアルキルの例には、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピルおよびナフチルエチルがある。ヘテロアリールアルキルは、ヘテロアリール環に結合したアルキル残基を意味する。例には、例えばピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどがある。
【００９３】
複素環は、１から３個の炭素がＮ、ＯおよびＳからなる群から選択されるヘテロ原子によって置き換わっているシクロアルキルまたはアリール残基を意味する。窒素および硫黄ヘテロ原子は、酸化されていても良く、窒素ヘテロ原子は４級化されていても良い。複素環には、スピロ複素環も含まれる。留意すべき点として、ヘテロアリールは、複素環が芳香族である複素環の下位集合である。複素環残基の例にはさらに、ピペラジニル、４−ピペリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、オキサジアゾリル、トリアゾリルおよびテトラヒドロキノリニルなどがある。
【００９４】
環状基または含窒素環状基（環状基は、複素環、脂環式基またはヘテロアリールであることができる。）に結合した窒素に言及する場合は必ず、そのような環状基は少なくとも１個のＮ原子を含み、Ｏ、ＮまたはＳから選択される０から３個の別のヘテロ原子を含むこともできる。
【００９５】
アミノアルキルは、アルキル基を介してコア構造に結合したアミノ基を意味し、例えばアミノメチル、アミノエチル、アミノペンチルなどがある。上記で定義のアルキル基は直鎖もしくは分岐であることが考えられることから、アミノアルキルは例えば−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨＳ）ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＮＨ２などを含むものである。アルキルアミノアルキルは、アルキル基を介してコア構造に結合した２級アミンを意味し、例えば−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ２ＣＨ３などである。ジアルキルアミノアルキルは、アルキル基を介してコア構造に結合した３級アミンを意味し、例えば−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３などである。
【００９６】
置換アルキル、環状基、アリール、シクロアルキル、複素環などは、各残基における３個以下のＨ原子が、低級アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、低級アルコキシ、パーフルオロ低級アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ（アルコキシカルボニルとも称される）、カルボキサミド（アルキルアミノカルボニルとも称される）、スルホンアミド、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、シアノ、カルボニル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ウレイド、アルキルウレイド、メルカプト、アルキルチオ、スルホキシド、スルホン、アシルアミノ、アミジノ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェニル、ベンジル、ヘテロアリール、フェノキシ、ベンジルオキシ、またはヘテロアリールオキシで置き換わっているアルキル、環状基、アリール、シクロアルキルまたは複素環を指す。
【００９７】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００９８】
本明細書で使用される場合、「治療」または患者を「治療する」と言う場合は、予防を含むものである。それらの用語は、これら障害に関連する症状および／または効果からの寛解、予防および改善を含む。「予防する」または「予防」という用語は、事前に医薬を投与して、攻撃を未然に防いだり、鈍らせることを指す。医学界（本方法の請求項が関係する）の当業者であれば、「予防する」という用語が絶対的な用語ではないことは理解できる。医学界においては、それは薬剤の予防的投与による状態が起こる可能性および重篤性を低下させることを指すものと理解され、それが意図される意味である。
【００９９】
略称
下記の略称および用語は、本明細書を通じて、ここに示した意味を有する。
【０１００】
Ａｃ＝アセチル、
ａｎｈ．＝無水、
ＡＣＮ＝アセトニトリル、
ＢＮＢ＝４−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸、
Ｂｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、
Ｂｕ＝ブチル、
ＣＢＺ＝カルボベンゾキシ＝ベンジルオキシカルボニル、
ＣＤＩ＝カルボニルジイミダゾール、
ＤＢＵ＝ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、
ＤＣＭ＝ジクロロメタン＝塩化メチレン＝ＣＨ２Ｃｌ２、
ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート、
ＤＩＣ＝ジイソプロピルカルボジイミド、
ＤＩＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、
ＤＭＡＰ＝４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、
ＤＶＢ＝１，４−ジビニルベンゼン、
ＥＥＤＱ＝２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、
Ｅｔエチル、
ＦＣＣ＝フラッシュカラムクロマトグラフィー、
Ｆｍｏｃ＝９−フルオレニルメトキシカルボニル、
ＧＣ＝ガスクロマトグラフィー、
ｈ＝時間、
ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート、
ＨＯＡｃ＝酢酸、
ＨＯＢｔ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール、
Ｍｅ＝メチル、
メシル＝メタンスルホニル、
ＭＴＢＥ＝メチルｔ−ブチルエーテル、
ＮＭＯ＝Ｎ−メチルモルホリンオキサイド、
ＰＥＧ＝ポリエチレングリコール、
Ｐｈまたはκ＝フェニル、
ＰｈＯＨ＝フェノール、
ＰｆＰ＝ペンタフルオロフェノール、
ＰＰＴＳ＝ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム,
ＰｙＢｒｏＰ＝ヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム、
ｒｍ＝反応混合物、
ｒｔ＝室温、
ｓａｔ′ｄ＝飽和、
ＴＢＤＭＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル、
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、
ＴＩＰＳＯ＝トリイソプロピルシラニルオキシ、
ＴＭＯＦ＝オルトギ酸トリメチル、
ＴＭＳ＝トリメチルシリル、
ＴＢＤＭＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル、
トシル＝ｐ−トルエンスルホニル、
Ｔｒｔ＝トリフェニルメチル。
【０１０１】
本発明は多くの異なる形態での実施形態に影響を受けやすいが、本発明の好ましい実施形態を示す。しかしながら理解すべき点として、本開示内容は、本発明の原理の例示と考えるべきものであり、本発明を例示の実施形態に限定するものではない。
【０１０２】
調べてみると、特許請求の属のある種の構成員が本願における発明者に特許付与できないものであることがわかる場合がある。その場合、本願人の特許請求の範囲から種が後に除外されても、それは特許審査のアーチファクトと見なされるべきであり、発明者らの考え方またはその発明の記述を反映したものと考えるべきではない。本発明は、まだ公共の所有となっていない属（Ｉ）の構成員全てを包含するものである。
【０１０３】
概して本発明の化合物は、例えば下記のような一般的反応図式に示した方法またはそれの変法により、容易に入手可能な原料、試薬および従来の合成手順を用いて製造することができる。これらの反応においては、自体が公知であるが、本明細書では言及されていない変形形態を利用することも可能である。
【０１０４】
プリン類の一般的合成
本発明のプリン類縁体の一つの製造方法を図式１に示してある。２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン１中の二つのクロライドの置き換えは通常、位置選択的に起こる。従って、２位における反応性が高い方のクロライドが最初にアミンＲ′ＮＨ２によって置き換わって、化合物２が得られる。第２のアミンＲ″ＮＨ２の付加で、４位におけるクロライドが置き換わる。当業界で公知の試薬（例：ラネーＮｉ／Ｈ２、Ｆｅ／ＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ水溶液、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ／ジオキサン）を用いた３におけるニトロ基のアミンへの還元と、それに続くアリールアルデヒドとの環化によって、プリン５が得られる。
【０１０５】
【化３２】
【０１０６】
本発明のプリン類縁体は、固体担体上で製造することができる（図式２）。例えば、酸開裂可能な連結基を、アルゴゲル（Argogel）−ＮＨ２樹脂に結合させることができる。連結基を有するその樹脂を、最初にＲ５ＮＨ２で還元的にアミノ化する。次に、図式１における第１段階で同様に製造されるピリミジン２を、求核置換反応によってアミンに結合させる。ニトロ基の還元とそれに続くアルデヒドを用いた閉環によってプリン化合物を得る。次に、トリフルオロ酢酸などの酸による処理によって、その生成物を固体担体から放出させることができる。
【０１０７】
【化３３】
【０１０８】
下記のものは、本発明の化合物の一部の製造手順の例である。
【０１０９】
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン（化合物１１３）の合成
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン（化合物１１３）の一つの可能な合成方法を、下記の図式３に示してあり、それに続く説明で詳細に説明する。
【０１１０】
【化３４】
【０１１１】
（Ｓ）−３−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２）
２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン（Toronto Research Chemicals）１．２６７ｇ（６．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）の脱水ＴＨＦ（８ｍＬ）中溶液に−７８℃で、アミン６．５３ｍｍｏｌ（１当量）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン１．２５ｍＬの脱水ＴＨＦ（６．５ｍＬ）中溶液を滴下した。
【０１１２】
【化３５】
【０１１３】
反応混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、昇温させて２５℃とし、さらに１時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。
【０１１４】
（Ｓ）−３−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２）
【０１１５】
【化３６】
【０１１６】
アミンとして（Ｓ）−１−Ｂｏｃ−３−（アミノメチル）ピペリジン（１．４ｇ、６．５３ｍｍｏｌ、CNH Technologies）を用い、上記の手順を用いて合成した。移動相としてヘキサン／酢酸エチルの６／１混合物を用いて、シリカゲルで精製を実施した。所望の生成物を、収率７８％で黄色固体として得た（１．９０ｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：９．０５（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｂｒｓ、１Ｈ）、３．８５（ｄｄ、２Ｈ）、３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｂｒｔ、１Ｈ）、２．８７（ｄｄ、１Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、１．４０（ｍ、２Ｈ、１．４６ｐｐｍと重複）。
【０１１７】
（Ｓ）−３−（（２−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３）
（Ｓ）−３−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１２（０．１６１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６４ｇ、０．０８７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ、１．１５当量）および３，４−ジフルオロベンジルアミン（０．０６８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、反応混合物を、６０℃で攪拌しながら３０分間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に取り、水（１０ｍＬで２回）およびブライン（１０ｍＬで１回）で洗浄した。有機層を脱水し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。淡黄色残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル３／１）によって精製して、所望の生成物１３ ０．１８８ｇ（収率９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：８．８０（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｂｒｔ、１Ｈ）、７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．８７（ｂｒｔ、１Ｈ）、４．５８（ｄ、２Ｈ）、３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｍ、２Ｈ）、２．８８（ｂｒ、１Ｈ）、２．５５（ｂｒ、１Ｈ）、１．７８（ｍ、２Ｈ）、１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．４４（ｍ、１Ｈ、１．４３ｐｐｍと重複）、１．２２（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ４７８．８（ＭＨ）＋。
【０１１８】
（３Ｓ）−３−（（２−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）−８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１４）
ヒドロ亜硫酸ナトリウム０．５２２ｇ（３．０ｍｍｏｌ、１２．５当量）の水（４ｍＬ）および飽和アンモニア水溶液（０．２ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−３−（（２−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１３（０．１１５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１当量）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液を加えた。この溶液を２５℃で３０分間攪拌し、その際のＴＬＣ分析で原料が残っていないことが示された。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機層を水（３０ｍＬで３回）およびブライン（３０ｍＬで１回）で洗浄し、脱水し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮して、粗（Ｓ）−３−（（２−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）−５−アミノピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
【０１１９】
２０ｍＬシンチレーションバイアルに入った粗（Ｓ）−３−（（２−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）−５−アミノピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２ｍＬ）および酢酸（０．２ｍＬ）中溶液に、２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒド（０．０７６ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。反応混合物を１２０℃で２１時間加熱し、放冷して２５℃とした。溶液を酢酸エチル（６０ｍＬ）で希釈し、有機層を水（２０ｍＬで２回）およびブライン（２０ｍＬで１回）で洗浄し、脱水し（無水Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル３／２）によって精製して、所望の生成物１４を得た（０．０５６ｇ、２段階で収率３９％）。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：８．７５（ｓ、１Ｈ）、７．５４−７．４６（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．０６（ｍ、４Ｈ）、５．７４（ｂｒｔ、１Ｈ）、４．６５（ｄ、２Ｈ）、３．８４−３．７４（ｍ、４Ｈ）、２．７２（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｄｄｄ、１Ｈ）、１．８６（ｂｒ、１Ｈ）、１．５１−１．２３（ｍ、３Ｈ、１．３６ｐｐｍと重複）、１．３６（ｓ、９Ｈ）、０．９１（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ５８７．０（ＭＨ）＋。
【０１２０】
Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン（１１３）
（３Ｓ）−３−（（２−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）−８−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９Ｈ−プリン−９−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１４ ０．０２１４ｇ（０．０３６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（０．５ｍＬ）中溶液に、攪拌しながらＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えて室温で１時間経過させた。溶媒を減圧下に除去し、残留物を、分取ＨＰＬＣを用いて精製して、所望の生成物１１３（ＴＦＡ塩）０．０２１２ｇ（収率９７％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ：８．８２（ｓ、１Ｈ）、７．６９−７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．４８−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．２７（ｍ、２Ｈ）、７．１９−７．１４（ｍ、２Ｈ）、４．７２−４．５８（ｍ、２Ｈ）、４．０５−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．２６−３．０９（ｍ、４Ｈ）、２．７２−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｂｒ、１Ｈ）、１．８６−１．７３（ｍ、１Ｈ）、１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．０１（ｍ、１Ｈ））；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ４８７．２（ＭＨ）＋。
【０１２１】
プリン類の固相合成
本発明のプリン類縁体の一つの可能な固相合成方法を、下記の図式４に示してあり、それに続く説明で詳細に説明する。
【０１２２】
【化３７】
【０１２３】
段階１：１級アミンを用いた還元的アミノ化
樹脂結合ｏ−メトキシベンズアルデヒド樹脂１６ １．２ｇ（０．７８６ｍｍｏｌ／ｇ、０．９４３ｍｍｏｌ、１当量）の１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（１０ｍＬ）中懸濁液の入った１００ｍＬ振盪容器に、アミン７．５４ｍｍｏｌ（０．４Ｍ、８．０当量）を加えた。樹脂懸濁液を１分間振盪し、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム１．６ｇ（７．５４ｍｍｏｌ、０．４Ｍ、８．０当量）を加え、次に１，２−ジクロロエタン１０ｍＬを加えた。懸濁液を２５℃で１６時間振盪した。振盪容器を排液し、樹脂をＣＨ３ＯＨ（１回）、ＣＨ２Ｃｌ２（２回）、ＣＨ３ＯＨ（１回）、ＣＨ２Ｃｌ２（２回）、ＣＨ３ＯＨ（１回）、ＣＨ３ＯＨ（３０分間１回）およびＣＨ２Ｃｌ２（２回）で洗浄した。得られた樹脂結合２級アミン１７は、ブロモフェノールブルー染色試験で陽性の結果を与えた。樹脂を真空乾燥した。
【０１２４】
段階２：４−アミノ−２−クロロ−５−ニトロピリミジンを用いたＮ−アリール化
振盪容器に入ったＤＭＦ ４ｍＬおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．３３ｍＬ（０．２４４ｇ、１．８８６ｍｍｏｌ、２．０当量）中の樹脂結合２級アミン１７ １．２ｇ（０．７８６ｍｍｏｌ／ｇ、０．９４３ｍｍｏｌ、１当量）に、（Ｓ）−３−（（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イルアミノ）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル１．８８６ｍｍｏｌ（０．７ｇ、０．２５Ｍ、２．０当量）のＤＭＦ（３．５４ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を２５℃で１６時間振盪した。振盪容器を排液し、樹脂をＤＭＦ（２回）、ＣＨ２Ｃｌ２（１回）、ＤＭＦ（１回）、ＣＨ２Ｃｌ２（２回）、ＣＨ３ＯＨ（２回）およびＣＨ２Ｃｌ２（２回）で洗浄した。得られた樹脂結合ニトロピリミジン樹脂１８は、ブロモフェノールブルー染色試験で陰性の結果を与えた。樹脂を真空乾燥した。
【０１２５】
段階３：ニトロ基の還元
ヒドロ亜硫酸ナトリウム５．２２ｇ（３０．０ｍｍｏｌ、０．５Ｍ、４５当量）の水（４０ｍＬ）中溶液に、１，４−ジオキサン２０ｍＬと、次に飽和アンモニア水溶液０．９３ｍＬを加えた。この溶液を、樹脂結合５−ニトロピリミジン１８ １．２ｇ（０．７８６ｍｍｏｌ／ｇ、０．９４３ｍｍｏｌ、１当量）の入った１００ｍＬ振盪容器に加えた。樹脂懸濁液を２５℃で２時間振盪した。振盪容器を排液し、樹脂を水：１，４−ジオキサン２：１（体積比）で洗浄した（１回）。振盪容器に、０．５Ｍヒドロ亜硫酸ナトリウムの水（４０ｍＬ）およびジオキサン（２０ｍＬ）中溶液６０ｍＬおよび上記のように調製した飽和アンモニア水溶液０．９３ｍＬを再度投入した。懸濁液を２５℃で１６時間振盪した。振盪容器を排液し、樹脂を水：１，４−ジオキサン２：１（体積比）（２回）、脱水ＣＨ３ＯＨ（２回）、脱水ＤＭＦ（２回）、ＣＨ２Ｃｌ２（２回）および脱水ＴＨＦ（２回）で洗浄した。得られた樹脂結合５−アミノピリミジン１９は、ブロモフェノールブルー染色試験で陽性の結果を与えた。樹脂を真空乾燥した。
【０１２６】
段階４：プリン形成
樹脂結合５−アミノピリミジン１９ ２００ｍｇ（０．７８６ｍｍｏｌ／ｇ樹脂、０．１５７ｍｍｏｌ、１．０当量）の入った２０ｍＬシンチレーションバイアルに、アルデヒド１０．８ｍｍｏｌ（０．９Ｍ、１２．５当量）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０．８ｍＬ）および酢酸（０．２ｍＬ）中溶液２ｍＬを加えた。樹脂懸濁液を１００℃で２１時間加熱し、放冷して２５℃とした。溶液をピペットを用いて除去し、樹脂を脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２回）で洗浄した。バイアルに、同じアルデヒド１０．８ｍｍｏｌ（０．９Ｍ、１２．５当量）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０．８ｍＬ）および酢酸（０．２ｍＬ）中溶液２．０ｍＬを再度投入した。樹脂懸濁液を１００℃で１６時間加熱し、放冷して２５℃とし、小さい振盪容器に移し入れた。容器を排液し、樹脂をＤＭＦ（４回）、ＣＨ２Ｃｌ２（２回）、ＣＨ３ＯＨ（２回）およびＣＨ２Ｃｌ２（２回）で洗浄した。得られた樹脂結合プリン２０を真空乾燥した。
【０１２７】
ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＦＡの１：１混合物（体積比）１０ｍＬ中で樹脂を２５℃で１時間攪拌することで、代表的な酸開裂条件を行った。樹脂懸濁液を小さい振盪容器に移し入れた。容器を排液し、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した（３回）。合わせた濾液の分取ＨＰＬＣ精製によって、所望のプリン２１（ＴＦＡ塩）を得た。
【０１２８】
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（チオフェン−１−イルメチル）−９Ｈ−プリン−１−アミン（１１９）
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン（１１９）
【０１２９】
【化３８】
【０１３０】
上記の手順に従って製造した。チオフェン−２−メチルアミン７．５４ｍｍｏｌ（０．８５３ｇ、０．４Ｍ、８．０当量）を、１級アミンによる樹脂の還元的アミノ化の段階で用いた。プリン形成の段階については、樹脂（１．２ｇ、０．７８６ｍｍｏｌ／ｇ、０．９４３ｍｍｏｌ）を均等に６個のバイアルに分けて入れた。各バイアルで、２，６−ジクロロベンズアルデヒド１０．８ｍｍｏｌ（０．９Ｍ、１２．５当量）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０．８ｍＬ）および酢酸（０．２ｍＬ）中溶液２ｍＬを、樹脂結合５−アミノピリミジン２００ｍｇ（０．７８６ｍｍｏｌ／ｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）に加えた。最終分取ＨＰＬＣ精製により、所望の化合物ＴＦＡ塩１６０ｍｇを無色油状物として得た。１Ｍ ＨＣｌ／エタノール溶液（Alfa Aesar）２０ｍＬを少量ずつ加え、室温で１５分間攪拌し、減圧下に溶媒を除去することで、そのＴＦＡ塩をＨＣｌ塩に変換した。その手順を５回繰り返した。サンプルをエーテルで磨砕して明黄色固体を得て、それを塩化メチレン／ヘキサンから白色固体として再結晶した（４０℃で高真空下にＰ２Ｏ５で１６時間乾燥させた後に１０５ｍｇ）。ＨＣｌ塩：１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ：８．８９（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｍ、３Ｈ）、７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．９７（ｍ、１Ｈ）、４．９２（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｄｄ、２Ｈ）、２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｂｒ、１Ｈ）、１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．２１（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ４７３．１（Ｍ）＋。
【０１３１】
（Ｎ）−（２−クロロベンジル）−８−エチル−９−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン（４７７）の合成
化合物４７７の一つの可能な固相合成方法を、下記の図式５に示してあり、それに続く説明で詳細に説明する。
【０１３２】
【化３９】
【０１３３】
中間体２２を、化合物１９を製造するための同じ固相法を用いることで同様に製造した。小型振盪容器中のピリジン（２ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）に懸濁させた固相中間体２２（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ／ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）に、プロピオニルクロライド（０．１４ｍＬ、１０当量）を加え、その容器を２５℃で１６時間振盪した。容器を排液し、樹脂をＤＣＭ（２回）、ＭｅＯＨ（２回）、ＤＭＦ（１回）、ＭｅＯＨ（２回）およびＤＣＭ（２回）で洗浄した。得られた樹脂結合アミドは、ブロモフェノールブルー染色試験で陰性の結果を与えた。
【０１３４】
上記のアミドをｉ−ＰＡ（１．５ｍＬ）に懸濁させ、２０ｍＬシンチレーションバイアルに移した。３０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を加え、混合物を８０℃で１６時間ゆっくり攪拌し、放冷した。溶液をピペットによって除去し、ｉ−ＰＡ（１．５ｍＬ）および３０％ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を再度投入し、８０℃で１８時間加熱した。冷却した混合物を小型の振盪容器に移し戻し、排液し、樹脂をｉ−ＰＡ／Ｈ２Ｏ（２：１、２回）、ＭｅＯＨ（２回）、ＤＣＭ（１回）、ＭｅＯＨ（２回）およびＤＣＭ（２回）で洗った。
【０１３５】
得られた樹脂結合した８−エチルプリン誘導体を、代表的酸開裂手順に従って樹脂から開裂させ、分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物４７７（３．１ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ：８．６４（ｓ、１Ｈ）、７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、４．８１（ｍ、２Ｈ）、４．２０（ｄｄ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．００（ｑ、２Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｄ、２Ｈ）、１．７４（ｑ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｔ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ３９９．１／４０．２（Ｍ）＋。
【０１３６】
プリン類のさらに別途の合成
１．本発明のプリン類縁体のある別途製造方法を図式４に示してある。Ｒ１位でのＳＯ２Ｍｅ基の置換によって、プリン骨格上のＲ１位を変えることができると考えられる。この経路を用いることで（図式６）、図式１に示した経路と比較して、合成の後の段階で変えられる。図式１で示したように、２，４−ジクロロ−５−ニトロピリミジン１における２個のクロライドを置き換えは、通常は位置選択的に起こる。従って、２位における反応性が高い方のクロライドが最初にアミンＲ′ＮＨ２によって置き換わって化合物２を与える。ＮａＳＭｅを加えることで４位でクロライドの置き換えが起こる。当業界で公知の試薬（例：Ｎａ２Ｓ２Ｏ４／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ／ジオキサン、Ｐｄ（Ｃ）／Ｈ２／ＭｅＯＨ）を用いる２５におけるニトロ基のアミン（２６）への還元と、次にアリールアルデヒドを用いた環化によって、プリン２７が得られる。ＭｅＳ−置換基の相当するスルホンへの酸化とこの脱離基のアミンによる置き換えによって、置換プリン５が得られる。
【０１３７】
【化４０】
【０１３８】
以下は、本発明の化合物の一部の製造手順の１例である。
【０１３９】
（Ｒ）−４−（（８−（２，６−ジクロロフェニル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イル−アミノ）メチル）−２−フルオロフェノール・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物５０６）の合成
合成の一つの可能な方法（Ｒ）−４−（（８−（２，６−ジクロロフェニル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）メチル）−２−フルオロフェノール・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（５０６）を以下の図式７に示してあり、下記の説明で詳細に説明する。
【０１４０】
【化４１】
【０１４１】
化合物１２の合成については前述している（図式３）。
【０１４２】
化合物２９
化合物１２（２４．８５ｇ、６６．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（７０ｍＬ）中溶液に、ＮａＳＭｅ（５．１５ｇ、７３．５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えて、橙赤色懸濁液を得た。これを室温で２時間攪拌した。混合物のＮＭＲによって変換が完了したことを観察した後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し（３回）、次にブラインで洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。固体化合物２９ ２３．９３ｇを収率９３％で得た。
【０１４３】
化合物３０
化合物２９（２３．９３ｇ、６２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１００ｍＬ）中溶液に、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（５０ｇ、２８７ｍｍｏｌ、４．６当量）の水溶液を加え、次にＮＨ３水溶液（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（４回）およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。化合物３０ １０．２５ｇを収率４６％でオフホワイト固体として得た。
【０１４４】
化合物３１
化合物３０（１０．２５ｇ、２９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＡ（１００ｍＬ）中溶液に、２，６−ジクロロベンズアルデヒド（７．６ｇ、４３ｍｍｏｌ、１．５当量）、次にＡｃＯＨ（１０ｍＬ）を加えた。空気を吹き込みながら、混合物を１４０℃で３６時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（３回）、次にブラインで洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、移動相として１：１ＥｔＯＡｃ／ヘプタン混合物を用いてシリカで精製した。黄色固体３１ ５．３９ｇを、収率３６％で得た。
【０１４５】
化合物３２
０℃とした化合物３１（４．３ｇ、８．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ中溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（７０％、４．４ｇ、１７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物をゆっくり昇温させて室温とし、３時間攪拌した。次に、混合物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３（２回）、次に水（２回）およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。化合物３２を、無色固体としてほぼ定量的収率で得た（４．５６ｇ）。
【０１４６】
化合物３３
化合物３２（０．１８５ｍｍｏｌ、１００ｍｇ、１．０当量）のＮＭＰ（２ｍＬ）中溶液に、３−フルオロ−４−メトキシベンジルアミン（１．８５０ｍｍｏｌ、２８７ｍｇ、１０当量）を加えた。反応混合物を加熱して１００℃とし、終夜攪拌した。次に、混合物をＨ２Ｏに投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下に濃縮した。化合物３３ ７０ｍｇを収率６２％で得た。
【０１４７】
（Ｒ）−４−（（８−（２，６−ジクロロフェニル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−イルアミノ）メチル）−２−フルオロフェノール・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（５０６）
化合物３３（０．０６５ｍｍｏｌ、４０ｍｇ、１．０当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＢＢｒ３（０．１８２ｍｍｏｌ、０．０１８ｍＬ、４５．６ｍｇ、２．８当量）を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。後処理のため、反応混合物を冷却して０℃とし、ＭｅＯＨで反応停止した。この溶液を減圧下に濃縮し、半分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ含有０％から８０％ＡＣＮ）によって精製した。凍結乾燥後、化合物５０６を、収率６０％でＴＦＡ塩として得た（４０ｍｇ）。ＴＦＡ塩：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）ｐｐｍ：１０．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．３９（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、１Ｈ）、７．０４（ｍ、２Ｈ）、４．５６（ｄｄ、２Ｈ）、３．８４（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．４０（ｔ、１Ｈ）、３．２５（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｍ、１Ｈ）、１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．２６（ｍ、１Ｈ）、０．８９（ｍ、１Ｈ）。
【０１４８】
２．本発明のプリン類縁体の可能な別途製造経路を図式８に示してある。プリン骨格のＲ１位への置換アニリンの導入は、比較的激しい条件下でクロライドを置換することで行うことができると考えられる。本発明のプリン類縁体を得るためのさらなる合成は、前述の経路で示した反応段階（還元および環化、図式１および３も参照）に従うことが行うことが可能である。
【０１４９】
【化４２】
【０１５０】
下記は、本発明の化合物の製造手順の１例である。
【０１５１】
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物７２０）の合成
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（７２０）合成の一つの可能な方法を、以下の図式９に示してあり、下記の説明で詳細に説明する。
【０１５２】
【化４３】
【０１５３】
化合物１２の合成も図式３に記載してあり、図式３を以下の手順で詳細に説明する。
【０１５４】
化合物３５
化合物１２（１００ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＡＣＮ（３ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（５４μＬ、０．３０９ｍｍｏｌ、１．１５当量）および３，４−ジクロロアニリン（５５．７ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ、１．２８当量）を加えた。反応混合物を８０℃で４時間攪拌した。ＴＬＣで、反応が完結したことが示された。後処理のため、反応混合物を減圧下に濃縮し、ＥｔＯＡｃに再度溶かし、水（２回）およびブラインで洗浄した。粗生成物を再度濃縮し、シリカで精製した（溶離液：ヘプタン：ＥｔＯＡｃ６：４まで）。生成物分画を回収し、減圧下に濃縮して、化合物３５を収率８７％で得た。
【０１５５】
化合物３６
Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（５１２ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、１２．５当量）の水（２ｍＬ）およびアンモニア（水溶液、１８９μＬ、４．２３ｍｍｏｌ、１８．０当量）中溶液に、化合物３５のジオキサン（１ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温で２．５時間攪拌した。終了後、ＥｔＯＡｃを反応混合物に加え、次に水（３回）およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４での脱水、濾過および減圧下での濃縮後、粗化合物３６を収率１００％で得た。
【０１５６】
化合物３７
化合物３６（１１０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＡ（２ｍＬ）中溶液に、２，６−ジクロロベンズアルデヒド（８２ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ、２．０当量）および酢酸（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を封管中１２０℃で終夜攪拌した。完了後、反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（３回）およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４での脱水、濾過および減圧下での濃縮後、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９：１から１：１）によって精製した。生成物分画を回収し、減圧下に濃縮して、化合物３７を収率４２％で得た（６２ｍｇ）。
【０１５７】
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロフェニル）−Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（７２０）
化合物３７（６２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。分取ＨＰＬＣ（０％から７０％ＡＣＮ／ＴＦＡ、２回）および凍結乾燥による精製後、化合物７２０を収率２５％でＴＦＡ塩として得た（１６ｍｇ）。
【０１５８】
化合物５１３、５２０、５２２および５３０（図式１０）は、図式１に記載の合成経路を用いて合成することができる。必要なアルデヒドは、文献手順（Synthesis, 2004, no.12, pp.2062-2065）に従って製造することができる。
【０１５９】
【化４４】
【０１６０】
化合物３８は、図式１１に示した方法に従って、エーテル誘導体（例：化合物５１９）に変換することができる。
【０１６１】
【化４５】
【０１６２】
以下は、本発明の化合物の製造手順の１例である。
【０１６３】
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロ−４−エトキシフェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（化合物５１９）の合成
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロ−４−エトキシフェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（５１９）合成の一つの可能な方法を下記の図式１２に示してあり、下記の説明で詳細に説明する。
【０１６４】
【化４６】
【０１６５】
化合物４１
化合物３８（５０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮＭＰ（１ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（９．６８ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、１−ブロモエタン（０．０３０ｍＬ、０．４０４ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌して反応完結させた。後処理のため、反応混合物を水に投入し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水（３回）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗化合物４１を定量的収率で得た。
【０１６６】
（Ｒ）−８−（２，６−ジクロロ−４−エトキシフェニル）−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−２−アミン・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩５１９
化合物４１（５２ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。完了後、反応混合物を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ含有０％から５０％ＡＣＮ）によって精製し、濃縮し、凍結乾燥して、化合物５１９のＴＦＡ塩を２段階で収率５６％で得た。
ＴＦＡ塩：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）ｐｐｍ：８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｄ、１Ｈ）、８．２５（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｑ、２Ｈ）、３．８５（ｄｄ、１Ｈ）、３．７０（ｄｄ、１Ｈ）、３．１６（ｄ、１Ｈ）、３．０８（ｄ、１Ｈ）、２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．６３（ｄ、１Ｈ）、１．３７（ｍ、５Ｈ）、１．０１（ｍ、１Ｈ）。
【０１６７】
３．Ｒ３がパラ位にアミドを有するオルト−モノクロロアリールである本発明の化合物を得るための可能な合成経路を、下記の図式で説明してある（図式１３）。最初に、市販の酸４２を還元し、次に再酸化してアルデヒド４４とすることができる。置換プリンに対する閉環反応後、ブロマイドを酸に変換することができ、それを当業界で公知の手順によって官能化することで、例えばアミドとすることができる（例：Ｒ−ＮＨ２／ＴＢＴＵ／ＤＩＥＡ／ＤＣＭ）。
【０１６８】
【化４７】
【０１６９】
以下は、本発明の化合物の製造手順の１例である。
【０１７０】
３−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−４−（２−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）−９−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−８−イル）ベンズアミド・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（６２９）の合成
３−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−４−（２−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）−９−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−８−イル）ベンズアミド（６２９）の一つの可能な合成方法を、下記の図式１４に示してあり、下記の説明で詳細に説明する。化合物１３は、前述の合成に従って製造される（図式３および相当する手順）。
【０１７１】
【化４８】
【０１７２】
化合物４３
−１０℃に冷却した４−ブロモ−２−クロロ安息香酸４２（１４．４ｇ、６１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２８０ｍＬ）中溶液に、１Ｍ ＢＨ３・ＴＨＦ溶液（９１．４ｍＬ、１．５当量）を滴下し、温度を−１０℃に維持した。反応混合物を終夜攪拌して室温に到達させた。後処理のため、Ｋ２ＣＯ３（４ｇ）の水（５００ｍＬ）中溶液に混合物を注意深く加えた。溶液を１５分間攪拌し、減圧下に濃縮した。残った水層をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、化合物４３を収率６８％で得た（９．２ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）。
【０１７３】
化合物４４
オキサリルクロライド（６．９ｇ、５４ｍｍｏｌ、１．３当量）をＤＣＭ（１５３ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とした。その冷却した溶液に、ＤＭＳＯ（４．７２ｍＬ、６６．５ｍｍｏｌ、１．６当量）のＤＣＭ（５７ｍＬ）中溶液を滴下し、−７８℃で１５分間攪拌した。化合物４３（９．２ｇ、４１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（１１６ｍＬ）に溶かし、温度を−７８℃に維持しながら滴下した。反応混合物を−７８℃で２時間攪拌した。次に、ＴＥＡ（２８．７ｍＬ、２０７ｍｍｏｌ、５当量）を加え、混合物を室温とした。室温で３０分間攪拌後、反応混合物をＤＣＭ３００ｍＬで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。化合物４４を、収率９６％で得た（８．８ｇ）。
【０１７４】
化合物４８
化合物１３（９ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＡ（１７５ｍＬ）中溶液に、化合物４４（８．８ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、２．０当量）および酢酸（１７．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を加熱して１４０℃とし、空気を吹き込みながら終夜攪拌した。４８時間後、反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（５回）、ブライン（２回）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１：１ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）による精製後、化合物４８を収率２３％で得た（３．０ｇ）。
【０１７５】
化合物４９
ＫＯＡｃ（２．４ｇ、２４ｍｍｏｌ、４．０当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、０．１１当量）およびｄｐｐｆ（１．４２ｇ、２．５６ｍｍｏｌ、０．４３当量）の混合物にＮ２雰囲気下にて、化合物４８（３．９ｇ、６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（１１０ｍＬ）中溶液を加えた。ＣＯ（気体）を充填したガス風船および真空ポンプを用いることで、反応混合物をＣＯ雰囲気下に維持した。混合物を８０℃で１６時間加熱した。冷却して室温とし、０．５Ｍ ＨＣｌによって中和した後、生成物をＤＣＭで抽出し、水（４回）およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４での脱水、濾過および減圧下での濃縮後、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（不純物を洗い出すための５：９５ＭｅＯＨ：ＤＣＭ、生成物を溶出させるための１：５：９４ＡｃＯＨ：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製した。生成物分画を減圧下に濃縮した後、生成物をトルエンと共留去した。化合物４９を収率４０％で得た。
【０１７６】
化合物５０
化合物４９（４０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（０．０５７ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ、５．０当量）、ＴＢＴＵ（３１ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、１．５当量）およびアミノシクロペンタン（０．０１９ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液を予め攪拌（室温、１０分間）したものを加えた。反応混合物を室温で７２時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に投入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。ブラインでの洗浄、Ｎａ２ＳＯ４での脱水、濾過および減圧下での濃縮後に、粗化合物５０を収率８８％で得た。
【０１７７】
３−クロロ−Ｎ−シクロヘキシル−４−（２−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）−９−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−８−イル）ベンズアミド・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（６２９）
化合物５０（４５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液にＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、分取ＨＰＬＣ（０％から５０％ＡＣＮ、ＴＦＡ含有）によって精製した。生成物分画を濃縮し、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ中で凍結乾燥して、化合物６２９のＴＦＡ塩を収率７９％で得た（３６ｍｇ）。ＴＦＡ塩：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）ｐｐｍ：８．７０（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｄ、１Ｈ）、８．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｄ、１Ｈ）、２．９５（ｄ、１Ｈ）、２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．０４（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．８４（ｍ、２Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｍ、６Ｈ）、１．１５（ｍ、１Ｈ）、０．９５（ｍ、１Ｈ）。
【０１７８】
４．Ｒ３がパラ位にアミドを有するオルト−モノクロロアリールである本発明の化合物を得るための別の可能な合成経路を、下記の図式に記載している（図式１５）。
【０１７９】
５５のニトロ基は、当業界で公知の手順によって還元することができる（例：ラネーＮｉ）。１級アミンは、当業界で公知の手順（例：Ｒ−ＮＨ２／ＴＢＴＵ／ＤＩＥＡ／ＤＣＭ）によって、例えば逆アミドに官能化することができる。
【０１８０】
【化４９】
【０１８１】
以下は、本発明の化合物の製造手順の１例である。
【０１８２】
２−クロロ−４−ニトロベンゾカルボキシアルデヒド（５４）およびＮ−（３−クロロ−４−（２−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）−９−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−８−イル）フェニル）アセトアミド・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（５４７）の合成
化合物５４７の一つの可能な合成方法（図式１６）について、以下の説明で詳細に説明する。化合物１３′は、前記の合成に従って製造される（図式３および相当する手順）。
【０１８３】
【化５０】
【０１８４】
化合物５３
酸塩化物５１を原料：２−クロロ−４−ニトロベンゾイルクロライド５１（６．２２ｇ、２８．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、ＤＭＥ（３０ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）混合物中でＮａＢＨ４（１．１ｇ、２８．３ｍｍｏｌ、１．０当量）を用いることで還元することができる。後処理後、生成物５３を収率５４％で得た（２．８９ｇ）。
【０１８５】
酸５２を原料：２−クロロ−４−ニトロ安息香酸（１５．９５ｇ、７９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２００ｍＬ）中溶液を冷却して０℃とした。ＢＨ３（１１８．７ｍＬ、１１８．７ｍｍｏｌ、１Ｍ ＴＨＦ中溶液、１．５当量）を滴下した。反応混合物を昇温させて室温とし、１６時間攪拌した。Ｋ２ＣＯ３の飽和水溶液を、ガス発生が停止するまで滴下した。白色固体の沈殿後、反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液および洗浄液を合わせ、減圧下に濃縮した。生成物を再度ＥｔＯＡｃに溶かし、１Ｎ ＨＣｌ（２回）、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および減圧下での濃縮後、化合物５３を、収率９７％で黄色様固体として得た（１４．４５ｇ）。
【０１８６】
化合物５４
オキサリルクロライド（８．６ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、１．３当量）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中溶液を、冷却して−７０℃とした。温度を−７０℃以下に維持しながら、ＤＭＳＯ（８．９ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ、１．６当量）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液をゆっくり加えた。混合物を１５分間攪拌した。化合物５２（１４．４５ｇ、７７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（１５０ｍＬ）に溶かし、溶液を混合物に滴下した。添加後、混合物を−７０℃で４５分間攪拌した。Ｅｔ３Ｎ（５４ｍＬ、３８５ｍｍｏｌ、５．０当量）を混合物に加え、混合物を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。混合物をＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２回）、水およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４での脱水、濾過および減圧下での濃縮後に、化合物５４を、定量的収率で固体として得た（１４．２９ｇ）。
【０１８７】
化合物５５
化合物１３′（１３ｇ、２８．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＡ（２００ｍＬ）中溶液に、ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）およびアルデヒド５４（８．７ｇ、４６．８ｍｍｏｌ、１．６当量）を加えた。反応混合物に空気を吹き込みながら、反応混合物を１４０℃加熱して終夜経過させた。完了後、反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水（３回）およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４での脱水、濾過および減圧下での濃縮後、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／９５％ＤＣＭ）によって精製した。化合物５５を収率４５％で得た（８．１３ｇ）。
【０１８８】
化合物５６
化合物５５（８．１３ｇ、１３．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｎ２雰囲気下にてラネーＮｉを加えた。反応混合物をＨ２雰囲気下に３時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をＤＣＭに再度溶かしたが、少量の不純物が不溶のまま残った。濾過後、濾液をカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ／９５％ＤＣＭ）を用いて精製した。生成物を、ＤＣＭに溶かし、ヘプタンで再沈殿させることで再度精製した。上清を分離し、生成物を真空乾燥した。化合物５６を、収率４３％で得た（３．３ｇ）。
【０１８９】
化合物５７
ＡｃＯＨ（４．９４μＬ、０．０８６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＢＴＵ（４１．２ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＤＩＥＡ（４５μＬ、０．２５７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌した。この混合物に、化合物５６（５０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を加え。反応混合物を室温で終夜攪拌した。
【０１９０】
７２時間かけて反応を完了させるのに、追加のＴＢＴＵおよび酢酸（２当量）が必要であった。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。ブラインでの洗浄、Ｎａ２ＳＯ４での脱水、濾過および減圧下での濃縮後に、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ９：１）によって精製した。化合物５７を収率１００％で得た（５３ｍｇ）。
【０１９１】
Ｎ−（３−クロロ−４−（２−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）−９−（（Ｒ）−ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−８−イル）フェニル）アセトアミド・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（５４７）
化合物５７（５３ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ含有０％から５０％ＡＣＮ）によって精製した。
【０１９２】
生成物分画を濃縮し、凍結乾燥して、化合物５４７のＴＦＡ塩を収率４０％で得た（２２ｍｇ）。
ＴＦＡ塩：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）ｐｐｍ：１０．４２（ｓ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｂｒｄ、１Ｈ）、８．１６（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．６３（ｄ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．２４（ｂｒｓ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．８０（ｍ、１Ｈ）、３．１１（ｂｒｄ、１Ｈ）、２．９４（ｂｒｄ、１Ｈ）、２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．４４（ｍ、１Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．３６（ｍ、２Ｈ）、０．９６（ｍ、１Ｈ）。
【０１９３】
５．Ｒ３がパラ位にアミドを有するオルト，オルト−ジクロロアリールである本発明の化合物の別の可能な合成経路を、下記の図式に記載している（図式１７）。
【０１９４】
閉環反応によってプリンとした後、当業界で公知の手順（例：Ｐｄ／Ｃ／Ｈ２）によってＣｂｚ−Ｎ−基を脱保護することができる。その１級アミンを、当業界で公知の手順（例：Ｒ−ＮＨ２／ＴＢＴＵ／ＤＩＥＡ／ＤＣＭ）によって官能化して、例えばカーバメートまたは逆アミドとすることができる。
【０１９５】
【化５１】
【０１９６】
以下は、本発明の化合物の製造手順の１例である。
【０１９７】
ベンジル−３，５−ジクロロ−４−ホルミルフェニルカーバメート（６５）および（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（２−（３，４−ジフルオロベンジルアミノ）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−８−イル）フェニル）アセトアミド・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（５５３）の合成
化合物５５３の一つの可能な合成方法（図式１８）を、下記の説明で詳細に説明する。化合物１３′は、前記の合成に従って製造される（図式３および相当する手順）。
【０１９８】
【化５２】
【０１９９】
化合物５９
化合物５８（８６．７ｇ、０．４９ｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２リットル）中溶液に０℃で、ＣｂｚＣｌ（７０ｍＬ、０．４９ｍｏｌ、１．０当量）を滴下し、機械攪拌した。混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃ／ヘプタンとともに攪拌し、再度濾過した。母液を、トリエチルアミン２００ｍＬとともに３時間攪拌した。濾過した固体をさらに混合物に加え、それを終夜攪拌した。混合物を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３を加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、減圧下に濃縮した。ジ置換（ビス−ＣＢｚ）副生成物を除去するため、混合物をＴＨＦに再度溶かし、４Ｎ ＮａＯＨ（２００ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で終夜攪拌し、冷却して室温とした。混合物をｐＨ＝３の酸性とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および減圧下での濃縮後、固体をＤＣＭに溶かし、ヘプタンで沈殿させて、ＣＢｚ保護アミノフェノール５９を収率５２％で得た（８０ｇ）。
【０２００】
化合物６０
化合物５９（８０ｇ、２５６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１Ｌ）中溶液に、２，６−ルチジン（６０．５ｇ、５６４ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。混合物を冷却して−７８℃とした。温度を−７５℃以下に維持しながら、無水トリフ酸（８６．８ｇ、３０７ｍｍｏｌ、１．２当量）を滴下した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。完了後、反応混合物をＴＢＭＥで希釈し、水（３回）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。
【０２０１】
粗取得物を、カラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９：１）によって精製して、化合物６０ ８８％（９１．５ｇ）を得た。
【０２０２】
化合物６３
１−ヘプチン６２（７５ｇ、７７７ｍｍｏｌ、２．０当量）およびピナコールボラン６１（４９．７ｇ、３８８ｍｍｏｌ、１．０当量）の混合物を、７０℃で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して（未反応の１−ヘプチンおよびピナコールボランの留去）、化合物６３を収率４３％で得た。未反応の化合物６１および６２を再度８０℃で２日間攪拌した。減圧下での濃縮後、化合物６３を得た。両方のバッチを合わせることで、全体収率７３％を得た（６３．６ｇ）。
【０２０３】
化合物６４
化合物６０（５４ｇ、１２２ｍｍｏｌ、１．０当量）および化合物６３（３０ｇ、１３４ｍｍｏｌ、１．１当量）をＤＭＥに溶かした。Ｎａ２ＣＯ３（３９ｇ、３６６ｍｍｏｌ、３．０当量）の水（７０ｍＬ）中溶液を加え、混合物を脱気し（３回）、Ｎ２雰囲気下に置いた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２．６ｇ、２．５ｍｍｏｌ、０．０２当量）を加えた。反応液を７０℃で７２時間攪拌した。完了後、混合物をセライトで濾過し、水およびＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ９：１）による精製後、化合物６４を収率５２％で得た（２５ｇ）。
【０２０４】
ベンジル−３，５−ジクロロ−４−ホルミルフェニルカーバメート（６５）
化合物６４（９．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中溶液に−７８℃で、青色が現れるまでオゾンを吹き込んだ。この色を５分間維持した。反応混合物に約２０分間にわたり窒素を流し込んだ。ＤＭＳ（７．４ｇ、１２０ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。
【０２０５】
水を加え、有機層を水で抽出した（３回）。水層を回収し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。
【０２０６】
生成物をＥｔＯＡｃ／ヘプタンによって結晶化させた。濾過および乾燥後、化合物６５を収率６２％で得た（４．８ｇ）。
【０２０７】
化合物６９
化合物１３′（１．７０ｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２０ｍＬ）中溶液に、化合物６５（２．４６ｇ、７．６０ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＡｃＯＨ（３．２６ｍＬ、５７．０ｍｍｏｌ、１５当量）を加えた。反応混合物を、開口フラスコ中にて１０５℃で終夜攪拌した。完了後、反応混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。水（２回）およびブラインで洗浄後、粗生成物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（１００％ヘプタンから１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。生成物分画を減圧下に濃縮して、化合物６９を収率７７％で得た（２．２０ｇ）。
【０２０８】
化合物７０
化合物６９（２．０９ｇ、２．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）をメタノール（１００ｍＬ）に溶かした。Ｐｄ／Ｃ（０．１６４ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた。反応混合物をＨ２流下に４．５時間攪拌した。Ｐｄ／Ｃをセライトで濾去し、セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ４：１から純粋なＥｔＯＡｃ）による精製後、化合物７０を収率５５％で得た（９５８ｍｇ）。
【０２０９】
化合物７１
酢酸（５．０９μＬ、０．０８９ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＤＩＥＡ（５６．３μＬ、０．３２３ｍｍｏｌ、４．０当量）およびＴＢＴＵ（３６．３ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、１．４当量）を加えた。反応混合物を室温で１０分間攪拌した。化合物ｘｘｘのＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を、この混合物に加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌した。追加の酢酸、ＴＢＴＵ、ＤＩＥＡおよびＤＭＦ数滴を加え．反応混合物を室温で７２時間攪拌した。完了後、水を反応混合物に加えた。反応混合物をＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、減圧下に濃縮して、化合物７１を得た。
【０２１０】
（Ｒ）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−（２−（３、４−ジフルオロベンジルアミノ）−９−（ピペリジン−３−イルメチル）−９Ｈ−プリン−８−イル）フェニル）アセトアミド・２，２，２−トリフルオロ酢酸塩（５５３）
化合物ｘｘｘのＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。減圧下での濃縮後、粗生成物を、によって精製し分取ＨＰＬＣ（０％から７０％ＡＣＮ、ＴＦＡ含有）。生成物分画を減圧下に濃縮し、ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ中で凍結乾燥して、化合物５５３をＴＦＡ塩として収率９２％で得た（５０ｍｇ）。
ＴＦＡ塩：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−Ｄ６）ｐｐｍ：１０．６０（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｂｒｄ、１Ｈ）、８．２７（ｂｒｄ、１Ｈ）、７．９６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｍ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｂｒｄ、１Ｈ）、３．０８（ｂｒｄ、１Ｈ）、２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｍ、１Ｈ）、１．６３（ｂｒｄ、１Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．０１（ｍ、１Ｈ）。
【０２１１】
６．Ｒ２が直鎖（３Ｃ−５Ｃ）置換アミンである本発明のプリン類縁体の別の可能な製造経路を、図式１９に示してある。
【０２１２】
ピリミジン１の２位における最も反応性の高いクロライドが、最初にＴＢＤＭＳＯ（Ｃ３−Ｃ５）ＮＨ２によって置き換わって、化合物７２が得られる。次に、４位のクロライドが、ＮＨ２−Ｒ′で置換される。当業界で公知の試薬（例：Ｎａ２Ｓ２Ｏ４／ＮＨ４ＯＨ／Ｈ２Ｏ／ジオキサン、Ｐｄ（Ｃ）／Ｈ２／ＭｅＯＨ）を用いる７３におけるニトロ基のアミン（７４）への還元と、それに続くアリールアルデヒドを用いる環化によって、ＴＢＤＭＳ脱保護プリン７５が得られる。メシレート７６への変換とそれに続く２級アミンとの反応によって、プリン７７を得ることができる。
【０２１３】
【化５３】
【０２１４】
ＰＫＣ−θ ＩＭＡＰアッセイＩ
本発明で記載の化合物の活性は、下記の手順によって求めることができる。この手順は、市販のＩＭＡＰ試薬を用いる蛍光偏光を介した全長ヒト組換え活性ＰＫＣθによる蛍光標識ペプチドのリン酸化を測定するキナーゼアッセイについて説明するものである。
【０２１５】
使用されるＰＫＣθは、Ｃ末端にコードされたＨｉｓ−６配列を有する全長ヒトｃＤＮＡ（受託番号ＬＯ１０８７）から作られる。ＰＫＣθは、バキュロウィルス発現系を用いて発現される。そのタンパク質をＮｉ−ＮＴＡアフィニティクロマトグラフィーによって精製して、タンパク質を純度９１％で得る。
【０２１６】
このアッセイの基質は、配列ＬＨＱＲＲＧＳＩＫＱＡＫＶＨＨＶＫ（ＦＩＴＣ）−ＮＨ２を有する蛍光標識ペプチドである。そのペプチドの原液は、２ｍＭの水溶液である。
【０２１７】
ＩＭＡＰ試薬は、ＩＭＡＰアッセイバルクキット（IMAP Assay Bulk Kit）、製品番号Ｒ８０６３またはＲ８１２５（Molcular Devices, Sunnyvale, CA）からのものである。そのキット材料には、５倍ＩＭＡＰ結合緩衝液およびＩＭＡＰ結合試薬が含まれる。結合溶液は、ＩＭＡＰ結合試薬の１倍ＩＭＡＰ結合緩衝液中での１：４００希釈液として調製する。
【０２１８】
このアッセイのための基質／ＡＴＰ緩衝液は、５ｍＭ ＭｇＣｌ２含有の２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４および０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０からなる。さらに、緩衝液は、１００ｎＭ基質、２０μＭ ＡＴＰおよび ２ｍＭ ＤＴＴを含み、それらは使用直前に新鮮な状態で添加する。ＰＫＣθを含むキナーゼ緩衝液は、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０含有の２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４からなる。この緩衝液はさらに、．２ｎｇ／μＬ ＰＫＣθおよび２ｍＭ ＤＴＴをも含み、これらは使用直前に新鮮な状態で添加される。
【０２１９】
使用したプレートは、コーニング（Corning）３７１０（Corning Incorporated, Corning, NY）である。これらは、 平底３８４ウェルの非処理黒色ポリスチレンである。連続希釈は、ＮｕｎｃＶ字底９６ウェルプレートで行う。
【０２２０】
このアッセイ手順は、１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭの化合物原液の調製から始まる。原液および対照化合物を、ＤＭＳＯで計１１回の１：３．１６連続希釈する（化合物３７μＬをＤＭＳＯ ８０μＬに入れる）。連続希釈の終了後、化合物４μＬを取り、基質／ＡＴＰ緩衝液１９６μＬに加えることで、さらなる希釈を行う。次に、化合物の小分けサンプル１０μＬずつを、コスター（Costar）３７１０プレートに移し入れる。ＰＫＣθ １０μＬを加えることで、キナーゼ反応を開始する。この反応液を、室温で１時間インキュベートする。次に、結合溶液６０μＬを加えることで反応停止する。プレートを室温でさらに３０分間インキュベートする。そのアッセイ液を、４８５ｎｍ励起および５３０ｎｍ発光を用いる蛍光偏光モードでのアクエスト（商標名）ウルトラ−ＨＴＳアッセイ検出システム（Acquest Ultra-HTS Assay Detection System, Molecular Devices）を用いて測定する。
【０２２１】
ＰＫＣ−θ ＩＭＡＰアッセイＩＩ
本発明の化合物の活性を、下記の手順によって測定する。この手順は、市販のＩＭＡＰ試薬を用いる蛍光偏光を介した全長ヒト組換え活性ＰＫＣθによる蛍光標識ペプチドのリン酸化を測定するキナーゼアッセイについて説明するものである。
【０２２２】
使用されるＰＫＣθは、Ｃ末端にコードされたＨｉｓ−６配列を有する全長ヒトｃＤＮＡ（受託番号ＬＯ１０８７）から作られる。ＰＫＣθは、バキュロウィルス発現系を用いて発現される。そのタンパク質をＮｉ−ＮＴＡアフィニティクロマトグラフィーによって精製して、タンパク質を純度約７０％で得る。
【０２２３】
このアッセイの基質は、配列ＬＨＱＲＲＧＳＩＫＱＡＫＶＨＨＶＫ（ＦＩＴＣ）−ＮＨ２を有する蛍光標識ペプチドである。そのペプチドの原液は、２ｍＭのミリＱ（MilliQ）水中の溶液である。
【０２２４】
ＩＭＡＰ試薬は、プログレッシブ結合システム（Progressive Binding System）付きのＩＭＡＰ緩衝液キット、製品番号Ｒ８１２７（Molcular Devices, Sunnyvale, CA）由来のものである。結合溶液は、ＩＭＡＰプログレッシブ結合試薬の１倍緩衝液Ａ ＩＭＡＰ結合緩衝液中での１：４００希釈液として調製する。
【０２２５】
このアッセイ用のキナーゼ反応緩衝液は、１０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１％Ｔｗｅｅｎ−２０、０．０５％ＮａＮ３、ｐＨ７．２および１ｍＭ ＤＴＴ（使用前に新鮮なものを加える）からなる。
【０２２６】
使用するプレートは、ブラック３８４−Ｆオプティプレート（Black 384-F Optiplates；製品番号６００７２７９、Packard）である。
【０２２７】
アッセイ手順は、１００％ＤＭＳＯ中に貯蔵された化合物の連続希釈液の調製から開始される。化合物は、１０回連続で１：３．１６希釈して、１０μＭから０．３１６ｎＭの最終化合物濃度範囲とする。試薬溶液はいずれも、キナーゼ反応緩衝液中で調製する。
【０２２８】
ウェルにおいて、化合物溶液（４％ＤＭＳＯ）５μＬに、４０μＭのＡＴＰ溶液５μＬを加える。次に、２００ｎＭ基質溶液５μＬを加える。４０ｎｇ／ｍＬのＰＫＣθ溶液５μＬを加えることで、キナーゼ反応を開始する。この反応液を室温で１時間インキュベートする。ＩＭＡＰプログレッシブ結合溶液４０μＬを加えることで反応停止した。プレートを、暗所で室温にてさらに６０分間インキュベートする。４８５ｎｍ励起および５３０ｎｍ発光を用いる蛍光偏光モードでのエンビジョン・マルチラベル・リーダー（Envision Multilabel reader；Perkin Elmer）を用いて、蛍光偏光を測定する。
【０２２９】
表１には、本発明の化合物の例をいくつか示してある。これらの化合物は、上記の好適な手順の一つを用いて合成される。これら化合物の分子量は、質量分析（ｍ／ｚ）によって確認される。表１の化合物について、上記のＰＫＣθ ＩＭＡＰアッセイのいずれかを用いて試験を行う。１００、２００、３００および４００シリーズのエントリーはＰＫＣ−θＩＭＡＰアッセイＩを用いて試験を行い、５００、６００および７００でのエントリーはＰＫＣ−θＩＭＡＰアッセイＩＩを用いて試験を行う。
【０２３０】
下記の表１中のいずれの化合物も、１０μＭ未満のＰＫＣθＩＭＡＰアッセイＩＣ５０値を示す。１００および５００シリーズのエントリーは１００ｎＭ未満のＩＣ５０値を示し、２００、３００および６００シリーズのエントリーは１μＭ未満のＩＣ５０値を示し、４００および７００シリーズのエントリーは１０μＭ未満のＩＣ５０値を示す。
【０２３１】
【表１】
【０２３２】
表１に示したデータは、ＰＫＣθの阻害における本発明の化合物の有用性を示している。従って、本発明の化合物は、関節リウマチおよび紅斑性狼瘡などの自己免疫疾患ならびに喘息および炎症性腸疾患などの炎症疾患等のＴ細胞介在疾患の治療において有用である。さらに、本発明の化合物は、消化管癌および糖尿病の治療において有用である。
【０２３３】
本発明の化合物によるＰＫＣθの阻害についての選択性を調べ、結果を表２に示してある。表２中のデータは、ＰＫＣθ、ＰＫＣδおよびＰＫＣαについてのＫｉパンベラ（Pan Vera；ＰＶ）効力を示すことで、ＰＫＣθアイソフォーム選択性について得られた値を示してある。ＰＫＣθのＫｉパンベラ（ＰＶ）に関しては、「Ａ」で識別されるエントリーが１００ｎＭ以下の値を有しており、「Ｂ」で識別されるエントリーが１μＭ以下の値を有しており、「Ｃ」で識別されるエントリーが１０μＭ以下の値を有していた。ＰＫＣδおよびＰＫＣαのＫｉパンベラ（ＰＶ）に関しては、「１」で識別されるエントリーが約２５０ｎＭより高い値を有しており、「２」で識別されるエントリーが１μＭより高い値を有しており、「３」で識別されるエントリーが１０μＭより高い値を有していた。
【０２３４】
表２にも、ＳＧＫキナーゼに関するＩＣ５０値を示すことで本発明の化合物の選択性を示してある。「１」で識別されるエントリーが２５０ｎＭより高い値を有しており、「２」で識別されるエントリーが１μＭより高い値を有しており、「３」で識別されるエントリーが１０μＭより高い値を有していた。
【０２３５】
【表２】
【０２３６】
本発明の化合物については、イン・ビボでも試験を行った。下記の表３には、文献（Goldberg et al. (2003), J. Med. Chem., 46, 1337-1349）に開示のプロトコールに従って実施した、マウスでの抗ＣＤ３誘発インターロイキン−２（ＩＬ−２）産生の結果を示してある。
【０２３７】
【表３】
【０２３８】
ＩＬ−２は、細胞傷害性Ｔ細胞、ナチュラルキラー細胞、活性化Ｂ細胞およびリンフォカイン活性化細胞などの免疫系の多くの細胞に対する免疫効果を調節するＴ細胞由来リンフォカインである。それは、細胞周期のＧ１期からＳ期への進行を促進する、Ｔ細胞増殖に必要な強力なＴ細胞分裂促進因子である。それは、Ｔリンパ球の全ての下位群における増殖因子であるとともに、ＮＫ細胞の増殖を刺激する。それは、Ｂ細胞に対する増殖因子としても作用し、抗体合成を刺激する。
【０２３９】
Ｔ細胞とＢ細胞の両方に対する効果があることから、ＩＬ−２は免疫応答の主要な中心的調節剤である。それは、抗免疫反応、腫瘍観察および造血において役割を果たすものである。それはさらに、ＩＬ−１、ＴＮＦ−αおよＴＮＦ−β分泌などの他のサイトカイン類の産生に影響を与え、末梢白血球でのＩＦＮ−γの合成も刺激する。ＩＬ−２は免疫応答において有用であるが、各種の問題も引き起こす。ＩＬ−２は血液−脳関門および脳血管の内皮に損傷を与える。これらの効果は、例えば疲労、失見当識および抑鬱などのＩＬ−２療法下で認められる神経精神医学的副作用の基礎原因となり得る。それはさらに、ニューロンの電気生理学的挙動も変える。
【０２４０】
ＩＬ−２を産生することができないＴ細胞は不活性となる（アネルギー性）。このためにその細胞は、将来的に受ける可能性がある抗原資源に対して不活性となり得る。結果的に、ＩＬ−２産生を阻害する薬剤を、免疫抑制に用いたり、炎症障害および免疫障害の治療もしくは予防に用いることができる。このアプローチは、シクロスポリン、ＦＫ５０６およびＲＳ６１４４３などの免疫抑制薬剤で臨床的にバリデーションされている。
【０２４１】
表１から３に示したデータはＰＫＣθの阻害における本発明の化合物の有用性、そして関節リウマチ、紅斑性狼瘡および多発性硬化症などの自己免疫疾患、喘息および炎症性腸疾患などの炎症疾患、移植拒絶反応、消化管癌ならびに糖尿病等のＴ細胞介在疾患の治療におけるそれらの有用性を示している。
【０２４２】
本明細書に記載の化合物の中には、１以上の不斉中心を含むことで、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学に関して（Ｒ）−または（Ｓ）−と定義され得る他の立体異性体を生じ得るものがある。本発明は、そのような可能な全てのジアステレオマーならびにそれらのラセミ体および光学的に純粋なものを含むものである。光学的に活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、ホモキラルシントンもしくはホモキラルを用いて製造することができるか、あるいは従来の技術を用いて光学分割することができる。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合その他の幾何不斉の中心を含み、別段の断りがない限り、それは（Ｅ）−および（Ｚ）−の両方の幾何異性体を含むものである。同様に、全ての互変異体も包含されるものとする。
【０２４３】
本発明で使用されるラセミ体、アンビスカレミック（ambiscalemic）およびスカレミック（scalemic）またはエナンチオマー的に純粋な化合物の図解表示は文献（Maehr J. Chem. Ed. 62, 114-120 (1985)）から得られるものであり、実線および破線の楔形線はキラル要素の絶対配置を示すのに用いられ；波線は、それが表すどの結合が生じると考えられるかの立体化学的示唆がないことを示しており；太い実線および破線は、表示されている相対的立体配置を示すがラセミ性を示す幾何説明記号であり；楔形の輪郭および点線もしくは破線は、絶対配置が未定であるエナンチオマー的に純粋な化合物を示す。従って、下記の構造の中で、開放楔線を有するものは、その対の純粋なエナンチオマーの両方を包含するものであり、実線の楔形を有するものは、表示された絶対立体化学を有する単一の純粋なエナンチオマーを包含するものである。
【０２４４】
本発明は、塩の形態での式（Ｉ）の化合物を含むものである。好適な塩には、有機および無機の両方の酸と形成されるものが含まれる。そのような塩は通常、製薬上許容されるものであるが、製薬上許容されない塩も、対象の化合物の製造および精製において用いることは可能である。「製薬上許容される塩」という用語は、無機酸および塩基ならびに有機酸および塩基などの製薬上許容される無毒性の酸もしくは塩基から製造される塩を指す。本発明の化合物が塩基性である場合、塩は、無機および有機酸などの製薬上許容される無毒性の酸から製造することができる。本発明の化合物に好適な製薬上許容される酸付加塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシレート）、安息香酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、エテンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ムコ酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などがある。化合物が塩基性側鎖を含む場合、本発明の化合物に好適な製薬上許容される塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛から製造される金属塩あるいはリジン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メチルグルカミン）およびプロカインから製造される有機塩などがある。
【０２４５】
式（Ｉ）の化合物またはそれの塩および溶媒和物を原体のまま投与することは可能であるが、それらを医薬組成物として提供することが好ましい。別の態様によれば、本発明は、１以上の医薬担体および適宜に１以上の他の治療成分とともに、式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物を提供する。担体は、製剤の他の成分と適合性であり、投与を受ける者に対して有害性がないという意味において「許容できる」ものでなければならない。
【０２４６】
製剤は、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉、静脈および関節内を含む）、直腸および局所（皮膚、口腔、舌下および眼内を含む）投与に好適なものを含む。最も好適な経路は、投与を受ける者の状態および障害によって決まり得るものである。製剤は簡便には単位製剤で提供することができ、製薬業界で公知のいずれかの方法によって製造することができる。いずれの方法にも、式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物（「有効成分」）を、１以上の補助成分を構成する担体と組み合わせる段階がある。概して製剤は、有効成分を液体担体もしくは微粉砕固体担体またはその両方と均一かつ十分に混合し、そして必要に応じて製造物を所望の製剤に成形することで製造される。
【０２４７】
経口投与に好適な本発明の製剤は、それぞれが所定量の有効成分を含むカプセル、カシェ剤もしくは錠剤などの個別の単位として；粉剤もしくは粒剤として；水系液体もしくは非水系液体中の溶液もしくは懸濁液として；または水中油型乳濁液もしくは油中水型乳濁液として提供することができる。有効成分は、ボラス、舐剤またはペーストとして提供することもできる。
【０２４８】
錠剤は、適宜に１以上の補助成分とともに圧縮または成形することで製造することができる。圧縮錠は、適宜に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、滑剤、界面活性剤もしくは分散剤と混合した粉末もしくは顆粒などの自由流動形態での有効成分を、好適な機械で圧縮することで製造することができる。
【０２４９】
成形錠は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、好適な機械で成形することで製造することができる。その錠剤は、コーティングしたり刻み目を入れても良く、含まれる有効成分の徐放、遅延放出もしくは持続性放出を行うように製剤することができる。
【０２５０】
非経口投与用の製剤には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および製剤を所期の被投与者の血液と等張となるようにする溶質を含んでいても良い水系および非水系無菌注射溶液などがある。非経口投与用の製剤には、懸濁剤および増粘剤を含んでいても良い水系および非水系の無菌懸濁液などもある。その製剤は、例えば密封アンプルおよびバイアルなどの複数用量容器の単位用量で提供することができ、フリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することができ、それは例えば生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）などの無菌液体担体を使用直前に加えるだけで良い。即時使用の注射用溶液および懸濁液は、前述の種類の無菌粉剤、粒剤および錠剤から製造することができる。
【０２５１】
直腸投与用の製剤は、カカオバターまたはポリエチレングリコールなどの通常の担体を含む坐剤として提供することができる。
【０２５２】
例えば口腔投与または舌下投与で口内に局所投与する製剤には、ショ糖およびアカシアもしくはトラガカントなどの香味を付与した基剤中に有効成分を含むロゼンジ剤、ならびにゼラチンおよびグリセリンまたはショ糖およびアカシアなどの基剤中に有効成分を含むトローチなどがある。
【０２５３】
好ましい単位製剤は、有効用量またはそれの適切な部分量の有効成分を含むものである。
【０２５４】
医薬組成物は通常、「製薬上許容される不活性担体」を含むものであり、この表現は１以上の不活性賦形剤を包含するもので、それにはデンプン類、多価アルコール類、造粒剤、微結晶セルロース、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などがある。所望の場合、開示の組成物の錠剤製剤を、標準的な水系または非水系技術によってコーティングすることができる。「製薬上許容される担体」は、徐放手段をも包含するものである。本発明の組成物は、他の治療成分、凝固防止剤、保存剤、甘味剤、着色剤、香味剤、乾燥剤、可塑剤、色素などを含んでいても良い。
【０２５５】
式（Ｉ）の化合物は好ましくは、経口または注射（静脈注射または皮下注射）によって投与される。患者に投与される化合物の正確な量は、担当医師の責任である。しかしながら、使用される用量は、患者の年齢および性別、正確な治療対象障害およびそれの重度などの多くの要素によって決まるものである。さらに、投与経路は、状態およびそれの重度に応じて変わり得るものである。
【０２５６】
主要参考文献内で引用されている参考文献の内容を含む本明細書で引用されている各参考文献の内容は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれるものとする。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉで表される化合物または該化合物の塩。
【化５４】
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、炭素環、置換炭素環および
【化５５】
から選択され、
Ｒ４は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選択され、Ｒ４は置換されていても良く、
ただしＲ４がヘテロアリールである場合は、Ｒ４はＺ基を有するメチレン炭素にヘテロ原子を介しては結合しておらず；
Ｚは、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２は、−（Ｃ２−Ｃ７アルキル）−ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ７−Ｒ８および−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ７−Ｒ８から選択され、
Ｒ７は環状基であり、
ただし、Ｒ７が複素環である場合、Ｒ２に結合した式Ｉのプリン窒素は、直接でもメチレン基を介してでもＲ７のヘテロ原子に結合しておらず；
Ｒ８は、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６から選択され、Ｒ７が含窒素複素環の場合は、Ｒ８はさらに−Ｈであっても良く、
ただしＲ７が複素環であり、Ｒ８が−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６である場合は、Ｒ７のヘテロ原子は、直接でもメチレン基を介してでも−ＮＲ５Ｒ６基には結合しておらず；
Ｒ５およびＲ６は独立に、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択され；
ただしＲ３がフェニルであり、Ｒ２がピペリジン−４−イル−エチルである場合には、Ｒ１はシクロプロピル以外である。］
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル（このフェニルは、ハロゲン、ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）、
【化５６】
から選択され；
Ｒ４が−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ９であり、
Ｒ９が、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
Ｒ９が、独立にハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびピリジニルから選択される置換基によって１個もしくは２個の原子で置換されていても良く；
Ｚが、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される
請求項１に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項３】
Ｒ２が、−（Ｃ２−Ｃ７アルキル）−ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ７−Ｒ８および−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ７−Ｒ８から選択され、
Ｒ７が、脂環式基、含窒素脂環式基、アリールおよび含窒素ヘテロアリールから選択され；
Ｒ８が、−Ｈ、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６、および
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６から選択され；
Ｒ５およびＲ６が独立に、−Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択される
請求項１に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項４】
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールから、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２で置換されたアリール置換から選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ３、−ＣＯＮＨＲ２２、−ＮＨＣＯＲ２３、−ＯＲ２４および−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲ２５から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は独立に、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリール、−（ＣＨ２）ｎＮＲ２６Ｒ２７および−（ＣＨ２）ｎＯＲ２８から選択される１個もしくは２個の置換基であり、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ６シクロアルキルは１個以上のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ２５はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２６およびＲ２７は独立にＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されまたはＲ２６およびＲ２７はこれらが結合しているＮとともにＯを含んでいても良い４から７員飽和複素環を形成しており；
Ｒ２８は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
ｍは０、１または２であり、
ｎは１、２または３である
請求項１に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル（このフェニルは、独立にハロゲン、ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）、
【化５７】
から選択され、
Ｒ４が、
【化５８】
から選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびピリジニルから選択され；
Ｒ１７は、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ１８は、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｒ１９およびＲ２０は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびピリジニルから選択され；
Ｚが、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される
請求項１に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項６】
Ｒ２が、−（Ｃ２−Ｃ７アルキル）−ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ７−Ｒ８および−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ７−Ｒ８から選択され、
Ｒ７が、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルから選択され；
Ｒ８が、−Ｈ、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６から選択され；
Ｒ５およびＲ６が独立に、−Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択される
請求項１に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項７】
Ｒ２が、
【化５９】
以外である
請求項１に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項８】
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
【化６０】
から選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ３、−ＣＯＮＨＲ２２、−ＮＨＣＯＲ２３、ＯＲ２４および−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲ２５から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は独立に、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリール、−（ＣＨ２）ｎＮＲ２６Ｒ２７および−（ＣＨ２）ｎＯＲ２８から選択される１個もしくは２個の置換基であり、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ６シクロアルキルは１以上のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ２５はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２６およびＲ２７は独立にＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されまたはＲ２６およびＲ２７はこれらが結合しているＮとともに、Ｏを含んでいても良い４から７員の飽和複素環を形成しており；
Ｒ２８は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
ｍは０、１または２であり；
ｎは１、２または３である
請求項１に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物または該化合物の塩ならびに製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
下記式Ｉによって表される化合物または該化合物の塩。
【化６１】
［式中、
Ｒ１は、直鎖もしくは分岐のＣ１−Ｃ４アルキル、フェニル（このフェニルは、独立にハロゲン、ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）、
【化６２】
から選択され；
Ｒ４は−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ９であり、
Ｒ９は、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｒ９は、１個もしくは２個の原子において、独立にハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびピリジニルから選択される置換基で置換されていても良く、
ただしＲ９がヘテロアリールである場合、Ｒ９は、ヘテロ原子を介してＺ基を有するメチレン炭素に結合しておらず；
Ｚは、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２は、−（Ｃ２−Ｃ７アルキル）−ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ７−Ｒ８および−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ７−Ｒ８から選択され、
Ｒ７は、脂環式基、含窒素脂環式基、アリールおよび含窒素ヘテロアリールから選択され、
ただしＲ７が含窒素脂環式基または含窒素ヘテロアリールである場合、Ｒ２に結合した式Ｉのプリン窒素は、直接でもメチレン基を介してでもＲ７の窒素に結合しておらず；
Ｒ８は、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６から選択され、Ｒ７が含窒素脂環式基または含窒素ヘテロアリールである場合、Ｒ８はさらに−Ｈであっても良く、
ただしＲ７が含窒素脂環式基または含窒素ヘテロアリールであり、Ｒ８が−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６である場合、Ｒ７の窒素は、直接でもメチレン基を介してでも−ＮＲ５Ｒ６に結合しておらず；
Ｒ５およびＲ６は独立に、−Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールから、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２で置換されたアリールから選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ３、−ＣＯＮＨＲ２２、−ＮＨＣＯＲ２３、−ＯＲ２４および−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲ２５から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は独立に、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリール、−（ＣＨ２）ｎＮＲ２６Ｒ２７および−（ＣＨ２）ｎＯＲ２８から選択される１個もしくは２個の置換基であり、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ６シクロアルキルは１以上のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ２５はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２６およびＲ２７は独立にＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されまたはＲ２６およびＲ２７はこれらが結合しているＮとともに、Ｏを含んでいても良い４から７員の飽和複素環を形成しており；
Ｒ２８は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
ｍは０、１または２であり；
ｎは１、２または３である。］
【請求項１１】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル（このフェニルは、独立にハロゲン、ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）、
【化６３】
から選択され、
Ｒ４が、
【化６４】
から選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびピリジニルから選択され；
Ｒ１７は、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ１８は、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｒ１９およびＲ２０は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびピリジニルから選択され；
Ｚが、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される
請求項１０に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項１２】
Ｒ２が、−（Ｃ２−Ｃ７アルキル）−ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ７−Ｒ８および−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ７−Ｒ８から選択され、
Ｒ７が、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルから選択され；
Ｒ８が、−Ｈ、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６から選択され；
Ｒ５およびＲ６が独立に、−Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択される
請求項１０に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項１３】
Ｒ２が、
【化６５】
以外である
請求項１０に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項１４】
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
【化６６】
から選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ３、−ＣＯＮＨＲ２２、−ＮＨＣＯＲ２３、−ＯＲ２４および−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲ２５から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は独立に、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリール、−（ＣＨ２）ｎＮＲ２６Ｒ２７および−（ＣＨ２）ｎＯＲ２８から選択される１個もしくは２個の置換基であり、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ６シクロアルキルは１以上のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ２５はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２６およびＲ２７は独立にＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されまたはＲ２６およびＲ２７はこれらが結合しているＮとともに、Ｏを含んでいても良い４から７員の飽和複素環を形成しており；
Ｒ２８は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
ｍは０、１または２であり；
ｎは１、２または３である
請求項１０に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項１５】
Ｒ１が、
【化６７】
であり、
Ｒ４が、
【化６８】
から選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ１７は、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ１８は、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｒ１９およびＲ２０は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびピリジニルから選択され；
Ｚが、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される
請求項１０に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項１６】
Ｒ２が、
【化６９】
から選択される請求項１０に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項１７】
Ｒ２が、
【化７０】
から選択される
請求項１０に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項１８】
Ｒ３が
【化７１】
であり、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ３、−ＣＯＮＨＲ２２、−ＮＨＣＯＲ２３、ＯＲ２４および−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲ２５から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は独立に、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリール、−（ＣＨ２）ｎＮＲ２６Ｒ２７および−（ＣＨ２）ｎＯＲ２８から選択される１個もしくは２個の置換基であり、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ６シクロアルキルは１以上のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ２５はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２６およびＲ２７は独立にＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されまたはＲ２６およびＲ２７はこれらが結合しているＮとともにＯを含んでいても良い４から７員の飽和複素環を形成しており；
Ｒ２８は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
ｍは０、１または２であり；
ｎは１、２または３である
請求項１０に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項１９】
請求項１０に記載の化合物または該化合物の塩および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２０】
下記式Ｉによって表される化合物または該化合物の塩。
【化７２】
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル（このフェニルは、独立にハロゲン、ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）、
【化７３】
から選択され、
Ｒ４は、
【化７４】
から選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびピリジニルから選択され；
Ｒ１７は、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ１８は、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｒ１９およびＲ２０は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびピリジニルから選択され；
Ｚは、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２は、−（Ｃ２−Ｃ７アルキル）−ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ７−Ｒ８および−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ７−Ｒ８から選択され、
Ｒ７は、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルから選択され；
Ｒ８は、−Ｈ、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６から選択され；
Ｒ５およびＲ６は独立に、−Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択され；
Ｒ２は、プリン環へのＲ２の結合箇所から２から８原子離れて位置する塩基性Ｎ原子を含み；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
【化７５】
から選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ３、−ＣＯＮＨＲ２２、−ＮＨＣＯＲ２３、−ＯＲ２４および−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲ２５から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は独立に、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリール、−（ＣＨ２）ｎＮＲ２６Ｒ２７および−（ＣＨ２）ｎＯＲ２８から選択される１個もしくは２個の置換基であり、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ６シクロアルキルは１以上のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ２５はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２６およびＲ２７は独立にＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されまたはＲ２６およびＲ２７はこれらが結合しているＮとともに、Ｏを含んでいても良い４から７員の飽和複素環を形成しており；
Ｒ２８は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
ｍは０、１または２であり；
ｎは１、２または３である。］
【請求項２１】
Ｒ１が
【化７６】
であり、
Ｒ４が、
【化７７】
から選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ１７は、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ１８は、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｒ１９およびＲ２０は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびピリジニルから選択され；
Ｚは、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される
請求項２０に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項２２】
Ｒ２が、
【化７８】
以外である
請求項２０に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項２３】
Ｒ２が、
【化７９】
から選択される請求項２０に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項２４】
Ｒ２が、
【化８０】
から選択される
請求項２０に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項２５】
Ｒ３が
【化８１】
であり、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ３、−ＣＯＮＨＲ２２、−ＮＨＣＯＲ２３、ＯＲ２４および−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲ２５から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は独立に、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリール、−（ＣＨ２）ｎＮＲ２６Ｒ２７および−（ＣＨ２）ｎＯＲ２８から選択される１個もしくは２個の置換基であり、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ６シクロアルキルは１以上のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ２５はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２６およびＲ２７は独立にＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されまたはＲ２６およびＲ２７はこれらが結合しているＮとともに、Ｏを含んでいても良い４から７員の飽和複素環を形成しており；
Ｒ２８は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
ｍは０、１または２であり；
ｎは１、２または３である
請求項２０に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項２６】
請求項２０に記載の化合物または該化合物の塩および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２７】
治療上有効量の請求項１、１０および２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の塩を投与する段階を有するＴ細胞介在疾患の治療方法。
【請求項２８】
前記Ｔ細胞介在疾患が自己免疫疾患である請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記自己免疫疾患が関節リウマチである請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記自己免疫疾患が紅斑性狼瘡である請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記自己免疫疾患が多発性硬化症である請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記Ｔ細胞介在疾患が炎症疾患である請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
前記炎症疾患が喘息である請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記炎症疾患が炎症性腸疾患である請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記Ｔ細胞介在疾患が移植拒絶反応である請求項２７に記載の方法。
【請求項３６】
治療上有効量の請求項１、１０および２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の塩を投与する段階を有する癌の治療方法。
【請求項３７】
前記癌が消化管癌である請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
治療上有効量の請求項１、１０および２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の塩を投与する段階を有する糖尿病の治療方法。
【請求項１】
下記式Ｉで表される化合物または該化合物の塩。
【化５４】
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、炭素環、置換炭素環および
【化５５】
から選択され、
Ｒ４は、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選択され、Ｒ４は置換されていても良く、
ただしＲ４がヘテロアリールである場合は、Ｒ４はＺ基を有するメチレン炭素にヘテロ原子を介しては結合しておらず；
Ｚは、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２は、−（Ｃ２−Ｃ７アルキル）−ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ７−Ｒ８および−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ７−Ｒ８から選択され、
Ｒ７は環状基であり、
ただし、Ｒ７が複素環である場合、Ｒ２に結合した式Ｉのプリン窒素は、直接でもメチレン基を介してでもＲ７のヘテロ原子に結合しておらず；
Ｒ８は、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６から選択され、Ｒ７が含窒素複素環の場合は、Ｒ８はさらに−Ｈであっても良く、
ただしＲ７が複素環であり、Ｒ８が−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６である場合は、Ｒ７のヘテロ原子は、直接でもメチレン基を介してでも−ＮＲ５Ｒ６基には結合しておらず；
Ｒ５およびＲ６は独立に、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択され；
ただしＲ３がフェニルであり、Ｒ２がピペリジン−４−イル−エチルである場合には、Ｒ１はシクロプロピル以外である。］
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル（このフェニルは、ハロゲン、ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）、
【化５６】
から選択され；
Ｒ４が−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ９であり、
Ｒ９が、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールから選択され、
Ｒ９が、独立にハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびピリジニルから選択される置換基によって１個もしくは２個の原子で置換されていても良く；
Ｚが、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される
請求項１に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項３】
Ｒ２が、−（Ｃ２−Ｃ７アルキル）−ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ７−Ｒ８および−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ７−Ｒ８から選択され、
Ｒ７が、脂環式基、含窒素脂環式基、アリールおよび含窒素ヘテロアリールから選択され；
Ｒ８が、−Ｈ、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６、および
−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６から選択され；
Ｒ５およびＲ６が独立に、−Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択される
請求項１に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項４】
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールから、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２で置換されたアリール置換から選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ３、−ＣＯＮＨＲ２２、−ＮＨＣＯＲ２３、−ＯＲ２４および−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲ２５から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は独立に、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリール、−（ＣＨ２）ｎＮＲ２６Ｒ２７および−（ＣＨ２）ｎＯＲ２８から選択される１個もしくは２個の置換基であり、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ６シクロアルキルは１個以上のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ２５はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２６およびＲ２７は独立にＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されまたはＲ２６およびＲ２７はこれらが結合しているＮとともにＯを含んでいても良い４から７員飽和複素環を形成しており；
Ｒ２８は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
ｍは０、１または２であり、
ｎは１、２または３である
請求項１に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項５】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル（このフェニルは、独立にハロゲン、ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）、
【化５７】
から選択され、
Ｒ４が、
【化５８】
から選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびピリジニルから選択され；
Ｒ１７は、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ１８は、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｒ１９およびＲ２０は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびピリジニルから選択され；
Ｚが、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される
請求項１に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項６】
Ｒ２が、−（Ｃ２−Ｃ７アルキル）−ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ７−Ｒ８および−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ７−Ｒ８から選択され、
Ｒ７が、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルから選択され；
Ｒ８が、−Ｈ、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６から選択され；
Ｒ５およびＲ６が独立に、−Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択される
請求項１に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項７】
Ｒ２が、
【化５９】
以外である
請求項１に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項８】
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
【化６０】
から選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ３、−ＣＯＮＨＲ２２、−ＮＨＣＯＲ２３、ＯＲ２４および−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲ２５から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は独立に、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリール、−（ＣＨ２）ｎＮＲ２６Ｒ２７および−（ＣＨ２）ｎＯＲ２８から選択される１個もしくは２個の置換基であり、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ６シクロアルキルは１以上のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ２５はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２６およびＲ２７は独立にＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されまたはＲ２６およびＲ２７はこれらが結合しているＮとともに、Ｏを含んでいても良い４から７員の飽和複素環を形成しており；
Ｒ２８は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
ｍは０、１または２であり；
ｎは１、２または３である
請求項１に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物または該化合物の塩ならびに製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１０】
下記式Ｉによって表される化合物または該化合物の塩。
【化６１】
［式中、
Ｒ１は、直鎖もしくは分岐のＣ１−Ｃ４アルキル、フェニル（このフェニルは、独立にハロゲン、ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）、
【化６２】
から選択され；
Ｒ４は−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ９であり、
Ｒ９は、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールから選択され、
Ｒ９は、１個もしくは２個の原子において、独立にハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびピリジニルから選択される置換基で置換されていても良く、
ただしＲ９がヘテロアリールである場合、Ｒ９は、ヘテロ原子を介してＺ基を有するメチレン炭素に結合しておらず；
Ｚは、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２は、−（Ｃ２−Ｃ７アルキル）−ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ７−Ｒ８および−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ７−Ｒ８から選択され、
Ｒ７は、脂環式基、含窒素脂環式基、アリールおよび含窒素ヘテロアリールから選択され、
ただしＲ７が含窒素脂環式基または含窒素ヘテロアリールである場合、Ｒ２に結合した式Ｉのプリン窒素は、直接でもメチレン基を介してでもＲ７の窒素に結合しておらず；
Ｒ８は、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６から選択され、Ｒ７が含窒素脂環式基または含窒素ヘテロアリールである場合、Ｒ８はさらに−Ｈであっても良く、
ただしＲ７が含窒素脂環式基または含窒素ヘテロアリールであり、Ｒ８が−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６である場合、Ｒ７の窒素は、直接でもメチレン基を介してでも−ＮＲ５Ｒ６に結合しておらず；
Ｒ５およびＲ６は独立に、−Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択され；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールから、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２で置換されたアリールから選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ３、−ＣＯＮＨＲ２２、−ＮＨＣＯＲ２３、−ＯＲ２４および−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲ２５から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は独立に、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリール、−（ＣＨ２）ｎＮＲ２６Ｒ２７および−（ＣＨ２）ｎＯＲ２８から選択される１個もしくは２個の置換基であり、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ６シクロアルキルは１以上のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ２５はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２６およびＲ２７は独立にＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されまたはＲ２６およびＲ２７はこれらが結合しているＮとともに、Ｏを含んでいても良い４から７員の飽和複素環を形成しており；
Ｒ２８は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
ｍは０、１または２であり；
ｎは１、２または３である。］
【請求項１１】
Ｒ１が、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル（このフェニルは、独立にハロゲン、ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）、
【化６３】
から選択され、
Ｒ４が、
【化６４】
から選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびピリジニルから選択され；
Ｒ１７は、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ１８は、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｒ１９およびＲ２０は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびピリジニルから選択され；
Ｚが、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される
請求項１０に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項１２】
Ｒ２が、−（Ｃ２−Ｃ７アルキル）−ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ７−Ｒ８および−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ７−Ｒ８から選択され、
Ｒ７が、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルから選択され；
Ｒ８が、−Ｈ、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６から選択され；
Ｒ５およびＲ６が独立に、−Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択される
請求項１０に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項１３】
Ｒ２が、
【化６５】
以外である
請求項１０に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項１４】
Ｒ３が、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
【化６６】
から選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ３、−ＣＯＮＨＲ２２、−ＮＨＣＯＲ２３、−ＯＲ２４および−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲ２５から選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は独立に、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリール、−（ＣＨ２）ｎＮＲ２６Ｒ２７および−（ＣＨ２）ｎＯＲ２８から選択される１個もしくは２個の置換基であり、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ６シクロアルキルは１以上のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ２５はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２６およびＲ２７は独立にＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されまたはＲ２６およびＲ２７はこれらが結合しているＮとともに、Ｏを含んでいても良い４から７員の飽和複素環を形成しており；
Ｒ２８は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
ｍは０、１または２であり；
ｎは１、２または３である
請求項１０に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項１５】
Ｒ１が、
【化６７】
であり、
Ｒ４が、
【化６８】
から選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ１７は、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ１８は、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｒ１９およびＲ２０は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびピリジニルから選択され；
Ｚが、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される
請求項１０に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項１６】
Ｒ２が、
【化６９】
から選択される請求項１０に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項１７】
Ｒ２が、
【化７０】
から選択される
請求項１０に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項１８】
Ｒ３が
【化７１】
であり、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ３、−ＣＯＮＨＲ２２、−ＮＨＣＯＲ２３、ＯＲ２４および−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲ２５から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は独立に、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリール、−（ＣＨ２）ｎＮＲ２６Ｒ２７および−（ＣＨ２）ｎＯＲ２８から選択される１個もしくは２個の置換基であり、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ６シクロアルキルは１以上のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ２５はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２６およびＲ２７は独立にＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されまたはＲ２６およびＲ２７はこれらが結合しているＮとともにＯを含んでいても良い４から７員の飽和複素環を形成しており；
Ｒ２８は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
ｍは０、１または２であり；
ｎは１、２または３である
請求項１０に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項１９】
請求項１０に記載の化合物または該化合物の塩および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２０】
下記式Ｉによって表される化合物または該化合物の塩。
【化７２】
［式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、フェニル（このフェニルは、独立にハロゲン、ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３およびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されていても良い。）、
【化７３】
から選択され、
Ｒ４は、
【化７４】
から選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、およびピリジニルから選択され；
Ｒ１７は、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ１８は、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｒ１９およびＲ２０は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびピリジニルから選択され；
Ｚは、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２は、−（Ｃ２−Ｃ７アルキル）−ＮＲ５Ｒ６、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ７−Ｒ８および−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−Ｒ７−Ｒ８から選択され、
Ｒ７は、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびピペラジニルから選択され；
Ｒ８は、−Ｈ、−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６および−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ０−Ｃ４アルキル）−ＮＲ５Ｒ６から選択され；
Ｒ５およびＲ６は独立に、−Ｈおよび−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択され；
Ｒ２は、プリン環へのＲ２の結合箇所から２から８原子離れて位置する塩基性Ｎ原子を含み；
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、
【化７５】
から選択され、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ３、−ＣＯＮＨＲ２２、−ＮＨＣＯＲ２３、−ＯＲ２４および−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲ２５から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は独立に、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリール、−（ＣＨ２）ｎＮＲ２６Ｒ２７および−（ＣＨ２）ｎＯＲ２８から選択される１個もしくは２個の置換基であり、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ６シクロアルキルは１以上のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ２５はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２６およびＲ２７は独立にＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されまたはＲ２６およびＲ２７はこれらが結合しているＮとともに、Ｏを含んでいても良い４から７員の飽和複素環を形成しており；
Ｒ２８は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
ｍは０、１または２であり；
ｎは１、２または３である。］
【請求項２１】
Ｒ１が
【化７６】
であり、
Ｒ４が、
【化７７】
から選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣＨ３、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ１７は、ＯおよびＳから選択され；
Ｒ１８は、ＣＨおよびＮから選択され；
Ｒ１９およびＲ２０は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびピリジニルから選択され；
Ｚは、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択される
請求項２０に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項２２】
Ｒ２が、
【化７８】
以外である
請求項２０に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項２３】
Ｒ２が、
【化７９】
から選択される請求項２０に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項２４】
Ｒ２が、
【化８０】
から選択される
請求項２０に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項２５】
Ｒ３が
【化８１】
であり、
Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立に、−Ｈ、ハロゲン、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ１３Ｒ１４、−Ｓ（Ｏ）ｍＣＨ３、−ＣＯＮＨＲ２２、−ＮＨＣＯＲ２３、ＯＲ２４および−ＮＨＳ（Ｏ）ｍＲ２５から選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は独立に、−ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、独立に−Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、アリール、−（ＣＨ２）ｎＮＲ２６Ｒ２７および−（ＣＨ２）ｎＯＲ２８から選択される１個もしくは２個の置換基であり、前記Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ６シクロアルキルは１以上のハロゲンで置換されていても良く；
Ｒ２５はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２６およびＲ２７は独立にＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択されまたはＲ２６およびＲ２７はこれらが結合しているＮとともに、Ｏを含んでいても良い４から７員の飽和複素環を形成しており；
Ｒ２８は、ＨおよびＣ１−Ｃ４アルキルから選択され；
ｍは０、１または２であり；
ｎは１、２または３である
請求項２０に記載の化合物または該化合物の塩。
【請求項２６】
請求項２０に記載の化合物または該化合物の塩および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２７】
治療上有効量の請求項１、１０および２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の塩を投与する段階を有するＴ細胞介在疾患の治療方法。
【請求項２８】
前記Ｔ細胞介在疾患が自己免疫疾患である請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記自己免疫疾患が関節リウマチである請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記自己免疫疾患が紅斑性狼瘡である請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
前記自己免疫疾患が多発性硬化症である請求項２８に記載の方法。
【請求項３２】
前記Ｔ細胞介在疾患が炎症疾患である請求項２７に記載の方法。
【請求項３３】
前記炎症疾患が喘息である請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記炎症疾患が炎症性腸疾患である請求項３２に記載の方法。
【請求項３５】
前記Ｔ細胞介在疾患が移植拒絶反応である請求項２７に記載の方法。
【請求項３６】
治療上有効量の請求項１、１０および２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の塩を投与する段階を有する癌の治療方法。
【請求項３７】
前記癌が消化管癌である請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
治療上有効量の請求項１、１０および２０のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の塩を投与する段階を有する糖尿病の治療方法。
【公表番号】特表２０１０−５０７５８１（Ｐ２０１０−５０７５８１Ａ）
【公表日】平成２２年３月１１日（２０１０．３．１１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３３５５６（Ｐ２００９−５３３５５６）
【出願日】平成１９年１０月１９日（２００７．１０．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８１８９９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０５１８２６
【国際公開日】平成２０年５月２日（２００８．５．２）
【出願人】（３９８０５７２８２）ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン (93)
【出願人】（５０９１１０６２２）フアーマコペイア・エル・エル・シー (8)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年３月１１日（２０１０．３．１１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１０月１９日（２００７．１０．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０８１８９９
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０５１８２６
【国際公開日】平成２０年５月２日（２００８．５．２）
【出願人】（３９８０５７２８２）ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン (93)
【出願人】（５０９１１０６２２）フアーマコペイア・エル・エル・シー (8)
【Ｆターム（参考）】
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