Ｖ１Ａ受容体アンタゴニストとしてのスピロ−ピペリジン誘導体
本発明は、Ｖ１ａ受容体アンタゴニストとしての新規なインドール−２−イル−カルボニル−スピロ−ピペリジン誘導体、それらの製造、それらを含む医薬組成物、ならびに医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、不安及び抑鬱障害、ならびに他の疾患の予防及び／又は治療において有用である。本発明の化合物は、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１〜Ｒ１１、Ｘ及びＹは明細書に定義したとおりである］により表される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｖ１ａ受容体アンタゴニストとしての新規なインドール−２−イル−カルボニル−スピロ−ピペリジン誘導体、それらの製造、それらを含む医薬組成物、ならびに医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、不安及び抑鬱障害、ならびに他の疾患の予防及び／又は治療において有用である。
【０００２】
特に、本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
［式中、
Ｘ及びＹは、以下の組み合わせ：
ＸがＣ＝Ｏ、かつＹがＯ、
ＸがＣＨ２、かつＹがＯ、
ＸがＯ、かつＹがＣＨ２、
ＸがＮＲ７、かつＹがＣ＝Ｏ、
ＸがＮＲ７、かつＹがＣＨ２、あるいは
Ｘ−Ｙが−Ｃ＝Ｃ−又は−ＣＨ２ＣＨ２−より選択され；
Ｒ１は、水素、
ＣＮ又はＯＨによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、あるいは
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂであり、
Ｒ２は、水素、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｃＲｄ、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒf、
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているベンジル、あるいは
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニルであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ４は、水素、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル、
ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、又は
−Ｏ−Ｃ２−１０−アルケニルであり；
Ｒ５は、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシであるか；あるいは
Ｒ４及びＲ５は、互いに結合して、ベンゾ部分と共に環を形成し（ここで、−Ｒ４−Ｒ５−は、−Ｏ−（ＣＨ２）n−Ｏ−であり、ここで、ｎは、１又は２である）；
Ｒ６は、水素、
ＣＮ又はＯＨによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ、
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されている−Ｏ−ベンジル、
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒf、
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニル、
−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｒｍ（ここで、Ｒｍは、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル又は３〜６員のシクロアルキルであり、
各々、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されている）であるか；あるいは
Ｒ５及びＲ６は、互いに結合して、ベンゾ部分と共に環を形成し（ここで、−Ｒ５−Ｒ６−は、−Ｏ−（ＣＨ２）n−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）n−Ｏ−、又は
−Ｏ−（ＣＨ２）n−Ｏ−であり、ここで、ｎは、１又は２である）；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ又はハロ−Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｋＲl
（ここで、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６−アルキルである）であるか；あるいは
Ｒａ及びＲｂ、又はＲｉ及びＲｊは、それらが結合する窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環を形成し；
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ
（ここで、Ｒｅは、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、及び
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ又はシアノによって場合により置換されているフェニルの群より選択される）であるか、あるいは
Ｒｃ及びＲｄ、又はＲｇ及びＲｈは、それらが結合する窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環を形成するか、あるいは
Ｒｃ及びＲｄ、又はＲｇ及びＲｈは、それらが結合する窒素と共に、イソインドール−１，３−ジオンを形成し；
Ｒｆは、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ；及び
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニルの群より選択される］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は、下記で示される方法、実施例で示される方法、又は同等の方法により製造することができる。個別の反応工程における適切な反応条件は、当業者に既知である。出発物質は、市販されているか、あるいは下記に示されている方法と同様の方法、本文中で引用されている参考文献に記載されているか、もしくは実施例に記載されている方法、又は当該技術で既知の方法により調製することができる。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物は、薬学的活性を有し、特にこれらは、Ｖ１ａ受容体活性の調節物質である。より詳細には、化合物は、Ｖ１ａ受容体のアンタゴニストである。
【０００６】
バソプレッシンは、視床下部の室傍核により主として産生される９アミノ酸からなるペプチドである。その全てがクラスＩ Ｇ−蛋白質共役受容体に属する３種のバソプレッシン受容体が知られている。Ｖ１ａ受容体は、脳、肝臓、血管平滑筋、肺、子宮及び精巣中で発現され、Ｖ１ｂ又はＶ３受容体は、脳及び脳下垂体中で発現され、Ｖ２受容体は、腎臓において発現され、そこで水分排出を調節し、バソプレッシンの抗利尿効果を媒介する。
【０００７】
末梢部では、バソプレッシンは神経ホルモンとして作用し、血管収縮、グリコーゲン分解及び抗利尿を刺激する。脳では、バソプレッシンは神経調節物質として作用し、ストレス時に扁桃中で上昇する（Ebner,K., C.T.Wotjakら(2002).「ラットにおいて、強制水泳は、ストレス対処戦略を調節するために扁桃内のバソプレッシン放出を誘発する」Eur J Neurosci 15(2):384-8）。Ｖ１ａ受容体は、脳中、特に、不安の調節に重要な役割を果たす扁桃、外側中隔及び海馬のような辺縁領域で広範囲にわたり発現される。実際に、Ｖ１ａノックアウトマウスは、十字迷路、オープンフィールド及び明暗箱中での不安行動の減少を示す（Bielsky,I.F., S.B.Huら(2003). 「バソプレッシンＶ１ａ受容体ノックアウトマウスにおける社会認識の深刻な欠損及び不安様行動の減少」Neuropsvchopharmacology）。中隔中へのアンチセンスオリゴヌクレオチド注入を用いるＶ１ａ受容体のダウンレギュレーションもまた、不安行動の減少を引き起こす（Landgraf,R., R.Gerstbergerら(1995). 「隔壁中へのＶ１バソプレッシン受容体アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドは、ラットにおけるバソプレッシン結合、社会的識別能力、及び不安関連行動を減少させる」Regul Pept 59(2):229-39）。
【０００８】
Ｖ１ａ受容体はまた、弧束核中の血圧及び心拍数を中枢的に調節することにより、脳中のバソプレッシンの心血管系作用を媒介している（Michelini,L.C.及びM.Morris(1999)。「内因性バソプレッシンは、運動に対する心血管系応答を調節する」Ann N Y Acad Sci 897:198-211）。末梢部では、それは血管平滑筋の収縮を誘導し、Ｖ１ａ受容体の慢性的な阻害は、心筋梗塞ラット中の血行動態パラメータを改善する（Van Kerckhoven,R., I.Lankhuizenら(2002)。「バソプレッシンＶ（１Ａ）（Ｖ（２）ではない）受容体の慢性的な拮抗は、慢性心筋梗塞ラットにおいて心不全を予防する」Eur J Pharmacol 449(1-2):135-41）。
【０００９】
したがって、本発明の目的は、Ｖ１ａ受容体調節物質、特にＶ１ａ受容体アンタゴニストとして作用する化合物を提供することである。そのようなアンタゴニストは、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレッシン分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害の状態の治療法として有用である。本発明に関する好ましい適応症は、不安及び抑鬱障害の処置である。
【００１０】
本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、分岐鎖もしくは直鎖状一価飽和炭化水素基を表す。用語「Ｃ１−６−アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む飽和直鎖又は分岐鎖状炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体ペンチル類などを示す。Ｃ１−６−アルキルの好ましい部分群は、Ｃ１−４−アルキルであり、すなわち、１〜４個の炭素原子を有する。
【００１１】
本発明において、用語「アルキレン」は、直鎖又は分岐鎖状飽和二価炭化水素基を表す。特に、「Ｃ１−６−アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖状飽和二価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の分岐鎖状飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、ｎ−プロピレン、２−メチルプロピレンなどを意味する。
【００１２】
本明細書において、用語「アルコキシ」及び「Ｃ１−６−アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−（ここで、Ｒ’は、上記と同義のＣ１−６−アルキルである）を表す。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、tert−ブトキシ、sｅｃ−ブトキシなどである。Ｃ１−６−アルコキシの好ましい部分群、及びより一層好ましいアルコキシ基は、メトキシ及び／又はエトキシである。
【００１３】
本明細書において、用語「チオアルキル」及び「Ｃ１−６−チオアルキル」は、基Ｒ’−Ｓ−（ここで、Ｒ’は、上記と同義のＣ１−６−アルキルである）を表す。
【００１４】
用語「Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル」又は「ＯＨにより置換されているＣ１−６−アルキル」は、上記と同義のＣ１−６−アルキル基（ここで、アルキル基の水素原子の少なくとも１個は、ヒドロキシル基により置き換えられている）を示す。
【００１５】
用語「Ｃ１−６−シアノアルキル」又は「ＣＮにより置換されているＣ１−６−アルキル」は、上記と同義のＣ１−６−アルキル基（ここで、アルキル基の水素原子の少なくとも１個は、ＣＮ基により置き換えられている）を示す。
【００１６】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）及びヨウ素（Ｉ）を表し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【００１７】
用語「ハロ−Ｃ１−６−アルキル」は、上記と同義のＣ１−６−アルキル基（ここで、アルキル基の水素原子の少なくとも１個は、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置き換えられている）を示す。ハロ−Ｃ１−６−アルキルの例には、非限定的に、１個以上のＣｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ原子により置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sｅｃ−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシル、ならびに以下の本明細書の実施例により具体的に例示する基が含まれる。好ましいハロ−Ｃ１−６−アルキル基には、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル又は−エチルがある。
【００１８】
用語「ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ」は、上記と同義のＣ１−６−アルコキシ基（ここで、アルキル基の水素原子の少なくとも１個は、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置き換えられている）を示す。好ましいハロゲン化アルコキシ基には、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メトキシ又は−エトキシがある。
【００１９】
用語「Ｃ２−１２−アルケニル」は、単独で又は組み合わされて、少なくとも１個の二重結合を含む、２〜１２個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖状炭化水素残基を示す。Ｃ２−１２−アルケニルの好ましい部分群は、Ｃ２−６−アルケニルである。好ましいアルケニル基の例は、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル（アリル）、ブテン−１−イル、ブテン−２−イル、ブテン−３−イル、ペンテン−１−イル、ペンテン−２−イル、ペンテン−３−イル、ペンテン−４−イル、ヘキセン−１−イル、ヘキセン−２−イル、ヘキセン−３−イル、ヘキセン−４−イル及びヘキセン−５−イル、ならびに以下の本明細書の実施例により具体的に例示するものである。
【００２０】
用語「５又は６員のヘテロアリール」とは、環員としてＮ、Ｏ又はＳより選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りが炭素原子である、５又は６個の環原子の芳香族環を意味する。５又は６員のヘテロアリールは、１、２、３又は４個の置換基で場合により置換されることができ、ここで、各置換基は、特記のない限り、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−チオアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アミノカルボニル、又はカルボニルアミノからなる群より独立して選択されてよい。好ましい置換基は、ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、及びシアノである。ヘテロアリール部分の例には、非限定的に、場合により置換されているイミダゾリル、場合により置換されているオキサゾリル、場合により置換されているチアゾリル、場合により置換されているピラジニル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているピラジニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているフラニル、及び本明細書において具体的に例示されるものが含まれる。
【００２１】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、環員として窒素、酸素又は硫黄より選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含み、残りが炭素原子である、３〜７個、好ましくは４〜６個の原子の１個の環からなる一価飽和部分を意味する。３〜７員のヘテロシクロアルキルは、１、２、又は３個の置換基で場合により置換されることができ、ここで、各置換基は、特記のない限り、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−チオアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アミノカルボニル、又はカルボニルアミノである。好ましい置換基は、ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、及びシアノである。複素環部分の例には、非限定的に、場合により置換されているテトラヒドロフラニル、場合により置換されているピペリジニル、場合により置換されているピロリジニル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されているピペラジニルなど、又は本明細書において具体的に例示されるものが含まれる。
【００２２】
定義「Ｒａ及びＲｂ、Ｒｃ及びＲｄ、Ｒｇ及びＲｈ、Ｒｉ及びＲｊは、それらが結合する窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環を形成」における用語「複素環」は、上記で示した意味のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールのいずれかを意味し、上記のとおり場合により置換されていてもよい。好ましくは、「複素環」は、ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、及びシアノより選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換されていてもよい。好ましい複素環は、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、ピペリジン及びピロリジンである。
【００２３】
語句「１個以上の」置換基は、好ましくは、１個の環当たり、１、２又は３個の任意の置換基を意味する。
【００２４】
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機及び有機酸との塩を包含する。
【００２５】
詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）：
【００２６】
【化２】
［式中、
Ｘ及びＹは、以下の組み合わせ：
ＸがＣ＝Ｏ、かつＹがＯ、
ＸがＣＨ２、かつＹがＯ、
ＸがＯ、かつＹがＣＨ２、
ＸがＮＲ７、かつＹがＣ＝Ｏ、
ＸがＮＲ７、かつＹがＣＨ２、あるいは
Ｘ−Ｙが−Ｃ＝Ｃ−又は−ＣＨ２ＣＨ２−より選択され；
Ｒ１は、水素、
ＣＮ又はＯＨによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、あるいは
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂであり；
Ｒ２は、水素、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｃＲｄ、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒf、
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているベンジル、あるいは
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニルであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ４は、水素、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル、
ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、又は
−Ｏ−Ｃ２−１０−アルケニルであり；
Ｒ５は、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシであるか；あるいは
Ｒ４及びＲ５は、互いに結合して、ベンゾ部分と共に環を形成し（ここで、−Ｒ４−Ｒ５−は、−Ｏ−（ＣＨ２）n−Ｏ−であり、ここで、ｎは、１又は２である）；
Ｒ６は、水素、
ＣＮ又はＯＨによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ、
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されている−Ｏ−ベンジル、あるいは
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒf、
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニル、
−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｒｍ（ここで、Ｒｍは、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル又は３〜６員のシクロアルキルであり、
各々、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されている）であるか；あるいは
Ｒ５及びＲ６は、互いに結合して、ベンゾ部分と共に環を形成し（ここで、−Ｒ５−Ｒ６−は、−Ｏ−（ＣＨ２）n−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）n−Ｏ−、又は
−Ｏ−（ＣＨ２）n−Ｏ−であり、ここで、ｎは、１又は２である）；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ又はハロ−Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｋＲl
（ここで、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６−アルキルである）であるか；あるいは
Ｒａ及びＲｂ、又はＲｉ及びＲｊは、それらが結合する窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環を形成し；
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ
（ここで、Ｒｅは、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、及び
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ又はシアノによって場合により置換されているフェニルの群より選択される）であるか、あるいは
Ｒｃ及びＲｄ、又はＲｇ及びＲｈは、それらが結合する窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環を形成するか、あるいは
Ｒｃ及びＲｄ、又はＲｇ及びＲｈは、それらが結合する窒素と共に、イソインドール−１，３−ジオンを形成し；
Ｒｆは、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ；及び
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニルの群より選択される］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００２７】
本発明の特定の実施態様において、Ｒａ及びＲｂ、Ｒｃ及びＲｄ、Ｒｉ及びＲｊ、又はＲｇ及びＲｈは、それらが結合する窒素と共に、ピペラジン、４−（Ｃ１−６−アルキル）−ピペラジン、４−メチルピペラジン、モルホリン、ピペリジン又はピロリジンを形成する。
【００２８】
本発明の特定の実施態様において、Ｒａ及びＲｂ、Ｒｃ及びＲｄ、Ｒｉ及びＲｊ、又はＲｇ及びＲｈは、それらが結合する窒素と共に、４−メチルピペラジン、又はモルホリンを形成する。
【００２９】
Ｒｍが、５〜６員のヘテロアリールである本発明の特定の実施態様において、好ましいヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、及びイソオキサゾールからなる群より選択される。
【００３０】
Ｒｍが、４〜６員のヘテロシクロアルキルである本発明の実施例において、好ましいヘテロシクロアルキルは、ピロリジン、オキセタン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、モルホリン、及びピペラジンからなる群より選択される。
【００３１】
本発明の特定の実施態様において、
Ｒ１は、水素、
ＣＮ又はＯＨによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、あるいは
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ
（ここで、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６−アルキルである）である。
【００３２】
本発明の特定の実施態様において、
Ｒ２は、水素、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｃＲｄ
［ここで、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、
水素、
−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ
（ここで、Ｒｅは、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、及び
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニルの群より選択される）であるか、あるいは
Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合する窒素と共に、イソインドール−１，３−ジオンを形成する］、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ
（ここで、Ｒｆは、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、及び
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニルの群より選択される）；
ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているベンジル、あるいは
ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニルである。
【００３３】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ２は、水素、Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−６−アルコキシである。
【００３４】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ３は、水素又はハロである。
【００３５】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ４は、水素；ハロ、好ましくはフルオロ、クロロ又はブロモ；Ｃ１−６−アルキル、好ましくはメチル；Ｃ１−６−アルコキシ、好ましくはメトキシ又は−Ｏ−イソプロピル；ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、好ましくはトリフルオロメトキシ；又は−Ｏ−Ｃ２−１０−アルケニル、好ましくはアリルである。
【００３６】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ５は、水素；ハロ、好ましくはブロモ；Ｃ１−６−アルキル、好ましくはメチル；又はＣ１−６−アルコキシ、好ましくはメトキシである。
【００３７】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ４及びＲ５は、互いに結合して、ベンゾ部分と共に環を形成する（ここで、−Ｒ４−Ｒ５−は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−である）。
【００３８】
本発明の特定の実施態様において、
Ｒ６は、水素、
ＣＮ又はＯＨによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ
（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、水素、又はＣ１−６−アルキルより選択されるか；あるいは、ここで、
Ｒｇ及びＲｈは、それらが結合する窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環を形成する）；
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ
［ここで、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、
水素；
Ｃ１−６−アルキル；
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｋＲｌ
（ここで、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６−アルキルである）であるか；あるいは
Ｒｉ及びＲｊは、それらが結合する窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環を形成する］；
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されている−Ｏ−ベンジル；
ニトロ；
ハロ；
シアノ；
Ｃ１−６−アルコキシ；
ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ；
ハロ−Ｃ１−６−アルキル；
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ
（ここで、Ｒｆは、
水素；
Ｃ１−６−アルキル；
Ｃ１−６−アルコキシ；又は
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニルより選択される）；
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニル；
−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｒｍ（ここで、Ｒｍは、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル又は３〜６員のシクロアルキルであり、
各々、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されている）である。
【００３９】
本発明の特定の実施態様において、
Ｒ６は、水素、
ＣＮ又はＯＨによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ
（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、水素、又はＣ１−６−アルキルより選択されるか；あるいは、ここで、
Ｒｇ及びＲｈは、それらが結合する窒素と共に、窒素及び酸素の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環を形成する）、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ
［ここで、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｋＲｌ
（ここで、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６−アルキルである）であるか；あるいは
Ｒｉ及びＲｊは、それらが結合する窒素と共に、窒素及び酸素の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環を形成する］である。
【００４０】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ７は、水素又はＣ１−６−アルキル、好ましくは水素である。
【００４１】
特定の実施態様において、すべてのＲ８〜Ｒ１１は水素である。
【００４２】
特定の実施態様において、Ｒ８〜Ｒ１１は、独立して、水素又はハロである。
【００４３】
特定の実施態様において、Ｒ９はフルオロであり、Ｒ８、Ｒ１０及びＲ１１は水素である。
【００４４】
特定の実施態様において、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１１は水素であり、Ｒ１０はブロモである。
【００４５】
特定の実施態様において、Ｒ８〜Ｒ１１は、独立して、水素又はメチルである。
【００４６】
特定の実施態様において、Ｒ８〜Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１はメチルである。
【００４７】
本発明の特定の実施態様において、ＸはＣ＝Ｏ、かつＹはＯであり、すなわち、式（Ｉａ）：
【００４８】
【化３】
［式中、Ｒ１〜Ｒ１１は、本明細書で上記に定義したとおりである］で示される化合物である。
【００４９】
本発明の特定の実施態様において、ＸはＣＨ２、かつＹはＯであり、すなわち、式（Ｉｂ）：
【００５０】
【化４】
［式中、Ｒ１〜Ｒ１１は、本明細書で上記に定義したとおりである］で示される化合物である。
【００５１】
本発明の特定の実施態様において、ＸはＯ、かつＹはＣＨ２であり、すなわち、式（Ｉｃ）：
【００５２】
【化５】
［式中、Ｒ１〜Ｒ１１は、本明細書で上記に定義したとおりである］で示される化合物である。
【００５３】
本発明の特定の実施態様において、ＸはＮＲ７、かつＹはＣ＝Ｏであり、すなわち、式（Ｉｄ）：
【００５４】
【化６】
［式中、Ｒ１〜Ｒ１１は、本明細書で上記に定義したとおりである］で示される化合物である。
【００５５】
本発明の特定の実施態様において、ＸはＮＲ７、かつＹはＣＨ２であり、すなわち、式（Ｉｅ）：
【００５６】
【化７】
［式中、Ｒ１〜Ｒ１１は、本明細書で上記に定義したとおりである］で示される化合物である。
【００５７】
本発明の特定の実施態様において、−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、すなわち、式（Ｉｆ）：
【００５８】
【化８】
［式中、Ｒ１〜Ｒ６及びＲ８〜Ｒ１１は、本明細書で上記に定義したとおりである］で示される化合物である。
【００５９】
本発明の特定の実施態様において、−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ２ＣＨ２−であり、すなわち、式（Ｉｇ）：
【００６０】
【化９】
［式中、Ｒ１〜Ｒ６及びＲ８〜Ｒ１１は、本明細書で上記に定義したとおりである］で示される化合物である。
【００６１】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１〜Ｒ６は、すべてが水素ではない。
【００６２】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１〜Ｒ１１は、すべてが水素ではない。
【００６３】
本発明はさらに、式（Ｉ）：
｛式中、
Ｘ及びＹは、以下の組み合わせ：
ＸがＣ＝Ｏ、かつＹがＯ、
ＸがＣＨ２、かつＹがＯ、
ＸがＯ、かつＹがＣＨ２、
ＸがＮＲ７、かつＹがＣ＝Ｏ、
ＸがＮＲ７、かつＹがＣＨ２、あるいは
Ｘ−Ｙが−Ｃ＝Ｃ−又は−ＣＨ２ＣＨ２−より選択され；
Ｒ１は、水素、
ＣＮ又はＯＨによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ
（ここで、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６−アルキルである）であり；
Ｒ２は、水素、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｃＲｄ
［ここで、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、
水素、
−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ
（ここで、Ｒｅは、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、又は
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニルの群より選択される）であるか、あるいは
Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合する窒素と共に、イソインドール−１，３−ジオンを形成する］、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ
（ここで、Ｒｆは、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、及び
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニルの群より選択される）、
ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているベンジル、あるいは
ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニルであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ４は、水素、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル、
ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、又は
−Ｏ−Ｃ２−１０−アルケニルであり；
Ｒ５は、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシであるか；あるいは
Ｒ４及びＲ５は、互いに結合して、ベンゾ部分と共に環を形成し（ここで、−Ｒ４−Ｒ５−は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−であり、ここで、ｎは、１又は２である）；
Ｒ６は、水素、
ＣＮ又はＯＨによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ
（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、水素、又はＣ１−６−アルキルより選択されるか；あるいは、ここで、
Ｒｇ及びＲｈは、それらが結合する窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環を形成する）、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ
［ここで、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｋＲｌ
（ここで、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６−アルキルである）であるか、あるいは
Ｒｉ及びＲｊは、それらが結合する窒素と共に、窒素、酸素又は硫黄の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環を形成する］、
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されている−Ｏ−ベンジル、
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニル、
−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｒｍ（ここで、Ｒｍは、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル又は３〜６員のシクロアルキルであり、
各々、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されている）であるか、あるいは
Ｒ５及びＲ６は、互いに結合して、ベンゾ部分と共に環を形成し（ここで、−Ｒ５−Ｒ６−は、−Ｏ−（ＣＨ２）n−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）n−Ｏ−、又は
−Ｏ−（ＣＨ２）n−Ｏ−であり、ここで、ｎは、１又は２である）；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル又はハロ−Ｃ１−６−アルキルである｝の化合物の実施態様を包含する。
【００６４】
本発明はさらに、式（Ｉ）：
｛式中、
Ｘ及びＹは、以下の組み合わせ：
ＸがＣ＝Ｏ、かつＹがＯ、
ＸがＣＨ２、かつＹがＯ、
ＸがＯ、かつＹがＣＨ２、
ＸがＮＲ７、かつＹがＣ＝Ｏ、
ＸがＮＲ７、かつＹがＣＨ２、あるいは
Ｘ−Ｙが−Ｃ＝Ｃ−又は−ＣＨ２ＣＨ２−より選択され；
Ｒ１は、水素、
ＣＮ又はＯＨによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、あるいは
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ
（ここで、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６−アルキルである）であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシであり；
Ｒ３は、水素又はハロであり；
Ｒ４は、水素、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル、
ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、又は
−Ｏ−Ｃ２−１０−アルケニルであり；
Ｒ５は、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシであるか；あるいは
Ｒ４及びＲ５は、互いに結合して、ベンゾ部分と共に環を形成し（ここで、−Ｒ４−Ｒ５−は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−であり、ここで、ｎは、１又は２である）；
Ｒ６は、水素、
ＣＮ又はＯＨによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ
（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、水素、又はＣ１−６−アルキルより選択されるか；あるいは、ここで、
Ｒｇ及びＲｈは、それらが結合する窒素と共に、窒素及び酸素の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環を形成する）、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ
［ここで、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｋＲｌ
（ここで、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６−アルキルである）であるか、あるいは
Ｒｉ及びＲｊは、それらが結合する窒素と共に、窒素及び酸素の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環を形成する］であり；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル又はハロ−Ｃ１−６−アルキルである｝の化合物の実施態様を包含する。
【００６５】
本発明はさらに、式（Ｉａ）：
［式中、
Ｒ１は、水素、又は
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ
（ここで、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６−アルキルである）であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素又はハロであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素、又は
ＣＮによって場合により置換されているＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素又はハロである］の化合物の実施態様を包含する。
【００６６】
本発明はさらに、式（Ｉｂ）：
｛式中、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素又はＣ１−６−アルコキシであり；
Ｒ３は、水素又はハロであり；
Ｒ４は、水素又はハロであり；
Ｒ５は、水素又はＣ１−６−アルコキシであり；
Ｒ６は、水素、
ＣＮによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ
（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、水素、又はＣ１−６−アルキルより選択されるか；あるいは、ここで、
Ｒｇ及びＲｈは、それらが結合する窒素と共に、窒素及び酸素の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環を形成する）；
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ
［ここで、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｋＲｌ
（ここで、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６−アルキルである）であるか、あるいは
Ｒｉ及びＲｊは、それらが結合する窒素と共に、窒素及び酸素の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環を形成する］であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ水素である｝の化合物の実施態様を包含する。
【００６７】
本発明はさらに、式（Ｉｃ）：
［式中、
Ｒ１は、水素、又は
ＣＮによって場合により置換されているＣ１−６−アルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、又は
−Ｏ−Ｃ２−１０−アルケニルであり；
Ｒ５は、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシであるか；あるいは
Ｒ４及びＲ５は、互いに結合して、ベンゾ部分と共に環を形成し（ここで、−Ｒ４−Ｒ５−は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−であり、ここで、ｎは、１又は２である）；
Ｒ６は、水素、又は
ＣＮによって場合により置換されているＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ水素である］の化合物の実施態様を包含する。
【００６８】
本発明はさらに、式（Ｉｄ）：
［式中、
Ｒ１は、水素、又は
ＣＮによって場合により置換されているＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ２は、水素又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ３は、水素又はハロであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、又はＣ１−６−アルコキシであり；
Ｒ５は、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシであるか；あるいは
Ｒ４及びＲ５は、互いに結合して、ベンゾ部分と共に環を形成し（ここで、−Ｒ４−Ｒ５−は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−であり、ここで、ｎは、１又は２である）；
Ｒ６は、水素、又は
ＣＮによって場合により置換されているＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、ハロ、又はＣ１−６−アルキルである］の化合物の実施態様を包含する。
【００６９】
本発明はさらに、式（Ｉｅ）：
［式中、
Ｒ１〜Ｒ３及びＲ５〜Ｒ１１は、水素であり；Ｒ４は、ハロである］の化合物の実施態様を包含する。
【００７０】
本発明の好ましい化合物は、以下である：
【００７１】
好ましい式Ｉａの化合物：
｛５−クロロ−２−［（３−オキソ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝アセトニトリル、
２−｛５−クロロ−２−［（３−オキソ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
１’−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、及び
１’−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン。
【００７２】
好ましい式Ｉｂの化合物：
［５−クロロ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］アセトニトリル、
１’−（｛５−クロロ−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］、
１−［５−クロロ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
１’−｛［５−クロロ−７−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］、
１’−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］、
２−［５−クロロ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アセトアミド、
１’−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］、
１’−（｛５−クロロ−７−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］、及び
１’−［（４−ブロモ−３−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］。
【００７３】
好ましい式Ｉｃの化合物：
１’−［（３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］、及び
１’−［（３，６，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］。
【００７４】
好ましい式Ｉｄの化合物：
｛２−［（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝アセトニトリル。
【００７５】
本発明はさらに、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレッシン分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害の予防又は治療に使用するための式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、又は（Ｉｇ）の化合物を包含する。
【００７６】
本発明はさらに、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、又は（Ｉｇ）の化合物を含む医薬組成物であって、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレッシン分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害に対して有用な医薬組成物を包含する。医薬組成物はさらに、少なくとも１種の薬学的に許容しうる賦形剤を含んでもよい。
【００７７】
本発明はさらに、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレッシン分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害に対して有用な医薬の調製のための式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、又は（Ｉｇ）の化合物の使用を包含する。
【００７８】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式（II）：
【００７９】
【化１０】
で示される化合物を、式１：
【００８０】
【化１１】
で示されるアミンと反応させる（式中、Ｒ１〜Ｒ６及びＲ８〜Ｒ１１ならびにＸ及びＹは、上記と同義である）工程を含む方法に従って、製造することができる。
【００８１】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式（Ｉ−１）：
【００８２】
【化１２】
で示される化合物を、式Ｒ１−ｈａｌの求電子試薬と反応させて、本明細書で上記に定義した一般式（Ｉ）の化合物を得る工程を含む方法に従って、製造することができる。
【００８３】
一般式（Ｉ）の化合物の合成を、下記に、ならびに実施例に詳細に説明する。
【００８４】
一般スキームＡ
【００８５】
【化１３】
［式中、Ａは：
【００８６】
【化１４】
（式中、Ｘ及びＹは、以下の組み合わせ：
ＸがＣ＝Ｏ、かつＹがＯ、
ＸがＣＨ２、かつＹがＯ、
ＸがＯ、かつＹがＣＨ２、
ＸがＮＲ７、かつＹがＣ＝Ｏ、
ＸがＮＲ７、かつＹがＣＨ２、あるいは
Ｘ−Ｙが−Ｃ＝Ｃ−又は−ＣＨ２ＣＨ２−より選択される）である］
【００８７】
式（Ｉ）の化合物は、インドール２−カルボン酸（II）と式（Ａ−Ｈ）（ここで、Ａは、本明細書で上記に定義したとおりである）の化合物との間のアミドカップリングにより調製することができる。当該技術で既知の通常の試薬及びプロトコルを用いて、アミドカップリングを実施することができる。インドール２−カルボン酸（II）は、市販であるか、あるいは本明細書で下記に記載の手順を用いて容易に調製される。式（Ａ−Ｈ）の化合物は、市販であるか、あるいは当該技術で既知の方法を用い、市販の物質から出発して調製される。一般スキームＡを、一般手順Ｉと共に、下記にさらに説明する。
【００８８】
一般スキームＢ
【００８９】
【化１５】
式（Ｉ−２）の化合物（Ｒ１がＨと異なる式（Ｉ）の化合物）は、標準的な手順を用い、式（Ｉ−１）のインドール誘導体を、式Ｒ１−ｈａｌ（市販、ここで、ｈａｌは、ハロ、好ましくはＣｌ又はＢｒである）の求電子試薬でアルキル化することにより、調製されうる。誘導体（Ｉ−１）は、一般スキームＡに記載のアミドカップリングを用いて調製される。
【００９０】
一般スキームＣ：酸IIの調製
【００９１】
【化１６】
【００９２】
置換インドール２−カルボン酸は、一般スキームＣに従って調製されうる。フィッシャー（Fischer）のインドール合成により、アリールヒドラジンIII及びα−ケトエステルIVから、インドールＶを得る。鹸化により、式II−ａの酸を得る。代替的には、インドール窒素のＢｏｃ保護により、VIを得る。ＮＢＳを使用する、インドールの７−位置におけるメチル基の選択的臭素化により、VIIを得る。その後の７−ブロモメチルインドール中間体VIIのＮａＣＮ又は第２級アミンでの求核置換により、それぞれ中間体VIII及びIXを得る。Ｎ−脱保護及びエステル部分の鹸化の後、対応するカルボン酸II−ｂ及びII−ｃを得る。
【００９３】
使用する略語：
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
Ｂｏｃ＝tert−ブトキシカルボニル
ＥＤＣ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
【００９４】
本発明の化合物は、Ｖ１ａ活性を示し、それは下記のとおり検出しうる。
【００９５】
Ｖ１ａ活性
材料＆方法：
ヒトＶ１ａ受容体を、ヒト肝臓の全ＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲによりクローン化した。コード配列は、増幅した配列の同一性を確認するために、配列決定後、発現ベクターにサブクローン化した。ヒトＶ１ａ受容体に対する本発明の化合物の親和性を実証するために、結合試験を実施した。発現ベクターで一過性にトランスフェクトして、２０リットル発酵槽中で培養したＨＥＫ２９３細胞から、細胞膜を下記のプロトコルを用いて調製した。
【００９６】
細胞５０ｇを、新たに調製した氷冷溶解緩衝液（Lysis buffer）（ｐＨ＝７．４に調整した、５０mM ＨＥＰＥＳ、１mM ＥＤＴＡ、１０mM ＭｇＣｌ２＋プロテアーゼインヒビターの完全カクテル（Roche Diagnostics））３０mlに再懸濁する。ポリトロン（Polytron）で１分間ホモジェナイズして、氷上で８０％の強度にて２×２分間超音波処理する（Vibracell sonicator）。調製物を、４℃にて５００ｇで２０分間遠心分離し、ペレットを廃棄し、上清を４℃にて４３，０００ｇで１時間、遠心分離する（１９，０００rpm）。ペレットを溶解緩衝液１２．５ml＋２０％ショ糖１２．５mlに再懸濁し、ポリトロンを用いて１〜２分間ホモジェナイズする。タンパク質濃度をブラッドフォード法（Bradford method）により測定して、使用時までアリコートを−８０℃で貯蔵する。結合試験には、ケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（Amersham）６０mgを、混合しながら、結合緩衝液（５０mMトリス、１２０mM ＮａＣｌ、５mM ＫＣｌ、２mM ＣａＣｌ２、１０mM ＭｇＣｌ２）中の膜のアリコートと１５分間混合する。次に、ビーズ／膜混合物５０ulを、９６ウェルプレートの各ウェルに加え、続いて４nM ３Ｈ−バソプレッシン（American Radiolabeled Chemicals）５０ulを加える。全結合測定には、結合緩衝液１００ulをそれぞれのウェルに加え、非特異結合には、８．４mM冷バソプレッシン１００ulを、そして化合物の試験には、２％ ＤＭＳＯ中の各化合物の連続希釈液１００ulを加える。プレートを室温で１時間インキュベートし、１０００ｇで１分間遠心分離し、Packard Top-Countで計数を行う。非特異結合のカウントを各ウェルから差し引き、データを１００％に設定した最大特異結合に対して正規化する。ＩＣ５０を算出するために、非線形回帰モデル（XLfit）を用いて曲線を当てはめ、Cheng-Prussoff式を用いてＫiを算出する。
【００９７】
【表１】
【００９８】
式（Ｉ）、及び（Ｉａ）〜（Ｉｇ）の化合物ならびにそれらの薬学的に使用しうる酸付加塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。この医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００９９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｇ）の化合物及びそれらの薬学的に使用しうる酸付加塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、そのような賦形剤として、例えば錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のために用いることができる。
【０１００】
軟ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。
【０１０１】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖などである。
【０１０２】
注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油などである。
【０１０３】
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【０１０４】
さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、その他の治療上有用な物質もさらに含有することができる。
【０１０５】
投与量は、広い限度内で変更することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに個々の要件に適合されるであろう。一般的に、経口投与の場合、一般式（Ｉ）の化合物の、１人当たり約１０〜１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
【０１０６】
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明する。全ての温度は摂氏で示される。
【０１０７】
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造した：
mg／錠剤
活性物質 ５
乳糖 ４５
トウモロコシデンプン １５
微晶質セルロース ３４
ステアリン酸マグネシウム １
錠剤重量 １００
【０１０８】
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造した：
mg／カプセル
活性物質 １０
乳糖 １５５
トウモロコシデンプン ３０
タルク ５
カプセル充填重量 ２００
【０１０９】
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合した。混合物をミキサーに戻し、タルクを加え、十分に混合した。混合物を機械により硬ゼラチンカプセルに充填した。
【０１１０】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造した：
mg／坐剤
活性物質 １５
坐剤用錬剤 １２８５
合計 １３００
【０１１１】
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却した。その後、微粉砕した活性物質を加え、それが完全に分散するまで撹拌した。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包んだ。
【０１１２】
以下に、式（Ｉ）の化合物の合成を、さらに例示する：
【実施例】
【０１１３】
一般手順Ｉ−アミドカップリング：
ＣＨ２Ｃｌ２中のタイプ（II）のインドール−２−カルボン酸誘導体の０．１Mの撹拌した溶液に、ＥＤＣ（１．３当量）、ＨＯＢｔ（１．３当量）、Ｅｔ３Ｎ（１．３当量）及びアミン誘導体（Ａ−Ｈ、上述の通り、１当量）を加える。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水に注いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣにより、式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１１４】
一般手順II−アルキル化：
ＤＭＦ中の一般式（Ｉ−１）の誘導体の０．１Mの撹拌した溶液に、ＮａＨ（油中６０％、２．１当量）を加える。混合物を室温で３０分間撹拌した後、求電子反応物Ｒ１−ｈａｌ（１．１当量）を加える。混合物を６０℃でさらに１４時間撹拌し、次に水に注いで、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。分取ＨＰＬＣにより精製して、一般式（Ｉ−２）の対応する誘導体を得る。
【０１１５】
酸IIの調製
酸１： ５−クロロ−７−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０１１６】
【化１７】
【０１１７】
ａ） ２−［（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ヒドラゾノ］−プロピオン酸エチルエステル
酢酸（５ml）中の（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ヒドラジン ０．５５ｇ（２．８５mmol）の撹拌した溶液に、ピルビン酸エチル ０．３４ｇ（２．９１mmol）を加えた。混合物を３５℃で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いで、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、２−［（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ヒドラゾノ］−プロピオン酸エチルエステル ０．７０２ｇ（９７％）を明橙色の固体として得た。
【０１１８】
ｂ） ５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
密閉管中の２−［（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ヒドラゾノ］−プロピオン酸エチルエステル０．７０ｇ（２．７５mmol）の溶液に、トルエン（１０ml）及びアンバーリスト（amberlyst）１５（１．６０ｇ）を加えた。反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ １／６）により精製して、５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル０．２２ｇ（３４％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２３８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１９】
ｃ） ５−クロロ−７−メチル−インドール−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中の５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル０．２２ｇ（０．９mmol）の溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル０．２１ｇ、Ｅｔ３Ｎ ０．１３ml及びＤＭＡＰ ２３mgを加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、１M ＨＣｌ水溶液に注いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。反応混合物を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ １／９）により精製して、５−クロロ−７−メチル−インドール−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル ０．３０ｇ（９７％）を明黄色の固体として得た。
【０１２０】
ｄ） ７−ブロモメチル−５−クロロ−インドール−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル
ＣＣｌ４（１０ml）中の５−クロロ−７−メチル−インドール−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル ０．３０ｇ（０．９mmol）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）０．１６ｇ及び過酸化ベンゾイル １１mgを加えた。反応混合物を１時間加熱還流し、室温に冷ました。スクシンイミドを濾別し、溶媒を減圧下で除去して、７−ブロモメチル−５−クロロ−インドール−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル ０．３５ｇ（９５％）を明褐色の固体として得た。この生成物を次の工程（不安定な）に直接使用した。
【０１２１】
ｅ） ５−クロロ−７−シアノメチル−インドール−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル
ＤＭＳＯ（１０ml）中の７−ブロモメチル−５−クロロ−インドール−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル １．００ｇ（２．４mmol）の溶液に、シアン化ナトリウム ０．１２ｇを室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液に注いで、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ ９／１）により、５−クロロ−７−シアノメチル−インドール−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル ０．３１ｇ（３６％）を明黄色の油状物として得た。
【０１２２】
ｆ） ５−クロロ−７−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（８ml）中の５−クロロ−７−シアノメチル−インドール−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル０．３０ｇ（０．８mmol）の溶液に、ＴＦＡ ２mlを室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃに取り、ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（３０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により、５−クロロ−７−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル ８１mg（３５％）を白色の固体として得た。
【０１２３】
ｇ） ５−クロロ−７−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ml）中の５−クロロ−７−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル８１mg（０．３mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ ３９mgを室温で加えた。反応混合物を４０℃で３時間撹拌し、次に１M ＨＣｌ水溶液で酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、真空下で濃縮して、５−クロロ−７−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 ７１mg（９８％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２３２．９（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１２４】
酸２：５−クロロ−７−モルホリン−４イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０１２５】
【化１８】
【０１２６】
ａ） ５−クロロ−７−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ（１ml）中の７−ブロモメチル−５−クロロ−インドール−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル ０．１１ｇ（０．２６mmol）の溶液に、モルホリン４０μlを室温で加えた。反応混合物を４０℃で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１m）に溶解し、ＴＦＡ ０．２mlを室温で加え、撹拌を一晩続けた。分取ＨＰＬＣ（３０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により、５−クロロ−７−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル ５３mg（６２％）を無色の油状物として得た。
【０１２７】
ｂ） ５−クロロ−７−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２．５ml）中の５−クロロ−７−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル ５３mg（０．１６mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ ２１mgを室温で加えた。反応混合物を４５℃で１時間撹拌し、次に１M ＨＣｌ水溶液で酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、真空下で濃縮して、５−クロロ−７−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 １２mg（２５％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２９３．１（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１２８】
酸３： ５−クロロ−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０１２９】
【化１９】
【０１３０】
ａ） ５−クロロ−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ（１ml）中の７−ブロモメチル−５−クロロ−インドール−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル ０．１２５ｇ（０．３０mmol）の溶液に、１−メチル−ピペラジン５５mgを室温で加えた。反応混合物を４０℃で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１ml）に溶解し、ＴＦＡ ０．２mlを室温で加え、撹拌を一晩続けた。分取ＨＰＬＣ（３０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により、５−クロロ−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル３０mg（２９％）を無色の油状物として得た。
【０１３１】
ｂ） ５−クロロ−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２．５ml）中の５−クロロ−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル３０mg（０．０９mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ ６mgを室温で加えた。反応混合物を４５℃で１時間撹拌し、次に１M ＨＣｌ水溶液で酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、真空下で濃縮して、５−クロロ−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸１０mg（３６％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３０６．２（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１３２】
酸４： ５−クロロ−７−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０１３３】
【化２０】
【０１３４】
ａ） ５−クロロ−７−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ（３ml）中の７−ブロモメチル−５−クロロ−インドール−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル（前述の）０．２００ｇ（０．４８mmol）の溶液に、ジメチルアミン（ＥｔＯＨ中５．６M）０．１７mlを室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１m）に溶解し、ＴＦＡ ０．２mlを室温で加えて、撹拌を一晩続けた。分取ＨＰＬＣ（３０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により、５−クロロ−７−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル６７mg（５０％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２８１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３５】
ｂ） ５−クロロ−７−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ml）中の５−クロロ−７−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル９０mg（０．３２mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ ２３mgを室温で加えた。反応混合物を４５℃で１時間撹拌し、次に１M ＨＣｌ水溶液で酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、真空下で濃縮して、５−クロロ−７−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸３４mg（４２％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２５１．３（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１３６】
酸５： ３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０１３７】
【化２１】
【０１３８】
５−クロロ−７−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（酸１、工程ｇ）の合成に関する上述の手順を使用して、３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（Tetrahedron Lett. 2003, 44, 5665に記載のようなフィッシャー（Fischer）インドール合成により調製）をけん化することにより、標記化合物を調製した。
【０１３９】
酸６： ５−クロロ−１−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０１４０】
【化２２】
【０１４１】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（９／１）の混合物中の５−クロロ−１−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry(1989), 28B(12), 1065-8に従って調製）の１．０当量の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．０当量）を加え、反応混合物を室温で６時間撹拌し、ｐＨ２に酸性化し、次に粗生成物が沈殿するまで部分的に濃縮して、それを濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、次に乾燥させて、所望の生成物を明黄色の固体として得た（８４％）。
【０１４２】
酸７： シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０１４３】
【化２３】
【０１４４】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（９／１）の混合物中の１−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルの１．０当量の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．０当量）を加え、反応混合物を室温で６時間撹拌し、ｐＨ２に酸性化し、次に粗生成物が沈殿するまで部分的に濃縮して、それを濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、次に乾燥させて、所望の生成物を明黄色の固体として得た（７０％）。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：１９９．０（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１４５】
実施例
実施例１
１’−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
【０１４６】
【化２４】
【０１４７】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（WO01/14376に記載）、
− 酸：５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３９９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４８】
実施例２
１’−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
【０１４９】
【化２５】
【０１５０】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（J. Org. Chem. 1975, 40, 1427に記載）、
− 酸：５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３８１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５１】
実施例３
２−｛５−クロロ−２−［（５−フルオロ−３−オキソ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【０１５２】
【化２６】
【０１５３】
ＤＭＦ（４ml）中の１’−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン ６０mg（０．１５mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（油中、５５％）７mg（０．１６mmol）を室温で加えた。２０分後、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド １８mg（０．０１５mmol）を加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（３０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、２−｛５−クロロ−２−［（５−フルオロ−３−オキソ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド７０mg（９６％）を白色の固体として得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４８４．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５４】
実施例４
２−｛５−クロロ−２−［（３−オキソ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【０１５５】
【化２７】
【０１５６】
ＤＭＦ（４ml）中の１’−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン６０mg（０．１５mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（油中、５５％）７mg（０．１６mmol）を室温で加えた。２０分後、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド １９mg（０．０１５mmol）を加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（３０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、２−｛５−クロロ−２−［（３−オキソ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ６０mg（８２％）を白色の固体として得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４６６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５７】
実施例５
｛５−クロロ−２−［（３−オキソ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝アセトニトリル
【０１５８】
【化２８】
【０１５９】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（J. Org. Chem. 1975, 40, 1427に記載）、
− 酸：５−クロロ−７−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４２０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６０】
実施例６
１’−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
【０１６１】
【化２９】
【０１６２】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
− 酸：５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３５１．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６３】
実施例７
１’−［（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
【０１６４】
【化３０】
【０１６５】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
− 酸：６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３６３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６６】
実施例８
１’−［（４−ブロモ−３−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
【０１６７】
【化３１】
【０１６８】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
− 酸：４−ブロモ−３−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（European Journal of Medicinal Chemistry (1997), 32(3), 253-261に記載）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４４１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６９】
実施例９
１’−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
【０１７０】
【化３２】
【０１７１】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
− 酸：５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３６５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７２】
実施例１０
［５−クロロ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］アセトニトリル
【０１７３】
【化３３】
【０１７４】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（J. Org. Chem. 1976, 41, 2628に記載）、
− 酸：５−クロロ−７−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４０６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７５】
実施例１１
１’−｛［５−クロロ−７−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
【０１７６】
【化３４】
【０１７７】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（J. Org. Chem. 1976, 41, 2628に記載）、
− 酸：５−クロロ−７−モルホリン−４イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４６６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７８】
実施例１２
１’−（｛５−クロロ−７−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
【０１７９】
【化３５】
【０１８０】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（J. Org. Chem. 1976, 41, 2628に記載）、
− 酸：５−クロロ−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４７９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８１】
実施例１３
２−［５−クロロ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アセトアミド
【０１８２】
【化３６】
【０１８３】
ａ） ［５−クロロ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］酢酸
酢酸（５ml）中の［５−クロロ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］アセトニトリル １００mg（０．２５mmol）の溶液に、Ｈ２Ｏ ３ml及び濃Ｈ２ＳＯ４ ３mlを室温で加えた。反応混合物を８０℃で１時間、かつ８０℃で一晩加熱した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、真空下で濃縮して、［５−クロロ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］酢酸 ９４mg（９０％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４２２．９（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１８４】
ｂ）２−［５−クロロ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アセトアミド
ＣＨ２Ｃｌ２ ３ml中の［５−クロロ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］酢酸 ３０mg（０．０７０mmol）の撹拌した溶液に、ＢＯＰ ３１mg（０．０７mmol）及びHuenig塩基 ２４μLを加えた。３０分後、Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンジアミン ６mgを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水に注いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９／１）により、２−［５−クロロ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アセトアミド １０mg（２８％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４９５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８５】
実施例１４
１’−（｛５−クロロ−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
【０１８６】
【化３７】
【０１８７】
ＣＨ２Ｃｌ２ ６ml中の［５−クロロ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］酢酸 ６０mg（０．１４mmol）の撹拌した溶液に、ＨＯＢｔ ２５mg、ＥＤＣ ３５mg及びＥｔ３Ｎ ２５mLを加えた。３０分後、１−メチル−ピペラジン ２４μLを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水に注いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９／１）により、１’−（｛５−クロロ−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］ １０mg（１４％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５０８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８８】
実施例１５
１−［５−クロロ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
【０１８９】
【化３８】
【０１９０】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（J. Org. Chem. 1976, 41, 2628に記載）、
− 酸：５−クロロ−７−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４２４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９１】
実施例１６
１’−｛［５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］
【０１９２】
【化３９】
【０１９３】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：スピロ［ベンゾフラン−３（２Ｈ），４’−ピペリジン］（WO 2006092731のように調製）
− 酸：５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４１５．５（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１９４】
実施例１７
１’−［（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］
【０１９５】
【化４０】
【０１９６】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：スピロ［ベンゾフラン−３（２Ｈ），４’−ピペリジン］（WO 2006092731のように調製）
− 酸：６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４０９．４（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１９７】
実施例１８
１’−［（５−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］
【０１９８】
【化４１】
【０１９９】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：スピロ［ベンゾフラン−３（２Ｈ），４’−ピペリジン］（WO 2006092731のように調製）
− 酸：５−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３７７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２００】
実施例１９
１’−［（６，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］
【０２０１】
【化４２】
【０２０２】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：スピロ［ベンゾフラン−３（２Ｈ），４’−ピペリジン］（WO 2006092731のように調製）
− 酸：６，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３６１．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０３】
実施例２０
１’−［（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］
【０２０４】
【化４３】
【０２０５】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：スピロ［ベンゾフラン−３（２Ｈ），４’−ピペリジン］（WO 2006092731のように調製）
− 酸：５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４０９．４（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２０６】
実施例２１
１’−［（５−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］
【０２０７】
【化４４】
【０２０８】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：スピロ［ベンゾフラン−３（２Ｈ），４’−ピペリジン］（WO 2006092731のように調製）
− 酸：５−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３９１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０９】
実施例２２
１’−｛［５−（アリルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］
【０２１０】
【化４５】
【０２１１】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：スピロ［ベンゾフラン−３（２Ｈ），４’−ピペリジン］（WO 2006092731のように調製）
− 酸：５−アリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（US 2004157841に記載）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３８９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１２】
実施例２３
１’−（５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−６−イルカルボニル）スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］
【０２１３】
【化４６】
【０２１４】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：スピロ［ベンゾフラン−３（２Ｈ），４’−ピペリジン］（WO 2006092731のように調製）
− 酸：５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−６−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３７７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１５】
実施例２４
１’−［（３，６，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］
【０２１６】
【化４７】
【０２１７】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：スピロ［ベンゾフラン−３（２Ｈ），４’−ピペリジン］（WO 2006092731のように調製）
− 酸：３，６，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３７５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１８】
実施例２５
１’−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］
【０２１９】
【化４８】
【０２２０】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：スピロ［ベンゾフラン−３（２Ｈ），４’−ピペリジン］（WO 2006092731のように調製）
− 酸：３，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３６１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２１】
実施例２６
１’−［（３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］
【０２２２】
【化４９】
【０２２３】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：スピロ［ベンゾフラン−３（２Ｈ），４’−ピペリジン］（WO 2006092731のように調製）
− 酸：３，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３６１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２４】
実施例２７
１’−［（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］
【０２２５】
【化５０】
【０２２６】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：スピロ［ベンゾフラン−３（２Ｈ），４’−ピペリジン］（WO 2006092731のように調製）
− 酸：６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３６３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２７】
実施例２８
１’−［（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］
【０２２８】
【化５１】
【０２２９】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：スピロ［ベンゾフラン−３（２Ｈ），４’−ピペリジン］（WO 2006092731のように調製）
− 酸：５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３６３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３０】
実施例２９
１’−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］
【０２３１】
【化５２】
【０２３２】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：スピロ［ベンゾフラン−３（２Ｈ），４’−ピペリジン］（WO 2006092731のように調製）
− 酸：５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３５１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３３】
実施例３０
１’−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］
【０２３４】
【化５３】
【０２３５】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：スピロ［ベンゾフラン−３（２Ｈ），４’−ピペリジン］（WO 2006092731のように調製）
− 酸：５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３６７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３６】
実施例３１
１’−［（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］
【０２３７】
【化５４】
【０２３８】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：スピロ［ベンゾフラン−３（２Ｈ），４’−ピペリジン］（WO 2006092731のように調製）
− 酸：５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３８１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３９】
実施例３２
［５−クロロ−２−（１’Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］アセトニトリル
【０２４０】
【化５５】
【０２４１】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：スピロ［ベンゾフラン−３（２Ｈ），４’−ピペリジン］（WO 2006092731のように調製）
− 酸：５−クロロ−１−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４０６．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４２】
実施例３３
５−ブロモ−１’−［（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０２４３】
【化５６】
【０２４４】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：５−ブロモ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（本明細書で後述するように調製）
− 酸：６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５０４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４５】
５−ブロモ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０２４６】
【化５７】
【０２４７】
１，５−ジクロロ−３−メチル−３−アザペンタン、塩酸塩３：ギ酸（１０．０ｇ；０．２mol）及び３７％ホルムアルデヒド（２０ml）を、還流冷却器を備えた２５０ml丸底フラスコ中で混合した。１，５−ジクロロ−３−アザペンタン、塩酸塩（１７．０ｇ；０．１mol）を加え、溶液を電磁撹拌しながら１００℃で加熱した。３時間後、温度を１２０℃に２０分間上昇させ、最後に室温に放冷し、その後溶媒を真空下で蒸発させて、３を白色の固体として定量的収率で得た。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 3.0 (s, 3H); 3.45 (br s, 2H); 3.62 (br s, 2H); 4.07 (br s, 4H)。
【０２４８】
１，２−ベンゾ−８−メチル−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−４−オン ５：
ＴＨＦ（５００ml）中のオキシンドール４（６．２５ｇ、４７mmol）の溶液を−７８℃に冷却し、それにＴＨＦ（３００ml）中のナトリウムヘキサメチルジシラジド（４３ｇ、２３５mmol）の溶液をＮ２雰囲気下で滴下した。−７８℃で４５分間撹拌した後、Ｎ−メチルビス（２−クロロメチル）アミン塩酸塩（９ｇ、４７mmol）を固体として加えた。反応混合物を−７８℃で１時間、室温で２４時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（９０ml）でクエンチした後、混合物を酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。有機抽出物をブライン（２５ml）で洗浄し、乾燥させて、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（５〜５０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、勾配）により、５を固体として６ｇ（５７％）得た。1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ 1.84 (m, 2H); 2.51 (m, 2H); 2.62 (s, 3H); 3.02 (m, 2H); 3.37 (m, 2H); 6.82 (d, 1H, J=7.68 Hz); 6.94 (t, 1H, J=7.58 Hz); 7.12 (t, 1H, J=7.7 Hz); 7.26 (d, 1H, J=9 Hz); 9.27 (br s, 1H)。
【０２４９】
５−ブロモ−１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−メチル ６：
ＣＨ３ＣＮ（１００ml）及びＭｅＯＨ（５ml）中の１，２−ベンゾ−８−メチル−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−４−オン（６．３ｇ、２９．１mmol）の溶液を−５０℃に冷却し、ＮＢＳ（７．８ｇ、４４mmol）を撹拌しながらゆっくり加えた。反応混合物を０℃で３．５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２〜２０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、６ｇを固体として得た。固体の化合物を酢酸エチル（６００ml）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を真空下で蒸発させて、６を４．２ｇ（４７％）得た。1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.51 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=1.9及び8.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.2 Hz, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.86 (m, 4H)。
【０２５０】
５−ブロモ−１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−シアノ ７：
５−ブロモ−１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−メチル ６（４．６ｇ、１５．６mmol）をクロロホルム（７００ml）に溶解し、ＣＮＢｒ（２２ｇ、２０９．５mmol）を用いて室温で処理した。混合物を２４時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、塩化メチレン（３００ml）で希釈して、１０％ Ｋ２ＣＯ３水溶液（２×１００ml）で洗浄した。混合物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、７を固体として３．９ｇ（８２％）得た。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.52 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.37 (dd, J=1.8及び8.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.86 (m, 2H)。
【０２５１】
５−ブロモ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン ２：
５−ブロモ−１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−シアノ ７（３．３ｇ、１０．８mmol）をエチレングリコール（１０ml）に懸濁した。混合物をＮａＯＨ（１．８ｇ、４５mmol）中で処理し、１３０℃に１５分間加熱した。それを塩化メチレン（５００ml）で希釈し、１０％ Ｋ２ＣＯ３水溶液（２×１００ml）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、２を明るいセラミック白色の固体として１．８ｇ（６０％）得た。融点２５６〜２５８℃。1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 10.6 (br s, 1H, NH), 7.57 (d, J=1.84Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.05 (br s, 1H, NH), 3.06 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.55 (m, 2H)、13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) δ 180.93, 140.64, 137.98, 130.42, 126.75, 113.20, 111.45, 46.24, 40.92, 32.94。分析：C12H13BrN2Oの計算値：C, 51.26; H, 4.66; N, 9.9。実測値：C, 50.87; H, 4.91; N, 9.67。
【０２５２】
実施例３４
５−ブロモ−１’−［（５−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０２５３】
【化５８】
【０２５４】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：５−ブロモ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（本明細書で上述したように調製）
− 酸：５−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４６８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５５】
実施例３５
５−ブロモ−１’−［（６，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０２５６】
【化５９】
【０２５７】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：５−ブロモ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（本明細書で上述したように調製）
− 酸：６，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４５２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５８】
実施例３６
５−ブロモ−１’−［（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０２５９】
【化６０】
【０２６０】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：５−ブロモ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（本明細書で上述したように調製）
− 酸：５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５０４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６１】
実施例３７
５−ブロモ−１’−（５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−６−イルカルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０２６２】
【化６１】
【０２６３】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：５−ブロモ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（本明細書で上述したように調製）
− 酸：５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−６−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４６８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６４】
実施例３８
５−ブロモ−１’−［（３，６，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０２６５】
【化６２】
【０２６６】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：５−ブロモ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（本明細書で上述したように調製）
− 酸：３，６，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４６６．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６７】
実施例３９
５−ブロモ−１’−［（３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０２６８】
【化６３】
【０２６９】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：５−ブロモ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（本明細書で上述したように調製）
− 酸：３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４５２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７０】
実施例４０
５−ブロモ−１’−［（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０２７１】
【化６４】
【０２７２】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：５−ブロモ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（本明細書で上述したように調製）
− 酸：６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４５４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７３】
実施例４１
５−ブロモ−１’−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０２７４】
【化６５】
【０２７５】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：５−ブロモ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（本明細書で上述したように調製）
− 酸：５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４４２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７６】
実施例４２
５−ブロモ−１’−［（７−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０２７７】
【化６６】
【０２７８】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：５−ブロモ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（本明細書で上述したように調製）
− 酸：７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４３８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７９】
実施例４３
５−ブロモ−１’−［（４−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０２８０】
【化６７】
【０２８１】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：５−ブロモ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（本明細書で上述したように調製）
− 酸：４−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４５８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８２】
実施例４４
５−ブロモ−１’−［（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０２８３】
【化６８】
【０２８４】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：５−ブロモ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（本明細書で上述したように調製）
− 酸：５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４７２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８５】
実施例４５｛２−［（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝アセトニトリル
【０２８６】
【化６９】
【０２８７】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：５−ブロモ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（本明細書で上述したように調製）
− 酸：１−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（本明細書の下記で調製）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４６３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８８】
実施例４６
｛２−［（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝アセトニトリル
【０２８９】
【化７０】
【０２９０】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：５−ブロモ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（本明細書で上述したように調製）
− 酸：５−クロロ−１−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（本明細書の下記で調製）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４９７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９１】
実施例４７
１’−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−４−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０２９２】
【化７１】
【０２９３】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：４−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
− 酸：５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３９４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｖ１ａ受容体アンタゴニストとしての新規なインドール−２−イル−カルボニル−スピロ−ピペリジン誘導体、それらの製造、それらを含む医薬組成物、ならびに医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、不安及び抑鬱障害、ならびに他の疾患の予防及び／又は治療において有用である。
【０００２】
特に、本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
［式中、
Ｘ及びＹは、以下の組み合わせ：
ＸがＣ＝Ｏ、かつＹがＯ、
ＸがＣＨ２、かつＹがＯ、
ＸがＯ、かつＹがＣＨ２、
ＸがＮＲ７、かつＹがＣ＝Ｏ、
ＸがＮＲ７、かつＹがＣＨ２、あるいは
Ｘ−Ｙが−Ｃ＝Ｃ−又は−ＣＨ２ＣＨ２−より選択され；
Ｒ１は、水素、
ＣＮ又はＯＨによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、あるいは
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂであり、
Ｒ２は、水素、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｃＲｄ、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒf、
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているベンジル、あるいは
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニルであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ４は、水素、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル、
ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、又は
−Ｏ−Ｃ２−１０−アルケニルであり；
Ｒ５は、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシであるか；あるいは
Ｒ４及びＲ５は、互いに結合して、ベンゾ部分と共に環を形成し（ここで、−Ｒ４−Ｒ５−は、−Ｏ−（ＣＨ２）n−Ｏ−であり、ここで、ｎは、１又は２である）；
Ｒ６は、水素、
ＣＮ又はＯＨによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ、
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されている−Ｏ−ベンジル、
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒf、
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニル、
−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｒｍ（ここで、Ｒｍは、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル又は３〜６員のシクロアルキルであり、
各々、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されている）であるか；あるいは
Ｒ５及びＲ６は、互いに結合して、ベンゾ部分と共に環を形成し（ここで、−Ｒ５−Ｒ６−は、−Ｏ−（ＣＨ２）n−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）n−Ｏ−、又は
−Ｏ−（ＣＨ２）n−Ｏ−であり、ここで、ｎは、１又は２である）；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ又はハロ−Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｋＲl
（ここで、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６−アルキルである）であるか；あるいは
Ｒａ及びＲｂ、又はＲｉ及びＲｊは、それらが結合する窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環を形成し；
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ
（ここで、Ｒｅは、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、及び
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ又はシアノによって場合により置換されているフェニルの群より選択される）であるか、あるいは
Ｒｃ及びＲｄ、又はＲｇ及びＲｈは、それらが結合する窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環を形成するか、あるいは
Ｒｃ及びＲｄ、又はＲｇ及びＲｈは、それらが結合する窒素と共に、イソインドール−１，３−ジオンを形成し；
Ｒｆは、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ；及び
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニルの群より選択される］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物は、下記で示される方法、実施例で示される方法、又は同等の方法により製造することができる。個別の反応工程における適切な反応条件は、当業者に既知である。出発物質は、市販されているか、あるいは下記に示されている方法と同様の方法、本文中で引用されている参考文献に記載されているか、もしくは実施例に記載されている方法、又は当該技術で既知の方法により調製することができる。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物は、薬学的活性を有し、特にこれらは、Ｖ１ａ受容体活性の調節物質である。より詳細には、化合物は、Ｖ１ａ受容体のアンタゴニストである。
【０００６】
バソプレッシンは、視床下部の室傍核により主として産生される９アミノ酸からなるペプチドである。その全てがクラスＩ Ｇ−蛋白質共役受容体に属する３種のバソプレッシン受容体が知られている。Ｖ１ａ受容体は、脳、肝臓、血管平滑筋、肺、子宮及び精巣中で発現され、Ｖ１ｂ又はＶ３受容体は、脳及び脳下垂体中で発現され、Ｖ２受容体は、腎臓において発現され、そこで水分排出を調節し、バソプレッシンの抗利尿効果を媒介する。
【０００７】
末梢部では、バソプレッシンは神経ホルモンとして作用し、血管収縮、グリコーゲン分解及び抗利尿を刺激する。脳では、バソプレッシンは神経調節物質として作用し、ストレス時に扁桃中で上昇する（Ebner,K., C.T.Wotjakら(2002).「ラットにおいて、強制水泳は、ストレス対処戦略を調節するために扁桃内のバソプレッシン放出を誘発する」Eur J Neurosci 15(2):384-8）。Ｖ１ａ受容体は、脳中、特に、不安の調節に重要な役割を果たす扁桃、外側中隔及び海馬のような辺縁領域で広範囲にわたり発現される。実際に、Ｖ１ａノックアウトマウスは、十字迷路、オープンフィールド及び明暗箱中での不安行動の減少を示す（Bielsky,I.F., S.B.Huら(2003). 「バソプレッシンＶ１ａ受容体ノックアウトマウスにおける社会認識の深刻な欠損及び不安様行動の減少」Neuropsvchopharmacology）。中隔中へのアンチセンスオリゴヌクレオチド注入を用いるＶ１ａ受容体のダウンレギュレーションもまた、不安行動の減少を引き起こす（Landgraf,R., R.Gerstbergerら(1995). 「隔壁中へのＶ１バソプレッシン受容体アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドは、ラットにおけるバソプレッシン結合、社会的識別能力、及び不安関連行動を減少させる」Regul Pept 59(2):229-39）。
【０００８】
Ｖ１ａ受容体はまた、弧束核中の血圧及び心拍数を中枢的に調節することにより、脳中のバソプレッシンの心血管系作用を媒介している（Michelini,L.C.及びM.Morris(1999)。「内因性バソプレッシンは、運動に対する心血管系応答を調節する」Ann N Y Acad Sci 897:198-211）。末梢部では、それは血管平滑筋の収縮を誘導し、Ｖ１ａ受容体の慢性的な阻害は、心筋梗塞ラット中の血行動態パラメータを改善する（Van Kerckhoven,R., I.Lankhuizenら(2002)。「バソプレッシンＶ（１Ａ）（Ｖ（２）ではない）受容体の慢性的な拮抗は、慢性心筋梗塞ラットにおいて心不全を予防する」Eur J Pharmacol 449(1-2):135-41）。
【０００９】
したがって、本発明の目的は、Ｖ１ａ受容体調節物質、特にＶ１ａ受容体アンタゴニストとして作用する化合物を提供することである。そのようなアンタゴニストは、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレッシン分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害の状態の治療法として有用である。本発明に関する好ましい適応症は、不安及び抑鬱障害の処置である。
【００１０】
本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、分岐鎖もしくは直鎖状一価飽和炭化水素基を表す。用語「Ｃ１−６−アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む飽和直鎖又は分岐鎖状炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体ペンチル類などを示す。Ｃ１−６−アルキルの好ましい部分群は、Ｃ１−４−アルキルであり、すなわち、１〜４個の炭素原子を有する。
【００１１】
本発明において、用語「アルキレン」は、直鎖又は分岐鎖状飽和二価炭化水素基を表す。特に、「Ｃ１−６−アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖状飽和二価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の分岐鎖状飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、ｎ−プロピレン、２−メチルプロピレンなどを意味する。
【００１２】
本明細書において、用語「アルコキシ」及び「Ｃ１−６−アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−（ここで、Ｒ’は、上記と同義のＣ１−６−アルキルである）を表す。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、tert−ブトキシ、sｅｃ−ブトキシなどである。Ｃ１−６−アルコキシの好ましい部分群、及びより一層好ましいアルコキシ基は、メトキシ及び／又はエトキシである。
【００１３】
本明細書において、用語「チオアルキル」及び「Ｃ１−６−チオアルキル」は、基Ｒ’−Ｓ−（ここで、Ｒ’は、上記と同義のＣ１−６−アルキルである）を表す。
【００１４】
用語「Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル」又は「ＯＨにより置換されているＣ１−６−アルキル」は、上記と同義のＣ１−６−アルキル基（ここで、アルキル基の水素原子の少なくとも１個は、ヒドロキシル基により置き換えられている）を示す。
【００１５】
用語「Ｃ１−６−シアノアルキル」又は「ＣＮにより置換されているＣ１−６−アルキル」は、上記と同義のＣ１−６−アルキル基（ここで、アルキル基の水素原子の少なくとも１個は、ＣＮ基により置き換えられている）を示す。
【００１６】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）及びヨウ素（Ｉ）を表し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【００１７】
用語「ハロ−Ｃ１−６−アルキル」は、上記と同義のＣ１−６−アルキル基（ここで、アルキル基の水素原子の少なくとも１個は、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置き換えられている）を示す。ハロ−Ｃ１−６−アルキルの例には、非限定的に、１個以上のＣｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ原子により置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sｅｃ−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシル、ならびに以下の本明細書の実施例により具体的に例示する基が含まれる。好ましいハロ−Ｃ１−６−アルキル基には、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル又は−エチルがある。
【００１８】
用語「ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ」は、上記と同義のＣ１−６−アルコキシ基（ここで、アルキル基の水素原子の少なくとも１個は、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置き換えられている）を示す。好ましいハロゲン化アルコキシ基には、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メトキシ又は−エトキシがある。
【００１９】
用語「Ｃ２−１２−アルケニル」は、単独で又は組み合わされて、少なくとも１個の二重結合を含む、２〜１２個の炭素原子の直鎖又は分岐鎖状炭化水素残基を示す。Ｃ２−１２−アルケニルの好ましい部分群は、Ｃ２−６−アルケニルである。好ましいアルケニル基の例は、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル（アリル）、ブテン−１−イル、ブテン−２−イル、ブテン−３−イル、ペンテン−１−イル、ペンテン−２−イル、ペンテン−３−イル、ペンテン−４−イル、ヘキセン−１−イル、ヘキセン−２−イル、ヘキセン−３−イル、ヘキセン−４−イル及びヘキセン−５−イル、ならびに以下の本明細書の実施例により具体的に例示するものである。
【００２０】
用語「５又は６員のヘテロアリール」とは、環員としてＮ、Ｏ又はＳより選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りが炭素原子である、５又は６個の環原子の芳香族環を意味する。５又は６員のヘテロアリールは、１、２、３又は４個の置換基で場合により置換されることができ、ここで、各置換基は、特記のない限り、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−チオアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アミノカルボニル、又はカルボニルアミノからなる群より独立して選択されてよい。好ましい置換基は、ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、及びシアノである。ヘテロアリール部分の例には、非限定的に、場合により置換されているイミダゾリル、場合により置換されているオキサゾリル、場合により置換されているチアゾリル、場合により置換されているピラジニル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているピラジニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているフラニル、及び本明細書において具体的に例示されるものが含まれる。
【００２１】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、環員として窒素、酸素又は硫黄より選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含み、残りが炭素原子である、３〜７個、好ましくは４〜６個の原子の１個の環からなる一価飽和部分を意味する。３〜７員のヘテロシクロアルキルは、１、２、又は３個の置換基で場合により置換されることができ、ここで、各置換基は、特記のない限り、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−チオアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アミノカルボニル、又はカルボニルアミノである。好ましい置換基は、ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、及びシアノである。複素環部分の例には、非限定的に、場合により置換されているテトラヒドロフラニル、場合により置換されているピペリジニル、場合により置換されているピロリジニル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されているピペラジニルなど、又は本明細書において具体的に例示されるものが含まれる。
【００２２】
定義「Ｒａ及びＲｂ、Ｒｃ及びＲｄ、Ｒｇ及びＲｈ、Ｒｉ及びＲｊは、それらが結合する窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環を形成」における用語「複素環」は、上記で示した意味のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールのいずれかを意味し、上記のとおり場合により置換されていてもよい。好ましくは、「複素環」は、ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、及びシアノより選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換されていてもよい。好ましい複素環は、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、ピペリジン及びピロリジンである。
【００２３】
語句「１個以上の」置換基は、好ましくは、１個の環当たり、１、２又は３個の任意の置換基を意味する。
【００２４】
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機及び有機酸との塩を包含する。
【００２５】
詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）：
【００２６】
【化２】
［式中、
Ｘ及びＹは、以下の組み合わせ：
ＸがＣ＝Ｏ、かつＹがＯ、
ＸがＣＨ２、かつＹがＯ、
ＸがＯ、かつＹがＣＨ２、
ＸがＮＲ７、かつＹがＣ＝Ｏ、
ＸがＮＲ７、かつＹがＣＨ２、あるいは
Ｘ−Ｙが−Ｃ＝Ｃ−又は−ＣＨ２ＣＨ２−より選択され；
Ｒ１は、水素、
ＣＮ又はＯＨによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、あるいは
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂであり；
Ｒ２は、水素、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｃＲｄ、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒf、
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているベンジル、あるいは
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニルであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ４は、水素、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル、
ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、又は
−Ｏ−Ｃ２−１０−アルケニルであり；
Ｒ５は、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシであるか；あるいは
Ｒ４及びＲ５は、互いに結合して、ベンゾ部分と共に環を形成し（ここで、−Ｒ４−Ｒ５−は、−Ｏ−（ＣＨ２）n−Ｏ−であり、ここで、ｎは、１又は２である）；
Ｒ６は、水素、
ＣＮ又はＯＨによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ、
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されている−Ｏ−ベンジル、あるいは
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒf、
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニル、
−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｒｍ（ここで、Ｒｍは、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル又は３〜６員のシクロアルキルであり、
各々、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されている）であるか；あるいは
Ｒ５及びＲ６は、互いに結合して、ベンゾ部分と共に環を形成し（ここで、−Ｒ５−Ｒ６−は、−Ｏ−（ＣＨ２）n−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）n−Ｏ−、又は
−Ｏ−（ＣＨ２）n−Ｏ−であり、ここで、ｎは、１又は２である）；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ又はハロ−Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｋＲl
（ここで、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６−アルキルである）であるか；あるいは
Ｒａ及びＲｂ、又はＲｉ及びＲｊは、それらが結合する窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環を形成し；
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ
（ここで、Ｒｅは、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、及び
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ又はシアノによって場合により置換されているフェニルの群より選択される）であるか、あるいは
Ｒｃ及びＲｄ、又はＲｇ及びＲｈは、それらが結合する窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環を形成するか、あるいは
Ｒｃ及びＲｄ、又はＲｇ及びＲｈは、それらが結合する窒素と共に、イソインドール−１，３−ジオンを形成し；
Ｒｆは、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ；及び
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニルの群より選択される］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００２７】
本発明の特定の実施態様において、Ｒａ及びＲｂ、Ｒｃ及びＲｄ、Ｒｉ及びＲｊ、又はＲｇ及びＲｈは、それらが結合する窒素と共に、ピペラジン、４−（Ｃ１−６−アルキル）−ピペラジン、４−メチルピペラジン、モルホリン、ピペリジン又はピロリジンを形成する。
【００２８】
本発明の特定の実施態様において、Ｒａ及びＲｂ、Ｒｃ及びＲｄ、Ｒｉ及びＲｊ、又はＲｇ及びＲｈは、それらが結合する窒素と共に、４−メチルピペラジン、又はモルホリンを形成する。
【００２９】
Ｒｍが、５〜６員のヘテロアリールである本発明の特定の実施態様において、好ましいヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、及びイソオキサゾールからなる群より選択される。
【００３０】
Ｒｍが、４〜６員のヘテロシクロアルキルである本発明の実施例において、好ましいヘテロシクロアルキルは、ピロリジン、オキセタン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、モルホリン、及びピペラジンからなる群より選択される。
【００３１】
本発明の特定の実施態様において、
Ｒ１は、水素、
ＣＮ又はＯＨによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、あるいは
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ
（ここで、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６−アルキルである）である。
【００３２】
本発明の特定の実施態様において、
Ｒ２は、水素、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｃＲｄ
［ここで、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、
水素、
−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ
（ここで、Ｒｅは、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、及び
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニルの群より選択される）であるか、あるいは
Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合する窒素と共に、イソインドール−１，３−ジオンを形成する］、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ
（ここで、Ｒｆは、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、及び
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニルの群より選択される）；
ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているベンジル、あるいは
ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニルである。
【００３３】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ２は、水素、Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−６−アルコキシである。
【００３４】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ３は、水素又はハロである。
【００３５】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ４は、水素；ハロ、好ましくはフルオロ、クロロ又はブロモ；Ｃ１−６−アルキル、好ましくはメチル；Ｃ１−６−アルコキシ、好ましくはメトキシ又は−Ｏ−イソプロピル；ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、好ましくはトリフルオロメトキシ；又は−Ｏ−Ｃ２−１０−アルケニル、好ましくはアリルである。
【００３６】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ５は、水素；ハロ、好ましくはブロモ；Ｃ１−６−アルキル、好ましくはメチル；又はＣ１−６−アルコキシ、好ましくはメトキシである。
【００３７】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ４及びＲ５は、互いに結合して、ベンゾ部分と共に環を形成する（ここで、−Ｒ４−Ｒ５−は、−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−である）。
【００３８】
本発明の特定の実施態様において、
Ｒ６は、水素、
ＣＮ又はＯＨによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ
（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、水素、又はＣ１−６−アルキルより選択されるか；あるいは、ここで、
Ｒｇ及びＲｈは、それらが結合する窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環を形成する）；
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ
［ここで、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、
水素；
Ｃ１−６−アルキル；
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｋＲｌ
（ここで、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６−アルキルである）であるか；あるいは
Ｒｉ及びＲｊは、それらが結合する窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環を形成する］；
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されている−Ｏ−ベンジル；
ニトロ；
ハロ；
シアノ；
Ｃ１−６−アルコキシ；
ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ；
ハロ−Ｃ１−６−アルキル；
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ
（ここで、Ｒｆは、
水素；
Ｃ１−６−アルキル；
Ｃ１−６−アルコキシ；又は
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニルより選択される）；
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニル；
−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｒｍ（ここで、Ｒｍは、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル又は３〜６員のシクロアルキルであり、
各々、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されている）である。
【００３９】
本発明の特定の実施態様において、
Ｒ６は、水素、
ＣＮ又はＯＨによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ
（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、水素、又はＣ１−６−アルキルより選択されるか；あるいは、ここで、
Ｒｇ及びＲｈは、それらが結合する窒素と共に、窒素及び酸素の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環を形成する）、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ
［ここで、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｋＲｌ
（ここで、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６−アルキルである）であるか；あるいは
Ｒｉ及びＲｊは、それらが結合する窒素と共に、窒素及び酸素の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環を形成する］である。
【００４０】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ７は、水素又はＣ１−６−アルキル、好ましくは水素である。
【００４１】
特定の実施態様において、すべてのＲ８〜Ｒ１１は水素である。
【００４２】
特定の実施態様において、Ｒ８〜Ｒ１１は、独立して、水素又はハロである。
【００４３】
特定の実施態様において、Ｒ９はフルオロであり、Ｒ８、Ｒ１０及びＲ１１は水素である。
【００４４】
特定の実施態様において、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１１は水素であり、Ｒ１０はブロモである。
【００４５】
特定の実施態様において、Ｒ８〜Ｒ１１は、独立して、水素又はメチルである。
【００４６】
特定の実施態様において、Ｒ８〜Ｒ１０は水素であり、Ｒ１１はメチルである。
【００４７】
本発明の特定の実施態様において、ＸはＣ＝Ｏ、かつＹはＯであり、すなわち、式（Ｉａ）：
【００４８】
【化３】
［式中、Ｒ１〜Ｒ１１は、本明細書で上記に定義したとおりである］で示される化合物である。
【００４９】
本発明の特定の実施態様において、ＸはＣＨ２、かつＹはＯであり、すなわち、式（Ｉｂ）：
【００５０】
【化４】
［式中、Ｒ１〜Ｒ１１は、本明細書で上記に定義したとおりである］で示される化合物である。
【００５１】
本発明の特定の実施態様において、ＸはＯ、かつＹはＣＨ２であり、すなわち、式（Ｉｃ）：
【００５２】
【化５】
［式中、Ｒ１〜Ｒ１１は、本明細書で上記に定義したとおりである］で示される化合物である。
【００５３】
本発明の特定の実施態様において、ＸはＮＲ７、かつＹはＣ＝Ｏであり、すなわち、式（Ｉｄ）：
【００５４】
【化６】
［式中、Ｒ１〜Ｒ１１は、本明細書で上記に定義したとおりである］で示される化合物である。
【００５５】
本発明の特定の実施態様において、ＸはＮＲ７、かつＹはＣＨ２であり、すなわち、式（Ｉｅ）：
【００５６】
【化７】
［式中、Ｒ１〜Ｒ１１は、本明細書で上記に定義したとおりである］で示される化合物である。
【００５７】
本発明の特定の実施態様において、−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ＝ＣＨ−であり、すなわち、式（Ｉｆ）：
【００５８】
【化８】
［式中、Ｒ１〜Ｒ６及びＲ８〜Ｒ１１は、本明細書で上記に定義したとおりである］で示される化合物である。
【００５９】
本発明の特定の実施態様において、−Ｘ−Ｙ−は、−ＣＨ２ＣＨ２−であり、すなわち、式（Ｉｇ）：
【００６０】
【化９】
［式中、Ｒ１〜Ｒ６及びＲ８〜Ｒ１１は、本明細書で上記に定義したとおりである］で示される化合物である。
【００６１】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１〜Ｒ６は、すべてが水素ではない。
【００６２】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１〜Ｒ１１は、すべてが水素ではない。
【００６３】
本発明はさらに、式（Ｉ）：
｛式中、
Ｘ及びＹは、以下の組み合わせ：
ＸがＣ＝Ｏ、かつＹがＯ、
ＸがＣＨ２、かつＹがＯ、
ＸがＯ、かつＹがＣＨ２、
ＸがＮＲ７、かつＹがＣ＝Ｏ、
ＸがＮＲ７、かつＹがＣＨ２、あるいは
Ｘ−Ｙが−Ｃ＝Ｃ−又は−ＣＨ２ＣＨ２−より選択され；
Ｒ１は、水素、
ＣＮ又はＯＨによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ
（ここで、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６−アルキルである）であり；
Ｒ２は、水素、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｃＲｄ
［ここで、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、
水素、
−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ
（ここで、Ｒｅは、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、又は
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニルの群より選択される）であるか、あるいは
Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合する窒素と共に、イソインドール−１，３−ジオンを形成する］、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ
（ここで、Ｒｆは、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、及び
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニルの群より選択される）、
ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているベンジル、あるいは
ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニルであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ４は、水素、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル、
ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、又は
−Ｏ−Ｃ２−１０−アルケニルであり；
Ｒ５は、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシであるか；あるいは
Ｒ４及びＲ５は、互いに結合して、ベンゾ部分と共に環を形成し（ここで、−Ｒ４−Ｒ５−は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−であり、ここで、ｎは、１又は２である）；
Ｒ６は、水素、
ＣＮ又はＯＨによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ
（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、水素、又はＣ１−６−アルキルより選択されるか；あるいは、ここで、
Ｒｇ及びＲｈは、それらが結合する窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環を形成する）、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ
［ここで、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｋＲｌ
（ここで、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６−アルキルである）であるか、あるいは
Ｒｉ及びＲｊは、それらが結合する窒素と共に、窒素、酸素又は硫黄の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環を形成する］、
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されている−Ｏ−ベンジル、
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニル、
−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｒｍ（ここで、Ｒｍは、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル又は３〜６員のシクロアルキルであり、
各々、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されている）であるか、あるいは
Ｒ５及びＲ６は、互いに結合して、ベンゾ部分と共に環を形成し（ここで、−Ｒ５−Ｒ６−は、−Ｏ−（ＣＨ２）n−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）n−Ｏ−、又は
−Ｏ−（ＣＨ２）n−Ｏ−であり、ここで、ｎは、１又は２である）；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル又はハロ−Ｃ１−６−アルキルである｝の化合物の実施態様を包含する。
【００６４】
本発明はさらに、式（Ｉ）：
｛式中、
Ｘ及びＹは、以下の組み合わせ：
ＸがＣ＝Ｏ、かつＹがＯ、
ＸがＣＨ２、かつＹがＯ、
ＸがＯ、かつＹがＣＨ２、
ＸがＮＲ７、かつＹがＣ＝Ｏ、
ＸがＮＲ７、かつＹがＣＨ２、あるいは
Ｘ−Ｙが−Ｃ＝Ｃ−又は−ＣＨ２ＣＨ２−より選択され；
Ｒ１は、水素、
ＣＮ又はＯＨによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、あるいは
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ
（ここで、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６−アルキルである）であり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシであり；
Ｒ３は、水素又はハロであり；
Ｒ４は、水素、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル、
ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、又は
−Ｏ−Ｃ２−１０−アルケニルであり；
Ｒ５は、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシであるか；あるいは
Ｒ４及びＲ５は、互いに結合して、ベンゾ部分と共に環を形成し（ここで、−Ｒ４−Ｒ５−は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−であり、ここで、ｎは、１又は２である）；
Ｒ６は、水素、
ＣＮ又はＯＨによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ
（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、水素、又はＣ１−６−アルキルより選択されるか；あるいは、ここで、
Ｒｇ及びＲｈは、それらが結合する窒素と共に、窒素及び酸素の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環を形成する）、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ
［ここで、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｋＲｌ
（ここで、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６−アルキルである）であるか、あるいは
Ｒｉ及びＲｊは、それらが結合する窒素と共に、窒素及び酸素の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環を形成する］であり；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル又はハロ−Ｃ１−６−アルキルである｝の化合物の実施態様を包含する。
【００６５】
本発明はさらに、式（Ｉａ）：
［式中、
Ｒ１は、水素、又は
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ
（ここで、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６−アルキルである）であり；
Ｒ２は、水素であり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素又はハロであり；
Ｒ５は、水素であり；
Ｒ６は、水素、又は
ＣＮによって場合により置換されているＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素又はハロである］の化合物の実施態様を包含する。
【００６６】
本発明はさらに、式（Ｉｂ）：
｛式中、
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、水素又はＣ１−６−アルコキシであり；
Ｒ３は、水素又はハロであり；
Ｒ４は、水素又はハロであり；
Ｒ５は、水素又はＣ１−６−アルコキシであり；
Ｒ６は、水素、
ＣＮによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ
（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、水素、又はＣ１−６−アルキルより選択されるか；あるいは、ここで、
Ｒｇ及びＲｈは、それらが結合する窒素と共に、窒素及び酸素の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環を形成する）；
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ
［ここで、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｋＲｌ
（ここで、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６−アルキルである）であるか、あるいは
Ｒｉ及びＲｊは、それらが結合する窒素と共に、窒素及び酸素の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環を形成する］であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ水素である｝の化合物の実施態様を包含する。
【００６７】
本発明はさらに、式（Ｉｃ）：
［式中、
Ｒ１は、水素、又は
ＣＮによって場合により置換されているＣ１−６−アルキルであり、
Ｒ２は、水素又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ３は、水素であり；
Ｒ４は、水素、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、又は
−Ｏ−Ｃ２−１０−アルケニルであり；
Ｒ５は、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシであるか；あるいは
Ｒ４及びＲ５は、互いに結合して、ベンゾ部分と共に環を形成し（ここで、−Ｒ４−Ｒ５−は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−であり、ここで、ｎは、１又は２である）；
Ｒ６は、水素、又は
ＣＮによって場合により置換されているＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ水素である］の化合物の実施態様を包含する。
【００６８】
本発明はさらに、式（Ｉｄ）：
［式中、
Ｒ１は、水素、又は
ＣＮによって場合により置換されているＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ２は、水素又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ３は、水素又はハロであり；
Ｒ４は、水素、ハロ、又はＣ１−６−アルコキシであり；
Ｒ５は、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシであるか；あるいは
Ｒ４及びＲ５は、互いに結合して、ベンゾ部分と共に環を形成し（ここで、−Ｒ４−Ｒ５−は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−であり、ここで、ｎは、１又は２である）；
Ｒ６は、水素、又は
ＣＮによって場合により置換されているＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ７は、水素であり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、ハロ、又はＣ１−６−アルキルである］の化合物の実施態様を包含する。
【００６９】
本発明はさらに、式（Ｉｅ）：
［式中、
Ｒ１〜Ｒ３及びＲ５〜Ｒ１１は、水素であり；Ｒ４は、ハロである］の化合物の実施態様を包含する。
【００７０】
本発明の好ましい化合物は、以下である：
【００７１】
好ましい式Ｉａの化合物：
｛５−クロロ−２−［（３−オキソ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝アセトニトリル、
２−｛５−クロロ−２−［（３−オキソ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
１’−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、及び
１’−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン。
【００７２】
好ましい式Ｉｂの化合物：
［５−クロロ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］アセトニトリル、
１’−（｛５−クロロ−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］、
１−［５−クロロ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
１’−｛［５−クロロ−７−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］、
１’−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］、
２−［５−クロロ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アセトアミド、
１’−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］、
１’−（｛５−クロロ−７−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］、及び
１’−［（４−ブロモ−３−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］。
【００７３】
好ましい式Ｉｃの化合物：
１’−［（３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］、及び
１’−［（３，６，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］。
【００７４】
好ましい式Ｉｄの化合物：
｛２−［（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝アセトニトリル。
【００７５】
本発明はさらに、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレッシン分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害の予防又は治療に使用するための式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、又は（Ｉｇ）の化合物を包含する。
【００７６】
本発明はさらに、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、又は（Ｉｇ）の化合物を含む医薬組成物であって、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレッシン分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害に対して有用な医薬組成物を包含する。医薬組成物はさらに、少なくとも１種の薬学的に許容しうる賦形剤を含んでもよい。
【００７７】
本発明はさらに、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレッシン分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害に対して有用な医薬の調製のための式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、又は（Ｉｇ）の化合物の使用を包含する。
【００７８】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式（II）：
【００７９】
【化１０】
で示される化合物を、式１：
【００８０】
【化１１】
で示されるアミンと反応させる（式中、Ｒ１〜Ｒ６及びＲ８〜Ｒ１１ならびにＸ及びＹは、上記と同義である）工程を含む方法に従って、製造することができる。
【００８１】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式（Ｉ−１）：
【００８２】
【化１２】
で示される化合物を、式Ｒ１−ｈａｌの求電子試薬と反応させて、本明細書で上記に定義した一般式（Ｉ）の化合物を得る工程を含む方法に従って、製造することができる。
【００８３】
一般式（Ｉ）の化合物の合成を、下記に、ならびに実施例に詳細に説明する。
【００８４】
一般スキームＡ
【００８５】
【化１３】
［式中、Ａは：
【００８６】
【化１４】
（式中、Ｘ及びＹは、以下の組み合わせ：
ＸがＣ＝Ｏ、かつＹがＯ、
ＸがＣＨ２、かつＹがＯ、
ＸがＯ、かつＹがＣＨ２、
ＸがＮＲ７、かつＹがＣ＝Ｏ、
ＸがＮＲ７、かつＹがＣＨ２、あるいは
Ｘ−Ｙが−Ｃ＝Ｃ−又は−ＣＨ２ＣＨ２−より選択される）である］
【００８７】
式（Ｉ）の化合物は、インドール２−カルボン酸（II）と式（Ａ−Ｈ）（ここで、Ａは、本明細書で上記に定義したとおりである）の化合物との間のアミドカップリングにより調製することができる。当該技術で既知の通常の試薬及びプロトコルを用いて、アミドカップリングを実施することができる。インドール２−カルボン酸（II）は、市販であるか、あるいは本明細書で下記に記載の手順を用いて容易に調製される。式（Ａ−Ｈ）の化合物は、市販であるか、あるいは当該技術で既知の方法を用い、市販の物質から出発して調製される。一般スキームＡを、一般手順Ｉと共に、下記にさらに説明する。
【００８８】
一般スキームＢ
【００８９】
【化１５】
式（Ｉ−２）の化合物（Ｒ１がＨと異なる式（Ｉ）の化合物）は、標準的な手順を用い、式（Ｉ−１）のインドール誘導体を、式Ｒ１−ｈａｌ（市販、ここで、ｈａｌは、ハロ、好ましくはＣｌ又はＢｒである）の求電子試薬でアルキル化することにより、調製されうる。誘導体（Ｉ−１）は、一般スキームＡに記載のアミドカップリングを用いて調製される。
【００９０】
一般スキームＣ：酸IIの調製
【００９１】
【化１６】
【００９２】
置換インドール２−カルボン酸は、一般スキームＣに従って調製されうる。フィッシャー（Fischer）のインドール合成により、アリールヒドラジンIII及びα−ケトエステルIVから、インドールＶを得る。鹸化により、式II−ａの酸を得る。代替的には、インドール窒素のＢｏｃ保護により、VIを得る。ＮＢＳを使用する、インドールの７−位置におけるメチル基の選択的臭素化により、VIIを得る。その後の７−ブロモメチルインドール中間体VIIのＮａＣＮ又は第２級アミンでの求核置換により、それぞれ中間体VIII及びIXを得る。Ｎ−脱保護及びエステル部分の鹸化の後、対応するカルボン酸II−ｂ及びII−ｃを得る。
【００９３】
使用する略語：
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
Ｂｏｃ＝tert−ブトキシカルボニル
ＥＤＣ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
【００９４】
本発明の化合物は、Ｖ１ａ活性を示し、それは下記のとおり検出しうる。
【００９５】
Ｖ１ａ活性
材料＆方法：
ヒトＶ１ａ受容体を、ヒト肝臓の全ＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲによりクローン化した。コード配列は、増幅した配列の同一性を確認するために、配列決定後、発現ベクターにサブクローン化した。ヒトＶ１ａ受容体に対する本発明の化合物の親和性を実証するために、結合試験を実施した。発現ベクターで一過性にトランスフェクトして、２０リットル発酵槽中で培養したＨＥＫ２９３細胞から、細胞膜を下記のプロトコルを用いて調製した。
【００９６】
細胞５０ｇを、新たに調製した氷冷溶解緩衝液（Lysis buffer）（ｐＨ＝７．４に調整した、５０mM ＨＥＰＥＳ、１mM ＥＤＴＡ、１０mM ＭｇＣｌ２＋プロテアーゼインヒビターの完全カクテル（Roche Diagnostics））３０mlに再懸濁する。ポリトロン（Polytron）で１分間ホモジェナイズして、氷上で８０％の強度にて２×２分間超音波処理する（Vibracell sonicator）。調製物を、４℃にて５００ｇで２０分間遠心分離し、ペレットを廃棄し、上清を４℃にて４３，０００ｇで１時間、遠心分離する（１９，０００rpm）。ペレットを溶解緩衝液１２．５ml＋２０％ショ糖１２．５mlに再懸濁し、ポリトロンを用いて１〜２分間ホモジェナイズする。タンパク質濃度をブラッドフォード法（Bradford method）により測定して、使用時までアリコートを−８０℃で貯蔵する。結合試験には、ケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（Amersham）６０mgを、混合しながら、結合緩衝液（５０mMトリス、１２０mM ＮａＣｌ、５mM ＫＣｌ、２mM ＣａＣｌ２、１０mM ＭｇＣｌ２）中の膜のアリコートと１５分間混合する。次に、ビーズ／膜混合物５０ulを、９６ウェルプレートの各ウェルに加え、続いて４nM ３Ｈ−バソプレッシン（American Radiolabeled Chemicals）５０ulを加える。全結合測定には、結合緩衝液１００ulをそれぞれのウェルに加え、非特異結合には、８．４mM冷バソプレッシン１００ulを、そして化合物の試験には、２％ ＤＭＳＯ中の各化合物の連続希釈液１００ulを加える。プレートを室温で１時間インキュベートし、１０００ｇで１分間遠心分離し、Packard Top-Countで計数を行う。非特異結合のカウントを各ウェルから差し引き、データを１００％に設定した最大特異結合に対して正規化する。ＩＣ５０を算出するために、非線形回帰モデル（XLfit）を用いて曲線を当てはめ、Cheng-Prussoff式を用いてＫiを算出する。
【００９７】
【表１】
【００９８】
式（Ｉ）、及び（Ｉａ）〜（Ｉｇ）の化合物ならびにそれらの薬学的に使用しうる酸付加塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。この医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００９９】
式（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｇ）の化合物及びそれらの薬学的に使用しうる酸付加塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、そのような賦形剤として、例えば錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のために用いることができる。
【０１００】
軟ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。
【０１０１】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖などである。
【０１０２】
注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油などである。
【０１０３】
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【０１０４】
さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、その他の治療上有用な物質もさらに含有することができる。
【０１０５】
投与量は、広い限度内で変更することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに個々の要件に適合されるであろう。一般的に、経口投与の場合、一般式（Ｉ）の化合物の、１人当たり約１０〜１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
【０１０６】
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明する。全ての温度は摂氏で示される。
【０１０７】
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造した：
mg／錠剤
活性物質 ５
乳糖 ４５
トウモロコシデンプン １５
微晶質セルロース ３４
ステアリン酸マグネシウム １
錠剤重量 １００
【０１０８】
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造した：
mg／カプセル
活性物質 １０
乳糖 １５５
トウモロコシデンプン ３０
タルク ５
カプセル充填重量 ２００
【０１０９】
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合した。混合物をミキサーに戻し、タルクを加え、十分に混合した。混合物を機械により硬ゼラチンカプセルに充填した。
【０１１０】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造した：
mg／坐剤
活性物質 １５
坐剤用錬剤 １２８５
合計 １３００
【０１１１】
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却した。その後、微粉砕した活性物質を加え、それが完全に分散するまで撹拌した。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包んだ。
【０１１２】
以下に、式（Ｉ）の化合物の合成を、さらに例示する：
【実施例】
【０１１３】
一般手順Ｉ−アミドカップリング：
ＣＨ２Ｃｌ２中のタイプ（II）のインドール−２−カルボン酸誘導体の０．１Mの撹拌した溶液に、ＥＤＣ（１．３当量）、ＨＯＢｔ（１．３当量）、Ｅｔ３Ｎ（１．３当量）及びアミン誘導体（Ａ−Ｈ、上述の通り、１当量）を加える。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水に注いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣにより、式（Ｉ）の化合物を得る。
【０１１４】
一般手順II−アルキル化：
ＤＭＦ中の一般式（Ｉ−１）の誘導体の０．１Mの撹拌した溶液に、ＮａＨ（油中６０％、２．１当量）を加える。混合物を室温で３０分間撹拌した後、求電子反応物Ｒ１−ｈａｌ（１．１当量）を加える。混合物を６０℃でさらに１４時間撹拌し、次に水に注いで、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮する。分取ＨＰＬＣにより精製して、一般式（Ｉ−２）の対応する誘導体を得る。
【０１１５】
酸IIの調製
酸１： ５−クロロ−７−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０１１６】
【化１７】
【０１１７】
ａ） ２−［（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ヒドラゾノ］−プロピオン酸エチルエステル
酢酸（５ml）中の（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ヒドラジン ０．５５ｇ（２．８５mmol）の撹拌した溶液に、ピルビン酸エチル ０．３４ｇ（２．９１mmol）を加えた。混合物を３５℃で２時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注いで、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して、２−［（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ヒドラゾノ］−プロピオン酸エチルエステル ０．７０２ｇ（９７％）を明橙色の固体として得た。
【０１１８】
ｂ） ５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
密閉管中の２−［（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ヒドラゾノ］−プロピオン酸エチルエステル０．７０ｇ（２．７５mmol）の溶液に、トルエン（１０ml）及びアンバーリスト（amberlyst）１５（１．６０ｇ）を加えた。反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。反応混合物を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ １／６）により精製して、５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル０．２２ｇ（３４％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２３８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１９】
ｃ） ５−クロロ−７−メチル−インドール−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中の５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル０．２２ｇ（０．９mmol）の溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル０．２１ｇ、Ｅｔ３Ｎ ０．１３ml及びＤＭＡＰ ２３mgを加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、１M ＨＣｌ水溶液に注いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。反応混合物を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ １／９）により精製して、５−クロロ−７−メチル−インドール−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル ０．３０ｇ（９７％）を明黄色の固体として得た。
【０１２０】
ｄ） ７−ブロモメチル−５−クロロ−インドール−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル
ＣＣｌ４（１０ml）中の５−クロロ−７−メチル−インドール−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル ０．３０ｇ（０．９mmol）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）０．１６ｇ及び過酸化ベンゾイル １１mgを加えた。反応混合物を１時間加熱還流し、室温に冷ました。スクシンイミドを濾別し、溶媒を減圧下で除去して、７−ブロモメチル−５−クロロ−インドール−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル ０．３５ｇ（９５％）を明褐色の固体として得た。この生成物を次の工程（不安定な）に直接使用した。
【０１２１】
ｅ） ５−クロロ−７−シアノメチル−インドール−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル
ＤＭＳＯ（１０ml）中の７−ブロモメチル−５−クロロ−インドール−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル １．００ｇ（２．４mmol）の溶液に、シアン化ナトリウム ０．１２ｇを室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液に注いで、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ ９／１）により、５−クロロ−７−シアノメチル−インドール−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル ０．３１ｇ（３６％）を明黄色の油状物として得た。
【０１２２】
ｆ） ５−クロロ−７−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（８ml）中の５−クロロ−７−シアノメチル−インドール−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル０．３０ｇ（０．８mmol）の溶液に、ＴＦＡ ２mlを室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃに取り、ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（３０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により、５−クロロ−７−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル ８１mg（３５％）を白色の固体として得た。
【０１２３】
ｇ） ５−クロロ−７−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ml）中の５−クロロ−７−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル８１mg（０．３mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ ３９mgを室温で加えた。反応混合物を４０℃で３時間撹拌し、次に１M ＨＣｌ水溶液で酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、真空下で濃縮して、５−クロロ−７−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 ７１mg（９８％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２３２．９（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１２４】
酸２：５−クロロ−７−モルホリン−４イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０１２５】
【化１８】
【０１２６】
ａ） ５−クロロ−７−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ（１ml）中の７−ブロモメチル−５−クロロ−インドール−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル ０．１１ｇ（０．２６mmol）の溶液に、モルホリン４０μlを室温で加えた。反応混合物を４０℃で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１m）に溶解し、ＴＦＡ ０．２mlを室温で加え、撹拌を一晩続けた。分取ＨＰＬＣ（３０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により、５−クロロ−７−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル ５３mg（６２％）を無色の油状物として得た。
【０１２７】
ｂ） ５−クロロ−７−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２．５ml）中の５−クロロ−７−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル ５３mg（０．１６mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ ２１mgを室温で加えた。反応混合物を４５℃で１時間撹拌し、次に１M ＨＣｌ水溶液で酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、真空下で濃縮して、５−クロロ−７−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 １２mg（２５％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２９３．１（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１２８】
酸３： ５−クロロ−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０１２９】
【化１９】
【０１３０】
ａ） ５−クロロ−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ（１ml）中の７−ブロモメチル−５−クロロ−インドール−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル ０．１２５ｇ（０．３０mmol）の溶液に、１−メチル−ピペラジン５５mgを室温で加えた。反応混合物を４０℃で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１ml）に溶解し、ＴＦＡ ０．２mlを室温で加え、撹拌を一晩続けた。分取ＨＰＬＣ（３０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により、５−クロロ−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル３０mg（２９％）を無色の油状物として得た。
【０１３１】
ｂ） ５−クロロ−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２．５ml）中の５−クロロ−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル３０mg（０．０９mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ ６mgを室温で加えた。反応混合物を４５℃で１時間撹拌し、次に１M ＨＣｌ水溶液で酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、真空下で濃縮して、５−クロロ−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸１０mg（３６％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３０６．２（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１３２】
酸４： ５−クロロ−７−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０１３３】
【化２０】
【０１３４】
ａ） ５−クロロ−７−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ（３ml）中の７−ブロモメチル−５−クロロ−インドール−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル（前述の）０．２００ｇ（０．４８mmol）の溶液に、ジメチルアミン（ＥｔＯＨ中５．６M）０．１７mlを室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、真空下で濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１m）に溶解し、ＴＦＡ ０．２mlを室温で加えて、撹拌を一晩続けた。分取ＨＰＬＣ（３０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により、５−クロロ−７−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル６７mg（５０％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２８１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３５】
ｂ） ５−クロロ−７−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ml）中の５−クロロ−７−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル９０mg（０．３２mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ ２３mgを室温で加えた。反応混合物を４５℃で１時間撹拌し、次に１M ＨＣｌ水溶液で酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、真空下で濃縮して、５−クロロ−７−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸３４mg（４２％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：２５１．３（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１３６】
酸５： ３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０１３７】
【化２１】
【０１３８】
５−クロロ−７−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（酸１、工程ｇ）の合成に関する上述の手順を使用して、３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（Tetrahedron Lett. 2003, 44, 5665に記載のようなフィッシャー（Fischer）インドール合成により調製）をけん化することにより、標記化合物を調製した。
【０１３９】
酸６： ５−クロロ−１−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０１４０】
【化２２】
【０１４１】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（９／１）の混合物中の５−クロロ−１−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry(1989), 28B(12), 1065-8に従って調製）の１．０当量の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．０当量）を加え、反応混合物を室温で６時間撹拌し、ｐＨ２に酸性化し、次に粗生成物が沈殿するまで部分的に濃縮して、それを濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、次に乾燥させて、所望の生成物を明黄色の固体として得た（８４％）。
【０１４２】
酸７： シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０１４３】
【化２３】
【０１４４】
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（９／１）の混合物中の１−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステルの１．０当量の溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．０当量）を加え、反応混合物を室温で６時間撹拌し、ｐＨ２に酸性化し、次に粗生成物が沈殿するまで部分的に濃縮して、それを濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、次に乾燥させて、所望の生成物を明黄色の固体として得た（７０％）。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：１９９．０（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１４５】
実施例
実施例１
１’−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
【０１４６】
【化２４】
【０１４７】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（WO01/14376に記載）、
− 酸：５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３９９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４８】
実施例２
１’−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
【０１４９】
【化２５】
【０１５０】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（J. Org. Chem. 1975, 40, 1427に記載）、
− 酸：５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３８１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５１】
実施例３
２−｛５−クロロ−２−［（５−フルオロ−３−オキソ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【０１５２】
【化２６】
【０１５３】
ＤＭＦ（４ml）中の１’−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン ６０mg（０．１５mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（油中、５５％）７mg（０．１６mmol）を室温で加えた。２０分後、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド １８mg（０．０１５mmol）を加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（３０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、２−｛５−クロロ−２−［（５−フルオロ−３−オキソ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド７０mg（９６％）を白色の固体として得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４８４．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５４】
実施例４
２−｛５−クロロ−２−［（３−オキソ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【０１５５】
【化２７】
【０１５６】
ＤＭＦ（４ml）中の１’−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン６０mg（０．１５mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（油中、５５％）７mg（０．１６mmol）を室温で加えた。２０分後、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド １９mg（０．０１５mmol）を加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（３０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、２−｛５−クロロ−２−［（３−オキソ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド ６０mg（８２％）を白色の固体として得た。
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４６６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５７】
実施例５
｛５−クロロ−２−［（３−オキソ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝アセトニトリル
【０１５８】
【化２８】
【０１５９】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（J. Org. Chem. 1975, 40, 1427に記載）、
− 酸：５−クロロ−７−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４２０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６０】
実施例６
１’−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
【０１６１】
【化２９】
【０１６２】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
− 酸：５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３５１．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６３】
実施例７
１’−［（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
【０１６４】
【化３０】
【０１６５】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
− 酸：６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３６３．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６６】
実施例８
１’−［（４−ブロモ−３−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
【０１６７】
【化３１】
【０１６８】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
− 酸：４−ブロモ−３−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（European Journal of Medicinal Chemistry (1997), 32(3), 253-261に記載）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４４１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６９】
実施例９
１’−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
【０１７０】
【化３２】
【０１７１】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
− 酸：５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３６５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７２】
実施例１０
［５−クロロ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］アセトニトリル
【０１７３】
【化３３】
【０１７４】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（J. Org. Chem. 1976, 41, 2628に記載）、
− 酸：５−クロロ−７−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４０６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７５】
実施例１１
１’−｛［５−クロロ−７−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
【０１７６】
【化３４】
【０１７７】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（J. Org. Chem. 1976, 41, 2628に記載）、
− 酸：５−クロロ−７−モルホリン−４イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４６６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７８】
実施例１２
１’−（｛５−クロロ−７−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
【０１７９】
【化３５】
【０１８０】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（J. Org. Chem. 1976, 41, 2628に記載）、
− 酸：５−クロロ−７−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４７９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８１】
実施例１３
２−［５−クロロ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アセトアミド
【０１８２】
【化３６】
【０１８３】
ａ） ［５−クロロ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］酢酸
酢酸（５ml）中の［５−クロロ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］アセトニトリル １００mg（０．２５mmol）の溶液に、Ｈ２Ｏ ３ml及び濃Ｈ２ＳＯ４ ３mlを室温で加えた。反応混合物を８０℃で１時間、かつ８０℃で一晩加熱した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、真空下で濃縮して、［５−クロロ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］酢酸 ９４mg（９０％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４２２．９（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１８４】
ｂ）２−［５−クロロ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アセトアミド
ＣＨ２Ｃｌ２ ３ml中の［５−クロロ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］酢酸 ３０mg（０．０７０mmol）の撹拌した溶液に、ＢＯＰ ３１mg（０．０７mmol）及びHuenig塩基 ２４μLを加えた。３０分後、Ｎ，Ｎ−ジメチル−メタンジアミン ６mgを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水に注いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９／１）により、２−［５−クロロ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アセトアミド １０mg（２８％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４９５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８５】
実施例１４
１’−（｛５−クロロ−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］
【０１８６】
【化３７】
【０１８７】
ＣＨ２Ｃｌ２ ６ml中の［５−クロロ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］酢酸 ６０mg（０．１４mmol）の撹拌した溶液に、ＨＯＢｔ ２５mg、ＥＤＣ ３５mg及びＥｔ３Ｎ ２５mLを加えた。３０分後、１−メチル−ピペラジン ２４μLを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水に注いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９／１）により、１’−（｛５−クロロ−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］ １０mg（１４％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５０８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８８】
実施例１５
１−［５−クロロ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
【０１８９】
【化３８】
【０１９０】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（J. Org. Chem. 1976, 41, 2628に記載）、
− 酸：５−クロロ−７−ジメチルアミノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４２４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９１】
実施例１６
１’−｛［５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］
【０１９２】
【化３９】
【０１９３】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：スピロ［ベンゾフラン−３（２Ｈ），４’−ピペリジン］（WO 2006092731のように調製）
− 酸：５−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４１５．５（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１９４】
実施例１７
１’−［（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］
【０１９５】
【化４０】
【０１９６】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：スピロ［ベンゾフラン−３（２Ｈ），４’−ピペリジン］（WO 2006092731のように調製）
− 酸：６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４０９．４（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１９７】
実施例１８
１’−［（５−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］
【０１９８】
【化４１】
【０１９９】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：スピロ［ベンゾフラン−３（２Ｈ），４’−ピペリジン］（WO 2006092731のように調製）
− 酸：５−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３７７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２００】
実施例１９
１’−［（６，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］
【０２０１】
【化４２】
【０２０２】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：スピロ［ベンゾフラン−３（２Ｈ），４’−ピペリジン］（WO 2006092731のように調製）
− 酸：６，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３６１．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０３】
実施例２０
１’−［（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］
【０２０４】
【化４３】
【０２０５】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：スピロ［ベンゾフラン−３（２Ｈ），４’−ピペリジン］（WO 2006092731のように調製）
− 酸：５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４０９．４（Ｍ−Ｈ＋）。
【０２０６】
実施例２１
１’−［（５−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］
【０２０７】
【化４４】
【０２０８】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：スピロ［ベンゾフラン−３（２Ｈ），４’−ピペリジン］（WO 2006092731のように調製）
− 酸：５−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３９１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０９】
実施例２２
１’−｛［５−（アリルオキシ）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］
【０２１０】
【化４５】
【０２１１】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：スピロ［ベンゾフラン−３（２Ｈ），４’−ピペリジン］（WO 2006092731のように調製）
− 酸：５−アリルオキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（US 2004157841に記載）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３８９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１２】
実施例２３
１’−（５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−６−イルカルボニル）スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］
【０２１３】
【化４６】
【０２１４】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：スピロ［ベンゾフラン−３（２Ｈ），４’−ピペリジン］（WO 2006092731のように調製）
− 酸：５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−６−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３７７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１５】
実施例２４
１’−［（３，６，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］
【０２１６】
【化４７】
【０２１７】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：スピロ［ベンゾフラン−３（２Ｈ），４’−ピペリジン］（WO 2006092731のように調製）
− 酸：３，６，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３７５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１８】
実施例２５
１’−［（３，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］
【０２１９】
【化４８】
【０２２０】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：スピロ［ベンゾフラン−３（２Ｈ），４’−ピペリジン］（WO 2006092731のように調製）
− 酸：３，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３６１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２１】
実施例２６
１’−［（３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］
【０２２２】
【化４９】
【０２２３】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：スピロ［ベンゾフラン−３（２Ｈ），４’−ピペリジン］（WO 2006092731のように調製）
− 酸：３，５−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３６１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２４】
実施例２７
１’−［（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］
【０２２５】
【化５０】
【０２２６】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：スピロ［ベンゾフラン−３（２Ｈ），４’−ピペリジン］（WO 2006092731のように調製）
− 酸：６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３６３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２７】
実施例２８
１’−［（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］
【０２２８】
【化５１】
【０２２９】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：スピロ［ベンゾフラン−３（２Ｈ），４’−ピペリジン］（WO 2006092731のように調製）
− 酸：５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３６３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３０】
実施例２９
１’−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］
【０２３１】
【化５２】
【０２３２】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：スピロ［ベンゾフラン−３（２Ｈ），４’−ピペリジン］（WO 2006092731のように調製）
− 酸：５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３５１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３３】
実施例３０
１’−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］
【０２３４】
【化５３】
【０２３５】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：スピロ［ベンゾフラン−３（２Ｈ），４’−ピペリジン］（WO 2006092731のように調製）
− 酸：５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３６７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３６】
実施例３１
１’−［（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］
【０２３７】
【化５４】
【０２３８】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：スピロ［ベンゾフラン−３（２Ｈ），４’−ピペリジン］（WO 2006092731のように調製）
− 酸：５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３８１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３９】
実施例３２
［５−クロロ−２−（１’Ｈ−スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−１−イル］アセトニトリル
【０２４０】
【化５５】
【０２４１】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：スピロ［ベンゾフラン−３（２Ｈ），４’−ピペリジン］（WO 2006092731のように調製）
− 酸：５−クロロ−１−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４０６．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４２】
実施例３３
５−ブロモ−１’−［（６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０２４３】
【化５６】
【０２４４】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：５−ブロモ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（本明細書で後述するように調製）
− 酸：６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５０４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４５】
５−ブロモ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０２４６】
【化５７】
【０２４７】
１，５−ジクロロ−３−メチル−３−アザペンタン、塩酸塩３：ギ酸（１０．０ｇ；０．２mol）及び３７％ホルムアルデヒド（２０ml）を、還流冷却器を備えた２５０ml丸底フラスコ中で混合した。１，５−ジクロロ−３−アザペンタン、塩酸塩（１７．０ｇ；０．１mol）を加え、溶液を電磁撹拌しながら１００℃で加熱した。３時間後、温度を１２０℃に２０分間上昇させ、最後に室温に放冷し、その後溶媒を真空下で蒸発させて、３を白色の固体として定量的収率で得た。1H NMR (CD3OD, 400MHz) δ 3.0 (s, 3H); 3.45 (br s, 2H); 3.62 (br s, 2H); 4.07 (br s, 4H)。
【０２４８】
１，２−ベンゾ−８−メチル−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−４−オン ５：
ＴＨＦ（５００ml）中のオキシンドール４（６．２５ｇ、４７mmol）の溶液を−７８℃に冷却し、それにＴＨＦ（３００ml）中のナトリウムヘキサメチルジシラジド（４３ｇ、２３５mmol）の溶液をＮ２雰囲気下で滴下した。−７８℃で４５分間撹拌した後、Ｎ−メチルビス（２−クロロメチル）アミン塩酸塩（９ｇ、４７mmol）を固体として加えた。反応混合物を−７８℃で１時間、室温で２４時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（９０ml）でクエンチした後、混合物を酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。有機抽出物をブライン（２５ml）で洗浄し、乾燥させて、溶媒を真空下で除去した。シリカゲルクロマトグラフィー（５〜５０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、勾配）により、５を固体として６ｇ（５７％）得た。1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ 1.84 (m, 2H); 2.51 (m, 2H); 2.62 (s, 3H); 3.02 (m, 2H); 3.37 (m, 2H); 6.82 (d, 1H, J=7.68 Hz); 6.94 (t, 1H, J=7.58 Hz); 7.12 (t, 1H, J=7.7 Hz); 7.26 (d, 1H, J=9 Hz); 9.27 (br s, 1H)。
【０２４９】
５−ブロモ−１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−メチル ６：
ＣＨ３ＣＮ（１００ml）及びＭｅＯＨ（５ml）中の１，２−ベンゾ−８−メチル−３，８−ジアザスピロ［４，５］デカン−４−オン（６．３ｇ、２９．１mmol）の溶液を−５０℃に冷却し、ＮＢＳ（７．８ｇ、４４mmol）を撹拌しながらゆっくり加えた。反応混合物を０℃で３．５時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２〜２０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、６ｇを固体として得た。固体の化合物を酢酸エチル（６００ml）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を真空下で蒸発させて、６を４．２ｇ（４７％）得た。1HNMR (CD3OD, 400MHz) δ 7.51 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=1.9及び8.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.2 Hz, 1H), 2.93 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.86 (m, 4H)。
【０２５０】
５−ブロモ−１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−シアノ ７：
５−ブロモ−１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−メチル ６（４．６ｇ、１５．６mmol）をクロロホルム（７００ml）に溶解し、ＣＮＢｒ（２２ｇ、２０９．５mmol）を用いて室温で処理した。混合物を２４時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、塩化メチレン（３００ml）で希釈して、１０％ Ｋ２ＣＯ３水溶液（２×１００ml）で洗浄した。混合物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、７を固体として３．９ｇ（８２％）得た。1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.52 (d, J=1.8Hz, 1H), 7.37 (dd, J=1.8及び8.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.41 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 1.86 (m, 2H)。
【０２５１】
５−ブロモ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン ２：
５−ブロモ−１，２−ジヒドロ−２−オキソスピロ［３Ｈ−インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−シアノ ７（３．３ｇ、１０．８mmol）をエチレングリコール（１０ml）に懸濁した。混合物をＮａＯＨ（１．８ｇ、４５mmol）中で処理し、１３０℃に１５分間加熱した。それを塩化メチレン（５００ml）で希釈し、１０％ Ｋ２ＣＯ３水溶液（２×１００ml）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、２を明るいセラミック白色の固体として１．８ｇ（６０％）得た。融点２５６〜２５８℃。1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 10.6 (br s, 1H, NH), 7.57 (d, J=1.84Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.2Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.05 (br s, 1H, NH), 3.06 (m, 2H), 2.84 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.55 (m, 2H)、13C NMR (DMSO-d6, 100MHz) δ 180.93, 140.64, 137.98, 130.42, 126.75, 113.20, 111.45, 46.24, 40.92, 32.94。分析：C12H13BrN2Oの計算値：C, 51.26; H, 4.66; N, 9.9。実測値：C, 50.87; H, 4.91; N, 9.67。
【０２５２】
実施例３４
５−ブロモ−１’−［（５−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０２５３】
【化５８】
【０２５４】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：５−ブロモ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（本明細書で上述したように調製）
− 酸：５−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４６８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５５】
実施例３５
５−ブロモ−１’−［（６，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０２５６】
【化５９】
【０２５７】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：５−ブロモ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（本明細書で上述したように調製）
− 酸：６，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４５２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５８】
実施例３６
５−ブロモ−１’−［（５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０２５９】
【化６０】
【０２６０】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：５−ブロモ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（本明細書で上述したように調製）
− 酸：５−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：５０４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６１】
実施例３７
５−ブロモ−１’−（５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−６−イルカルボニル）スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０２６２】
【化６１】
【０２６３】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：５−ブロモ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（本明細書で上述したように調製）
− 酸：５Ｈ−［１，３］ジオキソロ［４，５−ｆ］インドール−６−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４６８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６４】
実施例３８
５−ブロモ−１’−［（３，６，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０２６５】
【化６２】
【０２６６】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：５−ブロモ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（本明細書で上述したように調製）
− 酸：３，６，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４６６．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６７】
実施例３９
５−ブロモ−１’−［（３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０２６８】
【化６３】
【０２６９】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：５−ブロモ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（本明細書で上述したように調製）
− 酸：３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４５２．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７０】
実施例４０
５−ブロモ−１’−［（６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０２７１】
【化６４】
【０２７２】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：５−ブロモ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（本明細書で上述したように調製）
− 酸：６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４５４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７３】
実施例４１
５−ブロモ−１’−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０２７４】
【化６５】
【０２７５】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：５−ブロモ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（本明細書で上述したように調製）
− 酸：５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４４２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７６】
実施例４２
５−ブロモ−１’−［（７−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０２７７】
【化６６】
【０２７８】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：５−ブロモ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（本明細書で上述したように調製）
− 酸：７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４３８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７９】
実施例４３
５−ブロモ−１’−［（４−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０２８０】
【化６７】
【０２８１】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：５−ブロモ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（本明細書で上述したように調製）
− 酸：４−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４５８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８２】
実施例４４
５−ブロモ−１’−［（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０２８３】
【化６８】
【０２８４】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：５−ブロモ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（本明細書で上述したように調製）
− 酸：５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４７２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８５】
実施例４５｛２−［（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝アセトニトリル
【０２８６】
【化６９】
【０２８７】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：５−ブロモ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（本明細書で上述したように調製）
− 酸：１−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（本明細書の下記で調製）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４６３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８８】
実施例４６
｛２−［（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝アセトニトリル
【０２８９】
【化７０】
【０２９０】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：５−ブロモ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン（本明細書で上述したように調製）
− 酸：５−クロロ−１−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（本明細書の下記で調製）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：４９７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９１】
実施例４７
１’−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−４−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
【０２９２】
【化７１】
【０２９３】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
− アミン：４−メチルスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オン
− 酸：５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ（％）：３９４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化７２】
［式中、
Ｘ及びＹは、以下の組み合わせ：
ＸがＣ＝Ｏ、かつＹがＯ、
ＸがＣＨ２、かつＹがＯ、
ＸがＯ、かつＹがＣＨ２、
ＸがＮＲ７、かつＹがＣ＝Ｏ、
ＸがＮＲ７、かつＹがＣＨ２、あるいは
Ｘ−Ｙが−Ｃ＝Ｃ−又は−ＣＨ２ＣＨ２−より選択され；
Ｒ１は、水素、
ＣＮ又はＯＨによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、あるいは
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂであり、
Ｒ２は、水素、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｃＲｄ、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒf、
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているベンジル、あるいは
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニルであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ４は、水素、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル、
ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、又は
−Ｏ−Ｃ２−１０−アルケニルであり；
Ｒ５は、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシであるか；あるいは
Ｒ４及びＲ５は、互いに結合して、ベンゾ部分と共に環を形成し（ここで、−Ｒ４−Ｒ５−は、−Ｏ−（ＣＨ２）n−Ｏ−であり、ここで、ｎは、１又は２である）；
Ｒ６は、水素、
ＣＮ又はＯＨによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ、
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されている−Ｏ−ベンジル、
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒf、
ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニル、
−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｒｍ（ここで、Ｒｍは、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル又は３〜６員のシクロアルキルであり、
各々、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されている）であるか；あるいは
Ｒ５及びＲ６は、互いに結合して、ベンゾ部分と共に環を形成し（ここで、−Ｒ５−Ｒ６−は、−Ｏ−（ＣＨ２）n−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）n−Ｏ−、又は
−Ｏ−（ＣＨ２）n−Ｏ−であり、ここで、ｎは、１又は２である）；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ又はハロ−Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｋＲl
（ここで、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６−アルキルである）であるか；あるいは
Ｒａ及びＲｂ、又はＲｉ及びＲｊは、それらが結合する窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環を形成し；
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ
（ここで、Ｒｅは、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、及び
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ又はシアノによって場合により置換されているフェニルの群より選択される）であるか、あるいは
Ｒｃ及びＲｄ、又はＲｇ及びＲｈは、それらが結合する窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環を形成するか、あるいは
Ｒｃ及びＲｄ、又はＲｇ及びＲｈは、それらが結合する窒素と共に、イソインドール−１，３−ジオンを形成し；
Ｒｆは、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ；又は
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニルより選択される］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、
ＣＮ又はＯＨによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、あるいは
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ
（ここで、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６−アルキルである）である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、水素、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｃＲｄ
［ここで、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、
水素、
−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ
（ここで、Ｒｅは、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、又は
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニルの群より選択される）であるか、あるいは
Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合する窒素と共に、イソインドール−１，３−ジオンを形成する］、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ
（ここで、Ｒｆは、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、又は
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニルより選択される）；
ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているベンジル、あるいは
ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニルである、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、水素、Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−６−アルコキシである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、水素又はハロである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ６が、水素、
ＣＮ又はＯＨによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ
（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、水素、又はＣ１−６−アルキルより選択されるか；あるいは、ここで、
Ｒｇ及びＲｈは、それらが結合する窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環を形成する）；
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ
［ここで、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、
水素；
Ｃ１−６−アルキル；
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｋＲｌ
（ここで、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６−アルキルである）であるか；あるいは
Ｒｉ及びＲｊは、それらが結合する窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環を形成する］；
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されている−Ｏ−ベンジル；
ニトロ；
ハロ；
シアノ；
Ｃ１−６−アルコキシ；
ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ；
ハロ−Ｃ１−６−アルキル；
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ
（ここで、Ｒｆは、
水素；
Ｃ１−６−アルキル；
Ｃ１−６−アルコキシ；又は
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニルの群より選択される）；
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニル；
−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｒｍ（ここで、Ｒｍは、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル又は３〜６員のシクロアルキルであり、
各々、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されている）である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ６が、水素、
ＣＮ又はＯＨによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ
（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、水素、又はＣ１−６−アルキルより選択されるか；あるいは、ここで、
Ｒｇ及びＲｈは、それらが結合する窒素と共に、窒素及び酸素の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環を形成する）、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ
［ここで、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｋＲｌ
（ここで、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６−アルキルである）であるか；あるいは
Ｒｉ及びＲｊは、それらが結合する窒素と共に、窒素及び酸素の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環を形成する］である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
ＸがＣ＝Ｏであり、ＹがＯである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
ＸがＣＨ２であり、ＹがＯである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
ＸがＯであり、ＹがＣＨ２である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
｛５−クロロ−２−［（３−オキソ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝アセトニトリル、
２−｛５−クロロ−２−［（３−オキソ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
１’−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
［５−クロロ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］アセトニトリル、
１’−（｛５−クロロ−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］、
１−［５−クロロ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
１’−｛［５−クロロ−７−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］、
１’−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］、
２−［５−クロロ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アセトアミド、
１’−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］、
１’−（｛５−クロロ−７−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］、
１’−［（４−ブロモ−３−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］、
１’−［（３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］、
１’−［（３，６，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］、及び
｛２−［（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝アセトニトリルからなる群より選択される、式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
式（II）：
【化７３】
で示される化合物を、式１：
【化７４】
で示されるアミンと反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る（式中、Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ８〜Ｒ１１、Ｘ及びＹは、請求項１と同義である）工程を含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項１３】
式（Ｉ−１）：
【化７５】
で示される化合物を、式Ｒ１−ｈａｌの求電子剤と反応させて、一般式（Ｉ）の化合物を得る（式中、Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ８〜Ｒ１１、Ｘ及びＹは、請求項１と同義であるが、但しＲ１はＨではない）工程を含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項１４】
請求項１２及び１３のいずれか一項に記載の方法により得られる式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレッシン分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害の予防又は治療に使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１７】
月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレッシン分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害に対して有用な、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
医薬の調製のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１９】
医薬が、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレッシン分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害に対して有用である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
本明細書に記載の発明。
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化７２】
［式中、
Ｘ及びＹは、以下の組み合わせ：
ＸがＣ＝Ｏ、かつＹがＯ、
ＸがＣＨ２、かつＹがＯ、
ＸがＯ、かつＹがＣＨ２、
ＸがＮＲ７、かつＹがＣ＝Ｏ、
ＸがＮＲ７、かつＹがＣＨ２、あるいは
Ｘ−Ｙが−Ｃ＝Ｃ−又は−ＣＨ２ＣＨ２−より選択され；
Ｒ１は、水素、
ＣＮ又はＯＨによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、あるいは
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂであり、
Ｒ２は、水素、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｃＲｄ、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒf、
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているベンジル、あるいは
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニルであり；
Ｒ３は、水素、ハロ、又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ４は、水素、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル、
ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、又は
−Ｏ−Ｃ２−１０−アルケニルであり；
Ｒ５は、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシであるか；あるいは
Ｒ４及びＲ５は、互いに結合して、ベンゾ部分と共に環を形成し（ここで、−Ｒ４−Ｒ５−は、−Ｏ−（ＣＨ２）n−Ｏ−であり、ここで、ｎは、１又は２である）；
Ｒ６は、水素、
ＣＮ又はＯＨによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ、
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されている−Ｏ−ベンジル、
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒf、
ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニル、
−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｒｍ（ここで、Ｒｍは、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル又は３〜６員のシクロアルキルであり、
各々、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されている）であるか；あるいは
Ｒ５及びＲ６は、互いに結合して、ベンゾ部分と共に環を形成し（ここで、−Ｒ５−Ｒ６−は、−Ｏ−（ＣＨ２）n−Ｃ（Ｏ）−、
−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）n−Ｏ−、又は
−Ｏ−（ＣＨ２）n−Ｏ−であり、ここで、ｎは、１又は２である）；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ又はハロ−Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｋＲl
（ここで、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６−アルキルである）であるか；あるいは
Ｒａ及びＲｂ、又はＲｉ及びＲｊは、それらが結合する窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環を形成し；
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ
（ここで、Ｒｅは、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、及び
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ又はシアノによって場合により置換されているフェニルの群より選択される）であるか、あるいは
Ｒｃ及びＲｄ、又はＲｇ及びＲｈは、それらが結合する窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環を形成するか、あるいは
Ｒｃ及びＲｄ、又はＲｇ及びＲｈは、それらが結合する窒素と共に、イソインドール−１，３−ジオンを形成し；
Ｒｆは、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ；又は
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニルより選択される］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、
ＣＮ又はＯＨによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、あるいは
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ
（ここで、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６−アルキルである）である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が、水素、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｃＲｄ
［ここで、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立して、
水素、
−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ
（ここで、Ｒｅは、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、又は
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニルの群より選択される）であるか、あるいは
Ｒｃ及びＲｄは、それらが結合する窒素と共に、イソインドール−１，３−ジオンを形成する］、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ
（ここで、Ｒｆは、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、又は
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニルより選択される）；
ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているベンジル、あるいは
ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニルである、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、水素、Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−６−アルコキシである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ３が、水素又はハロである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ６が、水素、
ＣＮ又はＯＨによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ
（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、水素、又はＣ１−６−アルキルより選択されるか；あるいは、ここで、
Ｒｇ及びＲｈは、それらが結合する窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環を形成する）；
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ
［ここで、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、
水素；
Ｃ１−６−アルキル；
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｋＲｌ
（ここで、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６−アルキルである）であるか；あるいは
Ｒｉ及びＲｊは、それらが結合する窒素と共に、窒素、酸素及び硫黄の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環を形成する］；
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されている−Ｏ−ベンジル；
ニトロ；
ハロ；
シアノ；
Ｃ１−６−アルコキシ；
ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ；
ハロ−Ｃ１−６−アルキル；
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ
（ここで、Ｒｆは、
水素；
Ｃ１−６−アルキル；
Ｃ１−６−アルコキシ；又は
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニルの群より選択される）；
１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されているフェニル；
−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｒｍ（ここで、Ｒｍは、フェニル、５〜６員のヘテロアリール、４〜６員のヘテロシクロアルキル又は３〜６員のシクロアルキルであり、
各々、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノによって場合により置換されている）である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ６が、水素、
ＣＮ又はＯＨによって場合により置換されているＣ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ
（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、水素、又はＣ１−６−アルキルより選択されるか；あるいは、ここで、
Ｒｇ及びＲｈは、それらが結合する窒素と共に、窒素及び酸素の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環を形成する）、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ
［ここで、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立して、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｋＲｌ
（ここで、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立して、水素又はＣ１−６−アルキルである）であるか；あるいは
Ｒｉ及びＲｊは、それらが結合する窒素と共に、窒素及び酸素の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環を形成する］である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
ＸがＣ＝Ｏであり、ＹがＯである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
ＸがＣＨ２であり、ＹがＯである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
ＸがＯであり、ＹがＣＨ２である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
｛５−クロロ−２−［（３−オキソ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝アセトニトリル、
２−｛５−クロロ−２−［（３−オキソ−１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−１Ｈ−インドール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
１’−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
１’−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−５−フルオロ−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−３−オン、
［５−クロロ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］アセトニトリル、
１’−（｛５−クロロ−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］、
１−［５−クロロ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン、
１’−｛［５−クロロ−７−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル｝−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］、
１’−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］、
２−［５−クロロ−２−（１’Ｈ，３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−イルカルボニル）−１Ｈ−インドール−７−イル］−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］アセトアミド、
１’−［（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］、
１’−（｛５−クロロ−７−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル｝カルボニル）−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］、
１’−［（４−ブロモ−３−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］−３Ｈ−スピロ［２−ベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］、
１’−［（３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］、
１’−［（３，６，７−トリメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］スピロ［１−ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］、及び
｛２−［（５−ブロモ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−１’−イル）カルボニル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル｝アセトニトリルからなる群より選択される、式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
式（II）：
【化７３】
で示される化合物を、式１：
【化７４】
で示されるアミンと反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る（式中、Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ８〜Ｒ１１、Ｘ及びＹは、請求項１と同義である）工程を含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項１３】
式（Ｉ−１）：
【化７５】
で示される化合物を、式Ｒ１−ｈａｌの求電子剤と反応させて、一般式（Ｉ）の化合物を得る（式中、Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ８〜Ｒ１１、Ｘ及びＹは、請求項１と同義であるが、但しＲ１はＨではない）工程を含む、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
【請求項１４】
請求項１２及び１３のいずれか一項に記載の方法により得られる式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレッシン分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害の予防又は治療に使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１７】
月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレッシン分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害に対して有用な、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
医薬の調製のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１９】
医薬が、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレッシン分泌異常、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害に対して有用である、請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
本明細書に記載の発明。
【公表番号】特表２０１０−５１１６６１（Ｐ２０１０−５１１６６１Ａ）
【公表日】平成２２年４月１５日（２０１０．４．１５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５３９７０７（Ｐ２００９−５３９７０７）
【出願日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０６２９８５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０６８１８５
【国際公開日】平成２０年６月１２日（２００８．６．１２）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年４月１５日（２０１０．４．１５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年１１月２９日（２００７．１１．２９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０６２９８５
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０６８１８５
【国際公開日】平成２０年６月１２日（２００８．６．１２）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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