γ−セクレターゼ阻害剤としてのシクロヘキシルスルホン類
式（Ｉ）の化合物：γ−セクレターゼを阻害し、したがってアルツハイマー病の治療および予防に使用される。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なクラスの化合物、それらの塩類、それらを含む製薬組成物、それらを製造する方法、および人体の療法におけるそれらの使用に関する。特に本発明は、ＳＯ２を含有するさらなる縮合環を含む新規なシクロヘキシルスルホン類に関する。前記化合物は、β−アミロイドの分泌を抑制するか、または減衰させるためにγ−セクレターゼによるＡＰＰの処理を阻害するので、アルツハイマー病の治療または予防に有用である。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、認知症の中で最も広く認められている形態である。６５才以上の集団の１０％までに影響を及ぼしている、主として高齢者の疾病であるが、ＡＤはまた、遺伝的素因を有するかなりの数の若年患者に影響を与えている。ＡＤは、臨床的には記憶機能および認知機能の進行的喪失を特徴とし、また、病理学的には罹患者の皮質および連合脳領域における細胞外蛋白質斑の沈着を特徴とする神経変性障害である。これらの斑は主として、β−アミロイドペプチド（Ａβ）の原線維凝集物を含む。アミロイド前駆体蛋白質（ＡＰＰ）が処理されて、Ａβを形成する過程において推定上のγ−セクレターゼを含むセクレターゼの役割は、文献に十分文書化されており、例えば、ＷＯ０１／７０６７７にレビューされている。細胞ベースのアッセイにおいて測定されるγ−セクレターゼに対する阻害活性を有する化合物の文献における報告数が増え続けている（例えば、ＷＯ０１／７０６７７およびその中の引用文献を参照）。関連化合物の多くは、ペプチド類またはペプチド誘導体である。
【０００３】
ＷＯ００／５０３９１は、β−アミロイド産生のモジュレーターとして広範囲なクラスのスルホンアミド類を開示しているが、本発明の化合物は開示されてもいないし、また、示唆されてもいない。ＷＯ０１／７０６７７、ＷＯ０２／３６５５５およびＷＯ０２／０８１４３５は、それぞれ、γ−セクレターゼを阻害するスルホンアミド類、スルファミド類およびシクロヘキシルスルホン類のクラスを開示しているが、本発明の化合物は開示も示唆もされていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、ＳＯ２基を含有するさらなる縮合環を含む新規なクラスのシクロヘキシルスルホン類を提供する。これらの化合物は、Ａβの産生を抑制、または減衰させるために推定上のγ−セクレターゼによるＡＰＰの処理を阻害するので、ＡＤの治療または予防に有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明によれば、式Ｉの化合物：
【０００６】
【化６】
［式中、波線によって示された結合は、シクロヘキサン環に関して相互にシスであり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ１またはＣＨＲ１を表し；
Ｙは、ＣＨＲ２−ＣＨＲ３、ＣＲ２＝ＣＲ３、ＣＨＲ２−ＮＲ４またはＣＨＲ２−Ｏを表し；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈまたは（ＣＦ３、ＣＨＦ２、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ５、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＯＣＯＲ６、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＯＮ（Ｒ５）２もしくはＮＲ５ＣＯＲ６により場合によっては置換されている）１０個までの炭素原子の炭化水素基を表すか；またはＲ２とＲ４は一緒になって、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ５、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＯＣＯＲ６、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＯＮ（Ｒ５）２もしくはＮＲ５ＣＯＲ６により場合によっては置換されている５員環または６員環を完成し：
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ６は、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ａｒ１およびＡｒ２は独立して、フェニルまたはヘテロアリールを表し、これらのいずれかはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＨＯ、ＣＨ＝ＮＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アシル、Ｃ２〜６アルケニルおよびハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨおよびＣ１〜４アルコキシから選択される置換基を場合によっては有するＣ１〜４アルキルから独立して選択される０〜３つの置換基を有する。］；
または製薬的に許容できるその塩が提供される。
【０００７】
式Ｉの化合物は、波線によって示された結合が上向きまたは下向きに示すかどうかに依って、式ＩＡおよびＩＢ：
【０００８】
【化７】
に相当する２種の鏡像異性体で存在する（式中、Ｘ、Ｙ、Ａｒ１およびＡｒ２は、前述と同じ意味を有する。）。本発明によるいずれの化合物も、ホモキラル体ＩＡおよびＩＢのいずれか、または任意の割合での前記２種の混合物として存在し得ることを理解すべきである。
【０００９】
上記の異性に加えて、本発明による化合物は、１つ以上の不斉中心を含むことができ、したがって鏡像異性体として存在し得る。本発明による化合物は、２つ以上の不斉中心を有する場合、それらはさらにジアステレオ異性体として存在し得る。このような異性体の全ておよび任意の割合のこれらの混合物が、本発明の範囲内に包含されることを理解すべきである。
【００１０】
式Ｉにおいて一度以上の可変部分が生じる場合、個々の発生は、他に示されない限り、互いに独立している。本明細書に用いられる語句の「炭化水素基」とは、炭素原子および水素原子のみからなる基を称す。このような基は、単独で、または示された最大炭素原子数と矛盾しない任意の組合せにおいて線状、分枝状または環式構造を含むことができ、飽和または示された最大炭素原子数が許す場合は芳香族を含む不飽和であり得る。
【００１１】
ｘが１超の整数である場合の本明細書に用いられる語句の「Ｃ１〜ｘアルキル」とは、構成炭素原子が１からｘの範囲にある直鎖および分枝状アルキル基を称す。具体的なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルである。「Ｃ２〜６アルケニル」、「ヒドロキシＣ１〜６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜６アルキル」、「Ｃ２〜６アルキニル」および「Ｃ１〜６アルコキシ」のような誘導語句は、類似の様式で解釈されるべきである。最も好適には、このような基における炭素原子数は、６個以上超えないことである。
【００１２】
本明細書に用いられる語句の「Ｃ２〜６アシル」とは、アルキル部分が、直鎖、分枝状または環式であり、また、ハロゲン化され得るＣ１〜５アルキルカルボニル基を称す。例としては、アセチル、プロピオニルおよびトリフルオロアセチルが挙げられる。
【００１３】
本明細書に用いられる語句の「ヘテロアリール」とは、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される５環状原子または６環状原子の単環式系、または１０環状原子までの縮合二環式系を意味し、構成環状の少なくとも１つは、芳香族であり、炭素以外の少なくとも１個の環原子を含む。５員または６員の単環式系が好ましい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基およびチアジアゾリル基ならびにそれらのベンゾ縮合類縁体が挙げられる。ヘテロアリール基のさらなる例としては、テトラゾール、１，２，４−トリアジンおよび１，３，５−トリアジンが挙げられる。ピリジン環類は、Ｎ−オキシド形であり得る。
【００１４】
フェニル基またはヘテロアリール基が、１より多い置換基を有する場合、前記置換基の１つ以下は、ハロゲンまたはアルキル以外であることが好ましい。アルキル基が、１より多い置換基を有する場合、前記置換基の１つ以下は、ハロゲン以外であることが好ましい。
【００１５】
本明細書に用いられる用語の「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられ、その中でフッ素と塩素が好ましい。
【００１６】
医療使用のためには、式Ｉの化合物は、製薬的に許容できる塩類の形態が有利であり得る。しかしながら、他の塩類も、式Ｉの化合物またはそれらの製薬的に許容できる塩類の調製に有用であり得る。本発明の化合物の好適な製薬的に許容できる塩類としては、酸付加塩類が挙げられ、例えば、本発明による化合物の溶液を、塩酸、硫酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、蓚酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸などの製薬的に許容できる酸の溶液と混合することにより形成できる。あるいは、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、前記酸性部分を好適な塩基による中和により、製薬的に許容できる塩が形成できる。このようにして形成された製薬的に許容できる塩類の例としては、ナトリウム塩またはカリウム塩などのアルカリ金属塩；アンモニウム塩類；カルシウム塩またはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩類；およびアミン塩類（ピリジニウム塩類を含む）および第四級アンモニウム塩類など、好適な有機塩基で形成された塩類が挙げられる。
【００１７】
式Ｉの化合物において、Ａｒ１およびＡｒ２は独立して、場合によっては置換されているフェニルまたはヘテロアリールを表す。Ａｒ１は、場合によっては置換されているフェニルおよび場合によっては置換されている６員ヘテロアリールから選択されることが好ましい。Ａｒ１の好ましい６員ヘテロアリールの実施形態としては、場合によっては置換されているピリジル、特に場合によっては置換されている３−ピリジルが挙げられる。Ａｒ１は、６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジルおよび（４位がハロゲン、ＣＮ、ビニル、アリル、アセチル、メチルまたはモノ−、ジ−またはトリフルオロメチルにより場合によっては置換されている）フェニルから選択されることが好ましい。本発明の好ましい一実施形態において、Ａｒ１は、４−クロロフェニルを表す。他の好ましい一実施形態において、Ａｒ１は、４−トリフルオロメチルフェニルを表す。
【００１８】
Ａｒ２は、好ましくは、場合によっては置換されているフェニル、特にハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３および場合によっては置換されているアルキルから選択される２つまたは３つの置換基を有するフェニルを表す。Ａｒ２は、２−位および５−位、２−位および６−位または２−位、３−位および６−位にハロゲン置換（好ましくはフッ素）を有するフェニル基から、または２−位にフッ素置換および５−位にハロゲン、ＣＮ、メチルまたはヒドロキシメチルを有するフェニル基から典型的に選択される。本発明の好ましい一実施形態において、Ａｒ２は、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニルまたは２，３，６−トリフルオロフェニルを表す。
【００１９】
特定の一実施形態において、Ａｒ１は、４−クロロフェニルまたは４−トリフルオロメチルフェニルであり、Ａｒ２は、２，５−ジフルオロフェニルである。
【００２０】
式Ｉにおいて、Ｘは、Ｏ、ＮＲ１またはＣＨＲ１を表す。ＸがＯを表す場合、Ｙは、ＣＨＲ２−ＮＲ４またはＣＨＲ２−Ｏであることが好ましい。ＸがＣＨＲ１を表す場合、Ｙは、ＣＨＲ２−ＣＨＲ３、ＣＲ２＝ＣＲ３またはＣＨＲ２−ＮＲ４、特にＣＨＲ２−ＣＨＲ３またはＣＨＲ２−ＣＨＲ４であることが好ましい。Ｙが、ＣＲ２＝ＣＲ３を表す場合、Ｘは、ＮＲ１を表すことが好ましい。
【００２１】
Ｒ１は、Ｈまたはメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルなどのＣ１〜４アルキルを表すが、Ｒ１は、Ｈを表すことが好ましい。
【００２２】
Ｒ２は、Ｈまたは先に定義されたように場合によっては置換されている、１０個までの炭素原子の炭化水素基を表す。Ｒ２によって表される炭化水素基は、非芳香族で非置換であることが好ましく、６個までの炭素原子を含むことが好ましい。典型的な例としては、アルキル基（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｎ−ブチルなど）およびアルケニル基（アリルなど）が挙げられる。ＹがＣＨＲ２−ＣＨＲ３、ＣＲ２＝ＣＲ３またはＣＨＲ２−Ｏを表す場合、Ｒ２は、Ｈを表すことが極めて適切である。ＹがＣＨＲ２−ＮＲ４を表す場合、Ｒ２とＲ４とが組合わされて、先に定義されたように場合によっては置換されているピロリジン環、ピペリジン環またはテトラヒドロピリジン環などの縮合５員環または６員環を形成することができる。好ましい環としては、非置換またはＯＨにより置換されているピペリジンおよびテトラヒドロピペリジンが挙げられる。
【００２３】
Ｒ３は、Ｈまたは先に定義されたように場合によっては置換されている、１０個までの炭素原子の炭化水素基を表し、一実施形態において、Ｒ３によって表される炭化水素基は、非芳香族で非置換であることが好ましく、６個までの炭素原子を含むことが好ましい。典型的な例としては、アルキル基（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｎ−ブチルなど）およびアルケニル基（アリルおよび３−メチルブタ−２−エニルなど）が挙げられる。
【００２４】
代わりの実施形態において、Ｒ３は、ＣＮ、Ｒ５が先に定義されたとおりであるＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＲ５およびＣＯＮ（Ｒ５）２から選択される置換基を有するＣ１〜６アルキルを表す。好ましい置換基としては、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＣＨ３およびＣＯＮＨ２が挙げられる。ＹがＣＲ２＝ＣＲ３を表す場合、Ｒ３は、Ｈを表すことが極めて適切である。
【００２５】
Ｒ４は、Ｈまたは先に定義されたように場合によっては置換されている、１０個までの炭素原子の炭化水素基を表す。好ましい置換基としては、ＣＮ、ＣＦ３、ハロゲン（特にＦ）、ＯＨおよびアルコキシ（特にメトキシ）が挙げられる。好適な炭化水素基としては、場合によっては置換されているフェニルＣ１〜４アルキル（ベンジルなど）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルが挙げられる。Ｒ４によって表される基の具体例としては、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−シアノエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、アリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。あるいは、Ｒ４とＲ２とが組合わされて上記の縮合環を形成できる。
【００２６】
本発明の化合物のサブセットは、式ＩＩのものおよびその製薬的に許容できる塩類であり：
【００２７】
【化８】
式中、波線により示される結合は、シクロヘキサン環に関して相互にシスであり、Ｒ３、Ａｒ１およびＡｒ２は、前述と同じ定義および好ましい属性を有している。
【００２８】
このサブセットの範囲内の具体例としては、Ａｒ１が、４−クロロフェニルまたは４−トリフルオロメチルフェニルを表し、Ａｒ２が、２，５−ジフルオロフェニルを表し、Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アリル、３−メチルブタ−２−エニル、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、２−ヒドロキシエチル、−ＣＨ２ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２またはＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２を表すもの、および製薬的に許容できるそれらの塩類が挙げられる。
【００２９】
本発明の化合物の第二のサブセットは、式ＩＩＩのもの、および製薬的に許容できるそれらの塩類であり：
【００３０】
【化９】
式中、波線により示される結合は、シクロヘキサン環に関して相互にシスであり、Ｒ２、Ｒ４、Ａｒ１およびＡｒ２は、前述と同じ定義および好ましい属性を有している。
【００３１】
このサブセットの範囲内の具体的な化合物としては、Ａｒ２が、２，５−ジフルオロフェニルを表し、Ａｒ１、Ｒ２およびＲ４は、下表に示されるものが挙げられる：
【００３２】
【表１】
【００３３】
本発明の化合物の第三のサブセットは、式ＩＶのもの、および製薬的に許容できるそれらの塩類であり：
【００３４】
【化１０】
式中、波線により示される結合は、シクロヘキサン環に関して相互にシスであり、Ｒ３、Ａｒ１およびＡｒ２は、前述と同じ定義および好ましい属性を有している。
【００３５】
このサブセット内の特定の化合物は、Ａｒ２が２，５−ジフルオロフェニルを表し、Ａｒ１が４−クロロフェニル、または４−トリフルオロフェニルを表し、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピルまたはシクロブチルを表す化合物を含む。
【００３６】
本発明によるさらなる特定の化合物は、本明細書に添付されている実施例に開示されている。
【００３７】
本発明の化合物は、γセクレターゼの阻害剤としての活性を有する。
【００３８】
また、本発明は、本発明の１つ以上の化合物および製薬的に許容できる担体を含む製薬組成物を提供する。これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下または経直腸投与のため、または吸入または吸送のために、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口液剤または懸濁剤、計量エアロゾルまたは液体スプレー剤、点滴剤、アンプル剤、経皮パッチ、自動注入装置または坐剤などの単位投与量形態にあることが好ましい。主要有効成分は、本発明の化合物または製薬的に許容できるその塩を含有する均一な前製剤化組成物を形成するために、製薬用担体、例えば、トウモロコシ澱粉、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムおよびリン酸カルシウムまたはゴム類、分散剤、懸濁化剤またはモノオレイン酸ソルビタンおよびポリエチレングリコールなどの界面活性剤および他の製薬用希釈剤、例えば、水など、従来の錠剤成分と典型的に混合させる。これらの前製剤化組成物が均一であると言う場合、前記組成物が、錠剤、丸剤、およびカプセル剤などの等しく有効な単位投与量形態に容易に細分割できるように、前記組成物全体にわたって、有効成分が均一に分散されていることを意味する。次いでこの前製剤化組成物を、本発明の０．１ｍｇから約５００ｍｇの有効成分を含有する上記タイプの単位投与量形態へ細分割する。典型的な単位投与量形態は、１ｍｇから１００ｍｇ、例えば、１、２、５、１０、２５、５０または１００ｍｇの有効成分を含有する。前記新規組成物の錠剤または丸剤は、作用持続性の利益を与える投与形態を提供するために、コーティングするか、または他に、配合することができる。例えば、錠剤または丸剤は、外側が内側を包み込む形態にある、内側投与成分と外側投与成分を含むことができる。この２種の成分は、胃内での崩壊に抵抗するように働き、内側成分が損なわれずに通過して十二指腸内に入るか、または放出が遅延化されることを可能にする腸溶層で分離されていることができる。腸溶層または腸溶コーティングには、種々の材料が使用でき、そのような材料としては、シェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースを有する多数のポリマー酸およびポリマー酸混合物が挙げられる。
【００３９】
経口または注射による投与のため、本発明の新規組成物を組み込むことができる液体形態としては、水性液剤、液体またはゲル充填カプセル剤、好適に芳香付けしたシロップ剤、水性または油性懸濁剤およびめんみ油、ゴマ油またはココナツ油などの食用油を有する芳香付け乳濁剤ならびにエリキシル剤および同様な製薬媒体が挙げられる。水性懸濁剤のために好適な分散剤または懸濁剤としては、トラガカントゴム、アラビアゴムなどの合成および天然ゴム類、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）またはゼラチンが挙げられる。
【００４０】
また、本発明は、人体の治療法に用いるための式Ｉの化合物または製薬的に許容できるその塩を提供する。前記治療は、β−アミロイドの蓄積に関連する病態のためのものであることが好ましい。前記病態は、アルツハイマー病などのβ−アミロイドの蓄積に関連する神経疾患であることが好ましい。
【００４１】
本発明はさらに、アルツハイマー病の治療または予防のための医薬品製造における式Ｉの化合物または製薬的に許容できるその塩の利用法を提供する。また、アルツハイマー病に罹っているか、またはそれになり易い対象に、本発明による化合物または製薬的に許容できるその塩の有効量を投与することを含む、前記対象の治療法も開示されている。
【００４２】
アルツハイマー病の治療または予防のための好適な投与量レベルは、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇから２５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましい化合物では１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇから２０ｍｇ／ｋｇ体重である。前記化合物は、１日当たり１回から４回の投与計画で投与できる。しかしながら、幾つかの場合において、これらの限定量以外の投与量を使用することができる。
【００４３】
Ｙが、ＣＨＲ２−ＮＲ４を表す式Ｉの化合物は、式（１ａ）の化合物の環化によって調製できる。前記反応は、水素化ナトリウムの存在下、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの非プロトン性溶媒中、０〜２０℃で行われる。
【００４４】
【化１１】
式中、Ｒａは、場合によっては置換されているアルキルまたはフェニル（特にメチル、トリルまたはトリフルオロメチル）を表し、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ、Ｒ２およびＲ４は、前記と同じ意味を有する。
【００４５】
スルホネート類（１ａ）は、無水条件で塩基の存在下、典型的には周囲温度で、ＲａＳＯ２Ｃｌまたは（ＲａＳＯ２）２Ｏによるアルコール類（１ｂ）の処理によって得られる。
【００４６】
Ｒ２がＨであるアルコール（１ｂ）は、ＢＦ３−エーテラートによるシリルエチルエーテル（２）の開裂によって得られる。前記反応は、周囲温度において、ジクロロメタン中で実施できる。Ｒ２が炭化水素である第二級アルコール（１ｂ）は、対応する第一級アルコールの酸化および、生じたアルデヒドとＲ２ＭｇＢｒとの反応によって得ることができる。
【００４７】
【化１２】
式中、Ａｒ１、Ａｒ２、ＸよびＲ４は、前記と同じ意味を有する。
【００４８】
Ｘが、０である化合物（２）は、アルコール（３）とＲ４ＮＨＳＯ２Ｃｌとの反応によって得られる。前記反応は、ジメチルアセトアミド中、５０℃で行われる。
【００４９】
【化１３】
式中、Ａｒ１、Ａｒ２およびＲ４は、前記と同じ意味を有する。
【００５０】
アルコール（３）は、ケトン（４）の還元および所望のシス異性体の単離によって得られる。−７８℃において、ＴＨＦ中Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（商標）によって還元すると、シス異性体が優先的に得られ、一方、−４０℃から２０℃において、イソプロパノール中、水素化ホウ素ナトリウムによって還元すると、クロマトグラフィーにより分離できるほぼ等比率のシス異性体とトランス異性体が得られる。
【００５１】
【化１４】
式中Ａｒ１およびＡｒ２は、前記と同じ意味を有する。
【００５２】
ケトン（４）は、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチルによるシクロヘキサノン（５）のアルキル化によって得られる。前記反応は、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの強塩基存在下、−７８℃においてＴＨＦ中で実施することができる。
【００５３】
【化１５】
式中Ａｒ１およびＡｒ２は、前記と同じ意味を有する。
【００５４】
リチウムヘキサメチルジシラジドの代替として、ＢｕＬｉと、［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−（−）−ビス（α−メチルベンジル）アミンなどのキラルアミンとの反応から得られる生成物が使用できる。これによって、ホモキラル形態における化合物（４）の分離が可能となり、式Ｉのホモキラル化合物の合成が可能となる。シクロヘキサノン（５）の調製は、ＷＯ０２／０８１４３５およびＷＯ０４／０１３０９０に記載されている。
【００５５】
ＸがＮＲ１である化合物（２）は、アミン（６）とＲ４ＮＨＳＯ２Ｃｌとの反応によって得ることができる。前記反応は、周囲温度において、トリエチルアミン存在下、ジクロロメタンとジメチルアセトアミドとの混合物中で実施できる。
【００５６】
【化１６】
式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１およびＲ４は、前記と同じ意味を有する。
【００５７】
アミン（６）は、無水条件で塩基の存在下、ＲａＳＯ２Ｃｌまたは（ＲａＳＯ２）２Ｏによるアルコール（３）のトランス異性体の処理、引き続いて生じたスルホン酸エステルを、ＲａとＲ１が、前記と同じ意味を有するＲ１ＮＨ２により置換することによって得ることができる。あるいは、前記スルホン酸エステルを、アジドイオンを用いて置換し、その生成物を還元して、Ｒ１がＨであるアミン（６）を提供できる。前記置換は、９５℃においてＤＭＦ中で実施でき、前記還元は、還流ＴＨＦ中、トリフェニルホスフィンを用いて実施できる。
【００５８】
ＸがＣＨＲ１である化合物（２）は、０℃においてメタノール中、水素化ホウ素ナトリウムおよびＮｉＣｌ２を用いて、化合物（７）の還元にによって得ることができる。
【００５９】
【化１７】
式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１およびＲ４は、前記と同じ意味を有する。
【００６０】
化合物（７）は、
（ＥｔＯ）２Ｐ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ１）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２ （８）
とケトン（４）との縮合により得られる。式中、Ｒ１およびＲ４は、前記と同じ意味を有する。前記反応は、ＢｕＬｉ存在下、−７８℃において、ＴＨＦ中で実施できる。化合物（８）は、−７８℃において、ＴＨＦ中ＢｕＬｉ存在下、スルホンアミドＲ１−ＣＨ２−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２とジエチルクロロホスホネートとの反応によって得られる。
【００６１】
Ｙが、ＣＨＲ２−ＮＲ４を表す式Ｉの化合物への代替経路は、式（９）の化合物の環化によるものでありる。前記反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を、例えば、一晩還流して行われる。この方法のために、ＸはＣＨＲ１またはＮＲ１であることが好ましい。
【００６２】
【化１８】
式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ、Ｒ２およびＲ４は、前記と同じ意味を有する。
【００６３】
Ｒ２がＨである式（９）の化合物は、Ｒ４ＮＨ２によるアルデヒド（１０）の縮合および生じたイミンの水素化ホウ素ナトリウムによる還元によって調製できる。双方のステップとも、エタノール溶液中、周囲温度で実施でき、第１のステップは、アルミナ存在下で実施することが有利である。
【００６４】
【化１９】
式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ、およびＲ４は、前記と同じ意味を有する。
【００６５】
Ｒ２がＨ以外のものである式（９）の化合物は、アルデヒド（１０）とＲ４ＮＨ２との反応および生じたイミンを、Ｒ２−ＭｇＢｒと、例えば、０℃でＴＨＦ中反応させることによって調製できる。
【００６６】
アルデヒド（１０）は、アルコール（１１）の酸化により得られる。好適な酸化法としては、周囲温度においてジクロロメタン中、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナンによる処理が挙げられる。
【００６７】
【化２０】
式中、Ａｒ１、Ａｒ２およびＸは、前記と同じ意味を有する。
【００６８】
アルコール（１１）は、アルコール（１ｂ）に関する上記の経路と類似の経路によって得られる。
【００６９】
Ｙが、ＣＨＲ２−ＣＨＲ３である式Ｉの化合物は、化合物（１２）によって調製できる。前記反応は、ＢｕＬｉの存在下、−３０℃〜２０℃でＴＨＦ中にて行われる。Ｘが、ＮＲ１またはＣＨＲ１である化合物（１２）は、対応する化合物（１ａ）に関して記載された方法と同じ方法により、Ｒ４ＮＨＳＯ２Ｃｌの代わりにＲ３ＣＨ２ＳＯ２Ｃｌに、またＲ１ＣＨ２−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２の代わりに、Ｒ１ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２Ｒ３にそれぞれ用いて調製できる。
【００７０】
【化２１】
式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同じ意味を有する。Ｘは、ＮＲ１またはＣＨＲ１であることが好ましい。
【００７１】
Ｙが、ＣＨ２−Ｏであり、Ｘが０である式Ｉの化合物は、塩化メタンスルホニルおよび水素化ナトリウムにより、ＸがＯ、Ｒ２がＨ、Ｒ４がＨであるアルコール（１ｂ）の連続処理によって調製できる。第１のステップは、４−ジメチルアミノピリジンの存在下、ピリジン中で、また第２のステップは、周囲温度においてＴＨＦで実施される。
【００７２】
Ｙが、ＣＨ２−Ｏであり、ＸがＮＲ１である式Ｉの化合物は、二酢酸ヨードベンゼンによる化合物（１３ａ）の処理によって調製できる。前記反応は、ＭｇＯおよび二酢酸Ｒｈ（ＩＩ）ダイマーの存在下、還流ジクロロメタン中で行われる。化合物（１３ａ）は、周囲温度においてＤＭＦ中、Ｒ１ＮＨＳＯ２Ｃｌによるアルコール（１３ｂ）の処理から得られる。
【００７３】
【化２２】
式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１およびＲ２は、前記と同じ意味を有する。Ｒ１とＲ２は、双方ともＨであることが最も好適である。
【００７４】
アルコール（１３ｂ）は、水素化ホウ素ナトリウム（Ｒ２がＨの場合）による、またはＲ２がＨ以外の場合は、Ｒ２ＭｇＢｒによるアルデヒド（１４）の処理によって得られる。
【００７５】
【化２３】
式中、Ａｒ１およびＡｒ２は、前記と同じ意味を有する。
【００７６】
アルデヒド（１４）は、（ｉ）メタンスルホン酸エステルの形成、（ｉｉ）メタンスルホン酸基の還元的開裂および（ｉｉｉ）カルボン酸エステルの還元を含む方法において、エノール（１５）（ＷＯ０２／０８１４３５）から調製できる。ステップ（ｉ）は、（１ｂ）から（１ａ）への変換に関して記載されたとおり実施する。ステップ（ｉｉ）は、−１０℃におけるジクロロメタン／メタノール混液中、水素化ホウ素ナトリウムおよびニッケル（ＩＩ）による処理を含む。ステップ（ｉｉｉ）は、−７８℃でトルエン中、水素化ジイソブチルアルミニウムによる処理を含む。
【００７７】
【化２４】
式中、Ａｒ１およびＡｒ２は、前記と同じ意味を有する。
【００７８】
ＹがＣＨ＝ＣＨである式Ｉの化合物は、式（１６）の化合物の環化により調製できる。前記反応は、Ｇｒｕｂｂ触媒の存在下、ジクロロメタン中で行われる。化合物（１６）は、化合物（１ｂ）の調製に関する上記の操作をＲ４ＮＨＳＯ２Ｃｌの代わりに、塩化クロロエタンスルホニル、またＲ１ＣＨ２−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２の代わりに、Ｒ１ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ２に替え、その後、アルコール基の酸化および生じたアルデヒドに対してのＷｉｔｔｉｇ反応によって調製できる。
【００７９】
【化２５】
式中、Ｘ、Ａｒ１およびＡｒ２は、前記と同じ意味を有する。Ｘは、ＣＨＲ１またはＮＨＲ１であることが好ましく、ＮＨＲ１であることが最も好ましい。
【００８０】
Ｒ３がＨ以外の式ＩＩの化合物への好ましい経路は、Ｒ３ａ−Ｌによる化合物（１７）のアルキル化を含む。前記アルキル化は、低温（例えば、−７８℃）で、強塩基（リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなど）の存在下、非プロトン系溶媒（ＴＨＦなど）中で行われる。Ｐｒｔが、ｐ−メトキシベンジルの場合、開裂は、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、周囲温度で酸、例えば、トリフルオロ酢酸による処理によって実施できる。
【００８１】
【化２６】
式中、Ｒ３ａは、Ｈ以外のＲ３であり、Ｌは、ハロゲン化物（特に臭化物またはヨウ化物）、メシレート、トシレート、またはトリフレートなどの脱離基であり、Ｐｒｔは、ｐ−メトキシベンジルなどの保護基であり、Ａｒ１およびＡｒ２は、前記と同じ意味を有する。
【００８２】
化合物（１７）への好ましい経路は、スルホンアミド（１８）の環化を含む。前記環化は、適度な高温（例えば、約７５℃）でＤＭＦなどの非プロトン系溶媒中、水素化ナトリウムなどの強塩基による処理によって実施できる。
【００８３】
【化２７】
式中、Ｒａ、Ａｒ１、Ａｒ２およびＰｒｔは、前記と同じ意味を有する。
【００８４】
化合物（１８）は、塩化スルホニル（１９）とＰｒｔＮＨ２との反応によって得ることができる。前記反応は、過剰のアミンを用い、約０℃でジクロロメタンなどの不活性溶媒中で実施できる。
【００８５】
【化２８】
式中、Ｒａ、Ａｒ１、Ａｒ２およびＰｒｔは、前記と同じ意味を有する。
【００８６】
塩化スルホニル（１９）は、スルホネート（２０）と、チオ尿素との反応および、生じた付加体の塩基による処理によって得ることができる。前記チオ尿素による反応は、還流エタノール中で実施でき、生じた付加体は、酢酸水溶液中、気体状塩素によって処理できる。
【００８７】
【化２９】
式中、Ｒａ、Ａｒ１およびＡｒ２は、前記と同じ意味を有する。
【００８８】
スルホネート（２０）は、ＲａＳＯ２Ｃｌまたは（ＲａＳＯ２）２Ｏによるジオール（２１）の処理によって得ることができる。前記反応は、トリエチルアミンなどの塩基存在下、約−１０℃で、ジクロロメタン中簡便に実施される。
【００８９】
【化３０】
式中、Ｒａ、Ａｒ１およびＡｒ２は、前記と同じ意味を有する。
【００９０】
ジオール（２１）は、オゾンおよび水素化ホウ素ナトリウムによるケトン（２２）の連続処理によって得ることができる。前記オゾン分解は、ジクロロメタン／メタノール混液中、約−７８℃で典型的に実施され、次いで周囲温度に温めて水素化ホウ素ナトリウムを加える。
【００９１】
【化３１】
式中、Ａｒ１およびＡｒ２は、前記と同じ意味を有する。
【００９２】
ケトン（２１）は、（５）から（４）への変換と同様な条件下、臭化アリルまたはヨウ化アリルによるシクロヘキサノン（５）のアルキル化により得られる。
【００９３】
上記経路の詳細な操作は、実施例の節に提供されている。
【００９４】
上記経路によって調製された式Ｉの個々の化合物は、アルキル化、エステル化、アミド結合、加水分解、有機金属種に媒介された結合、酸化および還元などのよく知られた合成法によって、式Ｉによる他の化合物へと変換できることは、当業者に明らかであろう。このような方法は、式Ｉの化合物の先駆体について、同様に実施できる。例えば、芳香族基Ａｒ１またはＡｒ２の置換基を付加できるか、または式Ｉの化合物またはそれらの前駆体に対して実施された標準的合成法によって相互変換できる。例えば、Ａｒ１またはＡｒ２上の塩素原子または臭素原子を、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、フッ化セシウム、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）の存在下、ビニルトリブチルスズによる処理によって、ビニルに置換できる。ビニル基のオゾン分解により、対応するホルミル誘導体が得られる、これを、対応する酸への酸化、対応するベンジルアルコールへの還元ならびにヒドロキシルアミン、次いでトリフェニルホスフィンおよび四塩化炭素を用いた処理による対応するニトリルへの変換などの種々の方法において変換できる。このタイプの変換のための操作は、ＷＯ２００４／０３１１３９に開示されている。同様に、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４により表されるアルケニル基（アリルなど）をオゾン分解に供してホルミル誘導体が得られ、これらを次に、上記のように、カルボン酸への酸化、第一級アルコールへの還元およびニトリルへの変換などの標準的経路により、他の機能的誘導体へと変換できる。また、前述のアルコールを、対応するスルホン酸エステルへと変換して、種々の求核試薬によって、求核性置換に供することもできる。前述のニトリルは、標準的経路により、対応する第一級アミドへ水和化できる。
【００９５】
本プロトコルのさらなる一例として、Ｒ１とＲ４の一方、または双方がＨを表す式Ｉの化合物（またはそれらの前駆体）を、標準的アルキル化法によって、対応するアルキル誘導体へ変換することができる。同様に、Ｒ２およびＲ４が、ビニルまたはアリルを表す式Ｉの化合物を、Ｇｒｕｂｂ触媒を用いた処理によって、Ｒ２とＲ４が、ヘテロ環を完成させる対応する化合物へと変換することができる。
【００９６】
上記の合成スキームに使用された出発物質および試薬自体が商品として入手できない場合は、それらを、商品として入手できる物質への有機合成の標準法の適用により得ることができる。
【００９７】
上記の合成スキームの多くが、立体異性体混合物を生じさせ得ることは理解されよう。このような混合物は、分別結晶化および分取クロマトグラフィーなどの従来の手段により分離できる。
【００９８】
本発明による一定の化合物は、１つ以上のキラル中心の存在により、またはその分子の全体的不斉性により、光学異性体として存在し得る。このような化合物は、ラセミ体において調製できるか、またはエナンチオ特異的合成または分割によって、個々の鏡像異性体を調製できる。新規化合物は、例えば、分取ＨＰＬＣ、またはジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／またはジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などの光学活性酸を用いた塩形成によるジアステレオマー対の形成、それに引き続く分別結晶化および遊離塩基の再生などの標準的方法により、それらの鏡像異性体成分へと分割できる。また、新規化合物は、ジアステレオマーのエステルまたはアミドの形成後、クロマトグラフィー分離およびキラル助剤の除去によっても分割できる。
【００９９】
上記合成手順のいずれの時でも、いずれの関係分子上の感受性または反応性の基を保護することが必要であり、および／または望ましいと考えられる。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、編集者Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３年；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９年に記載されているものなど、従来の保護基によって達成できる。これらの保護基は、当業界で知られた方法を用いて、その後の都合のよい段階で除去できる。この方法の一例として、ＸがＮＨである式（１２）の化合物の環化前に、臭化アリルを用いたアルキル化によってスルホンアミドの窒素を保護することが有利である。引き続き、アリル基を、［Ｐｈ２ＰＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＰＰｈ２］ＮｉＣｌ２の存在下、周囲温度でトルエン中、水素化ジイソブチルアンモニウムを用いた還元により除去できる。
【０１００】
本発明の化合物の有効性のレベルを判断するために使用できるアッセイは、ＷＯ０１／７０６７７に記載されている。このような有効性を判断するための好ましいアッセイは、ＷＯ０３／０９３２５２に開示されている。
【０１０１】
代替となるアッセイは、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００年、３９（３０）、８６９８〜８７０４ページに記載されている。
【０１０２】
また、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ、２０００年、１０２、６１〜６８ページを参照されたい。
【０１０３】
上記アッセイの少なくとも１つにおいて、本発明の実施例は全て、０．５μＭ未満、典型的には、５０ｎＭ未満、多くの場合に１０ｎＭ未満、好ましい場合には１．０ｎＭ未満のＥＤ５０を有した。
【０１０４】
以下の例は、本発明を例示している。簡便さのため、化合物は、それらの鏡像異性体の均一性の状態に関わりなく、式ＩＡによるものとして典型的に記されている。ホモキラル化合物は、ＲとＳの立体配置記述子によって示されている。
【実施例】
【０１０５】
中間体１
４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］シクロヘキサノン
【０１０６】
【化３２】
【０１０７】
乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロヘキサノン（ＷＯ０２／０８１４３５）（２．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を、０．５Ｍリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン（１１．４ｍＬ）冷却溶液に−７８℃で滴下しながら加えた。この混合物を、この温度で２時間撹拌してから、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（１．４ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１６時間かけて室温に温めた。反応混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して蒸発乾固した。生成物を、［９：１］ヘキサン−酢酸エチルで溶出するシリカにより精製すると、１．２ｇの標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ７．３８（４Ｈ，ｓ）、７．２４〜７．１６（１Ｈ，ｍ）、７．１２〜７．０６（１Ｈ，ｍ）、６．９７〜６．８７（１Ｈ，ｍ）、３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７および３．０Ｈｚ）、３．５１〜３．４５（３Ｈ，ｍ）、３．１７〜３．１５（１Ｈ，ｍ）、３．０５〜２．９８（１Ｈ，ｍ）、２．５６〜２．４９（２Ｈ，ｍ）、２．４１〜２．３５（２Ｈ，ｍ）、２．２３〜２．１７（１Ｈ，ｍ）、０．９１〜０．８７（２Ｈ，ｍ）および０．０３（９Ｈ，ｓ）。
【０１０８】
中間体２
４−［（４−トリフルオロメチルフェニル）スルホニル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］シクロヘキサノン
【０１０９】
【化３３】
【０１１０】
４−［（４−トリフルオロメチルフェニル）スルホニル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロヘキサノン（ＷＯ０２／０８１４３５）から出発して中間体１のとおり調製し、固体として得た。１６．３ｇ。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ７．６９〜７．５９（４Ｈ，ｍ）、７．２４〜７．１８（１Ｈ，ｍ）、７．１２〜７．０６（１Ｈ，ｍ）、６．９３〜６．８６（１Ｈ，ｍ）、３．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７および２．９Ｈｚ）、３．５８〜３．４７（３Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．１６（１Ｈ，ｍ）、３．０４〜２．９８（１Ｈ，ｍ）、２．５７〜２．５１（２Ｈ，ｍ）、２．４１〜２．３８（２Ｈ，ｍ）、２．２４〜２．１６（１Ｈ，ｍ）、０．９１〜０．８７（２Ｈ，ｍ）および０．０３（９Ｈ，ｓ）。
【０１１１】
中間体３
（Ｒ，Ｓ）−４−［（４−トリフルオロメチルフェニル）スルホニル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］シクロヘキサノン
【０１１２】
【化３４】
【０１１３】
窒素ガス下、［（Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−（−）−ビス（α−メチルベンジル）アミン（１０ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）および無水塩化リチウム（１．８７ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中で撹拌してから、−７８℃に冷却し、ブチルリチウム（ヘキサン中１．６ｍｏｌ溶液、２５．９ｍＬ）で徐々に処理した。この反応混合物を、０℃に温めて、３０分間撹拌してから、再度−１００℃の内温に冷却し、１時間撹拌した。−７８℃に冷却された４−［（４−トリフルオロメチルフェニル）スルホニル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロヘキサノン（ＷＯ０２／０８１４３５）（１２．５ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を、−１００℃の内温を維持しながら徐々に加えた。この混合物を−１００℃で２時間撹拌してから、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（７．９ｍＬ、４４．７ｍｍｏｌ）を加え，生じた混合物を−７８℃に温め、一晩徐々に−１２℃に温めた。反応混合物を、１Ｍ溶液のクエン酸でクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を１Ｍクエン酸で、５％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、溶媒を留去した。生じた油を、２％から１０％酢酸エチル：イソヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を透明油として得た。収量５ｇ（３０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４Ｈｚ）、７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８，４Ｈｚ）、７．２３〜７．１８（１Ｈ，ｍ）、７．１５〜７．０８（１Ｈ，ｍ）、６．９６〜６．８６（１Ｈ，ｍ）、３．７０〜３．６４（１Ｈ，ｍ）、３．５３〜３．４８（３Ｈ，ｍ）、３．２２〜３．１６（１Ｈ，ｍ）、３．０８〜２．９８（１Ｈ，ｍ）、２．６１〜２．５１（２Ｈ，ｍ）、２．４３〜２．３６（２Ｈ，ｍ）、２．２５〜２．１４（１Ｈ，ｍ）、０．９４〜０．８３（２Ｈ，ｍ）、０．００（９Ｈ，ｓ）。キラル純度はキラルＨＰＬＣにより決定された。
【０１１４】
中間体４（Ｒ，Ｓ）
（Ｒ，Ｓ）−４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］シクロヘキサノン
【０１１５】
【化３５】
【０１１６】
出発物質として４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロヘキサノンを用いて中間体３と同じ様式で調製した。中間体１に関するＮＭＲデータと同じ。
【０１１７】
中間体５
【０１１８】
【化３６】
【０１１９】
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）シクロヘキサノン（ＷＯ２００４／０３１１３９）を、中間体１に関して記載された手法により所望の生成物に変換した。
【０１２０】
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．０１（９Ｈ，ｓ）、０．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．１４〜２．２５（１Ｈ，ｍ）、２．４０〜２．５９（４Ｈ，ｍ）、３．０１（１Ｈ，ｍ）、３．１４〜３．１９（１Ｈ，ｍ）、３．４８〜３．５３（３Ｈ，ｍ）、３．６５〜３．６８（１Ｈ，ｍ）、６．８７〜６．９５（１Ｈ，ｍ）、７．１３〜７．１８（１Ｈ，ｍ）、７．２３〜７．２８（１Ｈ，ｍ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、８．６６（１Ｈ，ｓ）。
【０１２１】
（実施例１）
（４ａＳＲ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−６−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルオクタヒドロ−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン２，２−ジオキシド
【０１２２】
【化３７】
【０１２３】
ステップ１
４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］シクロヘキサノール（トランス異性体）
【０１２４】
【化３８】
【０１２５】
イソプロパノール（２Ｌ）中、中間体１（２３ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）を、−４０℃でＮａＢＨ４（６．８ｇ、１７９ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間かけて室温に温めながら撹拌した。反応液を８％クエン酸水（１Ｌ）でクエンチし、酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、次いで有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して蒸発乾固した。このトランス生成物を、ヘキサン−酢酸エチル混液で溶出するシリカにより精製した。収量２３．３ｇ。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ７．３９〜７．３１（４Ｈ，ｍ）、７．０６〜７．０２（２Ｈ，ｍ）、６．８６〜６．８３（１Ｈ，ｍ）、３．６２〜３．４６（５Ｈ，ｍ）、２．９０〜２．４２（２Ｈ，ｍ）、２．１８〜２．０３（２Ｈ，ｍ）、１．９１〜１．８０（１Ｈ，ｍ）、１．７１〜１．５２（１Ｈ，ｍ）、１．２４〜１．２０（１Ｈ，ｍ）、０．９３〜０．８９（２Ｈ，ｍ）、および０．０３（９Ｈ，ｓ）。
【０１２６】
ステップ２
４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］シクロヘキシルアミン
【０１２７】
【化３９】
【０１２８】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中、ステップ１のアルコール（１１．７ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を、０℃でトリエチルアミン（６．３ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）により処理して撹拌し、塩化メタンスルホニル（２．２ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１時間かけて室温まで温め、水（２０ｍＬ），１０％クエン酸水（２０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して蒸発乾固した。残渣をヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカを通してろ過し、メシレート体（１０ｇ）を得た。
ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中、この固体をアジ化ナトリウム（１．４ｇ、２９ｍｍｏｌ）で処理し、９５℃で８時間加熱した。この混合物を水（８０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して蒸発乾固した。テトラヒドロフラン（３２０ｍＬ）および水（３２ｍＬ）中の残渣（８ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を、室温でトリフェニルホスフィン（４．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）により１５分間処理してから、混合物を４時間還流加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いでＳＣＸ Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（商標）カートリッジを通した。塩基性フラクションを蒸発させて第一級アミン（７．２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ７．３９〜７．３１（４Ｈ，ｍ）、７．０９〜６．９６（２Ｈ，ｍ）、６．８５〜６．８０（１Ｈ，ｍ）、３．４８〜３．１５（５Ｈ，ｍ）、２．９３〜２．２９（４Ｈ，ｍ）、１．７４〜１．１９（３Ｈ，ｍ）、０．９３〜０．８９（２Ｈ，ｍ）および０．０３（９Ｈ，ｓ）。
ＭＳ ＭＨ＋ ５１６（５１８）。
【０１２９】
ステップ３
４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルアミン
【０１３０】
【化４０】
【０１３１】
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中、ステップ２の生成物（５．５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を、三弗化硼素エーテラート（４ｍＬ）で処理し、２時間後、この混合物を０℃に冷却し、撹拌しながら水酸化ナトリウム（２．５Ｍ、２０ｍＬ）を添加した。各層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発乾固して油を得、これをヘプタンと共沸して、アミノアルコール体を白色固体（５．８ｇ）として得た。ＭＳ ＥＳ＋４１６、４１８。
【０１３２】
ステップ４
【０１３３】
【化４１】
【０１３４】
ジクロロメタン（４０ｍＬ）およびジメチルアセトアミド（４０ｍＬ）中、ステップ３の生成物（５．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（３．４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）により処理し、次いで塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル（１．６ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）で処理した。７２時間後、この混合物を水（２００ｍＬ）の添加によりクエンチした。この混合物をジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて油を得、これを、シリカを通してろ過し、スルファミド体（４ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ７．３８〜７．３１（４Ｈ，ｍ）、７．０７〜７．０４（２Ｈ，ｍ）、６．８５〜６．７９（１Ｈ，ｍ）、５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ）、３．７９〜３．６５（２Ｈ，ｍ）、３．５８〜３．５０（１Ｈ，ｍ）、２．９８〜２．９２（１Ｈ，ｍ）、２．８３（６Ｈ，ｓ）、２．５８〜２．２０（３Ｈ，ｍ）、２．０９〜１．９８（２Ｈ，ｍ）、および１．５６〜１．５２（１Ｈ，ｍ）。
【０１３５】
ステップ５
ジクロロメタン（３ｍＬ）中、ステップ４の生成物（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎのペリオジナン（８９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理し、１時間後、混合物を、１０％メタ重亜硫酸ナトリウム水（２ｍＬ）の添加によってクエンチした。１０分間撹拌後、各層を分離し、水層をジクロロメタン（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、飽和重炭酸ナトリウム水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させ、ヘプタンと共沸して、固体アルデヒド体（０．１ｇ）を得た。粗製アルデヒドを、エタノール（３ｍＬ）に溶解し、エタノール中２Ｍエチルアミン（１０当量、１ｍＬ）で処理し、オーブン乾燥アルミナ（１００ｍｇ）を加えた。この混合物を１６時間撹拌してからろ過した。水素化ホウ素ナトリウム（３６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、１時間後、溶媒を減圧留去した。残渣を、酢酸エチル（５ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水（５ｍＬ）とに分配した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させ、残渣をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、一晩還流した。溶媒を減圧留去し、残渣をヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフを行って、所望の環式スルファミド体（５０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ７．３９〜７．３０（４Ｈ，ｍ）、７．１１〜７．０６（２Ｈ，ｍ）、６．９０〜６．８３（１Ｈ，ｍ）、４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ）、３．８６〜３．８３（１Ｈ，ｍ）、３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５および３．５Ｈｚ）、３．４０（１Ｈ，ｍ）、３．００〜２．９３（２Ｈ，ｍ）、２．７２〜２．６７（１Ｈ，ｍ）、２．６２〜２．４５（２Ｈ，ｍ）、２．１７〜２．１１（１Ｈ，ｍ）、１．９６〜１．９２（１Ｈ，ｍ）、１．６８〜１．５５（２Ｈ，ｍ）および１．３３〜１．３０（３Ｈ，ｍ）。ＭＳ ＥＳ− ５０３、５０５。
【０１３６】
以下のものは、ステップ５におけるエチルアミンの代わりに適切なアミンを用いて調製した：
【０１３７】
【化４２】
【０１３８】
【表２】
【０１３９】
（実施例１５〜２５）
実施例１の手法に従って、中間体２を出発し、ステップ４における適切なアミンを用いて調製した：
【０１４０】
【化４３】
【０１４１】
【表３】
【０１４２】
（実施例２６）
（４ＲＳ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−３，４−ジアリル−６−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−６−（２，５−ジフルオロフェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン２，２−ジオキシド
【０１４３】
【化４４】
【０１４４】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、実施例１ステップ４の生成物（０．２５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎのペリオジナン（２４３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）で処理し、１時間後、混合物を、１０％メタ重亜硫酸ナトリウム水（５ｍＬ）の添加によってクエンチした。１０分間撹拌後、各層を分離し、水層をジクロロメタン（２ｘ２５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、飽和重炭酸ナトリウム水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させ、ヘプタンと共沸して、アルデヒド体を固体（０．２５ｇ）として得た。粗製アルデヒドを、アセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、アリルアミン（７５μＬ、１ｍｍｏｌ）およびアルミナ（１００ｍｇ）を加えた。２時間後、混合物をろ過し、蒸発させ、残渣を乾燥テトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解した。この溶液を、０℃に冷却してから、テトラヒドロフラン中の１Ｍ臭化アリルマグネシウム（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、混合物を酢酸（１滴）で処理し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。次に残渣をテトラヒドロフランに溶解し、１６時間還流して環化を実施した。溶媒を減圧留去し、生成物をヘキサン類中１５％酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１９５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．１１〜６．９２（２Ｈ，ｍ）、６．９０〜６．８３（１Ｈ，ｍ）、５．８５〜５．７８（１Ｈ，ｍ）、５．５９〜５．４９（１Ｈ，ｍ）、５．３４〜５．３１（２Ｈ，ｍ）、５．０２〜４．９２（２Ｈ，ｍ）、４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ）、４．２６〜４．１９（１Ｈ，ｍ）、３．９９〜３．９６（１Ｈ，ｍ）、３．５８〜３．５２（１Ｈ，ｍ）、３．１６〜３．１４（１Ｈ，ｍ）、２．７２〜２．１８（６Ｈ，ｍ）、１．９６〜１．９２（１Ｈ，ｍ）および１．６８〜１．５５（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ ＥＳ− ５５５、５５７。
【０１４５】
（実施例２７）
（２ＲＳ，４ａＳＲ，１１ａＲＳ，１１ｂＲＳ）−２−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，４ａ，５，８，１１，１１ａ，１１ｂ−デカヒドロピリド［１，２−ｃ］［２，１，３］ベンゾチアジアジン６，６−ジオキシド
【０１４６】
【化４５】
【０１４７】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中、実施例２６の生成物（１９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、Ｇｒｕｂｂ触媒（第二世代）（１ｍｇ）で処理した。この混合物を２４時間撹拌し、次いで蒸発させ、残渣をヘキサン類中２０％酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例２７（１５０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．１１〜７．０１（２Ｈ，ｍ）、６．９０〜６．８３（１Ｈ，ｍ）、５．８３〜５．７９（１Ｈ，ｍ）、５．６１〜５．５５（１Ｈ，ｍ）、４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ）、４．３２〜４．２８（１Ｈ，ｍ）、４．０８〜４．０５（１Ｈ，ｍ）、３．７１〜３．６４（１Ｈ，ｍ）、３．４９〜３．４６（１Ｈ，ｍ）、２．７８〜２．２５（５Ｈ，ｍ）、２．０６〜２．０１（２Ｈ，ｍ）、１．８２〜１．７５（１Ｈ，ｍ）および１．５０〜１．４５（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ ＥＳ− ５２７、５２９。
【０１４８】
（実施例２８）
（２ＲＳ，４ａＳＲ，１１ａＲＳ，１１ｂＲＳ）−２−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ドデカヒドロピリド［１，２−ｃ］［２，１，３］ベンゾチアジアジン６，６−ジオキシド
【０１４９】
【化４６】
【０１５０】
酢酸エチル（２ｍＬ）中、実施例２７の生成物（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、１０％パラジウム炭素［１ｍｇ］と水素ガス（１気圧）とで処理した。混合物を２時間撹拌してからろ過し、蒸発させて実施例２８（１５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．１１〜７．０１（２Ｈ，ｍ）、６．９０〜６．８３（１Ｈ，ｍ）、５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ）、４．０２〜３．９８（２Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．１５（１Ｈ，ｍ）、２．９５〜２．８８（１Ｈ，ｍ）、２．７２〜２．１８（５Ｈ，ｍ）、２．０３〜１．９５（２Ｈ，ｍ）、１．９０〜１．８１（２Ｈ，ｍ）および１．６５〜１．４９（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ ＥＳ− ５２９、５３１。
【０１５１】
（実施例２９）
（４ＲＳ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−４−アリル−６−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−イソプロピルオクタヒドロ−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン２，２−ジオキシド
【０１５２】
【化４７】
【０１５３】
アリルアミンの代わりにイソプロピルアミンを用いて、実施例２６の手法により調製した。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１０〜７．０１（２Ｈ，ｍ）、６．８９〜６．８５（１Ｈ，ｍ）、５．５９〜５．４９（１Ｈ，ｍ）、５．０２〜４．９０（２Ｈ，ｍ）、４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ）、４．１６〜４．１３（１Ｈ，ｍ）、３．９７〜３．９５（１Ｈ，ｍ）、３．１４〜３．１２（１Ｈ，ｍ）、２．７７〜２．７０（１Ｈ，ｍ）、２．５６〜２．１５（５Ｈ，ｍ）、１．９６〜１．９２（１Ｈ，ｍ）、１．６８〜１．５５（２Ｈ，ｍ）および１．３４〜１．２４（６Ｈ，ｍ）。ＭＳ ＥＳ− ５５７、５５９。
【０１５４】
（実施例３０）
（４ＲＳ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−６−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−イソプロピル−４−プロピルオクタヒドロ−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン２，２−ジオキシド
【０１５５】
【化４８】
【０１５６】
実施例２９の生成物（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（１ｍｇ）で処理した。この混合物を、水素雰囲気下で２時間撹拌してからろ過し、蒸発させて実施例３０（１５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１２〜７．０５（２Ｈ，ｍ）、６．８９〜６．８５（１Ｈ，ｍ）、４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ）、４．１５〜４．１０（１Ｈ，ｍ）、３．９７〜３．９５（１Ｈ，ｍ）、３．０４〜３．０２（１Ｈ，ｍ）、２．５６〜２．１５（３Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．９２（２Ｈ，ｍ）、１．７２〜１．５８（４Ｈ，ｍ）、１．３４〜１．２４（６Ｈ，ｍ）、１．２１〜１．１０（２Ｈ，ｍ）および０．９４〜０．８６（３Ｈ，ｍ）。ＭＳ ＥＳ− ５５９、５６１。
【０１５７】
（実施例３１）
（４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−６−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−６−（２，５−ジフルオロフェニル）オクタヒドロ−３，２，１−ベンゾキサチアジン２，２−ジオキシド
【０１５８】
【化４９】
【０１５９】
ステップ１
【０１６０】
【化５０】
【０１６１】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中、ＷＯ０２／０８１４３５の実施例１のエノール体（１８．４ｇ、４２０ｍｍｏｌ）を、０℃でトリエチルアミン（８．７ｍＬ、６２０ｍｍｏｌ）で処理し、０．２５時間後、塩化メタンスルホニル（４．０ｍＬ、０．５３０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１時間撹拌後、水を加え、有機層をジクロロメタン（３ｘ）に抽出した。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧留去し、粗製物を３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物を白色泡状物（１９．５ｇ、９０％）として得た。
【０１６２】
ステップ２：
【０１６３】
【化５１】
【０１６４】
ステップ１のメシレート体（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、メタノール／ジクロロメタン（１０ｍＬ）（５：１）に溶解し、−１０℃に冷却した。塩化ニッケル六水和物（８２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、次いで水素化ホウ素ナトリウム（６７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。−１０℃で２時間撹拌後、反応液を、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）を通してろ過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、２Ｍ塩酸（２ｘ）、水（２ｘ）およびブライン（２ｘ）で洗浄した。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧留去した。粗製物を２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物（３１ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ１．６３〜１．６５（１Ｈ，ｍ）、１．８４〜１．８９（２Ｈ，ｍ）、２．００〜２．１８（２Ｈ，ｍ）、２．５０〜２．５６（１Ｈ，ｍ）、２．７０（１Ｈ，ｍ）、２．９３〜２．９５（１Ｈ，ｍ）、３．２２〜３．２４（１Ｈ，ｍ）、３．５５（３Ｈ，ｓ）、６．７３〜６．８０（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、６．９７〜７．０１（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．０７〜７．１２（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．２８〜７．３７（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）。
【０１６５】
ステップ３：
【０１６６】
【化５２】
【０１６７】
前述のエステル（３．０ｇ、７ｍｍｏｌ）を、トルエン（５０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．０Ｍ）（８．７ｍｍｏｌ、８．７ｍＬ）を、０．５時間かけて加え、反応液を−７８℃で１．５時間撹拌してから、メタノール（０．５ｍＬ）、２Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）および水（２ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を室温に温め、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）を通してろ過し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出液を、水（２ｘ）、ブライン（２ｘ）で洗浄してから乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧留去した。粗製物を１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、アルデヒド体を白色固体（１．８６ｇ、６７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ１．６２〜１．７４（２Ｈ，ｍ）、１．８０（１Ｈ，ｍ）、２．０１〜２．０８（１Ｈ，ｍ）、２．１６〜２．２２（１Ｈ，ｍ）、２．６１〜２．７５（２Ｈ，ｍ）、２．９４〜２．９９（１Ｈ，ｍ）、３．０６〜３．１２（１Ｈ，ｍ）、６．７７〜６．８３（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、６．９８〜７．０６（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．２９〜７．３８（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、９．５７（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ）。
【０１６８】
ステップ４：
【０１６９】
【化５３】
【０１７０】
ジクロロメタン／メタノール（４５ｍＬ）（１：２）中、ステップ３のアルデヒド体（１．８６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（６．１ｇ、４３ｍｍｏｌ）と処理し、この混合物を室温で２時間撹拌し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ）で洗浄した。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し；溶媒を減圧留去し、エピマー化アルデヒドを白色結晶性固体（１．８ｇ、９７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ１．２７〜１．３９（２Ｈ，ｍ）、１．９６〜２．０７（４Ｈ，ｍ）、２．１６〜２．１９（１Ｈ，ｍ）、２．７１〜３．１（２Ｈ，ｍ）、６．８３〜６．９０（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．０３〜７．０９（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．３５〜７．４０（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、９．６１（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ）。
ステップ５：
【０１７１】
【化５４】
【０１７２】
前記アルデヒド体（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（４８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応液を１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、粗製物を２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。アルコール体を無色油（０．９ｇ、９０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ１．３〜１．５（２Ｈ，ｍ）、１．７０（１Ｈ，ｍ）、１．８３〜１．９０（２Ｈ，ｍ）、２．０７（１Ｈ，ｍ）、２．６０〜３．０（２Ｈ，ｍ）、３．５０〜３．５３（２Ｈ，ｍ）、６．８０〜６．８７（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．０１〜７．１１（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．３６〜７．３９（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）。
【０１７３】
ステップ６：
【０１７４】
【化５５】
【０１７５】
前記アルコール体（１５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、塩化スルファモイル（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４時間撹拌してから、酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、水（３ｘ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧留去した。残渣を４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色固体（９０ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ１．１９〜１．２７（２Ｈ，ｍ）、１．７０〜１．７２（２Ｈ，ｍ）、１．８６〜１．９７（２Ｈ，ｍ）、２．０４（１Ｈ，ｓ）、２．５〜３．０（２Ｈ，ｍ）、４．０３〜４．１（２Ｈ，ｍ）、５．０（２Ｈ，ｓ，ＮＨ２）、６．８５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、７．０２〜７．０８（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．３５〜７．３９（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）。ＭＳ ＥＳ− ４７８。
【０１７６】
ステップ７：
ステップ６のスルファメート体（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（３ｍＬ）および酸化マグネシウム（１７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、次いで二酢酸ヨードベンゼン（７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および酢酸ロジウム（ＩＩ）ダイマー（１ｍｇ）を加えた。この混合物を４０℃で０．５時間で加熱し、溶媒を減圧留去し、粗製物を４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに次いで分取ＨＰＬＣより精製し、９：１混合物のジアステレオマーを得、主要成分は標題化合物（７ｍｇ、８％）であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ１．５１〜１．５３（１Ｈ，ｍ）、１．７１〜１．７４（１Ｈ，ｍ）、１．９３〜１．９６（１Ｈ，ｍ）、２．２８〜２．３０（１Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．６５（２Ｈ，ｍ）、２．７２〜２．７６（１Ｈ，ｍ）、３．９２（１Ｈ，ｓ）、４．３０〜４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、４．６４〜４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＮＨ）、４．９９〜５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、６．８４〜６．８９（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．０７〜７．１２（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．３２〜７．４１（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）。ＭＳ ＥＳ− ４７６／４７８。
【０１７７】
（実施例３２）
（４ａＳＲ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−６−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−６−（２，５−ジフルオロフェニル）オクタヒドロ−１，２，３−ベンゾキサチアジン２，２−ジオキシド
【０１７８】
【化５６】
【０１７９】
ステップ１
【０１８０】
【化５７】
【０１８１】
−７８℃に冷却された乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）中、中間体１（１４．８ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（ＴＨＦ中１Ｍ、３４．５ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）により滴下しながら処理した。この混合物を、この温度で１．５時間撹拌してから、塩酸（２Ｍ、５０ｍＬ）でクエンチし、室温に温め、半分の容量に濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、蒸発させた。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン／酢酸エチル５：１から２：１）により精製し、白色固体（１２．１ｇ）を得た。
【０１８２】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ −０．０３（９Ｈ，ｓ）、０．９８〜０．８２（４Ｈ，ｍ）、１．４５〜１．２９（４Ｈ，ｍ）、１．９１〜１．８４（１Ｈ，ｂｒｓ）、２．６１〜２．５７（２Ｈ，ｍ）、３．１８（１Ｈ，ｂｒ）、３．５５〜３．４１（３Ｈ，ｍ）、６．９１〜６．８０（１Ｈ，ｍ）、７．１４〜６．９８（２Ｈ，ｍ）、７．３５（４Ｈ，ｓ）。
【０１８３】
ステップ２
【０１８４】
【化５８】
【０１８５】
ステップ１の生成物（９８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、塩化スルファモイル（８７５ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応液を５０℃で一晩加熱し、冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出後、有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して蒸発させた。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン／酢酸エチル５：１から２：１）により精製し、白色泡状物（７２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ＭＨ−５９４
ステップ３
【０１８６】
【化５９】
【０１８７】
実施例１ステップ３の手法によりステップ２の生成物から調製した。
ＭＳ ＥＳ−４９４
【０１８８】
ステップ４
乾燥ピリジン（５ｍＬ）中、ステップ３のアルコール体（９００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１１０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）で処理し、この反応液を４０℃で一晩撹拌した。この混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、２Ｍ塩酸（ｘ２）、水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して蒸発させた。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン／酢酸エチル４：１から１：１）により精製し、白色固体（９１０ｍｇ）を得た。乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中のこのトシレート体（６６０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（６０％分散液、６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を一晩撹拌してから、飽和塩化アンモニウム水（５ｍＬ）でクエンチし、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して蒸発させた。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（９：１ジクロロメタン／メタノール）により精製し、所望の精製物を白色泡状物（５２０ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）０．８２〜０．９１（３Ｈ，ｍ）、１．５２〜１．７２（２Ｈ，ｍ）、２．０３〜２．０８（１Ｈ，ｍ）、２．３４〜２．７４（４Ｈ，ｍ）、３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１４．７Ｈｚ）、６．９７〜７．０４（１Ｈ，ｍ）、７．１８〜７．２３（２Ｈ，ｍ）、７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
【０１８９】
（実施例３３）
（４ａＳＲ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−６−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルオクタヒドロ−１，２，３−ベンゾキサチアジン２，２−ジオキシド
【０１９０】
【化６０】
【０１９１】
乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中、実施例３２の生成物（４０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（６０％分散液、４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、次いでヨードメタン（８μｌ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩撹拌し、飽和塩化アンモニウム水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して蒸発させた。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（２：１イソヘキサン／酢酸エチル）により精製して白色固体（３４ｍｇ）を得た。
【０１９２】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ １．４３（１Ｈ，ｓ）、１．６７〜１．７５（１Ｈ，ｍ）、２．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１５．４Ｈｚ）、２．４４〜２．６４（３Ｈ，ｍ）、２．８６（３Ｈ，ｓ）、２．８９〜２．９９（２Ｈ，ｍ）、３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．７Ｈｚ）、４．９０（１Ｈ，ｓ）、６．８５〜６．９１（１Ｈ，ｍ）、７．０２〜７．１２（２Ｈ，ｍ）、７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
【０１９３】
（実施例３４〜３７）
【０１９４】
【化６１】
【０１９５】
実施例３３の手法に従って、ヨードメタンの代わりに適切なハロゲン化アルキルを用いて、この反応混合物を５時間還流して以下のものを調製した：
【０１９６】
【表４】
【０１９７】
（実施例３８）
（４ａＳＲ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−６−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−シクロブチル−６−（２，５−ジフルオロフェニル）オクタヒドロ−１，２，３−ベンゾキサチアジン２，２−ジオキシド
【０１９８】
【化６２】
【０１９９】
実施例３２のステップ１〜４を、ステップ２における塩化スルファモイルの代わりに塩化シクロブチルスルファモイルを用いて繰り返した。環化は、反応が還流で実施されること以外、実施例３２のステップ５と同じく実施された。
【０２００】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ １．５５（２Ｈ，ｍ）、１．６５〜１．８９（２Ｈ，ｍ）、２．１４〜２．１７（２Ｈ，ｍ）、２．１７（１Ｈ，ｍ）、２．２７〜２．９９（６Ｈ，ｍ）、３．００〜３．０９（１Ｈ，ｍ）、３．３４〜３．３７（１Ｈ，ｍ）、３．８６〜３．９３（１Ｈ，ｍ）、４．８４（１Ｈ，ｓ）、６．８０〜７．０９（３Ｈ，ｍ）、７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３９〜７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【０２０１】
（実施例３９）
（４ａＳＲ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−６−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−６−（２，５−ジフルオロフェニル）ヘキサヒドロ−４Ｈ−１，３，２−ベンゾジオキサチン２，２−ジオキシド
【０２０２】
【化６３】
【０２０３】
実施例３２のステップ４を、塩化トルエンスルホニルの代わりに塩化メタンスルホニルを用いて繰り返した。実施例３２のステップ５の手法による粗製メシレート体の処理によりスルファメート体よりもサルフェート体を得た。
【０２０４】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ １．４５〜１．５２（１Ｈ，ｍ）、１．９４（１Ｈ，ｓ）、２．５５〜２．６７（４Ｈ，ｍ）、３．０２〜３．１０（１Ｈ，ｍ）、３．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．６Ｈｚ）、４．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、４．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、６．８３〜６．８８（１Ｈ，ｍ）、６．９９〜７．０７（２Ｈ，ｍ）、７．３８〜７．４２（４Ｈ，ｍ）。
【０２０５】
（実施例４０）
（４ａＳＲ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−３−シクロプロピル−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン２，２−ジオキシド
【０２０６】
【化６４】
【０２０７】
実施例１８の生成物（７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、３ｍｇ）を加えた。この混合物を９０℃に２時間加熱後、ヨウ化メチル（８μＬ）を加え、５０℃で３時間加熱してから、酢酸エチル（２０ｍＬ）に注ぎ、水洗した（３ｘ３０ｍＬ）。有機相を乾燥し、蒸発させて油を得、分取ｔ．ｌ．ｃ．により精製して所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ７．６９〜７．５２（４Ｈ，ｍ）、７．１２〜７．０７（２Ｈ，ｍ）、６．８７〜６．８０（１Ｈ，ｍ）、３．７８〜３．７２（１Ｈ，ｍ）、３．４９〜３．４８（１Ｈ，ｍ）、３．１３〜３．０７（２Ｈ，ｍ）、２．７６（３Ｈ，ｓ）、２．６８〜２．６３（１Ｈ，ｍ）、２．６０〜２．３５（３Ｈ，ｍ）、２．２１〜２．１７（１Ｈ，ｍ）、１．６５〜１．５９（１Ｈ，ｍ）、１．４５〜１．３５（１Ｈ，ｍ）、０．９５〜０．８３（２Ｈ，ｍ）および０．７８〜０．７２（２Ｈ，ｍ）。
【０２０８】
（実施例４１）および（実施例４２）
（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−シクロプロピル−６−（２，５−ジフルオロフェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン２，２−ジオキシドおよび（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−６−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−シクロプロピル−６−（２，５−ジフルオロフェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン２，２−ジオキシド
【０２０９】
【化６５】
【０２１０】
実施例４の生成物（５ｍｇ）は、イソヘキサン類中１５％エタノールで溶出する（２ｍＬ／分）ＣＨＩＲＡＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（２５０ｘ４．５ｍｍ）カラムを用いて、その構成エナンチオマーに、キラルＨＰＬＣにより分離し、実施例４１（２ｍｇ）および実施例４２（２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）５１５，５１７。
【０２１１】
（実施例４３）
（４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン２，２−ジオキシド
【０２１２】
【化６６】
【０２１３】
ステップ１
【０２１４】
【化６７】
【０２１５】
トリエチルアミン（１７５μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を、実施例１５ステップ１の生成物（２３０ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（６５μＬ、０．８３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に加えた。この混合物を室温で３時間撹拌し、蒸発乾固し、残渣を酢酸エチルと２Ｍ塩酸とに分配した。有機層を、２Ｍ塩酸に次いで４Ｍ水酸化ナトリウムで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、溶媒を留去して所望のメタンスルホンアミドを淡黄色泡状物として得た。
【０２１６】
ステップ２
【０２１７】
【化６８】
【０２１８】
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中、ステップ１の生成物（２６３ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、９０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で３０分間撹拌してから、臭化アリル（３８２μＬ、４．５１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を６５℃に加熱して一晩撹拌した。冷却反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、溶媒を留去した。残渣を、２５％酢酸エチル：７５％イソヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−アリル誘導体を黄色泡状物として得た。収量１５０ｍｇ。
【０２１９】
ステップ３
【０２２０】
【化６９】
【０２２１】
ステップ２の生成物（１５０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を、実施例１ステップ３に記載されたとおり三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（２５０μＬ、１．９９ｍｍｏｌ）と処理してアルコール体（１１５ｍｇ）を得た。
【０２２２】
ステップ４
【０２２３】
【化７０】
【０２２４】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中、ステップ３のアルコール体（１１５ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（４７μＬ、０．６０９ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１４１μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧留共去し、残渣を酢酸エチルと２Ｍ塩酸とに分配した。有機層を採取し、２Ｍ塩酸に次いで４Ｍ水酸化ナトリウムで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、溶媒を留去し、微量の酢酸エチルの全てを除去するためにトルエンと共沸させ、メシレート体を白色泡状物として得た。収量１３０ｍｇ。
【０２２５】
ステップ５
【０２２６】
【化７１】
【０２２７】
窒素ガス下、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、ステップ４のメシレート体（１３０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を、−３０℃でブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、２５２μＬ）と処理し、この反応混合物を室温にゆっくりと温めてから、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、蒸発させた。残渣を、２５％酢酸エチル：７５％イソヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の環式スルホンアミド体を白色粉末として得た。収量１５ｍｇ（１４％）。
【０２２８】
ステップ６
トルエン中（２ｍＬ）、ステップ５の生成物（１２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を、［１．３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル（ＩＩ）（１．２ｍｇ、０．００２２ｍｍｏｌ）に次いで水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．５Ｍ溶液、３０μＬ）で処理した。混合物を室温で３時間撹拌してから、４Ｍ水酸化ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、酢酸エチルで溶出するシリカゲルプラグを通してろ過し、蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテル中粉砕し、固体を採取して標題化合物を白色固体として得た。収量６ｍｇ（５５％）。
【０２２９】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１Ｈｚ）、７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１Ｈｚ）、７．１２〜７．０７（２Ｈ，ｍ）、６．９０〜６．７８（１Ｈ，ｍ）、４．４５〜４．３７（１Ｈ，ｍ）、３．７６〜３．７１（１Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．１１（１Ｈ，ｍ）、３．１０〜３．０４（１Ｈ，ｍ）、２．７１〜２．６１（１Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．４２（２Ｈ，ｍ）、２．４０〜２．２９（１Ｈ，ｍ）、２．１０〜１．９８（１Ｈ，ｍ）、１．９１〜１．８４（１Ｈ，ｍ）、１．７２〜１．６０（２Ｈ，ｍ）、０．９８〜０．９１（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ−）（Ｍ−１）５０８。
【０２３０】
（実施例４４）
（３Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン２，２−ジオキシド
【０２３１】
【化７２】
【０２３２】
ステップ１
【０２３３】
【化７３】
【０２３４】
中間体３（８３０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、実施例１５ステップ１および実施例４３に記載されたとおり処理し、キラルＮ−アリルスルホンアミド体を白色固体として得た。収量３００ｍｇ（４２％）。
【０２３５】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１Ｈｚ）、７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１Ｈｚ）、７．１２〜７．０６（２Ｈ，ｍ）、６．８８〜６．７７（１Ｈ，ｍ）、６．０７〜５．９８（１Ｈ，ｍ）、５．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ０．５および１７．６Ｈｚ）、５．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ０．５および１０．５Ｈｚ）、４．４１〜４．３１（１Ｈ，ｍ）、３．７１〜３．６１（１Ｈ，ｍ）、３．２８〜３．２０（１Ｈ，ｍ）、３．１０〜３．０２（１Ｈ，ｍ）、２．９１〜２．８０（１Ｈ，ｍ）、２．５６〜２．２５（５Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．９０（１Ｈ，ｍ）、１．８１〜１．６６（１Ｈ，ｍ）、１．４５〜１．３０（２Ｈ，ｍ）。
【０２３６】
ステップ２
【０２３７】
【化７４】
【０２３８】
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、ステップ１の生成物（８０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を、０℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、２９２μＬ）と処理し、この混合物を０℃で３０分間撹拌してから、ヨードメタン（１５μＬ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を一晩ゆっくりと温め、水でクエンチしてから酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、溶媒を留去した。残渣を、１０％から１５％酢酸エチル：イソヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、極性のより低い生成物（白色固体、収量２８ｍｇ、３３％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＨ）δ７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３Ｈｚ）、７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３Ｈｚ）、７．２４〜７．１５（２Ｈ，ｍ）、７．０２〜６．９３（１Ｈ，ｍ）、６．０４〜５．９３（１Ｈ，ｍ）、５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ １７．２Ｈｚ）、５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０．１Ｈｚ）、４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ５．１ ＆ １７．２Ｈｚ）、３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ７．０ ＆ １７．２Ｈｚ）、３．５４（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．１６〜３．１１（１Ｈ，ｍ）、２．８３〜２．６８（１Ｈ，ｍ）、２．６１〜２．３９（２Ｈ，ｍ）、２．３３〜２．０２（２Ｈ，ｍ）、２．０８〜１．８５（２Ｈ，ｍ）、１．５５〜１．２８（３Ｈ，ｍ）、１．１１〜０．９８（３Ｈ，ｍ）、０．９３〜０．８２（１Ｈ，ｍ）；
また、極性のより高い生成物（白色固体、収量２３ｍｇ、２７％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＨ）δ７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３Ｈｚ）、７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３Ｈｚ）、７．２４〜７．１４（２Ｈ，ｍ）、７．０４〜６．９４（１Ｈ，ｍ）、５．９２〜５．８１（１Ｈ，ｍ）、５．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．１ ＆ １７．２Ｈｚ）、５．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．１ ＆ １０．３Ｈｚ）、４．１３〜４．０５（１Ｈ，ｄｄ，ｍ）、３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．８ ＆ １６．７Ｈｚ）、３．５９〜３．５３（１Ｈ，ｍ）、３．００〜２．９３（１Ｈ，ｍ）、２．７０〜２．５５（２Ｈ，ｍ）、２．４８〜２．２２（４Ｈ，ｍ）、２．１３〜２．０３（１Ｈ，ｍ）、１．９３〜１．８５（１Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．６６（１Ｈ，ｍ）、１．５９〜１．４７（１Ｈ，ｍ）、１．１７〜１．０７（３Ｈ，ｍ）、０．９５〜０．８４（１Ｈ，ｍ）。
【０２３９】
ステップ３
ステップ２の極性のより低い生成物（２５ｍｇ、０．０４３３ｍｍｏｌ）を、実施例４３ステップ６に記載されたとおり処理し、所望のキラルスルホンアミド体を白色固体として得た。収量２０ｍｇ（８６％）。
【０２４０】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＨ）δ７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ）、７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ）、７．２３〜７．０８（２Ｈ，ｍ）、７．０１〜６．９３（１Ｈ，ｍ）、３．５７〜３．５２（１Ｈ，ｍ）、３．０６〜２．９８（１Ｈ，ｍ）、２．７５〜２．５６（２Ｈ，ｍ）、２．５１〜２．３７（２Ｈ，ｍ）、２．００〜１．９１（２Ｈ，ｍ）、１．９０〜１．８２（１Ｈ，ｍ）、１．７４〜１．５５（２Ｈ，ｍ）、１．５１〜１．４２（１Ｈ，ｍ）、１．２３〜１．２０（１Ｈ，ｍ）、１．１５〜１．０７（３Ｈ，ｍ）、０．９７〜０．８４（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ−）（Ｍ−１）５３６。
【０２４１】
（実施例４５）
（３Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン２，２−ジオキシド
【０２４２】
【化７５】
【０２４３】
実施例４４ステップ２の極性のより高い異性体（２３ｍｇ、０．０４３３ｍｍｏｌ）を、実施例４３ステップ６に記載されたとおり処理し、所望のキラルスルホンアミド体を白色固体として得た。収量１０ｍｇ（４６％）。
【０２４４】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＨ）δ７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ）、７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ）、７．２７〜７．０８（２Ｈ，ｍ）、７．０４〜６．９４（１Ｈ，ｍ）、３．６２〜３．５７（１Ｈ，ｍ）、２．９３〜２．８６（１Ｈ，ｍ）、２．７５〜２．６３（１Ｈ，ｍ）、２．５６〜２．４９（２Ｈ，ｍ）、２．４８〜２．４１（１Ｈ，ｍ）、２．４０〜２．３２（１Ｈ，ｍ）、２．１７〜２．０７（１Ｈ，ｍ）、２．００〜１．９３（１Ｈ，ｍ）、１．９１〜１．８４（１Ｈ，ｍ）、１．７９〜１．７０（１Ｈ，ｍ）、１．６８〜１．５５（１Ｈ，ｍ）、１．３２〜１．２５（１Ｈ，ｍ）、１．２０〜１．１４（３Ｈ，ｍ）、０．９８〜０．８５（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ−）（Ｍ−１）５３６。
【０２４５】
（実施例４６）
（３ＲＳ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−イソプロピル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン２，２−ジオキシド
【０２４６】
【化７６】
【０２４７】
ステップ１
【０２４８】
【化７７】
【０２４９】
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中、実施例１５ステップ２の生成物（２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（１．１６ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）により処理した。１６時間後、混合物を、１０％クエン酸（１０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（飽和水２０ｍＬ）およびブライン（飽和水１５ｍＬ）により洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させ、残渣を、酢酸エチル中１％アンモニアで溶出するシリカを通してろ過し、所望のｔ−ブチルジメチルシリルエーテル体を白色固体（１．８ｇ）として得た。ＭＳＥＳ＋５６４。
【０２５０】
ステップ２
【０２５１】
【化７８】
【０２５２】
ステップ１のシリルエーテル体（１．８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）および塩化イソブタンスルホニル（１．１２ｇ、８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中撹拌し、トリエチルアミン（１．３４ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌後、この混合物を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチルと２Ｍ塩酸とに分配した。有機層を採取し、２Ｍ塩酸に次いで４Ｍ水酸化ナトリウムで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出する）により精製し、スルホンアミド体（９００ｍｇ）を得た。この生成物を、ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１３２ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌してから、臭化アリル（１．１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６５℃に７２時間加熱した。室温に冷却後、水でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、溶媒を留去した。残渣を、２０％酢酸エチル：８０％イソヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−アリル誘導体（４００ｍｇ）を得た。
【０２５３】
ステップ３
【０２５４】
【化７９】
【０２５５】
実施例３２ステップ４の手法により、ステップ２の生成物（０．２ｇ）および塩化ｐ−トルエンスルホニルから調製した。ヘキサン類中３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、トシレート体（１８５ｍｇ）を得た。
【０２５６】
ステップ４
【０２５７】
【化８０】
【０２５８】
窒素下、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、ステップ３のトシレート体（１８６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、−４０℃でリチウムヘキサメチルジシラジド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液、４８０μＬ）と処理し、反応混合物を室温に一晩ゆっくりと温めてから、飽和塩化アンモニウム水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して溶媒を留去した。残渣を、１５％酢酸エチル：８５％イソ−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、極性のより低い生成物を白色固体（４８ｍｇ）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８Ｈｚ）、７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８Ｈｚ）、７．１１〜７．０７（１Ｈ，ｍ）、６．９３〜６．７５（２Ｈ，ｍ）、６．０６〜５．９６（１Ｈ，ｍ）、５．２９〜５．２２（２Ｈ，ｍ）、４．４１〜４．３３（１Ｈ，ｍ）、３．６９〜３．４８（２Ｈ，ｍ）、３．０７〜２．９９（１Ｈ，ｍ）、２．８９〜２．７２（１Ｈ，ｍ）、２．６１〜２．２０（５Ｈ，ｍ）、１．９０〜１．７３（２Ｈ，ｍ）、１．４８〜１．３０（２Ｈ，ｍ）、１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）および１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；
また、極性のより高い生成物を白色固体（６７ｍｇ）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８Ｈｚ）、７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８Ｈｚ）、７．０７〜７．０３（２Ｈ，ｍ）、６．８６〜６．７８（１Ｈ，ｍ）、５．７５〜５．６５（１Ｈ，ｍ）、５．０４〜４．９９（２Ｈ，ｍ）、３．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．５および４．５Ｈｚ）、３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．５および６．５Ｈｚ）、３．２９〜３．２４（１Ｈ，ｍ）、２．７６〜２．７２（１Ｈ，ｍ）、２．６１〜２．５２（４Ｈ，ｍ）、２．４９〜２．４２（１Ｈ，ｍ）、２．４０〜２．１８（３Ｈ，ｍ）、２．０９〜２．００（１Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．６８（１Ｈ，ｍ）、１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）および１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０２５９】
ステップ５
ステップ４の極性のより低い生成物（４０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を、実施例４３ステップ６に記載されたとおり処理し、標題化合物を白色固体として得た。２３ｍｇ。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３Ｈｚ）、７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０Ｈｚ）、７．２５〜６．８８（２Ｈ，ｍ）、７．１１〜７．０６（１Ｈ，ｍ）、４．６８〜４．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．６９〜３．６８（１Ｈ，ｍ）、３．００〜２．９６（１Ｈ，ｍ）、２．７１〜２．６５（１Ｈ，ｍ）、２．６０〜２．２７（３Ｈ，ｍ）、２．１８〜２．１３（１Ｈ，ｍ）、２．０２〜１．８７（２Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．５２（３Ｈ，ｍ）、１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．９Ｈｚ）、１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．９Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ−）（Ｍ−１）５５０。
【０２６０】
（実施例４７）
（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−イソプロピル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン２，２−ジオキシド
【０２６１】
【化８１】
【０２６２】
実施例４６のステップ５を、ステップ４の極性のより高い異性体（４０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を用いて繰り返し、標題化合物を白色固体として得た。（２３ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３Ｈｚ）、７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ）、７．１０〜７．０６（２Ｈ，ｍ）、６．８７〜６．８２（１Ｈ，ｍ）、４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．９Ｈｚ）、３．６０〜３．５７（１Ｈ，ｍ）、２．８２〜２．７７（１Ｈ，ｍ）、２．７１〜２．５２（２Ｈ，ｍ）、２．４０〜２．２０（４Ｈ，ｍ）、１．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １５．１および２Ｈｚ）、１．８１〜１．７７（２Ｈ，ｍ）、１．７６〜１．７４（１Ｈ，ｍ）、１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．４Ｈｚ）、１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．８Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ−）（Ｍ−１）５５０。
【０２６３】
（実施例４８）
（４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−６−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−６−（２，５−ジフルオロフェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン２，２−ジオキシド
【０２６４】
【化８２】
【０２６５】
ステップ１
【０２６６】
【化８３】
【０２６７】
乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、ジエチル（メチルスルホニルメチル）ホスホネート［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７２年、３７（２２）、３５４７〜９ページ］（０．４９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、−７８℃で１．０Ｍブチルリチウム（１．２５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）により滴下して処理した。この混合物を、１時間かけて−５０℃に温めてから、中間体１（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を１６時間かけて室温に温める。この混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、有機相を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発乾固した。残渣を、［７：３］ヘキサン−酢酸エチルで溶出するシリカにより精製し、ビニルスルホン体（０．７ｇ）を得た。
【０２６８】
ステップ２
【０２６９】
【化８４】
【０２７０】
乾燥テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）中、ステップ１の生成物（０．７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、−４０℃で１．０Ｍ Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）により滴下して処理した。この混合物を２時間この温度で保持し、次いで１時間かけて０℃に温めてから、エタノール（３滴）を加えた。反応混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、有機相をブライン（飽和）で洗浄し、分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して蒸発乾固した。残渣を、［３：１］ヘキサン−酢酸エチルで溶出するシリカにより精製し、所望の生成物（０．７ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ７．３５〜７．２８（４Ｈ，ｍ）、７．１１〜６．７９（２Ｈ，ｍ）、７．０６〜７．０２（１Ｈ，ｍ）、３．４７〜３．１１（６Ｈ，ｍ）、２．９２（３Ｈ，ｓ）、２．７０〜２．２０（５Ｈ，ｍ）、１．９７〜１．７９（２Ｈ，ｍ）、１．４９〜１．３８（１Ｈ，ｍ）、０．９１〜０．８４（２Ｈ，ｍ）および０．０３（９Ｈ，ｓ）。
【０２７１】
ステップ３
【０２７２】
【化８５】
【０２７３】
実施例１のステップ３の手法に従ってＢＦ３エーテラートとの処理により、次いで実施例３２のステップ４の手法によるトシル化により、ステップ２の生成物から調製した。収量０．４２５ｇ。
【０２７４】
ステップ４
ステップ３のトシレート体（１０６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を用い、実施例４３のステップ５の手法に従って、所望の環式スルホン体（７５ｍｇ）を得た。
【０２７５】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．７Ｈｚ）、７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ）、７．１５〜６．８０（２Ｈ，ｍ）、７．０９〜７．０６（１Ｈ，ｍ）、３．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．０８〜３．０２（１Ｈ，ｍ）、２．９６〜２．９０（１Ｈ，ｍ）、２．８０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４．５および３．５Ｈｚ）、２．７０〜２．１５（６Ｈ，ｍ）、２．０２〜１．９３（１Ｈ，ｍ）、および１．８７〜１．６２（３Ｈ，ｍ）。
【０２７６】
（実施例４９）
（４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジオキシドオクタヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン−６−イル４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホン
【０２７７】
【化８６】
【０２７８】
最初のステップにおける中間体１の代わりに中間体２を用いて、実施例４８に記載されたとおり調製した。
【０２７９】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ）、７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ）、７．２５〜６．７８（２Ｈ，ｍ）、７．１０〜７．０７（１Ｈ，ｍ）、３．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、３．０８〜３．０２（１Ｈ，ｍ）、２．９６〜２．９０（１Ｈ，ｍ）、２．８０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４．５および３．５Ｈｚ）、２．７０〜２．１９（６Ｈ，ｍ）、２．０２〜１．９３（１Ｈ，ｍ）、および１．８７〜１．６２（３Ｈ，ｍ）。
【０２８０】
（実施例５０）
（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−６−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルオクタヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン２，２−ジオキシド
【０２８１】
【化８７】
【０２８２】
ステップ１におけるジエチル（メタンスルホニルメチル）ホスホネートの代わりにジエチル（プロパンスルホニルメチル）ホスホネートを用いて、実施例４８に記載されたとおり調製した。
【０２８３】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９〜７．３７（２Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．２９（２Ｈ，ｍ）、７．２２〜６．７８（２Ｈ，ｍ）、７．０９〜７．０５（１Ｈ，ｍ）、３．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、２．８６〜２．８２（１Ｈ，ｍ）、２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．３および３．７Ｈｚ）、２．６８〜２．１３（６Ｈ，ｍ）、２．０２〜１．４９（６Ｈ，ｍ）、および１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０２８４】
（実施例５１）
（３Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルオクタヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン２，２−ジオキシド
【０２８５】
【化８８】
【０２８６】
ステップ１
【０２８７】
【化８９】
【０２８８】
中間体４は、実施例１ステップ１および２に記載されたとおり処理した。生じた生成物（８０％ｅ．ｅ）（３．６ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）をイソ−プロパノール（３４ｍＬ）に溶解し、（１Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸（１．３７ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を加熱還流し、室温にゆっくりと冷却してから、冷蔵庫に一晩置いた。生じた固体を採取し、予め冷却（〜５℃）したイソプロパノールで洗浄してから、酢酸エチルに懸濁させ、４Ｍ水酸化ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、溶媒を留去してキラルアミン体（９８％ｅ．ｅ）を得た。収量３ｇ、ＮＭＲデータは、実施例１ステップ２の生成物に見られたものと同一であった。
【０２８９】
ステップ２
ステップ１のアミン体（３ｇ）を、実施例４３ステップ１〜５に記載されたとおり合成し、所望のホモキラルスルホンアミド体（６０ｍｇ）を得た。
【０２９０】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＨ）δ７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．７Ｈｚ）、７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．９Ｈｚ）、７．２５〜７．１１（２Ｈ，ｍ）、７．０４〜６．９４（１Ｈ，ｍ）、３．５５〜３．５１（１Ｈ，ｍ）、３．０３〜２．９７（１Ｈ，ｍ）、２．７５〜２．３２（４Ｈ，ｍ）、２．１７〜２．０７（１Ｈ，ｍ）、２．０１〜１．９３（２Ｈ，ｍ）、１．９１〜１．８４（１Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．５７（２Ｈ，ｍ）、１．５０〜１．４４（１Ｈ，ｍ）および１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．６Ｈｚ）。
【０２９１】
（実施例５２）
（４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−３−シクロプロピル−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−２，３−ベンゾチアジン２，２−ジオキシド
【０２９２】
【化９０】
【０２９３】
ステップ１
【０２９４】
【化９１】
【０２９５】
シクロプロピルアミンのメタンスルホニル誘導体は、臭化アリルを用いて実施例４３ステップ２に記載された手法によりＮ−アルキル化された。窒素雰囲気下、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中、生じた生成物（３．６ｇ、０．０２１ｍｏｌ）を、−７８℃でヘキサン類中ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（１４．１ｍＬ、０．０２３ｍｏｌ）で処理した。２０分後、ジエチルクロロホスホネート（３．９ｇ、０．０２３ｍｏｌ）を加え、２時間撹拌を続けた。反応をクエンチ（水）し、抽出（酢酸エチル）し、抽出液を洗浄（水、ブライン）し、乾燥（硫酸マグネシウム）して減圧蒸発させた。４０％酢酸エチル／イソヘキサンを用いて溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（２．９ｇ、収率４４％）を得た。
【０２９６】
ステップ２
【０２９７】
【化９２】
【０２９８】
窒素雰囲気下、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、ステップ１の生成物（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、−７８℃でブチルリチウム（ヘキサン類中１．６Ｍ、２．２ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで１０分間熟成してから、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体２（１．７６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間撹拌後、反応液を水でクエンチし、エーテルに抽出し、洗浄（ブライン）し、乾燥（硫酸マグネシウム）して減圧蒸発させた。残渣を、１０〜２０％酢酸エチル／イソヘキサンを用いて溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製して、ビニルスルホンアミド体、０．６ｇ、収率２７％を得た。
【０２９９】
ステップ３
【０３００】
【化９３】
【０３０１】
Ｎ２下、メタノール（１０ｍＬ）中、ステップ２の生成物（０．４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、０℃で塩化ニッケル（ＩＩ）（０．０２ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（０．２２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。３時間後、反応混合物をろ過し、減圧蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を洗浄（ブライン）し、乾燥（硫酸マグネシウム）して減圧蒸発させた。２０％酢酸エチル／イソヘキサンを用いて溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより残渣を精製して、所望の生成物を得た。（０．０３１ｇ、収率８％）。
【０３０２】
ステップ４
ステップ３の生成物を、ＢＦ３エーテラートを用いて実施例１ステップ３の手法により処理した。ジクロロメタン（０．６ｍＬ）中、生じたアルコール体（０．０４２ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタン（０．２ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．０１２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に続いてジクロロメタン（０．２ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（０．０１１ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を６０分間撹拌し、ジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、洗浄（ブライン）し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、シリカプラグ（酢酸エチルで溶出）を通し、減圧蒸発させた。窒素下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中、生じた粗製メシレート体を、０℃で鉱油中６０％分散液の水素化ナトリウム（０．００４ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）で処理し、６０分間撹拌した。反応液をクエンチ（０．５Ｍクエン酸溶液）し、酢酸エチルに抽出し、洗浄（水、ブライン）し、乾燥（硫酸マグネシウム）して減圧蒸発させた。酢酸エチル／イソヘキサン混液を用いて溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより残渣を精製して、所望の環式スルホンアミド体、０．００６ｇ、収率１８％を得た。
【０３０３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．４５（１Ｈ，ｖｂｒｓ）、０．７０〜０．７８（１Ｈ，ｍ）、０．８５〜０．９６（１Ｈ，ｍ）、１．０８〜１．１５（１Ｈ，ｍ）、１．６０〜１．７５（２Ｈ，ｍ）、２．１４〜２．６１（７Ｈ，ｍ）、２．８３〜３．０６（１Ｈ，ｍ）、３．０４〜３．３９（１Ｈ，ｍ）、３．３２〜３．３９（１Ｈ，ｍ）、３．５９〜３．６３（１Ｈ，ｍ）、６．８４（１Ｈ，ｖｂｒｓ）、７．０６〜７．１２（２Ｈ，ｍ）、７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋＝５５０。
【０３０４】
（実施例５３）
（４ａＳＲ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−３−シクロプロピル−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］スルホニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン２，２−ジオキシド
【０３０５】
【化９４】
【０３０６】
実施例４に詳述された手法を用いて中間体５（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から調製した。収量６９ｍｇ（７１％）。
【０３０７】
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．３９〜０．５０（１Ｈ，ｍ）、０．６５〜０．７４（１Ｈ，ｍ）、０．７１〜０．９３（３Ｈ，ｍ）、１．５８〜１．７５（２Ｈ，ｍ）、１．９８（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）、２．１４〜２．２２（１Ｈ，ｍ）、２．２６〜２．３３（１Ｈ，ｍ）、２．４５〜２．７０（２Ｈ，ｍ）、３．０４〜３．１５（１Ｈ，ｍ）、３．５５（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）、３．８４（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）、４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、６．７８〜６．９２（１Ｈ，ｍ）、７．１０〜７．２０（２Ｈ，ｍ）、７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．８４〜７．９０（１Ｈ，ｍ）、８．６０（１Ｈ，ｂｓ）。
【０３０８】
（実施例５４）
（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−３−シクロプロピル−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］スルホニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン２，２−ジオキシド
【０３０９】
【化９５】
【０３１０】
実施例５３の生成物は、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、カラム寸法２５０ｘ２１．０ｍｍ内径）によりその構成的鏡像異性体に分離した。ラセミ体（７０ｍｇ）を、２ｍＬエタノールに溶解し、５０μｌ注入を用いて、１．７５ｍｇのカラム充填は、イソヘキサン類中３０％エタノールで溶出して達成された。第２の溶出ピークは、実施例５４（１２ｍｇ）であり、ＮＭＲデータは、実施例５３に特定されたものと同一であった。
【０３１１】
（実施例５５）
（３Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン２，２−ジオキシド
【０３１２】
【化９６】
【０３１３】
−代替経路。
【０３１４】
ステップ１
【０３１５】
【化９７】
【０３１６】
（１Ｓ）−１−フェニル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］エタナミン（１０．８ｇ、４７．８５ｍｍｏｌ）およびオーブン乾燥塩化リチウム（３．０ｇ、７１．８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液を、窒素下脱気した。この反応混合物を、−７８℃（内温）に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、３０ｍｌ、４７．８５ｍｍｏｌ）を２５分かけた滴下により処理した。添加後、反応液を−２０℃に温めてから−１００℃に冷却し、２時間撹拌した。４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−シクロヘキサノン（２０ｇ、４７．８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）（−７８℃に冷却された）溶液を、２０分かけて反応容器にカニューレにより挿入した。−１００℃でさらに３０分後、ヨウ化アリル（８．８０ｍｌ、９５．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、１８時間室温に温めた。この反応混合物を、クエン酸溶液（２００ｍｌ）で酸性にし、酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈した。酢酸エチル層を、分離し、クエン酸溶液（２００ｍｌ）、１０％アンモニア溶液（２００ｍｌ）、ブラインで再度洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として（８．９７ｇ、４１％、７０％ｅ．ｅ）を得た。この物質（７３．１ｇ、６１％ｅ．ｅ）のトルエン（１８１ｍｌ）溶液を、７０℃で撹拌しながら４５分かけてイソヘキサン（７６０ｍｌ）に滴下により加えた。この反応混合物を、ラセミ生成物（１００ｍｇ）で接種し、２．５時間かけてゆっくりと冷却した。生じた固体をろ過し、ろ液を減圧蒸発させると、透明なガム状油（４９ｇ、９５％ｅ．ｅ）を生成した。
【０３１７】
ステップ２
【０３１８】
【化９８】
【０３１９】
酸素を、ステップ１の生成物（６７．８ｇ、１４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７５０ｍｌ）およびメタノール（１５０ｍｌ）撹拌溶液中に−７８℃で１０分間通気させた。オゾンを、青い着色が持続するまで反応混合物中に通気させ（３．５時間）、続いて酸素、次いで青色が消失するまで窒素を通気させた。水素化ホウ素ナトリウム（１４ｇ、３７０ｍｍｏｌ）を、この反応混合物に加えてから、室温にゆっくりと温めた。この混合物を、ｐＨ２になるまでクエン酸溶液（２００ｍｌ）と２Ｎ塩酸で酸性にし、ジクロロメタン（８００ｍｌ）で希釈した。ジクロロメタン層を分離し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧蒸発させた。エーテルおよびイソヘキサン（５０：５０）からの再結晶により精製して、ジオール体を白色固体（５０ｇ、７３％、９７％ｅ．ｅ）として得た。
【０３２０】
ステップ３
【０３２１】
【化９９】
【０３２２】
塩化メタンスルホニル（２０ｍｌ、２５９ｍｍｏｌ）を、ステップ２の生成物（５０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７００ｍｌ）およびトリエチルアミン（４５ｍｌ、３２４ｍｍｏｌ）の溶液に徐々に加え、−１０℃で撹拌した。反応混合物を−１０℃で２時間撹拌した。この反応液を、クエン酸溶液（５００ｍｌ）で酸性にし、ジクロロメタン（５００ｍｌ）で希釈した。ジクロロメタン層を分離し、炭酸水素ナトリウム溶液（５００ｍｌ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧蒸発させて、ビスメシレート体を白色泡状物（６７．７ｇ、＞１００％）として得、これをさらに精製することなく用いた。
【０３２３】
ステップ４
【０３２４】
【化１００】
【０３２５】
ステップ３の生成物（６７．７ｇ、１０９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を、チオ尿素（８．７ｇ、１１５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、８０℃で１８時間撹拌し、室温に冷却し、減圧蒸発させて、所望の生成物を黄色泡状物（８０．６ｇ、＞１００％）として得た。
ステップ５
【０３２６】
【化１０１】
【０３２７】
酢酸（５００ｍｌ）を、ステップ４の生成物（８０．７ｇ）の水（１００ｍｌ）溶液に
室温で加えた。塩素ガス（凡そ５５ｇ）を、反応混合物が暗黄色になるまで３０分間通気させた。反応混合物を、ジエチルエーテル（１０００ｍｌ）と水（１０００ｍｌ）とで希釈した。エーテル層を分離し、さらに水（１０００ｍｌ）の部分、亜硫酸ナトリウム溶液（５００ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（３ｘ５００ｍｌ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧蒸発させて、塩化スルホニルを白色泡状物６５．７ｇ（＞１００％）として得た。
【０３２８】
ステップ６
【０３２９】
【化１０２】
【０３３０】
４−メトキシベンジルアミン（３５ｍｌ、２６３ｍｍｏｌ）を、窒素下、０℃で撹拌された、ステップ５の生成物（６５．７ｇ、１０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍｌ）溶液に１０分かけて滴下により加えた。反応混合物を、９０分かけて室温に温め、ジクロロメタン（５００ｍｌ）で希釈し、クエン酸溶液（５００ｍｌ）で酸性にした。ジクロロメタン層を分離し、ブライン、水（７００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題中間体を淡褐色泡状物（５９．３ｇ、４ステップの全収率８８％）として得た。
【０３３１】
ステップ７
【０３３２】
【化１０３】
【０３３３】
水素化ナトリウム（４．９０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を、ステップ６の生成物（５９．３ｇ、８２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７００ｍｌ）に溶解された溶液に加えた。室温で１０分間撹拌後、反応混合物を７５℃に加熱した。２時間後、反応混合物を室温に冷却し、クエン酸溶液（５００ｍｌ）で酸性にし、酢酸エチル（８００ｍｌ）で希釈した。酢酸エチル層を分離し、水（３ｘ５００ｍｌ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより精製して、環化中間体を白色固体（２８．７ｇ、５６％）として得た。
【０３３４】
ステップ８
【０３３５】
【化１０４】
【０３３６】
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、１１４ｍｌ、１１４ｍｍｏｌ）を、−２℃（内温）で撹拌しながら、ステップ７の生成物（２８．７ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）溶液に滴下により加えた。窒素下、反応混合物を、０℃で１時間撹拌してから、−７８℃に冷却し、ヨウ化エチル（４．７ｍｌ、５９．２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、−２５℃で１８時間撹拌してから、−８℃に温め、次いで室温に２時間かけて温めた。反応液を、酢酸エチル（５００ｍｌ）と水（５００ｍｌ）とで希釈し、クエン酸溶液（５００ｍｌ）で酸性にした。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチル（３ｘ５００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより精製して、アルキル化中間体を白色泡状物（２３．１ｇ、７７％）として得た。
【０３３７】
ステップ９：（３Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン２，２−ジオキシド
ステップ８の生成物（２３．１ｇ）のジクロロメタン（１１５ｍｌ）溶液を、トリフルオロ酢酸（６０ｍｌ）により５分間かけて滴下して加え、窒素下、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、白色泡状物（１７ｇ、９０％、９８．５％ｅｅ）として得た。
【０３３８】
この白色泡状物（１７ｇ、９８．５％ｅｅ）を酢酸エチル（３４ｍｌ）に溶解し、７０℃に加熱した。窒素下、ヘプタン（１３６ｍｌ）を、この撹拌溶液に少量ずつ加えた。２時間後、反応溶液を、標題化合物のホモキラルサンプルにより接種し、さらに１時間撹拌してから、室温に冷却した。生じた白色固体をろ過により採取した（１２ｇ、９９．５％ｅｅ）。
【０３３９】
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５６（２Ｈ，ｓ）、７．１１〜７．０７（１Ｈ，ｍ）、６．９８〜６．８３（２Ｈ，ｍ）、４．７１〜４．５８（１Ｈ，ｍ）、３．６８（１Ｈ，ｓ）、３．１２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、２．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、２．５４〜２．４０（３Ｈ，ｍ）、２．１７〜１．９１（４Ｈ，ｍ）、１．６５〜１．４８（３Ｈ，ｍ）、１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０３４０】
（実施例５６）
（３Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（２−プロペニル）−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−オクタヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン２，２−ジオキシド
【０３４１】
【化１０５】
【０３４２】
ステップ８におけるヨウ化エチルの代わりにヨウ化アリルを用いて、実施例５５の方法により調製した。
【０３４３】
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：７．７２〜７．５８（４Ｈ，ｍ）、７．２０〜６．７５（３Ｈ，ｍ）、５．９０〜５．８０（１Ｈ，ｍ）、５．３７〜５．１６（３Ｈ，ｍ）、３．７０（１Ｈ，ｓ）、３．３７（１Ｈ，ｓ）、２．９０〜２．７０（２Ｈ，ｍ）、２．５４〜２．４０（３Ｈ，ｍ）、２．３３〜２．１５（１Ｈ，ｍ）、２．００〜１．９４（３Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．５２（２Ｈ，ｍ）。
【０３４４】
（実施例５７）
（３Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−オクタヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン２，２−ジオキシド
【０３４５】
【化１０６】
【０３４６】
実施例５６の生成物のオゾン処理に次いで、実施例５５ステップ２に記載された手法を用いて、水素化ホウ素ナトリウムにより調製した。
【０３４７】
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤ３ＯＤ）：７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．００〜６．９４（１Ｈ，ｍ）、３．８２〜３．７０（２Ｈ，ｍ）、３．５７（１Ｈ，ｓ）、３．３５（２Ｈ，ｓ）、２．８０〜２．４０（４Ｈ，ｍ）、２．２１〜２．１３（２Ｈ，ｍ）、２．０１（２Ｈ，ｓ）、１．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ）、１．６３〜１．５３（３Ｈ，ｍ）。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なクラスの化合物、それらの塩類、それらを含む製薬組成物、それらを製造する方法、および人体の療法におけるそれらの使用に関する。特に本発明は、ＳＯ２を含有するさらなる縮合環を含む新規なシクロヘキシルスルホン類に関する。前記化合物は、β−アミロイドの分泌を抑制するか、または減衰させるためにγ−セクレターゼによるＡＰＰの処理を阻害するので、アルツハイマー病の治療または予防に有用である。
【背景技術】
【０００２】
アルツハイマー病（ＡＤ）は、認知症の中で最も広く認められている形態である。６５才以上の集団の１０％までに影響を及ぼしている、主として高齢者の疾病であるが、ＡＤはまた、遺伝的素因を有するかなりの数の若年患者に影響を与えている。ＡＤは、臨床的には記憶機能および認知機能の進行的喪失を特徴とし、また、病理学的には罹患者の皮質および連合脳領域における細胞外蛋白質斑の沈着を特徴とする神経変性障害である。これらの斑は主として、β−アミロイドペプチド（Ａβ）の原線維凝集物を含む。アミロイド前駆体蛋白質（ＡＰＰ）が処理されて、Ａβを形成する過程において推定上のγ−セクレターゼを含むセクレターゼの役割は、文献に十分文書化されており、例えば、ＷＯ０１／７０６７７にレビューされている。細胞ベースのアッセイにおいて測定されるγ−セクレターゼに対する阻害活性を有する化合物の文献における報告数が増え続けている（例えば、ＷＯ０１／７０６７７およびその中の引用文献を参照）。関連化合物の多くは、ペプチド類またはペプチド誘導体である。
【０００３】
ＷＯ００／５０３９１は、β−アミロイド産生のモジュレーターとして広範囲なクラスのスルホンアミド類を開示しているが、本発明の化合物は開示されてもいないし、また、示唆されてもいない。ＷＯ０１／７０６７７、ＷＯ０２／３６５５５およびＷＯ０２／０８１４３５は、それぞれ、γ−セクレターゼを阻害するスルホンアミド類、スルファミド類およびシクロヘキシルスルホン類のクラスを開示しているが、本発明の化合物は開示も示唆もされていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、ＳＯ２基を含有するさらなる縮合環を含む新規なクラスのシクロヘキシルスルホン類を提供する。これらの化合物は、Ａβの産生を抑制、または減衰させるために推定上のγ−セクレターゼによるＡＰＰの処理を阻害するので、ＡＤの治療または予防に有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明によれば、式Ｉの化合物：
【０００６】
【化６】
［式中、波線によって示された結合は、シクロヘキサン環に関して相互にシスであり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ１またはＣＨＲ１を表し；
Ｙは、ＣＨＲ２−ＣＨＲ３、ＣＲ２＝ＣＲ３、ＣＨＲ２−ＮＲ４またはＣＨＲ２−Ｏを表し；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈまたは（ＣＦ３、ＣＨＦ２、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ５、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＯＣＯＲ６、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＯＮ（Ｒ５）２もしくはＮＲ５ＣＯＲ６により場合によっては置換されている）１０個までの炭素原子の炭化水素基を表すか；またはＲ２とＲ４は一緒になって、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ５、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＯＣＯＲ６、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＯＮ（Ｒ５）２もしくはＮＲ５ＣＯＲ６により場合によっては置換されている５員環または６員環を完成し：
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ６は、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ａｒ１およびＡｒ２は独立して、フェニルまたはヘテロアリールを表し、これらのいずれかはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＨＯ、ＣＨ＝ＮＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アシル、Ｃ２〜６アルケニルおよびハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨおよびＣ１〜４アルコキシから選択される置換基を場合によっては有するＣ１〜４アルキルから独立して選択される０〜３つの置換基を有する。］；
または製薬的に許容できるその塩が提供される。
【０００７】
式Ｉの化合物は、波線によって示された結合が上向きまたは下向きに示すかどうかに依って、式ＩＡおよびＩＢ：
【０００８】
【化７】
に相当する２種の鏡像異性体で存在する（式中、Ｘ、Ｙ、Ａｒ１およびＡｒ２は、前述と同じ意味を有する。）。本発明によるいずれの化合物も、ホモキラル体ＩＡおよびＩＢのいずれか、または任意の割合での前記２種の混合物として存在し得ることを理解すべきである。
【０００９】
上記の異性に加えて、本発明による化合物は、１つ以上の不斉中心を含むことができ、したがって鏡像異性体として存在し得る。本発明による化合物は、２つ以上の不斉中心を有する場合、それらはさらにジアステレオ異性体として存在し得る。このような異性体の全ておよび任意の割合のこれらの混合物が、本発明の範囲内に包含されることを理解すべきである。
【００１０】
式Ｉにおいて一度以上の可変部分が生じる場合、個々の発生は、他に示されない限り、互いに独立している。本明細書に用いられる語句の「炭化水素基」とは、炭素原子および水素原子のみからなる基を称す。このような基は、単独で、または示された最大炭素原子数と矛盾しない任意の組合せにおいて線状、分枝状または環式構造を含むことができ、飽和または示された最大炭素原子数が許す場合は芳香族を含む不飽和であり得る。
【００１１】
ｘが１超の整数である場合の本明細書に用いられる語句の「Ｃ１〜ｘアルキル」とは、構成炭素原子が１からｘの範囲にある直鎖および分枝状アルキル基を称す。具体的なアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルである。「Ｃ２〜６アルケニル」、「ヒドロキシＣ１〜６アルキル」、「ヘテロアリールＣ１〜６アルキル」、「Ｃ２〜６アルキニル」および「Ｃ１〜６アルコキシ」のような誘導語句は、類似の様式で解釈されるべきである。最も好適には、このような基における炭素原子数は、６個以上超えないことである。
【００１２】
本明細書に用いられる語句の「Ｃ２〜６アシル」とは、アルキル部分が、直鎖、分枝状または環式であり、また、ハロゲン化され得るＣ１〜５アルキルカルボニル基を称す。例としては、アセチル、プロピオニルおよびトリフルオロアセチルが挙げられる。
【００１３】
本明細書に用いられる語句の「ヘテロアリール」とは、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される５環状原子または６環状原子の単環式系、または１０環状原子までの縮合二環式系を意味し、構成環状の少なくとも１つは、芳香族であり、炭素以外の少なくとも１個の環原子を含む。５員または６員の単環式系が好ましい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、オキサジアゾリル基、トリアゾリル基およびチアジアゾリル基ならびにそれらのベンゾ縮合類縁体が挙げられる。ヘテロアリール基のさらなる例としては、テトラゾール、１，２，４−トリアジンおよび１，３，５−トリアジンが挙げられる。ピリジン環類は、Ｎ−オキシド形であり得る。
【００１４】
フェニル基またはヘテロアリール基が、１より多い置換基を有する場合、前記置換基の１つ以下は、ハロゲンまたはアルキル以外であることが好ましい。アルキル基が、１より多い置換基を有する場合、前記置換基の１つ以下は、ハロゲン以外であることが好ましい。
【００１５】
本明細書に用いられる用語の「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられ、その中でフッ素と塩素が好ましい。
【００１６】
医療使用のためには、式Ｉの化合物は、製薬的に許容できる塩類の形態が有利であり得る。しかしながら、他の塩類も、式Ｉの化合物またはそれらの製薬的に許容できる塩類の調製に有用であり得る。本発明の化合物の好適な製薬的に許容できる塩類としては、酸付加塩類が挙げられ、例えば、本発明による化合物の溶液を、塩酸、硫酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、蓚酸、クエン酸、酒石酸、炭酸またはリン酸などの製薬的に許容できる酸の溶液と混合することにより形成できる。あるいは、本発明の化合物が酸性部分を有する場合、前記酸性部分を好適な塩基による中和により、製薬的に許容できる塩が形成できる。このようにして形成された製薬的に許容できる塩類の例としては、ナトリウム塩またはカリウム塩などのアルカリ金属塩；アンモニウム塩類；カルシウム塩またはマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩類；およびアミン塩類（ピリジニウム塩類を含む）および第四級アンモニウム塩類など、好適な有機塩基で形成された塩類が挙げられる。
【００１７】
式Ｉの化合物において、Ａｒ１およびＡｒ２は独立して、場合によっては置換されているフェニルまたはヘテロアリールを表す。Ａｒ１は、場合によっては置換されているフェニルおよび場合によっては置換されている６員ヘテロアリールから選択されることが好ましい。Ａｒ１の好ましい６員ヘテロアリールの実施形態としては、場合によっては置換されているピリジル、特に場合によっては置換されている３−ピリジルが挙げられる。Ａｒ１は、６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジルおよび（４位がハロゲン、ＣＮ、ビニル、アリル、アセチル、メチルまたはモノ−、ジ−またはトリフルオロメチルにより場合によっては置換されている）フェニルから選択されることが好ましい。本発明の好ましい一実施形態において、Ａｒ１は、４−クロロフェニルを表す。他の好ましい一実施形態において、Ａｒ１は、４−トリフルオロメチルフェニルを表す。
【００１８】
Ａｒ２は、好ましくは、場合によっては置換されているフェニル、特にハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３および場合によっては置換されているアルキルから選択される２つまたは３つの置換基を有するフェニルを表す。Ａｒ２は、２−位および５−位、２−位および６−位または２−位、３−位および６−位にハロゲン置換（好ましくはフッ素）を有するフェニル基から、または２−位にフッ素置換および５−位にハロゲン、ＣＮ、メチルまたはヒドロキシメチルを有するフェニル基から典型的に選択される。本発明の好ましい一実施形態において、Ａｒ２は、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニルまたは２，３，６−トリフルオロフェニルを表す。
【００１９】
特定の一実施形態において、Ａｒ１は、４−クロロフェニルまたは４−トリフルオロメチルフェニルであり、Ａｒ２は、２，５−ジフルオロフェニルである。
【００２０】
式Ｉにおいて、Ｘは、Ｏ、ＮＲ１またはＣＨＲ１を表す。ＸがＯを表す場合、Ｙは、ＣＨＲ２−ＮＲ４またはＣＨＲ２−Ｏであることが好ましい。ＸがＣＨＲ１を表す場合、Ｙは、ＣＨＲ２−ＣＨＲ３、ＣＲ２＝ＣＲ３またはＣＨＲ２−ＮＲ４、特にＣＨＲ２−ＣＨＲ３またはＣＨＲ２−ＣＨＲ４であることが好ましい。Ｙが、ＣＲ２＝ＣＲ３を表す場合、Ｘは、ＮＲ１を表すことが好ましい。
【００２１】
Ｒ１は、Ｈまたはメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルなどのＣ１〜４アルキルを表すが、Ｒ１は、Ｈを表すことが好ましい。
【００２２】
Ｒ２は、Ｈまたは先に定義されたように場合によっては置換されている、１０個までの炭素原子の炭化水素基を表す。Ｒ２によって表される炭化水素基は、非芳香族で非置換であることが好ましく、６個までの炭素原子を含むことが好ましい。典型的な例としては、アルキル基（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｎ−ブチルなど）およびアルケニル基（アリルなど）が挙げられる。ＹがＣＨＲ２−ＣＨＲ３、ＣＲ２＝ＣＲ３またはＣＨＲ２−Ｏを表す場合、Ｒ２は、Ｈを表すことが極めて適切である。ＹがＣＨＲ２−ＮＲ４を表す場合、Ｒ２とＲ４とが組合わされて、先に定義されたように場合によっては置換されているピロリジン環、ピペリジン環またはテトラヒドロピリジン環などの縮合５員環または６員環を形成することができる。好ましい環としては、非置換またはＯＨにより置換されているピペリジンおよびテトラヒドロピペリジンが挙げられる。
【００２３】
Ｒ３は、Ｈまたは先に定義されたように場合によっては置換されている、１０個までの炭素原子の炭化水素基を表し、一実施形態において、Ｒ３によって表される炭化水素基は、非芳香族で非置換であることが好ましく、６個までの炭素原子を含むことが好ましい。典型的な例としては、アルキル基（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｎ−ブチルなど）およびアルケニル基（アリルおよび３−メチルブタ−２−エニルなど）が挙げられる。
【００２４】
代わりの実施形態において、Ｒ３は、ＣＮ、Ｒ５が先に定義されたとおりであるＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＣＯＲ５およびＣＯＮ（Ｒ５）２から選択される置換基を有するＣ１〜６アルキルを表す。好ましい置換基としては、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＣＨ３およびＣＯＮＨ２が挙げられる。ＹがＣＲ２＝ＣＲ３を表す場合、Ｒ３は、Ｈを表すことが極めて適切である。
【００２５】
Ｒ４は、Ｈまたは先に定義されたように場合によっては置換されている、１０個までの炭素原子の炭化水素基を表す。好ましい置換基としては、ＣＮ、ＣＦ３、ハロゲン（特にＦ）、ＯＨおよびアルコキシ（特にメトキシ）が挙げられる。好適な炭化水素基としては、場合によっては置換されているフェニルＣ１〜４アルキル（ベンジルなど）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキルが挙げられる。Ｒ４によって表される基の具体例としては、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｓ−ブチル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−シアノエチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、アリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。あるいは、Ｒ４とＲ２とが組合わされて上記の縮合環を形成できる。
【００２６】
本発明の化合物のサブセットは、式ＩＩのものおよびその製薬的に許容できる塩類であり：
【００２７】
【化８】
式中、波線により示される結合は、シクロヘキサン環に関して相互にシスであり、Ｒ３、Ａｒ１およびＡｒ２は、前述と同じ定義および好ましい属性を有している。
【００２８】
このサブセットの範囲内の具体例としては、Ａｒ１が、４−クロロフェニルまたは４−トリフルオロメチルフェニルを表し、Ａｒ２が、２，５−ジフルオロフェニルを表し、Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、アリル、３−メチルブタ−２−エニル、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、２−ヒドロキシエチル、−ＣＨ２ＣＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯＮＨ２またはＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＨ２を表すもの、および製薬的に許容できるそれらの塩類が挙げられる。
【００２９】
本発明の化合物の第二のサブセットは、式ＩＩＩのもの、および製薬的に許容できるそれらの塩類であり：
【００３０】
【化９】
式中、波線により示される結合は、シクロヘキサン環に関して相互にシスであり、Ｒ２、Ｒ４、Ａｒ１およびＡｒ２は、前述と同じ定義および好ましい属性を有している。
【００３１】
このサブセットの範囲内の具体的な化合物としては、Ａｒ２が、２，５−ジフルオロフェニルを表し、Ａｒ１、Ｒ２およびＲ４は、下表に示されるものが挙げられる：
【００３２】
【表１】
【００３３】
本発明の化合物の第三のサブセットは、式ＩＶのもの、および製薬的に許容できるそれらの塩類であり：
【００３４】
【化１０】
式中、波線により示される結合は、シクロヘキサン環に関して相互にシスであり、Ｒ３、Ａｒ１およびＡｒ２は、前述と同じ定義および好ましい属性を有している。
【００３５】
このサブセット内の特定の化合物は、Ａｒ２が２，５−ジフルオロフェニルを表し、Ａｒ１が４−クロロフェニル、または４−トリフルオロフェニルを表し、Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、プロピルまたはシクロブチルを表す化合物を含む。
【００３６】
本発明によるさらなる特定の化合物は、本明細書に添付されている実施例に開示されている。
【００３７】
本発明の化合物は、γセクレターゼの阻害剤としての活性を有する。
【００３８】
また、本発明は、本発明の１つ以上の化合物および製薬的に許容できる担体を含む製薬組成物を提供する。これらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下または経直腸投与のため、または吸入または吸送のために、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、滅菌非経口液剤または懸濁剤、計量エアロゾルまたは液体スプレー剤、点滴剤、アンプル剤、経皮パッチ、自動注入装置または坐剤などの単位投与量形態にあることが好ましい。主要有効成分は、本発明の化合物または製薬的に許容できるその塩を含有する均一な前製剤化組成物を形成するために、製薬用担体、例えば、トウモロコシ澱粉、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムおよびリン酸カルシウムまたはゴム類、分散剤、懸濁化剤またはモノオレイン酸ソルビタンおよびポリエチレングリコールなどの界面活性剤および他の製薬用希釈剤、例えば、水など、従来の錠剤成分と典型的に混合させる。これらの前製剤化組成物が均一であると言う場合、前記組成物が、錠剤、丸剤、およびカプセル剤などの等しく有効な単位投与量形態に容易に細分割できるように、前記組成物全体にわたって、有効成分が均一に分散されていることを意味する。次いでこの前製剤化組成物を、本発明の０．１ｍｇから約５００ｍｇの有効成分を含有する上記タイプの単位投与量形態へ細分割する。典型的な単位投与量形態は、１ｍｇから１００ｍｇ、例えば、１、２、５、１０、２５、５０または１００ｍｇの有効成分を含有する。前記新規組成物の錠剤または丸剤は、作用持続性の利益を与える投与形態を提供するために、コーティングするか、または他に、配合することができる。例えば、錠剤または丸剤は、外側が内側を包み込む形態にある、内側投与成分と外側投与成分を含むことができる。この２種の成分は、胃内での崩壊に抵抗するように働き、内側成分が損なわれずに通過して十二指腸内に入るか、または放出が遅延化されることを可能にする腸溶層で分離されていることができる。腸溶層または腸溶コーティングには、種々の材料が使用でき、そのような材料としては、シェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースを有する多数のポリマー酸およびポリマー酸混合物が挙げられる。
【００３９】
経口または注射による投与のため、本発明の新規組成物を組み込むことができる液体形態としては、水性液剤、液体またはゲル充填カプセル剤、好適に芳香付けしたシロップ剤、水性または油性懸濁剤およびめんみ油、ゴマ油またはココナツ油などの食用油を有する芳香付け乳濁剤ならびにエリキシル剤および同様な製薬媒体が挙げられる。水性懸濁剤のために好適な分散剤または懸濁剤としては、トラガカントゴム、アラビアゴムなどの合成および天然ゴム類、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（ビニルピロリドン）またはゼラチンが挙げられる。
【００４０】
また、本発明は、人体の治療法に用いるための式Ｉの化合物または製薬的に許容できるその塩を提供する。前記治療は、β−アミロイドの蓄積に関連する病態のためのものであることが好ましい。前記病態は、アルツハイマー病などのβ−アミロイドの蓄積に関連する神経疾患であることが好ましい。
【００４１】
本発明はさらに、アルツハイマー病の治療または予防のための医薬品製造における式Ｉの化合物または製薬的に許容できるその塩の利用法を提供する。また、アルツハイマー病に罹っているか、またはそれになり易い対象に、本発明による化合物または製薬的に許容できるその塩の有効量を投与することを含む、前記対象の治療法も開示されている。
【００４２】
アルツハイマー病の治療または予防のための好適な投与量レベルは、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇから２５０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇから５０ｍｇ／ｋｇ体重、最も好ましい化合物では１日当たり約０．１ｍｇ／ｋｇから２０ｍｇ／ｋｇ体重である。前記化合物は、１日当たり１回から４回の投与計画で投与できる。しかしながら、幾つかの場合において、これらの限定量以外の投与量を使用することができる。
【００４３】
Ｙが、ＣＨＲ２−ＮＲ４を表す式Ｉの化合物は、式（１ａ）の化合物の環化によって調製できる。前記反応は、水素化ナトリウムの存在下、ＴＨＦまたはＤＭＦなどの非プロトン性溶媒中、０〜２０℃で行われる。
【００４４】
【化１１】
式中、Ｒａは、場合によっては置換されているアルキルまたはフェニル（特にメチル、トリルまたはトリフルオロメチル）を表し、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ、Ｒ２およびＲ４は、前記と同じ意味を有する。
【００４５】
スルホネート類（１ａ）は、無水条件で塩基の存在下、典型的には周囲温度で、ＲａＳＯ２Ｃｌまたは（ＲａＳＯ２）２Ｏによるアルコール類（１ｂ）の処理によって得られる。
【００４６】
Ｒ２がＨであるアルコール（１ｂ）は、ＢＦ３−エーテラートによるシリルエチルエーテル（２）の開裂によって得られる。前記反応は、周囲温度において、ジクロロメタン中で実施できる。Ｒ２が炭化水素である第二級アルコール（１ｂ）は、対応する第一級アルコールの酸化および、生じたアルデヒドとＲ２ＭｇＢｒとの反応によって得ることができる。
【００４７】
【化１２】
式中、Ａｒ１、Ａｒ２、ＸよびＲ４は、前記と同じ意味を有する。
【００４８】
Ｘが、０である化合物（２）は、アルコール（３）とＲ４ＮＨＳＯ２Ｃｌとの反応によって得られる。前記反応は、ジメチルアセトアミド中、５０℃で行われる。
【００４９】
【化１３】
式中、Ａｒ１、Ａｒ２およびＲ４は、前記と同じ意味を有する。
【００５０】
アルコール（３）は、ケトン（４）の還元および所望のシス異性体の単離によって得られる。−７８℃において、ＴＨＦ中Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（商標）によって還元すると、シス異性体が優先的に得られ、一方、−４０℃から２０℃において、イソプロパノール中、水素化ホウ素ナトリウムによって還元すると、クロマトグラフィーにより分離できるほぼ等比率のシス異性体とトランス異性体が得られる。
【００５１】
【化１４】
式中Ａｒ１およびＡｒ２は、前記と同じ意味を有する。
【００５２】
ケトン（４）は、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチルによるシクロヘキサノン（５）のアルキル化によって得られる。前記反応は、リチウムヘキサメチルジシラジドなどの強塩基存在下、−７８℃においてＴＨＦ中で実施することができる。
【００５３】
【化１５】
式中Ａｒ１およびＡｒ２は、前記と同じ意味を有する。
【００５４】
リチウムヘキサメチルジシラジドの代替として、ＢｕＬｉと、［Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−（−）−ビス（α−メチルベンジル）アミンなどのキラルアミンとの反応から得られる生成物が使用できる。これによって、ホモキラル形態における化合物（４）の分離が可能となり、式Ｉのホモキラル化合物の合成が可能となる。シクロヘキサノン（５）の調製は、ＷＯ０２／０８１４３５およびＷＯ０４／０１３０９０に記載されている。
【００５５】
ＸがＮＲ１である化合物（２）は、アミン（６）とＲ４ＮＨＳＯ２Ｃｌとの反応によって得ることができる。前記反応は、周囲温度において、トリエチルアミン存在下、ジクロロメタンとジメチルアセトアミドとの混合物中で実施できる。
【００５６】
【化１６】
式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１およびＲ４は、前記と同じ意味を有する。
【００５７】
アミン（６）は、無水条件で塩基の存在下、ＲａＳＯ２Ｃｌまたは（ＲａＳＯ２）２Ｏによるアルコール（３）のトランス異性体の処理、引き続いて生じたスルホン酸エステルを、ＲａとＲ１が、前記と同じ意味を有するＲ１ＮＨ２により置換することによって得ることができる。あるいは、前記スルホン酸エステルを、アジドイオンを用いて置換し、その生成物を還元して、Ｒ１がＨであるアミン（６）を提供できる。前記置換は、９５℃においてＤＭＦ中で実施でき、前記還元は、還流ＴＨＦ中、トリフェニルホスフィンを用いて実施できる。
【００５８】
ＸがＣＨＲ１である化合物（２）は、０℃においてメタノール中、水素化ホウ素ナトリウムおよびＮｉＣｌ２を用いて、化合物（７）の還元にによって得ることができる。
【００５９】
【化１７】
式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１およびＲ４は、前記と同じ意味を有する。
【００６０】
化合物（７）は、
（ＥｔＯ）２Ｐ（Ｏ）−ＣＨ（Ｒ１）ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２ （８）
とケトン（４）との縮合により得られる。式中、Ｒ１およびＲ４は、前記と同じ意味を有する。前記反応は、ＢｕＬｉ存在下、−７８℃において、ＴＨＦ中で実施できる。化合物（８）は、−７８℃において、ＴＨＦ中ＢｕＬｉ存在下、スルホンアミドＲ１−ＣＨ２−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２とジエチルクロロホスホネートとの反応によって得られる。
【００６１】
Ｙが、ＣＨＲ２−ＮＲ４を表す式Ｉの化合物への代替経路は、式（９）の化合物の環化によるものでありる。前記反応は、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を、例えば、一晩還流して行われる。この方法のために、ＸはＣＨＲ１またはＮＲ１であることが好ましい。
【００６２】
【化１８】
式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ、Ｒ２およびＲ４は、前記と同じ意味を有する。
【００６３】
Ｒ２がＨである式（９）の化合物は、Ｒ４ＮＨ２によるアルデヒド（１０）の縮合および生じたイミンの水素化ホウ素ナトリウムによる還元によって調製できる。双方のステップとも、エタノール溶液中、周囲温度で実施でき、第１のステップは、アルミナ存在下で実施することが有利である。
【００６４】
【化１９】
式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ、およびＲ４は、前記と同じ意味を有する。
【００６５】
Ｒ２がＨ以外のものである式（９）の化合物は、アルデヒド（１０）とＲ４ＮＨ２との反応および生じたイミンを、Ｒ２−ＭｇＢｒと、例えば、０℃でＴＨＦ中反応させることによって調製できる。
【００６６】
アルデヒド（１０）は、アルコール（１１）の酸化により得られる。好適な酸化法としては、周囲温度においてジクロロメタン中、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペリオジナンによる処理が挙げられる。
【００６７】
【化２０】
式中、Ａｒ１、Ａｒ２およびＸは、前記と同じ意味を有する。
【００６８】
アルコール（１１）は、アルコール（１ｂ）に関する上記の経路と類似の経路によって得られる。
【００６９】
Ｙが、ＣＨＲ２−ＣＨＲ３である式Ｉの化合物は、化合物（１２）によって調製できる。前記反応は、ＢｕＬｉの存在下、−３０℃〜２０℃でＴＨＦ中にて行われる。Ｘが、ＮＲ１またはＣＨＲ１である化合物（１２）は、対応する化合物（１ａ）に関して記載された方法と同じ方法により、Ｒ４ＮＨＳＯ２Ｃｌの代わりにＲ３ＣＨ２ＳＯ２Ｃｌに、またＲ１ＣＨ２−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２の代わりに、Ｒ１ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ２Ｒ３にそれぞれ用いて調製できる。
【００７０】
【化２１】
式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｘ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、前記と同じ意味を有する。Ｘは、ＮＲ１またはＣＨＲ１であることが好ましい。
【００７１】
Ｙが、ＣＨ２−Ｏであり、Ｘが０である式Ｉの化合物は、塩化メタンスルホニルおよび水素化ナトリウムにより、ＸがＯ、Ｒ２がＨ、Ｒ４がＨであるアルコール（１ｂ）の連続処理によって調製できる。第１のステップは、４−ジメチルアミノピリジンの存在下、ピリジン中で、また第２のステップは、周囲温度においてＴＨＦで実施される。
【００７２】
Ｙが、ＣＨ２−Ｏであり、ＸがＮＲ１である式Ｉの化合物は、二酢酸ヨードベンゼンによる化合物（１３ａ）の処理によって調製できる。前記反応は、ＭｇＯおよび二酢酸Ｒｈ（ＩＩ）ダイマーの存在下、還流ジクロロメタン中で行われる。化合物（１３ａ）は、周囲温度においてＤＭＦ中、Ｒ１ＮＨＳＯ２Ｃｌによるアルコール（１３ｂ）の処理から得られる。
【００７３】
【化２２】
式中、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｒ１およびＲ２は、前記と同じ意味を有する。Ｒ１とＲ２は、双方ともＨであることが最も好適である。
【００７４】
アルコール（１３ｂ）は、水素化ホウ素ナトリウム（Ｒ２がＨの場合）による、またはＲ２がＨ以外の場合は、Ｒ２ＭｇＢｒによるアルデヒド（１４）の処理によって得られる。
【００７５】
【化２３】
式中、Ａｒ１およびＡｒ２は、前記と同じ意味を有する。
【００７６】
アルデヒド（１４）は、（ｉ）メタンスルホン酸エステルの形成、（ｉｉ）メタンスルホン酸基の還元的開裂および（ｉｉｉ）カルボン酸エステルの還元を含む方法において、エノール（１５）（ＷＯ０２／０８１４３５）から調製できる。ステップ（ｉ）は、（１ｂ）から（１ａ）への変換に関して記載されたとおり実施する。ステップ（ｉｉ）は、−１０℃におけるジクロロメタン／メタノール混液中、水素化ホウ素ナトリウムおよびニッケル（ＩＩ）による処理を含む。ステップ（ｉｉｉ）は、−７８℃でトルエン中、水素化ジイソブチルアルミニウムによる処理を含む。
【００７７】
【化２４】
式中、Ａｒ１およびＡｒ２は、前記と同じ意味を有する。
【００７８】
ＹがＣＨ＝ＣＨである式Ｉの化合物は、式（１６）の化合物の環化により調製できる。前記反応は、Ｇｒｕｂｂ触媒の存在下、ジクロロメタン中で行われる。化合物（１６）は、化合物（１ｂ）の調製に関する上記の操作をＲ４ＮＨＳＯ２Ｃｌの代わりに、塩化クロロエタンスルホニル、またＲ１ＣＨ２−ＳＯ２Ｎ（Ｒ４）−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２の代わりに、Ｒ１ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ＝ＣＨ２に替え、その後、アルコール基の酸化および生じたアルデヒドに対してのＷｉｔｔｉｇ反応によって調製できる。
【００７９】
【化２５】
式中、Ｘ、Ａｒ１およびＡｒ２は、前記と同じ意味を有する。Ｘは、ＣＨＲ１またはＮＨＲ１であることが好ましく、ＮＨＲ１であることが最も好ましい。
【００８０】
Ｒ３がＨ以外の式ＩＩの化合物への好ましい経路は、Ｒ３ａ−Ｌによる化合物（１７）のアルキル化を含む。前記アルキル化は、低温（例えば、−７８℃）で、強塩基（リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなど）の存在下、非プロトン系溶媒（ＴＨＦなど）中で行われる。Ｐｒｔが、ｐ−メトキシベンジルの場合、開裂は、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中、周囲温度で酸、例えば、トリフルオロ酢酸による処理によって実施できる。
【００８１】
【化２６】
式中、Ｒ３ａは、Ｈ以外のＲ３であり、Ｌは、ハロゲン化物（特に臭化物またはヨウ化物）、メシレート、トシレート、またはトリフレートなどの脱離基であり、Ｐｒｔは、ｐ−メトキシベンジルなどの保護基であり、Ａｒ１およびＡｒ２は、前記と同じ意味を有する。
【００８２】
化合物（１７）への好ましい経路は、スルホンアミド（１８）の環化を含む。前記環化は、適度な高温（例えば、約７５℃）でＤＭＦなどの非プロトン系溶媒中、水素化ナトリウムなどの強塩基による処理によって実施できる。
【００８３】
【化２７】
式中、Ｒａ、Ａｒ１、Ａｒ２およびＰｒｔは、前記と同じ意味を有する。
【００８４】
化合物（１８）は、塩化スルホニル（１９）とＰｒｔＮＨ２との反応によって得ることができる。前記反応は、過剰のアミンを用い、約０℃でジクロロメタンなどの不活性溶媒中で実施できる。
【００８５】
【化２８】
式中、Ｒａ、Ａｒ１、Ａｒ２およびＰｒｔは、前記と同じ意味を有する。
【００８６】
塩化スルホニル（１９）は、スルホネート（２０）と、チオ尿素との反応および、生じた付加体の塩基による処理によって得ることができる。前記チオ尿素による反応は、還流エタノール中で実施でき、生じた付加体は、酢酸水溶液中、気体状塩素によって処理できる。
【００８７】
【化２９】
式中、Ｒａ、Ａｒ１およびＡｒ２は、前記と同じ意味を有する。
【００８８】
スルホネート（２０）は、ＲａＳＯ２Ｃｌまたは（ＲａＳＯ２）２Ｏによるジオール（２１）の処理によって得ることができる。前記反応は、トリエチルアミンなどの塩基存在下、約−１０℃で、ジクロロメタン中簡便に実施される。
【００８９】
【化３０】
式中、Ｒａ、Ａｒ１およびＡｒ２は、前記と同じ意味を有する。
【００９０】
ジオール（２１）は、オゾンおよび水素化ホウ素ナトリウムによるケトン（２２）の連続処理によって得ることができる。前記オゾン分解は、ジクロロメタン／メタノール混液中、約−７８℃で典型的に実施され、次いで周囲温度に温めて水素化ホウ素ナトリウムを加える。
【００９１】
【化３１】
式中、Ａｒ１およびＡｒ２は、前記と同じ意味を有する。
【００９２】
ケトン（２１）は、（５）から（４）への変換と同様な条件下、臭化アリルまたはヨウ化アリルによるシクロヘキサノン（５）のアルキル化により得られる。
【００９３】
上記経路の詳細な操作は、実施例の節に提供されている。
【００９４】
上記経路によって調製された式Ｉの個々の化合物は、アルキル化、エステル化、アミド結合、加水分解、有機金属種に媒介された結合、酸化および還元などのよく知られた合成法によって、式Ｉによる他の化合物へと変換できることは、当業者に明らかであろう。このような方法は、式Ｉの化合物の先駆体について、同様に実施できる。例えば、芳香族基Ａｒ１またはＡｒ２の置換基を付加できるか、または式Ｉの化合物またはそれらの前駆体に対して実施された標準的合成法によって相互変換できる。例えば、Ａｒ１またはＡｒ２上の塩素原子または臭素原子を、トリ−ｔ−ブチルホスフィン、フッ化セシウム、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）の存在下、ビニルトリブチルスズによる処理によって、ビニルに置換できる。ビニル基のオゾン分解により、対応するホルミル誘導体が得られる、これを、対応する酸への酸化、対応するベンジルアルコールへの還元ならびにヒドロキシルアミン、次いでトリフェニルホスフィンおよび四塩化炭素を用いた処理による対応するニトリルへの変換などの種々の方法において変換できる。このタイプの変換のための操作は、ＷＯ２００４／０３１１３９に開示されている。同様に、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４により表されるアルケニル基（アリルなど）をオゾン分解に供してホルミル誘導体が得られ、これらを次に、上記のように、カルボン酸への酸化、第一級アルコールへの還元およびニトリルへの変換などの標準的経路により、他の機能的誘導体へと変換できる。また、前述のアルコールを、対応するスルホン酸エステルへと変換して、種々の求核試薬によって、求核性置換に供することもできる。前述のニトリルは、標準的経路により、対応する第一級アミドへ水和化できる。
【００９５】
本プロトコルのさらなる一例として、Ｒ１とＲ４の一方、または双方がＨを表す式Ｉの化合物（またはそれらの前駆体）を、標準的アルキル化法によって、対応するアルキル誘導体へ変換することができる。同様に、Ｒ２およびＲ４が、ビニルまたはアリルを表す式Ｉの化合物を、Ｇｒｕｂｂ触媒を用いた処理によって、Ｒ２とＲ４が、ヘテロ環を完成させる対応する化合物へと変換することができる。
【００９６】
上記の合成スキームに使用された出発物質および試薬自体が商品として入手できない場合は、それらを、商品として入手できる物質への有機合成の標準法の適用により得ることができる。
【００９７】
上記の合成スキームの多くが、立体異性体混合物を生じさせ得ることは理解されよう。このような混合物は、分別結晶化および分取クロマトグラフィーなどの従来の手段により分離できる。
【００９８】
本発明による一定の化合物は、１つ以上のキラル中心の存在により、またはその分子の全体的不斉性により、光学異性体として存在し得る。このような化合物は、ラセミ体において調製できるか、またはエナンチオ特異的合成または分割によって、個々の鏡像異性体を調製できる。新規化合物は、例えば、分取ＨＰＬＣ、またはジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸および／またはジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸などの光学活性酸を用いた塩形成によるジアステレオマー対の形成、それに引き続く分別結晶化および遊離塩基の再生などの標準的方法により、それらの鏡像異性体成分へと分割できる。また、新規化合物は、ジアステレオマーのエステルまたはアミドの形成後、クロマトグラフィー分離およびキラル助剤の除去によっても分割できる。
【００９９】
上記合成手順のいずれの時でも、いずれの関係分子上の感受性または反応性の基を保護することが必要であり、および／または望ましいと考えられる。これは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、編集者Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、１９７３年；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、第３版、１９９９年に記載されているものなど、従来の保護基によって達成できる。これらの保護基は、当業界で知られた方法を用いて、その後の都合のよい段階で除去できる。この方法の一例として、ＸがＮＨである式（１２）の化合物の環化前に、臭化アリルを用いたアルキル化によってスルホンアミドの窒素を保護することが有利である。引き続き、アリル基を、［Ｐｈ２ＰＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＰＰｈ２］ＮｉＣｌ２の存在下、周囲温度でトルエン中、水素化ジイソブチルアンモニウムを用いた還元により除去できる。
【０１００】
本発明の化合物の有効性のレベルを判断するために使用できるアッセイは、ＷＯ０１／７０６７７に記載されている。このような有効性を判断するための好ましいアッセイは、ＷＯ０３／０９３２５２に開示されている。
【０１０１】
代替となるアッセイは、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００年、３９（３０）、８６９８〜８７０４ページに記載されている。
【０１０２】
また、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｍｅｔｈｏｄｓ、２０００年、１０２、６１〜６８ページを参照されたい。
【０１０３】
上記アッセイの少なくとも１つにおいて、本発明の実施例は全て、０．５μＭ未満、典型的には、５０ｎＭ未満、多くの場合に１０ｎＭ未満、好ましい場合には１．０ｎＭ未満のＥＤ５０を有した。
【０１０４】
以下の例は、本発明を例示している。簡便さのため、化合物は、それらの鏡像異性体の均一性の状態に関わりなく、式ＩＡによるものとして典型的に記されている。ホモキラル化合物は、ＲとＳの立体配置記述子によって示されている。
【実施例】
【０１０５】
中間体１
４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］シクロヘキサノン
【０１０６】
【化３２】
【０１０７】
乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロヘキサノン（ＷＯ０２／０８１４３５）（２．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を、０．５Ｍリチウムヘキサメチルジシラジドのテトラヒドロフラン（１１．４ｍＬ）冷却溶液に−７８℃で滴下しながら加えた。この混合物を、この温度で２時間撹拌してから、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（１．４ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を１６時間かけて室温に温めた。反応混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して蒸発乾固した。生成物を、［９：１］ヘキサン−酢酸エチルで溶出するシリカにより精製すると、１．２ｇの標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ７．３８（４Ｈ，ｓ）、７．２４〜７．１６（１Ｈ，ｍ）、７．１２〜７．０６（１Ｈ，ｍ）、６．９７〜６．８７（１Ｈ，ｍ）、３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７および３．０Ｈｚ）、３．５１〜３．４５（３Ｈ，ｍ）、３．１７〜３．１５（１Ｈ，ｍ）、３．０５〜２．９８（１Ｈ，ｍ）、２．５６〜２．４９（２Ｈ，ｍ）、２．４１〜２．３５（２Ｈ，ｍ）、２．２３〜２．１７（１Ｈ，ｍ）、０．９１〜０．８７（２Ｈ，ｍ）および０．０３（９Ｈ，ｓ）。
【０１０８】
中間体２
４−［（４−トリフルオロメチルフェニル）スルホニル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］シクロヘキサノン
【０１０９】
【化３３】
【０１１０】
４−［（４−トリフルオロメチルフェニル）スルホニル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロヘキサノン（ＷＯ０２／０８１４３５）から出発して中間体１のとおり調製し、固体として得た。１６．３ｇ。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ７．６９〜７．５９（４Ｈ，ｍ）、７．２４〜７．１８（１Ｈ，ｍ）、７．１２〜７．０６（１Ｈ，ｍ）、６．９３〜６．８６（１Ｈ，ｍ）、３．６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７および２．９Ｈｚ）、３．５８〜３．４７（３Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．１６（１Ｈ，ｍ）、３．０４〜２．９８（１Ｈ，ｍ）、２．５７〜２．５１（２Ｈ，ｍ）、２．４１〜２．３８（２Ｈ，ｍ）、２．２４〜２．１６（１Ｈ，ｍ）、０．９１〜０．８７（２Ｈ，ｍ）および０．０３（９Ｈ，ｓ）。
【０１１１】
中間体３
（Ｒ，Ｓ）−４−［（４−トリフルオロメチルフェニル）スルホニル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］シクロヘキサノン
【０１１２】
【化３４】
【０１１３】
窒素ガス下、［（Ｓ−（Ｒ＊，Ｒ＊）］−（−）−ビス（α−メチルベンジル）アミン（１０ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）および無水塩化リチウム（１．８７ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）中で撹拌してから、−７８℃に冷却し、ブチルリチウム（ヘキサン中１．６ｍｏｌ溶液、２５．９ｍＬ）で徐々に処理した。この反応混合物を、０℃に温めて、３０分間撹拌してから、再度−１００℃の内温に冷却し、１時間撹拌した。−７８℃に冷却された４−［（４−トリフルオロメチルフェニル）スルホニル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロヘキサノン（ＷＯ０２／０８１４３５）（１２．５ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を、−１００℃の内温を維持しながら徐々に加えた。この混合物を−１００℃で２時間撹拌してから、塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（７．９ｍＬ、４４．７ｍｍｏｌ）を加え，生じた混合物を−７８℃に温め、一晩徐々に−１２℃に温めた。反応混合物を、１Ｍ溶液のクエン酸でクエンチし、次いで酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を１Ｍクエン酸で、５％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、溶媒を留去した。生じた油を、２％から１０％酢酸エチル：イソヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を透明油として得た。収量５ｇ（３０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．４Ｈｚ）、７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８，４Ｈｚ）、７．２３〜７．１８（１Ｈ，ｍ）、７．１５〜７．０８（１Ｈ，ｍ）、６．９６〜６．８６（１Ｈ，ｍ）、３．７０〜３．６４（１Ｈ，ｍ）、３．５３〜３．４８（３Ｈ，ｍ）、３．２２〜３．１６（１Ｈ，ｍ）、３．０８〜２．９８（１Ｈ，ｍ）、２．６１〜２．５１（２Ｈ，ｍ）、２．４３〜２．３６（２Ｈ，ｍ）、２．２５〜２．１４（１Ｈ，ｍ）、０．９４〜０．８３（２Ｈ，ｍ）、０．００（９Ｈ，ｓ）。キラル純度はキラルＨＰＬＣにより決定された。
【０１１４】
中間体４（Ｒ，Ｓ）
（Ｒ，Ｓ）−４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］シクロヘキサノン
【０１１５】
【化３５】
【０１１６】
出発物質として４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）シクロヘキサノンを用いて中間体３と同じ様式で調製した。中間体１に関するＮＭＲデータと同じ。
【０１１７】
中間体５
【０１１８】
【化３６】
【０１１９】
４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−（６−トリフルオロメチルピリジン−３−イル）シクロヘキサノン（ＷＯ２００４／０３１１３９）を、中間体１に関して記載された手法により所望の生成物に変換した。
【０１２０】
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．０１（９Ｈ，ｓ）、０．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、２．１４〜２．２５（１Ｈ，ｍ）、２．４０〜２．５９（４Ｈ，ｍ）、３．０１（１Ｈ，ｍ）、３．１４〜３．１９（１Ｈ，ｍ）、３．４８〜３．５３（３Ｈ，ｍ）、３．６５〜３．６８（１Ｈ，ｍ）、６．８７〜６．９５（１Ｈ，ｍ）、７．１３〜７．１８（１Ｈ，ｍ）、７．２３〜７．２８（１Ｈ，ｍ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、８．６６（１Ｈ，ｓ）。
【０１２１】
（実施例１）
（４ａＳＲ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−６−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルオクタヒドロ−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン２，２−ジオキシド
【０１２２】
【化３７】
【０１２３】
ステップ１
４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］シクロヘキサノール（トランス異性体）
【０１２４】
【化３８】
【０１２５】
イソプロパノール（２Ｌ）中、中間体１（２３ｇ、４４．７ｍｍｏｌ）を、−４０℃でＮａＢＨ４（６．８ｇ、１７９ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間かけて室温に温めながら撹拌した。反応液を８％クエン酸水（１Ｌ）でクエンチし、酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、次いで有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して蒸発乾固した。このトランス生成物を、ヘキサン−酢酸エチル混液で溶出するシリカにより精製した。収量２３．３ｇ。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ７．３９〜７．３１（４Ｈ，ｍ）、７．０６〜７．０２（２Ｈ，ｍ）、６．８６〜６．８３（１Ｈ，ｍ）、３．６２〜３．４６（５Ｈ，ｍ）、２．９０〜２．４２（２Ｈ，ｍ）、２．１８〜２．０３（２Ｈ，ｍ）、１．９１〜１．８０（１Ｈ，ｍ）、１．７１〜１．５２（１Ｈ，ｍ）、１．２４〜１．２０（１Ｈ，ｍ）、０．９３〜０．８９（２Ｈ，ｍ）、および０．０３（９Ｈ，ｓ）。
【０１２６】
ステップ２
４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−［２−（トリメチルシリル）エトキシメチル］シクロヘキシルアミン
【０１２７】
【化３９】
【０１２８】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中、ステップ１のアルコール（１１．７ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を、０℃でトリエチルアミン（６．３ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）により処理して撹拌し、塩化メタンスルホニル（２．２ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１時間かけて室温まで温め、水（２０ｍＬ），１０％クエン酸水（２０ｍＬ）および飽和炭酸水素ナトリウム水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して蒸発乾固した。残渣をヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出するシリカを通してろ過し、メシレート体（１０ｇ）を得た。
ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中、この固体をアジ化ナトリウム（１．４ｇ、２９ｍｍｏｌ）で処理し、９５℃で８時間加熱した。この混合物を水（８０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）して蒸発乾固した。テトラヒドロフラン（３２０ｍＬ）および水（３２ｍＬ）中の残渣（８ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を、室温でトリフェニルホスフィン（４．７ｇ、１８ｍｍｏｌ）により１５分間処理してから、混合物を４時間還流加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いでＳＣＸ Ｖａｒｉａｎ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ（商標）カートリッジを通した。塩基性フラクションを蒸発させて第一級アミン（７．２ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ７．３９〜７．３１（４Ｈ，ｍ）、７．０９〜６．９６（２Ｈ，ｍ）、６．８５〜６．８０（１Ｈ，ｍ）、３．４８〜３．１５（５Ｈ，ｍ）、２．９３〜２．２９（４Ｈ，ｍ）、１．７４〜１．１９（３Ｈ，ｍ）、０．９３〜０．８９（２Ｈ，ｍ）および０．０３（９Ｈ，ｓ）。
ＭＳ ＭＨ＋ ５１６（５１８）。
【０１２９】
ステップ３
４−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−４−（２，５−ジフルオロフェニル）−２−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシルアミン
【０１３０】
【化４０】
【０１３１】
ジクロロメタン（４０ｍＬ）中、ステップ２の生成物（５．５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を、三弗化硼素エーテラート（４ｍＬ）で処理し、２時間後、この混合物を０℃に冷却し、撹拌しながら水酸化ナトリウム（２．５Ｍ、２０ｍＬ）を添加した。各層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発乾固して油を得、これをヘプタンと共沸して、アミノアルコール体を白色固体（５．８ｇ）として得た。ＭＳ ＥＳ＋４１６、４１８。
【０１３２】
ステップ４
【０１３３】
【化４１】
【０１３４】
ジクロロメタン（４０ｍＬ）およびジメチルアセトアミド（４０ｍＬ）中、ステップ３の生成物（５．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（３．４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）により処理し、次いで塩化Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル（１．６ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）で処理した。７２時間後、この混合物を水（２００ｍＬ）の添加によりクエンチした。この混合物をジクロロメタン（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させて油を得、これを、シリカを通してろ過し、スルファミド体（４ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ７．３８〜７．３１（４Ｈ，ｍ）、７．０７〜７．０４（２Ｈ，ｍ）、６．８５〜６．７９（１Ｈ，ｍ）、５．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ）、３．７９〜３．６５（２Ｈ，ｍ）、３．５８〜３．５０（１Ｈ，ｍ）、２．９８〜２．９２（１Ｈ，ｍ）、２．８３（６Ｈ，ｓ）、２．５８〜２．２０（３Ｈ，ｍ）、２．０９〜１．９８（２Ｈ，ｍ）、および１．５６〜１．５２（１Ｈ，ｍ）。
【０１３５】
ステップ５
ジクロロメタン（３ｍＬ）中、ステップ４の生成物（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎのペリオジナン（８９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理し、１時間後、混合物を、１０％メタ重亜硫酸ナトリウム水（２ｍＬ）の添加によってクエンチした。１０分間撹拌後、各層を分離し、水層をジクロロメタン（２ｘ１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、飽和重炭酸ナトリウム水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させ、ヘプタンと共沸して、固体アルデヒド体（０．１ｇ）を得た。粗製アルデヒドを、エタノール（３ｍＬ）に溶解し、エタノール中２Ｍエチルアミン（１０当量、１ｍＬ）で処理し、オーブン乾燥アルミナ（１００ｍｇ）を加えた。この混合物を１６時間撹拌してからろ過した。水素化ホウ素ナトリウム（３６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、１時間後、溶媒を減圧留去した。残渣を、酢酸エチル（５ｍＬ）と飽和重炭酸ナトリウム水（５ｍＬ）とに分配した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させ、残渣をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、一晩還流した。溶媒を減圧留去し、残渣をヘキサン中２５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフを行って、所望の環式スルファミド体（５０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ７．３９〜７．３０（４Ｈ，ｍ）、７．１１〜７．０６（２Ｈ，ｍ）、６．９０〜６．８３（１Ｈ，ｍ）、４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ）、３．８６〜３．８３（１Ｈ，ｍ）、３．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．５および３．５Ｈｚ）、３．４０（１Ｈ，ｍ）、３．００〜２．９３（２Ｈ，ｍ）、２．７２〜２．６７（１Ｈ，ｍ）、２．６２〜２．４５（２Ｈ，ｍ）、２．１７〜２．１１（１Ｈ，ｍ）、１．９６〜１．９２（１Ｈ，ｍ）、１．６８〜１．５５（２Ｈ，ｍ）および１．３３〜１．３０（３Ｈ，ｍ）。ＭＳ ＥＳ− ５０３、５０５。
【０１３６】
以下のものは、ステップ５におけるエチルアミンの代わりに適切なアミンを用いて調製した：
【０１３７】
【化４２】
【０１３８】
【表２】
【０１３９】
（実施例１５〜２５）
実施例１の手法に従って、中間体２を出発し、ステップ４における適切なアミンを用いて調製した：
【０１４０】
【化４３】
【０１４１】
【表３】
【０１４２】
（実施例２６）
（４ＲＳ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−３，４−ジアリル−６−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−６−（２，５−ジフルオロフェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン２，２−ジオキシド
【０１４３】
【化４４】
【０１４４】
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中、実施例１ステップ４の生成物（０．２５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎのペリオジナン（２４３ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）で処理し、１時間後、混合物を、１０％メタ重亜硫酸ナトリウム水（５ｍＬ）の添加によってクエンチした。１０分間撹拌後、各層を分離し、水層をジクロロメタン（２ｘ２５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて、飽和重炭酸ナトリウム水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させ、ヘプタンと共沸して、アルデヒド体を固体（０．２５ｇ）として得た。粗製アルデヒドを、アセトニトリル（５ｍＬ）に溶解し、アリルアミン（７５μＬ、１ｍｍｏｌ）およびアルミナ（１００ｍｇ）を加えた。２時間後、混合物をろ過し、蒸発させ、残渣を乾燥テトラヒドロフラン（８ｍＬ）に溶解した。この溶液を、０℃に冷却してから、テトラヒドロフラン中の１Ｍ臭化アリルマグネシウム（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、混合物を酢酸（１滴）で処理し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水（１０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。次に残渣をテトラヒドロフランに溶解し、１６時間還流して環化を実施した。溶媒を減圧留去し、生成物をヘキサン類中１５％酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（１９５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．１１〜６．９２（２Ｈ，ｍ）、６．９０〜６．８３（１Ｈ，ｍ）、５．８５〜５．７８（１Ｈ，ｍ）、５．５９〜５．４９（１Ｈ，ｍ）、５．３４〜５．３１（２Ｈ，ｍ）、５．０２〜４．９２（２Ｈ，ｍ）、４．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ）、４．２６〜４．１９（１Ｈ，ｍ）、３．９９〜３．９６（１Ｈ，ｍ）、３．５８〜３．５２（１Ｈ，ｍ）、３．１６〜３．１４（１Ｈ，ｍ）、２．７２〜２．１８（６Ｈ，ｍ）、１．９６〜１．９２（１Ｈ，ｍ）および１．６８〜１．５５（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ ＥＳ− ５５５、５５７。
【０１４５】
（実施例２７）
（２ＲＳ，４ａＳＲ，１１ａＲＳ，１１ｂＲＳ）−２−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，３，４，４ａ，５，８，１１，１１ａ，１１ｂ−デカヒドロピリド［１，２−ｃ］［２，１，３］ベンゾチアジアジン６，６−ジオキシド
【０１４６】
【化４５】
【０１４７】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中、実施例２６の生成物（１９０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、Ｇｒｕｂｂ触媒（第二世代）（１ｍｇ）で処理した。この混合物を２４時間撹拌し、次いで蒸発させ、残渣をヘキサン類中２０％酢酸エチルで溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して、実施例２７（１５０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．１１〜７．０１（２Ｈ，ｍ）、６．９０〜６．８３（１Ｈ，ｍ）、５．８３〜５．７９（１Ｈ，ｍ）、５．６１〜５．５５（１Ｈ，ｍ）、４．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ）、４．３２〜４．２８（１Ｈ，ｍ）、４．０８〜４．０５（１Ｈ，ｍ）、３．７１〜３．６４（１Ｈ，ｍ）、３．４９〜３．４６（１Ｈ，ｍ）、２．７８〜２．２５（５Ｈ，ｍ）、２．０６〜２．０１（２Ｈ，ｍ）、１．８２〜１．７５（１Ｈ，ｍ）および１．５０〜１．４５（１Ｈ，ｍ）。ＭＳ ＥＳ− ５２７、５２９。
【０１４８】
（実施例２８）
（２ＲＳ，４ａＳＲ，１１ａＲＳ，１１ｂＲＳ）−２−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−２−（２，５−ジフルオロフェニル）ドデカヒドロピリド［１，２−ｃ］［２，１，３］ベンゾチアジアジン６，６−ジオキシド
【０１４９】
【化４６】
【０１５０】
酢酸エチル（２ｍＬ）中、実施例２７の生成物（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、１０％パラジウム炭素［１ｍｇ］と水素ガス（１気圧）とで処理した。混合物を２時間撹拌してからろ過し、蒸発させて実施例２８（１５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．１１〜７．０１（２Ｈ，ｍ）、６．９０〜６．８３（１Ｈ，ｍ）、５．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ）、４．０２〜３．９８（２Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．１５（１Ｈ，ｍ）、２．９５〜２．８８（１Ｈ，ｍ）、２．７２〜２．１８（５Ｈ，ｍ）、２．０３〜１．９５（２Ｈ，ｍ）、１．９０〜１．８１（２Ｈ，ｍ）および１．６５〜１．４９（４Ｈ，ｍ）。ＭＳ ＥＳ− ５２９、５３１。
【０１５１】
（実施例２９）
（４ＲＳ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−４−アリル−６−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−イソプロピルオクタヒドロ−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン２，２−ジオキシド
【０１５２】
【化４７】
【０１５３】
アリルアミンの代わりにイソプロピルアミンを用いて、実施例２６の手法により調製した。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１０〜７．０１（２Ｈ，ｍ）、６．８９〜６．８５（１Ｈ，ｍ）、５．５９〜５．４９（１Ｈ，ｍ）、５．０２〜４．９０（２Ｈ，ｍ）、４．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ）、４．１６〜４．１３（１Ｈ，ｍ）、３．９７〜３．９５（１Ｈ，ｍ）、３．１４〜３．１２（１Ｈ，ｍ）、２．７７〜２．７０（１Ｈ，ｍ）、２．５６〜２．１５（５Ｈ，ｍ）、１．９６〜１．９２（１Ｈ，ｍ）、１．６８〜１．５５（２Ｈ，ｍ）および１．３４〜１．２４（６Ｈ，ｍ）。ＭＳ ＥＳ− ５５７、５５９。
【０１５４】
（実施例３０）
（４ＲＳ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−６−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−イソプロピル−４−プロピルオクタヒドロ−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン２，２−ジオキシド
【０１５５】
【化４８】
【０１５６】
実施例２９の生成物（１６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（１ｍｇ）で処理した。この混合物を、水素雰囲気下で２時間撹拌してからろ過し、蒸発させて実施例３０（１５ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１２〜７．０５（２Ｈ，ｍ）、６．８９〜６．８５（１Ｈ，ｍ）、４．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ）、４．１５〜４．１０（１Ｈ，ｍ）、３．９７〜３．９５（１Ｈ，ｍ）、３．０４〜３．０２（１Ｈ，ｍ）、２．５６〜２．１５（３Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．９２（２Ｈ，ｍ）、１．７２〜１．５８（４Ｈ，ｍ）、１．３４〜１．２４（６Ｈ，ｍ）、１．２１〜１．１０（２Ｈ，ｍ）および０．９４〜０．８６（３Ｈ，ｍ）。ＭＳ ＥＳ− ５５９、５６１。
【０１５７】
（実施例３１）
（４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−６−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−６−（２，５−ジフルオロフェニル）オクタヒドロ−３，２，１−ベンゾキサチアジン２，２−ジオキシド
【０１５８】
【化４９】
【０１５９】
ステップ１
【０１６０】
【化５０】
【０１６１】
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中、ＷＯ０２／０８１４３５の実施例１のエノール体（１８．４ｇ、４２０ｍｍｏｌ）を、０℃でトリエチルアミン（８．７ｍＬ、６２０ｍｍｏｌ）で処理し、０．２５時間後、塩化メタンスルホニル（４．０ｍＬ、０．５３０ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１時間撹拌後、水を加え、有機層をジクロロメタン（３ｘ）に抽出した。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧留去し、粗製物を３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、生成物を白色泡状物（１９．５ｇ、９０％）として得た。
【０１６２】
ステップ２：
【０１６３】
【化５１】
【０１６４】
ステップ１のメシレート体（２００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、メタノール／ジクロロメタン（１０ｍＬ）（５：１）に溶解し、−１０℃に冷却した。塩化ニッケル六水和物（８２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、次いで水素化ホウ素ナトリウム（６７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。−１０℃で２時間撹拌後、反応液を、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）を通してろ過し、メタノールで洗浄した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、２Ｍ塩酸（２ｘ）、水（２ｘ）およびブライン（２ｘ）で洗浄した。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧留去した。粗製物を２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物（３１ｍｇ、２１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ１．６３〜１．６５（１Ｈ，ｍ）、１．８４〜１．８９（２Ｈ，ｍ）、２．００〜２．１８（２Ｈ，ｍ）、２．５０〜２．５６（１Ｈ，ｍ）、２．７０（１Ｈ，ｍ）、２．９３〜２．９５（１Ｈ，ｍ）、３．２２〜３．２４（１Ｈ，ｍ）、３．５５（３Ｈ，ｓ）、６．７３〜６．８０（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、６．９７〜７．０１（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．０７〜７．１２（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．２８〜７．３７（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）。
【０１６５】
ステップ３：
【０１６６】
【化５２】
【０１６７】
前述のエステル（３．０ｇ、７ｍｍｏｌ）を、トルエン（５０ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．０Ｍ）（８．７ｍｍｏｌ、８．７ｍＬ）を、０．５時間かけて加え、反応液を−７８℃で１．５時間撹拌してから、メタノール（０．５ｍＬ）、２Ｎ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）および水（２ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を室温に温め、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）を通してろ過し、酢酸エチル（５００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出液を、水（２ｘ）、ブライン（２ｘ）で洗浄してから乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧留去した。粗製物を１０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、アルデヒド体を白色固体（１．８６ｇ、６７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ１．６２〜１．７４（２Ｈ，ｍ）、１．８０（１Ｈ，ｍ）、２．０１〜２．０８（１Ｈ，ｍ）、２．１６〜２．２２（１Ｈ，ｍ）、２．６１〜２．７５（２Ｈ，ｍ）、２．９４〜２．９９（１Ｈ，ｍ）、３．０６〜３．１２（１Ｈ，ｍ）、６．７７〜６．８３（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、６．９８〜７．０６（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．２９〜７．３８（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、９．５７（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ）。
【０１６８】
ステップ４：
【０１６９】
【化５３】
【０１７０】
ジクロロメタン／メタノール（４５ｍＬ）（１：２）中、ステップ３のアルデヒド体（１．８６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を、炭酸カリウム（６．１ｇ、４３ｍｍｏｌ）と処理し、この混合物を室温で２時間撹拌し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、水（３ｘ）で洗浄した。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し；溶媒を減圧留去し、エピマー化アルデヒドを白色結晶性固体（１．８ｇ、９７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ１．２７〜１．３９（２Ｈ，ｍ）、１．９６〜２．０７（４Ｈ，ｍ）、２．１６〜２．１９（１Ｈ，ｍ）、２．７１〜３．１（２Ｈ，ｍ）、６．８３〜６．９０（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．０３〜７．０９（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．３５〜７．４０（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、９．６１（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ）。
ステップ５：
【０１７１】
【化５４】
【０１７２】
前記アルデヒド体（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（４８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応液を１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、粗製物を２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。アルコール体を無色油（０．９ｇ、９０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ１．３〜１．５（２Ｈ，ｍ）、１．７０（１Ｈ，ｍ）、１．８３〜１．９０（２Ｈ，ｍ）、２．０７（１Ｈ，ｍ）、２．６０〜３．０（２Ｈ，ｍ）、３．５０〜３．５３（２Ｈ，ｍ）、６．８０〜６．８７（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．０１〜７．１１（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．３６〜７．３９（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）。
【０１７３】
ステップ６：
【０１７４】
【化５５】
【０１７５】
前記アルコール体（１５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解し、塩化スルファモイル（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で４時間撹拌してから、酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、水（３ｘ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧留去した。残渣を４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色固体（９０ｍｇ、５０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ１．１９〜１．２７（２Ｈ，ｍ）、１．７０〜１．７２（２Ｈ，ｍ）、１．８６〜１．９７（２Ｈ，ｍ）、２．０４（１Ｈ，ｓ）、２．５〜３．０（２Ｈ，ｍ）、４．０３〜４．１（２Ｈ，ｍ）、５．０（２Ｈ，ｓ，ＮＨ２）、６．８５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−Ｈ）、７．０２〜７．０８（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．３５〜７．３９（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）。ＭＳ ＥＳ− ４７８。
【０１７６】
ステップ７：
ステップ６のスルファメート体（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（３ｍＬ）および酸化マグネシウム（１７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、次いで二酢酸ヨードベンゼン（７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）および酢酸ロジウム（ＩＩ）ダイマー（１ｍｇ）を加えた。この混合物を４０℃で０．５時間で加熱し、溶媒を減圧留去し、粗製物を４０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに次いで分取ＨＰＬＣより精製し、９：１混合物のジアステレオマーを得、主要成分は標題化合物（７ｍｇ、８％）であった。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ ＣＤＣｌ３）δ１．５１〜１．５３（１Ｈ，ｍ）、１．７１〜１．７４（１Ｈ，ｍ）、１．９３〜１．９６（１Ｈ，ｍ）、２．２８〜２．３０（１Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．６５（２Ｈ，ｍ）、２．７２〜２．７６（１Ｈ，ｍ）、３．９２（１Ｈ，ｓ）、４．３０〜４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、４．６４〜４．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，ＮＨ）、４．９９〜５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ）、６．８４〜６．８９（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．０７〜７．１２（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）、７．３２〜７．４１（４Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）。ＭＳ ＥＳ− ４７６／４７８。
【０１７７】
（実施例３２）
（４ａＳＲ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−６−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−６−（２，５−ジフルオロフェニル）オクタヒドロ−１，２，３−ベンゾキサチアジン２，２−ジオキシド
【０１７８】
【化５６】
【０１７９】
ステップ１
【０１８０】
【化５７】
【０１８１】
−７８℃に冷却された乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）中、中間体１（１４．８ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（ＴＨＦ中１Ｍ、３４．５ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）により滴下しながら処理した。この混合物を、この温度で１．５時間撹拌してから、塩酸（２Ｍ、５０ｍＬ）でクエンチし、室温に温め、半分の容量に濃縮した。残渣を水で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、蒸発させた。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン／酢酸エチル５：１から２：１）により精製し、白色固体（１２．１ｇ）を得た。
【０１８２】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ −０．０３（９Ｈ，ｓ）、０．９８〜０．８２（４Ｈ，ｍ）、１．４５〜１．２９（４Ｈ，ｍ）、１．９１〜１．８４（１Ｈ，ｂｒｓ）、２．６１〜２．５７（２Ｈ，ｍ）、３．１８（１Ｈ，ｂｒ）、３．５５〜３．４１（３Ｈ，ｍ）、６．９１〜６．８０（１Ｈ，ｍ）、７．１４〜６．９８（２Ｈ，ｍ）、７．３５（４Ｈ，ｓ）。
【０１８３】
ステップ２
【０１８４】
【化５８】
【０１８５】
ステップ１の生成物（９８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）に溶解し、塩化スルファモイル（８７５ｍｇ、７．６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応液を５０℃で一晩加熱し、冷却し、水（１５０ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出後、有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して蒸発させた。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン／酢酸エチル５：１から２：１）により精製し、白色泡状物（７２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ ＭＨ−５９４
ステップ３
【０１８６】
【化５９】
【０１８７】
実施例１ステップ３の手法によりステップ２の生成物から調製した。
ＭＳ ＥＳ−４９４
【０１８８】
ステップ４
乾燥ピリジン（５ｍＬ）中、ステップ３のアルコール体（９００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１１０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および塩化ｐ−トルエンスルホニル（１．０ｇ、５．４ｍｍｏｌ）で処理し、この反応液を４０℃で一晩撹拌した。この混合物を、水（５０ｍＬ）で希釈した。酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、２Ｍ塩酸（ｘ２）、水、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して蒸発させた。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン／酢酸エチル４：１から１：１）により精製し、白色固体（９１０ｍｇ）を得た。乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中のこのトシレート体（６６０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（６０％分散液、６０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を一晩撹拌してから、飽和塩化アンモニウム水（５ｍＬ）でクエンチし、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して蒸発させた。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（９：１ジクロロメタン／メタノール）により精製し、所望の精製物を白色泡状物（５２０ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）０．８２〜０．９１（３Ｈ，ｍ）、１．５２〜１．７２（２Ｈ，ｍ）、２．０３〜２．０８（１Ｈ，ｍ）、２．３４〜２．７４（４Ｈ，ｍ）、３．７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．４，１４．７Ｈｚ）、６．９７〜７．０４（１Ｈ，ｍ）、７．１８〜７．２３（２Ｈ，ｍ）、７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）。
【０１８９】
（実施例３３）
（４ａＳＲ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−６−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−メチルオクタヒドロ−１，２，３−ベンゾキサチアジン２，２−ジオキシド
【０１９０】
【化６０】
【０１９１】
乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）中、実施例３２の生成物（４０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）に、水素化ナトリウム（６０％分散液、４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加え、次いでヨードメタン（８μｌ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を一晩撹拌し、飽和塩化アンモニウム水（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して蒸発させた。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー（２：１イソヘキサン／酢酸エチル）により精製して白色固体（３４ｍｇ）を得た。
【０１９２】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ １．４３（１Ｈ，ｓ）、１．６７〜１．７５（１Ｈ，ｍ）、２．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．９，１５．４Ｈｚ）、２．４４〜２．６４（３Ｈ，ｍ）、２．８６（３Ｈ，ｓ）、２．８９〜２．９９（２Ｈ，ｍ）、３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１２．７Ｈｚ）、４．９０（１Ｈ，ｓ）、６．８５〜６．９１（１Ｈ，ｍ）、７．０２〜７．１２（２Ｈ，ｍ）、７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。
【０１９３】
（実施例３４〜３７）
【０１９４】
【化６１】
【０１９５】
実施例３３の手法に従って、ヨードメタンの代わりに適切なハロゲン化アルキルを用いて、この反応混合物を５時間還流して以下のものを調製した：
【０１９６】
【表４】
【０１９７】
（実施例３８）
（４ａＳＲ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−６−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−シクロブチル−６−（２，５−ジフルオロフェニル）オクタヒドロ−１，２，３−ベンゾキサチアジン２，２−ジオキシド
【０１９８】
【化６２】
【０１９９】
実施例３２のステップ１〜４を、ステップ２における塩化スルファモイルの代わりに塩化シクロブチルスルファモイルを用いて繰り返した。環化は、反応が還流で実施されること以外、実施例３２のステップ５と同じく実施された。
【０２００】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ １．５５（２Ｈ，ｍ）、１．６５〜１．８９（２Ｈ，ｍ）、２．１４〜２．１７（２Ｈ，ｍ）、２．１７（１Ｈ，ｍ）、２．２７〜２．９９（６Ｈ，ｍ）、３．００〜３．０９（１Ｈ，ｍ）、３．３４〜３．３７（１Ｈ，ｍ）、３．８６〜３．９３（１Ｈ，ｍ）、４．８４（１Ｈ，ｓ）、６．８０〜７．０９（３Ｈ，ｍ）、７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３９〜７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。
【０２０１】
（実施例３９）
（４ａＳＲ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−６−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−６−（２，５−ジフルオロフェニル）ヘキサヒドロ−４Ｈ−１，３，２−ベンゾジオキサチン２，２−ジオキシド
【０２０２】
【化６３】
【０２０３】
実施例３２のステップ４を、塩化トルエンスルホニルの代わりに塩化メタンスルホニルを用いて繰り返した。実施例３２のステップ５の手法による粗製メシレート体の処理によりスルファメート体よりもサルフェート体を得た。
【０２０４】
１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ １．４５〜１．５２（１Ｈ，ｍ）、１．９４（１Ｈ，ｓ）、２．５５〜２．６７（４Ｈ，ｍ）、３．０２〜３．１０（１Ｈ，ｍ）、３．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２，５．６Ｈｚ）、４．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）、４．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、６．８３〜６．８８（１Ｈ，ｍ）、６．９９〜７．０７（２Ｈ，ｍ）、７．３８〜７．４２（４Ｈ，ｍ）。
【０２０５】
（実施例４０）
（４ａＳＲ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−３−シクロプロピル−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−１−メチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン２，２−ジオキシド
【０２０６】
【化６４】
【０２０７】
実施例１８の生成物（７ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、３ｍｇ）を加えた。この混合物を９０℃に２時間加熱後、ヨウ化メチル（８μＬ）を加え、５０℃で３時間加熱してから、酢酸エチル（２０ｍＬ）に注ぎ、水洗した（３ｘ３０ｍＬ）。有機相を乾燥し、蒸発させて油を得、分取ｔ．ｌ．ｃ．により精製して所望の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ７．６９〜７．５２（４Ｈ，ｍ）、７．１２〜７．０７（２Ｈ，ｍ）、６．８７〜６．８０（１Ｈ，ｍ）、３．７８〜３．７２（１Ｈ，ｍ）、３．４９〜３．４８（１Ｈ，ｍ）、３．１３〜３．０７（２Ｈ，ｍ）、２．７６（３Ｈ，ｓ）、２．６８〜２．６３（１Ｈ，ｍ）、２．６０〜２．３５（３Ｈ，ｍ）、２．２１〜２．１７（１Ｈ，ｍ）、１．６５〜１．５９（１Ｈ，ｍ）、１．４５〜１．３５（１Ｈ，ｍ）、０．９５〜０．８３（２Ｈ，ｍ）および０．７８〜０．７２（２Ｈ，ｍ）。
【０２０８】
（実施例４１）および（実施例４２）
（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−シクロプロピル−６−（２，５−ジフルオロフェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン２，２−ジオキシドおよび（４ａＲ，６Ｓ，８ａＲ）−６−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−３−シクロプロピル−６−（２，５−ジフルオロフェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン２，２−ジオキシド
【０２０９】
【化６５】
【０２１０】
実施例４の生成物（５ｍｇ）は、イソヘキサン類中１５％エタノールで溶出する（２ｍＬ／分）ＣＨＩＲＡＣＥＬ ＯＤ−Ｈ（２５０ｘ４．５ｍｍ）カラムを用いて、その構成エナンチオマーに、キラルＨＰＬＣにより分離し、実施例４１（２ｍｇ）および実施例４２（２ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）５１５，５１７。
【０２１１】
（実施例４３）
（４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン２，２−ジオキシド
【０２１２】
【化６６】
【０２１３】
ステップ１
【０２１４】
【化６７】
【０２１５】
トリエチルアミン（１７５μＬ、１．２６ｍｍｏｌ）を、実施例１５ステップ１の生成物（２３０ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（６５μＬ、０．８３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に加えた。この混合物を室温で３時間撹拌し、蒸発乾固し、残渣を酢酸エチルと２Ｍ塩酸とに分配した。有機層を、２Ｍ塩酸に次いで４Ｍ水酸化ナトリウムで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、溶媒を留去して所望のメタンスルホンアミドを淡黄色泡状物として得た。
【０２１６】
ステップ２
【０２１７】
【化６８】
【０２１８】
ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中、ステップ１の生成物（２６３ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、９０ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で３０分間撹拌してから、臭化アリル（３８２μＬ、４．５１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を６５℃に加熱して一晩撹拌した。冷却反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、溶媒を留去した。残渣を、２５％酢酸エチル：７５％イソヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−アリル誘導体を黄色泡状物として得た。収量１５０ｍｇ。
【０２１９】
ステップ３
【０２２０】
【化６９】
【０２２１】
ステップ２の生成物（１５０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を、実施例１ステップ３に記載されたとおり三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（２５０μＬ、１．９９ｍｍｏｌ）と処理してアルコール体（１１５ｍｇ）を得た。
【０２２２】
ステップ４
【０２２３】
【化７０】
【０２２４】
ジクロロメタン（５ｍＬ）中、ステップ３のアルコール体（１１５ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（４７μＬ、０．６０９ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１４１μＬ、１．０１ｍｍｏｌ）で処理し、この混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧留共去し、残渣を酢酸エチルと２Ｍ塩酸とに分配した。有機層を採取し、２Ｍ塩酸に次いで４Ｍ水酸化ナトリウムで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、溶媒を留去し、微量の酢酸エチルの全てを除去するためにトルエンと共沸させ、メシレート体を白色泡状物として得た。収量１３０ｍｇ。
【０２２５】
ステップ５
【０２２６】
【化７１】
【０２２７】
窒素ガス下、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、ステップ４のメシレート体（１３０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）を、−３０℃でブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、２５２μＬ）と処理し、この反応混合物を室温にゆっくりと温めてから、水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、蒸発させた。残渣を、２５％酢酸エチル：７５％イソヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の環式スルホンアミド体を白色粉末として得た。収量１５ｍｇ（１４％）。
【０２２８】
ステップ６
トルエン中（２ｍＬ）、ステップ５の生成物（１２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を、［１．３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル（ＩＩ）（１．２ｍｇ、０．００２２ｍｍｏｌ）に次いで水素化ジイソブチルアルミニウム（トルエン中１．５Ｍ溶液、３０μＬ）で処理した。混合物を室温で３時間撹拌してから、４Ｍ水酸化ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、酢酸エチルで溶出するシリカゲルプラグを通してろ過し、蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテル中粉砕し、固体を採取して標題化合物を白色固体として得た。収量６ｍｇ（５５％）。
【０２２９】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１Ｈｚ）、７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１Ｈｚ）、７．１２〜７．０７（２Ｈ，ｍ）、６．９０〜６．７８（１Ｈ，ｍ）、４．４５〜４．３７（１Ｈ，ｍ）、３．７６〜３．７１（１Ｈ，ｍ）、３．２０〜３．１１（１Ｈ，ｍ）、３．１０〜３．０４（１Ｈ，ｍ）、２．７１〜２．６１（１Ｈ，ｍ）、２．５５〜２．４２（２Ｈ，ｍ）、２．４０〜２．２９（１Ｈ，ｍ）、２．１０〜１．９８（１Ｈ，ｍ）、１．９１〜１．８４（１Ｈ，ｍ）、１．７２〜１．６０（２Ｈ，ｍ）、０．９８〜０．９１（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ−）（Ｍ−１）５０８。
【０２３０】
（実施例４４）
（３Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン２，２−ジオキシド
【０２３１】
【化７２】
【０２３２】
ステップ１
【０２３３】
【化７３】
【０２３４】
中間体３（８３０ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、実施例１５ステップ１および実施例４３に記載されたとおり処理し、キラルＮ−アリルスルホンアミド体を白色固体として得た。収量３００ｍｇ（４２％）。
【０２３５】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１Ｈｚ）、７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．１Ｈｚ）、７．１２〜７．０６（２Ｈ，ｍ）、６．８８〜６．７７（１Ｈ，ｍ）、６．０７〜５．９８（１Ｈ，ｍ）、５．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ０．５および１７．６Ｈｚ）、５．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ０．５および１０．５Ｈｚ）、４．４１〜４．３１（１Ｈ，ｍ）、３．７１〜３．６１（１Ｈ，ｍ）、３．２８〜３．２０（１Ｈ，ｍ）、３．１０〜３．０２（１Ｈ，ｍ）、２．９１〜２．８０（１Ｈ，ｍ）、２．５６〜２．２５（５Ｈ，ｍ）、１．９８〜１．９０（１Ｈ，ｍ）、１．８１〜１．６６（１Ｈ，ｍ）、１．４５〜１．３０（２Ｈ，ｍ）。
【０２３６】
ステップ２
【０２３７】
【化７４】
【０２３８】
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、ステップ１の生成物（８０ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）を、０℃でリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、２９２μＬ）と処理し、この混合物を０℃で３０分間撹拌してから、ヨードメタン（１５μＬ、０．１８８ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合物を一晩ゆっくりと温め、水でクエンチしてから酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、溶媒を留去した。残渣を、１０％から１５％酢酸エチル：イソヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、極性のより低い生成物（白色固体、収量２８ｍｇ、３３％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＨ）δ７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３Ｈｚ）、７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３Ｈｚ）、７．２４〜７．１５（２Ｈ，ｍ）、７．０２〜６．９３（１Ｈ，ｍ）、６．０４〜５．９３（１Ｈ，ｍ）、５．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ １７．２Ｈｚ）、５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ １０．１Ｈｚ）、４．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ５．１ ＆ １７．２Ｈｚ）、３．７７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ７．０ ＆ １７．２Ｈｚ）、３．５４（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．１６〜３．１１（１Ｈ，ｍ）、２．８３〜２．６８（１Ｈ，ｍ）、２．６１〜２．３９（２Ｈ，ｍ）、２．３３〜２．０２（２Ｈ，ｍ）、２．０８〜１．８５（２Ｈ，ｍ）、１．５５〜１．２８（３Ｈ，ｍ）、１．１１〜０．９８（３Ｈ，ｍ）、０．９３〜０．８２（１Ｈ，ｍ）；
また、極性のより高い生成物（白色固体、収量２３ｍｇ、２７％）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＨ）δ７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３Ｈｚ）、７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３Ｈｚ）、７．２４〜７．１４（２Ｈ，ｍ）、７．０４〜６．９４（１Ｈ，ｍ）、５．９２〜５．８１（１Ｈ，ｍ）、５．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．１ ＆ １７．２Ｈｚ）、５．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １．１ ＆ １０．３Ｈｚ）、４．１３〜４．０５（１Ｈ，ｄｄ，ｍ）、３．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ ６．８ ＆ １６．７Ｈｚ）、３．５９〜３．５３（１Ｈ，ｍ）、３．００〜２．９３（１Ｈ，ｍ）、２．７０〜２．５５（２Ｈ，ｍ）、２．４８〜２．２２（４Ｈ，ｍ）、２．１３〜２．０３（１Ｈ，ｍ）、１．９３〜１．８５（１Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．６６（１Ｈ，ｍ）、１．５９〜１．４７（１Ｈ，ｍ）、１．１７〜１．０７（３Ｈ，ｍ）、０．９５〜０．８４（１Ｈ，ｍ）。
【０２３９】
ステップ３
ステップ２の極性のより低い生成物（２５ｍｇ、０．０４３３ｍｍｏｌ）を、実施例４３ステップ６に記載されたとおり処理し、所望のキラルスルホンアミド体を白色固体として得た。収量２０ｍｇ（８６％）。
【０２４０】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＨ）δ７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ）、７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ）、７．２３〜７．０８（２Ｈ，ｍ）、７．０１〜６．９３（１Ｈ，ｍ）、３．５７〜３．５２（１Ｈ，ｍ）、３．０６〜２．９８（１Ｈ，ｍ）、２．７５〜２．５６（２Ｈ，ｍ）、２．５１〜２．３７（２Ｈ，ｍ）、２．００〜１．９１（２Ｈ，ｍ）、１．９０〜１．８２（１Ｈ，ｍ）、１．７４〜１．５５（２Ｈ，ｍ）、１．５１〜１．４２（１Ｈ，ｍ）、１．２３〜１．２０（１Ｈ，ｍ）、１．１５〜１．０７（３Ｈ，ｍ）、０．９７〜０．８４（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ−）（Ｍ−１）５３６。
【０２４１】
（実施例４５）
（３Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン２，２−ジオキシド
【０２４２】
【化７５】
【０２４３】
実施例４４ステップ２の極性のより高い異性体（２３ｍｇ、０．０４３３ｍｍｏｌ）を、実施例４３ステップ６に記載されたとおり処理し、所望のキラルスルホンアミド体を白色固体として得た。収量１０ｍｇ（４６％）。
【０２４４】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＨ）δ７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ）、７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ）、７．２７〜７．０８（２Ｈ，ｍ）、７．０４〜６．９４（１Ｈ，ｍ）、３．６２〜３．５７（１Ｈ，ｍ）、２．９３〜２．８６（１Ｈ，ｍ）、２．７５〜２．６３（１Ｈ，ｍ）、２．５６〜２．４９（２Ｈ，ｍ）、２．４８〜２．４１（１Ｈ，ｍ）、２．４０〜２．３２（１Ｈ，ｍ）、２．１７〜２．０７（１Ｈ，ｍ）、２．００〜１．９３（１Ｈ，ｍ）、１．９１〜１．８４（１Ｈ，ｍ）、１．７９〜１．７０（１Ｈ，ｍ）、１．６８〜１．５５（１Ｈ，ｍ）、１．３２〜１．２５（１Ｈ，ｍ）、１．２０〜１．１４（３Ｈ，ｍ）、０．９８〜０．８５（１Ｈ，ｍ）。ｍ／ｚ（ＥＳ−）（Ｍ−１）５３６。
【０２４５】
（実施例４６）
（３ＲＳ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−イソプロピル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン２，２−ジオキシド
【０２４６】
【化７６】
【０２４７】
ステップ１
【０２４８】
【化７７】
【０２４９】
ジクロロメタン（２５ｍＬ）中、実施例１５ステップ２の生成物（２ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１．７ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）および塩化ｔ−ブチルジメチルシリル（１．１６ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）により処理した。１６時間後、混合物を、１０％クエン酸（１０ｍＬ）、重炭酸ナトリウム（飽和水２０ｍＬ）およびブライン（飽和水１５ｍＬ）により洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させ、残渣を、酢酸エチル中１％アンモニアで溶出するシリカを通してろ過し、所望のｔ−ブチルジメチルシリルエーテル体を白色固体（１．８ｇ）として得た。ＭＳＥＳ＋５６４。
【０２５０】
ステップ２
【０２５１】
【化７８】
【０２５２】
ステップ１のシリルエーテル体（１．８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）および塩化イソブタンスルホニル（１．１２ｇ、８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）中撹拌し、トリエチルアミン（１．３４ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間撹拌後、この混合物を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチルと２Ｍ塩酸とに分配した。有機層を採取し、２Ｍ塩酸に次いで４Ｍ水酸化ナトリウムで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶出する）により精製し、スルホンアミド体（９００ｍｇ）を得た。この生成物を、ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、１３２ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌してから、臭化アリル（１．１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６５℃に７２時間加熱した。室温に冷却後、水でクエンチし、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、溶媒を留去した。残渣を、２０％酢酸エチル：８０％イソヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−アリル誘導体（４００ｍｇ）を得た。
【０２５３】
ステップ３
【０２５４】
【化７９】
【０２５５】
実施例３２ステップ４の手法により、ステップ２の生成物（０．２ｇ）および塩化ｐ−トルエンスルホニルから調製した。ヘキサン類中３０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、トシレート体（１８５ｍｇ）を得た。
【０２５６】
ステップ４
【０２５７】
【化８０】
【０２５８】
窒素下、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中、ステップ３のトシレート体（１８６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、−４０℃でリチウムヘキサメチルジシラジド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ溶液、４８０μＬ）と処理し、反応混合物を室温に一晩ゆっくりと温めてから、飽和塩化アンモニウム水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過して溶媒を留去した。残渣を、１５％酢酸エチル：８５％イソ−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、極性のより低い生成物を白色固体（４８ｍｇ）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８Ｈｚ）、７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８Ｈｚ）、７．１１〜７．０７（１Ｈ，ｍ）、６．９３〜６．７５（２Ｈ，ｍ）、６．０６〜５．９６（１Ｈ，ｍ）、５．２９〜５．２２（２Ｈ，ｍ）、４．４１〜４．３３（１Ｈ，ｍ）、３．６９〜３．４８（２Ｈ，ｍ）、３．０７〜２．９９（１Ｈ，ｍ）、２．８９〜２．７２（１Ｈ，ｍ）、２．６１〜２．２０（５Ｈ，ｍ）、１．９０〜１．７３（２Ｈ，ｍ）、１．４８〜１．３０（２Ｈ，ｍ）、１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）および１．０５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）；
また、極性のより高い生成物を白色固体（６７ｍｇ）を得た：
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８Ｈｚ）、７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８Ｈｚ）、７．０７〜７．０３（２Ｈ，ｍ）、６．８６〜６．７８（１Ｈ，ｍ）、５．７５〜５．６５（１Ｈ，ｍ）、５．０４〜４．９９（２Ｈ，ｍ）、３．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．５および４．５Ｈｚ）、３．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．５および６．５Ｈｚ）、３．２９〜３．２４（１Ｈ，ｍ）、２．７６〜２．７２（１Ｈ，ｍ）、２．６１〜２．５２（４Ｈ，ｍ）、２．４９〜２．４２（１Ｈ，ｍ）、２．４０〜２．１８（３Ｈ，ｍ）、２．０９〜２．００（１Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．６８（１Ｈ，ｍ）、１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）および１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）。
【０２５９】
ステップ５
ステップ４の極性のより低い生成物（４０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を、実施例４３ステップ６に記載されたとおり処理し、標題化合物を白色固体として得た。２３ｍｇ。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３Ｈｚ）、７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．０Ｈｚ）、７．２５〜６．８８（２Ｈ，ｍ）、７．１１〜７．０６（１Ｈ，ｍ）、４．６８〜４．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．６９〜３．６８（１Ｈ，ｍ）、３．００〜２．９６（１Ｈ，ｍ）、２．７１〜２．６５（１Ｈ，ｍ）、２．６０〜２．２７（３Ｈ，ｍ）、２．１８〜２．１３（１Ｈ，ｍ）、２．０２〜１．８７（２Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．５２（３Ｈ，ｍ）、１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．９Ｈｚ）、１．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．９Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ−）（Ｍ−１）５５０。
【０２６０】
（実施例４７）
（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−イソプロピル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン２，２−ジオキシド
【０２６１】
【化８１】
【０２６２】
実施例４６のステップ５を、ステップ４の極性のより高い異性体（４０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を用いて繰り返し、標題化合物を白色固体として得た。（２３ｍｇ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．３Ｈｚ）、７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ）、７．１０〜７．０６（２Ｈ，ｍ）、６．８７〜６．８２（１Ｈ，ｍ）、４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ ８．９Ｈｚ）、３．６０〜３．５７（１Ｈ，ｍ）、２．８２〜２．７７（１Ｈ，ｍ）、２．７１〜２．５２（２Ｈ，ｍ）、２．４０〜２．２０（４Ｈ，ｍ）、１．９８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ １５．１および２Ｈｚ）、１．８１〜１．７７（２Ｈ，ｍ）、１．７６〜１．７４（１Ｈ，ｍ）、１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．４Ｈｚ）、１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ ６．８Ｈｚ）。ｍ／ｚ（ＥＳ−）（Ｍ−１）５５０。
【０２６３】
（実施例４８）
（４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−６−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−６−（２，５−ジフルオロフェニル）オクタヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン２，２−ジオキシド
【０２６４】
【化８２】
【０２６５】
ステップ１
【０２６６】
【化８３】
【０２６７】
乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、ジエチル（メチルスルホニルメチル）ホスホネート［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７２年、３７（２２）、３５４７〜９ページ］（０．４９ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、−７８℃で１．０Ｍブチルリチウム（１．２５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）により滴下して処理した。この混合物を、１時間かけて−５０℃に温めてから、中間体１（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を１６時間かけて室温に温める。この混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、有機相を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発乾固した。残渣を、［７：３］ヘキサン−酢酸エチルで溶出するシリカにより精製し、ビニルスルホン体（０．７ｇ）を得た。
【０２６８】
ステップ２
【０２６９】
【化８４】
【０２７０】
乾燥テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）中、ステップ１の生成物（０．７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、−４０℃で１．０Ｍ Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（１．８ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）により滴下して処理した。この混合物を２時間この温度で保持し、次いで１時間かけて０℃に温めてから、エタノール（３滴）を加えた。反応混合物を、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ）で洗浄し、有機相をブライン（飽和）で洗浄し、分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して蒸発乾固した。残渣を、［３：１］ヘキサン−酢酸エチルで溶出するシリカにより精製し、所望の生成物（０．７ｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ ＣＤＣｌ３ ７．３５〜７．２８（４Ｈ，ｍ）、７．１１〜６．７９（２Ｈ，ｍ）、７．０６〜７．０２（１Ｈ，ｍ）、３．４７〜３．１１（６Ｈ，ｍ）、２．９２（３Ｈ，ｓ）、２．７０〜２．２０（５Ｈ，ｍ）、１．９７〜１．７９（２Ｈ，ｍ）、１．４９〜１．３８（１Ｈ，ｍ）、０．９１〜０．８４（２Ｈ，ｍ）および０．０３（９Ｈ，ｓ）。
【０２７１】
ステップ３
【０２７２】
【化８５】
【０２７３】
実施例１のステップ３の手法に従ってＢＦ３エーテラートとの処理により、次いで実施例３２のステップ４の手法によるトシル化により、ステップ２の生成物から調製した。収量０．４２５ｇ。
【０２７４】
ステップ４
ステップ３のトシレート体（１０６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を用い、実施例４３のステップ５の手法に従って、所望の環式スルホン体（７５ｍｇ）を得た。
【０２７５】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．７Ｈｚ）、７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．５Ｈｚ）、７．１５〜６．８０（２Ｈ，ｍ）、７．０９〜７．０６（１Ｈ，ｍ）、３．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、３．０８〜３．０２（１Ｈ，ｍ）、２．９６〜２．９０（１Ｈ，ｍ）、２．８０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４．５および３．５Ｈｚ）、２．７０〜２．１５（６Ｈ，ｍ）、２．０２〜１．９３（１Ｈ，ｍ）、および１．８７〜１．６２（３Ｈ，ｍ）。
【０２７６】
（実施例４９）
（４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−２，２−ジオキシドオクタヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン−６−イル４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホン
【０２７７】
【化８６】
【０２７８】
最初のステップにおける中間体１の代わりに中間体２を用いて、実施例４８に記載されたとおり調製した。
【０２７９】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ）、７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．２Ｈｚ）、７．２５〜６．７８（２Ｈ，ｍ）、７．１０〜７．０７（１Ｈ，ｍ）、３．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、３．０８〜３．０２（１Ｈ，ｍ）、２．９６〜２．９０（１Ｈ，ｍ）、２．８０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１４．５および３．５Ｈｚ）、２．７０〜２．１９（６Ｈ，ｍ）、２．０２〜１．９３（１Ｈ，ｍ）、および１．８７〜１．６２（３Ｈ，ｍ）。
【０２８０】
（実施例５０）
（３ＳＲ，４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−６−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルオクタヒドロ−１Ｈ−イソチオクロメン２，２−ジオキシド
【０２８１】
【化８７】
【０２８２】
ステップ１におけるジエチル（メタンスルホニルメチル）ホスホネートの代わりにジエチル（プロパンスルホニルメチル）ホスホネートを用いて、実施例４８に記載されたとおり調製した。
【０２８３】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３９〜７．３７（２Ｈ，ｍ）、７．３１〜７．２９（２Ｈ，ｍ）、７．２２〜６．７８（２Ｈ，ｍ）、７．０９〜７．０５（１Ｈ，ｍ）、３．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ）、２．８６〜２．８２（１Ｈ，ｍ）、２．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．３および３．７Ｈｚ）、２．６８〜２．１３（６Ｈ，ｍ）、２．０２〜１．４９（６Ｈ，ｍ）、および１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０２８４】
（実施例５１）
（３Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−［（４−クロロフェニル）スルホニル］−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチルオクタヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン２，２−ジオキシド
【０２８５】
【化８８】
【０２８６】
ステップ１
【０２８７】
【化８９】
【０２８８】
中間体４は、実施例１ステップ１および２に記載されたとおり処理した。生じた生成物（８０％ｅ．ｅ）（３．６ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）をイソ−プロパノール（３４ｍＬ）に溶解し、（１Ｓ）−（＋）−カンファースルホン酸（１．３７ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を加熱還流し、室温にゆっくりと冷却してから、冷蔵庫に一晩置いた。生じた固体を採取し、予め冷却（〜５℃）したイソプロパノールで洗浄してから、酢酸エチルに懸濁させ、４Ｍ水酸化ナトリウムで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、溶媒を留去してキラルアミン体（９８％ｅ．ｅ）を得た。収量３ｇ、ＮＭＲデータは、実施例１ステップ２の生成物に見られたものと同一であった。
【０２８９】
ステップ２
ステップ１のアミン体（３ｇ）を、実施例４３ステップ１〜５に記載されたとおり合成し、所望のホモキラルスルホンアミド体（６０ｍｇ）を得た。
【０２９０】
１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＨ）δ７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ ８．７Ｈｚ）、７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ ７．９Ｈｚ）、７．２５〜７．１１（２Ｈ，ｍ）、７．０４〜６．９４（１Ｈ，ｍ）、３．５５〜３．５１（１Ｈ，ｍ）、３．０３〜２．９７（１Ｈ，ｍ）、２．７５〜２．３２（４Ｈ，ｍ）、２．１７〜２．０７（１Ｈ，ｍ）、２．０１〜１．９３（２Ｈ，ｍ）、１．９１〜１．８４（１Ｈ，ｍ）、１．７５〜１．５７（２Ｈ，ｍ）、１．５０〜１．４４（１Ｈ，ｍ）および１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ ７．６Ｈｚ）。
【０２９１】
（実施例５２）
（４ａＲＳ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−３−シクロプロピル−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−２，３−ベンゾチアジン２，２−ジオキシド
【０２９２】
【化９０】
【０２９３】
ステップ１
【０２９４】
【化９１】
【０２９５】
シクロプロピルアミンのメタンスルホニル誘導体は、臭化アリルを用いて実施例４３ステップ２に記載された手法によりＮ−アルキル化された。窒素雰囲気下、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中、生じた生成物（３．６ｇ、０．０２１ｍｏｌ）を、−７８℃でヘキサン類中ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（１４．１ｍＬ、０．０２３ｍｏｌ）で処理した。２０分後、ジエチルクロロホスホネート（３．９ｇ、０．０２３ｍｏｌ）を加え、２時間撹拌を続けた。反応をクエンチ（水）し、抽出（酢酸エチル）し、抽出液を洗浄（水、ブライン）し、乾燥（硫酸マグネシウム）して減圧蒸発させた。４０％酢酸エチル／イソヘキサンを用いて溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（２．９ｇ、収率４４％）を得た。
【０２９６】
ステップ２
【０２９７】
【化９２】
【０２９８】
窒素雰囲気下、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、ステップ１の生成物（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、−７８℃でブチルリチウム（ヘキサン類中１．６Ｍ、２．２ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで１０分間熟成してから、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の中間体２（１．７６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間撹拌後、反応液を水でクエンチし、エーテルに抽出し、洗浄（ブライン）し、乾燥（硫酸マグネシウム）して減圧蒸発させた。残渣を、１０〜２０％酢酸エチル／イソヘキサンを用いて溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製して、ビニルスルホンアミド体、０．６ｇ、収率２７％を得た。
【０２９９】
ステップ３
【０３００】
【化９３】
【０３０１】
Ｎ２下、メタノール（１０ｍＬ）中、ステップ２の生成物（０．４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、０℃で塩化ニッケル（ＩＩ）（０．０２ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）で処理し、次いで水素化ホウ素ナトリウム（０．２２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。３時間後、反応混合物をろ過し、減圧蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を洗浄（ブライン）し、乾燥（硫酸マグネシウム）して減圧蒸発させた。２０％酢酸エチル／イソヘキサンを用いて溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより残渣を精製して、所望の生成物を得た。（０．０３１ｇ、収率８％）。
【０３０２】
ステップ４
ステップ３の生成物を、ＢＦ３エーテラートを用いて実施例１ステップ３の手法により処理した。ジクロロメタン（０．６ｍＬ）中、生じたアルコール体（０．０４２ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を、０℃でジクロロメタン（０．２ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．０１２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）に続いてジクロロメタン（０．２ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（０．０１１ｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を６０分間撹拌し、ジクロロメタン（２ｍＬ）で希釈し、洗浄（ブライン）し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、シリカプラグ（酢酸エチルで溶出）を通し、減圧蒸発させた。窒素下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中、生じた粗製メシレート体を、０℃で鉱油中６０％分散液の水素化ナトリウム（０．００４ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）で処理し、６０分間撹拌した。反応液をクエンチ（０．５Ｍクエン酸溶液）し、酢酸エチルに抽出し、洗浄（水、ブライン）し、乾燥（硫酸マグネシウム）して減圧蒸発させた。酢酸エチル／イソヘキサン混液を用いて溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより残渣を精製して、所望の環式スルホンアミド体、０．００６ｇ、収率１８％を得た。
【０３０３】
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．４５（１Ｈ，ｖｂｒｓ）、０．７０〜０．７８（１Ｈ，ｍ）、０．８５〜０．９６（１Ｈ，ｍ）、１．０８〜１．１５（１Ｈ，ｍ）、１．６０〜１．７５（２Ｈ，ｍ）、２．１４〜２．６１（７Ｈ，ｍ）、２．８３〜３．０６（１Ｈ，ｍ）、３．０４〜３．３９（１Ｈ，ｍ）、３．３２〜３．３９（１Ｈ，ｍ）、３．５９〜３．６３（１Ｈ，ｍ）、６．８４（１Ｈ，ｖｂｒｓ）、７．０６〜７．１２（２Ｈ，ｍ）、７．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）ＭＨ＋＝５５０。
【０３０４】
（実施例５３）
（４ａＳＲ，６ＲＳ，８ａＳＲ）−３−シクロプロピル−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］スルホニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン２，２−ジオキシド
【０３０５】
【化９４】
【０３０６】
実施例４に詳述された手法を用いて中間体５（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から調製した。収量６９ｍｇ（７１％）。
【０３０７】
１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ０．３９〜０．５０（１Ｈ，ｍ）、０．６５〜０．７４（１Ｈ，ｍ）、０．７１〜０．９３（３Ｈ，ｍ）、１．５８〜１．７５（２Ｈ，ｍ）、１．９８（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）、２．１４〜２．２２（１Ｈ，ｍ）、２．２６〜２．３３（１Ｈ，ｍ）、２．４５〜２．７０（２Ｈ，ｍ）、３．０４〜３．１５（１Ｈ，ｍ）、３．５５（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）、３．８４（１Ｈ，ｂｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）、４．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、６．７８〜６．９２（１Ｈ，ｍ）、７．１０〜７．２０（２Ｈ，ｍ）、７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．８４〜７．９０（１Ｈ，ｍ）、８．６０（１Ｈ，ｂｓ）。
【０３０８】
（実施例５４）
（４ａＳ，６Ｒ，８ａＳ）−３−シクロプロピル−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−６−｛［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］スルホニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−２，１，３−ベンゾチアジアジン２，２−ジオキシド
【０３０９】
【化９５】
【０３１０】
実施例５３の生成物は、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、カラム寸法２５０ｘ２１．０ｍｍ内径）によりその構成的鏡像異性体に分離した。ラセミ体（７０ｍｇ）を、２ｍＬエタノールに溶解し、５０μｌ注入を用いて、１．７５ｍｇのカラム充填は、イソヘキサン類中３０％エタノールで溶出して達成された。第２の溶出ピークは、実施例５４（１２ｍｇ）であり、ＮＭＲデータは、実施例５３に特定されたものと同一であった。
【０３１１】
（実施例５５）
（３Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン２，２−ジオキシド
【０３１２】
【化９６】
【０３１３】
−代替経路。
【０３１４】
ステップ１
【０３１５】
【化９７】
【０３１６】
（１Ｓ）−１−フェニル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］エタナミン（１０．８ｇ、４７．８５ｍｍｏｌ）およびオーブン乾燥塩化リチウム（３．０ｇ、７１．８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液を、窒素下脱気した。この反応混合物を、−７８℃（内温）に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、３０ｍｌ、４７．８５ｍｍｏｌ）を２５分かけた滴下により処理した。添加後、反応液を−２０℃に温めてから−１００℃に冷却し、２時間撹拌した。４−（２，５−ジフルオロフェニル）−４−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル］−シクロヘキサノン（２０ｇ、４７．８５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）（−７８℃に冷却された）溶液を、２０分かけて反応容器にカニューレにより挿入した。−１００℃でさらに３０分後、ヨウ化アリル（８．８０ｍｌ、９５．６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、１８時間室温に温めた。この反応混合物を、クエン酸溶液（２００ｍｌ）で酸性にし、酢酸エチル（３００ｍｌ）で希釈した。酢酸エチル層を、分離し、クエン酸溶液（２００ｍｌ）、１０％アンモニア溶液（２００ｍｌ）、ブラインで再度洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として（８．９７ｇ、４１％、７０％ｅ．ｅ）を得た。この物質（７３．１ｇ、６１％ｅ．ｅ）のトルエン（１８１ｍｌ）溶液を、７０℃で撹拌しながら４５分かけてイソヘキサン（７６０ｍｌ）に滴下により加えた。この反応混合物を、ラセミ生成物（１００ｍｇ）で接種し、２．５時間かけてゆっくりと冷却した。生じた固体をろ過し、ろ液を減圧蒸発させると、透明なガム状油（４９ｇ、９５％ｅ．ｅ）を生成した。
【０３１７】
ステップ２
【０３１８】
【化９８】
【０３１９】
酸素を、ステップ１の生成物（６７．８ｇ、１４８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７５０ｍｌ）およびメタノール（１５０ｍｌ）撹拌溶液中に−７８℃で１０分間通気させた。オゾンを、青い着色が持続するまで反応混合物中に通気させ（３．５時間）、続いて酸素、次いで青色が消失するまで窒素を通気させた。水素化ホウ素ナトリウム（１４ｇ、３７０ｍｍｏｌ）を、この反応混合物に加えてから、室温にゆっくりと温めた。この混合物を、ｐＨ２になるまでクエン酸溶液（２００ｍｌ）と２Ｎ塩酸で酸性にし、ジクロロメタン（８００ｍｌ）で希釈した。ジクロロメタン層を分離し、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過して減圧蒸発させた。エーテルおよびイソヘキサン（５０：５０）からの再結晶により精製して、ジオール体を白色固体（５０ｇ、７３％、９７％ｅ．ｅ）として得た。
【０３２０】
ステップ３
【０３２１】
【化９９】
【０３２２】
塩化メタンスルホニル（２０ｍｌ、２５９ｍｍｏｌ）を、ステップ２の生成物（５０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７００ｍｌ）およびトリエチルアミン（４５ｍｌ、３２４ｍｍｏｌ）の溶液に徐々に加え、−１０℃で撹拌した。反応混合物を−１０℃で２時間撹拌した。この反応液を、クエン酸溶液（５００ｍｌ）で酸性にし、ジクロロメタン（５００ｍｌ）で希釈した。ジクロロメタン層を分離し、炭酸水素ナトリウム溶液（５００ｍｌ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧蒸発させて、ビスメシレート体を白色泡状物（６７．７ｇ、＞１００％）として得、これをさらに精製することなく用いた。
【０３２３】
ステップ４
【０３２４】
【化１００】
【０３２５】
ステップ３の生成物（６７．７ｇ、１０９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を、チオ尿素（８．７ｇ、１１５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、８０℃で１８時間撹拌し、室温に冷却し、減圧蒸発させて、所望の生成物を黄色泡状物（８０．６ｇ、＞１００％）として得た。
ステップ５
【０３２６】
【化１０１】
【０３２７】
酢酸（５００ｍｌ）を、ステップ４の生成物（８０．７ｇ）の水（１００ｍｌ）溶液に
室温で加えた。塩素ガス（凡そ５５ｇ）を、反応混合物が暗黄色になるまで３０分間通気させた。反応混合物を、ジエチルエーテル（１０００ｍｌ）と水（１０００ｍｌ）とで希釈した。エーテル層を分離し、さらに水（１０００ｍｌ）の部分、亜硫酸ナトリウム溶液（５００ｍｌ）、炭酸水素ナトリウム（３ｘ５００ｍｌ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧蒸発させて、塩化スルホニルを白色泡状物６５．７ｇ（＞１００％）として得た。
【０３２８】
ステップ６
【０３２９】
【化１０２】
【０３３０】
４−メトキシベンジルアミン（３５ｍｌ、２６３ｍｍｏｌ）を、窒素下、０℃で撹拌された、ステップ５の生成物（６５．７ｇ、１０５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５００ｍｌ）溶液に１０分かけて滴下により加えた。反応混合物を、９０分かけて室温に温め、ジクロロメタン（５００ｍｌ）で希釈し、クエン酸溶液（５００ｍｌ）で酸性にした。ジクロロメタン層を分離し、ブライン、水（７００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題中間体を淡褐色泡状物（５９．３ｇ、４ステップの全収率８８％）として得た。
【０３３１】
ステップ７
【０３３２】
【化１０３】
【０３３３】
水素化ナトリウム（４．９０ｇ、１２７ｍｍｏｌ）を、ステップ６の生成物（５９．３ｇ、８２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（７００ｍｌ）に溶解された溶液に加えた。室温で１０分間撹拌後、反応混合物を７５℃に加熱した。２時間後、反応混合物を室温に冷却し、クエン酸溶液（５００ｍｌ）で酸性にし、酢酸エチル（８００ｍｌ）で希釈した。酢酸エチル層を分離し、水（３ｘ５００ｍｌ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより精製して、環化中間体を白色固体（２８．７ｇ、５６％）として得た。
【０３３４】
ステップ８
【０３３５】
【化１０４】
【０３３６】
リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中１Ｍ、１１４ｍｌ、１１４ｍｍｏｌ）を、−２℃（内温）で撹拌しながら、ステップ７の生成物（２８．７ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）溶液に滴下により加えた。窒素下、反応混合物を、０℃で１時間撹拌してから、−７８℃に冷却し、ヨウ化エチル（４．７ｍｌ、５９．２ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を、−２５℃で１８時間撹拌してから、−８℃に温め、次いで室温に２時間かけて温めた。反応液を、酢酸エチル（５００ｍｌ）と水（５００ｍｌ）とで希釈し、クエン酸溶液（５００ｍｌ）で酸性にした。酢酸エチル層を分離し、水層を酢酸エチル（３ｘ５００ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧蒸発させた。カラムクロマトグラフィーにより精製して、アルキル化中間体を白色泡状物（２３．１ｇ、７７％）として得た。
【０３３７】
ステップ９：（３Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−エチル−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝オクタヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン２，２−ジオキシド
ステップ８の生成物（２３．１ｇ）のジクロロメタン（１１５ｍｌ）溶液を、トリフルオロ酢酸（６０ｍｌ）により５分間かけて滴下して加え、窒素下、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより精製して、白色泡状物（１７ｇ、９０％、９８．５％ｅｅ）として得た。
【０３３８】
この白色泡状物（１７ｇ、９８．５％ｅｅ）を酢酸エチル（３４ｍｌ）に溶解し、７０℃に加熱した。窒素下、ヘプタン（１３６ｍｌ）を、この撹拌溶液に少量ずつ加えた。２時間後、反応溶液を、標題化合物のホモキラルサンプルにより接種し、さらに１時間撹拌してから、室温に冷却した。生じた白色固体をろ過により採取した（１２ｇ、９９．５％ｅｅ）。
【０３３９】
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．５６（２Ｈ，ｓ）、７．１１〜７．０７（１Ｈ，ｍ）、６．９８〜６．８３（２Ｈ，ｍ）、４．７１〜４．５８（１Ｈ，ｍ）、３．６８（１Ｈ，ｓ）、３．１２（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．８Ｈｚ）、２．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、２．５４〜２．４０（３Ｈ，ｍ）、２．１７〜１．９１（４Ｈ，ｍ）、１．６５〜１．４８（３Ｈ，ｍ）、１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
【０３４０】
（実施例５６）
（３Ｓ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（２−プロペニル）−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−オクタヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン２，２−ジオキシド
【０３４１】
【化１０５】
【０３４２】
ステップ８におけるヨウ化エチルの代わりにヨウ化アリルを用いて、実施例５５の方法により調製した。
【０３４３】
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤＣｌ３）：７．７２〜７．５８（４Ｈ，ｍ）、７．２０〜６．７５（３Ｈ，ｍ）、５．９０〜５．８０（１Ｈ，ｍ）、５．３７〜５．１６（３Ｈ，ｍ）、３．７０（１Ｈ，ｓ）、３．３７（１Ｈ，ｓ）、２．９０〜２．７０（２Ｈ，ｍ）、２．５４〜２．４０（３Ｈ，ｍ）、２．３３〜２．１５（１Ｈ，ｍ）、２．００〜１．９４（３Ｈ，ｍ）、１．８０〜１．５２（２Ｈ，ｍ）。
【０３４４】
（実施例５７）
（３Ｒ，４ａＲ，６Ｒ，８ａＳ）−６−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−６−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−オクタヒドロ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアジン２，２−ジオキシド
【０３４５】
【化１０６】
【０３４６】
実施例５６の生成物のオゾン処理に次いで、実施例５５ステップ２に記載された手法を用いて、水素化ホウ素ナトリウムにより調製した。
【０３４７】
１Ｈ ＮＭＲ δ（ｐｐｍ）（ＣＤ３ＯＤ）：７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．００〜６．９４（１Ｈ，ｍ）、３．８２〜３．７０（２Ｈ，ｍ）、３．５７（１Ｈ，ｓ）、３．３５（２Ｈ，ｓ）、２．８０〜２．４０（４Ｈ，ｍ）、２．２１〜２．１３（２Ｈ，ｍ）、２．０１（２Ｈ，ｓ）、１．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ）、１．６３〜１．５３（３Ｈ，ｍ）。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
［式中、波線によって示された結合は、シクロヘキサン環に関して相互にシスであり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ１またはＣＨＲ１を表し；
Ｙは、ＣＨＲ２−ＣＨＲ３、ＣＲ２＝ＣＲ３、ＣＨＲ２−ＮＲ４またはＣＨＲ２−Ｏを表し；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈまたは（ＣＦ３、ＣＨＦ２、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ５、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＯＣＯＲ６、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＯＮ（Ｒ５）２もしくはＮＲ５ＣＯＲ６により場合によっては置換されている）１０個までの炭素原子の炭化水素基を表すか；またはＲ２とＲ４は一緒になって、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ５、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＯＣＯＲ６、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＯＮ（Ｒ５）２もしくはＮＲ５ＣＯＲ６により場合によっては置換されている５員環または６員環を完成し：
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ６は、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ａｒ１およびＡｒ２は独立して、フェニルまたはヘテロアリールを表し、これらのいずれかはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＨＯ、ＣＨ＝ＮＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アシル、Ｃ２〜６アルケニルおよびハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨおよびＣ１〜４アルコキシから選択される置換基を場合によっては有するＣ１〜４アルキルから独立して選択される０〜３つの置換基を有する。］；
または製薬的に許容できるその塩。
【請求項２】
式ＩＡまたはＩＢ：
【化２】
の請求項１に記載の化合物または製薬的に許容できるその塩。
【請求項３】
式ＩＩ：
【化３】
の請求項１もしくは請求項２に記載の化合物または製薬的に許容できるその塩。
【請求項４】
式ＩＩＩ：
【化４】
の請求項１もしくは請求項２に記載の化合物または製薬的に許容できるその塩。
【請求項５】
式ＩＶ：
【化５】
の請求項１もしくは請求項２に記載の化合物または製薬的に許容できるその塩。
【請求項６】
Ａｒ１が、６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジルおよび（４位がハロゲン、ＣＮ、ビニル、アリル、アセチル、メチルまたはモノ−、ジ−もしくはトリフルオロメチルにより場合によっては置換されている）フェニルから選択され；Ａｒ２が、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニルまたは２，３，６−トリフルオロフェニルを表す請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
請求項１から６のいずれかに記載の化合物および製薬的に許容できる担体を含む製薬組成物。
【請求項８】
人体の治療方法に使用するための請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
アルツハイマー病を治療または予防するための薬剤の製造における請求項１から６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１から６のいずれかに記載の化合物の有効量を、アルツハイマー病に罹患しているかまたはその傾向がある対象に投与することを含むアルツハイマー病に罹患しているかまたはその傾向がある対象の治療方法。
【請求項１】
式Ｉの化合物：
【化１】
［式中、波線によって示された結合は、シクロヘキサン環に関して相互にシスであり；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ１またはＣＨＲ１を表し；
Ｙは、ＣＨＲ２−ＣＨＲ３、ＣＲ２＝ＣＲ３、ＣＨＲ２−ＮＲ４またはＣＨＲ２−Ｏを表し；
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈまたは（ＣＦ３、ＣＨＦ２、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ５、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＯＣＯＲ６、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＯＮ（Ｒ５）２もしくはＮＲ５ＣＯＲ６により場合によっては置換されている）１０個までの炭素原子の炭化水素基を表すか；またはＲ２とＲ４は一緒になって、オキソ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ハロゲン、ＣＮ、ＯＲ５、ＣＯＲ５、ＣＯ２Ｒ５、ＯＣＯＲ６、Ｎ（Ｒ５）２、ＣＯＮ（Ｒ５）２もしくはＮＲ５ＣＯＲ６により場合によっては置換されている５員環または６員環を完成し：
Ｒ５は、ＨまたはＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ６は、Ｃ１〜４アルキルを表し；
Ａｒ１およびＡｒ２は独立して、フェニルまたはヘテロアリールを表し、これらのいずれかはハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＨ、ＯＣＦ３、ＣＨＯ、ＣＨ＝ＮＯＨ、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルコキシカルボニル、Ｃ２〜６アシル、Ｃ２〜６アルケニルおよびハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＯＨおよびＣ１〜４アルコキシから選択される置換基を場合によっては有するＣ１〜４アルキルから独立して選択される０〜３つの置換基を有する。］；
または製薬的に許容できるその塩。
【請求項２】
式ＩＡまたはＩＢ：
【化２】
の請求項１に記載の化合物または製薬的に許容できるその塩。
【請求項３】
式ＩＩ：
【化３】
の請求項１もしくは請求項２に記載の化合物または製薬的に許容できるその塩。
【請求項４】
式ＩＩＩ：
【化４】
の請求項１もしくは請求項２に記載の化合物または製薬的に許容できるその塩。
【請求項５】
式ＩＶ：
【化５】
の請求項１もしくは請求項２に記載の化合物または製薬的に許容できるその塩。
【請求項６】
Ａｒ１が、６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジルおよび（４位がハロゲン、ＣＮ、ビニル、アリル、アセチル、メチルまたはモノ−、ジ−もしくはトリフルオロメチルにより場合によっては置換されている）フェニルから選択され；Ａｒ２が、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニルまたは２，３，６−トリフルオロフェニルを表す請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
請求項１から６のいずれかに記載の化合物および製薬的に許容できる担体を含む製薬組成物。
【請求項８】
人体の治療方法に使用するための請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
アルツハイマー病を治療または予防するための薬剤の製造における請求項１から６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１から６のいずれかに記載の化合物の有効量を、アルツハイマー病に罹患しているかまたはその傾向がある対象に投与することを含むアルツハイマー病に罹患しているかまたはその傾向がある対象の治療方法。
【公表番号】特表２００６−５２８９６１（Ｐ２００６−５２８９６１Ａ）
【公表日】平成１８年１２月２８日（２００６．１２．２８）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５３０４７９（Ｐ２００６−５３０４７９）
【出願日】平成１６年５月７日（２００４．５．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００１９７３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１０１５３８
【国際公開日】平成１６年１１月２５日（２００４．１１．２５）
【出願人】（３９００３５４８２）メルク シャープ エンド ドーム リミテッド (81)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１８年１２月２８日（２００６．１２．２８）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年５月７日（２００４．５．７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００１９７３
【国際公開番号】ＷＯ２００４／１０１５３８
【国際公開日】平成１６年１１月２５日（２００４．１１．２５）
【出願人】（３９００３５４８２）メルク シャープ エンド ドーム リミテッド (81)
【Ｆターム（参考）】
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