ＴＯＲキナーゼ阻害剤に対する感受性についての予測的なバイオマーカーとしてのＬＫＢ１変異の同定
本明細書に示されているのは、ＬＫＢ１および／またはＡＭＰＫの遺伝子またはタンパク質の減少または変化によって特徴付けられるがんまたはがん症候群にかかっている患者にＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与することを包含している、患者におけるがんまたはがん症候群を処置するか、および／または予防する方法である。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
非小細胞肺がん、子宮頸がんまたはポイツジェガーズ症候群を処置する方法であって、
ＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の、野生型に対する減少または変化によって特徴付けられる非小細胞肺がん、子宮頸がんまたはポイツジェガーズ症候群にかかっている患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与することを包含している、方法。
【請求項２】
非小細胞肺がんまたは子宮頸がんを処置する方法であって、
ＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の、野生型に対する減少または変化の存在について、患者のがん腫またはがんをスクリーニングすること、ならびにＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の減少または変化によって特徴付けられる非小細胞肺がんまたは子宮頸がんにかかっている患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与することを包含している、方法。
【請求項３】
非小細胞肺がんまたは子宮頸がんにかかっている患者がＴＯＲキナーゼ阻害剤療法に反応性を示す見込みを予測する方法であって、
ＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の、野生型に対する減少または変化の存在について、患者のがん腫またはがんをスクリーニングすることを包含しており、ＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の減少または変化の存在は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤療法が上記非小細胞肺がんまたは子宮頸がんを処置する見込みの増大を予測させる、方法。
【請求項４】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いた非小細胞肺がんまたは子宮頸がんにかかっている患者の処置の処置有効性を予測する方法であって、
ＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の、野生型に対する減少または変化の存在について、患者のがん腫またはがんをスクリーニングすることを包含しており、ＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の減少または変化の存在は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いた処置の処置有効性を予測させる、方法。
【請求項５】
ポイツジェガーズ症候群を処置する方法であって、
ＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の、野生型に対する減少または変化の存在について患者をスクリーニングすること、ならびにＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の減少または変化の存在によって特徴付けられるポイツジェガーズ症候群にかかっている患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与することを包含している、方法。
【請求項６】
ポイツジェガーズ症候群にかかっている患者がＴＯＲキナーゼ阻害剤療法に反応性を示す見込みを予測する方法であって、
ＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の、野生型に対する減少または変化の存在について、患者をスクリーニングすることを包含しており、ＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の減少または変化の存在は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤療法がポイツジェガーズ症候群を処置する見込みの増大を予測させる、方法。
【請求項７】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いたポイツジェガーズ症候群にかかっている患者の処置の処置有効性を予測する方法であって、
ＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の、野生型に対する減少または変化の存在について、患者をスクリーニングすることを包含しており、ＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の減少または変化の存在は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いた処置の処置有効性を予測させる、方法。
【請求項８】
非小細胞肺がん、子宮頸がんまたはポイツジェガーズ症候群を処置する方法であって、
有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤、ならびにＡＭＰレベル、グルコース取込み、代謝またはストレス応答を変更させる１つ以上の有効量の薬剤を、非小細胞肺がん、子宮頸がんまたはポイツジェガーズ症候群にかかっている患者に投与することを包含している、方法。
【請求項９】
（１）ＴＯＲキナーゼ阻害剤、（２）ＡＭＰレベル、グルコース取込み、代謝またはストレス応答を変更させる１つ以上の薬剤、ならびに（３）薬学的に受容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる、薬学的組成物。
【請求項１０】
１つ以上の容器を備えているキットであって、
当該１つ以上の容器には、（１）ＴＯＲキナーゼ阻害剤またはその薬学的組成物、（２）患者のがんもしくはがん症候群にかかっている患者におけるＬＫＢ１遺伝子もしくはＬＫＢ１タンパク質の、野生型に対する減少もしくは変化、ＡＭＰＫ遺伝子もしくはＡＭＰＫタンパク質の、野生型に対する減少もしくは変化、またはこれらの両方を検出する試薬、ならびに（３）患者のがんもしくはがん症候群にかかっている患者におけるＬＫＢ１遺伝子もしくはＬＫＢ１タンパク質の減少もしくは変化、ＡＭＰＫ遺伝子もしくはＡＭＰＫタンパク質の減少もしくは変化、またはこれらの両方を検出するための説明書が入っている、キット。
【請求項１１】
非小細胞肺がん、子宮頸がんまたはポイツジェガーズ症候群を処置する方法であって、
ＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の、野生型に対する減少または変化によって特徴付けられる非小細胞肺がん、子宮頸がんまたはポイツジェガーズ症候群にかかっている患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与することを包含している、方法。
【請求項１２】
非小細胞肺がんまたは子宮頸がんを処置する方法であって、
ＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の、野生型に対する減少または変化の存在について、患者のがん腫またはがんをスクリーニングすること、ならびにＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の減少または変化によって特徴付けられる非小細胞肺がんまたは子宮頸がんにかかっている患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与することを包含している、方法。
【請求項１３】
非小細胞肺がんまたは子宮頸がんにかかっている患者がＴＯＲキナーゼ阻害剤療法に反応性を示す見込みを予測する方法であって、
ＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の、野生型に対する減少または変化の存在について、患者のがん腫またはがんをスクリーニングすることを包含しており、ＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の減少または変化の存在は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤療法が上記非小細胞肺がんまたは子宮頸がんを処置する見込みの増大を予測させる、方法。
【請求項１４】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いた非小細胞肺がんまたは子宮頸がんにかかっている患者の処置の処置有効性を予測する方法であって、
ＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の、野生型に対する減少または変化の存在について、患者のがん腫またはがんをスクリーニングすることを包含しており、ＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の減少または変化の存在は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いた処置の処置有効性を予測させる、方法。
【請求項１５】
ポイツジェガーズ症候群を処置する方法であって、
ＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の、野生型に対する減少または変化の存在について患者をスクリーニングすること、ならびにＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の減少または変化の存在によって特徴付けられるポイツジェガーズ症候群にかかっている患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与することを包含している、方法。
【請求項１６】
ポイツジェガーズ症候群にかかっている患者がＴＯＲキナーゼ阻害剤療法に反応性を示す見込みを予測する方法であって、
ＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の、野生型に対する減少または変化の存在について、患者をスクリーニングすることを包含しており、ＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の減少または変化の存在は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤療法がポイツジェガーズ症候群を処置する見込みの増大を予測させる、方法。
【請求項１７】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いたポイツジェガーズ症候群にかかっている患者の処置の処置有効性を予測する方法であって、
ＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の、野生型に対する減少または変化の存在について、患者をスクリーニングすることを包含しており、ＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の減少または変化の存在は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いた処置の処置有効性を予測させる、方法。
【請求項１８】
非小細胞肺がん、子宮頸がんまたはポイツジェガーズ症候群を処置する方法であって、
野生型に対して低下しているｐＡＭＰＫタンパク質、ＡＭＰＫ活性、またはこれらの両方によって特徴付けられる非小細胞肺がん、子宮頸がんまたはポイツジェガーズ症候群にかかっている患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与することを包含している、方法。
【請求項１９】
非小細胞肺がんまたは子宮頸がんを処置する方法であって、
野生型に対して低下しているｐＡＭＰＫタンパク質、ＡＭＰＫ活性、またはこれらの両方の存在について、患者のがん腫またはがんをスクリーニングすること、ならびに野生型に対して低下しているｐＡＭＰＫタンパク質、ＡＭＰＫ活性、またはこれらの両方によって特徴付けられる非小細胞肺がんまたは子宮頸がんにかかっている患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与することを包含している、方法。
【請求項２０】
非小細胞肺がんまたは子宮頸がんにかかっている患者がＴＯＲキナーゼ阻害剤療法に反応性を示す見込みを予測する方法であって、
野生型に対して低下しているｐＡＭＰＫタンパク質、ＡＭＰＫ活性、またはこれらの両方の存在について、患者のがん腫またはがんをスクリーニングすることを包含しており、野生型に対して低下しているｐＡＭＰＫタンパク質、ＡＭＰＫ活性、またはこれらの両方の存在は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤療法が上記非小細胞肺がんまたは子宮頸がんを処置する見込みの増大を予測させる、方法。
【請求項２１】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いた非小細胞肺がんまたは子宮頸がんにかかっている患者の処置の処置有効性を予測する方法であって、
野生型に対して低下しているｐＡＭＰＫタンパク質、ＡＭＰＫ活性、またはこれらの両方の存在について、患者のがん腫またはがんをスクリーニングすることを包含しており、野生型に対して低下しているｐＡＭＰＫタンパク質、ＡＭＰＫ活性、またはこれらの両方の存在は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いた処置の処置有効性を予測させる、方法。
【請求項２２】
ポイツジェガーズ症候群を処置する方法であって、
野生型に対して低下しているｐＡＭＰＫタンパク質、ＡＭＰＫ活性、またはこれらの両方の存在について患者をスクリーニングすること、ならびに野生型に対して低下しているｐＡＭＰＫタンパク質、ＡＭＰＫ活性、またはこれらの両方によって特徴付けられるポイツジェガーズ症候群にかかっている患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与することを包含している、方法。
【請求項２３】
ポイツジェガーズ症候群にかかっている患者がＴＯＲキナーゼ阻害剤療法に反応性を示す見込みを予測する方法であって、
野生型に対して低下しているｐＡＭＰＫタンパク質、ＡＭＰＫ活性、またはこれらの両方の存在について、患者をスクリーニングすることを包含しており、野生型に対して低下しているｐＡＭＰＫタンパク質、ＡＭＰＫ活性、またはこれらの両方の存在は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤療法がポイツジェガーズ症候群を処置する見込みの増大を予測させる、方法。
【請求項２４】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いたポイツジェガーズ症候群にかかっている患者の処置の処置有効性を予測する方法であって、
野生型に対して低下しているｐＡＭＰＫタンパク質、ＡＭＰＫ活性、またはこれらの両方の存在について、患者をスクリーニングすることを包含しており、野生型に対して低下しているｐＡＭＰＫタンパク質、ＡＭＰＫ活性、またはこれらの両方の存在は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いた処置の処置有効性を予測させる、方法。
【請求項２５】
１つ以上の容器を備えているキットであって、
当該１つ以上の容器には、（１）ＴＯＲキナーゼ阻害剤またはその薬学的組成物、（２）患者のがんもしくはがん症候群にかかっている患者における、野生型に対して低下しているｐＡＭＰＫタンパク質、ＡＭＰＫ活性、またはこれらの両方を検出する試薬、ならびに（３）患者のがんもしくはがん症候群にかかっている患者における、野生型に対して低下しているｐＡＭＰＫタンパク質、ＡＭＰＫ活性、またはこれらの両方を検出するための説明書が入っている、キット。
【請求項２６】
上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、式（Ｉ）：
【化１】
（ここで、
それぞれ表されているＸ、ＹおよびＺは独立して、ＮまたはＣＲ３であり、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１つはＮであり、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１つはＣＲ３であり；
−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−ＣＨＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ４ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、またはＣ（Ｏ）ＮＲ３を形成しており；
Ｌが、直接結合、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ１が、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のＣ２−８アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２が、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＮＨＲ４、または−Ｎ（Ｒ４）２であり；
それぞれ表されているＲ４が独立して、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである）
の化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグである、請求項１〜８および１１〜２４のいずれか１項に記載の方法、請求項９に記載の薬学的組成物、または請求項１０もしくは２５に記載のキット。
【請求項２７】
上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、式（ＩＩ）：
【化２】
（ここで、
Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ＝Ｎ−、または−Ｃ（Ｒ２）＝ＣＨＮＨ−を形成しており；
Ｌが、直接結合、ＮＨ、またはＯであり；
Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４が独立して、ＨまたはＣ１−８アルキルである）
の化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグである、請求項１〜８および１１〜２４のいずれか１項に記載の方法、請求項９に記載の薬学的組成物、または請求項１０もしくは２５に記載のキット。
【請求項２８】
上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、式（ＩＩＩ）：
【化３】
（ここで、
Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２が、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換されているか、もしくは非置換のアラルキル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４が互いに独立して、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換されているか、もしくは非置換のアラルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであるか、またはＲ３およびＲ４がそれらと結合している原子とともに、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルを形成しているか；
またはＲ２とＲ３およびＲ４の一方とが、それらと結合している原子とともに、置換されているか、または非置換のヘテロシクリルを形成している）
の化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグである、請求項１〜８および１１〜２４のいずれか１項に記載の方法、請求項９に記載の薬学的組成物、または請求項１０もしくは２５に記載のキット。
【請求項２９】
上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、式（ＩＩ）：
【化４】
（ここで、
Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２が、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換されているか、もしくは非置換のアラルキル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキルである）
の化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグである、請求項１〜８および１１〜２４のいずれか１項に記載の方法、請求項９に記載の薬学的組成物、または請求項１０もしくは２５に記載のキット。
【請求項１】
非小細胞肺がん、子宮頸がんまたはポイツジェガーズ症候群を処置する方法であって、
ＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の、野生型に対する減少または変化によって特徴付けられる非小細胞肺がん、子宮頸がんまたはポイツジェガーズ症候群にかかっている患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与することを包含している、方法。
【請求項２】
非小細胞肺がんまたは子宮頸がんを処置する方法であって、
ＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の、野生型に対する減少または変化の存在について、患者のがん腫またはがんをスクリーニングすること、ならびにＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の減少または変化によって特徴付けられる非小細胞肺がんまたは子宮頸がんにかかっている患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与することを包含している、方法。
【請求項３】
非小細胞肺がんまたは子宮頸がんにかかっている患者がＴＯＲキナーゼ阻害剤療法に反応性を示す見込みを予測する方法であって、
ＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の、野生型に対する減少または変化の存在について、患者のがん腫またはがんをスクリーニングすることを包含しており、ＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の減少または変化の存在は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤療法が上記非小細胞肺がんまたは子宮頸がんを処置する見込みの増大を予測させる、方法。
【請求項４】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いた非小細胞肺がんまたは子宮頸がんにかかっている患者の処置の処置有効性を予測する方法であって、
ＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の、野生型に対する減少または変化の存在について、患者のがん腫またはがんをスクリーニングすることを包含しており、ＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の減少または変化の存在は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いた処置の処置有効性を予測させる、方法。
【請求項５】
ポイツジェガーズ症候群を処置する方法であって、
ＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の、野生型に対する減少または変化の存在について患者をスクリーニングすること、ならびにＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の減少または変化の存在によって特徴付けられるポイツジェガーズ症候群にかかっている患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与することを包含している、方法。
【請求項６】
ポイツジェガーズ症候群にかかっている患者がＴＯＲキナーゼ阻害剤療法に反応性を示す見込みを予測する方法であって、
ＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の、野生型に対する減少または変化の存在について、患者をスクリーニングすることを包含しており、ＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の減少または変化の存在は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤療法がポイツジェガーズ症候群を処置する見込みの増大を予測させる、方法。
【請求項７】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いたポイツジェガーズ症候群にかかっている患者の処置の処置有効性を予測する方法であって、
ＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の、野生型に対する減少または変化の存在について、患者をスクリーニングすることを包含しており、ＬＫＢ１遺伝子またはＬＫＢ１タンパク質の減少または変化の存在は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いた処置の処置有効性を予測させる、方法。
【請求項８】
非小細胞肺がん、子宮頸がんまたはポイツジェガーズ症候群を処置する方法であって、
有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤、ならびにＡＭＰレベル、グルコース取込み、代謝またはストレス応答を変更させる１つ以上の有効量の薬剤を、非小細胞肺がん、子宮頸がんまたはポイツジェガーズ症候群にかかっている患者に投与することを包含している、方法。
【請求項９】
（１）ＴＯＲキナーゼ阻害剤、（２）ＡＭＰレベル、グルコース取込み、代謝またはストレス応答を変更させる１つ以上の薬剤、ならびに（３）薬学的に受容可能な担体、賦形剤または希釈剤を含んでいる、薬学的組成物。
【請求項１０】
１つ以上の容器を備えているキットであって、
当該１つ以上の容器には、（１）ＴＯＲキナーゼ阻害剤またはその薬学的組成物、（２）患者のがんもしくはがん症候群にかかっている患者におけるＬＫＢ１遺伝子もしくはＬＫＢ１タンパク質の、野生型に対する減少もしくは変化、ＡＭＰＫ遺伝子もしくはＡＭＰＫタンパク質の、野生型に対する減少もしくは変化、またはこれらの両方を検出する試薬、ならびに（３）患者のがんもしくはがん症候群にかかっている患者におけるＬＫＢ１遺伝子もしくはＬＫＢ１タンパク質の減少もしくは変化、ＡＭＰＫ遺伝子もしくはＡＭＰＫタンパク質の減少もしくは変化、またはこれらの両方を検出するための説明書が入っている、キット。
【請求項１１】
非小細胞肺がん、子宮頸がんまたはポイツジェガーズ症候群を処置する方法であって、
ＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の、野生型に対する減少または変化によって特徴付けられる非小細胞肺がん、子宮頸がんまたはポイツジェガーズ症候群にかかっている患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与することを包含している、方法。
【請求項１２】
非小細胞肺がんまたは子宮頸がんを処置する方法であって、
ＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の、野生型に対する減少または変化の存在について、患者のがん腫またはがんをスクリーニングすること、ならびにＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の減少または変化によって特徴付けられる非小細胞肺がんまたは子宮頸がんにかかっている患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与することを包含している、方法。
【請求項１３】
非小細胞肺がんまたは子宮頸がんにかかっている患者がＴＯＲキナーゼ阻害剤療法に反応性を示す見込みを予測する方法であって、
ＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の、野生型に対する減少または変化の存在について、患者のがん腫またはがんをスクリーニングすることを包含しており、ＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の減少または変化の存在は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤療法が上記非小細胞肺がんまたは子宮頸がんを処置する見込みの増大を予測させる、方法。
【請求項１４】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いた非小細胞肺がんまたは子宮頸がんにかかっている患者の処置の処置有効性を予測する方法であって、
ＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の、野生型に対する減少または変化の存在について、患者のがん腫またはがんをスクリーニングすることを包含しており、ＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の減少または変化の存在は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いた処置の処置有効性を予測させる、方法。
【請求項１５】
ポイツジェガーズ症候群を処置する方法であって、
ＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の、野生型に対する減少または変化の存在について患者をスクリーニングすること、ならびにＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の減少または変化の存在によって特徴付けられるポイツジェガーズ症候群にかかっている患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与することを包含している、方法。
【請求項１６】
ポイツジェガーズ症候群にかかっている患者がＴＯＲキナーゼ阻害剤療法に反応性を示す見込みを予測する方法であって、
ＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の、野生型に対する減少または変化の存在について、患者をスクリーニングすることを包含しており、ＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の減少または変化の存在は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤療法がポイツジェガーズ症候群を処置する見込みの増大を予測させる、方法。
【請求項１７】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いたポイツジェガーズ症候群にかかっている患者の処置の処置有効性を予測する方法であって、
ＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の、野生型に対する減少または変化の存在について、患者をスクリーニングすることを包含しており、ＡＭＰＫ遺伝子またはＡＭＰＫタンパク質の減少または変化の存在は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いた処置の処置有効性を予測させる、方法。
【請求項１８】
非小細胞肺がん、子宮頸がんまたはポイツジェガーズ症候群を処置する方法であって、
野生型に対して低下しているｐＡＭＰＫタンパク質、ＡＭＰＫ活性、またはこれらの両方によって特徴付けられる非小細胞肺がん、子宮頸がんまたはポイツジェガーズ症候群にかかっている患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与することを包含している、方法。
【請求項１９】
非小細胞肺がんまたは子宮頸がんを処置する方法であって、
野生型に対して低下しているｐＡＭＰＫタンパク質、ＡＭＰＫ活性、またはこれらの両方の存在について、患者のがん腫またはがんをスクリーニングすること、ならびに野生型に対して低下しているｐＡＭＰＫタンパク質、ＡＭＰＫ活性、またはこれらの両方によって特徴付けられる非小細胞肺がんまたは子宮頸がんにかかっている患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与することを包含している、方法。
【請求項２０】
非小細胞肺がんまたは子宮頸がんにかかっている患者がＴＯＲキナーゼ阻害剤療法に反応性を示す見込みを予測する方法であって、
野生型に対して低下しているｐＡＭＰＫタンパク質、ＡＭＰＫ活性、またはこれらの両方の存在について、患者のがん腫またはがんをスクリーニングすることを包含しており、野生型に対して低下しているｐＡＭＰＫタンパク質、ＡＭＰＫ活性、またはこれらの両方の存在は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤療法が上記非小細胞肺がんまたは子宮頸がんを処置する見込みの増大を予測させる、方法。
【請求項２１】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いた非小細胞肺がんまたは子宮頸がんにかかっている患者の処置の処置有効性を予測する方法であって、
野生型に対して低下しているｐＡＭＰＫタンパク質、ＡＭＰＫ活性、またはこれらの両方の存在について、患者のがん腫またはがんをスクリーニングすることを包含しており、野生型に対して低下しているｐＡＭＰＫタンパク質、ＡＭＰＫ活性、またはこれらの両方の存在は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いた処置の処置有効性を予測させる、方法。
【請求項２２】
ポイツジェガーズ症候群を処置する方法であって、
野生型に対して低下しているｐＡＭＰＫタンパク質、ＡＭＰＫ活性、またはこれらの両方の存在について患者をスクリーニングすること、ならびに野生型に対して低下しているｐＡＭＰＫタンパク質、ＡＭＰＫ活性、またはこれらの両方によって特徴付けられるポイツジェガーズ症候群にかかっている患者に、有効量のＴＯＲキナーゼ阻害剤を投与することを包含している、方法。
【請求項２３】
ポイツジェガーズ症候群にかかっている患者がＴＯＲキナーゼ阻害剤療法に反応性を示す見込みを予測する方法であって、
野生型に対して低下しているｐＡＭＰＫタンパク質、ＡＭＰＫ活性、またはこれらの両方の存在について、患者をスクリーニングすることを包含しており、野生型に対して低下しているｐＡＭＰＫタンパク質、ＡＭＰＫ活性、またはこれらの両方の存在は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤療法がポイツジェガーズ症候群を処置する見込みの増大を予測させる、方法。
【請求項２４】
ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いたポイツジェガーズ症候群にかかっている患者の処置の処置有効性を予測する方法であって、
野生型に対して低下しているｐＡＭＰＫタンパク質、ＡＭＰＫ活性、またはこれらの両方の存在について、患者をスクリーニングすることを包含しており、野生型に対して低下しているｐＡＭＰＫタンパク質、ＡＭＰＫ活性、またはこれらの両方の存在は、ＴＯＲキナーゼ阻害剤を用いた処置の処置有効性を予測させる、方法。
【請求項２５】
１つ以上の容器を備えているキットであって、
当該１つ以上の容器には、（１）ＴＯＲキナーゼ阻害剤またはその薬学的組成物、（２）患者のがんもしくはがん症候群にかかっている患者における、野生型に対して低下しているｐＡＭＰＫタンパク質、ＡＭＰＫ活性、またはこれらの両方を検出する試薬、ならびに（３）患者のがんもしくはがん症候群にかかっている患者における、野生型に対して低下しているｐＡＭＰＫタンパク質、ＡＭＰＫ活性、またはこれらの両方を検出するための説明書が入っている、キット。
【請求項２６】
上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、式（Ｉ）：
【化１】
（ここで、
それぞれ表されているＸ、ＹおよびＺは独立して、ＮまたはＣＲ３であり、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１つはＮであり、Ｘ、ＹおよびＺのうちの少なくとも１つはＣＲ３であり；
−Ａ−Ｂ−Ｑ−がともに、−ＣＨＲ４Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ４ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、またはＣ（Ｏ）ＮＲ３を形成しており；
Ｌが、直接結合、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ１が、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のＣ２−８アルケニル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２が、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、−ＮＨＲ４、または−Ｎ（Ｒ４）２であり；
それぞれ表されているＲ４が独立して、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルである）
の化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグである、請求項１〜８および１１〜２４のいずれか１項に記載の方法、請求項９に記載の薬学的組成物、または請求項１０もしくは２５に記載のキット。
【請求項２７】
上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、式（ＩＩ）：
【化２】
（ここで、
Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
−Ｘ−Ａ−Ｂ−Ｙ−がともに、−Ｎ（Ｒ２）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ＝Ｎ−、または−Ｃ（Ｒ２）＝ＣＨＮＨ−を形成しており；
Ｌが、直接結合、ＮＨ、またはＯであり；
Ｒ２が、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のヘテロアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４が独立して、ＨまたはＣ１−８アルキルである）
の化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグである、請求項１〜８および１１〜２４のいずれか１項に記載の方法、請求項９に記載の薬学的組成物、または請求項１０もしくは２５に記載のキット。
【請求項２８】
上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、式（ＩＩＩ）：
【化３】
（ここで、
Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２が、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換されているか、もしくは非置換のアラルキル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ３およびＲ４が互いに独立して、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換されているか、もしくは非置換のアラルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであるか、またはＲ３およびＲ４がそれらと結合している原子とともに、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルを形成しているか；
またはＲ２とＲ３およびＲ４の一方とが、それらと結合している原子とともに、置換されているか、または非置換のヘテロシクリルを形成している）
の化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグである、請求項１〜８および１１〜２４のいずれか１項に記載の方法、請求項９に記載の薬学的組成物、または請求項１０もしくは２５に記載のキット。
【請求項２９】
上記ＴＯＲキナーゼ阻害剤は、式（ＩＩ）：
【化４】
（ここで、
Ｒ１が、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のアリール、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、または置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ２が、Ｈ、置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキル、置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリル、置換されているか、もしくは非置換のヘテロシクリルアルキル、置換されているか、もしくは非置換のアラルキル、または置換されているか、もしくは非置換のシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ３が、Ｈ、または置換されているか、もしくは非置換のＣ１−８アルキルである）
の化合物、またはこれらの薬学的に受容可能な塩、包接体、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくはプロドラッグである、請求項１〜８および１１〜２４のいずれか１項に記載の方法、請求項９に記載の薬学的組成物、または請求項１０もしくは２５に記載のキット。
【図１Ａ】
【図１Ｂ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図２Ｃ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【図１Ｂ】
【図２Ａ】
【図２Ｂ】
【図２Ｃ】
【図３Ａ】
【図３Ｂ】
【公表番号】特表２０１３−５１８８９０（Ｐ２０１３−５１８８９０Ａ）
【公表日】平成２５年５月２３日（２０１３．５．２３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５５２０６８（Ｐ２０１２−５５２０６８）
【出願日】平成２３年２月３日（２０１１．２．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２３５２４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０９７３３３
【国際公開日】平成２３年８月１１日（２０１１．８．１１）
【出願人】（５０４１３５５５０）シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー (21)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年５月２３日（２０１３．５．２３）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年２月３日（２０１１．２．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０２３５２４
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０９７３３３
【国際公開日】平成２３年８月１１日（２０１１．８．１１）
【出願人】（５０４１３５５５０）シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー (21)
【Ｆターム（参考）】
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