［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β、δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）の新規形態
高脂血症、高コレステロール血症、骨粗鬆症、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、およびアルツハイマー病の治療薬として有用である、その粉末Ｘ線回折、固体ＮＭＲ、および／またはラマンスペクトル法によって特徴付けられる形態ＸＸ、形態ＸＸＩ、形態ＸＸＩＩ、形態ＸＸＩＩＩ、形態ＸＸＩＶ、形態ＸＸＶ、形態ＸＸＶＩ、形態ＸＸＶＩＩ、形態ＸＸＶＩＩＩ、形態ＸＸＩＸおよび形態ＸＸＸと命名された［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の新規形態、さらに同物質の調製法および医薬組成物を記載する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学名［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩により知られる医薬品として有用なアトロバスタチンカルシウムの新規形態、その製造および分離法、これらの化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物、およびこのような組成物を用いて高脂血症、高コレステロール血症、骨粗鬆症、良性前立腺肥大症およびアルツハイマー病を患う、ヒト患者を含む患者を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）からメバロン酸への変換は、コレステロール生合成経路の初期かつ律速的段階である。この段階は酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼによって触媒される。スタチン類はＨＭＢ−ＣｏＡレダクターゼがこの変換を触媒するのを妨害する。このため、スタチン類は総体的に強力な脂質低下剤となる。
【０００３】
その全文を本願に引用して援用する米国特許第５，２７３，９９５号に開示されるアトロバスタチンカルシウムは、現在リピトール（登録商標）として販売され、化学名［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β、δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）三水和物および以下の式を有する。
【化１】
【０００４】
アトロバスタチンカルシウムは、選択的、競合的ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤である。このように、アトロバスタチンカルシウムは強力な脂質低下化合物であり、従って、血中脂質低下および／または血中コレステロール低下剤として有用である。
【０００５】
数多くの特許がアトロバスタチン、アトロバスタチン製剤、さらにアトロバスタチンを調製するための方法および重要な中間生成物を開示して公表している。これらには次の米国特許：第４，６８１，８９３号、第５，２７３，９９５号、第５，００３，０８０号、第５，０９７，０４５号、第５，１０３，０２４号、第５，１２４，４８２号、第５，１４９，８３７号、第５，１５５，２５１号、第５，２１６，１７４号、第５，２４５，０４７号、第５，２４８，７９３号、第５，２８０，１２６号、第５，３９７，７９２号、第５，３４２，９５２号、第５，２９８，６２７号、第５，４４６，０５４号、第５，４７０，９８１号、第５，４８９，６９０号、第５，４８９，６９１号、第５，５１０，４８８号、第５，６８６，１０４号、第５，９９８，６３３号、第６，０８７，５１１号、第６，１２６，９７１号、第６，４３３，２１３号および第６，４７６，２３５号を含み、引用により本願に援用する。
【０００６】
さらに、数多くの公表された国際特許明細書および特許が、結晶型アトロバスタチン、および非晶質のアトロバスタチンを調製する方法を開示している。これらは、米国特許第５，９６９，１５６号、米国特許第６，１２１，４６１号、米国特許第６，６０５，７２９号、国際公開番号第ＷＯ００／７１１１６号、国際公開番号ＷＯ０１／２８９９９号、国際公開番号ＷＯ０１／３６３８４号、国際公開番号ＷＯ０１／４２２０９号、国際公開番号ＷＯ０２／４１８３４号、国際公開番号ＷＯ０２／４３６６７号、国際公開番号ＷＯ０２／４３７３２号、国際公開番号ＷＯ０２／０５１８０４号、国際公開番号ＷＯ０２／０５７２２８号、国際公開番号ＷＯ０２／０５７２２９号、国際公開番号ＷＯ０２／０５７２７４号、国際公開番号ＷＯ０２／０５９０８７号、国際公開番号ＷＯ０２／０７２０７３号、国際公開番号ＷＯ０２／０８３６３７号、国際公開番号ＷＯ０２／０８３６３８号、国際公開番号ＷＯ０３／０５００８５号、国際公開番号ＷＯ０３／０７０７０２号、および国際公開番号第ＷＯ０４／０２２０５３を含む。
【０００７】
アトロバスタチンはそのカルシウム塩、すなわち［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β、δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）として調製される。カルシウム塩はアトロバスタチンを経口投与用に、例えば錠剤、カプセル剤、口中錠、散剤などに簡便に製剤化することができるので望ましい。
【０００８】
アトロバスタチンカルシウムを製造する方法は、大規模な製造に変更できるものである必要がある。さらに、生成物は容易に濾過することができかつ容易に乾燥することができる形態であることが望ましい。最終的に、生成物は特別な保存条件を必要とせずに長期間安定であることが経済的に望ましい。
【０００９】
さらに、数多くの薬物の非晶質型は、結晶型と比較して異なる溶出特性、場合によっては異なるバイオアベイラビリティパターンを示すことが開示されている（Konno
T., Chem. Pharm. Bull., 1990; 38; 2003-2007）。一部の治療的適応では、１つのバイオアベイラビリティパターンが他のものよりも好ましいことがある。
【００１０】
薬物開発の過程では、その薬物の最も安定した結晶型を発見することが重要であると一般に考えられている。この最も安定した結晶型は、最も優れた化学的安定性を有し、従って製剤の有効期間が最も長い可能性が高い形態である。しかし、例えば塩、水和物、多形、結晶および非結晶型などの複数の形態の薬物を有することも有利である。物理的な形態が異なれば提供される長所が異なるので、薬物の１つの理想的な物理的形態は存在しない。最も安定な形態およびこのような他の形態の探索は困難であり、結果は予測しがたい。
【００１１】
薬物開発の成功には、患者に対する治療的に有効な投与であるための一定の基準を満たすことを必要とする。これらの基準は、（１）剤形の製造を成功させるための基準、および（２）薬物製剤を患者に投与した後の薬物の送達および処理を成功させるための基準、の２つのカテゴリーに分けられる。
【００１２】
多様な経路で投与するための多種類の薬物製剤があり、異なる製剤にとって最適な薬物形態は異なる可能性がある。上記のように、治療の必要がある患者への薬物分布が成功するように、薬物製剤は十分な有効期限を有していなければならない。さらに、薬物製剤は経口投与されるとき患者の消化管内で溶解する形態で薬物を提供しなければならない。速放性錠剤、カプセル、懸濁液またはサシェなどの速放性剤形での経口投与については、一般に、用量の完全な溶解および最適なバイオアベイラビリティを確保するために、溶解度の高い薬物の塩または剤形を有することが望ましい。一部の薬物、特に溶解度の低い薬物または湿潤性の低い薬物については、一般に、消化管内に投与するときに結晶型よりも高い初期溶解度を有する非結晶型薬物形態を利用することが有利である可能性がある。薬物の非結晶型は結晶型よりも化学的安定性が劣る場合が多い。従って、剤形を製造、包装、保存および全世界の患者に配布するのに十分な時間その効力を維持するのに十分安定である、実用的な製品を提供するために、化学的に十分に安定な非結晶型薬物形態を特定することが有利である。
【００１３】
その一方で、薬物形態の溶解度がより低い場合の方がよく作用する剤形がある。例えば、チュワブル錠または懸濁液またはサシェ剤形は舌を薬物に直接曝露させる。このような剤形については、悪味を最小限として固形状態にある薬物の割合を維持するために、口の中での薬物の溶解度を最小化することが望ましい。このような剤形については、溶解度の低い塩又は結晶型を使用することが望ましいことが多い。
【００１４】
放出制御経口、または皮下または筋肉中などの注射剤形については、所望の薬物溶解度は送達経路、用量、剤形デザインおよび所望の放出期間の複合関数となる。溶解度の高い薬物については、放出制御剤形向けに溶解度の低い結晶塩または多形を利用して、緩慢な溶解による遅延放出の達成を支援することが望ましい。溶解度の低い薬物については、十分な溶出速度を達成し、放出制御剤形からの所望の薬物放出速度を維持するために、溶解度の高い結晶塩または多形、または非結晶型を利用することが必要となることもある。
【００１５】
軟ゼラチンカプセル剤形（「ソフトゲル」）においては、薬物は少量のトリグリセリド油またはポリエチレングリコールなどの溶媒あるいは担体に溶解し、ゼラチンカプセル内に封入される。この剤形に最も適した薬物形態は、適切なソフトゲル担体中で溶解度の高いものである。一般に、トリグリセリド油中でより溶解度の高い薬物形態は水への溶解度が低い。ソフトゲル剤形に適した薬物形態の特定には、多様な塩、多形、結晶型および非結晶型の検討を要する。
【００１６】
従って、薬物形態の所望の溶解度は意図する用途に依存し、また全ての薬物形態が等しいわけではないことが分かる。
【００１７】
ヒトまたは動物の治療に実践的に有用な薬物形態については、薬物形態が最小の吸湿性を示すことが望ましい。吸湿性の高い薬物を含む剤形は保護包装を必要とし、また湿った環境で保存すると溶解度の変化を示すこともある。従って、薬物の非吸湿性結晶塩および多形を特定することが望ましい。薬物が非結晶型であるか、または溶解度および溶出速度の向上のために非結晶型が望まれる場合は、他の非結晶塩または形態と比べて吸湿性が低い非結晶塩または形態を特定することが望ましい。
【００１８】
薬物、結晶または非結晶は、無水型で存在することもあれば、水和物または溶媒和物または水和／溶媒和物として存在することもある。薬物の水和状態および溶媒和状態はその溶解度および溶出挙動に影響する。
【００１９】
薬物の融点は塩の種類、多形、結晶および非結晶型によって異なることがある。市販の打錠器上での錠剤の製造を可能にするためには、錠剤の製造中に薬物が融解することを防ぐために、薬物の融点が約６０℃以上であり、好ましくは１００℃以上であることが望ましい。この場合の好ましい薬物形態は、融点が最も高いものである。さらに、直射日光の元で、または赤道付近などの地理的領域において起こる高い環境保存温度において、固形剤形をとる固形薬物の化学的安定性を確保するために、高い融点を有することが望ましい。ソフトゲル剤形が望まれる場合は、剤形中の薬物の結晶化を最小にするために、低い融点を有する薬物形態を有することが好まれる。従って、薬物形態の所望の融点は意図する用途に依存し、また全ての薬物形態が等しいわけではないことが分かる。
【００２０】
薬物の用量が高い場合、または小さな剤形が望まれる場合、塩、水和物、または溶媒和物の選択は力価／ユニット重量に影響する。例えば、高分子量対イオンの薬物塩の薬物力価／ｇは低分子量対イオンの薬物塩よりも低くなるであろう。力価／単位重量が最高である薬物形態を選択することが望ましい。
【００２１】
異なる結晶多形および非結晶型の調製法は、薬物によって大きく異なる。これらの方法には、特に合成の最終段階に、また特に薬物が合成の最終段階で利用する溶媒の溶媒和として存在する傾向がある場合、毒性が最小の溶媒を用いることが望ましい。好ましい薬物形態は、その合成において毒性の低い溶媒を利用するものである。
【００２２】
薬物が、商用スケールで良好な錠剤を形成する能力は、Hiestand
H, Smith D. Indices of tableting performance. Powder Technology,
1984;38:145-159に記載されている錠剤化指数などの薬物の多様な物理的性状に依存する。これらの指標は、例えばアトロバスタチンカルシウムなどの優れた錠剤化性能を有する薬物の形態を特定するために用いることがある。このような指標の１つは、脆性を反映し、かつ範囲が０（良好−低脆性）から１（不良−高脆性）である脆性破損指数（ＢＦＩ）である。機械的性状、流動性および錠剤化性能の他の有用な指数または指標は、圧縮応力、絶対密度、固体率、動的押し込み硬さ、延性、弾性率、換算弾性率、準静的押し込み硬さ、剛性率、抗張力、降伏抗張力、最良結合指数、最悪結合指数、脆性／粘弾性結合指数、ひずみ指数、粘弾性数、内部摩擦有効角（剪断セル試験による）、凝集性（粉末雪崩試験）および流動変動性を含む。これらの測定値の多くは、好ましくは三軸液圧圧縮を用いて調製された薬物圧縮物について得られる。これらの指標の多くは、Hancock
B, Carlson G, Ladipo D, Langdon BおよびMullarney M. Comparison of the Mechanical
Properties of the Crystalline and Amorphous Forms of a Drug Substance.
International Journal of Pharmaceutics, 2002;241:73-85にさらに記載されている。
【００２３】
流動に影響する薬物形態の性状は、錠剤剤形の製造だけでなく、カプセル剤、懸濁剤およびサシェの製造にも重要である。
【００２４】
薬物粉末の粒度分布も、特に粉体流動への効果を介して、製造過程に大きな影響を与え得る。薬物の形態が異なると、粒度分布の特性も異なる。
【００２５】
上述の議論より、全ての治療用途にとって理想的である１つの薬物形態はないことは明らかである。従って、例えば塩、多形、非結晶型などの、多様な製剤に使用することができる多様な固有の薬物形態を探索することが重要である。特定の製剤または治療的用途のための薬物形態の選択には、上述のような多様な性質の考察が必要であり、また特定の用途のための最良の形態は、特定の重要で良好な性質を１つ有する一方で、他の性状は許容できるかまたはわずかに許容できるものであることもある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２６】
驚くべきことに、かつ予想外なことに、我々はアトロバスタチンカルシウムの新規形態を見出している。従って、本発明はＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸ、ＸＸＸと特定される形態、アトロバスタチンカルシウムの新規形態を提供する。アトロバスタチンの新規形態は、これまで報告されているアトロバスタチン形態と比べて純度が高く、安定性が高く、または製造および／または有利な物理特性を有している。
【００２７】
一般に、本明細書に開示された新規形態のアトロバスタチンカルシウムは、高い水溶性および高い溶出速度を有する。速溶型剤形は消化管を通過する前に胃内で完全に溶解する必要があるので、これはこの剤形にとって利点である。さらに、新規形態の中には無毒性の溶媒を用いて調製できるものもある。これにより、あらゆる残留溶媒およびその毒性を回避することができる。さらに、新規形態の中には、上で解説したように包装または取り扱いの面から望ましい低吸湿性を有するものもある。また、新規形態の中には錠剤化性が有利であるために簡便に錠剤に形成することができるものもある。さらに、新規形態の中には容易かつ直接的に調製できるために費用の点で利点をもたらすものもある。また、新規形態の中には物理的に安定であり、かつ容易に他の形態に変換されないものもある。
【００２８】
従って、本発明はＣｕＫａ照射Ｓｈｉｍａｄｚｕ回折装置により測定した、角度２θおよび相対強度が＞１０％である相対強度と相対ピーク幅で表される以下の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる形態ＸＸのアトロバスタチンカルシウムに向けられる。
【表１】
【００２９】
第２の態様では、本発明はＣｕＫａ照射Ｓｈｉｍａｄｚｕ回折装置により測定した、角度２θおよび相対強度が＞１０％である相対強度と相対ピーク幅で表される以下の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる形態ＸＸＩのアトロバスタチンカルシウムに向けられる。
【表２】
【表３】
【００３０】
第３の態様では、本発明はＣｕＫａ照射Ｓｈｉｍａｄｚｕ回折装置により測定した、角度２θおよび相対強度が＞１０％である相対強度と相対ピーク幅で表される以下の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる形態ＸＸＩＩのアトロバスタチンカルシウムに向けられる。
【表４】
【００３１】
第４の態様では、本発明はＣｕＫａ照射Ｓｈｉｍａｄｚｕ回折装置により測定した、角度２θおよび相対強度が＞１０％である相対強度と相対ピーク幅で表される以下の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる形態ＸＸＩＩＩのアトロバスタチンカルシウムに向けられる。
【表５】
【００３２】
第５の態様では、本発明はＣｕＫａ照射Ｓｈｉｍａｄｚｕ回折装置により測定した、角度２θおよび相対強度が＞１０％である相対強度と相対ピーク幅で表される以下の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる形態ＸＸＩＶのアトロバスタチンカルシウムに向けられる。
【表６】
【表７】
【００３３】
第６の態様では、本発明はＣｕＫａ照射Ｓｈｉｍａｄｚｕ回折装置により測定した、角度２θおよび相対強度が＞１０％である相対強度と相対ピーク幅で表される以下の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる形態ＸＸＶのアトロバスタチンカルシウムに向けられる。
【表８】
【００３４】
第７の態様では、本発明はＣｕＫａ照射Ｓｈｉｍａｄｚｕ回折装置により測定した、角度２θおよび相対強度が＞１０％である相対強度と相対ピーク幅で表される以下の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる形態ＸＸＶＩのアトロバスタチンカルシウムに向けられる。
【表９】
【表１０】
【００３５】
第８の態様では、本発明はＣｕＫａ照射Ｓｈｉｍａｄｚｕ回折装置により測定した、角度２θおよび相対強度が＞１０％である相対強度と相対ピーク幅で表される以下の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる形態ＸＸＶＩＩのアトロバスタチンカルシウムに向けられる。
【表１１】
【００３６】
第９の態様では、本発明はＣｕＫａ照射Ｂｒｕｋｅｒ回折装置により測定した、角度２θおよび相対強度が＞１０％である相対強度と相対ピーク幅で表される以下の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる形態ＸＸＶＩＩＩのアトロバスタチンカルシウムに向けられる。
【表１２】
【表１３】
【００３７】
第１０の態様では、本発明はＣｕＫａ照射Ｂｒｕｋｅｒ回折装置により測定した、角度２θおよび相対強度が＞１０％である相対強度と相対ピーク幅で表される以下の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる形態ＸＸＩＸのアトロバスタチンカルシウムに向けられる。
【表１４】
【００３８】
第１１の態様では、本発明はＣｕＫａ照射Ｓｈｉｍａｄｚｕ回折装置により測定した、角度２θおよび相対強度が＞１０％である相対強度と相対ピーク幅で表される以下の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる形態ＸＸＸのアトロバスタチンカルシウムに向けられる。
【表１５】
【表１６】
【００３９】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤として、アトロバスタチンカルシウムの新規形態は、血中脂質低下および血中コレステロール低下剤として、さらには骨粗鬆症、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、およびアルツハイマー病の治療薬として有用である。
【００４０】
本発明の他の実施形態は、上に言及した治療法において単位剤形中の有効な量の形態ＸＸ、形態ＸＸＩ、形態ＸＸＩＩ、形態ＸＸＩＩＩ、形態ＸＸＩＶ、形態ＸＸＶ、形態ＸＸＶＩ、形態ＸＸＩＩ、形態ＸＸＶＩＩＩ、形態ＸＸＩＸ、または形態ＸＸＸのアトロバスタチンカルシウムを投与するための医薬組成物である。最後に、本発明は形態ＸＸ、形態ＸＸＩ、形態ＸＸＩＩ、形態ＸＸＩＩＩ、形態ＸＸＩＶ、形態ＸＸＶ、形態ＸＸＶＩ、形態ＸＸＶＩＩ、形態ＸＸＶＩＩＩ、形態ＸＸＩＸ、または形態ＸＸＸのアトロバスタチンカルシウムを製造するための方法に向けられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４１】
形態ＸＸ、形態ＸＸＩ、形態ＸＸＩＩ、形態ＸＸＩＩＩ、形態ＸＸＩＶ、形態ＸＸＶ、形態ＸＸＶＩ、形態ＸＸＶＩＩ、形態ＸＸＶＩＩＩ、形態ＸＸＩＸ、または形態ＸＸＸのアトロバスタチンカルシウムは、粉末Ｘ線回折パターン、その固体状態核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）、および／またはそのラマンスペクトルによって特徴付けられてもよい。
【００４２】
本発明で開示されているアトロバスタチンカルシウムの「形態(forms)」は不規則な結晶(disordered
crystals)、液晶、柔粘性結晶(plastic crystals)、メソフェーズ(mesophases)などとして存在してもよい。不規則性を介して関係する形態は、本質的に同一の主要ピーク位置を有するが、不規則化の過程によってこれらのピーク幅が広がる。弱いピークの多くについては、ピーク幅が大きく広がるためもはやバックグラウンド上で不可視である。さらに、不規則性によって生じるピーク幅の広がりによって正確なピーク位置の決定にエラーを生じることがある。
【００４３】
（粉末Ｘ線回折）
形態ＸＸ、形態ＸＸＩ、形態ＸＸＩＩ、形態ＸＸＩＩＩ、形態ＸＸＩＶ、形態ＸＸＶ、形態ＸＸＶＩ、形態ＸＸＶＩＩ、形態ＸＸＶＩＩＩ、形態ＸＸＩＸ、および形態ＸＸＸのアトロバスタチンカルシウムを、その粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けた。従って、ＣｕＫα照射を用いたＳｈｉｍａｄｚｕ ＸＲＤ−６０００ Ｘ線回折装置で形態ＸＸ、形態ＸＸＩ、形態ＸＸＩＩ、形態ＸＸＩＩＩ、形態ＸＸＩＶ、形態ＸＸＶ、形態ＸＸＶＩ、形態ＸＸＶＩＩ、および形態ＸＸＸの粉末Ｘ線回折パターンを実施した。この機器は高精度焦点Ｘ線管を搭載している。この管の電圧およびアンペア数はそれぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。発散および散乱スリットは１°に設定し、受光スリットは０．１５ｍｍに設定した。回折照射はＮａＩシンチレーション検出器によって検出した。３℃／分（０．４秒／０．０２°ステップ）で２．５から４０°の２θのθ−２θ連続スキャンを用いた。シリコン標準物質を毎日分析して機器の照準を確認した。データを収集し、ＸＲＤ−６０００ Ｖ．４．１を用いて分析した。試料は、アルミニウムホルダーにセットして分析用に調製した。
【００４４】
形態ＸＸＶＩＩＩおよびＸＸＩＸの粉末Ｘ線回折パターンは、ＣｕＫα照射を用いてＢｒｕｋｅｒ Ｄ５０００回折装置で実施した。機器には高精度焦点Ｘ線管を搭載した。この管の電圧およびアンペア数はそれぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。発散および散乱スリットは１ｍｍに設定し、受光スリットは０．６ｍｍに設定した。回折照射はＫｅｖｅｘ ＰＳＩ検出器によって検出した。２．４°／分（１秒／０．０４°ステップ）で３．０から４０°の２θのθ２θ連続スキャンを用いた。アルミナ標準物質を分析して機器の照準を確認した。データを収集し、Ｂｒｕｋｅｒ ａｘｓソフトウェアバージョン７．０を用いて分析した。試料は、水晶ホルダーにセットして分析用に調製した。Ｂｒｕｋｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社がＳｉｅｍａｎｓ社を買収したことに留意しなければならない；従って、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ５０００機器はＳｉｅｍａｎｓ Ｄ５０００と本質的に同じである。
【００４５】
ＳｈｉｍａｚｕシステムまたはＢｒｕｋｅｒシステムのような、本願に報告される測定に用いられるＢｒａｇｇ−Ｂｒｅｔａｎｏ機器上でＸ線回折測定を実施するには、通常陥凹を有するホルダーに試料をセットする。試料粉末は、スライドガラスまたは同等物によって押さえられ、ランダムな試料面かつ適切な試料の高さとなるようにする。次に、試料ホルダーをＳｈｉｍａｚｕ測定機器にセットする。入射Ｘ線ビームは、始めはホルダー面に対して小角で試料に向け、次に入射ビームとホルダー面の角度が連続的に増加する弧に沿って動かす。このような粉末Ｘ線分析による測定値の差は、（ａ）試料調製のエラー（例：試料の高さ）、（ｂ）機器のエラー（例：平板試料エラー）、（ｃ）較正エラー、（ｄ）オペレーターエラー（ピーク位置を決定する際に起こるエラーを含む）、および（ｅ）材料の性質（例：好ましい配向および透明性エラー）を含む多様な因子によって発生する。較正エラーおよび試料の高さによるエラーによって、しばしば同じ方向に全てのピークがシフトすることになる。平板ホルダーを用いる際に試料の高さがわずかに異なると、ＸＲＰＤピーク位置に大きな変位が生じる。体系的な研究により、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＸＲＤ−６０００を典型的なＢｒａｇｇ−Ｂｒｅｔａｎｏ構成で使用すると、試料の高さが１ｍｍ異なるとピークが最高で１°２θシフトすることが示された（Chenら;
J Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2001; 26,63）。これらのシフトはＸ線回折図から特定することができ、またシフトを補償（全てのピーク位置の値に体系的な補正係数を適用する）または機器を再較正することで消去できる。上述のように、体系的な補正係数を適用してピーク位置を整合させることにより、多様な機器からの測定値を補正することが可能である。一般的に、この補正係数はＳｈｉｍａｄｚｕまたはＢｒｕｋｅｒより測定されたピーク位置を予想されたピーク位置に整合させ、またその範囲は０〜０．２°２θの範囲と思われる。
【００４６】
表１〜１１は、本明細書に開示されている各形態のアトロバスタチンカルシウムの粉末Ｘ線回折パターンについて、角度２θのピーク位置、相対強度および相対ピーク幅を列挙する。相対的に狭いピーク位置はＳｈｉｍａｄｚｕソフトウェアによりデフォルト設定を用いて拾い上げた。粉末Ｘ線回折パターンは、ピーク位置を自動的に確認するＳｈｉｍａｄｚｕ ＸＲＤ−６０００バージョン２．６ソフトウェアを用いて処理した。「ピーク位置」は、ピークを示す強度プロフィールの最大強度を意味する。真度および精度を最大化するため、ピーク位置を選択する際は強度プロフィール全体を考慮する。ピーク位置を拾い上げる際は、大きな結晶からの強度スパイクおよびノイズから予測される強度変動を考慮した。
【００４７】
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＸＲＤ−６０００の「Ｂａｓｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ」バージョン２．６アルゴリズムにより以下の処理を用いた：
１．全てのパターンについて平滑化を実施した。
２．バックグラウンドを減算してピークの正味の相対強度を確認した。
３．全パターンの５０％の強度において、ＣｕＫａα１（１．５４０６Å）ピークによって発生したピークからＣｕＫａα２（１．５４４４Å）波長からのピークを減算した。
【００４８】
ピークの拾い上げにはソフトウェアのデフォルト値を用い、また全てのピーク位置は１／１０で四捨五入した。ＸＲＰＤパターンの中には非常に拡散したおよび非常にノイズが多いパターンを示したものもあったため、ピーク位置は手作業で決定し、２θ角度の範囲として表示した（幅広いピークの開始時から幅広いピークの終了時まで）。全てのピーク位置は０．１°２θ単位に四捨五入した。以下の略語はピーク強度（ｓ＝強、ｍ＝中、ｗ＝弱）およびピーク幅（ｂ＝広い（広いはピーク幅０．２〜１．０°２θを表し、ｓｈ＝肩、ｖｂ＝非常に広い（非常に広いはピーク幅＞１°２θのピークを表す））を表すために用いる。
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【表２８】
【表２９】
【００４９】
表１２は、形態ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸ、およびＸＸＸのアトロバスタチンカルシウムの２θピークの組合せ、すなわち各形態に固有のＸ線回折線群を列挙する。
【表３０】
【表３１】
【００５０】
さらに、表１３は形態ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸ、およびＸＸＸのアトロバスタチンカルシウムの２θピークの他の組合せ、すなわち各形態に固有の他のＸ線回折線群を列挙する。
【表３２】
【表３３】
【００５１】
（小角粉末Ｘ線回折）
（方法論）
アトロバスタチンカルシウムの各ロットの粉末材料を、直径１〜２ｍｍのガラス或いは水晶Ｘ線キャピラリーに充填した。ビームラインＩＤ２、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｙｎｃｈｒｏｔｒｏｎ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｆａｃｉｌｉｔｙ（ＥＳＲＦ）（Ｇｒｅｎｏｂｌｅ、フランス）で小角Ｘ線回折（ＳＡＸＤ）実験を実施した。照射波長は０．９９６Åとした（シリコンチャネル−カットモノクロメーター）。画像倍増電荷結合素子（ＣＣＤ）検出器を用いて二次元ＳＡＸＤ画像を記録し、またデータをｎｍ−１単位の逆格子空間ｑとして表した。曝光時間を調節して、各個別の試料について検出器の最大ダイナミックを用いたところ、ほとんどの場合曝光時間は１秒未満であった。標準的な検出器補正を実施した後、二次元画像を絶対強度スケールに正規化し、対応する一次元Ｘ線回折曲線を得るために方位角上で積分した。単ピーク分析を用いたガウスフィットを用いてピーク位置を測定した。ＳＡＸＤおよび（広角Ｘ線回折）ＷＡＸＤｑ−スケールを、それぞれベヘン酸銀およびシリコン粉末で較正した。
【００５２】
表１４は、形態ＸＸ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩＩおよびＸＸＸのアトロバスタチンカルシウムについてのＳＡＸＲＤピークを示す。
【表３４】
【表３５】
【００５３】
（ラマンスペクトル法）
（方法論）
ラマンスペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ Ｍａｇｎａ ８６０フーリエ変換赤外線分光器に結合したラマンアクセサリーで測定した。アクセサリーは励起波長１０６４ｎｍおよび約０．４５Ｗのネオジミウム−ドープイットリウムアルミニウムガーネット（Ｎｄ：ＹＡＧ）レーザー出力を利用した。スペクトルは、解像度４ｃｍ−１で測定した６または１２８共付加スキャンを表す。試料は一部を取って直径５ｍｍのガラス管に入れ、この管を分光器にセットして分析用に調製した。Ｎｉｃｏｌｅｔソフトウェアを用いてデフォルトの閾値および感度設定によりピーク表を生成した。使用時に分光器をイオウおよびシクロヘキサンで較正（波長）した。
【００５４】
表１５は、形態ＸＸ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩＩおよびＸＸＶＩＩＩのアトロバスタチンカルシウムについてのラマンスペクトルを示す。
【表３６】
【表３７】
【表３８】
【表３９】
【００５５】
（固体状態核磁気共鳴（ＮＭＲ））
（方法論）
５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計を用いて２９３Ｋで固体状態１３Ｃ ＮＭＲおよび１９Ｆ ＮＭＲスペルトルを測定した。試料約８０ｍｇを４ｍｍ ＺｒＯスピナーに稠密に充填して分析した。一次元固体状態スペクトルは、周囲圧および２９３Ｋで、Ｂｒｕｋｅｒ ４ｍｍ ＨＦＸ ＢＬ交差分極マジック角度回転（ＣＰＭＡＳ）プローブを用いた大口径Ｂｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ Ａｖａｎｃｅ ＤＳＸ ５００ ＭＨｚ NMR分光計で測定した。回転サイドバンドを最小にするために、回転速度を４ｍｍ ＨＦＸ ＢＬプローブの最大規定回転速度である１５．０kＨに設定した。１３Ｃ ＣＰＭＡＳおよび１９Ｆ ＭＡＳピークは、Ｂｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＴＯＰＳＰＩＮ １．３ソフトウェアを用い、スペクトルウインドウ、および回転サイドバンドのピーク選択を消失させるピーク選択閾値強度を適切に設定して選択した。検出感度パラメータ（ＰＣ）は、通常０．５に設定した。
【００５６】
（１３Ｃ ＣＰＭＡＳ）
一次元１３Ｃスペルトルは、１Ｈ−１３Ｃ交差分極マジック角度回転（ＣＰＭＡＳ）を用いて測定した。信号感度を最適化するために、交差分極接触時間を２．３ｍ秒に調節し、デカップリングパワーを８０ｋＨｚに設定した。炭素スペクトルは、リサイクルディレイ８秒のスキャン約１，１００回により測定した。外部試料にアダマンタンを用いて、その高磁場共鳴を２９．５ｐｐｍに設定して参照した。
【００５７】
（１９Ｆ ＭＡＳ）
一次元１９Ｆスペクトルは、マジック角度回転（ＭＡＳ）とプロトンデカップリングを用いて測定した。デカップリング磁場は約６５kＨｚに設定した。１９Ｆで検出した１H Ｔ１緩和時間は、反転回復実験に基づいて算出した。全試料について、間隔をあけたスキャンよりシグナルを減算して、その間１９Ｆプレサチュレーションパルスを適用し、プローブのバックグラウンドを減らした。スペクトルは、リサイクルディレイ１０秒でスキャン約６４回により測定した。試料は、外部試料にトリフルオロ酢酸（Ｈ２Ｏで５０％Ｖ／Ｖに希釈）を用い、その共鳴を−７６．５４ｐｐｍに設定して参照した。
【００５８】
表１６は、形態ＸＸ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩＩおよびＸＸＸのアトロバスタチンカルシウムについての１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトルを示す。表１７は、形態ＸＸ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩＩおよびＸＸＸのアトロバスタチンカルシウムについての１９Ｆ固体状態ＮＭＲスペクトルを示す。
【表４０】
【表４１】
【表４２】
【表４３】
【表４４】
【００５９】
さらに、形態ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸおよびＸＸＸのアトロバスタチンカルシウムは、粉末Ｘ線回折および固体１９Ｆ核磁気共鳴スペクトルで特徴付けることができる。例えば：
【００６０】
ＣｕＫａ照射を用いて測定した以下の２θ値：１０．０、１６．１、および１９．２を含む粉末Ｘ線回折、およびパーツ・パー・ミリオンで表示される以下の化学シフト：−１１２．０、−１１４．８、および−１１８．９を有する固体１９Ｆ核磁気共鳴を有する、形態ＸＸＩＩのアトロバスタチンカルシウム。
【００６１】
ＣｕＫａ照射を用いて測定した以下の２θ値：７．４、９．５および１２．２を含む粉末Ｘ線回折、およびパーツ・パー・ミリオンで表示される以下の化学シフト：−１１４．０、−１１６．８、および−１１７．９を有する固体１９Ｆ核磁気共鳴を有する、形態ＸＸＩＶのアトロバスタチンカルシウム。
【００６２】
ＣｕＫａ照射を用いて測定した以下の２θ値：７．４、８．７、１９．２、および２０．０を含む粉末Ｘ線回折、およびパーツ・パー・ミリオンで表示される以下の化学シフト：−１１３．２、−１１６．３、および−１１８．４を有する固体１９Ｆ核磁気共鳴を有する、形態ＸＸＶのアトロバスタチンカルシウム。
【００６３】
ＣｕＫａ照射を用いて測定した以下の２θ値：３．９、７．５、および１８．７を含む粉末Ｘ線回折、およびパーツ・パー・ミリオンで表示される以下の化学シフト：−１１２．２、−１１３．０、および−１１７．２を有する固体１９Ｆ核磁気共鳴を有する、形態ＸＸＶＩＩのアトロバスタチンカルシウム。
【００６４】
ＣｕＫａ照射を用いて測定した以下の２θ値：７．６，９．５、２０．５、および２２．３を含む粉末Ｘ線回折、およびパーツ・パー・ミリオンで表示される以下の化学シフト：−１１６．４、−１１７．１、および−１１９．２を有する固体１９Ｆ核磁気共鳴を有する、形態ＸＸＶＩＩＩのアトロバスタチンカルシウム。
【００６５】
ＣｕＫａ照射を用いて測定した以下の２θ値：３．１、９．０、および２１．６を含む粉末Ｘ線回折、およびパーツ・パー・ミリオンで表示される以下の化学シフト：−１１６．７および−１１８．６を有する固体１９Ｆ核磁気共鳴を有する、形態ＸＸＸのアトロバスタチンカルシウム。
【００６６】
本発明に記載するアトロバスタチンカルシウムの形態は、無水型で存在することもあれば、多様な量の水および／または溶媒を含んで存在することもある。一般に、これらの形態は無水型と同等であり、本発明の範囲内に包含することを意図している。
【００６７】
水および／または溶媒の程度に関わらず、同等の粉末Ｘ線回折図を有する本発明のアトロバスタチンカルシウムの形態は、本発明の範囲内である。
【００６８】
本明細書に記載のアトロバスタチンカルシウムの新規形態は、有利な性状を有する。
【００６９】
物質が、商用スケールで良好な錠剤を形成する能力は、例えばHiestand
HとSmith D. Indices of Tableting Performance., Powder Technology,
1984;38:145-159に記載されているような、錠剤化指数などの薬物の多様な物理的性状に依存する。これらの指標は、優れた錠剤化性能を有するアトロバスタチンカルシウムの形態を特定するために用いることがある。このような指標の１つは、脆性を反映し、かつ範囲が０（良好−低脆性）から１（不良−高脆性）である脆性破壊指数（ＢＦＩ）である。
【００７０】
本発明は、形態ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸ、およびＸＸＸのアトロバスタチンカルシウムを得る条件下にある溶媒中の溶液またはスラリーからアトロバスタチンカルシウムを形成することを含む、形態ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸ、およびＸＸＸのアトロバスタチンカルシウムを調製する方法を提供する。
【００７１】
形態ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸ、およびＸＸＸのアトロバスタチンカルシウムを形成する正確な条件は経験的に決定されることがあり、また実践上適切と確認されている数多くの方法を示すことのみが可能である。
【００７２】
本発明の化合物は幅広い経口および非経口剤形で調製および投与することができる。従って、本発明の化合物は注射、すなわち静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内投与することができる。また、本発明の化合物は例えば鼻腔内などの吸入により投与することができる。さらに、本発明の化合物は経皮的に投与することができる。以下の剤形が活性成分として本発明の化合物を含むことは、当業者にとって明らかであろう。
【００７３】
本発明の化合物より医薬組成物を調製するために、薬学的に許容できる担体は固形とすることも液状とすることもできる。固形製剤は散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散顆粒を含む。固形担体は、希釈剤、着香料、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用する１つまたはそれ以上の物質とすることができる。
【００７４】
散剤においては、担体は微粉化された活性成分との混合される微粉化された固形物である。
【００７５】
錠剤においては、活性成分は必要な結合性を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。
【００７６】
散剤および錠剤は、好ましくは２または１０から約７０％の活性化合物を含有する。適切な担体は炭酸マグネシウム、メチルセルロース、カルボシキメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂などである。用語「製剤」は、他の担体の有無にかかわらず、活性成分がある担体によって囲まれることで、それに関係しているカプセルを提供する、活性化合物と担体としてのカプセル化材料の製剤化物を含むことを意図している。同様に、カシェ剤および口中錠も含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤および口中錠は経口投与に適した固形剤形として使用することができる。
【００７７】
坐剤を調製するためには、始めに脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ロウまたはカカオ脂を融解し、撹拌するなどして活性成分をその中に均一に分散する。次に融解した均質な混合物を使いやすいサイズの型に注ぎ、冷まして固形化する。
【００７８】
液状製剤は、例えば水またはプロピレングリコール水溶液などの、溶液、懸濁剤、滞留浣腸剤、および乳剤を含む。非経口注射剤については、液状製剤は水性ポリエチレングリコール溶液中で溶液に製剤化することができる。
【００７９】
経口使用に適した水性溶液は、活性成分を水に溶解し、所望であれば適切な着色料、着香料、安定化剤および増粘剤を添加して調製することができる。
【００８０】
経口使用に適した水性懸濁剤は、微粉化された活性成分を、天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボシキメチルセルロースナトリウム、および他の周知の懸濁化剤などの粘稠材料を含んだ水に分散して製造することができる。
【００８１】
また、使用直前に経口投与用の液状製剤に変換することを意図した固形製剤も含まれる。このような液状製剤は溶液、懸濁剤および乳剤を含む。これらの製剤は、活性成分のほかに、着色料、着香料、安定化剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散化剤、増粘剤、可溶化剤などを含むことがある。
【００８２】
医薬製剤は、好ましくは単位剤形である。このような形態では、製剤は適切な量の活性成分を含む単位用量に細分割される。単位剤形は、包装された錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル入り散剤などの包装された製剤であって、当該包装が個別の量の製剤を含む製剤とすることができる。また、単位剤形はカプセル剤、錠剤、カシェ剤、または口中錠それ自体とすることもできるし、また包装された形態にあるこれらのいずれかの適切な個数とすることもできる。
【００８３】
単位投与製剤中の活性成分の量は、個別の用途および活性成分の力価に応じて０．５ｍｇから１００ｍｇ、好ましくは２．５から８０ｍｇまで変更或いは調節することがある。所望であれば、組成物は他の適合する治療薬を含むことができる。
【００８４】
血中脂質低下および／または血中コレステロール低下剤およびＢＰＨ、骨粗鬆症およびアルツハイマー病治療薬としての治療的使用において、本発明の薬学的方法において利用される形態ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸ、およびＸＸＸのアトロバスタチンカルシウムは、初回用量１日約２．５ｍｇから約８０ｍｇで投与される。約２．５ｍｇから約２０ｍｇの１日用量範囲が好まれる。しかし、用量は患者の要件、治療する状態の重症度および使用する化合物に応じて変化することがある。個別の状況に適正な用量の決定は、当技術分野の技術範囲内である。一般に、投与は化合物の最適用量よりも低い小用量から始める。その後、状況のもとで最適な効果に達するまで少量ずつ用量を増加させる。簡便にするために、所望であれば１日総用量を分割し、１日の間に一部ずつ投与してもよい。
【００８５】
以下の非限定的な実施例は、本発明の化合物を調製するための発明者の好ましい方法を例示する。
【実施例１】
【００８６】
（［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β、δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（形態ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸ、およびＸＸＸのアトロバスタチンカルシウム））
（形態ＸＸのアトロバスタチンカルシウム）
（方法Ａ）
形態Ｉのアトロバスタチンカルシウム（その全文を本願に引用して援用する米国特許第５，９６９，１５６号）の試料１２．２ｇをメタノール（ＭｅＯＨ）：Ｈ２Ｏ（９５：５，ｖ：ｖ）３００ｍＬに懸濁し、超音波処理した。生成した懸濁液を濾過しながら１Ｌのフラスコに移した。試料を、加熱しない水浴上のロータリーエバポレーター上で、吸引器で減圧して蒸発させた。得られた固形物を、周囲温度で一晩減圧乾燥させて形態ＸＸのアトロバスタチンカルシウムを得た。
【００８７】
（方法Ｂ）
形態Ｉのアトロバスタチンカルシウム（米国特許第５，９６９，１５６号）の試料２４ｍｇをエタノール（ＥｔＯＨ）：Ｈ２Ｏ（４：１，ｖ：ｖ）７ｍＬに溶解し、０．２μｍナイロンフィルターで濾過した。生成した溶液を、栓をしないバイアル中で蒸発乾固させ、形態ＸＸのアトロバスタチンカルシウムを得た。
【００８８】
（形態ＸＸＩのアトロバスタチンカルシウム）
（方法Ａ）
形態Ｉのアトロバスタチンカルシウム（米国特許第５，９６９，１５６号）の試料３．６ｇを、４３℃のテトラヒドロフラン：水（９：１，ｖ／ｖ）１０ｍＬに溶解した。１ｍＬを取って濾過しながらバイアルに移し、予め加温したアセトニトリル（ＡＣＮ）約１ｍＬを１滴ずつ加えた。透明な溶液を冷蔵庫に入れた。１日以内に固形物が形成し、これを吸引濾過により回収し、周囲温度で風乾して形態ＸＸＩのアトロバスタチンカルシウムを得た。
【００８９】
（方法Ｂ）
形態Ｉ（米国特許第５，９６９，１５６号）の試料１０．５ｇを、室温でイソプロビルアルコール（ＩＰＡ）４５０ｍＬ／Ｈ２Ｏ ５０ｍＬ（９：１）中で２０日間スラリー化した。次に試料を吸引濾過した。次に試料をＡＣＮ ４５０ｍＬ／Ｈ２Ｏ ５０ｍＬ（９：１）で一晩スラリー化した。試料を５時間吸引濾過し、形態ＸＸＩのアトロバスタチンカルシウムを得た。
【００９０】
（形態ＸＸＩＩのアトロバスタチンカルシウム）
形態ＸＸのアトロバスタチンカルシウム（上述の方法で調整）の試料１１．５ｇを、ＭｅＯＨ ２９ｍＬと混合し、周囲温度のオービタルシェーカーで１日振盪した。次に試料を周囲温度で１日減圧乾燥した。回収した固形物をＭｅＯＨ ２９ｍＬと混合し、周囲温度のオービタルシェーカーで１時間未満スラリー化した。形成されたゲルをさらにＭｅＯＨ ４０ｍＬと混合し、周囲温度のオービタルシェーカーで３日間スラリー化した。固形物を周囲温度で一日減圧乾燥させて形態ＸＸIIのアトロバスタチンカルシウムを得た。
【００９１】
（形態ＸＸＩＩＩのアトロバスタチンカルシウム）
（方法Ａ）
形態Ｉのアトロバスタチンカルシウム（米国特許第５，９６９，１５６号）の試料１．５ｇを、フラスコ内でＡＣＮ：水（９：１，ｖ／ｖ）約７５ｍＬでスラリー化し、周囲温度のオービタルシェーカーブロックに１日入れた。試料を４分割して遠心分離し、上清をデカントして廃棄した。回収した固形物を再びシェーカーブロックに１時間入れた。試料を１日未満風乾した。４分割したものを再び全部合わせ、周囲条件で試料をさらに３時間風乾して形態ＸＸＩＩＩのアトロバスタチンカルシウムを得た。
【００９２】
（方法Ｂ）
形態Ｉのアトロバスタチンカルシウム（米国特許第５，９６９，１５６号）の試料１１．０ｇを、周囲温度で５００ｒｐｍとした磁気撹拌プレート上で、ＡＣＮ：水（９：１，ｖ／ｖ）約４３０ｍＬで２日間スラリー化した。０．２２μｍナイロンメンブランフィルターで試料を吸引濾過し、濾取した固形物を周囲条件で１日風乾して形態ＸＸＩＩＩのアトロバスタチンカルシウムを得た。
【００９３】
（形態ＸＸＩＶのアトロバスタチンカルシウム）
非晶質のアトロバスタチンカルシウム（その全文を本願に引用して援用する米国特許第６，０８７，５１１号）と形態ＸＸのアトロバスタチンカルシウム（上述の方法で調整）の混合物を含む試料１．０ｇを、フラスコ内のＡＣＮ：水（９：１，ｖ／ｖ）１９５ｍＬでスラリー化し、５５℃で５００ｒｐｍに設定した磁気撹拌プレート上に１日おいた。０．２２μｍナイロンメンブランフィルターを用いて試料を吸引濾過し、１９５ｍＬの新鮮な溶媒を用い、同じ条件で固形物を１日スラリー化した。０．２２μｍナイロンメンブランフィルターを用いて試料を再度吸引濾過し、１９５ｍＬの新鮮な溶媒を用い、同じ条件で固形物を１日スラリー化した。固形物を吸引濾過により分離し、ペトリ皿に入れて周囲条件で４日間風乾して形態ＸＸＩＶのアトロバスタチンカルシウムを得た。
【００９４】
（形態ＸＸＶのアトロバスタチンカルシウム）
形態ＸＸのアトロバスタチンカルシウム（上記の方法で調整）の試料５８ｍｇをＡＣＮ：水（９：１）２ｍＬに入れて磁気撹拌プレート上で５日間スラリー化し、濾取して形態ＸＸＶのアトロバスタチンカルシウムを得た。
【００９５】
（形態ＸＸＶＩのアトロバスタチンカルシウム）
（方法Ａ）
形態Ｉのアトロバスタチンカルシウム（米国特許第５，９６９，１５６号）の試料２．０ｇを、バイアル内の水０．５７ｍＬでスラリー化し、ＭｅＯＨ ５．１ｍＬを添加し、試料を５８から６０℃のオービタルシェーカーブロックに３日間入れた。生成物試料を７０〜７５℃で３日間減圧乾燥し、形態ＸＸＶＩのアトロバスタチンカルシウムを得た。
【００９６】
（方法Ｂ）
形態Ｉのアトロバスタチンカルシウム（米国特許第５，９６９，１５６号）の試料５．０ｇを、６０℃の８０：２０（ｖ／ｖ）水／ＭｅＯＨ ２００ｍＬに溶解した。溶液が形成された後、６０℃で撹拌する間にスラリーが生成した。２．５時間後にスラリーを吸引濾過により分離した。材料を４５℃で一晩減圧乾燥し、形態ＸＸＶＩのアトロバスタチンカルシウムを得た。
【００９７】
（形態ＸＸＶＩＩのアトロバスタチンカルシウム）
（方法Ａ）
形態ＶＩＩＩのアトロバスタチンカルシウム（その全文を本願に引用して援用する米国特許第６，６０５，７２９号）の試料を、温度可変粉末Ｘ線回折ユニットの試料ホルダー上で、５℃／分の昇温速度で加熱した。１６５℃に達する前に、３５℃、８０℃、１００℃、１１５℃および１４０℃で約１５分間温度を維持して、形態ＸＸＶＩＩのアトロバスタチンカルシウムを得た。形態ＸＸＶＩＩのアトロバスタチンカルシウムは４０℃まで冷却しても変化しなかった。
【００９８】
（方法Ｂ）
温度可変ＸＲＰＤを用いて、形態ＶＩＩＩのアトロバスタチンカルシウム（米国特許第６，６０５，７２９号）の試料を、実験中の湿度条件を無調節として加熱した。試料は、３５℃から始めて４段階で加熱した。１３５℃まで続け（１３．５分維持）その後１４８℃とし（１５．５分維持）、その後３５℃に戻し（１５．５分維持）、形態ＸＸＶＩＩのアトロバスタチンカルシウムを得た。形態ＸＸＶＩＩのアトロバスタチンカルシウムは１４８℃で得られ、３５℃まで冷却しても変化しなかった。
【００９９】
（形態ＸＸＶＩＩＩのアトロバスタチンカルシウム）
非晶質のアトロバスタチンカルシウム（米国特許第６，０８７，５１１号）の試料０．３ｇを、５０℃のエチレングリコール１ｍＬで２４時間スラリー化した。固形物を周囲条件で吸引濾過して分離し、形態ＸＸＶＩＩＩのアトロバスタチンカルシウムを得た。
【０１００】
（形態ＸＸＩＸのアトロバスタチンカルシウム）
非晶質のアトロバスタチンカルシウム（米国特許第６，０８７，５１１号）の試料１．０ｇを、周囲温度の水：テトラヒドロフラン（４：１，ｖ／ｖ）８ｍＬでスラリー化した。混合物に形態ＸＩＩのアトロバスタチンカルシウム（米国特許第６，６０５，７２９号）の結晶核を加え、周囲条件で５時間撹拌した。吸引濾過して固形物を分離し、形態ＸＸＩＸのアトロバスタチンカルシウムを得た。
【０１０１】
（形態ＸＸＸのアトロバスタチンカルシウム）
（方法Ａ）
非晶質のアトロバスタチンカルシウム（米国特許第６，０８７，５１１号）３．０ｇおよびエチレングリコール２４ｍＬを含むスラリーを、周囲温度のオービタルシェーカーブロックで約１日振盪した。スラリーを吸引濾過し、固形物を周囲温度で６日間風乾して形態ＸＸＸのアトロバスタチンカルシウムを得た。
【０１０２】
（方法Ｂ）
形態Ｉのアトロバスタチンカルシウム（米国特許第５，９６９，１５６号）の試料２００ｍｇを、密封したチャンバー内で周囲温度でＡＣＮ蒸気に２ヶ月間曝露し、形態ＸＸＸのアトロバスタチンカルシウムを得た。
【図面の簡単な説明】
【０１０３】
本発明は、さらに以下にその短い具体例を示す付属の形態ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸ、およびＸＸＸを表す以下の限定的でない実施例によってさらに説明される。
【図１】Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＸＲＤ−６０００回折装置で実施した形態ＸＸのアトロバスタチンカルシウムの回折図である。
【図２】Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＸＲＤ−６０００回折装置で実施した形態ＸＸＩのアトロバスタチンカルシウムの回折図である。
【図３】Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＸＲＤ−６０００回折装置で実施した形態ＸＸＩＩのアトロバスタチンカルシウムの回折図である。
【図４】Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＸＲＤ−６０００回折装置で実施した形態ＸＸＩＩＩのアトロバスタチンカルシウムの回折図である。
【図５】Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＸＲＤ−６０００回折装置で実施した形態ＸＸＩＶのアトロバスタチンカルシウムの回折図である。
【図６】Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＸＲＤ−６０００回折装置で実施した形態ＸＸＶのアトロバスタチンカルシウムの回折図である。
【図７】Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＸＲＤ−６０００回折装置で実施した形態ＸＸＶＩのアトロバスタチンカルシウムの回折図である。
【図８】Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＸＲＤ−６０００回折装置で実施した形態ＸＸＶＩＩのアトロバスタチンカルシウムの回折図である。
【図９】Ｂｒｕｋｅｒ回折装置で実施した形態ＸＸＶＩＩＩのアトロバスタチンカルシウムの回折図である。
【図１０】Ｂｒｕｋｅｒ回折装置で実施した形態ＸＸＩＸのアトロバスタチンカルシウムの回折図である。
【図１１】Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＸＲＤ−６０００回折装置で実施した形態ＸＸＸのアトロバスタチンカルシウムの回折図である。
【図１２】形態ＸＸのアトロバスタチンカルシウムの小角回折図である。
【図１３】形態ＸＸＩＩのアトロバスタチンカルシウムの小角回折図である。
【図１４】形態ＸＸＩＶのアトロバスタチンカルシウムの小角回折図である。
【図１５】形態ＸＸＶのアトロバスタチンカルシウムの小角回折図である。
【図１６】形態ＸＸＶＩＩのアトロバスタチンカルシウムの小角回折図である。
【図１７】形態ＸＸＸのアトロバスタチンカルシウムの小角回折図である。
【図１８】形態ＸＸのアトロバスタチンカルシウムのラマンスペクトルである。
【図１９】形態ＸＸＩＩのアトロバスタチンカルシウムのラマンスペクトルである。
【図２０】形態ＸＸＩＶのアトロバスタチンカルシウムのラマンスペクトルである。
【図２１】形態ＸＸＶのアトロバスタチンカルシウムのラマンスペクトルである。
【図２２】形態ＸＸＶＩＩのアトロバスタチンカルシウムのラマンスペクトルである。
【図２３】形態ＸＸＩＩＩのアトロバスタチンカルシウムのラマンスペクトルである。
【図２４】形態ＸＸのアトロバスタチンカルシウムの固体１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルである。
【図２５】形態ＸＸＩＩのアトロバスタチンカルシウムの固体１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルである。
【図２６】形態ＸＸＩＶのアトロバスタチンカルシウムの固体１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルである。
【図２７】形態ＸＸＶのアトロバスタチンカルシウムの固体１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルである。
【図２８】形態ＸＸＶＩＩのアトロバスタチンカルシウムの固体１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルである。
【図２９】形態ＸＸＶＩＩＩのアトロバスタチンカルシウムの固体１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルである。
【図３０】形態ＸＸＸのアトロバスタチンカルシウムの固体１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルである。
【図３１】形態ＸＸのアトロバスタチンカルシウムの固体１９Ｆ核磁気共鳴スペクトルである。
【図３２】形態ＸＸＩＩのアトロバスタチンカルシウムの固体１９Ｆ核磁気共鳴スペクトルである。
【図３３】形態ＸＸＩＶのアトロバスタチンカルシウムの固体１９Ｆ核磁気共鳴スペクトルである。
【図３４】形態ＸＸＶのアトロバスタチンカルシウムの固体１９Ｆ核磁気共鳴スペクトルである。
【図３５】形態ＸＸＶＩＩのアトロバスタチンカルシウムの固体１９Ｆ核磁気共鳴スペクトルである。
【図３６】形態ＸＸＶＩＩＩのアトロバスタチンカルシウムの固体１９Ｆ核磁気共鳴スペクトルである。
【図３７】形態ＸＸＸのアトロバスタチンカルシウムの固体１９Ｆ核磁気共鳴スペクトルである。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、化学名［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩により知られる医薬品として有用なアトロバスタチンカルシウムの新規形態、その製造および分離法、これらの化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物、およびこのような組成物を用いて高脂血症、高コレステロール血症、骨粗鬆症、良性前立腺肥大症およびアルツハイマー病を患う、ヒト患者を含む患者を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）からメバロン酸への変換は、コレステロール生合成経路の初期かつ律速的段階である。この段階は酵素ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼによって触媒される。スタチン類はＨＭＢ−ＣｏＡレダクターゼがこの変換を触媒するのを妨害する。このため、スタチン類は総体的に強力な脂質低下剤となる。
【０００３】
その全文を本願に引用して援用する米国特許第５，２７３，９９５号に開示されるアトロバスタチンカルシウムは、現在リピトール（登録商標）として販売され、化学名［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β、δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）三水和物および以下の式を有する。
【化１】
【０００４】
アトロバスタチンカルシウムは、選択的、競合的ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤である。このように、アトロバスタチンカルシウムは強力な脂質低下化合物であり、従って、血中脂質低下および／または血中コレステロール低下剤として有用である。
【０００５】
数多くの特許がアトロバスタチン、アトロバスタチン製剤、さらにアトロバスタチンを調製するための方法および重要な中間生成物を開示して公表している。これらには次の米国特許：第４，６８１，８９３号、第５，２７３，９９５号、第５，００３，０８０号、第５，０９７，０４５号、第５，１０３，０２４号、第５，１２４，４８２号、第５，１４９，８３７号、第５，１５５，２５１号、第５，２１６，１７４号、第５，２４５，０４７号、第５，２４８，７９３号、第５，２８０，１２６号、第５，３９７，７９２号、第５，３４２，９５２号、第５，２９８，６２７号、第５，４４６，０５４号、第５，４７０，９８１号、第５，４８９，６９０号、第５，４８９，６９１号、第５，５１０，４８８号、第５，６８６，１０４号、第５，９９８，６３３号、第６，０８７，５１１号、第６，１２６，９７１号、第６，４３３，２１３号および第６，４７６，２３５号を含み、引用により本願に援用する。
【０００６】
さらに、数多くの公表された国際特許明細書および特許が、結晶型アトロバスタチン、および非晶質のアトロバスタチンを調製する方法を開示している。これらは、米国特許第５，９６９，１５６号、米国特許第６，１２１，４６１号、米国特許第６，６０５，７２９号、国際公開番号第ＷＯ００／７１１１６号、国際公開番号ＷＯ０１／２８９９９号、国際公開番号ＷＯ０１／３６３８４号、国際公開番号ＷＯ０１／４２２０９号、国際公開番号ＷＯ０２／４１８３４号、国際公開番号ＷＯ０２／４３６６７号、国際公開番号ＷＯ０２／４３７３２号、国際公開番号ＷＯ０２／０５１８０４号、国際公開番号ＷＯ０２／０５７２２８号、国際公開番号ＷＯ０２／０５７２２９号、国際公開番号ＷＯ０２／０５７２７４号、国際公開番号ＷＯ０２／０５９０８７号、国際公開番号ＷＯ０２／０７２０７３号、国際公開番号ＷＯ０２／０８３６３７号、国際公開番号ＷＯ０２／０８３６３８号、国際公開番号ＷＯ０３／０５００８５号、国際公開番号ＷＯ０３／０７０７０２号、および国際公開番号第ＷＯ０４／０２２０５３を含む。
【０００７】
アトロバスタチンはそのカルシウム塩、すなわち［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β、δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸カルシウム塩（２：１）として調製される。カルシウム塩はアトロバスタチンを経口投与用に、例えば錠剤、カプセル剤、口中錠、散剤などに簡便に製剤化することができるので望ましい。
【０００８】
アトロバスタチンカルシウムを製造する方法は、大規模な製造に変更できるものである必要がある。さらに、生成物は容易に濾過することができかつ容易に乾燥することができる形態であることが望ましい。最終的に、生成物は特別な保存条件を必要とせずに長期間安定であることが経済的に望ましい。
【０００９】
さらに、数多くの薬物の非晶質型は、結晶型と比較して異なる溶出特性、場合によっては異なるバイオアベイラビリティパターンを示すことが開示されている（Konno
T., Chem. Pharm. Bull., 1990; 38; 2003-2007）。一部の治療的適応では、１つのバイオアベイラビリティパターンが他のものよりも好ましいことがある。
【００１０】
薬物開発の過程では、その薬物の最も安定した結晶型を発見することが重要であると一般に考えられている。この最も安定した結晶型は、最も優れた化学的安定性を有し、従って製剤の有効期間が最も長い可能性が高い形態である。しかし、例えば塩、水和物、多形、結晶および非結晶型などの複数の形態の薬物を有することも有利である。物理的な形態が異なれば提供される長所が異なるので、薬物の１つの理想的な物理的形態は存在しない。最も安定な形態およびこのような他の形態の探索は困難であり、結果は予測しがたい。
【００１１】
薬物開発の成功には、患者に対する治療的に有効な投与であるための一定の基準を満たすことを必要とする。これらの基準は、（１）剤形の製造を成功させるための基準、および（２）薬物製剤を患者に投与した後の薬物の送達および処理を成功させるための基準、の２つのカテゴリーに分けられる。
【００１２】
多様な経路で投与するための多種類の薬物製剤があり、異なる製剤にとって最適な薬物形態は異なる可能性がある。上記のように、治療の必要がある患者への薬物分布が成功するように、薬物製剤は十分な有効期限を有していなければならない。さらに、薬物製剤は経口投与されるとき患者の消化管内で溶解する形態で薬物を提供しなければならない。速放性錠剤、カプセル、懸濁液またはサシェなどの速放性剤形での経口投与については、一般に、用量の完全な溶解および最適なバイオアベイラビリティを確保するために、溶解度の高い薬物の塩または剤形を有することが望ましい。一部の薬物、特に溶解度の低い薬物または湿潤性の低い薬物については、一般に、消化管内に投与するときに結晶型よりも高い初期溶解度を有する非結晶型薬物形態を利用することが有利である可能性がある。薬物の非結晶型は結晶型よりも化学的安定性が劣る場合が多い。従って、剤形を製造、包装、保存および全世界の患者に配布するのに十分な時間その効力を維持するのに十分安定である、実用的な製品を提供するために、化学的に十分に安定な非結晶型薬物形態を特定することが有利である。
【００１３】
その一方で、薬物形態の溶解度がより低い場合の方がよく作用する剤形がある。例えば、チュワブル錠または懸濁液またはサシェ剤形は舌を薬物に直接曝露させる。このような剤形については、悪味を最小限として固形状態にある薬物の割合を維持するために、口の中での薬物の溶解度を最小化することが望ましい。このような剤形については、溶解度の低い塩又は結晶型を使用することが望ましいことが多い。
【００１４】
放出制御経口、または皮下または筋肉中などの注射剤形については、所望の薬物溶解度は送達経路、用量、剤形デザインおよび所望の放出期間の複合関数となる。溶解度の高い薬物については、放出制御剤形向けに溶解度の低い結晶塩または多形を利用して、緩慢な溶解による遅延放出の達成を支援することが望ましい。溶解度の低い薬物については、十分な溶出速度を達成し、放出制御剤形からの所望の薬物放出速度を維持するために、溶解度の高い結晶塩または多形、または非結晶型を利用することが必要となることもある。
【００１５】
軟ゼラチンカプセル剤形（「ソフトゲル」）においては、薬物は少量のトリグリセリド油またはポリエチレングリコールなどの溶媒あるいは担体に溶解し、ゼラチンカプセル内に封入される。この剤形に最も適した薬物形態は、適切なソフトゲル担体中で溶解度の高いものである。一般に、トリグリセリド油中でより溶解度の高い薬物形態は水への溶解度が低い。ソフトゲル剤形に適した薬物形態の特定には、多様な塩、多形、結晶型および非結晶型の検討を要する。
【００１６】
従って、薬物形態の所望の溶解度は意図する用途に依存し、また全ての薬物形態が等しいわけではないことが分かる。
【００１７】
ヒトまたは動物の治療に実践的に有用な薬物形態については、薬物形態が最小の吸湿性を示すことが望ましい。吸湿性の高い薬物を含む剤形は保護包装を必要とし、また湿った環境で保存すると溶解度の変化を示すこともある。従って、薬物の非吸湿性結晶塩および多形を特定することが望ましい。薬物が非結晶型であるか、または溶解度および溶出速度の向上のために非結晶型が望まれる場合は、他の非結晶塩または形態と比べて吸湿性が低い非結晶塩または形態を特定することが望ましい。
【００１８】
薬物、結晶または非結晶は、無水型で存在することもあれば、水和物または溶媒和物または水和／溶媒和物として存在することもある。薬物の水和状態および溶媒和状態はその溶解度および溶出挙動に影響する。
【００１９】
薬物の融点は塩の種類、多形、結晶および非結晶型によって異なることがある。市販の打錠器上での錠剤の製造を可能にするためには、錠剤の製造中に薬物が融解することを防ぐために、薬物の融点が約６０℃以上であり、好ましくは１００℃以上であることが望ましい。この場合の好ましい薬物形態は、融点が最も高いものである。さらに、直射日光の元で、または赤道付近などの地理的領域において起こる高い環境保存温度において、固形剤形をとる固形薬物の化学的安定性を確保するために、高い融点を有することが望ましい。ソフトゲル剤形が望まれる場合は、剤形中の薬物の結晶化を最小にするために、低い融点を有する薬物形態を有することが好まれる。従って、薬物形態の所望の融点は意図する用途に依存し、また全ての薬物形態が等しいわけではないことが分かる。
【００２０】
薬物の用量が高い場合、または小さな剤形が望まれる場合、塩、水和物、または溶媒和物の選択は力価／ユニット重量に影響する。例えば、高分子量対イオンの薬物塩の薬物力価／ｇは低分子量対イオンの薬物塩よりも低くなるであろう。力価／単位重量が最高である薬物形態を選択することが望ましい。
【００２１】
異なる結晶多形および非結晶型の調製法は、薬物によって大きく異なる。これらの方法には、特に合成の最終段階に、また特に薬物が合成の最終段階で利用する溶媒の溶媒和として存在する傾向がある場合、毒性が最小の溶媒を用いることが望ましい。好ましい薬物形態は、その合成において毒性の低い溶媒を利用するものである。
【００２２】
薬物が、商用スケールで良好な錠剤を形成する能力は、Hiestand
H, Smith D. Indices of tableting performance. Powder Technology,
1984;38:145-159に記載されている錠剤化指数などの薬物の多様な物理的性状に依存する。これらの指標は、例えばアトロバスタチンカルシウムなどの優れた錠剤化性能を有する薬物の形態を特定するために用いることがある。このような指標の１つは、脆性を反映し、かつ範囲が０（良好−低脆性）から１（不良−高脆性）である脆性破損指数（ＢＦＩ）である。機械的性状、流動性および錠剤化性能の他の有用な指数または指標は、圧縮応力、絶対密度、固体率、動的押し込み硬さ、延性、弾性率、換算弾性率、準静的押し込み硬さ、剛性率、抗張力、降伏抗張力、最良結合指数、最悪結合指数、脆性／粘弾性結合指数、ひずみ指数、粘弾性数、内部摩擦有効角（剪断セル試験による）、凝集性（粉末雪崩試験）および流動変動性を含む。これらの測定値の多くは、好ましくは三軸液圧圧縮を用いて調製された薬物圧縮物について得られる。これらの指標の多くは、Hancock
B, Carlson G, Ladipo D, Langdon BおよびMullarney M. Comparison of the Mechanical
Properties of the Crystalline and Amorphous Forms of a Drug Substance.
International Journal of Pharmaceutics, 2002;241:73-85にさらに記載されている。
【００２３】
流動に影響する薬物形態の性状は、錠剤剤形の製造だけでなく、カプセル剤、懸濁剤およびサシェの製造にも重要である。
【００２４】
薬物粉末の粒度分布も、特に粉体流動への効果を介して、製造過程に大きな影響を与え得る。薬物の形態が異なると、粒度分布の特性も異なる。
【００２５】
上述の議論より、全ての治療用途にとって理想的である１つの薬物形態はないことは明らかである。従って、例えば塩、多形、非結晶型などの、多様な製剤に使用することができる多様な固有の薬物形態を探索することが重要である。特定の製剤または治療的用途のための薬物形態の選択には、上述のような多様な性質の考察が必要であり、また特定の用途のための最良の形態は、特定の重要で良好な性質を１つ有する一方で、他の性状は許容できるかまたはわずかに許容できるものであることもある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００２６】
驚くべきことに、かつ予想外なことに、我々はアトロバスタチンカルシウムの新規形態を見出している。従って、本発明はＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸ、ＸＸＸと特定される形態、アトロバスタチンカルシウムの新規形態を提供する。アトロバスタチンの新規形態は、これまで報告されているアトロバスタチン形態と比べて純度が高く、安定性が高く、または製造および／または有利な物理特性を有している。
【００２７】
一般に、本明細書に開示された新規形態のアトロバスタチンカルシウムは、高い水溶性および高い溶出速度を有する。速溶型剤形は消化管を通過する前に胃内で完全に溶解する必要があるので、これはこの剤形にとって利点である。さらに、新規形態の中には無毒性の溶媒を用いて調製できるものもある。これにより、あらゆる残留溶媒およびその毒性を回避することができる。さらに、新規形態の中には、上で解説したように包装または取り扱いの面から望ましい低吸湿性を有するものもある。また、新規形態の中には錠剤化性が有利であるために簡便に錠剤に形成することができるものもある。さらに、新規形態の中には容易かつ直接的に調製できるために費用の点で利点をもたらすものもある。また、新規形態の中には物理的に安定であり、かつ容易に他の形態に変換されないものもある。
【００２８】
従って、本発明はＣｕＫａ照射Ｓｈｉｍａｄｚｕ回折装置により測定した、角度２θおよび相対強度が＞１０％である相対強度と相対ピーク幅で表される以下の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる形態ＸＸのアトロバスタチンカルシウムに向けられる。
【表１】
【００２９】
第２の態様では、本発明はＣｕＫａ照射Ｓｈｉｍａｄｚｕ回折装置により測定した、角度２θおよび相対強度が＞１０％である相対強度と相対ピーク幅で表される以下の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる形態ＸＸＩのアトロバスタチンカルシウムに向けられる。
【表２】
【表３】
【００３０】
第３の態様では、本発明はＣｕＫａ照射Ｓｈｉｍａｄｚｕ回折装置により測定した、角度２θおよび相対強度が＞１０％である相対強度と相対ピーク幅で表される以下の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる形態ＸＸＩＩのアトロバスタチンカルシウムに向けられる。
【表４】
【００３１】
第４の態様では、本発明はＣｕＫａ照射Ｓｈｉｍａｄｚｕ回折装置により測定した、角度２θおよび相対強度が＞１０％である相対強度と相対ピーク幅で表される以下の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる形態ＸＸＩＩＩのアトロバスタチンカルシウムに向けられる。
【表５】
【００３２】
第５の態様では、本発明はＣｕＫａ照射Ｓｈｉｍａｄｚｕ回折装置により測定した、角度２θおよび相対強度が＞１０％である相対強度と相対ピーク幅で表される以下の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる形態ＸＸＩＶのアトロバスタチンカルシウムに向けられる。
【表６】
【表７】
【００３３】
第６の態様では、本発明はＣｕＫａ照射Ｓｈｉｍａｄｚｕ回折装置により測定した、角度２θおよび相対強度が＞１０％である相対強度と相対ピーク幅で表される以下の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる形態ＸＸＶのアトロバスタチンカルシウムに向けられる。
【表８】
【００３４】
第７の態様では、本発明はＣｕＫａ照射Ｓｈｉｍａｄｚｕ回折装置により測定した、角度２θおよび相対強度が＞１０％である相対強度と相対ピーク幅で表される以下の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる形態ＸＸＶＩのアトロバスタチンカルシウムに向けられる。
【表９】
【表１０】
【００３５】
第８の態様では、本発明はＣｕＫａ照射Ｓｈｉｍａｄｚｕ回折装置により測定した、角度２θおよび相対強度が＞１０％である相対強度と相対ピーク幅で表される以下の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる形態ＸＸＶＩＩのアトロバスタチンカルシウムに向けられる。
【表１１】
【００３６】
第９の態様では、本発明はＣｕＫａ照射Ｂｒｕｋｅｒ回折装置により測定した、角度２θおよび相対強度が＞１０％である相対強度と相対ピーク幅で表される以下の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる形態ＸＸＶＩＩＩのアトロバスタチンカルシウムに向けられる。
【表１２】
【表１３】
【００３７】
第１０の態様では、本発明はＣｕＫａ照射Ｂｒｕｋｅｒ回折装置により測定した、角度２θおよび相対強度が＞１０％である相対強度と相対ピーク幅で表される以下の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる形態ＸＸＩＸのアトロバスタチンカルシウムに向けられる。
【表１４】
【００３８】
第１１の態様では、本発明はＣｕＫａ照射Ｓｈｉｍａｄｚｕ回折装置により測定した、角度２θおよび相対強度が＞１０％である相対強度と相対ピーク幅で表される以下の粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴付けられる形態ＸＸＸのアトロバスタチンカルシウムに向けられる。
【表１５】
【表１６】
【００３９】
ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤として、アトロバスタチンカルシウムの新規形態は、血中脂質低下および血中コレステロール低下剤として、さらには骨粗鬆症、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、およびアルツハイマー病の治療薬として有用である。
【００４０】
本発明の他の実施形態は、上に言及した治療法において単位剤形中の有効な量の形態ＸＸ、形態ＸＸＩ、形態ＸＸＩＩ、形態ＸＸＩＩＩ、形態ＸＸＩＶ、形態ＸＸＶ、形態ＸＸＶＩ、形態ＸＸＩＩ、形態ＸＸＶＩＩＩ、形態ＸＸＩＸ、または形態ＸＸＸのアトロバスタチンカルシウムを投与するための医薬組成物である。最後に、本発明は形態ＸＸ、形態ＸＸＩ、形態ＸＸＩＩ、形態ＸＸＩＩＩ、形態ＸＸＩＶ、形態ＸＸＶ、形態ＸＸＶＩ、形態ＸＸＶＩＩ、形態ＸＸＶＩＩＩ、形態ＸＸＩＸ、または形態ＸＸＸのアトロバスタチンカルシウムを製造するための方法に向けられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４１】
形態ＸＸ、形態ＸＸＩ、形態ＸＸＩＩ、形態ＸＸＩＩＩ、形態ＸＸＩＶ、形態ＸＸＶ、形態ＸＸＶＩ、形態ＸＸＶＩＩ、形態ＸＸＶＩＩＩ、形態ＸＸＩＸ、または形態ＸＸＸのアトロバスタチンカルシウムは、粉末Ｘ線回折パターン、その固体状態核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）、および／またはそのラマンスペクトルによって特徴付けられてもよい。
【００４２】
本発明で開示されているアトロバスタチンカルシウムの「形態(forms)」は不規則な結晶(disordered
crystals)、液晶、柔粘性結晶(plastic crystals)、メソフェーズ(mesophases)などとして存在してもよい。不規則性を介して関係する形態は、本質的に同一の主要ピーク位置を有するが、不規則化の過程によってこれらのピーク幅が広がる。弱いピークの多くについては、ピーク幅が大きく広がるためもはやバックグラウンド上で不可視である。さらに、不規則性によって生じるピーク幅の広がりによって正確なピーク位置の決定にエラーを生じることがある。
【００４３】
（粉末Ｘ線回折）
形態ＸＸ、形態ＸＸＩ、形態ＸＸＩＩ、形態ＸＸＩＩＩ、形態ＸＸＩＶ、形態ＸＸＶ、形態ＸＸＶＩ、形態ＸＸＶＩＩ、形態ＸＸＶＩＩＩ、形態ＸＸＩＸ、および形態ＸＸＸのアトロバスタチンカルシウムを、その粉末Ｘ線回折パターンによって特徴付けた。従って、ＣｕＫα照射を用いたＳｈｉｍａｄｚｕ ＸＲＤ−６０００ Ｘ線回折装置で形態ＸＸ、形態ＸＸＩ、形態ＸＸＩＩ、形態ＸＸＩＩＩ、形態ＸＸＩＶ、形態ＸＸＶ、形態ＸＸＶＩ、形態ＸＸＶＩＩ、および形態ＸＸＸの粉末Ｘ線回折パターンを実施した。この機器は高精度焦点Ｘ線管を搭載している。この管の電圧およびアンペア数はそれぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。発散および散乱スリットは１°に設定し、受光スリットは０．１５ｍｍに設定した。回折照射はＮａＩシンチレーション検出器によって検出した。３℃／分（０．４秒／０．０２°ステップ）で２．５から４０°の２θのθ−２θ連続スキャンを用いた。シリコン標準物質を毎日分析して機器の照準を確認した。データを収集し、ＸＲＤ−６０００ Ｖ．４．１を用いて分析した。試料は、アルミニウムホルダーにセットして分析用に調製した。
【００４４】
形態ＸＸＶＩＩＩおよびＸＸＩＸの粉末Ｘ線回折パターンは、ＣｕＫα照射を用いてＢｒｕｋｅｒ Ｄ５０００回折装置で実施した。機器には高精度焦点Ｘ線管を搭載した。この管の電圧およびアンペア数はそれぞれ４０ｋＶおよび４０ｍＡに設定した。発散および散乱スリットは１ｍｍに設定し、受光スリットは０．６ｍｍに設定した。回折照射はＫｅｖｅｘ ＰＳＩ検出器によって検出した。２．４°／分（１秒／０．０４°ステップ）で３．０から４０°の２θのθ２θ連続スキャンを用いた。アルミナ標準物質を分析して機器の照準を確認した。データを収集し、Ｂｒｕｋｅｒ ａｘｓソフトウェアバージョン７．０を用いて分析した。試料は、水晶ホルダーにセットして分析用に調製した。Ｂｒｕｋｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社がＳｉｅｍａｎｓ社を買収したことに留意しなければならない；従って、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ５０００機器はＳｉｅｍａｎｓ Ｄ５０００と本質的に同じである。
【００４５】
ＳｈｉｍａｚｕシステムまたはＢｒｕｋｅｒシステムのような、本願に報告される測定に用いられるＢｒａｇｇ−Ｂｒｅｔａｎｏ機器上でＸ線回折測定を実施するには、通常陥凹を有するホルダーに試料をセットする。試料粉末は、スライドガラスまたは同等物によって押さえられ、ランダムな試料面かつ適切な試料の高さとなるようにする。次に、試料ホルダーをＳｈｉｍａｚｕ測定機器にセットする。入射Ｘ線ビームは、始めはホルダー面に対して小角で試料に向け、次に入射ビームとホルダー面の角度が連続的に増加する弧に沿って動かす。このような粉末Ｘ線分析による測定値の差は、（ａ）試料調製のエラー（例：試料の高さ）、（ｂ）機器のエラー（例：平板試料エラー）、（ｃ）較正エラー、（ｄ）オペレーターエラー（ピーク位置を決定する際に起こるエラーを含む）、および（ｅ）材料の性質（例：好ましい配向および透明性エラー）を含む多様な因子によって発生する。較正エラーおよび試料の高さによるエラーによって、しばしば同じ方向に全てのピークがシフトすることになる。平板ホルダーを用いる際に試料の高さがわずかに異なると、ＸＲＰＤピーク位置に大きな変位が生じる。体系的な研究により、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＸＲＤ−６０００を典型的なＢｒａｇｇ−Ｂｒｅｔａｎｏ構成で使用すると、試料の高さが１ｍｍ異なるとピークが最高で１°２θシフトすることが示された（Chenら;
J Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 2001; 26,63）。これらのシフトはＸ線回折図から特定することができ、またシフトを補償（全てのピーク位置の値に体系的な補正係数を適用する）または機器を再較正することで消去できる。上述のように、体系的な補正係数を適用してピーク位置を整合させることにより、多様な機器からの測定値を補正することが可能である。一般的に、この補正係数はＳｈｉｍａｄｚｕまたはＢｒｕｋｅｒより測定されたピーク位置を予想されたピーク位置に整合させ、またその範囲は０〜０．２°２θの範囲と思われる。
【００４６】
表１〜１１は、本明細書に開示されている各形態のアトロバスタチンカルシウムの粉末Ｘ線回折パターンについて、角度２θのピーク位置、相対強度および相対ピーク幅を列挙する。相対的に狭いピーク位置はＳｈｉｍａｄｚｕソフトウェアによりデフォルト設定を用いて拾い上げた。粉末Ｘ線回折パターンは、ピーク位置を自動的に確認するＳｈｉｍａｄｚｕ ＸＲＤ−６０００バージョン２．６ソフトウェアを用いて処理した。「ピーク位置」は、ピークを示す強度プロフィールの最大強度を意味する。真度および精度を最大化するため、ピーク位置を選択する際は強度プロフィール全体を考慮する。ピーク位置を拾い上げる際は、大きな結晶からの強度スパイクおよびノイズから予測される強度変動を考慮した。
【００４７】
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＸＲＤ−６０００の「Ｂａｓｉｃ Ｐｒｏｃｅｓｓ」バージョン２．６アルゴリズムにより以下の処理を用いた：
１．全てのパターンについて平滑化を実施した。
２．バックグラウンドを減算してピークの正味の相対強度を確認した。
３．全パターンの５０％の強度において、ＣｕＫａα１（１．５４０６Å）ピークによって発生したピークからＣｕＫａα２（１．５４４４Å）波長からのピークを減算した。
【００４８】
ピークの拾い上げにはソフトウェアのデフォルト値を用い、また全てのピーク位置は１／１０で四捨五入した。ＸＲＰＤパターンの中には非常に拡散したおよび非常にノイズが多いパターンを示したものもあったため、ピーク位置は手作業で決定し、２θ角度の範囲として表示した（幅広いピークの開始時から幅広いピークの終了時まで）。全てのピーク位置は０．１°２θ単位に四捨五入した。以下の略語はピーク強度（ｓ＝強、ｍ＝中、ｗ＝弱）およびピーク幅（ｂ＝広い（広いはピーク幅０．２〜１．０°２θを表し、ｓｈ＝肩、ｖｂ＝非常に広い（非常に広いはピーク幅＞１°２θのピークを表す））を表すために用いる。
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【表２８】
【表２９】
【００４９】
表１２は、形態ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸ、およびＸＸＸのアトロバスタチンカルシウムの２θピークの組合せ、すなわち各形態に固有のＸ線回折線群を列挙する。
【表３０】
【表３１】
【００５０】
さらに、表１３は形態ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸ、およびＸＸＸのアトロバスタチンカルシウムの２θピークの他の組合せ、すなわち各形態に固有の他のＸ線回折線群を列挙する。
【表３２】
【表３３】
【００５１】
（小角粉末Ｘ線回折）
（方法論）
アトロバスタチンカルシウムの各ロットの粉末材料を、直径１〜２ｍｍのガラス或いは水晶Ｘ線キャピラリーに充填した。ビームラインＩＤ２、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｓｙｎｃｈｒｏｔｒｏｎ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｆａｃｉｌｉｔｙ（ＥＳＲＦ）（Ｇｒｅｎｏｂｌｅ、フランス）で小角Ｘ線回折（ＳＡＸＤ）実験を実施した。照射波長は０．９９６Åとした（シリコンチャネル−カットモノクロメーター）。画像倍増電荷結合素子（ＣＣＤ）検出器を用いて二次元ＳＡＸＤ画像を記録し、またデータをｎｍ−１単位の逆格子空間ｑとして表した。曝光時間を調節して、各個別の試料について検出器の最大ダイナミックを用いたところ、ほとんどの場合曝光時間は１秒未満であった。標準的な検出器補正を実施した後、二次元画像を絶対強度スケールに正規化し、対応する一次元Ｘ線回折曲線を得るために方位角上で積分した。単ピーク分析を用いたガウスフィットを用いてピーク位置を測定した。ＳＡＸＤおよび（広角Ｘ線回折）ＷＡＸＤｑ−スケールを、それぞれベヘン酸銀およびシリコン粉末で較正した。
【００５２】
表１４は、形態ＸＸ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩＩおよびＸＸＸのアトロバスタチンカルシウムについてのＳＡＸＲＤピークを示す。
【表３４】
【表３５】
【００５３】
（ラマンスペクトル法）
（方法論）
ラマンスペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ Ｍａｇｎａ ８６０フーリエ変換赤外線分光器に結合したラマンアクセサリーで測定した。アクセサリーは励起波長１０６４ｎｍおよび約０．４５Ｗのネオジミウム−ドープイットリウムアルミニウムガーネット（Ｎｄ：ＹＡＧ）レーザー出力を利用した。スペクトルは、解像度４ｃｍ−１で測定した６または１２８共付加スキャンを表す。試料は一部を取って直径５ｍｍのガラス管に入れ、この管を分光器にセットして分析用に調製した。Ｎｉｃｏｌｅｔソフトウェアを用いてデフォルトの閾値および感度設定によりピーク表を生成した。使用時に分光器をイオウおよびシクロヘキサンで較正（波長）した。
【００５４】
表１５は、形態ＸＸ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩＩおよびＸＸＶＩＩＩのアトロバスタチンカルシウムについてのラマンスペクトルを示す。
【表３６】
【表３７】
【表３８】
【表３９】
【００５５】
（固体状態核磁気共鳴（ＮＭＲ））
（方法論）
５００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計を用いて２９３Ｋで固体状態１３Ｃ ＮＭＲおよび１９Ｆ ＮＭＲスペルトルを測定した。試料約８０ｍｇを４ｍｍ ＺｒＯスピナーに稠密に充填して分析した。一次元固体状態スペクトルは、周囲圧および２９３Ｋで、Ｂｒｕｋｅｒ ４ｍｍ ＨＦＸ ＢＬ交差分極マジック角度回転（ＣＰＭＡＳ）プローブを用いた大口径Ｂｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ Ａｖａｎｃｅ ＤＳＸ ５００ ＭＨｚ NMR分光計で測定した。回転サイドバンドを最小にするために、回転速度を４ｍｍ ＨＦＸ ＢＬプローブの最大規定回転速度である１５．０kＨに設定した。１３Ｃ ＣＰＭＡＳおよび１９Ｆ ＭＡＳピークは、Ｂｒｕｋｅｒ−Ｂｉｏｓｐｉｎ ＴＯＰＳＰＩＮ １．３ソフトウェアを用い、スペクトルウインドウ、および回転サイドバンドのピーク選択を消失させるピーク選択閾値強度を適切に設定して選択した。検出感度パラメータ（ＰＣ）は、通常０．５に設定した。
【００５６】
（１３Ｃ ＣＰＭＡＳ）
一次元１３Ｃスペルトルは、１Ｈ−１３Ｃ交差分極マジック角度回転（ＣＰＭＡＳ）を用いて測定した。信号感度を最適化するために、交差分極接触時間を２．３ｍ秒に調節し、デカップリングパワーを８０ｋＨｚに設定した。炭素スペクトルは、リサイクルディレイ８秒のスキャン約１，１００回により測定した。外部試料にアダマンタンを用いて、その高磁場共鳴を２９．５ｐｐｍに設定して参照した。
【００５７】
（１９Ｆ ＭＡＳ）
一次元１９Ｆスペクトルは、マジック角度回転（ＭＡＳ）とプロトンデカップリングを用いて測定した。デカップリング磁場は約６５kＨｚに設定した。１９Ｆで検出した１H Ｔ１緩和時間は、反転回復実験に基づいて算出した。全試料について、間隔をあけたスキャンよりシグナルを減算して、その間１９Ｆプレサチュレーションパルスを適用し、プローブのバックグラウンドを減らした。スペクトルは、リサイクルディレイ１０秒でスキャン約６４回により測定した。試料は、外部試料にトリフルオロ酢酸（Ｈ２Ｏで５０％Ｖ／Ｖに希釈）を用い、その共鳴を−７６．５４ｐｐｍに設定して参照した。
【００５８】
表１６は、形態ＸＸ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩＩおよびＸＸＸのアトロバスタチンカルシウムについての１３Ｃ固体状態ＮＭＲスペクトルを示す。表１７は、形態ＸＸ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩＩおよびＸＸＸのアトロバスタチンカルシウムについての１９Ｆ固体状態ＮＭＲスペクトルを示す。
【表４０】
【表４１】
【表４２】
【表４３】
【表４４】
【００５９】
さらに、形態ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸおよびＸＸＸのアトロバスタチンカルシウムは、粉末Ｘ線回折および固体１９Ｆ核磁気共鳴スペクトルで特徴付けることができる。例えば：
【００６０】
ＣｕＫａ照射を用いて測定した以下の２θ値：１０．０、１６．１、および１９．２を含む粉末Ｘ線回折、およびパーツ・パー・ミリオンで表示される以下の化学シフト：−１１２．０、−１１４．８、および−１１８．９を有する固体１９Ｆ核磁気共鳴を有する、形態ＸＸＩＩのアトロバスタチンカルシウム。
【００６１】
ＣｕＫａ照射を用いて測定した以下の２θ値：７．４、９．５および１２．２を含む粉末Ｘ線回折、およびパーツ・パー・ミリオンで表示される以下の化学シフト：−１１４．０、−１１６．８、および−１１７．９を有する固体１９Ｆ核磁気共鳴を有する、形態ＸＸＩＶのアトロバスタチンカルシウム。
【００６２】
ＣｕＫａ照射を用いて測定した以下の２θ値：７．４、８．７、１９．２、および２０．０を含む粉末Ｘ線回折、およびパーツ・パー・ミリオンで表示される以下の化学シフト：−１１３．２、−１１６．３、および−１１８．４を有する固体１９Ｆ核磁気共鳴を有する、形態ＸＸＶのアトロバスタチンカルシウム。
【００６３】
ＣｕＫａ照射を用いて測定した以下の２θ値：３．９、７．５、および１８．７を含む粉末Ｘ線回折、およびパーツ・パー・ミリオンで表示される以下の化学シフト：−１１２．２、−１１３．０、および−１１７．２を有する固体１９Ｆ核磁気共鳴を有する、形態ＸＸＶＩＩのアトロバスタチンカルシウム。
【００６４】
ＣｕＫａ照射を用いて測定した以下の２θ値：７．６，９．５、２０．５、および２２．３を含む粉末Ｘ線回折、およびパーツ・パー・ミリオンで表示される以下の化学シフト：−１１６．４、−１１７．１、および−１１９．２を有する固体１９Ｆ核磁気共鳴を有する、形態ＸＸＶＩＩＩのアトロバスタチンカルシウム。
【００６５】
ＣｕＫａ照射を用いて測定した以下の２θ値：３．１、９．０、および２１．６を含む粉末Ｘ線回折、およびパーツ・パー・ミリオンで表示される以下の化学シフト：−１１６．７および−１１８．６を有する固体１９Ｆ核磁気共鳴を有する、形態ＸＸＸのアトロバスタチンカルシウム。
【００６６】
本発明に記載するアトロバスタチンカルシウムの形態は、無水型で存在することもあれば、多様な量の水および／または溶媒を含んで存在することもある。一般に、これらの形態は無水型と同等であり、本発明の範囲内に包含することを意図している。
【００６７】
水および／または溶媒の程度に関わらず、同等の粉末Ｘ線回折図を有する本発明のアトロバスタチンカルシウムの形態は、本発明の範囲内である。
【００６８】
本明細書に記載のアトロバスタチンカルシウムの新規形態は、有利な性状を有する。
【００６９】
物質が、商用スケールで良好な錠剤を形成する能力は、例えばHiestand
HとSmith D. Indices of Tableting Performance., Powder Technology,
1984;38:145-159に記載されているような、錠剤化指数などの薬物の多様な物理的性状に依存する。これらの指標は、優れた錠剤化性能を有するアトロバスタチンカルシウムの形態を特定するために用いることがある。このような指標の１つは、脆性を反映し、かつ範囲が０（良好−低脆性）から１（不良−高脆性）である脆性破壊指数（ＢＦＩ）である。
【００７０】
本発明は、形態ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸ、およびＸＸＸのアトロバスタチンカルシウムを得る条件下にある溶媒中の溶液またはスラリーからアトロバスタチンカルシウムを形成することを含む、形態ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸ、およびＸＸＸのアトロバスタチンカルシウムを調製する方法を提供する。
【００７１】
形態ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸ、およびＸＸＸのアトロバスタチンカルシウムを形成する正確な条件は経験的に決定されることがあり、また実践上適切と確認されている数多くの方法を示すことのみが可能である。
【００７２】
本発明の化合物は幅広い経口および非経口剤形で調製および投与することができる。従って、本発明の化合物は注射、すなわち静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内投与することができる。また、本発明の化合物は例えば鼻腔内などの吸入により投与することができる。さらに、本発明の化合物は経皮的に投与することができる。以下の剤形が活性成分として本発明の化合物を含むことは、当業者にとって明らかであろう。
【００７３】
本発明の化合物より医薬組成物を調製するために、薬学的に許容できる担体は固形とすることも液状とすることもできる。固形製剤は散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散顆粒を含む。固形担体は、希釈剤、着香料、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化材料としても作用する１つまたはそれ以上の物質とすることができる。
【００７４】
散剤においては、担体は微粉化された活性成分との混合される微粉化された固形物である。
【００７５】
錠剤においては、活性成分は必要な結合性を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状およびサイズに圧縮される。
【００７６】
散剤および錠剤は、好ましくは２または１０から約７０％の活性化合物を含有する。適切な担体は炭酸マグネシウム、メチルセルロース、カルボシキメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオ脂などである。用語「製剤」は、他の担体の有無にかかわらず、活性成分がある担体によって囲まれることで、それに関係しているカプセルを提供する、活性化合物と担体としてのカプセル化材料の製剤化物を含むことを意図している。同様に、カシェ剤および口中錠も含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤および口中錠は経口投与に適した固形剤形として使用することができる。
【００７７】
坐剤を調製するためには、始めに脂肪酸グリセリドの混合物などの低融点ロウまたはカカオ脂を融解し、撹拌するなどして活性成分をその中に均一に分散する。次に融解した均質な混合物を使いやすいサイズの型に注ぎ、冷まして固形化する。
【００７８】
液状製剤は、例えば水またはプロピレングリコール水溶液などの、溶液、懸濁剤、滞留浣腸剤、および乳剤を含む。非経口注射剤については、液状製剤は水性ポリエチレングリコール溶液中で溶液に製剤化することができる。
【００７９】
経口使用に適した水性溶液は、活性成分を水に溶解し、所望であれば適切な着色料、着香料、安定化剤および増粘剤を添加して調製することができる。
【００８０】
経口使用に適した水性懸濁剤は、微粉化された活性成分を、天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボシキメチルセルロースナトリウム、および他の周知の懸濁化剤などの粘稠材料を含んだ水に分散して製造することができる。
【００８１】
また、使用直前に経口投与用の液状製剤に変換することを意図した固形製剤も含まれる。このような液状製剤は溶液、懸濁剤および乳剤を含む。これらの製剤は、活性成分のほかに、着色料、着香料、安定化剤、緩衝剤、人工および天然甘味料、分散化剤、増粘剤、可溶化剤などを含むことがある。
【００８２】
医薬製剤は、好ましくは単位剤形である。このような形態では、製剤は適切な量の活性成分を含む単位用量に細分割される。単位剤形は、包装された錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル入り散剤などの包装された製剤であって、当該包装が個別の量の製剤を含む製剤とすることができる。また、単位剤形はカプセル剤、錠剤、カシェ剤、または口中錠それ自体とすることもできるし、また包装された形態にあるこれらのいずれかの適切な個数とすることもできる。
【００８３】
単位投与製剤中の活性成分の量は、個別の用途および活性成分の力価に応じて０．５ｍｇから１００ｍｇ、好ましくは２．５から８０ｍｇまで変更或いは調節することがある。所望であれば、組成物は他の適合する治療薬を含むことができる。
【００８４】
血中脂質低下および／または血中コレステロール低下剤およびＢＰＨ、骨粗鬆症およびアルツハイマー病治療薬としての治療的使用において、本発明の薬学的方法において利用される形態ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸ、およびＸＸＸのアトロバスタチンカルシウムは、初回用量１日約２．５ｍｇから約８０ｍｇで投与される。約２．５ｍｇから約２０ｍｇの１日用量範囲が好まれる。しかし、用量は患者の要件、治療する状態の重症度および使用する化合物に応じて変化することがある。個別の状況に適正な用量の決定は、当技術分野の技術範囲内である。一般に、投与は化合物の最適用量よりも低い小用量から始める。その後、状況のもとで最適な効果に達するまで少量ずつ用量を増加させる。簡便にするために、所望であれば１日総用量を分割し、１日の間に一部ずつ投与してもよい。
【００８５】
以下の非限定的な実施例は、本発明の化合物を調製するための発明者の好ましい方法を例示する。
【実施例１】
【００８６】
（［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−２−（４−フルオロフェニル）−β、δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−［（フェニルアミノ）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（形態ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸ、およびＸＸＸのアトロバスタチンカルシウム））
（形態ＸＸのアトロバスタチンカルシウム）
（方法Ａ）
形態Ｉのアトロバスタチンカルシウム（その全文を本願に引用して援用する米国特許第５，９６９，１５６号）の試料１２．２ｇをメタノール（ＭｅＯＨ）：Ｈ２Ｏ（９５：５，ｖ：ｖ）３００ｍＬに懸濁し、超音波処理した。生成した懸濁液を濾過しながら１Ｌのフラスコに移した。試料を、加熱しない水浴上のロータリーエバポレーター上で、吸引器で減圧して蒸発させた。得られた固形物を、周囲温度で一晩減圧乾燥させて形態ＸＸのアトロバスタチンカルシウムを得た。
【００８７】
（方法Ｂ）
形態Ｉのアトロバスタチンカルシウム（米国特許第５，９６９，１５６号）の試料２４ｍｇをエタノール（ＥｔＯＨ）：Ｈ２Ｏ（４：１，ｖ：ｖ）７ｍＬに溶解し、０．２μｍナイロンフィルターで濾過した。生成した溶液を、栓をしないバイアル中で蒸発乾固させ、形態ＸＸのアトロバスタチンカルシウムを得た。
【００８８】
（形態ＸＸＩのアトロバスタチンカルシウム）
（方法Ａ）
形態Ｉのアトロバスタチンカルシウム（米国特許第５，９６９，１５６号）の試料３．６ｇを、４３℃のテトラヒドロフラン：水（９：１，ｖ／ｖ）１０ｍＬに溶解した。１ｍＬを取って濾過しながらバイアルに移し、予め加温したアセトニトリル（ＡＣＮ）約１ｍＬを１滴ずつ加えた。透明な溶液を冷蔵庫に入れた。１日以内に固形物が形成し、これを吸引濾過により回収し、周囲温度で風乾して形態ＸＸＩのアトロバスタチンカルシウムを得た。
【００８９】
（方法Ｂ）
形態Ｉ（米国特許第５，９６９，１５６号）の試料１０．５ｇを、室温でイソプロビルアルコール（ＩＰＡ）４５０ｍＬ／Ｈ２Ｏ ５０ｍＬ（９：１）中で２０日間スラリー化した。次に試料を吸引濾過した。次に試料をＡＣＮ ４５０ｍＬ／Ｈ２Ｏ ５０ｍＬ（９：１）で一晩スラリー化した。試料を５時間吸引濾過し、形態ＸＸＩのアトロバスタチンカルシウムを得た。
【００９０】
（形態ＸＸＩＩのアトロバスタチンカルシウム）
形態ＸＸのアトロバスタチンカルシウム（上述の方法で調整）の試料１１．５ｇを、ＭｅＯＨ ２９ｍＬと混合し、周囲温度のオービタルシェーカーで１日振盪した。次に試料を周囲温度で１日減圧乾燥した。回収した固形物をＭｅＯＨ ２９ｍＬと混合し、周囲温度のオービタルシェーカーで１時間未満スラリー化した。形成されたゲルをさらにＭｅＯＨ ４０ｍＬと混合し、周囲温度のオービタルシェーカーで３日間スラリー化した。固形物を周囲温度で一日減圧乾燥させて形態ＸＸIIのアトロバスタチンカルシウムを得た。
【００９１】
（形態ＸＸＩＩＩのアトロバスタチンカルシウム）
（方法Ａ）
形態Ｉのアトロバスタチンカルシウム（米国特許第５，９６９，１５６号）の試料１．５ｇを、フラスコ内でＡＣＮ：水（９：１，ｖ／ｖ）約７５ｍＬでスラリー化し、周囲温度のオービタルシェーカーブロックに１日入れた。試料を４分割して遠心分離し、上清をデカントして廃棄した。回収した固形物を再びシェーカーブロックに１時間入れた。試料を１日未満風乾した。４分割したものを再び全部合わせ、周囲条件で試料をさらに３時間風乾して形態ＸＸＩＩＩのアトロバスタチンカルシウムを得た。
【００９２】
（方法Ｂ）
形態Ｉのアトロバスタチンカルシウム（米国特許第５，９６９，１５６号）の試料１１．０ｇを、周囲温度で５００ｒｐｍとした磁気撹拌プレート上で、ＡＣＮ：水（９：１，ｖ／ｖ）約４３０ｍＬで２日間スラリー化した。０．２２μｍナイロンメンブランフィルターで試料を吸引濾過し、濾取した固形物を周囲条件で１日風乾して形態ＸＸＩＩＩのアトロバスタチンカルシウムを得た。
【００９３】
（形態ＸＸＩＶのアトロバスタチンカルシウム）
非晶質のアトロバスタチンカルシウム（その全文を本願に引用して援用する米国特許第６，０８７，５１１号）と形態ＸＸのアトロバスタチンカルシウム（上述の方法で調整）の混合物を含む試料１．０ｇを、フラスコ内のＡＣＮ：水（９：１，ｖ／ｖ）１９５ｍＬでスラリー化し、５５℃で５００ｒｐｍに設定した磁気撹拌プレート上に１日おいた。０．２２μｍナイロンメンブランフィルターを用いて試料を吸引濾過し、１９５ｍＬの新鮮な溶媒を用い、同じ条件で固形物を１日スラリー化した。０．２２μｍナイロンメンブランフィルターを用いて試料を再度吸引濾過し、１９５ｍＬの新鮮な溶媒を用い、同じ条件で固形物を１日スラリー化した。固形物を吸引濾過により分離し、ペトリ皿に入れて周囲条件で４日間風乾して形態ＸＸＩＶのアトロバスタチンカルシウムを得た。
【００９４】
（形態ＸＸＶのアトロバスタチンカルシウム）
形態ＸＸのアトロバスタチンカルシウム（上記の方法で調整）の試料５８ｍｇをＡＣＮ：水（９：１）２ｍＬに入れて磁気撹拌プレート上で５日間スラリー化し、濾取して形態ＸＸＶのアトロバスタチンカルシウムを得た。
【００９５】
（形態ＸＸＶＩのアトロバスタチンカルシウム）
（方法Ａ）
形態Ｉのアトロバスタチンカルシウム（米国特許第５，９６９，１５６号）の試料２．０ｇを、バイアル内の水０．５７ｍＬでスラリー化し、ＭｅＯＨ ５．１ｍＬを添加し、試料を５８から６０℃のオービタルシェーカーブロックに３日間入れた。生成物試料を７０〜７５℃で３日間減圧乾燥し、形態ＸＸＶＩのアトロバスタチンカルシウムを得た。
【００９６】
（方法Ｂ）
形態Ｉのアトロバスタチンカルシウム（米国特許第５，９６９，１５６号）の試料５．０ｇを、６０℃の８０：２０（ｖ／ｖ）水／ＭｅＯＨ ２００ｍＬに溶解した。溶液が形成された後、６０℃で撹拌する間にスラリーが生成した。２．５時間後にスラリーを吸引濾過により分離した。材料を４５℃で一晩減圧乾燥し、形態ＸＸＶＩのアトロバスタチンカルシウムを得た。
【００９７】
（形態ＸＸＶＩＩのアトロバスタチンカルシウム）
（方法Ａ）
形態ＶＩＩＩのアトロバスタチンカルシウム（その全文を本願に引用して援用する米国特許第６，６０５，７２９号）の試料を、温度可変粉末Ｘ線回折ユニットの試料ホルダー上で、５℃／分の昇温速度で加熱した。１６５℃に達する前に、３５℃、８０℃、１００℃、１１５℃および１４０℃で約１５分間温度を維持して、形態ＸＸＶＩＩのアトロバスタチンカルシウムを得た。形態ＸＸＶＩＩのアトロバスタチンカルシウムは４０℃まで冷却しても変化しなかった。
【００９８】
（方法Ｂ）
温度可変ＸＲＰＤを用いて、形態ＶＩＩＩのアトロバスタチンカルシウム（米国特許第６，６０５，７２９号）の試料を、実験中の湿度条件を無調節として加熱した。試料は、３５℃から始めて４段階で加熱した。１３５℃まで続け（１３．５分維持）その後１４８℃とし（１５．５分維持）、その後３５℃に戻し（１５．５分維持）、形態ＸＸＶＩＩのアトロバスタチンカルシウムを得た。形態ＸＸＶＩＩのアトロバスタチンカルシウムは１４８℃で得られ、３５℃まで冷却しても変化しなかった。
【００９９】
（形態ＸＸＶＩＩＩのアトロバスタチンカルシウム）
非晶質のアトロバスタチンカルシウム（米国特許第６，０８７，５１１号）の試料０．３ｇを、５０℃のエチレングリコール１ｍＬで２４時間スラリー化した。固形物を周囲条件で吸引濾過して分離し、形態ＸＸＶＩＩＩのアトロバスタチンカルシウムを得た。
【０１００】
（形態ＸＸＩＸのアトロバスタチンカルシウム）
非晶質のアトロバスタチンカルシウム（米国特許第６，０８７，５１１号）の試料１．０ｇを、周囲温度の水：テトラヒドロフラン（４：１，ｖ／ｖ）８ｍＬでスラリー化した。混合物に形態ＸＩＩのアトロバスタチンカルシウム（米国特許第６，６０５，７２９号）の結晶核を加え、周囲条件で５時間撹拌した。吸引濾過して固形物を分離し、形態ＸＸＩＸのアトロバスタチンカルシウムを得た。
【０１０１】
（形態ＸＸＸのアトロバスタチンカルシウム）
（方法Ａ）
非晶質のアトロバスタチンカルシウム（米国特許第６，０８７，５１１号）３．０ｇおよびエチレングリコール２４ｍＬを含むスラリーを、周囲温度のオービタルシェーカーブロックで約１日振盪した。スラリーを吸引濾過し、固形物を周囲温度で６日間風乾して形態ＸＸＸのアトロバスタチンカルシウムを得た。
【０１０２】
（方法Ｂ）
形態Ｉのアトロバスタチンカルシウム（米国特許第５，９６９，１５６号）の試料２００ｍｇを、密封したチャンバー内で周囲温度でＡＣＮ蒸気に２ヶ月間曝露し、形態ＸＸＸのアトロバスタチンカルシウムを得た。
【図面の簡単な説明】
【０１０３】
本発明は、さらに以下にその短い具体例を示す付属の形態ＸＸ、ＸＸＩ、ＸＸＩＩ、ＸＸＩＩＩ、ＸＸＩＶ、ＸＸＶ、ＸＸＶＩ、ＸＸＶＩＩ、ＸＸＶＩＩＩ、ＸＸＩＸ、およびＸＸＸを表す以下の限定的でない実施例によってさらに説明される。
【図１】Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＸＲＤ−６０００回折装置で実施した形態ＸＸのアトロバスタチンカルシウムの回折図である。
【図２】Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＸＲＤ−６０００回折装置で実施した形態ＸＸＩのアトロバスタチンカルシウムの回折図である。
【図３】Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＸＲＤ−６０００回折装置で実施した形態ＸＸＩＩのアトロバスタチンカルシウムの回折図である。
【図４】Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＸＲＤ−６０００回折装置で実施した形態ＸＸＩＩＩのアトロバスタチンカルシウムの回折図である。
【図５】Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＸＲＤ−６０００回折装置で実施した形態ＸＸＩＶのアトロバスタチンカルシウムの回折図である。
【図６】Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＸＲＤ−６０００回折装置で実施した形態ＸＸＶのアトロバスタチンカルシウムの回折図である。
【図７】Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＸＲＤ−６０００回折装置で実施した形態ＸＸＶＩのアトロバスタチンカルシウムの回折図である。
【図８】Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＸＲＤ−６０００回折装置で実施した形態ＸＸＶＩＩのアトロバスタチンカルシウムの回折図である。
【図９】Ｂｒｕｋｅｒ回折装置で実施した形態ＸＸＶＩＩＩのアトロバスタチンカルシウムの回折図である。
【図１０】Ｂｒｕｋｅｒ回折装置で実施した形態ＸＸＩＸのアトロバスタチンカルシウムの回折図である。
【図１１】Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＸＲＤ−６０００回折装置で実施した形態ＸＸＸのアトロバスタチンカルシウムの回折図である。
【図１２】形態ＸＸのアトロバスタチンカルシウムの小角回折図である。
【図１３】形態ＸＸＩＩのアトロバスタチンカルシウムの小角回折図である。
【図１４】形態ＸＸＩＶのアトロバスタチンカルシウムの小角回折図である。
【図１５】形態ＸＸＶのアトロバスタチンカルシウムの小角回折図である。
【図１６】形態ＸＸＶＩＩのアトロバスタチンカルシウムの小角回折図である。
【図１７】形態ＸＸＸのアトロバスタチンカルシウムの小角回折図である。
【図１８】形態ＸＸのアトロバスタチンカルシウムのラマンスペクトルである。
【図１９】形態ＸＸＩＩのアトロバスタチンカルシウムのラマンスペクトルである。
【図２０】形態ＸＸＩＶのアトロバスタチンカルシウムのラマンスペクトルである。
【図２１】形態ＸＸＶのアトロバスタチンカルシウムのラマンスペクトルである。
【図２２】形態ＸＸＶＩＩのアトロバスタチンカルシウムのラマンスペクトルである。
【図２３】形態ＸＸＩＩＩのアトロバスタチンカルシウムのラマンスペクトルである。
【図２４】形態ＸＸのアトロバスタチンカルシウムの固体１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルである。
【図２５】形態ＸＸＩＩのアトロバスタチンカルシウムの固体１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルである。
【図２６】形態ＸＸＩＶのアトロバスタチンカルシウムの固体１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルである。
【図２７】形態ＸＸＶのアトロバスタチンカルシウムの固体１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルである。
【図２８】形態ＸＸＶＩＩのアトロバスタチンカルシウムの固体１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルである。
【図２９】形態ＸＸＶＩＩＩのアトロバスタチンカルシウムの固体１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルである。
【図３０】形態ＸＸＸのアトロバスタチンカルシウムの固体１３Ｃ核磁気共鳴スペクトルである。
【図３１】形態ＸＸのアトロバスタチンカルシウムの固体１９Ｆ核磁気共鳴スペクトルである。
【図３２】形態ＸＸＩＩのアトロバスタチンカルシウムの固体１９Ｆ核磁気共鳴スペクトルである。
【図３３】形態ＸＸＩＶのアトロバスタチンカルシウムの固体１９Ｆ核磁気共鳴スペクトルである。
【図３４】形態ＸＸＶのアトロバスタチンカルシウムの固体１９Ｆ核磁気共鳴スペクトルである。
【図３５】形態ＸＸＶＩＩのアトロバスタチンカルシウムの固体１９Ｆ核磁気共鳴スペクトルである。
【図３６】形態ＸＸＶＩＩＩのアトロバスタチンカルシウムの固体１９Ｆ核磁気共鳴スペクトルである。
【図３７】形態ＸＸＸのアトロバスタチンカルシウムの固体１９Ｆ核磁気共鳴スペクトルである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣｕＫａ照射を用いて測定した以下の２θ値：３．１、４．１、５．０、７．６、１６．７、１８．２、１９．２、２０．１、２０．５および２３．１を含む粉末Ｘ線回折を有する形態ＸＸＩのアトロバスタチンカルシウム。
【請求項２】
ＣｕＫａ照射を用いて測定した以下の２θ値：４．０、８．０、１０．０、１３．５、１６．１、１６．４、１７．０、１７．４、１９．２、２０．０および２０．３を含む粉末Ｘ線回折を有する形態ＸＸＩＩのアトロバスタチンカルシウム。
【請求項３】
ＣｕＫａ照射を用いて測定した以下の２θ値：４．１、５．０、６．３、７．７、８．５、９．１、１０．５、１６．７、１８．４、２０．２および２１．４を含む粉末Ｘ線回折を有する形態ＸＸＩＩＩのアトロバスタチンカルシウム。
【請求項４】
ＣｕＫα照射を用いて測定した以下の２θ値：２．９、７．４、７．８、８．７、９．５、１０．０、１２．２、１８．０、１８．６、１９．０、および２２．７を含む粉末Ｘ線回折を有する形態ＸＸＩＶのアトロバスタチンカルシウム。
【請求項５】
ＣｕＫａ照射を用いて測定した以下の２θ値：３．１、５．２、７．４、８．７、１０．４、１２．７、１６．６、１８．１、１９．２、２０．０、２０．７、２３．２、および２４．４を含む粉末Ｘ線回折を有する形態ＸＸＶのアトロバスタチンカルシウム。
【請求項６】
ＣｕＫａ照射を用いて測定した以下の２θ値：３．７、８．４、９．０、１７．１、１７．７、１８．７、２０．１、２２．３、および２３．０を含む粉末Ｘ線回折を有する形態ＸＸＶＩのアトロバスタチンカルシウム。
【請求項７】
ＣｕＫａ照射を用いて測定した以下の２θ値：３．９、４．５、７．１、７．５、９．６、１０．６、１１．８、１３．０、１５．３、および１８．７を含む粉末Ｘ線回折を有する形態ＸＸＶＩＩのアトロバスタチンカルシウム。
【請求項８】
ＣｕＫａ照射を用いて測定した以下の２θ値：７．６、９．５、１２．２、１６．５、１７．０、１８．０、２０．５、２１．５、および２２．３を含む粉末Ｘ線回折を有する形態ＸＸＶＩＩＩのアトロバスタチンカルシウム。
【請求項９】
ＣｕＫａ照射を用いて測定した以下の２θ値：８．０、１０．２、１１．５、１４．５、１５．３、１８．０、１９．６、２０．２、２２．３、および２４．９を含む粉末Ｘ線回折を有する形態ＸＸＩＸのアトロバスタチンカルシウム。
【請求項１０】
ＣｕＫａ照射を用いて測定した以下の２θ値：３．１、９．０、９．７、１２．０、１６．５、１７．０、２０．９、２１．６、２２．５、および２４．３を含む粉末Ｘ線回折を有する形態ＸＸＸのアトロバスタチンカルシウム。
【請求項１１】
ＣｕＫａ照射を用いて測定した以下の２θ値：１０．０、１６．１、および１９．２を含む粉末Ｘ線回折、およびパーツ・パー・ミリオンで表示される以下の化学シフト：−１１２．０、−１１４．８、および−１１８．９を有する固体１９Ｆ核磁気共鳴を有する、形態ＸＸＩＩのアトロバスタチンカルシウム。
【請求項１２】
ＣｕＫａ照射を用いて測定した以下の２θ値：７．４、８．７、１９．２、および２０．０を含む粉末Ｘ線回折、およびパーツ・パー・ミリオンで表示される以下の化学シフト：−１１３．２、−１１６．３、および−１１８．４を有する固体１９Ｆ核磁気共鳴を有する、形態ＸＸＶのアトロバスタチンカルシウム。
【請求項１３】
ＣｕＫａ照射を用いて測定した以下の２θ値：３．９、７．５、および１８．７を含む粉末Ｘ線回折、およびパーツ・パー・ミリオンで表示される以下の化学シフト：−１１２．２、−１１３．０、および−１１７．２を有する固体１９Ｆ核磁気共鳴を有する、形態ＸＸＶＩＩのアトロバスタチンカルシウム。
【請求項１４】
ＣｕＫａ照射を用いて測定した以下の２θ値：７．６，９．５、２０．５、および２２．３を含む粉末Ｘ線回折、およびパーツ・パー・ミリオンで表示される以下の化学シフト：−１１６．４、−１１７．１、および−１１９．２を有する固体１９Ｆ核磁気共鳴を有する、形態ＸＸＶＩＩＩのアトロバスタチンカルシウム。
【請求項１５】
ＣｕＫａ照射を用いて測定した以下の２θ値：３．１、９．０、および２１．６を含む粉末Ｘ線回折、およびパーツ・パー・ミリオンで表示される以下の化学シフト：−１１６．７および−１１８．６を有する固体１９Ｆ核磁気共鳴を有する、形態ＸＸＸのアトロバスタチンカルシウム。
【請求項１】
ＣｕＫａ照射を用いて測定した以下の２θ値：３．１、４．１、５．０、７．６、１６．７、１８．２、１９．２、２０．１、２０．５および２３．１を含む粉末Ｘ線回折を有する形態ＸＸＩのアトロバスタチンカルシウム。
【請求項２】
ＣｕＫａ照射を用いて測定した以下の２θ値：４．０、８．０、１０．０、１３．５、１６．１、１６．４、１７．０、１７．４、１９．２、２０．０および２０．３を含む粉末Ｘ線回折を有する形態ＸＸＩＩのアトロバスタチンカルシウム。
【請求項３】
ＣｕＫａ照射を用いて測定した以下の２θ値：４．１、５．０、６．３、７．７、８．５、９．１、１０．５、１６．７、１８．４、２０．２および２１．４を含む粉末Ｘ線回折を有する形態ＸＸＩＩＩのアトロバスタチンカルシウム。
【請求項４】
ＣｕＫα照射を用いて測定した以下の２θ値：２．９、７．４、７．８、８．７、９．５、１０．０、１２．２、１８．０、１８．６、１９．０、および２２．７を含む粉末Ｘ線回折を有する形態ＸＸＩＶのアトロバスタチンカルシウム。
【請求項５】
ＣｕＫａ照射を用いて測定した以下の２θ値：３．１、５．２、７．４、８．７、１０．４、１２．７、１６．６、１８．１、１９．２、２０．０、２０．７、２３．２、および２４．４を含む粉末Ｘ線回折を有する形態ＸＸＶのアトロバスタチンカルシウム。
【請求項６】
ＣｕＫａ照射を用いて測定した以下の２θ値：３．７、８．４、９．０、１７．１、１７．７、１８．７、２０．１、２２．３、および２３．０を含む粉末Ｘ線回折を有する形態ＸＸＶＩのアトロバスタチンカルシウム。
【請求項７】
ＣｕＫａ照射を用いて測定した以下の２θ値：３．９、４．５、７．１、７．５、９．６、１０．６、１１．８、１３．０、１５．３、および１８．７を含む粉末Ｘ線回折を有する形態ＸＸＶＩＩのアトロバスタチンカルシウム。
【請求項８】
ＣｕＫａ照射を用いて測定した以下の２θ値：７．６、９．５、１２．２、１６．５、１７．０、１８．０、２０．５、２１．５、および２２．３を含む粉末Ｘ線回折を有する形態ＸＸＶＩＩＩのアトロバスタチンカルシウム。
【請求項９】
ＣｕＫａ照射を用いて測定した以下の２θ値：８．０、１０．２、１１．５、１４．５、１５．３、１８．０、１９．６、２０．２、２２．３、および２４．９を含む粉末Ｘ線回折を有する形態ＸＸＩＸのアトロバスタチンカルシウム。
【請求項１０】
ＣｕＫａ照射を用いて測定した以下の２θ値：３．１、９．０、９．７、１２．０、１６．５、１７．０、２０．９、２１．６、２２．５、および２４．３を含む粉末Ｘ線回折を有する形態ＸＸＸのアトロバスタチンカルシウム。
【請求項１１】
ＣｕＫａ照射を用いて測定した以下の２θ値：１０．０、１６．１、および１９．２を含む粉末Ｘ線回折、およびパーツ・パー・ミリオンで表示される以下の化学シフト：−１１２．０、−１１４．８、および−１１８．９を有する固体１９Ｆ核磁気共鳴を有する、形態ＸＸＩＩのアトロバスタチンカルシウム。
【請求項１２】
ＣｕＫａ照射を用いて測定した以下の２θ値：７．４、８．７、１９．２、および２０．０を含む粉末Ｘ線回折、およびパーツ・パー・ミリオンで表示される以下の化学シフト：−１１３．２、−１１６．３、および−１１８．４を有する固体１９Ｆ核磁気共鳴を有する、形態ＸＸＶのアトロバスタチンカルシウム。
【請求項１３】
ＣｕＫａ照射を用いて測定した以下の２θ値：３．９、７．５、および１８．７を含む粉末Ｘ線回折、およびパーツ・パー・ミリオンで表示される以下の化学シフト：−１１２．２、−１１３．０、および−１１７．２を有する固体１９Ｆ核磁気共鳴を有する、形態ＸＸＶＩＩのアトロバスタチンカルシウム。
【請求項１４】
ＣｕＫａ照射を用いて測定した以下の２θ値：７．６，９．５、２０．５、および２２．３を含む粉末Ｘ線回折、およびパーツ・パー・ミリオンで表示される以下の化学シフト：−１１６．４、−１１７．１、および−１１９．２を有する固体１９Ｆ核磁気共鳴を有する、形態ＸＸＶＩＩＩのアトロバスタチンカルシウム。
【請求項１５】
ＣｕＫａ照射を用いて測定した以下の２θ値：３．１、９．０、および２１．６を含む粉末Ｘ線回折、およびパーツ・パー・ミリオンで表示される以下の化学シフト：−１１６．７および−１１８．６を有する固体１９Ｆ核磁気共鳴を有する、形態ＸＸＸのアトロバスタチンカルシウム。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図８】
【図９】
【図１０】
【図１１】
【図１２】
【図１３】
【図１４】
【図１５】
【図１６】
【図１７】
【図１８】
【図１９】
【図２０】
【図２１】
【図２２】
【図２３】
【図２４】
【図２５】
【図２６】
【図２７】
【図２８】
【図２９】
【図３０】
【図３１】
【図３２】
【図３３】
【図３４】
【図３５】
【図３６】
【図３７】
【公表番号】特表２００８−５０６７６４（Ｐ２００８−５０６７６４Ａ）
【公表日】平成２０年３月６日（２００８．３．６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５２２０５８（Ｐ２００７−５２２０５８）
【出願日】平成１７年７月１１日（２００５．７．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００５／００２１８１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１１０４１
【国際公開日】平成１８年２月２日（２００６．２．２）
【出願人】（５０３１８１２６６）ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー (167)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年３月６日（２００８．３．６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年７月１１日（２００５．７．１１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００５／００２１８１
【国際公開番号】ＷＯ２００６／０１１０４１
【国際公開日】平成１８年２月２日（２００６．２．２）
【出願人】（５０３１８１２６６）ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー (167)
【Ｆターム（参考）】
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