［１，４］−ビピペリジンの薬学的な塩の製造
本発明は、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の無水物形態および水和物の形態、およびＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドの結晶形態を提供し；そして該化合物は、ケモカイン(特にＣＣＲ３)活性のモジュレーターであり、特に喘息および／または鼻炎を処置するのに有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドの形態、およびそのナトリウム塩の溶媒和物形態(例えば水和物)および無水物の形態に；このような形態を製造する方法に；このような形態を含む医薬組成物に；およびケモカイン(例えばＣＣＲ３)もしくはＨ１介在疾病状態の処置における、活性な治療薬としてのこのような形態の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド：
【化１】
およびそのナトリウム塩は、WO 03/004487の実施例１０Ａの実施例で開示されている。WO 03/004487の実施例１０Ａにおいて、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩は、無水物の形態(以後無水物形態Ａと呼ぶ)として開示されている。無水物形態ＡのＸ線粉末回折パターンは、図Ａとして以下に提供されている。Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドは、Annual Reports in Medicinal Chemistry (2003) 38 page 135 に示されている。
【０００３】
この書類において、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩についての記載は、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのモノ−ナトリウム塩についての記載である。
【０００４】
驚くべきことに、さらに２つのＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の無水物の形態(無水物形態Ｂおよび無水物形態Ｃ)があることが見出された。
【発明の開示】
【０００５】
従って、本発明は、３.８(±０.１°)、７.５(±０.１°)、１１.２(±０.１°)、１３.０(±０.１°)、１３.８(±０.１°)、１５.０(±０.１°)、１５.７(±０.１°)、１８.８(±０.１°)、２０.２(±０.１°)、２１.７(±０.１°)、２２.６(±０.１°)、および３０.２(±０.１°) ２θ における特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の無水物の形態(無水物形態Ｂ)を提供する。
【０００６】
本発明はまた、４.３(±０.１°)、８.５(±０.１°)、１４.６(±０.１°)、１５.３(±０.１°)、１６.１(±０.１°)、１７.４(±０.１°)、１８.７(±０.１°)、２０.５(±０.１°)、２２.１(±０.１°)、２２.６(±０.１°)、２３.１(±０.１°)、および２９.６(±０.１°) ２θ における特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の無水物の形態(無水物形態Ｃ)を提供する。
【０００７】
また、驚くべきことに、４つのＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の水和物の形態(水和物形態Ａ、水和物形態Ｂ、水和物形態Ｃおよび水和物形態Ｄ)があることが見出された。
【０００８】
従って、本発明は、４.２(±０.１°)、８.２(±０.１°)、８.５(±０.１°)、９.１(±０.１°)、１１.５(±０.１°)、１２.７(±０.１°)、１４.８(±０.１°)、１５.４(±０.１°)、１６.６(±０.１°)、１７.４(±０.１°)、１７.７(±０.１°)、１８.２(±０.１°)、２０.４(±０.１°)、２３.２(±０.１°)、２９.１(±０.１°)、および２９.８(±０.１°) ２θ における特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の水和物の形態(水和物形態Ａ)を提供する。１つの特定の態様において、本発明は、結晶水が３〜１０％(w/w)である、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の水和物形態Ａを提供する。
【０００９】
本発明はまた、４.５(±０.１°)、７.３(±０.１°)、８.３(±０.１°)、１３.３(±０.１°)、１４.５(±０.１°)、１４.８(±０.１°)、１５.４(±０.１°)、１６.６(±０.１°)、１８.７(±０.１°)、２０.２(±０.１°)、２１.１(±０.１°)、２１.５(±０.１°)、２１.９(±０.１°)、２２.３(±０.１°)、２３.５(±０.１°)、および２４.９(±０.１°) ２θ における特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の水和物の形態(水和物形態Ｂ)を提供する。１つの特定の態様において、本発明は、結晶水が５〜７％(w/w)である、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の水和物形態Ｂを提供する。
【００１０】
本発明はまた、４.２(±０.１°)、７.５(±０.１°)、８.０(±０.１°)、１１.４(±０.１°)、１２.５(±０.１°)、１５.１(±０.１°)、１５.８(±０.１°)、１７.７(±０.１°)、１８.９(±０.１°)、２０.５(±０.１°)、２１.１(±０.１°)、２２.７(±０.１°)、２４.６(±０.１°)、２６.１(±０.１°)、２７.８(±０.１°)、および２９.２(±０.１°) ２θ における特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の水和物の形態(水和物形態Ｃ)を提供する。１つの特定の態様において、本発明は、結晶水が３〜１０％(w/w)である、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の水和物形態Ｃを提供する。
【００１１】
本発明はまた、８.８(±０.１°)、１０.５(±０.１°)、１１.８(±０.１°)、１２.９(±０.１°)、１５.６(±０.１°)、１７.１(±０.１°)、１８.９(±０.１°)、２０.８(±０.１°)、２３.３(±０.１°)、２５.６(±０.１°)、２６.１(±０.１°)、２６.９(±０.１°)、２８.１(±０.１°)、３０.６(±０.１°)、３２.５(±０.１°)、および３３.１(±０.１°) ２θ における特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の水和物の形態(水和物形態Ｄ)を提供する。
【００１２】
本発明はまた、３.６(±０.１°)、７.１(±０.１°)、８.３(±０.１°)、９.３(±０.１°)、９.８(±０.１°)、１４.１(±０.１°)、１５.９(±０.１°)、１７.７(±０.１°)、１８.６(±０.１°)、１９.３(±０.１°)、２１.７(±０.１°)、２３.１(±０.１°)、２４.１(±０.１°)、２５.０(±０.１°)、２５.８(±０.１°)、および２６.３(±０.１°) ２θ における特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の溶媒和物の形態(溶媒和物形態Ｅ)を提供する。
【００１３】
驚くべきことに、水和物形態Ａは、水和物形態ＢおよびＤ、および溶媒和物形態Ｅよりも製造し易い；そしてその製造は、水和物形態ＢおよびＤ、および溶媒和物形態Ｅの製造よりも、資源、材料、および時間の点で経済的である。驚くべきことに、水和物形態ＡおよびＣは、水和物形態ＢおよびＤ、および溶媒和物形態Ｅより安定である。
【００１４】
さらに、驚くべきことに、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドの２つの多形(形態Ａおよび形態Ｂ)を見出した。
【００１５】
従って、本発明は、７.３(±０.１°)、８.５(±０.１°)、１０.６(±０.１°)、１３.４(±０.１°)、１４.７(±０.１°)、１５.４(±０.１°)、１５.９(±０.１°)、１９.９(±０.１°)、２０.２(±０.１°)、２１.７(±０.１°)、２５.８(±０.１°)、および２６.６(±０.１°) ２θ における特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(形態Ａ)を提供する。
【００１６】
本発明はまた、９.９(±０.１°)、１０.５(±０.１°)、１１.０(±０.１°)、１１.６(±０.１°)、１３.３(±０.１°)、１３.９(±０.１°)、１４.９(±０.１°)、１８.０(±０.１°)、１９.０(±０.１°)、２０.４(±０.１°)、２２.２(±０.１°)、および２３.０(±０.１°) ２θ における特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(形態Ｂ)を提供する。
【００１７】
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の無水物形態Ｂは、以下の通りに製造され得る。４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１,４'−ビピペリジンを、４−メチルベンゼンスルホニル イソシアネートと、適切な溶媒(例えばジクロロメタン)中で、温度を３０℃未満に保って(例えば１０〜３０℃の範囲の温度で)、反応させる。固体のＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドが形成し、それを分離し、次に水性水酸化ナトリウムに溶解する。水溶液を適切な有機溶媒(例えばジクロロメタン)で抽出し、有機抽出物を合わせ、溶媒の体積を減らし、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩を溶液から結晶化させる。塩をエタノール−水から再結晶してもよい。塩を水性水酸化ナトリウムおよびジクロロメタン中に懸濁し、有機層を分離し、濾過し、残渣を水でトリチュレートし、次に、五酸化リンの存在下、減圧下(例えば５０mmHg未満)、例えば２０〜６０℃の範囲の温度で乾燥する。
【００１８】
あるいは、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の無水物形態Ｂは、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の水和物形態Ａを取り、五酸化リンの存在下、減圧下(例えば５０mmHg未満)、例えば２０〜６０℃の範囲の温度で乾燥することによって製造され得る。
【００１９】
あるいは、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の無水物形態Ｂは、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の水和物形態Ａを取り、例えば窒素雰囲気下で、環境温度(すなわち室温、例えば１０〜３０℃)から１００℃まで加熱することによって製造され得る。
【００２０】
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の無水物形態Ｃは、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の水和物形態Ｂを取り、環境温度(すなわち室温、例えば１０〜３０℃)から１００℃の温度で、例えば窒素雰囲気下で加熱することによって製造され得る。
【００２１】
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の水和物形態Ａは、下記の通り製造され得る。４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１,４'−ビピペリジンを、４−メチルベンゼンスルホニル イソシアネートと、適切な溶媒(例えばテトラヒドロフラン)中で、環境温度で(例えば１０〜３０℃の範囲の温度)で反応させ、適切な溶媒中でＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドを形成し；そして
ａ. 濃水酸化ナトリウム水溶液(例えば８〜１２Ｎ)を加え、次に水を加える。次に、得られた混合物を撹拌し、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩(場合により適切な溶媒が混入している）を沈殿させ、該粗生成物を水で再結晶し、濾過して乾燥した後水和物形態Ａを得るか、あるいは適切な溶媒を蒸留し、そしてＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩を水溶液から沈殿させ、濾過し、乾燥して水和物形態Ａを得る；または
ｂ. 水を加え、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドを沈殿させる。Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドを水と混合し、３０〜６０℃の範囲の温度まで加熱し、濃水酸化ナトリウム水溶液(例えば８〜１２Ｎ)を加え、混合物を冷却して、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩を沈殿させ、濾過し、乾燥して水和物形態Ａを得る。
【００２２】
あるいは、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の水和物形態Ａは、下記の通り製造され得る。４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１,４'−ビピペリジンを、４−メチルベンゼンスルホニル イソシアネートと、適切な有機溶媒(例えばクロロベンゼン、またはテトラヒドロフランおよびトルエンの混合物)中で、１０〜５０℃の範囲の温度で反応させ、適切な溶媒中のＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドを形成し；そして濃水酸化ナトリウム水溶液(例えば８〜１２Ｎ)を加える。得られた混合物を加熱し(例えば５０〜８０℃の範囲の温度まで)、水相を分離する。ＩＭＳ(工業用メチル化スピリッツ)(例えばＩＭＳ ７４ＯＰ)、および所望によりトルエンを水相に加え、得られた混合物を０〜１０℃まで冷却する。固体形態を濾過して取り、乾燥し(例えば１５〜４０℃、１５〜４０mbar)、水和物形態Ａを提供する。
【００２３】
あるいは、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の水和物形態Ａは、以下によって製造され得る。Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(形態Ｂ)および水性水酸化ナトリウムを混合し、混合物を加熱し(例えば４０〜６０℃)、次に冷却した混合物をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機抽出物の溶媒の体積を減少させてもよく、そして抽出物を、例えば撹拌しながら、冷却し(例えば−１０から１０℃)、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩を沈殿させ、濾過して乾燥した後水和物形態Ａを得る。水和物形態Ａは、減圧下で(例えば５０mmHg未満)、３０〜５０℃で乾燥され得る。
【００２４】
あるいは、水和物形態Ａは、水和物形態Ｄのサンプルを、減圧下で(例えば５０mmHg未満で)、１０〜１００℃の範囲の温度で(例えば２０〜５０℃)、乾燥することによって製造され得る。
【００２５】
あるいは、水和物形態Ａは、溶媒和物形態Ｅのサンプルを、大気圧で、０〜３０℃の範囲の温度で乾燥することによって製造され得る。
【００２６】
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の水和物形態Ｂは、テトラヒドロフラン中の４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１,４'−ビピペリジンの溶液を、テトラヒドロフラン中の４−メチルベンゼンスルホニル イソシアネートの溶液と、１５〜３５℃の範囲の温度で、混合することによって製造され得る。水酸化ナトリウム水溶液(例えば濃溶液(例えば１０Ｎ)；１当量)を加え、水和物形態Ｂを反応混合物から沈殿させる。
【００２７】
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の水和物形態Ｃは、以下によって製造され得る。Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩を、水およびアセトンの混合液(例えば約１：４のv/v比)に、還流温度で溶解させ、そしてその溶液を室温まで冷却し、次にそれを０℃付近まで冷却する。水和物形態Ｃは、冷却中に溶液から結晶化する。
【００２８】
あるいは、水和物形態Ｃは、溶媒和物形態Ｅのサンプルを、減圧下で(例えば２００mbar未満)、１０〜１００℃(例えば２０〜５０℃)の範囲の温度で、乾燥することによって製造され得る。
【００２９】
水和物形態Ｄは、以下によって製造され得る。水および２−プロパノールの混合液(例えば約１：１のv/v比)中の、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の混合物を、５０〜８０℃まで加熱し、溶液を形成する。溶液を０〜１０℃まで冷却し(例えば、０.３〜０.７℃/分；例えば約０.５℃/分の速度で)、撹拌し、次に濾過する。残渣を水で洗浄し、それは水和物形態Ｄを含む。
【００３０】
溶媒和物形態Ｅは、以下によって製造され得る。水、ＩＭＳ(例えばＩＭＳ ７４ＯＰ)、およびトルエンの混合液(例えば約４０：２０：３のv/v比)中の、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の混合物を、５０〜８０℃まで加熱し、溶液を形成する。溶液を０〜１０℃まで冷却し(例えば０.３〜０.７℃/分；例えば約０.５℃/分の速度で)、次に濾過し、溶媒和物形態Ｅを含む残渣を得る。
【００３１】
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(形態Ａ)は、以下によって製造され得る。Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドを、エタノールから結晶化し、次に結晶化された生成物を逆相クロマトグラフィーを用いて精製し、水性アンモニアおよびアセトニトリルの混合物で溶出する。望ましいフラクションを合わせ、凍結乾燥し、残渣をアセトニトリルでトリチュレートし、次に減圧下、環境温度(１０から３０℃)で乾燥する。
【００３２】
あるいは、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(形態Ａ)は、以下によって製造され得る。Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(形態Ｂ)、およびアセトニトリルを混合し、その混合物を４０〜６０℃まで加熱する。そうして形成されたスラリーから得た固体を、減圧下、例えば３０から５０℃の範囲の温度で乾燥する。
【００３３】
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(形態Ｂ)は、以下によって製造され得る。ジクロロメタン中の、４−メチルベンゼンスルホニル イソシアネート、および４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１,４'−ビピペリジンを混合する。混合物を撹拌する。次に、
１. 水を加える。有機層を分離し、放置し、生成物を溶液から結晶化させる。固体を集めて、減圧下(例えば５０mmHg未満)、例えば３０〜５０℃の範囲の温度で乾燥させ得る。
または、
２. 溶液から固体を沈殿させる。固体をジクロロメタンで洗浄してもよい。固体を減圧下(例えば５０mmHg未満)、例えば３０〜５０℃の範囲の温度で乾燥させる。
【００３４】
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物の製造方法を提供する。
【００３５】
本発明の化合物は、医薬として、特にケモカイン受容体(特にＣＣＲ３)活性のモジュレーターとして活性を有し、自己免疫性疾患、炎症性疾患、増殖性疾患もしくは過剰増殖性疾患、または免疫介在疾患(移植された臓器もしくは組織の拒絶反応、および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)を含む)の処置に用いられ得る。
【００３６】
これらの状態の例は、
(１)[呼吸管]
以下を含む気道の閉塞性疾患：慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(例えば不可逆性ＣＯＰＤ)；喘息{例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息 (例えば遅発性喘息または気道過剰応答)}；気管支炎{例えば好酸球性気管支炎}；急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、または乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎もしくは薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、または偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎または腺病性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む季節性鼻炎、または血管運動神経性鼻炎；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；鼻腔ポリープ症；類肺繊維症(fibroid lung)、特発性間質性肺炎、鎮咳活性、気道の炎症状態に関連する慢性咳の処置、または医原誘発性咳；
(２)[骨および関節]
リウマチ性、感染性、自己免疫性、血清反応陰性脊椎関節症を含む関節炎(例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎またはライター病)、ベーチェット病、シェーグレン症候群、または全身性硬化症；
(３)[皮膚および眼]
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症、または春季結膜炎;
(４)[胃腸管]
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患または腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎、または湿疹);
(５)[同種移植片拒絶反応]
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、または角膜の移植後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；および／または
(６)[他の組織もしくは疾患]
アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、狼瘡疾患(例えばエリテマトーデスまたは全身性エリテマトーデス)、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、ハンセン病(例えばらい腫性らい)、歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑または月経周期異常；
である。
【００３７】
本発明の化合物はまた、Ｈ１アンタゴニストであり、そしてアレルギー性疾患の処置に用いられ得る。
本発明の化合物はまた、一般的に風邪と言われるものの徴候および／または症状(例えば一般的な風邪もしくはインフルエンザ、または他の呼吸器ウイルス感染に関するものの徴候および／または症状)を制御するために用いられ得る。
【００３８】
本発明のさらなる特徴に従って、治療(予防を含む)による、温血動物(例えばヒト)の処置方法に使用するための本発明の化合物を提供する。
【００３９】
本発明のさらなる特徴に従って、ケモカイン受容体活性の調節が必要な温血動物(例えばヒト)において、ケモカイン受容体活性(特にＣＣＲ３受容体活性)を調節する、またはＨ１と拮抗する方法であって、該動物に、有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００４０】
本発明はまた、医薬として使用するための本発明の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、治療(例えばケモカイン受容体活性(特にＣＣＲ３受容体活性)を調節する、または温血動物(例えばヒト)においてＨ１と拮抗する)に使用するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【００４１】
本発明は、さらに、温血動物(例えばヒト)において、
(１)[呼吸管]
以下を含む気道の閉塞性疾患：慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(例えば不可逆性ＣＯＰＤ)；喘息{例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息または気道過剰応答)}；気管支炎{例えば好酸球性気管支炎}；急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、または乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、もしくは薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、または偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、または腺病性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む季節性鼻炎、または血管運動神経性鼻炎；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；鼻腔ポリープ症；類肺繊維症(fibroid lung)、特発性間質性肺炎、鎮咳活性、気道の炎症状態を伴う慢性咳の処置、または医原誘発性咳；
(２)[骨および関節]
リウマチ性、感染性、自己免疫性、血清反応陰性脊椎関節症を含む関節炎(例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、またはライター病)、ベーチェット病、シェーグレン症候群、または全身性硬化症；
(３)[皮膚および眼]
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症、または春季結膜炎；
(４)[胃腸管]
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患、または腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎、または湿疹)；
(５)[同種移植片拒絶反応]
腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、または角膜の移植後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；および／または
(６)[他の組織もしくは疾患]
アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、狼瘡疾患(例えばエリテマトーデス、または全身性エリテマトーデス)、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、ハンセン病(例えばらい腫性らい)、歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑、または月経周期異常；
(７) Ｈ１アンタゴニストおよびアレルギー性疾患の処置に用いられ得る；または
(８) 一般的に風邪と呼ばれるものの徴候および／または症候 (例えば一般的な風邪、またはインフルエンザ、または他の呼吸器ウイルス感染に関する徴候および／または症状) を制御するため；
の処置に使用するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【００４２】
さらなる態様において、本発明の化合物は、喘息{例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息または気道過敏症)}；または鼻炎{急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、または慢性鼻炎(例えば乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、もしくは薬物性鼻炎)；クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎または偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、または腺病性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む季節性鼻炎または血管運動神経性鼻炎の処置に有用である。
【００４３】
いっそうさらなる態様において、本発明の化合物は、喘息の処置に有用である。
本発明はまた、喘息もしくは鼻炎の処置に使用する医薬の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【００４４】
本発明は、さらに、温血動物(例えばヒト)において、ケモカイン介在疾病状態(特にＣＣＲ３介在疾病状態、特に喘息)を処置する方法であって、該処置が必要な哺乳動物に、有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００４５】
温血動物(例えばヒト)の治療的処置、特にケモカイン受容体(例えばＣＣＲ３受容体)活性を調節する、またはＨ１に拮抗するために、本発明の化合物を使用するために、該化合物は、通常、標準的な製薬上の常法に従って、医薬組成物として製剤化される。
【００４６】
従って、別の態様において、本発明は、本発明の化合物、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体を含む医薬組成物を提供する。さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と混合することを含む、該組成物の製造方法を提供する。投与方法によって、医薬組成物は、０.０５から９９％ｗ(重量パーセント)、例えば０.０５から８０％ｗ、例えば０.１０から７０％ｗ、または０.１０から５０％ｗの、活性成分を含み得る。全ての重量パーセントは、組成物の総量に基づく。
【００４７】
本発明の医薬組成物は、処置することが望ましい疾病状態に標準的な方法で、例えば局所投与(例えば肺および／または気道に、または皮膚に)、経口投与、直腸投与、または非経腸投与によって投与され得る。これらの目的のために、本発明の化合物は、エアゾール、乾燥粉末製剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、粉剤、顆粒、水性もしくは油性溶液または懸濁液、(脂質)エマルジョン、分散用粉剤、坐剤、軟膏、クリーム、滴剤、および滅菌処理された注射可能な水性もしくは油性溶液または懸濁液の形態で、当業界に既知の方法によって製剤化され得る。
【００４８】
適切な本発明の医薬組成物は、０.１mgから１ｇの本発明の化合物を含む単位投与形で、例えば錠剤もしくはカプセル剤で、経口投与に適切なものである。
【００４９】
別の態様において、本発明の医薬組成物は、静脈内注射、皮下注射、もしくは筋肉内注射に適切なものである。
それぞれの患者は、例えば、０.０１mg/kgから１００mg/kgの本化合物、好ましくは０.１mg/kgから２０mg/kgの範囲の本発明の化合物の静脈内投与、皮下投与、もしくは筋肉内投与を受け得る(該組成物は１日１回から４回投与される)。静脈内投与、皮下投与、および筋肉内投与は、ボラス注射によっても行われ得る。あるいは、静脈内投与は、一定時間に亘る連続注入によって行われ得る。あるいは、それぞれの患者は、１日の非経腸投与量とほぼ等価の１日の経口投与量を受け得る(該組成物は１日１回から４回投与される)。
【００５０】
下記に、ヒトにおける治療的もしくは予防的使用のための、本発明の化合物(化合物Ｘ)を含む代表的な医薬投与形を示す。
【表１】
【００５１】
緩衝液、薬学的に許容される共溶媒(例えばポリエチレン グリコール、ポリプロピレン グリコール、グリセロール、またはエタノール)、または複合体形成剤(例えばヒドロキシ プロピル β−シクロデキストリン)は、製剤化の目的で用いられ得る。本発明の組成物は、薬学業界に周知の慣用の手順によって得られる。錠剤は、慣用の方法によって、例えば酢酸フタル酸セルロースのコーティングを提供することで、腸溶性にしてもよい。
【００５２】
本発明は、異なる指定をしない限り、以下の非限定的実施例によって説明される。
(i) 記載の場合は、１Ｈ−ＮＭＲデータは、内部標準としてテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する百万分率で示される、主要な示性プロトンについてのδ値の形態で記載し、３００MHzもしくは４００MHzで、異なる指定をしない限り、重水素化ＤＭＳＯ−Ｄ６(ＣＤ３ＳＯＣＤ３)、メタノール−Ｄ４(ＣＤ３ＯＤ)、またはＣＤＣｌ３を溶媒として用いて測定される；
(ii) 質量スペクトル(ＭＳ)は、７０ｅＶの電子エネルギーで、化学イオン化(ＣＩ)モードで、直接曝露プローブを用いて行った；記載の場合は、イオン化は、電子イオン化(ＥＩ)、または高速原子衝撃(ＦＡＢ)、またはエレクトロスプレー(ＥＳＩ)によって行った；ｍ／ｚの値で示す場合、一般的に親マスを示すイオンのみを記載し、異なる指定をしない限り、正のマス・イオンで記載する−(Ｍ＋Ｈ)＋；
(iii) 実施例の表題化合物は、ACD/Index name program version 4.55 (Advanced Chemistry Development, Inc)を用いて命名した；
(iv) 異なる指定をしない限り、逆相ＨＰＬＣは、Symmetry、NovaPak もしくは Xterra 逆相シリカカラムを用いて行う；および
(v) 下記の略号を用いる：
【表２】
【００５３】
方法
Ｘ線粉末回折方法(ＸＲＰＤ)
分析は、位置敏感型検出器(position sensitive detector (PSD))を取り付けた Siemens model D5000、X'celerator 検出器を取り付けた Philips X'pert Pro、またはシンチレーション検出器を取り付けた Rigaku MiniFlex Ｘ線粉末回折装置で行った。サンプル(約１０mg)を、ゼロ−バックグラウンド・ホルダー上に薄い粉末の層として置き、銅Ｋα放射(λ＝１.５４０５６Å)を照射した。回折を、２から４０° ２θの間で、典型的には０.００７° ２θのステップ・サイズで、１もしくは２秒のステップ時間で集めた。
【００５４】
熱重量分析法(ＴＧＡ)
サンプル(約５mg)を、TA Instruments Model Q500 thermogravimetric analyser(ＴＧＡ)のサンプル・パンに置いた。サンプルを、窒素雰囲気下で、スキャン速度：１０℃/分で、環境温度から３００℃まで加熱した。
【００５５】
下記の図を示す：
図Ａ：無水物形態ＡのＸＲＰＤ
図１：無水物形態ＢのＸＲＰＤ
図２：無水物形態ＣのＸＲＰＤ
図３：水和物形態ＡのＸＲＰＤ
図４：水和物形態ＢのＸＲＰＤ
図５：水和物形態ＣのＸＲＰＤ
図６：水和物形態ＤのＸＲＰＤ
図７：溶媒和物形態ＥのＸＲＰＤ
図８：Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(形態Ａ)のＸＲＰＤ
図９：Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(形態Ｂ)のＸＲＰＤ
【００５６】
無水物形態ＡのサンプルのＸＲＰＤを図Ａに示す。ＸＲＰＤの主要な回折ピークは以下の通りである。
【表３】
【実施例】
【００５７】
実施例１
本実施例は、無水物形態ＢのＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の製造を説明している。
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１,４'−ビピペリジン (２０ｇ)を、ジクロロメタン(１５０ml)に溶解した。４−メチルベンゼンスルホニル イソシアネート(９.３ml)を、温度を＜３０℃に保って、冷却しながら滴下した。２時間後、固体を集め、ジクロロメタンで洗浄した。固体を０.２５Ｍ水性水酸化ナトリウム(４００ml)に溶解した。この溶液をジクロロメタンで３回抽出した。有機相を集め、結晶化が始まるまで溶媒を一部蒸発させ、次に生成物を結晶化させた。固体を集め、エタノール／水(３２０ml, ３０ml)から再結晶し、次に真空で乾燥した。
得られた固体を、２Ｍ水性水酸化ナトリウム／ジクロロメタン(それぞれ１００ml)に懸濁し、ジクロロメタン層を分離し、濾過した。そうして集めた固体を水でトリチュレートし、次にジクロロメタンで洗浄した。真空で、Ｐ２Ｏ５で、４０℃で乾燥し、表題化合物を得た。
m.pt. 229.5〜231℃.
Karl Fischer 分析により、水：０.２６％を示す。ＴＧＡによる水分：０.５７％(w/w)。
【００５８】
無水物形態ＢのサンプルのＸＲＰＤを図１に示す。ＸＲＰＤの主要な回折ピークは以下の通りである。
【表４】
【００５９】
実施例２
本実施例は、無水物形態ＢにおけるＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の製造を説明している。
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩(水和物形態Ａ)(実施例５参照；２.６３ｇ)を、真空で、４０℃で、五酸化リンの存在下で４日間乾燥し、表題化合物(２.３０ｇ)を得た。
MS [M+H]+ (EI) 526/528
1H NMR δ (CD3OD) 1.28 - 1.42 (2H, m), 1.70 - 1.82 (4H, m), 1.96 - 2.04 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.43 - 2.54 (3H, m), 2.56 - 2.66 (2H, m), 2.80 - 2.87 (2H, m), 4.34 - 4.42 (3H, m), 6.87 - 6.90 (1H, m), 7.09 - 7.10 (1H, m), 7.19 - 7.23 (2H, m), 7.35 - 7.38 (1H, m), 7.75 - 7.79 (2H, m).
13C NMR δ (CD3OD) 21.4, 29.3, 31.6, 43.2, 47.2, 63.8, 74.5, 117.3, 119.1, 124.7, 128.0, 129.7, 132.1, 133.8, 142.0, 144.0, 158.3, 162.8.
【００６０】
実施例３
本実施例は、無水物形態ＢにおけるＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の製造を説明している。
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩(水和物形態Ａ)(実施例５参照；約１０mg)を、TA Instruments Model Q500 thermogravimetric analyser (ＴＧＡ)のサンプル・パン上に置いた。サンプルを、窒素雰囲気下で、スキャン速度：１０℃/分で、環境温度から１００℃に加熱した。生成した乾燥された物質を、ＸＲＰＤ分析前に、環境条件下で冷却した。
ＴＧＡによる水分：０.２２％(w/w)。
【００６１】
実施例４
本実施例は、無水物形態ＣにおけるＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の製造を説明している。
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩(水和物形態Ｂ)(実施例１０参照；約１０mg)を、TA Instruments Model Q500 thermogravimetric analyser (ＴＧＡ)のサンプル・パン上に置いた。サンプルを、窒素雰囲気下で、スキャン速度：１０℃/分で、環境温度から１００℃まで加熱した。生成した乾燥された物質を、ＸＲＰＤ分析前に、環境条件下で冷却した。
ＴＧＡによって質量の減少は検出されなかった。
【００６２】
無水物形態ＣのサンプルのＸＲＰＤを図２に示す。ＸＲＰＤの主要な回折ピークは以下の通りである。
【表５】
【００６３】
実施例５
本実施例は、水和物形態ＡとしてのＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の製造を説明している。
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(形態Ｂ)(実施例１３参照；８.８ｇ)に、２Ｍ 水性水酸化ナトリウム(２５ml)および水(５０ml)を加えた。懸濁液を５０℃に加熱して溶液を得た。溶液を冷却し、ＤＣＭ(３×５０ml)で抽出した。合わせた有機フラクションから溶媒(７０ml)を除き、残液を５℃で撹拌し、沈殿を起こさせた。さらに、ＤＣＭ(５０ml)を、撹拌を助けるために加えた。スラリーを濾過し、ＤＣＭ(２０ml)で洗浄し、真空で、４０℃で乾燥し、表題化合物を得た。
m.pt. 240℃.
MS [M+H]+ (EI) 526/528
1H NMR δ (CD3OD) 1.28 - 1.42 (2H, m), 1.70 - 1.82 (4H, m), 1.96 - 2.04 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.43 - 2.54 (3H, m), 2.56 - 2.66 (2H, m), 2.80 - 2.87 (2H, m), 4.34 - 4.42 (3H, m), 6.87 - 6.90 (1H, m), 7.09 - 7.10 (1H, m), 7.19 - 7.23 (2H, m), 7.35 - 7.38 (1H, m), 7.75 - 7.79 (2H, m) (4.87に水の大きなピークがある)。
13C NMR δ (CD3OD) 21.4, 29.3, 31.6, 43.2, 47.2, 63.8, 74.5, 117.3, 119.1, 124.7, 128.0, 129.7, 132.1, 133.8, 142.0, 144.0, 158.3, 162.8
ＴＧＡによる水分：８.８０％(w/w)；Karl Fischer分析による水含量：９.３％(w/w)。
【００６４】
水和物形態ＡのサンプルのＸＲＰＤを図３に示す。ＸＲＰＤの主要な回折ピークは以下の通りである。
【表６】
【００６５】
実施例６
本実施例は、水和物形態ＡとしてのＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の製造を説明している。
ＴＨＦ(６００ml)中の４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１,４'−ビピペリジン(６０ｇ)の溶液に、Ｎ２下、２５℃で、ＴＨＦ(２５０ml)中の４−メチルベンゼンスルホニル イソシアネート(２８.４３ml)の溶液を滴下した。反応物を、Ｎ２下、２５℃で、４５分間撹拌した。水性水酸化ナトリウム(１０Ｍ, １８.８ml)を加え、その後すぐに水(４０ml)を添加した。２４時間撹拌後、沈殿物を濾過し、粗製の物質を得た(７３.８ｇ)。粗製の物質(１０ｇ)および水(５０ml)を加え、混合物を６０℃まで加熱し、固体を溶解させた。溶液を３５℃まで冷却し、４時間撹拌し、沈殿させ、次に２０℃まで冷却し、２０時間撹拌した。沈殿物を濾過し、固体を得た。これを乾燥し(３０℃, １０mbar)、表題化合物を得た(９.１６ｇ)。
ＮＭＲデータは実施例５のものと一致した。
ＴＧＡによる水分：８.３％(w/w)
【００６６】
実施例７
本実施例は、水和物形態ＡとしてのＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の製造を説明している。
ＴＨＦ(５０ml)中の４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１,４'−ビピペリジン(５ｇ)の溶液に、Ｎ２下、２５℃で、ＴＨＦ(２０ml)中の４−メチルベンゼンスルホニル イソシアネート(２.３２ml)を滴下し、反応物を、Ｎ２下、２５℃で３時間撹拌した。水(１４ml)を加え、反応物を１８時間撹拌した。沈殿物を濾過し、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドを固体として得た。この固体に水(３０ml)を加え、混合物を４０℃に加熱した。１０Ｍ 水性水酸化ナトリウム(１.５２ml)を加え、反応物を３５℃まで冷却し、沈殿させた。混合物を２０時間撹拌し、次に沈殿物を濾過した。固体を乾燥し(３０℃, １０mbar)、表題化合物を得た(７.３１ｇ)。
ＮＭＲデータは実施例５のものと一致した。
ＴＧＡによる水分：８.７％(w/w)
【００６７】
実施例８
本実施例は、水和物形態ＡとしてのＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の製造を説明している。
ＴＨＦ(５０ml)中の４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１,４'−ビピペリジン(５ｇ)の溶液に、Ｎ２下、２５℃で、ＴＨＦ(１０ml)中の４−メチルベンゼンスルホニル イソシアネート(２.３２ml)を滴下し、反応物を、Ｎ２下、２５℃で、１時間撹拌した。水(５０ml)中の１０Ｍ 水性水酸化ナトリウム(１.５２ml)を加え、反応物を２０℃で１８時間撹拌した。ＴＨＦ(６０ml)を蒸留によって除き(反応温度 ４６〜６０℃, ５００mbar)、溶液を３５℃まで冷却し、沈殿させた。２０℃で１８時間撹拌した後、沈殿物を濾過した。固体を乾燥し(３３℃, ２５mbar)、表題化合物を得た(７.０７ｇ)。
ＮＭＲデータは実施例５のものと一致した。
ＴＧＡによる水分：８.３％(w/w)
【００６８】
実施例９
本実施例は、水和物形態ＡとしてのＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の製造を説明している。
ＴＨＦ(７０ml)中の４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１,４'−ビピペリジン(５ｇ)の溶液に、Ｎ２下、２５℃で、４−メチルベンゼンスルホニル イソシアネート(２.３３ml)を、一度に加えた。反応物を、Ｎ２下、２５℃で、３０分間撹拌した。水(１４ml)中の水性水酸化ナトリウム(１０Ｍ, １.５２ml)を加え、反応物を２時間撹拌した。さらに、１０Ｍ 水性水酸化ナトリウム(１.５２ml)を加え、反応物を２０℃で２０時間撹拌した。溶媒(５０ml)を蒸留によって除去し(１bar)、溶液を２０℃まで冷却した。水(１０ml)を加え、溶液を１８時間撹拌し、沈殿させた。混合物を濾過し、乾燥し(３０℃, ９mbar)、表題化合物を得た(５.３５ｇ)。
ＮＭＲデータは、実施例５のものと一致した。
ＴＧＡによる水分：３.５％(w/w)；Karl Fischer分析による水含量：３.８％(w/w)。
【００６９】
実施例１０
本実施例は、水和物形態ＢとしてのＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の製造を説明している。
ＴＨＦ(５０ml)中の４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１,４'−ビピペリジン(５ｇ)の溶液に、Ｎ２下、２５℃で、ＴＨＦ(２０ml)中の４−メチルベンゼンスルホニル イソシアネート(２.３３ml)を滴下し、反応物を、Ｎ２下、２５℃で、１５分間撹拌した。次に、１０Ｍ 水性水酸化ナトリウム(１.５２ml)を加え、反応物を２４時間撹拌した。形成した沈殿物を濾過し、固体を得た。それを乾燥し(４０℃, １０〜３０mbar)、表題化合物を得た(７.０４ｇ)。
m.pt. 237℃
1H NMR δ (CD3OD) 1.28 - 1.42 (2H, m), 1.70 - 1.82 (4H, m), 1.96 - 2.04 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.43 - 2.54 (3H, m), 2.56 - 2.66 (2H, m), 2.80 - 2.87 (2H, m), 4.34 - 4.42 (3H, m), 6.87 - 6.90 (1H, m), 7.09 - 7.10 (1H, m), 7.19 - 7.23 (2H, m), 7.35 - 7.38 (1H, m), 7.75 - 7.79 (2H, m)(4.87 に水の大きなピークがある).
13C NMR δ (CD3OD) 21.4, 29.3, 31.6, 43.2, 47.2, 63.8, 74.5, 117.3, 119.1, 124.7, 128.0, 129.7, 132.1, 133.8, 142.0, 144.0, 158.3, 162.8.
ＴＧＡによる水分：６.５２％(w/w)；Karl Fischer分析による水含量：６.３％(w/w)。
【００７０】
水和物形態ＢのＸＲＰＤを図４に示す。ＸＲＰＤの主要な回折ピークは以下の通りである。
【表７】
【００７１】
実施例１１
本実施例はＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(形態Ａ)の製造を説明している。
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１,４'−ビピペリジン(４.９ｇ)をジクロロメタン(５０ml)に溶解した。４−メチルベンゼンスルホニル イソシアネート(３.８ml)を滴下した。得られた溶液を１時間撹拌し、次に SCX-2 カラム(５０ｇ SCX-2樹脂; International Sorbent Technology Ltd)に加え、メタノールで、次にメタノール−水性アンモニア(比重０.８８; ９：１)で溶出した。アンモニア性フラクションを蒸発させ、残渣をエーテルと共に１６時間撹拌した。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール中７Ｍ アンモニア ６：１)によって精製し、次にエーテルでトリチュレートし、固体を得た。固体をエタノールから再結晶し、次にＲＰＨＰＬＣ(Xterra(登録商標)カラム；９５：５から５：９５ 水性アンモニア：ＭｅＣＮ)によって精製された。フラクションを含む生成物を凍結乾燥し、次にアセトニトリルでトリチュレートし、最後に、真空で、室温で乾燥し、表題化合物を得た(３.１ｇ)。
m.pt. 233-235℃
1H NMR δ (CD3OD + NaOD) 1.27 - 1.39 (2H, m), 1.71 - 1.84 (4H, m), 1.97 - 2.03 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.44 - 2.52 (3H, m), 2.58 - 2.66 (2H, m), 2.79 - 2.85 (2H, m), 4.35 - 4.42 (3H, m), 6.88 (1H, dd), 7.08 (1H, d), 7.23 (2H, d), 7.37 (1H, d), 7.76 (2H, d).
融点未満で、ＴＧＡによって重量の減少は検出されなかった。
【００７２】
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(形態Ａ)のサンプルのＸＲＰＤを図８に示す。ＸＲＰＤの主要な回折ピークは以下の通りである。
【表８】
【００７３】
実施例１２
本実施例はＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(形態Ａ)の製造を説明している。
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(形態Ｂ)(実施例１３参照；４.８９ｇ)に、アセトニトリル(５０ml)を加え、混合物を５０℃まで加熱した。さらに、アセトニトリル(５０ml)を加え、得られたスラリーを、５０℃で終夜撹拌した。次にヒーターを切り、フラスコを油浴中で室温まで冷却した。スラリーを濾過し、得られた固体を、真空で、４０℃で終夜乾燥し、表題化合物を得た(４.４５ｇ)。
ＸＲＰＤデータは実施例１１のものと一致した。
【００７４】
実施例１３
本実施例は、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(形態Ｂ)の製造を説明している。
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１,４'−ビピペリジン(５.０ｇ)を、ジクロロメタン(４０ml)に溶解した。４−メチルベンゼンスルホニル イソシアネート(３.３ml)を滴下した。混合物を３０分間撹拌し、次に水を加えた。層を分離し、有機相を放置し、その間に生成物が結晶化した。固体を集め、ジクロロメタンで洗浄し、真空で、４０℃で乾燥し、表題化合物を得た(６.２ｇ)。
m.pt. 207-212℃
1H NMR δ(CD3OD + NaOD): 1.27-1.40 (2H, m), 1.70 - 1.84 (4H, m), 1.96 - 2.05 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.44 - 2.52 (3H, m), 2.56 - 2.67 (2H, m), 2.79 - 2.86 (2H, m), 4.34 - 4.43 (3H, m), 6.88 (1H, dd), 7.09 (1H, d), 7.22 (2H, d), 7.37 (1H, d), 7.74 - 7.77 (2H, m)
ＴＧＡによる水分：０.１１％(w/w)
【００７５】
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(形態Ｂ)のサンプルのＸＲＰＤを、図９に示す。ＸＲＰＤの主要な回折ピークは以下の通りである。
【表９】
【００７６】
実施例１４
本実施例はＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(形態Ｂ)の製造を説明している。
ＤＣＭ(５０ml)中の４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１,４'−ビピペリジン(７.９３ｇ)の溶液に、Ｎ２下、室温で、ＤＣＭ(２５ml)中の４−メチルベンゼンスルホニル イソシアネート(３.６８ml)の溶液を滴下した。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、その間に沈殿が起こった。得られた固体を濾過し、ＤＣＭ(８０ml)で洗浄した。湿気を含む固体を、真空で３５℃で終夜乾燥し、表題化合物を得た(９.６３ｇ)。
ＸＲＰＤデータは、実施例１３のものと一致した。
【００７７】
実施例１５
本実施例は、水和物形態ＣとしてのＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の製造を説明している。
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(２.９３ｇ)のナトリウム塩に、水(６ml)およびアセトン(２４ml)を加え、得られたスラリーを還流し、溶液を得た。溶液を室温まで冷却し、さらに氷／水で冷却した。得られたスラリーを濾過し、次に真空で３５℃で終夜乾燥し、表題化合物を得た(１.９６ｇ)。
1H NMR δ (CD3OD): 1.28 - 1.42 (2H, m), 1.70 - 1.82 (4H, m), 1.96 - 2.04 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.43 - 2.54 (3H, m), 2.56 - 2.66 (2H, m), 2.80 - 2.87 (2H, m), 4.34 - 4.42 (3H, m), 6.87 - 6.90 (1H, m), 7.09 - 7.10 (1H, m), 7.19 - 7.23 (2H, m), 7.35 - 7.38 (1H, m), 7.75 - 7.79 (2H, m); 4.87に大きな水のピークがある。
【００７８】
水和物形態ＣのサンプルのＸＲＰＤを図５に示す。ＸＲＰＤの主要な回折ピークは以下の通りである。
【表１０】
【００７９】
実施例１６
本実施例は、水和物形態ＡとしてＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の製造を説明している。
クロロベンゼン(５０ml)中の４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１,４'−ビピペリジン(５ｇ)の溶液を真空で蒸留して溶媒(１５ml)を除去した。この溶液に、Ｎ２下、２５℃で、クロロベンゼン(５ml)中の４−メチルベンゼンスルホニル イソシアネート(２.３２ml)を一度に加えた。残った試薬を流し込むのにクロロベンゼン(２.５ml)を用いた。３０分後、水(４０ml)中の１０Ｍ 水性水酸化ナトリウム(１.６７ml)を加えた。反応物を７０℃に加熱し層を分離させた。分離後、水相をトルエン(２５ml)で洗浄し、次に集めた。結晶化を誘発させるために、水(１５ml)、ＩＭＳ ７４ ＯＰ(２７ml)およびトルエン(３.６６ml)を、水相に加え、混合物を５℃まで冷却した。５℃で１８時間撹拌した後、沈殿物を濾過した。固体をすぐに乾燥し(３３℃, ２５mbar)、表題化合物を得た(８.１７ｇ)。
ＸＲＰＤは、実施例５のものと一致している。
ＴＧＡによる水分：９.０６％(w/w)。
【００８０】
実施例１７
本実施例は、水和物形態ＡとしてのＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の製造を説明している。
トルエン(５０ml)中の４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１,４'−ビピペリジン(５ｇ)の溶液を、真空下で蒸留し、溶媒(２７ml)を除去した。溶液を、Ｎ２下、４０℃まで冷却し、テトラヒドロフラン(２５ml)を加えた。この溶液に、テトラヒドロフラン(５ml)中の４−メチルベンゼンスルホニル イソシアネート (２.３２ml)を、一度に加えた。３０分後、水(４０ml)中の１０Ｍ 水性水酸化ナトリウム(１.６７ml)を加えた。トルエン(１５ml)を加え、次に溶媒(２０ml)を、真空下で蒸留した。反応混合物を６０℃に加熱し、層を分離させた。分離後、水相に、水(１５ml)、ＩＭＳ ７４ ＯＰ(２５ml)を加え、反応物を５℃まで冷却した。５℃で２０時間撹拌した後、沈殿物を濾過し、水(１０ml)／ＩＭＳ ７４ ＯＰ(５ml)混合物で洗浄した。固体をすぐに乾燥し(３３℃, ２５mbar)、表題化合物を得た(８.１５ｇ)。
ＸＲＰＤは、実施例５のものと一致している。
【００８１】
実施例１８
本実施例は、水和物形態ＤとしてのＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の製造を説明している。
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩(８ｇ)に、水(２４ml)および２−プロパノール(２４ml)を加え、得られたスラリーを７０℃まで加熱し、溶液を得た。溶液を５℃まで２時間１０分(０.５℃／分)にわたって冷却した。得られたスラリーを４日間撹拌した後、該物質の約半量を容器から取出した。スラリーを濾過し、水(３０ml)で洗浄した。湿ったケークの一部をバイアルに詰め、５日間保存し、表題化合物を含む湿ったケークを得た。
【００８２】
水和物形態ＤのサンプルのＸＲＰＤを図６に示す。ＸＲＰＤの主要な回折ピークは以下の通りである。
【表１１】
【００８３】
実施例１９
本実施例は、本明細書中で溶媒和物形態Ｅと記載されているＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の形態の製造を説明している。
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩(１６４ｇ)に、水(９８４ml)、ＩＭＳ ７４ ＯＰ(４９２ml)、およびトルエン(７３.８ml)を加え、得られた混合物を７０℃に加熱し、溶液を得た。混合物を５℃に冷却し、該物質を終夜撹拌した。得られたスラリーのほぼ半量を濾過し、５℃の水／ＩＭＳ ７４ ＯＰ(１５０ml)の２：１混合物で洗浄し、２６５ｇの表題化合物を含む湿ったケークを得た。
該ケークの分析は、ＴＧＡにより、それが７１.８％(w/w)の溶媒を含むことを示す。
【００８４】
溶媒和物形態ＥのサンプルのＸＲＰＤを、図７に示す。ＸＲＰＤの主要なピークは以下の通りである。
【表１２】
【表１３】
【００８５】
実施例２０
本実施例は、水和物形態ＡとしてのＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の製造を説明している。
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩(水和物形態Ｄ)の湿ったケークを単離した後(実施例１８参照)、すぐに真空オーブンに移し、真空で３５℃で乾燥し、表題化合物を得た。
ＸＲＰＤは実施例５のものと一致している。
【００８６】
実施例２１
本実施例は、水和物形態ＡとしてのＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の製造を説明している。
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩(溶媒和物形態Ｅ)の湿ったケーク(実施例１９参照)から、溶媒を濾過によって除いた。得られた物質をすぐにペトリ皿に移し薄いケークを得て、ドラフト中で乾燥し、表題化合物を得た。
ＸＲＰＤは実施例５のものと一致している。
【００８７】
実施例２２
本実施例は、水和物形態ＣとしてのＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の製造を説明している。
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩(溶媒和物形態Ｅ)の湿ったケーク(実施例１９参照)を、密閉真空オーブン中で週末にわたって保存した。次に該物質をオーブン中で３５℃で１００mbarで乾燥し、表題化合物を得た。
ＸＲＰＤは実施例１５のものと一致している。
【００８８】
実施例２３
薬理学的な分析：カルシウム・フラックス [Ｃａ２＋]ｉアッセイ
ヒトの好酸球
ヒトの好酸球を、前述(Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110)のように、ＥＤＴＡ抗凝固性末梢血から単離した。細胞を再度懸濁(５×１０６個/ml)し、低カリウム溶液 (ＬＫＳ；ＮａＣｌ １１８ｍＭ, ＭｇＳＯ４ ０.８ｍＭ, グルコース ５.５ｍＭ, Ｎａ２ＣＯ３ ８.５ｍＭ, ＫＣｌ ５ｍＭ, ＨＥＰＥＳ ２０ｍＭ, ＣａＣｌ２ １.８ｍＭ, ＢＳＡ ０.１％, ｐＨ ７.４)中で、５μＭの FLUO-3/AM＋Pluronic F127 ２.２μｌ/ml(Molecular Probes)で、室温で１時間負荷した。負荷後、細胞を２００Ｇで５分間遠心分離し、ＬＫＳ中で、２.５×１０６個/mlで再度懸濁した。次に、細胞を９６ウェル ＦＬＩＰｒ プレート(５μＭ フィブロネクチンと共に２時間プレインキュベートしたポリ−Ｄ−リジン プレート, Becton Dickinson)に、２５μｌ／ウェルで移した。プレートを２００Ｇで５分間遠心分離し、細胞をＬＫＳ(２００μｌ；室温)で２回洗浄した。
【００８９】
実施例の化合物を、ＤＭＳＯに前もって溶解し、最終濃度０.１％(v/v) ＤＭＳＯで加えた。アッセイをＡ５０濃度のエオタキシンを添加することによって開始し、fluo-3 蛍光(λＥｘ＝４９０nm, λＥｍ＝５２０nm)における一過性の増大を、ＦＬＩＰＲ(Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale, U.S.A.)を用いてモニターした。
【００９０】
ヒトの好酸球の走化性
ヒトの好酸球は、前述(Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110)のように、ＥＤＴＡ抗凝固性末梢血から単離した。細胞を、２００IU／mlのペニシリン、２００μｇ/mlの硫酸ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ中で、１０×１０６個/mlで再度懸濁し、１０％のＨＩＦＣＳを室温で加えた。
【００９１】
好酸球(７００μｌ)を、７μｌの賦形剤もしくは化合物(１０％ ＤＭＳＯ中、１００×望ましい最終濃度)の何れかと共に、１５分間３７℃でプレインキュベートした。走化性プレート(ChemoTx, 孔径３μｌ, Neuroprobe)を、一定濃度の実施例の化合物もしくは溶媒を含む、２８μｌの一定濃度のエオタキシン(０.１から１００ｎＭ)を、走化性プレートの下方のウェルに添加することによって負荷した。次にフィルターをウェルの上に置き、２５μｌの好酸球懸濁液を、フィルターの上部に加えた。プレートを、９５％ 空気／５％ ＣＯ２の加湿雰囲気中で、３７℃で１時間インキュベートして、ケモタキシスを行わせた。
【００９２】
移動しなかった細胞を含む培地を、注意深くフィルター上で吸引し、除去した。フィルターを、５ｍＭ ＥＤＴＡを含むリン酸緩衝生理食塩水(ＰＢＳ)で１回洗浄し、全ての接着細胞を除去した。フィルターを介して移動した細胞を、遠心分離(３００Ｇ, ５分, 室温)によってペレットにし、フィルターを除去し、上清を９６−ウェルプレート(Costar)のそれぞれのウェルに移した。ペレットにした細胞を、０.５％ Triton x100 を含む、２８μｌのＰＢＳを添加することによって溶解し、凍結／解凍を２サイクル行った。次に、細胞のライセート(lysate)を上清に加えた。移動した好酸球の数は、Strath et al., J. Immunol. Methods, 1985, 83, 209 の方法に従って、上清中の好酸球のペルオキシダーゼ活性を測定することによって定量した。
【００９３】
実施例の化合物は、ヒトの好酸球の走化性を媒介するエオタキシンのアンタゴニストであることが見出された。
【００９４】
実施例２４
本発明の化合物のヒスタミン Ｈ１ 受容体結合活性は、アッセイ緩衝液(２ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５０ｍＭ スクロース、および１００ｍＭ ＮａＣｌを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ(ｐＨ ７.４))中で、ヒトのＨ１受容体を発現させたリコンビナントのＣＨＯ−Ｋ１細胞(Euroscreen SA, Brussels, Belgium, product code ES-390-M)から調製された２μｇの膜に対する、１ｎＭ [３Ｈ]−ピリラミン(Amersham, Bucks, Product code TRK 608, 比活性 ３０Ci/mmol)の、１時間、室温での競合置換によって評価した。
【表１４】
【図面の簡単な説明】
【００９５】
【図Ａ】無水物形態ＡのＸＲＰＤ
【図１】無水物形態ＢのＸＲＰＤ
【図２】無水物形態ＣのＸＲＰＤ
【図３】水和物形態ＡのＸＲＰＤ
【図４】水和物形態ＢのＸＲＰＤ
【図５】水和物形態ＣのＸＲＰＤ
【図６】水和物形態ＤのＸＲＰＤ
【図７】溶媒和物形態ＥのＸＲＰＤ
【図８】Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(形態Ａ)のＸＲＰＤ
【図９】Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(形態Ｂ)のＸＲＰＤ
【図Ａ】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドの形態、およびそのナトリウム塩の溶媒和物形態(例えば水和物)および無水物の形態に；このような形態を製造する方法に；このような形態を含む医薬組成物に；およびケモカイン(例えばＣＣＲ３)もしくはＨ１介在疾病状態の処置における、活性な治療薬としてのこのような形態の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド：
【化１】
およびそのナトリウム塩は、WO 03/004487の実施例１０Ａの実施例で開示されている。WO 03/004487の実施例１０Ａにおいて、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩は、無水物の形態(以後無水物形態Ａと呼ぶ)として開示されている。無水物形態ＡのＸ線粉末回折パターンは、図Ａとして以下に提供されている。Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドは、Annual Reports in Medicinal Chemistry (2003) 38 page 135 に示されている。
【０００３】
この書類において、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩についての記載は、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのモノ−ナトリウム塩についての記載である。
【０００４】
驚くべきことに、さらに２つのＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の無水物の形態(無水物形態Ｂおよび無水物形態Ｃ)があることが見出された。
【発明の開示】
【０００５】
従って、本発明は、３.８(±０.１°)、７.５(±０.１°)、１１.２(±０.１°)、１３.０(±０.１°)、１３.８(±０.１°)、１５.０(±０.１°)、１５.７(±０.１°)、１８.８(±０.１°)、２０.２(±０.１°)、２１.７(±０.１°)、２２.６(±０.１°)、および３０.２(±０.１°) ２θ における特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の無水物の形態(無水物形態Ｂ)を提供する。
【０００６】
本発明はまた、４.３(±０.１°)、８.５(±０.１°)、１４.６(±０.１°)、１５.３(±０.１°)、１６.１(±０.１°)、１７.４(±０.１°)、１８.７(±０.１°)、２０.５(±０.１°)、２２.１(±０.１°)、２２.６(±０.１°)、２３.１(±０.１°)、および２９.６(±０.１°) ２θ における特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の無水物の形態(無水物形態Ｃ)を提供する。
【０００７】
また、驚くべきことに、４つのＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の水和物の形態(水和物形態Ａ、水和物形態Ｂ、水和物形態Ｃおよび水和物形態Ｄ)があることが見出された。
【０００８】
従って、本発明は、４.２(±０.１°)、８.２(±０.１°)、８.５(±０.１°)、９.１(±０.１°)、１１.５(±０.１°)、１２.７(±０.１°)、１４.８(±０.１°)、１５.４(±０.１°)、１６.６(±０.１°)、１７.４(±０.１°)、１７.７(±０.１°)、１８.２(±０.１°)、２０.４(±０.１°)、２３.２(±０.１°)、２９.１(±０.１°)、および２９.８(±０.１°) ２θ における特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の水和物の形態(水和物形態Ａ)を提供する。１つの特定の態様において、本発明は、結晶水が３〜１０％(w/w)である、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の水和物形態Ａを提供する。
【０００９】
本発明はまた、４.５(±０.１°)、７.３(±０.１°)、８.３(±０.１°)、１３.３(±０.１°)、１４.５(±０.１°)、１４.８(±０.１°)、１５.４(±０.１°)、１６.６(±０.１°)、１８.７(±０.１°)、２０.２(±０.１°)、２１.１(±０.１°)、２１.５(±０.１°)、２１.９(±０.１°)、２２.３(±０.１°)、２３.５(±０.１°)、および２４.９(±０.１°) ２θ における特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の水和物の形態(水和物形態Ｂ)を提供する。１つの特定の態様において、本発明は、結晶水が５〜７％(w/w)である、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の水和物形態Ｂを提供する。
【００１０】
本発明はまた、４.２(±０.１°)、７.５(±０.１°)、８.０(±０.１°)、１１.４(±０.１°)、１２.５(±０.１°)、１５.１(±０.１°)、１５.８(±０.１°)、１７.７(±０.１°)、１８.９(±０.１°)、２０.５(±０.１°)、２１.１(±０.１°)、２２.７(±０.１°)、２４.６(±０.１°)、２６.１(±０.１°)、２７.８(±０.１°)、および２９.２(±０.１°) ２θ における特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の水和物の形態(水和物形態Ｃ)を提供する。１つの特定の態様において、本発明は、結晶水が３〜１０％(w/w)である、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の水和物形態Ｃを提供する。
【００１１】
本発明はまた、８.８(±０.１°)、１０.５(±０.１°)、１１.８(±０.１°)、１２.９(±０.１°)、１５.６(±０.１°)、１７.１(±０.１°)、１８.９(±０.１°)、２０.８(±０.１°)、２３.３(±０.１°)、２５.６(±０.１°)、２６.１(±０.１°)、２６.９(±０.１°)、２８.１(±０.１°)、３０.６(±０.１°)、３２.５(±０.１°)、および３３.１(±０.１°) ２θ における特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の水和物の形態(水和物形態Ｄ)を提供する。
【００１２】
本発明はまた、３.６(±０.１°)、７.１(±０.１°)、８.３(±０.１°)、９.３(±０.１°)、９.８(±０.１°)、１４.１(±０.１°)、１５.９(±０.１°)、１７.７(±０.１°)、１８.６(±０.１°)、１９.３(±０.１°)、２１.７(±０.１°)、２３.１(±０.１°)、２４.１(±０.１°)、２５.０(±０.１°)、２５.８(±０.１°)、および２６.３(±０.１°) ２θ における特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の溶媒和物の形態(溶媒和物形態Ｅ)を提供する。
【００１３】
驚くべきことに、水和物形態Ａは、水和物形態ＢおよびＤ、および溶媒和物形態Ｅよりも製造し易い；そしてその製造は、水和物形態ＢおよびＤ、および溶媒和物形態Ｅの製造よりも、資源、材料、および時間の点で経済的である。驚くべきことに、水和物形態ＡおよびＣは、水和物形態ＢおよびＤ、および溶媒和物形態Ｅより安定である。
【００１４】
さらに、驚くべきことに、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドの２つの多形(形態Ａおよび形態Ｂ)を見出した。
【００１５】
従って、本発明は、７.３(±０.１°)、８.５(±０.１°)、１０.６(±０.１°)、１３.４(±０.１°)、１４.７(±０.１°)、１５.４(±０.１°)、１５.９(±０.１°)、１９.９(±０.１°)、２０.２(±０.１°)、２１.７(±０.１°)、２５.８(±０.１°)、および２６.６(±０.１°) ２θ における特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(形態Ａ)を提供する。
【００１６】
本発明はまた、９.９(±０.１°)、１０.５(±０.１°)、１１.０(±０.１°)、１１.６(±０.１°)、１３.３(±０.１°)、１３.９(±０.１°)、１４.９(±０.１°)、１８.０(±０.１°)、１９.０(±０.１°)、２０.４(±０.１°)、２２.２(±０.１°)、および２３.０(±０.１°) ２θ における特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(形態Ｂ)を提供する。
【００１７】
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の無水物形態Ｂは、以下の通りに製造され得る。４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１,４'−ビピペリジンを、４−メチルベンゼンスルホニル イソシアネートと、適切な溶媒(例えばジクロロメタン)中で、温度を３０℃未満に保って(例えば１０〜３０℃の範囲の温度で)、反応させる。固体のＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドが形成し、それを分離し、次に水性水酸化ナトリウムに溶解する。水溶液を適切な有機溶媒(例えばジクロロメタン)で抽出し、有機抽出物を合わせ、溶媒の体積を減らし、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩を溶液から結晶化させる。塩をエタノール−水から再結晶してもよい。塩を水性水酸化ナトリウムおよびジクロロメタン中に懸濁し、有機層を分離し、濾過し、残渣を水でトリチュレートし、次に、五酸化リンの存在下、減圧下(例えば５０mmHg未満)、例えば２０〜６０℃の範囲の温度で乾燥する。
【００１８】
あるいは、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の無水物形態Ｂは、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の水和物形態Ａを取り、五酸化リンの存在下、減圧下(例えば５０mmHg未満)、例えば２０〜６０℃の範囲の温度で乾燥することによって製造され得る。
【００１９】
あるいは、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の無水物形態Ｂは、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の水和物形態Ａを取り、例えば窒素雰囲気下で、環境温度(すなわち室温、例えば１０〜３０℃)から１００℃まで加熱することによって製造され得る。
【００２０】
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の無水物形態Ｃは、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の水和物形態Ｂを取り、環境温度(すなわち室温、例えば１０〜３０℃)から１００℃の温度で、例えば窒素雰囲気下で加熱することによって製造され得る。
【００２１】
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の水和物形態Ａは、下記の通り製造され得る。４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１,４'−ビピペリジンを、４−メチルベンゼンスルホニル イソシアネートと、適切な溶媒(例えばテトラヒドロフラン)中で、環境温度で(例えば１０〜３０℃の範囲の温度)で反応させ、適切な溶媒中でＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドを形成し；そして
ａ. 濃水酸化ナトリウム水溶液(例えば８〜１２Ｎ)を加え、次に水を加える。次に、得られた混合物を撹拌し、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩(場合により適切な溶媒が混入している）を沈殿させ、該粗生成物を水で再結晶し、濾過して乾燥した後水和物形態Ａを得るか、あるいは適切な溶媒を蒸留し、そしてＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩を水溶液から沈殿させ、濾過し、乾燥して水和物形態Ａを得る；または
ｂ. 水を加え、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドを沈殿させる。Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドを水と混合し、３０〜６０℃の範囲の温度まで加熱し、濃水酸化ナトリウム水溶液(例えば８〜１２Ｎ)を加え、混合物を冷却して、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩を沈殿させ、濾過し、乾燥して水和物形態Ａを得る。
【００２２】
あるいは、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の水和物形態Ａは、下記の通り製造され得る。４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１,４'−ビピペリジンを、４−メチルベンゼンスルホニル イソシアネートと、適切な有機溶媒(例えばクロロベンゼン、またはテトラヒドロフランおよびトルエンの混合物)中で、１０〜５０℃の範囲の温度で反応させ、適切な溶媒中のＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドを形成し；そして濃水酸化ナトリウム水溶液(例えば８〜１２Ｎ)を加える。得られた混合物を加熱し(例えば５０〜８０℃の範囲の温度まで)、水相を分離する。ＩＭＳ(工業用メチル化スピリッツ)(例えばＩＭＳ ７４ＯＰ)、および所望によりトルエンを水相に加え、得られた混合物を０〜１０℃まで冷却する。固体形態を濾過して取り、乾燥し(例えば１５〜４０℃、１５〜４０mbar)、水和物形態Ａを提供する。
【００２３】
あるいは、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の水和物形態Ａは、以下によって製造され得る。Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(形態Ｂ)および水性水酸化ナトリウムを混合し、混合物を加熱し(例えば４０〜６０℃)、次に冷却した混合物をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機抽出物の溶媒の体積を減少させてもよく、そして抽出物を、例えば撹拌しながら、冷却し(例えば−１０から１０℃)、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩を沈殿させ、濾過して乾燥した後水和物形態Ａを得る。水和物形態Ａは、減圧下で(例えば５０mmHg未満)、３０〜５０℃で乾燥され得る。
【００２４】
あるいは、水和物形態Ａは、水和物形態Ｄのサンプルを、減圧下で(例えば５０mmHg未満で)、１０〜１００℃の範囲の温度で(例えば２０〜５０℃)、乾燥することによって製造され得る。
【００２５】
あるいは、水和物形態Ａは、溶媒和物形態Ｅのサンプルを、大気圧で、０〜３０℃の範囲の温度で乾燥することによって製造され得る。
【００２６】
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の水和物形態Ｂは、テトラヒドロフラン中の４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１,４'−ビピペリジンの溶液を、テトラヒドロフラン中の４−メチルベンゼンスルホニル イソシアネートの溶液と、１５〜３５℃の範囲の温度で、混合することによって製造され得る。水酸化ナトリウム水溶液(例えば濃溶液(例えば１０Ｎ)；１当量)を加え、水和物形態Ｂを反応混合物から沈殿させる。
【００２７】
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の水和物形態Ｃは、以下によって製造され得る。Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩を、水およびアセトンの混合液(例えば約１：４のv/v比)に、還流温度で溶解させ、そしてその溶液を室温まで冷却し、次にそれを０℃付近まで冷却する。水和物形態Ｃは、冷却中に溶液から結晶化する。
【００２８】
あるいは、水和物形態Ｃは、溶媒和物形態Ｅのサンプルを、減圧下で(例えば２００mbar未満)、１０〜１００℃(例えば２０〜５０℃)の範囲の温度で、乾燥することによって製造され得る。
【００２９】
水和物形態Ｄは、以下によって製造され得る。水および２−プロパノールの混合液(例えば約１：１のv/v比)中の、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の混合物を、５０〜８０℃まで加熱し、溶液を形成する。溶液を０〜１０℃まで冷却し(例えば、０.３〜０.７℃/分；例えば約０.５℃/分の速度で)、撹拌し、次に濾過する。残渣を水で洗浄し、それは水和物形態Ｄを含む。
【００３０】
溶媒和物形態Ｅは、以下によって製造され得る。水、ＩＭＳ(例えばＩＭＳ ７４ＯＰ)、およびトルエンの混合液(例えば約４０：２０：３のv/v比)中の、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の混合物を、５０〜８０℃まで加熱し、溶液を形成する。溶液を０〜１０℃まで冷却し(例えば０.３〜０.７℃/分；例えば約０.５℃/分の速度で)、次に濾過し、溶媒和物形態Ｅを含む残渣を得る。
【００３１】
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(形態Ａ)は、以下によって製造され得る。Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドを、エタノールから結晶化し、次に結晶化された生成物を逆相クロマトグラフィーを用いて精製し、水性アンモニアおよびアセトニトリルの混合物で溶出する。望ましいフラクションを合わせ、凍結乾燥し、残渣をアセトニトリルでトリチュレートし、次に減圧下、環境温度(１０から３０℃)で乾燥する。
【００３２】
あるいは、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(形態Ａ)は、以下によって製造され得る。Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(形態Ｂ)、およびアセトニトリルを混合し、その混合物を４０〜６０℃まで加熱する。そうして形成されたスラリーから得た固体を、減圧下、例えば３０から５０℃の範囲の温度で乾燥する。
【００３３】
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(形態Ｂ)は、以下によって製造され得る。ジクロロメタン中の、４−メチルベンゼンスルホニル イソシアネート、および４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１,４'−ビピペリジンを混合する。混合物を撹拌する。次に、
１. 水を加える。有機層を分離し、放置し、生成物を溶液から結晶化させる。固体を集めて、減圧下(例えば５０mmHg未満)、例えば３０〜５０℃の範囲の温度で乾燥させ得る。
または、
２. 溶液から固体を沈殿させる。固体をジクロロメタンで洗浄してもよい。固体を減圧下(例えば５０mmHg未満)、例えば３０〜５０℃の範囲の温度で乾燥させる。
【００３４】
さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物の製造方法を提供する。
【００３５】
本発明の化合物は、医薬として、特にケモカイン受容体(特にＣＣＲ３)活性のモジュレーターとして活性を有し、自己免疫性疾患、炎症性疾患、増殖性疾患もしくは過剰増殖性疾患、または免疫介在疾患(移植された臓器もしくは組織の拒絶反応、および後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)を含む)の処置に用いられ得る。
【００３６】
これらの状態の例は、
(１)[呼吸管]
以下を含む気道の閉塞性疾患：慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(例えば不可逆性ＣＯＰＤ)；喘息{例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息 (例えば遅発性喘息または気道過剰応答)}；気管支炎{例えば好酸球性気管支炎}；急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、または乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎もしくは薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、または偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎または腺病性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む季節性鼻炎、または血管運動神経性鼻炎；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；鼻腔ポリープ症；類肺繊維症(fibroid lung)、特発性間質性肺炎、鎮咳活性、気道の炎症状態に関連する慢性咳の処置、または医原誘発性咳；
(２)[骨および関節]
リウマチ性、感染性、自己免疫性、血清反応陰性脊椎関節症を含む関節炎(例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎またはライター病)、ベーチェット病、シェーグレン症候群、または全身性硬化症；
(３)[皮膚および眼]
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症、または春季結膜炎;
(４)[胃腸管]
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患または腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎、または湿疹);
(５)[同種移植片拒絶反応]
例えば、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、または角膜の移植後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；および／または
(６)[他の組織もしくは疾患]
アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、狼瘡疾患(例えばエリテマトーデスまたは全身性エリテマトーデス)、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、ハンセン病(例えばらい腫性らい)、歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑または月経周期異常；
である。
【００３７】
本発明の化合物はまた、Ｈ１アンタゴニストであり、そしてアレルギー性疾患の処置に用いられ得る。
本発明の化合物はまた、一般的に風邪と言われるものの徴候および／または症状(例えば一般的な風邪もしくはインフルエンザ、または他の呼吸器ウイルス感染に関するものの徴候および／または症状)を制御するために用いられ得る。
【００３８】
本発明のさらなる特徴に従って、治療(予防を含む)による、温血動物(例えばヒト)の処置方法に使用するための本発明の化合物を提供する。
【００３９】
本発明のさらなる特徴に従って、ケモカイン受容体活性の調節が必要な温血動物(例えばヒト)において、ケモカイン受容体活性(特にＣＣＲ３受容体活性)を調節する、またはＨ１と拮抗する方法であって、該動物に、有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００４０】
本発明はまた、医薬として使用するための本発明の化合物を提供する。
別の態様において、本発明は、治療(例えばケモカイン受容体活性(特にＣＣＲ３受容体活性)を調節する、または温血動物(例えばヒト)においてＨ１と拮抗する)に使用するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【００４１】
本発明は、さらに、温血動物(例えばヒト)において、
(１)[呼吸管]
以下を含む気道の閉塞性疾患：慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)(例えば不可逆性ＣＯＰＤ)；喘息{例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息または気道過剰応答)}；気管支炎{例えば好酸球性気管支炎}；急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、または乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、もしくは薬物性鼻炎を含む慢性鼻炎；クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎、または偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、または腺病性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む季節性鼻炎、または血管運動神経性鼻炎；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；鼻腔ポリープ症；類肺繊維症(fibroid lung)、特発性間質性肺炎、鎮咳活性、気道の炎症状態を伴う慢性咳の処置、または医原誘発性咳；
(２)[骨および関節]
リウマチ性、感染性、自己免疫性、血清反応陰性脊椎関節症を含む関節炎(例えば強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、またはライター病)、ベーチェット病、シェーグレン症候群、または全身性硬化症；
(３)[皮膚および眼]
乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、皮膚脈管炎(angiodermas)、脈管炎、紅斑、皮膚好酸球増加症、ブドウ膜炎、円形脱毛症、または春季結膜炎；
(４)[胃腸管]
セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸疾患、または腸から離れた部位に発現する食物関連アレルギー(例えば偏頭痛、鼻炎、または湿疹)；
(５)[同種移植片拒絶反応]
腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚、または角膜の移植後の急性および慢性拒絶反応；または慢性移植片対宿主病；および／または
(６)[他の組織もしくは疾患]
アルツハイマー病、多発性硬化症、アテローム硬化症、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)、狼瘡疾患(例えばエリテマトーデス、または全身性エリテマトーデス)、橋本甲状腺炎、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ネフローゼ症候群、好酸球性筋膜炎、高ＩｇＥ症候群、ハンセン病(例えばらい腫性らい)、歯周病、セザリー症候群、特発性血小板減少性紫斑、または月経周期異常；
(７) Ｈ１アンタゴニストおよびアレルギー性疾患の処置に用いられ得る；または
(８) 一般的に風邪と呼ばれるものの徴候および／または症候 (例えば一般的な風邪、またはインフルエンザ、または他の呼吸器ウイルス感染に関する徴候および／または症状) を制御するため；
の処置に使用するための医薬の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【００４２】
さらなる態様において、本発明の化合物は、喘息{例えば気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、または塵埃喘息、特に慢性または難治性喘息(例えば遅発性喘息または気道過敏症)}；または鼻炎{急性、アレルギー性、萎縮性鼻炎、または慢性鼻炎(例えば乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、化膿性鼻炎、乾燥性鼻炎、もしくは薬物性鼻炎)；クループ性鼻炎、フィブリン性鼻炎または偽膜性鼻炎を含む膜性鼻炎、または腺病性鼻炎；神経性鼻炎(枯草熱)を含む季節性鼻炎または血管運動神経性鼻炎の処置に有用である。
【００４３】
いっそうさらなる態様において、本発明の化合物は、喘息の処置に有用である。
本発明はまた、喘息もしくは鼻炎の処置に使用する医薬の製造における、本発明の化合物の使用を提供する。
【００４４】
本発明は、さらに、温血動物(例えばヒト)において、ケモカイン介在疾病状態(特にＣＣＲ３介在疾病状態、特に喘息)を処置する方法であって、該処置が必要な哺乳動物に、有効量の本発明の化合物を投与することを含む方法を提供する。
【００４５】
温血動物(例えばヒト)の治療的処置、特にケモカイン受容体(例えばＣＣＲ３受容体)活性を調節する、またはＨ１に拮抗するために、本発明の化合物を使用するために、該化合物は、通常、標準的な製薬上の常法に従って、医薬組成物として製剤化される。
【００４６】
従って、別の態様において、本発明は、本発明の化合物、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体を含む医薬組成物を提供する。さらなる態様において、本発明は、本発明の化合物を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体と混合することを含む、該組成物の製造方法を提供する。投与方法によって、医薬組成物は、０.０５から９９％ｗ(重量パーセント)、例えば０.０５から８０％ｗ、例えば０.１０から７０％ｗ、または０.１０から５０％ｗの、活性成分を含み得る。全ての重量パーセントは、組成物の総量に基づく。
【００４７】
本発明の医薬組成物は、処置することが望ましい疾病状態に標準的な方法で、例えば局所投与(例えば肺および／または気道に、または皮膚に)、経口投与、直腸投与、または非経腸投与によって投与され得る。これらの目的のために、本発明の化合物は、エアゾール、乾燥粉末製剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、粉剤、顆粒、水性もしくは油性溶液または懸濁液、(脂質)エマルジョン、分散用粉剤、坐剤、軟膏、クリーム、滴剤、および滅菌処理された注射可能な水性もしくは油性溶液または懸濁液の形態で、当業界に既知の方法によって製剤化され得る。
【００４８】
適切な本発明の医薬組成物は、０.１mgから１ｇの本発明の化合物を含む単位投与形で、例えば錠剤もしくはカプセル剤で、経口投与に適切なものである。
【００４９】
別の態様において、本発明の医薬組成物は、静脈内注射、皮下注射、もしくは筋肉内注射に適切なものである。
それぞれの患者は、例えば、０.０１mg/kgから１００mg/kgの本化合物、好ましくは０.１mg/kgから２０mg/kgの範囲の本発明の化合物の静脈内投与、皮下投与、もしくは筋肉内投与を受け得る(該組成物は１日１回から４回投与される)。静脈内投与、皮下投与、および筋肉内投与は、ボラス注射によっても行われ得る。あるいは、静脈内投与は、一定時間に亘る連続注入によって行われ得る。あるいは、それぞれの患者は、１日の非経腸投与量とほぼ等価の１日の経口投与量を受け得る(該組成物は１日１回から４回投与される)。
【００５０】
下記に、ヒトにおける治療的もしくは予防的使用のための、本発明の化合物(化合物Ｘ)を含む代表的な医薬投与形を示す。
【表１】
【００５１】
緩衝液、薬学的に許容される共溶媒(例えばポリエチレン グリコール、ポリプロピレン グリコール、グリセロール、またはエタノール)、または複合体形成剤(例えばヒドロキシ プロピル β−シクロデキストリン)は、製剤化の目的で用いられ得る。本発明の組成物は、薬学業界に周知の慣用の手順によって得られる。錠剤は、慣用の方法によって、例えば酢酸フタル酸セルロースのコーティングを提供することで、腸溶性にしてもよい。
【００５２】
本発明は、異なる指定をしない限り、以下の非限定的実施例によって説明される。
(i) 記載の場合は、１Ｈ−ＮＭＲデータは、内部標準としてテトラメチルシラン(ＴＭＳ)に対する百万分率で示される、主要な示性プロトンについてのδ値の形態で記載し、３００MHzもしくは４００MHzで、異なる指定をしない限り、重水素化ＤＭＳＯ−Ｄ６(ＣＤ３ＳＯＣＤ３)、メタノール−Ｄ４(ＣＤ３ＯＤ)、またはＣＤＣｌ３を溶媒として用いて測定される；
(ii) 質量スペクトル(ＭＳ)は、７０ｅＶの電子エネルギーで、化学イオン化(ＣＩ)モードで、直接曝露プローブを用いて行った；記載の場合は、イオン化は、電子イオン化(ＥＩ)、または高速原子衝撃(ＦＡＢ)、またはエレクトロスプレー(ＥＳＩ)によって行った；ｍ／ｚの値で示す場合、一般的に親マスを示すイオンのみを記載し、異なる指定をしない限り、正のマス・イオンで記載する−(Ｍ＋Ｈ)＋；
(iii) 実施例の表題化合物は、ACD/Index name program version 4.55 (Advanced Chemistry Development, Inc)を用いて命名した；
(iv) 異なる指定をしない限り、逆相ＨＰＬＣは、Symmetry、NovaPak もしくは Xterra 逆相シリカカラムを用いて行う；および
(v) 下記の略号を用いる：
【表２】
【００５３】
方法
Ｘ線粉末回折方法(ＸＲＰＤ)
分析は、位置敏感型検出器(position sensitive detector (PSD))を取り付けた Siemens model D5000、X'celerator 検出器を取り付けた Philips X'pert Pro、またはシンチレーション検出器を取り付けた Rigaku MiniFlex Ｘ線粉末回折装置で行った。サンプル(約１０mg)を、ゼロ−バックグラウンド・ホルダー上に薄い粉末の層として置き、銅Ｋα放射(λ＝１.５４０５６Å)を照射した。回折を、２から４０° ２θの間で、典型的には０.００７° ２θのステップ・サイズで、１もしくは２秒のステップ時間で集めた。
【００５４】
熱重量分析法(ＴＧＡ)
サンプル(約５mg)を、TA Instruments Model Q500 thermogravimetric analyser(ＴＧＡ)のサンプル・パンに置いた。サンプルを、窒素雰囲気下で、スキャン速度：１０℃/分で、環境温度から３００℃まで加熱した。
【００５５】
下記の図を示す：
図Ａ：無水物形態ＡのＸＲＰＤ
図１：無水物形態ＢのＸＲＰＤ
図２：無水物形態ＣのＸＲＰＤ
図３：水和物形態ＡのＸＲＰＤ
図４：水和物形態ＢのＸＲＰＤ
図５：水和物形態ＣのＸＲＰＤ
図６：水和物形態ＤのＸＲＰＤ
図７：溶媒和物形態ＥのＸＲＰＤ
図８：Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(形態Ａ)のＸＲＰＤ
図９：Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(形態Ｂ)のＸＲＰＤ
【００５６】
無水物形態ＡのサンプルのＸＲＰＤを図Ａに示す。ＸＲＰＤの主要な回折ピークは以下の通りである。
【表３】
【実施例】
【００５７】
実施例１
本実施例は、無水物形態ＢのＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の製造を説明している。
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１,４'−ビピペリジン (２０ｇ)を、ジクロロメタン(１５０ml)に溶解した。４−メチルベンゼンスルホニル イソシアネート(９.３ml)を、温度を＜３０℃に保って、冷却しながら滴下した。２時間後、固体を集め、ジクロロメタンで洗浄した。固体を０.２５Ｍ水性水酸化ナトリウム(４００ml)に溶解した。この溶液をジクロロメタンで３回抽出した。有機相を集め、結晶化が始まるまで溶媒を一部蒸発させ、次に生成物を結晶化させた。固体を集め、エタノール／水(３２０ml, ３０ml)から再結晶し、次に真空で乾燥した。
得られた固体を、２Ｍ水性水酸化ナトリウム／ジクロロメタン(それぞれ１００ml)に懸濁し、ジクロロメタン層を分離し、濾過した。そうして集めた固体を水でトリチュレートし、次にジクロロメタンで洗浄した。真空で、Ｐ２Ｏ５で、４０℃で乾燥し、表題化合物を得た。
m.pt. 229.5〜231℃.
Karl Fischer 分析により、水：０.２６％を示す。ＴＧＡによる水分：０.５７％(w/w)。
【００５８】
無水物形態ＢのサンプルのＸＲＰＤを図１に示す。ＸＲＰＤの主要な回折ピークは以下の通りである。
【表４】
【００５９】
実施例２
本実施例は、無水物形態ＢにおけるＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の製造を説明している。
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩(水和物形態Ａ)(実施例５参照；２.６３ｇ)を、真空で、４０℃で、五酸化リンの存在下で４日間乾燥し、表題化合物(２.３０ｇ)を得た。
MS [M+H]+ (EI) 526/528
1H NMR δ (CD3OD) 1.28 - 1.42 (2H, m), 1.70 - 1.82 (4H, m), 1.96 - 2.04 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.43 - 2.54 (3H, m), 2.56 - 2.66 (2H, m), 2.80 - 2.87 (2H, m), 4.34 - 4.42 (3H, m), 6.87 - 6.90 (1H, m), 7.09 - 7.10 (1H, m), 7.19 - 7.23 (2H, m), 7.35 - 7.38 (1H, m), 7.75 - 7.79 (2H, m).
13C NMR δ (CD3OD) 21.4, 29.3, 31.6, 43.2, 47.2, 63.8, 74.5, 117.3, 119.1, 124.7, 128.0, 129.7, 132.1, 133.8, 142.0, 144.0, 158.3, 162.8.
【００６０】
実施例３
本実施例は、無水物形態ＢにおけるＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の製造を説明している。
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩(水和物形態Ａ)(実施例５参照；約１０mg)を、TA Instruments Model Q500 thermogravimetric analyser (ＴＧＡ)のサンプル・パン上に置いた。サンプルを、窒素雰囲気下で、スキャン速度：１０℃/分で、環境温度から１００℃に加熱した。生成した乾燥された物質を、ＸＲＰＤ分析前に、環境条件下で冷却した。
ＴＧＡによる水分：０.２２％(w/w)。
【００６１】
実施例４
本実施例は、無水物形態ＣにおけるＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の製造を説明している。
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩(水和物形態Ｂ)(実施例１０参照；約１０mg)を、TA Instruments Model Q500 thermogravimetric analyser (ＴＧＡ)のサンプル・パン上に置いた。サンプルを、窒素雰囲気下で、スキャン速度：１０℃/分で、環境温度から１００℃まで加熱した。生成した乾燥された物質を、ＸＲＰＤ分析前に、環境条件下で冷却した。
ＴＧＡによって質量の減少は検出されなかった。
【００６２】
無水物形態ＣのサンプルのＸＲＰＤを図２に示す。ＸＲＰＤの主要な回折ピークは以下の通りである。
【表５】
【００６３】
実施例５
本実施例は、水和物形態ＡとしてのＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の製造を説明している。
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(形態Ｂ)(実施例１３参照；８.８ｇ)に、２Ｍ 水性水酸化ナトリウム(２５ml)および水(５０ml)を加えた。懸濁液を５０℃に加熱して溶液を得た。溶液を冷却し、ＤＣＭ(３×５０ml)で抽出した。合わせた有機フラクションから溶媒(７０ml)を除き、残液を５℃で撹拌し、沈殿を起こさせた。さらに、ＤＣＭ(５０ml)を、撹拌を助けるために加えた。スラリーを濾過し、ＤＣＭ(２０ml)で洗浄し、真空で、４０℃で乾燥し、表題化合物を得た。
m.pt. 240℃.
MS [M+H]+ (EI) 526/528
1H NMR δ (CD3OD) 1.28 - 1.42 (2H, m), 1.70 - 1.82 (4H, m), 1.96 - 2.04 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.43 - 2.54 (3H, m), 2.56 - 2.66 (2H, m), 2.80 - 2.87 (2H, m), 4.34 - 4.42 (3H, m), 6.87 - 6.90 (1H, m), 7.09 - 7.10 (1H, m), 7.19 - 7.23 (2H, m), 7.35 - 7.38 (1H, m), 7.75 - 7.79 (2H, m) (4.87に水の大きなピークがある)。
13C NMR δ (CD3OD) 21.4, 29.3, 31.6, 43.2, 47.2, 63.8, 74.5, 117.3, 119.1, 124.7, 128.0, 129.7, 132.1, 133.8, 142.0, 144.0, 158.3, 162.8
ＴＧＡによる水分：８.８０％(w/w)；Karl Fischer分析による水含量：９.３％(w/w)。
【００６４】
水和物形態ＡのサンプルのＸＲＰＤを図３に示す。ＸＲＰＤの主要な回折ピークは以下の通りである。
【表６】
【００６５】
実施例６
本実施例は、水和物形態ＡとしてのＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の製造を説明している。
ＴＨＦ(６００ml)中の４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１,４'−ビピペリジン(６０ｇ)の溶液に、Ｎ２下、２５℃で、ＴＨＦ(２５０ml)中の４−メチルベンゼンスルホニル イソシアネート(２８.４３ml)の溶液を滴下した。反応物を、Ｎ２下、２５℃で、４５分間撹拌した。水性水酸化ナトリウム(１０Ｍ, １８.８ml)を加え、その後すぐに水(４０ml)を添加した。２４時間撹拌後、沈殿物を濾過し、粗製の物質を得た(７３.８ｇ)。粗製の物質(１０ｇ)および水(５０ml)を加え、混合物を６０℃まで加熱し、固体を溶解させた。溶液を３５℃まで冷却し、４時間撹拌し、沈殿させ、次に２０℃まで冷却し、２０時間撹拌した。沈殿物を濾過し、固体を得た。これを乾燥し(３０℃, １０mbar)、表題化合物を得た(９.１６ｇ)。
ＮＭＲデータは実施例５のものと一致した。
ＴＧＡによる水分：８.３％(w/w)
【００６６】
実施例７
本実施例は、水和物形態ＡとしてのＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の製造を説明している。
ＴＨＦ(５０ml)中の４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１,４'−ビピペリジン(５ｇ)の溶液に、Ｎ２下、２５℃で、ＴＨＦ(２０ml)中の４−メチルベンゼンスルホニル イソシアネート(２.３２ml)を滴下し、反応物を、Ｎ２下、２５℃で３時間撹拌した。水(１４ml)を加え、反応物を１８時間撹拌した。沈殿物を濾過し、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドを固体として得た。この固体に水(３０ml)を加え、混合物を４０℃に加熱した。１０Ｍ 水性水酸化ナトリウム(１.５２ml)を加え、反応物を３５℃まで冷却し、沈殿させた。混合物を２０時間撹拌し、次に沈殿物を濾過した。固体を乾燥し(３０℃, １０mbar)、表題化合物を得た(７.３１ｇ)。
ＮＭＲデータは実施例５のものと一致した。
ＴＧＡによる水分：８.７％(w/w)
【００６７】
実施例８
本実施例は、水和物形態ＡとしてのＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の製造を説明している。
ＴＨＦ(５０ml)中の４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１,４'−ビピペリジン(５ｇ)の溶液に、Ｎ２下、２５℃で、ＴＨＦ(１０ml)中の４−メチルベンゼンスルホニル イソシアネート(２.３２ml)を滴下し、反応物を、Ｎ２下、２５℃で、１時間撹拌した。水(５０ml)中の１０Ｍ 水性水酸化ナトリウム(１.５２ml)を加え、反応物を２０℃で１８時間撹拌した。ＴＨＦ(６０ml)を蒸留によって除き(反応温度 ４６〜６０℃, ５００mbar)、溶液を３５℃まで冷却し、沈殿させた。２０℃で１８時間撹拌した後、沈殿物を濾過した。固体を乾燥し(３３℃, ２５mbar)、表題化合物を得た(７.０７ｇ)。
ＮＭＲデータは実施例５のものと一致した。
ＴＧＡによる水分：８.３％(w/w)
【００６８】
実施例９
本実施例は、水和物形態ＡとしてのＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の製造を説明している。
ＴＨＦ(７０ml)中の４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１,４'−ビピペリジン(５ｇ)の溶液に、Ｎ２下、２５℃で、４−メチルベンゼンスルホニル イソシアネート(２.３３ml)を、一度に加えた。反応物を、Ｎ２下、２５℃で、３０分間撹拌した。水(１４ml)中の水性水酸化ナトリウム(１０Ｍ, １.５２ml)を加え、反応物を２時間撹拌した。さらに、１０Ｍ 水性水酸化ナトリウム(１.５２ml)を加え、反応物を２０℃で２０時間撹拌した。溶媒(５０ml)を蒸留によって除去し(１bar)、溶液を２０℃まで冷却した。水(１０ml)を加え、溶液を１８時間撹拌し、沈殿させた。混合物を濾過し、乾燥し(３０℃, ９mbar)、表題化合物を得た(５.３５ｇ)。
ＮＭＲデータは、実施例５のものと一致した。
ＴＧＡによる水分：３.５％(w/w)；Karl Fischer分析による水含量：３.８％(w/w)。
【００６９】
実施例１０
本実施例は、水和物形態ＢとしてのＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の製造を説明している。
ＴＨＦ(５０ml)中の４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１,４'−ビピペリジン(５ｇ)の溶液に、Ｎ２下、２５℃で、ＴＨＦ(２０ml)中の４−メチルベンゼンスルホニル イソシアネート(２.３３ml)を滴下し、反応物を、Ｎ２下、２５℃で、１５分間撹拌した。次に、１０Ｍ 水性水酸化ナトリウム(１.５２ml)を加え、反応物を２４時間撹拌した。形成した沈殿物を濾過し、固体を得た。それを乾燥し(４０℃, １０〜３０mbar)、表題化合物を得た(７.０４ｇ)。
m.pt. 237℃
1H NMR δ (CD3OD) 1.28 - 1.42 (2H, m), 1.70 - 1.82 (4H, m), 1.96 - 2.04 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.43 - 2.54 (3H, m), 2.56 - 2.66 (2H, m), 2.80 - 2.87 (2H, m), 4.34 - 4.42 (3H, m), 6.87 - 6.90 (1H, m), 7.09 - 7.10 (1H, m), 7.19 - 7.23 (2H, m), 7.35 - 7.38 (1H, m), 7.75 - 7.79 (2H, m)(4.87 に水の大きなピークがある).
13C NMR δ (CD3OD) 21.4, 29.3, 31.6, 43.2, 47.2, 63.8, 74.5, 117.3, 119.1, 124.7, 128.0, 129.7, 132.1, 133.8, 142.0, 144.0, 158.3, 162.8.
ＴＧＡによる水分：６.５２％(w/w)；Karl Fischer分析による水含量：６.３％(w/w)。
【００７０】
水和物形態ＢのＸＲＰＤを図４に示す。ＸＲＰＤの主要な回折ピークは以下の通りである。
【表７】
【００７１】
実施例１１
本実施例はＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(形態Ａ)の製造を説明している。
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１,４'−ビピペリジン(４.９ｇ)をジクロロメタン(５０ml)に溶解した。４−メチルベンゼンスルホニル イソシアネート(３.８ml)を滴下した。得られた溶液を１時間撹拌し、次に SCX-2 カラム(５０ｇ SCX-2樹脂; International Sorbent Technology Ltd)に加え、メタノールで、次にメタノール−水性アンモニア(比重０.８８; ９：１)で溶出した。アンモニア性フラクションを蒸発させ、残渣をエーテルと共に１６時間撹拌した。得られた固体をフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン：メタノール中７Ｍ アンモニア ６：１)によって精製し、次にエーテルでトリチュレートし、固体を得た。固体をエタノールから再結晶し、次にＲＰＨＰＬＣ(Xterra(登録商標)カラム；９５：５から５：９５ 水性アンモニア：ＭｅＣＮ)によって精製された。フラクションを含む生成物を凍結乾燥し、次にアセトニトリルでトリチュレートし、最後に、真空で、室温で乾燥し、表題化合物を得た(３.１ｇ)。
m.pt. 233-235℃
1H NMR δ (CD3OD + NaOD) 1.27 - 1.39 (2H, m), 1.71 - 1.84 (4H, m), 1.97 - 2.03 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.44 - 2.52 (3H, m), 2.58 - 2.66 (2H, m), 2.79 - 2.85 (2H, m), 4.35 - 4.42 (3H, m), 6.88 (1H, dd), 7.08 (1H, d), 7.23 (2H, d), 7.37 (1H, d), 7.76 (2H, d).
融点未満で、ＴＧＡによって重量の減少は検出されなかった。
【００７２】
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(形態Ａ)のサンプルのＸＲＰＤを図８に示す。ＸＲＰＤの主要な回折ピークは以下の通りである。
【表８】
【００７３】
実施例１２
本実施例はＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(形態Ａ)の製造を説明している。
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(形態Ｂ)(実施例１３参照；４.８９ｇ)に、アセトニトリル(５０ml)を加え、混合物を５０℃まで加熱した。さらに、アセトニトリル(５０ml)を加え、得られたスラリーを、５０℃で終夜撹拌した。次にヒーターを切り、フラスコを油浴中で室温まで冷却した。スラリーを濾過し、得られた固体を、真空で、４０℃で終夜乾燥し、表題化合物を得た(４.４５ｇ)。
ＸＲＰＤデータは実施例１１のものと一致した。
【００７４】
実施例１３
本実施例は、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(形態Ｂ)の製造を説明している。
４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１,４'−ビピペリジン(５.０ｇ)を、ジクロロメタン(４０ml)に溶解した。４−メチルベンゼンスルホニル イソシアネート(３.３ml)を滴下した。混合物を３０分間撹拌し、次に水を加えた。層を分離し、有機相を放置し、その間に生成物が結晶化した。固体を集め、ジクロロメタンで洗浄し、真空で、４０℃で乾燥し、表題化合物を得た(６.２ｇ)。
m.pt. 207-212℃
1H NMR δ(CD3OD + NaOD): 1.27-1.40 (2H, m), 1.70 - 1.84 (4H, m), 1.96 - 2.05 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.44 - 2.52 (3H, m), 2.56 - 2.67 (2H, m), 2.79 - 2.86 (2H, m), 4.34 - 4.43 (3H, m), 6.88 (1H, dd), 7.09 (1H, d), 7.22 (2H, d), 7.37 (1H, d), 7.74 - 7.77 (2H, m)
ＴＧＡによる水分：０.１１％(w/w)
【００７５】
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(形態Ｂ)のサンプルのＸＲＰＤを、図９に示す。ＸＲＰＤの主要な回折ピークは以下の通りである。
【表９】
【００７６】
実施例１４
本実施例はＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(形態Ｂ)の製造を説明している。
ＤＣＭ(５０ml)中の４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１,４'−ビピペリジン(７.９３ｇ)の溶液に、Ｎ２下、室温で、ＤＣＭ(２５ml)中の４−メチルベンゼンスルホニル イソシアネート(３.６８ml)の溶液を滴下した。得られた溶液を室温で３時間撹拌し、その間に沈殿が起こった。得られた固体を濾過し、ＤＣＭ(８０ml)で洗浄した。湿気を含む固体を、真空で３５℃で終夜乾燥し、表題化合物を得た(９.６３ｇ)。
ＸＲＰＤデータは、実施例１３のものと一致した。
【００７７】
実施例１５
本実施例は、水和物形態ＣとしてのＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の製造を説明している。
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(２.９３ｇ)のナトリウム塩に、水(６ml)およびアセトン(２４ml)を加え、得られたスラリーを還流し、溶液を得た。溶液を室温まで冷却し、さらに氷／水で冷却した。得られたスラリーを濾過し、次に真空で３５℃で終夜乾燥し、表題化合物を得た(１.９６ｇ)。
1H NMR δ (CD3OD): 1.28 - 1.42 (2H, m), 1.70 - 1.82 (4H, m), 1.96 - 2.04 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.43 - 2.54 (3H, m), 2.56 - 2.66 (2H, m), 2.80 - 2.87 (2H, m), 4.34 - 4.42 (3H, m), 6.87 - 6.90 (1H, m), 7.09 - 7.10 (1H, m), 7.19 - 7.23 (2H, m), 7.35 - 7.38 (1H, m), 7.75 - 7.79 (2H, m); 4.87に大きな水のピークがある。
【００７８】
水和物形態ＣのサンプルのＸＲＰＤを図５に示す。ＸＲＰＤの主要な回折ピークは以下の通りである。
【表１０】
【００７９】
実施例１６
本実施例は、水和物形態ＡとしてＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の製造を説明している。
クロロベンゼン(５０ml)中の４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１,４'−ビピペリジン(５ｇ)の溶液を真空で蒸留して溶媒(１５ml)を除去した。この溶液に、Ｎ２下、２５℃で、クロロベンゼン(５ml)中の４−メチルベンゼンスルホニル イソシアネート(２.３２ml)を一度に加えた。残った試薬を流し込むのにクロロベンゼン(２.５ml)を用いた。３０分後、水(４０ml)中の１０Ｍ 水性水酸化ナトリウム(１.６７ml)を加えた。反応物を７０℃に加熱し層を分離させた。分離後、水相をトルエン(２５ml)で洗浄し、次に集めた。結晶化を誘発させるために、水(１５ml)、ＩＭＳ ７４ ＯＰ(２７ml)およびトルエン(３.６６ml)を、水相に加え、混合物を５℃まで冷却した。５℃で１８時間撹拌した後、沈殿物を濾過した。固体をすぐに乾燥し(３３℃, ２５mbar)、表題化合物を得た(８.１７ｇ)。
ＸＲＰＤは、実施例５のものと一致している。
ＴＧＡによる水分：９.０６％(w/w)。
【００８０】
実施例１７
本実施例は、水和物形態ＡとしてのＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の製造を説明している。
トルエン(５０ml)中の４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１,４'−ビピペリジン(５ｇ)の溶液を、真空下で蒸留し、溶媒(２７ml)を除去した。溶液を、Ｎ２下、４０℃まで冷却し、テトラヒドロフラン(２５ml)を加えた。この溶液に、テトラヒドロフラン(５ml)中の４−メチルベンゼンスルホニル イソシアネート (２.３２ml)を、一度に加えた。３０分後、水(４０ml)中の１０Ｍ 水性水酸化ナトリウム(１.６７ml)を加えた。トルエン(１５ml)を加え、次に溶媒(２０ml)を、真空下で蒸留した。反応混合物を６０℃に加熱し、層を分離させた。分離後、水相に、水(１５ml)、ＩＭＳ ７４ ＯＰ(２５ml)を加え、反応物を５℃まで冷却した。５℃で２０時間撹拌した後、沈殿物を濾過し、水(１０ml)／ＩＭＳ ７４ ＯＰ(５ml)混合物で洗浄した。固体をすぐに乾燥し(３３℃, ２５mbar)、表題化合物を得た(８.１５ｇ)。
ＸＲＰＤは、実施例５のものと一致している。
【００８１】
実施例１８
本実施例は、水和物形態ＤとしてのＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の製造を説明している。
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩(８ｇ)に、水(２４ml)および２−プロパノール(２４ml)を加え、得られたスラリーを７０℃まで加熱し、溶液を得た。溶液を５℃まで２時間１０分(０.５℃／分)にわたって冷却した。得られたスラリーを４日間撹拌した後、該物質の約半量を容器から取出した。スラリーを濾過し、水(３０ml)で洗浄した。湿ったケークの一部をバイアルに詰め、５日間保存し、表題化合物を含む湿ったケークを得た。
【００８２】
水和物形態ＤのサンプルのＸＲＰＤを図６に示す。ＸＲＰＤの主要な回折ピークは以下の通りである。
【表１１】
【００８３】
実施例１９
本実施例は、本明細書中で溶媒和物形態Ｅと記載されているＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の形態の製造を説明している。
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩(１６４ｇ)に、水(９８４ml)、ＩＭＳ ７４ ＯＰ(４９２ml)、およびトルエン(７３.８ml)を加え、得られた混合物を７０℃に加熱し、溶液を得た。混合物を５℃に冷却し、該物質を終夜撹拌した。得られたスラリーのほぼ半量を濾過し、５℃の水／ＩＭＳ ７４ ＯＰ(１５０ml)の２：１混合物で洗浄し、２６５ｇの表題化合物を含む湿ったケークを得た。
該ケークの分析は、ＴＧＡにより、それが７１.８％(w/w)の溶媒を含むことを示す。
【００８４】
溶媒和物形態ＥのサンプルのＸＲＰＤを、図７に示す。ＸＲＰＤの主要なピークは以下の通りである。
【表１２】
【表１３】
【００８５】
実施例２０
本実施例は、水和物形態ＡとしてのＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の製造を説明している。
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩(水和物形態Ｄ)の湿ったケークを単離した後(実施例１８参照)、すぐに真空オーブンに移し、真空で３５℃で乾燥し、表題化合物を得た。
ＸＲＰＤは実施例５のものと一致している。
【００８６】
実施例２１
本実施例は、水和物形態ＡとしてのＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の製造を説明している。
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩(溶媒和物形態Ｅ)の湿ったケーク(実施例１９参照)から、溶媒を濾過によって除いた。得られた物質をすぐにペトリ皿に移し薄いケークを得て、ドラフト中で乾燥し、表題化合物を得た。
ＸＲＰＤは実施例５のものと一致している。
【００８７】
実施例２２
本実施例は、水和物形態ＣとしてのＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の製造を説明している。
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩(溶媒和物形態Ｅ)の湿ったケーク(実施例１９参照)を、密閉真空オーブン中で週末にわたって保存した。次に該物質をオーブン中で３５℃で１００mbarで乾燥し、表題化合物を得た。
ＸＲＰＤは実施例１５のものと一致している。
【００８８】
実施例２３
薬理学的な分析：カルシウム・フラックス [Ｃａ２＋]ｉアッセイ
ヒトの好酸球
ヒトの好酸球を、前述(Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110)のように、ＥＤＴＡ抗凝固性末梢血から単離した。細胞を再度懸濁(５×１０６個/ml)し、低カリウム溶液 (ＬＫＳ；ＮａＣｌ １１８ｍＭ, ＭｇＳＯ４ ０.８ｍＭ, グルコース ５.５ｍＭ, Ｎａ２ＣＯ３ ８.５ｍＭ, ＫＣｌ ５ｍＭ, ＨＥＰＥＳ ２０ｍＭ, ＣａＣｌ２ １.８ｍＭ, ＢＳＡ ０.１％, ｐＨ ７.４)中で、５μＭの FLUO-3/AM＋Pluronic F127 ２.２μｌ/ml(Molecular Probes)で、室温で１時間負荷した。負荷後、細胞を２００Ｇで５分間遠心分離し、ＬＫＳ中で、２.５×１０６個/mlで再度懸濁した。次に、細胞を９６ウェル ＦＬＩＰｒ プレート(５μＭ フィブロネクチンと共に２時間プレインキュベートしたポリ−Ｄ−リジン プレート, Becton Dickinson)に、２５μｌ／ウェルで移した。プレートを２００Ｇで５分間遠心分離し、細胞をＬＫＳ(２００μｌ；室温)で２回洗浄した。
【００８９】
実施例の化合物を、ＤＭＳＯに前もって溶解し、最終濃度０.１％(v/v) ＤＭＳＯで加えた。アッセイをＡ５０濃度のエオタキシンを添加することによって開始し、fluo-3 蛍光(λＥｘ＝４９０nm, λＥｍ＝５２０nm)における一過性の増大を、ＦＬＩＰＲ(Fluorometric Imaging Plate Reader, Molecular Devices, Sunnyvale, U.S.A.)を用いてモニターした。
【００９０】
ヒトの好酸球の走化性
ヒトの好酸球は、前述(Hansel et al., J. Immunol. Methods, 1991, 145, 105-110)のように、ＥＤＴＡ抗凝固性末梢血から単離した。細胞を、２００IU／mlのペニシリン、２００μｇ/mlの硫酸ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ中で、１０×１０６個/mlで再度懸濁し、１０％のＨＩＦＣＳを室温で加えた。
【００９１】
好酸球(７００μｌ)を、７μｌの賦形剤もしくは化合物(１０％ ＤＭＳＯ中、１００×望ましい最終濃度)の何れかと共に、１５分間３７℃でプレインキュベートした。走化性プレート(ChemoTx, 孔径３μｌ, Neuroprobe)を、一定濃度の実施例の化合物もしくは溶媒を含む、２８μｌの一定濃度のエオタキシン(０.１から１００ｎＭ)を、走化性プレートの下方のウェルに添加することによって負荷した。次にフィルターをウェルの上に置き、２５μｌの好酸球懸濁液を、フィルターの上部に加えた。プレートを、９５％ 空気／５％ ＣＯ２の加湿雰囲気中で、３７℃で１時間インキュベートして、ケモタキシスを行わせた。
【００９２】
移動しなかった細胞を含む培地を、注意深くフィルター上で吸引し、除去した。フィルターを、５ｍＭ ＥＤＴＡを含むリン酸緩衝生理食塩水(ＰＢＳ)で１回洗浄し、全ての接着細胞を除去した。フィルターを介して移動した細胞を、遠心分離(３００Ｇ, ５分, 室温)によってペレットにし、フィルターを除去し、上清を９６−ウェルプレート(Costar)のそれぞれのウェルに移した。ペレットにした細胞を、０.５％ Triton x100 を含む、２８μｌのＰＢＳを添加することによって溶解し、凍結／解凍を２サイクル行った。次に、細胞のライセート(lysate)を上清に加えた。移動した好酸球の数は、Strath et al., J. Immunol. Methods, 1985, 83, 209 の方法に従って、上清中の好酸球のペルオキシダーゼ活性を測定することによって定量した。
【００９３】
実施例の化合物は、ヒトの好酸球の走化性を媒介するエオタキシンのアンタゴニストであることが見出された。
【００９４】
実施例２４
本発明の化合物のヒスタミン Ｈ１ 受容体結合活性は、アッセイ緩衝液(２ｍＭ ＭｇＣｌ２、２５０ｍＭ スクロース、および１００ｍＭ ＮａＣｌを含む５０ｍＭ Ｔｒｉｓ(ｐＨ ７.４))中で、ヒトのＨ１受容体を発現させたリコンビナントのＣＨＯ−Ｋ１細胞(Euroscreen SA, Brussels, Belgium, product code ES-390-M)から調製された２μｇの膜に対する、１ｎＭ [３Ｈ]−ピリラミン(Amersham, Bucks, Product code TRK 608, 比活性 ３０Ci/mmol)の、１時間、室温での競合置換によって評価した。
【表１４】
【図面の簡単な説明】
【００９５】
【図Ａ】無水物形態ＡのＸＲＰＤ
【図１】無水物形態ＢのＸＲＰＤ
【図２】無水物形態ＣのＸＲＰＤ
【図３】水和物形態ＡのＸＲＰＤ
【図４】水和物形態ＢのＸＲＰＤ
【図５】水和物形態ＣのＸＲＰＤ
【図６】水和物形態ＤのＸＲＰＤ
【図７】溶媒和物形態ＥのＸＲＰＤ
【図８】Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(形態Ａ)のＸＲＰＤ
【図９】Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(形態Ｂ)のＸＲＰＤ
【図Ａ】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
３.８(±０.１°)、７.５(±０.１°)、１１.２(±０.１°)、１３.０(±０.１°)、１３.８(±０.１°)、１５.０(±０.１°)、１５.７(±０.１°)、１８.８(±０.１°)、２０.２(±０.１°)、２１.７(±０.１°)、２２.６(±０.１°)、および３０.２(±０.１°) ２θ における特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の無水物の形態(無水物形態Ｂ)。
【請求項２】
４.３(±０.１°)、８.５(±０.１°)、１４.６(±０.１°)、１５.３(±０.１°)、１６.１(±０.１°)、１７.４(±０.１°)、１８.７(±０.１°)、２０.５(±０.１°)、２２.１(±０.１°)、２２.６(±０.１°)、２３.１(±０.１°)、および２９.６(±０.１°) ２θ における特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の無水物の形態(無水物形態Ｃ)。
【請求項３】
４.２(±０.１°)、８.２(±０.１°)、８.５(±０.１°)、９.１(±０.１°)、１１.５(±０.１°)、１２.７(±０.１°)、１４.８(±０.１°)、１５.４(±０.１°)、１６.６(±０.１°)、１７.４(±０.１°)、１７.７(±０.１°)、１８.２(±０.１°)、２０.４(±０.１°)、２３.２(±０.１°)、２９.１(±０.１°)、および２９.８(±０.１°) ２θ における特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の水和物の形態(水和物形態Ａ)。
【請求項４】
結晶水が３〜１０％(w/w)である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
４.５(±０.１°)、７.３(±０.１°)、８.３(±０.１°)、１３.３(±０.１°)、１４.５(±０.１°)、１４.８(±０.１°)、１５.４(±０.１°)、１６.６(±０.１°)、１８.７(±０.１°)、２０.２(±０.１°)、２１.１(±０.１°)、２１.５(±０.１°)、２１.９(±０.１°)、２２.３(±０.１°)、２３.５(±０.１°)、および２４.９(±０.１°) ２θ における特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の水和物の形態(水和物形態Ｂ)。
【請求項６】
結晶水が５〜７％(w/w)である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
４.２(±０.１°)、７.５(±０.１°)、８.０(±０.１°)、１１.４(±０.１°)、１２.５(±０.１°)、１５.１(±０.１°)、１５.８(±０.１°)、１７.７(±０.１°)、１８.９(±０.１°)、２０.５(±０.１°)、２１.１(±０.１°)、２２.７(±０.１°)、２４.６(±０.１°)、２６.１(±０.１°)、２７.８(±０.１°)、および２９.２(±０.１°) ２θ における特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の水和物の形態(水和物形態Ｃ)。
【請求項８】
結晶水が３〜１０％(w/w)である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
８.８(±０.１°)、１０.５(±０.１°)、１１.８(±０.１°)、１２.９(±０.１°)、１５.６(±０.１°)、１７.１(±０.１°)、１８.９(±０.１°)、２０.８(±０.１°)、２３.３(±０.１°)、２５.６(±０.１°)、２６.１(±０.１°)、２６.９(±０.１°)、２８.１(±０.１°)、３０.６(±０.１°)、３２.５(±０.１°)、および３３.１(±０.１°) ２θ における特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の水和物の形態(水和物形態Ｄ)。
【請求項１０】
３.６(±０.１°)、７.１(±０.１°)、８.３(±０.１°)、９.３(±０.１°)、９.８(±０.１°)、１４.１(±０.１°)、１５.９(±０.１°)、１７.７(±０.１°)、１８.６(±０.１°)、１９.３(±０.１°)、２１.７(±０.１°)、２３.１(±０.１°)、２４.１(±０.１°)、２５.０(±０.１°)、２５.８(±０.１°)、および２６.３(±０.１°) ２θ における特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の溶媒和物の形態(溶媒和物形態Ｅ)。
【請求項１１】
７.３(±０.１°)、８.５(±０.１°)、１０.６(±０.１°)、１３.４(±０.１°)、１４.７(±０.１°)、１５.４(±０.１°)、１５.９(±０.１°)、１９.９(±０.１°)、２０.２(±０.１°)、２１.７(±０.１°)、２５.８(±０.１°)、および２６.６(±０.１°) ２θ における特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドの結晶形態(形態Ａ)。
【請求項１２】
９.９(±０.１°)、１０.５(±０.１°)、１１.０(±０.１°)、１１.６(±０.１°)、１３.３(±０.１°)、１３.９(±０.１°)、１４.９(±０.１°)、１８.０(±０.１°)、１９.０(±０.１°)、２０.４(±０.１°)、２２.２(±０.１°)、および２３.０(±０.１°) ２θ における特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドの結晶形態(形態Ｂ)。
【請求項１３】
請求項１から１２の何れかに記載の化合物、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
治療に使用するための、請求項１から１２の何れかに記載の化合物。
【請求項１５】
治療に使用する医薬の製造における、請求項１から１２の何れかに記載の化合物の使用。
【請求項１６】
ケモカイン介在疾病状態に罹患しているもしくはそのリスクがある哺乳動物においてケモカイン介在疾病状態を処置する方法であって、該処置が必要な哺乳動物に、治療有効量の請求項１から１２の何れかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１７】
無水物形態Ｂを製造する方法であって、
ａ. Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の水に濡れた形態もしくは水和物の形態を、五酸化リンの存在下、減圧下で乾燥させること；または
ｂ. 環境温度から１００℃まで、水和物形態Ａを加熱すること；
を含む方法。
【請求項１８】
無水物形態Ｃを製造する方法であって、水和物形態Ｂを、環境温度から１００℃まで、加熱することを含む方法。
【請求項１９】
水和物形態Ａを製造する方法であって、４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１,４'−ビピペリジンを、４−メチルベンゼンスルホニル イソシアネートと、適切な溶媒中で、環境温度で反応させ、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドを、適切な溶媒中に形成させ；それに濃水酸化ナトリウム水溶液を加え、次に水を加え；そして
ａ. 得られた混合物を撹拌し、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩(場合により適切な溶媒が混入している)を、水和物形態Ａで沈殿させ、これを濾過し、乾燥させること；または
ｂ. 該適切な溶媒を蒸留し、水和物形態Ａを水溶液から沈殿させること；
を含む方法。
【請求項２０】
水和物形態Ａを製造する方法であって、濃水酸化ナトリウム水溶液を、水中のＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドの混合物に、３０〜６０℃の範囲の温度で加え、混合物を冷却し、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩を沈殿させ、水和物形態Ａを濾過し乾燥することを含む方法。
【請求項２１】
請求項２０に記載の水和物形態Ａを製造する方法であって、
ａ. Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドを水と混合し、混合物を３０〜６０℃の範囲の温度まで加熱し；そして
ｂ. 濃水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を冷却し、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩を沈殿させ、水和物形態Ａを濾過し、乾燥すること；
を含む方法。
【請求項２２】
水和物形態Ａを製造する方法であって、濃水酸化ナトリウム水溶液をＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドに、適切な有機溶媒中で加え；混合物を加熱し、水層を分離し；ＩＭＳを、所望によりトルエンを、水相に加え、得られた混合物を冷却し；そして形成した固体を濾過し乾燥することを含む方法。
【請求項２３】
水和物形態Ａを製造する方法であって、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(形態Ｂ)と、水性水酸化ナトリウムの混合物を加熱し；該混合物を冷却し、そして冷却した混合物をジクロロメタンで抽出し；抽出物を合わせ；所望により合わせた有機抽出物の容積を減らし；ジクロロメタン混合物を冷却し、その結果Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩を沈殿させ；そして形成した固体を濾過して取り、乾燥することを含む方法。
【請求項２４】
水和物形態Ａを製造する方法であって、水和物形態Ｄを、減圧下、１０〜１００℃の範囲の温度で乾燥させることを含む方法。
【請求項２５】
水和物形態Ａを製造する方法であって、溶媒和物形態Ｅを、大気圧で、０〜３０℃の範囲の温度で乾燥させることを含む方法。
【請求項２６】
水和物形態Ｂを製造する方法であって、テトラヒドロフラン中の４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１,４'−ビピペリジンの溶液を、テトラヒドロフラン中の４−メチルベンゼンスルホニル イソシアネートの溶液と、１５〜３５℃の範囲の温度で混合し；水酸化ナトリウム水溶液を加え、そして沈殿した固体を集めることを含む方法。
【請求項２７】
水和物形態Ｃを製造する方法であって、水およびアセトンの混合液中のＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の溶液を、還流温度から０℃付近まで冷却し、そして形成した固体生成物を集めることを含む方法。
【請求項２８】
水和物形態Ｃを製造する方法であって、溶媒和物形態Ｅを、減圧下、１０〜１００℃の範囲の温度で乾燥させることを含む方法。
【請求項２９】
水和物形態Ｄを製造する方法であって、水および２−プロパノールの混合液中のＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の溶液を、５０〜８０℃から０〜１０℃まで冷却し、析出物を濾過して取ることを含む方法。
【請求項３０】
溶媒和物形態Ｅを製造する方法であって、水、ＩＭＳおよびトルエンの混合液中のＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の溶液を、５０〜８０℃から０〜１０℃まで冷却し、析出物を濾過して取ることを含む方法。
【請求項３１】
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(形態Ａ)を製造する方法であって、
ａ. Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル-ベンゼンスルホンアミドを、逆相クロマトグラフィーを用いて精製し、水性アンモニアおよびアセトニトリルの混合物で溶出すること；および
ｂ. Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドを含むフラクションを凍結乾燥し、残渣をアセトニトリルでトリチュレートし、次に析出物を減圧下で環境温度で乾燥すること；
を含む方法。
【請求項３２】
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(形態Ａ)を製造する方法であって、
ａ. Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(形態Ｂ)およびアセトニトリルの混合物を、４０〜６０℃まで加熱すること；および
ｂ. そのようにして形成したスラリーから得られた固体を減圧下で乾燥すること；
を含む方法。
【請求項１】
３.８(±０.１°)、７.５(±０.１°)、１１.２(±０.１°)、１３.０(±０.１°)、１３.８(±０.１°)、１５.０(±０.１°)、１５.７(±０.１°)、１８.８(±０.１°)、２０.２(±０.１°)、２１.７(±０.１°)、２２.６(±０.１°)、および３０.２(±０.１°) ２θ における特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の無水物の形態(無水物形態Ｂ)。
【請求項２】
４.３(±０.１°)、８.５(±０.１°)、１４.６(±０.１°)、１５.３(±０.１°)、１６.１(±０.１°)、１７.４(±０.１°)、１８.７(±０.１°)、２０.５(±０.１°)、２２.１(±０.１°)、２２.６(±０.１°)、２３.１(±０.１°)、および２９.６(±０.１°) ２θ における特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の無水物の形態(無水物形態Ｃ)。
【請求項３】
４.２(±０.１°)、８.２(±０.１°)、８.５(±０.１°)、９.１(±０.１°)、１１.５(±０.１°)、１２.７(±０.１°)、１４.８(±０.１°)、１５.４(±０.１°)、１６.６(±０.１°)、１７.４(±０.１°)、１７.７(±０.１°)、１８.２(±０.１°)、２０.４(±０.１°)、２３.２(±０.１°)、２９.１(±０.１°)、および２９.８(±０.１°) ２θ における特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の水和物の形態(水和物形態Ａ)。
【請求項４】
結晶水が３〜１０％(w/w)である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
４.５(±０.１°)、７.３(±０.１°)、８.３(±０.１°)、１３.３(±０.１°)、１４.５(±０.１°)、１４.８(±０.１°)、１５.４(±０.１°)、１６.６(±０.１°)、１８.７(±０.１°)、２０.２(±０.１°)、２１.１(±０.１°)、２１.５(±０.１°)、２１.９(±０.１°)、２２.３(±０.１°)、２３.５(±０.１°)、および２４.９(±０.１°) ２θ における特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の水和物の形態(水和物形態Ｂ)。
【請求項６】
結晶水が５〜７％(w/w)である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
４.２(±０.１°)、７.５(±０.１°)、８.０(±０.１°)、１１.４(±０.１°)、１２.５(±０.１°)、１５.１(±０.１°)、１５.８(±０.１°)、１７.７(±０.１°)、１８.９(±０.１°)、２０.５(±０.１°)、２１.１(±０.１°)、２２.７(±０.１°)、２４.６(±０.１°)、２６.１(±０.１°)、２７.８(±０.１°)、および２９.２(±０.１°) ２θ における特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の水和物の形態(水和物形態Ｃ)。
【請求項８】
結晶水が３〜１０％(w/w)である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
８.８(±０.１°)、１０.５(±０.１°)、１１.８(±０.１°)、１２.９(±０.１°)、１５.６(±０.１°)、１７.１(±０.１°)、１８.９(±０.１°)、２０.８(±０.１°)、２３.３(±０.１°)、２５.６(±０.１°)、２６.１(±０.１°)、２６.９(±０.１°)、２８.１(±０.１°)、３０.６(±０.１°)、３２.５(±０.１°)、および３３.１(±０.１°) ２θ における特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の水和物の形態(水和物形態Ｄ)。
【請求項１０】
３.６(±０.１°)、７.１(±０.１°)、８.３(±０.１°)、９.３(±０.１°)、９.８(±０.１°)、１４.１(±０.１°)、１５.９(±０.１°)、１７.７(±０.１°)、１８.６(±０.１°)、１９.３(±０.１°)、２１.７(±０.１°)、２３.１(±０.１°)、２４.１(±０.１°)、２５.０(±０.１°)、２５.８(±０.１°)、および２６.３(±０.１°) ２θ における特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の溶媒和物の形態(溶媒和物形態Ｅ)。
【請求項１１】
７.３(±０.１°)、８.５(±０.１°)、１０.６(±０.１°)、１３.４(±０.１°)、１４.７(±０.１°)、１５.４(±０.１°)、１５.９(±０.１°)、１９.９(±０.１°)、２０.２(±０.１°)、２１.７(±０.１°)、２５.８(±０.１°)、および２６.６(±０.１°) ２θ における特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドの結晶形態(形態Ａ)。
【請求項１２】
９.９(±０.１°)、１０.５(±０.１°)、１１.０(±０.１°)、１１.６(±０.１°)、１３.３(±０.１°)、１３.９(±０.１°)、１４.９(±０.１°)、１８.０(±０.１°)、１９.０(±０.１°)、２０.４(±０.１°)、２２.２(±０.１°)、および２３.０(±０.１°) ２θ における特異的ピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドの結晶形態(形態Ｂ)。
【請求項１３】
請求項１から１２の何れかに記載の化合物、および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤、もしくは担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
治療に使用するための、請求項１から１２の何れかに記載の化合物。
【請求項１５】
治療に使用する医薬の製造における、請求項１から１２の何れかに記載の化合物の使用。
【請求項１６】
ケモカイン介在疾病状態に罹患しているもしくはそのリスクがある哺乳動物においてケモカイン介在疾病状態を処置する方法であって、該処置が必要な哺乳動物に、治療有効量の請求項１から１２の何れかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１７】
無水物形態Ｂを製造する方法であって、
ａ. Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の水に濡れた形態もしくは水和物の形態を、五酸化リンの存在下、減圧下で乾燥させること；または
ｂ. 環境温度から１００℃まで、水和物形態Ａを加熱すること；
を含む方法。
【請求項１８】
無水物形態Ｃを製造する方法であって、水和物形態Ｂを、環境温度から１００℃まで、加熱することを含む方法。
【請求項１９】
水和物形態Ａを製造する方法であって、４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１,４'−ビピペリジンを、４−メチルベンゼンスルホニル イソシアネートと、適切な溶媒中で、環境温度で反応させ、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドを、適切な溶媒中に形成させ；それに濃水酸化ナトリウム水溶液を加え、次に水を加え；そして
ａ. 得られた混合物を撹拌し、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩(場合により適切な溶媒が混入している)を、水和物形態Ａで沈殿させ、これを濾過し、乾燥させること；または
ｂ. 該適切な溶媒を蒸留し、水和物形態Ａを水溶液から沈殿させること；
を含む方法。
【請求項２０】
水和物形態Ａを製造する方法であって、濃水酸化ナトリウム水溶液を、水中のＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドの混合物に、３０〜６０℃の範囲の温度で加え、混合物を冷却し、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩を沈殿させ、水和物形態Ａを濾過し乾燥することを含む方法。
【請求項２１】
請求項２０に記載の水和物形態Ａを製造する方法であって、
ａ. Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドを水と混合し、混合物を３０〜６０℃の範囲の温度まで加熱し；そして
ｂ. 濃水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を冷却し、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩を沈殿させ、水和物形態Ａを濾過し、乾燥すること；
を含む方法。
【請求項２２】
水和物形態Ａを製造する方法であって、濃水酸化ナトリウム水溶液をＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドに、適切な有機溶媒中で加え；混合物を加熱し、水層を分離し；ＩＭＳを、所望によりトルエンを、水相に加え、得られた混合物を冷却し；そして形成した固体を濾過し乾燥することを含む方法。
【請求項２３】
水和物形態Ａを製造する方法であって、Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(形態Ｂ)と、水性水酸化ナトリウムの混合物を加熱し；該混合物を冷却し、そして冷却した混合物をジクロロメタンで抽出し；抽出物を合わせ；所望により合わせた有機抽出物の容積を減らし；ジクロロメタン混合物を冷却し、その結果Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩を沈殿させ；そして形成した固体を濾過して取り、乾燥することを含む方法。
【請求項２４】
水和物形態Ａを製造する方法であって、水和物形態Ｄを、減圧下、１０〜１００℃の範囲の温度で乾燥させることを含む方法。
【請求項２５】
水和物形態Ａを製造する方法であって、溶媒和物形態Ｅを、大気圧で、０〜３０℃の範囲の温度で乾燥させることを含む方法。
【請求項２６】
水和物形態Ｂを製造する方法であって、テトラヒドロフラン中の４−(３,４−ジクロロフェノキシ)−１,４'−ビピペリジンの溶液を、テトラヒドロフラン中の４−メチルベンゼンスルホニル イソシアネートの溶液と、１５〜３５℃の範囲の温度で混合し；水酸化ナトリウム水溶液を加え、そして沈殿した固体を集めることを含む方法。
【請求項２７】
水和物形態Ｃを製造する方法であって、水およびアセトンの混合液中のＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の溶液を、還流温度から０℃付近まで冷却し、そして形成した固体生成物を集めることを含む方法。
【請求項２８】
水和物形態Ｃを製造する方法であって、溶媒和物形態Ｅを、減圧下、１０〜１００℃の範囲の温度で乾燥させることを含む方法。
【請求項２９】
水和物形態Ｄを製造する方法であって、水および２−プロパノールの混合液中のＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の溶液を、５０〜８０℃から０〜１０℃まで冷却し、析出物を濾過して取ることを含む方法。
【請求項３０】
溶媒和物形態Ｅを製造する方法であって、水、ＩＭＳおよびトルエンの混合液中のＮ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドのナトリウム塩の溶液を、５０〜８０℃から０〜１０℃まで冷却し、析出物を濾過して取ることを含む方法。
【請求項３１】
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(形態Ａ)を製造する方法であって、
ａ. Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル-ベンゼンスルホンアミドを、逆相クロマトグラフィーを用いて精製し、水性アンモニアおよびアセトニトリルの混合物で溶出すること；および
ｂ. Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミドを含むフラクションを凍結乾燥し、残渣をアセトニトリルでトリチュレートし、次に析出物を減圧下で環境温度で乾燥すること；
を含む方法。
【請求項３２】
Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(形態Ａ)を製造する方法であって、
ａ. Ｎ−[[４−(３,４−ジクロロフェノキシ)[１,４'−ビピペリジン]−１'−イル]カルボニル]−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド(形態Ｂ)およびアセトニトリルの混合物を、４０〜６０℃まで加熱すること；および
ｂ. そのようにして形成したスラリーから得られた固体を減圧下で乾燥すること；
を含む方法。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【公表番号】特表２００７−５１３８７６（Ｐ２００７−５１３８７６Ａ）
【公表日】平成１９年５月３１日（２００７．５．３１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３９４２６（Ｐ２００６−５３９４２６）
【出願日】平成１６年１１月３日（２００４．１１．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００４／００１５９０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４４２６８
【国際公開日】平成１７年５月１９日（２００５．５．１９）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年５月３１日（２００７．５．３１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年１１月３日（２００４．１１．３）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＳＥ２００４／００１５９０
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０４４２６８
【国際公開日】平成１７年５月１９日（２００５．５．１９）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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