Ｒａｆ阻害化合物およびその使用法
式Ｉ、ＩＩＡおよびＩＩＩＡの化合物は、Ｒａｆキナーゼを阻害するためおよびそれが介在する障害を治療するために有用である。哺乳動物細胞におけるそのような障害または関連する病的状態の、インビトロ、インサイチュおよびインビボ診断、予防または治療のために、式Ｉ、ＩＩＡおよびＩＩＩＡの化合物、ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩を使用する方法を開示する。上記の化合物によって処置される疾患および障害の例は、過剰増殖性障害（メラノーマおよびその他の皮膚癌を含む癌等）、神経変性、心臓肥大、疼痛、片頭痛および神経外傷疾患を含むがこれらに限定されない。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化７５】
から選択される化合物、ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ５〜Ｃ８アリール、Ｃ３〜Ｃ８炭素環、５〜８員のヘテロシクリルおよび５〜８員のヘテロアリールから選択され、該アルキル、アリール、炭素環、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒｄ、−ＯＲｄ、−ＣＯＯＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅおよび−ＮＲｄＲｅから選択される１個または複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルおよび−（Ｘ）Ｒｆ［式中、Ｘは、Ｏ、ＮＨまたはＣ（＝Ｏ）である］から選択され、該アルキルは、−ＯＲｇ、−ＣＯＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈおよび−ＮＲｇＲｈから選択される１個または複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＨ２およびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲｉＲｊおよび−ＯＲｉから選択され、
Ｒａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、該アルキルは、−ＮＲｍＲｎまたは−ＯＲｍで場合によって置換されており、
ＲｂおよびＲｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−（ＣＲｋＲｌ）ｔ−ヘテロアリールから選択され、該ヘテロアリールは５〜８員を有し、該アルキルまたはヘテロアリールは、−（ＣＲｋＲｌ）ｔＮＲｍＲｎまたは−（ＣＲｋＲｌ）ｔＯＲｍで場合によって置換されているか、あるいは
ＲｂおよびＲｃは、それらが結合した窒素と一緒になって、場合によって置換されている５〜８員の複素環または５〜８員のヘテロアリールを形成し、該複素環またはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲｋＲｌ）ｔＮＲｍＲｎまたは−（ＣＲｋＲｌ）ｔＯＲｍで場合によって置換されており、
ＲｄおよびＲｅは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、該アルキルは、−ＮＲｍＲｎまたは−ＯＲｍで場合によって置換されているか、あるいは
ＲｄおよびＲｅは、それらが結合した窒素と一緒になって、場合によって置換されている５〜８員の複素環または５〜８員のヘテロアリールを形成し、該複素環またはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲｋＲｌ）ｔＮＲｍＲｎまたは−（ＣＲｋＲｌ）ｔＯＲｍで場合によって置換されており、
Ｒｆは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＲｍおよび−ＮＲｍＲｎから選択され、該アルキルは、−ＯＲｍ、−ＣＯＯＲｍ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｍＲｎおよび−ＮＲｍＲｎから選択される１個または複数の基で場合によって置換されており、
ＲｇおよびＲｈは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは５〜８員のヘテロシクリルから独立に選択され、該アルキルまたはヘテロシクリルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲｋＲｌ）ｎＮＲｍＲｎまたは−（ＣＲｋＲｌ）ｔＯＲｍで場合によって置換されており、
ＲｉおよびＲｊは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｍ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｍＲｎであり、該アルキルは、−ＮＲｍＲｎまたは−ＯＲｍで場合によって置換されており、
ＲｋおよびＲｌは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、
ＲｍおよびＲｎは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいは
ＲｍおよびＲｎは、それらが結合した原子と一緒になって、場合によって置換されている５〜８員の複素環または５〜８員のヘテロアリールを形成し、該複素環またはヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ１〜Ｃ６アルキルで場合によって置換されており、
ｔは、０、１、２、３または４である］。
【請求項２】
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３およびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４がＨである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４がＣｌである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がＨである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がＣｌである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がＦである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がメチルである、請求項１から４または８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がＮＨ２である、請求項１または３から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
１個のＲ３がメチルであり、別のＲ３がＣｌである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
６位のＲ３がメチルであり、７位のＲ３がＣｌである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、Ｒｄ、−ＯＲｄ、−ＣＯＯＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝Ｏ）ＲｅおよびＮＲｃＲｄから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている５〜８員のヘテロシクリルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒｄ、−ＯＲｄ、−ＣＯＯＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝Ｏ）ＲｅおよびＮＲｃＲｄから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている６員のヘテロシクリルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、構造：
【化７６】
から選択される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒｄ、−ＯＲｄ、−ＣＯＯＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝Ｏ）ＲｅおよびＮＲｃＲｄから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている５員のヘテロシクリルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、構造：
【化７７】
から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、構造：
【化７８】
から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１がＨである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔである、請求項２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２がＨである、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２がＣｌである、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２が、ＯＲｇ、ＣＯＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈおよびＮＲｇＲｈから選択される１個または複数の基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２がエチルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２が、ＣＯＯＲｇで置換されているエチルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである、請求項２５または２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２が、ＯＲｇまたはＮＲｇＲｈで置換されているプロピルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項２５または２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２が−（Ｘ）Ｒｆである、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
ＸがＣ（＝Ｏ）である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
ＲｆがＯＲｍである、請求項３１または３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２がＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である、請求項３１から３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
式ＩＩａ：
【化７９】
から選択される化合物、ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ５〜Ｃ８アリール、Ｃ３〜Ｃ８炭素環、５〜８員のヘテロシクリルおよび５〜８員のヘテロアリールから選択され、該アルキル、アリール、炭素環、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒｄ、−ＯＲｄ、−ＣＯＯＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅおよび−ＮＲｄＲｅから選択される１個または複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＨ２およびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲｉＲｊおよび−ＯＲｉから選択され、
Ｒａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、該アルキルは、−ＮＲｍＲｎまたは−ＯＲｍで場合によって置換されており、
ＲｂおよびＲｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−（ＣＲｋＲｌ）ｔ−ヘテロアリールから選択され、該ヘテロアリールは５〜８員を有し、該アルキルまたはヘテロアリールは、−（ＣＲｋＲｌ）ｔＮＲｍＲｎまたは−（ＣＲｋＲｌ）ｔＯＲｍで場合によって置換されているか、あるいは
ＲｂおよびＲｃは、それらが結合した窒素と一緒になって、場合によって置換されている５〜８員の複素環または５〜８員のヘテロアリールを形成し、該複素環またはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲｋＲｌ）ｔＮＲｍＲｎまたは−（ＣＲｋＲｌ）ｔＯＲｍで場合によって置換されており、
ＲｄおよびＲｅは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、該アルキルは、−ＮＲｍＲｎまたは−ＯＲｍで場合によって置換されているか、あるいは
ＲｄおよびＲｅは、それらが結合した窒素と一緒になって、場合によって置換されている５〜８員の複素環または５〜８員のヘテロアリールを形成し、該複素環またはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲｋＲｌ）ｔＮＲｍＲｎまたは−（ＣＲｋＲｌ）ｔＯＲｍで場合によって置換されており、
ＲｉおよびＲｊは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｍ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｍＲｎであり、該アルキルは、−ＮＲｍＲｎまたは−ＯＲｍで場合によって置換されており、
ＲｋおよびＲｌは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、
ＲｍおよびＲｎは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいは
ＲｍおよびＲｎは、それらが結合した原子と一緒になって、場合によって置換されている５〜８員の複素環または５〜８員のヘテロアリールを形成し、該複素環またはヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ１〜Ｃ６アルキルで場合によって置換されており、
ｔは、０、１、２、３または４である］。
【請求項３６】
式ＩＩ：
【化８０】
を有する請求項３５に記載の化合物、ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
式ＩＩＩａ：
【化８１】
から選択される化合物、ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ５〜Ｃ８アリール、Ｃ３〜Ｃ８炭素環、５〜８員のヘテロシクリルおよび５〜８員のヘテロアリールから選択され、該アルキル、アリール、炭素環、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒｄ、−ＯＲｄ、−ＣＯＯＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅおよび−ＮＲｄＲｅから選択される１個または複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＨ２およびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲｉＲｊおよび−ＯＲｉから選択され、
Ｒａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、該アルキルは、−ＮＲｍＲｎまたは−ＯＲｍで場合によって置換されており、
ＲｂおよびＲｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−（ＣＲｋＲｌ）ｔ−ヘテロアリールから選択され、該ヘテロアリールは５〜８員を有し、該アルキルまたはヘテロアリールは、−（ＣＲｋＲｌ）ｔＮＲｍＲｎまたは−（ＣＲｋＲｌ）ｔＯＲｍで場合によって置換されているか、あるいは
ＲｂおよびＲｃは、それらが結合した窒素と一緒になって、場合によって置換されている５〜８員の複素環または５〜８員のヘテロアリールを形成し、該複素環またはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲｋＲｌ）ｔＮＲｍＲｎまたは−（ＣＲｋＲｌ）ｔＯＲｍで場合によって置換されており、
ＲｄおよびＲｅは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、該アルキルは、−ＮＲｍＲｎまたは−ＯＲｍで場合によって置換されているか、あるいは
ＲｄおよびＲｅは、それらが結合した窒素と一緒になって、場合によって置換されている５〜８員の複素環または５〜８員のヘテロアリールを形成し、該複素環またはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲｋＲｌ）ｔＮＲｍＲｎまたは−（ＣＲｋＲｌ）ｔＯＲｍで場合によって置換されており、
ＲｉおよびＲｊは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｍ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｍＲｎであり、該アルキルは、−ＮＲｍＲｎまたは−ＯＲｍで場合によって置換されており、
ＲｋおよびＲｌは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、
ＲｍおよびＲｎは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいは
ＲｍおよびＲｎは、それらが結合した原子と一緒になって、場合によって置換されている５〜８員の複素環または５〜８員のヘテロアリールを形成し、該複素環またはヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ１〜Ｃ６アルキルで場合によって置換されており、
ｔは、０、１、２、３または４である］。
【請求項３８】
式ＩＩＩ：
【化８２】
を有する請求項３７に記載の化合物、ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
Ｒａｆキナーゼによって変調される疾患または障害を予防または治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１から３８に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項４０】
癌を予防または治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１から３８に記載の化合物を、単独で、または抗癌特性を有する一種もしくは複数のさらなる化合物と組み合わせて投与するステップを含む方法。
【請求項４１】
哺乳動物における過剰増殖性疾患を治療する方法であって、治療有効量の請求項１から３８に記載の化合物を該哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【請求項４２】
過剰増殖性疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項１から３８に記載の化合物の使用。
【請求項４３】
請求項１から３８に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項４４】
式５：
【化８３】
［式中、Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである］の化合物を調製するための方法であって、
（ａ）式１：
【化８４】
の置換２−ニトロトルエンをニトロ化試薬と反応させて、式２：
【化８５】
の置換２，６−ジニトロトルエンを得るステップと、
（ｂ）式２の置換２，６−ジニトロトルエンを選択的に還元して、式３：
【化８６】
のアミノトルエンを得るステップと、
（ｃ）式３のアミノトルエンを、式４：
【化８７】
の対応するニトロインダゾールに変換するステップと、
（ｄ）式４のニトロインダゾールを還元して、式５の６−置換インダゾールを得るステップと
を含む方法。
【請求項１】
式Ｉ：
【化７５】
から選択される化合物、ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ５〜Ｃ８アリール、Ｃ３〜Ｃ８炭素環、５〜８員のヘテロシクリルおよび５〜８員のヘテロアリールから選択され、該アルキル、アリール、炭素環、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒｄ、−ＯＲｄ、−ＣＯＯＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅおよび−ＮＲｄＲｅから選択される１個または複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルおよび−（Ｘ）Ｒｆ［式中、Ｘは、Ｏ、ＮＨまたはＣ（＝Ｏ）である］から選択され、該アルキルは、−ＯＲｇ、−ＣＯＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈおよび−ＮＲｇＲｈから選択される１個または複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＨ２およびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲｉＲｊおよび−ＯＲｉから選択され、
Ｒａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、該アルキルは、−ＮＲｍＲｎまたは−ＯＲｍで場合によって置換されており、
ＲｂおよびＲｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−（ＣＲｋＲｌ）ｔ−ヘテロアリールから選択され、該ヘテロアリールは５〜８員を有し、該アルキルまたはヘテロアリールは、−（ＣＲｋＲｌ）ｔＮＲｍＲｎまたは−（ＣＲｋＲｌ）ｔＯＲｍで場合によって置換されているか、あるいは
ＲｂおよびＲｃは、それらが結合した窒素と一緒になって、場合によって置換されている５〜８員の複素環または５〜８員のヘテロアリールを形成し、該複素環またはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲｋＲｌ）ｔＮＲｍＲｎまたは−（ＣＲｋＲｌ）ｔＯＲｍで場合によって置換されており、
ＲｄおよびＲｅは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、該アルキルは、−ＮＲｍＲｎまたは−ＯＲｍで場合によって置換されているか、あるいは
ＲｄおよびＲｅは、それらが結合した窒素と一緒になって、場合によって置換されている５〜８員の複素環または５〜８員のヘテロアリールを形成し、該複素環またはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲｋＲｌ）ｔＮＲｍＲｎまたは−（ＣＲｋＲｌ）ｔＯＲｍで場合によって置換されており、
Ｒｆは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ＯＲｍおよび−ＮＲｍＲｎから選択され、該アルキルは、−ＯＲｍ、−ＣＯＯＲｍ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｍＲｎおよび−ＮＲｍＲｎから選択される１個または複数の基で場合によって置換されており、
ＲｇおよびＲｈは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたは５〜８員のヘテロシクリルから独立に選択され、該アルキルまたはヘテロシクリルは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲｋＲｌ）ｎＮＲｍＲｎまたは−（ＣＲｋＲｌ）ｔＯＲｍで場合によって置換されており、
ＲｉおよびＲｊは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｍ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｍＲｎであり、該アルキルは、−ＮＲｍＲｎまたは−ＯＲｍで場合によって置換されており、
ＲｋおよびＲｌは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、
ＲｍおよびＲｎは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいは
ＲｍおよびＲｎは、それらが結合した原子と一緒になって、場合によって置換されている５〜８員の複素環または５〜８員のヘテロアリールを形成し、該複素環またはヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ１〜Ｃ６アルキルで場合によって置換されており、
ｔは、０、１、２、３または４である］。
【請求項２】
Ｒ３が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３およびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４がＨである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４がＣｌである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がＨである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３がＣｌである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がＦである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３がＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がメチルである、請求項１から４または８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３がＮＨ２である、請求項１または３から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
１個のＲ３がメチルであり、別のＲ３がＣｌである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
６位のＲ３がメチルであり、７位のＲ３がＣｌである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、Ｒｄ、−ＯＲｄ、−ＣＯＯＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝Ｏ）ＲｅおよびＮＲｃＲｄから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている５〜８員のヘテロシクリルである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒｄ、−ＯＲｄ、−ＣＯＯＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝Ｏ）ＲｅおよびＮＲｃＲｄから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている６員のヘテロシクリルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、構造：
【化７６】
から選択される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒｄ、−ＯＲｄ、−ＣＯＯＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝Ｏ）ＲｅおよびＮＲｃＲｄから選択される１個または複数の基で場合によって置換されている５員のヘテロシクリルである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、構造：
【化７７】
から選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、構造：
【化７８】
から選択される、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１がＨである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＯＥｔである、請求項２１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２がＨである、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２がＣｌである、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ２が、ＯＲｇ、ＣＯＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈおよびＮＲｇＲｈから選択される１個または複数の基で場合によって置換されているＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ２がエチルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ２が、ＣＯＯＲｇで置換されているエチルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ２が−ＣＨ２ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである、請求項２５または２７に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２が、ＯＲｇまたはＮＲｇＲｈで置換されているプロピルである、請求項２５に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２が、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２である、請求項２５または２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２が−（Ｘ）Ｒｆである、請求項１から２２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３２】
ＸがＣ（＝Ｏ）である、請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
ＲｆがＯＲｍである、請求項３１または３２に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２がＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ３である、請求項３１から３３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項３５】
式ＩＩａ：
【化７９】
から選択される化合物、ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ５〜Ｃ８アリール、Ｃ３〜Ｃ８炭素環、５〜８員のヘテロシクリルおよび５〜８員のヘテロアリールから選択され、該アルキル、アリール、炭素環、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒｄ、−ＯＲｄ、−ＣＯＯＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅおよび−ＮＲｄＲｅから選択される１個または複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＨ２およびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲｉＲｊおよび−ＯＲｉから選択され、
Ｒａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、該アルキルは、−ＮＲｍＲｎまたは−ＯＲｍで場合によって置換されており、
ＲｂおよびＲｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−（ＣＲｋＲｌ）ｔ−ヘテロアリールから選択され、該ヘテロアリールは５〜８員を有し、該アルキルまたはヘテロアリールは、−（ＣＲｋＲｌ）ｔＮＲｍＲｎまたは−（ＣＲｋＲｌ）ｔＯＲｍで場合によって置換されているか、あるいは
ＲｂおよびＲｃは、それらが結合した窒素と一緒になって、場合によって置換されている５〜８員の複素環または５〜８員のヘテロアリールを形成し、該複素環またはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲｋＲｌ）ｔＮＲｍＲｎまたは−（ＣＲｋＲｌ）ｔＯＲｍで場合によって置換されており、
ＲｄおよびＲｅは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、該アルキルは、−ＮＲｍＲｎまたは−ＯＲｍで場合によって置換されているか、あるいは
ＲｄおよびＲｅは、それらが結合した窒素と一緒になって、場合によって置換されている５〜８員の複素環または５〜８員のヘテロアリールを形成し、該複素環またはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲｋＲｌ）ｔＮＲｍＲｎまたは−（ＣＲｋＲｌ）ｔＯＲｍで場合によって置換されており、
ＲｉおよびＲｊは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｍ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｍＲｎであり、該アルキルは、−ＮＲｍＲｎまたは−ＯＲｍで場合によって置換されており、
ＲｋおよびＲｌは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、
ＲｍおよびＲｎは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいは
ＲｍおよびＲｎは、それらが結合した原子と一緒になって、場合によって置換されている５〜８員の複素環または５〜８員のヘテロアリールを形成し、該複素環またはヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ１〜Ｃ６アルキルで場合によって置換されており、
ｔは、０、１、２、３または４である］。
【請求項３６】
式ＩＩ：
【化８０】
を有する請求項３５に記載の化合物、ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩。
【請求項３７】
式ＩＩＩａ：
【化８１】
から選択される化合物、ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩［式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲｂＲｃ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ５〜Ｃ８アリール、Ｃ３〜Ｃ８炭素環、５〜８員のヘテロシクリルおよび５〜８員のヘテロアリールから選択され、該アルキル、アリール、炭素環、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｒｄ、−ＯＲｄ、−ＣＯＯＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＲｅ、−Ｎ（Ｒｄ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅおよび−ＮＲｄＲｅから選択される１個または複数の基で場合によって置換されており、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＮＨ２およびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＮＲｉＲｊおよび−ＯＲｉから選択され、
Ｒａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから選択され、該アルキルは、−ＮＲｍＲｎまたは−ＯＲｍで場合によって置換されており、
ＲｂおよびＲｃは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルおよび−（ＣＲｋＲｌ）ｔ−ヘテロアリールから選択され、該ヘテロアリールは５〜８員を有し、該アルキルまたはヘテロアリールは、−（ＣＲｋＲｌ）ｔＮＲｍＲｎまたは−（ＣＲｋＲｌ）ｔＯＲｍで場合によって置換されているか、あるいは
ＲｂおよびＲｃは、それらが結合した窒素と一緒になって、場合によって置換されている５〜８員の複素環または５〜８員のヘテロアリールを形成し、該複素環またはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲｋＲｌ）ｔＮＲｍＲｎまたは−（ＣＲｋＲｌ）ｔＯＲｍで場合によって置換されており、
ＲｄおよびＲｅは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、該アルキルは、−ＮＲｍＲｎまたは−ＯＲｍで場合によって置換されているか、あるいは
ＲｄおよびＲｅは、それらが結合した窒素と一緒になって、場合によって置換されている５〜８員の複素環または５〜８員のヘテロアリールを形成し、該複素環またはヘテロアリールは、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−（ＣＲｋＲｌ）ｔＮＲｍＲｎまたは−（ＣＲｋＲｌ）ｔＯＲｍで場合によって置換されており、
ＲｉおよびＲｊは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｍ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｍ、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｍＲｎであり、該アルキルは、−ＮＲｍＲｎまたは−ＯＲｍで場合によって置換されており、
ＲｋおよびＲｌは、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択され、
ＲｍおよびＲｎは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか、あるいは
ＲｍおよびＲｎは、それらが結合した原子と一緒になって、場合によって置換されている５〜８員の複素環または５〜８員のヘテロアリールを形成し、該複素環またはヘテロアリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩまたはＣ１〜Ｃ６アルキルで場合によって置換されており、
ｔは、０、１、２、３または４である］。
【請求項３８】
式ＩＩＩ：
【化８２】
を有する請求項３７に記載の化合物、ならびにその立体異性体および薬学的に許容される塩。
【請求項３９】
Ｒａｆキナーゼによって変調される疾患または障害を予防または治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１から３８に記載の化合物を投与するステップを含む方法。
【請求項４０】
癌を予防または治療する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１から３８に記載の化合物を、単独で、または抗癌特性を有する一種もしくは複数のさらなる化合物と組み合わせて投与するステップを含む方法。
【請求項４１】
哺乳動物における過剰増殖性疾患を治療する方法であって、治療有効量の請求項１から３８に記載の化合物を該哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【請求項４２】
過剰増殖性疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項１から３８に記載の化合物の使用。
【請求項４３】
請求項１から３８に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
【請求項４４】
式５：
【化８３】
［式中、Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１〜Ｃ６アルキルまたはＣ１〜Ｃ６アルコキシである］の化合物を調製するための方法であって、
（ａ）式１：
【化８４】
の置換２−ニトロトルエンをニトロ化試薬と反応させて、式２：
【化８５】
の置換２，６−ジニトロトルエンを得るステップと、
（ｂ）式２の置換２，６−ジニトロトルエンを選択的に還元して、式３：
【化８６】
のアミノトルエンを得るステップと、
（ｃ）式３のアミノトルエンを、式４：
【化８７】
の対応するニトロインダゾールに変換するステップと、
（ｄ）式４のニトロインダゾールを還元して、式５の６−置換インダゾールを得るステップと
を含む方法。
【公表番号】特表２０１０−５０２６５０（Ｐ２０１０−５０２６５０Ａ）
【公表日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２６９３６（Ｐ２００９−５２６９３６）
【出願日】平成１９年８月３１日（２００７．８．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７７４１１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０２８１４１
【国際公開日】平成２０年３月６日（２００８．３．６）
【出願人】（５０４３４４５０９）アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド (87)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年１月２８日（２０１０．１．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年８月３１日（２００７．８．３１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０７７４１１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０２８１４１
【国際公開日】平成２０年３月６日（２００８．３．６）
【出願人】（５０４３４４５０９）アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド (87)
【Ｆターム（参考）】
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