ＰＰＡＲリガンドを形成する６−オキサゾール−４−イルメトキシ−アルコキシメチルで置換された安息香酸誘導体、その製造方法および薬物の形態での使用
本発明は、アルコキシメチルで置換された安息香酸誘導体、ならびに、生理学的に許容できるそれらの塩および生理学的に機能的なそれらの誘導体に関する。また本発明は、式（Ｉ）で示される化合物（式中の基は、特定の意味を有する）、生理学的に許容できるそれらの塩、および、前記化合物の製造方法にも関する。本発明の化合物は、例えば、脂肪酸代謝の障害、グルコース利用障害、および、インスリン耐性が関連する障害を予防および／または治療するのに用いることができる。
【化１】
【化１】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルコキシメチルで置換された安息香酸誘導体、それらの製造方法およびそれらの医薬品としての使用に関し、さらに、それらの生理学的に許容できる塩および生理学的に機能的な誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
当業界において、高脂血症および糖尿病を治療するための類似の構造を有する化合物が説明されている（ＷＯ２０００／０６４８８８）。その上、ＷＯ２００３／０１０１５８は、チオフェンカルボキサミドを説明しており、ＷＯ２００２０９６８６３は、フェニル環にカルボキシル基を有さないフェニルアルキルオキシ−フェニル誘導体を説明している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、具体的には、治療上の使用に適した脂質および／または炭水化物代謝を調節することができ、従って、２型糖尿病、および、アテローム性動脈硬化症、および、それらの種々の続発症のような病気の予防および／または治療に適している有効な化合物を発見するという目的に基づく。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
これは、驚くべきことに、具体的には優れたＰＰＡＲアルファの作用に加えて、優れたＰＰＡＲガンマの作用も示す、以下で説明される式Ｉで示される化合物を選択することによって達成された。
【０００５】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
で示される化合物、ならびに、それらの生理学的に許容できる塩、溶媒化合物および生理学的に機能的な誘導体に関し、
式中：
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルメルカプト、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルメルカプト、Ｆ、ＣＦ3、フェニル、フェノキシであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、ＣＦ3、トリフルオロメトキシであるか、または、
Ｒ１およびＲ２は、フェニル環と一緒になって、融合したナフチルであり；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、フェニル、シクロヘキシルであり；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ（この場合、ｍは１または２が可能）、または、ＣＨ3（この場合、ｍは１のみ）であり；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ（ｎが１の場合）、または、Ｓ（ｎが０の場合）であり；
ｎは、０または１であり；
ｍは、１または２であることを意味する。
【０００６】
好ましい式Ｉで示される化合物は、Ｒ１またはＲ２がＨではないものである。
【０００７】
具体的に好ましい式Ｉで示される化合物は、
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２は、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、ＣＦ3、トリフルオロメトキシであり；
Ｒ３は、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｈであり；
Ｘは、ＣＨであり；
ｎは、１であり；
ｍは、１であるものであるか、
または、
Ｒ１は、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルメルカプト、Ｆ、フェニル、フェノキシであり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３は、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、フェニル、シクロヘキシルであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｈであり；
Ｘは、ＣＨであり；
ｎは、１であり；
ｍは、１であるものか、
または、
Ｒ１およびＲ２は同一であり、Ｈ、Ｍｅ、ＯＭｅであるか、または、
Ｒ１およびＲ２は、フェニル環と一緒になって、融合したナフチルであり；
Ｒ３は、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｈであり；
Ｘは、ＣＨであり；
ｎは、１であり；
ｍは、１であるものである。
【０００８】
さらに具体的に好ましい式Ｉで示される化合物は、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｍｅであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＭｅ、ＣＦ3であり；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５は、Ｍｅであり；
Ｒ６は、Ｈであり；
Ｘは、ＣＨであり；
ｎは、１であり；
ｍは、１であるものか、
または、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｍｅ、Ｐｈであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＭｅ、ＣＦ3であり；
Ｒ３は、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｈであり；
Ｘは、ＣＨであり；
ｎは、１であり；
ｍは、２であるものである。
【０００９】
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６におけるアルキルラジカルは、直鎖状でもよいし、または、分枝鎖状でもよい。
【００１０】
製薬上許容できる塩の水溶性は、最初の化合物または基礎となる化合物の水溶性より大きいため、製薬上許容できる塩は医療用途に特に適している。これらの塩は、製薬上許容できるアニオンまたはカチオンを有していなければならない。本発明の化合物の適切な製薬上許容できる酸付加塩は、無機酸の塩であり、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸の塩であり、さらに、有機酸の塩であり、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、および、酒石酸の塩である。適切な製薬上許容できる塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩やカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩やカルシウム塩）、トロメタモール（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）、ジエタノールアミン、リシン、または、エチレンジアミンである。
【００１１】
例えばトリフルオロ酢酸塩のような製薬的に許容できないアニオンとの塩も、製薬上許容できる塩の製造または精製、および／または、非治療的な用途、例えばインビトロでの用途において有用な中間体として同様に本発明の範囲に含まれる。
【００１２】
本明細書で用いられる用語「生理学的に機能的な誘導体」は、本発明の式Ｉで示される化合物のあらゆる生理学的に許容できる誘導体を意味し、例えば哺乳動物（例えばヒト）に投与すると、式Ｉで示される化合物またはそれらの活性な代謝産物を（直接的または間接的に）形成することができるエステルである。
【００１３】
また生理学的に機能的な誘導体としては、本発明の化合物のプロドラッグが挙げられ、例えばＨ．Ｏｋａｄａ等，，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９４，４２，５７〜６１で説明されているものである。このようなプロドラッグは、インビボで本発明の化合物に代謝することができる。これらのプロドラッグは、それ自身が活性を有してもよいし、または、活性を有していなくてもよい。
【００１４】
また本発明の化合物は、例えば無定形や結晶質の多形の形態のような様々な多形の形態で存在していてもよい。本発明の化合物の多形の形態はいずれも本発明の範囲に含まれ、本発明のさらなる形態である。
【００１５】
以下、「式Ｉで示される化合物」と言う場合は常に、上述のような式Ｉで示される化合物、および、本明細書で説明されているようなそれらの塩、溶媒化合物および生理学的に機能的な誘導体を意味する。
【００１６】
用途
本発明はさらに、ＰＰＡＲ受容体リガンドとしての式Ｉで示される化合物、および、それらの医薬組成物の使用に関する。本発明のＰＰＡＲ受容体リガンドは、ＰＰＡＲ受容体活性の調節因子として適切である。ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、リガンドによって活性化することができる転写因子であり、核ホルモン受容体のクラスに属する。３種のＰＰＡＲアイソフォーム、すなわちＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲガンマ、および、ＰＰＡＲデルタがあり、これらは、異なる遺伝子によってコードされている（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）：構造、活性化のメカニズム、および、多様な機能：Ｍｏｔｏｊｉｍａ Ｋ，Ｃｅｌｌ Ｓｔｒｕｃｔ Ｆｕｎｃｔ．，１９９３年１０月１８日（５），２６７〜７７）。
【００１７】
ＰＰＡＲ受容体は、遺伝子産物が直接的または間接的に脂質および炭水化物代謝に決定的に関与する多数の遺伝子の規制の様々な局面において主要な役割を果たす。従って、例えばＰＰＡＲアルファ受容体は、肝臓における脂肪酸の異化またはリポタンパク質代謝の規制において重要な役割を果たし、その一方で、ＰＰＡＲガンマは、例えば脂肪細胞の分化の調節に決定的に関与する。ＰＰＡＲガンマには２種の変異体、すなわちＰＰＡＲガンマ1およびガンマ2が存在する（Ｖｉｄａｌ−Ｐｕｉｇ等，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９７：２５５３〜２５６１，１９９６）。異なるＰＰＡＲ受容体は異なる組織分布を有し、異なる生理学的機能を調節する。しかしながらＰＰＡＲ受容体はまた、それに加えて、炭水化物または脂質代謝には直接関連していないプロセスのようなその他のたくさんの生理学的なプロセスの規制にも関与する。異なるＰＰＡＲ受容体の活性は、様々な脂肪酸、脂肪酸誘導体、および、合成化合物で様々な程度に調節することができる。機能、生理学的作用および病態生理学に関連する総論については、Ｊｏｅｌ Ｂｅｒｇｅｒ等，，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．，２００２，５３，４０９〜４３５；Ｔｉｍｏｔｈｙ Ｗｉｌｓｏｎ等，，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，Ｖｏｌ．４３，Ｎｏ．４，５２７〜５５０；Ｓｔｅｖｅｎ Ｋｌｉｅｗｅｒ等，，Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒｏｇ Ｈｏｒｍ Ｒｅｓ．，２００１，５６，２３９〜６３を参照。
【００１８】
本発明は、ＰＰＡＲ受容体の活性、特にＰＰＡＲアルファ、および、ＰＰＡＲガンマの活性の調節に適した式Ｉで示される化合物に関する。調節のプロファイルに応じて、式Ｉで示される化合物は、以下で説明される徴候の治療、制御および予防、ならびにそれらに関連する多数のその他の製薬用途に適している（例えば、Ｊｏｅｌ Ｂｅｒｇｅｒ等，，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．，２００２，５３，４０９〜４３５；Ｔｉｍｏｔｈｙ Ｗｉｌｓｏｎ等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，Ｖｏｌ．４３，Ｎｏ．４，５２７〜５５０；Ｓｔｅｖｅｎ Ｋｌｉｅｗｅｒ等，，Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒｏｇ Ｈｏｒｍ Ｒｅｓ．２００１；５６：２３９〜６３；Ｊｅａｎ−Ｃｈａｒｌｅｓ Ｆｒｕｃｈａｒｔ，Ｂａｒｔ ＳｔａｅｌｓおよびＰａｔｒｉｃｋ Ｄｕｒｉｅｚ：ＰＰＡＲＳ，Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．４４，Ｎｏ．５，２００１；Ｓａｎｄｅｒ Ｋｅｒｓｔｅｎ，Ｂｅａｔｒｉｃｅ Ｄｅｓｖｅｒｇｎｅ＆Ｗａｌｔｅｒ Ｗａｈｌｉ：Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ＰＰＡＲｓ ｉｎ ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ，ＮＡＴＵＲＥ，第４０５巻，２０００年２５月５日；Ｉｎｅｓ Ｐｉｎｅｄａ Ｔｏｒｒａ，Ｇｉｕｌｉａ Ｃｈｉｎｅｔｔｉ，Ｃａｒｏｌｉｎｅ Ｄｕｖａｌ，Ｊｅａｎ−Ｃｈａｒｌｅｓ ＦｒｕｃｈａｒｔおよびＢａｒｔ Ｓｔａｅｌｓ：Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｆｒｏｍ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ｔｏ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌ １２：２００１，２４５〜２５４を参照）。
【００１９】
このタイプの化合物は、具体的には、以下の治療および／または予防に適している：
１．−脂肪酸代謝の障害、および、グルコース利用障害、
−インスリン耐性が関連する障害。
【００２０】
２．糖尿病、特に２型糖尿病（それに関連する続発症の予防も含む）である。これらに関する具体的な形態は、以下の通りである：
−高血糖症、
−インスリン耐性における改善、
−耐糖能における改善、
−膵臓β細胞の保護、
−大血管および微小血管疾患の予防。
【００２１】
３．異常脂質血症、およびそれらの続発症、例えばアテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、脳血管疾患などであり、特に以下の要因の１種またはそれ以上を特徴とするものが挙げられる（ただしこれらに限定されない）：
−高い血漿トリグリセリド濃度、高い食後の血漿トリグリセリド濃度、
−低いＨＤＬコレステロール濃度、
−低いアポＡリポタンパク質濃度、
−高いＬＤＬコレステロール濃度、
−低比重ＬＤＬコレステロール粒子、
−高いアポＢリポタンパク質濃度。
【００２２】
４．代謝症候群に関連する可能性がある様々なその他の状態、例えば以下が挙げられる：
−肥満症（過剰体重）、例えば中心性肥満、
−血栓症、凝固亢進およびプロトロンビンの段階（動脈および静脈の）、
−高血圧、
−心不全、例えば、心筋梗塞、高血圧性心疾患または心筋症の後の心不全（ただしこれらに限定されない）。
【００２３】
５．炎症反応または細胞分化が関与するさらなる障害または状態であり、例えば以下が挙げられる：
−アテローム性動脈硬化症、例えば、冠状動脈硬化症、例えば狭心症、または、心筋梗塞、卒中など（ただしこれらに限定されない）、
−血管再狭窄、または、再閉塞、
−慢性炎症性腸疾患、例えばクローン病、および、潰瘍性大腸炎、
−膵臓炎、
−その他の炎症性の状態、
−網膜疾患、
−脂肪細胞腫瘍、
−脂肪細胞の癌腫、例えば脂肪肉腫、
−充実性腫瘍および新生物、例えば、消化管癌、肝臓癌、胆道癌および膵臓癌、内分泌腫瘍、肺癌、腎臓および尿路の癌、生殖管の癌、前立腺癌など（ただしこれらに限定されない）、
−急性および慢性骨髄増殖性疾患、および、リンパ腫、
−血管新生、
−神経変性障害、
−アルツハイマー病、
−多発性硬化症、
−パーキンソン病、
−紅斑落屑性の皮膚疾患、例えば乾癬、
−尋常性座瘡、
−ＰＰＡＲで調節されるその他の皮膚疾患および皮膚病変、
−湿疹、および、神経皮膚炎、
−皮膚炎、例えば脂漏性皮膚炎または光線過敏性皮膚炎、
−角膜炎および角化症、例えば脂漏性角化症、老人性角化症、日光性角化症、光によって誘発される角化症、または、毛包性角化症、
−ケロイドおよびケロイドの予防、
−疣贅、例えばコンジローマまたは尖圭コンジローム、
−ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）感染、例えば、性病の疣贅、ウイルス性疣贅、例えば伝染性軟属腫、白斑症、
−丘疹性皮膚炎、例えば扁平苔癬、
−皮膚癌、例えば基底細胞癌腫、黒色腫または皮膚Ｔ細胞リンパ腫、
−局所的な良性の表皮性腫瘍、例えば角皮症、表皮母斑、
−凍瘡、
−高血圧、
−シンドロームＸ、
−多嚢胞卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、
−喘息、
−変形性関節症、
−紅斑性狼瘡（ＬＥ）、または、炎症性リウマチ疾患、例えばリウマチ様関節炎、
−血管炎、
−衰弱（悪液質）、
−痛風、
−虚血／再潅流症候群、
−急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）。
【００２４】
調合物
望ましい生物学的作用を達成するのに必要な式Ｉで示される化合物の量は多数の要因に依存し、このような要因としては、例えば、選択された具体的な化合物、目的とする使用、投与様式、および、患者の臨床症状が挙げられる。１日用量は、一般的に、１日あたり、および、体重１キログラムあたり０.００１ｍｇ〜１００ｍｇ（一般的には０.０１ｍｇ〜５０ｍｇ）の範囲であり、例えば０.１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈内の場合の用量は、例えば、０.００１ｍｇ〜１.０ｍｇ／ｋｇの範囲が可能であり、適切には、１キログラムあたり、および、１分あたり１０ｎｇ〜１００ｎｇを含む輸液として投与することができる。これらの目的に適した輸液は、１ミリリットルあたり例えば０.１ｎｇ〜１０ｍｇ、一般的には１ｎｇ〜１０ｍｇを含んでいてもよい。単回投与は、例えば、１ｍｇ〜１０ｇの活性成分を含んでいてもよい。従って、注射用アンプルは、例えば１ｍｇ〜１００ｍｇを含んでいてもよく、例えばカプセルまたは錠剤のような経口投与可能な単回投与用の製剤は、例えば、０.０５〜１０００ｍｇ、一般的には０.５〜６００ｍｇを含んでいてもよい。上記の状態の治療のためには、式Ｉで示される化合物は、化合物としてそのまま用いてもよいが、好ましくは、許容できる担体を含む医薬組成物の形態である。当然ながら、担体は、組成物中のその他の成分と適合し、患者の健康状態有害ではないという意味で許容できるものでなければならない。担体は、固体でもよいし、または、液体でもよいし、またはその両方でもよく、好ましくは、単回投与用として（例えば錠剤として）本化合物と製剤化され、この場合、０.０５％〜９５重量％の活性成分を含んでいてもよい。同様にその他の医薬活性物質が含まれていてもよく、このような物質としては、その他の式Ｉで示される化合物が挙げられる。本発明の医薬組成物は、既知の製薬方法のいずれか一種によって生産することができ、このような方法は、実質的に、上記成分と、薬理学的に許容できる担体および／または賦形剤とを混合することからなる。
【００２５】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、外用、経口（例えば、舌下）、および、非経口（例えば、皮下の、筋肉内、皮内、または、静脈内）投与に適しているが、最も適切な投与様式は、それぞれ個々のケースにおいて、治療しようとする状態の性質および重症度、および、それぞれのケースで用いられる式Ｉで示される化合物の性質に依存する。また、コーティングされた製剤、および、コーティングされた徐放性製剤も本発明の範囲に含まれる。好ましくは、酸および胃液耐性製剤である。適切な胃液耐性のコーティングは、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニル酢酸フタル酸、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびに、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマーを含む。
【００２６】
経口投与に適した医薬配合物は、例えばカプセル剤、カシェ剤、口内錠（ｓｕｃｋａｂｌｅ ｔａｂｌｅｔ）、または、錠剤のような別個の単位の形態であってもよく、これらはそれぞれ、規定量の式Ｉで示される化合物を、粉末または顆粒として、水性または非水性の液体中の溶液または懸濁液として；または、水中油型、または、油中水型エマルジョンとして含む。これらの組成物は、上述したように、どのような適切な製薬方法で製造してもよく、このような方法は、活性成分と担体（１種またはそれ以上の追加成分からなる可能性がある）とを接触させる工程を含む。本組成物は、一般的に、活性成分と、液体および／または微粉化した固体担体との一様かつ均一な混合によって製造され、その後、生成物を必要に応じて成形してもよい。従って、例えば錠剤は、本化合物の粉末または顆粒を、必要に応じて１種またはそれ以上の追加成分と共に圧縮または成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、適切な機械で、本化合物を例えば粉末または顆粒のような流動しやすい形態に錠剤化し、必要に応じて結合剤、流動促進剤、不活性希釈剤、および／または、１種（またはそれ以上の）表面活性剤／分散剤と混合することによって製造することができる。成形錠剤は、適切な機械で、粉末形態であり、不活性な液体希釈剤で加湿した本化合物を成形することによって製造することができる。
【００２７】
経口（舌下）投与に適した医薬組成物としては、口内錠が挙げられ、これは、式Ｉで示される化合物を、矯味矯臭薬剤、一般的にはスクロース、および、アラビアゴムまたはトラガカントと共に含み、さらに、トローチ剤が挙げられ、これは、本化合物を、ゼラチン、および、グリセロールまたはスクロース、および、アラビアゴムのような不活性なベース中に含む。
【００２８】
非経口投与に適した医薬組成物として好ましくは、式Ｉで示される化合物の滅菌水性製剤が挙げられ、このような滅菌水性製剤は、好ましくは対象のレシピエントの血液と等張である。これらの製剤は、好ましくは静脈内投与されるが、皮下、筋肉内または皮内注射によって投与してもよい。これらの製剤は、好ましくは、本化合物と水とを混合し、得られた溶液を滅菌し、血液と等張にすることによって製造することができる。本発明の注射用組成物は、一般的に、０.１〜５重量％の活性な本化合物を含む。
【００２９】
直腸内投与に適した医薬組成物は、好ましくは、単回投与の坐剤の形態である。これらは、式Ｉで示される化合物と１種またはそれ以上の従来の固形担体（例えばカカオバター）とを混合し、得られた混合物を成形することによって生産することができる。
【００３０】
皮膚への外用に適した医薬組成物は、好ましくは、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、パスタ剤、スプレー剤、エアロゾル剤、または、油剤の形態である。用いることができる担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、および、これらの物質の２種またはそれ以上の組み合わせである。活性成分は、一般的に、組成物に０.１〜１５重量％の濃度で存在し、例えば０.５〜２％の濃度で存在する。
【００３１】
また、経皮投与も可能である。経皮での使用に適した医薬組成物は、単一のパッチの形態であってもよく、これは患者の表皮に長期間密着させる場合に適している。このようなパッチは、適切には、必要に応じて緩衝化した水溶液中に活性成分を包含させてもよいし、接着剤に溶解および／または分散させてもよいし、または、ポリマー中に分散させてもよい。適切な活性成分の濃度は、約１％〜３５％であり、好ましくは約３％〜１５％である。具体的には、活性成分を電子輸送またはイオン導入によって放出させてもよく、例えばＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２（６）：３１８（１９８６）で説明されている通りである。
【００３２】
式Ｉで示される化合物は、代謝性疾患に有利な作用を有する点で際立っている。これらは、脂質および糖代謝に有利に影響を与え、具体的にこれらはトリグリセリドレベルを低くすることから、ＩＩ型糖尿病、および、動脈硬化症、および、それらの多様な続発症の予防および治療に適している。
【００３３】
その他の医薬品との組み合わせ
本発明の化合物は、単独で投与してもよいし、または、例えば、代謝障害、または、高頻度でそれらに付随する障害に有利な作用を有する１種またはそれ以上の追加の薬理学的に活性な物質と組み合わせて投与してもよい。このような医薬品の例は、
１．血糖を低くする医薬品、抗糖尿病剤、
２．異常脂質血症を治療するための活性成分、
３．抗アテローム性動脈硬化剤、
４．抗肥満薬、
５．抗炎症剤の活性成分、
６．悪性腫瘍を治療するための活性成分、
７．血小板凝集阻止薬の活性成分、
８．高血圧を治療するための活性成分、
９．心不全を治療するための活性成分、および、
１０．糖尿病によって引き起こされる合併症、または、糖尿病に関連する合併症を治療および／または予防するための活性成分である。
【００３４】
これらは、具体的には作用を相乗的に改善するために、本発明の式Ｉで示される化合物と組み合わせることができる。活性成分の組み合わせは、活性成分を患者に別々に投与するか、または、一種の医薬配合物に複数の活性成分が存在する組み合わせ製品の形態で投与するかのいずれかによって投与することができる。
【００３５】
例を以下に示す：
抗糖尿病剤
適切な抗糖尿病剤は、例えば、Ｒｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ ２００１，第１２章、または、ＵＳＰ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ ＵＳＡＮ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｎａｍｅｓ，米国薬局方（ＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ），ロックビル２００３で開示されている。抗糖尿病剤としては、あらゆるインスリンおよびインスリン誘導体が挙げられ、例えば、ランタス（Ｌａｎｔｕｓ(R)）（www.lantus.comを参照）、または、アピドラ（Ａｐｉｄｒａ(R)）、および、その他の即効性のインスリン（ＵＳ６,２２１,６３３を参照）、ＧＬＰ−１受容体調節因子例えばＷＯ０１／０４１４６で説明されているＧＬＰ−１受容体調節因子、または、例えばノボ・ノルディスク社（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）のＷＯ９８／０８８７１で開示されたＧＬＰ−１受容体調節因子である。経口で有効な血糖降下活性物質としては、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアニジン、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、経口ＧＬＰ−１アゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、カリウムチャンネル開口薬、例えば、ＷＯ９７／２６２６５、および、ＷＯ９９／０３８６１で開示されたカリウムチャンネル開口薬、インスリン抵抗性改善剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓の酵素の阻害剤、グルコース摂取の調節因子、脂質代謝を変化させ、血中の脂質組成に変化を引き起こす化合物、食物摂取または食物吸収を減少させる化合物、ＰＰＡＲおよびＰＸＲ調節因子、ならびに、ベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する活性成分が挙げられる。
【００３６】
本発明の一実施態様において、式Iで示される化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
【００３７】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、肝臓のグルコース生産に影響を与える物質と組み合わされ、このような物質としては、例えば、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤（ＷＯ０１／９４３００、ＷＯ０２／０９６８６４、ＷＯ０３／０８４９２３、ＷＯ０３／０８４９２２、ＷＯ０３／１０４１８８を参照）が挙げられる。
【００３８】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、スルホニル尿素と組み合わせて投与され、このようなスルホニル尿素としては、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、または、グリメピリドが挙げられる。
【００３９】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、ベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する活性成分と組み合わせて投与され、このようなＡＴＰ依存性カリウムチャンネルとしては、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド、または、レパグリニドが挙げられる。
【００４０】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、ビグアニドと組み合わせて投与され、このようなビグアニドとしては、例えば、メトホルミンが挙げられる。
【００４１】
さらなる実施態様において、式Ｉで示される化合物は、メグリチニドと組み合わせて投与され、このようなメグリチニドとしては、例えば、レパグリニドが挙げられる。
【００４２】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、チアゾリジンジオンと組み合わせて投与され、このようなチアゾリジンジオンとしては、例えば、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロジグリタゾン、または、ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）のＷＯ９７／４１０９７で開示された化合物、具体的には５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンが挙げられる。
【００４３】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、ＤＰＰＩＶ阻害剤と組み合わされ、このようなＤＰＰＩＶ阻害剤は、例えば、ＷＯ９８／１９９９８、ＷＯ９９／６１４３１、ＷＯ９９／６７２７８、ＷＯ９９／６７２７９、ＷＯ０１／７２２９０、ＷＯ０２／３８５４１、ＷＯ０３／０４０１７４で説明されているものであり、具体的にはＰ９３／０１（１−シクロペンチル−３−メチル−１−オキソ−２−ペンタン塩化アンモニウム）、Ｐ−３１／９８、ＬＡＦ２３７（１−［２−［３−ヒドロキシ−アダマンタ−１−イルアミノ）アセチル］ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル）、ＴＳ０２１（（２Ｓ、４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルモノベンゼンスルホナート）である。
【００４４】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、ＰＰＡＲガンマアゴニストと組み合わせて投与され、このようなＰＰＡＲガンマアゴニストとしては、例えば、ロジグリタゾン、ピオグリタゾンが挙げられる。
【００４５】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、ＳＧＬＴ−１および／または２に対する阻害作用を有する化合物と組み合わせて投与され、このような化合物としては、例えばＷＯ２００４／００７５１７、ＷＯ２００４／０５２９０２、および、ＷＯ２００４／０５２９０３で直接的または間接的に開示されたものが挙げられる。
【００４６】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、α−グルコシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与され、このようなα−グルコシダーゼ阻害剤としては、例えば、ミグリトール、または、アカルボースが挙げられる。
【００４７】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）の阻害剤と組み合わせて投与され、このような阻害剤としては、例えば、ＷＯ１９９９４６２６２、ＷＯ２００３７２１９７、ＷＯ２００３０７２１９７、ＷＯ２００５０４４８１４で説明されているものが挙げられる。
【００４８】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）の阻害剤と組み合わせて投与され、このような阻害剤としては、例えば、ＷＯ２００４０７４２８８で説明されているものが挙げられる。
【００４９】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３ベータ（ＧＳＫ−３ベータ）の阻害剤と組み合わせて投与され、このような阻害剤としては、例えば、ＵＳ２００５２２２２２０、ＷＯ２００５０８５２３０、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５３４６、ＷＯ２００３０７８４０３、ＷＯ２００４０２２５４４、ＷＯ２００３１０６４１０、ＷＯ２００５０５８９０８、ＵＳ２００５０３８０２３、ＷＯ２００５００９９９７、ＵＳ２００５０２６９８４、ＷＯ２００５０００８３６、ＷＯ２００４１０６３４３、ＥＰ１４６００７５、ＷＯ２００４０１４９１０、ＷＯ２００３０７６４４２、ＷＯ２００５０８７７２７、ＷＯ２００４０４６１１７で説明されているものが挙げられる。
【００５０】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、プロテインキナーゼＣベータ（ＰＫＣベータ）の阻害剤と組み合わせて投与され、このような阻害剤としては、例えば、ルボキシストーリンが挙げられる。
【００５１】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、「Ｉ−カッパＢキナーゼ」（ＩＫＫ阻害剤）の阻害剤と組み合わせて投与され、このような阻害剤としては、例えば、ＷＯ２００１０００６１０、ＷＯ２００１０３０７７４、ＷＯ２００４０２２５５３、ＷＯ２００５０９７１２９で説明されているものが挙げられる。
【００５２】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、糖質コルチコイド受容体様調節因子と組み合わせて投与され、このような調節因子としては、例えば、ＷＯ２００５０９０３３６で説明されているものが挙げられる。
【００５３】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）の阻害剤と組み合わせて投与され、このようなアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）の阻害剤としては、例えば、ＷＯ１９９９４６２６２、ＷＯ２００３７２１９７、ＷＯ２００３０７２１９７、ＷＯ２００５０４４８１４で説明されているものが挙げられる。
【００５４】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）の阻害剤と組み合わせて投与され、このような阻害剤としては、例えば、ＷＯ２００４０７４２８８で説明されているものが挙げられる。
【００５５】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３ベータ（ＧＳＫ−３ベータ）の阻害剤と組み合わせて投与され、このような阻害剤としては、例えば、ＵＳ２００５２２２２２０、ＷＯ２００５０８５２３０、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５３４６、ＷＯ２００３０７８４０３、ＷＯ２００４０２２５４４、ＷＯ２００３１０６４１０、ＷＯ２００５０５８９０８、ＵＳ２００５０３８０２３、ＷＯ２００５００９９９７、ＵＳ２００５０２６９８４、ＷＯ２００５０００８３６、ＷＯ２００４１０６３４３、ＥＰ１４６００７５、ＷＯ２００４０１４９１０、ＷＯ２００３０７６４４２、ＷＯ２００５０８７７２７、ＷＯ２００４０４６１１７で説明されているものが挙げられる。
【００５６】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、プロテインキナーゼＣベータ（ＰＫＣベータ）の阻害剤と組み合わせて投与され、このような阻害剤としては、例えば、ルボキシストーリンが挙げられる。
【００５７】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、エンドセリン−Ａ受容体アンタゴニストと組み合わせて投与され、このようなアンタゴニストとしては、例えば、アボセンタン（ａｖｏｓｅｎｔａｎ）（ＳＰＰ−３０１）が挙げられる。
【００５８】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、「Ｉ−カッパＢキナーゼ」の阻害剤（ＩＫＫ阻害剤）と組み合わせて投与され、このような阻害剤としては、例えば、ＷＯ２００１０００６１０、ＷＯ２００１０３０７７４、ＷＯ２００４０２２５５３、ＷＯ２００５０９７１２９で説明されているものが挙げられる。
【００５９】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、糖質コルチコイド受容体様調節因子と組み合わせて投与され、このような調節因子としては、例えば、ＷＯ２００５０９０３３６で説明されているものが挙げられる。
【００６０】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、エンドセリン−Ａ受容体アンタゴニストと組み合わせて投与され、このようなアンタゴニストとしては、例えば、アボセンタン（ａｖｏｓｅｎｔａｎ）（ＳＰＰ−３０１）が挙げられる。
【００６１】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、上述の化合物の１種より多くの組み合わせと共に投与され、このような組み合わせとしては、例えば、スルホニル尿素とメトホルミン、スルホニル尿素とアカルボーズ、レパグリニドとメトホルミン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチンの組み合わせなどが挙げられる。
【００６２】
脂質調節因子
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤と組み合わせて投与され、このような阻害剤としては、例えば、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、イバスタチン（ｉｖａｓｔａｔｉｎ）、イタバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンが挙げられる。
【００６３】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、胆汁酸吸収阻害剤と組み合わせて投与される（例えば、ＵＳ６,２４５,７４４、ＵＳ６,２２１,８９７、ＵＳ６,２７７,８３１、ＥＰ０６８３７７３、ＥＰ０６８３７７４を参照）。
【００６４】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、高分子の胆汁酸吸着剤と組み合わせて投与され、このような吸着剤としては、例えば、コレスチラミン、コレセベラムが挙げられる。
【００６５】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、コレステロール吸収阻害剤と組み合わせて投与され、このような阻害剤としては、例えばＷＯ０２５００２７で説明されているもの、または、エゼチミブ、チクエシド（ｔｉｑｕｅｓｉｄｅ）、パマクエシド（ｐａｍａｑｕｅｓｉｄｅ）が挙げられる。
【００６６】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、ＬＤＬ受容体誘導物質と組み合わせて投与される（例えば、ＵＳ６,３４２,５１２を参照）。
【００６７】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、充填剤、好ましくは不溶性充填剤と組み合わせて投与される（例えば、イナゴマメ／Ｃａｒｏｍａｘ(R)を参照）（Ｚｕｎｆｔ
Ｈ Ｊ；等，Ｃａｒｏｂ ｐｕｌｐ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ，ＡＤＶＡＮＣＥＳ ＩＮ ＴＨＥＲＡＰＹ（２００１年９月，１０月），１８（５），２３０〜６）。キャロマックスとは、ニュートリノヴァ，ニュートリション・スペシャリティーズ＆フード・イングリイーディエンツ社（Ｎｕｔｒｉｎｏｖａ，Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｓｐｅｃｉａｌｔｉｅｓ＆Ｆｏｏｄ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ ＧｍｂＨ），インダストリーパーク・ヘキスト（Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｐａｒｋ Ｈｏｅｃｈｓｔ），６５９２６ フランクフルト／マイン）製のイナゴマメを含む製品である）。Ｃａｒｏｍａｘ(R)との組み合わせは、１つの製剤にしてもよいし、または、式Ｉで示される化合物とＣａｒｏｍａｘ(R)とを別々に投与にすることもできる。この点について、Ｃａｒｏｍａｘ(R)は、例えばベーカリー製品またはムーズリバーのような食品の形態で投与することもできる。
【００６８】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、ＰＰＡＲアルファアゴニストと組み合わせて投与される。
【００６９】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、混合型のＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニストと組み合わせて投与され、このような混合型のＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニストとしては、例えば、ＡＺ２４２（テサグリタザル，（Ｓ）−３−（４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル）−２−エトキシプロピオン酸）、ＢＭＳ２９８５８５（Ｎ−［（４−メトキシフェノキシ）カルボニル］−Ｎ−［［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−エトキシ］フェニル］メチル］グリシン）が挙げられ、または、ＷＯ９９／６２８７２、ＷＯ９９／６２８７１、ＷＯ０１／４０１７１、ＷＯ０１／４０１６９、ＷＯ９６／３８４２８、ＷＯ０１／８１３２７、ＷＯ０１／２１６０２、ＷＯ０３／０２０２６９、ＷＯ００／６４８８８、または、ＷＯ００／６４８７６で説明されている通りである。
【００７０】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、ＰＰＡＲデルタアゴニストと組み合わせて投与され、このようなデルタアゴニストとしては、例えば、ＧＷ−５０１５１６が挙げられる。
【００７１】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、例えば、ＷＯ２００５０７３１９９で説明されているようなホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【００７２】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、フィブラートと組み合わせて投与され、このようなフィブラートとしては、例えば、フェノフィブラート、ゲムフィプロジル、クロフィブラート、ベザフィブラートが挙げられる。
【００７３】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、ニコチン酸、または、ナイアシンと組み合わせて投与される。
【００７４】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、ＣＥＴＰ阻害剤と組み合わせて投与され、このような阻害剤としては、例えばＣＰ−５２９、４１４（トルセトラピブ）が挙げられる。
【００７５】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、ＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００７６】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、ＭＴＰ阻害剤と組み合わせて投与され、このような阻害剤としては、例えば、インプリタピド（ｉｍｐｌｉｔａｐｉｄｅ）が挙げられる。
【００７７】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、抗酸化剤と組み合わせて投与される。
【００７８】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、リポタンパク質リパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００７９】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００８０】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、スクアレン合成酵素阻害剤と組み合わせて投与される。
【００８１】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、リポタンパク質（ａ）アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００８２】
抗肥満薬
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、リパーゼ阻害剤と組み合わせて投与され、このようなリパーゼ阻害剤としては、例えば、オーリスタットが挙げられる。
【００８３】
一実施態様において、 追加の活性成分は、フェンフルラミン、または、 デクスフェンフルラミンである。
【００８４】
その他の実施態様において、追加の活性成分は、シブトラミンである。
【００８５】
カンナビノイド受容体１アンタゴニスト（例えば、リモナバン、スリナバント（ｓｕｒｉｎａｂａｎｔ）、アゼチジン誘導体、および／または、例えば、ＥＰ０６５６３５４、ＷＯ００／１５６０９、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ２００５０８０３４５、ＷＯ２００５０８０３２８、ＷＯ２００５０８０３４３、ＷＯ２００５０７５４５０、ＷＯ２００５０８０３５７、ＷＯ２００１７０７００、ＷＯ２００３０２６６４７−４８、ＷＯ２００３０２７７６、ＷＯ２００３０４０１０７、ＷＯ２００３００７８８７、ＷＯ２００３０２７０６９、ＵＳ６，５０９，３６７、ＷＯ２００１３２６６３、ＷＯ２００３０８６２８８、ＷＯ２００３０８７０３７、ＷＯ２００４０４８３１７、ＷＯ２００４０５８１４５、ＷＯ２００３０８４９３０、ＷＯ２００３０８４９４３、ＷＯ２００４０５８７４４、ＷＯ２００４０１３１２０、ＷＯ２００４０２９２０４、ＷＯ２００４０３５５６６、ＷＯ２００４０５８２４９、ＷＯ２００４０５８２５５、ＷＯ２００４０５８７２７、ＷＯ２００４０６９８３８、ＵＳ２００４０２１４８３７、ＵＳ２００４０２１４８５５、ＵＳ２００４０２１４８５６、ＷＯ２００４０９６２０９、ＷＯ２００４０９６７６３、ＷＯ２００４０９６７９４、ＷＯ２００５０００８０９、ＷＯ２００４０９９１５７、ＵＳ２００４０２６６８４５、ＷＯ２００４１１０４５３、ＷＯ２００４１０８７２８、ＷＯ２００４０００８１７、ＷＯ２００５０００８２０、ＵＳ２００５０００９８７０、ＷＯ２００５００９７４、ＷＯ２００４１１１０３３−３４、ＷＯ２００４１１０３８−３９、ＷＯ２００５０１６２８６、ＷＯ２００５００７１１１、ＷＯ２００５００７６２８、ＵＳ２００５００５４６７９、ＷＯ２００５０２７８３７、ＷＯ２００５０２８４５６、ＷＯ２００５０６３７６１−６２、ＷＯ２００５０６１５０９、ＷＯ２００５０７７８９７）で説明されているものが挙げられる。
【００８６】
さらなる実施態様において、式Ｉで示される化合物は、ＣＡＲＴ調節因子（「マウスにおいて、コカイン−アンフェタミンで調節された転写は、エネルギー代謝、不安および胃内容排出に影響を与える」Ａｓａｋａｗａ，Ａ等，Ｍ．：Ｈｏｒｍｏｎｅ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００１），３３（９），５５４〜５５８を参照）、ＮＰＹアンタゴニスト、例えばナフタレン−１−スルホン酸｛４−［（４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ）メチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミド塩酸塩（ＣＧＰ７１６８３Ａ））、ＭＣ４アゴニスト（例えば、１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］アミド；（ＷＯ０１／９１７５２））、オレキシンアンタゴニスト（例えば、１−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル）−３−［１，５］ナフチリジン−４−イルウレア塩酸塩（ＳＢ−３３４８６７−Ａ））、Ｈ３アゴニスト（３−シクロヘキシル−１−（４，４−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ−［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパン−１−オンシュウ酸塩（ＷＯ００／６３２０８））；ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアンタゴニスト（例えば、［２−メチル−９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−４−イル］ジプロピルアミン（ＷＯ００／６６５８５））、ＣＲＦＢＰアンタゴニスト（例えば、ウロコルチン）、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト（例えば、１−（４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル）−２−［２−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］−エタノール塩酸塩（ＷＯ０１／８３４５１））、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト（例えば、｛２−［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル］−５，７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩（ＷＯ９９／１５５２５））、セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、デクスフェンフルラミン）、混合型のセロトニン作用性、および、ノルアドレナリン作用性の化合物（例えば、ＷＯ００／７１５４９）、５ＨＴアゴニスト、例えば１−（３−エチルベンゾフラン−７−イル）ピペラジンシュウ酸塩（ＷＯ０１／０９１１１）、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン（例えば、ヒト成長ホルモン）、成長ホルモン放出化合物（６−ベンジルオキシ−１−（２−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＷＯ０１／８５６９５））、ＴＲＨアゴニスト（例えば、ＥＰ０４６２８８４を参照）、脱共役タンパク質２または３調節因子、レプチンアゴニスト（例えば、Ｌｅｅ，Ｄａｎｉｅｌ Ｗ．；Ｌｅｉｎｕｎｇ，Ｍａｔｔｈｅｗ Ｃ．；Ｒｏｚｈａｖｓｋａｙａ−Ａｒｅｎａ，Ｍａｒｉｎａ；Ｇｒａｓｓｏ，Ｐａｔｒｉｃｉａ．Ｌｅｐｔｉｎ ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｓ ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｏｂｅｓｉｔｙ．Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ（２００１），２６（９），８７３〜８８１を参照）、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン（ｄｏｐｒｅｘｉｎ））、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えば、ＷＯ００／４０５６９）、ＰＰＡＲ調節因子（例えば、ＷＯ００／７８３１２）、ＲＸＲ調節因子、または、ＴＲ−βアゴニスト）と組み合わせて投与される。
【００８７】
本発明の一実施態様において、追加の活性成分はレプチンである。
【００８８】
一実施態様において、追加の活性成分は、デキサムファタミン（ｄｅｘａｍｐｈａｔａｍｉｎｅ）、アンフェタミン、マジンドール、または、フェンテルミンである。
【００８９】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、冠動脈循環および血管系に対する作用を有する医薬品、例えばＡＣＥ阻害剤（例えばラミプリル）、アンギオテンシン−レニン系に作用する医薬品、カルシウムアンタゴニスト、ベータブロッカーなどと組み合わせて投与される。
【００９０】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、抗炎症作用を有する医薬品と組み合わせて投与される。
【００９１】
一実施態様において、上記式で示される化合物は、癌治療および癌予防に使用される医薬品と組み合わせて投与される。
【００９２】
当然のことながら、本発明の化合物と、１種またはそれ以上の上述の化合物と、任意に１種またはそれ以上のその他の薬理学的に活性な物質との適切な組み合わせはいずれも、本発明によって付与される保護の範囲内とみなされる。
【００９３】
本化合物の活性を以下のように試験した：
細胞のＰＰＡＲアルファ分析におけるＰＰＡＲアゴニストのＥＣ５０値の決定
原理
ヒトＰＰＡＲアルファに結合し、それをアゴニストのようにして活性化する物質の効力は、本明細書においてＰＰＡＲアルファレポーター細胞系と称する安定してトランスフェクションされたＨＥＫ細胞系（ＨＥＫ＝ヒト胎児腎臓）を用いて解析した（この細胞系は、本明細書においてＰＰＡＲアルファレポーター細胞系と称する）。この細胞系は、２種の遺伝因子、すなわちルシフェラーゼレポーター構成要素（ｐデルタＭ−ＧＡＬ４−Ｌｕｃ−Ｚｅｏ）、および、ＰＰＡＲアルファ融合タンパク質（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤ）を含み、これらの遺伝因子は、ＰＰＡＲアルファリガンドに応じたルシフェラーゼレポーター構成要素の発現に介在する。安定して、かつ構成的に発現された融合タンパク質ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤは、ＰＰＡＲアルファレポーター細胞系の細胞核中で、ＧＡＬ４タンパク質部分を介して、ルシフェラーゼレポーター構成要素の５’上流にあるＧＡＬ４ＤＮＡ結合モチーフに結合し、これらは細胞系のゲノムに安定して統合された。分析で脂肪酸を枯渇させたウシ胎児血清（ｃｓ−ＦＣＳ）が用いられる場合、ＰＰＡＲアルファリガンドを添加しないとルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現はほんのわずかであった。ＰＰＡＲアルファリガンドは、ＰＰＡＲアルファ融合タンパク質と結合し、それらを活性化し、それによって、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を引き起こす。形成されたルシフェラーゼは、適切な基質を介した化学発光によって検出することができる。
【００９４】
細胞系の構築
ＰＰＡＲアルファレポーター細胞系を二段階で製造した。まず第一に、ルシフェラーゼレポーター構成要素を構築し、ＨＥＫ細胞に安定してトランスフェクションした。この目的のために、酵母転写因子ＧＡＬ４の５個の結合部位（いずれの場合も、５’−ＣＧＧＡＧＴＡＣＴＧＴＣＣＴＣＣＧＡＧ−３’）を、長さが６８ｂｐの最小ＭＭＴＶプロモーター（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号Ｖ０１１７５）の５’上流にクローニングした。最小ＭＭＴＶプロモーターの断片は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩによる効率的な転写を可能にするために、ＣＣＡＡＴボックスおよびＴＡＴＡ構成要素を含む。Ｓａｍｂｒｏｏｋ Ｊ．等（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｌｏｎｉｎｇ，コールドスプリングハーバーラボラトリープレス（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ），１９８９）の説明と同様にして、ＧＡＬ４−ＭＭＴＶコンストラクトのクローニングおよび配列解析を行った。次に、完全なホタルルシフェラーゼ遺伝子（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号Ｍ１５０７７）を、ＧＡＬ４−ＭＭＴＶ構成要素の３’下流にクローニングした。配列解析の後に、５個のＧＡＬ４結合部位、ＭＭＴＶプロモーター、および、ルシフェラーゼ遺伝子からなるルシフェラーゼレポーター構成要素を、プラスミドｐデルタＭ−ＧＡＬ４−Ｌｕｃ−Ｚｅｏを得るために、ゼオシン（ｚｅｏｚｉｎ）耐性を付与するプラスミドにサブクローニングした。このベクターを、Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．等（Ｃｕｒｒｅｎｔ ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１〜３，ジョン・ワイリー＆サンズ社（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．），１９９５）で述べられているようにして、ＨＥＫ細胞にトランスフェクションした。次に、ゼオシンを含む培地（０.５ｍｇ／ｍｌ）を用いて、極めて低いルシフェラーゼ遺伝子の基底の発現を示した適切な安定な細胞クローンを選択した。
【００９５】
第二の工程において、ＰＰＡＲアルファ融合タンパク質（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤ）を、上述の安定な細胞クローンに導入した。この目的のために、最初は糖質コルチコイド受容体のＮ末端の７６個のアミノ酸をコードするｃＤＮＡ（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号Ｐ０４１５０）を、酵母転写因子ＧＡＬ４のアミノ酸１〜１４７をコードするｃＤＮＡ断片（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号Ｐ０４３８６）に連結した。ヒトＰＰＡＲアルファ受容体のリガンド−結合ドメインのｃＤＮＡ（アミノ酸Ｓ１６７−Ｙ４６８；Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号Ｓ７４３４９）を、このＧＲ−ＧＡＬ４コンストラクトの３’末端にクローニングした。この方法で製造された融合コンストラクト（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤ）を、サイトメガロウイルスプロモーターによるその場での構成的発現を可能にするためにプラスミドｐｃＤＮＡ３（インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）製）にサブクローニングした。このプラスミドを制限エンドヌクレアーゼで直線状にし、ルシフェラーゼレポーター構成要素を含む上述の細胞クローンに安定してトランスフェクションした。このようにして完成した、ルシフェラーゼレポーター構成要素を含み、ＰＰＡＲアルファ融合タンパク質（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤ）を構成的に発現するＰＰＡＲアルファレポーター細胞系を、ゼオシン（０.５ｍｇ／ｍｌ）、および、Ｇ４１８（０.５ｍｇ／ｍｌ）を用いた選択によって単離した。
【００９６】
分析手法
以下で説明する３日間の分析で、ＰＰＡＲアルファアゴニストの活性を決定した：
１日目
ＰＰＡＲアルファレポーター細胞系は、以下の付加物と混合したＤＭＥＭ培地（番号４１９６５−０３９，インビトロジェン）中で８０％の密集度に培養した：１０％のｃｓ−ＦＣＳ（ウシ胎児血清；番号ＳＨ−３００６８.０３、ハイクローン（ＨｙＣｌｏｎｅ））、０.５ｍｇ／ｍｌのゼオシン（番号Ｒ２５０−０１、インビトロジェン）、０.５ｍｇ／ｍｌのＧ４１８（番号１０１３１−０２７、インビトロジェン）、１％ペニシリン−ストレプトマイシン溶液（番号１５１４０−１２２、インビトロジェン）、および、２ｍＭのＬ−グルタミン（番号２５０３０−０２４、インビトロジェン）。細胞培養用インキュベーターにおいて、標準的な細胞培養用ボトル（番号３５３１１２、ベクトン・ディッキンソン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ））中で３７℃で５％ＣＯ2の存在下で培養を行った。８０％の密集度の細胞を、ＰＢＳ（番号１４１９０−０９４，インビトロジェン）１５ｍｌで一回洗浄し、トリプシン溶液（番号２５３００−０５４，インビトロジェン）３ｍｌで３７℃で２分間処理し、上述のＤＭＥＭ培地５ｍｌに溶解させ、細胞計数器で計数した。５０００００細胞／ｍｌに希釈した後、３５０００個の細胞を、透明なプラスチックをベースとする９６ウェルのマイクロタイタープレート（番号３６１０，コーニング・コースター（Ｃｏｒｎｉｎｇ ｃｏｓｔａｒ））の各ウェルにシーディングした。このプレートを、細胞培養用インキュベーターで、３７℃、５％ＣＯ2で２４時間インキュベートした。
【００９７】
２日目
試験されるＰＰＡＲアルファアゴニストを、１０ｍＭの濃度になるようにＤＭＳＯに溶解させた。このストック溶液を、５％のｃｓ−ＦＣＳ（番号ＳＨ−３００６８.０３，ハイクローン）、２ｍＭのＬ−グルタミン（番号２５０３０−０２４，インビトロジェン）、および、上述した抗生物質（ゼオシン，Ｇ４１８，ペニシリンおよびストレプトマイシン）と混合したＤＭＥＭ培地（番号４１９６５−０３９，インビトロジェン）で希釈した。
試験物質を、１０μＭ〜１００ｐＭの範囲の１１種の異なる濃度で試験した。より有効な化合物は、１μＭ〜１０ｐＭ、または、１００ｎＭ〜１ｐＭの範囲の濃度で試験した。
１日目にシーディングしたＰＰＡＲアルファレポーター細胞系の培地を吸引によって完全に除去し、この細胞に、培地で希釈した試験物質を即座に添加した。このような物質の希釈および添加を、ロボット（ベックマンＦＸ（Ｂｅｃｋｍａｎ ＦＸ））によって行った。培地で希釈した試験物質の最終容量は、９６ウェルのマイクロタイタープレートのウェル１つあたり１００μｌであった。溶媒の細胞傷害効果を回避するために、この分析におけるＤＭＳＯ濃度は、０.１％ｖ／ｖ未満であった。各プレートに標準的なＰＰＡＲアルファアゴニストを入れて、これを同様に、それぞれ個々のプレートにおいて分析が機能しているかどうかを実証するために１１種の異なる濃度で希釈した。インキュベーターで、分析プレートを、３７℃、５％ＣＯ2で２４時間インキュベートした。
【００９８】
３日目
インキュベーターから試験物質で処理したＰＰＡＲアルファレポーター細胞を取り出し、培地を吸引して除いた。これらの細胞を、ピペッティングによって、ブライト・グロー（Ｂｒｉｇｈｔ Ｇｌｏ）試薬（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）製）５０μｌに溶解させ、９６ウェルのマイクロタイタープレートの各ウェルに入れた。室温で、暗所で１０分間インキュベートした後、ルミノメーター（トリラックス（Ｔｒｉｌｕｘ），ワラック（Ｗａｌｌａｃ）製）中でマイクロタイタープレートを測定した。マイクロタイタープレートの各ウェルにかかる測定時間は、１秒であった。
【００９９】
評価
ルミノメーターからの生データを、マイクロソフトエクセル（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ）ファイルに移した。ＰＰＡＲアゴニストの用量−作用プロット、および、ＥＣ５０値を、ＸＬ．Ｆｉｔプログラムを用いて製造元（ＩＤＢＳ）が明記したように計算した。
【０１００】
細胞のＰＰＡＲガンマ分析におけるＰＰＡＲアゴニストのＥＣ５０値の決定
原理
一過性トランスフェクションシステムを用いて、ＰＰＡＲアゴニストの細胞のＰＰＡＲガンマ活性を決定した。これは、ルシフェラーゼレポータープラスミド（ｐＧＬ３ベース−５ｘＧＡＬ４−ＴＫ）、および、ＰＰＡＲガンマ発現プラスミド（ｐｃＤＮＡ３−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤ）の使用に基づく。両方のプラスミドを、ヒト胎児腎臓細胞（ＨＥＫ細胞）に一時的にトランスフェクションさせた。続いて、これらの細胞において、レポータープラスミドのＧＡＬ４結合部位に結合した融合タンパク質ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤの発現が起こった。ＰＰＡＲガンマ活性リガンドの存在下で、活性化された融合タンパク質ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤは、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を誘導したが、これは、ルシフェラーゼ基質添加後に化学発光シグナルの形態で検出することができる。安定してトランスフェクションされたＰＰＡＲアルファレポーター細胞系とは異なり、細胞のＰＰＡＲガンマ分析において、２種の成分（ルシフェラーゼレポータープラスミド、および、ＰＰＡＲガンマ発現プラスミド）をＨＥＫ細胞に一時的にトランスフェクションさせたが、これは、ＰＰＡＲガンマ融合タンパク質の安定で永続的な発現は細胞毒性であるためである。
【０１０１】
プラスミドの構築
ルシフェラーゼレポータープラスミドｐＧＬ３ベースの５ｘＧＡＬ４−ＴＫは、ベクターｐＧＬ３ベース（プロメガ製）に基づく。レポータープラスミドは、酵母転写因子ＧＡＬ４の５個の結合部位（それぞれの結合部位は、配列５’−ＣＴＣＧＧＡＧＧＡＣＡＧＴＡＣＴＣＣＧ−３’を有する）を、長さが１６０ｂｐのチミジンキナーゼプロモーター断片（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＦ０２７１２８）と共に、ｐＧＬ３ベースの５’上流にクローニングすることによって製造された。チミジンキナーゼプロモーターの３’下流は、ホタル由来の完全なルシフェラーゼ遺伝子（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号Ｍ１５０７７）であり、これは、もともと用いられたプラスミドｐＧＬ３ベースの要素である。Ｓａｍｂｒｏｏｋ Ｊ．等（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｌｏｎｉｎｇ，コールドスプリングハーバーラボラトリープレス，１９８９）に記載の説明と同様にして、レポータープラスミドｐＧＬ３ベース−５ｘＧＡＬ４−ＴＫのクローニングおよび配列解析を行った。
【０１０２】
ＰＰＡＲガンマ発現プラスミドｐｃＤＮＡ３−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤを、まずサイトメガロウイルスプロモーターの３’下流で、酵母転写因子ＧＡＬ４のアミノ酸１〜１４７（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号Ｐ０４３８６）をコードするｃＤＮＡをプラスミドｐｃＤＮＡ３（インビトロジェン製）にクローニングすることによって製造した。その後、ＧＡＬ４ＤＮＡ結合ドメインの３’下流におけるヒトＰＰＡＲガンマ受容体のリガンド−結合ドメイン（ＬＢＤ）のｃＤＮＡ（アミノ酸Ｉ１５２−Ｙ４７５；登録番号ｇ１４８００９９）をクローニングした。Ｓａｍｂｒｏｏｋ Ｊ．等（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｌｏｎｉｎｇ，コールドスプリングハーバーラボラトリープレス，１９８９）に記載の説明と同様にして、再度、ＰＰＡＲガンマ発現プラスミドｐｃＤＮＡ３−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤのクローニングおよび配列解析を行った。ルシフェラーゼレポータープラスミドｐＧＬ３ベース−５ｘＧＡＬ４−ＴＫ、および、ＰＰＡＲガンマ発現プラスミドｐｃＤＮＡ３−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤの他にも、プロメガ製の参照プラスミドｐＲＬ−ＣＭＶ、および、ストラタジーン（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）製のプラスミドｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ ＳＫ（＋）も細胞のＰＰＡＲガンマ分析に用いられる。ＨＥＫ細胞にトランスフェクションする前に、内毒素含量が最小のプラスミドの品質を確実にすることができるキアゲン（Ｑｉａｇｅｎ）製のプラスミド製造キットを用いて４種全てのプラスミドを製造した。
【０１０３】
分析手法
以下で説明される４日間の分析で、ＰＰＡＲガンマアゴニストの活性を決定した。トランスフェクションの前に、以下の付加物と混合したＤＭＥＭ培地（番号４１９６５−０３９，インビトロジェン）中でＨＥＫ細胞を培養した：１０％のＦＣＳ（番号１６０００−０４４，インビトロジェン）、１％のペニシリン−ストレプトマイシン溶液（番号１５１４０−１２２，インビトロジェン）、および、２ｍＭのＬ−グルタミン（番号２５０３０−０２４，インビトロジェン）。
【０１０４】
１日目
まず第一に、溶液Ａ、すなわちＤＭＥＭ培地に加えて、これまでに述べられた４種全てのプラスミドを含むトランスフェクション混合物を製造した。以下の量を用いて、分析用の９６ウェルのマイクロタイタープレートそれぞれに対して溶液Ａ３ｍｌを作製した：抗生物質および無血清ＤＭＥＭ培地（番号４１９６５−０３９，インビトロジェン）２６２２μｌ、参照プラスミドｐＲＬ−ＣＭＶ（１ｎｇ／μｌ）１００μｌ、ルシフェラーゼレポータープラスミドｐＧＬ３ベース−５ｘＧＡＬ４−ＴＫ（１０ｎｇ／μｌ）１００μｌ、ＰＰＡＲガンマ発現プラスミドｐｃＤＮＡ３−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤ（１００ｎｇ／μｌ）１００μｌ、および、プラスミドｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ ＳＫ（＋）（５００ｎｇ／μｌ）７８μｌ。次に、９６ウェルのマイクロタイタープレートそれぞれのために、溶液Ｂ（２ｍｌ）を、ＤＭＥＭ培地（番号４１９６５−０３９，インビトロジェン）１.９ｍｌと、ポリフェクト（ＰｏｌｙＦｅｃｔ）トランスフェクション試薬（キアゲン製）１００μｌとを混合することによって製造した。その後、溶液Ａ（３ｍｌ）と溶液Ｂ（２ｍｌ）と混合し、溶液Ｃ（５ｍｌ）を得て、これを複数回ピペッティングすることによって徹底的に混合し、室温で１０分間インキュベートした。容量１７５ｃｍ2の細胞培養用ボトルからの８０％の密集度のＨＥＫ細胞を、ＰＢＳ（番号１４１９０−０９４，インビトロジェン）１５ｍｌで一回洗浄し、トリプシン溶液（番号２５３００−０５４，インビトロジェン）３ｍｌで３７℃で２分間処理した。次に、この細胞を、１０％のＦＣＳ（番号１６０００−０４４，インビトロジェン）、１％のペニシリン−ストレプトマイシン溶液（番号１５１４０−１２２，インビトロジェン）、および、２ｍＭのＬ−グルタミン（番号２５０３０−０２４，インビトロジェン）と混合したＤＭＥＭ培地（番号４１９６５−０３９，インビトロジェン）１５ｍｌに溶解させた。細胞計数器で細胞懸濁液を計数した後、懸濁液を２５００００細胞／ｍｌに希釈した。１つのマイクロタイタープレートにおいて、この細胞懸濁液１５ｍｌと、溶液Ｃ（５ｍｌ）とを混合した。この懸濁液２００μｌを、透明なプラスチックベース（番号３６１０、コーニング・コースター（Ｃｏｒｎｉｎｇ ｃｏｓｔａｒ））を有する９６ウェルのマイクロタイタープレートの各ウェルにシーディングした。プレートを、細胞培養用インキュベーターで、３７℃、５％のＣＯ2で２４時間インキュベートした。
【０１０５】
２日目
試験しようとするＰＰＡＲアゴニストを、ＤＭＳＯに１０ｍＭの濃度で溶解させた。このストック溶液を、２％のＵｌｔｒｏｓｅｒ（番号１２０３９−０１２、バイオセプラ（ＢｉｏＳｅｐｒａ））、１％のペニシリン−ストレプトマイシン溶液（番号１５１４０−１２２，インビトロジェン）、および、２ｍＭのＬ−グルタミン（番号２５０３０−０２４，インビトロジェン）と混合したＤＭＥＭ培地（番号４１９６５−０３９，インビトロジェン）で希釈した。試験物質を、１０μＭ〜１００ｐＭの範囲の合計で１１種の異なる濃度で試験した。比較的有効な化合物を、１μＭ〜１０ｐＭの範囲の濃度で試験した。
【０１０６】
１日目にトランスフェクションされ、シーディングしたＨＥＫ細胞の培地を、吸引で完全に除去し、細胞に培地で希釈した試験物質を即座に添加した。この物質の希釈および添加は、ロボット（ベックマンＦＸ）によって行った。培地で希釈した試験物質の最終容量は、９６ウェルのマイクロタイタープレートのウェル１つあたり１００μｌであった。各プレートに、標準的なＰＰＡＲガンマアゴニストを入れ、これを同様に、それぞれ個々のプレートにおいて分析が機能しているかどうかを実証するために１１種の異なる濃度で希釈した。インキュベーターで、分析プレートを、３７℃、５％ＣＯ2で４８時間インキュベートした。
【０１０７】
４日目
吸引によって培地を除去した後、細胞を溶解させるために、各ウェルに、デュアル−グローＴＭ（Ｄｕａｌ−ＧｌｏＴＭ）試薬（デュアル−グローＴＭルシフェラーゼ分析系；プロメガ）５０μｌを製造元の説明書に従って添加し、細胞中で形成されたホタルルシフェラーゼ（Ｐｈｏｔｉｎｕｓ ｐｙｒａｌｉｓ）の基質を提供した。室温で、暗所で１０分間インキュベートした後に、計測器でホタルルシフェラーゼが介在する化学発光を測定した（測定時間／ウェル・秒；トリラックス（Ｔｒｉｌｕｘ），ワラック（Ｗａｌｌａｃ）製）。次に、各ウェルに、ホタルルシフェラーゼの活性を止めるためにデュアル−グローＴＭストップ＆グロー試薬（デュアル−グローＴＭルシフェラーゼ分析系；プロメガ）５０μｌを添加し、参照プラスミドｐＲＬ−ＣＭＶによって発現されたウミシイタケルシフェラーゼの基質を提供した。暗所でさらに１０分間、室温でインキュベートした後、再度計測器で、ウミシイタケルシフェラーゼが介在する化学発光を１秒／ウェルで測定した。
【０１０８】
評価
ルミノメーターからの生データを、マイクロソフトエクセルファイルに移した。マイクロタイタープレートの１つのウェルから得られた各測定ごとに、ホタル／ウミシイタケルシフェラーゼ活性の比率を決定した。この比率から、ＰＰＡＲアゴニストの用量−作用プロットおよびＥＣ５０値を、ＸＬ．Ｆｉｔプログラムを用いて製造元（ＩＤＢＳ）が明記したように計算した。
【０１０９】
以下の表Ｉに、いくつかの本発明の式Ｉで示される化合物の活性に関する結果を示す：
【表１】
【０１１０】
【化２】
【０１１１】
表Ｉから、本発明の式Ｉで示される化合物は、ＰＰＡＲアルファ受容体、および、ＰＰＡＲガンマ受容体を活性化することから、例えば、臨床で用いられているフィブラートと同様に、体内でトリグリセリドを低くすることが明らかである（例えば、Ｊ．−Ｃｈ．Ｆｒｕｃｈａｒｄ等：ＰＰＡＲＳ，Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，第４４巻，第５号，２００１；Ｓ．Ｋｅｒｓｔｅｎ等：Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ＰＰＡＲｓ ｉｎ ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ，ＮＡＴＵＲＥ，ＶＯＬ ４０５，２０００年５月２５日；Ｉ．Ｐｉｎｅｄａ等：Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｆｒｏｍ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ｔｏ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌ １２：２００１，２４５〜２５４を参照）。
【０１１２】
以下で詳述する実施例は、本発明を説明するのに役立つが、しかしながら本発明を制限しない。
【０１１３】
【化３】
【０１１４】
【表２】
【０１１５】
【表３】
【０１１６】
方法
本発明の式Ｉで示される化合物は、以下の反応スキームに従って得ることができる：
方法Ａ：
【化４】
【０１１７】
化合物Ａ−１を、ＷＯ２００４０７６３９０で説明されている方法によって製造する（ここにおいて、Ｒ６は上述の意味を有する）。次に、この臭化物と一級ジオール（過量）とを、極性溶媒中の塩基の存在下で、２０〜４０℃で反応させ、生成物Ａ−２を得る（ここにおいてＲ４、Ｒ５およびｍは上述の意味を有する）。次に、化合物Ａ−２と、ＷＯ２００４０７６４２８、ＷＯ２００４０７６４２７、ＷＯ２００４０７６４２６、ＷＯ２００４０７５８１５、ＷＯ２００４０７６３９０、ＷＯ２００３０２０２６９で説明されているように製造されたヨウ化物Ａ−３とを、極性溶媒中の塩基の存在下で、２０〜４０℃で反応させ（ここにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘおよびｎは上述の意味を有する）、化合物Ａ−４を得る。最終的に、水／メタノール、または、水／エタノール混合物中の水酸化物と共に、０〜４０℃で（Ｒ６＝一級または二級アルキルの場合）、または、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン混合物中で、０〜４０℃で（Ｒ６＝三級アルキルの場合）、化合物Ａ−４を撹拌することによってエステル切断させる。この方法によって、以下に示す実施例を合成することができる。
【０１１８】
用いられる略語は以下の意味を有する：
tBu tert−ブチル
Cy シクロヘキシル
DCM ジクロロメタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EA 酢酸エチル
EI 電子衝撃イオン化（MSにおいて）
equiv. 当量
ESI エレクトロンスプレーイオン化（MSにおいて）
Et エチル
h 時間
HPLC 高圧, 高速液体クロマトグラフィー
LCMS カップリングされた液体クロマトグラフィー−マススペクトロスコピー
Me メチル
MS マススペクトロスコピー
MTBE tert−ブチルメチルエーテル
NMR 核磁気共鳴分光分析
Ph フェニル
iPr イソプロピル
nPr n−プロピル
Rf 保持率（ＴＬＣにおいて）
室温 室温
sat. 飽和
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
【０１１９】
上述の方法に従って、その他の化合物も製造することができる。
【実施例】
【０１２０】
実施例１
２−メチル−６−［３−（５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ）プロポキシメチル］安息香酸
【化５】
【０１２１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエート
【化６】
プロパンジオール２５.５ｍｌを、ＤＭＦ（４００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（６０重量％，ミネラルオイル中）の懸濁液３.３７ｇに室温でゆっくり一滴ずつ添加した。ガス発生が止まった後、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモメチル−６−メチルベンゾエート２０ｇを添加し、この溶液を室温で７２時間撹拌した。水を添加し、この溶液をＭＴＢＥで２回抽出し、有機相を合わせ、水と飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲル上で、ヘプタン／酢酸エチル勾配を用いてクロマトグラフィーにかけ、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエート１６ｇを無色の油として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ=7.27-7.32 (m, 1H); 7.16-7.24 (m, 2H); 4.44 (s, 2H); 4.38 (t, J=6Hz, 1H); 3.39-3.46 (m, 4H); 2.27 (s, 3H); 1.66 (tt, J1=6Hz, J2=6Hz, 2H); 1.55 (s, 9H)。
【０１２２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエート
【化７】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエートは、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエートの合成と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモメチル−６−メチルベンゾエート、および、２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオールから製造された。1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ=7.27-7.32 (m, 1H); 7.16-7.24 (m, 2H); 4.44 (s, 2H); 4.39 (t, J=6Hz, 1H); 3.32-3.40 (m, 4H); 3.16 (d, J=6Hz, 2H); 3.10 (s, 2H); 2.27 (s, 3H); 1.55 (s, 9H); 0.79 (s, 6H)。
【０１２３】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ヒドロキシブトキシメチル）−６−メチルベンゾエート
【化８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ヒドロキシブトキシメチル）−６−メチルベンゾエートは、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエートの合成と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモメチル−６−メチルベンゾエート、および、ブタン−１，４−ジオールから製造された。
1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ=7.27-7.32 (m, 1H); 7.16-7.24 (m, 2H); 4.44 (s, 2H); 4.37 (t, J=6Hz, 1H); 3.32-3.40 (m, 4H); 2.27 (s, 3H); 1.55 (s, 9H); 1.50-1.59 (m, 2H); 1.40-1.48 (m, 2H)。
【０１２４】
２−メチル−６−［３−（５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ）プロポキシメチル］安息香酸
【化９】
【０１２５】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエート２００ｍｇをＭＴＢＥ１.０ｍｌに溶解させ、水素化ナトリウム５７ｍｇ（６０％，ミネラルオイル中）を添加した。ガス発生が止まった後、５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメチルヨウ化物４４６ｍｇを添加し、この懸濁液を室温で一晩撹拌した。次に、水を添加し、この溶液をけいそう土製カートリッジ（ＶＡＲＩＡＮ ＣＨＥＭ ＥＬＵＴ１０１０）に注入した。生成物をＭＴＢＥで溶出させ、濃縮した。精製しないで残留物をＤＣＭ／ＴＦＡ（３：１）に溶解させ、４０℃で５時間撹拌した。この溶液を濃縮し、予備的ＨＰＬＣによって精製し、２−メチル−６−［３−（５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ）プロポキシメチル］安息香酸２０２ｍｇを得た。
C24H27NO5 (409.19): LCMS (ESI): 410.48 [MH+]。
【０１２６】
実施例２
２−メチル−６−［３−（５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ）プロポキシメチル］安息香酸
【化１０】
２−メチル−６−［３−（５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ）プロポキシメチル］安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C24H27NO5 (409.19): LCMS (ESI): 410.23 [MH+]。
【０１２７】
実施例３
２−メチル−６−［３−（５−メチル−２−ｐ−ビフェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）プロポキシメチル］安息香酸
【化１１】
２−メチル−６−［３−（５−メチル−２−ｐ−ビフェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）プロポキシメチル］安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、５−メチル−２−ｐ−ビフェニルオキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C29H29NO5 (471.20): LCMS (ESI): 472.19 [MH+]。
【０１２８】
実施例４
２−メチル−６−｛３−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシ−メチル｝安息香酸
【化１２】
２−メチル−６−｛３−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシ−メチル｝安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、５−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）オキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C24H24F3NO6 (479.16): LCMS (ESI): 480.12 [MH+]。
【０１２９】
実施例５
２−メチル−６−［３−（５−メチル−２−チエニルオキサゾール−４−イルメトキシ）プロポキシメチル］安息香酸
【化１３】
２−メチル−６−［３−（５−メチル−２−チエニルオキサゾール−４−イルメトキシ）プロポキシメチル］安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、５−メチル−２−チエニルオキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C21H23NO5S (401.13): LCMS (ESI): 402.13 [MH+]。
【０１３０】
実施例６
２−メチル−６−｛３−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルメルカプトフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−プロポキシメチル｝安息香酸
【化１４】
２−メチル−６−｛３−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルメルカプトフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−プロポキシメチル｝安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルメルカプトフェニル）オキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C24H24F3NO5S (495.13): LCMS (ESI): 496.14 [MH+]。
【０１３１】
実施例７
２−メチル−６−｛３−［５−メチル−２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシメチル｝−安息香酸
【化１５】
２−メチル−６−｛３−［５−メチル−２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシメチル｝−安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、５−メチル−２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C23H24FNO5 (413.16): LCMS (ESI): 414.20 [MH+]。
【０１３２】
実施例８
２−メチル−６−｛３−[５−メチル−２−（４−フェノキシフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ]プロポキシメチル｝−安息香酸
【化１６】
２−メチル−６−｛３−［５−メチル−２−（４−フェノキシフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシメチル｝−安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、５−メチル−２−（４−フェノキシフェニル）オキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C29H29NO6 (487.20): LCMS (ESI): 488.23 [MH+]。
【０１３３】
実施例９
２−メチル−６−｛３−［５−メチル−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシ−メチル｝安息香酸
【化１７】
２−メチル−６−｛３−［５−メチル−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシ−メチル｝安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、５−メチル−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C24H24F3NO5 (463.16): LCMS (ESI): 464.03 [MH+]。
【０１３４】
実施例１０
２−メチル−６−｛３−［５−メチル−２−（３−メトキシフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシメチル｝−安息香酸
【化１８】
２−メチル−６−｛３−［５−メチル−２−（３−メトキシフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシメチル｝−安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチル−ベンゾエート、および、５−メチル−２−（３−メトキシフェニル）オキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C24H27NO6 (425.18): LCMS (ESI): 426.44 [MH+]。
【０１３５】
実施例１１
２−メチル−６−｛３−［５−メチル−２−（３，４−ジメトキシフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシメチル｝−安息香酸
【化１９】
２−メチル−６−｛３−［５−メチル−２−（３，４−ジメトキシフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシメチル｝−安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチル−ベンゾエート、および、５−メチル−２−（３，４−ジメトキシフェニル）オキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C25H29NO7 (455.19): LCMS (ESI): 456.18 [MH+]。
【０１３６】
実施例１２
２−メチル−６−｛３−［５−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシ−メチル｝安息香酸
【化２０】
２−メチル−６−｛３−［５−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシ−メチル｝安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、５−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）オキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C24H24F3NO6 (479.16): LCMS (ESI): 480.21 [MH+]。
【０１３７】
実施例１３
２−｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−エチルオキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシメチル｝−６−メチル−安息香酸
【化２１】
２−｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−エチルオキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシメチル｝−６−メチル−安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチル−ベンゾエート、および、２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−エチルオキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C28H35NO5 (465.25): LCMS (ESI): 464.24 [MH+]。
【０１３８】
実施例１４
２−｛３−［５−エチル−２−（２−ナフチル）オキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシメチル｝−６−メチル安息香酸
【化２２】
２−｛３−［５−エチル−２−（２−ナフチル）オキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシメチル｝−６−メチル安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、５−エチル−２−（２−ナフチル）オキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C28H29NO5 (459.20): LCMS (ESI): 460.09 [MH+]。
【０１３９】
実施例１５
２−｛３−［２−（３，４−ジメチルフェニル）−５−エチルオキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシメチル｝−６−メチル−安息香酸
【化２３】
２−｛３−［２−（３，４−ジメチルフェニル）−５−エチルオキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシメチル｝−６−メチル−安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、５−エチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）オキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C26H31NO5 (437.22): LCMS (ESI): 438.10 [MH+]。
【０１４０】
実施例１６
２−メチル−６−［３−（５−エチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ）プロポキシメチル］安息香酸
【化２４】
２−メチル−６−［３−（５−エチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ）プロポキシメチル］安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、５−エチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C25H29NO5 (423.20): LCMS (ESI): 424.51 [MH+]。
【０１４１】
実施例１７
２−エチル−６−｛３−［５−メチル−２−（３−メトキシフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシメチル｝−安息香酸
【化２５】
２−エチル−６−｛３−［５−メチル−２−（３−メトキシフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシメチル｝−安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、５−エチル−２−（３−メトキシフェニル）オキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C25H29NO6 (439.20): LCMS (ESI): 440.25 [MH+]。
【０１４２】
実施例１８
２−｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシメチル｝−６−メチル安息香酸
【化２６】
２−｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシメチル｝−６−メチル−安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C29H37NO5 (479.27): LCMS (ESI): 480.13 [MH+]。
【０１４３】
実施例１９
２−｛３−［５−イソプロピル−２−（２−ナフチル）オキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシメチル｝−６−メチル−安息香酸
【化２７】
２−｛３−［５−イソプロピル−２−（２−ナフチル）オキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシメチル｝−６−メチル−安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、５−イソプロピル−２−（２−ナフチル）オキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C29H31NO5 (473.22): LCMS (ESI): 474.09 [MH+]。
【０１４４】
実施例２０
２−｛３−［５−イソプロピル−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシメチル｝−６−メチル安息香酸
【化２８】
２−｛３−［５−イソプロピル−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシメチル｝−６−メチル安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、５−イソプロピル−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C26H28F3NO5 (491.19): LCMS (ESI): 492.04 [MH+]。
【０１４５】
実施例２１
２−｛３−［５−イソプロピル−２−（３，４−ジメチルフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシメチル｝−６−メチル安息香酸
【化２９】
２−｛３−［５−イソプロピル−２−（３，４−ジメチルフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシメチル｝−６−メチル安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、５−イソプロピル−２−（３，４−ジメチルフェニル）オキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C27H33NO5 (451.24): LCMS (ESI): 452.10 [MH+]。
【０１４６】
実施例２２
２−メチル−６−｛３−［５−シクロヘキシル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシメチル｝安息香酸
【化３０】
２−メチル−６−｛３−［５−シクロヘキシル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシメチル｝安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、５−シクロヘキシル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C29H35NO5 (477.25): LCMS (ESI): 478.52 [MH+]。
【０１４７】
実施例２３
２−メチル−６−［３−（５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ）プロポキシメチル］安息香酸
【化３１】
２−メチル−６−［３−（５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ）プロポキシメチル］安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C29H29NO5 (471.20): LCMS (ESI): 472.52 [MH+]。
【０１４８】
実施例２４
２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−２，２−ジメチルプロポキシメチル｝−６−メチル−安息香酸
【化３２】
２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−２，２−ジメチルプロポキシメチル｝−６−メチル−安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C24H26FNO5 (427.18): LCMS (ESI): 428.24 [MH+]。
【０１４９】
実施例２５
２−［２，２−ジメチル−３−（５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ）プロポキシメチル］−６−メチル−安息香酸
【化３３】
２−［２，２−ジメチル−３−（５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ）プロポキシメチル］−６−メチル−安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C26H31NO5 (437.22): LCMS (ESI): 438.53 [MH+]。
【０１５０】
実施例２６
２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−２，２−ジメチルプロポキシメチル｝−６−メチル安息香酸
【化３４】
２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−２，２−ジメチルプロポキシメチル｝−６−メチル安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ−メチル）−６−メチルベンゾエート、および、２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C25H28FNO5 (441.20): LCMS (ESI): 442.27 [MH+]。
【０１５１】
実施例２７
２−｛３−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−２，２−ジメチルプロポキシメチル｝−６−メチル安息香酸
【化３５】
２−｛３−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−２，２−ジメチルプロポキシメチル｝−６−メチル安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ−メチル）−６−メチルベンゾエート、および、２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C26H31NO6 (453.22): LCMS (ESI): 454.11 [MH+]。
【０１５２】
実施例２８
２−｛３−［５−イソプロピル−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−２，２−ジメチルプロポキシ−メチル｝−６−メチル安息香酸
【化３６】
２−｛３−［５−イソプロピル−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−２，２−ジメチル−プロポキシメチル｝−６−メチル安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、５−イソプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C28H32F3NO5 (519.22): LCMS (ESI): 520.46 [MH+]。
【０１５３】
実施例２９
２−メチル−６−｛４−［５−メチル−２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］ブトキシメチル｝安息香酸
【化３７】
２−メチル−６−｛４−［５−メチル−２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］ブトキシメチル｝安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ヒドロキシブトキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、５−メチル−２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。C24H26FNO5 (427.18): LCMS (ESI): 428.45 [MH+]。
【０１５４】
実施例３０
２−メチル−６−［４−（５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ）ブトキシメチル］安息香酸
【化３８】
２−メチル−６−［４−（５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ）ブトキシメチル］安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ヒドロキシブトキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C25H29NO5 (423.20): LCMS (ESI): 424.27 [MH+]。
【０１５５】
実施例３１
２−メチル−６−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］ブトキシメチル｝−安息香酸
【化３９】
２−メチル−６−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］ブトキシメチル｝−安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ヒドロキシブトキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C25H29NO6 (439.20): LCMS (ESI): 440.15 [MH+]。
【０１５６】
実施例３２
２−｛４−［５−イソプロピル−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］ブトキシメチル｝−６−メチル安息香酸
【化４０】
２−｛４−［５−イソプロピル−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］ブトキシメチル｝−６−メチル安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ヒドロキシブトキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、５−イソプロピル−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C27H30F3NO5 (505.21): LCMS (ESI): 506.30 [MH+]。
【０１５７】
実施例３３
２−メチル−６−［４−（２−ｐ−ビフェニル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）ブトキシメチル］安息香酸
【化４１】
２−メチル−６−［４−（２−ｐ−ビフェニル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）ブトキシメチル］安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ヒドロキシブトキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、２−ｐ−ビフェニル−５−メチルオキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C30H31NO5 (485.22): LCMS (ESI): 486.47 [MH+]。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルコキシメチルで置換された安息香酸誘導体、それらの製造方法およびそれらの医薬品としての使用に関し、さらに、それらの生理学的に許容できる塩および生理学的に機能的な誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
当業界において、高脂血症および糖尿病を治療するための類似の構造を有する化合物が説明されている（ＷＯ２０００／０６４８８８）。その上、ＷＯ２００３／０１０１５８は、チオフェンカルボキサミドを説明しており、ＷＯ２００２０９６８６３は、フェニル環にカルボキシル基を有さないフェニルアルキルオキシ−フェニル誘導体を説明している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、具体的には、治療上の使用に適した脂質および／または炭水化物代謝を調節することができ、従って、２型糖尿病、および、アテローム性動脈硬化症、および、それらの種々の続発症のような病気の予防および／または治療に適している有効な化合物を発見するという目的に基づく。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
これは、驚くべきことに、具体的には優れたＰＰＡＲアルファの作用に加えて、優れたＰＰＡＲガンマの作用も示す、以下で説明される式Ｉで示される化合物を選択することによって達成された。
【０００５】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
で示される化合物、ならびに、それらの生理学的に許容できる塩、溶媒化合物および生理学的に機能的な誘導体に関し、
式中：
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルメルカプト、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルメルカプト、Ｆ、ＣＦ3、フェニル、フェノキシであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、ＣＦ3、トリフルオロメトキシであるか、または、
Ｒ１およびＲ２は、フェニル環と一緒になって、融合したナフチルであり；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、フェニル、シクロヘキシルであり；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ（この場合、ｍは１または２が可能）、または、ＣＨ3（この場合、ｍは１のみ）であり；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ（ｎが１の場合）、または、Ｓ（ｎが０の場合）であり；
ｎは、０または１であり；
ｍは、１または２であることを意味する。
【０００６】
好ましい式Ｉで示される化合物は、Ｒ１またはＲ２がＨではないものである。
【０００７】
具体的に好ましい式Ｉで示される化合物は、
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２は、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、ＣＦ3、トリフルオロメトキシであり；
Ｒ３は、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｈであり；
Ｘは、ＣＨであり；
ｎは、１であり；
ｍは、１であるものであるか、
または、
Ｒ１は、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルメルカプト、Ｆ、フェニル、フェノキシであり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３は、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、フェニル、シクロヘキシルであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｈであり；
Ｘは、ＣＨであり；
ｎは、１であり；
ｍは、１であるものか、
または、
Ｒ１およびＲ２は同一であり、Ｈ、Ｍｅ、ＯＭｅであるか、または、
Ｒ１およびＲ２は、フェニル環と一緒になって、融合したナフチルであり；
Ｒ３は、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｈであり；
Ｘは、ＣＨであり；
ｎは、１であり；
ｍは、１であるものである。
【０００８】
さらに具体的に好ましい式Ｉで示される化合物は、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｍｅであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＭｅ、ＣＦ3であり；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５は、Ｍｅであり；
Ｒ６は、Ｈであり；
Ｘは、ＣＨであり；
ｎは、１であり；
ｍは、１であるものか、
または、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｍｅ、Ｐｈであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＭｅ、ＣＦ3であり；
Ｒ３は、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｈであり；
Ｘは、ＣＨであり；
ｎは、１であり；
ｍは、２であるものである。
【０００９】
置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ６におけるアルキルラジカルは、直鎖状でもよいし、または、分枝鎖状でもよい。
【００１０】
製薬上許容できる塩の水溶性は、最初の化合物または基礎となる化合物の水溶性より大きいため、製薬上許容できる塩は医療用途に特に適している。これらの塩は、製薬上許容できるアニオンまたはカチオンを有していなければならない。本発明の化合物の適切な製薬上許容できる酸付加塩は、無機酸の塩であり、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸および硫酸の塩であり、さらに、有機酸の塩であり、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、および、酒石酸の塩である。適切な製薬上許容できる塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩やカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩やカルシウム塩）、トロメタモール（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）、ジエタノールアミン、リシン、または、エチレンジアミンである。
【００１１】
例えばトリフルオロ酢酸塩のような製薬的に許容できないアニオンとの塩も、製薬上許容できる塩の製造または精製、および／または、非治療的な用途、例えばインビトロでの用途において有用な中間体として同様に本発明の範囲に含まれる。
【００１２】
本明細書で用いられる用語「生理学的に機能的な誘導体」は、本発明の式Ｉで示される化合物のあらゆる生理学的に許容できる誘導体を意味し、例えば哺乳動物（例えばヒト）に投与すると、式Ｉで示される化合物またはそれらの活性な代謝産物を（直接的または間接的に）形成することができるエステルである。
【００１３】
また生理学的に機能的な誘導体としては、本発明の化合物のプロドラッグが挙げられ、例えばＨ．Ｏｋａｄａ等，，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９４，４２，５７〜６１で説明されているものである。このようなプロドラッグは、インビボで本発明の化合物に代謝することができる。これらのプロドラッグは、それ自身が活性を有してもよいし、または、活性を有していなくてもよい。
【００１４】
また本発明の化合物は、例えば無定形や結晶質の多形の形態のような様々な多形の形態で存在していてもよい。本発明の化合物の多形の形態はいずれも本発明の範囲に含まれ、本発明のさらなる形態である。
【００１５】
以下、「式Ｉで示される化合物」と言う場合は常に、上述のような式Ｉで示される化合物、および、本明細書で説明されているようなそれらの塩、溶媒化合物および生理学的に機能的な誘導体を意味する。
【００１６】
用途
本発明はさらに、ＰＰＡＲ受容体リガンドとしての式Ｉで示される化合物、および、それらの医薬組成物の使用に関する。本発明のＰＰＡＲ受容体リガンドは、ＰＰＡＲ受容体活性の調節因子として適切である。ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、リガンドによって活性化することができる転写因子であり、核ホルモン受容体のクラスに属する。３種のＰＰＡＲアイソフォーム、すなわちＰＰＡＲアルファ、ＰＰＡＲガンマ、および、ＰＰＡＲデルタがあり、これらは、異なる遺伝子によってコードされている（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）：構造、活性化のメカニズム、および、多様な機能：Ｍｏｔｏｊｉｍａ Ｋ，Ｃｅｌｌ Ｓｔｒｕｃｔ Ｆｕｎｃｔ．，１９９３年１０月１８日（５），２６７〜７７）。
【００１７】
ＰＰＡＲ受容体は、遺伝子産物が直接的または間接的に脂質および炭水化物代謝に決定的に関与する多数の遺伝子の規制の様々な局面において主要な役割を果たす。従って、例えばＰＰＡＲアルファ受容体は、肝臓における脂肪酸の異化またはリポタンパク質代謝の規制において重要な役割を果たし、その一方で、ＰＰＡＲガンマは、例えば脂肪細胞の分化の調節に決定的に関与する。ＰＰＡＲガンマには２種の変異体、すなわちＰＰＡＲガンマ1およびガンマ2が存在する（Ｖｉｄａｌ−Ｐｕｉｇ等，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，９７：２５５３〜２５６１，１９９６）。異なるＰＰＡＲ受容体は異なる組織分布を有し、異なる生理学的機能を調節する。しかしながらＰＰＡＲ受容体はまた、それに加えて、炭水化物または脂質代謝には直接関連していないプロセスのようなその他のたくさんの生理学的なプロセスの規制にも関与する。異なるＰＰＡＲ受容体の活性は、様々な脂肪酸、脂肪酸誘導体、および、合成化合物で様々な程度に調節することができる。機能、生理学的作用および病態生理学に関連する総論については、Ｊｏｅｌ Ｂｅｒｇｅｒ等，，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．，２００２，５３，４０９〜４３５；Ｔｉｍｏｔｈｙ Ｗｉｌｓｏｎ等，，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，Ｖｏｌ．４３，Ｎｏ．４，５２７〜５５０；Ｓｔｅｖｅｎ Ｋｌｉｅｗｅｒ等，，Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒｏｇ Ｈｏｒｍ Ｒｅｓ．，２００１，５６，２３９〜６３を参照。
【００１８】
本発明は、ＰＰＡＲ受容体の活性、特にＰＰＡＲアルファ、および、ＰＰＡＲガンマの活性の調節に適した式Ｉで示される化合物に関する。調節のプロファイルに応じて、式Ｉで示される化合物は、以下で説明される徴候の治療、制御および予防、ならびにそれらに関連する多数のその他の製薬用途に適している（例えば、Ｊｏｅｌ Ｂｅｒｇｅｒ等，，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．，２００２，５３，４０９〜４３５；Ｔｉｍｏｔｈｙ Ｗｉｌｓｏｎ等，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２０００，Ｖｏｌ．４３，Ｎｏ．４，５２７〜５５０；Ｓｔｅｖｅｎ Ｋｌｉｅｗｅｒ等，，Ｒｅｃｅｎｔ Ｐｒｏｇ Ｈｏｒｍ Ｒｅｓ．２００１；５６：２３９〜６３；Ｊｅａｎ−Ｃｈａｒｌｅｓ Ｆｒｕｃｈａｒｔ，Ｂａｒｔ ＳｔａｅｌｓおよびＰａｔｒｉｃｋ Ｄｕｒｉｅｚ：ＰＰＡＲＳ，Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．４４，Ｎｏ．５，２００１；Ｓａｎｄｅｒ Ｋｅｒｓｔｅｎ，Ｂｅａｔｒｉｃｅ Ｄｅｓｖｅｒｇｎｅ＆Ｗａｌｔｅｒ Ｗａｈｌｉ：Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ＰＰＡＲｓ ｉｎ ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ，ＮＡＴＵＲＥ，第４０５巻，２０００年２５月５日；Ｉｎｅｓ Ｐｉｎｅｄａ Ｔｏｒｒａ，Ｇｉｕｌｉａ Ｃｈｉｎｅｔｔｉ，Ｃａｒｏｌｉｎｅ Ｄｕｖａｌ，Ｊｅａｎ−Ｃｈａｒｌｅｓ ＦｒｕｃｈａｒｔおよびＢａｒｔ Ｓｔａｅｌｓ：Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｆｒｏｍ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ｔｏ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌ １２：２００１，２４５〜２５４を参照）。
【００１９】
このタイプの化合物は、具体的には、以下の治療および／または予防に適している：
１．−脂肪酸代謝の障害、および、グルコース利用障害、
−インスリン耐性が関連する障害。
【００２０】
２．糖尿病、特に２型糖尿病（それに関連する続発症の予防も含む）である。これらに関する具体的な形態は、以下の通りである：
−高血糖症、
−インスリン耐性における改善、
−耐糖能における改善、
−膵臓β細胞の保護、
−大血管および微小血管疾患の予防。
【００２１】
３．異常脂質血症、およびそれらの続発症、例えばアテローム性動脈硬化症、冠動脈心疾患、脳血管疾患などであり、特に以下の要因の１種またはそれ以上を特徴とするものが挙げられる（ただしこれらに限定されない）：
−高い血漿トリグリセリド濃度、高い食後の血漿トリグリセリド濃度、
−低いＨＤＬコレステロール濃度、
−低いアポＡリポタンパク質濃度、
−高いＬＤＬコレステロール濃度、
−低比重ＬＤＬコレステロール粒子、
−高いアポＢリポタンパク質濃度。
【００２２】
４．代謝症候群に関連する可能性がある様々なその他の状態、例えば以下が挙げられる：
−肥満症（過剰体重）、例えば中心性肥満、
−血栓症、凝固亢進およびプロトロンビンの段階（動脈および静脈の）、
−高血圧、
−心不全、例えば、心筋梗塞、高血圧性心疾患または心筋症の後の心不全（ただしこれらに限定されない）。
【００２３】
５．炎症反応または細胞分化が関与するさらなる障害または状態であり、例えば以下が挙げられる：
−アテローム性動脈硬化症、例えば、冠状動脈硬化症、例えば狭心症、または、心筋梗塞、卒中など（ただしこれらに限定されない）、
−血管再狭窄、または、再閉塞、
−慢性炎症性腸疾患、例えばクローン病、および、潰瘍性大腸炎、
−膵臓炎、
−その他の炎症性の状態、
−網膜疾患、
−脂肪細胞腫瘍、
−脂肪細胞の癌腫、例えば脂肪肉腫、
−充実性腫瘍および新生物、例えば、消化管癌、肝臓癌、胆道癌および膵臓癌、内分泌腫瘍、肺癌、腎臓および尿路の癌、生殖管の癌、前立腺癌など（ただしこれらに限定されない）、
−急性および慢性骨髄増殖性疾患、および、リンパ腫、
−血管新生、
−神経変性障害、
−アルツハイマー病、
−多発性硬化症、
−パーキンソン病、
−紅斑落屑性の皮膚疾患、例えば乾癬、
−尋常性座瘡、
−ＰＰＡＲで調節されるその他の皮膚疾患および皮膚病変、
−湿疹、および、神経皮膚炎、
−皮膚炎、例えば脂漏性皮膚炎または光線過敏性皮膚炎、
−角膜炎および角化症、例えば脂漏性角化症、老人性角化症、日光性角化症、光によって誘発される角化症、または、毛包性角化症、
−ケロイドおよびケロイドの予防、
−疣贅、例えばコンジローマまたは尖圭コンジローム、
−ヒト乳頭腫ウイルス（ＨＰＶ）感染、例えば、性病の疣贅、ウイルス性疣贅、例えば伝染性軟属腫、白斑症、
−丘疹性皮膚炎、例えば扁平苔癬、
−皮膚癌、例えば基底細胞癌腫、黒色腫または皮膚Ｔ細胞リンパ腫、
−局所的な良性の表皮性腫瘍、例えば角皮症、表皮母斑、
−凍瘡、
−高血圧、
−シンドロームＸ、
−多嚢胞卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、
−喘息、
−変形性関節症、
−紅斑性狼瘡（ＬＥ）、または、炎症性リウマチ疾患、例えばリウマチ様関節炎、
−血管炎、
−衰弱（悪液質）、
−痛風、
−虚血／再潅流症候群、
−急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）。
【００２４】
調合物
望ましい生物学的作用を達成するのに必要な式Ｉで示される化合物の量は多数の要因に依存し、このような要因としては、例えば、選択された具体的な化合物、目的とする使用、投与様式、および、患者の臨床症状が挙げられる。１日用量は、一般的に、１日あたり、および、体重１キログラムあたり０.００１ｍｇ〜１００ｍｇ（一般的には０.０１ｍｇ〜５０ｍｇ）の範囲であり、例えば０.１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。静脈内の場合の用量は、例えば、０.００１ｍｇ〜１.０ｍｇ／ｋｇの範囲が可能であり、適切には、１キログラムあたり、および、１分あたり１０ｎｇ〜１００ｎｇを含む輸液として投与することができる。これらの目的に適した輸液は、１ミリリットルあたり例えば０.１ｎｇ〜１０ｍｇ、一般的には１ｎｇ〜１０ｍｇを含んでいてもよい。単回投与は、例えば、１ｍｇ〜１０ｇの活性成分を含んでいてもよい。従って、注射用アンプルは、例えば１ｍｇ〜１００ｍｇを含んでいてもよく、例えばカプセルまたは錠剤のような経口投与可能な単回投与用の製剤は、例えば、０.０５〜１０００ｍｇ、一般的には０.５〜６００ｍｇを含んでいてもよい。上記の状態の治療のためには、式Ｉで示される化合物は、化合物としてそのまま用いてもよいが、好ましくは、許容できる担体を含む医薬組成物の形態である。当然ながら、担体は、組成物中のその他の成分と適合し、患者の健康状態有害ではないという意味で許容できるものでなければならない。担体は、固体でもよいし、または、液体でもよいし、またはその両方でもよく、好ましくは、単回投与用として（例えば錠剤として）本化合物と製剤化され、この場合、０.０５％〜９５重量％の活性成分を含んでいてもよい。同様にその他の医薬活性物質が含まれていてもよく、このような物質としては、その他の式Ｉで示される化合物が挙げられる。本発明の医薬組成物は、既知の製薬方法のいずれか一種によって生産することができ、このような方法は、実質的に、上記成分と、薬理学的に許容できる担体および／または賦形剤とを混合することからなる。
【００２５】
本発明の医薬組成物は、経口、直腸、外用、経口（例えば、舌下）、および、非経口（例えば、皮下の、筋肉内、皮内、または、静脈内）投与に適しているが、最も適切な投与様式は、それぞれ個々のケースにおいて、治療しようとする状態の性質および重症度、および、それぞれのケースで用いられる式Ｉで示される化合物の性質に依存する。また、コーティングされた製剤、および、コーティングされた徐放性製剤も本発明の範囲に含まれる。好ましくは、酸および胃液耐性製剤である。適切な胃液耐性のコーティングは、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニル酢酸フタル酸、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ならびに、メタクリル酸およびメタクリル酸メチルのアニオン性ポリマーを含む。
【００２６】
経口投与に適した医薬配合物は、例えばカプセル剤、カシェ剤、口内錠（ｓｕｃｋａｂｌｅ ｔａｂｌｅｔ）、または、錠剤のような別個の単位の形態であってもよく、これらはそれぞれ、規定量の式Ｉで示される化合物を、粉末または顆粒として、水性または非水性の液体中の溶液または懸濁液として；または、水中油型、または、油中水型エマルジョンとして含む。これらの組成物は、上述したように、どのような適切な製薬方法で製造してもよく、このような方法は、活性成分と担体（１種またはそれ以上の追加成分からなる可能性がある）とを接触させる工程を含む。本組成物は、一般的に、活性成分と、液体および／または微粉化した固体担体との一様かつ均一な混合によって製造され、その後、生成物を必要に応じて成形してもよい。従って、例えば錠剤は、本化合物の粉末または顆粒を、必要に応じて１種またはそれ以上の追加成分と共に圧縮または成形することによって製造することができる。圧縮錠剤は、適切な機械で、本化合物を例えば粉末または顆粒のような流動しやすい形態に錠剤化し、必要に応じて結合剤、流動促進剤、不活性希釈剤、および／または、１種（またはそれ以上の）表面活性剤／分散剤と混合することによって製造することができる。成形錠剤は、適切な機械で、粉末形態であり、不活性な液体希釈剤で加湿した本化合物を成形することによって製造することができる。
【００２７】
経口（舌下）投与に適した医薬組成物としては、口内錠が挙げられ、これは、式Ｉで示される化合物を、矯味矯臭薬剤、一般的にはスクロース、および、アラビアゴムまたはトラガカントと共に含み、さらに、トローチ剤が挙げられ、これは、本化合物を、ゼラチン、および、グリセロールまたはスクロース、および、アラビアゴムのような不活性なベース中に含む。
【００２８】
非経口投与に適した医薬組成物として好ましくは、式Ｉで示される化合物の滅菌水性製剤が挙げられ、このような滅菌水性製剤は、好ましくは対象のレシピエントの血液と等張である。これらの製剤は、好ましくは静脈内投与されるが、皮下、筋肉内または皮内注射によって投与してもよい。これらの製剤は、好ましくは、本化合物と水とを混合し、得られた溶液を滅菌し、血液と等張にすることによって製造することができる。本発明の注射用組成物は、一般的に、０.１〜５重量％の活性な本化合物を含む。
【００２９】
直腸内投与に適した医薬組成物は、好ましくは、単回投与の坐剤の形態である。これらは、式Ｉで示される化合物と１種またはそれ以上の従来の固形担体（例えばカカオバター）とを混合し、得られた混合物を成形することによって生産することができる。
【００３０】
皮膚への外用に適した医薬組成物は、好ましくは、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、パスタ剤、スプレー剤、エアロゾル剤、または、油剤の形態である。用いることができる担体は、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、および、これらの物質の２種またはそれ以上の組み合わせである。活性成分は、一般的に、組成物に０.１〜１５重量％の濃度で存在し、例えば０.５〜２％の濃度で存在する。
【００３１】
また、経皮投与も可能である。経皮での使用に適した医薬組成物は、単一のパッチの形態であってもよく、これは患者の表皮に長期間密着させる場合に適している。このようなパッチは、適切には、必要に応じて緩衝化した水溶液中に活性成分を包含させてもよいし、接着剤に溶解および／または分散させてもよいし、または、ポリマー中に分散させてもよい。適切な活性成分の濃度は、約１％〜３５％であり、好ましくは約３％〜１５％である。具体的には、活性成分を電子輸送またはイオン導入によって放出させてもよく、例えばＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２（６）：３１８（１９８６）で説明されている通りである。
【００３２】
式Ｉで示される化合物は、代謝性疾患に有利な作用を有する点で際立っている。これらは、脂質および糖代謝に有利に影響を与え、具体的にこれらはトリグリセリドレベルを低くすることから、ＩＩ型糖尿病、および、動脈硬化症、および、それらの多様な続発症の予防および治療に適している。
【００３３】
その他の医薬品との組み合わせ
本発明の化合物は、単独で投与してもよいし、または、例えば、代謝障害、または、高頻度でそれらに付随する障害に有利な作用を有する１種またはそれ以上の追加の薬理学的に活性な物質と組み合わせて投与してもよい。このような医薬品の例は、
１．血糖を低くする医薬品、抗糖尿病剤、
２．異常脂質血症を治療するための活性成分、
３．抗アテローム性動脈硬化剤、
４．抗肥満薬、
５．抗炎症剤の活性成分、
６．悪性腫瘍を治療するための活性成分、
７．血小板凝集阻止薬の活性成分、
８．高血圧を治療するための活性成分、
９．心不全を治療するための活性成分、および、
１０．糖尿病によって引き起こされる合併症、または、糖尿病に関連する合併症を治療および／または予防するための活性成分である。
【００３４】
これらは、具体的には作用を相乗的に改善するために、本発明の式Ｉで示される化合物と組み合わせることができる。活性成分の組み合わせは、活性成分を患者に別々に投与するか、または、一種の医薬配合物に複数の活性成分が存在する組み合わせ製品の形態で投与するかのいずれかによって投与することができる。
【００３５】
例を以下に示す：
抗糖尿病剤
適切な抗糖尿病剤は、例えば、Ｒｏｔｅ Ｌｉｓｔｅ ２００１，第１２章、または、ＵＳＰ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ ＵＳＡＮ ａｎｄ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｎａｍｅｓ，米国薬局方（ＵＳ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ），ロックビル２００３で開示されている。抗糖尿病剤としては、あらゆるインスリンおよびインスリン誘導体が挙げられ、例えば、ランタス（Ｌａｎｔｕｓ(R)）（www.lantus.comを参照）、または、アピドラ（Ａｐｉｄｒａ(R)）、および、その他の即効性のインスリン（ＵＳ６,２２１,６３３を参照）、ＧＬＰ−１受容体調節因子例えばＷＯ０１／０４１４６で説明されているＧＬＰ−１受容体調節因子、または、例えばノボ・ノルディスク社（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）のＷＯ９８／０８８７１で開示されたＧＬＰ−１受容体調節因子である。経口で有効な血糖降下活性物質としては、好ましくは、スルホニル尿素、ビグアニジン、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、グルコシダーゼ阻害剤、グルカゴンアンタゴニスト、経口ＧＬＰ−１アゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、カリウムチャンネル開口薬、例えば、ＷＯ９７／２６２６５、および、ＷＯ９９／０３８６１で開示されたカリウムチャンネル開口薬、インスリン抵抗性改善剤、糖新生および／またはグリコーゲン分解の刺激に関与する肝臓の酵素の阻害剤、グルコース摂取の調節因子、脂質代謝を変化させ、血中の脂質組成に変化を引き起こす化合物、食物摂取または食物吸収を減少させる化合物、ＰＰＡＲおよびＰＸＲ調節因子、ならびに、ベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する活性成分が挙げられる。
【００３６】
本発明の一実施態様において、式Iで示される化合物は、インスリンと組み合わせて投与される。
【００３７】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、肝臓のグルコース生産に影響を与える物質と組み合わされ、このような物質としては、例えば、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤（ＷＯ０１／９４３００、ＷＯ０２／０９６８６４、ＷＯ０３／０８４９２３、ＷＯ０３／０８４９２２、ＷＯ０３／１０４１８８を参照）が挙げられる。
【００３８】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、スルホニル尿素と組み合わせて投与され、このようなスルホニル尿素としては、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、または、グリメピリドが挙げられる。
【００３９】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、ベータ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャンネルに作用する活性成分と組み合わせて投与され、このようなＡＴＰ依存性カリウムチャンネルとしては、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリメピリド、または、レパグリニドが挙げられる。
【００４０】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、ビグアニドと組み合わせて投与され、このようなビグアニドとしては、例えば、メトホルミンが挙げられる。
【００４１】
さらなる実施態様において、式Ｉで示される化合物は、メグリチニドと組み合わせて投与され、このようなメグリチニドとしては、例えば、レパグリニドが挙げられる。
【００４２】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、チアゾリジンジオンと組み合わせて投与され、このようなチアゾリジンジオンとしては、例えば、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロジグリタゾン、または、ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション（Ｄｒ．Ｒｅｄｄｙ’ｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）のＷＯ９７／４１０９７で開示された化合物、具体的には５−［［４−［（３，４−ジヒドロ−３−メチル−４−オキソ−２−キナゾリニルメトキシ］フェニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンが挙げられる。
【００４３】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、ＤＰＰＩＶ阻害剤と組み合わされ、このようなＤＰＰＩＶ阻害剤は、例えば、ＷＯ９８／１９９９８、ＷＯ９９／６１４３１、ＷＯ９９／６７２７８、ＷＯ９９／６７２７９、ＷＯ０１／７２２９０、ＷＯ０２／３８５４１、ＷＯ０３／０４０１７４で説明されているものであり、具体的にはＰ９３／０１（１−シクロペンチル−３−メチル−１−オキソ−２−ペンタン塩化アンモニウム）、Ｐ−３１／９８、ＬＡＦ２３７（１−［２−［３−ヒドロキシ−アダマンタ−１−イルアミノ）アセチル］ピロリジン−２−（Ｓ）−カルボニトリル）、ＴＳ０２１（（２Ｓ、４Ｓ）−４−フルオロ−１−［［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］アセチル］ピロリジン−２−カルボニトリルモノベンゼンスルホナート）である。
【００４４】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、ＰＰＡＲガンマアゴニストと組み合わせて投与され、このようなＰＰＡＲガンマアゴニストとしては、例えば、ロジグリタゾン、ピオグリタゾンが挙げられる。
【００４５】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、ＳＧＬＴ−１および／または２に対する阻害作用を有する化合物と組み合わせて投与され、このような化合物としては、例えばＷＯ２００４／００７５１７、ＷＯ２００４／０５２９０２、および、ＷＯ２００４／０５２９０３で直接的または間接的に開示されたものが挙げられる。
【００４６】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、α−グルコシダーゼ阻害剤と組み合わせて投与され、このようなα−グルコシダーゼ阻害剤としては、例えば、ミグリトール、または、アカルボースが挙げられる。
【００４７】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）の阻害剤と組み合わせて投与され、このような阻害剤としては、例えば、ＷＯ１９９９４６２６２、ＷＯ２００３７２１９７、ＷＯ２００３０７２１９７、ＷＯ２００５０４４８１４で説明されているものが挙げられる。
【００４８】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）の阻害剤と組み合わせて投与され、このような阻害剤としては、例えば、ＷＯ２００４０７４２８８で説明されているものが挙げられる。
【００４９】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３ベータ（ＧＳＫ−３ベータ）の阻害剤と組み合わせて投与され、このような阻害剤としては、例えば、ＵＳ２００５２２２２２０、ＷＯ２００５０８５２３０、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５３４６、ＷＯ２００３０７８４０３、ＷＯ２００４０２２５４４、ＷＯ２００３１０６４１０、ＷＯ２００５０５８９０８、ＵＳ２００５０３８０２３、ＷＯ２００５００９９９７、ＵＳ２００５０２６９８４、ＷＯ２００５０００８３６、ＷＯ２００４１０６３４３、ＥＰ１４６００７５、ＷＯ２００４０１４９１０、ＷＯ２００３０７６４４２、ＷＯ２００５０８７７２７、ＷＯ２００４０４６１１７で説明されているものが挙げられる。
【００５０】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、プロテインキナーゼＣベータ（ＰＫＣベータ）の阻害剤と組み合わせて投与され、このような阻害剤としては、例えば、ルボキシストーリンが挙げられる。
【００５１】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、「Ｉ−カッパＢキナーゼ」（ＩＫＫ阻害剤）の阻害剤と組み合わせて投与され、このような阻害剤としては、例えば、ＷＯ２００１０００６１０、ＷＯ２００１０３０７７４、ＷＯ２００４０２２５５３、ＷＯ２００５０９７１２９で説明されているものが挙げられる。
【００５２】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、糖質コルチコイド受容体様調節因子と組み合わせて投与され、このような調節因子としては、例えば、ＷＯ２００５０９０３３６で説明されているものが挙げられる。
【００５３】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）の阻害剤と組み合わせて投与され、このようなアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）の阻害剤としては、例えば、ＷＯ１９９９４６２６２、ＷＯ２００３７２１９７、ＷＯ２００３０７２１９７、ＷＯ２００５０４４８１４で説明されているものが挙げられる。
【００５４】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ（ＰＥＰＣＫ）の阻害剤と組み合わせて投与され、このような阻害剤としては、例えば、ＷＯ２００４０７４２８８で説明されているものが挙げられる。
【００５５】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３ベータ（ＧＳＫ−３ベータ）の阻害剤と組み合わせて投与され、このような阻害剤としては、例えば、ＵＳ２００５２２２２２０、ＷＯ２００５０８５２３０、ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００５３４６、ＷＯ２００３０７８４０３、ＷＯ２００４０２２５４４、ＷＯ２００３１０６４１０、ＷＯ２００５０５８９０８、ＵＳ２００５０３８０２３、ＷＯ２００５００９９９７、ＵＳ２００５０２６９８４、ＷＯ２００５０００８３６、ＷＯ２００４１０６３４３、ＥＰ１４６００７５、ＷＯ２００４０１４９１０、ＷＯ２００３０７６４４２、ＷＯ２００５０８７７２７、ＷＯ２００４０４６１１７で説明されているものが挙げられる。
【００５６】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、プロテインキナーゼＣベータ（ＰＫＣベータ）の阻害剤と組み合わせて投与され、このような阻害剤としては、例えば、ルボキシストーリンが挙げられる。
【００５７】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、エンドセリン−Ａ受容体アンタゴニストと組み合わせて投与され、このようなアンタゴニストとしては、例えば、アボセンタン（ａｖｏｓｅｎｔａｎ）（ＳＰＰ−３０１）が挙げられる。
【００５８】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、「Ｉ−カッパＢキナーゼ」の阻害剤（ＩＫＫ阻害剤）と組み合わせて投与され、このような阻害剤としては、例えば、ＷＯ２００１０００６１０、ＷＯ２００１０３０７７４、ＷＯ２００４０２２５５３、ＷＯ２００５０９７１２９で説明されているものが挙げられる。
【００５９】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、糖質コルチコイド受容体様調節因子と組み合わせて投与され、このような調節因子としては、例えば、ＷＯ２００５０９０３３６で説明されているものが挙げられる。
【００６０】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、エンドセリン−Ａ受容体アンタゴニストと組み合わせて投与され、このようなアンタゴニストとしては、例えば、アボセンタン（ａｖｏｓｅｎｔａｎ）（ＳＰＰ−３０１）が挙げられる。
【００６１】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、上述の化合物の１種より多くの組み合わせと共に投与され、このような組み合わせとしては、例えば、スルホニル尿素とメトホルミン、スルホニル尿素とアカルボーズ、レパグリニドとメトホルミン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチンの組み合わせなどが挙げられる。
【００６２】
脂質調節因子
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤と組み合わせて投与され、このような阻害剤としては、例えば、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、イバスタチン（ｉｖａｓｔａｔｉｎ）、イタバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチンが挙げられる。
【００６３】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、胆汁酸吸収阻害剤と組み合わせて投与される（例えば、ＵＳ６,２４５,７４４、ＵＳ６,２２１,８９７、ＵＳ６,２７７,８３１、ＥＰ０６８３７７３、ＥＰ０６８３７７４を参照）。
【００６４】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、高分子の胆汁酸吸着剤と組み合わせて投与され、このような吸着剤としては、例えば、コレスチラミン、コレセベラムが挙げられる。
【００６５】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、コレステロール吸収阻害剤と組み合わせて投与され、このような阻害剤としては、例えばＷＯ０２５００２７で説明されているもの、または、エゼチミブ、チクエシド（ｔｉｑｕｅｓｉｄｅ）、パマクエシド（ｐａｍａｑｕｅｓｉｄｅ）が挙げられる。
【００６６】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、ＬＤＬ受容体誘導物質と組み合わせて投与される（例えば、ＵＳ６,３４２,５１２を参照）。
【００６７】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、充填剤、好ましくは不溶性充填剤と組み合わせて投与される（例えば、イナゴマメ／Ｃａｒｏｍａｘ(R)を参照）（Ｚｕｎｆｔ
Ｈ Ｊ；等，Ｃａｒｏｂ ｐｕｌｐ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ，ＡＤＶＡＮＣＥＳ ＩＮ ＴＨＥＲＡＰＹ（２００１年９月，１０月），１８（５），２３０〜６）。キャロマックスとは、ニュートリノヴァ，ニュートリション・スペシャリティーズ＆フード・イングリイーディエンツ社（Ｎｕｔｒｉｎｏｖａ，Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ｓｐｅｃｉａｌｔｉｅｓ＆Ｆｏｏｄ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ ＧｍｂＨ），インダストリーパーク・ヘキスト（Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｐａｒｋ Ｈｏｅｃｈｓｔ），６５９２６ フランクフルト／マイン）製のイナゴマメを含む製品である）。Ｃａｒｏｍａｘ(R)との組み合わせは、１つの製剤にしてもよいし、または、式Ｉで示される化合物とＣａｒｏｍａｘ(R)とを別々に投与にすることもできる。この点について、Ｃａｒｏｍａｘ(R)は、例えばベーカリー製品またはムーズリバーのような食品の形態で投与することもできる。
【００６８】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、ＰＰＡＲアルファアゴニストと組み合わせて投与される。
【００６９】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、混合型のＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニストと組み合わせて投与され、このような混合型のＰＰＡＲアルファ／ガンマアゴニストとしては、例えば、ＡＺ２４２（テサグリタザル，（Ｓ）−３−（４−［２−（４−メタンスルホニルオキシフェニル）エトキシ］フェニル）−２−エトキシプロピオン酸）、ＢＭＳ２９８５８５（Ｎ−［（４−メトキシフェノキシ）カルボニル］−Ｎ−［［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）−エトキシ］フェニル］メチル］グリシン）が挙げられ、または、ＷＯ９９／６２８７２、ＷＯ９９／６２８７１、ＷＯ０１／４０１７１、ＷＯ０１／４０１６９、ＷＯ９６／３８４２８、ＷＯ０１／８１３２７、ＷＯ０１／２１６０２、ＷＯ０３／０２０２６９、ＷＯ００／６４８８８、または、ＷＯ００／６４８７６で説明されている通りである。
【００７０】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、ＰＰＡＲデルタアゴニストと組み合わせて投与され、このようなデルタアゴニストとしては、例えば、ＧＷ−５０１５１６が挙げられる。
【００７１】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、例えば、ＷＯ２００５０７３１９９で説明されているようなホルモン感受性リパーゼ（ＨＳＬ）の阻害剤と組み合わせて投与される。
【００７２】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、フィブラートと組み合わせて投与され、このようなフィブラートとしては、例えば、フェノフィブラート、ゲムフィプロジル、クロフィブラート、ベザフィブラートが挙げられる。
【００７３】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、ニコチン酸、または、ナイアシンと組み合わせて投与される。
【００７４】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、ＣＥＴＰ阻害剤と組み合わせて投与され、このような阻害剤としては、例えばＣＰ−５２９、４１４（トルセトラピブ）が挙げられる。
【００７５】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、ＡＣＡＴ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００７６】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、ＭＴＰ阻害剤と組み合わせて投与され、このような阻害剤としては、例えば、インプリタピド（ｉｍｐｌｉｔａｐｉｄｅ）が挙げられる。
【００７７】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、抗酸化剤と組み合わせて投与される。
【００７８】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、リポタンパク質リパーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００７９】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、ＡＴＰクエン酸リアーゼ阻害剤と組み合わせて投与される。
【００８０】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、スクアレン合成酵素阻害剤と組み合わせて投与される。
【００８１】
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、リポタンパク質（ａ）アンタゴニストと組み合わせて投与される。
【００８２】
抗肥満薬
本発明の一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、リパーゼ阻害剤と組み合わせて投与され、このようなリパーゼ阻害剤としては、例えば、オーリスタットが挙げられる。
【００８３】
一実施態様において、 追加の活性成分は、フェンフルラミン、または、 デクスフェンフルラミンである。
【００８４】
その他の実施態様において、追加の活性成分は、シブトラミンである。
【００８５】
カンナビノイド受容体１アンタゴニスト（例えば、リモナバン、スリナバント（ｓｕｒｉｎａｂａｎｔ）、アゼチジン誘導体、および／または、例えば、ＥＰ０６５６３５４、ＷＯ００／１５６０９、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ２００５０８０３４５、ＷＯ２００５０８０３２８、ＷＯ２００５０８０３４３、ＷＯ２００５０７５４５０、ＷＯ２００５０８０３５７、ＷＯ２００１７０７００、ＷＯ２００３０２６６４７−４８、ＷＯ２００３０２７７６、ＷＯ２００３０４０１０７、ＷＯ２００３００７８８７、ＷＯ２００３０２７０６９、ＵＳ６，５０９，３６７、ＷＯ２００１３２６６３、ＷＯ２００３０８６２８８、ＷＯ２００３０８７０３７、ＷＯ２００４０４８３１７、ＷＯ２００４０５８１４５、ＷＯ２００３０８４９３０、ＷＯ２００３０８４９４３、ＷＯ２００４０５８７４４、ＷＯ２００４０１３１２０、ＷＯ２００４０２９２０４、ＷＯ２００４０３５５６６、ＷＯ２００４０５８２４９、ＷＯ２００４０５８２５５、ＷＯ２００４０５８７２７、ＷＯ２００４０６９８３８、ＵＳ２００４０２１４８３７、ＵＳ２００４０２１４８５５、ＵＳ２００４０２１４８５６、ＷＯ２００４０９６２０９、ＷＯ２００４０９６７６３、ＷＯ２００４０９６７９４、ＷＯ２００５０００８０９、ＷＯ２００４０９９１５７、ＵＳ２００４０２６６８４５、ＷＯ２００４１１０４５３、ＷＯ２００４１０８７２８、ＷＯ２００４０００８１７、ＷＯ２００５０００８２０、ＵＳ２００５０００９８７０、ＷＯ２００５００９７４、ＷＯ２００４１１１０３３−３４、ＷＯ２００４１１０３８−３９、ＷＯ２００５０１６２８６、ＷＯ２００５００７１１１、ＷＯ２００５００７６２８、ＵＳ２００５００５４６７９、ＷＯ２００５０２７８３７、ＷＯ２００５０２８４５６、ＷＯ２００５０６３７６１−６２、ＷＯ２００５０６１５０９、ＷＯ２００５０７７８９７）で説明されているものが挙げられる。
【００８６】
さらなる実施態様において、式Ｉで示される化合物は、ＣＡＲＴ調節因子（「マウスにおいて、コカイン−アンフェタミンで調節された転写は、エネルギー代謝、不安および胃内容排出に影響を与える」Ａｓａｋａｗａ，Ａ等，Ｍ．：Ｈｏｒｍｏｎｅ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００１），３３（９），５５４〜５５８を参照）、ＮＰＹアンタゴニスト、例えばナフタレン−１−スルホン酸｛４−［（４−アミノキナゾリン−２−イルアミノ）メチル］−シクロヘキシルメチル｝−アミド塩酸塩（ＣＧＰ７１６８３Ａ））、ＭＣ４アゴニスト（例えば、１−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸［２−（３ａ−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル］アミド；（ＷＯ０１／９１７５２））、オレキシンアンタゴニスト（例えば、１−（２−メチル−ベンゾオキサゾール−６−イル）−３−［１，５］ナフチリジン−４−イルウレア塩酸塩（ＳＢ−３３４８６７−Ａ））、Ｈ３アゴニスト（３−シクロヘキシル−１−（４，４−ジメチル−１，４，６，７−テトラヒドロイミダゾ−［４，５−ｃ］ピリジン−５−イル）プロパン−１−オンシュウ酸塩（ＷＯ００／６３２０８））；ＴＮＦアゴニスト、ＣＲＦアンタゴニスト（例えば、［２−メチル−９−（２，４，６−トリメチルフェニル）−９Ｈ−１，３，９−トリアザフルオレン−４−イル］ジプロピルアミン（ＷＯ００／６６５８５））、ＣＲＦＢＰアンタゴニスト（例えば、ウロコルチン）、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト（例えば、１−（４−クロロ−３−メタンスルホニルメチルフェニル）−２−［２−（２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−イルオキシ）エチルアミノ］−エタノール塩酸塩（ＷＯ０１／８３４５１））、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、ＣＣＫ−Ａアゴニスト（例えば、｛２−［４−（４−クロロ−２，５−ジメトキシフェニル）−５−（２−シクロヘキシルエチル）チアゾール−２−イルカルバモイル］−５，７−ジメチルインドール−１−イル｝酢酸トリフルオロ酢酸塩（ＷＯ９９／１５５２５））、セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、デクスフェンフルラミン）、混合型のセロトニン作用性、および、ノルアドレナリン作用性の化合物（例えば、ＷＯ００／７１５４９）、５ＨＴアゴニスト、例えば１−（３−エチルベンゾフラン−７−イル）ピペラジンシュウ酸塩（ＷＯ０１／０９１１１）、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン（例えば、ヒト成長ホルモン）、成長ホルモン放出化合物（６−ベンジルオキシ−１−（２−ジイソプロピルアミノエチルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＷＯ０１／８５６９５））、ＴＲＨアゴニスト（例えば、ＥＰ０４６２８８４を参照）、脱共役タンパク質２または３調節因子、レプチンアゴニスト（例えば、Ｌｅｅ，Ｄａｎｉｅｌ Ｗ．；Ｌｅｉｎｕｎｇ，Ｍａｔｔｈｅｗ Ｃ．；Ｒｏｚｈａｖｓｋａｙａ−Ａｒｅｎａ，Ｍａｒｉｎａ；Ｇｒａｓｓｏ，Ｐａｔｒｉｃｉａ．Ｌｅｐｔｉｎ ａｇｏｎｉｓｔｓ ａｓ ａ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｏｂｅｓｉｔｙ．Ｄｒｕｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ（２００１），２６（９），８７３〜８８１を参照）、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン（ｄｏｐｒｅｘｉｎ））、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤（例えば、ＷＯ００／４０５６９）、ＰＰＡＲ調節因子（例えば、ＷＯ００／７８３１２）、ＲＸＲ調節因子、または、ＴＲ−βアゴニスト）と組み合わせて投与される。
【００８７】
本発明の一実施態様において、追加の活性成分はレプチンである。
【００８８】
一実施態様において、追加の活性成分は、デキサムファタミン（ｄｅｘａｍｐｈａｔａｍｉｎｅ）、アンフェタミン、マジンドール、または、フェンテルミンである。
【００８９】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、冠動脈循環および血管系に対する作用を有する医薬品、例えばＡＣＥ阻害剤（例えばラミプリル）、アンギオテンシン−レニン系に作用する医薬品、カルシウムアンタゴニスト、ベータブロッカーなどと組み合わせて投与される。
【００９０】
一実施態様において、式Ｉで示される化合物は、抗炎症作用を有する医薬品と組み合わせて投与される。
【００９１】
一実施態様において、上記式で示される化合物は、癌治療および癌予防に使用される医薬品と組み合わせて投与される。
【００９２】
当然のことながら、本発明の化合物と、１種またはそれ以上の上述の化合物と、任意に１種またはそれ以上のその他の薬理学的に活性な物質との適切な組み合わせはいずれも、本発明によって付与される保護の範囲内とみなされる。
【００９３】
本化合物の活性を以下のように試験した：
細胞のＰＰＡＲアルファ分析におけるＰＰＡＲアゴニストのＥＣ５０値の決定
原理
ヒトＰＰＡＲアルファに結合し、それをアゴニストのようにして活性化する物質の効力は、本明細書においてＰＰＡＲアルファレポーター細胞系と称する安定してトランスフェクションされたＨＥＫ細胞系（ＨＥＫ＝ヒト胎児腎臓）を用いて解析した（この細胞系は、本明細書においてＰＰＡＲアルファレポーター細胞系と称する）。この細胞系は、２種の遺伝因子、すなわちルシフェラーゼレポーター構成要素（ｐデルタＭ−ＧＡＬ４−Ｌｕｃ−Ｚｅｏ）、および、ＰＰＡＲアルファ融合タンパク質（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤ）を含み、これらの遺伝因子は、ＰＰＡＲアルファリガンドに応じたルシフェラーゼレポーター構成要素の発現に介在する。安定して、かつ構成的に発現された融合タンパク質ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤは、ＰＰＡＲアルファレポーター細胞系の細胞核中で、ＧＡＬ４タンパク質部分を介して、ルシフェラーゼレポーター構成要素の５’上流にあるＧＡＬ４ＤＮＡ結合モチーフに結合し、これらは細胞系のゲノムに安定して統合された。分析で脂肪酸を枯渇させたウシ胎児血清（ｃｓ−ＦＣＳ）が用いられる場合、ＰＰＡＲアルファリガンドを添加しないとルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現はほんのわずかであった。ＰＰＡＲアルファリガンドは、ＰＰＡＲアルファ融合タンパク質と結合し、それらを活性化し、それによって、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を引き起こす。形成されたルシフェラーゼは、適切な基質を介した化学発光によって検出することができる。
【００９４】
細胞系の構築
ＰＰＡＲアルファレポーター細胞系を二段階で製造した。まず第一に、ルシフェラーゼレポーター構成要素を構築し、ＨＥＫ細胞に安定してトランスフェクションした。この目的のために、酵母転写因子ＧＡＬ４の５個の結合部位（いずれの場合も、５’−ＣＧＧＡＧＴＡＣＴＧＴＣＣＴＣＣＧＡＧ−３’）を、長さが６８ｂｐの最小ＭＭＴＶプロモーター（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号Ｖ０１１７５）の５’上流にクローニングした。最小ＭＭＴＶプロモーターの断片は、ＲＮＡポリメラーゼＩＩによる効率的な転写を可能にするために、ＣＣＡＡＴボックスおよびＴＡＴＡ構成要素を含む。Ｓａｍｂｒｏｏｋ Ｊ．等（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｌｏｎｉｎｇ，コールドスプリングハーバーラボラトリープレス（Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ），１９８９）の説明と同様にして、ＧＡＬ４−ＭＭＴＶコンストラクトのクローニングおよび配列解析を行った。次に、完全なホタルルシフェラーゼ遺伝子（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号Ｍ１５０７７）を、ＧＡＬ４−ＭＭＴＶ構成要素の３’下流にクローニングした。配列解析の後に、５個のＧＡＬ４結合部位、ＭＭＴＶプロモーター、および、ルシフェラーゼ遺伝子からなるルシフェラーゼレポーター構成要素を、プラスミドｐデルタＭ−ＧＡＬ４−Ｌｕｃ−Ｚｅｏを得るために、ゼオシン（ｚｅｏｚｉｎ）耐性を付与するプラスミドにサブクローニングした。このベクターを、Ａｕｓｕｂｅｌ，Ｆ．Ｍ．等（Ｃｕｒｒｅｎｔ ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１〜３，ジョン・ワイリー＆サンズ社（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．），１９９５）で述べられているようにして、ＨＥＫ細胞にトランスフェクションした。次に、ゼオシンを含む培地（０.５ｍｇ／ｍｌ）を用いて、極めて低いルシフェラーゼ遺伝子の基底の発現を示した適切な安定な細胞クローンを選択した。
【００９５】
第二の工程において、ＰＰＡＲアルファ融合タンパク質（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤ）を、上述の安定な細胞クローンに導入した。この目的のために、最初は糖質コルチコイド受容体のＮ末端の７６個のアミノ酸をコードするｃＤＮＡ（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号Ｐ０４１５０）を、酵母転写因子ＧＡＬ４のアミノ酸１〜１４７をコードするｃＤＮＡ断片（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号Ｐ０４３８６）に連結した。ヒトＰＰＡＲアルファ受容体のリガンド−結合ドメインのｃＤＮＡ（アミノ酸Ｓ１６７−Ｙ４６８；Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号Ｓ７４３４９）を、このＧＲ−ＧＡＬ４コンストラクトの３’末端にクローニングした。この方法で製造された融合コンストラクト（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤ）を、サイトメガロウイルスプロモーターによるその場での構成的発現を可能にするためにプラスミドｐｃＤＮＡ３（インビトロジェン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）製）にサブクローニングした。このプラスミドを制限エンドヌクレアーゼで直線状にし、ルシフェラーゼレポーター構成要素を含む上述の細胞クローンに安定してトランスフェクションした。このようにして完成した、ルシフェラーゼレポーター構成要素を含み、ＰＰＡＲアルファ融合タンパク質（ＧＲ−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲアルファ−ＬＢＤ）を構成的に発現するＰＰＡＲアルファレポーター細胞系を、ゼオシン（０.５ｍｇ／ｍｌ）、および、Ｇ４１８（０.５ｍｇ／ｍｌ）を用いた選択によって単離した。
【００９６】
分析手法
以下で説明する３日間の分析で、ＰＰＡＲアルファアゴニストの活性を決定した：
１日目
ＰＰＡＲアルファレポーター細胞系は、以下の付加物と混合したＤＭＥＭ培地（番号４１９６５−０３９，インビトロジェン）中で８０％の密集度に培養した：１０％のｃｓ−ＦＣＳ（ウシ胎児血清；番号ＳＨ−３００６８.０３、ハイクローン（ＨｙＣｌｏｎｅ））、０.５ｍｇ／ｍｌのゼオシン（番号Ｒ２５０−０１、インビトロジェン）、０.５ｍｇ／ｍｌのＧ４１８（番号１０１３１−０２７、インビトロジェン）、１％ペニシリン−ストレプトマイシン溶液（番号１５１４０−１２２、インビトロジェン）、および、２ｍＭのＬ−グルタミン（番号２５０３０−０２４、インビトロジェン）。細胞培養用インキュベーターにおいて、標準的な細胞培養用ボトル（番号３５３１１２、ベクトン・ディッキンソン（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ））中で３７℃で５％ＣＯ2の存在下で培養を行った。８０％の密集度の細胞を、ＰＢＳ（番号１４１９０−０９４，インビトロジェン）１５ｍｌで一回洗浄し、トリプシン溶液（番号２５３００−０５４，インビトロジェン）３ｍｌで３７℃で２分間処理し、上述のＤＭＥＭ培地５ｍｌに溶解させ、細胞計数器で計数した。５０００００細胞／ｍｌに希釈した後、３５０００個の細胞を、透明なプラスチックをベースとする９６ウェルのマイクロタイタープレート（番号３６１０，コーニング・コースター（Ｃｏｒｎｉｎｇ ｃｏｓｔａｒ））の各ウェルにシーディングした。このプレートを、細胞培養用インキュベーターで、３７℃、５％ＣＯ2で２４時間インキュベートした。
【００９７】
２日目
試験されるＰＰＡＲアルファアゴニストを、１０ｍＭの濃度になるようにＤＭＳＯに溶解させた。このストック溶液を、５％のｃｓ−ＦＣＳ（番号ＳＨ−３００６８.０３，ハイクローン）、２ｍＭのＬ−グルタミン（番号２５０３０−０２４，インビトロジェン）、および、上述した抗生物質（ゼオシン，Ｇ４１８，ペニシリンおよびストレプトマイシン）と混合したＤＭＥＭ培地（番号４１９６５−０３９，インビトロジェン）で希釈した。
試験物質を、１０μＭ〜１００ｐＭの範囲の１１種の異なる濃度で試験した。より有効な化合物は、１μＭ〜１０ｐＭ、または、１００ｎＭ〜１ｐＭの範囲の濃度で試験した。
１日目にシーディングしたＰＰＡＲアルファレポーター細胞系の培地を吸引によって完全に除去し、この細胞に、培地で希釈した試験物質を即座に添加した。このような物質の希釈および添加を、ロボット（ベックマンＦＸ（Ｂｅｃｋｍａｎ ＦＸ））によって行った。培地で希釈した試験物質の最終容量は、９６ウェルのマイクロタイタープレートのウェル１つあたり１００μｌであった。溶媒の細胞傷害効果を回避するために、この分析におけるＤＭＳＯ濃度は、０.１％ｖ／ｖ未満であった。各プレートに標準的なＰＰＡＲアルファアゴニストを入れて、これを同様に、それぞれ個々のプレートにおいて分析が機能しているかどうかを実証するために１１種の異なる濃度で希釈した。インキュベーターで、分析プレートを、３７℃、５％ＣＯ2で２４時間インキュベートした。
【００９８】
３日目
インキュベーターから試験物質で処理したＰＰＡＲアルファレポーター細胞を取り出し、培地を吸引して除いた。これらの細胞を、ピペッティングによって、ブライト・グロー（Ｂｒｉｇｈｔ Ｇｌｏ）試薬（プロメガ（Ｐｒｏｍｅｇａ）製）５０μｌに溶解させ、９６ウェルのマイクロタイタープレートの各ウェルに入れた。室温で、暗所で１０分間インキュベートした後、ルミノメーター（トリラックス（Ｔｒｉｌｕｘ），ワラック（Ｗａｌｌａｃ）製）中でマイクロタイタープレートを測定した。マイクロタイタープレートの各ウェルにかかる測定時間は、１秒であった。
【００９９】
評価
ルミノメーターからの生データを、マイクロソフトエクセル（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ）ファイルに移した。ＰＰＡＲアゴニストの用量−作用プロット、および、ＥＣ５０値を、ＸＬ．Ｆｉｔプログラムを用いて製造元（ＩＤＢＳ）が明記したように計算した。
【０１００】
細胞のＰＰＡＲガンマ分析におけるＰＰＡＲアゴニストのＥＣ５０値の決定
原理
一過性トランスフェクションシステムを用いて、ＰＰＡＲアゴニストの細胞のＰＰＡＲガンマ活性を決定した。これは、ルシフェラーゼレポータープラスミド（ｐＧＬ３ベース−５ｘＧＡＬ４−ＴＫ）、および、ＰＰＡＲガンマ発現プラスミド（ｐｃＤＮＡ３−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤ）の使用に基づく。両方のプラスミドを、ヒト胎児腎臓細胞（ＨＥＫ細胞）に一時的にトランスフェクションさせた。続いて、これらの細胞において、レポータープラスミドのＧＡＬ４結合部位に結合した融合タンパク質ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤの発現が起こった。ＰＰＡＲガンマ活性リガンドの存在下で、活性化された融合タンパク質ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤは、ルシフェラーゼレポーター遺伝子の発現を誘導したが、これは、ルシフェラーゼ基質添加後に化学発光シグナルの形態で検出することができる。安定してトランスフェクションされたＰＰＡＲアルファレポーター細胞系とは異なり、細胞のＰＰＡＲガンマ分析において、２種の成分（ルシフェラーゼレポータープラスミド、および、ＰＰＡＲガンマ発現プラスミド）をＨＥＫ細胞に一時的にトランスフェクションさせたが、これは、ＰＰＡＲガンマ融合タンパク質の安定で永続的な発現は細胞毒性であるためである。
【０１０１】
プラスミドの構築
ルシフェラーゼレポータープラスミドｐＧＬ３ベースの５ｘＧＡＬ４−ＴＫは、ベクターｐＧＬ３ベース（プロメガ製）に基づく。レポータープラスミドは、酵母転写因子ＧＡＬ４の５個の結合部位（それぞれの結合部位は、配列５’−ＣＴＣＧＧＡＧＧＡＣＡＧＴＡＣＴＣＣＧ−３’を有する）を、長さが１６０ｂｐのチミジンキナーゼプロモーター断片（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号ＡＦ０２７１２８）と共に、ｐＧＬ３ベースの５’上流にクローニングすることによって製造された。チミジンキナーゼプロモーターの３’下流は、ホタル由来の完全なルシフェラーゼ遺伝子（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号Ｍ１５０７７）であり、これは、もともと用いられたプラスミドｐＧＬ３ベースの要素である。Ｓａｍｂｒｏｏｋ Ｊ．等（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｌｏｎｉｎｇ，コールドスプリングハーバーラボラトリープレス，１９８９）に記載の説明と同様にして、レポータープラスミドｐＧＬ３ベース−５ｘＧＡＬ４−ＴＫのクローニングおよび配列解析を行った。
【０１０２】
ＰＰＡＲガンマ発現プラスミドｐｃＤＮＡ３−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤを、まずサイトメガロウイルスプロモーターの３’下流で、酵母転写因子ＧＡＬ４のアミノ酸１〜１４７（Ｇｅｎｂａｎｋ登録番号Ｐ０４３８６）をコードするｃＤＮＡをプラスミドｐｃＤＮＡ３（インビトロジェン製）にクローニングすることによって製造した。その後、ＧＡＬ４ＤＮＡ結合ドメインの３’下流におけるヒトＰＰＡＲガンマ受容体のリガンド−結合ドメイン（ＬＢＤ）のｃＤＮＡ（アミノ酸Ｉ１５２−Ｙ４７５；登録番号ｇ１４８００９９）をクローニングした。Ｓａｍｂｒｏｏｋ Ｊ．等（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｌｏｎｉｎｇ，コールドスプリングハーバーラボラトリープレス，１９８９）に記載の説明と同様にして、再度、ＰＰＡＲガンマ発現プラスミドｐｃＤＮＡ３−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤのクローニングおよび配列解析を行った。ルシフェラーゼレポータープラスミドｐＧＬ３ベース−５ｘＧＡＬ４−ＴＫ、および、ＰＰＡＲガンマ発現プラスミドｐｃＤＮＡ３−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤの他にも、プロメガ製の参照プラスミドｐＲＬ−ＣＭＶ、および、ストラタジーン（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）製のプラスミドｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ ＳＫ（＋）も細胞のＰＰＡＲガンマ分析に用いられる。ＨＥＫ細胞にトランスフェクションする前に、内毒素含量が最小のプラスミドの品質を確実にすることができるキアゲン（Ｑｉａｇｅｎ）製のプラスミド製造キットを用いて４種全てのプラスミドを製造した。
【０１０３】
分析手法
以下で説明される４日間の分析で、ＰＰＡＲガンマアゴニストの活性を決定した。トランスフェクションの前に、以下の付加物と混合したＤＭＥＭ培地（番号４１９６５−０３９，インビトロジェン）中でＨＥＫ細胞を培養した：１０％のＦＣＳ（番号１６０００−０４４，インビトロジェン）、１％のペニシリン−ストレプトマイシン溶液（番号１５１４０−１２２，インビトロジェン）、および、２ｍＭのＬ−グルタミン（番号２５０３０−０２４，インビトロジェン）。
【０１０４】
１日目
まず第一に、溶液Ａ、すなわちＤＭＥＭ培地に加えて、これまでに述べられた４種全てのプラスミドを含むトランスフェクション混合物を製造した。以下の量を用いて、分析用の９６ウェルのマイクロタイタープレートそれぞれに対して溶液Ａ３ｍｌを作製した：抗生物質および無血清ＤＭＥＭ培地（番号４１９６５−０３９，インビトロジェン）２６２２μｌ、参照プラスミドｐＲＬ−ＣＭＶ（１ｎｇ／μｌ）１００μｌ、ルシフェラーゼレポータープラスミドｐＧＬ３ベース−５ｘＧＡＬ４−ＴＫ（１０ｎｇ／μｌ）１００μｌ、ＰＰＡＲガンマ発現プラスミドｐｃＤＮＡ３−ＧＡＬ４−ヒトＰＰＡＲガンマＬＢＤ（１００ｎｇ／μｌ）１００μｌ、および、プラスミドｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔ ＳＫ（＋）（５００ｎｇ／μｌ）７８μｌ。次に、９６ウェルのマイクロタイタープレートそれぞれのために、溶液Ｂ（２ｍｌ）を、ＤＭＥＭ培地（番号４１９６５−０３９，インビトロジェン）１.９ｍｌと、ポリフェクト（ＰｏｌｙＦｅｃｔ）トランスフェクション試薬（キアゲン製）１００μｌとを混合することによって製造した。その後、溶液Ａ（３ｍｌ）と溶液Ｂ（２ｍｌ）と混合し、溶液Ｃ（５ｍｌ）を得て、これを複数回ピペッティングすることによって徹底的に混合し、室温で１０分間インキュベートした。容量１７５ｃｍ2の細胞培養用ボトルからの８０％の密集度のＨＥＫ細胞を、ＰＢＳ（番号１４１９０−０９４，インビトロジェン）１５ｍｌで一回洗浄し、トリプシン溶液（番号２５３００−０５４，インビトロジェン）３ｍｌで３７℃で２分間処理した。次に、この細胞を、１０％のＦＣＳ（番号１６０００−０４４，インビトロジェン）、１％のペニシリン−ストレプトマイシン溶液（番号１５１４０−１２２，インビトロジェン）、および、２ｍＭのＬ−グルタミン（番号２５０３０−０２４，インビトロジェン）と混合したＤＭＥＭ培地（番号４１９６５−０３９，インビトロジェン）１５ｍｌに溶解させた。細胞計数器で細胞懸濁液を計数した後、懸濁液を２５００００細胞／ｍｌに希釈した。１つのマイクロタイタープレートにおいて、この細胞懸濁液１５ｍｌと、溶液Ｃ（５ｍｌ）とを混合した。この懸濁液２００μｌを、透明なプラスチックベース（番号３６１０、コーニング・コースター（Ｃｏｒｎｉｎｇ ｃｏｓｔａｒ））を有する９６ウェルのマイクロタイタープレートの各ウェルにシーディングした。プレートを、細胞培養用インキュベーターで、３７℃、５％のＣＯ2で２４時間インキュベートした。
【０１０５】
２日目
試験しようとするＰＰＡＲアゴニストを、ＤＭＳＯに１０ｍＭの濃度で溶解させた。このストック溶液を、２％のＵｌｔｒｏｓｅｒ（番号１２０３９−０１２、バイオセプラ（ＢｉｏＳｅｐｒａ））、１％のペニシリン−ストレプトマイシン溶液（番号１５１４０−１２２，インビトロジェン）、および、２ｍＭのＬ−グルタミン（番号２５０３０−０２４，インビトロジェン）と混合したＤＭＥＭ培地（番号４１９６５−０３９，インビトロジェン）で希釈した。試験物質を、１０μＭ〜１００ｐＭの範囲の合計で１１種の異なる濃度で試験した。比較的有効な化合物を、１μＭ〜１０ｐＭの範囲の濃度で試験した。
【０１０６】
１日目にトランスフェクションされ、シーディングしたＨＥＫ細胞の培地を、吸引で完全に除去し、細胞に培地で希釈した試験物質を即座に添加した。この物質の希釈および添加は、ロボット（ベックマンＦＸ）によって行った。培地で希釈した試験物質の最終容量は、９６ウェルのマイクロタイタープレートのウェル１つあたり１００μｌであった。各プレートに、標準的なＰＰＡＲガンマアゴニストを入れ、これを同様に、それぞれ個々のプレートにおいて分析が機能しているかどうかを実証するために１１種の異なる濃度で希釈した。インキュベーターで、分析プレートを、３７℃、５％ＣＯ2で４８時間インキュベートした。
【０１０７】
４日目
吸引によって培地を除去した後、細胞を溶解させるために、各ウェルに、デュアル−グローＴＭ（Ｄｕａｌ−ＧｌｏＴＭ）試薬（デュアル−グローＴＭルシフェラーゼ分析系；プロメガ）５０μｌを製造元の説明書に従って添加し、細胞中で形成されたホタルルシフェラーゼ（Ｐｈｏｔｉｎｕｓ ｐｙｒａｌｉｓ）の基質を提供した。室温で、暗所で１０分間インキュベートした後に、計測器でホタルルシフェラーゼが介在する化学発光を測定した（測定時間／ウェル・秒；トリラックス（Ｔｒｉｌｕｘ），ワラック（Ｗａｌｌａｃ）製）。次に、各ウェルに、ホタルルシフェラーゼの活性を止めるためにデュアル−グローＴＭストップ＆グロー試薬（デュアル−グローＴＭルシフェラーゼ分析系；プロメガ）５０μｌを添加し、参照プラスミドｐＲＬ−ＣＭＶによって発現されたウミシイタケルシフェラーゼの基質を提供した。暗所でさらに１０分間、室温でインキュベートした後、再度計測器で、ウミシイタケルシフェラーゼが介在する化学発光を１秒／ウェルで測定した。
【０１０８】
評価
ルミノメーターからの生データを、マイクロソフトエクセルファイルに移した。マイクロタイタープレートの１つのウェルから得られた各測定ごとに、ホタル／ウミシイタケルシフェラーゼ活性の比率を決定した。この比率から、ＰＰＡＲアゴニストの用量−作用プロットおよびＥＣ５０値を、ＸＬ．Ｆｉｔプログラムを用いて製造元（ＩＤＢＳ）が明記したように計算した。
【０１０９】
以下の表Ｉに、いくつかの本発明の式Ｉで示される化合物の活性に関する結果を示す：
【表１】
【０１１０】
【化２】
【０１１１】
表Ｉから、本発明の式Ｉで示される化合物は、ＰＰＡＲアルファ受容体、および、ＰＰＡＲガンマ受容体を活性化することから、例えば、臨床で用いられているフィブラートと同様に、体内でトリグリセリドを低くすることが明らかである（例えば、Ｊ．−Ｃｈ．Ｆｒｕｃｈａｒｄ等：ＰＰＡＲＳ，Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，第４４巻，第５号，２００１；Ｓ．Ｋｅｒｓｔｅｎ等：Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ＰＰＡＲｓ ｉｎ ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ ｄｉｓｅａｓｅ，ＮＡＴＵＲＥ，ＶＯＬ ４０５，２０００年５月２５日；Ｉ．Ｐｉｎｅｄａ等：Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：ｆｒｏｍ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ ｔｏ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｒａｃｔｉｃｅ，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｌｉｐｉｄｏｌ １２：２００１，２４５〜２５４を参照）。
【０１１２】
以下で詳述する実施例は、本発明を説明するのに役立つが、しかしながら本発明を制限しない。
【０１１３】
【化３】
【０１１４】
【表２】
【０１１５】
【表３】
【０１１６】
方法
本発明の式Ｉで示される化合物は、以下の反応スキームに従って得ることができる：
方法Ａ：
【化４】
【０１１７】
化合物Ａ−１を、ＷＯ２００４０７６３９０で説明されている方法によって製造する（ここにおいて、Ｒ６は上述の意味を有する）。次に、この臭化物と一級ジオール（過量）とを、極性溶媒中の塩基の存在下で、２０〜４０℃で反応させ、生成物Ａ−２を得る（ここにおいてＲ４、Ｒ５およびｍは上述の意味を有する）。次に、化合物Ａ−２と、ＷＯ２００４０７６４２８、ＷＯ２００４０７６４２７、ＷＯ２００４０７６４２６、ＷＯ２００４０７５８１５、ＷＯ２００４０７６３９０、ＷＯ２００３０２０２６９で説明されているように製造されたヨウ化物Ａ−３とを、極性溶媒中の塩基の存在下で、２０〜４０℃で反応させ（ここにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘおよびｎは上述の意味を有する）、化合物Ａ−４を得る。最終的に、水／メタノール、または、水／エタノール混合物中の水酸化物と共に、０〜４０℃で（Ｒ６＝一級または二級アルキルの場合）、または、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン混合物中で、０〜４０℃で（Ｒ６＝三級アルキルの場合）、化合物Ａ−４を撹拌することによってエステル切断させる。この方法によって、以下に示す実施例を合成することができる。
【０１１８】
用いられる略語は以下の意味を有する：
tBu tert−ブチル
Cy シクロヘキシル
DCM ジクロロメタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EA 酢酸エチル
EI 電子衝撃イオン化（MSにおいて）
equiv. 当量
ESI エレクトロンスプレーイオン化（MSにおいて）
Et エチル
h 時間
HPLC 高圧, 高速液体クロマトグラフィー
LCMS カップリングされた液体クロマトグラフィー−マススペクトロスコピー
Me メチル
MS マススペクトロスコピー
MTBE tert−ブチルメチルエーテル
NMR 核磁気共鳴分光分析
Ph フェニル
iPr イソプロピル
nPr n−プロピル
Rf 保持率（ＴＬＣにおいて）
室温 室温
sat. 飽和
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
【０１１９】
上述の方法に従って、その他の化合物も製造することができる。
【実施例】
【０１２０】
実施例１
２−メチル−６−［３−（５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ）プロポキシメチル］安息香酸
【化５】
【０１２１】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエート
【化６】
プロパンジオール２５.５ｍｌを、ＤＭＦ（４００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（６０重量％，ミネラルオイル中）の懸濁液３.３７ｇに室温でゆっくり一滴ずつ添加した。ガス発生が止まった後、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモメチル−６−メチルベンゾエート２０ｇを添加し、この溶液を室温で７２時間撹拌した。水を添加し、この溶液をＭＴＢＥで２回抽出し、有機相を合わせ、水と飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。残留物を、シリカゲル上で、ヘプタン／酢酸エチル勾配を用いてクロマトグラフィーにかけ、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエート１６ｇを無色の油として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ=7.27-7.32 (m, 1H); 7.16-7.24 (m, 2H); 4.44 (s, 2H); 4.38 (t, J=6Hz, 1H); 3.39-3.46 (m, 4H); 2.27 (s, 3H); 1.66 (tt, J1=6Hz, J2=6Hz, 2H); 1.55 (s, 9H)。
【０１２２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエート
【化７】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエートは、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエートの合成と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモメチル−６−メチルベンゾエート、および、２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオールから製造された。1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ=7.27-7.32 (m, 1H); 7.16-7.24 (m, 2H); 4.44 (s, 2H); 4.39 (t, J=6Hz, 1H); 3.32-3.40 (m, 4H); 3.16 (d, J=6Hz, 2H); 3.10 (s, 2H); 2.27 (s, 3H); 1.55 (s, 9H); 0.79 (s, 6H)。
【０１２３】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ヒドロキシブトキシメチル）−６−メチルベンゾエート
【化８】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ヒドロキシブトキシメチル）−６−メチルベンゾエートは、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエートの合成と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモメチル−６−メチルベンゾエート、および、ブタン−１，４−ジオールから製造された。
1H-NMR (500 MHz, DMSO): δ=7.27-7.32 (m, 1H); 7.16-7.24 (m, 2H); 4.44 (s, 2H); 4.37 (t, J=6Hz, 1H); 3.32-3.40 (m, 4H); 2.27 (s, 3H); 1.55 (s, 9H); 1.50-1.59 (m, 2H); 1.40-1.48 (m, 2H)。
【０１２４】
２−メチル−６−［３−（５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ）プロポキシメチル］安息香酸
【化９】
【０１２５】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエート２００ｍｇをＭＴＢＥ１.０ｍｌに溶解させ、水素化ナトリウム５７ｍｇ（６０％，ミネラルオイル中）を添加した。ガス発生が止まった後、５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメチルヨウ化物４４６ｍｇを添加し、この懸濁液を室温で一晩撹拌した。次に、水を添加し、この溶液をけいそう土製カートリッジ（ＶＡＲＩＡＮ ＣＨＥＭ ＥＬＵＴ１０１０）に注入した。生成物をＭＴＢＥで溶出させ、濃縮した。精製しないで残留物をＤＣＭ／ＴＦＡ（３：１）に溶解させ、４０℃で５時間撹拌した。この溶液を濃縮し、予備的ＨＰＬＣによって精製し、２−メチル−６−［３−（５−メチル−２−ｍ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ）プロポキシメチル］安息香酸２０２ｍｇを得た。
C24H27NO5 (409.19): LCMS (ESI): 410.48 [MH+]。
【０１２６】
実施例２
２−メチル−６−［３−（５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ）プロポキシメチル］安息香酸
【化１０】
２−メチル−６−［３−（５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ）プロポキシメチル］安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C24H27NO5 (409.19): LCMS (ESI): 410.23 [MH+]。
【０１２７】
実施例３
２−メチル−６−［３−（５−メチル−２−ｐ−ビフェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）プロポキシメチル］安息香酸
【化１１】
２−メチル−６−［３−（５−メチル−２−ｐ−ビフェニルオキサゾール−４−イルメトキシ）プロポキシメチル］安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、５−メチル−２−ｐ−ビフェニルオキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C29H29NO5 (471.20): LCMS (ESI): 472.19 [MH+]。
【０１２８】
実施例４
２−メチル−６−｛３−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシ−メチル｝安息香酸
【化１２】
２−メチル−６−｛３−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシ−メチル｝安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、５−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）オキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C24H24F3NO6 (479.16): LCMS (ESI): 480.12 [MH+]。
【０１２９】
実施例５
２−メチル−６−［３−（５−メチル−２−チエニルオキサゾール−４−イルメトキシ）プロポキシメチル］安息香酸
【化１３】
２−メチル−６−［３−（５−メチル−２−チエニルオキサゾール−４−イルメトキシ）プロポキシメチル］安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、５−メチル−２−チエニルオキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C21H23NO5S (401.13): LCMS (ESI): 402.13 [MH+]。
【０１３０】
実施例６
２−メチル−６−｛３−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルメルカプトフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−プロポキシメチル｝安息香酸
【化１４】
２−メチル−６−｛３−［５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルメルカプトフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−プロポキシメチル｝安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルメルカプトフェニル）オキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C24H24F3NO5S (495.13): LCMS (ESI): 496.14 [MH+]。
【０１３１】
実施例７
２−メチル−６−｛３−［５−メチル−２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシメチル｝−安息香酸
【化１５】
２−メチル−６−｛３−［５−メチル−２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシメチル｝−安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、５−メチル−２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C23H24FNO5 (413.16): LCMS (ESI): 414.20 [MH+]。
【０１３２】
実施例８
２−メチル−６−｛３−[５−メチル−２−（４−フェノキシフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ]プロポキシメチル｝−安息香酸
【化１６】
２−メチル−６−｛３−［５−メチル−２−（４−フェノキシフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシメチル｝−安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、５−メチル−２−（４−フェノキシフェニル）オキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C29H29NO6 (487.20): LCMS (ESI): 488.23 [MH+]。
【０１３３】
実施例９
２−メチル−６−｛３−［５−メチル−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシ−メチル｝安息香酸
【化１７】
２−メチル−６−｛３−［５−メチル−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシ−メチル｝安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、５−メチル−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C24H24F3NO5 (463.16): LCMS (ESI): 464.03 [MH+]。
【０１３４】
実施例１０
２−メチル−６−｛３−［５−メチル−２−（３−メトキシフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシメチル｝−安息香酸
【化１８】
２−メチル−６−｛３−［５−メチル−２−（３−メトキシフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシメチル｝−安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチル−ベンゾエート、および、５−メチル−２−（３−メトキシフェニル）オキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C24H27NO6 (425.18): LCMS (ESI): 426.44 [MH+]。
【０１３５】
実施例１１
２−メチル−６−｛３−［５−メチル−２−（３，４−ジメトキシフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシメチル｝−安息香酸
【化１９】
２−メチル−６−｛３−［５−メチル−２−（３，４−ジメトキシフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシメチル｝−安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチル−ベンゾエート、および、５−メチル−２−（３，４−ジメトキシフェニル）オキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C25H29NO7 (455.19): LCMS (ESI): 456.18 [MH+]。
【０１３６】
実施例１２
２−メチル−６−｛３−［５−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシ−メチル｝安息香酸
【化２０】
２−メチル−６−｛３−［５−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシ−メチル｝安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、５−メチル−２−（３−トリフルオロメトキシフェニル）オキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C24H24F3NO6 (479.16): LCMS (ESI): 480.21 [MH+]。
【０１３７】
実施例１３
２−｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−エチルオキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシメチル｝−６−メチル−安息香酸
【化２１】
２−｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−エチルオキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシメチル｝−６−メチル−安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチル−ベンゾエート、および、２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−エチルオキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C28H35NO5 (465.25): LCMS (ESI): 464.24 [MH+]。
【０１３８】
実施例１４
２−｛３−［５−エチル−２−（２−ナフチル）オキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシメチル｝−６−メチル安息香酸
【化２２】
２−｛３−［５−エチル−２−（２−ナフチル）オキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシメチル｝−６−メチル安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、５−エチル−２−（２−ナフチル）オキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C28H29NO5 (459.20): LCMS (ESI): 460.09 [MH+]。
【０１３９】
実施例１５
２−｛３−［２−（３，４−ジメチルフェニル）−５−エチルオキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシメチル｝−６−メチル−安息香酸
【化２３】
２−｛３−［２−（３，４−ジメチルフェニル）−５−エチルオキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシメチル｝−６−メチル−安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、５−エチル−２−（３，４−ジメチルフェニル）オキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C26H31NO5 (437.22): LCMS (ESI): 438.10 [MH+]。
【０１４０】
実施例１６
２−メチル−６−［３−（５−エチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ）プロポキシメチル］安息香酸
【化２４】
２−メチル−６−［３−（５−エチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ）プロポキシメチル］安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、５−エチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C25H29NO5 (423.20): LCMS (ESI): 424.51 [MH+]。
【０１４１】
実施例１７
２−エチル−６−｛３−［５−メチル−２−（３−メトキシフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシメチル｝−安息香酸
【化２５】
２−エチル−６−｛３−［５−メチル−２−（３−メトキシフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシメチル｝−安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、５−エチル−２−（３−メトキシフェニル）オキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C25H29NO6 (439.20): LCMS (ESI): 440.25 [MH+]。
【０１４２】
実施例１８
２−｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシメチル｝−６−メチル安息香酸
【化２６】
２−｛３−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシメチル｝−６−メチル−安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−イソプロピルオキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C29H37NO5 (479.27): LCMS (ESI): 480.13 [MH+]。
【０１４３】
実施例１９
２−｛３−［５−イソプロピル−２−（２−ナフチル）オキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシメチル｝−６−メチル−安息香酸
【化２７】
２−｛３−［５−イソプロピル−２−（２−ナフチル）オキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシメチル｝−６−メチル−安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、５−イソプロピル−２−（２−ナフチル）オキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C29H31NO5 (473.22): LCMS (ESI): 474.09 [MH+]。
【０１４４】
実施例２０
２−｛３−［５−イソプロピル−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシメチル｝−６−メチル安息香酸
【化２８】
２−｛３−［５−イソプロピル−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシメチル｝−６−メチル安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、５−イソプロピル−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C26H28F3NO5 (491.19): LCMS (ESI): 492.04 [MH+]。
【０１４５】
実施例２１
２−｛３−［５−イソプロピル−２−（３，４−ジメチルフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシメチル｝−６−メチル安息香酸
【化２９】
２−｛３−［５−イソプロピル−２−（３，４−ジメチルフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシメチル｝−６−メチル安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、５−イソプロピル−２−（３，４−ジメチルフェニル）オキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C27H33NO5 (451.24): LCMS (ESI): 452.10 [MH+]。
【０１４６】
実施例２２
２−メチル−６−｛３−［５−シクロヘキシル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシメチル｝安息香酸
【化３０】
２−メチル−６−｛３−［５−シクロヘキシル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ］プロポキシメチル｝安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、５−シクロヘキシル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C29H35NO5 (477.25): LCMS (ESI): 478.52 [MH+]。
【０１４７】
実施例２３
２−メチル−６−［３−（５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ）プロポキシメチル］安息香酸
【化３１】
２−メチル−６−［３−（５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ）プロポキシメチル］安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、５−フェニル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C29H29NO5 (471.20): LCMS (ESI): 472.52 [MH+]。
【０１４８】
実施例２４
２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−２，２−ジメチルプロポキシメチル｝−６−メチル−安息香酸
【化３２】
２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−２，２−ジメチルプロポキシメチル｝−６−メチル−安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C24H26FNO5 (427.18): LCMS (ESI): 428.24 [MH+]。
【０１４９】
実施例２５
２−［２，２−ジメチル−３−（５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ）プロポキシメチル］−６−メチル−安息香酸
【化３３】
２−［２，２−ジメチル−３−（５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ）プロポキシメチル］−６−メチル−安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C26H31NO5 (437.22): LCMS (ESI): 438.53 [MH+]。
【０１５０】
実施例２６
２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−２，２−ジメチルプロポキシメチル｝−６−メチル安息香酸
【化３４】
２−｛３−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−２，２−ジメチルプロポキシメチル｝−６−メチル安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ−メチル）−６−メチルベンゾエート、および、２−（４−フルオロフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C25H28FNO5 (441.20): LCMS (ESI): 442.27 [MH+]。
【０１５１】
実施例２７
２−｛３−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−２，２−ジメチルプロポキシメチル｝−６−メチル安息香酸
【化３５】
２−｛３−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］−２，２−ジメチルプロポキシメチル｝−６−メチル安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシ−メチル）−６−メチルベンゾエート、および、２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C26H31NO6 (453.22): LCMS (ESI): 454.11 [MH+]。
【０１５２】
実施例２８
２−｛３−［５−イソプロピル−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−２，２−ジメチルプロポキシ−メチル｝−６−メチル安息香酸
【化３６】
２−｛３−［５−イソプロピル−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］−２，２−ジメチル−プロポキシメチル｝−６−メチル安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロポキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、５−イソプロピル−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）オキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C28H32F3NO5 (519.22): LCMS (ESI): 520.46 [MH+]。
【０１５３】
実施例２９
２−メチル−６−｛４−［５−メチル−２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］ブトキシメチル｝安息香酸
【化３７】
２−メチル−６−｛４−［５−メチル−２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］ブトキシメチル｝安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ヒドロキシブトキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、５−メチル−２−（４−フルオロフェニル）オキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。C24H26FNO5 (427.18): LCMS (ESI): 428.45 [MH+]。
【０１５４】
実施例３０
２−メチル−６−［４−（５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ）ブトキシメチル］安息香酸
【化３８】
２−メチル−６−［４−（５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメトキシ）ブトキシメチル］安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ヒドロキシブトキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、５−メチル−２−ｐ−トリルオキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C25H29NO5 (423.20): LCMS (ESI): 424.27 [MH+]。
【０１５５】
実施例３１
２−メチル−６−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］ブトキシメチル｝−安息香酸
【化３９】
２−メチル−６−｛４−［２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ］ブトキシメチル｝−安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ヒドロキシブトキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、２−（３−メトキシフェニル）−５−メチルオキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C25H29NO6 (439.20): LCMS (ESI): 440.15 [MH+]。
【０１５６】
実施例３２
２−｛４−［５−イソプロピル−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］ブトキシメチル｝−６−メチル安息香酸
【化４０】
２−｛４−［５−イソプロピル−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾール−４−イルメトキシ］ブトキシメチル｝−６−メチル安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ヒドロキシブトキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、５−イソプロピル−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）オキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C27H30F3NO5 (505.21): LCMS (ESI): 506.30 [MH+]。
【０１５７】
実施例３３
２−メチル−６−［４−（２−ｐ−ビフェニル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）ブトキシメチル］安息香酸
【化４１】
２−メチル−６−［４−（２−ｐ−ビフェニル−５−メチルオキサゾール−４−イルメトキシ）ブトキシメチル］安息香酸を、実施例１と同様にして、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ヒドロキシブトキシメチル）−６−メチルベンゾエート、および、２−ｐ−ビフェニル−５−メチルオキサゾール−４−イルメチルヨウ化物から得た。
C30H31NO5 (485.22): LCMS (ESI): 486.47 [MH+]。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルメルカプト、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルメルカプト、Ｆ、ＣＦ3、フェニル、フェノキシであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、ＣＦ3、トリフルオロメトキシであるか、または、
Ｒ１およびＲ２は、フェニル環と一緒になって、融合したナフチルであり；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、フェニル、シクロヘキシルであり；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ（この場合、ｍは１または２であってよい）、または、ＣＨ3（この場合、ｍは１のみ）であり；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ（ｎが１の場合）、または、Ｓ（ｎが０の場合）であり；
ｎは、０または１であり；
ｍは、１または２である］で示される化合物、ならびに、それらの生理学的に許容できる塩、溶媒化合物および生理学的に機能的な誘導体。
【請求項２】
Ｒ１またはＲ２は、Ｈではない、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２は、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、ＣＦ3、トリフルオロメトキシであり；
Ｒ３は、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｈであり；
Ｘは、ＣＨであり；
ｎは、１であり；
ｍは、１である、
請求項１に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルメルカプト、Ｆ、フェニル、フェノキシであり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３は、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、フェニル、シクロヘキシルであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｈであり；
Ｘは、ＣＨであり；
ｎは、１であり；
ｍは、１である、
請求項１に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２は同一であり、Ｈ、Ｍｅ、ＯＭｅであるか、または、
Ｒ１およびＲ２は、フェニル環と一緒になって、融合したナフチルであり；
Ｒ３は、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｈであり；
Ｘは、ＣＨであり；
ｎは、１であり；
ｍは、１である、
請求項１に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項６】
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｍｅであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＭｅ、ＣＦ3であり；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５は、Ｍｅであり；
Ｒ６は、Ｈであり；
Ｘは、ＣＨであり；
ｎは、１であり；
ｍは、１である、
請求項１に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項７】
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｍｅ、Ｐｈであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＭｅ、ＣＦ3であり；
Ｒ３は、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｈであり；
Ｘは、ＣＨであり；
ｎは、１であり；
ｍは、２である、
請求項１に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項８】
１種またはそれ以上の請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物を含む医薬品。
【請求項９】
１種またはそれ以上の請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物、および、代謝障害またはそれに関連する障害に好ましい作用を有する１種またはそれ以上の活性成分を含む医薬品。
【請求項１０】
１種またはそれ以上の請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物、および、１種またはそれ以上の抗糖尿病剤を含む医薬品。
【請求項１１】
１種またはそれ以上の請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物、および、１種またはそれ以上の脂質調節因子を含む医薬品。
【請求項１２】
脂肪酸代謝の障害、および、グルコース利用障害を治療および／または予防するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項１３】
インスリン耐性が関連する障害を治療および／または予防するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項１４】
糖尿病、および、それに関連する続発症を治療および／または予防するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項１５】
異常脂質血症、および、それらの続発症を治療および／または予防するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項１６】
代謝症候群に関連する状態を治療および／または予防するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項１７】
脂肪酸代謝の障害、および、グルコース利用障害を治療および／または予防するための、少なくとも１種の追加の活性成分と組み合わせた請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
インスリン耐性が関連する障害を治療および／または予防するための、少なくとも１種の追加の活性成分と組み合わせた、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
活性成分と、製薬的に適切な担体とを混合すること、および、この混合物を投与に適した形態にすることを含む、１種またはそれ以上の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬品の製造方法。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｒ１は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルメルカプト、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルメルカプト、Ｆ、ＣＦ3、フェニル、フェノキシであり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、ＣＦ3、トリフルオロメトキシであるか、または、
Ｒ１およびＲ２は、フェニル環と一緒になって、融合したナフチルであり；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、フェニル、シクロヘキシルであり；
Ｒ４およびＲ５は、Ｈ（この場合、ｍは１または２であってよい）、または、ＣＨ3（この場合、ｍは１のみ）であり；
Ｒ６は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｘは、ＣＨ（ｎが１の場合）、または、Ｓ（ｎが０の場合）であり；
ｎは、０または１であり；
ｍは、１または２である］で示される化合物、ならびに、それらの生理学的に許容できる塩、溶媒化合物および生理学的に機能的な誘導体。
【請求項２】
Ｒ１またはＲ２は、Ｈではない、請求項１に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、Ｈであり；
Ｒ２は、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3）−アルキル、ＣＦ3、トリフルオロメトキシであり；
Ｒ３は、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｈであり；
Ｘは、ＣＨであり；
ｎは、１であり；
ｍは、１である、
請求項１に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、Ｏ−（Ｃ1〜Ｃ2）−アルキル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルメルカプト、Ｆ、フェニル、フェノキシであり；
Ｒ２は、Ｈであり；
Ｒ３は、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキル、フェニル、シクロヘキシルであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｈであり；
Ｘは、ＣＨであり；
ｎは、１であり；
ｍは、１である、
請求項１に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項５】
Ｒ１およびＲ２は同一であり、Ｈ、Ｍｅ、ＯＭｅであるか、または、
Ｒ１およびＲ２は、フェニル環と一緒になって、融合したナフチルであり；
Ｒ３は、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｈであり；
Ｘは、ＣＨであり；
ｎは、１であり；
ｍは、１である、
請求項１に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項６】
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｍｅであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＭｅ、ＣＦ3であり；
Ｒ３は、Ｈ、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５は、Ｍｅであり；
Ｒ６は、Ｈであり；
Ｘは、ＣＨであり；
ｎは、１であり；
ｍは、１である、
請求項１に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項７】
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｍｅ、Ｐｈであり；
Ｒ２は、Ｈ、ＯＭｅ、ＣＦ3であり；
Ｒ３は、（Ｃ1〜Ｃ6）−アルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、Ｈであり；
Ｘは、ＣＨであり；
ｎは、１であり；
ｍは、２である、
請求項１に記載の式Ｉで示される化合物。
【請求項８】
１種またはそれ以上の請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物を含む医薬品。
【請求項９】
１種またはそれ以上の請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物、および、代謝障害またはそれに関連する障害に好ましい作用を有する１種またはそれ以上の活性成分を含む医薬品。
【請求項１０】
１種またはそれ以上の請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物、および、１種またはそれ以上の抗糖尿病剤を含む医薬品。
【請求項１１】
１種またはそれ以上の請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物、および、１種またはそれ以上の脂質調節因子を含む医薬品。
【請求項１２】
脂肪酸代謝の障害、および、グルコース利用障害を治療および／または予防するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項１３】
インスリン耐性が関連する障害を治療および／または予防するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項１４】
糖尿病、および、それに関連する続発症を治療および／または予防するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項１５】
異常脂質血症、および、それらの続発症を治療および／または予防するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項１６】
代謝症候群に関連する状態を治療および／または予防するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式Ｉで示される化合物の使用。
【請求項１７】
脂肪酸代謝の障害、および、グルコース利用障害を治療および／または予防するための、少なくとも１種の追加の活性成分と組み合わせた請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１８】
インスリン耐性が関連する障害を治療および／または予防するための、少なくとも１種の追加の活性成分と組み合わせた、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
活性成分と、製薬的に適切な担体とを混合すること、および、この混合物を投与に適した形態にすることを含む、１種またはそれ以上の請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬品の製造方法。
【公表番号】特表２００８−５４３８９５（Ｐ２００８−５４３８９５Ａ）
【公表日】平成２０年１２月４日（２００８．１２．４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１７３６８（Ｐ２００８−５１７３６８）
【出願日】平成１８年６月９日（２００６．６．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００５５７０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０００２３５
【国際公開日】平成１９年１月４日（２００７．１．４）
【出願人】（３９９０５０９０９）サノフィ−アベンティス (225)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１２月４日（２００８．１２．４）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年６月９日（２００６．６．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／００５５７０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０００２３５
【国際公開日】平成１９年１月４日（２００７．１．４）
【出願人】（３９９０５０９０９）サノフィ−アベンティス (225)
【Ｆターム（参考）】
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