本発明は、たんぱく質キナーゼインヒビターとしての、次の一般式：


のスルフイミドに関する。

【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、たんぱく質キナーゼインヒビターとしてのスルフイミドに関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの生物系方法、例えば、真核細胞内のＤＮＡ複製、エネルギー代謝、細胞増殖又は細胞分化は、たんぱく質の可逆性リン酸化により調節される。たんぱく質のリン酸化の程度は、特に、たんぱく質の作用、局在化又は安定性に対する影響を有する。たんぱく質キナーゼ及びたんぱく質ホスファターゼの酵素ファミリーは、それぞれ、たんぱく質のリン酸化及び脱リン酸化に関与する。
【０００３】
特効のあるたんぱく質キナーゼ又はたんぱく質ホスファターゼの抑制により、人間又は動物の身体の疾患の対症療法又は臨時の治療が可能である方式において生物系方法に介入することができることが望まれている。
たんぱく質キナーゼは、これに関して特別な関心があり、それらの抑制により、ガンの治療が可能となる。
【０００４】
次のたんぱく質キナーゼファミリーが、例えば、抑制分子に関するターゲットとして検討されている；
ａ）細胞周期キナーゼ、すなわち、その活性が、細胞分裂のサイクルの進行を抑制するキナーゼ。細胞周期キナーゼは、実質的に、サイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）、ポロ様キナーゼ（Ｐｌｋ）及びオーロラキナーゼを含む；
ｂ）血管形成を調節する受容体チロシンキナーゼ（血管形成の受容体チロシンキナーゼ）、例えば、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）／ＶＥＧＦ受容体システム、繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）／ＦＧＦ受容体システム、Ｅｐｈ配位子／ＥｐｈＢ４システム、及びＴｉｅ配位子／Ｔｉｅシステムに含まれる受容体チロシンキナーゼ；
ｃ）その活性が、細胞の増殖に寄与する受容体チロシンキナーゼ（増殖性受容体チロシンキナーゼ）、例えば、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）配位子／ＰＤＧＦ受容体システム、ｃ−ｋｉｔ配位子／ｃ−ｋｉｔ受容体システム及びＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ−３）配位子／Ｆｌｔ−３システムに含まれる受容体チロシンキナーゼ；
ｄ）細胞分裂の指示された進行をモニターするチェックポイントキナーゼ、例えば、ＡＴＭ及びＡＴＲ、Ｃｈｋ１及びＣｈｋ２、Ｍｐｓ１、Ｂｕｂ１及びＢｕｂＲ１；
ｅ）その活性により、アポトーシスから細胞が保護されるキナーゼ（抗アポトーシスキナーゼ、いわゆる、生存経路におけるキナーゼ、抗アポトーシスキナーゼ）、例えば、Ａｋｔ／ＰＫＢ、ＰＤＫ１、ＩカッパーＢキナーゼ（ＩＫＫ）、ＰＩＭ１、及びインテグリン結合キナーゼ（ＩＬＫ）；
ｆ）腫瘍細胞の移動のために必要なキナーゼ（移動性キナーゼ）、例えば、焦点接着キナーゼ（ＦＡＫ）及びＲｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）。
【０００５】
これらのたんぱく質キナーゼの１種又は２種以上の抑制により、腫瘍成長が抑制される可能性が広がる。
これに関しては、細胞周期キナーゼを抑制することに加えて、１種又は２種以上のさらなるキナーゼ（複数ターゲット腫瘍成長インヒビター＝ＭＴＧＩ，ｍｕｌｔｉ−ｔａｒｇｅｔ ｔｕｍｏｕｒ ｇｒｏｗｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）の抑制によって腫瘍成長を抑制する構造に関する必要性が特にある。さらに、血管形成を調節する受容体チロシンキナーゼを抑制することが特に好ましい。
【０００６】
次の特許出願の構造が、構造的に近い先行技術を形成する。
国際公開第２００２／０９６８８８号パンフレットは、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとして、アニリノピリミジン誘導体を開示する。アニリンに関して、スルフイミド置換基は開示されていない。
【０００７】
国際公開第２００４／０２６８８１号パンフレットは、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとして、大環状のアニリノピリミジン誘導体を開示する。アニリンに関して、スルフイミド置換基の可能性は、開示されていない。
国際公開第２００５／０３７８００号パンフレットは、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとして、オープン型のアニリノピリミジン誘導体が開示されている。アニリンに関して、スルフイミド置換基の可能性は、開示されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
これらの先行技術の構造体において、それらが細胞周期キナーゼを抑制することは、一般的である。この先行技術からスタートして、本発明の目的は、新規なたんぱく質キナーゼインヒビター類を提供することである。
【０００９】
特に、本発明の目的は、腫瘍成長を抑制することができるたんぱく質キナーゼのインヒビターを提供することである。細胞周期キナーゼに加えて、血管形成を抑制する受容体チロシンキナーゼを抑制する新規な構造類に関する必要性が特にある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本出願の目的は、次の一般式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、ジアステレオマー及びエナンチオマーにより達成される：
【化１】

（式中、
Ｒ¹は、下記；
（ｉ）水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹²、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹²、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ⁷−ＳＯ₂−Ｒ¹²、−ＣＦ₃又は−ＯＣＦ₃；あるいは
（ｉｉ）Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ又はＣ₂〜Ｃ₆−アルキニル基（ヒドロキシ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹²、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹²、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ⁷−ＳＯ₂−Ｒ¹²、シアノ、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、−ＣＦ₃及び／又は−ＯＣＦ₃により、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されている）；あるいは
（ｉｉｉ）フェニル又は単環式ヘテロアリール環（ヒドロキシ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹²、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹²、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ⁷−ＳＯ₂−Ｒ¹²、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、−ＯＣＦ₃及び／又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルにより、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されている）；
であり、
Ｒ²は、下記；
（ｉ）水素；あるいは
（ｉｉ）Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニル又はＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、フェニル若しくはナフチル環、３〜８個の環原子を有するヘテロシクリル環又は単環式若しくは二環式ヘテロアリール環（各ケースにおいて、次の（ａ）及び／又は（ｂ）により、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されている；
（ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹²、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹²、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ⁷−ＳＯ₂−Ｒ¹²、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、−Ｏ（ＣＯ）−Ｒ¹²、−ＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＳＯ₂−Ｒ¹²、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ⁸）Ｒ¹²、−（Ｎ）Ｓ（Ｏ）Ｒ¹³Ｒ¹⁴、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−Ｎ［（ＣＯ）−（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）］₂；
（ｂ）Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル、フェニル、ナフチル（各ケースにおいて、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁶、−ＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＣＦ₃又は−ＯＣＦ₃により、１回又は２回以上、同一又は異なって、それら自体、所望により置換されている））；
であり、
Ｒ³は、下記；
（ｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸Ｒ⁹、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹²、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹²、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ⁷−ＳＯ₂−Ｒ¹²、並びに／あるいは
（ｉｉ）Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル及び／又はＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基（ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃又は−ＮＲ⁸Ｒ⁹により、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されている）；並びに／あるいは
（ｉｉｉ）Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル環（ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＮＲ⁸Ｒ⁹及び／又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルにより、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されている）；
であり、
ｍは０〜４であり、
Ｒ⁴は、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキニル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル又はフェニル環、３〜８個の環原子を有するヘテロシクリル環又は単環式ヘテロアリール環（各ケースにおいて、ヒドロキシ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、−ＯＣＦ₃及び／又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルにより、１回又は２回以上、同一又は異なって、それら自体、所望により置換されている）であり；あるいは
Ｒ³及びＲ⁴が一緒になって、５〜７員環（ｍｅｍｂｅｒｅｄ ｒｉｎｇ）（Ｑに縮合され、そしてヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、ハロゲン又は−ＮＲ⁸Ｒ⁹により、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換され、そして当該環が５員である場合には、Ｑからの二重結合に加えて、さらなる二重結合を所望により含む）を形成し、
Ｒ⁵は、−ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_n−Ｒ¹²（式中、ｎは０又は１である）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹²、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸Ｒ⁹、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ¹²、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ⁸Ｒ⁹又は−Ｒ¹²であるか、あるいは
Ｒ⁴及びＲ⁵が一緒になって、次の式；
【化２】

（式中、
Ｗ及びＹは、お互いに独立して、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ又は−ＮＲ⁸Ｒ⁹により、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されている−ＣＨ₂−基であり、当該Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル及び／又はＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシ置換基は、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ又は−ＮＲ⁸Ｒ⁹により、１回又は２回以上、同一又は異なって、それ自体、所望により置換されているか、そして／又はイミド二重結合に加えて、１つ又は２つのさらなる二重結合を所望により含み、そして
ｏは１〜３である）の５〜７員環を形成し、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ¹⁵−であり；
ここで、Ｒ¹⁵は、下記；
（ｉ）水素；あるいは
（ｉｉ）Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル又はフェニル環、３〜８個の環原子を有するヘテロシクリル環又は単環式ヘテロアリール環；あるいは
（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、又は−Ｃ（Ｏ）−ベンジル；
であり、そして（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は、ヒドロキシ、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ₃により、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されているか、あるいは
Ｘが−ＮＲ¹⁵−である場合には、代わりに、Ｘ、Ｒ¹⁵及びＲ²が一緒になって３〜８員環（窒素原子に加えて１つ又は２つ以上のさらなるヘテロ原子を所望により含み、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、−ＳＯ₂Ｒ¹²、ハロゲン又は基−ＮＲ⁸Ｒ⁹により、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換され、１〜３個の二重結合を所望により含み、そして／あるいは１つ又は２つ以上の−Ｃ（Ｏ）−基により所望により中断されている）を形成し、
Ｑは、フェニル、ナフチル又は単環式若しくは二環式ヘテロアリール環であり、
Ｒ⁶は、下記；
（ｉ）水素又はヒドロキシ；あるいは
（ｉｉ）Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルキニル又はＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル又はフェニル環、３〜８個の環原子を有するヘテロシクリル環又は単環式ヘテロアリール環（各ケースにおいて、ヒドロキシ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ₃、により、１回又は２回以上、同一又は異なって、それら自体、所望により置換されている）
であり、
Ｒ⁷は、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基であり、
Ｒ⁸及びＲ⁹は、お互いに独立して、下記；
（ｉ）水素；並びに／あるいは
（ｉｉ）Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル基、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル及び／又はフェニル環、３〜８個の環原子を有するヘテロシクリル環及び／又は単環式ヘテロアリール環（ヒドロキシ、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ₃により、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されている）であるか、あるいは
Ｒ⁸及びＲ⁹が窒素原子と一緒になって、５〜７員環（窒素原子に加えて、１つ又は２つのさらなるヘテロ原子を所望により含み、そしてヒドロキシ、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ₃により、１回又は２回以上、同一又は異なって、置換されることができる）を形成し、
Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、お互いに独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基（ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ₃により、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されている）であり、
Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴は、お互いに独立して−ＣＦ₃であるか、あるいはＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル及び／又はＣ₂〜Ｃ₆−アルキニル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル又はフェニル環、３〜８個の環原子を有するヘテロシクリル環又は単環式ヘテロアリール環（各ケースにおいて、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ₃により、１回又は２回以上、同一又は異なって、それら自体、所望により置換されている）であり、
Ｒ¹⁶は、下記；
（ｉ）水素；あるいは
（ｉｉ）Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルキニル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル又はフェニル環、３〜８個の環原子を有するヘテロシクリル環又は単環式ヘテロアリール環（各ケースにおいて、ヒドロキシ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ₃により、１回又は２回以上、同一又は異なって、それら自体、所望により置換されている）：
である。
【００１１】
先行技術文献は、たんぱく質キナーゼを抑制する、アニリノピリミジン誘導体上のスルフイミド置換基を提案していない。たんぱく質キナーゼを抑制する他の構造類に関するスルフイミド置換基は開示されていない。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
次の定義は、本発明に従う。
＜Ｃ_n−アルキル＞
ｎ個の炭素原子を有する、一価の、直鎖又は分岐鎖の、飽和炭化水素基
【００１３】
Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基には、とりわけ、例えば、下記；
メチル−、エチル−、プロピル−、ブチル−、ペンチル−、ヘキシル−、イソプロピル−、イソブチル−、ｓｅｃ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、イソペンチル−、２−メチルブチル−、１−メチルブチル−、１−エチルプロピル−、１，２−ジメチルプロピル−、ｎｅｏ−ペンチル−、１，１−ジメチルプロピル−、４−メチルペンチル−、３−メチルペンチル−、２−メチルペンチル−、１−メチルペンチル−、２−エチルブチル−、１−エチルブチル−、３，３−ジメチルブチル−、２，２−ジメチルブチル−、１，１−ジメチルブチル−、２，３−ジメチルブチル−、１，３−ジメチルブチル−１，２−ジメチルブチル−が含まれる。
メチル、エチル、プロピル又はイソプロピル基が好ましい。
【００１４】
＜Ｃ_n−アルケニル＞
ｎ個の炭素原子及び少なくとも１つの二重結合を有する、一価の、直鎖又は分岐鎖の炭化水素基
【００１５】
Ｃ₂〜Ｃ₁₀のアルケニル基には、とりわけ、例えば、下記：
ビニル−、アリル−、（Ｅ）−２−メチルビニル−、（Ｚ）−２−メチルビニル−、ホモアリル−、（Ｅ）−ブタ−２−エニル−、（Ｚ）−ブタ−２−エニル−、（Ｅ）−ブタ−１−エニル−、（Ｚ）−ブタ−１−エニル−、ペンタ−４−エニル−、（Ｅ）−ペンタ−３−エニル−、（Ｚ）−ペンタ−３−エニル−、（Ｅ）−ペンタ−２−エニル−、（Ｚ）−ペンタ−２−エニル−、（Ｅ）−ペンタ−１−エニル−、（Ｚ）−ペンタ−１−エニル−、ヘキサ−５−エニル−、（Ｅ）−ヘキサ−４−エニル−、（Ｚ）−ヘキサ−４−エニル−、（Ｅ）−ヘキサ−３−エニル−、（Ｚ）−ヘキサ−３−エニル−、（Ｅ）−ヘキサ−２−エニル−、（Ｚ）−ヘキサ−２−エニル−、（Ｅ）−ヘキサ−１−エニル−、（Ｚ）−ヘキサ−１−エニル−、イソプロペニル−、２−メチルプロパ−２−エニル−、１−メチルプロパ−２−エニル−、２−メチルプロパ−１−エニル−、（Ｅ）−１−メチルプロパ−１−エニル−、（Ｚ）−１−メチルプロパ−１−エニル−、３−メチルブタ−３−エニル−、２−メチルブタ−３−エニル−、１−メチルブタ−３−エニル−、３−メチルブタ−２−エニル−、（Ｅ）−２−メチルブタ−２−エニル−、（Ｚ）−２−メチルブタ−２−エニル−、（Ｅ）−１−メチルブタ−２−エニル−、（Ｚ）−１−メチルブタ−２−エニル−、（Ｅ）−３−メチルブタ−１−エニル−、（Ｚ）−３−メチルブタ−１−エニル−、（Ｅ）−２−メチルブタ−１−エニル−、（Ｚ）−２−メチルブタ−１−エニル−、（Ｅ）−１−メチルブタ−１−エニル−、（Ｚ）−１−メチルブタ−１−エニル−、１，１−ジメチルプロパ−２−エニル−、１−エチルプロパ−１−エニル−、１−プロピルビニル−、１−イソプロピルビニル−、４−メチルペンタ−４−エニル−、３−メチルペンタ−４−エニル−、２−メチルペンタ−４−エニル−、１−メチルペンタ−４−エニル−、４−メチルペンタ−３−エニル−、（Ｅ）−３−メチルペンタ−３−エニル−、（Ｚ）−３−メチルペンタ−３−エニル−、（Ｅ）−２−メチルペンタ−３−エニル−、（Ｚ）−２−メチルペンタ−３−エニル−、（Ｅ）−１−メチルペンタ−３−エニル−、（Ｚ）−１−メチルペンタ−３−エニル−、（Ｅ）−４−メチルペンタ−２−エニル−、（Ｚ）−４−メチルペンタ−２−エニル−、（Ｅ）−３−メチルペンタ−２−エニル−、（Ｚ）−３−メチルペンタ−２−エニル−、（Ｅ）−２−メチルペンタ−２−エニル−、（Ｚ）−２−メチルペンタ−２−エニル−、（Ｅ）−１−メチルペンタ−２−エニル−、（Ｚ）−１−メチルペンタ−２−エニル−、（Ｅ）−４−メチルペンタ−１−エニル−、（Ｚ）−４−メチルペンタ−１−エニル−、（Ｅ）−３−メチルペンタ−１−エニル−、（Ｚ）−３−メチルペンタ−１−エニル−、（Ｅ）−２−メチルペンタ−１−エニル−、（Ｚ）−２−メチルペンタ−１−エニル−、（Ｅ）−１−メチルペンタ−１−エニル−、（Ｚ）−１−メチルペンタ−１−エニル−、３−エチルブタ−３−エニル−、２−エチルブタ−３−エニル−、１−エチルブタ−３−エニル−、（Ｅ）−３−エチルブタ−２−エニル−、（Ｚ）−３−エチルブタ−２−エニル−、（Ｅ）−２−エチルブタ−２−エニル−、（Ｚ）−２−エチルブタ−２−エニル−、（Ｅ）−１−エチルブタ−２−エニル−、（Ｚ）−１−エチルブタ−２−エニル−、（Ｅ）−３−エチルブタ−１−エニル−、（Ｚ）−３−エチルブタ−１−エニル−、２−エチルブタ−１−エニル−、（Ｅ）−１−エチルブタ−１−エニル−、（Ｚ）−１−エチルブタ−１−エニル−、２−プロピルプロパ−２−エニル−、１−プロピルプロパ−２−エニル−、２−イソプロピルプロパ−２−エニル−、１−イソプロピルプロパ−２−エニル−、（Ｅ）−２−プロピルプロパ−１−エニル−、（Ｚ）−２−プロピルプロパ−１−エニル−、（Ｅ）−１−プロピルプロパ−１−エニル−、（Ｚ）−１−プロピルプロパ−１−エニル−、（Ｅ）−２−イソプロピルプロパ−１−エニル−、（Ｚ）−２−イソプロピルプロパ−１−エニル−、（Ｅ）−１−イソプロピルプロパ−１−エニル−、（Ｚ）−１−イソプロピルプロパ−１−エニル−、（Ｅ）−３，３−ジメチルプロパ−１−エニル−、（Ｚ）−３，３−ジメチルプロパ−１−エニル−、１−（１，１−ジメチルエチル）エテニルが含まれる。
ビニル又はアリル基が好ましい。
【００１６】
＜Ｃ_n−アルキニル＞
ｎ個の炭素原子及び少なくとも１個の三重結合を有する、一価の、直鎖又は分岐鎖の炭化水素基
【００１７】
Ｃ₂〜Ｃ₁₀アルキニル基には、とりわけ、例えば：
エチニル−、プロパ−１−イニル−、プロパ−２−イニル−、ブタ−１−イニル−、ブタ−２−イニル−、ブタ−３−イニル−、ペンタ−１−イニル−、ペンタ−２−イニル−、ペンタ−３−イニル−、ペンタ−４−イニル−、ヘキサ−１−イニル−、ヘキサ−２−イニル−、ヘキサ−３−イニル−、ヘキサ−４−イニル−、ヘキサ−５−イニル−、１−メチルプロパ−２−イニル−、２−メチルブタ−３−イニル−、１−メチルブタ−３−イニル−、１−メチルブタ−２−イニル−、３−メチルブタ−１−イニル−、１−エチルプロパ−２−イニル−、３−メチルペンタ−４−イニル−、２−メチルペンタ−４−イニル−、１−メチルペンタ−４−イニル−、２−メチルペンタ−３−イニル−、１−メチルペンタ−３−イニル−、４−メチルペンタ−２−イニル−、１−メチルペンタ−２−イニル−、４−メチルペンタ−１−イニル−、３−メチルペンタ−１−イニル−、２−エチルブタ−３−イニル−、１−エチルブタ−３−イニル−、１−エチルブタ−２−イニル−、１−プロピルプロパ−２−イニル−、１−イソプロピルプロパ−２−イニル−、２，２−ジメチルブタ−３−イニル−、１，１−ジメチルブタ−３−イニル−、１，１−ジメチルブタ−２−イニル−又は３，３−ジメチルブタ−１−イニル−が含まれる。
エチニル、プロパ−１−イニル又はプロパ−２−イニル基が好ましい。
【００１８】
＜Ｃ_n−シクロアルキル＞
ｎ個の炭素原子を有する、一価の、環式炭化水素環
Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル環には、下記；
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル：
が含まれる。
シクロプロピル、シクロペンチル又はシクロヘキシル環が好ましい。
【００１９】
＜Ｃ_n−アルコキシ＞
式：−ＯＲ（Ｒ＝アルキルである）の、直鎖又は分岐鎖のＣ_n−アルキルエーテル残差
【００２０】
＜Ｃ_n−アリール＞
Ｃ_n−アリールは、ｎ個の炭素原子を有し、ヘテロ原子を有しない一価の芳香環システムである。Ｃ₆−アリールは、フェニルと同一である。Ｃ₁₀−アリールは、ナフチルと同一である。
フェニルが好ましい。
【００２１】
＜ヘテロ原子＞
ヘテロ原子は、酸素、窒素又は硫黄原子を含むように理解されるべきである。
【００２２】
＜ヘテロアリール＞
ヘテロアリールは、炭素と異なる少なくとも１つのヘテロ原子を有する一価の、芳香環系である。見出されるヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子である。原子価結合は、芳香族炭素原子又は窒素原子上にありうる。
【００２３】
本発明に従う単環式ヘテロアリール環は、５又は６環原子を有する。
５環原子を有するヘテロアリール環には、例えば、次の環：チエニル、チアゾリル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル及びチアジアゾリルが含まれる。
【００２４】
６環原子を有するヘテロアリール環には、例えば、次の環：ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びトリアジニルが含まれる。
本発明に従う二環式ヘテロアリール環には、９又は１０環原子が含まれる。
【００２５】
９環原子を有するヘテロアリール環には、例えば、次の環：フタリジル−、チオフタリジル−、インドリル−、イソインドリル−、インダゾリル−、ベンゾチアゾリル−、インドロニル−、イソインドロニル−、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、アゾシニル（ａｚｏｃｉｎｙｌ）、インドリジニル、プリニルが含まれる。
【００２６】
１０環原子を有するヘテロアリール環には、例えば、次の環：イソキノリニル−、キノリニル−、ベンゾキサジノニル−（ｂｅｎｚｏｘａｚｉｎｏｎｙｌ−）、フタラジノニル−（ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｏｎｙｌ−）、キノロニル−（ｑｕｉｎｏｌｏｎｙｌ−）、イソキノロニル−、キナゾリニル−、キノキサリニル−、シンノリニル−、フタラジニル−、１，７−又は１，８−ナフチリジニル−、キノリニル−、イソキノリニル−、キナゾリニル−又はキノキサリニル−が含まれる。
５又は６環原子を有する単環式ヘテロアリール環が好ましい。
【００２７】
＜ヘテロシクリル＞
本発明の文脈におけるヘテロシクリルは、完全に水素化されたヘテロアリール（完全に水素化されたヘテロアリール−飽和ヘテロシクリル）、すなわち、炭素と異なる少なくとも１つのヘテロ原子を有する非芳香環系である。見出されるヘテロ原子は、窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子である。原子価結合は、炭素原子又は窒素原子上である。
【００２８】
３環原子を有するヘテロシクリル環には、例えば、アジリジニルが含まれる。
４環原子を有するヘテロシクリル環には、例えば、アゼチジニル、オキセタニルが含まれる。
５環原子を有するヘテロシクリル環には、例えば、次の環：ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル及びテトラヒドロフラニルが含まれる。
【００２９】
６環原子を有するヘテロシクリル環には、例えば、次の環：ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル及びチオモルホリニルが含まれる。
７環原子を有するヘテロシクリル環には、例えば、次の環：アゼパニル、オキセパニル、［１，３］−ジアゼパニル、［１，４］−ジアゼパニルが含まれる。
８環原子を有するヘテロシクリル環には、例えば、オキソカニル、アゾカニルが含まれる。
【００３０】
＜ハロゲン＞
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を含む。臭素が好ましい。
【００３１】
好ましい下位群は、一般式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、ジアステレオマー及びエナンチオマーであり、ここで、
Ｒ¹が、ハロゲン、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はニトロであり、
Ｒ²が、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニル又はＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、フェニル又は単環式若しくは二環式ヘテロアリール環あるいは３〜７個の環原子を有するヘテロシクリル環（各ケースにおいて、ヒドロキシ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹²及び／又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基（ヒドロキシにより、１回又は２回以上、それ自体、所望により置換されている）により、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されている）であり、
Ｒ³が、下記；
（ｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹²、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹²、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ⁷−ＳＯ₂−Ｒ¹²；並びに／あるいは
（ｉｉ）Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル及び／又はＣ₁〜Ｃ₃−アルコキシ基（ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃又は−ＮＲ⁸Ｒ⁹により、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されている）；
であり、
ｍが、０又は１であり、
Ｒ⁴が、Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキル又はフェニル環（各ケースにおいて、ヒドロキシ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、−ＯＣＦ₃及び／又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルにより、１回又は２回以上、同一又は異なって、それら自体、所望により置換されている）であるか、あるいは
Ｒ³及びＲ⁴が一緒になって、５員環（Ｑに縮合され、そしてＱからの二重結合に加えて、さらなる二重結合を所望により含む）を形成し、
Ｒ⁵が、−ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_n−Ｒ¹²（式中、ｎは０又は１であり、Ｒ¹²はＣＦ₃である）又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキル若しくはフェニル環又は３〜６個の環原子を有するヘテロシクリル環、あるいは単環式ヘテロアリール環（各ケースにおいて、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ₃により、１回又は２回以上、同一又は異なって、それら自体、所望により置換されている）であるか、あるいは
Ｒ⁴及びＲ⁵が一緒になって、次の式（１）：
【化３】

（式中、Ｗ及びＹは、それぞれ、−ＣＨ₂−基であり、そしてｏは１である）
の５員環を形成し、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ¹⁵−であり、
ここで、Ｒ¹⁵は、下記；
（ｉ）水素；あるいは
（ｉｉ）Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル又はフェニル環、３〜８個の環原子を有するヘテロシクリル環又は単環式ヘテロアリール環、あるいは
（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、又は−Ｃ（Ｏ）−ベンジル；
であり、そして
（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は、ヒドロキシ、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ₃により、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されている、あるいは
Ｘが−ＮＲ¹⁵−である場合には、代わりに、Ｘ、Ｒ¹⁵及びＲ²が一緒になって３〜８員環（窒素原子に加えて、１つ又は２つ以上のさらなるヘテロ原子を所望により含み、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、−ＳＯ₂Ｒ¹²、ハロゲン又は基−ＮＲ⁸Ｒ⁹により、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換され、１〜３個の二重結合を所望により含み、そして／あるいは１つ又は２つ以上の−Ｃ（Ｏ）−基により所望により中断されている）を形成し、
Ｑが、フェニル、ナフチル又は単環式若しくは二環式ヘテロアリール環であり、
Ｒ⁶が、Ｃ₂〜Ｃ₅−アルキル、Ｃ₄〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₄〜Ｃ₆−アルキニル又はＣ₂〜Ｃ₅−アルコキシ基、Ｃ₄〜Ｃ₆−シクロアルキル又はフェニル環、３〜５個の環原子を有するヘテロシクリル環又は単環式ヘテロアリール環（各ケースにおいて、ヒドロキシ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ₃により、１回又は２回以上、同一又は異なって、それら自体、所望により置換されている）であり、
Ｒ⁷が、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基であり、
Ｒ⁸及びＲ⁹が、お互いに独立して、水素及び／又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキル及び／又はフェニル環、及び／又は単環式ヘテロアリール環（各ケースにおいて、ヒドロキシ、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹又はＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシにより、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されている）であるか、あるいは
Ｒ⁸及びＲ⁹が窒素原子と一緒になって、５〜７員環（窒素原子に加えて、１つのさらなるヘテロ原子を所望により含み、そしてヒドロキシにより、１回又は２回以上、置換されることができる）を形成し、
Ｒ¹⁰及びＲ¹¹が、お互いに独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基（ヒドロキシにより、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されている）であり、
Ｒ¹²が、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル又はＣ₂〜Ｃ₆−アルキニル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル又はフェニル環、３〜８個の環原子を有するヘテロシクリル環又は単環式ヘテロアリール環（各ケースにおいて、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、及び／又はＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシにより、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されている）であり、
Ｒ¹³及びＲ¹⁴が、お互いに独立して、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基であり、そして
Ｒ¹⁶が、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル又はフェニル環、３〜８個の環原子を有するヘテロシクリル環又は単環式ヘテロアリール環である。
【００３２】
特別な関心がある、好ましい下位群からの化合物、並びにその塩、ジアステレオマー及びエナンチオマーは、式（Ｉ）におけるものであり、ここで
Ｒ⁴が、Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル基又はＣ₃〜Ｃ₆−シクロアルキル環（各ケースにおいて、ヒドロキシ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、シアノ、ハロゲン、ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、−ＯＣＦ₃及び／又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルにより、１回又は２回以上、同一又は異なって、それら自体、所望により置換されている）であるか、あるいは
Ｒ³及びＲ⁴が一緒になって、５員環（Ｑに縮合され、そしてＱからの二重結合に加えて、さらなる二重結合を所望により含む）を形成し、
Ｒ⁵が、−ＳＯ₂Ｒ¹²であり、ここで、Ｒ¹²は、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキル若しくはフェニル環又は３〜６個の環原子を有するヘテロシクリル環あるいは単環式ヘテロアリール環（各ケースにおいて、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ₃により、１回又は２回以上、同一又は異なって、それら自体、所望により置換されている）であるか、あるいは
Ｒ⁴及びＲ⁵が一緒になって、次の式（１）：
【化４】

（式中、Ｗ及びＹは、それぞれ、−ＣＨ₂基であり、そしてｏは１である）
の５員環を形成する。
【００３３】
さらに好ましい下位群は、一般式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、ジアステレオマー及びエナンチオマーであり、ここで、
Ｒ¹が、水素、ハロゲン又は−ＣＦ₃であり、
Ｒ²が、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル又はフェニル環（各ケースにおいて、ヒドロキシ又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルにより、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されている）であり、
ｍが、０であり、
Ｒ⁴が、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基であり、
Ｒ⁵が、−ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_n−Ｒ¹²（式中、ｎは、０又は１に等しい）であり、
Ｘが、−ＮＨ−であり、
Ｑが、フェニル環であり、
Ｒ¹²が、−ＣＦ₃であるか、あるいはＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基、フェニル又は単環式ヘテロアリール環（ニトロ、ハロゲン、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ₃により、１回又は２回以上、同一又は異なって、それら自体、所望により置換されている）である。
【００３４】
一般式（Ｉ）では、Ｑは、フェニル、ナフチル又は単環式若しくは二環式ヘテロアリール環であることができる。Ｑは、好ましくは、フェニル又は単環式ヘテロアリール環である。Ｑは、さらに好ましくは、フェニル又は６環原子を有する単環式ヘテロアリール環、特にピリジル環である。Ｑは、特に好ましくは、フェニル環である。
【００３５】
一般式（Ｉ）では、Ｒ¹は、下記；
（ｉ）水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹²、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹²、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ⁷−ＳＯ₂−Ｒ¹²、−ＣＦ₃又は−ＯＣＦ₃；あるいは
（ｉｉ）Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ又はＣ₂〜Ｃ₆−アルキニル基（ヒドロキシ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹²、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹²、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ⁷−ＳＯ₂−Ｒ¹²、シアノ、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、−ＣＦ₃及び／又は−ＯＣＦ₃により、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されている）；あるいは
（ｉｉｉ）フェニル又は単環式ヘテロアリール環（ヒドロキシ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹²、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹²、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ⁷−ＳＯ₂−Ｒ¹²、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、−ＯＣＦ₃及び／又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルにより、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されている）：
であることができる。
【００３６】
Ｒ¹は、好ましくは、ハロゲン、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はニトロである。
Ｒ¹は、さらに好ましくは、ハロゲン、−ＣＦ₃又はＣ₁〜Ｃ₂−アルキルである。
Ｒ¹は、さらにいっそう好ましくは、臭素及びＣＦ₃である。
【００３７】
一般式（Ｉ）では、Ｒ²は、下記；
（ｉ）水素；あるいは
（ｉｉ）Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニル又はＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、フェニル又はナフチル環、３〜８個の環原子を有するヘテロシクリル環又は単環式若しくは二環式ヘテロアリール環（各ケースにおいて、次のａ）並びに／あるいはｂ）により、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されている、
ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹²、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹²、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ⁷−ＳＯ₂−Ｒ¹²、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、−Ｏ（ＣＯ）−Ｒ¹²、−ＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＳＯ₂−Ｒ¹²、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ⁸）Ｒ¹²、−（Ｎ）Ｓ（Ｏ）Ｒ¹³Ｒ¹⁴、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−Ｎ［（ＣＯ）−（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）］₂；並びに／あるいは
ｂ）Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、３〜８個の環原子を有するヘテロシクリル及び／又は単環式若しくは二環式ヘテロアリール（各ケースにおいて、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁶、−ＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＣＦ₃又は−ＯＣＦ₃により、１回又は２回以上、同一又は異なって、それら自体、所望により置換されている））
であることができる。
【００３８】
Ｒ²は、好ましくは、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニル又はＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、フェニル又は単環式又は二環式のヘテロアリール環、３〜７個の環原子を有するヘテロシクリル環（各ケースにおいて、ヒドロキシ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹²及び／又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基（ヒドロキシにより、１回又は２回以上、それ自体、所望により置換されている）により、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されている）である。
【００３９】
Ｒ²は、さらに好ましくは、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₈−アルケニル又はＣ₂〜Ｃ₈−アルキニル基、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキル、フェニル環、６環原子を有する単環式ヘテロアリール環、５〜７環原子を有するヘテロシクリル環（各ケースにおいて、ヒドロキシ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹²及び／又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基（ヒドロキシにより、１回又は２回以上、それ自体、所望により置換されている）により、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されている）である。
【００４０】
Ｒ²は、特に好ましくは、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル又はフェニル環（各ケースにおいて、ヒドロキシ及び／又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルにより、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されている）である。
【００４１】
一般式（Ｉ）では、Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ¹⁵−であることができ、ここで
Ｒ¹⁵が、下記；
（ｉ）水素；あるいは
（ｉｉ）Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル又はフェニル環、３〜８個の環原子を有するヘテロシクリル環又は単環式ヘテロアリール環；あるいは
（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、又は−Ｃ（Ｏ）−ベンジルであることができ、
ここで、（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は、ヒドロキシ、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ₃により、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されている、あるいは
Ｘが−ＮＲ¹⁵−である場合には、代わりに、
Ｘ、Ｒ¹⁵及びＲ²が一緒になって、３〜８員環（窒素原子に加えて１つ又は２つ以上のさらなるヘテロ原子を所望により含み、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、−ＳＯ₂Ｒ¹²、ハロゲン又は基−ＮＲ⁸Ｒ⁹により、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換され、１〜３個の二重結合を所望により含み、そして／あるいは１つ又は２つ以上の−Ｃ（Ｏ）−基により所望により中断されている）を形成する。
【００４２】
Ｘは、好ましくは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ¹⁵−であり、ここで
Ｒ¹⁵は、水素、あるいはＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル又は３〜８個の環原子を有するヘテロシクリル環（各ケースにおいて、ヒドロキシ、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ₃により、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されている）であるか、あるいは
Ｘが−ＮＲ¹⁵−である場合には、代わりに、好ましくは、Ｘ、Ｒ¹⁵及びＲ²が一緒になって、３〜６員環（窒素原子に加えて１つのさらなるヘテロ原子を含み、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、−ＳＯ₂Ｒ¹²、ハロゲン又は基−ＮＲ⁸Ｒ⁹により、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換され、１個又は２個の二重結合を所望により含み、そして／あるいは−Ｃ（Ｏ）−基により中断されている）を形成する。
【００４３】
Ｘは、さらに好ましくは、−ＮＲ¹⁵−であり、ここで
Ｒ¹⁵が、水素、あるいはＣ₃〜Ｃ₆−アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル又は３〜６個の環原子を有するヘテロシクリル環（各ケースにおいて、ヒドロキシ、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ₃により、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されている）であるか、あるいは
Ｘが−ＮＲ¹⁵−である場合には、好ましくは、Ｘ、Ｒ¹⁵及びＲ²が一緒になって、５又は６員環（窒素原子に加えて、さらなるヘテロ原子を含み、そしてヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、−ＳＯ₂Ｒ¹²、ハロゲン又は又は基−ＮＲ⁸Ｒ⁹により、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されている）を形成する。
Ｘは、特に好ましくは−ＮＲ¹⁵−（式中、Ｒ¹⁵は水素である）である。
【００４４】
一般式（Ｉ）では、Ｒ³は、下記；
（ｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸Ｒ⁹、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹²、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹²、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ⁷−ＳＯ₂−Ｒ¹²；並びに／あるいは
（ｉｉ）Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル及び／又はＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基（ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃又は−ＮＲ⁸Ｒ⁹により、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されている）；並びに／あるいは
（ｉｉｉ）Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル環（ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ，−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＮＲ⁸Ｒ⁹及び／又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルにより、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されている）：
であることができる。
【００４５】
Ｒ³は、好ましくは、下記；
（ｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸Ｒ⁹、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹²、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹²、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ⁷−ＳＯ₂−Ｒ¹²；並びに／あるいは
（ｉｉ）Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル及び／又はＣ₁〜Ｃ₅−アルコキシ基（ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃又は−ＮＲ⁸Ｒ⁹により、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されている）：
である。
【００４６】
Ｒ³は、さらに好ましくは、下記；
（ｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹²、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹²、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ⁷−ＳＯ₂−Ｒ¹²；並びに／あるいは
（ｉｉ）Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル及び／又はＣ₁〜Ｃ₃−アルコキシ基（ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃又は−ＮＲ⁸Ｒ⁹により、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されている）：
である。
【００４７】
Ｒ³は、さらにいっそう好ましくは、下記；
（ｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＮＲ⁸Ｒ⁹；並びに／あるいは
（ｉｉ）Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル及び／又はＣ₁〜Ｃ₃−アルコキシ基：
である。
Ｒ³は、特に好ましくは、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、−ＣＦ₃、メチル又はメトキシである。
一般式（Ｉ）では、ｍは、０〜４、好ましくは０又は１、さらに好ましくは０であることができる。
【００４８】
一般式（Ｉ）では、Ｒ⁴は、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキニル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル又はフェニル環、３〜８個の環原子を有するヘテロシクリル環又は単環式ヘテロアリール環（各ケースにおいて、ヒドロキシ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、−ＯＣＦ₃及び／又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルにより、１回又は２回以上、同一又は異なって、それら自体、所望により置換されている）であることができ、あるいは
Ｒ³及びＲ⁴が一緒になって、５〜７員環（Ｑに縮合され、そしてヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、ハロゲン又は−ＮＲ⁸Ｒ⁹により、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換され、そして当該環が５員である場合には、Ｑからの二重結合に加えて、さらなる二重結合を所望により含む）を形成する。
【００４９】
Ｒ⁴は、好ましくは、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキニル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル又はフェニル環、３〜８個の環原子を有するヘテロシクリル環又は単環式ヘテロアリール環（各ケースにおいて、ヒドロキシ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、ハロゲンにより、１回又は２回以上、同一又は異なって、それら自体、所望により置換されている）であり、あるいは、好ましくは、Ｒ³及びＲ⁴が一緒になって、５〜７員環（Ｑに縮合され、そしてヒドロキシ、ハロゲン又は−ＮＲ⁸Ｒ⁹により、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換され、そして当該環が５員である場合には、二重結合を所望により含む）を形成する。
【００５０】
Ｒ⁴は、さらにいっそう好ましくは、Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキル又はフェニル環（各ケースにおいて、ヒドロキシ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、−ＯＣＦ₃及び／又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルにより、１回又は２回以上、同一又は異なって、それら自体、所望により置換されている）であり、あるいは、好ましくは、Ｒ³及びＲ⁴が一緒になって、５員環（Ｑに縮合され、そしてＱからの二重結合に加えて、さらに二重結合を含む）を形成する。
【００５１】
Ｒ⁴は、特に好ましくは、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₅−シクロアルキル又はフェニル環（各ケースにおいて、ヒドロキシ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹又はハロゲンにより、１回又は２回以上、同一又は異なって、それら自体、所望により置換されている）である。
Ｒ⁴は、特に好ましくは、Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル基である。
【００５２】
一般式（Ｉ）では、Ｒ⁵は、−ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_n−Ｒ¹²（ｎは、０又は１に等しい）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹²、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸Ｒ⁹、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ¹²、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ⁸Ｒ⁹又は−Ｒ¹²であることができ、ここで
Ｒ¹²が、−ＣＦ₃であるか、あるいはＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル及び／又はＣ₂〜Ｃ₆−アルキニル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル又はフェニル環、３〜８個の環原子を有するヘテロシクリル環又は単環式ヘテロアリール環（各ケースにおいて、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ₃により、１回又は２回以上、同一又は異なって、それら自体、所望により置換されている）である。
【００５３】
Ｒ⁵は、好ましくは、−ＳＯ₂Ｒ¹²、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹²、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸Ｒ⁹、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ¹²、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ⁸Ｒ⁹又は−Ｒ¹²であり、ここで、
Ｒ¹²が、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル及び／又はＣ₂〜Ｃ₆−アルキニル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル又はフェニル環、３〜８個の環原子を有するヘテロシクリル環又は単環式ヘテロアリール環（各ケースにおいて、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ₃により、１回又は２回以上、同一又は異なって、それら自体、所望により置換されている）であり、又は
Ｒ⁴及びＲ⁵が一緒になって、次の式（１）：
【化５】

又は次の式（２）：
【化６】

（式中、
Ｗ及びＹは、各ケースにおいて、お互いに独立して、−ＣＨ₂−基（ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ又は−ＮＲ⁸Ｒ⁹により、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換され、ここで、上記Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル及び／又はＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシ置換基は、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ又は−ＮＲ⁸Ｒ⁹により、１回又は２回以上、同一又は異なって、それ自体、所望により置換され、そして／あるいはイミド二重結合に加えて、１つ又は２つのさらなる二重結合を所望により含み、そして
ｏは１〜３である）
の５〜７員環を形成する。
【００５４】
Ｒ⁵はまた、好ましくは、−ＳＯ₂Ｒ¹²又は−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²であり、ここで、
Ｒ¹²が、Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₅−アルケニル及び／又はＣ₂〜Ｃ₅−アルキニル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル又はフェニル環、３〜６個の環原子を有するヘテロシクリル環及び／又は単環式ヘテロアリール環（各ケースにおいて、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ₃により、１回又は２回以上、同一又は異なって、それら自体、所望により置換されている）であり、あるいは
好ましくは、Ｒ⁴及びＲ⁵が一緒になって、次の式（１）：
【化７】

又は次の式（２）：
【化８】

（式中、
Ｗ及びＹは、各ケースにおいて、お互いに独立して、−ＣＨ₂−基（ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ又は−ＮＲ⁸Ｒ⁹により、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換され、ｏは１〜３である）
の５〜７員環を形成する。
【００５５】
Ｒ⁵は、さらに好ましくは、−ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_n−Ｒ¹²（ｎは、０又は１に等しい）であり、ここで
Ｒ¹²が、−ＣＦ₃であるか、あるいはＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基、フェニル又は単環式ヘテロアリール環（ニトロ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ₃により、１回又は２回以上、同一又は異なって、それら自体、所望により置換されている）である。
【００５６】
同様に、Ｒ⁵は、さらに好ましくは、−ＳＯ₂Ｒ¹²であり、ここで、
Ｒ¹²が、−ＣＦ₃であるか、あるいはＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキル又はフェニル環又は３〜６個の環原子を有するヘテロシクリル環又は単環式ヘテロアリール環（各ケースにおいて、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ₃により、１回又は２回以上、同一又は異なって、それら自体、所望により置換されている）であり、あるいは
好ましくは、Ｒ⁴及びＲ⁵が一緒になって、次の式（１）：
【化９】

（式中、Ｗ及びＹは、それぞれ、−ＣＨ₂−基であり、そしてｏは１である）
の５員環を形成する。
【００５７】
Ｒ⁵は、特に好ましくは、−ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_n−Ｒ¹²（式中、ｎは、０又は１に等しい）であって、ここで、
Ｒ¹²が、−ＣＦ₃であるか、あるいはＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基又はフェニル、ピリジル、チエニル又はチアジアゾリル環（ニトロ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ₃により、１回又は２回以上、同一又は異なって、それら自体、所望により置換されている）である。
【００５８】
同様に、Ｒ⁵は、特に好ましくは、−ＳＯ₂Ｒ¹²であり、ここで、Ｒ¹²は、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、フェニル又は単環式ヘテロアリール環（各ケースにおいて、ニトロ、ハロゲン及び／又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルにより、１回又は２回以上、同一又は異なって、それ自体、所望により置換されている）である。
【００５９】
一般式（Ｉ）では、Ｒ⁶は、下記；
（ｉ）水素又はヒドロキシ；あるいは
（ｉｉ）Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルキニル又はＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル又はフェニル環、３〜８個の環原子を有するヘテロシクリル環又は単環式ヘテロアリール環（各ケースにおいて、ヒドロキシ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ₃により、１回又は２回以上、同一又は異なって、それら自体、所望により置換されている）：
であることができる。
【００６０】
Ｒ⁶は、好ましくは、下記；
（ｉ）水素；あるいは
（ｉｉ）Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₅−アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₅−アルキニル又はＣ₁〜Ｃ₅−アルコキシ基、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキル又はフェニル環、３〜６個の環原子を有するヘテロシクリル環又は単環式ヘテロアリール環（各ケースにおいて、ヒドロキシ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ₃により、１回又は２回以上、同一又は異なって、それら自体、所望により置換されている）：
である。
【００６１】
Ｒ⁶は、さらに好ましくは、Ｃ₂〜Ｃ₅−アルキル、Ｃ₄〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₄〜Ｃ₆−アルキニル又はＣ₂〜Ｃ₅−アルコキシ基、Ｃ₄〜Ｃ₆−シクロアルキル又はフェニル環、３〜５個の環原子を有するヘテロシクリル環又は単環式ヘテロアリール環（各ケースにおいて、ヒドロキシ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ₃により、１回又は２回以上、同一又は異なって、それら自体、所望により置換されている）である。
【００６２】
Ｒ⁶は、特に好ましくは、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基又はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル環（各ケースにおいて、ヒドロキシ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹及び／又はＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシにより、１回又は２回以上、同一又は異なって、それら自体、所望により置換されている）である。
一般式（Ｉ）では、Ｒ⁷は、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基であることができる。
【００６３】
一般式（Ｉ）では、Ｒ⁸及びＲ⁹は、お互いに独立して、下記；
（ｉ）水素；並びに／あるいは
（ｉｉ）Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル及び／又はフェニル環、３〜８個の環原子を有するヘテロシクリル環及び／又は単環式ヘテロアリール環（各ケースにおいて、ヒドロキシ、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ₃により、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されている）：
であるか、あるいは
Ｒ⁸及びＲ⁹が窒素原子と一緒になって、５〜７員環（窒素原子に加えて、１つ又は２つのさらなるヘテロ原子を所望により含み、そしてヒドロキシ、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ₃により、１回又は２回以上、同一又は異なって、置換されることができる）を形成する。
【００６４】
Ｒ⁸及びＲ⁹は、好ましくは、下記；
（ｉ）水素；並びに／あるいは
（ｉｉ）Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₅−アルケニル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル及び／又はフェニル環及び／又は単環式ヘテロアリール環（各ケースにおいて、ヒドロキシ、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹及び／又はＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシにより、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されている）：
であるか、あるいは
Ｒ⁸及びＲ⁹が窒素原子と一緒になって、５〜７員環（窒素原子に加えて、１つのさらなるヘテロ原子を所望により含み、そしてヒドロキシ、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹及び／又はＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシにより、１回又は２回以上、同一又は異なって、置換されることができる）を形成する。
【００６５】
Ｒ⁸及びＲ⁹は、さらに好ましくは、下記；
（ｉ）水素；並びに／あるいは
（ｉｉ）Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキル及び／又はフェニル環、及び／又は単環式ヘテロアリール環（各ケースにおいて、ヒドロキシ、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹又はＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシにより、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されている）であるか、あるいは
Ｒ⁸及びＲ⁹が窒素原子と一緒になって、５〜７員環（窒素原子に加えて、１つのさらなるヘテロ原子を所望により含み、そしてヒドロキシにより、１回又は２回以上、同一又は異なって、置換されることができる）を形成する。
【００６６】
Ｒ⁸及びＲ⁹は、特に好ましくは、下記；
（ｉ）水素；並びに／あるいは
（ｉｉ）Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキル及び／又はフェニル環及び／又は単環式ヘテロアリール環であるか、あるいは
Ｒ⁸及びＲ⁹が窒素原子と一緒になって、５又は６員環（窒素原子に加えて、１つのさらなるヘテロ原子を所望により含む）を形成する。
【００６７】
一般式（Ｉ）では、Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、お互いに独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基（ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ₃により、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されている）であることができる。
【００６８】
Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、お互いに独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基（ヒドロキシ、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシにより、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されている）であることができる。
【００６９】
Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、さらに好ましくは、お互いに独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基（ヒドロキシにより、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されている）であることができる。
Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、特に好ましくは、お互いに独立して、水素又はメチル基であることができる。
【００７０】
一般式（Ｉ）では、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴は、お互いに独立して、−ＣＦ₃又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル及び／又はＣ₂〜Ｃ₆−アルキニル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル又はフェニル環、３〜８個の環原子を有するヘテロシクリル環又は単環式ヘテロアリール環（ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ₃により、１回又は２回以上、同一又は異なって、それら自体、所望により置換されている）であることができる。
【００７１】
Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴は、好ましくは、お互いに独立して、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル及び／又はＣ₂〜Ｃ₆−アルキニル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル及び／又はフェニル環、３〜８個の環原子を有するヘテロシクリル環及び／又は単環式ヘテロアリール環（各ケースにおいて、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ₃により、１回又は２回以上、同一又は異なって、それら自体、所望により置換されている）である。
【００７２】
Ｒ¹²は、好ましくは、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル又はＣ₂〜Ｃ₆−アルキニル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル又はフェニル環、３〜８個の環原子を有するヘテロシクリル環又は単環式ヘテロアリール環（各ケースにおいて、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル及び／又はＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシにより、１回又は２回以上、同一又は異なって、それら自体、所望により置換されている）である。
【００７３】
Ｒ¹²は、さらに好ましくは、Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₅−アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキル又はフェニル環、３〜６個の環原子を有するヘテロシクリル環又は単環式ヘテロアリール環（各ケースにおいて、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル及び／又はＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシにより、１回又は２回以上、同一又は異なって、それら自体、所望により置換されている）である。
【００７４】
Ｒ¹²は、特に好ましくは、−ＣＦ₃であるか、あるいはＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基、フェニル又は単環式ヘテロアリール環（ニトロ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ₃により、１回又は２回以上、同一又は異なって、それら自体、所望により置換されている）である。
【００７５】
Ｒ¹²は、同様に、特に好ましくは、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、フェニル又は単環式ヘテロアリール環（各ケースにおいて、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルにより、１回又は２回以上、同一又は異なって、それら自体、所望により置換されている）である。
【００７６】
Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、好ましくは、お互いに独立して、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル及び／又はＣ₂〜Ｃ₆−アルキニル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル及び／又はフェニル環、３〜８個の環原子を有するヘテロシクリル環及び／又は単環式ヘテロアリール環（各ケースにおいて、ヒドロキシ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹及び／又はＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシにより、１回又は２回以上、同一又は異なって、それら自体、所望により置換されている）である。
【００７７】
Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、さらに好ましくは、お互いに独立して、Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₅−アルケニル及び／又はＣ₂〜Ｃ₅−アルキニル基、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキル及び／又はフェニル環、３〜６個の環原子を有するヘテロシクリル環及び／又は単環式ヘテロアリール環である。
Ｒ¹³及びＲ¹⁴は、特に好ましくは、お互いに独立して、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基である。
【００７８】
一般式（Ｉ）では、Ｒ¹⁶は、下記；
（ｉ）水素；あるいは
（ｉｉ）Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルキニル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル又はフェニル環、３〜８個の環原子を有するヘテロシクリル環又は単環式ヘテロアリール環（各ケースにおいて、ヒドロキシ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ₃により、１回又は２回以上、同一又は異なって、それら自体、所望により置換されている）：
である。
【００７９】
Ｒ¹⁶は、好ましくは、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルキニル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル又はフェニル環、３〜８個の環原子を有するヘテロシクリル環又は単環式ヘテロアリール環（各ケースにおいて、ヒドロキシ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ₃により、１回又は２回以上、同一又は異なって、それら自体、所望により置換されている）であることができる。
【００８０】
Ｒ¹⁶は、さらに好ましくは、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル又はフェニル環、３〜８個の環原子を有するヘテロシクリル環又は単環式ヘテロアリール環であることができる。
Ｒ¹⁶は、特に好ましくは、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基であることができる。
【００８１】
同様に、本発明に包含されるものとみなされるものは、上述の可能性がある、上記置換基の好ましい、そして特に好ましい意味の全ての可能性のある組み合わせから生ずる全ての化合物である。
本発明の特別な実施形態は、さらに、上記置換基に関する例内に直接開示されている意味の組み合わせから生ずる化合物から成る。
【００８２】
本発明に従う化合物を、次の各ステップ；
ａ）次の式（ＩＶ）の２−クロロピリミジンを、次の式（ＩＩＩ）の求核試薬と反応させ、次の式（ＩＩ）の化合物を得るステップ：
【化１０】

ｂ）次の式（ＩＩ）のチオエーテルのイミネーション（ｉｍｉｎａｔｉｏｎ）により、次の式（Ｉ）の化合物を得るステップ：
【化１１】

（式中、Ｑ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｘ及びｍは、請求項１〜１７に記載の一般式（Ｉ）内に示される意義を有する）
を含む方法により調製することができる。
【００８３】
本発明は、同様に、次の式（ＩＶ）：
【化１２】

（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＸは、１〜２０のいずれか一項の一般式（Ｉ）に示される意味を有する）
の中間体に関する。
【００８４】
式（ＩＶ）の中間体は、次の式（ＶＩ）の２，４−ジクロロピリミジンを、次の式（Ｖ）の求核試薬と反応させることにより調製されうる：
【化１３】

（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＸは、１〜２０のいずれか一項の一般式（Ｉ）に示される意味を有する）。
【００８５】
あるいは、本発明に従う化合物は、次の式（ＩＶ）の２−クロロピリミジンを、次の式（ＶＩＩ）の求核試薬と反応させることにより調製することができる：
【化１４】

（式中、Ｑ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｘ及びｍは、１〜２０のいずれか一項の一般式（Ｉ）に示される意味を有する。
【００８６】
本発明は、同様に、次の式（ＶＩＩ）：
【化１５】

（式中、Ｑ、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、１〜２０のいずれか一項の一般式（Ｉ）に示される意味を有する）
の中間体に関する。
【００８７】
式（ＶＩＩ）の中間体は、次の各ステップ；
ａ）次の式（ＩＸ）のチオエーテルのイミネーションにより、次の式（ＶＩＩＩ）のスルフイミドを得るステップ：
【化１６】

ｂ）ニトロ基の還元により、次の式（ＶＩＩ）の中間体を得るステップ；
【化１７】

（式中、Ｑ、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、１〜２０のいずれか一項の一般式（Ｉ）に示される意味を有する）
を含む方法により調製されうる。
【００８８】
あるいは、式（ＶＩＩ）の中間体はまた、次の各ステップ；
ａ）次の式（Ｘ）のチオエーテルのイミネーションにより、次の式（ＸＩ）のスルフイミドを得るステップ；
【化１８】

ｂ）保護基の脱離により、次の式（ＶＩＩ）の中間体を得るステップ；
【化１９】

（式中、Ｑ、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、１〜２０のいずれか一項の一般式（Ｉ）に示される意味を有する）
を含む方法により調製されうる。
【００８９】
たんぱく質キナーゼの次のグループ分けは、本出願の基礎をなす；
Ａ．細胞周期キナーゼ：ａ）ＣＤＫ、ｂ）Ｐｌｋ、ｃ）オーロラ
Ｂ．血管形成受容体チロシンキナーゼ：ａ）ＶＥＧＦ−Ｒ、ｂ）Ｔｉｅ、ｃ）ＦＧＦ−Ｒ、ｄ）ＥｐｈＢ４
Ｃ．増殖性受容体チロシンキナーゼ：ａ）ＰＤＧＦ−Ｒ、Ｆｌｔ−３、ｃ−Ｋｉｔ
Ｄ．チェックポイントキナーゼ：ａ）ＡＴＭ／ＡＴＲ、ｂ）Ｃｈｋ１／２、ｃ）ＴＴＫ／ｈＭｐｓ１、ＢｕｂＲ１、Ｂｕｂ１
Ｅ．抗アポトーシスキナーゼ：ａ）ＡＫＴ／ＰＫＢ、ｂ）ＩＫＫ、ｃ）ＰＩＭ１、ｄ）ＩＬＫ
Ｆ．移動性キナーゼ：ａ）ＦＡＫ、ｂ）ＲＯＣＫ
【００９０】
＜Ａ．細胞周期キナーゼ：ａ）ＣＤＫ、ｂ）Ｐｌｋ、ｃ）オーロラ＞
細胞分裂の真核性サイクルは、事象の統合且つ調節された順番を経験させることにより、娘細胞にゲノムの重複及びその分布を確保する。細胞周期は、４つの連続相に分けられる；Ｇ１相は、細胞が増殖するＤＮＡ複製前の時間を表し、そして外部刺激に敏感である。Ｓ相では、細胞が、そのＤＮＡを複製し、そしてＧ２相では、それが、有糸分裂に入るための準備をする。有糸分裂（Ｍ相）では、複製されたＤＮＡが分離され、そして細胞分裂が完了する。
【００９１】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、セリン／トレオニンキナーゼのファミリー（その要素は、それらのアクチベーションのための調節サブユニットとして、サイクリン（Ｃｙｃ）の結合を要求する）が、細胞周期を介して、細胞を動かす。異なるＣＤＫ／Ｃｙｃペアーが、異なる相の細胞周期において活性である。上記細胞周期の基本作用に関して重要であるＣＤＫ／Ｃｙｃペアーは、例えば、ＣＤＫ４（６）／ＣｙｃＤ、ＣＤＫ２／ＣｙｃＥ、ＣＤＫ２／ＣｙｃＡ、ＣＤＫ１／ＣｙｃＡ及びＣＤＫ１／ＣｙｃＢである。
【００９２】
細胞周期内への導入及び限界点の通過（開始された細胞分裂の完了に関するさらなる成長信号から細胞の独立性を特徴付ける）は、ＣＤＫ４（６）／ＣｙｃＤ及びＣＤＫ２／ＣｙｃＥ複合体の活性により制御される。これらのＣＤＫ複合体の必須基質は、レチノブラストーマたんぱく質（Ｒｂ）、レチノブラストーマがん抑制遺伝子の生成物である。Ｒｂは、転写性コリプレッサーたんぱく質である。実質的に理解されていない他の機構の他にも、Ｒｂは、Ｅ２Ｆ型の転写因子と結合し且つ不活性化し、そしてヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）を伴う転写レプレッサー複合体を形成する（Ｚｈａｎｇ Ｈ．Ｓ．ら（２０００）．Ｅｘｉｔ ｆｒｏｍ Ｇ１ ａｎｄ Ｓ ｐｈａｓｅ ｏｆ ｔｈｅ ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ｉｓ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｂｙ ｒｅｐｒｅｓｓｏｒ ｃｏｍｐｌｅｓｅｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ＨＤＡＣ−Ｒｂ−ｈＳＷＩ／ＳＮＦ ａｎｄ Ｒｂ−ｈＳＷＩ／ＳＮＦ．Ｃｅｌｌ １０１，７９−８９）。ＣＤＫによるＲｂのリン酸化により、その生成物が、Ｓ相を介したＤＮＡ合成及び進行のために要求される遺伝子の転写活性化をもたらす、結合されたＥ２Ｆ転写因子が放出される。
【００９３】
Ｒｂリン酸化の追加の作用は、Ｒｂ−ＨＤＡＣ複合体を解体することであり、それにより、さらに遺伝子が活性化される。ＣＤＫによるＲｂのリン酸化は、上記限界点を超えて進むことと同一視されるべきである。ＣＤＫ２／ＣｙｃＥ及びＣＤＫ２／ＣｙｃＡ複合体の活性は、Ｓ相を介した進行及びそれらの完了のために必要である。ＤＮＡの複製が完了した後、ＣｙｃＡ又はＣｙｃＢとの複合体内のＣＤＫ１が、Ｇ２相の通過及び上記細胞の有糸分裂内への進入を制御する（図１）。上記Ｇ２相から有糸分裂内への移行において、ポロ様キナーゼＰｌｋ１が、ＣＤＫ１の活性化に寄与する。有糸分裂が進行しながら、Ｐｌｋ１は、中心体の熟成、紡錘糸器官の構成、染色体の分離及び娘細胞の分離内にさらに含まれる。
【００９４】
３要素：オーロラ−Ａ、オーロラ−Ｂ及びオーロラ−Ｃのオーロラキナーゼのファミリーは、人間の身体内に存在する。上記オーロラキナーゼは、細胞分裂（有糸分裂）の際、重要な過程を調節する。
オーロラ−Ａは、上記中心体及び紡錘糸微小管上に局在化し、そこでは、それにより、種々の基質たんぱく質、とりわけ、キネシンＥｇ５、ＴＡＣＣ、ＰＰ１が加リン酸反応される。しかし、紡錘糸器官の発生の正確な機構及びそれら内のオーロラ−Ａの役割は、実質的に明確ではない。
【００９５】
オーロラ−Ｂは、上記中心体構造上に局在化する複数のたんぱく質複合体の一部であり、そしてオーロラ−Ｂの他にも、とりわけ、ＩＮＣＥＮＰ、サバイビン（ｓｕｒｖｉｖｉｎ）及びｂｏｒｅａｌｉｎ／ｄａｓｒａ Ｂを含む（Ｖａｇｎａｒｅｌｌｉ ＆ Ｅａｒｎｓｈａｗ，Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ ｐａｓｓｅｎｇｅｒｓ：ｔｈｅ ｆｏｕｒ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｍｉｔｏｔｉｃ ｅｖｅｎｔｓ．Ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａ．２００４ Ｎｏｖ；１１３（５）：２１１−２２．Ｅｐｕｂ ２００４ Ｓｅｐ ４に概観が要約されている）。オーロラ−Ｂのキナーゼ活性により、微小管（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｉｎ）紡錘糸器官への全ての結合が、染色体のペアーの分裂前に正確であることが確保される（いわゆる紡錘糸チェックポイント）。このケースでは、オーロラ−Ｂの基質は、とりわけ、ヒストンＨ３及びＭＣＡＫである。染色体の分離後、オーロラ−Ｂは、その局在化を変え、そして２つの娘細胞の間に残る接続ブリッジ上に有糸分裂（細胞質分裂）の最終相の際に見出されうる。オーロラ−Ｂは、その基質ＭｇｃＲａｃＧＡＰ、ビメンチン、デスミン、ミオシンの調節軽鎖（ｌｉｇｈｔ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｃｈａｉｎ）、及びその他のリン酸化により、娘細胞の切断を調節する。
【００９６】
オーロラ−Ｃは、そのアミノ酸配列、局在化、基質特異性及び作用が、オーロラ−Ｂに非常に似ている（Ｌｉ Ｘら，Ｄｉｒｅｃｔ ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｗｉｔｈ ｉｎｎｅｒ ｃｅｎｔｒｏｍｅｒｅ ｐｒｏｔｅｉｎ（ＩＮＣＥＮＰ）ａｃｔｉｖａｔｅｓ ｔｈｅ ｎｏｖｅｌ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ ｐａｓｓｅｎｇｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ，Ａｕｒｏｒａ−Ｃ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２００４ Ｎｏｖ ５；２７９（４５）：４７２０１−１１．Ｅｐｕｂ ２００４ Ａｕｇ １６；，Ｃｈｅｎら，Ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａｎ Ａｕｒｏｒａ−Ｃ ｋｉｎａｓｅ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｍｕｔａｎｔ ｄｉｓｒｕｐｔｓ ｔｈｅ Ａｕｒｏｒａ−Ｂ／ＩＮＣＥＮＰ ｃｏｍｐｌｅｘ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅｓ ｐｏｌｙｐｌｏｉｄｙ．Ｊ Ｂｉｏｍｅｄ Ｓｃｉ．２００５；１２（２）：２９７−３１０；Ｙａｎ Ｘら，Ａｕｒｏｒａ−Ｃ ｉｓ ｄｉｒｅｃｔｌｙ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｓｕｒｖｉｖｉｎ ａｎｄ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｃｙｔｏｋｉｎｅｓｉｓ．Ｇｅｎｅｓ ｔｏ ｅｌｌｓ ２００５ １０，６１７−６２６）。
【００９７】
オーロラ−Ｂ及びオーロラ−Ｃの間の主要な相違は、睾丸内のオーロラ−Ｃの強い過剰発現である（Ｔｓｅｎｇ ＴＣら，Ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｐｒｏｆｉｌｅ ｏｆ ｓｐｅｒｍ ａｎｄ ｅｇｇｓ：ｃｌｏｎｉｎｇ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｗｏ ｎｏｖｅｌ ｔｅｓｔｉｓ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ（ＡＩＥ１，ＡＩＥ２）ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｙｅａｓｔ ａｎｄ ｆｌｙ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ｓｅｇｒｅｇａｔｉｏｎ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ．ＤＮＡ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１９９８ Ｏｃｔ；１７（１０）：８２３−３３．）。
【００９８】
有糸分裂内のオーロラキナーゼの必須作用により、それらが、細胞増殖の妨害により生じるガン又は他の疾患の治療のための小抑制分子の進行のために重要なターゲットたんぱく質となる。説得力のある実験データは、ｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏでのオーロラキナーゼの抑制により、細胞増殖の進行が防がれ、そして計画された細胞死（アポトーシス）が誘導されることを示している。
【００９９】
（１）ｓｉＲＮＡ技術（Ｄｕ ＆ Ｈａｎｎｏｎ．Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｐ１６０ＲＯＣＫ ｂｙｐａｓｓｅｓ ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ａｒｒｅｓｔ ａｆｔｅｒ Ａｕｒｏｒａ−Ａ／ＳＴＫ１５ ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．２００４ Ｊｕｎ １５；１０１（２４）：８９７５−８０．Ｅｐｕｂ ２００４ Ｊｕｎ ３；Ｓａｓａｉ Ｋら，Ａｕｒｏｒａ−Ｃ ｋｉｎａｓｅ ｉｓ ａ ｎｏｖｅｌ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ ｐａｓｓｅｎｇｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｔｈａｔ ｃａｎ ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔ Ａｕｒｏｒａ−Ｂ ｋｉｎａｓｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｍｉｔｏｔｉｃ ｃｅｌｌｓ．Ｃｅｌｌ Ｍｏｔｉｌ Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ．２００４ Ｄｅｃ；５９（４）：２４９−６３）、又は主要な負のオーロラキナーゼの過剰発現（Ｈｏｎｄａら，Ｅｘｐｌｏｒｉｎｇ ｔｈｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ Ａｕｒｏｒａ Ｂ，ＩＮＣＥＮＰ，ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖｉｎ ｉｎ ｍｉｔｏｓｉｓ．Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ Ｃｅｌｌ．２００３ Ａｕｇ；１４（８）：３３２５−４１．Ｅｐｕｂ ２００３ Ｍａｙ ２９）、及び（３）具体的には、オーロラキナーゼを抑制する小化学系分子（Ｈａｕｆ Ｓら，Ｔｈｅ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｈｅｓｐｅｒａｄｉｎ ｒｅｖｅａｌｓ ａ ｒｏｌｅ ｆｏｒ Ａｕｒｏｒａ Ｂ ｉｎ ｃｏｒｒｅｃｔｉｎｇ ｋｉｎｅｔｏｃｈｏｒｅ−ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ ａｎｄ ｉｎ ｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇ ｔｈｅ ｓｐｉｎｄｌｅ ａｓｓｅｍｂｌｙ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００３ Ａｐｒ ２８；１６１（２）：２８１−９４．Ｅｐｕｂ ２００３ Ａｐｒ ２１．；Ｄｉｔｃｈｆｉｅｌｄ Ｃら，Ａｕｒｏｒａ Ｂ ｃｏｕｐｌｅｓ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ ａｌｉｇｎｍｅｎｔ ｗｉｔｈ ａｎａｐｈａｓｅ ｂｙ ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＢｕｂＲ１，Ｍａｄ２，ａｎｄ Ｃｅｎｐ−Ｅ ｔｏ ｋｉｎｅｔｏｃｈｏｒｅｓ．Ｊ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ． ２００３ Ａｐｒ ２８；１６１（２）：２６７−８０．）を用いてこれを示すことが可能である。
【０１００】
オーロラキナーゼの不活性化により、（１）有糸分裂の紡錘糸器官の不完全な進行又は進行がないこと（主に、オーロラ−Ａ抑制と共に）、及び／又は（２）紡錘糸チェックポイントのブロッキングによる姉妹染色分体の不完全な分離又は分離がないこと（主に、オーロラ−Ｂ／−Ｃ抑制と共に）、及び／又は（３）娘細胞の不完全な分離（主に、オーロラ−Ｂ／−Ｃ抑制と共に）に至る。これらのオーロラキナーゼの不活性化の結果（１〜３）は、単独で、又は組み合わせとして、異数性及び／又は倍数性に至り、そして最後に、早急に、又は繰り返された有糸分裂の後、非生存可能状態に、又は増殖型細胞の計画された細胞死（有糸分裂のカタストロフィ）に至る。
【０１０１】
特効のあるキナーゼインヒビターは、種々の段階において、細胞周期に影響を及ぼしうる。従って、例えば、Ｇ１相における、又はＧ１相からＳ相への移行における細胞周期の遮断が、ＣＤＫ４又はＣＤＫ２インヒビターを用いて期待されるべきである。
【０１０２】
＜Ｂ．血管形成受容体チロシンキナーゼ＞
受容体チロシンキナーゼ及びそれらの配位子は、細胞の成長及び分化の調節に含まれる複数の細胞系過程に非常に重要な関与者である。本明細書において、特別な関心は、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）／ＶＥＧＦ受容体システム、繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）／ＦＧＦ受容体システム、Ｅｐｈ配位子／Ｅｐｈ受容体システム、及びＴｉｅ配位子／Ｔｉｅ受容体システムにある。新しい血管（新血管新生）の高い形成に関連する病理学的状況、例えば、腫瘍性疾患では、血管形成の増殖因子及びそれらの受容体の高い発現が見られる。
【０１０３】
ＶＥＧＦ／ＶＥＧＦ受容体システム、ＦＧＦ／ＦＧＦ受容体システムのインヒビター（Ｒｏｕｓｓｅａｕら，Ｔｈｅ ｔｙｒｐ１−Ｔａｇ／ｔｙｒｐ１−ＦＧＦＲ１−ＤＮ ｂｉｇｅｎｉｃ ｍｏｕｓｅ：ａ ｍｏｄｅｌ ｆｏｒ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，ａｎｄ ｉｎｖａｓｉｏｎ ｉｎｔｏ ｔｈｅ ｎｅｕｒａｌ ｔｉｓｓｕｅ ｂｙ ｂｌｏｃｋａｄｅ ｏｆ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６４，：２４９０，２００４），ｏｆ ｔｈｅ ＥｐｈＢ４ ｓｙｓｔｅｍ（Ｋｅｒｔｅｓｚら，Ｔｈｅ ｓｏｌｕｂｌｅ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｄｏｍａｉｎ ｏｆ ＥｐｈＢ４（ｓＥｐｈＢ４）ａｎｔａｇｏｎｉｚｅｓ ＥｐｈＢ４−ＥｐｈｒｉｎＢ２ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ，ｍｏｄｕｌａｔｅｓ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ．Ｂｌｏｏｄ．２００５ Ｄｅｃ １；［Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ］）、及びＴｉｅ配位子／Ｔｉｅシステムのインヒビター（Ｓｉｅｍｅｉｓｔｅｒら，Ｔｗｏ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｔｕｍｏｒ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ：ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｍｅｌａｎｏｍａ ｘｅｎｏｇｒａｆｔ ｇｒｏｗｔｈ ｂｙ ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ ｗｉｔｈ ｅｉｔｈｅｒ ｔｈｅ ｖａｓｃｕｌａｒ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｐａｔｈｗａｙ ｏｒ ｔｈｅ Ｔｉｅ−２ ｐａｔｈｗａｙ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５９，３１８５，１９９９）が、腫瘍内の血管系の進行を抑制することができるので、酸素及び栄養素供給から腫瘍を遮断し、そして腫瘍の成長を抑制することができる。
【０１０４】
＜Ｃ．増殖性受容体チロシンキナーゼ＞
受容体チロシンキナーゼ及びそれらの配位子は、細胞の増殖に非常に重要な関与者である。本明細書において、特別な関心は、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）配位子／ＰＤＧＦ受容体システム、ｃ−ｋｉｔ配位子／ｃ−ｋｉｔ受容体システム及びＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ−３）配位子／Ｆｌｔ−３システムである。細胞の高い成長に関連する病理学的状況、例えば、腫瘍性疾患では、増殖性の成長因子及びそれらの受容体又はキナーゼ活性化突然変異の高い発現が見られる。これらの受容体チロシンキナーゼの酵素活性の抑制により、腫瘍成長の減少がもたらされる。
【０１０５】
例えば、とりわけ、ＰＤＧＦ−Ｒ及びｃ−ｋｉｔを抑制する小化学系分子ＳＴＩ５７１／Ｇｌｉｖｅｃを用いて検討することにより、これを示すことが可能である（Ｏｅｓｔｍａｎｎ Ａ．，ＰＤＧＦ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ−ｍｅｄｉａｔｏｒｓ ｏｆ ａｕｔｏｃｒｉｎｅ ｔｕｍｏｒ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｔｕｍｏｒ ｖａｓｃｕｌａｔｕｒｅ ａｎｄ ｓｔｒｏｍａ，Ｃｙｔｏｋｉｎｅ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖ．２００４ Ａｕｇ；１５（４）：２７５−８６；Ｒｏｓｋｏｓｋｉ Ｒ．，Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｂｙ Ｋｉｔ ｐｒｏｔｅｉｎ−ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ−ｔｈｅ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．２００５ Ｎｏｖ １１；３３７（１）：１−１３．；Ｍａｒｋｏｖｉｃ Ａ．ら，ＦＬＴ−３：ａ ｎｅｗ ｆｏｃｕｓ ｉｎ ｔｈｅ ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｌｅｕｋｅｍｉａ．Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２００５ Ｊｕｎ；３７（６）：１１６８−７２．Ｅｐｕｂ ２００５ Ｊａｎ ２６．に概観が要約されている）。
【０１０６】
＜Ｄ．チェックポイントキナーゼ＞
本出願の文脈において、「チェックポイントキナーゼ」は、細胞分裂の指示された進行をモニターする細胞周期キナーゼ、例えば、ＡＴＭ及びＡＴＲ、Ｃｈｋ１及びＣｈｋ２、Ｍｐｓ１、Ｂｕｂ１及びＢｕｂＲ１を意味する。特定の重要性は、Ｇ２相及び有糸分裂の際の紡錘糸チェックポイントにおけるＤＮＡ損傷である。
【０１０７】
ＡＴＭ、ＡＴＲ、Ｃｈｋ１及びＣｈｋ２キナーゼは、細胞へのＤＮＡ損傷により活性化され、そしてＣＤＫ１の不活性化を介して、Ｇ２相内の細胞周期を停止するに至る（Ｃｈｅｎ ＆ Ｓａｎｃｈｅｚ，Ｃｈｋ１ ｉｎ ｔｈｅ ＤＮＡ ｄａｍａｇｅ ｒｅｓｐｏｎｓｅ：ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ ｒｏｌｅｓ ｆｒｏｍ ｙｅａｓｔｓ ｔｏ ｍａｍｍａｌｓ．ＤＮＡ Ｒｅｐａｉｒ ３，１０２５，２００４）。Ｃｈｋ１の不活性化は、ＤＮＡ損傷により誘発されたＧ２停止の損失を、損傷を受けたＤＮＡの存在下における細胞周期の進行に生じさせ、そして最後に細胞死に至る（Ｔａｋａｉら，Ａｂｅｒｒａｎｔ ｃｅｌｌ ｃｙｃｌｅ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｅａｒｌｙ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｄｅａｔｈ ｉｎ Ｃｈｋ１（−／−）ｍｉｃｅ．Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．２０００ Ｊｕｎ １５；１４（１２）：１４３９−４７；Ｋｏｎｉａｒａｓら，Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｈｋ１−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｇ２ ＤＮＡ ｄａｍａｇｅ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ ｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｓ ｐ５３ ｍｕｔａｎｔ ｈｕｍａｎ ｃｅｌｌｓ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２００１ Ｎｏｖ ８；２０（５１）：７４５３−６３．；Ｌｉｕら，Ｃｈｋ１ ｉｓ ａｎ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｋｉｎａｓｅ ｔｈａｔ ｉｓ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｂｙ Ａｔｒ ａｎｄ ｒｅｑｕｉｒｅｄ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｇ（２）／Ｍ ＤＮＡ ｄａｍａｇｅ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ．Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．２０００ Ｊｕｎ １５；１４（１２）：１４４８−５９．）。
【０１０８】
Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２又はＣｈｋ１及びＣｈｋ２の不活性化により、ＤＮＡ損傷により生じたＧ２停止が防止され、そして増殖型ガン細胞を、ＤＮＡ損傷療法、例えば、化学療法又は放射線治療に対しさらに敏感にする。ＤＮＡ損傷をもたらす化学療法は、例えば、ＤＮＡらせん構造の切断を誘発する物質、ＤＮＡ−アルキル化物質、トポイソメラーゼインヒビター、オーロラキナーゼインヒビター、有糸分裂の紡錘糸の構造に影響を与える物質、腫瘍への制限された酸素供給のための低酸素ストレス（例えば、抗血管形成薬剤、例えば、ＶＥＧＦキナーゼインヒビターにより誘発された）である。
【０１０９】
細胞周期内の第２の本質的なチェックポイントは、有糸分裂の際、紡錘糸器官の染色体への正しい構造及び接着を制御することである。キナーゼＴＴＫ／ｈＭｐｓ１、Ｂｕｂ１及びＢｕｂＲ１は、この、いわゆる紡錘糸チェックポイントに含まれる（Ｋｏｐｓら，Ｏｎ ｔｈｅ ｒｏａｄ ｔｏ ｃａｎｃｅｒ：ａｎｅｕｐｌｏｉｄｙ ａｎｄ ｔｈｅ ｍｉｔｏｔｉｃ ｃｈｅｃｋｐｏｉｎｔ．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ．２００５ Ｏｃｔ；５（１０）：７７３−８５に概観が要約されている）。これらは、上記紡錘糸器官にまだ接着していない凝縮された染色体のキネトコア上に局在化し、そして、いわゆる、アナフェーズ・プロモーティング・コンプレックス／シクロサム（ＡＰＣ／Ｃ，ａｎａｐｈａｓｅ−ｐｒｏｍｏｔｉｎｇ ｃｏｍｐｌｅｘ／ｃｙｃｌｏｓｏｍｅ）を抑制する。
【０１１０】
上記紡錘糸器官の上記キネトコアへの正確な接着が完了した後、紡錘糸チェックポイントキナーゼＭｐｓ−１、Ｂｕｂ１、及びＢｕｂＲ１が不活性化され、そのようにして、ＡＰＣ／Ｃが活性化され、そして対となる染色体の分離が生じる。上記紡錘糸チェックポイントキナーゼの抑制により、全てのキネトコアが上記紡錘糸器官に接着される前に、対となる染色体の分離に至り、従って、細胞により許容されない不完全な染色体分布に至り、そして最後に、細胞周期停止又は細胞死に至る。
【０１１１】
＜Ｅ．抗アポトーシスキナーゼ＞
種々の機構により、細胞が、非最適生存条件の際に細胞死から保護される。腫瘍細胞では、これらの機構により、腫瘍の成長塊内で、細胞の生存優位性がもたらされる（酸素、グルコース及びさらなる栄養素の不足により特徴付けられ、腫瘍細胞が細胞外マトリックスに接着することなく生き抜くこと可能とし、場合によっては、転移をもたらすか、又は治療薬に対する抵抗性をもたらす）。本質的な抗アポトーシスのシグナル経路には、ＰＤＫ１−ＡＫＴ／ＰＫＢシグナル経路（Ａｌｔｏｍａｒｅ ＆ Ｔｅｓｔａ．Ｐｅｒｔｕｒｂａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｔｈｅ ＡＫＴ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２４，７４５５，２００５）、ＮＦκＢシグナル経路（Ｖｉａｔｏｕｒら，Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ ｏｆ ＮＦｋＢ ａｎｄ ＩｋＢ ｐｒｏｔｅｉｎｓ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、ＰＩＭ１シグナル経路（Ｈａｍｍｅｒｍａｎら，Ｐｉｍ ａｎｄ Ａｋｔ ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ ａｒｅ ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｃｅｌｌ ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ．Ｂｌｏｏｄ．２００５ １０５，４４７７，２００５）及びインテグリン結合キナーゼ（ＩＬＫ）シグナル経路（Ｐｅｒｓａｄ ＆ Ｄｅｄｈａｒ．Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｉｎｔｅｇｒｉｎ−ｌｉｎｋｅｄ ｋｉｎａｓｅ（ＩＬＫ）ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｍｅｔ．Ｒｅｖ．２２，３７５，２００３）が含まれる。抗アポトーシスキナーゼ、例えば、ＡＫＴ／ＰＢＫ、ＰＤＫ１、ＩκＢキナーゼ（ＩＫＫ）、ＰＩＭ１、又はＩＬＫの抑制により、腫瘍細胞が、治療薬の作用に、又は腫瘍環境内で好ましくない生存条件に敏感になる。上記抗アポトーシスのキナーゼの抑制の後、腫瘍細胞が、オーロラ抑制により生じた有糸分裂の妨害により敏感に反応し、そして多数の細胞死を受ける。
【０１１２】
＜Ｆ．移動性キナーゼ＞
侵襲的な、組織侵入腫瘍の成長及び転移に関する前提条件は、上記腫瘍細胞が、移動により組織構造を離れることができることである。種々の細胞の機構は、調節する細胞移動：焦点接着キナーゼ（ＦＡＫ）の活性を経由した細胞外マトリックス調節のたんぱく質へのインテグリン−媒介化接着；ＲｈｏＡ／Ｒｈｏキナーゼ（ＲＯＣＫ）シグナル経路を経由した収縮性のアクチンフィラメントの集合の制御（Ｍ．Ｃ．Ｆｒａｍｅ，Ｎｅｗｅｓｔ ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｏｎ ｔｈｅ ｏｌｄｅｓｔ ｏｎｃｏｇｅｎｅ；ｈｏｗ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｓｒｃ ｄｏｅｓ ｉｔ．Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．１１７，９８９，２００４に概観が要約されている）に含まれる。
【０１１３】
本発明に従う化合物は、例えば、下記に有効である；
ガン、例えば、固形腫瘍、腫瘍成長又は転移成長、特に；
毛細血管拡張性運動失調症、基礎的な細胞ガン、膀胱ガン、脳腫瘍、乳ガン、頚部ガン、中枢神経系の腫瘍、結腸直腸ガン、子宮内膜ガン、胃ガン、胃腸ガン、頭及び首の腫瘍、急性リンパ性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性顆粒球性白血病、ヘアリー・セル白血病、肝臓ガン、肺腫瘍、非小細胞肺ガン、小細胞肺ガン、Ｂ−細胞リンパ腫、ホジキンのリンパ腫、非ホジキンのリンパ腫、Ｔ−細胞リンパ腫、メラノーマ、中皮腫、骨髄腫、筋腫、食道の腫瘍、口の腫瘍、卵巣ガン、膵臓腫瘍、前立腺腫瘍、腎臓部ガン、肉腫、カポージ肉腫、平滑筋肉腫、皮膚ガン、扁平上皮癌、睾丸ガン、甲状腺ガン、胃腸組織の結合組織腫瘍、皮膚の結合組織肉腫、過好酸球増加シンドローム、肥満細胞ガン；
心臓血管疾患、例えば、ステノーズ（ｓｔｅｎｏｓｅ）、動脈硬化症、ステント−誘発再狭窄：
血管線維腫、クローン病、子宮内膜症、血管腫。
【０１１４】
医薬生成物を与えるための本発明に従う化合物の剤型は、医療技術において慣用の賦形剤を用いて、一又は複数の有効成分を所望の投与形態に転化させることにより、それ自体公知の様式において行われる。
【０１１５】
これに関して用いることができる賦形剤は、例えば、担体物質、充填剤、崩壊剤、バインダー、湿潤剤、潤滑剤、吸収剤及び吸着剤、希釈剤、溶媒、共溶媒、乳化剤、可溶化剤、マスキングフレーバー、着色料、防腐剤、安定化剤、湿潤剤、浸透圧を変えるための塩又はバッファーである。
【０１１６】
これに関して、参照が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，１５ｔｈ ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔ Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ（１９８０）になされるべきである。
【０１１７】
医薬剤型は、下記；
「固形」形態、例えば、錠剤、コーティングされた錠剤、ピル、坐薬、カプセル剤、経皮システム；又は
「半固形」形態、例えば、軟膏、クリーム、ゲル、坐薬、乳剤；又は
「液状」形態、例えば、液剤、チンキ剤、懸濁剤又は乳剤：
であることができる。
【０１１８】
本発明の文脈における賦形剤は、例えば、塩、糖（単糖類、二糖類、三糖類、オリゴ糖及び／又は多糖類）、たんぱく質、アミノ酸、ペプチド、脂肪、ワックス、オイル、炭化水素及びそれらの誘導体であることができ、上記賦形剤は、天然起源であることができ、又は合成若しくは一部合成により得ることができる。
【０１１９】
経口投与のために好適なのは、特に、錠剤、コーティングされた錠剤、カプセル剤、ピル、粉末薬、顆粒、香錠、懸濁剤、乳剤又は液剤である。非経口投与のために好適なのは、特に、懸濁剤、乳剤、そして特に、液剤である。
【実施例】
【０１２０】
＜本発明に従う化合物の調製＞
＜工程別形１＞
【０１２１】
【化２０】

【０１２２】
置換基Ｑ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｘ及びｍは、一般式（Ｉ）に示される意味を有する。式（ＩＶ）の２−クロロピリミジンを、式（ＩＩＩ）の求核試薬と反応させて、式（ＩＩ）の化合物を得ることができる。次いで、得られた式（ＩＩ）のチオエーテルを、式（Ｉ）の生成物に、イミネーションにより転化させることができる（イミネーション方法に関して、例えば、下記を参照せよ：ａ）Ｊｏｈｎｓｏｎら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７９，４４，２０６５；ｂ）Ｏａｅら，Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｓｕｌｆｕｒ １９７７，３８３；ｃ）Ｋｕｃｓｍａｎら，Ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ Ｓｕｌｆｕｒ １９７７，３，９；ｄ）Ｓｈａｒｐｌｅｓｓら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６，５９４；ｅ）Ｋａｔｓｕｋｉら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００１，４２，７０７１；ｆ）Ｂｏｌｍら，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００４，６，１３０５；ｇ）Ｃａｒｒｅｉｒａら，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ２００２，８５，３７７３；ｈ）Ｂｏｌｍら，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００６，８，２３４９；ｉ）Ｂｏｌｍら，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００５，７，４９８３；ｊ）Ｂｏｌｍら，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００６，８，２３４９）。
【０１２３】
＜式（ＩＶ）の中間体の調製＞
【０１２４】
【化２１】

【０１２５】
置換基Ｒ¹、Ｒ²及びＸは、一般式（Ｉ）に示される意味を有する。
式（ＶＩ）の２，４−ジクロロピリミジンを、式（Ｖ）の求核試薬と反応させ、式（ＩＶ）の化合物を得ることができる（例えば、下記を参照せよ：ａ）Ｕ．Ｌｕｅｃｋｉｎｇらの国際公開第２００５０３７８００号パンフレット；ｂ）Ｊ．Ｂｒｙａｎｔらの国際公開第２００４０４８３４３号パンフレット；ｃ）Ｕ．Ｌｕｅｃｋｉｎｇらの国際公開第２００３０７６４３７号パンフレット；ｄ）Ｔ．Ｂｒｕｍｂｙらの国際公開第２００２０９６８８８号パンフレット）。
【０１２６】
＜工程別形２＞
【０１２７】
【化２２】

【０１２８】
置換基Ｑ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｘ及びｍは、一般式（Ｉ）に示される意味を有する。
式（ＩＶ）の２−クロロピリミジンを、式（ＶＩＩ）の求核試薬と反応させ、式（Ｉ）の生成物を得ることができる。溶媒として、例えば、イソプロパノール、アセトニトリル又は１−ブタノールを用いることが、そして所望により、酸、例えば、塩酸を添加することが好適である。
【０１２９】
＜式（ＶＩＩ）の中間体の調製＞
【０１３０】
【化２３】

【０１３１】
置換基Ｑ、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びｍは、一般式（Ｉ）に示される意味を有する。
式（ＩＸ）のチオエーテルを、式（ＶＩＩＩ）のスルフイミドに転化させることができる（イミネーション方法に関して、例えば、下記を参照せよ：ａ）Ｊｏｈｎｓｏｎら，Ｊ．Ｏｒｇ：Ｃｈｅｍ．１９７９，４４，２０６５；ｂ）Ｏａｅら，Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｓｕｌｆｕｒ １９７７，３８３；ｃ）Ｋｕｃｓｍａｎら，Ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ Ｓｕｌｆｕｒ １９７７，３，９；ｄ）Ｓｈａｒｐｌｅｓｓら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６，５９４；ｅ）Ｋａｔｓｕｋｉら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００１，４２，７０７１；ｆ）Ｂｏｌｍら，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００４，６，１３０５；ｇ）Ｃａｒｒｅｉｒａら，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ２００２，８５，３７７３；ｈ）Ｂｏｌｍら，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００６，８，２３４９；ｉ）Ｂｏｌｍら，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００５，７，４９８３；Ｂｏｌｍら，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００６，８，２３４９）。次のニトロ基の還元に関して、複数の方法を用いることができる（例えば、下記を参照せよ：Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９，４１１−４１５）。例えば、記載される、ラネーニッケルを用いた水素化、又はＴＨＦ中の塩化チタン（ＩＩＩ）の使用が好適である。
【０１３２】
あるいは、式（ＶＩＩ）の中間体をまた、次の方法により調製することができる（スキーム５）。
【０１３３】
【化２４】

【０１３４】
置換基Ｑ、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びｍは、一般式（Ｉ）に示される意味を有する。
【０１３５】
式（Ｘ）のチオエーテルを、式（ＸＩ）のスルフイミドに転化させることができる（イミネーション方法に関して、例えば、下記を参照せよ：ａ）Ｊｏｈｎｓｏｎら，Ｊ．Ｏｒｇ：Ｃｈｅｍ．１９７９，４４，２０６５；ｂ）Ｏａｅら，Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｓｕｌｆｕｒ １９７７，３８３；ｃ）Ｋｕｃｓｍａｎら，Ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ Ｓｕｌｆｕｒ １９７７，３，９；ｄ）Ｓｈａｒｐｌｅｓｓら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１，６６，５９４；ｅ）Ｋａｔｓｕｋｉら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２００１，４２，７０７１；ｆ）Ｂｏｌｍら，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００４，６，１３０５；ｇ）Ｃａｒｒｅｉｒａら，Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ ２００２，８５，３７７３；ｈ）Ｂｏｌｍら，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００６，８，２３４９；ｉ）Ｂｏｌｍら，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００５，７，４９８３；Ｂｏｌｍら，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００６，８，２３４９）。これに、保護基の脱離が続き、式（ＶＩＩ）の中間体を形成する。記載されるように、例えば、メタノール中に、炭酸カリウムを用いることが特に好適である。
【０１３６】
＜工程別形１（例１〜例２２）＞
＜例１＞
＜（ＲＳ）−Ｓ−（４−｛［５−ブロモ−４−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｓ−メチル−Ｎ−（トリルスルホニル）スルフイミド＞
【０１３７】
【化２５】

【０１３８】
＜１ａ）中間体の調製＞
＜化合物１．１＞
＜（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）イソプロピルアミン＞
【０１３９】
【化２６】

【０１４０】
３．３ｍＬ（２３．８ミリモル）のトリエチルアミン及び２．０ｍＬ（２３．３ミリモル）の２−アミノプロパンを、０℃において、２３ｍＬのアセトニトリル内の４．８７ｇ（２１．４ミリモル）の５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジンの溶液に添加した。当該反応混合物を、室温で一晩中攪拌し、次いで、溶媒を揮散させた。得られた残差をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール８：２）により精製した。４．０９ｇ（１６．４ミリモル；収率：７６％）の生成物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：８．２１（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｄ，６Ｈ）。
【０１４１】
＜化合物１．２＞
＜５−ブロモ−Ｎ⁴−イソプロピル−Ｎ²−（４−メチルスルファニルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン＞
【０１４２】
【化２７】

【０１４３】
１０ｍＬのアセトニトリル中の２ｍＬ（１６．３ミリモル）の４−メチルスルファニルフェニルアミンの溶液を、室温で、２０ｍＬのアセトニトリル中の４．０８ｇ（１６．３ミリモル）の（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）イソプロピルアミンの溶液に添加した。ジオキサン中の塩酸の４モル溶液４．１ｍＬ及び水４．１ｍＬを、当該混合物に添加し、次いで、１６時間の間、還流させながら攪拌した。冷却後、精製した沈殿物を、吸引しながらろ過し、水で洗浄し、そして乾燥させた。塩酸塩の状態の４．９４ｇ（１２．７ミリモル；収率：７８％）の生成物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．３９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ，１Ｈ），７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｄ，６Ｈ）．
ＭＳ：３５３（ＥＳ）．
【０１４４】
＜１ｂ）最終生成物の調製＞
１．３６ｇ（４．８ミリモル）のクロラミン−Ｔ三水和物（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、室温において、２０ｍＬのアセトニトリル中の１．５６ｇ（４．０ミリモル）の５−ブロモ−Ｎ⁴−イソプロピル−Ｎ²−（４−メチルスルファニルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンの塩酸塩に添加した。当該混合物を、室温で１６時間攪拌し、次いで、エチルアセテートで希釈した。上記混合物を、吸引しながらろ過し、そしてろ過ケーキを、エチルアセテートで洗浄した。混合された有機相を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、ろ過し、そして濃縮した。得られた残差を、ＨＰＬＣにより精製した。
【０１４５】
カラム ：Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ Ｓｔａｒ Ｃ１８ ５μ
長さ×ＩＤ：１２５×２５ｍｍ
溶離剤 ：Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．２％ＮＨ₃、Ｂ：ＭｅＣＮ
流速 ：２５ｍＬ／分
勾配 ：５０％Ａ＋５０％Ｂ（１’）＿５０⇒６４％Ｂ（１０’）⇒９５％Ｂ（０．５’）
検出器 ：ＵＶ２５４ｎｍ
温度 ：室温
ＲＴ（分）：７．８〜８
２８９ｍｇ（０．５５ミリモル；収率：１４％）の生成物を得た。
【０１４６】
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：９．６４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｄ，６Ｈ）．
¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１５８．４（ｓ），１５７．８（ｓ），１５６．３（ｄ），１４５．２（ｓ），１４２．３（ｓ），１４１．５（ｓ），１２９．６（ｄ），１２７．８（ｄ），１２６．４（ｓ），１２６．２（ｄ），１１９．０（ｄ），９４．４（ｓ），４３．０（ｄ），３７．６（ｑ），２２．４（ｑ），２１．３（ｑ）．
ＭＳ：５２２（ＥＳ＋）．
【０１４７】
＜例２＞
＜（ＲＳ）−Ｓ−（３−｛［５−ブロモ−４−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｓ−メチル−Ｎ−（トリルスルホニル）スルフイミド＞
【０１４８】
【化２８】

【０１４９】
＜２ａ）中間体の調製＞
＜化合物２．１）＞
＜５−ブロモ−Ｎ⁴−イソプロピル−Ｎ²−（３−メチルスルファニルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン＞
【０１５０】
【化２９】

【０１５１】
ジオキサン中の塩酸の４モル溶液０．１４ｍＬ及び水０．１７ｍＬを、２ｍＬのアセトニトリル中の０．１５２ｇ（０．６１ミリモル）の（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）−イソプロピルアミン及び０．０７７ｇ（０．５５ミリモル）の３−メチルスルファニルフェニルアミンの溶液に添加し、次いで当該混合物を、５０℃で２４時間攪拌した。冷却後、上記混合物を、重炭酸ナトリウムの飽和溶液に添加した。それを、エチルアセテートを用いて抽出した。混合された有機相を、塩化ナトリウムの飽和溶液を用いて洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の除去及び残差のエチルアセテート／ヘキサン９／１からの再結晶化により、０．１７ｇの生成物（理論の７９％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：９．２０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．４７（ｄ，１Ｈ），４．３４−４．２７（ｍ，１Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｄ，６Ｈ）．
【０１５２】
＜２ｂ）最終生成物の調製＞
例１と同様に、０．１５ｇ（０．４２ミリモル）の５−ブロモ−Ｎ⁴−イソプロピル−Ｎ²−（３−メチルスルファニルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンを、３．０ｍＬのアセトニトリル内で、０．１３２ｇ（０．４７ミリモル）のクロラミン−Ｔ三水和物と反応させた（２４時間）。クロマトグラフィー（シリカゲル、エチルアセテート０〜１００％を有するエチルアセテート／ヘキサン、次いで、メタノール５〜１０％を有するエチルアセテート／メタノール）による精製により、０．１４ｇの生成物（理論の６３％）を得た。
【０１５３】
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：９．５７（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），４．４０−４．３３（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．２２−１．１８（ｍ，６Ｈ）．
【０１５４】
＜例３＞
＜（ＲＳ）−Ｓ−（４−｛［５−ブロモ−４−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｓ−メチル−Ｎ−（トリルスルホニル）スルフイミド＞
【０１５５】
【化３０】

【０１５６】
＜３ａ）中間体の調製＞
＜化合物３．１＞
＜（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）シクロプロピルアミン＞
【０１５７】
【化３１】

【０１５８】
化合物１．１と同様に、１５ｍＬのアセトニトリル中の１．０ｇ（４．３９ミリモル）の５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジンの溶液を、０．７４ｍＬ（５．３ミリモル）のトリエチルアミンの存在下で、０．２７ｇ（４．７４ミリモル）のシクロプロピルアミンと反応させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、エチルアセテート０〜１００％を有するエチルアセテート／ヘキサン）による精製により、０．７６ｇの生成物（理論の７０％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．２１（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｂｒ，１Ｈ），２．８１−２．７４（ｍ，１Ｈ），０．７４−０．５９（ｍ，４Ｈ）．
【０１５９】
＜化合物３．２＞
＜５−ブロモ−Ｎ⁴−シクロプロピル−Ｎ²−（４−メチルスルファニルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン＞
【０１６０】
【化３２】

【０１６１】
化合物２．１と同様に、０．２ｇ（０．８ミリモル）の（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）−シクロプロピルアミンを、ジオキサン中の塩酸の４モル溶液０．１８ｍＬ、及び水０．２３ｍＬの存在下で、３ｍＬのアセトニトリル中の０．１０２ｇ（０．７３ミリモル）の４−メチルスルファニル−フェニルアミンと反応させた。０．２５ｇの生成物（理論の８８％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：９．２８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，２Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），７．０１（ｂｒ，１Ｈ），２．７８−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），０．７８−０．７６（ｍ，２Ｈ），０．６２−０．５９（ｍ，２Ｈ）．
【０１６２】
＜３ｂ）最終生成物の調製＞
例１と同様に、０．２１ｇ（０．６ミリモル）の５−ブロモ−Ｎ⁴−シクロプロピル−Ｎ²−（４−メチルスルファニルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンを、５．０ｍＬのアセトニトリル中の０．１８５ｇ（０．６６ミリモル）のクロラミン−Ｔ三水和物と反応させた（２４時間）。混合物を、エチルアセテートで希釈した。生じた沈殿物を、吸引しながらろ過し、そしてエチルアセテートで洗浄した。ろ過物を濃縮し、そして残差をクロマトグラフにかけた（メタノール０〜１５％を有するジクロロメタン／メタノール）。０．２３ｇ（７４％）の生成物を得た。
【０１６３】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：９．７５（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．２０−７．１８（ｍ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．７９−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），０．８０−０．７５（ｍ，２Ｈ），０．６６−０．６２（ｍ，２Ｈ）．
【０１６４】
＜例４＞
＜（ＲＳ）−Ｓ−（３−｛［５−ブロモ−４−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｓ−メチル−Ｎ−（トリルスルホニル）スルフイミド＞
【０１６５】
【化３３】

【０１６６】
＜４ａ）中間体の調製＞
＜化合物４．１＞
＜５−ブロモ−Ｎ⁴−シクロプロピル−Ｎ²−（３−メチルスルファニルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン＞
【０１６７】
【化３４】

【０１６８】
化合物２．１と同様に、０．５８ｇ（２．３３ミリモル）の（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）−シクロプロピルアミンを、ジオキサン中の塩酸の４モル溶液０．５３モル、及び水０．６７ｍＬの存在下で、７．０ｍＬのアセトニトリル中の０．２９６ｇ（２．１２ミリモル）の３−メチルスルファニルフェニルアミンと反応させた。０．６ｇの生成物（理論の７３％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：９．２８（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），２．７９−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），０．８３−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．６４−０．６０（ｍ，２Ｈ）．
【０１６９】
＜４ｂ）最終生成物の調製＞
例１と同様に、０．１９ｇ（０．５４ミリモル）の５−ブロモ−Ｎ⁴−シクロプロピル−Ｎ²−（３−メチルスルファニルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンを、５．０ｍＬのアセトニトリル中の０．１６８ｇ（０．５９ミリモル）のクロラミン−Ｔ三水和物と反応させた（２４時間）。クロマトグラフィー（シリカゲル、エチルアセテート０〜１００％を有するエチルアセテート／ヘキサン、次いで、メタノール５〜１０％を有するエチルアセテート／メタノール）による精製により、０．１３ｇの生成物（理論の４７％）を得た。
【０１７０】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：９．６５（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，２Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），２．９４−２．９２（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），０．８２−０．７９（ｍ，２Ｈ），０．６７−０．５５（ｍ，２Ｈ）．
【０１７１】
＜例５＞
＜（ＲＳ）−Ｓ−（４−｛［４−（イソプロピルアミノ）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｓ−メチル−Ｎ−（トリルスルホニル）スルフイミド＞
【０１７２】
【化３５】

【０１７３】
＜５ａ）中間体の調製＞
＜化合物５．１＞
＜（２−クロロピリミジン−４−イル）イソプロピルアミン＞
【０１７４】
【化３６】

【０１７５】
化合物１．１と同様に、１５ｍＬのアセトニトリル中の０．３４７ｇ（２．３３ミリモル）の２，４−ジクロロピリミジンの溶液を、０．３９ｍＬ（２．８３ミリモル）のトリエチルアミンの存在下で、０．２２ｍＬ（２．５２ミリモル）のイソプロピルアミンと反応させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、エチルアセテート０〜１００％を有するエチルアセテート／ヘキサン）による精製により、０．２６ｇの生成物（理論の６５％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：７．８１（ｂｒ，２Ｈ），６．３５（ｂｒ，１Ｈ），４．００（ｂｒ，１Ｈ），１．０９（ｄ，６Ｈ）．
【０１７６】
＜化合物５．２＞
＜Ｎ⁴−イソプロピル−Ｎ²−（４−メチルスルファニルフェニル）ピリミジン−２，４−ジアミン＞
【０１７７】
【化３７】

【０１７８】
化合物２．１と同様に、０．２６ｇ（１．５１ミリモル）の（２−クロロピリミジン−４−イル）イソプロピル−アミンを、ジオキサン中の塩酸の４モル溶液０．３４ｍＬ、及び水０．４３ｍＬの存在下で、５ｍＬのアセトニトリル中の０．１９２ｇ（１．３８ミリモル）の４−メチルスルファニルフェニルアミンと反応させた。０．３１ｇの生成物（理論の７５％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．８９（ｓ，１Ｈ），７．７２−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，２Ｈ），６．９８（ｂｒ，１Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），４．０７（ｂｒ，１Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．１３（ｄ，６Ｈ）．
【０１７９】
＜５ｂ）最終生成物の調製＞
例１と同様に、０．２８ｇ（１．０２ミリモル）のＮ⁴−イソプロピル−Ｎ²−（４−メチルスルファニル−フェニル）ピリミジン−２，４−ジアミンを、９．０ｍＬのアセトニトリル中の０．３１６ｇ（１．１２ミリモル）のクロラミン−Ｔ三水和物と反応させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、エチルアセテート０〜１００％を有するエチルアセテート／ヘキサン、次いで、メタノール５〜１０％を有するエチルアセテート／メタノール）による精製により、０．２６ｇの生成物（理論の５８％）を得た。
【０１８０】
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：９．３９（ｓ，１Ｈ），７．９３（ｄ，２Ｈ），７．７８（ｄ，１Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，４Ｈ），７．２１−７．１０（ｍ，３Ｈ），５．９４（ｄ，１Ｈ），４．２５−３．９５（ｂｒ，１Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．１６−１．１４（ｍ，６Ｈ）．
【０１８１】
＜例６＞
＜（ＲＳ）−Ｓ−｛４−［（４−アニリノ−５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｓ−メチル−Ｎ−（トリルスルホニル）スルフイミド＞
【０１８２】
【化３８】

【０１８３】
＜６ａ）中間体の調製＞
＜化合物６．１＞
＜（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）フェニルアミン＞
【０１８４】
【化３９】

【０１８５】
化合物１．１と同様に、５ｍＬのアセトニトリル中の０．３ｇ（１．３２ミリモル）の５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジンの溶液を、０．２２ｍＬ（１．６ミリモル）のトリエチルアミンの存在下で、０．１３ｍＬ（１．４２ミリモル）のアニリンと反応させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、エチルアセテート０〜１００％を有するエチルアセテート／ヘキサン）による精製により、０．２８９ｇの生成物（理論の７７％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：９．２６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．３６（ｔ，２Ｈ），７．１６（ｔ，１Ｈ）．
【０１８６】
＜化合物６．２＞
【０１８７】
【化４０】

【０１８８】
化合物２．１と同様に、０．２８６ｇ（１．０ミリモル）の（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）−フェニルアミンを、ジオキサン中の塩酸の４モル溶液０．２３ｍＬ、及び水０．２９ｍＬの存在下で、３．０ｍＬのアセトニトリル中の０．１２７ｇ（０．９１ミリモル）の４−メチルスルファニルフェニルアミンと反応させた。エチルアセテートからの再結晶化により、０．２４８ｇの生成物（理論の６４％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：９．３３（ｓ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．５９−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｔ，２Ｈ），７．１４（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｄ，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．
【０１８９】
＜ｂ）最終生成物の調製＞
例１と同様に、０．２３２ｇ（０．６ミリモル）の５−ブロモ−Ｎ²−（４−メチルスルファニル−フェニル）−Ｎ⁴−フェニルピリミジン−２，４−ジアミンを、５．０ｍＬのアセトニトリル中の０．１８６ｇ（０．６６ミリモル）のクロラミン−Ｔ三水和物と反応させた（２４時間）。クロマトグラフィー（シリカゲル、エチルアセテート０〜１００％を有するエチルアセテート／ヘキサン、次いで、メタノール５〜１０％を有するエチルアセテート／メタノール）による精製により、０．１７９ｇの生成物（理論の５４％）を得た。
【０１９０】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：９．７６（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．３７（ｔ，２Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．
【０１９１】
＜例７＞
＜（ＲＳ）−Ｓ−［４−（｛５−ブロモ−４−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］ピリミジン−２−イル｝アミノ）フェニル］−Ｓ−メチル−Ｎ−（トリルスルホニル）スルフイミド＞
【０１９２】
【化４１】

【０１９３】
＜７ａ）中間体の調製＞
＜化合物７．１＞
＜２−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）エタノール＞
【０１９４】
【化４２】

【０１９５】
化合物１．１と同様に、５ｍＬのアセトニトリル中の０．３４ｇ（１．４９ミリモル）の５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジンの溶液を、０．２５ｍＬ（１．８１ミリモル）のトリエチルアミンの存在下で、０．１ｍＬ（１．６１ミリモル）のエタノールアミンと反応させた。ヘキサン／エチルアセテート７／３からの再結晶化により、０．２８ｇの生成物（理論の７４％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：８．２０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），４．７７（ｔ，１Ｈ），３．５２−３．３３（ｍ，４Ｈ）．
【０１９６】
＜化合物７．２＞
＜２−［５−ブロモ−２−（４−メチルスルファニルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ］エタノール＞
【０１９７】
【化４３】

【０１９８】
化合物２．１と同様に、０．２８ｇ（１．１１ミリモル）の２−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）エタノールを、ジオキサン中の塩酸の４モル溶液０．２５ｍＬ、及び水０．３２ｍＬの存在下で、４ｍＬのアセトニトリル中の０．１４ｇ（１．０１ミリモル）の４−メチルスルファニルフェニルアミンと反応させた。０．３１ｇの生成物（理論の７９％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：９．２１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），６．７４（ｔ，１Ｈ），４．７５（ｔ，１Ｈ），３．５７−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．４７−３．４２（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）．
【０１９９】
＜７ｂ）最終生成物の調製＞
例１と同様に、０．２８ｇ（０．７９ミリモル）の２−［５−ブロモ−２−（４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ］エタノールを、７．０ｍＬのアセトニトリル中で、０．２４４ｇ（０．８７ミリモル）のクロラミン−Ｔ三水和物と反応させた（２４時間）。クロマトグラフィー（シリカゲル、エチルアセテート０〜１００％を有するエチルアセテート／ヘキサン、次いで、メタノール５〜２０％を有するエチルアセテート／メタノール）による精製により、０．２５ｇの生成物（理論の６１％）を得た。
【０２００】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：９．６７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．９０（ｔ，１Ｈ），４．７９（ｔ，１Ｈ），３．５９−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）．
【０２０１】
＜例８＞
＜（ＲＳ）−Ｓ−｛４−［（５−ブロモ−４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）−アミノ］フェニル｝−Ｓ−メチル−Ｎ−（トリルスルホニル）スルフイミド＞
【０２０２】
【化４４】

【０２０３】
＜８ａ）中間体の調製＞
＜化合物８．１＞
＜（Ｒ）−２−［５−ブロモ−２−（４−メチルスルファニルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ］プロパン−１−オール＞
【０２０４】
【化４５】

【０２０５】
化合物２．１と同様に、０．２７ｇ（１．０１ミリモル）の（Ｒ）−２−［（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］プロパン−１−オール（国際公開第２００５０３７８００号パンフレットを参照）を、ジオキサン中の塩酸の４モル溶液０．２３ｍＬ、及び水０．２９ｍＬの存在下で、４ｍＬのアセトニトリル中の０．１２８ｇ（０．９２ミリモル）の４−メチルスルファニルフェニルアミンと反応させた。０．２５ｇの生成物（理論の６７％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：９．２１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），６．２３（ｄ，１Ｈ），４．８４（ｔ，１Ｈ），４．２２−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４４（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．１５（ｄ，３Ｈ）．
【０２０６】
＜８ｂ）最終生成物の調製＞
例１と同様に、０．２４ｇ（０．６５ミリモル）の（Ｒ）−２−［５−ブロモ−２−（４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）ピリミジン−４−イルアミノ］プロパン−１−オールを、６．０ｍＬのアセトニトリル中の０．２０２ｇ（０．７１ミリモル）のクロラミン−Ｔ三水和物と反応させた（２４時間）。クロマトグラフィー（メタノール１０〜２５％を有するエチルアセテート／メタノール）による精製により、０．２４７ｇの生成物（理論の７１％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：９．６７（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．３９（ｄ，１Ｈ），４．８７（ｔ，１Ｈ），４．２３−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４３（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．１７（ｄ，３Ｈ）．
【０２０７】
＜例９＞
＜（ＲＳ）−Ｓ−｛４−［（５−ブロモ−４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｓ−メチル−Ｎ−（トリルスルホニル）スルフイミド＞
【０２０８】
【化４６】

【０２０９】
＜９ａ）中間体の調製＞
＜化合物９．１＞
＜（Ｒ）−３−［｛５−ブロモ−２−（４−メチルスルファニルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）｝アミノ］−２−メチルブタン−２−オール＞
【０２１０】
【化４７】

【０２１１】
化合物２．１と同様に、０．３ｇ（１．０２ミリモル）の（Ｒ）−３−［（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］−２−メチルブタン−２−オール（国際公開第２００５０３７８００号パンフレットを参照）を、ジオキサン中の塩酸の４モル溶液０．２３ｍＬ、及び水０．２９ｍＬの存在下で、３ｍＬのアセトニトリル中の０．１２９ｇ（０．９３ミリモル）の４−メチルスルファニルフェニルアミンと反応させた。クロマトグラフィー（シリカゲル、エチルアセテート０〜１００％を有するエチルアセテート／ヘキサン）による精製により、０．２９ｇの生成物（理論の７２％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：９．２２（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．１５（ｄ，２Ｈ），５．９５（ｄ，１Ｈ），４．７８（ｓ，１Ｈ），４．０７−３．９８（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．１６−１．０８（ｍ，９Ｈ）．
【０２１２】
＜９ｂ）最終生成物の調製＞
例１と同様に、０．２８ｇ（０．７ミリモル）の（Ｒ）−３−［｛５−ブロモ−２−（４−メチルスルファニル−フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）｝アミノ］−２−メチルブタン−２−オールを、６．０ｍＬのアセトニトリル中の０．２１８ｇ（０．７８ミリモル）のクロラミン−Ｔ三水和物と反応させた（２４時間）。クロマトグラフィー（シリカゲル、エチルアセテート０〜１００％を有するエチルアセテート／ヘキサン、次いで、メタノール５〜１０％を有するエチルアセテート／メタノール）による精製により、０．２１ｇの生成物（理論の５３％）を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：９．６８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．１９（ｄ，２Ｈ），６．０７（ｄ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．０７−４．０１（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．１６−１．１４（ｍ，６Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ）．
【０２１３】
＜例１０＞
＜（ＲＳ）−Ｓ−｛４−［（５−ブロモ−４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｓ−メチル−Ｎ−［（５−メチル−２−ピリジル）スルホニル］スルフイミド＞
【０２１４】
【化４８】

【０２１５】
＜１０ａ）中間体の調製＞
中間体は、化合物９．１である。
【０２１６】
＜１０ｂ）最終生成物の調製＞
３００ｍｇ（０．７６ミリモル）の（Ｒ）−３−［｛５−ブロモ−２−（４−メチルスルファニルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）｝アミノ］−２−メチルブタン−２−オール（化合物９．１）、１９２ｍｇ（１．１２ミリモル）の５−メチルピリジン−２−スルホンアミド、２６５ｍｇ（１．２１ミリモル）のヨードソベンゼン及び２６６ｍｇ（０．７６ミリモル）の鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネートを、フラスコ内に計量し、そして８ｍＬのアセトニトリルを添加した。当該混合物を、室温で６２時間攪拌し、次いで、ロータリーエバポレータ内で濃縮した。残差を、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール８：２）により精製した。１００ｍｇ（０．１８ミリモル；収率：２３％）の生成物を得た。
【０２１７】
あるいは、最終生成物を、次の方法において調製することができる：
３００ｍｇ（０．７６ミリモル）の（Ｒ）−３−［｛５−ブロモ−２−（４−メチルスルファニルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）｝アミノ］−２−メチルブタン−２−オール（化合物９．１）、２６０ｍｇ（１．５１ミリモル）の５−メチルピリジン−２−スルホンアミド、１２１ｍｇ（３．００ミリモル）の酸化マグネシウム、３７４ｍｇ（１．１６ミリモル）のヨードベンゼンジアセテート及び３３ｍｇ（０．０８ミリモル）のロジウム（ＩＩ）アセテートダイマーをフラスコに計量し、そして１０ｍＬのジクロロメタンを添加した。当該混合物を室温で１９時間攪拌し、次いで、ロータリーエバポレータ内で濃縮した残差を、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール９：１）により精製した。４２ｍｇ（０．０８ミリモル；収率：１０％）の生成物を得た。
【０２１８】
¹Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：９．７０（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｂｒ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６９（ｍ，４Ｈ），６．０６（ｄ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｍ，９Ｈ）．
ＭＳ：５６７（ＥＳ＋）
【０２１９】
＜例１１＞
＜（ＲＳ）−Ｓ−｛４−［（５−ブロモ−４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［（４−クロロ−３−ピリジル）スルホニル］−Ｓ−メチルスルフイミド＞
【０２２０】
【化４９】

【０２２１】
＜最終生成物の調製＞
２８５ｍｇ（０．７６ミリモル）の（Ｒ）−３−［｛５−ブロモ−２−（４−メチルスルファニルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）｝アミノ］−２−メチルブタン−２−オール（化合物９．１）、２０７ｍｇ（１．０８ミリモル）の４−クロロピリジン−３−スルホンアミド、２５２ｍｇ（１．１５ミリモル）のヨードソベンゼン及び２５３ｍｇ（０．７６ミリモル）の鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネートをフラスコに計量し、そして８ｍＬのアセトニトリルを添加した。当該混合物を室温で１４４時間攪拌し、次いで、ロータリーエバポレータ内で濃縮した。残差をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール８：２）により精製した。３８ｍｇ（０．０７ミリモル；収率９％）の生成物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：９．７０（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｍ，１Ｈ），８．５３（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），６．０７（ｄ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｍ，９Ｈ）．
ＭＳ：５８７（ＥＳ＋）．
【０２２２】
＜例１２＞
＜（ＲＳ）−Ｓ−｛４−［（５−ブロモ−４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−Ｓ−メチルスルフイミド＞
【０２２３】
【化５０】

【０２２４】
＜最終生成物の調製＞
２８７ｍｇ（０．７６ミリモル）の（Ｒ）−３−［｛５−ブロモ−２−（４−メチルスルファニルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）｝アミノ］−２−メチルブタン−２−オール（化合物９．１）、２０２ｍｇ（１．０８ミリモル）の４−メトキシベンゼンスルホンアミド、２５４ｍｇ（１．１６ミリモル）のヨードソベンゼン及び２５５ｍｇ（０．７２ミリモル）の鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネートをフラスコに計量し、そして８ｍＬのアセトニトリルを添加した。当該混合物を、室温で９０時間攪拌し、次いで、ロータリーエバポレータ内で濃縮した。残差を、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール８：２）により精製した。２３ｍｇ（０．０４ミリモル；収率：６％）の生成物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：９．６９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，４Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｄ，１Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｍ，９Ｈ）．
ＭＳ：５８２（ＥＳ＋）．
【０２２５】
＜例１３＞
＜（ＲＳ）−Ｎ−（ベンジルスルホニル）−Ｓ−｛４−［（５−ブロモ−４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｓ−メチルスルフイミド＞
【０２２６】
【化５１】

【０２２７】
＜最終生成物の調製＞
２８７ｍｇ（０．７２ミリモル）の（Ｒ）−３−［｛５−ブロモ−２−（４−メチルスルファニルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）｝アミノ］−２−メチルブタン−２−オール（化合物９．１）、１８５ｍｇ（１．０８ミリモル）のフェニルメタンスルホンアミド、２５４ｍｇ（１．１６ミリモル）のヨードソベンゼン及び２５５ｍｇ（０．７２ミリモル）の鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネートをフラスコに計量し、そして８ｍＬのアセトニトリルを添加した。当該混合物を、室温で１４２時間攪拌し、次いで、ロータリーエバポレータ内で濃縮した。残差を、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール８：２）により精製した。５４ｍｇ（０．１０ミリモル；収率：１３％）の生成物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：９．６９（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，５Ｈ），６．０７（ｄ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｍ，９Ｈ）．
ＭＳ：５６６（ＥＳ＋）．
【０２２８】
＜例１４＞
＜（ＲＳ）−Ｓ−｛４−［（５−ブロモ−４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｓ−メチル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］スルフイミド＞
【０２２９】
【化５２】

【０２３０】
＜最終生成物の調製＞
２９４ｍｇ（０．７４ミリモル）の（Ｒ）−３−［｛５−ブロモ−２−（４−メチルスルファニルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）｝アミノ］−２−メチルブタン−２−オール（化合物９．１）、１６５ｍｇ（１．１１ミリモル）のトリフルオロメチルスルホンアミド、２６０ｍｇ（１．１８ミリモル）のヨードソベンゼン及び２６１ｍｇ（０．７４ミリモル）の鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネートをフラスコに計量し、そして８ｍＬのアセトニトリルを添加した。当該混合物を、室温で１４２時間攪拌し、次いで、ロータリーエバポレータ内で濃縮した。残差をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール８：２）により精製した。１２ｍｇ（０．０２ミリモル；収率：３％）の生成物を得た。
【０２３１】
あるいは、最終生成物を、次の方法により調製することができる：
２００ｍｇ（０．５０ミリモル）の（Ｒ）−３−［｛５−ブロモ−２−（４−メチルスルファニルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）｝アミノ］−２−メチルブタン−２−オール（化合物９．１）及び１５０ｍｇ（１．０１ミリモル）のトリフルオロメチルスルホンアミドを、７．２ｍＬのジクロロメタンと混合した。１０１ｍｇ（２．５２ミリモル）の酸化マグネシウム、２２ｍｇ（０．０５ミリモル）のロジウム（ＩＩ）アセテートダイマー及び３２４ｍｇ（１．０１ミリモル）のヨードベンゼンジアセテートを、混合物に添加した。当該混合物を、室温で２時間攪拌し、次いで、ロータリーエバポレータ内で濃縮した。残差を、初めに、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール９：１）により精製した。２８ｍｇ（０．０５ミリモル；収率：１０％）の生成物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：９．８１（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），６．０９（ｄ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｍ，９Ｈ）．
ＭＳ：５４４（ＥＳ＋）．
【０２３２】
＜例１５＞
＜（ＲＳ）−Ｓ−｛４−［（５−ブロモ−４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｓ−メチル−Ｎ−（フェニルスルホニル）スルフイミド＞
【０２３３】
【化５３】

【０２３４】
＜最終生成物の調製＞
２９４ｍｇ（０．７４ミリモル）の（Ｒ）−３−［｛５−ブロモ−２−（４−メチルスルファニルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）｝アミノ］−２−メチルブタン−２−オール（化合物９．１）、１７４ｍｇ（１．０８ミリモル）のフェニルスルホンアミド、２６０ｍｇ（１．１８ミリモル）のヨードソベンゼン及び２６１ｍｇ（０．７４ミリモル）の鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネートをフラスコに計量し、そして８ｍＬのアセトニトリルを添加した。当該混合物を、室温で９１時間攪拌し、次いで、ロータリーエバポレータ内で濃縮した。残差を、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール８：２）により精製した。６４ｍｇ（０．１２ミリモル；収率：１６％）の生成物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：９．６８（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｍ，４Ｈ），７．４１（ｍ，３Ｈ），６．０６（ｄ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｍ，９Ｈ）．
ＭＳ：５５２（ＥＳ＋）．
【０２３５】
＜例１６＞
＜（ＲＳ）−Ｓ−｛４−［（５−ブロモ−４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｓ−メチル−Ｎ−｛［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニル｝スルフイミド＞
【０２３６】
【化５４】

【０２３７】
＜最終生成物の調製＞
２４６ｍｇ（０．６２ミリモル）の（Ｒ）−３−［｛５−ブロモ−２−（４−メチルスルファニルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）｝アミノ］−２−メチルブタン−２−オール（化合物９．１）、２２４ｍｇ（０．９３ミリモル）の４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホンアミド、２１７ｍｇ（１．００ミリモル）のヨードソベンゼン及び２１８ｍｇ（０．６２ミリモル）の鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネートをフラスコに計量し、そして７ｍＬのアセトニトリルを添加した。当該混合物を、室温で９１時間攪拌し、次いで、ロータリーエバポレータ内で濃縮した。残差をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール８：２）により精製した。２７ｍｇ（０．１２ミリモル；収率：７％）の生成物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：９．７３（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６３（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｄ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．０７（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｍ，９Ｈ）．
ＭＳ：６３６（ＥＳ＋）．
【０２３８】
＜例１７＞
＜（ＲＳ）−Ｓ−｛４−［（５−ブロモ−４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］−Ｓ−メチルスルフイミド＞
【０２３９】
【化５５】

【０２４０】
＜最終生成物の調製＞
２４６ｍｇ（０．６２ミリモル）の（Ｒ）−３−［｛５−ブロモ−２−（４−メチルスルファニルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）｝アミノ］−２−メチルブタン−２−オール（化合物９．１）、１８４ｍｇ（０．９３ミリモル）の５−クロロチオフェン−２−スルホンアミド、２１８ｍｇ（１．００ミリモル）のヨードソベンゼン及び２１８ｍｇ（０．６２ミリモル）の鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネートをフラスコに計量し、そして７ｍＬのアセトニトリルを添加した。当該混合物を、室温で９１時間攪拌し、次いで、ロータリーエバポレータ内で濃縮した。残差をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール８：２）により精製した。１ｍｇ（０．０２ミリモル；収率：３％）の生成物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：９．７３（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），６．０７（ｄ，１Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｍ，９Ｈ）．
ＭＳ：５９２（ＥＳ＋）．
【０２４１】
＜例１８＞
＜（ＲＳ）−Ｓ−｛４−［（５−ブロモ−４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−メシル−Ｓ−メチルスルフイミド＞
【０２４２】
【化５６】

【０２４３】
＜最終生成物の調製＞
２８７ｍｇ（０．７２ミリモル）の（Ｒ）−３−［｛５−ブロモ−２−（４−メチルスルファニルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）｝アミノ］−２−メチルブタン−２−オール（化合物９．１）、１０３ｍｇ（１．０８ミリモル）のメチルスルホンアミド、２５４ｍｇ（１．１６ミリモル）のヨードソベンゼン及び２５５ｍｇ（０．７２ミリモル）の鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネートをフラスコに計量し、そして８ｍＬのアセトニトリルを添加した。当該混合物を、室温で８８時間攪拌し、次いで、ロータリーエバポレータ内で濃縮した。残差をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール８：２）により精製した。１２ｍｇ（０．０３ミリモル；収率：３％）の生成物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：９．７０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｍ，２Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），６．０７（ｄ，１Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｍ，９Ｈ）．
ＭＳ：４９０（ＥＳ＋）．
【０２４４】
＜例１９＞
＜（ＲＳ）−Ｎ−｛［５−（アセチルアミノ）−１，３，４−チアジアゾール−２−イル］スルホニル｝−Ｓ−｛４−［（５−ブロモ−４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｓ−メチルスルフイミド＞
【０２４５】
【化５７】

【０２４６】
＜最終生成物の調製＞
２５０ｍｇ（０．６３ミリモル）の（Ｒ）−３−［｛５−ブロモ−２−（４−メチルスルファニルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）｝アミノ］−２−メチルブタン−２−オール（化合物９．１）、２１０ｍｇ（０．９４ミリモル）のＮ−（５−スルファモイル［１，３，４］チアジアゾール−２−イル）アセトアミド、２２１ｍｇ（１．０１ミリモル）のヨードソベンゼン及び２２２ｍｇ（０．６３ミリモル）の鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネートをフラスコに計量し、そして６ｍＬのアセトニトリルを添加した。当該混合物を、室温で９６時間攪拌し、次いで、ロータリーエバポレータ内で濃縮した。残差をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール８：２）により精製した。９ｍｇ（０．０２ミリモル；収率：２％）の生成物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１２．８４（ｓ，１Ｈ），９．８１（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｍ，２Ｈ），６．１７（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｍ，９Ｈ）．
【０２４７】
＜例２０＞
＜（ＲＳ）−Ｓ−｛４−［（５−ブロモ−４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（エチルスルホニル）−Ｓ−メチルスルフイミド＞
【０２４８】
【化５８】

【０２４９】
＜最終生成物の調製＞
２５０ｍｇ（０．６３ミリモル）の（Ｒ）−３−［｛５−ブロモ−２−（４−メチルスルファニルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）｝アミノ］−２−メチルブタン−２−オール（化合物９．１）、１０３ｍｇ（０．９４ミリモル）のエチルスルホンアミド、２２１ｍｇ（１．０１ミリモル）のヨードソベンゼン及び２２２ｍｇ（０．６３ミリモル）の鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネートをフラスコに計量し、そして６ｍＬのアセトニトリルを添加した。当該混合物を、室温で１３０時間攪拌し、次いで、ロータリーエバポレータ内で濃縮した。残差をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール８：２）により精製した。２４ｍｇ（０．０５ミリモル；収率：８％）の生成物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：９．７４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｄ，１Ｈ），４．８５（ｂｒ，１Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．８２（ｑ，２Ｈ），１．１１（ｍ，１２Ｈ）．
【０２５０】
＜例２１＞
＜（ＲＳ）−Ｓ−｛４−［（５−ブロモ−４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｓ−メチル−Ｎ−（プロピルスルホニル）スルフイミド＞
【０２５１】
【化５９】

【０２５２】
＜最終生成物の調製＞
２５０ｍｇ（０．６３ミリモル）の（Ｒ）−３−［｛５−ブロモ−２−（４−メチルスルファニルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）｝アミノ］−２−メチルブタン−２−オール（化合物９．１）、１１６ｍｇ（０．９４ミリモル）の１−プロピルスルホンアミド、２２１ｍｇ（１．０１ミリモル）のヨードソベンゼン及び２２２ｍｇ（０．６３ミリモル）の鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネートをフラスコに計量し、そして６ｍＬのアセトニトリルを添加した。当該混合物を、室温で２５０時間攪拌し、次いで、ロータリーエバポレータ内で濃縮した。残差を、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール８：２）により精製した。５５ｍｇ（０．１１ミリモル；収率：１７％）の生成物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：９．８５（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｄ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｍ，９Ｈ），０．８５（ｔｒ，３Ｈ）．
【０２５３】
＜例２２＞
＜（ＲＳ）−Ｓ−｛４−［（５−ブロモ−４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）−Ｓ−メチルスルフイミド＞
【０２５４】
【化６０】

【０２５５】
＜最終生成物の調製＞
２５０ｍｇ（０．６３ミリモル）の（Ｒ）−３−［｛５−ブロモ−２−（４−メチルスルファニルフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）｝アミノ］−２−メチルブタン−２−オール（化合物９．１）、１２９ｍｇ（０．９４ミリモル）のｔｅｒｔ−ブチルスルホンアミド、２２１ｍｇ（１．０１ミリモル）のヨードソベンゼン及び２２２ｍｇ（０．６３ミリモル）の鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネートをフラスコに計量し、そして６ｍＬのアセトニトリルを添加した。当該混合物を、室温で２５０時間攪拌し、次いで、ロータリーエバポレータ内で濃縮した。残差をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール８：２）により精製した。１５ｍｇ（０．０３ミリモル；収率：４％）の生成物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：９．７４（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｍ，２Ｈ），７．７４（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｄ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｍ，１８Ｈ）．
【０２５６】
＜工程別形２（例２３〜例３４）＞
＜例２３＞
＜（ＲＳ）−Ｓ−｛４−［（４−｛［２−（アセチルアミノ）エチル］アミノ｝−５−ブロモピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｓ−メチル−Ｎ−（トリルスルホニル）スルフイミド＞
【０２５７】
【化６１】

【０２５８】
＜２３ａ）中間体の調製＞
＜化合物２３．１＞
＜Ｎ−［２−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）エチル］アセトアミド＞
【０２５９】
【化６２】

【０２６０】
０．１４ｍＬ（１．４２ミリモル）のＮ−（２−アミノエチル）アセトアミド及び０．２２ｍＬ（１．６０ミリモル）のトリエチルアミンを、室温において、４．２ｍＬのアセトニトリル中の３００ｍｇ（１．３２ミリモル）の５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジンの溶液に添加した。当該混合物を、室温で２４時間攪拌し、次いで、エチルアセテートで希釈した。それを、ＮａＣｌの飽和溶液、１０％濃度のクエン酸溶液及びＮａＨＣＯ₃の飽和溶液で洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、そして濃縮した。得られた残差をエチルアセテートで再結晶化させた。２９４ｍｇ（１．００ミリモル；収率：７５％）の生成物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：８．２１（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｔｒ，１Ｈ），７．７４（ｔｒ，１Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｓ，３Ｈ）．
【０２６１】
＜化合物２３．２＞
＜（ＲＳ）−Ｓ−メチル−Ｓ−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−トシルスルフイミド＞
【０２６２】
【化６３】

【０２６３】
１０．０ｇ（３５．３ミリモル）のクロラミン−Ｔ三水和物（Ａｌｄｒｉｃｈ）を、室温において、１２０ｍＬのアセトニトリル中の５．０ｇ（２９．６ミリモル）の１−メチルスルファニル−４−ニトロベンゼンに添加した。当該混合物を、室温で４時間攪拌し、次いで、エチルアセテートで希釈した。当該混合物を吸引しながらろ過し、そしてろ過ケーキを、エチルアセテートで洗浄した。混合された有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、ろ過し、そして濃縮した。得られた残差を、メタノールから再結晶化させた。２．２ｇ（６．５ミリモル；収率：２２％）の生成物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：．８．３９（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｍ，２Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ：３３８（ＥＩ）．
【０２６４】
＜化合物２３．３＞
＜（ＲＳ）−Ｓ−（４−アミノフェニル）−Ｓ−メチル−Ｎ−トシルスルフイミド＞
【０２６５】
【化６４】

【０２６６】
６０ｍＬのエタノール中の５００ｍｇ（１．４８ミリモル）の（ＲＳ）−Ｓ−メチル−Ｓ−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−トシルスルフイミドの溶液を、５００ｍｇのラネーニッケル（５０％、水−湿潤）と混合し、そして大気圧及び室温において、２時間、水素雰囲気の下で水素化した。水素取込みは、１１０ｍＬに達した。混合物をろ過し、そして濃縮した。残差を、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール９：１）により精製した。１２４ｍｇ（０．４０ミリモル；収率：２７％）の生成物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｍ，２Ｈ），５．９４（ｓ，２Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ：３０９（ＥＳ）．
【０２６７】
＜２３ｂ）最終生成物の調製＞
３ｍＬのイソプロパノール中の６５ｍｇ（０．２２ミリモル）のＮ−［２−（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イルアミノ）−エチル］アセトアミド及び６２ｍｇ（０．２０ミリモル）の（ＲＳ）−Ｓ−（４−アミノフェニル）−Ｓ−メチル−Ｎ−トシルスルフイミドの混合物を、ジオキサン中の塩酸の４モル溶液０．００５ｍＬと混合し、そして７０℃で１８時間攪拌した。上記混合物を、さらにジオキサン中の塩酸の４モル溶液０．００５ｍＬと混合し、そして７０℃でさらに７２時間攪拌した。上記混合物を、ロータリーエバポレータ内で濃縮し、そして得られた残差を、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール８：２）により精製した。２８ｍｇ（０．０５ミリモル；収率：２５％）の生成物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：９．６４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），６．５８（ｄ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｄ，６Ｈ）．
ＭＳ：５２２（ＥＳ＋）．
【０２６８】
＜例２４〜例３２＞
＜ａ）中間体の調製＞
＜化合物２４．１＞
＜（ＲＳ）−Ｓ−メチル−Ｓ−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−［（５−メチル−２−ピリジル）スルホニル］スルフイミド＞
【０２６９】
【化６５】

【０２７０】
８７９ｍｇ（２．７３ミリモル）のヨードソベンゼンジアセテートを、室温において、１２ｍＬのジクロロメタン中の３００ｍｇ（１．７７ミリモル）の１−メチルスルファニル−４−ニトロベンゼン、６１０ｍｇ（３．５５ミリモル）の５−メチル−２−ピリジンスルホンアミド、２８５ｍｇ（７．１０ミリモル）の酸化マグネシウム及び７８ｍｇ（０．１８ミリモル）のロジウム（ＩＩ）アセテートダイマーの懸濁液に添加した。当該混合物を、２４ｈ攪拌し、次いで、濃縮した。得られた残差を、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール９５：５）により精製した。３２６ｍｇ（０．９６ミリモル；収率：５４％）の生成物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：８．４１（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｍ，２Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ：３４０（ＥＳ＋）．
【０２７１】
＜化合物２４．２＞
＜（ＲＳ）−Ｓ−メチル−Ｓ−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−［（４−クロロ−３−ピリジル）スルホニル］スルフイミド＞
【０２７２】
【化６６】

【０２７３】
８７９ｍｇ（２．７３ミリモル）のヨードソベンゼンジアセテートを、室温において、１２ｍＬのジクロロメタン中の３００ｍｇ（１．７７ミリモル）の１−メチルスルファニル−４−ニトロベンゼン、６８３ｍｇ（３．５５ミリモル）の５−クロロ−３−ピリジンスルホンアミド、２８５ｍｇ（７．１０ミリモル）の酸化マグネシウム及び７８ｍｇ（０．１８ミリモル）のロジウム（ＩＩ）アセテートダイマーの懸濁液に添加した。当該混合物を、２４ｈ攪拌し、次いで、濃縮した。得られた残差を、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール９５：５）により精製した。２９４ｍｇ（０．８２ミリモル；収率：４６％）の生成物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：８．９４（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ：３６０（ＥＳ＋）．
【０２７４】
＜化合物２４．３＞
＜（ＲＳ）−Ｓ−メチル−Ｓ−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］スルフイミド＞
【０２７５】
【化６７】

【０２７６】
８７９ｍｇ（２．７３ミリモル）のヨードソベンゼンジアセテートを、室温において、２ｍＬのジクロロメタン中の３００ｍｇ（１．７７ミリモル）の１−メチルスルファニル−４−ニトロベンゼン、７１６ｍｇ（３．５５ミリモル）の４−ニトロベンゼンスルホンアミド、２８５ｍｇ（７．１０ミリモル）の酸化マグネシウム及び７８ｍｇ（０．１８ミリモル）のロジウム（ＩＩ）アセテートダイマーの懸濁液に添加した。当該混合物を、２４ｈ攪拌し、次いで、濃縮した。得られた残差を、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール９５：５）により精製した。４８４ｍｇ（１．３１ミリモル；収率：７４％）の生成物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：８．３７（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ： ３７０（ＥＳ＋）．
【０２７７】
＜化合物２４．４＞
＜（ＲＳ）−Ｓ−（４−ニトロフェニル）−Ｓ−メチル−Ｎ−メシルスルフイミド＞
【０２７８】
【化６８】

【０２７９】
８７９ｍｇ（２．７３ミリモル）のヨードソベンゼンジアセテートを、室温において、１２ｍＬのジクロロメタン中の３００ｍｇ（１．７７ミリモル）の１−メチルスルファニル−４−ニトロベンゼン、３３７ｍｇ（３．５５ミリモル）のメタンスルホンアミド、２８５ｍｇ（７．１０ミリモル）の酸化マグネシウム及び７８ｍｇ（０．１８ミリモル）のロジウム（ＩＩ）アセテートダイマーの懸濁液に添加した。当該混合物を、２４ｈ攪拌し、次いで、濃縮した。得られた残差を、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール９５：５）により精製した。１３３ｍｇ（０．５１ミリモル；収率：２９％）の生成物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：８．４３（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ：２６３（ＥＳ＋）．
【０２８０】
＜化合物２４．５＞
＜（ＲＳ）−Ｓ−メチル−Ｓ−（４−ニトロフェニル）−Ｎ−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］スルフイミド＞
【０２８１】
【化６９】

【０２８２】
８７９ｍｇ（２．７３ミリモル）のヨードソベンゼンジアセテートを、室温において、１２ｍＬのジクロロメタン中の３００ｍｇ（１．７７ミリモル）の１−メチルスルファニル−４−ニトロベンゼン、６６３ｍｇ（３．５５ミリモル）の４−メトキシベンゼンスルホンアミド、２８５ｍｇ（７．１０ミリモル）の酸化マグネシウム及び７８ｍｇ（０．１８ミリモル）のロジウム（ＩＩ）アセテートダイマーの懸濁液に添加した。当該混合物を、２４ｈ攪拌し、次いで、濃縮した。得られた残差を、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール９５：５）により精製した。１１９ｍｇ（０．３４ミリモル；収率：１９％）の生成物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：８．３６（ｍ，２Ｈ），８．０４（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ）．
ＭＳ：３５５（ＥＳ＋）．
【０２８３】
＜ｂ）最終生成物の調製＞
例２３と同様に、中間体２４．１〜２４．５から、例えば、次の最終生成物を調製することができる。
【０２８４】
【表１】

【０２８５】
【表２】

【０２８６】
＜例３３（例１４と同一）＞
＜（ＲＳ）−Ｓ−｛４−［（５−ブロモ−４−｛［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−１，２−ジメチルプロピル］アミノ｝ピリミジン−２−イル）アミノ］フェニル｝−Ｓ−メチル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］スルフイミド＞
【０２８７】
【化７０】

【０２８８】
＜３３ａ）中間体の調製＞
＜化合物３３．１＞
＜（ＲＳ）−Ｓ−メチル−Ｓ−｛４−［（トリフルオロアセチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］スルフイミド＞
【０２８９】
【化７１】

【０２９０】
２．４４ｇ（１０．４ミリモル）の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メチルスルファニルフェニル）アセトアミド及び２．８０ｇ（１８．８ミリモル）のトリフルオロメチルスルホンアミドを、１４５ｍＬのジクロロメタンと混合した。２．０９ｇ（５１．９ミリモル）の酸化マグネシウム、４６０ｍｇ（１．０４ミリモル）のロジウム（ＩＩ）アセテートダイマー及び６．６８ｇ（２０．７５ミリモル）のヨードベンゼンジアセテートを、当該混合物に添加した。当該混合物を室温で１時間攪拌し、そしてろ過し、そしてろ過ケーキを、ジクロロメタンで洗浄した。ろ過物の濃縮の際、結晶が析出し、そして吸引しながらろ過され、そして少量のジクロロメタンで洗浄された。乾燥により、３．６０ｇ（９．４２ミリモル；収率：９１％）の生成物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１１．６５（ｂｒ，１Ｈ），７．９３（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ）．
【０２９１】
＜化合物３３．２＞
＜（ＲＳ）−Ｓ−（４−アミノフェニル）−Ｓ−メチル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］スルフイミド＞
【０２９２】
【化７２】

【０２９３】
２５ｍＬのメタノール中の１０００ｍｇ（２．６２ミリモル）の（ＲＳ）−Ｓ−メチル−Ｓ−｛４−［（トリフルオロアセチル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］スルフイミドの溶液を、３６１ｍｇ（２．６２ミリモル）の炭酸カリウムと混合し、そして室温で２３時間攪拌した。さらに３６０ｍｇ（２．６２ミリモル）の炭酸カリウムを添加し、そして当該混合物を、室温でさらに２２時間攪拌した。当該混合物を水で希釈し、そしてエチルアセテートで抽出した（２回）。混合された有機相を、ＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、Ｗｈａｔｍａｎによりろ過し、そして濃縮した。得られた残差を、クロマトグラフィー（ヘキサン／エチルアセテート１：４）により精製した。１９３ｍｇ（０．６７ミリモル；収率：２６％）の生成物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：７．５２（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｍ，２Ｈ），６．１８（ｓ，２Ｈ），３．０８（ｓ，３Ｈ）。
【０２９４】
＜３３ｂ）最終生成物の調製＞
５０ｍｇ（０．１７ミリモル）の（ＲＳ）−Ｓ−（４−アミノフェニル）−Ｓ−メチル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］スルフイミド及び５１ｍｇ（０．１７ミリモル）の（Ｒ）−３−［（５−ブロモ−２−クロロピリミジン−４−イル）アミノ］−２−メチルブタン−２−オール（国際公開第２００５０３７８００号パンフレットを参照）を、９０℃で７４時間、２ｍＬの１−ブタノール中で攪拌し、次いで、ロータリーエバポレータ内で濃縮した。残差をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール８：２）により精製した。６ｍｇ（０．０１ミリモル；収率：６％）の生成物を得た。
【０２９５】
＜例３４＞
＜（ＲＳ）−Ｓ−（４−｛［４−｛［（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルプロピル］アミノ｝−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ｝フェニル）−Ｓ−メチル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］スルフイミド＞
【０２９６】
【化７３】

【０２９７】
＜３４ａ）中間体の調製＞
＜化合物３４．１＞
＜（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ）ブタン−２−オール＞
【０２９８】
【化７４】

【０２９９】
４．８ｍＬ（３４．８ミリモル）のトリエチルアミンを、０℃において、７０ｍＬのアセトニトリル中の３．７８ｇ（１７．４ミリモル）の２，４−ジクロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン及び２．１９ｇ（１７．４ミリモル）の（２Ｒ，３Ｒ）−３−アミノブタン−２−オールヒドロクロリドに液滴として添加した。当該混合物を、ゆっくり室温まで温め、次いで、４８時間攪拌した。当該混合物を、半分濃縮したＮａＣｌ溶液に添加し、そしてエチルアセテートで抽出した。混合された有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、ろ過し、そして濃縮した。得られた残差を、ＨＰＬＣにより精製した。１．４５ｇ（５．４ミリモル；３１％収率）の生成物を得た。
【０３００】
カラム ：ＸブリッジＣ１８ ５μ
長さ×ＩＤ ：１００×３０ｍｍ
溶離剤 ：Ａ：Ｈ₂Ｏ Ｂ：アセトニトリル
バッファー ：Ａ／０．１％ＴＦＡ
勾配 ：６０％Ａ＋４０％Ｂ（２’）＿４０⇒７０％Ｂ（１０’）⇒９９％Ｂ（０．５’）
流速 ：４０．０ｍＬ／分
検出 ：ＤＡＤ（２１０〜５００ｎｍ）ＴＡＣ；ＭＳ−ＥＳＩ＋（１２５〜８００ｍ／ｚ）ＴＩＣ
温度 ：室温
ＲＴ（分） ：５．０〜６．０
【０３０１】
＜３４ｂ）最終生成物の調製＞
５０ｍｇ（０．１９ミリモル）の（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルピリミジン−４−イルアミノ）−ブタン−２−オール及び５３ｍｇ（０．９４ミリモル）の（ＲＳ）−Ｓ−（４−アミノフェニル）−Ｓ−メチル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］スルフイミドを、室温において、４時間、２ｍＬの１−ブタノール内で攪拌した。当該混合物を、ロータリーエバポレータ内で濃縮し、そして残差を、クロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール９５：５）により精製した。４０ｍｇ（０．１９ミリモル；収率：４２％）の生成物を得た。
¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：１０．２０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｍ，２Ｈ），６．１４（ｄ，１Ｈ），５．１１（ｂｒ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｄ，３Ｈ），１．０９（ｄ，３Ｈ）．
ＭＳ：５２０（ＥＳ＋）．
【０３０２】
＜アッセイ１＞
＜オーロラ−Ｃキナーゼアッセイ＞
組換型オーロラ−Ｃたんぱく質を、一過性にトランスフェクトされたＨＥＫ２９３細胞内で発現させ、次いで、精製した。用いられたキナーゼ基質は、ベルリンのＪｅｒｉｎｉ ＡＧから購入したアミノ酸配列ビオチン−ＦＭＲＬＲＲＬＳＴＫＹＲＴを有するビオチン化ペプチドであった。オーロラ−Ｃ［試験混合物中の５ｎＭ、試験体積５μＬ］を、２２℃で９０分間、分析用バッファー［２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．４、０．５ｍＭ ＭｎＣｌ₂、０．１ｍＭ Ｎａオルト−バナデート、２．０ｍＭ ジチオトレイトール、０．０５％ ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０．０１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、３μＭ アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）、０．６７ｎＣｉ／μＬ ガンマ−³³Ｐ−ＡＴＰ、２．０μＭ 基質ペプチドビオチン−ＦＭＲＬＲＲＬＳＴＫＹＲＴ、１．０％ ジメチルスルホキシド］内で、種々の濃度の試験物質（０μＭ及び範囲０．００１〜２０μＭ内に１０箇所の測定点、二重反復試験）の存在下でインキュベートした。
【０３０３】
１２．５μＬのＥＤＴＡ／検出溶液［１６ｍＭ ＥＤＴＡ、４０ｍＭ ＡＴＰ、０．０８％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、４ｍｇ／ｍＬ ＰＶＴストレプトアビジンＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）］を添加することにより反応を停止させた。１０分間の定温放置の後、上記ＳＰＡビーズを、１０００×Ｇにおいて１０分間、遠心分離することによりペレット化した。測定を、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーション・カウンター内で実施した。測定されたデータを、０％抑制（インヒビターなしの酵素反応）及び１００％抑制（０．１μＭのスタウロスポリン（Ｓｉｇｍａ）の存在下での酵素反応）に正規化した。ＩＣ５０値を、当企業のソフトウェアを用い、４パラメータフィットを用いて決定した。
【０３０４】
＜アッセイ２＞
＜ＣＤＫ１／ＣｙｃＢキナーゼアッセイ＞
バキュロウイルスに感染した昆虫細胞（Ｓｆ９）から精製された組換型ＣＤＫ１−及びＣｙｃＢ−ＧＳＴ融合たんぱく質を、ＰｒｏＱｉｎａｓｅ ＧｍｂＨ、Ｆｒｅｉｂｕｒｇから購入した。キナーゼ基質として用いたヒストンＩＩＩＳは、Ｓｉｇｍａから購入することができる。ＣＤＫ１／ＣｙｃＢ（２００ｎｇ／測定点）を、２２℃で１０分間、分析用バッファー［５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ８．０、１０ｍＭ ＭｇＣｌ₂、０．１ｍＭ Ｎａオルト−バナデート、１．０ｍＭ ジチオトレイトール、０．５μＭ ＡＴＰ、１０μｇ／測定点 ヒストンＩＩＩＳ、０．２μＣｉ／測定点 ³³Ｐ−ガンマ−ＡＴＰ、０．０５％ ＮＰ４０、１．２５％ ジメチルスルホキシド］内で、種々の濃度の試験物質（０μＭ、及び０．０１〜１００μＭの範囲内）の存在下でインキュベートした。ＥＤＴＡ溶液（２５０ｍＭ、ｐＨ８．０、１５μＬ／測定点）を添加することにより反応を停止させた。
【０３０５】
１５μＬの各反応混合物を、Ｐ３０フィルターストリップ（Ｗａｌｌａｃ）上に充填し、そしてフィルターストリップを３回、０．５％濃度のリン酸内で、各回１０分間洗浄っして、組み込まれていない³³Ｐ−ＡＴＰを取り除いた。上記フィルターストリップを７０℃で１時間乾燥させた後、上記フィルターストリップを、シンチレーターストリップ（ＭｅｌｔｉＬｅｘＴＭ Ａ，Ｗａｌｌａｃ）でカバーし、そして９０℃で１時間ベークした。導入された³³Ｐ（基質リン酸化）の量を、γ線カウンター（Ｗａｌｌａｃ）内でシンチレーション測定することにより決定した。
【０３０６】
＜アッセイ３＞
＜ＣＤＫ２／ＣｙｃＥキナーゼアッセイ＞
バキュロウイルスに感染した昆虫細胞（Ｓｆ９）から精製された組換型ＣＤＫ２−及びＣｙｃＥ−ＧＳＴ融合たんぱく質を、ＰｒｏＱｉｎａｓｅ ＧｍｂＨ，Ｆｒｅｉｂｕｒｇから購入した。キナーゼ基質として用いられるヒストンＩＩＩＳを、Ｓｉｇｍａから購入した。ＣＤＫ２／ＣｙｃＥ（５０ｎｇ／測定点）を、２２℃で１０分間、分析用バッファー［５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ８．０、１０ｍＭ ＭｇＣｌ₂、０．１ｍＭ Ｎａオルト−バナデート、１．０ｍＭ ジチオトレイトール、０．５μＭ ＡＴＰ、１０μｇ／測定点 ヒストン ＩＩＩＳ、０．２μＣｉ／測定点 ³³Ｐ−ガンマ−ＡＴＰ、０．０５％ ＮＰ４０、１．２５％ ジメチルスルホキシド］内で、種々の濃度の試験物質（０μＭ、及び０．０１〜１００μＭの範囲内）の存在下でインキュベートした。ＥＤＴＡ溶液（２５０ｍＭ、ｐＨ８．０、１５μＬ／測定点）を添加することにより反応を停止させた。
【０３０７】
１５μＬの各反応混合物を、Ｐ３０フィルターストリップ（Ｗａｌｌａｃ）上に充填し、そしてフィルターストリップを３回、０．５％濃度のリン酸内で、各回１０分間洗浄して、組み込まれていない³³Ｐ−ＡＴＰを取り除いた。上記フィルターストリップを７０℃で１時間乾燥させた後、上記フィルターストリップを、シンチレーターストリップ（ＭｅｌｔｉＬｅｘＴＭ Ａ，Ｗａｌｌａｃ）でカバーし、そして９０℃で１時間ベークした。導入された³³Ｐ（基質リン酸化）の量を、γ線カウンター（Ｗａｌｌａｃ）内でシンチレーション測定することにより決定した。
【０３０８】
＜アッセイ４＞
＜ＫＤＲキナーゼアッセイ＞
組換型ＫＤＲたんぱく質を、大腸菌内で発現させ、次いで精製した。用いられたキナーゼ基質は、Ｂｉｏｓｙｎｔｈａｎから購入したアミノ酸配列ビオチン−ＤＦＧＬＡＲＤＭＹＤＫＥＹＹＳＶＧを有するビオチン化ペプチドであった。ＫＤＲ［試験体積５μＬ］を、２２℃で４５分間、分析用バッファー［５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．０、２５．０ｍＭ ＭｇＣｌ₂、１．０ｍＭ ＭｇＣｌ₂、０．１ｍＭ Ｎａオルト−バナデート、１．０ｍＭ ジチオトレイトール、０．００１％ ＮＰ４０、１０μＭ ＡＴＰ、０．０３μＭ 基質ペプチドビオチン−ポリＧｌｕＴｙｒ、１．０％ ジメチルスルホキシド］内で、種々の濃度の試験物質（０μＭ、及び０．００１〜２０μＭ範囲内に１０箇所の測定点、二重反復試験）の存在下でインキュベートした。
【０３０９】
５μＬのＥＤＴＡ／検出溶液［５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１２５ｍＭ ＥＤＴＡ、０．２％ ＢＳＡ、０．１μＭ ストレプトアビジン−ＸＬｅｎｔ（ＣｉｓＢｉｏ）、２ｎＭ ＰＴ６６−Ｅｕ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）］を添加することにより、反応を停止させた。波長３５０ｎｍの光を用いて励起させた後の６２０ｎｍ及び６６５ｎｍにおける蛍光の発光を、ＢＭＧ ＬａｂｓｙｓｔｅｍのＲｕｂｙｓｔａｒ ＨＴＲＦ機器において測定した。
測定されたデータ（発光６６５／発光６２０の比に１０，０００を乗ずる）を、０％抑制（インヒビターなしの酵素反応）及び１００％抑制（酵素に加え、全てのアッセイ成分）に正規化した。ＩＣ５０値を、当企業のソフトウェアを用い、４パラメータフィットを用いて決定した。
【０３１０】
＜アッセイ５＞
＜ＭＣＦ７増殖アッセイ＞
培養された人間のＭＣＦ７胸部腫瘍細胞（ＡＴＣＣ ＨＴＢ−２２）を、９６ウェルの複数滴定培養皿内の２００μＬの成長培地（ＲＰＭＩ１６４０、１０％ ウシ胎仔血清、２ｍＵ／ｍＬ インスリン、０．１ｎＭ エストラジオール）内において、５０００細胞／測定点の密度で培養した。２４時間後、培養皿（ゼロ培養皿）からの細胞を、クリスタルバイオレット（下記参照）を用いて染色する一方で、他の培養皿の培地を、種々の濃度（０μＭ、及び０．１〜３０μＭの範囲；溶媒 ジメチルスルホキシドの最終濃度は、０．５％であった）における試験物質が添加された新鮮な培養培地で置換した。
【０３１１】
上記細胞を、上記試験物質の存在下で、４日間インキュベートした。上記細胞をクリスタルバイオレットで染色して、細胞増殖を決定した：室温で１５分間、１１％濃度のグルタルアルデヒド溶液を２０μＬ／測定点に添加することにより上記細胞を固定した。固定された細胞を、水で３回洗浄した後、上記培養皿を室温で乾燥させた。０．１％濃度のクリスタルバイオレット溶液を、１００μＬ／測定点に添加して、上記細胞を染色した（酢酸を添加して、ｐＨを、ｐＨ３に調製した）。固定された細胞を、水で３回洗浄した後、上記培養皿を、室温で乾燥させた。１０％濃度の酢酸溶液を１００μＬ／測定点に添加して、上記染料を溶解させ、そして吸光度を、５９５ｎｍの波長における光度測定により測定した。細胞増殖の変化率は、ゼロポイント培養皿（＝０％）の吸光度と、未処理の（０μＭ）細胞（＝１００％）の吸光度とに対する計測を正規化することにより計算された。ＩＣ５０値を、当企業のソフトウェアを用い、４パラメータフィットを用いて決定した。
【０３１２】
＜例３５＞
例１〜例９及び例１１〜例２３の化合物を、種々のキナーゼアッセイにおいて、それらのインヒビター作用に関して試験した（表１）。
【０３１３】
【表３】

【０３１４】
スルフイミド置換されたアミノピリミジンから、選択的キナーゼインヒビター及び複数ターゲットキナーゼインヒビターの両方を調製することが可能である。例７は、ＶＥＧＦ−Ｒ２チロシンキナーゼの選択的インヒビターを表し、一方、例８はまた、ＶＥＧＦ−Ｒ２の他にも、オーロラＣキナーゼを抑制し、例３は、ＶＥＧＦ−Ｒ２及びオーロラＣを抑制し、そして例１１は、ＶＥＧＦ−Ｒ２の他にも、セリン／トレオニンキナーゼオーロラＣ及びＣＤＫ２に対して活性を有する。例９は、ＶＥＧＦ−Ｒ２及びＣＤＫ２キナーゼの抑制を示す。
【０３１５】
＜例３６＞
上記例のいくつかの化合物を、ＭＣＦ７増殖アッセイにおいてそれらの抗増殖作用に関して試験した（表２）。試験された化合物は、マイクロモル及びマイクロモル以下の濃度において、ＭＣＦ７人間胸部腫瘍細胞の増殖を効果的に抑制した。特に、例９、１０、１３、１４、１５、１６及び１７は、優れた抗増殖活性を示した。
【０３１６】
【表４】

【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、ジアステレオマー及びエナンチオマー；
【化１】

（式中、
Ｒ¹は、下記；
（ｉ）水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹²、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹²、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ⁷−ＳＯ₂−Ｒ¹²、−ＣＦ₃又は−ＯＣＦ₃；あるいは
（ｉｉ）Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ又はＣ₂〜Ｃ₆−アルキニル基（ヒドロキシ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹²、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹²、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ⁷−ＳＯ₂−Ｒ¹²、シアノ、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、−ＣＦ₃及び／又は−ＯＣＦ₃により、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されている）；あるいは
（ｉｉｉ）フェニル又は単環式ヘテロアリール環（ヒドロキシ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹²、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹²、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ⁷−ＳＯ₂−Ｒ¹²、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、−ＯＣＦ₃及び／又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルにより、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されている）；
であり、
Ｒ²は、下記；
（ｉ）水素；あるいは
（ｉｉ）Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニル又はＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、フェニル又はナフチル環、３〜８個の環原子を有するヘテロシクリル環又は単環式若しくは二環式ヘテロアリール環（各ケースにおいて、次のａ）及び／又はｂ）により、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されている；
ａ）ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹²、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹²、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ⁷−ＳＯ₂−Ｒ¹²、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ⁶、−Ｏ（ＣＯ）−Ｒ¹²、−ＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＳＯ₂−Ｒ¹²、−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ⁸）Ｒ¹²、−（Ｎ）Ｓ（Ｏ）Ｒ¹³Ｒ¹⁴、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−Ｎ［（ＣＯ）−（Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル）］₂；並びに／あるいは
ｂ）Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキニル、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル、フェニル、ナフチル、３〜８個の環原子を有するヘテロシクリル及び／又は単環式若しくは二環式ヘテロアリール（各ケースにおいて、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹⁶、−ＳＯ₂ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＣＦ₃又は−ＯＣＦ₃により、１回又は２回以上、同一又は異なって、それら自体、所望により置換されている））；
であり、
Ｒ³は、下記；
（ｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸Ｒ⁹、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹²、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹²、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ⁷−ＳＯ₂−Ｒ¹²；並びに／あるいは
（ｉｉ）Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル及び／又はＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基（ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃又は−ＮＲ⁸Ｒ⁹により、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されている）；並びに／あるいは
（ｉｉｉ）Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル環（ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＮＲ⁸Ｒ⁹及び／又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルにより、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されている）；
であり、
ｍは０〜４であり、
Ｒ⁴は、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルキニル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル又はフェニル環、３〜８個の環原子を有するヘテロシクリル環又は単環式ヘテロアリール環（各ケースにおいて、ヒドロキシ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、−ＯＣＦ₃及び／又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルにより、１回又は２回以上、同一又は異なって、それら自体、所望により置換されている）であり；あるいは
Ｒ³及びＲ⁴が一緒になって、５〜７員環（Ｑに縮合されて、そしてヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、ハロゲン又は−ＮＲ⁸Ｒ⁹により、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換され、そして当該環が５員である場合には、Ｑからの二重結合に加えて、さらなる二重結合を所望により含む）を形成し、
Ｒ⁵は、−ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_n−Ｒ¹²（式中、ｎは０又は１である）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ¹²、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸Ｒ⁹、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ¹²、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ⁸Ｒ⁹又は−Ｒ¹²であるか、あるいは
Ｒ⁴及びＲ⁵が一緒になって、次の式；
【化２】

又は
【化３】

（式中、
Ｗ及びＹは、お互いに独立して、−ＣＨ₂−基（ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ又は−ＮＲ⁸Ｒ⁹により、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換され、当該Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル及び／又はＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシ置換基は、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ又は−ＮＲ⁸Ｒ⁹により、１回又は２回以上、同一又は異なって、それ自体、所望により置換され、そして／又はイミド二重結合に加えて、１つ又は２つのさらなる二重結合を所望により含む）であり、そして
ｏは１〜３である）の５〜７員環を形成し、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ¹⁵−であり；
ここで、Ｒ¹⁵は、下記；
（ｉ）水素；あるいは
（ｉｉ）Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル又はフェニル環、３〜８個の環原子を有するヘテロシクリル環又は単環式ヘテロアリール環；あるいは
（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、又は−Ｃ（Ｏ）−ベンジル；
であり、そして（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は、ヒドロキシ、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ₃により、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されているか、あるいは
Ｘが−ＮＲ¹⁵−である場合には、代わりに、Ｘ、Ｒ¹⁵及びＲ²が一緒になって、３〜８員環（窒素原子に加えて１つ又は２つ以上のさらなるヘテロ原子を所望により含み、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、−ＳＯ₂Ｒ¹²、ハロゲン又は基−ＮＲ⁸Ｒ⁹により、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換され、１〜３個の二重結合を所望により含み、そして／あるいは１つ又は２つ以上の−Ｃ（Ｏ）−基により所望により中断されている）を形成し、
Ｑは、フェニル、ナフチル又は単環式若しくは二環式ヘテロアリール環であり、
Ｒ⁶は、下記；
（ｉ）水素又はヒドロキシ；あるいは
（ｉｉ）Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルキニル又はＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル又はフェニル環、３〜８個の環原子を有するヘテロシクリル環又は単環式ヘテロアリール環（各ケースにおいて、ヒドロキシ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ₃により、１回又は２回以上、同一又は異なって、それら自体、所望により置換されている）；
であり、
Ｒ⁷は、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基であり、
Ｒ⁸及びＲ⁹は、お互いに独立して、下記；
（ｉ）水素；並びに／あるいは
（ｉｉ）Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル基、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル及び／又はフェニル環、３〜８個の環原子を有するヘテロシクリル環及び／又は単環式ヘテロアリール環（ヒドロキシ、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ₃により、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されている）であるか、あるいは
Ｒ⁸及びＲ⁹が窒素原子と一緒になって、５〜７員環（窒素原子に加えて、１つ又は２つのさらなるヘテロ原子を所望により含み、そしてヒドロキシ、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ₃により、１回又は２回以上、同一又は異なって、置換されることができる）を形成し、
Ｒ¹⁰及びＲ¹¹は、お互いに独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基（ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ₃により、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されている）であり、
Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴は、お互いに独立して−ＣＦ₃であるか、あるいはＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル及び／又はＣ₂〜Ｃ₆−アルキニル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル又はフェニル環、３〜８個の環原子を有するヘテロシクリル環又は単環式ヘテロアリール環（各ケースにおいて、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ₃により、１回又は２回以上、同一又は異なって、それら自体、所望により置換されている）であり、
Ｒ¹⁶は、下記；
（ｉ）水素；あるいは
（ｉｉ）Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₆−アルキニル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル又はフェニル環、３〜８個の環原子を有するヘテロシクリル環又は単環式ヘテロアリール環（各ケースにおいて、ヒドロキシ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ₃により、１回又は２回以上、同一又は異なって、それら自体、所望により置換されている）：
である。
【請求項２】
Ｒ¹が、ハロゲン、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル又はニトロであり、
Ｒ²が、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₁₀−アルケニル又はＣ₂〜Ｃ₁₀−アルキニル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル、フェニル又は単環式若しくは二環式ヘテロアリール環又は３〜７個の環原子を有するヘテロシクリル環（各ケースにおいて、ヒドロキシ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹²及び／又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基（ヒドロキシにより、１回又は２回以上、それ自体、所望により置換されている）により、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されている）であり、
Ｒ³が、下記；
（ｉ）ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹²、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ¹²、−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ⁸Ｒ⁹、−ＮＲ⁷−ＳＯ₂−Ｒ¹²；並びに／あるいは
（ｉｉ）Ｃ₁〜Ｃ₃−アルキル及び／又はＣ₁〜Ｃ₃−アルコキシ基（ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、−ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃又は−ＮＲ⁸Ｒ⁹により、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されている）；
であり、
ｍが、０又は１であり、
Ｒ⁴が、Ｃ₁〜Ｃ₅−アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキル又はフェニル環（各ケースにおいて、ヒドロキシ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、−ＯＣＦ₃及び／又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルにより、１回又は２回以上、同一又は異なって、それら自体、所望により置換されている）であるか、あるいは
Ｒ³及びＲ⁴が一緒になって、５員環（Ｑに縮合され、そしてＱからの二重結合に加えて、さらなる二重結合を所望により含む）を形成し、
Ｒ⁵が、−ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_n−Ｒ¹²（式中、ｎは０又は１であり、Ｒ¹²はＣＦ₃である）であるか、あるいはＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキル若しくはフェニル環又は３〜６個の環原子を有するヘテロシクリル環又は単環式ヘテロアリール環（各ケースにおいて、ヒドロキシ、ニトロ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ₃により、１回又は２回以上、同一又は異なって、それら自体、所望により置換されている）であるか、あるいは
Ｒ⁴及びＲ⁵が一緒になって、次の式（１）：
【化４】

（式中、Ｗ及びＹは、それぞれ、−ＣＨ₂−基であり、そしてｏは１である）
の５員環を形成し、
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＮＲ¹⁵−であり、
ここで、Ｒ¹⁵は、下記；
（ｉ）水素；あるいは
（ｉｉ）Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₈−シクロアルキル又はフェニル環、３〜８個の環原子を有するヘテロシクリル環又は単環式ヘテロアリール環；あるいは
（ｉｉｉ）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ₁〜Ｃ₆）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−フェニル、又は−Ｃ（Ｏ）−ベンジル；
であり、そして
（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は、ヒドロキシ、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ₃により、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されている、あるいは
Ｘが−ＮＲ¹⁵−である場合には、代わりに、Ｘ、Ｒ¹⁵及びＲ²が一緒になって３〜８員環（窒素原子に加えて、１つ又は２つ以上のさらなるヘテロ原子を所望により含み、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ¹²、−ＳＯ₂Ｒ¹²、ハロゲン又は基−ＮＲ⁸Ｒ⁹により、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換され、１〜３個の二重結合を所望により含み、そして／あるいは１つ又は２つ以上の−Ｃ（Ｏ）−基により所望により中断されている）を形成し、
Ｑが、フェニル、ナフチル又は単環式若しくは二環式ヘテロアリール環であり、
Ｒ⁶が、Ｃ₂〜Ｃ₅−アルキル、Ｃ₄〜Ｃ₆−アルケニル、Ｃ₄〜Ｃ₆−アルキニル又はＣ₂〜Ｃ₅−アルコキシ基、Ｃ₄〜Ｃ₆−シクロアルキル又はフェニル環、３〜５個の環原子を有するヘテロシクリル環又は単環式ヘテロアリール環（各ケースにおいて、ヒドロキシ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、シアノ、ハロゲン、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ₃により、１回又は２回以上、同一又は異なって、それら自体、所望により置換されている）であり、
Ｒ⁷が、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基であり、
Ｒ⁸及びＲ⁹が、お互いに独立して、水素及び／又はＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキル及び／又はフェニル環、及び／又は単環式ヘテロアリール環（各ケースにおいて、ヒドロキシ、−ＮＲ¹⁰Ｒ¹¹又はＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシにより、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されている）であるか、あるいは
Ｒ⁸及びＲ⁹が窒素原子と一緒になって、５〜７員環（窒素原子に加えて、１つのさらなるヘテロ原子を所望により含み、そしてヒドロキシにより、１回又は２回以上、置換されることができる）を形成し、
Ｒ¹⁰及びＲ¹¹が、お互いに独立して、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基（ヒドロキシにより、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されている）であり、
Ｒ¹²が、ＣＦ₃であるか、あるいはＣ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₆−アルケニル又はＣ₂〜Ｃ₆−アルキニル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル又はフェニル環、３〜８個の環原子を有するヘテロシクリル環又は単環式ヘテロアリール環（各ケースにおいて、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、及び／又はＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシにより、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されている）であり、
Ｒ¹³及びＲ¹⁴が、お互いに独立して、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基であり、そして
Ｒ¹⁶が、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル又はフェニル環、３〜８個の環原子を有するヘテロシクリル環又は単環式ヘテロアリール環である、
請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、ジアステレオマー及びエナンチオマー。
【請求項３】
Ｑが、フェニル環である、請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、ジアステレオマー及びエナンチオマー。
【請求項４】
Ｒ¹が、臭素又はＣＦ₃である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、ジアステレオマー及びエナンチオマー。
【請求項５】
Ｒ²が、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル又はフェニル環（各ケースにおいて、ヒドロキシ及び／又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルにより、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されている）である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、ジアステレオマー及びエナンチオマー。
【請求項６】
Ｘが、−ＮＲ¹⁵−であり、ここで、Ｒ¹⁵が、水素である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、ジアステレオマー及びエナンチオマー。
【請求項７】
Ｒ³が、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、−ＣＦ₃、メチル又はメトキシである、請求項１〜６のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、ジアステレオマー及びエナンチオマー。
【請求項８】
ｍが０である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、ジアステレオマー及びエナンチオマー。
【請求項９】
Ｒ⁴が、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル基又はＣ₃〜Ｃ₅−シクロアルキル環（各ケースにおいて、ヒドロキシ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹又はハロゲンにより、１回又は２回以上、同一又は異なって、それら自体、所望により置換されている）である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、ジアステレオマー及びエナンチオマー。
【請求項１０】
Ｒ⁵が−ＳＯ₂Ｒ¹²であり、ここで、Ｒ¹²が、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、フェニル又は単環式ヘテロアリール環（各ケースにおいて、ニトロ、ハロゲン及び／又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルにより、１回又は２回以上、同一又は異なって、それら自体、所望により置換されている）である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、ジアステレオマー及びエナンチオマー。
【請求項１１】
Ｒ⁵が、−ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_n−Ｒ¹²であり、ここで、ｎが０又は１であり、Ｒ¹²が、−ＣＦ₃であるか、あるいはＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基、フェニル又は単環式ヘテロアリール環（ニトロ、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、ハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ₃により、１回又は２回以上、同一又は異なって、それら自体、所望により置換されている）である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、ジアステレオマー及びエナンチオマー。
【請求項１２】
Ｒ⁶が、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ基又はＣ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル環（各ケースにおいて、ヒドロキシ、−ＮＲ⁸Ｒ⁹及び／又はＣ₁〜Ｃ₆−アルコキシにより、１回又は２回以上、同一又は異なって、それら自体、所望により置換されている）である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、ジアステレオマー及びエナンチオマー。
【請求項１３】
Ｒ⁷が、水素又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基である、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、ジアステレオマー及びエナンチオマー。
【請求項１４】
Ｒ⁸及びＲ⁹が、水素及び／又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₆−シクロアルキル及び／又はフェニル環、及び／又は単環式ヘテロアリール環であるか、あるいは
Ｒ⁸及びＲ⁹が、窒素原子と一緒になって、５又は６員環（窒素原子に加えて、さらなる１つのヘテロ原子を所望により含む）を形成する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、ジアステレオマー及びエナンチオマー。
【請求項１５】
Ｒ¹⁰及びＲ¹¹が、お互いに独立して、水素又はメチル基である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、ジアステレオマー及びエナンチオマー。
【請求項１６】
Ｒ¹²が、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、フェニル又は単環式ヘテロアリール環（各ケースにおいて、ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルにより、１回又は２回以上、同一又は異なって、それら自体、所望により置換されている）である、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、ジアステレオマー及びエナンチオマー。
【請求項１７】
Ｒ¹³及びＲ¹⁴が、お互いに独立して、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基である、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、ジアステレオマー及びエナンチオマー。
【請求項１８】
Ｒ¹⁶が、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基である、請求項１〜１７のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、ジアステレオマー及びエナンチオマー。
【請求項１９】
Ｒ¹が、水素、ハロゲン又は−ＣＦ₃であり、
Ｒ²が、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル又はフェニル環（各ケースにおいて、ヒドロキシ又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキルにより、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されている）であり、
ｍが、０であり、
Ｒ⁴が、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基であり、
Ｒ⁵が、−ＳＯ₂−（ＣＨ₂）_n−Ｒ¹²（式中、ｎは、０又は１である）であり、
Ｘが、−ＮＨ−であり、
Ｑが、フェニル環であり、
Ｒ¹²が、−ＣＦ₃であるか、あるいはＣ₁〜Ｃ₆−アルキル基、フェニル又は単環式ヘテロアリール環（各ケースにおいて、ニトロ、ハロゲン、−ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルコキシ及び／又は−ＯＣＦ₃により、１回又は２回以上、同一又は異なって、それら自体、所望により置換されている）である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、ジアステレオマー及びエナンチオマー。
【請求項２０】
Ｒ¹が、水素又はハロゲンであり、
Ｒ²が、Ｃ₁〜Ｃ₁₀−アルキル基、Ｃ₃〜Ｃ₇−シクロアルキル又はフェニル環（各ケースにおいて、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基又は−ＮＲ⁷−Ｃ（Ｏ）−Ｒ¹²により、１回又は２回以上、同一又は異なって、所望により置換されている）であり、
ｍが０であり、
Ｒ⁴が、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基であり、
Ｒ⁵が、−ＳＯ₂Ｒ¹²であり、
Ｘが、−ＮＲ¹⁵−（式中、Ｒ¹⁵は、水素である）であり、
Ｑが、フェニル環であり、
Ｒ¹²が、Ｃ₁〜Ｃ₆−アルキル基、フェニル又は単環式ヘテロアリール環（各ケースにおいて、ニトロ、ハロゲン又はＣ₁〜Ｃ₆−アルキルにより、１回又は２回以上、同一又は異なって、それら自体、所望により置換されている）である、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物、並びにその塩、ジアステレオマー及びエナンチオマー。
【請求項２１】
次の各ステップを含む、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物の調製方法；
ａ）次の式（ＩＶ）の２−クロロピリミジンを、次の式（ＩＩＩ）の求核試薬と反応させ、次の式（ＩＩ）の化合物を与えるステップ：
【化５】

ｂ）次の式（ＩＩ）のチオエーテルのイミネーションにより、次の式（Ｉ）の化合物を得るステップ：
【化６】

（式中、Ｑ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｘ及びｍは、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の一般式（Ｉ）に示される意味を有する）。
【請求項２２】
次の式（ＩＶ）：
【化７】

（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＸは、１〜２０のいずれか一項の一般式（Ｉ）に示される意味を有する）
の中間体。
【請求項２３】
次の式（ＶＩ）の２，４−ジクロロピリミジンを、次の式（Ｖ）の求核試薬と反応させることによる、次の式（ＩＶ）の中間体の調製方法：
【化８】

（式中、Ｒ¹、Ｒ²及びＸは、１〜２０のいずれか一項の一般式（Ｉ）に示される意味を有する）。
【請求項２４】
次の式（ＩＶ）の２−クロロピリミジンを、次の式（ＶＩＩ）の求核試薬と反応させることによる、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の次の式（Ｉ）の化合物の調製方法：
【化９】

（式中、Ｑ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｘ及びｍは、１〜２０のいずれか一項の一般式（Ｉ）に示される意味を有する）。
【請求項２５】
次の式（ＶＩＩ）：
【化１０】

（式中、Ｑ、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、１〜２０のいずれか一項の一般式（Ｉ）に示される意味を有する）
の中間体。
【請求項２６】
次の各ステップ；
ａ）次の式（ＩＸ）のチオエーテルのイミネーションにより、次の式（ＶＩＩＩ）のスルフイミドを得るステップ：
【化１１】

ｂ）ニトロ基を還元することにより、次の式（ＶＩＩ）の中間体を得るステップ：
【化１２】

（式中、Ｑ、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、１〜２０のいずれか一項の一般式（Ｉ）に示される意味を有する）
を含む、前記式（ＶＩＩ）の中間体の調製方法。
【請求項２７】
薬剤として用いるための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２８】
ガンを治療するための薬剤を製造するための、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬製剤。

【公表番号】特表２００９−５３９７８８（Ｐ２００９−５３９７８８Ａ）
【公表日】平成２１年１１月１９日（２００９．１１．１９）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５１３５８２（Ｐ２００９−５１３５８２）
【出願日】平成１９年５月１６日（２００７．５．１６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００７／００４９１３
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１４０９５７
【国際公開日】平成１９年１２月１３日（２００７．１２．１３）
【出願人】（３０００４９９５８）バイエル・シエーリング・ファーマ　アクチエンゲゼルシャフト (357)
【Ｆターム（参考）】