ｐ３８キナーゼ阻害剤
化学式（Ｉ）で表される化合物または医薬的に許容されるこれらの塩。（Ｉ）はｐ３８の阻害剤であり、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎状態；炎症関節、湿疹、乾癬または日焼けなどの他の炎症性皮膚状態；結膜炎を含む炎症性眼状態；発熱、疼痛および炎症に関連する他の状態の治療など、炎症の治療において有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞増殖、刺激に対する細胞応答および細胞死に関与する哺乳動物プロテインキナーゼ、ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ、の作用を阻害する複素二環式化合物に関する。詳細には、本発明は、ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼの選択的で強力な阻害剤である複素二環式化合物に関する。本発明はまた、ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼを阻害するこのような複素二環式化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
マイトジェン活性化プロテイン（「ＭＡＰ」）キナーゼは、細胞の表面から核へのシグナル伝達を媒介する。ＭＡＰを活性化およびリン酸化するプロテインキナーゼは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ（「ＭＫＫ」）として知られている。このような１種のＭＫＫは、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ（「ｐ３８」）を特異的にリン酸化および活性化し、ＭＫＫ３と呼ばれる。米国特許第５，７３６，３８１号および第５，８０４，４２７号は、ヒトマイトジェン活性化キナーゼキナーゼアイソフォームを記載している。国際公開第９８／００５３９号は、ＭＫＫ３相互作用タンパク質をコードするヒト遺伝子を記載している。
【０００３】
Ｘｉａ等、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７０、１３２６−１３３１（１９９５）は、ｐ３８シグナル伝達経路が炎症性サイトカインおよび環境ストレスによって活性化されると記載している。ＭＫＫ３は、ＰＣ１２細胞での神経成長因子媒介性アポトーシスなどのストレスシグナルの伝達に関与すると記載されている。ｐ３８活性の阻害は、ＩＬ−１およびＴＮＦなどのサイトカインの産生を遮断し、これによってＩＬ−６およびＩＬ−８などの炎症性サイトカインの産生を阻害することによって、急性および慢性炎症を緩和することができると考えられている。詳細には、ｐ３８阻害剤は、ＴＮＦαおよびＩＬ−１βサイトカインの合成を遮断し、これによって関節炎などの炎症性疾患を緩和すると考えられている。したがって、ｐ３８の作用の選択的で強力な阻害剤である新規な化合物を提供することが望ましい。
【０００４】
国際公開第９７／２２７０４号は、ｐ３８基質のリン酸化および活性化を刺激することができるマイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼＭＥＫ６を記載している。国際公開第９５／３１４５１号、９９／００３５７号および第９８／２７０９８号は、種々のｐ３８阻害剤を記載している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
それでもなお、種々の医薬および治療適用のために、ｐ３８の作用の阻害剤を開発することが依然として強く求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
化学式（Ｉ）で表される化合物または医薬的に許容されるこれらの塩は、
【０００７】
【化１５】
ｐ３８の阻害剤である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明は、化学式（Ｉ）のｐ３８阻害剤化合物または医薬的に許容されるこれらの塩を提供する。
【０００９】
【化１６】
［式中、
Ａは、−ＣＨ−および−Ｎ−からなる群から選択され、
Ｗは、−ＣＲａ−および−Ｎ−からなる群から選択され、
Ｘは、不在でありまたは
（１）Ｏ、
（２）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（３）Ｓ（Ｏ）ｎ、
（４）Ｃ２−Ｃ６アルケン、
（５）Ｃ（Ｏ）、
（６）ＣＨＲａ、
（７）
【００１０】
【化１７】
（８）Ｎ（Ｒａ）０−２、
（９）アリール、および
（１０）ヘテロアリールからなる群から選択され、
前記アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ５およびＲ６から選択される１個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されており、
Ｒａは、
（１）水素、
（２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（３）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（４）ＣＯＮＨ２、
（５）Ｃ（Ｏ）２Ｒ４、
（６）Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＨ、
（７）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（８）ハロゲン、
（９）アリール、
（１０）ヘテロアリール、
（１１）ヘテロシクロアルキル、
（１２）ＣＯＲ４、
（１３）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−Ｃ２アルキル（ＲｃＲｄ）−ＮＨ２、
（１４）ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−Ｃ２アルキル（ＲｃＲｄ）−ＮＨ２、
（１５）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、
（１６）Ｏ−Ｒ４、
（１７）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ヘテロシクロアルキル、
（１８）Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ヘテロシクロアルキル、
（１９）Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ−Ｒ４、および
（２０）Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｒ４からなる群から選択され、
前記ヘテロアリールおよびアリールは、Ｒ５およびＲ６から選択される１個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されており、
ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択されまたはＲｃおよびＲｄは、これらが結合している炭素原子と共に一緒になり、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される環を形成することができ、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（３）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（４）ヘテロアリール、
（５）ＣＮ、
（６）ハロゲン、
（７）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（８）Ｃ２−Ｃ６アルケン、
（９）
【００１１】
【化１８】
（１０）Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、
（１１）アリール、
（１２）ＯＲ４、
（１３）ＣＯＮ（Ｒ４）２、
（１４）Ｎ（Ｒ４）２、
（１５）Ｃ１−Ｃ４−ＯＨ、
（１６）ヘテロシクロアルキル、
（１７）ＣＯＮ−アルキル−ＣＯ２−Ｒ４、
（１８）ＣＯＮ−アルキル−ＣＯＮ（Ｒ４）２、
（１９）ＣＯＮ−アルキル−Ｎ（Ｒ４）２、および
（２０）Ｃ（Ｏ）２−Ｒ４からなる群から選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルは、Ｒ５およびＲ６から選択される１個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されており、
Ｒ４は、
（１）アリール、
（２）水素、
（３）ハロゲン、
（４）ヘテロアリール、
（５）Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、
（６）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（７）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（８）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（９）Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、
（１０）
【００１２】
【化１９】
（１１）Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、
（１２）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（１３）ＮＨ−アリール、
（１４）Ｃ１−Ｃ４アルキル−ヘテロシクロアルキル、
（１５）ヘテロシクロアルキル、
（１６）Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＨ２、および
（１７）Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＨからなる群から選択され、
前記ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルは、Ｒ５およびＲ６から選択される１個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されており、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（４）アリール、
（５）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（６）Ｃ１−Ｃ６アルキル、および
（７）ヘテロアリールから選択され、
前記ヘテロアリールおよびアリールは、Ｒ７から選択される１個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されまたはＲ５およびＲ６はこれらが結合している窒素原子と共に一緒になり、５から７員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを形成することができ、
Ｒ７は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）アリール、
（４）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（５）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（６）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（７）ヘテロアリール、
（８）Ｃ１−Ｃ４アルキル−ヘテロシクロアルキル、
（９）ヘテロシクロアルキル、
（１０）Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＨ２、および
（１１）Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＨからなる群から選択され、
ｍは０、１、２、または３であり、および
ｎは、０、１、または２である。］
【００１３】
本発明の第１の実施形態は、ＡがＮである化合物を含む。
【００１４】
本発明の第２の実施形態は、ＸがＯ、ＮＨおよびＣＨ２からなる群から選択される化合物を含む。
【００１５】
本発明の第３の実施形態は、ＸがＯである化合物を含む。
【００１６】
本発明の第４の実施形態は、ＸがＮＨである化合物を含む。
【００１７】
本発明の第５の実施形態は、ＸがＣＨ２である化合物を含む。
【００１８】
本発明の第６の実施形態は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（３）ヘテロアリール、
（４）ハロゲン、
（５）アリール、
（６）ＣＮ、
（７）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（８）Ｃ２−Ｃ６アルケン、
（９）
【００１９】
【化２０】
および
（１０）Ｃ（Ｏ）２−Ｒ４からなる群から選択され、
前記ヘテロアリールおよびアリールは、Ｒ５およびＲ６から選択される１個以上の置換基で場合により置換されている化合物を含む。
【００２０】
本発明の第７の実施形態は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（３）ヘテロアリール、
（４）ハロゲン、
（５）
【００２１】
【化２１】
および
（６）Ｃ（Ｏ）２−Ｒ４からなる群から選択され、
前記ヘテロアリールは、Ｒ５およびＲ６から選択される１個以上の置換基で場合により置換されている化合物を含む。
【００２２】
本発明の第８の実施形態は、Ｒ４が、
（１）アリール、
（２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、
（３）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（４）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（５）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（６）
【００２３】
【化２２】
および
（７）Ｃ（Ｏ）−Ｒ５からなる群から選択され、
前記アリールおよびシクロアルキルは、Ｒ５およびＲ６から選択される１個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されている化合物を含む。
【００２４】
本発明の第９の実施形態は、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（４）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（５）
【００２５】
【化２３】
および
（６）Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
前記ヘテロアリールおよびアリールは、Ｒ７から選択される１個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されているか、またはＲ５およびＲ６が、これらが結合している窒素原子と共に一緒になり、５から７員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを形成することができる化合物を含む。
【００２６】
本発明の第１０の実施形態は、Ｒ７が、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）アリール、および
（４）Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される化合物を含む。
【００２７】
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉａの化合物または医薬的に許容されるこれらの塩を含む。
【００２８】
【化２４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＡおよびＸは、式Ｉに定義されたとおりである。］
【００２９】
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉｂの化合物または医薬的に許容されるこれらの塩を含む。
【００３０】
【化２５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは、式Ｉに定義されたとおりである。］
【００３１】
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉｃの化合物または医薬的に許容されるこれらの塩を含む。
【００３２】
【化２６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式Ｉに定義されたとおりであり、ＸはＣＨ２およびＯから選択される。］
【００３３】
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉｄの化合物または医薬的に許容されるこれらの塩を含む。
【００３４】
【化２７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、式Ｉに定義されたとおりであり、ＸはＣＨ２およびＯから選択される。］
【００３５】
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉｅの化合物または医薬的に許容されるこれらの塩を含む。
【００３６】
【化２８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、式Ｉに定義されたとおりであり、ＸはＣＨ２およびＯから選択される。］
【００３７】
この実施形態のなかに、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（３）ヘテロアリール、
（４）ハロゲン、
（５）アリール、
（６）ＣＮ、
（７）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（８）Ｃ２−Ｃ６アルケン、
（９）
【００３８】
【化２９】
および
（１０）Ｃ（Ｏ）２−Ｒ４からなる群から選択され、
前記ヘテロアリールおよびアリールは、Ｒ５およびＲ６から選択される１個以上の置換基で場合により置換されている種がある。
【００３９】
この種のなかに、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（３）ヘテロアリール、
（４）ハロゲン、
（５）Ｃ２−Ｃ６アルケン、
（６）
【００４０】
【化３０】
および
（７）Ｃ（Ｏ）２−Ｒ４からなる群から選択され、
前記ヘテロアリールは、Ｒ５およびＲ６から選択される１個以上の置換基で場合により置換されている下位種がある。
【００４１】
この下位種のなかに、
Ｒ４が、
（１）アリール、
（２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、
（３）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（４）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（５）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（６）
【００４２】
【化３１】
および
（７）Ｃ（Ｏ）−Ｒ５からなる群から選択され、
前記アリールおよびシクロアルキルは、Ｒ５およびＲ６から選択される１個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されているクラスがある。
【００４３】
この種のなかに、
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（４）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（５）
【００４４】
【化３２】
および
（６）Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
前記ヘテロアリールおよびアリールは、Ｒ７から選択される１個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されているか、またはＲ５およびＲ６が、これらが結合している窒素原子と共に一緒になり、５から７員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを形成することができる別の下位種がある。
【００４５】
用語「アセタール」は、２個の−ＯＲ基に結合したＣＨを含有する官能基または分子を意味する。したがって、「環状アセタール」は、アセタール基を含有する環状または環構造を意味する。
【００４６】
用語「アルキル」は、二重結合も三重結合も有さない炭素鎖を意味し、直鎖もしくは分岐鎖またはこれらの組み合わせであることができる。したがって、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、直鎖、分岐鎖またはこれらの組み合わせの配置で１、２、３、４、５または６個の炭素を有する基を特定するものとして定義される。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルならびに同様のものが含まれる。用語「Ｃ０−Ｃ４アルキル」は、４、３、２、１個の炭素原子を含有するまたは炭素原子を含有しないアルキルを含む。炭素原子を含まないアルキルは、そのアルキルが末端部分であるとき、水素原子置換基である。炭素原子を含まないアルキルは、そのアルキルが架橋部分であるとき、直接結合である。
【００４７】
用語「アルケン」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、指示された数の炭素原子の直鎖または分岐鎖構造およびこれらの組み合わせを意味し、水素は追加の炭素−炭素二重結合で置換されていてもよい。たとえば、Ｃ２−Ｃ６アルケンには、エチレン、プロピレン、１−メチルエチレン、ブチレンなどが含まれる。
【００４８】
用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、指示された数の炭素原子の直鎖または分岐鎖構造およびこれらの組み合わせを意味する。したがって、Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、直鎖または分岐鎖の配置で２、３、４、５または６個の炭素を有する基を特定するものとして定義され、したがってＣ２−Ｃ６アルキニルは、具体的には２−ヘキシニルおよび２−ペンチニルを含む。
【００４９】
本明細書では、用語「アルコキシ」は単独または組み合わせで、オキシ結合原子に結合したアルキル基を含む。用語「アルコキシ」はまた、アルキルエーテル基を含み、ここで用語「アルキル」は上で定義されており、「エーテル」はこれらの間に酸素原子を有する２個のアルキル基を意味する。適切なアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メトキシメタン（「ジメチルエーテル」とも呼ばれる。）およびメトキシエタン（「エチルメチルエーテル」とも呼ばれる。）が含まれる。
【００５０】
用語「アミン」は、特に別段の定めのないかぎり、第一級、第二級および第三級アミンを含む。
【００５１】
用語「アリール」は、特に別段の定めのないかぎり、少なくとも１つの環が芳香族である、各環が７員までの任意の安定な単環式または縮合二環式炭素環を意味することが意図される。このようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチルおよびトリルが含まれる。
【００５２】
用語「アリールオキシ」は、特に別段の定めのないかぎり、オキシ結合原子を介して結合部位に結合した、たとえばフェニルまたはナフチルなどの単環系ならびに多環系を含む。
【００５３】
用語「シクロアルキル」は、ヘテロ原子を含有しない炭素環を意味し、単環式、二環式および三環式飽和炭素環ならびに縮合環系を含む。このような縮合環系は、ベンゼン環などの部分または完全不飽和である１個の環を含み、ベンゾ縮合炭素環などの縮合環系を形成することができる。シクロアルキルには、スピロ縮合環系などの縮合環系が含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレニル、アダマンタニル、インダニル、インデニル、フルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルなどが含まれる。同様に「シクロアルケニル」は、ヘテロ原子を含有せず、少なくとも１個の非芳香族Ｃ−Ｃ二重結合を含有する炭素環を意味し、単環式、二環式および三環式部分飽和炭素環ならびにベンゾ縮合シクロアルケンを含む。シクロアルケニルの例には、シクロヘキセニル、インデニルなどが含まれる。
【００５４】
用語「シクロアルキルオキシ」は、特に別段の定めのないかぎり、オキシ結合原子に結合したシクロアルキル基を含む。
【００５５】
用語「ヘテロ」は、特に別段の定めのないかぎり、１個以上のＯ、ＳまたはＮ原子を含む。たとえば、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールには、この環に１個以上のＯ、ＳまたはＮ原子（このような原子の混合を含む。）を含有する環系が含まれる。これらのヘテロ原子は、環炭素原子と置き換わる。
【００５６】
ヘテロシクロアルキルの例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、環状アセタール、環状ケタール、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オンおよびチオモルホリニルが含まれる。本明細書では、「ヘテロシクロアルキル」には、隣接または非隣接原子を介して結合した２個以上のヘテロシクロアルキル基を有する架橋へテロシクロアルキルが含まれる。
【００５７】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書では注記されている場合を除いて、芳香環を含有し、いずれかの環が飽和（ピペリジニルなど）、部分飽和または不飽和（ピリジニルなど）であってよく、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１から４個のヘテロ原子からなり、この窒素および硫黄へテロ原子が場合により酸化されていてもよく、窒素へテロ原子が場合により四級化されていてもよい、安定な５から７員単環式または安定な９から１０員縮合二環式複素環系を意味することが意図され、上に定義した複素環のいずれかがベンゼン環に縮合している任意の二環式基を含む。複素環は、安定な構造を作る任意のヘテロ原子または炭素原子で結合することができる。このようなヘテロアリール基の例には、これに限定されるものではないが、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピロール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾールおよび１，２，４−トリアゾールが含まれる。
【００５８】
ヘテロアリールのさらなる例には、キノリニル、ピリミジニル、イソキノリニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリルが含まれる。
【００５９】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、特に別段の定めのないかぎり、オキシ結合原子を介して結合部位に結合したヘテロアリール基を記載するものである。
【００６０】
ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルの例には、たとえば、フリルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ベンゾイミダゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、オキサジアゾリルエチル、チアジアゾリルメチル、チアジアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、トリアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチルおよびキノキサリニルメチルが含まれる。
【００６１】
別段の定めのないかぎり、用語「カルバモイル」は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキルおよび−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４アルキルを含むように用いられる。
【００６２】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を含む。
【００６３】
用語「ケタール」は、２個の−ＯＲ基に結合した炭素を含有する官能基または分子を意味する。したがって「環状ケタール」は、ケタール基を含有する環状または環構造を意味する。
【００６４】
用語「場合により置換されている」は、置換および非置換の両方を含むことが意図される。したがって、たとえば、場合により置換されているアリールは、ペンタフルオロフェニルまたはフェニル環を表すことができる。さらに、置換は任意の基で行うことができる。たとえば、置換アリール（Ｃ１−６）アルキルは、アリール基での置換およびアルキル基での置換を含む。
【００６５】
ヘテロアリール基の「オキシド」という用語は、通常の周知の化学的意味で用いられ、たとえば、窒素へテロ原子のＮ−オキシドを含む。
【００６６】
本明細書に記載の化合物は、１個以上の二重結合を含有し、したがってシス／トランス異性体および他の配座異性体を生じる可能性がある。本発明は、全てのこのような考えられる異性体およびこのような異性体の混合物を含む。
【００６７】
特に別段の定めのないかぎりまたは結合記号（ダッシュもしくは二重ダッシュ）によって示されていないかぎり、挙げた基への結合位置は、もっとも右に記載の基上となる。即ち、たとえば、フェニルアルキル基は、アルキル基を介して主構造に結合しており、フェニルはアルキル上の置換基である。
【００６８】
本発明の化合物は、種々の医薬的に許容される塩の形態で有用である。用語「医薬的に許容される塩」は、製薬化学者には明らかである塩形態、即ち実質的に非毒性であり、所望の薬物動態特性、嗜好性、吸収、分布、代謝または排出を提供するものを指す。選択において同様に重要である、本質的により実際的な他の要因は、得られるバルク製剤の原材料のコスト、結晶化の容易さ、収率、安定性、吸湿性および流動性である。好都合には、医薬組成物は、医薬的に許容される担体と組み合わせて活性成分から調製することができる。
【００６９】
本明細書に記載の化合物は、１個以上の不斉中心を含有することができ、したがってジアステレオマーおよび光学異性体を生じる可能性がある。本発明は、全てのこのような考えられるジアステレオマーおよびにこれらのラセミ混合物、実質的に純粋なこれらの分割エナンチオマー、全ての考えられる幾何異性体ならびに医薬的に許容されるこれらの塩を含む。上記式Ｉは、ある位置での限定的な立体化学を伴わずに示されている。本発明は、式Ｉの全ての立体異性体および医薬的に許容されるこれらの塩を含む。さらに、立体異性体の混合物および単離された特定の立体異性体も含む。このような化合物を調製するために用いられる合成手順の過程においてまたは当業者に知られているラセミ化もしくはエピマー化手順の使用において、このような手順の生成物は立体異性体の混合物であり得る。
【００７０】
用語「医薬的に許容される塩」は、医薬的に許容される非毒性塩基または酸から調製された塩を指す。本発明の化合物が酸性であるとき、この対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む、医薬的に許容される非毒性塩基から好都合に調製することができる。このような無機塩基から誘導された塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（２価（ｉｃ）および１価（ｏｕｓ））、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（２価（ｉｃ）および２価（ｏｕｓ））、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が含まれる。医薬的に許容される有機非毒性塩基から誘導された塩には、第一級、第二級および第三級アミンならびに環状アミン、天然および合成置換アミンなどの置換アミンの塩が含まれる。塩を形成することのできる他の医薬的に許容される有機非毒性塩基には、イオン交換樹脂、たとえば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。
【００７１】
本発明の化合物が塩基性であるとき、この対応する塩は、無機および有機酸を含む医薬的に許容される非毒性酸から好都合に調製することができる。このような酸には、たとえば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。医薬的に許容される塩の例には、次に限定されるものではないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが含まれる。医薬的に許容される塩には、たとえば非毒性無機または有機酸から形成された、親化合物の従来の非毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。たとえば、このような従来の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されたもの；酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製された塩が含まれる。
【００７２】
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、これらの塩は、適切な溶媒または溶媒の組み合わせ中、遊離塩基または酸を、所望の塩を形成する化学量論量または過剰量の無機または有機酸または塩基と反応させることによって調製される。
【００７３】
本発明の化合物は、不斉中心を有し、ラセミ体、ラセミ混合物および個々のジアステレオマーとして生じる可能性がある。光学異性体を含む、このような異性体は全て本発明に含まれる。
【００７４】
本明細書に記載の本発明はまた、医薬的に許容される担体と組み合わせた、式（Ｉ）に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩からなる医薬組成物を含む。
【００７５】
本明細書に記載の本発明はまた、医薬的に許容される担体と組み合わせた、式（Ｉ）に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩からなる医薬組成物を含む。本発明の医薬組成物は、活性成分として式Ｉで表される化合物（または医薬的に許容されるこの塩）、医薬的に許容される担体および場合により他の治療成分または補助剤を含む。このような追加の治療成分には、たとえば、ｉ）ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ｉｉ）ロイコトリエン生合成阻害剤、ｉｉｉ）コルチコステロイド、ｉｖ）Ｈ１受容体アンタゴニスト、ｖ）β２アドレナリン受容体アゴニスト、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）スタチン、ｖｉｉｉ）非ステロイド系抗炎症剤（「ＮＳＡＩＤ」）およびｉｘ）Ｍ２／Ｍ３アンタゴニストが含まれる。
【００７６】
本明細書に記載の本発明はまた、関節炎を治療する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物患者に、関節炎を治療するのに有効な量で式（Ｉ）に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩を投与することからなる方法を含む。本明細書に記載の本発明はまた、関節炎を治療する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物患者に、関節炎を治療するのに有効な量で式（Ｉ）に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩を投与することからなる方法を含む。本発明は、このような治療を必要としている哺乳動物患者に、ＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせて、または併用投与で、式（Ｉ）に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩を投与することによって関節炎を治療する方法を含む。
【００７７】
本明細書に記載の本発明はまた、哺乳動物においてサイトカイン媒介性疾患を治療する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物患者に、前記サイトカイン媒介性疾患を治療するのに有効な量で、ある量の式（Ｉ）に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩を投与することを含む方法を含む。
【００７８】
特に対象となるのは、このような治療を必要としている哺乳動物患者において炎症を治療する方法であって、前記患者に、抗炎症有効量の式（Ｉ）に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩を投与することからなる方法である。
【００７９】
特に対象となる他の方法は、本明細書に記載のとおりサイトカイン媒介性疾患を治療する方法であって、この疾患が骨粗鬆症である方法である。
【００８０】
特に対象となる他の方法は、本明細書に記載のとおりサイトカイン媒介性疾患を治療する方法であって、この疾患が非骨粗鬆症性骨吸収である方法である。
【００８１】
特に対象となるさらに他の方法は、本明細書に記載のとおりサイトカイン媒介性疾患を治療する方法であって、この疾患がクローン病である方法である。
【００８２】
本発明はまた、関節炎の治療を必要としている哺乳動物において関節炎を治療する方法であって、前記哺乳動物に、関節炎の治療に有効な量で式Ｉの化合物を投与することを含む方法に関する。このような方法には、リウマチおよび変形性関節症の治療が含まれる。
【００８３】
関節炎を治療するために患者に投与されるとき、用いられる用量は、関節炎の種類、患者の年齢および全身状態、投与される特定の化合物、この薬物によって経験される毒性または副作用の存在またはレベルならびに他の要因に応じて多様であり得る。適切な用量範囲の代表的な例は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇである。しかしながら、投与される用量は一般に、医師の裁量に任せられる。
【００８４】
本発明はまた、ｐ３８の作用の阻害を必要としている哺乳動物においてｐ３８の作用を阻害する方法であって、疾患状態を改善、予防、または治療するために、前記哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩を投与して、前記ｐ３８の作用を阻害し、正常レベルまたは一部の例では正常以下のレベルに低下させることを含む方法に関する。
【００８５】
式Ｉの化合物は、過剰または未制御サイトカイン、より具体的にはＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦによって悪化するまたは引き起こされる、哺乳動物の疾患状態の予防的または治療的処置において用いることができる。
【００８６】
式Ｉの化合物は、ｐ３８の作用を阻害することによって、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦなどのサイトカインを阻害するので、これらの化合物は、疼痛、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎状態などの、サイトカインの存在または活性が関与する疾患の治療に有用である。
【００８７】
式（Ｉ）に記載の化合物または医薬的に許容されるこれらの塩はまた、過剰または未制御のＴＮＦ産生または活性が介在する他の疾患状態の治療にも有用である。このような疾患には、次に限定されるものではないが、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、中毒性ショック症候群、成人呼吸促進症候群、脳マラリア、慢性肺炎症疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨粗鬆症などの骨吸収疾患、再灌流障害、移植片対宿主拒絶、同種移植片拒絶、発熱、感染による筋肉痛、感染または悪性疾患に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発する悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、発熱（ｐｙｒｅｓｉｓ）、ＡＩＤＳおよび他のウイルス感染（サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウイルス、帯状ヘルペスまたは単純ヘルペスＩおよびＩＩなどのヘルペスファミリーのウイルスなど）が含まれる。
【００８８】
式（Ｉ）に記載の化合物または医薬的に許容されるこれらの塩はまた、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎状態；炎症関節、湿疹、乾癬または日焼けなどの他の炎症性皮膚状態；結膜炎を含む炎症性眼状態；発熱（ｐｙｒｅｓｉｓ）、疼痛および炎症に関連する他の状態の治療など、炎症の治療においても局所的に有用である。
【００８９】
式（Ｉ）に記載の化合物または医薬的に許容されるこれらの塩はまた、慢性閉塞性肺疾患および過剰なＩＬ−８活性を特徴とする疾患などの疾患の治療においても有用である。これらの疾患状態には、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓および腎臓再灌流障害、成人呼吸促進症候群、血栓症ならびに糸球体腎炎が含まれる。
【００９０】
したがって本発明は、下記の治療を必要としている哺乳動物において乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓および腎臓再灌流障害、成人呼吸促進症候群、血栓症ならびに糸球体腎炎を治療する方法であって、前記哺乳動物に、前記疾患または状態を治療するのに有効な量で式（Ｉ）に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩を投与することを含む方法を含む。
【００９１】
式（Ｉ）に記載の化合物または医薬的に許容されるこれらの塩はまた、アルツハイマー病の治療にも有用である。したがって本発明は、下記の治療を必要としている哺乳動物においてアルツハイマー病を治療する方法であって、前記哺乳動物に、前記疾患または状態を治療するのに有効な量で式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるこの塩を投与することを含む方法を含む。
【００９２】
１種または複数のサイトカインが関与する疾患の治療のために患者に投与されるとき、用いられる用量は、疾患の種類、患者の年齢および全身状態、投与される特定の化合物、この薬物によって経験される毒性または副作用の存在またはレベルならびに他の要因に応じて多様であり得る。適切な用量範囲の代表的な例は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇである。しかしながら、投与される用量は一般に、医師の裁量に任せられる。
【００９３】
これらの治療方法は、式Ｉの化合物を非経口的に送達することによって実行できる。本明細書では、用語「非経口」は、静脈内、筋肉内または腹腔内投与を含む。非経口投与の皮下および筋肉内形態が、一般に有利である。本発明はまた、式Ｉの化合物を皮下的、鼻腔内、直腸内、経皮的または膣内に送達することによっても実行できる。
【００９４】
式Ｉの化合物は、吸入によって投与することもできる。「吸入」とは、鼻腔内および経口吸入投与を意味する。エアロゾル製剤または計量式吸入器などのこのような投与に適した投与形態は、従来の技法で調製することができる。
【００９５】
本発明はまた、式Ｉの化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。式Ｉの化合物はまた、第２の治療活性化合物と組み合わせて、医薬組成物に含まれてもよい。
【００９６】
用いられる医薬担体は、たとえば、固体、液体または気体であることができる。固体担体の例には、乳糖、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などが含まれる。液体担体の例には、シロップ、落花生油、オリーブ油、水などが含まれる。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素が含まれる。
【００９７】
同様に、担体または希釈剤は、単独またはロウと共に、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの当分野で周知の時間遅延材料を含むことができる。
【００９８】
様々な医薬投与形態を用いることができる。経口投与に固体投与を用いる場合、この調剤は、錠剤、硬ゼラチンカプセル、トローチまたはロゼンジの形態であることができる。固体担体の量は広範囲に変化するが、一般に約０．０２５ｍｇから約１ｇとなる。経口投与に液体投与形態が望ましいとき、調剤は典型的に、シロップ、エマルション、軟ゼラチンカプセル、懸濁液または溶液の形態である。非経口投与形態が用いられるとき、薬物は固体または液体形態であることができ、直接投与用に製剤化することができ、または再構成に適したものであることもできる。
【００９９】
局所投与形態も含まれる。局所投与形態の例は、固体、液体および半固体である。固体には、散布剤、湿布剤などが含まれる。液体には、溶液、懸濁液およびエマルションが含まれる。半固体には、クリーム、軟膏、ゲルなどが含まれる。
【０１００】
局所的に用いられる式Ｉの化合物の量は当然ながら、選択される化合物、状態の性質および重症度によって変化し、医師の裁量に従って変化し得る。式Ｉの化合物の代表的な局所用量は、１日１から４回、または有利には１から２回投与で、約０．０１ｍｇから約２．０ｇである。
【０１０１】
活性成分は、局所投与の場合、約０．００１重量％から約１０重量％を含み得る。
【０１０２】
本発明による滴剤は、滅菌または非滅菌の水性または油性溶液または懸濁液を含むことができ、場合により殺菌および／または殺真菌剤および／または他の適切な任意の保存剤を含み、場合により界面活性剤を含む、適切な水性溶液に活性成分を溶解することによって調製できる。その後、得られた溶液を濾過によって透明にし、適切な容器に移し、次いでこの容器を密閉し、オートクレーブにかけるまたは０．５時間９８から１００℃に保持することによって滅菌することができる。あるいは、溶液を濾過によって滅菌し、無菌で容器に移すことができる。滴剤に混入するのに適した殺菌剤および殺真菌剤の例は、硝酸または酢酸フェニル水銀（０．００２％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）である。油性溶液の調製に適した溶媒には、グリセリン、希釈アルコールおよびプロピレングリコールが含まれる。
【０１０３】
本発明によるローション剤には、皮膚または眼の適用に適したものが含まれる。眼用ローション剤は、場合により殺菌剤を含有する滅菌水溶液を含むことができ、滴剤の調製と類似の方法で調製することができる。皮膚に適用するためのローション剤または塗布剤はまた、乾燥を促進および皮膚を冷却するための薬剤、たとえばアルコールまたはアセトン、および／または保湿剤（たとえばグリセリンまたは油（ヒマシ油もしくは落花生油などの））を含むこともできる。
【０１０４】
本発明によるクリーム、軟膏またはペースト剤は、外用の活性成分の半固体製剤である。これらは単独または水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液において、微粉または粉末形態の活性成分を、脂性または非脂性基剤と混合することによって製造することができる。基剤は、硬パラフィン、軟パラフィンもしくは流動パラフィン、グリセリン、蜜ロウ、金属石鹸などの炭化水素；粘液；扁桃油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油などの天然起源の油；羊毛脂もしくはこの誘導体またはプロピレングリコールもしくはマクロゲルなどのアルコールと組み合わせたステアリン酸もしくはオレイン酸などの脂肪酸を含むことができる。製剤は、ソルビタンエステルまたはこのポリオキシエチレン誘導体などのアニオン、カチオンまたは非イオン界面活性剤などの任意の適切な界面活性剤を混入することができる。天然ゴム、セルロース誘導体またはシリカなどの無機材料などの懸濁化剤、およびラノリンなどの他の成分も含むことができる。
【０１０５】
アッセイ
タンパク質の発現および精製。
ＦＬＡＧエピトープ標識を含有するマウスｐ３８を、銅誘導性メタロチオネインプロモーターの転写制御下、ショウジョウバエＳ２細胞で発現させた。トランスフェクト細胞を１ｍＭ ＣｕＳＯ４で４時間処理することによって、組換えｐ３８の発現を誘発した。活性な組換えマウスｐ３８を産生するために、ＣｕＳＯ４で処理したＳ２細胞を、収穫前１０分間、４００ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４および１００μｇ／Ｌ オカダ酸で刺激した。細胞ペレットをリン酸緩衝食塩水、２ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４で洗浄し、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、２ｍＭ ＥＤＴＡ、２０ｍＭ ＮａＦ、４ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、２ｍＭ Ｐｒｅｆａｂｌｏｃ ＳＣ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）で溶解した。細胞溶解物を１３，０００ｘｇで１０分間遠心し、活性化した組換えマウスｐ３８を、溶解緩衝液で平衡させた抗ＦＬＡＧ Ｍ２樹脂（Ｋｏｄａｋ）を通してカラムクロマトグラフィによって、溶解物からイムノアフィニティー精製した。抽出物を充填した後、樹脂を１０カラム容量の溶解緩衝液、１０カラム容量の緩衝液Ａ（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５００ｍＭ ＮａＣｌ、２０％グリセリン）および１０カラム容量の緩衝液Ｂ（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２０％グリセリン）で洗浄した。融合タンパク質を、１００μｇ／ｍＬ ＦＬＡＧペプチド（Ｋｏｄａｋ）を含有する緩衝液Ｂで溶出した。
【０１０６】
ＡＴＦ−２のＮ末端１１５アミノ酸を、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼとの融合タンパク質として、大腸菌で発現させた。融合タンパク質を、標準的な手順に従って（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、グルタチオンアガロースで精製した。
【０１０７】
ｐ３８キナーゼアッセイ。
ｐ３８キナーゼアッセイを、以下の条件下（２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、１０ｍＭｍｇＣｌ２、２０ｍＭ β−グリセロホスファート、２ｍＭ ＤＴＴ、５μＭ ＡＴＰ、１０μＣｉ［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰおよび約２μＭ ＧＳＴ−ＡＴＦ２）、３０℃で４５から１２００分間、９６ウェルプレートにおいて反応容量１００μＬで行った。化合物の段階希釈液を、ＤＭＳＯ ２μＬ中の各反応液に加えた。各阻害剤の力価測定のために、阻害剤を含まないコントロールとして、各反応プレートの最後列にＤＭＳＯ ２μＬを添加した。１００ｍＭ ＥＤＴＡおよび１５ｍＭ ピロリン酸ナトリウムを含有する等量の停止液で反応を停止させた。ＰＶＤＦフィルタープレート（ＭＡＩＰＮＯＢ５０、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）をメタノールで予め湿らせ、停止液で洗浄した。単一反応液のアリコート５０μＬを真空下でフィルターに加え、フィルターを７５ｍＭリン酸で２回洗浄した。フィルタープレートをシンチレーションカウンタ（Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔ、Ｐａｃｋａｒｄ）でカウントし、各化合物濃度で阻害率を求める。
【０１０８】
ＴＮＦ−α放出アッセイ。
抗凝固剤としてヘパリンナトリウムを用いる静脈穿刺によって、健常な志願者から血液を得た。製造業者の仕様書に従って、リンパ球分離媒質（ＩＣＮ）を用いて末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を単離した。単離したＰＢＭＣをＨＢＳＳで３回洗浄し、ＲＰＭＩ＋５％自己ヒト血清で２ｘ１０６細胞／ｍＬの密度に希釈した。阻害剤の段階希釈液５０μＬを９６ウェル組織培養プレートのウェルに加え、続いてＰＢＭＣ １００μＬを添加し、次いで４００ｎｇ／ｍＬ ＬＰＳを含有するＲＰＭＩ完全培地５０μＬを添加した。化合物を含まないが、ＬＰＳを含む細胞のコントロールウェル（最大刺激コントロール）、および化合物を含まず、ＬＰＳを含まないコントロールウェル（バックグラウンドコントロール）を各力価測定に含めた。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で、加湿恒温器において１６時間温置した。次いで、上清を回収し、市販の試薬（Ｒ＆Ｄ，Ｉｎｃ）を用いてイムノアッセイによって、ＴＮＦ−αレベルを定量した。
【０１０９】
本発明の化合物は、上記のアッセイにおいて、１０μＭ未満の結果によって有効性（ＩＣ５０）を実証した。有利な化合物は、１μＭ未満の結果を示した。より有利な化合物は０．１μＭ未満の結果を示した。さらに有利な化合物は、これらのアッセイにおいて、０．０１μＭ未満の結果を示した。特定の実施例によって実証された有効性を以下に例示する。
【０１１０】
【表１】
【０１１１】
本明細書で用いる略語は、別段の指定のないかぎり以下のとおりである。
Ｂｕ ブチル
Ｂｎ ベンジル
ＢＯＣ ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス／ジメチルアミノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル＿３−エチルカルボジ−イミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｅｑ． 当量
ＨＯＢｔ、ＨＯＢＴ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィ
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィ−質量分析計
ＬＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＨｚ メガヘルツ
ＭＳ（ＥＳ） 質量分析計−電子スプレー
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリジノン
Ｐｈ フェニル
Ｐｒ プロピル
ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＥＤＡ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィ
Ｔｅｔｒａｋｉｓ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
【０１１２】
本発明の化合物は、下記の一般的なスキーム、ならびに中間体および実施例に記載の手順に従って調製することができる。以下のスキーム、実施例および中間体は、本発明の範囲をさらに説明するが、これを限定するものではない。置換基は、別段の定めがあるか、または別段のことが当業者に明らかである場合を除いて、上記の式と同じである。
【０１１３】
本化合物を合成するための本明細書に記載の手順は、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィ、フラッシュクロマトグラフィ、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）、円形（ｒａｄｉａｌ）クロマトグラフィおよび高圧クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）など、保護基操作および精製の１つ以上のステップを含むことができる。生成物は、化学分野で周知の種々の技法を用いて特徴を明らかにすることができ、プロトンおよび炭素１３核磁気共鳴（１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲ）、赤外および紫外分光学（ＩＲおよびＵＶ）、Ｘ線結晶学、元素分析ならびにＨＰＬＣおよび質量分析（ＬＣ−ＭＳ）が含まれる。保護基操作、精製、構造同定および定量の方法は、化学合成分野の技術者に周知である。
【０１１４】
下記のスキームに記載の化合物に存在する官能基は、適切な場合には、当業者に利用可能である標準的な官能基変換技法を用いてさらに操作して、本発明に記載の所望の化合物を提供することができる。
【０１１５】
当業者に明らかである他の変形または変更は、本発明の範囲および教示の範囲内である。本発明は添付の特許請求の範囲に記載されている場合を除いて限定されない。
【０１１６】
【化３３】
【０１１７】
化合物４は、スキーム１に記載のとおり合成できる。化合物１は、文献の手順（Ｍｉｎａｔｏ，Ａ．，Ｔａｍａｏ，Ｋ．，Ｈａｙａｓｈｉ，Ｔ．，Ｓｕｚｕｋｉ，Ｋ．，Ｋｕｍａｄａ，Ｍ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，（１９８０），２１，８４５；およびＡｎｄｒｅｓ，Ｊ．Ｉ．，Ａｌｏｎｓｏ，Ｊ．Ｍ．，Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｊ．，Ｉｔｕｒｒｉｎｏ，Ｌ．，Ｍａｒｔｉｎｅｚ，Ｐ．，Ｍｅｅｒｔ，Ｔ．Ｆ．，Ｓｉｐｉｄｏ，Ｖ．Ｋ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．（２００２），１２（２４），３５７３−３５７７）によって調製できる。低温でＴＨＦ中、リチウムジイソプロピルアミドおよびリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基を用いて達成することのできる化合物１の脱プロトン化、およびプロピノアートによるアニオンの急冷によって、化合物２を得る。ＴＭＳ保護基の除去を、既知の手順に従って行い、環化前駆体を得ることができ、これはＤＭＦまたはＮＭＰなどの不活性溶媒中で加熱することによって達成し、化合物３を得ることができる。化合物４は、置換反応またはＰｄ媒介によるカップリング反応などの既知の方法を用いて到達できる。
【０１１８】
中間体１
【０１１９】
【化３４】
【０１２０】
ステップＡ：
メチル３−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゾアート
【０１２１】
【化３５】
【０１２２】
ＣＣｌ４（５００ｍＬ）に溶解したメチル４−メトキシ−３−メチルベンゾアート（１０．０ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１０．８ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（１．３０ｇ、５．５６ｍｏｌ）を添加した。混合物を太陽灯（２５０Ｗ）で照射して、緩やかな還流を生じた。２時間暴露した後、反応はＴＬＣで完了した。反応混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、濃縮して、白色固体を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：８．０５（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０１２３】
ステップＢ：
メチル３−［（６−クロロピリダジン−３−イル）メチル］−４−メトキシベンゾアート
【０１２４】
【化３６】
【０１２５】
ステップＡの粗材料（３０．０ｇ、１１６．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。活性亜鉛（Ｒｉｅｋｅ、亜鉛５ｇ／ＴＨＦ１００ｍＬ懸濁液）（１１．１５ｇ、１７４．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間かけて室温に温めた。この混合物にＴｅｔｒａｋｉｓ（５．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）および３，６−ジクロロピリダジン（１８．０ｇ、１３３．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応が完了するまで、７５℃に０．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、濃縮して、黒色の油を得た。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製した。
ＭＳ（ＥＳ）：２９３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２６】
ステップＣ：
メチル３−［１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２−オキソ−４−（トリメチルシリル）ブタ−３−イン−１−イル］−４−メトキシベンゾアート
【０１２７】
【化３７】
【０１２８】
メチル３−［（６−クロロピリダジン−３−イル）メチル］−４−メトキシベンゾアート（１０．０３ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に、−７８℃でＬＨＭＤＳ（１００ｍＬ、１ＭのＴＨＦ溶液）およびエチル３−（トリメチルシリル）プロピノアート（６．６６ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃に温め、反応がＬＣＭＳ分析で完了するまで、０．５時間攪拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を０．５Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮して、油を得た。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４１７．１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２９】
ステップＤ：
メチル３−（２−クロロ−６−オキソ−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル）−４−メトキシベンゾアート
【０１３０】
【化３８】
【０１３１】
メチル３−［１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２−オキソ−４−（トリメチルシリル）ブタ−３−イン−１−イル］−４−メトキシベンゾアート（５．５８ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、０℃でＴＢＡＦ（２０．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、反応はＴＬＣ分析で完了し、Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で希釈した。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濃縮して、油を得た。この粗材料をＮＭＰ（２５ｍＬ）に溶解し、９０℃に０．５時間加熱した。完了した反応物を氷水５００ｍＬに注ぎ入れ、固体沈殿物を回収し、乾燥した。
ＭＳ（ＥＳ）：３４５．１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３２】
ステップＥ：
メチル３−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル］−４−メトキシベンゾアート
【０１３３】
【化３９】
【０１３４】
ＮＭＰ（２０ｍＬ）に溶解したメチル３−（２−クロロ−６−オキソ−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル）−４−メトキシベンゾアート（１．０５ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．９７ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４ジフルオロフェノール（４７５ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣＭＳ分析で反応が完了するまで、混合物を８０℃に１時間加熱した。反応物を氷／Ｈ２Ｏ５００ｍＬに注ぎ入れ、固体沈殿物を回収した。この粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：８．２０（ｄ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：４３９．１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３５】
ステップＦ：
３−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル］−４−メトキシ安息香酸
【０１３６】
【化４０】
【０１３７】
ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解したメチル３−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル］−４−メトキシベンゾアート（７５０ｍｇ）の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。ＬＣＭＳ分析で完了するまで、反応物を室温で３時間攪拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、エーテルで洗浄し、ｐＨ４．５に酸性化した。固体沈殿物を回収し、乾燥して、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４２５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例】
【０１３８】
（実施例１）
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−［２−メトキシ−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０１３９】
【化４１】
【０１４０】
３−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル］−４−メトキシ安息香酸（中間体１、４２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（２０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（１６２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度に温め、１０分間攪拌した。反応はＬＣＭＳ分析で完了し、真空下で濃縮して、３−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル］−４−メトキシ安息香酸プロパン酸無水物を得た。粗混合物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ヒドラジン溶液（ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬ中ヒドラジン０．２ｍＬ）をカニューレ（ｃａｎｎｕｌａ）で添加した。室温で１０分間攪拌した後、反応物を真空下で濃縮して、固体を得た。この粗材料にオルト酢酸トリメチル（３ｍＬ）を添加し、混合物を１１０℃に１．５時間加熱した。ＬＣＭＳが反応の完了を示し、混合物を真空下で濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製して、黄色固体として表題化合物を得た（２５０ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：８．１５（ｄ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：４６３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４１】
（実施例２）
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル］−４−メトキシベンズアミド
【０１４２】
【化４２】
【０１４３】
中間体１のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、０℃でトリエチルアミンおよびクロロギ酸エチルを添加した。混合物を周囲温度に温め、１０分間攪拌した。反応はＬＣＭＳ分析で完了し、真空下で濃縮して、粗残留物を得た。この粗残留物にＣＨ２Ｃｌ２およびシクロプロピルアミンを添加し、続いて０．５時間攪拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、０．５Ｎ ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：８．２０（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｍ，１Ｈ）、０．８０（ｍ，２Ｈ）、０．６０（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：４６４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４４】
（実施例３）
３−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル］−４−メトキシ−Ｎ−プロピルベンズアミド
【０１４５】
【化４３】
【０１４６】
シクロプロピルアミンの代わりにプロピルアミンを用い、実施例２に記載の手順によって、表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．２０（ｄ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：４６６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４７】
（実施例４）
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−［２−メトキシ−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０１４８】
【化４４】
【０１４９】
シクロプロピルアミンの代わりにピロリジンを用い、実施例２に記載の手順によって、表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．１８（ｄ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．５５−３．６４（ｍ，４Ｈ）、１．９０−２．０２（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：４７８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５０】
【化４５】
【０１５１】
化合物６は、Ｓｕｚｕｋｉ反応、Ｓｔｉｌｌｅ反応、またはＢｕｃｈｗａｒｄ反応などのＰｄ触媒によるカップリング法によって７に変換できる。
【０１５２】
中間体２
５−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０１５３】
【化４６】
【０１５４】
ブロモ［２−メトキシ−５−（メトキシカルボニル）ベンジル］亜鉛の代わりに５−ブロモ−２−メトキシベンジル亜鉛クロリドを用い、中間体１：ステップＡからＥに記載の手順によって、表題化合物を調製した。
【０１５５】
（実施例５）
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（２−メトキシ−５−ピリミジン−５−イルフェニル）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０１５６】
【化４７】
【０１５７】
中間体２（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ピリミジン５−ボロン酸（２７．３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ｐｄ Ｔｅｔｒａｋｉｓ（１２．７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、トルエン（２．０ｍＬ）、エタノール（０．２ｍＬ）、および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０．２ｍＬ）をフラスコに加え、９０℃に加熱した。ＬＣＭＳで完了するまで、反応物を１６時間攪拌し、反応物を真空下で濃縮、続いて粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：９．０６（ｓ，２Ｈ）、８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、３．８２（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：４５９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５８】
（実施例６）
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（３’−フルオロ−４−メトキシビフェニル−３−イル）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０１５９】
【化４８】
【０１６０】
ピリミジン５−ボロン酸の代わりに３−Ｆフェニルボロン酸を用い、実施例５に記載の手順によって、表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．２０（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．３６−７．４８（ｍ，４Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：４７５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６１】
（実施例７）
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（２−メトキシ−５−ビニルフェニル）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０１６２】
【化４９】
【０１６３】
中間体２（５０ｍｇ、０．１０９）に、Ｔｅｔｒａｋｉｓ（１２．６ｍｇ、０．０１０９）、トリブチルビニルスズ（６１．２ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１．５ｍＬ）を添加した。反応がＬＣＭＳで完了するまで、混合物を８０℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、２当量の湿潤ＤＢＵを添加した。得られた混合物を一晩攪拌し、この後、固体沈殿物を濾別した。濾液を油に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．１８（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，３Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、６．７２（ｍ，１Ｈ）、５．６４（ｄ，１Ｈ）、５．１２（ｄ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：４０７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６４】
（実施例８）
３−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル］−４−メトキシベンゾニトリル
【０１６５】
【化５０】
【０１６６】
出発材料として５−ニトリル２−メトキシベンジル亜鉛クロリドを用い、中間体１：ステップＡからＥに記載の手順によって、表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．２０（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：４０６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６７】
（実施例９）
メチル４−ブロモ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル］ベンゾアート
【０１６８】
【化５１】
【０１６９】
出発材料としてメチル４−ブロモ−３−メチルベンゾアートを用い、中間体１：ステップＡからＥに記載の手順によって、表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．２４（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）、７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：４８９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７０】
（実施例１０）
メチル３−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル］−４−ビニルベンゾアート
【０１７１】
【化５２】
【０１７２】
出発材料として実施例９を用い、実施例７に記載の手順によって、表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．２４（ｄ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、６．５０（ｍ，１Ｈ）、５．８８（ｄ，１Ｈ）、５．３０（ｄ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：４３５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７３】
中間体３
３−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル］−４−ビニル安息香酸
【０１７４】
【化５３】
【０１７５】
中間体１ステップＦに記載の手順を用い、実施例１０から表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳ）：４２１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７６】
（実施例１１）
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−［５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−２−ビニルフェニル］−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０１７７】
【化５４】
【０１７８】
実施例２に記載のものと類似の手順を用い、中間体３から表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．１２（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、６．４５（ｍ，１Ｈ）、５．８２（ｄ，１Ｈ）、５．１２（ｄ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，４Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：４７４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７９】
（実施例１２）
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル］−４−ビニルベンズアミド
【０１８０】
【化５５】
【０１８１】
実施例２に記載のものと類似の手順を用い、中間体３から表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、６．４５（ｍ，１Ｈ）、５．８２（ｄ，１Ｈ）、５．２４（ｄ，１Ｈ）、２．８４（ｍ，１Ｈ）、０．８０（ｍ，２Ｈ）、０．６２（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：４６０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８２】
（実施例１３）
３−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル］−Ｎ−プロピル−４−ビニルベンズアミド
【０１８３】
【化５６】
【０１８４】
実施例２に記載のものと類似の手順を用い、中間体３から表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，２Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、６．４８（ｍ，１Ｈ）、５．８４（ｄ，１Ｈ）、５．２４（ｄ，１Ｈ）、３．３４（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：４６２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８５】
（実施例１４）
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−［２−エチル−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０１８６】
【化５７】
【０１８７】
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−［５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−２−ビニルフェニル］−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解し、窒素（３Ｘ）でパージした。触媒量の活性Ｐｄ炭素を添加し、系を窒素（３Ｘ）および水素（３Ｘ）でパージした。反応は３０分で完了し、セライトを通して反応物を濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，４Ｈ）、２．４２−２．５０（ｍ，２Ｈ）、１．８４−２．００（ｍ，４Ｈ）、１．１０（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：４７４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８８】
（実施例１５）
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル］−４−エチルベンズアミド
【０１８９】
【化５８】
【０１９０】
実施例１４に記載のものと類似の手順を用い、実施例１２から表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．２０（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．４２−２．５２（ｍ，２Ｈ）、１．０８（ｔ，３Ｈ）、０．７８（ｍ，２Ｈ）、０．６０（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：４６２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９１】
（実施例１６）
３−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル］−４−エチル−Ｎ−プロピルベンズアミド
【０１９２】
【化５９】
【０１９３】
実施例１４に記載のものと類似の手順を用い、実施例１３から表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．２４（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｔ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．４２−２．５２（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．０８（ｔ，３Ｈ）、０．４５（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：４６４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９４】
中間体４
【０１９５】
【化６０】
【０１９６】
ステップＡ：
３−クロロ−６−（２，６−ジフルオロベンジル）ピリダジン
【０１９７】
【化６１】
【０１９８】
３，６−ジクロロピリダジン（７．３９ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．８９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、２，６ジフルオロベンジル亜鉛ブロミド（１２０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応がＴＬＣで完了するまで、反応混合物を８０℃に１．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をエーテルから再結晶して、表題化合物５．７ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４２（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｍ，２Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：２４２．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９９】
ステップＢ：
１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（トリメチルシリル）ブタ−３−イン−２−オン
【０２００】
【化６２】
【０２０１】
３−クロロ−６−（２，６−ジフルオロベンジル）ピリダジン（５．７ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、−７８℃でＬＨＭＤＳ（７１．２ｍＬ、７１．２ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）をカニューレで添加した。−７８℃で０．５時間攪拌した後、エチル３−（トリメチルシリル）プロピノアート（６．６６ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間かけて−７８℃から−１０℃に温めた。反応はＬＣＭＳ分析で完了がわかり、この後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、０．５Ｎ ＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮して、油を得た。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製して、表題化合物を得た（９．６ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、０．０２（ｓ，９Ｈ）。
【０２０２】
ステップＣ：
１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）ブタ−３−イン−２−オン
【０２０３】
【化６３】
【０２０４】
１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（トリメチルシリル）ブタ−３−イン−２−オン（９．６ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、０℃でＴＢＡＦ（３２．９ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１５分間攪拌した後、反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、油に濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、表題化合物を得た（１０．２ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）：２９３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０５】
ステップＤ：
２−クロロ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０２０６】
【化６４】
【０２０７】
１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）ブタ−３−イン−２−オン（１０．２ｇ）のトルエン溶液を９０℃に３時間加熱した。反応の完了がＬＣＭＳ分析によって示され、反応物を濃縮して、固体を得た。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：２９３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０８】
（実施例１７）
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０２０９】
【化６５】
【０２１０】
２−クロロ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン（２５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８３４ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液に、２，４ジフルオロフェノール（２１１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣＭＳ分析で反応が完了するまで、混合物を９０℃に２時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた有機層を１Ｎ ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．５２−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：３８７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１１】
（実施例１８）
２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０２１２】
【化６６】
【０２１３】
２，４ジフルオロフェノールの代わりに２−クロロ−４−フルオロフェノールを用い、実施例１７に記載のものと類似の手順を用いて、表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．４２−７．６２（ｍ，４Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：４０３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１４】
（実施例１９）
２−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０２１５】
【化６７】
【０２１６】
２−クロロ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＴｅｔｒａｋｉｓ（３９２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を８０℃に０．５時間加熱し、この後、２，４ジフルオロベンジル亜鉛ブロミドを添加した。０．５時間後、反応が完了し、周囲温度に冷却し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＥｔＯＡｃ、Ｈ２Ｏ、ブラインで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥、固体に濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．５８（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｍ，３Ｈ）、６．９２−７．０２（ｍ，３Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：３８５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１７】
（実施例２０）
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０２１８】
【化６８】
【０２１９】
トルエン（１．５ｍＬ）に溶解した２−クロロ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＤＢＡ）（３．１ｍｇ、０．００３４ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（３．７ｍｇ、０．００６８ｍｍｏｌ）、ナトリウムブトキシド（２３ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、および２，４ジフルオロアニリン（４３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣＭＳ分析で完了するまで、反応物を８０℃で３時間加熱した。反応物をセライトに通し、油に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．４２（ｄ，１Ｈ）、８．１８（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、７．０２−７．１６（ｍ，５Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：３８６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２０】
（実施例２１）
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０２２１】
【化６９】
【０２２２】
ＮａＨ（２０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）および２，４−ジフルオロベンゼンチオール（７４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２ｍＬ溶液に、ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液として２−クロロ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応は１０分で完了し、真空下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．２８（ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．０８−７．１８（ｍ，４Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：４０２．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２３】
（実施例２２）
２−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）チオ］−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０２２４】
【化７０】
【０２２５】
２，４ジフルオロフェノールの代わりに２−クロロ−４−フルオロベンゼンチオールを用い、実施例２１に記載のものと類似の手順を用いて、表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．３０（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：４１８．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２６】
（実施例２３）
２−ビフェニル−２−イル−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０２２７】
【化７１】
【０２２８】
２−クロロ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン（５０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ビフェニル−２−イルボロン酸（５１．４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、およびＴｅｔｒａｋｉｓ（１９．６ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、Ｎ２（３Ｘ）でパージした。トルエン（５ｍＬ）、エタノール（０．５ｍＬ）、および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０．５ｍＬ）を添加した後、得られた混合物を９０℃に１時間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、粗残留物をＨ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（１：１）に溶解し、Ｈ２Ｏ、１Ｎ ＨＣｌ（２Ｘ）、ブライン（２Ｘ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮して、油を得た。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．６４（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｍ，３Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：４１１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２９】
【化７２】
【０２３０】
化合物９は、置換反応などの既知の方法を用いて、化合物１０に変換できる。アミノ類似体１０はさらに、標準的なペプチドカップリング条件またはイソシアナートとの反応によって、アミド１２または尿素１１に変換できる。
【０２３１】
中間体５
２−アミノ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０２３２】
【化７３】
【０２３３】
２−クロロ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン（１．１ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）に、ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ（１００ｍＬ）を添加した。得られた溶液を９０℃に加熱し、完了するまで１６時間攪拌した。反応物を周囲温度に冷却し、沈殿物が形成するまでＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈した。固体沈殿物を回収し、乾燥して、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：２７４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３４】
（実施例２４）
Ｎ−［５−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−Ｎ’−（２−フルオロフェニル）尿素
【０２３５】
【化７４】
【０２３６】
２−アミノ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トルエン（３ｍＬ）、トリエチルアミン（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、および１−フルオロ−２−イソシアナトベンゼン（４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、加熱還流した。反応は３時間で完了し、反応物を濃縮乾固した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４１１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３７】
（実施例２５）
Ｎ−［５−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−２，４−ジフルオロベンズアミド
【０２３８】
【化７５】
【０２３９】
ジクロロエタン（２ｍＬ）に溶解した２−アミノ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０７９ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）および２，４−ジフルオロベンゾイルクロリド（４９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。さらなる進行が認められなくなるまで、混合物を８０℃に２時間加熱した。反応物を油に濃縮し、粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４１４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４０】
（実施例２６）
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニル）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０２４１】
【化７６】
【０２４２】
中間体４のステップＡにおいて２，６−ジフルオロベンジル亜鉛ブロミドの代わりに３−メトキシベンジル亜鉛クロリド溶液を用い、実施例１７および中間体４に記載のものと類似の手順を用いて、表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．１８（ｄ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、６．８８（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：３８１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４３】
（実施例２７）
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（２−メトキシフェニル）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０２４４】
【化７７】
【０２４５】
中間体４のステップＡにおいて２，６−ジフルオロベンジル亜鉛クロリドの代わりに２−メトキシベンジル亜鉛クロリド溶液を用い、実施例１７および中間体４に記載のものと類似の手順を用いて、表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．１８（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．０５−７．１８（ｍ，４Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：３８１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４６】
（実施例２８）
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（２−フルオロフェニル）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０２４７】
【化７８】
【０２４８】
中間体４のステップＡにおいて２，６−ジフルオロベンジル亜鉛クロリドの代わりに２−フルオロベンジル亜鉛クロリド溶液を用い、実施例１７および中間体４に記載のものと類似の手順を用いて、表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．１２（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．４２−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２０−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）。
【０２４９】
（実施例２９）
５−（２−ブロモフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０２５０】
【化７９】
【０２５１】
中間体４のステップＡにおいて２，６ジフルオロベンジル亜鉛クロリドの代わりに２−ブロモベンジル亜鉛クロリド溶液を用い、実施例１７および中間体４に記載のものと類似の手順を用いて、表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．１５−７．５２（ｍ，５Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：４３０．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５２】
（実施例３０）
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（２−ビニルフェニル）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０２５３】
【化８０】
【０２５４】
５−（２−ブロモフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オンを用い、実施例７に記載のものと類似の手順を用いて、表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．４０−７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、６．４５（ｍ，１Ｈ）、５．７２（ｄ，１Ｈ）、５．１５（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：３７７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５５】
（実施例３１）
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（２−エチルフェニル）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０２５６】
【化８１】
【０２５７】
実施例１４に記載のものと類似の手順を用い、実施例３０から表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．３８−７．５０（ｍ，４Ｈ）、７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，３Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、２．４４（ｍ，２Ｈ）、１．０５（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：３７９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５８】
（実施例３２）
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−［２−（２−フリル）フェニル］−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０２５９】
【化８２】
【０２６０】
トリ−Ｎ−ブチル（ビニル）スズの代わりにトリ−Ｎ−ブチル（２−フリル）スズを用い、実施例７に記載のとおり、５−（２−ブロモフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オンから表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、６．３０（ｍ，１Ｈ）、６．０８（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：４１７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６１】
（実施例３３）
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−｛２−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０２６２】
【化８３】
【０２６３】
トリ−Ｎ−ブチル（ビニル）スズの代わりにトリ−Ｎ−ブチル（１−プロペニル）スズを用い、実施例７に記載のとおり、５−（２−ブロモフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オンから表題化合物を調製した。シスおよびトランスの５０／５０混合物。
ＭＳ（ＥＳ）：３９１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６４】
（実施例３４）
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（２−プロピルフェニル）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０２６５】
【化８４】
【０２６６】
実施例１４に記載のものと類似の手順を用い、実施例３３から表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．４０−７．４８（ｍ，４Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，３Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、２．４０（ｔ，２Ｈ）、１．４０−１．５０（ｍ，２Ｈ）、０．８０（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：３９３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６７】
【化８５】
【０２６８】
１．実施例１４に記載のとおり、中間体４から表題化合物を調製した。
２．実施例１７に記載のとおり、中間体４から表題化合物を調製した。
３．実施例２１に記載のとおり、中間体４から表題化合物を調製した。
【０２６９】
【化８６】
【０２７０】
３．実施例２１に記載のとおり、中間体４から表題化合物を調製した。
【０２７１】
中間体６
【０２７２】
【化８７】
【０２７３】
ステップＡ：
５−ブロモ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）ピリジン
【０２７４】
【化８８】
【０２７５】
２，５−ジブロモピリジン（１０ｇ）のＴＨＦ溶液に、Ｔｅｔｒａｋｉｓ（２．２ｇ）および２，６−ジフルオロベンジル亜鉛ブロミド（１２６ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応がＴＬＣで完了するまで、反応物を加熱還流した。反応物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮した。表題化合物をシリカゲル（ヘキサン／塩化メチレン）で精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．６０（ｄ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、６．９３（ｍ，２Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）。
【０２７６】
ステップＢ：
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（トリメチルシリル）ブタ−３−イン−２−オン
【０２７７】
【化８９】
【０２７８】
５−ブロモ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）ピリジン（５．６ｇ）のＴＨＦ溶液に、−７８℃でエチル３−（トリメチルシリル）プロピノアート（４．２ｍＬ）およびＬＨＭＤ（４２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｎ）を添加した。混合物を０℃に温め、さらに２時間攪拌した。反応はＴＬＣで完了し、ＮＨ４Ｃｌで急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。粗化合物をシリカゲル（ヘキサン／塩化メチレン）で精製して、所望の生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４１０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７９】
ステップＣ：
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）ブタ−３−イン−２−オン
【０２８０】
【化９０】
【０２８１】
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（トリメチルシリル）ブタ−３−イン−２−オン（４．１ｇ）のＴＨＦ溶液に、０℃でＴＢＡＦ（１２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｎ）を添加した。０℃で１５分間攪拌した後、反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、油に濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：３３８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８２】
ステップＤ：
７−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン
【０２８３】
【化９１】
【０２８４】
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）ブタ−３−イン−２−オン（２ｇ）のＴＭＥＤＡ溶液を９０℃に１時間加熱した。ＬＣＭＳ分析によって反応の完了が示され、反応物を濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン）で精製して、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｍ，３Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：３３８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８５】
（実施例５１）
７−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン
【０２８６】
【化９２】
【０２８７】
７−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）溶液に、ＮＭＰ中、２，４−ジフルオロフェノール（０．０６ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオン（０．００７ｍｌ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１９５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応が完了するまで、混合物を１２０℃に加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、１Ｎ ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濃縮して、粗材料を得た。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン）で精製して、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：３８６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８８】
（実施例５２）
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−２Ｈ−キノリジン−２−オン
【０２８９】
【化９３】
【０２９０】
２，４−ジフルオロフェノールの代わりに２，４−ジフルオロチオフェノンを用い、実施例５１に記載のものと類似の手順を用いて、表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｍ，４Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：４０２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９１】
（実施例５３）
７−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン
【０２９２】
【化９４】
【０２９３】
７−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＨＦ中、２，４−ジフルオロベンジル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｎ、１．２ｍｌ）およびＴｅｔｒａｋｉｓ（１５ｍｇ）を添加した。反応が完了するまで、混合物を９０℃に加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮し、混合物をゲルクロマトグラフィ（１００％酢酸エチル）で精製して、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．８９（ｍ，５Ｈ）、３．８３（ｓ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：３８４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９４】
（実施例５４）
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−［（２，４−ジフルオロフェニル）エチニル］−２Ｈ−キノリジン−２−オン
【０２９５】
【化９５】
【０２９６】
７−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン（１００ｍｇ）溶液に、ＤＭＦ中、１−エチニル−２，４−ジフルオロベンゼン（８２ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１７ｍｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２５ｍｇ）、ＣｕＩ（６ｍｇ）を添加し、反応が完了するまで、１００℃に加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水（４Ｘ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗材料を得た。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィ（１００％酢酸エチル）で精製して、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，３Ｈ）、６．９４（ｍ，４Ｈ）。
【０２９７】
（実施例５５）
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−［（Ｚ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−２Ｈ−キノリジン−２−オン
【０２９８】
【化９６】
【０２９９】
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−［（２，４−ジフルオロフェニル）エチニル］−２Ｈ−キノリジン−２−オンのメタノール溶液に、水素雰囲気（１ａｔｍ）下で１時間、触媒量のリンドラー触媒を添加した。セライトを通して混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗材料をシリカゲル（１００％酢酸エチル）で精製して、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：３９６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３００】
（実施例５６）
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−２Ｈ−キノリジン−２−オン
【０３０１】
【化９７】
【０３０２】
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−［（２，４−ジフルオロフェニル）エチニル］−２Ｈ−キノリジン−２−オンのメタノール溶液に、水素雰囲気（１ａｔｍ）下で１時間、触媒量のＰｄ／Ｃを添加した。セライトを通して混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗材料をシリカゲル（１００％酢酸エチル）で精製して、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｍ，３Ｈ）、６．８３（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．７９（ｍ，２Ｈ）。
【０３０３】
（実施例５７）
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−［２−フルオロ−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０３０４】
【化９８】
【０３０５】
出発材料としてメチル−４−フルオロ−３−メチルベンゾアートを用いて、中間体１および実施例１に記載の手順によって、表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１４（ｍ，１Ｈ）、８．０８（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：４５１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細胞増殖、刺激に対する細胞応答および細胞死に関与する哺乳動物プロテインキナーゼ、ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼ、の作用を阻害する複素二環式化合物に関する。詳細には、本発明は、ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼの選択的で強力な阻害剤である複素二環式化合物に関する。本発明はまた、ｐ３８マイトジェン活性化プロテインキナーゼを阻害するこのような複素二環式化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
マイトジェン活性化プロテイン（「ＭＡＰ」）キナーゼは、細胞の表面から核へのシグナル伝達を媒介する。ＭＡＰを活性化およびリン酸化するプロテインキナーゼは、マイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼ（「ＭＫＫ」）として知られている。このような１種のＭＫＫは、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ（「ｐ３８」）を特異的にリン酸化および活性化し、ＭＫＫ３と呼ばれる。米国特許第５，７３６，３８１号および第５，８０４，４２７号は、ヒトマイトジェン活性化キナーゼキナーゼアイソフォームを記載している。国際公開第９８／００５３９号は、ＭＫＫ３相互作用タンパク質をコードするヒト遺伝子を記載している。
【０００３】
Ｘｉａ等、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７０、１３２６−１３３１（１９９５）は、ｐ３８シグナル伝達経路が炎症性サイトカインおよび環境ストレスによって活性化されると記載している。ＭＫＫ３は、ＰＣ１２細胞での神経成長因子媒介性アポトーシスなどのストレスシグナルの伝達に関与すると記載されている。ｐ３８活性の阻害は、ＩＬ−１およびＴＮＦなどのサイトカインの産生を遮断し、これによってＩＬ−６およびＩＬ−８などの炎症性サイトカインの産生を阻害することによって、急性および慢性炎症を緩和することができると考えられている。詳細には、ｐ３８阻害剤は、ＴＮＦαおよびＩＬ−１βサイトカインの合成を遮断し、これによって関節炎などの炎症性疾患を緩和すると考えられている。したがって、ｐ３８の作用の選択的で強力な阻害剤である新規な化合物を提供することが望ましい。
【０００４】
国際公開第９７／２２７０４号は、ｐ３８基質のリン酸化および活性化を刺激することができるマイトジェン活性化プロテインキナーゼキナーゼＭＥＫ６を記載している。国際公開第９５／３１４５１号、９９／００３５７号および第９８／２７０９８号は、種々のｐ３８阻害剤を記載している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
それでもなお、種々の医薬および治療適用のために、ｐ３８の作用の阻害剤を開発することが依然として強く求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
化学式（Ｉ）で表される化合物または医薬的に許容されるこれらの塩は、
【０００７】
【化１５】
ｐ３８の阻害剤である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明は、化学式（Ｉ）のｐ３８阻害剤化合物または医薬的に許容されるこれらの塩を提供する。
【０００９】
【化１６】
［式中、
Ａは、−ＣＨ−および−Ｎ−からなる群から選択され、
Ｗは、−ＣＲａ−および−Ｎ−からなる群から選択され、
Ｘは、不在でありまたは
（１）Ｏ、
（２）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（３）Ｓ（Ｏ）ｎ、
（４）Ｃ２−Ｃ６アルケン、
（５）Ｃ（Ｏ）、
（６）ＣＨＲａ、
（７）
【００１０】
【化１７】
（８）Ｎ（Ｒａ）０−２、
（９）アリール、および
（１０）ヘテロアリールからなる群から選択され、
前記アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ５およびＲ６から選択される１個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されており、
Ｒａは、
（１）水素、
（２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（３）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（４）ＣＯＮＨ２、
（５）Ｃ（Ｏ）２Ｒ４、
（６）Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＨ、
（７）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（８）ハロゲン、
（９）アリール、
（１０）ヘテロアリール、
（１１）ヘテロシクロアルキル、
（１２）ＣＯＲ４、
（１３）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−Ｃ２アルキル（ＲｃＲｄ）−ＮＨ２、
（１４）ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−Ｃ２アルキル（ＲｃＲｄ）−ＮＨ２、
（１５）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、
（１６）Ｏ−Ｒ４、
（１７）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ヘテロシクロアルキル、
（１８）Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ヘテロシクロアルキル、
（１９）Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ−Ｒ４、および
（２０）Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｒ４からなる群から選択され、
前記ヘテロアリールおよびアリールは、Ｒ５およびＲ６から選択される１個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されており、
ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、およびＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択されまたはＲｃおよびＲｄは、これらが結合している炭素原子と共に一緒になり、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される環を形成することができ、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（３）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（４）ヘテロアリール、
（５）ＣＮ、
（６）ハロゲン、
（７）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（８）Ｃ２−Ｃ６アルケン、
（９）
【００１１】
【化１８】
（１０）Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、
（１１）アリール、
（１２）ＯＲ４、
（１３）ＣＯＮ（Ｒ４）２、
（１４）Ｎ（Ｒ４）２、
（１５）Ｃ１−Ｃ４−ＯＨ、
（１６）ヘテロシクロアルキル、
（１７）ＣＯＮ−アルキル−ＣＯ２−Ｒ４、
（１８）ＣＯＮ−アルキル−ＣＯＮ（Ｒ４）２、
（１９）ＣＯＮ−アルキル−Ｎ（Ｒ４）２、および
（２０）Ｃ（Ｏ）２−Ｒ４からなる群から選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、およびシクロアルキルは、Ｒ５およびＲ６から選択される１個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されており、
Ｒ４は、
（１）アリール、
（２）水素、
（３）ハロゲン、
（４）ヘテロアリール、
（５）Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、
（６）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（７）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（８）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（９）Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、
（１０）
【００１２】
【化１９】
（１１）Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、
（１２）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（１３）ＮＨ−アリール、
（１４）Ｃ１−Ｃ４アルキル−ヘテロシクロアルキル、
（１５）ヘテロシクロアルキル、
（１６）Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＨ２、および
（１７）Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＨからなる群から選択され、
前記ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルは、Ｒ５およびＲ６から選択される１個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されており、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（４）アリール、
（５）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（６）Ｃ１−Ｃ６アルキル、および
（７）ヘテロアリールから選択され、
前記ヘテロアリールおよびアリールは、Ｒ７から選択される１個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されまたはＲ５およびＲ６はこれらが結合している窒素原子と共に一緒になり、５から７員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを形成することができ、
Ｒ７は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）アリール、
（４）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（５）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（６）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（７）ヘテロアリール、
（８）Ｃ１−Ｃ４アルキル−ヘテロシクロアルキル、
（９）ヘテロシクロアルキル、
（１０）Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＨ２、および
（１１）Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＨからなる群から選択され、
ｍは０、１、２、または３であり、および
ｎは、０、１、または２である。］
【００１３】
本発明の第１の実施形態は、ＡがＮである化合物を含む。
【００１４】
本発明の第２の実施形態は、ＸがＯ、ＮＨおよびＣＨ２からなる群から選択される化合物を含む。
【００１５】
本発明の第３の実施形態は、ＸがＯである化合物を含む。
【００１６】
本発明の第４の実施形態は、ＸがＮＨである化合物を含む。
【００１７】
本発明の第５の実施形態は、ＸがＣＨ２である化合物を含む。
【００１８】
本発明の第６の実施形態は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（３）ヘテロアリール、
（４）ハロゲン、
（５）アリール、
（６）ＣＮ、
（７）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（８）Ｃ２−Ｃ６アルケン、
（９）
【００１９】
【化２０】
および
（１０）Ｃ（Ｏ）２−Ｒ４からなる群から選択され、
前記ヘテロアリールおよびアリールは、Ｒ５およびＲ６から選択される１個以上の置換基で場合により置換されている化合物を含む。
【００２０】
本発明の第７の実施形態は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（３）ヘテロアリール、
（４）ハロゲン、
（５）
【００２１】
【化２１】
および
（６）Ｃ（Ｏ）２−Ｒ４からなる群から選択され、
前記ヘテロアリールは、Ｒ５およびＲ６から選択される１個以上の置換基で場合により置換されている化合物を含む。
【００２２】
本発明の第８の実施形態は、Ｒ４が、
（１）アリール、
（２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、
（３）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（４）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（５）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（６）
【００２３】
【化２２】
および
（７）Ｃ（Ｏ）−Ｒ５からなる群から選択され、
前記アリールおよびシクロアルキルは、Ｒ５およびＲ６から選択される１個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されている化合物を含む。
【００２４】
本発明の第９の実施形態は、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（４）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（５）
【００２５】
【化２３】
および
（６）Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
前記ヘテロアリールおよびアリールは、Ｒ７から選択される１個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されているか、またはＲ５およびＲ６が、これらが結合している窒素原子と共に一緒になり、５から７員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを形成することができる化合物を含む。
【００２６】
本発明の第１０の実施形態は、Ｒ７が、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）アリール、および
（４）Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される化合物を含む。
【００２７】
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉａの化合物または医薬的に許容されるこれらの塩を含む。
【００２８】
【化２４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ＡおよびＸは、式Ｉに定義されたとおりである。］
【００２９】
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉｂの化合物または医薬的に許容されるこれらの塩を含む。
【００３０】
【化２５】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＸは、式Ｉに定義されたとおりである。］
【００３１】
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉｃの化合物または医薬的に許容されるこれらの塩を含む。
【００３２】
【化２６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、式Ｉに定義されたとおりであり、ＸはＣＨ２およびＯから選択される。］
【００３３】
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉｄの化合物または医薬的に許容されるこれらの塩を含む。
【００３４】
【化２７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、式Ｉに定義されたとおりであり、ＸはＣＨ２およびＯから選択される。］
【００３５】
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉｅの化合物または医薬的に許容されるこれらの塩を含む。
【００３６】
【化２８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、式Ｉに定義されたとおりであり、ＸはＣＨ２およびＯから選択される。］
【００３７】
この実施形態のなかに、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（３）ヘテロアリール、
（４）ハロゲン、
（５）アリール、
（６）ＣＮ、
（７）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（８）Ｃ２−Ｃ６アルケン、
（９）
【００３８】
【化２９】
および
（１０）Ｃ（Ｏ）２−Ｒ４からなる群から選択され、
前記ヘテロアリールおよびアリールは、Ｒ５およびＲ６から選択される１個以上の置換基で場合により置換されている種がある。
【００３９】
この種のなかに、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（３）ヘテロアリール、
（４）ハロゲン、
（５）Ｃ２−Ｃ６アルケン、
（６）
【００４０】
【化３０】
および
（７）Ｃ（Ｏ）２−Ｒ４からなる群から選択され、
前記ヘテロアリールは、Ｒ５およびＲ６から選択される１個以上の置換基で場合により置換されている下位種がある。
【００４１】
この下位種のなかに、
Ｒ４が、
（１）アリール、
（２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、
（３）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（４）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（５）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（６）
【００４２】
【化３１】
および
（７）Ｃ（Ｏ）−Ｒ５からなる群から選択され、
前記アリールおよびシクロアルキルは、Ｒ５およびＲ６から選択される１個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されているクラスがある。
【００４３】
この種のなかに、
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（４）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（５）
【００４４】
【化３２】
および
（６）Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
前記ヘテロアリールおよびアリールは、Ｒ７から選択される１個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されているか、またはＲ５およびＲ６が、これらが結合している窒素原子と共に一緒になり、５から７員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを形成することができる別の下位種がある。
【００４５】
用語「アセタール」は、２個の−ＯＲ基に結合したＣＨを含有する官能基または分子を意味する。したがって、「環状アセタール」は、アセタール基を含有する環状または環構造を意味する。
【００４６】
用語「アルキル」は、二重結合も三重結合も有さない炭素鎖を意味し、直鎖もしくは分岐鎖またはこれらの組み合わせであることができる。したがって、Ｃ１−Ｃ６アルキルは、直鎖、分岐鎖またはこれらの組み合わせの配置で１、２、３、４、５または６個の炭素を有する基を特定するものとして定義される。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチルならびに同様のものが含まれる。用語「Ｃ０−Ｃ４アルキル」は、４、３、２、１個の炭素原子を含有するまたは炭素原子を含有しないアルキルを含む。炭素原子を含まないアルキルは、そのアルキルが末端部分であるとき、水素原子置換基である。炭素原子を含まないアルキルは、そのアルキルが架橋部分であるとき、直接結合である。
【００４７】
用語「アルケン」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、指示された数の炭素原子の直鎖または分岐鎖構造およびこれらの組み合わせを意味し、水素は追加の炭素−炭素二重結合で置換されていてもよい。たとえば、Ｃ２−Ｃ６アルケンには、エチレン、プロピレン、１−メチルエチレン、ブチレンなどが含まれる。
【００４８】
用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する、指示された数の炭素原子の直鎖または分岐鎖構造およびこれらの組み合わせを意味する。したがって、Ｃ２−Ｃ６アルキニルは、直鎖または分岐鎖の配置で２、３、４、５または６個の炭素を有する基を特定するものとして定義され、したがってＣ２−Ｃ６アルキニルは、具体的には２−ヘキシニルおよび２−ペンチニルを含む。
【００４９】
本明細書では、用語「アルコキシ」は単独または組み合わせで、オキシ結合原子に結合したアルキル基を含む。用語「アルコキシ」はまた、アルキルエーテル基を含み、ここで用語「アルキル」は上で定義されており、「エーテル」はこれらの間に酸素原子を有する２個のアルキル基を意味する。適切なアルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メトキシメタン（「ジメチルエーテル」とも呼ばれる。）およびメトキシエタン（「エチルメチルエーテル」とも呼ばれる。）が含まれる。
【００５０】
用語「アミン」は、特に別段の定めのないかぎり、第一級、第二級および第三級アミンを含む。
【００５１】
用語「アリール」は、特に別段の定めのないかぎり、少なくとも１つの環が芳香族である、各環が７員までの任意の安定な単環式または縮合二環式炭素環を意味することが意図される。このようなアリール要素の例には、フェニル、ナフチルおよびトリルが含まれる。
【００５２】
用語「アリールオキシ」は、特に別段の定めのないかぎり、オキシ結合原子を介して結合部位に結合した、たとえばフェニルまたはナフチルなどの単環系ならびに多環系を含む。
【００５３】
用語「シクロアルキル」は、ヘテロ原子を含有しない炭素環を意味し、単環式、二環式および三環式飽和炭素環ならびに縮合環系を含む。このような縮合環系は、ベンゼン環などの部分または完全不飽和である１個の環を含み、ベンゾ縮合炭素環などの縮合環系を形成することができる。シクロアルキルには、スピロ縮合環系などの縮合環系が含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレニル、アダマンタニル、インダニル、インデニル、フルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニルなどが含まれる。同様に「シクロアルケニル」は、ヘテロ原子を含有せず、少なくとも１個の非芳香族Ｃ−Ｃ二重結合を含有する炭素環を意味し、単環式、二環式および三環式部分飽和炭素環ならびにベンゾ縮合シクロアルケンを含む。シクロアルケニルの例には、シクロヘキセニル、インデニルなどが含まれる。
【００５４】
用語「シクロアルキルオキシ」は、特に別段の定めのないかぎり、オキシ結合原子に結合したシクロアルキル基を含む。
【００５５】
用語「ヘテロ」は、特に別段の定めのないかぎり、１個以上のＯ、ＳまたはＮ原子を含む。たとえば、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールには、この環に１個以上のＯ、ＳまたはＮ原子（このような原子の混合を含む。）を含有する環系が含まれる。これらのヘテロ原子は、環炭素原子と置き換わる。
【００５６】
ヘテロシクロアルキルの例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、環状アセタール、環状ケタール、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オンおよびチオモルホリニルが含まれる。本明細書では、「ヘテロシクロアルキル」には、隣接または非隣接原子を介して結合した２個以上のヘテロシクロアルキル基を有する架橋へテロシクロアルキルが含まれる。
【００５７】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書では注記されている場合を除いて、芳香環を含有し、いずれかの環が飽和（ピペリジニルなど）、部分飽和または不飽和（ピリジニルなど）であってよく、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１から４個のヘテロ原子からなり、この窒素および硫黄へテロ原子が場合により酸化されていてもよく、窒素へテロ原子が場合により四級化されていてもよい、安定な５から７員単環式または安定な９から１０員縮合二環式複素環系を意味することが意図され、上に定義した複素環のいずれかがベンゼン環に縮合している任意の二環式基を含む。複素環は、安定な構造を作る任意のヘテロ原子または炭素原子で結合することができる。このようなヘテロアリール基の例には、これに限定されるものではないが、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピロール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾールおよび１，２，４−トリアゾールが含まれる。
【００５８】
ヘテロアリールのさらなる例には、キノリニル、ピリミジニル、イソキノリニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリルが含まれる。
【００５９】
用語「ヘテロアリールオキシ」は、特に別段の定めのないかぎり、オキシ結合原子を介して結合部位に結合したヘテロアリール基を記載するものである。
【００６０】
ヘテロアリール（Ｃ１−６）アルキルの例には、たとえば、フリルメチル、フリルエチル、チエニルメチル、チエニルエチル、ピラゾリルメチル、オキサゾリルメチル、オキサゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアゾリルエチル、イミダゾリルメチル、イミダゾリルエチル、ベンゾイミダゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、オキサジアゾリルエチル、チアジアゾリルメチル、チアジアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、トリアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、テトラゾリルエチル、ピリジニルメチル、ピリジニルエチル、ピリダジニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、キノリニルメチル、イソキノリニルメチルおよびキノキサリニルメチルが含まれる。
【００６１】
別段の定めのないかぎり、用語「カルバモイル」は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ４アルキルおよび−ＯＣ（Ｏ）ＮＨＣ１−Ｃ４アルキルを含むように用いられる。
【００６２】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を含む。
【００６３】
用語「ケタール」は、２個の−ＯＲ基に結合した炭素を含有する官能基または分子を意味する。したがって「環状ケタール」は、ケタール基を含有する環状または環構造を意味する。
【００６４】
用語「場合により置換されている」は、置換および非置換の両方を含むことが意図される。したがって、たとえば、場合により置換されているアリールは、ペンタフルオロフェニルまたはフェニル環を表すことができる。さらに、置換は任意の基で行うことができる。たとえば、置換アリール（Ｃ１−６）アルキルは、アリール基での置換およびアルキル基での置換を含む。
【００６５】
ヘテロアリール基の「オキシド」という用語は、通常の周知の化学的意味で用いられ、たとえば、窒素へテロ原子のＮ−オキシドを含む。
【００６６】
本明細書に記載の化合物は、１個以上の二重結合を含有し、したがってシス／トランス異性体および他の配座異性体を生じる可能性がある。本発明は、全てのこのような考えられる異性体およびこのような異性体の混合物を含む。
【００６７】
特に別段の定めのないかぎりまたは結合記号（ダッシュもしくは二重ダッシュ）によって示されていないかぎり、挙げた基への結合位置は、もっとも右に記載の基上となる。即ち、たとえば、フェニルアルキル基は、アルキル基を介して主構造に結合しており、フェニルはアルキル上の置換基である。
【００６８】
本発明の化合物は、種々の医薬的に許容される塩の形態で有用である。用語「医薬的に許容される塩」は、製薬化学者には明らかである塩形態、即ち実質的に非毒性であり、所望の薬物動態特性、嗜好性、吸収、分布、代謝または排出を提供するものを指す。選択において同様に重要である、本質的により実際的な他の要因は、得られるバルク製剤の原材料のコスト、結晶化の容易さ、収率、安定性、吸湿性および流動性である。好都合には、医薬組成物は、医薬的に許容される担体と組み合わせて活性成分から調製することができる。
【００６９】
本明細書に記載の化合物は、１個以上の不斉中心を含有することができ、したがってジアステレオマーおよび光学異性体を生じる可能性がある。本発明は、全てのこのような考えられるジアステレオマーおよびにこれらのラセミ混合物、実質的に純粋なこれらの分割エナンチオマー、全ての考えられる幾何異性体ならびに医薬的に許容されるこれらの塩を含む。上記式Ｉは、ある位置での限定的な立体化学を伴わずに示されている。本発明は、式Ｉの全ての立体異性体および医薬的に許容されるこれらの塩を含む。さらに、立体異性体の混合物および単離された特定の立体異性体も含む。このような化合物を調製するために用いられる合成手順の過程においてまたは当業者に知られているラセミ化もしくはエピマー化手順の使用において、このような手順の生成物は立体異性体の混合物であり得る。
【００７０】
用語「医薬的に許容される塩」は、医薬的に許容される非毒性塩基または酸から調製された塩を指す。本発明の化合物が酸性であるとき、この対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む、医薬的に許容される非毒性塩基から好都合に調製することができる。このような無機塩基から誘導された塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（２価（ｉｃ）および１価（ｏｕｓ））、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（２価（ｉｃ）および２価（ｏｕｓ））、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が含まれる。医薬的に許容される有機非毒性塩基から誘導された塩には、第一級、第二級および第三級アミンならびに環状アミン、天然および合成置換アミンなどの置換アミンの塩が含まれる。塩を形成することのできる他の医薬的に許容される有機非毒性塩基には、イオン交換樹脂、たとえば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが含まれる。
【００７１】
本発明の化合物が塩基性であるとき、この対応する塩は、無機および有機酸を含む医薬的に許容される非毒性酸から好都合に調製することができる。このような酸には、たとえば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。医薬的に許容される塩の例には、次に限定されるものではないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが含まれる。医薬的に許容される塩には、たとえば非毒性無機または有機酸から形成された、親化合物の従来の非毒性塩または第四級アンモニウム塩が含まれる。たとえば、このような従来の非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されたもの；酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製された塩が含まれる。
【００７２】
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、これらの塩は、適切な溶媒または溶媒の組み合わせ中、遊離塩基または酸を、所望の塩を形成する化学量論量または過剰量の無機または有機酸または塩基と反応させることによって調製される。
【００７３】
本発明の化合物は、不斉中心を有し、ラセミ体、ラセミ混合物および個々のジアステレオマーとして生じる可能性がある。光学異性体を含む、このような異性体は全て本発明に含まれる。
【００７４】
本明細書に記載の本発明はまた、医薬的に許容される担体と組み合わせた、式（Ｉ）に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩からなる医薬組成物を含む。
【００７５】
本明細書に記載の本発明はまた、医薬的に許容される担体と組み合わせた、式（Ｉ）に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩からなる医薬組成物を含む。本発明の医薬組成物は、活性成分として式Ｉで表される化合物（または医薬的に許容されるこの塩）、医薬的に許容される担体および場合により他の治療成分または補助剤を含む。このような追加の治療成分には、たとえば、ｉ）ロイコトリエン受容体アンタゴニスト、ｉｉ）ロイコトリエン生合成阻害剤、ｉｉｉ）コルチコステロイド、ｉｖ）Ｈ１受容体アンタゴニスト、ｖ）β２アドレナリン受容体アゴニスト、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）スタチン、ｖｉｉｉ）非ステロイド系抗炎症剤（「ＮＳＡＩＤ」）およびｉｘ）Ｍ２／Ｍ３アンタゴニストが含まれる。
【００７６】
本明細書に記載の本発明はまた、関節炎を治療する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物患者に、関節炎を治療するのに有効な量で式（Ｉ）に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩を投与することからなる方法を含む。本明細書に記載の本発明はまた、関節炎を治療する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物患者に、関節炎を治療するのに有効な量で式（Ｉ）に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩を投与することからなる方法を含む。本発明は、このような治療を必要としている哺乳動物患者に、ＣＯＸ−２阻害剤と組み合わせて、または併用投与で、式（Ｉ）に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩を投与することによって関節炎を治療する方法を含む。
【００７７】
本明細書に記載の本発明はまた、哺乳動物においてサイトカイン媒介性疾患を治療する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物患者に、前記サイトカイン媒介性疾患を治療するのに有効な量で、ある量の式（Ｉ）に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩を投与することを含む方法を含む。
【００７８】
特に対象となるのは、このような治療を必要としている哺乳動物患者において炎症を治療する方法であって、前記患者に、抗炎症有効量の式（Ｉ）に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩を投与することからなる方法である。
【００７９】
特に対象となる他の方法は、本明細書に記載のとおりサイトカイン媒介性疾患を治療する方法であって、この疾患が骨粗鬆症である方法である。
【００８０】
特に対象となる他の方法は、本明細書に記載のとおりサイトカイン媒介性疾患を治療する方法であって、この疾患が非骨粗鬆症性骨吸収である方法である。
【００８１】
特に対象となるさらに他の方法は、本明細書に記載のとおりサイトカイン媒介性疾患を治療する方法であって、この疾患がクローン病である方法である。
【００８２】
本発明はまた、関節炎の治療を必要としている哺乳動物において関節炎を治療する方法であって、前記哺乳動物に、関節炎の治療に有効な量で式Ｉの化合物を投与することを含む方法に関する。このような方法には、リウマチおよび変形性関節症の治療が含まれる。
【００８３】
関節炎を治療するために患者に投与されるとき、用いられる用量は、関節炎の種類、患者の年齢および全身状態、投与される特定の化合物、この薬物によって経験される毒性または副作用の存在またはレベルならびに他の要因に応じて多様であり得る。適切な用量範囲の代表的な例は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇである。しかしながら、投与される用量は一般に、医師の裁量に任せられる。
【００８４】
本発明はまた、ｐ３８の作用の阻害を必要としている哺乳動物においてｐ３８の作用を阻害する方法であって、疾患状態を改善、予防、または治療するために、前記哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩を投与して、前記ｐ３８の作用を阻害し、正常レベルまたは一部の例では正常以下のレベルに低下させることを含む方法に関する。
【００８５】
式Ｉの化合物は、過剰または未制御サイトカイン、より具体的にはＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８またはＴＮＦによって悪化するまたは引き起こされる、哺乳動物の疾患状態の予防的または治療的処置において用いることができる。
【００８６】
式Ｉの化合物は、ｐ３８の作用を阻害することによって、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８およびＴＮＦなどのサイトカインを阻害するので、これらの化合物は、疼痛、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎状態などの、サイトカインの存在または活性が関与する疾患の治療に有用である。
【００８７】
式（Ｉ）に記載の化合物または医薬的に許容されるこれらの塩はまた、過剰または未制御のＴＮＦ産生または活性が介在する他の疾患状態の治療にも有用である。このような疾患には、次に限定されるものではないが、敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック、グラム陰性菌敗血症、中毒性ショック症候群、成人呼吸促進症候群、脳マラリア、慢性肺炎症疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨粗鬆症などの骨吸収疾患、再灌流障害、移植片対宿主拒絶、同種移植片拒絶、発熱、感染による筋肉痛、感染または悪性疾患に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発する悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、発熱（ｐｙｒｅｓｉｓ）、ＡＩＤＳおよび他のウイルス感染（サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザウイルス、帯状ヘルペスまたは単純ヘルペスＩおよびＩＩなどのヘルペスファミリーのウイルスなど）が含まれる。
【００８８】
式（Ｉ）に記載の化合物または医薬的に許容されるこれらの塩はまた、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎状態；炎症関節、湿疹、乾癬または日焼けなどの他の炎症性皮膚状態；結膜炎を含む炎症性眼状態；発熱（ｐｙｒｅｓｉｓ）、疼痛および炎症に関連する他の状態の治療など、炎症の治療においても局所的に有用である。
【００８９】
式（Ｉ）に記載の化合物または医薬的に許容されるこれらの塩はまた、慢性閉塞性肺疾患および過剰なＩＬ−８活性を特徴とする疾患などの疾患の治療においても有用である。これらの疾患状態には、乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓および腎臓再灌流障害、成人呼吸促進症候群、血栓症ならびに糸球体腎炎が含まれる。
【００９０】
したがって本発明は、下記の治療を必要としている哺乳動物において乾癬、炎症性腸疾患、喘息、心臓および腎臓再灌流障害、成人呼吸促進症候群、血栓症ならびに糸球体腎炎を治療する方法であって、前記哺乳動物に、前記疾患または状態を治療するのに有効な量で式（Ｉ）に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩を投与することを含む方法を含む。
【００９１】
式（Ｉ）に記載の化合物または医薬的に許容されるこれらの塩はまた、アルツハイマー病の治療にも有用である。したがって本発明は、下記の治療を必要としている哺乳動物においてアルツハイマー病を治療する方法であって、前記哺乳動物に、前記疾患または状態を治療するのに有効な量で式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるこの塩を投与することを含む方法を含む。
【００９２】
１種または複数のサイトカインが関与する疾患の治療のために患者に投与されるとき、用いられる用量は、疾患の種類、患者の年齢および全身状態、投与される特定の化合物、この薬物によって経験される毒性または副作用の存在またはレベルならびに他の要因に応じて多様であり得る。適切な用量範囲の代表的な例は、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇである。しかしながら、投与される用量は一般に、医師の裁量に任せられる。
【００９３】
これらの治療方法は、式Ｉの化合物を非経口的に送達することによって実行できる。本明細書では、用語「非経口」は、静脈内、筋肉内または腹腔内投与を含む。非経口投与の皮下および筋肉内形態が、一般に有利である。本発明はまた、式Ｉの化合物を皮下的、鼻腔内、直腸内、経皮的または膣内に送達することによっても実行できる。
【００９４】
式Ｉの化合物は、吸入によって投与することもできる。「吸入」とは、鼻腔内および経口吸入投与を意味する。エアロゾル製剤または計量式吸入器などのこのような投与に適した投与形態は、従来の技法で調製することができる。
【００９５】
本発明はまた、式Ｉの化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物に関する。式Ｉの化合物はまた、第２の治療活性化合物と組み合わせて、医薬組成物に含まれてもよい。
【００９６】
用いられる医薬担体は、たとえば、固体、液体または気体であることができる。固体担体の例には、乳糖、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などが含まれる。液体担体の例には、シロップ、落花生油、オリーブ油、水などが含まれる。気体担体の例には、二酸化炭素および窒素が含まれる。
【００９７】
同様に、担体または希釈剤は、単独またはロウと共に、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの当分野で周知の時間遅延材料を含むことができる。
【００９８】
様々な医薬投与形態を用いることができる。経口投与に固体投与を用いる場合、この調剤は、錠剤、硬ゼラチンカプセル、トローチまたはロゼンジの形態であることができる。固体担体の量は広範囲に変化するが、一般に約０．０２５ｍｇから約１ｇとなる。経口投与に液体投与形態が望ましいとき、調剤は典型的に、シロップ、エマルション、軟ゼラチンカプセル、懸濁液または溶液の形態である。非経口投与形態が用いられるとき、薬物は固体または液体形態であることができ、直接投与用に製剤化することができ、または再構成に適したものであることもできる。
【００９９】
局所投与形態も含まれる。局所投与形態の例は、固体、液体および半固体である。固体には、散布剤、湿布剤などが含まれる。液体には、溶液、懸濁液およびエマルションが含まれる。半固体には、クリーム、軟膏、ゲルなどが含まれる。
【０１００】
局所的に用いられる式Ｉの化合物の量は当然ながら、選択される化合物、状態の性質および重症度によって変化し、医師の裁量に従って変化し得る。式Ｉの化合物の代表的な局所用量は、１日１から４回、または有利には１から２回投与で、約０．０１ｍｇから約２．０ｇである。
【０１０１】
活性成分は、局所投与の場合、約０．００１重量％から約１０重量％を含み得る。
【０１０２】
本発明による滴剤は、滅菌または非滅菌の水性または油性溶液または懸濁液を含むことができ、場合により殺菌および／または殺真菌剤および／または他の適切な任意の保存剤を含み、場合により界面活性剤を含む、適切な水性溶液に活性成分を溶解することによって調製できる。その後、得られた溶液を濾過によって透明にし、適切な容器に移し、次いでこの容器を密閉し、オートクレーブにかけるまたは０．５時間９８から１００℃に保持することによって滅菌することができる。あるいは、溶液を濾過によって滅菌し、無菌で容器に移すことができる。滴剤に混入するのに適した殺菌剤および殺真菌剤の例は、硝酸または酢酸フェニル水銀（０．００２％）、塩化ベンザルコニウム（０．０１％）および酢酸クロルヘキシジン（０．０１％）である。油性溶液の調製に適した溶媒には、グリセリン、希釈アルコールおよびプロピレングリコールが含まれる。
【０１０３】
本発明によるローション剤には、皮膚または眼の適用に適したものが含まれる。眼用ローション剤は、場合により殺菌剤を含有する滅菌水溶液を含むことができ、滴剤の調製と類似の方法で調製することができる。皮膚に適用するためのローション剤または塗布剤はまた、乾燥を促進および皮膚を冷却するための薬剤、たとえばアルコールまたはアセトン、および／または保湿剤（たとえばグリセリンまたは油（ヒマシ油もしくは落花生油などの））を含むこともできる。
【０１０４】
本発明によるクリーム、軟膏またはペースト剤は、外用の活性成分の半固体製剤である。これらは単独または水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液において、微粉または粉末形態の活性成分を、脂性または非脂性基剤と混合することによって製造することができる。基剤は、硬パラフィン、軟パラフィンもしくは流動パラフィン、グリセリン、蜜ロウ、金属石鹸などの炭化水素；粘液；扁桃油、トウモロコシ油、落花生油、ヒマシ油またはオリーブ油などの天然起源の油；羊毛脂もしくはこの誘導体またはプロピレングリコールもしくはマクロゲルなどのアルコールと組み合わせたステアリン酸もしくはオレイン酸などの脂肪酸を含むことができる。製剤は、ソルビタンエステルまたはこのポリオキシエチレン誘導体などのアニオン、カチオンまたは非イオン界面活性剤などの任意の適切な界面活性剤を混入することができる。天然ゴム、セルロース誘導体またはシリカなどの無機材料などの懸濁化剤、およびラノリンなどの他の成分も含むことができる。
【０１０５】
アッセイ
タンパク質の発現および精製。
ＦＬＡＧエピトープ標識を含有するマウスｐ３８を、銅誘導性メタロチオネインプロモーターの転写制御下、ショウジョウバエＳ２細胞で発現させた。トランスフェクト細胞を１ｍＭ ＣｕＳＯ４で４時間処理することによって、組換えｐ３８の発現を誘発した。活性な組換えマウスｐ３８を産生するために、ＣｕＳＯ４で処理したＳ２細胞を、収穫前１０分間、４００ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４および１００μｇ／Ｌ オカダ酸で刺激した。細胞ペレットをリン酸緩衝食塩水、２ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４で洗浄し、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、２ｍＭ ＥＤＴＡ、２０ｍＭ ＮａＦ、４ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、２ｍＭ Ｐｒｅｆａｂｌｏｃ ＳＣ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ）で溶解した。細胞溶解物を１３，０００ｘｇで１０分間遠心し、活性化した組換えマウスｐ３８を、溶解緩衝液で平衡させた抗ＦＬＡＧ Ｍ２樹脂（Ｋｏｄａｋ）を通してカラムクロマトグラフィによって、溶解物からイムノアフィニティー精製した。抽出物を充填した後、樹脂を１０カラム容量の溶解緩衝液、１０カラム容量の緩衝液Ａ（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５００ｍＭ ＮａＣｌ、２０％グリセリン）および１０カラム容量の緩衝液Ｂ（１０ｍＭ Ｔｒｉｓ ＨＣｌ ｐＨ７．５、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、２０％グリセリン）で洗浄した。融合タンパク質を、１００μｇ／ｍＬ ＦＬＡＧペプチド（Ｋｏｄａｋ）を含有する緩衝液Ｂで溶出した。
【０１０６】
ＡＴＦ−２のＮ末端１１５アミノ酸を、グルタチオン−Ｓ−トランスフェラーゼとの融合タンパク質として、大腸菌で発現させた。融合タンパク質を、標準的な手順に従って（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、グルタチオンアガロースで精製した。
【０１０７】
ｐ３８キナーゼアッセイ。
ｐ３８キナーゼアッセイを、以下の条件下（２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、１０ｍＭｍｇＣｌ２、２０ｍＭ β−グリセロホスファート、２ｍＭ ＤＴＴ、５μＭ ＡＴＰ、１０μＣｉ［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰおよび約２μＭ ＧＳＴ−ＡＴＦ２）、３０℃で４５から１２００分間、９６ウェルプレートにおいて反応容量１００μＬで行った。化合物の段階希釈液を、ＤＭＳＯ ２μＬ中の各反応液に加えた。各阻害剤の力価測定のために、阻害剤を含まないコントロールとして、各反応プレートの最後列にＤＭＳＯ ２μＬを添加した。１００ｍＭ ＥＤＴＡおよび１５ｍＭ ピロリン酸ナトリウムを含有する等量の停止液で反応を停止させた。ＰＶＤＦフィルタープレート（ＭＡＩＰＮＯＢ５０、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）をメタノールで予め湿らせ、停止液で洗浄した。単一反応液のアリコート５０μＬを真空下でフィルターに加え、フィルターを７５ｍＭリン酸で２回洗浄した。フィルタープレートをシンチレーションカウンタ（Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔ、Ｐａｃｋａｒｄ）でカウントし、各化合物濃度で阻害率を求める。
【０１０８】
ＴＮＦ−α放出アッセイ。
抗凝固剤としてヘパリンナトリウムを用いる静脈穿刺によって、健常な志願者から血液を得た。製造業者の仕様書に従って、リンパ球分離媒質（ＩＣＮ）を用いて末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を単離した。単離したＰＢＭＣをＨＢＳＳで３回洗浄し、ＲＰＭＩ＋５％自己ヒト血清で２ｘ１０６細胞／ｍＬの密度に希釈した。阻害剤の段階希釈液５０μＬを９６ウェル組織培養プレートのウェルに加え、続いてＰＢＭＣ １００μＬを添加し、次いで４００ｎｇ／ｍＬ ＬＰＳを含有するＲＰＭＩ完全培地５０μＬを添加した。化合物を含まないが、ＬＰＳを含む細胞のコントロールウェル（最大刺激コントロール）、および化合物を含まず、ＬＰＳを含まないコントロールウェル（バックグラウンドコントロール）を各力価測定に含めた。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で、加湿恒温器において１６時間温置した。次いで、上清を回収し、市販の試薬（Ｒ＆Ｄ，Ｉｎｃ）を用いてイムノアッセイによって、ＴＮＦ−αレベルを定量した。
【０１０９】
本発明の化合物は、上記のアッセイにおいて、１０μＭ未満の結果によって有効性（ＩＣ５０）を実証した。有利な化合物は、１μＭ未満の結果を示した。より有利な化合物は０．１μＭ未満の結果を示した。さらに有利な化合物は、これらのアッセイにおいて、０．０１μＭ未満の結果を示した。特定の実施例によって実証された有効性を以下に例示する。
【０１１０】
【表１】
【０１１１】
本明細書で用いる略語は、別段の指定のないかぎり以下のとおりである。
Ｂｕ ブチル
Ｂｎ ベンジル
ＢＯＣ ｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＯＰ ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス／ジメチルアミノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＥ １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル＿３−エチルカルボジ−イミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｅｑ． 当量
ＨＯＢｔ、ＨＯＢＴ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高圧液体クロマトグラフィ
ＬＡＨ 水素化アルミニウムリチウム
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィ−質量分析計
ＬＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＨｚ メガヘルツ
ＭＳ（ＥＳ） 質量分析計−電子スプレー
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリジノン
Ｐｈ フェニル
Ｐｒ プロピル
ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＥＤＡ Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィ
Ｔｅｔｒａｋｉｓ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
【０１１２】
本発明の化合物は、下記の一般的なスキーム、ならびに中間体および実施例に記載の手順に従って調製することができる。以下のスキーム、実施例および中間体は、本発明の範囲をさらに説明するが、これを限定するものではない。置換基は、別段の定めがあるか、または別段のことが当業者に明らかである場合を除いて、上記の式と同じである。
【０１１３】
本化合物を合成するための本明細書に記載の手順は、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィ、フラッシュクロマトグラフィ、薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）、円形（ｒａｄｉａｌ）クロマトグラフィおよび高圧クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）など、保護基操作および精製の１つ以上のステップを含むことができる。生成物は、化学分野で周知の種々の技法を用いて特徴を明らかにすることができ、プロトンおよび炭素１３核磁気共鳴（１Ｈおよび１３Ｃ ＮＭＲ）、赤外および紫外分光学（ＩＲおよびＵＶ）、Ｘ線結晶学、元素分析ならびにＨＰＬＣおよび質量分析（ＬＣ−ＭＳ）が含まれる。保護基操作、精製、構造同定および定量の方法は、化学合成分野の技術者に周知である。
【０１１４】
下記のスキームに記載の化合物に存在する官能基は、適切な場合には、当業者に利用可能である標準的な官能基変換技法を用いてさらに操作して、本発明に記載の所望の化合物を提供することができる。
【０１１５】
当業者に明らかである他の変形または変更は、本発明の範囲および教示の範囲内である。本発明は添付の特許請求の範囲に記載されている場合を除いて限定されない。
【０１１６】
【化３３】
【０１１７】
化合物４は、スキーム１に記載のとおり合成できる。化合物１は、文献の手順（Ｍｉｎａｔｏ，Ａ．，Ｔａｍａｏ，Ｋ．，Ｈａｙａｓｈｉ，Ｔ．，Ｓｕｚｕｋｉ，Ｋ．，Ｋｕｍａｄａ，Ｍ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，（１９８０），２１，８４５；およびＡｎｄｒｅｓ，Ｊ．Ｉ．，Ａｌｏｎｓｏ，Ｊ．Ｍ．，Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｊ．，Ｉｔｕｒｒｉｎｏ，Ｌ．，Ｍａｒｔｉｎｅｚ，Ｐ．，Ｍｅｅｒｔ，Ｔ．Ｆ．，Ｓｉｐｉｄｏ，Ｖ．Ｋ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．（２００２），１２（２４），３５７３−３５７７）によって調製できる。低温でＴＨＦ中、リチウムジイソプロピルアミドおよびリチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基を用いて達成することのできる化合物１の脱プロトン化、およびプロピノアートによるアニオンの急冷によって、化合物２を得る。ＴＭＳ保護基の除去を、既知の手順に従って行い、環化前駆体を得ることができ、これはＤＭＦまたはＮＭＰなどの不活性溶媒中で加熱することによって達成し、化合物３を得ることができる。化合物４は、置換反応またはＰｄ媒介によるカップリング反応などの既知の方法を用いて到達できる。
【０１１８】
中間体１
【０１１９】
【化３４】
【０１２０】
ステップＡ：
メチル３−（ブロモメチル）−４−メトキシベンゾアート
【０１２１】
【化３５】
【０１２２】
ＣＣｌ４（５００ｍＬ）に溶解したメチル４−メトキシ−３−メチルベンゾアート（１０．０ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１０．８ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（１．３０ｇ、５．５６ｍｏｌ）を添加した。混合物を太陽灯（２５０Ｗ）で照射して、緩やかな還流を生じた。２時間暴露した後、反応はＴＬＣで完了した。反応混合物を冷却し、セライトを通して濾過し、濃縮して、白色固体を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：８．０５（ｍ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，１Ｈ）、４．５８（ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０１２３】
ステップＢ：
メチル３−［（６−クロロピリダジン−３−イル）メチル］−４−メトキシベンゾアート
【０１２４】
【化３６】
【０１２５】
ステップＡの粗材料（３０．０ｇ、１１６．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。活性亜鉛（Ｒｉｅｋｅ、亜鉛５ｇ／ＴＨＦ１００ｍＬ懸濁液）（１１．１５ｇ、１７４．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２時間かけて室温に温めた。この混合物にＴｅｔｒａｋｉｓ（５．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）および３，６−ジクロロピリダジン（１８．０ｇ、１３３．７ｍｍｏｌ）を添加し、反応が完了するまで、７５℃に０．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、濃縮して、黒色の油を得た。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製した。
ＭＳ（ＥＳ）：２９３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２６】
ステップＣ：
メチル３−［１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２−オキソ−４−（トリメチルシリル）ブタ−３−イン−１−イル］−４−メトキシベンゾアート
【０１２７】
【化３７】
【０１２８】
メチル３−［（６−クロロピリダジン−３−イル）メチル］−４−メトキシベンゾアート（１０．０３ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に、−７８℃でＬＨＭＤＳ（１００ｍＬ、１ＭのＴＨＦ溶液）およびエチル３−（トリメチルシリル）プロピノアート（６．６６ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃に温め、反応がＬＣＭＳ分析で完了するまで、０．５時間攪拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を０．５Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮して、油を得た。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４１７．１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２９】
ステップＤ：
メチル３−（２−クロロ−６−オキソ−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル）−４−メトキシベンゾアート
【０１３０】
【化３８】
【０１３１】
メチル３−［１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−２−オキソ−４−（トリメチルシリル）ブタ−３−イン−１−イル］−４−メトキシベンゾアート（５．５８ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、０℃でＴＢＡＦ（２０．０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、反応はＴＬＣ分析で完了し、Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（１／１）で希釈した。有機層をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濃縮して、油を得た。この粗材料をＮＭＰ（２５ｍＬ）に溶解し、９０℃に０．５時間加熱した。完了した反応物を氷水５００ｍＬに注ぎ入れ、固体沈殿物を回収し、乾燥した。
ＭＳ（ＥＳ）：３４５．１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３２】
ステップＥ：
メチル３−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル］−４−メトキシベンゾアート
【０１３３】
【化３９】
【０１３４】
ＮＭＰ（２０ｍＬ）に溶解したメチル３−（２−クロロ−６−オキソ−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル）−４−メトキシベンゾアート（１．０５ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．９７ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、２，４ジフルオロフェノール（４７５ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣＭＳ分析で反応が完了するまで、混合物を８０℃に１時間加熱した。反応物を氷／Ｈ２Ｏ５００ｍＬに注ぎ入れ、固体沈殿物を回収した。この粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：８．２０（ｄ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：４３９．１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３５】
ステップＦ：
３−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル］−４−メトキシ安息香酸
【０１３６】
【化４０】
【０１３７】
ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解したメチル３−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル］−４−メトキシベンゾアート（７５０ｍｇ）の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を添加した。ＬＣＭＳ分析で完了するまで、反応物を室温で３時間攪拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、エーテルで洗浄し、ｐＨ４．５に酸性化した。固体沈殿物を回収し、乾燥して、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４２５．２（Ｍ＋Ｈ）。
【実施例】
【０１３８】
（実施例１）
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−［２−メトキシ−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０１３９】
【化４１】
【０１４０】
３−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル］−４−メトキシ安息香酸（中間体１、４２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液に、０℃でトリエチルアミン（２０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（１６２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を周囲温度に温め、１０分間攪拌した。反応はＬＣＭＳ分析で完了し、真空下で濃縮して、３−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル］−４−メトキシ安息香酸プロパン酸無水物を得た。粗混合物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ヒドラジン溶液（ＣＨ２Ｃｌ２１０ｍＬ中ヒドラジン０．２ｍＬ）をカニューレ（ｃａｎｎｕｌａ）で添加した。室温で１０分間攪拌した後、反応物を真空下で濃縮して、固体を得た。この粗材料にオルト酢酸トリメチル（３ｍＬ）を添加し、混合物を１１０℃に１．５時間加熱した。ＬＣＭＳが反応の完了を示し、混合物を真空下で濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製して、黄色固体として表題化合物を得た（２５０ｍｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：８．１５（ｄ，１Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：４６３．４（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４１】
（実施例２）
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル］−４−メトキシベンズアミド
【０１４２】
【化４２】
【０１４３】
中間体１のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、０℃でトリエチルアミンおよびクロロギ酸エチルを添加した。混合物を周囲温度に温め、１０分間攪拌した。反応はＬＣＭＳ分析で完了し、真空下で濃縮して、粗残留物を得た。この粗残留物にＣＨ２Ｃｌ２およびシクロプロピルアミンを添加し、続いて０．５時間攪拌した。ＬＣＭＳが反応の完了を示した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、０．５Ｎ ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：８．２０（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｍ，１Ｈ）、０．８０（ｍ，２Ｈ）、０．６０（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：４６４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４４】
（実施例３）
３−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル］−４−メトキシ−Ｎ−プロピルベンズアミド
【０１４５】
【化４３】
【０１４６】
シクロプロピルアミンの代わりにプロピルアミンを用い、実施例２に記載の手順によって、表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．２０（ｄ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：４６６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４７】
（実施例４）
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−［２−メトキシ−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０１４８】
【化４４】
【０１４９】
シクロプロピルアミンの代わりにピロリジンを用い、実施例２に記載の手順によって、表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．１８（ｄ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、３．５５−３．６４（ｍ，４Ｈ）、１．９０−２．０２（ｍ，４Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：４７８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５０】
【化４５】
【０１５１】
化合物６は、Ｓｕｚｕｋｉ反応、Ｓｔｉｌｌｅ反応、またはＢｕｃｈｗａｒｄ反応などのＰｄ触媒によるカップリング法によって７に変換できる。
【０１５２】
中間体２
５−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０１５３】
【化４６】
【０１５４】
ブロモ［２−メトキシ−５−（メトキシカルボニル）ベンジル］亜鉛の代わりに５−ブロモ−２−メトキシベンジル亜鉛クロリドを用い、中間体１：ステップＡからＥに記載の手順によって、表題化合物を調製した。
【０１５５】
（実施例５）
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（２−メトキシ−５−ピリミジン−５−イルフェニル）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０１５６】
【化４７】
【０１５７】
中間体２（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ピリミジン５−ボロン酸（２７．３ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ｐｄ Ｔｅｔｒａｋｉｓ（１２．７ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）、トルエン（２．０ｍＬ）、エタノール（０．２ｍＬ）、および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０．２ｍＬ）をフラスコに加え、９０℃に加熱した。ＬＣＭＳで完了するまで、反応物を１６時間攪拌し、反応物を真空下で濃縮、続いて粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：９．０６（ｓ，２Ｈ）、８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、３．８２（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：４５９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５８】
（実施例６）
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（３’−フルオロ−４−メトキシビフェニル−３−イル）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０１５９】
【化４８】
【０１６０】
ピリミジン５−ボロン酸の代わりに３−Ｆフェニルボロン酸を用い、実施例５に記載の手順によって、表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．２０（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｓ，１Ｈ）、７．３６−７．４８（ｍ，４Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：４７５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６１】
（実施例７）
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（２−メトキシ−５−ビニルフェニル）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０１６２】
【化４９】
【０１６３】
中間体２（５０ｍｇ、０．１０９）に、Ｔｅｔｒａｋｉｓ（１２．６ｍｇ、０．０１０９）、トリブチルビニルスズ（６１．２ｍｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）、およびトルエン（１．５ｍＬ）を添加した。反応がＬＣＭＳで完了するまで、混合物を８０℃に１時間加熱した。反応物を室温に冷却し、２当量の湿潤ＤＢＵを添加した。得られた混合物を一晩攪拌し、この後、固体沈殿物を濾別した。濾液を油に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．１８（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，３Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、６．７２（ｍ，１Ｈ）、５．６４（ｄ，１Ｈ）、５．１２（ｄ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：４０７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６４】
（実施例８）
３−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル］−４−メトキシベンゾニトリル
【０１６５】
【化５０】
【０１６６】
出発材料として５−ニトリル２−メトキシベンジル亜鉛クロリドを用い、中間体１：ステップＡからＥに記載の手順によって、表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．２０（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：４０６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６７】
（実施例９）
メチル４−ブロモ−３−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル］ベンゾアート
【０１６８】
【化５１】
【０１６９】
出発材料としてメチル４−ブロモ−３−メチルベンゾアートを用い、中間体１：ステップＡからＥに記載の手順によって、表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．２４（ｄ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）、７．９４（ｍ，２Ｈ）、７．４８（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：４８９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７０】
（実施例１０）
メチル３−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル］−４−ビニルベンゾアート
【０１７１】
【化５２】
【０１７２】
出発材料として実施例９を用い、実施例７に記載の手順によって、表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．２４（ｄ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、６．５０（ｍ，１Ｈ）、５．８８（ｄ，１Ｈ）、５．３０（ｄ，１Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：４３５．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７３】
中間体３
３−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル］−４−ビニル安息香酸
【０１７４】
【化５３】
【０１７５】
中間体１ステップＦに記載の手順を用い、実施例１０から表題化合物を調製した。
ＭＳ（ＥＳ）：４２１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７６】
（実施例１１）
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−［５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−２−ビニルフェニル］−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０１７７】
【化５４】
【０１７８】
実施例２に記載のものと類似の手順を用い、中間体３から表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．１２（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、６．４５（ｍ，１Ｈ）、５．８２（ｄ，１Ｈ）、５．１２（ｄ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，４Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：４７４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７９】
（実施例１２）
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル］−４−ビニルベンズアミド
【０１８０】
【化５５】
【０１８１】
実施例２に記載のものと類似の手順を用い、中間体３から表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、６．４５（ｍ，１Ｈ）、５．８２（ｄ，１Ｈ）、５．２４（ｄ，１Ｈ）、２．８４（ｍ，１Ｈ）、０．８０（ｍ，２Ｈ）、０．６２（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：４６０．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８２】
（実施例１３）
３−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル］−Ｎ−プロピル−４−ビニルベンズアミド
【０１８３】
【化５６】
【０１８４】
実施例２に記載のものと類似の手順を用い、中間体３から表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，２Ｈ）、７．６２（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、６．４８（ｍ，１Ｈ）、５．８４（ｄ，１Ｈ）、５．２４（ｄ，１Ｈ）、３．３４（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：４６２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８５】
（実施例１４）
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−［２−エチル−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル］−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０１８６】
【化５７】
【０１８７】
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−［５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）−２−ビニルフェニル］−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン（１４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶解し、窒素（３Ｘ）でパージした。触媒量の活性Ｐｄ炭素を添加し、系を窒素（３Ｘ）および水素（３Ｘ）でパージした。反応は３０分で完了し、セライトを通して反応物を濾過し、濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，１Ｈ）、７．０６（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，４Ｈ）、２．４２−２．５０（ｍ，２Ｈ）、１．８４−２．００（ｍ，４Ｈ）、１．１０（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：４７４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８８】
（実施例１５）
Ｎ−シクロプロピル−３−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル］−４−エチルベンズアミド
【０１８９】
【化５８】
【０１９０】
実施例１４に記載のものと類似の手順を用い、実施例１２から表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．２０（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．４２−２．５２（ｍ，２Ｈ）、１．０８（ｔ，３Ｈ）、０．７８（ｍ，２Ｈ）、０．６０（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：４６２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９１】
（実施例１６）
３−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６−オキソ−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−５−イル］−４−エチル−Ｎ−プロピルベンズアミド
【０１９２】
【化５９】
【０１９３】
実施例１４に記載のものと類似の手順を用い、実施例１３から表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．２４（ｄ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，１Ｈ）、７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｔ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．４２−２．５２（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．０８（ｔ，３Ｈ）、０．４５（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：４６４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９４】
中間体４
【０１９５】
【化６０】
【０１９６】
ステップＡ：
３−クロロ−６−（２，６−ジフルオロベンジル）ピリダジン
【０１９７】
【化６１】
【０１９８】
３，６−ジクロロピリダジン（７．３９ｇ、５０ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２．８９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、２，６ジフルオロベンジル亜鉛ブロミド（１２０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応がＴＬＣで完了するまで、反応混合物を８０℃に１．５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮した。粗残留物をエーテルから再結晶して、表題化合物５．７ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４２（ｄ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｍ，２Ｈ）、４．４２（ｓ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：２４２．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９９】
ステップＢ：
１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（トリメチルシリル）ブタ−３−イン−２−オン
【０２００】
【化６２】
【０２０１】
３−クロロ−６−（２，６−ジフルオロベンジル）ピリダジン（５．７ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液に、−７８℃でＬＨＭＤＳ（７１．２ｍＬ、７１．２ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）をカニューレで添加した。−７８℃で０．５時間攪拌した後、エチル３−（トリメチルシリル）プロピノアート（６．６６ｍＬ、３５．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間かけて−７８℃から−１０℃に温めた。反応はＬＣＭＳ分析で完了がわかり、この後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、０．５Ｎ ＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮して、油を得た。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製して、表題化合物を得た（９．６ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、０．０２（ｓ，９Ｈ）。
【０２０２】
ステップＣ：
１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）ブタ−３−イン−２−オン
【０２０３】
【化６３】
【０２０４】
１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（トリメチルシリル）ブタ−３−イン−２−オン（９．６ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、０℃でＴＢＡＦ（３２．９ｍＬ、３２．９ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１５分間攪拌した後、反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、油に濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、表題化合物を得た（１０．２ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）：２９３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０５】
ステップＤ：
２−クロロ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０２０６】
【化６４】
【０２０７】
１−（６−クロロピリダジン−３−イル）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）ブタ−３−イン−２−オン（１０．２ｇ）のトルエン溶液を９０℃に３時間加熱した。反応の完了がＬＣＭＳ分析によって示され、反応物を濃縮して、固体を得た。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：２９３．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０８】
（実施例１７）
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０２０９】
【化６５】
【０２１０】
２−クロロ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン（２５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（８３４ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ溶液に、２，４ジフルオロフェノール（２１１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣＭＳ分析で反応が完了するまで、混合物を９０℃に２時間加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた有機層を１Ｎ ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．５２−７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：３８７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１１】
（実施例１８）
２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０２１２】
【化６６】
【０２１３】
２，４ジフルオロフェノールの代わりに２−クロロ−４−フルオロフェノールを用い、実施例１７に記載のものと類似の手順を用いて、表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．４２−７．６２（ｍ，４Ｈ）、７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：４０３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１４】
（実施例１９）
２−（２，４−ジフルオロベンジル）−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０２１５】
【化６７】
【０２１６】
２−クロロ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＴｅｔｒａｋｉｓ（３９２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を８０℃に０．５時間加熱し、この後、２，４ジフルオロベンジル亜鉛ブロミドを添加した。０．５時間後、反応が完了し、周囲温度に冷却し、Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＥｔＯＡｃ、Ｈ２Ｏ、ブラインで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥、固体に濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．５８（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｍ，３Ｈ）、６．９２−７．０２（ｍ，３Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：３８５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１７】
（実施例２０）
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（２，４−ジフルオロフェニル）アミノ］−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０２１８】
【化６８】
【０２１９】
トルエン（１．５ｍＬ）に溶解した２−クロロ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＤＢＡ）（３．１ｍｇ、０．００３４ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（３．７ｍｇ、０．００６８ｍｍｏｌ）、ナトリウムブトキシド（２３ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）、および２，４ジフルオロアニリン（４３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣＭＳ分析で完了するまで、反応物を８０℃で３時間加熱した。反応物をセライトに通し、油に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．４２（ｄ，１Ｈ）、８．１８（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、７．０２−７．１６（ｍ，５Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：３８６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２０】
（実施例２１）
５−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０２２１】
【化６９】
【０２２２】
ＮａＨ（２０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）および２，４−ジフルオロベンゼンチオール（７４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２ｍＬ溶液に、ＴＨＦ（１ｍＬ）溶液として２−クロロ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応は１０分で完了し、真空下で濃縮した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．２８（ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．０８−７．１８（ｍ，４Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：４０２．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２３】
（実施例２２）
２−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）チオ］−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０２２４】
【化７０】
【０２２５】
２，４ジフルオロフェノールの代わりに２−クロロ−４−フルオロベンゼンチオールを用い、実施例２１に記載のものと類似の手順を用いて、表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．３０（ｄ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：４１８．９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２６】
（実施例２３）
２−ビフェニル−２−イル−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０２２７】
【化７１】
【０２２８】
２−クロロ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン（５０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ビフェニル−２−イルボロン酸（５１．４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、およびＴｅｔｒａｋｉｓ（１９．６ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、Ｎ２（３Ｘ）でパージした。トルエン（５ｍＬ）、エタノール（０．５ｍＬ）、および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０．５ｍＬ）を添加した後、得られた混合物を９０℃に１時間加熱した。反応物を真空下で濃縮し、粗残留物をＨ２Ｏ／ＥｔＯＡｃ（１：１）に溶解し、Ｈ２Ｏ、１Ｎ ＨＣｌ（２Ｘ）、ブライン（２Ｘ）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮して、油を得た。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：８．６４（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，３Ｈ）、７．１８（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｍ，３Ｈ）、６．９８（ｄ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：４１１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２９】
【化７２】
【０２３０】
化合物９は、置換反応などの既知の方法を用いて、化合物１０に変換できる。アミノ類似体１０はさらに、標準的なペプチドカップリング条件またはイソシアナートとの反応によって、アミド１２または尿素１１に変換できる。
【０２３１】
中間体５
２−アミノ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０２３２】
【化７３】
【０２３３】
２−クロロ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン（１．１ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）に、ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）およびＮＨ４ＯＨ（１００ｍＬ）を添加した。得られた溶液を９０℃に加熱し、完了するまで１６時間攪拌した。反応物を周囲温度に冷却し、沈殿物が形成するまでＨ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈した。固体沈殿物を回収し、乾燥して、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：２７４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３４】
（実施例２４）
Ｎ−［５−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−Ｎ’−（２−フルオロフェニル）尿素
【０２３５】
【化７４】
【０２３６】
２−アミノ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、トルエン（３ｍＬ）、トリエチルアミン（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、および１−フルオロ−２−イソシアナトベンゼン（４９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をフラスコに加え、加熱還流した。反応は３時間で完了し、反応物を濃縮乾固した。粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４１１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３７】
（実施例２５）
Ｎ−［５−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−オキソ−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル］−２，４−ジフルオロベンズアミド
【０２３８】
【化７５】
【０２３９】
ジクロロエタン（２ｍＬ）に溶解した２−アミノ−５−（２，６−ジフルオロフェニル）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．０７９ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）および２，４−ジフルオロベンゾイルクロリド（４９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。さらなる進行が認められなくなるまで、混合物を８０℃に２時間加熱した。反応物を油に濃縮し、粗残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）で精製して、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４１４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４０】
（実施例２６）
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（３−メトキシフェニル）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０２４１】
【化７６】
【０２４２】
中間体４のステップＡにおいて２，６−ジフルオロベンジル亜鉛ブロミドの代わりに３−メトキシベンジル亜鉛クロリド溶液を用い、実施例１７および中間体４に記載のものと類似の手順を用いて、表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．１８（ｄ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、６．８８（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：３８１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４３】
（実施例２７）
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（２−メトキシフェニル）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０２４４】
【化７７】
【０２４５】
中間体４のステップＡにおいて２，６−ジフルオロベンジル亜鉛クロリドの代わりに２−メトキシベンジル亜鉛クロリド溶液を用い、実施例１７および中間体４に記載のものと類似の手順を用いて、表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．１８（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．０５−７．１８（ｍ，４Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：３８１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２４６】
（実施例２８）
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（２−フルオロフェニル）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０２４７】
【化７８】
【０２４８】
中間体４のステップＡにおいて２，６−ジフルオロベンジル亜鉛クロリドの代わりに２−フルオロベンジル亜鉛クロリド溶液を用い、実施例１７および中間体４に記載のものと類似の手順を用いて、表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．１２（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．４２−７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｍ，２Ｈ）、７．２０−７．３０（ｍ，３Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）。
【０２４９】
（実施例２９）
５−（２−ブロモフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０２５０】
【化７９】
【０２５１】
中間体４のステップＡにおいて２，６ジフルオロベンジル亜鉛クロリドの代わりに２−ブロモベンジル亜鉛クロリド溶液を用い、実施例１７および中間体４に記載のものと類似の手順を用いて、表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．１５−７．５２（ｍ，５Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：４３０．８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５２】
（実施例３０）
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（２−ビニルフェニル）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０２５３】
【化８０】
【０２５４】
５−（２−ブロモフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オンを用い、実施例７に記載のものと類似の手順を用いて、表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．４０−７．５０（ｍ，３Ｈ）、７．３４（ｄ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、６．４５（ｍ，１Ｈ）、５．７２（ｄ，１Ｈ）、５．１５（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：３７７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５５】
（実施例３１）
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（２−エチルフェニル）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０２５６】
【化８１】
【０２５７】
実施例１４に記載のものと類似の手順を用い、実施例３０から表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．３８−７．５０（ｍ，４Ｈ）、７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，３Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、２．４４（ｍ，２Ｈ）、１．０５（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：３７９．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５８】
（実施例３２）
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−［２−（２−フリル）フェニル］−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０２５９】
【化８２】
【０２６０】
トリ−Ｎ−ブチル（ビニル）スズの代わりにトリ−Ｎ−ブチル（２−フリル）スズを用い、実施例７に記載のとおり、５−（２−ブロモフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オンから表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、６．３０（ｍ，１Ｈ）、６．０８（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：４１７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６１】
（実施例３３）
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−｛２−［（１Ｅ）−プロパ−１−エン−１−イル］フェニル｝−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０２６２】
【化８３】
【０２６３】
トリ−Ｎ−ブチル（ビニル）スズの代わりにトリ−Ｎ−ブチル（１−プロペニル）スズを用い、実施例７に記載のとおり、５−（２−ブロモフェニル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オンから表題化合物を調製した。シスおよびトランスの５０／５０混合物。
ＭＳ（ＥＳ）：３９１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６４】
（実施例３４）
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−（２−プロピルフェニル）−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０２６５】
【化８４】
【０２６６】
実施例１４に記載のものと類似の手順を用い、実施例３３から表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．４０−７．４８（ｍ，４Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，３Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、２．４０（ｔ，２Ｈ）、１．４０−１．５０（ｍ，２Ｈ）、０．８０（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：３９３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６７】
【化８５】
【０２６８】
１．実施例１４に記載のとおり、中間体４から表題化合物を調製した。
２．実施例１７に記載のとおり、中間体４から表題化合物を調製した。
３．実施例２１に記載のとおり、中間体４から表題化合物を調製した。
【０２６９】
【化８６】
【０２７０】
３．実施例２１に記載のとおり、中間体４から表題化合物を調製した。
【０２７１】
中間体６
【０２７２】
【化８７】
【０２７３】
ステップＡ：
５−ブロモ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）ピリジン
【０２７４】
【化８８】
【０２７５】
２，５−ジブロモピリジン（１０ｇ）のＴＨＦ溶液に、Ｔｅｔｒａｋｉｓ（２．２ｇ）および２，６−ジフルオロベンジル亜鉛ブロミド（１２６ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応がＴＬＣで完了するまで、反応物を加熱還流した。反応物を室温に冷却し、セライトを通して濾過し、真空下で濃縮した。表題化合物をシリカゲル（ヘキサン／塩化メチレン）で精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．６０（ｄ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，１Ｈ）、６．９３（ｍ，２Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）。
【０２７６】
ステップＢ：
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（トリメチルシリル）ブタ−３−イン−２−オン
【０２７７】
【化８９】
【０２７８】
５−ブロモ−２−（２，６−ジフルオロベンジル）ピリジン（５．６ｇ）のＴＨＦ溶液に、−７８℃でエチル３−（トリメチルシリル）プロピノアート（４．２ｍＬ）およびＬＨＭＤ（４２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｎ）を添加した。混合物を０℃に温め、さらに２時間攪拌した。反応はＴＬＣで完了し、ＮＨ４Ｃｌで急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、真空下で濃縮した。粗化合物をシリカゲル（ヘキサン／塩化メチレン）で精製して、所望の生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：４１０．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７９】
ステップＣ：
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）ブタ−３−イン−２−オン
【０２８０】
【化９０】
【０２８１】
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（トリメチルシリル）ブタ−３−イン−２−オン（４．１ｇ）のＴＨＦ溶液に、０℃でＴＢＡＦ（１２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｎ）を添加した。０℃で１５分間攪拌した後、反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、油に濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：３３８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８２】
ステップＤ：
７−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン
【０２８３】
【化９１】
【０２８４】
１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）ブタ−３−イン−２−オン（２ｇ）のＴＭＥＤＡ溶液を９０℃に１時間加熱した。ＬＣＭＳ分析によって反応の完了が示され、反応物を濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン）で精製して、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｍ，３Ｈ）、６．９２（ｄ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：３３８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８５】
（実施例５１）
７−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン
【０２８６】
【化９２】
【０２８７】
７−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）溶液に、ＮＭＰ中、２，４−ジフルオロフェノール（０．０６ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオン（０．００７ｍｌ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＣｕＣｌ（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（１９５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応が完了するまで、混合物を１２０℃に加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、１Ｎ ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥、濃縮して、粗材料を得た。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２／アセトン）で精製して、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：３８６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２８８】
（実施例５２）
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］−２Ｈ−キノリジン−２−オン
【０２８９】
【化９３】
【０２９０】
２，４−ジフルオロフェノールの代わりに２，４−ジフルオロチオフェノンを用い、実施例５１に記載のものと類似の手順を用いて、表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．９２（ｍ，４Ｈ）、６．８６（ｄ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：４０２．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９１】
（実施例５３）
７−（２，４−ジフルオロベンジル）−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン
【０２９２】
【化９４】
【０２９３】
７−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）溶液に、ＴＨＦ中、２，４−ジフルオロベンジル亜鉛ブロミド（ＴＨＦ中０．５Ｎ、１．２ｍｌ）およびＴｅｔｒａｋｉｓ（１５ｍｇ）を添加した。反応が完了するまで、混合物を９０℃に加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濃縮し、混合物をゲルクロマトグラフィ（１００％酢酸エチル）で精製して、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．８９（ｍ，５Ｈ）、３．８３（ｓ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳ）：３８４．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２９４】
（実施例５４）
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−［（２，４−ジフルオロフェニル）エチニル］−２Ｈ−キノリジン−２−オン
【０２９５】
【化９５】
【０２９６】
７−ブロモ−１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２Ｈ−キノリジン−２−オン（１００ｍｇ）溶液に、ＤＭＦ中、１−エチニル−２，４−ジフルオロベンゼン（８２ｍｇ）、トリエチルアミン（０．１７ｍｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２５ｍｇ）、ＣｕＩ（６ｍｇ）を添加し、反応が完了するまで、１００℃に加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水（４Ｘ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、粗材料を得た。この粗材料をシリカゲルクロマトグラフィ（１００％酢酸エチル）で精製して、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．０８（ｍ，３Ｈ）、６．９４（ｍ，４Ｈ）。
【０２９７】
（実施例５５）
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−［（Ｚ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）ビニル］−２Ｈ−キノリジン−２−オン
【０２９８】
【化９６】
【０２９９】
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−［（２，４−ジフルオロフェニル）エチニル］−２Ｈ−キノリジン−２−オンのメタノール溶液に、水素雰囲気（１ａｔｍ）下で１時間、触媒量のリンドラー触媒を添加した。セライトを通して混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗材料をシリカゲル（１００％酢酸エチル）で精製して、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）：３９６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３００】
（実施例５６）
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル］−２Ｈ−キノリジン−２−オン
【０３０１】
【化９７】
【０３０２】
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−７−［（２，４−ジフルオロフェニル）エチニル］−２Ｈ−キノリジン−２−オンのメタノール溶液に、水素雰囲気（１ａｔｍ）下で１時間、触媒量のＰｄ／Ｃを添加した。セライトを通して混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗材料をシリカゲル（１００％酢酸エチル）で精製して、表題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．０４（ｍ，２Ｈ）、６．９１（ｍ，３Ｈ）、６．８３（ｍ，２Ｈ）、２．９２（ｍ，２Ｈ）、２．７９（ｍ，２Ｈ）。
【０３０３】
（実施例５７）
２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−５−［２−フルオロ−５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］−６Ｈ−ピリド［１，２−ｂ］ピリダジン−６−オン
【０３０４】
【化９８】
【０３０５】
出発材料としてメチル−４−フルオロ−３−メチルベンゾアートを用いて、中間体１および実施例１に記載の手順によって、表題化合物を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１４（ｍ，１Ｈ）、８．０８（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，１Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，１Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）：４５１．３（Ｍ＋Ｈ）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
化学式（Ｉ）で表される化合物または医薬的に許容されるこの塩。
【化１】
［式中、
Ａは、−ＣＨ−および−Ｎ−からなる群から選択され、
Ｗは、−ＣＲａ−および−Ｎ−からなる群から選択され、
Ｘは、不在でありまたは
（１）Ｏ、
（２）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（３）Ｓ（Ｏ）ｎ、
（４）Ｃ２−Ｃ６アルケン、
（５）Ｃ（Ｏ）、
（６）ＣＨＲａ、
（７）
【化２】
（８）Ｎ（Ｒａ）０−２、
（９）アリール、および
（１０）ヘテロアリールからなる群から選択され、
前記アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ５およびＲ６から選択される１個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されており、
Ｒａは、
（１）水素、
（２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（３）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（４）ＣＯＮＨ２、
（５）Ｃ（Ｏ）２Ｒ４、
（６）Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＨ、
（７）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（８）ハロゲン、
（９）アリール、
（１０）ヘテロアリール、
（１１）ヘテロシクロアルキル、
（１２）ＣＯＲ４、
（１３）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−Ｃ２アルキル（ＲｃＲｄ）−ＮＨ２、
（１４）ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−Ｃ２アルキル（ＲｃＲｄ）−ＮＨ２、
（１５）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、
（１６）Ｏ−Ｒ４、
（１７）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ヘテロシクロアルキル、
（１８）Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ヘテロシクロアルキル、
（１９）Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ−Ｒ４、および
（２０）Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｒ４からなる群から選択され、
前記ヘテロアリールおよびアリールは、Ｒ５およびＲ６から選択される１個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されており、
ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択されまたはＲｃおよびＲｄは、これらが結合している炭素原子と共に一緒になり、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される環を形成することができ、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（３）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（４）ヘテロアリール、
（５）ＣＮ、
（６）ハロゲン、
（７）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（８）Ｃ２−Ｃ６アルケン、
（９）
【化３】
（１０）Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、
（１１）アリール、
（１２）ＯＲ４、
（１３）ＣＯＮ（Ｒ４）２、
（１４）Ｎ（Ｒ４）２、
（１５）Ｃ１−Ｃ４−ＯＨ、
（１６）ヘテロシクロアルキル、
（１７）ＣＯＮ−アルキル−ＣＯ２−Ｒ４、
（１８）ＣＯＮ−アルキル−ＣＯＮ（Ｒ４）２、
（１９）ＣＯＮ−アルキル−Ｎ（Ｒ４）２、および
（２０）Ｃ（Ｏ）２−Ｒ４からなる群から選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルは、Ｒ５およびＲ６から選択される１個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されており、
Ｒ４は、
（１）アリール、
（２）水素、
（３）ハロゲン、
（４）ヘテロアリール、
（５）Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、
（６）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（７）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（８）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（９）Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、
（１０）
【化４】
（１１）Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、
（１２）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（１３）ＮＨ−アリール、
（１４）Ｃ１−Ｃ４アルキル−ヘテロシクロアルキル、
（１５）ヘテロシクロアルキル、
（１６）Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＨ２、および
（１７）Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＨからなる群から選択され、
前記ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルは、Ｒ５およびＲ６から選択される１個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されており、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（４）アリール、
（５）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（６）Ｃ１−Ｃ６アルキル、および
（７）ヘテロアリールから選択され、
前記ヘテロアリールおよびアリールは、Ｒ７から選択される１個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されているまたはＲ５およびＲ６はこれらが結合している窒素原子と共に一緒になり、５から７員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを形成することができ、
Ｒ７は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）アリール、
（４）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（５）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（６）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（７）ヘテロアリール、
（８）Ｃ１−Ｃ４アルキル−ヘテロシクロアルキル、
（９）ヘテロシクロアルキル、
（１０）Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＨ２、および
（１１）Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＨからなる群から選択され、
ｍは０、１、２、または３であり、および
ｎは０、１、または２である。］
【請求項２】
化学式Ｉａで表される請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩。
【化５】
［［式中、全ての可変記号は式Ｉに定義されたとおりである。］
【請求項３】
化学式Ｉｂで表される請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩。
【化６】
［式中、全ての可変記号は式Ｉに定義されたとおりである。］
【請求項４】
化学式Ｉｃで表される請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩。
【化７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉに定義されたとおりであり、ＸはＣＨ２およびＯから選択される。］
【請求項５】
化学式Ｉｄで表される請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩。
【化８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、式Ｉに定義されたとおりであり、ＸはＣＨ２およびＯから選択される。］
【請求項６】
化学式Ｉｅで表される請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩。
【化９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、式Ｉに定義されたとおりであり、ＸはＣＨ２およびＯから選択される。］
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（３）ヘテロアリール、
（４）ハロゲン、
（５）アリール、
（６）ＣＮ、
（７）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（８）Ｃ２−Ｃ６アルケン、
（９）
【化１０】
および
（１０）Ｃ（Ｏ）２−Ｒ４からなる群から選択され、
前記ヘテロアリールおよびアリールは、Ｒ５およびＲ６から選択される１個以上の置換基で場合により置換されている、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（３）ヘテロアリール、
（４）ハロゲン、
（５）Ｃ２−Ｃ６アルケン、
（６）
【化１１】
および
（７）Ｃ（Ｏ）２−Ｒ４からなる群から選択され、
前記ヘテロアリールは、Ｒ５およびＲ６から選択される１個以上の置換基で場合により置換されている、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、
（１）アリール、
（２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、
（３）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（４）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（５）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（６）
【化１２】
および
（７）Ｃ（Ｏ）−Ｒ５からなる群から選択され、
前記アリールおよびシクロアルキルは、Ｒ５およびＲ６から選択される１個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されている、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（４）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（５）
【化１３】
および
（６）Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
前記ヘテロアリールおよびアリールは、Ｒ７から選択される１個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されているまたはＲ５およびＲ６が、これらが結合している窒素原子と共に一緒になり、５から７員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを形成することができる、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
ＡがＮである、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩。
【請求項１２】
下記で表される請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩。
【化１４】
【請求項１３】
不活性担体、および有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１４】
間接リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症または痛風性関節炎の治療または予防を必要としている患者において、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症または痛風性関節炎を治療または予防する方法であって、前記患者に、治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩を投与することを含む方法。
【請求項１】
化学式（Ｉ）で表される化合物または医薬的に許容されるこの塩。
【化１】
［式中、
Ａは、−ＣＨ−および−Ｎ−からなる群から選択され、
Ｗは、−ＣＲａ−および−Ｎ−からなる群から選択され、
Ｘは、不在でありまたは
（１）Ｏ、
（２）Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（３）Ｓ（Ｏ）ｎ、
（４）Ｃ２−Ｃ６アルケン、
（５）Ｃ（Ｏ）、
（６）ＣＨＲａ、
（７）
【化２】
（８）Ｎ（Ｒａ）０−２、
（９）アリール、および
（１０）ヘテロアリールからなる群から選択され、
前記アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ５およびＲ６から選択される１個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されており、
Ｒａは、
（１）水素、
（２）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（３）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（４）ＣＯＮＨ２、
（５）Ｃ（Ｏ）２Ｒ４、
（６）Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＨ、
（７）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（８）ハロゲン、
（９）アリール、
（１０）ヘテロアリール、
（１１）ヘテロシクロアルキル、
（１２）ＣＯＲ４、
（１３）Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−Ｃ２アルキル（ＲｃＲｄ）−ＮＨ２、
（１４）ヘテロシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ０−Ｃ２アルキル（ＲｃＲｄ）−ＮＨ２、
（１５）Ｎ（Ｒ４）（Ｒ４）、
（１６）Ｏ−Ｒ４、
（１７）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ヘテロシクロアルキル、
（１８）Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−ヘテロシクロアルキル、
（１９）Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｎ−Ｒ４、および
（２０）Ｎ−Ｃ１−Ｃ４アルキル−Ｏ−Ｒ４からなる群から選択され、
前記ヘテロアリールおよびアリールは、Ｒ５およびＲ６から選択される１個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されており、
ＲｃおよびＲｄはそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシおよびＯ−Ｃ１−Ｃ６アルキルから選択されまたはＲｃおよびＲｄは、これらが結合している炭素原子と共に一緒になり、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される環を形成することができ、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（３）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（４）ヘテロアリール、
（５）ＣＮ、
（６）ハロゲン、
（７）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（８）Ｃ２−Ｃ６アルケン、
（９）
【化３】
（１０）Ｃ（Ｏ）−Ｒ４、
（１１）アリール、
（１２）ＯＲ４、
（１３）ＣＯＮ（Ｒ４）２、
（１４）Ｎ（Ｒ４）２、
（１５）Ｃ１−Ｃ４−ＯＨ、
（１６）ヘテロシクロアルキル、
（１７）ＣＯＮ−アルキル−ＣＯ２−Ｒ４、
（１８）ＣＯＮ−アルキル−ＣＯＮ（Ｒ４）２、
（１９）ＣＯＮ−アルキル−Ｎ（Ｒ４）２、および
（２０）Ｃ（Ｏ）２−Ｒ４からなる群から選択され、
前記アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルは、Ｒ５およびＲ６から選択される１個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されており、
Ｒ４は、
（１）アリール、
（２）水素、
（３）ハロゲン、
（４）ヘテロアリール、
（５）Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、
（６）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（７）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（８）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（９）Ｃ１−Ｃ６アルキル−ヘテロアリール、
（１０）
【化４】
（１１）Ｃ（Ｏ）−Ｒ５、
（１２）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（１３）ＮＨ−アリール、
（１４）Ｃ１−Ｃ４アルキル−ヘテロシクロアルキル、
（１５）ヘテロシクロアルキル、
（１６）Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＨ２、および
（１７）Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＨからなる群から選択され、
前記ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルは、Ｒ５およびＲ６から選択される１個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されており、
Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（４）アリール、
（５）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（６）Ｃ１−Ｃ６アルキル、および
（７）ヘテロアリールから選択され、
前記ヘテロアリールおよびアリールは、Ｒ７から選択される１個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されているまたはＲ５およびＲ６はこれらが結合している窒素原子と共に一緒になり、５から７員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを形成することができ、
Ｒ７は、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）アリール、
（４）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（５）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４アルキル、
（６）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（７）ヘテロアリール、
（８）Ｃ１−Ｃ４アルキル−ヘテロシクロアルキル、
（９）ヘテロシクロアルキル、
（１０）Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＮＨ２、および
（１１）Ｃ０−Ｃ４アルキル−ＯＨからなる群から選択され、
ｍは０、１、２、または３であり、および
ｎは０、１、または２である。］
【請求項２】
化学式Ｉａで表される請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩。
【化５】
［［式中、全ての可変記号は式Ｉに定義されたとおりである。］
【請求項３】
化学式Ｉｂで表される請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩。
【化６】
［式中、全ての可変記号は式Ｉに定義されたとおりである。］
【請求項４】
化学式Ｉｃで表される請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩。
【化７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式Ｉに定義されたとおりであり、ＸはＣＨ２およびＯから選択される。］
【請求項５】
化学式Ｉｄで表される請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩。
【化８】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、式Ｉに定義されたとおりであり、ＸはＣＨ２およびＯから選択される。］
【請求項６】
化学式Ｉｅで表される請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩。
【化９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＲ６は、式Ｉに定義されたとおりであり、ＸはＣＨ２およびＯから選択される。］
【請求項７】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（３）ヘテロアリール、
（４）ハロゲン、
（５）アリール、
（６）ＣＮ、
（７）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（８）Ｃ２−Ｃ６アルケン、
（９）
【化１０】
および
（１０）Ｃ（Ｏ）２−Ｒ４からなる群から選択され、
前記ヘテロアリールおよびアリールは、Ｒ５およびＲ６から選択される１個以上の置換基で場合により置換されている、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立して、
（１）水素、
（２）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（３）ヘテロアリール、
（４）ハロゲン、
（５）Ｃ２−Ｃ６アルケン、
（６）
【化１１】
および
（７）Ｃ（Ｏ）２−Ｒ４からなる群から選択され、
前記ヘテロアリールは、Ｒ５およびＲ６から選択される１個以上の置換基で場合により置換されている、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ４が、
（１）アリール、
（２）Ｃ１−Ｃ６アルキル−アリール、
（３）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（４）Ｃ１−Ｃ６アルキル、
（５）Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（６）
【化１２】
および
（７）Ｃ（Ｏ）−Ｒ５からなる群から選択され、
前記アリールおよびシクロアルキルは、Ｒ５およびＲ６から選択される１個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されている、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５およびＲ６がそれぞれ独立して、
（１）水素、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、
（４）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、
（５）
【化１３】
および
（６）Ｃ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択され、
前記ヘテロアリールおよびアリールは、Ｒ７から選択される１個以上の置換基でそれぞれ場合により置換されているまたはＲ５およびＲ６が、これらが結合している窒素原子と共に一緒になり、５から７員ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルを形成することができる、請求項７に記載の化合物。
【請求項１１】
ＡがＮである、請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩。
【請求項１２】
下記で表される請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩。
【化１４】
【請求項１３】
不活性担体、および有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１４】
間接リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症または痛風性関節炎の治療または予防を必要としている患者において、関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症または痛風性関節炎を治療または予防する方法であって、前記患者に、治療上有効量または予防上有効量の請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるこの塩を投与することを含む方法。
【公表番号】特表２００９−５１８４０１（Ｐ２００９−５１８４０１Ａ）
【公表日】平成２１年５月７日（２００９．５．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４４４１２（Ｐ２００８−５４４４１２）
【出願日】平成１８年１２月１日（２００６．１２．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４６２１７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０６７４７８
【国際公開日】平成１９年６月１４日（２００７．６．１４）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年５月７日（２００９．５．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１２月１日（２００６．１２．１）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０４６２１７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０６７４７８
【国際公開日】平成１９年６月１４日（２００７．６．１４）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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