ＱＴ延長に対する素因を予測する方法
本発明は、セラミドキナーゼ様（ＣＥＲＫＬ）遺伝子における遺伝子多型性とＱＴ間隔の延長に対する素因との間の関連を説明し、そのような素因を予測し、ＱＴ間隔を延長する化合物を、そのような素因を有する個体に投与し、化合物がＱＴ延長を誘発し得るか否かを決定する関連方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、参照により本明細書に組み込まれる、２００７年３月２９日出願の同時係属中の米国特許仮出願第６０／９０８，７３４号の利益を主張する。
【０００２】
［配列表］
２００８年３月２８日に作成された「ＶＡＮＤ−００４２−ＰＣＴ＿ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿ｌｉｓｔｉｎｇｓ．ｔｘｔ」という名称の４．１ＭＢの電子ファイルに含まれる配列表が、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００３】
［発明の背景］
１．技術分野
本発明は概して、個体のＱＴ延長に対する素因を予測する方法に関し、より具体的には、このような素因を個体のセラミドキナーゼ様（ＣＥＲＫＬ）遺伝子の配列に基づいて予測する方法に関する。
【０００４】
２．背景
心電図のＱＴ間隔（Ｑ波の始まりからＴ波の終わりまでの時間）の延長は、ＱＴ延長症候群（ＬＱＴＳ）と称される。ＬＱＴＳは、遺伝的要素を含む可能性がある。ＬＱＴＳの一部の患者において、ＱＴ延長は、慢性状態であり得る。人によっては、ＬＱＴＳは、ＱＴ間隔を延長する医薬品有効成分の投与によって誘発されることがある。
【０００５】
いくつかの化合物がＱＴ間隔を延長し得ると考えられている。これらには、アミオダロン、三酸化ヒ素、ベプリジル、クロロキン、クロルプロマジン、シサプリド、クラリスロマイシン、ジソピラミド、ドフェチリド、ドンペリドン、ドロペリドール、エリスロマイシン、ハロファントリン、ハロペリドール、イブチリド、イロペリドン、レボメタジル、メソリダジン、メタドン、ペンタミジン、ピモジド、プロカインアミド、キニジン、ソタロール、スパルフロキサシン、及びチオリダジンが含まれる。
【０００６】
ＱＴ間隔を延長し得ると疑われるが、そのような延長が決定的に確立されてはいない化合物もある。これらには、アルフゾシン、アマンタジン、アジスロマイシン、クロラール水和物、クロザピン、ドラセトロン、フェルバメート、フレカイニド、ホスカルネット、ホスフェニトイン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グラニセトロン、インダパミド、イスラジピン、レボフロキサシン、リチウム、モエキシプリル、モキシフロキサシン、ニカルジピン、オクトレオチド、オフロキサシン、オンダンセトロン、クエチアピン、ラノラジン、リスペリドン、ロキシスロマイシン、タクロリムス、タモキシフェン、テリスロマイシン、チザニジン、バルデナフィル、ベンラファキシン、ボリコナゾール、及びジプラシドンが含まれる。
【０００７】
さらには、ＱＴ間隔を延長する可能性があるので、ＬＱＴＳに罹患している危険のある個体がそれらを使用しないように助言される化合物もある。これらには、アルブテロール、アミトリプチリン、アモキサピン、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、アトモキセチン、クロロキン、シプロフロキサシン、シタロプラム、クロミプラミン、コカイン、デシプラミン、デクスメチルフェニデート、ドブタミン、ドーパミン、ドキセピン、エフェドリン、エピネフリン、フェンフルラミン、フルコナゾール、フルオキセチン、ガランタミン、イミプラミン、イソプロテレノール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、レバルブテロール、メタプロテレノール、メチルフェニデート、メキシレチン、ミドドリン、ノルエピネフリン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フェンテルミン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プロトリプチリン、プソイドエフェドリン、リトドリン、サルメテロール、セルトラリン、シブトラミン、ソリフェナシン、テルブタリン、トルテロジン、トリメトプリム−スルファ、及びトリミプラミンが含まれる。
【０００８】
ＣＥＲＫＬ遺伝子は、ＴｕｓｏｎらによりＩＴＧＡ４遺伝子とＮＥＵＲＯＤ１遺伝子の間の２ｑ３１．２〜ｑ３２．３に位置づけられ、１３個のエクソンを含むことが決定された。Ｔｕｓｏｎら、Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ＣＥＲＫＬ，ａ ｎｏｖｅｌ ｈｕｍａｎ ｃｅｒａｍｉｄｅ ｋｉｎａｓｅ ｇｅｎｅ，ｃａｕｓｅｓ ａｕｔｏｓｏｍａｌ ｒｅｃｅｓｓｉｖｅ ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ（ＲＰ２６）、Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．７４：１２８−１３８、２００４．ＰｕｂＭｅｄ ＩＤ：１４６８１８２５。セラミドキナーゼは、スフィンゴ脂質代謝物セラミドをセラミド−１−ホスフェートに変換し、それらは両方とも細胞のアポトーシスを媒介する。
【０００９】
［発明の概要］
本発明は、セラミドキナーゼ様（ＣＥＲＫＬ）遺伝子における遺伝子多型性とＱＴ間隔の延長に対する素因との間の関連を説明し、そのような素因を診断し、ＱＴ間隔を延長する化合物を、そのような素因を有する個体に投与する関連方法を提供する。
【００１０】
本発明の第１の態様は、個体のＱＴ間隔を延長し得る化合物（例えば、ヒトでの臨床試験などにおいて、投与が延長したＱＴに結びつけられた化合物）を個体に投与する方法を提供し、その方法は、個体のセラミドキナーゼ様（ＣＥＲＫＬ）遺伝子の配列の少なくとも一部分を決定するステップと；個体のＣＥＲＫＬ遺伝子の配列の一部分がＱＴ延長の危険性の増大に関連する場合に、ＱＴ延長の危険性の増大に関連しないＣＥＲＫＬ遺伝子の配列を有する個体であれば投与される量よりも少ない量の化合物を個体に投与するステップ、又はその代わりに、ＱＴ延長に関連しないことが分かっている異なる化合物で個体を治療することを選択するステップとを含む。
【００１１】
本発明の第２の態様は、個体がＱＴ間隔の延長に対する素因を有するか否かを決定する方法を提供し、その方法は、個体のセラミドキナーゼ様（ＣＥＲＫＬ）遺伝子の配列の少なくとも一部分を決定するステップを含む。本明細書で以下に記載するＳＮＰを含む全体又は一部分を、ＱＴ延長に関連するＣＥＲＫＬ遺伝子の配列と比較することができる。
【００１２】
本発明の第３の態様は、ＱＴ間隔を延長し得る化合物をＱＴ延長症候群（ＬＱＴＳ）に罹患している個体に投与する方法を提供し、その方法は、個体のセラミドキナーゼ様（ＣＥＲＫＬ）遺伝子の配列の少なくとも一部分を決定するステップと、個体のＣＥＲＫＬ遺伝子の配列に基づいた量の化合物を個体に投与するステップとを含む。
【００１３】
本発明の第４の態様は、個体のＱＴ間隔を延長し得る化合物を個体に投与する方法を提供し、その方法は、個体のセラミドキナーゼ様（ＣＥＲＫＬ）遺伝子の発現産物を特徴付けるステップと；特徴付けられた発現産物がＱＴ延長の危険性の増大に関連する場合に、ＱＴ延長の危険性の増大に関連しないＣＥＲＫＬ遺伝子の発現産物を有する個体であれば投与される量よりも少ない量の化合物を個体に投与するステップとを含む。ＣＥＲＫＬ遺伝子の発現産物は、例えばｍＲＮＡ及びタンパク質の任意のアイソフォームを含むｍＲＮＡ及びタンパク質を含むことがある。
【００１４】
本発明の第５の態様は、個体がＱＴ間隔の延長に対する素因を有するか否かを決定する方法を提供し、その方法は、個体のセラミドキナーゼ様（ＣＥＲＫＬ）遺伝子の発現産物を特徴付けるステップを含む。遺伝子発現産物の全体又は一部分を、ＱＴ延長に関連するＣＥＲＫＬ遺伝子発現産物と比較することができる。
【００１５】
本発明の第６の態様は、ＱＴ間隔を延長し得る化合物をＱＴ延長症候群（ＬＱＴＳ）に罹患している個体に投与する方法を提供し、その方法は、個体のセラミドキナーゼ様（ＣＥＲＫＬ）遺伝子の発現産物を特徴付けるステップと；特徴付けられた発現産物に基づいた量の化合物を個体に投与するステップとを含む。
【００１６】
本発明の第７の態様は、化合物が個体におけるＱＴ間隔を延長し得るか否かを決定する方法を提供し、その方法は、個体のセラミドキナーゼ様（ＣＥＲＫＬ）遺伝子の発現産物を測定するステップと；ある量の化合物を個体に投与するステップと；個体のＣＥＲＫＬ遺伝子の発現産物を再測定するステップと；化合物が個体のＱＴ間隔を延長し得るか否かを、個体のＣＥＲＫＬ遺伝子の発現産物の測定の差に基づいて決定するステップとを含む。
【００１７】
本発明の第８の態様は、化合物が個体におけるＱＴ間隔を延長し得るか否かを決定する方法を提供し、その方法は、ＱＴ間隔の延長に対する素因に関連するセラミドキナーゼ様（ＣＥＲＫＬ）遺伝子型を有する第１の試験生物、及びＱＴ間隔の延長に対する素因に関連しないＣＥＲＫＬ遺伝子型を有する第２の試験生物を含む、複数の試験生物の各々のＱＴ間隔を測定するステップと；複数の試験生物の各々にある量の化合物を投与するステップと；少なくとも第１の試験生物のＱＴ間隔を再測定するステップと；再測定されたＱＴ間隔が測定されたＱＴ間隔を超える場合に、化合物が個体におけるＱＴ間隔を延長し得ると決定するステップとを含む。試験生物は、例えば、ヒト、動物モデル、及び／又は細胞株を含むことができる。
【００１８】
本発明のさらなる態様において、本発明は、ｒｓ８９５９０１、ｒｓ１４４１１６２、ｒｓ９９３６５０、ｒｓ９９３６４８、ｒｓ１６８６７４５０、ｒｓ１６８６７４５２、及びｒｓ６４３３９２７からなる群から選択された、少なくとも１つの一塩基多型（ＳＮＰ）座位における個体の遺伝子型を決定するステップを含む、ＣＥＲＫＬ遺伝子について個体の遺伝子型を決定する方法；並びにｒｓ８９５９０１、ｒｓ１４４１１６２、ｒｓ９９３６５０、ｒｓ９９３６４８、ｒｓ１６８６７４５０、ｒｓ１６８６７４５２、及びｒｓ６４３３９２７からなる群から選択された、少なくとも１つの一塩基多型（ＳＮＰ）座位における個体の遺伝子型を決定して報告するステップを含む、ＣＥＲＫＬ遺伝子について個体の遺伝子型を報告する方法を含む。
【００１９】
［発明の詳細な説明］
上に示したように、本発明は、個体、例えば、ヒト対象のＱＴ延長に対する素因を、個体のセラミドキナーゼ様（ＣＥＲＫＬ）遺伝子の配列に基づいて予測する方法を提供する。
【００２０】
ＣＥＲＫＬ遺伝子内のいくつかの一塩基多型（ＳＮＰ）が、薬剤誘発ＱＴ延長に対する素因と有意の相関を有することが見出された。下記の表１は、イロペリドン投与後のＱＴ延長に関連するそのようなＳＮＰ及び遺伝子型を示す。
【００２１】
【表１】
【００２２】
以下のＳＮＰ遺伝子型、ｒｓ８９５９０１で非ＡＴ、ｒｓ１４４１１６２で非ＡＡ、ｒｓ９９３６５０で非ＣＴ、ｒｓ９９３６４８で非ＡＧ、ｒｓ１６８６７４５０でＡＡ、ｒｓ１６８６７４５２で非ＴＴ、及びｒｓ６４３３９２７でＣＣは、ＱＴ延長に対する素因が最も正確に予測されることが見出された。これらの遺伝子型は、ＱＴ延長に対する素因に関連するすべての遺伝子型の中に含まれる。したがって、これらの遺伝子型の１つ又は複数を有する個体は、ＱＴ間隔を延長し得る化合物の投与後のＱＴ延長に対する素因を有すると考えてよい。
【００２３】
ＱＴ間隔は、心拍数の変化と共に変化するので、ＱＴ間隔は、補正ＱＴ（ＱＴｃ）間隔として測定されることが多い。ＱＴｃを計算するために、中でも、例えば、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの式（ＱＴｃＦ）、Ｂａｚｅｔｔの式（ＱＴｃＢ）、及びＲａｕｔａｈａｒｊｕの式（ＱＴｐ）を含む、いくつもの式を使用することができる。本明細書に記載した研究では、ＱＴはＦｒｉｄｅｒｉｃｉａの式を使用して計算した。しかしながら、本発明は、任意の上記の式又はＱＴｃ又は未補正ＱＴを計算する方法の使用を含む。
【００２４】
上で指摘したように、多数の化合物が、ＬＱＴＳに罹患していない個体を含めて、一部の個体においてＱＴ延長を誘発し得ることが分かっている、又は疑われている。そのような化合物の１つは、イロペリドンである。イロペリドンは、米国特許第５，３６４，８６６号明細書、第５，６５８，９１１号明細書、及び第６，１４０，３４５号明細書に開示されており、それらの各々は参照により本明細書に組み込まれる。イロペリドンの代謝物も、ＱＴ間隔を延長し得る可能性がある。イロペリドンの代謝物、例えば、１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル］エタノールが、国際特許出願公開０３０２０７０７号パンフレットに記載されており、これも参照により本明細書に組み込まれる。
【００２５】
他のイロペリドン代謝物には、１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−ヒドロキシフェニル］エタノン；１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル］−２−ヒドロキシエタノン；４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−ヒドロキシ−α−メチルベンゼンメタノール；４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシル−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−α−メチルベンゼンメタノール；１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル］エタノン；及び１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−２，５−ジヒドロキシフェニル］エタノンが含まれる。参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，３６４，８６６号明細書並びに国際特許出願公開９３０９２７６号パンフレット及び９５１１６８０号パンフレットを参照されたい。
【００２６】
上記のＳＮＰ座位にある遺伝子型を使用して、ＱＴ延長に対する個体の素因を極めて正確に予測することが可能である。下記の表２は、１７４例の個体の試験結果を示し、その各々はｒｓ９９３６４８座位で遺伝子型が同定され、それらのＱＴ間隔は、イロペリドンを２４ｍｇ／日で１日２回、２週間経口投与した後に測定された。
【００２７】
【表２】
【００２８】
表２でわかるように、ＳＮＰ＿Ａ−４２３２７１８、ｒｓ９９３６４８座位にある個体のＣＥＲＫＬ配列により、その個体がイロペリドン投与後にＱＴ延長を起こすか否かが非常によく予測される。例えば、ＱＴｃ間隔の変化（ベースラインと第２週の終わりとの間）の５ミリ秒を超える最低閾値（正常ＱＴｃ間隔は、男性では０．３０秒から０．４４秒までの間、女性では０．３０秒から０．４５秒までの間である）を使用して、ＱＴ延長に対する素因に関連するＳＮＰ遺伝子型を有するこれらの個体（ＳＮＰ＿Ａ−４２３２７１８、ｒｓ９９３６４８に対する遺伝子型が非ＡＢであれば、検査は陽性とみなされる）のうちの７２例はＱＴ延長を起こしたが、そのような個体でＱＴ延長を起こさなかったものは２２例だけであった。同様に、ＱＴ延長を起こした個体は、ＱＴ延長に対する素因に関連するＳＮＰ遺伝子型を有するもの（７２例）は、有しないもの（３８例）のほぼ２倍であった。この結果、感受性（個体がＱＴ延長を起こしたとして、個体がＱＴ延長に対する素因に関連するＳＮＰ遺伝子型を有する確率）は０．６５、特異性（個体がＱＴ延長を起こさなかったとして、個体が、ＱＴ延長に対する素因に関連するＳＮＰ遺伝子型を有しない確率）は０．６６となり、負の予測値（個体が、ＱＴ延長に対する素因に関連するＳＮＰ遺伝子型を有しないとして、個体がＱＴ延長を起こさない確率）は０．５３、正の予測値（個体がＱＴ延長に対する素因に関連するＳＮＰ遺伝子型を有するとして、個体がＱＴ延長を起こす確率）は０．７７となった。
【００２９】
より高い閾値（即ち、１５及び３０ミリ秒を超えるＱＴ）を使用すると、負の予測値が顕著に増大した（それぞれ０．７８及び０．９５）。関連する正の予測値の減少（５ミリ秒を超えるＱＴに対する０．７７から３０ミリ秒を超えるＱＴに対する０．２４へ）は、さらに他の要因が、より重いＱＴ延長に影響を及ぼすことを示唆する。
【００３０】
表２のデータが示すように、上記のＳＮＰ座位における個体のＣＥＲＫＬ配列は、個体がＱＴ間隔を延長し得る化合物の投与によりＱＴ延長に対する素因を有するか否かを予測するために使用することができる。即ち、ＱＴ延長に対する素因に関連する１つ又は複数のＳＮＰ遺伝子型を有する個体は、ＱＴ間隔を延長し得る化合物の投与後に、延長したＱＴ間隔（即ち、少なくとも５ミリ秒延長されたＱＴ間隔）を起こすと信頼性をもって予測することができる。同様に、ＱＴ延長に対する素因に関連する上記ＳＮＰ遺伝子型のいずれも有しない個体は、ＱＴ間隔を延長し得る化合物の投与後に、重いＱＴ延長（即ち、１５ミリ秒を超えて延長したＱＴ間隔）を起こさないと信頼性をもって予測することができる。
【００３１】
そのような予測をできることは、特定の化合物で個体を治療すべきか否か判断する際、及び／又は個体に対する適当な用量を決定する際に使用することができる。例えば、ＱＴ延長を起こすと予測された個体は、ＱＴ延長を引き起こさないことが分かっているか若しくは引き起こす疑いがない代替化合物で治療するか、又はＱＴ延長を引き起こし得る化合物を、ＱＴ延長を起こすと予測されていない個体であれば投与される用量よりも低い用量で投与することができる。
【００３２】
本発明は、上記化合物の１つ又は複数に加えて、ＬＱＴＳの治療に有用な他の化合物を投与することも含む。ＬＱＴＳの治療及び／又はＬＱＴＳから生ずる心臓事象の予防に有用な化合物には、例えば、プロプラノロール、ナドロール、アテノロール、メトプロロールなどのβ遮断剤が含まれる。
【００３３】
本発明は、１つ又は複数の追加の遺伝子又は座位における個体の遺伝子型又は遺伝子配列と組み合わせた、上記ＳＮＰ座位の１つ又は複数に基づく、ＱＴ延長に対する個体の素因の予測も含む。例えば、参照により本明細書に組み込まれる国際特許出願公開２００６０３９６６３号パンフレットは、個体のＣＹＰ２Ｄ６の遺伝子型に基づいてＱＴ延長を誘発し得る化合物で個体を治療する方法を記載している。ＬＱＴＳに関連するものを含めて、他の遺伝子型及び／又は遺伝子配列を、上記ＳＮＰ座位と組み合わせて同様に使用することもできる。
【００３４】
ＣＥＲＫＬ遺伝子又はその１つ又は複数の部分の配列（例えば、次のＳＮＰ：即ち、ｒｓ８９５９０１、ｒｓ１４４１１６２、ｒｓ９９３６５０、ｒｓ９９３６４８、ｒｓ１６８６７４５０、ｒｓ１６８６７４５２、ｒｓ６４３３９２７を含む）を決定するための多くの技法が、当技術分野において既知である。これらは、ゲノム又は相補のＤＮＡ又はｍＲＮＡの増幅及び配列決定、並びに例えば、ハイブリダイゼーション技法を含む。
【００３５】
ＣＥＲＫＬ遺伝子全体又はその一部分、例えば、上で同定したＳＮＰなどにわたり遺伝子型を決定した後、患者の遺伝子型を、延長したＱＴ延長に関連している上記遺伝子型と比較することができる。したがって、例えば、所与の個体のｒｓ９９３６４８における遺伝子型が、１つの遺伝子中のＡ及びその遺伝子の第２のコピー中のＧと異なれば、表１を参照して、その個体は延長したＱＴ間隔に対する素因を有することがわかる。
【００３６】
本発明の１つの実践において、個体のＣＥＲＫＬ遺伝子について遺伝子型同定検査を実施する個体又は他の実体は、ｒｓ８９５９０１、ｒｓ１４４１１６２、ｒｓ９９３６５０、ｒｓ９９３６４８、ｒｓ１６８６７４５０、ｒｓ１６８６７４５２、及びｒｓ６４３３９２７からなる群から選択された、一塩基多型（ＳＮＰ）座位の１つ又は複数についてだけ遺伝子型を決定するであろう。本発明の関係ある実践において、そのような遺伝子型アッセイを実施する個体又は他の実体は、前記座位の１つ又は複数におけるその個体の遺伝子型を決定して、そのような１つ又は複数の前記座位におけるその個体の遺伝子型だけを報告するであろう。
【００３７】
本発明は、ＣＥＲＫＬ遺伝子内の１つ又は複数のＳＮＰ遺伝子型の決定の代わりに、又はそれに加えて、ＣＥＲＫＬ遺伝子の発現産物の特徴付けを含むことも理解されるべきである。例えば、ＣＥＲＫＬ遺伝子から転写されたｍＲＮＡ鎖の配列を決定することにより、ＣＥＲＫＬ遺伝子自体の配列を決定すること、及び上記のように、ＣＥＲＫＬ遺伝子の配列がＱＴ延長に対する素因に関連するか否かを決定することが可能である。
【００３８】
同様に、上のｍＲＮＡ鎖から翻訳されたＣＥＲＫＬ酵素を含む、ペプチド又はタンパク質を適切に特徴付けることにより、ＣＥＲＫＬ遺伝子自体の配列を決定すること、及び、上記のように、ＣＥＲＫＬ遺伝子の配列がＱＴ延長に対する素因に関連するか否かを決定することが可能である。
【００３９】
個体のＣＥＲＫＬ遺伝子型を間接的に決定する表現型のアッセイが、例えば、ＣＹＰ２Ｄ６対立遺伝子に関して、Ｌｅｙｌａｎｄ−Ｊｏｎｅｓにより米国特許出願公開第２００３０１７０１７６号明細書に記載されている。
【００４０】
この発明は、個体のＣＥＲＫＬ遺伝子型を決定するためのキット及び例えば、プローブ及びプライマーを含む試薬を包含する。本発明のキットは、試薬及び、場合により、ＣＥＲＫＬ遺伝子について個体の遺伝子型を決定するのに有用な他の材料を含む。そのようなキットは、例えば、検出手段、捕集デバイス、コンテナ、及び使用説明書を含むことができ、イロペリドンが必要とされる障害を有する個体のための適当な治療戦略を決定するためになど、患者のＣＥＲＫＬ遺伝子型を決定することに使用することができる。そのような治療戦略は、例えば、異なる薬剤、即ち、ＱＴ延長に関連しないものを選択すること、イロペリドンの用量を調節すること、又は延長したＱＴ間隔のための治療中の患者をモニターすることを含んでいてよい。
【００４１】
検出手段は、ＣＹＰ２Ｄ６多型を、ｍＲＮＡ又はタンパク質により直接的又は間接的に検出することができる。そのような検出手段は、他の多型との連鎖不平衡を利用することにより、関連座位における遺伝子型を間接的に決定することもできる。検出手段は、例えば、増幅、配列決定及びＳＮＰ検出技法に使用されるポリヌクレオチド、インベーダー（Ｉｎｖａｄｅｒ）（登録商標）アッセイ（Ｔｈｉｒｄ Ｗａｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．）、タックマン（Ｔａｑｍａｎ）（登録商標）アッセイ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）、遺伝子チップアッセイ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ，Ｉｎｃ．から入手可能なものなど）、ピロシーケンス、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）に基づく切断アッセイ、蛍光偏光、変性ＨＰＬＣ、質量分析法、並びに、増幅及び配列決定に使用される蛍光又は放射性標識を有するポリヌクレオチドを含む。
【００４２】
本発明における使用に適した捕集デバイスは、核酸及び／又はポリペプチドを分離できる個体の生物学的試料を捕集及び／又は貯蔵するための、当技術分野において既知のデバイスを含む。そのような生物学的試料は、例えば、全血、精液、唾液、涙液、尿、糞便材料、頬スミア、皮膚、毛髪、及び生検試料を含む。したがって、適当な捕集デバイスは、例えば、検体カップ、綿棒、スライドグラス、試験管、ランセット、及びバキュテナー（Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ）（登録商標）チューブ及びキットを含む。
【００４３】
本発明のキットの例示的実施形態は、オリゴヌクレオチドのセットを含むキットであり、セットの各メンバーが、ｒｓ８９５９０１、ｒｓ１４４１１６２、ｒｓ９９３６５０、ｒｓ９９３６４８、ｒｓ１６８６７４５０、ｒｓ１６８６７４５２、及びｒｓ６４３３９２７からなる群から選択された１つ又は複数のＳＮＰを含む、ＣＥＲＫＬ遺伝子の選択された変異体の領域と選択的にハイブリダイズする。当業者ならば、「選択的にハイブリダイズする」により、オリゴヌクレオチドが、所与のＳＮＰ遺伝子型に優先的にハイブリダイズして、その結果、ＳＮＰ座位中のヌクレオチドを決定することができるであろうということを理解するであろう。そのようなオリゴヌクレオチドは、例えば、支持体に結合させた核酸分子のアレイの形態で提供することができ、その形態で、アレイは、選択された対立遺伝子の変異体、又は例えば、ｒｓ９９３６４８などＣＥＲＫＬのＳＮＰとハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを有する。
【００４４】
本発明のそのような核酸は、例えば、本明細書で説明したような予後予測方法で使用することができる。特に、例えば、本発明の核酸は、対象が、ＱＴ延長に対する素因に関連するＣＥＲＫＬ遺伝子の遺伝子型を有するか否かを決定するために、プローブ又はプライマーとして使用することができる。
【００４５】
ＣＥＲＫＬ遺伝子について遺伝子型を決定するためのアッセイは、標準的な病院、診療所及び私立の検査センターに見られるような多くの臨床検査室で行うことができる。この発明の一態様によれば、遺伝子型同定アッセイのための試薬、プライマー及び溶液の一部又は全部を含むキットが設計される。
【００４６】
個体のＣＥＲＫＬ遺伝子型を決定するための例示的アッセイは、ａ）前記対象のゲノムのＤＮＡ試料を得るステップ；ｂ）ステップａ）のＤＮＡ試料を使用して、ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子の多型性の部位を含む断片を増幅するステップ；ｃ）ステップｂ）の増幅断片と、野生型及び変異型の対立遺伝子に対応する対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドプローブとをハイブリダイズさせて、対象のＣＹＰ２Ｄ６の遺伝子型を決定するステップを含む。そのような方法は、Ｍｉｌｏｓら、米国特許出願公開第２００３０１７０１７６号明細書；Ｈｕａｎｇ、米国特許出願公開第２００４００９１９０９号明細書；Ｎｅｖｉｌｌｅら、米国特許出願公開第２００４００９６８７４号明細書；国際公開第０３５４４２６６号パンフレット及び国際公開第０３０３８１２３号パンフレットなどに開示された周知の方法を含む。
【００４７】
それに加えて、本発明は、化合物が個体におけるＱＴ間隔を延長し得るか否かを決定することを含む。これは、例えば、ＱＴ延長に対する素因に関連するＣＥＲＫＬ遺伝子型を有することが分かっている試験生物（例えば、ヒト、動物モデル、細胞株）において、ある量の検討中の化合物を投与した後のＱＴ間隔の変化を測定することにより、行うことができる。ＱＴ延長に対する素因に関連しないＣＥＲＫＬ遺伝子型を有することが分かっている試験生物にも、化合物を投与することが好ましい。
【００４８】
本発明の種々の態様の上記の説明は、例示及び説明のために提示した。それは網羅的であること又は本発明を開示された詳細な形態に限定することは意図しておらず、多くの改良及び変更が可能なことは明白である。当業者には明らかであり得る、そのような改良及び変更は、添付の特許請求の範囲により定義されるように、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、参照により本明細書に組み込まれる、２００７年３月２９日出願の同時係属中の米国特許仮出願第６０／９０８，７３４号の利益を主張する。
【０００２】
［配列表］
２００８年３月２８日に作成された「ＶＡＮＤ−００４２−ＰＣＴ＿ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿ｌｉｓｔｉｎｇｓ．ｔｘｔ」という名称の４．１ＭＢの電子ファイルに含まれる配列表が、参照により本明細書に組み込まれる。
【０００３】
［発明の背景］
１．技術分野
本発明は概して、個体のＱＴ延長に対する素因を予測する方法に関し、より具体的には、このような素因を個体のセラミドキナーゼ様（ＣＥＲＫＬ）遺伝子の配列に基づいて予測する方法に関する。
【０００４】
２．背景
心電図のＱＴ間隔（Ｑ波の始まりからＴ波の終わりまでの時間）の延長は、ＱＴ延長症候群（ＬＱＴＳ）と称される。ＬＱＴＳは、遺伝的要素を含む可能性がある。ＬＱＴＳの一部の患者において、ＱＴ延長は、慢性状態であり得る。人によっては、ＬＱＴＳは、ＱＴ間隔を延長する医薬品有効成分の投与によって誘発されることがある。
【０００５】
いくつかの化合物がＱＴ間隔を延長し得ると考えられている。これらには、アミオダロン、三酸化ヒ素、ベプリジル、クロロキン、クロルプロマジン、シサプリド、クラリスロマイシン、ジソピラミド、ドフェチリド、ドンペリドン、ドロペリドール、エリスロマイシン、ハロファントリン、ハロペリドール、イブチリド、イロペリドン、レボメタジル、メソリダジン、メタドン、ペンタミジン、ピモジド、プロカインアミド、キニジン、ソタロール、スパルフロキサシン、及びチオリダジンが含まれる。
【０００６】
ＱＴ間隔を延長し得ると疑われるが、そのような延長が決定的に確立されてはいない化合物もある。これらには、アルフゾシン、アマンタジン、アジスロマイシン、クロラール水和物、クロザピン、ドラセトロン、フェルバメート、フレカイニド、ホスカルネット、ホスフェニトイン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グラニセトロン、インダパミド、イスラジピン、レボフロキサシン、リチウム、モエキシプリル、モキシフロキサシン、ニカルジピン、オクトレオチド、オフロキサシン、オンダンセトロン、クエチアピン、ラノラジン、リスペリドン、ロキシスロマイシン、タクロリムス、タモキシフェン、テリスロマイシン、チザニジン、バルデナフィル、ベンラファキシン、ボリコナゾール、及びジプラシドンが含まれる。
【０００７】
さらには、ＱＴ間隔を延長する可能性があるので、ＬＱＴＳに罹患している危険のある個体がそれらを使用しないように助言される化合物もある。これらには、アルブテロール、アミトリプチリン、アモキサピン、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、アトモキセチン、クロロキン、シプロフロキサシン、シタロプラム、クロミプラミン、コカイン、デシプラミン、デクスメチルフェニデート、ドブタミン、ドーパミン、ドキセピン、エフェドリン、エピネフリン、フェンフルラミン、フルコナゾール、フルオキセチン、ガランタミン、イミプラミン、イソプロテレノール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、レバルブテロール、メタプロテレノール、メチルフェニデート、メキシレチン、ミドドリン、ノルエピネフリン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フェンテルミン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プロトリプチリン、プソイドエフェドリン、リトドリン、サルメテロール、セルトラリン、シブトラミン、ソリフェナシン、テルブタリン、トルテロジン、トリメトプリム−スルファ、及びトリミプラミンが含まれる。
【０００８】
ＣＥＲＫＬ遺伝子は、ＴｕｓｏｎらによりＩＴＧＡ４遺伝子とＮＥＵＲＯＤ１遺伝子の間の２ｑ３１．２〜ｑ３２．３に位置づけられ、１３個のエクソンを含むことが決定された。Ｔｕｓｏｎら、Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｏｆ ＣＥＲＫＬ，ａ ｎｏｖｅｌ ｈｕｍａｎ ｃｅｒａｍｉｄｅ ｋｉｎａｓｅ ｇｅｎｅ，ｃａｕｓｅｓ ａｕｔｏｓｏｍａｌ ｒｅｃｅｓｓｉｖｅ ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ（ＲＰ２６）、Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．７４：１２８−１３８、２００４．ＰｕｂＭｅｄ ＩＤ：１４６８１８２５。セラミドキナーゼは、スフィンゴ脂質代謝物セラミドをセラミド−１−ホスフェートに変換し、それらは両方とも細胞のアポトーシスを媒介する。
【０００９】
［発明の概要］
本発明は、セラミドキナーゼ様（ＣＥＲＫＬ）遺伝子における遺伝子多型性とＱＴ間隔の延長に対する素因との間の関連を説明し、そのような素因を診断し、ＱＴ間隔を延長する化合物を、そのような素因を有する個体に投与する関連方法を提供する。
【００１０】
本発明の第１の態様は、個体のＱＴ間隔を延長し得る化合物（例えば、ヒトでの臨床試験などにおいて、投与が延長したＱＴに結びつけられた化合物）を個体に投与する方法を提供し、その方法は、個体のセラミドキナーゼ様（ＣＥＲＫＬ）遺伝子の配列の少なくとも一部分を決定するステップと；個体のＣＥＲＫＬ遺伝子の配列の一部分がＱＴ延長の危険性の増大に関連する場合に、ＱＴ延長の危険性の増大に関連しないＣＥＲＫＬ遺伝子の配列を有する個体であれば投与される量よりも少ない量の化合物を個体に投与するステップ、又はその代わりに、ＱＴ延長に関連しないことが分かっている異なる化合物で個体を治療することを選択するステップとを含む。
【００１１】
本発明の第２の態様は、個体がＱＴ間隔の延長に対する素因を有するか否かを決定する方法を提供し、その方法は、個体のセラミドキナーゼ様（ＣＥＲＫＬ）遺伝子の配列の少なくとも一部分を決定するステップを含む。本明細書で以下に記載するＳＮＰを含む全体又は一部分を、ＱＴ延長に関連するＣＥＲＫＬ遺伝子の配列と比較することができる。
【００１２】
本発明の第３の態様は、ＱＴ間隔を延長し得る化合物をＱＴ延長症候群（ＬＱＴＳ）に罹患している個体に投与する方法を提供し、その方法は、個体のセラミドキナーゼ様（ＣＥＲＫＬ）遺伝子の配列の少なくとも一部分を決定するステップと、個体のＣＥＲＫＬ遺伝子の配列に基づいた量の化合物を個体に投与するステップとを含む。
【００１３】
本発明の第４の態様は、個体のＱＴ間隔を延長し得る化合物を個体に投与する方法を提供し、その方法は、個体のセラミドキナーゼ様（ＣＥＲＫＬ）遺伝子の発現産物を特徴付けるステップと；特徴付けられた発現産物がＱＴ延長の危険性の増大に関連する場合に、ＱＴ延長の危険性の増大に関連しないＣＥＲＫＬ遺伝子の発現産物を有する個体であれば投与される量よりも少ない量の化合物を個体に投与するステップとを含む。ＣＥＲＫＬ遺伝子の発現産物は、例えばｍＲＮＡ及びタンパク質の任意のアイソフォームを含むｍＲＮＡ及びタンパク質を含むことがある。
【００１４】
本発明の第５の態様は、個体がＱＴ間隔の延長に対する素因を有するか否かを決定する方法を提供し、その方法は、個体のセラミドキナーゼ様（ＣＥＲＫＬ）遺伝子の発現産物を特徴付けるステップを含む。遺伝子発現産物の全体又は一部分を、ＱＴ延長に関連するＣＥＲＫＬ遺伝子発現産物と比較することができる。
【００１５】
本発明の第６の態様は、ＱＴ間隔を延長し得る化合物をＱＴ延長症候群（ＬＱＴＳ）に罹患している個体に投与する方法を提供し、その方法は、個体のセラミドキナーゼ様（ＣＥＲＫＬ）遺伝子の発現産物を特徴付けるステップと；特徴付けられた発現産物に基づいた量の化合物を個体に投与するステップとを含む。
【００１６】
本発明の第７の態様は、化合物が個体におけるＱＴ間隔を延長し得るか否かを決定する方法を提供し、その方法は、個体のセラミドキナーゼ様（ＣＥＲＫＬ）遺伝子の発現産物を測定するステップと；ある量の化合物を個体に投与するステップと；個体のＣＥＲＫＬ遺伝子の発現産物を再測定するステップと；化合物が個体のＱＴ間隔を延長し得るか否かを、個体のＣＥＲＫＬ遺伝子の発現産物の測定の差に基づいて決定するステップとを含む。
【００１７】
本発明の第８の態様は、化合物が個体におけるＱＴ間隔を延長し得るか否かを決定する方法を提供し、その方法は、ＱＴ間隔の延長に対する素因に関連するセラミドキナーゼ様（ＣＥＲＫＬ）遺伝子型を有する第１の試験生物、及びＱＴ間隔の延長に対する素因に関連しないＣＥＲＫＬ遺伝子型を有する第２の試験生物を含む、複数の試験生物の各々のＱＴ間隔を測定するステップと；複数の試験生物の各々にある量の化合物を投与するステップと；少なくとも第１の試験生物のＱＴ間隔を再測定するステップと；再測定されたＱＴ間隔が測定されたＱＴ間隔を超える場合に、化合物が個体におけるＱＴ間隔を延長し得ると決定するステップとを含む。試験生物は、例えば、ヒト、動物モデル、及び／又は細胞株を含むことができる。
【００１８】
本発明のさらなる態様において、本発明は、ｒｓ８９５９０１、ｒｓ１４４１１６２、ｒｓ９９３６５０、ｒｓ９９３６４８、ｒｓ１６８６７４５０、ｒｓ１６８６７４５２、及びｒｓ６４３３９２７からなる群から選択された、少なくとも１つの一塩基多型（ＳＮＰ）座位における個体の遺伝子型を決定するステップを含む、ＣＥＲＫＬ遺伝子について個体の遺伝子型を決定する方法；並びにｒｓ８９５９０１、ｒｓ１４４１１６２、ｒｓ９９３６５０、ｒｓ９９３６４８、ｒｓ１６８６７４５０、ｒｓ１６８６７４５２、及びｒｓ６４３３９２７からなる群から選択された、少なくとも１つの一塩基多型（ＳＮＰ）座位における個体の遺伝子型を決定して報告するステップを含む、ＣＥＲＫＬ遺伝子について個体の遺伝子型を報告する方法を含む。
【００１９】
［発明の詳細な説明］
上に示したように、本発明は、個体、例えば、ヒト対象のＱＴ延長に対する素因を、個体のセラミドキナーゼ様（ＣＥＲＫＬ）遺伝子の配列に基づいて予測する方法を提供する。
【００２０】
ＣＥＲＫＬ遺伝子内のいくつかの一塩基多型（ＳＮＰ）が、薬剤誘発ＱＴ延長に対する素因と有意の相関を有することが見出された。下記の表１は、イロペリドン投与後のＱＴ延長に関連するそのようなＳＮＰ及び遺伝子型を示す。
【００２１】
【表１】
【００２２】
以下のＳＮＰ遺伝子型、ｒｓ８９５９０１で非ＡＴ、ｒｓ１４４１１６２で非ＡＡ、ｒｓ９９３６５０で非ＣＴ、ｒｓ９９３６４８で非ＡＧ、ｒｓ１６８６７４５０でＡＡ、ｒｓ１６８６７４５２で非ＴＴ、及びｒｓ６４３３９２７でＣＣは、ＱＴ延長に対する素因が最も正確に予測されることが見出された。これらの遺伝子型は、ＱＴ延長に対する素因に関連するすべての遺伝子型の中に含まれる。したがって、これらの遺伝子型の１つ又は複数を有する個体は、ＱＴ間隔を延長し得る化合物の投与後のＱＴ延長に対する素因を有すると考えてよい。
【００２３】
ＱＴ間隔は、心拍数の変化と共に変化するので、ＱＴ間隔は、補正ＱＴ（ＱＴｃ）間隔として測定されることが多い。ＱＴｃを計算するために、中でも、例えば、Ｆｒｉｄｅｒｉｃｉａの式（ＱＴｃＦ）、Ｂａｚｅｔｔの式（ＱＴｃＢ）、及びＲａｕｔａｈａｒｊｕの式（ＱＴｐ）を含む、いくつもの式を使用することができる。本明細書に記載した研究では、ＱＴはＦｒｉｄｅｒｉｃｉａの式を使用して計算した。しかしながら、本発明は、任意の上記の式又はＱＴｃ又は未補正ＱＴを計算する方法の使用を含む。
【００２４】
上で指摘したように、多数の化合物が、ＬＱＴＳに罹患していない個体を含めて、一部の個体においてＱＴ延長を誘発し得ることが分かっている、又は疑われている。そのような化合物の１つは、イロペリドンである。イロペリドンは、米国特許第５，３６４，８６６号明細書、第５，６５８，９１１号明細書、及び第６，１４０，３４５号明細書に開示されており、それらの各々は参照により本明細書に組み込まれる。イロペリドンの代謝物も、ＱＴ間隔を延長し得る可能性がある。イロペリドンの代謝物、例えば、１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル］エタノールが、国際特許出願公開０３０２０７０７号パンフレットに記載されており、これも参照により本明細書に組み込まれる。
【００２５】
他のイロペリドン代謝物には、１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−ヒドロキシフェニル］エタノン；１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル］−２−ヒドロキシエタノン；４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−ヒドロキシ−α−メチルベンゼンメタノール；４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシル−２−ヒドロキシ−５−メトキシ−α−メチルベンゼンメタノール；１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−２−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル］エタノン；及び１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−２，５−ジヒドロキシフェニル］エタノンが含まれる。参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第５，３６４，８６６号明細書並びに国際特許出願公開９３０９２７６号パンフレット及び９５１１６８０号パンフレットを参照されたい。
【００２６】
上記のＳＮＰ座位にある遺伝子型を使用して、ＱＴ延長に対する個体の素因を極めて正確に予測することが可能である。下記の表２は、１７４例の個体の試験結果を示し、その各々はｒｓ９９３６４８座位で遺伝子型が同定され、それらのＱＴ間隔は、イロペリドンを２４ｍｇ／日で１日２回、２週間経口投与した後に測定された。
【００２７】
【表２】
【００２８】
表２でわかるように、ＳＮＰ＿Ａ−４２３２７１８、ｒｓ９９３６４８座位にある個体のＣＥＲＫＬ配列により、その個体がイロペリドン投与後にＱＴ延長を起こすか否かが非常によく予測される。例えば、ＱＴｃ間隔の変化（ベースラインと第２週の終わりとの間）の５ミリ秒を超える最低閾値（正常ＱＴｃ間隔は、男性では０．３０秒から０．４４秒までの間、女性では０．３０秒から０．４５秒までの間である）を使用して、ＱＴ延長に対する素因に関連するＳＮＰ遺伝子型を有するこれらの個体（ＳＮＰ＿Ａ−４２３２７１８、ｒｓ９９３６４８に対する遺伝子型が非ＡＢであれば、検査は陽性とみなされる）のうちの７２例はＱＴ延長を起こしたが、そのような個体でＱＴ延長を起こさなかったものは２２例だけであった。同様に、ＱＴ延長を起こした個体は、ＱＴ延長に対する素因に関連するＳＮＰ遺伝子型を有するもの（７２例）は、有しないもの（３８例）のほぼ２倍であった。この結果、感受性（個体がＱＴ延長を起こしたとして、個体がＱＴ延長に対する素因に関連するＳＮＰ遺伝子型を有する確率）は０．６５、特異性（個体がＱＴ延長を起こさなかったとして、個体が、ＱＴ延長に対する素因に関連するＳＮＰ遺伝子型を有しない確率）は０．６６となり、負の予測値（個体が、ＱＴ延長に対する素因に関連するＳＮＰ遺伝子型を有しないとして、個体がＱＴ延長を起こさない確率）は０．５３、正の予測値（個体がＱＴ延長に対する素因に関連するＳＮＰ遺伝子型を有するとして、個体がＱＴ延長を起こす確率）は０．７７となった。
【００２９】
より高い閾値（即ち、１５及び３０ミリ秒を超えるＱＴ）を使用すると、負の予測値が顕著に増大した（それぞれ０．７８及び０．９５）。関連する正の予測値の減少（５ミリ秒を超えるＱＴに対する０．７７から３０ミリ秒を超えるＱＴに対する０．２４へ）は、さらに他の要因が、より重いＱＴ延長に影響を及ぼすことを示唆する。
【００３０】
表２のデータが示すように、上記のＳＮＰ座位における個体のＣＥＲＫＬ配列は、個体がＱＴ間隔を延長し得る化合物の投与によりＱＴ延長に対する素因を有するか否かを予測するために使用することができる。即ち、ＱＴ延長に対する素因に関連する１つ又は複数のＳＮＰ遺伝子型を有する個体は、ＱＴ間隔を延長し得る化合物の投与後に、延長したＱＴ間隔（即ち、少なくとも５ミリ秒延長されたＱＴ間隔）を起こすと信頼性をもって予測することができる。同様に、ＱＴ延長に対する素因に関連する上記ＳＮＰ遺伝子型のいずれも有しない個体は、ＱＴ間隔を延長し得る化合物の投与後に、重いＱＴ延長（即ち、１５ミリ秒を超えて延長したＱＴ間隔）を起こさないと信頼性をもって予測することができる。
【００３１】
そのような予測をできることは、特定の化合物で個体を治療すべきか否か判断する際、及び／又は個体に対する適当な用量を決定する際に使用することができる。例えば、ＱＴ延長を起こすと予測された個体は、ＱＴ延長を引き起こさないことが分かっているか若しくは引き起こす疑いがない代替化合物で治療するか、又はＱＴ延長を引き起こし得る化合物を、ＱＴ延長を起こすと予測されていない個体であれば投与される用量よりも低い用量で投与することができる。
【００３２】
本発明は、上記化合物の１つ又は複数に加えて、ＬＱＴＳの治療に有用な他の化合物を投与することも含む。ＬＱＴＳの治療及び／又はＬＱＴＳから生ずる心臓事象の予防に有用な化合物には、例えば、プロプラノロール、ナドロール、アテノロール、メトプロロールなどのβ遮断剤が含まれる。
【００３３】
本発明は、１つ又は複数の追加の遺伝子又は座位における個体の遺伝子型又は遺伝子配列と組み合わせた、上記ＳＮＰ座位の１つ又は複数に基づく、ＱＴ延長に対する個体の素因の予測も含む。例えば、参照により本明細書に組み込まれる国際特許出願公開２００６０３９６６３号パンフレットは、個体のＣＹＰ２Ｄ６の遺伝子型に基づいてＱＴ延長を誘発し得る化合物で個体を治療する方法を記載している。ＬＱＴＳに関連するものを含めて、他の遺伝子型及び／又は遺伝子配列を、上記ＳＮＰ座位と組み合わせて同様に使用することもできる。
【００３４】
ＣＥＲＫＬ遺伝子又はその１つ又は複数の部分の配列（例えば、次のＳＮＰ：即ち、ｒｓ８９５９０１、ｒｓ１４４１１６２、ｒｓ９９３６５０、ｒｓ９９３６４８、ｒｓ１６８６７４５０、ｒｓ１６８６７４５２、ｒｓ６４３３９２７を含む）を決定するための多くの技法が、当技術分野において既知である。これらは、ゲノム又は相補のＤＮＡ又はｍＲＮＡの増幅及び配列決定、並びに例えば、ハイブリダイゼーション技法を含む。
【００３５】
ＣＥＲＫＬ遺伝子全体又はその一部分、例えば、上で同定したＳＮＰなどにわたり遺伝子型を決定した後、患者の遺伝子型を、延長したＱＴ延長に関連している上記遺伝子型と比較することができる。したがって、例えば、所与の個体のｒｓ９９３６４８における遺伝子型が、１つの遺伝子中のＡ及びその遺伝子の第２のコピー中のＧと異なれば、表１を参照して、その個体は延長したＱＴ間隔に対する素因を有することがわかる。
【００３６】
本発明の１つの実践において、個体のＣＥＲＫＬ遺伝子について遺伝子型同定検査を実施する個体又は他の実体は、ｒｓ８９５９０１、ｒｓ１４４１１６２、ｒｓ９９３６５０、ｒｓ９９３６４８、ｒｓ１６８６７４５０、ｒｓ１６８６７４５２、及びｒｓ６４３３９２７からなる群から選択された、一塩基多型（ＳＮＰ）座位の１つ又は複数についてだけ遺伝子型を決定するであろう。本発明の関係ある実践において、そのような遺伝子型アッセイを実施する個体又は他の実体は、前記座位の１つ又は複数におけるその個体の遺伝子型を決定して、そのような１つ又は複数の前記座位におけるその個体の遺伝子型だけを報告するであろう。
【００３７】
本発明は、ＣＥＲＫＬ遺伝子内の１つ又は複数のＳＮＰ遺伝子型の決定の代わりに、又はそれに加えて、ＣＥＲＫＬ遺伝子の発現産物の特徴付けを含むことも理解されるべきである。例えば、ＣＥＲＫＬ遺伝子から転写されたｍＲＮＡ鎖の配列を決定することにより、ＣＥＲＫＬ遺伝子自体の配列を決定すること、及び上記のように、ＣＥＲＫＬ遺伝子の配列がＱＴ延長に対する素因に関連するか否かを決定することが可能である。
【００３８】
同様に、上のｍＲＮＡ鎖から翻訳されたＣＥＲＫＬ酵素を含む、ペプチド又はタンパク質を適切に特徴付けることにより、ＣＥＲＫＬ遺伝子自体の配列を決定すること、及び、上記のように、ＣＥＲＫＬ遺伝子の配列がＱＴ延長に対する素因に関連するか否かを決定することが可能である。
【００３９】
個体のＣＥＲＫＬ遺伝子型を間接的に決定する表現型のアッセイが、例えば、ＣＹＰ２Ｄ６対立遺伝子に関して、Ｌｅｙｌａｎｄ−Ｊｏｎｅｓにより米国特許出願公開第２００３０１７０１７６号明細書に記載されている。
【００４０】
この発明は、個体のＣＥＲＫＬ遺伝子型を決定するためのキット及び例えば、プローブ及びプライマーを含む試薬を包含する。本発明のキットは、試薬及び、場合により、ＣＥＲＫＬ遺伝子について個体の遺伝子型を決定するのに有用な他の材料を含む。そのようなキットは、例えば、検出手段、捕集デバイス、コンテナ、及び使用説明書を含むことができ、イロペリドンが必要とされる障害を有する個体のための適当な治療戦略を決定するためになど、患者のＣＥＲＫＬ遺伝子型を決定することに使用することができる。そのような治療戦略は、例えば、異なる薬剤、即ち、ＱＴ延長に関連しないものを選択すること、イロペリドンの用量を調節すること、又は延長したＱＴ間隔のための治療中の患者をモニターすることを含んでいてよい。
【００４１】
検出手段は、ＣＹＰ２Ｄ６多型を、ｍＲＮＡ又はタンパク質により直接的又は間接的に検出することができる。そのような検出手段は、他の多型との連鎖不平衡を利用することにより、関連座位における遺伝子型を間接的に決定することもできる。検出手段は、例えば、増幅、配列決定及びＳＮＰ検出技法に使用されるポリヌクレオチド、インベーダー（Ｉｎｖａｄｅｒ）（登録商標）アッセイ（Ｔｈｉｒｄ Ｗａｖｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．）、タックマン（Ｔａｑｍａｎ）（登録商標）アッセイ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）、遺伝子チップアッセイ（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ，Ｉｎｃ．から入手可能なものなど）、ピロシーケンス、蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）に基づく切断アッセイ、蛍光偏光、変性ＨＰＬＣ、質量分析法、並びに、増幅及び配列決定に使用される蛍光又は放射性標識を有するポリヌクレオチドを含む。
【００４２】
本発明における使用に適した捕集デバイスは、核酸及び／又はポリペプチドを分離できる個体の生物学的試料を捕集及び／又は貯蔵するための、当技術分野において既知のデバイスを含む。そのような生物学的試料は、例えば、全血、精液、唾液、涙液、尿、糞便材料、頬スミア、皮膚、毛髪、及び生検試料を含む。したがって、適当な捕集デバイスは、例えば、検体カップ、綿棒、スライドグラス、試験管、ランセット、及びバキュテナー（Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ）（登録商標）チューブ及びキットを含む。
【００４３】
本発明のキットの例示的実施形態は、オリゴヌクレオチドのセットを含むキットであり、セットの各メンバーが、ｒｓ８９５９０１、ｒｓ１４４１１６２、ｒｓ９９３６５０、ｒｓ９９３６４８、ｒｓ１６８６７４５０、ｒｓ１６８６７４５２、及びｒｓ６４３３９２７からなる群から選択された１つ又は複数のＳＮＰを含む、ＣＥＲＫＬ遺伝子の選択された変異体の領域と選択的にハイブリダイズする。当業者ならば、「選択的にハイブリダイズする」により、オリゴヌクレオチドが、所与のＳＮＰ遺伝子型に優先的にハイブリダイズして、その結果、ＳＮＰ座位中のヌクレオチドを決定することができるであろうということを理解するであろう。そのようなオリゴヌクレオチドは、例えば、支持体に結合させた核酸分子のアレイの形態で提供することができ、その形態で、アレイは、選択された対立遺伝子の変異体、又は例えば、ｒｓ９９３６４８などＣＥＲＫＬのＳＮＰとハイブリダイズするオリゴヌクレオチドを有する。
【００４４】
本発明のそのような核酸は、例えば、本明細書で説明したような予後予測方法で使用することができる。特に、例えば、本発明の核酸は、対象が、ＱＴ延長に対する素因に関連するＣＥＲＫＬ遺伝子の遺伝子型を有するか否かを決定するために、プローブ又はプライマーとして使用することができる。
【００４５】
ＣＥＲＫＬ遺伝子について遺伝子型を決定するためのアッセイは、標準的な病院、診療所及び私立の検査センターに見られるような多くの臨床検査室で行うことができる。この発明の一態様によれば、遺伝子型同定アッセイのための試薬、プライマー及び溶液の一部又は全部を含むキットが設計される。
【００４６】
個体のＣＥＲＫＬ遺伝子型を決定するための例示的アッセイは、ａ）前記対象のゲノムのＤＮＡ試料を得るステップ；ｂ）ステップａ）のＤＮＡ試料を使用して、ＣＹＰ２Ｄ６遺伝子の多型性の部位を含む断片を増幅するステップ；ｃ）ステップｂ）の増幅断片と、野生型及び変異型の対立遺伝子に対応する対立遺伝子特異的オリゴヌクレオチドプローブとをハイブリダイズさせて、対象のＣＹＰ２Ｄ６の遺伝子型を決定するステップを含む。そのような方法は、Ｍｉｌｏｓら、米国特許出願公開第２００３０１７０１７６号明細書；Ｈｕａｎｇ、米国特許出願公開第２００４００９１９０９号明細書；Ｎｅｖｉｌｌｅら、米国特許出願公開第２００４００９６８７４号明細書；国際公開第０３５４４２６６号パンフレット及び国際公開第０３０３８１２３号パンフレットなどに開示された周知の方法を含む。
【００４７】
それに加えて、本発明は、化合物が個体におけるＱＴ間隔を延長し得るか否かを決定することを含む。これは、例えば、ＱＴ延長に対する素因に関連するＣＥＲＫＬ遺伝子型を有することが分かっている試験生物（例えば、ヒト、動物モデル、細胞株）において、ある量の検討中の化合物を投与した後のＱＴ間隔の変化を測定することにより、行うことができる。ＱＴ延長に対する素因に関連しないＣＥＲＫＬ遺伝子型を有することが分かっている試験生物にも、化合物を投与することが好ましい。
【００４８】
本発明の種々の態様の上記の説明は、例示及び説明のために提示した。それは網羅的であること又は本発明を開示された詳細な形態に限定することは意図しておらず、多くの改良及び変更が可能なことは明白である。当業者には明らかであり得る、そのような改良及び変更は、添付の特許請求の範囲により定義されるように、本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体のセラミドキナーゼ様（ＣＥＲＫＬ）遺伝子の配列の少なくとも一部分を決定するステップと、
個体のＣＥＲＫＬ遺伝子の配列の一部分がＱＴ延長の危険性の増大に関する場合に、ＱＴ延長の危険性の増大に関連しないＣＥＲＫＬ遺伝子の配列を有する個体であれば投与される量よりも少ない量の化合物を個体に投与するステップ、又はその代わりに、ＱＴ延長に関連しないことが分かっている異なる化合物で個体を治療することを選択するステップと
を含む、個体のＱＴ間隔を延長し得る化合物を個体に投与する方法。
【請求項２】
決定するステップが、ｒｓ８９５９０１、ｒｓ１４４１１６２、ｒｓ９９３６５０、ｒｓ９９３６４８、ｒｓ１６８６７４５０、ｒｓ１６８６７４５２、及びｒｓ６４３３９２７からなる群から選択された、少なくとも１つの一塩基多型（ＳＮＰ）座位における個体の遺伝子型を決定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＱＴ延長の危険性の増大に関連する遺伝子型が、ｒｓ８９５９０１で非ＡＴ、ｒｓ１４４１１６２で非ＡＡ、ｒｓ９９３６５０で非ＣＴ、ｒｓ９９３６４８で非ＡＧ、ｒｓ１６８６７４５０でＡＡ、ｒｓ１６８６７４５２で非ＴＴ、及びｒｓ６４３３９２７でＣＣからなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
個体のＣＹＰ２Ｄ６の遺伝子型を決定するステップをさらに含む、請求項１、２又は３に記載の方法。
【請求項５】
化合物が、
アミオダロン、三酸化ヒ素、ベプリジル、クロロキン、クロルプロマジン、シサプリド、クラリスロマイシン、ジソピラミド、ドフェチリド、ドンペリドン、ドロペリドール、エリスロマイシン、ハロファントリン、ハロペリドール、イブチリド、イロペリドン、レボメタジル、メソリダジン、メタドン、ペンタミジン、ピモジド、プロカインアミド、キニジン、ソタロール、スパルフロキサシン、チオリダジン；
アルフゾシン、アマンタジン、アジスロマイシン、クロラール水和物、クロザピン、ドラセトロン、フェルバメート、フレカイニド、ホスカルネット、ホスフェニトイン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グラニセトロン、インダパミド、イスラジピン、レボフロキサシン、リチウム、モエキシプリル、モキシフロキサシン、ニカルジピン、オクトレオチド、オフロキサシン、オンダンセトロン、クエチアピン、ラノラジン、リスペリドン、ロキシスロマイシン、タクロリムス、タモキシフェン、テリスロマイシン、チザニジン、バルデナフィル、ベンラファキシン、ボリコナゾール、ジプラシドン；
アルブテロール、アミトリプチリン、アモキサピン、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、アトモキセチン、クロロキン、シプロフロキサシン、シタロプラム、クロミプラミン、コカイン、デシプラミン、デクスメチルフェニデート、ドブタミン、ドーパミン、ドキセピン、エフェドリン、エピネフリン、フェンフルラミン、フルコナゾール、フルオキセチン、ガランタミン、イミプラミン、イソプロテレノール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、レバルブテロール、メタプロテレノール、メチルフェニデート、メキシレチン、ミドドリン、ノルエピネフリン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フェンテルミン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プロトリプチリン、プソイドエフェドリン、リトドリン、サルメテロール、セルトラリン、シブトラミン、ソリフェナシン、テルブタリン、トルテロジン、トリメトプリム−スルファ、トリミプラミン、及び代謝物、薬学的に許容される塩、及びそれらの組合せ
からなる群から選択される、請求項１、２、３又は４に記載の方法。
【請求項６】
化合物が、式：
【化１】
［式中、
Ｒは、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、低級ヒドロキシケトン、低級アルカノール、ヒドロキシル酢酸、ピルビン酸、エタンジオール、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、アミノ、低級モノ又はジアルキルアミノ、ニトロ、低級アルキルチオ、トリフルオロメトキシ、シアノ、アシルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロアセチル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ホルミル、
【化２】
（アルキルは、分岐又は直鎖及び飽和又は不飽和の低級アルキルであり、
アシルは、カルボニルを介して結合した低級アルキル又は低級アルキルオキシであり、
アリールは、フェニル又は少なくとも１つの基Ｒ５（各Ｒ５は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、低級モノアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシである）で置換されたフェニルであり、
ヘテロアリールは、少なくとも１つのヘテロ原子Ｑ３（各Ｑ３は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、又は−Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−である）を有する５又は６員アリール環であり、
Ｗは、ＣＨ２又はＣＨＲ８又はＮ−Ｒ９である）
であり、
Ｒ１は、−Ｈ、低級アルキル、−ＯＨ、ハロ、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、又はアミノであり、
Ｒ２は、少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６線状アルキル基、フェニル基、又は
【化３】
（Ｚ１は、低級アルキル、−ＯＨ、低級アルコキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、又はハロゲンである）
で、場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ５アルキレン、アルケニレン（シス又はトランス）、又はアルキニレンであり、
Ｒ３は、低級アルキル又は水素であり、
Ｒ７は、水素、低級アルキル、又はアシルであり、
Ｒ８は、低級アルキルであり、
Ｒ９は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又は−ＮＨＲ１０であり、
Ｒ１０は、水素、低級アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アシル、アリール、
【化４】
であり、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｎ−、又は−Ｎ（Ｒ３）−であり、又はＸ１とＸ２とは、互いに共有結合で結合しておらず、独立に、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｒ３、又は＝ＮＲ３であり、
低級は１〜４炭素原子であり、
ｍは、１、２、又は３であり、
ｎは、１又は２である］
を有する、請求項１、２又は３に記載の方法。
【請求項７】
Ｒが、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、又はＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ１がハロであり、
Ｘ１とＸ２とが異なり、＝Ｏ、−ＯＨ、＝Ｎ−、又は−Ｏ−であり、
Ｒ２が、Ｃ２〜Ｃ４アルキレン又はアルケニレンであり、
Ｒ３が、水素、メチル、又はエチルであり、
Ｘ３が−Ｏ−であり、
Ｒが、式１Ａ
【化５】
で示されるように置換されている、
請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式１の化合物が、式１Ｂ：
【化６】
で示される１−［４−３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル］エタノンである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式１の化合物が、式１Ｃ：
【化７】
で示される１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル］エタノールである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
個体のセラミドキナーゼ様（ＣＥＲＫＬ）遺伝子の配列の少なくとも一部分を決定するステップを含む、個体がＱＴ間隔の延長に対する素因を有するか否かを決定する方法。
【請求項１１】
個体のＣＥＲＫＬ遺伝子の配列の一部分がＱＴ延長の危険性の増大に関連する場合に、ＱＴ延長を引き起こさないことが分かっているか又は引き起こす疑いがない化合物を、個体に投与するステップをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
決定するステップが、ｒｓ８９５９０１、ｒｓ１４４１１６２、ｒｓ９９３６５０、ｒｓ９９３６４８、ｒｓ１６８６７４５０、ｒｓ１６８６７４５２、及びｒｓ６４３３９２７からなる群から選択された、少なくとも１つの一塩基多型（ＳＮＰ）座位における個体の遺伝子型を決定することを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
ＱＴ延長の危険性の増大に関連する遺伝子型が、ｒｓ８９５９０１で非ＡＴ、ｒｓ１４４１１６２で非ＡＡ、ｒｓ９９３６５０で非ＣＴ、ｒｓ９９３６４８で非ＡＧ、ｒｓ１６８６７４５０でＡＡ、ｒｓ１６８６７４５２で非ＴＴ、及びｒｓ６４３３９２７でＣＣからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
個体のＣＹＰ２Ｄ６の遺伝子型を決定するステップをさらに含む、請求項１０、１１、１２又は１３に記載の方法。
【請求項１５】
個体のセラミドキナーゼ様（ＣＥＲＫＬ）遺伝子の配列の少なくとも一部分を決定するステップと、
個体のＣＥＲＫＬ遺伝子の配列に基づいた量の化合物を個体に投与するステップと
を含む、ＱＴ間隔を延長し得る化合物を、ＱＴ延長症候群（ＬＱＴＳ）に罹患している個体に投与する方法。
【請求項１６】
決定することが、ｒｓ８９５９０１、ｒｓ１４４１１６２、ｒｓ９９３６５０、ｒｓ９９３６４８、ｒｓ１６８６７４５０、ｒｓ１６８６７４５２、及びｒｓ６４３３９２７からなる群から選択された、少なくとも１つの一塩基多型（ＳＮＰ）座位における個体の遺伝子型を決定することを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ＱＴ延長の危険性の増大に関連する遺伝子型が、ｒｓ８９５９０１で非ＡＴ、ｒｓ１４４１１６２で非ＡＡ、ｒｓ９９３６５０で非ＣＴ、ｒｓ９９３６４８で非ＡＧ、ｒｓ１６８６７４５０でＡＡ、ｒｓ１６８６７４５２で非ＴＴ、及びｒｓ６４３３９２７でＣＣからなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
個体のＣＹＰ２Ｄ６の遺伝子型を決定するステップをさらに含む、請求項１５、１６又は１７に記載の方法。
【請求項１９】
化合物が、
アミオダロン、三酸化ヒ素、ベプリジル、クロロキン、クロルプロマジン、シサプリド、クラリスロマイシン、ジソピラミド、ドフェチリド、ドンペリドン、ドロペリドール、エリスロマイシン、ハロファントリン、ハロペリドール、イブチリド、イロペリドン、レボメタジル、メソリダジン、メタドン、ペンタミジン、ピモジド、プロカインアミド、キニジン、ソタロール、スパルフロキサシン、チオリダジン；
アルフゾシン、アマンタジン、アジスロマイシン、クロラール水和物、クロザピン、ドラセトロン、フェルバメート、フレカイニド、ホスカルネット、ホスフェニトイン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グラニセトロン、インダパミド、イスラジピン、レボフロキサシン、リチウム、モエキシプリル、モキシフロキサシン、ニカルジピン、オクトレオチド、オフロキサシン、オンダンセトロン、クエチアピン、ラノラジン、リスペリドン、ロキシスロマイシン、タクロリムス、タモキシフェン、テリスロマイシン、チザニジン、バルデナフィル、ベンラファキシン、ボリコナゾール、ジプラシドン；
アルブテロール、アミトリプチリン、アモキサピン、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、アトモキセチン、クロロキン、シプロフロキサシン、シタロプラム、クロミプラミン、コカイン、デシプラミン、デクスメチルフェニデート、ドブタミン、ドーパミン、ドキセピン、エフェドリン、エピネフリン、フェンフルラミン、フルコナゾール、フルオキセチン、ガランタミン、イミプラミン、イソプロテレノール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、レバルブテロール、メタプロテレノール、メチルフェニデート、メキシレチン、ミドドリン、ノルエピネフリン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フェンテルミン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プロトリプチリン、プソイドエフェドリン、リトドリン、サルメテロール、セルトラリン、シブトラミン、ソリフェナシン、テルブタリン、トルテロジン、トリメトプリム−スルファ、トリミプラミン、及び代謝物、薬学的に許容される塩、及びそれらの組合せ
からなる群から選択される、請求項１５、１６又は１７に記載の方法。
【請求項２０】
化合物が、式：
【化８】
［式中、
Ｒは、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、低級ヒドロキシケトン、低級アルカノール、ヒドロキシル酢酸、ピルビン酸、エタンジオール、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、アミノ、低級モノ又はジアルキルアミノ、ニトロ、低級アルキルチオ、トリフルオロメトキシ、シアノ、アシルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロアセチル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ホルミル、
【化９】
（アルキルは、分岐又は直鎖及び飽和又は不飽和の低級アルキルであり、
アシルは、カルボニルを介して結合した低級アルキル又は低級アルキルオキシであり、
アリールは、フェニル又は少なくとも１つの基Ｒ５（各Ｒ５は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、低級モノアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシである）で置換されたフェニルであり、
ヘテロアリールは、少なくとも１つのヘテロ原子Ｑ３（各Ｑ３は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、又は−Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−である）を有する５又は６員アリール環であり、
Ｗは、ＣＨ２又はＣＨＲ８又はＮ−Ｒ９である）
であり、
Ｒ１は、−Ｈ、低級アルキル、−ＯＨ、ハロ、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、又はアミノであり、
Ｒ２は、少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６線状アルキル基、フェニル基、又は
【化１０】
（Ｚ１は、低級アルキル、−ＯＨ、低級アルコキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、又はハロゲンである）
で、場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ５アルキレン、アルケニレン（シス又はトランス）、又はアルキニレンであり、
Ｒ３は、低級アルキル又は水素であり、
Ｒ７は、水素、低級アルキル、又はアシルであり、
Ｒ８は、低級アルキルであり、
Ｒ９は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又は−ＮＨＲ１０であり、
Ｒ１０は、水素、低級アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アシル、アリール、
【化１１】
であり、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｎ−、又は−Ｎ（Ｒ３）−であり、又はＸ１とＸ２とは、互いに共有結合で結合しておらず、独立に、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｒ３、又は＝ＮＲ３であり、
低級は１〜４炭素原子であり、
ｍは、１、２、又は３であり、
ｎは、１又は２である］
を有する、請求項１５、１６、１７、又は１８に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒが、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、又はＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ１がハロであり、
Ｘ１とＸ２とが異なり、＝Ｏ、−ＯＨ、＝Ｎ−、又は−Ｏ−であり、
Ｒ２が、Ｃ２〜Ｃ４アルキレン又はアルケニレンであり、
Ｒ３が、水素、メチル、又はエチルであり、
Ｘ３が−Ｏ−であり、
Ｒが、式１Ａ
【化１２】
で示されるように置換されている、
請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
式１の化合物が、式１Ｂ：
【化１３】
で示される１−［４−３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル］エタノンである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
式１の化合物が、式１Ｃ：
【化１４】
で示される１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル］エタノールである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
個体のセラミドキナーゼ様（ＣＥＲＫＬ）遺伝子の発現産物を特徴付けるステップと、
特徴付けられた発現産物が、ＱＴ延長の危険性の増大に関連する場合に、ＱＴ延長の危険性の増大に関連しない発現産物を有する個体であれば投与される量よりも少ない量の化合物を個体に投与するステップと
を含む、個体のＱＴ間隔を延長し得る化合物を個体に投与する方法。
【請求項２５】
発現産物が、ｍＲＮＡ、ペプチド、及びタンパク質からなる群から選択された、少なくとも１つの発現産物を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
個体のセラミドキナーゼ様（ＣＥＲＫＬ）遺伝子の発現産物を特徴付けるステップを含む、個体がＱＴ間隔の延長に対する素因を有するか否かを決定する方法。
【請求項２７】
発現産物が、ｍＲＮＡ、ペプチド、及びタンパク質からなる群から選択される、少なくとも１つの発現産物を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
個体のセラミドキナーゼ様（ＣＥＲＫＬ）遺伝子の発現産物を特徴付けるステップと；
特徴付けられた発現産物に基づいた量の化合物を、個体に投与するステップと
を含む、ＱＴ延長症候群（ＬＱＴＳ）に罹患している個体に、ＱＴ間隔を延長し得る化合物を投与する方法。
【請求項２９】
発現産物が、ｍＲＮＡ、ペプチド、及びタンパク質からなる群から選択された、少なくとも１つの発現産物を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
個体のセラミドキナーゼ様（ＣＥＲＫＬ）遺伝子の発現産物を測定するステップと、
ある量の化合物を個体に投与するステップと、
個体のＣＥＲＫＬ遺伝子の発現産物を再測定するステップと、
化合物が個体のＱＴ間隔を延長し得るか否かを、個体のＣＥＲＫＬ遺伝子の発現産物の測定の差に基づいて決定するステップと
を含む、化合物が個体におけるＱＴ間隔を延長し得るか否かを決定する方法。
【請求項３１】
発現産物が、ｍＲＮＡ、ペプチド、及びタンパク質からなる群から選択された、少なくとも１つの発現産物を含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
ＱＴ間隔の延長に対する素因に関連するセラミドキナーゼ様（ＣＥＲＫＬ）遺伝子型を有する第１の試験生物、及びＱＴ間隔の延長に対する素因に関連しないＣＥＲＫＬ遺伝子型を有する第２の試験生物を含む、複数の試験生物の各々のＱＴ間隔を測定するステップと、
複数の試験生物の各々にある量の化合物を投与するステップと、
少なくとも第１の試験生物のＱＴ間隔を再測定するステップと、
再測定されたＱＴ間隔が測定されたＱＴ間隔を超える場合に、化合物が個体におけるＱＴ間隔を延長し得ると決定するステップと
を含む、化合物が個体におけるＱＴ間隔を延長し得るか否かを決定する方法。
【請求項３３】
複数の試験生物の各々が、ヒト、動物、及び細胞株からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
ｒｓ８９５９０１、ｒｓ１４４１１６２、ｒｓ９９３６５０、ｒｓ９９３６４８、ｒｓ１６８６７４５０、ｒｓ１６８６７４５２、及びｒｓ６４３３９２７からなる群から選択された、少なくとも１つの一塩基多型（ＳＮＰ）座位における個体の遺伝子型を決定するステップを含む、ＣＥＲＫＬ遺伝子について個体の遺伝子型を決定する方法。
【請求項３５】
ｒｓ９９３６４８における個体の遺伝子型を決定するステップを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
ｒｓ８９５９０１、ｒｓ１４４１１６２、ｒｓ９９３６５０、ｒｓ９９３６４８、ｒｓ１６８６７４５０、ｒｓ１６８６７４５２、及びｒｓ６４３３９２７からなる群から選択された、少なくとも１つの一塩基多型（ＳＮＰ）座位における個体の遺伝子型を決定して報告するステップを含む、ＣＥＲＫＬ遺伝子について個体の遺伝子型を報告する方法。
【請求項３７】
ｒｓ９９３６４８における個体の遺伝子型を決定して報告するステップを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
ｒｓ８９５９０１、ｒｓ１４４１１６２、ｒｓ９９３６５０、ｒｓ９９３６４８、ｒｓ１６８６７４５０、ｒｓ１６８６７４５２、及びｒｓ６４３３９２７からなる群から選択された、少なくとも１つの一塩基多型（ＳＮＰ）座位における個体の遺伝子型を決定するための１つ又は複数の試薬を含む、ＣＥＲＫＬ遺伝子について個体の遺伝子型を決定するためのキット。
【請求項３９】
ｒｓ９９３６４８における個体の遺伝子型を決定するための１つ又は複数の試薬を含む、請求項３８に記載のキット。
【請求項４０】
ｒｓ８９５９０１、ｒｓ１４４１１６２、ｒｓ９９３６５０、ｒｓ９９３６４８、ｒｓ１６８６７４５０、ｒｓ１６８６７４５２、及びｒｓ６４３３９２７からなる群から選択された、１つ又は複数のＳＮＰを含む、ＣＥＲＫＬ遺伝子の選択された変異体の領域と選択的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドのセットを含む、請求項３８に記載のキット。
【請求項１】
個体のセラミドキナーゼ様（ＣＥＲＫＬ）遺伝子の配列の少なくとも一部分を決定するステップと、
個体のＣＥＲＫＬ遺伝子の配列の一部分がＱＴ延長の危険性の増大に関する場合に、ＱＴ延長の危険性の増大に関連しないＣＥＲＫＬ遺伝子の配列を有する個体であれば投与される量よりも少ない量の化合物を個体に投与するステップ、又はその代わりに、ＱＴ延長に関連しないことが分かっている異なる化合物で個体を治療することを選択するステップと
を含む、個体のＱＴ間隔を延長し得る化合物を個体に投与する方法。
【請求項２】
決定するステップが、ｒｓ８９５９０１、ｒｓ１４４１１６２、ｒｓ９９３６５０、ｒｓ９９３６４８、ｒｓ１６８６７４５０、ｒｓ１６８６７４５２、及びｒｓ６４３３９２７からなる群から選択された、少なくとも１つの一塩基多型（ＳＮＰ）座位における個体の遺伝子型を決定することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＱＴ延長の危険性の増大に関連する遺伝子型が、ｒｓ８９５９０１で非ＡＴ、ｒｓ１４４１１６２で非ＡＡ、ｒｓ９９３６５０で非ＣＴ、ｒｓ９９３６４８で非ＡＧ、ｒｓ１６８６７４５０でＡＡ、ｒｓ１６８６７４５２で非ＴＴ、及びｒｓ６４３３９２７でＣＣからなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
個体のＣＹＰ２Ｄ６の遺伝子型を決定するステップをさらに含む、請求項１、２又は３に記載の方法。
【請求項５】
化合物が、
アミオダロン、三酸化ヒ素、ベプリジル、クロロキン、クロルプロマジン、シサプリド、クラリスロマイシン、ジソピラミド、ドフェチリド、ドンペリドン、ドロペリドール、エリスロマイシン、ハロファントリン、ハロペリドール、イブチリド、イロペリドン、レボメタジル、メソリダジン、メタドン、ペンタミジン、ピモジド、プロカインアミド、キニジン、ソタロール、スパルフロキサシン、チオリダジン；
アルフゾシン、アマンタジン、アジスロマイシン、クロラール水和物、クロザピン、ドラセトロン、フェルバメート、フレカイニド、ホスカルネット、ホスフェニトイン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グラニセトロン、インダパミド、イスラジピン、レボフロキサシン、リチウム、モエキシプリル、モキシフロキサシン、ニカルジピン、オクトレオチド、オフロキサシン、オンダンセトロン、クエチアピン、ラノラジン、リスペリドン、ロキシスロマイシン、タクロリムス、タモキシフェン、テリスロマイシン、チザニジン、バルデナフィル、ベンラファキシン、ボリコナゾール、ジプラシドン；
アルブテロール、アミトリプチリン、アモキサピン、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、アトモキセチン、クロロキン、シプロフロキサシン、シタロプラム、クロミプラミン、コカイン、デシプラミン、デクスメチルフェニデート、ドブタミン、ドーパミン、ドキセピン、エフェドリン、エピネフリン、フェンフルラミン、フルコナゾール、フルオキセチン、ガランタミン、イミプラミン、イソプロテレノール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、レバルブテロール、メタプロテレノール、メチルフェニデート、メキシレチン、ミドドリン、ノルエピネフリン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フェンテルミン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プロトリプチリン、プソイドエフェドリン、リトドリン、サルメテロール、セルトラリン、シブトラミン、ソリフェナシン、テルブタリン、トルテロジン、トリメトプリム−スルファ、トリミプラミン、及び代謝物、薬学的に許容される塩、及びそれらの組合せ
からなる群から選択される、請求項１、２、３又は４に記載の方法。
【請求項６】
化合物が、式：
【化１】
［式中、
Ｒは、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、低級ヒドロキシケトン、低級アルカノール、ヒドロキシル酢酸、ピルビン酸、エタンジオール、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、アミノ、低級モノ又はジアルキルアミノ、ニトロ、低級アルキルチオ、トリフルオロメトキシ、シアノ、アシルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロアセチル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ホルミル、
【化２】
（アルキルは、分岐又は直鎖及び飽和又は不飽和の低級アルキルであり、
アシルは、カルボニルを介して結合した低級アルキル又は低級アルキルオキシであり、
アリールは、フェニル又は少なくとも１つの基Ｒ５（各Ｒ５は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、低級モノアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシである）で置換されたフェニルであり、
ヘテロアリールは、少なくとも１つのヘテロ原子Ｑ３（各Ｑ３は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、又は−Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−である）を有する５又は６員アリール環であり、
Ｗは、ＣＨ２又はＣＨＲ８又はＮ−Ｒ９である）
であり、
Ｒ１は、−Ｈ、低級アルキル、−ＯＨ、ハロ、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、又はアミノであり、
Ｒ２は、少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６線状アルキル基、フェニル基、又は
【化３】
（Ｚ１は、低級アルキル、−ＯＨ、低級アルコキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、又はハロゲンである）
で、場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ５アルキレン、アルケニレン（シス又はトランス）、又はアルキニレンであり、
Ｒ３は、低級アルキル又は水素であり、
Ｒ７は、水素、低級アルキル、又はアシルであり、
Ｒ８は、低級アルキルであり、
Ｒ９は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又は−ＮＨＲ１０であり、
Ｒ１０は、水素、低級アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アシル、アリール、
【化４】
であり、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｎ−、又は−Ｎ（Ｒ３）−であり、又はＸ１とＸ２とは、互いに共有結合で結合しておらず、独立に、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｒ３、又は＝ＮＲ３であり、
低級は１〜４炭素原子であり、
ｍは、１、２、又は３であり、
ｎは、１又は２である］
を有する、請求項１、２又は３に記載の方法。
【請求項７】
Ｒが、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、又はＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ１がハロであり、
Ｘ１とＸ２とが異なり、＝Ｏ、−ＯＨ、＝Ｎ−、又は−Ｏ−であり、
Ｒ２が、Ｃ２〜Ｃ４アルキレン又はアルケニレンであり、
Ｒ３が、水素、メチル、又はエチルであり、
Ｘ３が−Ｏ−であり、
Ｒが、式１Ａ
【化５】
で示されるように置換されている、
請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式１の化合物が、式１Ｂ：
【化６】
で示される１−［４−３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル］エタノンである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式１の化合物が、式１Ｃ：
【化７】
で示される１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル］エタノールである、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
個体のセラミドキナーゼ様（ＣＥＲＫＬ）遺伝子の配列の少なくとも一部分を決定するステップを含む、個体がＱＴ間隔の延長に対する素因を有するか否かを決定する方法。
【請求項１１】
個体のＣＥＲＫＬ遺伝子の配列の一部分がＱＴ延長の危険性の増大に関連する場合に、ＱＴ延長を引き起こさないことが分かっているか又は引き起こす疑いがない化合物を、個体に投与するステップをさらに含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
決定するステップが、ｒｓ８９５９０１、ｒｓ１４４１１６２、ｒｓ９９３６５０、ｒｓ９９３６４８、ｒｓ１６８６７４５０、ｒｓ１６８６７４５２、及びｒｓ６４３３９２７からなる群から選択された、少なくとも１つの一塩基多型（ＳＮＰ）座位における個体の遺伝子型を決定することを含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
ＱＴ延長の危険性の増大に関連する遺伝子型が、ｒｓ８９５９０１で非ＡＴ、ｒｓ１４４１１６２で非ＡＡ、ｒｓ９９３６５０で非ＣＴ、ｒｓ９９３６４８で非ＡＧ、ｒｓ１６８６７４５０でＡＡ、ｒｓ１６８６７４５２で非ＴＴ、及びｒｓ６４３３９２７でＣＣからなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
個体のＣＹＰ２Ｄ６の遺伝子型を決定するステップをさらに含む、請求項１０、１１、１２又は１３に記載の方法。
【請求項１５】
個体のセラミドキナーゼ様（ＣＥＲＫＬ）遺伝子の配列の少なくとも一部分を決定するステップと、
個体のＣＥＲＫＬ遺伝子の配列に基づいた量の化合物を個体に投与するステップと
を含む、ＱＴ間隔を延長し得る化合物を、ＱＴ延長症候群（ＬＱＴＳ）に罹患している個体に投与する方法。
【請求項１６】
決定することが、ｒｓ８９５９０１、ｒｓ１４４１１６２、ｒｓ９９３６５０、ｒｓ９９３６４８、ｒｓ１６８６７４５０、ｒｓ１６８６７４５２、及びｒｓ６４３３９２７からなる群から選択された、少なくとも１つの一塩基多型（ＳＮＰ）座位における個体の遺伝子型を決定することを含む、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ＱＴ延長の危険性の増大に関連する遺伝子型が、ｒｓ８９５９０１で非ＡＴ、ｒｓ１４４１１６２で非ＡＡ、ｒｓ９９３６５０で非ＣＴ、ｒｓ９９３６４８で非ＡＧ、ｒｓ１６８６７４５０でＡＡ、ｒｓ１６８６７４５２で非ＴＴ、及びｒｓ６４３３９２７でＣＣからなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
個体のＣＹＰ２Ｄ６の遺伝子型を決定するステップをさらに含む、請求項１５、１６又は１７に記載の方法。
【請求項１９】
化合物が、
アミオダロン、三酸化ヒ素、ベプリジル、クロロキン、クロルプロマジン、シサプリド、クラリスロマイシン、ジソピラミド、ドフェチリド、ドンペリドン、ドロペリドール、エリスロマイシン、ハロファントリン、ハロペリドール、イブチリド、イロペリドン、レボメタジル、メソリダジン、メタドン、ペンタミジン、ピモジド、プロカインアミド、キニジン、ソタロール、スパルフロキサシン、チオリダジン；
アルフゾシン、アマンタジン、アジスロマイシン、クロラール水和物、クロザピン、ドラセトロン、フェルバメート、フレカイニド、ホスカルネット、ホスフェニトイン、ガチフロキサシン、ゲミフロキサシン、グラニセトロン、インダパミド、イスラジピン、レボフロキサシン、リチウム、モエキシプリル、モキシフロキサシン、ニカルジピン、オクトレオチド、オフロキサシン、オンダンセトロン、クエチアピン、ラノラジン、リスペリドン、ロキシスロマイシン、タクロリムス、タモキシフェン、テリスロマイシン、チザニジン、バルデナフィル、ベンラファキシン、ボリコナゾール、ジプラシドン；
アルブテロール、アミトリプチリン、アモキサピン、アンフェタミン、デキストロアンフェタミン、アトモキセチン、クロロキン、シプロフロキサシン、シタロプラム、クロミプラミン、コカイン、デシプラミン、デクスメチルフェニデート、ドブタミン、ドーパミン、ドキセピン、エフェドリン、エピネフリン、フェンフルラミン、フルコナゾール、フルオキセチン、ガランタミン、イミプラミン、イソプロテレノール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、レバルブテロール、メタプロテレノール、メチルフェニデート、メキシレチン、ミドドリン、ノルエピネフリン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フェンテルミン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プロトリプチリン、プソイドエフェドリン、リトドリン、サルメテロール、セルトラリン、シブトラミン、ソリフェナシン、テルブタリン、トルテロジン、トリメトプリム−スルファ、トリミプラミン、及び代謝物、薬学的に許容される塩、及びそれらの組合せ
からなる群から選択される、請求項１５、１６又は１７に記載の方法。
【請求項２０】
化合物が、式：
【化８】
［式中、
Ｒは、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシル、カルボキシル、低級ヒドロキシケトン、低級アルカノール、ヒドロキシル酢酸、ピルビン酸、エタンジオール、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、アミノ、低級モノ又はジアルキルアミノ、ニトロ、低級アルキルチオ、トリフルオロメトキシ、シアノ、アシルアミノ、トリフルオロメチル、トリフルオロアセチル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、ホルミル、
【化９】
（アルキルは、分岐又は直鎖及び飽和又は不飽和の低級アルキルであり、
アシルは、カルボニルを介して結合した低級アルキル又は低級アルキルオキシであり、
アリールは、フェニル又は少なくとも１つの基Ｒ５（各Ｒ５は、独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素、低級モノアルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、又はトリフルオロメトキシである）で置換されたフェニルであり、
ヘテロアリールは、少なくとも１つのヘテロ原子Ｑ３（各Ｑ３は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）−、又は−Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−である）を有する５又は６員アリール環であり、
Ｗは、ＣＨ２又はＣＨＲ８又はＮ−Ｒ９である）
であり、
Ｒ１は、−Ｈ、低級アルキル、−ＯＨ、ハロ、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、又はアミノであり、
Ｒ２は、少なくとも１つのＣ１〜Ｃ６線状アルキル基、フェニル基、又は
【化１０】
（Ｚ１は、低級アルキル、−ＯＨ、低級アルコキシ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、又はハロゲンである）
で、場合により置換されていてもよいＣ２〜Ｃ５アルキレン、アルケニレン（シス又はトランス）、又はアルキニレンであり、
Ｒ３は、低級アルキル又は水素であり、
Ｒ７は、水素、低級アルキル、又はアシルであり、
Ｒ８は、低級アルキルであり、
Ｒ９は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又は−ＮＨＲ１０であり、
Ｒ１０は、水素、低級アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アシル、アリール、
【化１１】
であり、
Ｘ１、Ｘ２、及びＸ３は、独立に、−Ｏ−、−Ｓ−、＝Ｎ−、又は−Ｎ（Ｒ３）−であり、又はＸ１とＸ２とは、互いに共有結合で結合しておらず、独立に、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｒ３、又は＝ＮＲ３であり、
低級は１〜４炭素原子であり、
ｍは、１、２、又は３であり、
ｎは、１又は２である］
を有する、請求項１５、１６、１７、又は１８に記載の方法。
【請求項２１】
Ｒが、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、又はＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ１がハロであり、
Ｘ１とＸ２とが異なり、＝Ｏ、−ＯＨ、＝Ｎ−、又は−Ｏ−であり、
Ｒ２が、Ｃ２〜Ｃ４アルキレン又はアルケニレンであり、
Ｒ３が、水素、メチル、又はエチルであり、
Ｘ３が−Ｏ−であり、
Ｒが、式１Ａ
【化１２】
で示されるように置換されている、
請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
式１の化合物が、式１Ｂ：
【化１３】
で示される１−［４−３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル］エタノンである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
式１の化合物が、式１Ｃ：
【化１４】
で示される１−［４−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］プロポキシ］−３−メトキシフェニル］エタノールである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
個体のセラミドキナーゼ様（ＣＥＲＫＬ）遺伝子の発現産物を特徴付けるステップと、
特徴付けられた発現産物が、ＱＴ延長の危険性の増大に関連する場合に、ＱＴ延長の危険性の増大に関連しない発現産物を有する個体であれば投与される量よりも少ない量の化合物を個体に投与するステップと
を含む、個体のＱＴ間隔を延長し得る化合物を個体に投与する方法。
【請求項２５】
発現産物が、ｍＲＮＡ、ペプチド、及びタンパク質からなる群から選択された、少なくとも１つの発現産物を含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
個体のセラミドキナーゼ様（ＣＥＲＫＬ）遺伝子の発現産物を特徴付けるステップを含む、個体がＱＴ間隔の延長に対する素因を有するか否かを決定する方法。
【請求項２７】
発現産物が、ｍＲＮＡ、ペプチド、及びタンパク質からなる群から選択される、少なくとも１つの発現産物を含む、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
個体のセラミドキナーゼ様（ＣＥＲＫＬ）遺伝子の発現産物を特徴付けるステップと；
特徴付けられた発現産物に基づいた量の化合物を、個体に投与するステップと
を含む、ＱＴ延長症候群（ＬＱＴＳ）に罹患している個体に、ＱＴ間隔を延長し得る化合物を投与する方法。
【請求項２９】
発現産物が、ｍＲＮＡ、ペプチド、及びタンパク質からなる群から選択された、少なくとも１つの発現産物を含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
個体のセラミドキナーゼ様（ＣＥＲＫＬ）遺伝子の発現産物を測定するステップと、
ある量の化合物を個体に投与するステップと、
個体のＣＥＲＫＬ遺伝子の発現産物を再測定するステップと、
化合物が個体のＱＴ間隔を延長し得るか否かを、個体のＣＥＲＫＬ遺伝子の発現産物の測定の差に基づいて決定するステップと
を含む、化合物が個体におけるＱＴ間隔を延長し得るか否かを決定する方法。
【請求項３１】
発現産物が、ｍＲＮＡ、ペプチド、及びタンパク質からなる群から選択された、少なくとも１つの発現産物を含む、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
ＱＴ間隔の延長に対する素因に関連するセラミドキナーゼ様（ＣＥＲＫＬ）遺伝子型を有する第１の試験生物、及びＱＴ間隔の延長に対する素因に関連しないＣＥＲＫＬ遺伝子型を有する第２の試験生物を含む、複数の試験生物の各々のＱＴ間隔を測定するステップと、
複数の試験生物の各々にある量の化合物を投与するステップと、
少なくとも第１の試験生物のＱＴ間隔を再測定するステップと、
再測定されたＱＴ間隔が測定されたＱＴ間隔を超える場合に、化合物が個体におけるＱＴ間隔を延長し得ると決定するステップと
を含む、化合物が個体におけるＱＴ間隔を延長し得るか否かを決定する方法。
【請求項３３】
複数の試験生物の各々が、ヒト、動物、及び細胞株からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
ｒｓ８９５９０１、ｒｓ１４４１１６２、ｒｓ９９３６５０、ｒｓ９９３６４８、ｒｓ１６８６７４５０、ｒｓ１６８６７４５２、及びｒｓ６４３３９２７からなる群から選択された、少なくとも１つの一塩基多型（ＳＮＰ）座位における個体の遺伝子型を決定するステップを含む、ＣＥＲＫＬ遺伝子について個体の遺伝子型を決定する方法。
【請求項３５】
ｒｓ９９３６４８における個体の遺伝子型を決定するステップを含む、請求項３４に記載の方法。
【請求項３６】
ｒｓ８９５９０１、ｒｓ１４４１１６２、ｒｓ９９３６５０、ｒｓ９９３６４８、ｒｓ１６８６７４５０、ｒｓ１６８６７４５２、及びｒｓ６４３３９２７からなる群から選択された、少なくとも１つの一塩基多型（ＳＮＰ）座位における個体の遺伝子型を決定して報告するステップを含む、ＣＥＲＫＬ遺伝子について個体の遺伝子型を報告する方法。
【請求項３７】
ｒｓ９９３６４８における個体の遺伝子型を決定して報告するステップを含む、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
ｒｓ８９５９０１、ｒｓ１４４１１６２、ｒｓ９９３６５０、ｒｓ９９３６４８、ｒｓ１６８６７４５０、ｒｓ１６８６７４５２、及びｒｓ６４３３９２７からなる群から選択された、少なくとも１つの一塩基多型（ＳＮＰ）座位における個体の遺伝子型を決定するための１つ又は複数の試薬を含む、ＣＥＲＫＬ遺伝子について個体の遺伝子型を決定するためのキット。
【請求項３９】
ｒｓ９９３６４８における個体の遺伝子型を決定するための１つ又は複数の試薬を含む、請求項３８に記載のキット。
【請求項４０】
ｒｓ８９５９０１、ｒｓ１４４１１６２、ｒｓ９９３６５０、ｒｓ９９３６４８、ｒｓ１６８６７４５０、ｒｓ１６８６７４５２、及びｒｓ６４３３９２７からなる群から選択された、１つ又は複数のＳＮＰを含む、ＣＥＲＫＬ遺伝子の選択された変異体の領域と選択的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチドのセットを含む、請求項３８に記載のキット。
【公表番号】特表２０１０−５２２７７３（Ｐ２０１０−５２２７７３Ａ）
【公表日】平成２２年７月８日（２０１０．７．８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５０１２７１（Ｐ２０１０−５０１２７１）
【出願日】平成２０年３月２８日（２００８．３．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５８７９１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１２１８９９
【国際公開日】平成２０年１０月９日（２００８．１０．９）
【出願人】（５０７０２１７０２）ヴァンダ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (20)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年７月８日（２０１０．７．８）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年３月２８日（２００８．３．２８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０５８７９１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／１２１８９９
【国際公開日】平成２０年１０月９日（２００８．１０．９）
【出願人】（５０７０２１７０２）ヴァンダ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド (20)
【Ｆターム（参考）】
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