アザインドール−２−カルボキサミド誘導体
本発明は、式（Ｉ）の化合物（式中、Ｒ1〜Ｒ5は、明細書および特許請求の範囲で定義されたとおりである）およびその薬学的に許容しうる塩に関する。化合物は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防に有用である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なアザインドール−２−カルボキサミド誘導体、その製造、それを含有する医薬組成物、および医薬としてのその使用に関する。本発明の活性化合物は、肥満症および他の疾患の処置において有用である。
【０００２】
特に、本発明は、一般式Ｉ：
【０００３】
【化１５】
【０００４】
［式中、
Ｒ1は、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、
低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
非置換または、低級アルキル、低級ハロゲンアルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されているフェニル、
フェニル環が、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい、低級フェニルアルキル、
ヘテロアリール環が、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい、低級ヘテロアリールアルキル、ならびに
ヘテロシクリル環が、非置換または、１もしくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよい、低級ヘテロシクリルアルキル
よりなる群から選択され；
Ｒ2は、水素、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
非置換または、低級アルキル、低級ハロゲンアルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されているフェニル、
フェニル環が、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい、低級フェニルアルキル、
ヘテロアリール環が、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい、低級ヘテロアリールアルキル、ならびに
ヘテロシクリル環が、非置換または、１もしくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよい、低級ヘテロシクリルアルキル
よりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ1およびＲ2は、
それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子、スルフィニル基、またはスルホニル基を場合により含む、４、５、６もしくは７員の飽和または部分的に不飽和のへテロ環を形成し、
その飽和または部分的に不飽和のへテロ環は、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル、およびカルバモイルから独立に選択される１、２、もしくは３個の基で置換されているか、または
フェニル環と縮合しており、そのフェニル環は、非置換または、低級アルキル、低級アルコキシ、およびハロゲンから独立に選択される１、２、もしくは３個の基で置換されており；
Ｒ3は、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級アルカノイル、低級シアノアルキル、低級アルキルスルホニル、
フェニル環が、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい、フェニルスルホニル、
非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されているフェニル；
フェニル環が、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい、低級フェニルアルキル；ならびに
非置換または、低級アルキルまたはハロゲンから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている、ヘテロアリール
よりなる群から選択され；
Ｒ4は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ5は、
【化１６】
（式中、
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、または２であり；
Ｘは、ＣＲ13Ｒ13'、Ｏ、およびＳから選択され；
Ｒ6、Ｒ6'、Ｒ7、Ｒ7'、Ｒ8、Ｒ8'、Ｒ13、およびＲ13'は、互いに独立に、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、およびジアルキルアミノよりなる群から選択されるか、または
Ｒ7およびＲ13は、一緒になって二重結合を形成し；
ｐは、０、１、または２であり；
Ｒ9は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、および低級フェニルアルキルから選択され；
ｑは、０、１、または２であり；
Ｒ10は、低級アルキルであり；
Ｒ11は、低級アルキルであり；
Ｒ12は、低級アルキルである）
から選択される基である］
の化合物およびその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００５】
式Ｉの化合物は、ヒスタミン３受容体（Ｈ３受容体）に対するアンタゴニストおよび／または逆アゴニストである。
【０００６】
ヒスタミン（２−（４−イミダゾリル）エチルアミン）は、体内、例えば胃腸管に広く分布しているアミン作動性神経伝達物質の一つである（Johnson L. R. 編、Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp. 211-242中のBurks 1994）。ヒスタミンは、胃酸分泌、腸運動（Leursら、Br. J. Pharmacol. 1991. 102, pp 179-185）、血管運動応答、腸炎症性応答およびアレルギー反応（Raithelら、Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133）のような種々の消化性の病態生理学的事象を制御する。哺乳類の脳において、ヒスタミンは、後基底視床下部の粗乳頭核に主として見出されるヒスタミン作動性細胞体において合成される。そこから、ヒスタミン作動性細胞体は、種々の脳領域に突き出ている（Panulaら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagakiら、J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300）。
【０００７】
現在の知識によれば、ヒスタミンは、４種の識別可能なヒスタミン受容体、ヒスタミンＨ１、Ｈ２、Ｈ３およびＨ４受容体を介して、ＣＮＳおよび末梢の双方におけるすべてのその作用を仲介する。
【０００８】
Ｈ３受容体は、主に中枢神経系（ＣＮＳ）に局在している。自己受容体として、Ｈ３受容体は、ヒスタミン作動性ニューロンからのヒスタミンの合成および分泌を、構成的に阻害する（Arrangら、Nature 1983, 302, 832-837; Arrangら、Neuroscience 1987, 23, 149-157）。異種受容体として、Ｈ３受容体は、また、中枢神経系ならびに肺、心臓血管系および胃腸管等の末梢臓器の双方において、特に、アセチルコリン、ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリン等の他の神経伝達物質の放出を調節する（Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919-923; The Histamine H3 Receptor (Leurs RL and Timmermann H 編、1998, pp 27-40, Elsevier, Amsterdam, The Netherlands）中のBlandinaら）。Ｈ３受容体は、外因性のヒスタミン無しでも、受容体が緊張的に活性化されるという意味で、構成的に活性である。Ｈ３受容体等の阻害性受容体の場合には、この固有の活性は、神経伝達物質放出の緊張性阻害を引き起こす。したがって、Ｈ３Ｒアンタゴニストはまた、外因性ヒスタミン効果をブロックし、受容体をその構成的に活性な（阻害的な）形態から中立的な状態に移す逆アゴニスト活性を有することが重要でありうる。
【０００９】
Ｈ３受容体が哺乳類のＣＮＳで広汎に分布していることは、この受容体の生理学的な役割を示している。したがって、種々の症状における新規な薬物開発ターゲットとしての治療上の潜在能力が提案されている。
【００１０】
アンタゴニスト、逆アゴニスト、アゴニスト、または部分アゴニストとしての、Ｈ３Ｒリガンドの投与は、脳および末梢におけるヒスタミン濃度または神経伝達物質の分泌に影響を与え、したがって、いくつかの障害の処置に有用でありうる。そのような障害として、肥満症、（Masakiら; Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748; Hancockら、European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197）、急性心筋梗塞等の心臓血管障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）およびアルツハイマー病等の認知症および認知障害、統合失調症、うつ病、てんかん、パーキンソン病および発作もしくは痙攣等の神経障害、睡眠障害、ナルコレプシー、疼痛、胃腸障害、モルバス・メリエール等の前庭機能障害、薬物乱用および乗り物酔いが挙げられる（Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11）。
【００１１】
したがって、本発明の目的は、選択的で、直接的に作用するＨ３受容体アンタゴニスト、また逆アゴニストを提供することである。そのようなアンタゴニスト／逆アゴニストは、特にＨ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防における、治療上活性な物質として有用である。
【００１２】
本明細書中で、用語「アルキル」は、単独または他の基と組み合わされて、炭素原子１〜２０個、好ましくは炭素原子１〜１６個、より好ましくは炭素原子１〜１０個の分岐鎖状または直鎖状の一価の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。
【００１３】
用語「低級アルキル」または「Ｃ1〜Ｃ8アルキル」は、単独または他の基と組み合わされて、炭素原子１〜８個の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、好ましくは炭素原子１〜６個の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、および特に好ましくは炭素原子１〜４個の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を意味する。直鎖状または分岐鎖状のＣ1〜Ｃ8アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体のペンチル類、異性体のヘキシル類、異性体のヘプチル類、および異性体のオクチル類、好ましくはメチルおよびエチル、最も好ましくはメチルである。
【００１４】
用語「低級アルケニル」または「Ｃ2-8アルケニル」は、単独または他の基と組み合わされて、オレフィン結合と８個までの、好ましくは６個までの、特に好ましくは４個までの炭素原子を含む、直鎖状または分岐鎖状の炭化水素基を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、およびイソブテニルである。好ましい例は、２−プロペニルである。
【００１５】
用語「低級アルキニル」または「Ｃ2-8アルキニル」は、単独または他の基と組み合わされて、三重結合と８個までの、好ましくは６個までの、特に好ましくは４個までの炭素原子を含む、直鎖状または分岐鎖状の炭化水素基を意味する。アルキニル基の例は、エチニル、１−プロピニル、または２−プロピニルである。好ましい例は、２−プロピニルである。
【００１６】
用語「シクロアルキル」または「Ｃ3-7シクロアルキル」は、炭素原子３〜７個を含む飽和炭素環式基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである。特に好ましいものは、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルである。
【００１７】
用語「低級シクロアルキルアルキル」または「Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がシクロアルキルで置き換えられている上で定義されたとおりの低級アルキル基を表す。好ましい例は、シクロプロピルメチルである。
【００１８】
用語「アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−を表し、ここでＲ’は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、およびtert−ブトキシ、好ましくはメトキシおよびエトキシ、最も好ましくはメトキシである。
【００１９】
用語「低級アルコキシアルキル」または「Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がアルコキシ基、好ましくはメトキシまたはエトキシで置き換えられている上で定義されたとおりの低級アルキル基を表す。好ましい低級アルコキシアルキル基のうち、２−メトキシエチルまたは３−メトキシプロピルである。
【００２０】
用語「アルキルスルファニル」または「Ｃ1-8アルキルスルファニル」は、基Ｒ’−Ｓ−を表し、ここでＲ’は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する。アルキルスルファニルの例は、例えば、メチルスルファニルまたはエチルスルファニルである。
【００２１】
用語「低級アルキルスルファニルアルキル」または「Ｃ1-8アルキルスルファニル−Ｃ1-8アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がアルキルスルファニル基、好ましくはメチルスルファニルで置き換えられている上で定義されたとおりの低級アルキル基を表す。好ましい低級アルキルスルファニルアルキル基の例は、２−メチルスルファニルエチルである。
【００２２】
用語「アルキルスルホニル」または「低級アルキルスルホニル」は、基Ｒ’−Ｓ（Ｏ）2−を表し、ここでＲ’は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する。アルキルスルホニル基の例は、例えば、メチルスルホニルまたはエチルスルホニルである。
【００２３】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を表し、フッ素、塩素、および臭素が好ましい。
【００２４】
用語「低級ハロゲンアルキル」または「ハロゲン−Ｃ1-8アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がハロゲン原子、好ましくはフルオロまたはクロロ、最も好ましくはフルオロで置き換えられている、上で定義されたとおりの低級アルキル基を意味する。好ましいハロゲン化低級アルキル基は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、およびクロロメチルであり、トリフルオロメチルが特に好ましい。
【００２５】
用語「低級ハロゲンアルコキシ」または「ハロゲン−Ｃ1-8アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個がハロゲン原子、好ましくはフルオロまたはクロロ、最も好ましくはフルオロで置き換えられている、上で定義されたとおりの低級アルコキシ基を意味する。好ましいハロゲン化低級アルキル基は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、およびクロロメトキシであり、トリフルオロメトキシが特に好ましい。
【００２６】
用語「低級ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がヒドロキシ基で置き換えられている、上で定義されたとおりの低級アルキル基を表す。低級ヒドロキシアルキル基の例は、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルである。
【００２７】
用語「ジアルキルアミノ」は、基−ＮＲ’Ｒ”を表し、ここでＲ’およびＲ”は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する。好ましいジアルキルアミノは、ジメチルアミノである。
【００２８】
用語「低級ジアルキルアミノアルキル」または「Ｃ1-8ジアルキルアミノ−Ｃ1-8アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がジアルキルアミノ基で置き換えられている、上で定義されたとおりの低級アルキル基を表す。好ましい低級ジアルキルアミノアルキル基は、３−ジメチルアミノプロピルである。
【００２９】
用語「低級アルカノイル」は、基−ＣＯ−Ｒ’を表し、ここでＲ’は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する。好ましいものは、Ｒ’がメチルである基−ＣＯ−Ｒ’であり、アセチル基を意味する。
【００３０】
用語「カルバモイル」は、基−ＣＯ−ＮＨ2を表す。
【００３１】
用語「ジアルキルカルバモイル」または「Ｃ1-8ジアルキルカルバモイル」は、基−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ”を表し、ここでＲ’およびＲ”は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する。好ましいジアルキルカルバモイルは、ジメチルカルバモイルである。
【００３２】
用語「低級ジアルキルカルバモイルアルキル」または「Ｃ1-8ジアルキルカルバモイル−Ｃ1-8アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が本明細書中で前に定義されたとおりのジアルキルカルバモイル基で置き換えられている、上で定義されたとおりの低級アルキル基を表す。好ましい低級ジアルキルカルバモイルアルキル基は、ジメチルカルバモイルメチルである。
【００３３】
用語「低級フェニルアルキル」または「フェニル−Ｃ1-8アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がフェニル基で置き換えられている、上で定義されたとおりの低級アルキル基を表す。好ましい低級フェニルアルキル基は、ベンジルまたはフェネチルである。
【００３４】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および／または硫黄から選択される１、２、もしくは３個の原子を含みうる芳香族５員または６員環を表す。ヘテロアリール基の例は、例えば、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、またはピロリルである。特に好ましいものは、フリルおよびピリジルである。
【００３５】
用語「低級ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が上で定義されたとおりのヘテロアリール基で置き換えられている、上で定義されたとおりの低級アルキル基を表す。
【００３６】
用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、および／または硫黄から選択される１、２、もしくは３個の原子を含みうる飽和または部分的に不飽和の５員または６員環を表す。ヘテロシクリル環の例は、例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、およびチオモルホリニルである。好ましいヘテロシクリルは、ピペリジニルである。
【００３７】
用語「低級ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が上で定義されたとおりのヘテロシクリル基で置き換えられている、上で定義されたとおりの低級アルキル基を表す。
【００３８】
用語「窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む、４、５、６もしくは７員の飽和のへテロ環を形成」は、飽和Ｎ−ヘテロ環を意味し、これは、場合によりさらに、窒素、酸素または硫黄原子を含んでいてもよく、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはアゼパニルである。「４、５、６もしくは７員の部分的に不飽和のへテロ環」は、二重結合を含んでいる、上で定義されたとおりのヘテロ環、例えば、２，５−ジヒドロピロリルまたは３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジニルを意味する。「スルフィニル基またはスルホニル基を含有する４、５、６もしくは７員の飽和または部分的に不飽和のへテロ環」は、−Ｓ（Ｏ）−基または−ＳＯ2−基を含むＮ−ヘテロ環、例えば、１−オキソチオモルホリニルまたは１，１−ジオキソチオモルホリニルを意味する。ヘテロ環は、非置換または、低級アルキル、低級アルコキシ、およびオキソから独立に選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい。へテロ環はまた、フェニル環と縮合していてもよく、そのフェニル環は、非置換または、低級アルキル、低級アルコキシ、およびハロゲンから独立に選択される１、２もしくは３個の基で置換されている。そのような縮合へテロ環の例は、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリンである。
【００３９】
用語「オキソ」は、ヘテロ環のＣ原子が、＝Ｏで置換されうることを意味し、したがって、ヘテロ環が１個以上のカルボニル（−ＣＯ−）基を含有しうることを意味する。
【００４０】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、生物学的にまたはその他で望ましくないものではない、遊離の塩基または遊離の酸の生物学的な有効性および特性を保持している塩を意味する。その塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、好ましくは塩酸と、および、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等とで形成される。さらに、これらの塩は、遊離の酸へ無機塩基または有機塩基を付加させることにより調製することができる。無機塩基に由来する塩として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩等が挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩として、一級、二級、および三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリミン樹脂等の塩が挙げられるが、これらに限定されない。式Ｉの化合物は、また、両性イオンの形態で存在することができる。式Ｉの化合物の特に好ましい薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩である。
【００４１】
式Ｉの化合物は、また、溶媒和、例えば、水和されていることができる。溶媒和は、製造工程の途中で生じることができるか、あるいは、例えば、当初は無水の式Ｉの化合物の吸湿性の結果としても生じうる（水和）。用語、薬学的に許容しうる塩は、また、生理学的に許容しうる溶媒和物を包含する。
【００４２】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、その原子の結合の性質もしくは順序またはその原子の空間での配置が異なる化合物である。その原子の空間での配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と称され、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」またはある場合には光学異性体と称される。４個の同一ではない置換基に結合している炭素原子は、「キラル中心」と称される。
【００４３】
詳細には、本発明は、一般式Ｉ：
【００４４】
【化１７】
【００４５】
［式中、
Ｒ1は、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、
低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
非置換または、低級アルキル、低級ハロゲンアルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されているフェニル、
フェニル環が、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい、低級フェニルアルキル、
ヘテロアリール環が、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい、低級ヘテロアリールアルキル、ならびに
ヘテロシクリル環が、非置換または、１もしくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよい、低級ヘテロシクリルアルキル
よりなる群から選択され；
Ｒ2は、水素、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
非置換または、低級アルキル、低級ハロゲンアルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されているフェニル、
フェニル環が、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい、低級フェニルアルキル、
ヘテロアリール環が、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい、低級ヘテロアリールアルキル、ならびに
ヘテロシクリル環が、非置換または、１もしくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよい、低級ヘテロシクリルアルキル
よりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ1およびＲ2は、
それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子、スルフィニル基、またはスルホニル基を場合により含む、４、５、６もしくは７員の飽和または部分的に不飽和のへテロ環を形成し、
その飽和または部分的に不飽和のへテロ環は、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル、およびカルバモイルから独立に選択される１、２、もしくは３個の基で置換されているか、または
フェニル環と縮合しており、そのフェニル環は、非置換または、低級アルキル、低級アルコキシ、およびハロゲンから独立に選択される１、２、もしくは３個の基で置換されており；
Ｒ3は、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級アルカノイル、低級シアノアルキル、低級アルキルスルホニル、
フェニル環が、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい、フェニルスルホニル、
非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されているフェニル；フェニル環が、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい、低級フェニルアルキル；ならびに
非置換または、低級アルキルまたはハロゲンから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている、ヘテロアリール
よりなる群から選択され；
Ｒ4は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ5は、
【化１８】
（式中、
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、または２であり；
Ｘは、ＣＲ13Ｒ13'、Ｏ、およびＳから選択され；
Ｒ6、Ｒ6'、Ｒ7、Ｒ7'、Ｒ8、Ｒ8'、Ｒ13、およびＲ13'は、互いに独立に、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、およびジアルキルアミノから選択されるか、または
Ｒ7およびＲ13は、一緒になって二重結合を形成し；
ｐは、０、１、または２であり；
Ｒ9は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、および低級フェニルアルキルから選択され；
ｑは、０、１、または２であり；
Ｒ10は、低級アルキルであり；
Ｒ11は、低級アルキルであり；
Ｒ12は、低級アルキルである）
から選択される基である］
の化合物およびその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００４６】
本発明の式Ｉの好ましい化合物は、
Ｒ1が、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
非置換または、低級アルキル、低級ハロゲンアルコキシ、もしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されているフェニル、
フェニル環が、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、もしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい、低級フェニルアルキル、
ヘテロアリール環が、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、もしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい、低級ヘテロアリールアルキル、ならびに
ヘテロシクリル環が、非置換または、１もしくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよい、低級ヘテロシクリルアルキル
よりなる群から選択され、
Ｒ2が、水素または低級アルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【００４７】
より好ましいものは、
Ｒ1が、
低級アルキル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級アルコキシアルキル、
フェニル環が、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、もしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい、低級フェニルアルキル
よりなる群から選択され、
Ｒ2が、水素または低級アルキルである、式Ｉの化合物である。
【００４８】
特に好ましいものは、Ｒ1が、フェニル環が、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、もしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい、低級フェニルアルキルであり、
Ｒ2が、水素または低級アルキルである、式Ｉの化合物である。
【００４９】
同じく好ましいものは、Ｒ1およびＲ2が低級アルキルである、式Ｉの化合物である。
【００５０】
さらに、Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子、スルフィニル基、またはスルホニル基を場合により含む、４、５、６もしくは７員の飽和または部分的に不飽和のへテロ環を形成し、その飽和または部分的に不飽和のへテロ環は、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル、およびカルバモイルから独立に選択される１、２、もしくは３個の基で置換されているか、またはフェニル環と縮合しており、そのフェニル環は、非置換または、低級アルキル、低級アルコキシ、およびハロゲンから独立に選択される１、２、もしくは３個の基で置換されている、本発明に係る式Ｉの化合物が好ましい。
【００５１】
より好ましいものは、Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、２，５−ジヒドロピロール、ピロリジン、アゼパン、ピペラジン、アゼチジン、チオモルホリン、および３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジンよりなる群から選択されるヘテロ環を形成し、そのへテロ環は、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル、およびカルバモイルから独立に選択される１、２、もしくは３個の基で置換されているか、またはフェニル環と縮合しており、そのフェニル環は、非置換または、低級アルキル、低級アルコキシ、およびハロゲンから独立に選択される１、２、もしくは３個の基で置換されている、本発明に係る式Ｉの化合物である。
【００５２】
さらにより好ましくは、Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、４，４−ジフルオロピペリジン、およびピロリジンよりなる群から選択されるヘテロ環を形成する。
【００５３】
さらに、Ｒ3が、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、
低級シクロアルキルアルキル、低級シアノアルキル、
低級アルキルスルホニル、および
非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されているフェニルよりなる群から選択される、本発明に係る式Ｉの化合物が好ましい。
【００５４】
より好ましいものは、Ｒ3が、水素、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級シクロアルキルアルキル、および低級シアノアルキルよりなる群から選択される、式Ｉのそれらの化合物であり、Ｒ3が水素であるそれらの化合物が特に好ましい。
【００５５】
Ｒ4は水素またはハロゲンである。Ｒ4が、水素、クロロ、およびブロモよりなる群から選択される、式Ｉの化合物が好ましい。
【００５６】
本発明に係る式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｒ4が水素であるものである。
【００５７】
本発明に係る式Ｉのさらに好ましい化合物は、Ｒ5が、
【００５８】
【化１９】
【００５９】
（式中、ｍは、０、１、または２であり；ｎは、０、１、または２であり；Ｘは、ＣＲ13Ｒ13'、Ｏ、およびＳから選択され；Ｒ6、Ｒ6'、Ｒ7、Ｒ7'、Ｒ8、Ｒ8'、Ｒ13、およびＲ13'は、互いに独立に、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、およびジアルキルアミノよりなる群から選択されるか、またはＲ7およびＲ13は、一緒になって二重結合を形成する）
を意味する、それらの化合物である。
【００６０】
この群の中で、ｍが、０または１であり、ｎが１であり、Ｘが、ＣＲ13Ｒ13'であり、Ｒ6、Ｒ6'、Ｒ7、Ｒ7'、Ｒ8、Ｒ8'、Ｒ13、およびＲ13'が、水素または低級アルキルである、式Ｉのそれらの化合物が、好ましい。
【００６１】
おなじく好ましいものは、Ｒ5が、
【００６２】
【化２０】
【００６３】
（式中、ｐが、０、１、または２であり、Ｒ9が、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、および低級フェニルアルキルから選択される）
を意味する、式Ｉの化合物である。
【００６４】
この群の中で、Ｒ9が低級アルキルである、それらの化合物が、好ましい。同じく好ましいものは、Ｒ9がシクロアルキルである化合物である。ｐの整数は、好ましくは１である。
【００６５】
本発明に係る式Ｉの化合物のさらに好ましい群は、Ｒ5が、
【００６６】
【化２１】
【００６７】
（式中、ｑが、０、１、または２であり；Ｒ10が、低級アルキルであり）
を意味する、それらのものである。
【００６８】
Ｒ5が、
【００６９】
【化２２】
【００７０】
（式中、ｎが、０、１、または２であり、Ｒ11が、低級アルキルであり、Ｒ12が、低級アルキルである）
を意味する、本発明に係る式Ｉの化合物が、同じく好ましい。
【００７１】
式Ｉの好ましい化合物の例は、以下のもの：
モルホリン−４−イル−［５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
ピペリジン−１−イル−［５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
［５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミド、
モルホリン−４−イル−［５−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
ピペリジン−１−イル−［５−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
ピロリジン−１−イル−［５−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
５−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミド、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛５−［３−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛５−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−メタノン、
［５−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミド、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛１−メタンスルホニル−５−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛１−メタンスルホニル−５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
［１−シクロプロピルメチル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−アセトニトリル、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛１−イソプロピル−５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−メタノン、
｛１−シクロプロピルメチル−５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
｛２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝−アセトニトリル、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
｛１−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−クロロ−１−シクロプロピルメチル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
およびその薬学的に許容しうる塩である。
【００７２】
本発明に係る式Ｉの特に好ましい化合物は、以下のもの：
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
［１−シクロプロピルメチル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−アセトニトリル、
［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−クロロ−１−シクロプロピルメチル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
およびその薬学的に許容しうる塩である。
【００７３】
さらに、式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩および式Ｉの化合物の薬学的に許容しうるエステルは、個々に、本発明の好ましい実施態様を構成する。
【００７４】
式Ｉの化合物は、酸、例えば通常の薬学的に許容しうる酸との酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、ピルビン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩、およびメタンスルホン酸塩を形成しうる。好ましいものは、塩酸塩である。また、式Ｉの化合物の溶媒和物および水和物ならびにそれらの塩は、本発明の一部を形成する。
【００７５】
式Ｉの化合物は、１以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセメートのような鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセメート、またはジアステレオ異性体ラセメートの混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセメートの分割により、不斉合成または不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤または溶離剤でのクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、これらの形態のすべてを包含する。
【００７６】
本発明における一般式Ｉの化合物が、官能基において誘導体化されて、インビボで親化合物に変換し戻しうる誘導体をもたらすことができることは理解される。インビボで一般式Ｉの親化合物を産生しうる、生理学的に許容でき、かつ代謝的に変化しやすい誘導体もまた、本発明の範囲に含まれる。
【００７７】
本発明のさらなる態様は、上で定義された式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ：
【００７８】
【化２３】
【００７９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ4は、本明細書で前に定義されたとおりであり、Ｒbは、水素またはtert−ブトキシカルボニルである）
の化合物を、トリアルキルホスフィンまたはトリフェニルホスフィンおよびアゾ化合物の存在下に、式ＩＩＩ：
【００８０】
【化２４】
【００８１】
（式中、Ｒ5は、本明細書で前に定義されたとおりである）
のアルコールと反応させて、式ＩＡ：
【００８２】
【化２５】
【００８３】
（式中、Ｒ3は、水素である）
の化合物を得、場合により式ＩＢ：
【００８４】
【化２６】
【００８５】
（式中、Ｒ3は、水素以外の本明細書で前に定義されたとおりの基である）
の化合物に変換し、所望により、
得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換するか、
あるいは、
ｂ）式ＩＶ：
【００８６】
【化２７】
【００８７】
（式中、Ｒ4およびＲ5は、本明細書で前に定義されたとおりであり、Ｒbは、水素またはtert−ブトキシカルボニルである）
の化合物を、塩基性条件下に、式Ｖ：
【００８８】
【化２８】
【００８９】
（式中、Ｒ1およびＲ2は、本明細書で前に定義されたとおりである）
のアミンとカップリングさせて、式ＩＡ：
【００９０】
【化２９】
【００９１】
（式中、Ｒ3は、水素である）
の化合物を得、場合により式ＩＢ：
【００９２】
【化３０】
【００９３】
（式中、Ｒ3は、水素以外の本明細書で前に定義されたとおりの基である）
の化合物に変換し、所望により、
得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む方法である。
【００９４】
式ＩＢの化合物への変換は、無水条件（例えば、ＤＭＦ中の水素化ナトリウム）下に、適切な溶媒中で式ＩＡの化合物を適切な塩基で処理し、中間体アニオンをアルキル化剤またはアシル化剤Ｒ3−Ｘ（Ｘは、例えばヨウ化物、臭化物、メタンスルホネート、または塩化物等の脱離基を意味する）と反応させて、式ＩＢの化合物（式中、Ｒ3は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルカノイル、低級シアノアルキル、低級アルキルスルホニル、またはフェニルスルホニルを意味する）を得ることを意味するか、あるいは式ＩＢの化合物への変換は、例えばジクロロメタンのような適切な溶媒中、適切な触媒（例えば、酢酸銅（ＩＩ））および塩基（例えば、ピリジン）を用いて、式ＩＡの化合物を場合により置換されているフェニルボロン酸と反応させて、式ＩＢの化合物（式中、Ｒ3は、フェニルまたは置換フェニル基を意味する）を得ることを意味する。
【００９５】
アルキル化剤またはアシル化剤Ｒ3−Ｘの典型的な例は、ヨウ化メチル、２−ブロロモプロパン、２，２，２−トリフルオロエチル−メタンスルホネート、メタンスルホニルクロリド、またはフェニルスルホニルクロリドである。
【００９６】
本発明の式Ｉの化合物の調製は、逐次合成経路または集中的な合成経路で行うことができる。本発明の合成法は、以下のスキームに示されている。反応および得られた生成物の精製を行うために要する技術は当業者に公知である。工程の以下の記述に使用される置換基およびインデックスは、異なることが示されない限り、前記の意味を有する。
【００９７】
より詳細には、式Ｉの化合物は、以下に記載の方法、実施例に記載の方法、または類似の方法により製造することができる。個々の反応工程に対する適切な反応条件は、当業者に公知である。出発原料は、市販されているか、または以下に記載の方法と類似の方法、本文もしくは実施例に示される参照文献に記載の方法、またはこの技術分野で公知の方法により調製することができる。
【００９８】
【化３１】
【００９９】
式Ｊの７−アザ−インドール−２−カルボキシレートは、６−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−オール（ＷＯ９８／２５９２０に従って調製される）を出発して、スキーム１に示されているようにして調製することができ、これは、例えばＤＭＦ等の適切な溶媒中で、ベンジル保護基で、例えば臭化ベンジルおよび例えば水素化ナトリウム等の塩基を用いることによりＯ−保護することができる。ＰＧは、従って、ヒドロキシ保護基、例えばベンジル基を意味する。中間体Ａと、（例えば、ジメチルテキシルシリル保護基で）場合により保護されているカルビノール誘導体とを反応させると、中間体Ｂを与える。ＰＧ’は、従って、ヒドロキシ保護基、例えば、ジメチルテキシルシリル等のシリル保護基を意味する。反応は、適切な溶媒（例えば、トリエチルアミン）中、適切な触媒（例えば、共触媒としてビス−トリフェニルホスフィンパラジウムジクロリドおよびヨウ化銅（Ｉ））の存在下に進行する。中間体Ｂは、例えば無水トリフルオロ酢酸等の酸無水物で処理し、得られるトリフルオロアセトアミドを、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の適切な溶媒中、適切な触媒（例えば、ビス−トリフェニルホスフィンパラジウムジクロリドおよびヨウ化銅（Ｉ））で処理することにより７−アザ−インドール中間体Ｃに環化される。例えばＴＨＦ等の適切な溶媒中で、シリル保護基を、例えばフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムで除去すると、中間体Ｄが得られ、それは、例えばジクロロメタン中で、例えば二酸化マンガンでアルコールを酸化したのちに、中間体Ｅを与える。インドール窒素を、例えばジクロロメタン中で、例えば炭酸ジ−tert−ブチルを用いてＢｏｃ−保護すると、中間体Ｆが得られる。当業者に公知で文献（例えば、Amos B. Smith IIIら, J. Am. Chem. Soc. 1989, 111 (15), 5761-5768）記載の方法に従ってアルデヒド官能性を酸化すると、中間体Ｇが得られる。中間体Ｇを、メタノール中、硫酸で処理すると、中間体Ｊが生成する。この場合、Ｒaは、メチル基を意味する。中間体Ｊは、また、酸性条件下に（例えばジクロロメタン中の、例えばトリフルオロ酢酸で）、中間体ＨからＢｏｃ保護基を除去することにより得ることができる。中間体Ｈは、次いで、無水条件（例えば、ＤＭＦ中の水素化ナトリウム）下に、適切な溶媒中、適切な塩基で処理し、中間体アニオンを、例えばヨウ化メチル等のアルキル化剤Ｒa−Ｘと反応させることにより、中間体Ｇから合成することができる。スキーム１中のＲaは、アルキル基、好ましくは低級アルキル基、好ましくはメチルまたはエチルである。Ｘは、例えば塩素、臭素、またはトリフルオロメタンスルホネート等の脱離基を意味する。
【０１００】
【化３２】
【０１０１】
一般式ＩＡおよびＩＢの化合物は、スキーム２に従って調製することができる。中間体ＨまたはＪ中のエステル官能性は、塩基性下に（例えば、極性溶媒、例えばメタノール、水、またはＴＨＦまたはその溶媒の混合物中の水酸化リチウムで）または酸性条件下に（例えば、ＴＨＦ中の濃塩酸を用いて）切断され、得られる中間体Ｋのリチウム塩または塩酸塩を、さらにアミンと反応させると、アミド中間体Ｌが生成する。カルボン酸とアミン（市販されているか、または参照文献記載の方法もしくは当業者に公知の方法により入手しうる）とのカップリングは、文献（例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999）に広く記載されており、塩基（例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下に、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジオキサンのような適切な溶媒中での、例えば、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、またはテトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）等のカップリング試薬の使用を採用して達成することができる。保護基ＰＧは、当業者に公知であり、文献（例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis. 3rd Edition, 1999）に記載の方法により切断されて、中間体Ｍを与える。例えば、ベンジル保護基は、適切な溶媒または溶媒混合物（例えば、酢酸エチル、メタノール）中、適切な触媒（例えば、炭素上のパラジウム）を用いる水素化分解により切断される。一般式ＩＡの化合物は、次のように調製することができる：ＨｅｔＩまたはＨｅｔＩＩの場合、得られるフェノールは、ＨＯ−ＨｅｔＩまたはＨＯ−ＨｅｔＩＩ型のアルコール（市販されているか、または参照文献記載の方法もしくは当業者に公知の方法により入手しうる）と、当業者に公知で広く記述されている（例えば、D. L. Hughes. The Mitsunobu reaction. Organic Reactions (New York) (1992), 42, 335-656）いわゆる「光延反応」を適用してカップリングされる。これにより、フェノール中間体は、そのような変換に一般に用いられる溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、またはジクロロメタン中、例えばトリブチルホスフィンまたはトリフェニルホスフィンのようなホスフィンおよび例えばアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）またはアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）のようなアゾジカルボン酸ジアルキルエステルを用いて、あるいはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミドを用いて、ＨＯ−ＨｅｔＩまたはＨＯ−ＨｅｔＩＩ型のアルコールとカップリングされる。置換基Ｒ6またはＲ7がＨＯ−ＨｅｔＩまたはＨＯ−ＨｅｔＩＩ型のアルコール中に既に存在しない場合、それらは、参照文献に記載の方法を用いて、または例えば還元的アミノ化等のこの分野で公知の方法（例えば、F. Zaragozaら, J. Med. Chem. 2004, 47, 2833-2838）により、式ＩＡまたはＩＢの化合物中の遊離アミン官能性のアルキル化によって導入することができる。この点で、式ＩＡの化合物は、まず、例えばtert−ブトキシカルボニル基等の適切な保護基で保護され、これは、Ｒ6またはＲ7の導入後に、当業者に公知で、スキーム１に記載したような条件下に除去することができる。前記の方法論は、また、ＨＯ−ＨｅｔＩＩＩ型のアルコールについても適用することができ、あるいはフェノール中間体は、適切な溶媒（例えば、２−ブタノン）中で塩基性条件（例えば、炭酸カリウム）下に、例えば１−ブロモ−３−クロロプロパン等のα，ω−ジハロアルカンでアルキル化され、中間体のクロロプロポキシ化合物は、例えばアセトニトリル等の適切な溶媒中、例えば炭酸カリウム等の塩基の存在下に、アミンと反応される。Ｒbが例えばtert−ブトキシカルボニル保護基等の保護基を意味する場合、保護基は、当業者に公知であり、文献（例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis. 3rd Edition, 1999）に記載の方法により切断されて、一般式ＩＡの化合物を与える。式ＩＢの中間体は、例えば、式ＩＡの中間体を、無水条件（例えば、ＤＭＦ中の水素化ナトリウム）下に、適切な溶媒中で、適切な塩基で処理し、中間体アニオンを、例えばヨウ化メチル、２−ブロモプロパン、２，２，２−トリフルオロエチル−メタンスルホネート、メタンスルホニル−またはフェニルスルホニルクロリド等のアルキル化剤またはアシル化剤Ｒ3−Ｘと反応させることにより得ることができる。これらの場合、Ｒ3は、メチル。トリフルオロメチル、イソプロピル、またはアルキル−もしくはアリールスルホニル基を意味し、Ｘは、たとえばヨウ化物、臭化物、メタンスルホネート、または塩化物等の脱離基を意味する。Ｒ3がフェニルまたは置換フェニル基を意味する式ＩＢの化合物は、当業者に公知で、文献（例えば、W. W. K. R. Mederskiら, Tetrahedron, 1999, 55, 12757）記載の方法により合成することができる。例えば、式ＩＡの中間体は、例えばジクロロメタンのような適切な溶媒中、適切な触媒（例えば、酢酸銅（ＩＩ））および塩基（例えば、ピリジン）を用いて、場合により置換されているフェニルボロン酸と反応される。スキーム２中のＲaは、アルキル基、好ましくは低級アルキル基、好ましくはメチルまたはエチルである。Ｒbは、水素または、例えばtert−ブトキシカルボニル等の保護基を意味する。ＰＧは、例えばベンジル保護基等の保護基を意味する。
【０１０２】
スキーム２中のＲaは、アルキル基、好ましくは低級アルキル基、好ましくはメチルまたはエチルである。Ｒbは、水素または、例えばtert−ブトキシカルボニル等の保護基を意味する。ＰＧは、例えばベンジル保護基等の保護基を意味する。
【０１０３】
【化３３】
【０１０４】
一般式ＩＡおよびＩＢの化合物は、また、スキーム２に記載され、述べられた方法を適用して、スキーム３に従って調製することもできる。スキーム３中のＲaは、アルキル基、好ましくは低級アルキル基、好ましくはメチルまたはエチルである。Ｒbは、水素または、例えばtert−ブトキシカルボニル等の保護基を意味する。ＰＧは、例えばベンジル保護基等の保護基を意味する。
【０１０５】
【化３４】
【０１０６】
Ｒ4が塩素または臭素原子を意味する一般式Ｉの化合物は、スキーム４に従って調製することができる。場合により、式ＨのＮ，Ｏ保護された（例えば、インドール窒素でのtert−ブトキシカルボニル保護基（ＰＧ”）および５位における酸素でのベンジル保護基（ＰＧ））７−アザ−インドール−２−カルボキシレートは、ピリジン窒素で、例えばジクロロメタン中のメタ−クロロ過安息香酸等の適切な酸化条件下にＮ−オキシドに酸化される。得られる中間体Ｑを、その後、例えばテトラヒドロフラン等の適切な溶媒中で、例えばヘキサメチルジシラザンのような適切な塩基の存在下に、例えばクロロギ酸エチルまたは安息香酸臭化物等の求核系で処理すると、中間体Ｒが得られる。中間体Ｒは、次いで、前に概説された方法により、中間体ＳおよびＴを介して、一般式ＩＣまたはＩＤの化合物にさらに変換することができる。スキーム４中のＲaは、アルキル基、好ましくは低級アルキル基、好ましくはメチルまたはエチルである。ＰＧおよびＰＧ”は、ＰＧのための例えばベンジル保護基等およびＰＧ”としての例えばtert−ブトキシカルボニル保護基等の保護基を意味する。
【０１０７】
上記のように、本発明の式Ｉの化合物は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防用の医薬として使用することができる。
【０１０８】
本明細書中で、表現「Ｈ３受容体の調節に関連する疾患」は、Ｈ３受容体の調節により治療および／または予防することができる疾患を意味する。そのような疾患は、肥満症、代謝症候群（シンドロームＸ）、アルツハイマー病を含む神経疾患、認知症、年齢関連記憶障害、軽度の認知機能障害、認知欠損、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経因性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、発作、めまい、統合失調症、うつ病、依存症、乗り物酔い、およびナルコレプシーを含む睡眠障害、ならびに喘息、アレルギー、アレルギー誘起気道反応、鬱血、慢性閉塞性肺疾患および胃腸障害を含む他の疾患を包含するが、これらに限定されない。
【０１０９】
好ましい態様において、表現「Ｈ３受容体の調節に関連する疾患」は、肥満症、代謝症候群（シンドロームＸ）、他の摂食障害に関連し、肥満症が特に好ましい。
【０１１０】
したがって、本発明はまた、上で定義されたとおりの化合物ならびに薬学的に許容しうる担体および／または助剤を含む医薬組成物に関する。
【０１１１】
さらに、本発明は、治療上有効な物質として、特に、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防用の治療上有効な物質として使用するための、上で定義されたような化合物に関する。
【０１１２】
他の実施態様において、本発明は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防方法に関し、この方法は、式Ｉの化合物の治療有効量をヒトまたは動物に投与することを含む。肥満症の治療および／または予防方法が好ましい。
【０１１３】
本発明は、さらに、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防用の、上で定義されたような式Ｉの化合物の使用に関する。
【０１１４】
加えて、本発明は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防用の医薬を製造するための、上で定義されたような式Ｉの化合物の使用に関する。肥満症の治療および／または予防用の医薬を製造するための、上で定義されたような式Ｉの化合物の使用が好ましい。
【０１１５】
さらに、本発明は、リパーゼ阻害剤、特にリパーゼ阻害剤がオルリスタットであるものでの処置をも受けている患者における肥満症の治療および予防用の医薬を製造するための、式Ｉの化合物の使用に関する。
【０１１６】
本発明のさらに好ましい目的は、一緒になって効果的な軽減を与える、肥満症または摂食障害を処置するための他の薬剤の治療有効量と組み合わせてまたはそれと共同して、式Ｉに係る化合物の治療有効量を投与することを含む、肥満症および肥満症関連障害の治療または予防方法を提供することである。好適な他の薬剤としては、食欲抑制剤、リパーゼ阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、および体脂肪の代謝を刺激する薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。上記の薬剤の組み合わせまたは共同は、別々の、連続的なまたは同時的な投与を包含する。
【０１１７】
用語「リパーゼ阻害剤」は、リパーゼ、例えば胃および膵臓リパーゼの作用を阻害することが可能である化合物を意味する。例えば、米国特許第４，５９８，０８９号に記載のオルリスタットおよびリプスタチンは、リパーゼの強力な阻害剤である。リプスタチンは、微生物起源の天然物であり、オルリスタットは、リプスタチンの水素化の結果物である。他のリパーゼ阻害剤として、一般にパンクリシンと称されるある種類の化合物が挙げられる。パンクリシンは、オルリスタットの類縁体である（Mutohら、1994）。用語「リパーゼ阻害剤」は、例えば国際特許出願ＷＯ９９／３４７８６（Geltex Pharmaceuticals Inc.）に記載のポリマー結合リパーゼ阻害剤をも意味する。これらのポリマーは、リパーゼを阻害する１以上の基でそれらが置換されていることを特徴とする。用語「リパーゼ阻害剤」は、これらの化合物の薬学的に許容しうる塩をも包含する。用語「リパーゼ阻害剤」は、好ましくは、テトラヒドロリプスタチンを意味する。テトラヒドロリプスタチンの治療有効量と組み合わせてまたはそれと共同して、式Ｉに係る化合物の治療有効量を投与することが特に好ましい。
【０１１８】
テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）は、肥満症および高脂血症の治療または予防に有用な公知化合物である。オルリスタットの製造方法をも開示する１９８６年７月１日発行の米国特許第４，５９８，０８９号および適切な医薬組成物を開示する米国特許第６，００４，９９６号を参照。さらに好適な医薬組成物は、例えば、国際特許出願ＷＯ００／０９１２２およびＷＯ００／０９１２３に記載されている。オルリスタットの別の製造方法は、欧州特許出願公報第０１８５３５９、０１８９５７７、０４４３４４９、および０５２４４９５に開示されている。
【０１１９】
本発明の化合物と組み合わせて使用する好適な食欲抑制剤として、ＡＰＤ３５６、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、アクソカイン、ベンゾフェタミン、ブプロピオン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロフォレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、ＣＰ９４５５９８、シクレキセドリン、ＣＹＴ００９−ＧｈｒＱｂ、デクスフェンフルラミン、デクストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート、フェンフルラミン、フェニソレックス、フェンプロポレックス、フルドレックス、フルミノレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レブアンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプラモン、メトアンフェタミン、メトレレプチン、ノルシュードエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックス、リモナバント、シブトラミン、ＳＬＶ３１９、ＳＮＡＰ７９４１、ＳＲ１４７７７８（スリナバント）、ステロイド性植物抽出物（例えば、Ｐ５７）、およびＴＭ３０３３８、ならびにその薬学的に許容しうる塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２０】
最も好ましい食欲抑制剤は、シブトラミン、リモナバント、およびフェンテルミンである。
【０１２１】
本発明の化合物と組み合わせて使用する好適な選択的セロトニン再取り込み阻害剤として、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセルトラリン、ならびにその薬学的に許容しうる塩が挙げられる。
【０１２２】
体脂肪の代謝を刺激する好適な薬剤として、成長ホルモンアゴニスト（例えば、ＡＯＤ−９６０４）が挙げられるが、これに限定されない。
【０１２３】
リパーゼ阻害剤、食欲抑制剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、および体脂肪の代謝を刺激する薬剤よりなる群から選択される化合物での処置をも受けている患者における肥満症の治療および予防用の医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用もまた、本発明の目的である。
【０１２４】
リパーゼ阻害剤、好ましくはテトラヒドロリプスタチンでの処置をも受けている患者における肥満症の治療または予防用の医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用もまた、本発明の目的である。
【０１２５】
さらに好ましい目的は、リパーゼ阻害剤の治療有効量と組み合わせてまたはそれと共同して、式Ｉに係る化合物の治療有効量を投与することを含む、人間における２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療または予防方法、特に、リパーゼ阻害剤がテトラヒドロリプスタチンである方法を提供することである。同じく、本発明の目的は、式Ｉに係る化合物およびリパーゼ阻害剤、特にテトラヒドロリプスタチンの、同時的な、別々の、または逐次的な投与のための上記の方法である。
【０１２６】
さらに好ましい目的は、抗糖尿病剤の治療有効量と組み合わせてまたはそれと共同して、式Ｉに係る化合物の治療有効量を投与することを含む、人間における２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療または予防方法を提供することである。
【０１２７】
用語「抗糖尿病剤」は、１）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばピオグリタゾン（アクトス）またはロシグリタゾン（アバンディア）など；２）ビグアニド、例えばメトフォルミン（グルコファージ）など；３）スルホニルウレア、例えばグリベンクラミド、グリメピリド（アマリル）、グリピジド（グルコトロール）、グリブリド（ディアベータ）など；４）非スルホニルウレア、例えばナテグリニド（スターリックス）、レパグリミド（プランジン）など；５）ＰＰＡＲα／γアゴニスト、例えばＧＷ−２３３１など；６）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、例えばＬＡＦ−２３７（ビルダグリプティン）、ＭＫ−０４３１、ＢＭＳ−４７７１１８（サクサグリプチン）またはＧＳＫ２３Ａなど；７）グルコキナーゼ活性化剤、例えばＷＯ００／５８２９３Ａ１に開示の化合物など；８）α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース（プレコース）またはミグリトール（グリセット）などよりなる群から選択される化合物を表す。
【０１２８】
また、本発明の目的は、式Ｉに係る化合物および抗糖尿病剤の治療有効量の、同時的な、別々のまたは逐次的な投与のための上記の方法である。
【０１２９】
抗糖尿病剤での処置をも受けている患者における２型糖尿病の治療または予防用の医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用も、本発明の目的である。
【０１３０】
さらに好ましい目的は、脂質低下剤の治療有効量と組み合わせてまたはそれと共同して、式Ｉに係る化合物の治療有効量を投与することを含む、人間における脂質異常症の治療または予防方法を提供することである。
【０１３１】
用語「脂質低下剤」は、１）胆汁酸封鎖剤、例えばコレスチラミン（クエストラン）、コレスティポール（コレスチド）など；２）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばアトルバスタチン（リピトール）、セリバスタチン（バイコール）、フルバスタチン（レスコール）、プラバスタチン（プラバコール）、シンバスタチン（ゾコール）など；３）コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミベなど；４）ＣＥＴＰ阻害剤、例えばトルセトラピブ、ＪＴＴ７０５など；５）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばベクロフィブレート、ゲンフィブロジル（ロピド）、フェノフィブレート（リピジル）、ベザフィブレート（ベザリプ）など；６）リポタンパク質合成阻害剤、例えばナイアシンなど；７）ナイアシン受容体アゴニスト、例えばニコチン酸などよりなる群から選択される化合物を表す。
【０１３２】
また、本発明の目的は、式Ｉに係る化合物および脂質低下剤の治療有効量の、同時的な、別々のまたは逐次的な投与のための上記の方法である。
【０１３３】
脂質低下剤での処置をも受けている患者における脂質異常症の治療または予防用の医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用も、本発明の目的である。
【０１３４】
さらに好ましい目的は、抗高血圧剤の治療有効量と組み合わせてまたはそれと共同して、式Ｉに係る化合物の治療有効量を投与することを含む、人間における高血圧症の治療または予防方法を提供することである。
【０１３５】
用語「抗高血圧剤」または「血圧降下剤」は、１）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えばベナゼプリル（ロテンシン）、カプトプリル（カプトテン）、エナラプリル（バソテック）、フォシノプリル（モノプリル）、リシノプリル（プリニビル、ゼストリル）、モエキシプリル（ユニバスク）、ペリンドプリル（コベルスム）、キナプリル（アキュプリル）、ラミプリル（アルテース）、トランドラプリル（マビック）など；２）アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、例えばカンデサルタン（アタカンド）、エプロサルタン（テベテン）、イルベサルタン（アバプロ）、ロサルタン（コザール）、テルミサルタン（ミカディスク）、バルサルタン（ジオバン）など；３）アドレナリン遮断薬（末梢または中枢）、例えばβ−アドレナリン遮断薬、例えばアセブトロール（セクトロール）、アテノロール（テノルミン）、ベタクソロール（ケルロン）、ビソプロロール（ゼベタ）、カルテオロール（カルトロール）、メトプロロール（ロプレッサー；トプロール−ＸＬ）、ナドロール（コルガード）、ペンブトロール（レバトール）、ピンドロール（ビスケン）、プロプラノロール（インデラル）、チモロール（ブロッカドレン）など；α／β−アドレナリン遮断薬、例えばカルベジロール（コレグ）、ラベタロール（ノルモディン）など；α―１アドレナリン遮断薬、例えばプラゾシン（ミニプレス）、ドクサゾシン（カルドゥラ）、テラゾシン（ハイトリン）、フェノキシベンズアミド（ジベンジリン）など；末梢アドレナリン−ニューロン遮断薬、例えばグアナドレル（ハイロレル）、グアネチジン（イスメリン）、レセルピン（セルパシル）など；α−２アドレナリン遮断薬、例えばａ−メチルドーパ（アルドメット）、クロニジン（カタプレス）、グアナベンズ（ウイテンシン）、グアンファシン（テネックス）など；４）血管拡張薬（血管拡張剤、Vasodilators）、例えばヒドララジン（アプレソリン）、ミノキシジル（ロニトレン）、クロニジン（カタプレス）など；５）カルシウムチャンネル遮断薬、例えばアムロジピン（ノルバスク）、フェロジピン（プレンジル）、イスラジピン（ジナシルク）、ニカルジピン（カルジンｓｒ）、ニフェジピン（プロカルディア、アダラート）、ニソルジピン（スラー）、ジルチアゼム（カルジゼム）、ベラパミル（イソプチル）など；６）利尿薬、例えばチアジドおよびチアジド様薬剤、例えばヒドロクロロチアジド（ヒドロジウリル、ミクロジド）、クロロチアジド（ジウリル）、クロロタリドン（ヒグロトン）、インダパミド（ロゾール）、メトラゾン（ミクロックス）など；ループ利尿薬、例えばブメタニド（ブメックス）およびフロセミド（ラシックス）、エタクリン酸（エデクリン）、トルセミド（デマデックス）など；カリウム保持性利尿薬、例えばアミロリド（ミダモル）、トリアムテレン（ジレニウム）、スピロノラクトン（アルダクトン）、およびチアメニジン（シンコール）など；７）チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤、例えばメチロシン（デムサー）など；８）中性エンドペプチダーゼ阻害剤、例えばＢＭＳ−１８６７１６（オマパトリラート）、ＵＫ−７９３００（カンドキサトリル）、エカドトリル（シノルファン）、ＢＰ−１１３７（ファシドトリル）、ＵＫ−７９３００（サンパトリラート）など；ならびに９）エンドセリンアンタゴニスト、例えばテゾセンタン（ＲＯ０６１０６１２）、Ａ３０８１６５などよりなる群から選択される化合物を表す。
【０１３６】
また、本発明の目的は、式Ｉに係る化合物および抗高血圧剤の治療有効量の、同時的な、別々の、または逐次的な投与のための上記の方法である。
【０１３７】
抗高血圧剤での処置をも受けている患者における高血圧症の治療または予防用の医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用も、本発明の目的である。
【０１３８】
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、有益な薬理学的な特性を有する。特に、本発明の化合物は、良好なヒスタミン３受容体（Ｈ３Ｒ）アンタゴニストおよび／または逆アゴニストであることが見出されている。
【０１３９】
以下の試験は、式（Ｉ）の化合物の活性を決定するために行われた。
【０１４０】
3Ｈ−（Ｒ）α−メチルヒスタミンとの結合アッセイ
飽和結合実験は、Takahashi, K, Tokita, S., Kotani, H. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218に記載のようにして調製されたＨＲ３−ＣＨＯ膜を用いて行われた。
【０１４１】
適切な量の膜（６０〜８０μgタンパク質／穴）を、増加していく濃度の3Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミン二塩酸塩（０．１０〜１０nM）と共にインキュベートした。非特異的結合は、２００倍過剰の冷（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩（５００nM最終濃度）を用いて決定した。インキュベーションは、室温で行った（深い穴のプレート中で３時間振盪）。各穴中の最終量は、２５０μlであった。インキュベーションに続いて、ＧＦ／Ｂフィルター（トリス５０mM中の１００μlの０．５％ＰＥＩで、２時間２００rpmで振盪して予備浸漬したもの）上で迅速ろ過を行った。ろ過は、細胞収集器を用いて行い、次いで、フィルタープレートを、０．５Ｍ ＮａＣｌを含む氷冷洗浄用緩衝液で５回洗浄した。収集後、プレートを５５℃で６０分間乾燥し、次いで、シンチレーション液（Microscint 40、各穴に４０μl）を加え、フィルター上の放射能量を、プレートを室温で２時間、２００rpmで振盪した後、パッカードトップカウンター（Packard top-counter）で測定した。
【０１４２】
結合用緩衝液：５０mMトリス−ＨＣｌ ｐＨ７．４および５mM ＭｇＣｌ2ｘ６Ｈ2Ｏ ｐＨ７．４。洗浄用緩衝液：５０mMトリス−ＨＣｌ ｐＨ７．４および５mM ＭｇＣｌ2ｘ６Ｈ2Ｏおよび０．５Ｍ ＮａＣｌ ｐＨ７．４。
【０１４３】
Ｈ３Ｒ逆アゴニストの親和性の間接的測定： １２種の増加していく濃度（１０μM〜０．３nMの範囲）の選択した化合物を、ヒトＨＲ３−ＣＨＯ細胞系の膜を用いて、常に、競合結合実験において試験した。適切な量のタンパク質、例えば、ＫｄでのＲＡＭＨの約５００cpmの結合を、3Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミン（１nM最終濃度＝ｋｄ）の存在下に、９６穴プレート中、２５０μlの最終量で、室温で１時間、インキュベートした。非特異的結合は、２００倍過剰の冷（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩を用いて決定した。
【０１４４】
全ての化合物を、一つの濃度につき二回試験した。５０％より多い［3Ｈ］−ＲＡＭＨの阻害を示した化合物は、連続的希釈実験でＩＣ50を決定するために、再度試験した。Ｋｉは、Cheng-Prusoff式に基づいて、ＩＣ50から算出した（Cheng, Y, Prusoff, WH (1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108）。
【０１４５】
本発明の化合物は、約１nM〜約１０００nM、好ましくは約１nM〜約１００nM、より好ましくは約１nM〜約３０nMの範囲内の、Ｋｉ値を示す。以下の表は、本発明のいくつかの選択した化合物についての測定値を示す。
【０１４６】
【表１】
【０１４７】
本発明の化合物の追加の生物学的活性の証明は、この分野で周知のインビトロ、エクスビボ、およびインビボアッセイを通して達成しうる。例えば、肥満関連障害、例えば糖尿病、シンドロームＸ、またはアテローム性動脈硬化疾患ならびに関連障害、例えば高トリグリセリド血症および高コレステロール血症の処置用の薬剤の効能を証明するために、以下のアッセイを使用しうる。
【０１４８】
血糖値の測定方法
ｄｂ／ｄｂマウス（Jackson Laboratories, Br Harbor, MEより入手）から採血し（眼または尾静脈で）、等しい平均血糖値に従ってグループ分けする。それらに、７〜１４日間、１日１回試験化合物を経口投与する（薬学的に許容しうるビヒクル中、経管的に）。この時点で、動物から眼または尾静脈で再度採血し、血糖値を測定する。
【０１４９】
トリグリセリド値の測定方法
ｈＡｐｏＡｌマウス（Jackson Laboratories, Br Harbor, MEより入手）から採血し（眼または尾静脈で）、等しい平均血清中トリグリセリド値に従ってグループ分けする。それらに、７〜１４日間、１日１回試験化合物を経口投与する（薬学的に許容しうるビヒクル中、経管的に）。その後、動物から眼または尾静脈で再度採血し、血清中トリグリセリド値を測定する。
【０１５０】
ＨＤＬ−コレステロール値の測定方法
血漿ＨＤＬ−コレステロール値を測定するために、ｈＡｐｏＡｌマウス（Jackson Laboratories, Br Harbor, MEより入手）から採血し（眼または尾静脈で）、等しい平均血漿ＨＤＬ−コレステロール値に従ってグループ分けする。マウスに、７〜１４日間、１日１回ビヒクル又は試験化合物を経口投与し、次いで、翌日採血する。血漿を、ＨＤＬ−コレステロールについて分析する。
【０１５１】
式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩およびエステルは、医薬として、例えば、経腸、非経口、または局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。それらは、例としては、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、または懸濁剤の剤形で経口的に、例えば坐剤の剤形で経直腸的に、例えば注射液または注入液の剤形で非経口的に、あるいは例えば軟膏、クリーム剤、または油剤の剤形で局所的に、投与できる。
【０１５２】
医薬製剤の製造は、記載の式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容しうるものを、非毒性で不活性な治療上適合性のある、適切な固体または液体担体材料および所望であれば通常の医薬用助剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にする、当業者によく知られている方法で実施することができる。
【０１５３】
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、および硬質ゼラチンカプセル剤用の担体材料として使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形および液状ポリオールである（しかし、軟質ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要とはしない）。液剤およびシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射液剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、および植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然または硬化油、ロウ、脂肪、および半液状または液状ポリオールである。局所製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成および合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪族アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール、およびセルロース誘導体である。
【０１５４】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤および乳化剤、稠度改善剤、風味改善剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤およびマスキング剤、ならびに酸化防止剤が医薬用助剤として考慮される。
【０１５５】
式（Ｉ）の化合物の用量は、処置されるべき疾患、患者の年齢および個別の状態、ならびに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の事例における個別の要件に適合される。成人患者では、約１mg〜約１０００mg、特に約１mg〜約１００mgの１日量が考慮される。用量に応じて、１日投与量をいくつかの用量単位で投与することが好都合である。
【０１５６】
医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）の化合物を約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mg含有する。
【０１５７】
下記の実施例は、本発明をさらに詳細に説明するためのものである。しかしながら、それらは本発明の範囲をどのようにも限定することを意図するものではない。
【０１５８】
実施例
実施例１
モルホリン−４−イル−［５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン
【０１５９】
ＤＭＦ ０．６ml中の５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩４５mg（０．１３mmol）の懸濁液に、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート５３mg（０．１６mmol）、モルホリン１４ml（１４mg；０．１６mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン０．１６ml（０．１２ｇ、０．９３mmol）を加えた。７５分後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９：１：０．１v/v）を溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュ−クロマトグラフィーに付して、目的化合物４２mg（８５％）を明褐色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３７３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６０】
中間体
ａ）５−（３−クロロ−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
２−ブタノン１０ml中の５−ヒドロキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−エチルエステル（WO 05/000849のように調製）０．５ｇ（２．４mmol）、炭酸カリウム０．４ｇ（２．６mmol）および１−ブロモ−３−クロロプロパン０．２９ml（０．４６ｇ、２．９mmol）からなる懸濁液を、２３時間加熱還流した。反応混合物を１０％塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１：１v/v）を溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュ−クロマトグラフィーに付して、目的化合物０．２２ｇ（３２％）を無色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：２８２．１（Ｍ）
【０１６１】
ｂ）５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
５−（３−クロロ−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル０．２０ｇ（０．７１mmol）、炭酸カリウム０．１２ｇ（０．８５mmol）、ヨウ化カリウム０．１２ｇ（０．７１mmol）およびピペリジン８４ml（７２μg、０．８５mmol）からなる懸濁液を、１７時間加熱還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９：１：０．１v/v）を溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュ−クロマトグラフィーに付して、目的化合物０．１６ｇ（６８％）を明黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３３２．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６２】
ｃ）５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩
ジオキサン１．２ml中の５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル０．１８ｇ（０．５４mmol）の溶液に、濃塩酸０．５４ml（０．６４ｇ）を加えた。反応混合物を１８時間加熱還流し、蒸発させ、高真空下で五酸化リンで乾燥させて、化合物０．１８ｇ（１００％）を明褐色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３０４．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６３】
実施例２
ピペリジン−１−イル−[５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン
標記化合物を５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩およびピペリジンから実施例１と同様に合成して、目的生成物を明褐色の固体（７５％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３７１．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６４】
実施例３
［５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン
標記化合物を５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩およびピロリジンから実施例１と同様に合成して、目的生成物を無色の固体（７０％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３５７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６５】
実施例４
５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
標記化合物を５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩および４−フルオロベンジルアミンから実施例１と同様に合成して、目的生成物を明褐色の固体（５５％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６６】
実施例５
モルホリン−４−イル−［５−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン
標記化合物をリチウム５−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、モルホリンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから実施例１と同様に合成して、目的生成物を明黄色の固体（５５％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３５９．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６７】
中間体
ａ）５−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
標記化合物を５−（３−クロロ−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル、炭酸カリウム、ヨウ化カリウムおよびピロリジンから実施例１、中間体ｂ）と同様に合成して、目的生成物を明黄色の固体（７５％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３１８．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６８】
ｂ）リチウム５−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート
水０．４ml、メタノール０．４mlおよびテトラヒドロフラン０．４ml中の５−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル０．１９ｇ（０．６mmol）の懸濁液を０℃まで冷却し、１M水酸化リチウム水溶液０．６３ml（０．６３mmol）で処理した。室温で５時間撹拌した後、揮発成分をロータリエバポレーターで蒸発させ、残渣を高真空下で五酸化リンで乾燥させて、化合物０．１８ｇ（１００％）を明黄色の固体（１００％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：２８８．１（Ｍ−Ｈ＋）
【０１６９】
実施例６
ピペリジン−１−イル−［５−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン
標記化合物をリチウム５−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、ピペリジンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから実施例１と同様に合成して、目的生成物を明褐色の固体（３２％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３５７．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７０】
実施例７
ピロリジン−１−イル−［５−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン
標記化合物をリチウム５−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、ピロリジンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから実施例１と同様に合成して、目的生成物を明黄色の固体（５３％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３４３．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７１】
実施例８
５−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
標記化合物をリチウム５−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、４−フルオロベンジルアミンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから実施例１と同様に合成して、目的生成物を明黄色の固体（２９％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３９７．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７２】
実施例９
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛５−［３−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル−メタノン
標記化合物をアセトニトリル中の［５−（３−クロロ−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、（２Ｒ，５Ｒ）−（−）−トランス−２，５−ジメチルピロリジン（市販）および炭酸カリウムから実施例１、中間体ａ）と同様に合成して、目的生成物２３mg（６％）を明黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４２１．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７３】
中間体
ａ）５−ベンジルオキシ−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＭＦ ３０ml中の５−ベンジルオキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（中間体Ｇ）２．３ｇ（６．２mmol）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート２．５ｇ（７．８mmol）および４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩１．２ｇ（７．８mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６．４ml（４．８ｇ、３７．４mmol）を加えた。４０分間室温で撹拌した後、清澄な溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタンおよびｎ−ヘプタンから再結晶化させて、目的化合物２．８ｇ（９５％）を無色の固体として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４７２．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７４】
ｂ）２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−ヒドロキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール３mlおよび酢酸エチル４ml中の５−ベンジルオキシ−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．３ｇ（０．６４mmol）の溶液に、活性炭上パラジウム（１０％）４５mgを加え、懸濁液を１．３barで１５分間水素化した。懸濁液をジカライトスピードプラス（商標）（Aldrich）で濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルおよびメタノールで洗浄し、濾液を蒸発させた。残渣を酢酸エチルで：ｎ−ヘプタン（２：１）を溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物０．１９ｇ（７８％）を無色の固体として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３８２．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７５】
ｃ）５−（３−クロロ−プロポキシ）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を２−ブタノン中の２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−ヒドロキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、炭酸カリウムおよび１−ブロモ−３−クロロプロパンから実施例１、中間体ａ）と同様に合成して、目的生成物を無色の泡状物（６３％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４５８．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７６】
ｄ）［５−（３−クロロ−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
ジクロロメタン１５ml中の５−（３−クロロ−プロポキシ）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１．３ｇ（２．８mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次にトリフルオロ酢酸４．２ml（６．３ｇ、５５．５mmol）を加え、冷却浴を取り外した。１．５時間後、溶液を再度０℃まで冷却し、１M水酸化ナトリウム水溶液６０mLをゆっくりと加えた。溶液をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ｎ−ヘプタン５０mlを加えた。ジクロロメタンをロータリエバポレーターで蒸発させ、得られた懸濁液を濾過し、ｎ−ヘプタンで洗浄して、無色の固体（０．９２ｇ、９３％）を高真空下で乾燥させた。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３５８．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７７】
実施例１０
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ]−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル−メタノン
標記化合物をアセトニトリル中の［５−（３−クロロ−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン塩酸塩（市販）および炭酸カリウムから実施例１、中間体ａ）と同様に合成して、目的生成物を明褐色の固体（５３％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４０７．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７８】
実施例１１
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛５−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ]−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル−メタノン
標記化合物をアセトニトリル中の［５−（３−クロロ−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン塩酸塩（市販）および炭酸カリウムから実施例１、中間体ａ）と同様に合成して、目的生成物を無色の固体（５７％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４０７．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７９】
実施例１２
［５−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
【０１８０】
ジクロロメタン２ml中の５−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（モルホリン−４−カルボニル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．１６ｇ（０．３４mmol）の溶液を０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸０．５２ml（０．８ｇ、６．８mmol）で処理した。冷却浴を取り外し、室温で１時間後溶液を蒸発させ、残渣をジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９：１：０．１v/v）を溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュ−クロマトグラフィーに付して、目的化合物０．１ｇ（８３％）を無色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３７１．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８１】
中間体
ａ）５−ベンジルオキシ−２−（モルホリン−４−カルボニル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物をＤＭＦ中の５−ベンジルオキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（中間体Ｇ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、モルホリンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから実施例９、中間体ａ）と同様に合成して、目的生成物を無色の泡状物（７０％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４３８．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８２】
ｂ）５−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−カルボニル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を５−ベンジルオキシ−２−（モルホリン−４−カルボニル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの水素化により実施例９、中間体ｂ）と同様に合成して、目的生成物を無色の泡状物（９１％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：２４７．８．（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８３】
ｃ）５−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（モルホリン−４−カルボニル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン２ml中のＮ−シクロプロピル−４−ピペリジノール７３mg（０．５mmol）の溶液に、５−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−カルボニル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．１５ｇ（０．４３mmol）およびトリフェニルホスフィン０．１４ｇ（０．５２mmol）を加え、懸濁液を０℃まで冷却した。次に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート０．１２ｇ（０．５２mmol）を加え、得られた溶液を室温で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル：メタノール（９：１v/v）を溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュ−クロマトグラフィーに付して、生成物を無色のガムとして得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４７１．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８４】
実施例１３
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン
標記化合物をＤＭＦ中の５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５当量）から実施例９、中間体ａ）と同様に合成して、目的生成物をオフホワイトの固体（４４％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４０７．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８５】
中間体
ａ）５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−エチルエステル
テトラヒドロフラン６ml中の５−ヒドロキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−エチルエステル（WO 05/000849のように調製）０．２ｇ（０．６５mmol）および１−イソプロピル−ピペリジン−４−オール（市販）の濁った溶液に、トリブチルホスフィン０．２６ｇ（１．３mmol）を加え、混合物を６０分以内に０℃まで冷却した。１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン３２．９mg（１．３mmol）を撹拌しながら加え、反応物を室温にした。１９時間後、褐色の懸濁液を濾過し、蒸発させた。残渣をtertブチルメチルエーテル中で撹拌し、濾過し、清澄な濾液を蒸発させ、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９：１：０．１v/v）を溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュ−クロマトグラフィーに付して、生成物６０mg（２１％）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４３２．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８６】
ｂ）５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩
ジオキサン１．２ml中の５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−エチルエステル０．２４ｇ（０．５６mmol）の溶液を濃塩酸０．５６mlで処理し、還流下で１６時間撹拌した。揮発成分をロータリエバポレーターで除去し、残渣を高真空下で乾燥させて、生成物０．１９ｇ（９８％）を褐色の泡状物として得、それはさらに精製しなくても次の工程用には十分純粋であった。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３０２．２（Ｍ−Ｈ）
【０１８７】
実施例１４
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
標記化合物をＤＭＦ中の５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、４−フルオロベンジルアミンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７当量）から実施例９、中間体ａ）と同様に合成して、目的生成物を明黄色の固体（３７％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８８】
実施例１５
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
標記化合物をＤＭＦ中の５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、ピペリジンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７当量）から実施例９、中間体ａ）と同様に合成して、目的生成物を明褐色の泡状物（５１％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３７１．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８９】
実施例１６
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
標記化合物をＤＭＦ中の（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩（実施例１３，中間体ｂ））、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、モルホリンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７当量）から実施例９、中間体ａ）と同様に合成して、目的生成物を黄色の固体（７０％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３７３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９０】
実施例１７
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン
標記化合物をＤＭＦ中のリチウム１−tert−ブトキシカルボニル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、ピロリジンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから実施例９、中間体ａ）と同様に合成して、目的生成物を明黄色の固体（３３％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３５７．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９１】
中間体
リチウム１−tert−ブトキシカルボニル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート
標記化合物を水、メタノールおよびテトラヒドロフラン中の５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−エチルエステル（実施例１３、中間体ａ））および水酸化リチウムから実施例５、中間体ｂ）と同様に合成して、化合物を黄色の固体（＞１００％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４０４．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９２】
実施例１８
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン
ＤＭＦ ３ml中の（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン（実施例１３）０．２５ｇ（０．６mmol）および水素化ナトリウム３０mg（０．６８mmol；鉱油中５５％分散）の懸濁液を、７０℃まで加熱した。得られた溶液に、塩化メタンスルホニル５３μl（７７mg、０．６７mmol）を加えた。１．５時間後、加熱浴を取り外し、溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９：１：０．１v/v）を用いるシリカゲルのフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製して、生成物１３mg（４４％）を明褐色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９３】
実施例１９
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛１−メタンスルホニル−５−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ]−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル−メタノン
標記化合物を（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛５−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−メタノン（実施例１１）、水素化ナトリウムおよび塩化メタンスルホニルから実施例１８と同様に合成して、目的生成物を明黄色の油状物（５２％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４８５．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９４】
実施例２０
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛１−メタンスルホニル−５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ]−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル−メタノン
標記化合物を（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−メタノン（実施例１０））、水素化ナトリウムおよび塩化メタンスルホニルから実施例１８と同様に合成して、目的生成物を明黄色の油状物（５３％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４８５．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９５】
実施例２１
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン
標記化合物を（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン（実施例１３）、水素化ナトリウムおよび２−ブロモエチルメチルエーテルから実施例１８と同様に合成して、目的生成物を明黄色の油状物（４９％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４６５．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９６】
実施例２２
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン
標記化合物を（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン（実施例１３）、水素化ナトリウムおよび２−ブロモプロパンから実施例１８と同様に合成して、目的生成物を明褐色の泡状物（１３％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４４９．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９７】
実施例２３
［１−シクロプロピルメチル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン（実施例１３）、水素化ナトリウムおよびシクロプロピルメチルブロミドから実施例１８と同様に合成して、目的生成物を明褐色の油状物（５１％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４６１．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９８】
実施例２４
［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−アセトニトリル
標記化合物を（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン（実施例１３）、水素化ナトリウムおよびブロモアセトニトリルから実施例１８と同様に合成して、目的生成物を明黄色の油状物（６１％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４４６．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９９】
実施例２５
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン
標記化合物を（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン（実施例１３）、水素化ナトリウムおよび２，２，２−トリフルオロエチルメタンスルホナートから実施例１８と同様に合成して、目的生成物を黄色の油状物（４８％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４８９．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２００】
実施例２６
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン
［１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン５５mg（９７μmol）の溶液を０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸１ml（１．４９ｇ、１３mmol）を加えた。冷却浴を取り外し、撹拌をさらに１時間室温で続けた。反応物を１M水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９：１：０．１v/v）を溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製して、生成物２９mg（６６％）を明黄色の油状物として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４５１．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０１】
中間体
［１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン（実施例１３）、水素化ナトリウムおよび（２−ブロモエトキシ）−tert−ブチルジメチルシランから実施例１８と同様に合成して、目的生成物を明黄色の固体（２９％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５６５．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０２】
実施例２７
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛１−イソプロピル−５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ]−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル−メタノン
標記化合物を（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛１−メタンスルホニル−５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−メタノン（実施例２０）、水素化ナトリウムおよび２−ブロモプロパンから実施例１８と同様に合成して、目的生成物を無色の油状物（２６％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４４９．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０３】
実施例２８
｛１−シクロプロピルメチル−５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ]−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛１−メタンスルホニル−５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−メタノン（実施例２０）、水素化ナトリウムおよびシクロプロピルメチルブロミドから実施例１８と同様に合成して、目的生成物を明黄色の油状物（５３％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４６１．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０４】
実施例２９
｛２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ]−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−アセトニトリル
標記化合物を（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛１−メタンスルホニル−５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−メタノン（実施例２０）、水素化ナトリウムおよびブロモアセトニトリルから実施例１８と同様に合成して、目的生成物を明黄色の油状物（３％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４４６．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０５】
実施例３０
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン
標記化合物を（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛１−メタンスルホニル−５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−メタノン（実施例２０）、水素化ナトリウムおよび２，２，２−トリフルオロエチルメタンスルホナートから実施例１８と同様に合成して、目的生成物を明黄色の油状物（６２％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４８９．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０６】
実施例３１
｛１−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ]−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
ジクロロメタン５ml中の（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛１−メタンスルホニル−５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−メタノン（実施例２０）０．１５ｇ（０．３７mmol）の溶液に、酢酸銅（ＩＩ）０．１３ｇ（０．７４mmol）、４−クロロフェニルボロン酸０．１７ｇ（１．１mmol）およびピリジン０．１２ml（０．１２mg、１．５mmol）を加え、懸濁液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９：１：０．１v/v）を溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュ−クロマトグラフィーに付して、化合物を明黄色の固体（８８％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５１７．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０７】
実施例３２
［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物をＤＭＦ中の６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、４，４−ジフルオロ−ピペリジンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから実施例１と同様に合成して、目的生成物を明黄色の泡状物（４０％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４４１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０８】
中間体
ａ）５−ベンジルオキシ−７−オキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル
ジクロロメタン６ml中の５−ベンジルオキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル（中間体Ｈ）０．５８ｇ（１．５mmol）の溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸０．７５ｇ（３．０mmol；７０％）を加えた。３時間後、さらなるｍ−クロロ過安息香酸０．７５ｇを加えた。１８時間後反応物を１０％炭酸カリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルとともに撹拌し、濾過し、高真空下で乾燥させて、目的生成物０．２６ｇ（４３％）を明黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３９９．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０９】
ｂ）５−ベンジルオキシ−６−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル
テトラヒドロフラン５ml中の５−ベンジルオキシ−７−オキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル０．３４ｇ（０．８５mmol）の溶液に、ヘキサメチルジシラザン０．１８ml（０．１４ｇ、０．８５mmol）およびクロロギ酸メチル０．１６ml（０．２０ｇ、２．１４mmol）を加えた。１時間後、さらなるクロロギ酸メチル０．１６mlを加え、２時間後、さらなるクロロギ酸メチル０．１６mlを加え、反応を完了させた。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンを溶離剤として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標記化合物０．２２ｇ（６１％）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：４１６．１（Ｍ）、３１６．１（Ｍ−（ＣＯ２＋Ｃ４Ｈ８））
【０２１０】
ｃ）６−クロロ−５−ヒドロキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル
標記化合物を５−ベンジルオキシ−６−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステルの水素化により実施例９、中間体ｂ）と同様に合成して、化合物を白色の固体（６２％）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：３２６．３（Ｍ），２２６．０（Ｍ−（ＣＯ２＋Ｃ４Ｈ８））
【０２１１】
ｄ）６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル
標記化合物を６−クロロ−５−ヒドロキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル、トリフェニルホスフィン、およびジイソプロピルアゾジカルボキシラートの代わりにジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラートから実施例１２、中間体ｃ）と同様に合成して、化合物を明黄色の泡状物（６８％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４５２．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１２】
ｅ）６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩
標記化合物をジオキサン中の６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステルおよび濃塩酸から実施例１３、中間体ｂ）と同様に、還流温度で４時間撹拌した後合成した。生成物を明褐色の固体（＞１００％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３３６．２（Ｍ−Ｈ）
【０２１３】
実施例３３
［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩、水素化ナトリウムおよび２，２，２−トリフルオロエチルメタンスルホナートから実施例１８と同様に合成して、目的生成物を明黄色の油状物（５７％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５２３．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１４】
実施例３４
［６−クロロ−１−シクロプロピルメチル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩、水素化ナトリウムおよびシクロプロピルメチルブロミドから実施例１８と同様に合成して、目的生成物を明黄色の油状物（４６％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４９５．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１５】
中間体
中間体Ａ
５−ベンジルオキシ−６−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル
ＤＭＦ １７５ml中の６−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−オール（WO 98/25920に従って調製）１７．２ｇ（９１．０mmol）の溶液を０℃まで冷却し、水素化ナトリウム４．１７ｇ（９６．０mmol；鉱油中５５％分散）で少量ずつ処理した。さらなるＤＭＦ ７５mlを加え、室温で３０分間撹拌した後、混合物を０℃まで冷却し、臭化ベンジル１１．４ml（９６．０mmol）を滴下した。冷却浴を取り外し、室温で６０分後、反応混合物を１０％塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１：１v/v）を溶離剤として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。蒸発の間に形成した懸濁液を濾過し、フィルターケーキをｎ−ヘプタンで洗浄して、生成物１６．２ｇ（６３％）を無色の固体として得た。残った淡黄色の母液はさらなる生成物４．２ｇ（１６％）を含み、それは次の工程のために十分純粋であった。
ＭＳ（ＥＩ）：２７８．０；２８０．０（Ｍ）
【０２１６】
中間体Ｂ
５−ベンジルオキシ−３−｛３−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシ］−プロパ−１−イニル］−ピリジン−２−イルアミン
【０２１７】
トリエチルアミン２１５ml中の銅ヨウ化物０．２９ｇ（１．５４mmol）およびビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）の混合物を、還流下で１５分間撹拌した。混合物を４０℃に冷却し、次に５−ベンジルオキシ−６−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル２１．５ｇ（７７．０mmol）およびジメチル−プロパ−２−イニルオキシ−（１，ｌ，２−トリメチル−プロピル）−シラン１８．６ｇ（９４．０mmol）を加え、反応混合物を１９時間還流した。室温まで冷却した後、懸濁液を１０％クエン酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をアセトン：ｎ−ヘプタン（１：２v/v）を溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュ−クロマトグラフィーに付して、生成物１３．７ｇ（４５％）を褐色の固体として、同反応に再度使用できるいくらかの未反応出発物質（約８．７ｇ）とともに得た。
ＭＳ（ＥＩ）：３９６．３（Ｍ）；３１１．１（Ｍ−Ｃ６Ｈ１３）
【０２１８】
中間体Ｃ
５−ベンジルオキシ−２−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシメチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０２１９】
ジクロロメタン２５ml中の５−ベンジルオキシ−３−｛３−［ジメチル−（１，ｌ，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシ］−プロパ−１−イニル｝−ピリジン−２−イルアミン１．０ｇ（２．５mmol）の溶液を、トリフルオロ無水酢酸０．３９ml（０．５８ｇ、１．１０mmol）で０℃で処理した。冷却浴を取り外し、室温で６０分撹拌した後、揮発成分をロータリエバポレーターで除去した。残った明褐色の油状物をトリエチルアミン２５mlに溶解し、ヨウ化銅（Ｉ）１４mg（７３．５μmol）およびビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）１８mg（２５．６μmol）を加え、混合物を還流温度で２０時間撹拌した。混合物を１０％塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をアセトン：ｎ−ヘプタン（１：３v/v）を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物０．５ｇ（４５％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：３９６．２（Ｍ）；３１１．１（Ｍ−Ｃ６Ｈ１３）
【０２２０】
中間体Ｄ
（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−メタノール
【０２２１】
テトラヒドロフラン３ml中の５−ベンジルオキシ−２−［ジメチル−（１，ｌ，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシメチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン０．５３ｇ（１．３mmol）の溶液に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１M溶液）１．６ml（１．６mmol）を加えた。７５分後、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をtert−ブチルメチルエーテル中で撹拌し、濾過し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄して、生成物０．３ｇ（８８％）を褐色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：２５４．１（Ｍ）
【０２２２】
中間体Ｅ
５−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルバルデヒド
【０２２３】
ジクロロメタン１５ml中の（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−メタノール０．３ｇ（１．２mmol）およびマンガンジオキシド０．８２ｇ（９．４mmol）の懸濁液を、室温で３時間撹拌した。ジカライトスピードプラス（商標）（Aldrich）で濾過した後、溶媒を蒸発させて、目的化合物０．２２ｇ（７４％）を明褐色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：２５２．１（Ｍ）
【０２２４】
中間体Ｆ
５−ベンジルオキシ−２−ホルミル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン１０ml中の５−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルバルデヒド０．４２ｇ（１．７mmol）の懸濁液に、ジ−tert−ブチルジカルボナート０．３８ｇ（１．７５mmol）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン１０mg（８２μmol）を加えた。２０分後、溶液が形成され、それを蒸発させた。残渣をｎ−ヘプタン：酢酸エチル（２：１v/v）を用いるシリカゲルのフラッシュ−クロマトグラフィーに付した。蒸発させて懸濁液が形成され、それを５℃まで冷却し、濾過した。フィルターケーキをｎ−ヘプタンで洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物０．４ｇ（６９％）を明褐色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：３５２．１（Ｍ）；２５２．１（Ｍ−（Ｃ４Ｈ８＋ＣＯ２））
【０２２５】
中間体Ｇ
５−ベンジルオキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
tert−ブタノール１０ml、２−メチル−２−ブテン７mlおよびアセトニトリル２０ml中の５−ベンジルオキシ−２−ホルミル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．４１ｇ（１．２mmol）の溶液に、水１０ml中の塩化ナトリウム１．２ｇ（１０．６mmol；８０％）および無水リン酸ナトリウム０．９７ｇ（８．１mmol）からなる混合物を滴下した。得られた２相混合物を室温で１．５時間撹拌した。次に有機成分をロータリエバポレーターで蒸発させ、残った水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル：ｎ−ヘプタン（１：１v/v）を溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製して、化合物０．３５ｇ（７４％）を黄色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３６７．１（Ｍ−Ｈ）
【０２２６】
中間体Ｈ
５−ベンジルオキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル
ＤＭＦ ２ml中の５−ベンジルオキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル０．２ｇ（０．５４mmol）の溶液を０℃まで冷却し、２６mg（０．５４mmol；鉱油中５５％分散）を加えた。１５分後、ヨウ化メチル３８μl（８５mg、０．６mmol）を加え、冷却浴を取り外した。５時間後、反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで５回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、化合物０．１９ｇ（９３％）を明黄色の油状物として得、それはさらに精製しなくても十分純粋であった。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３８３．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２７】
中間体Ｊ
５−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
メタノール２ml中の５−ベンジルオキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（中間体Ｇ）０．２ｇ（０．５４mmol）および濃硫酸３０μlの懸濁液を加熱還流した。１．５時間後、さらなるメタノール２mlおよび濃硫酸３０μlを加えた。得られた清澄な溶液を３時間還流し、室温まで冷却した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、生成物０．１２ｇ（７８％）を無色の固体として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：２８２．８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２８】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
ポビドン Ｋ３０ １２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg
フィルム皮膜：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００ ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
【０２２９】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合して、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮してそれぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。核を上記フィルム皮膜の水溶液／懸濁液でコーティングする。
【０２３０】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
【０２３１】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０２３２】
実施例Ｃ
注射剤は、下記の組成を有してよい：
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ゼラチン １５０．０mg
フェノール ４．７mg
炭酸ナトリウム pH７にするのに十分な量
注射剤用水 １．０mlになる量
【０２３３】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル剤内容物
式（Ｉ）の化合物 ５．０mg
黄色のロウ ８．０mg
水素化大豆油 ８．０mg
部分水素化植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル剤内容物の重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン ７５．０mg
グリセロール８５％ ３２．０mg
Ｋａｒｉｏｎ８３ ８．０mg（乾燥物）
二酸化チタン ０．４mg 黄色酸化鉄 １．１mg
【０２３４】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟質ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０２３５】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェ剤は常法により製造できる：
式（Ｉ）の化合物 ５０．０mg
乳糖、微粉末 １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102） １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム １４．０mg
ポリビニルピロリドン Ｋ３０ １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
風味添加剤 １．０mg
【０２３６】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウムおよび風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なアザインドール−２−カルボキサミド誘導体、その製造、それを含有する医薬組成物、および医薬としてのその使用に関する。本発明の活性化合物は、肥満症および他の疾患の処置において有用である。
【０００２】
特に、本発明は、一般式Ｉ：
【０００３】
【化１５】
【０００４】
［式中、
Ｒ1は、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、
低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
非置換または、低級アルキル、低級ハロゲンアルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されているフェニル、
フェニル環が、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい、低級フェニルアルキル、
ヘテロアリール環が、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい、低級ヘテロアリールアルキル、ならびに
ヘテロシクリル環が、非置換または、１もしくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよい、低級ヘテロシクリルアルキル
よりなる群から選択され；
Ｒ2は、水素、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
非置換または、低級アルキル、低級ハロゲンアルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されているフェニル、
フェニル環が、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい、低級フェニルアルキル、
ヘテロアリール環が、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい、低級ヘテロアリールアルキル、ならびに
ヘテロシクリル環が、非置換または、１もしくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよい、低級ヘテロシクリルアルキル
よりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ1およびＲ2は、
それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子、スルフィニル基、またはスルホニル基を場合により含む、４、５、６もしくは７員の飽和または部分的に不飽和のへテロ環を形成し、
その飽和または部分的に不飽和のへテロ環は、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル、およびカルバモイルから独立に選択される１、２、もしくは３個の基で置換されているか、または
フェニル環と縮合しており、そのフェニル環は、非置換または、低級アルキル、低級アルコキシ、およびハロゲンから独立に選択される１、２、もしくは３個の基で置換されており；
Ｒ3は、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級アルカノイル、低級シアノアルキル、低級アルキルスルホニル、
フェニル環が、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい、フェニルスルホニル、
非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されているフェニル；
フェニル環が、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい、低級フェニルアルキル；ならびに
非置換または、低級アルキルまたはハロゲンから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている、ヘテロアリール
よりなる群から選択され；
Ｒ4は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ5は、
【化１６】
（式中、
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、または２であり；
Ｘは、ＣＲ13Ｒ13'、Ｏ、およびＳから選択され；
Ｒ6、Ｒ6'、Ｒ7、Ｒ7'、Ｒ8、Ｒ8'、Ｒ13、およびＲ13'は、互いに独立に、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、およびジアルキルアミノよりなる群から選択されるか、または
Ｒ7およびＲ13は、一緒になって二重結合を形成し；
ｐは、０、１、または２であり；
Ｒ9は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、および低級フェニルアルキルから選択され；
ｑは、０、１、または２であり；
Ｒ10は、低級アルキルであり；
Ｒ11は、低級アルキルであり；
Ｒ12は、低級アルキルである）
から選択される基である］
の化合物およびその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００５】
式Ｉの化合物は、ヒスタミン３受容体（Ｈ３受容体）に対するアンタゴニストおよび／または逆アゴニストである。
【０００６】
ヒスタミン（２−（４−イミダゾリル）エチルアミン）は、体内、例えば胃腸管に広く分布しているアミン作動性神経伝達物質の一つである（Johnson L. R. 編、Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY, pp. 211-242中のBurks 1994）。ヒスタミンは、胃酸分泌、腸運動（Leursら、Br. J. Pharmacol. 1991. 102, pp 179-185）、血管運動応答、腸炎症性応答およびアレルギー反応（Raithelら、Int. Arch. Allergy Immunol. 1995, 108, 127-133）のような種々の消化性の病態生理学的事象を制御する。哺乳類の脳において、ヒスタミンは、後基底視床下部の粗乳頭核に主として見出されるヒスタミン作動性細胞体において合成される。そこから、ヒスタミン作動性細胞体は、種々の脳領域に突き出ている（Panulaら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81, 2572-2576; Inagakiら、J. Comp. Neurol 1988, 273, 283-300）。
【０００７】
現在の知識によれば、ヒスタミンは、４種の識別可能なヒスタミン受容体、ヒスタミンＨ１、Ｈ２、Ｈ３およびＨ４受容体を介して、ＣＮＳおよび末梢の双方におけるすべてのその作用を仲介する。
【０００８】
Ｈ３受容体は、主に中枢神経系（ＣＮＳ）に局在している。自己受容体として、Ｈ３受容体は、ヒスタミン作動性ニューロンからのヒスタミンの合成および分泌を、構成的に阻害する（Arrangら、Nature 1983, 302, 832-837; Arrangら、Neuroscience 1987, 23, 149-157）。異種受容体として、Ｈ３受容体は、また、中枢神経系ならびに肺、心臓血管系および胃腸管等の末梢臓器の双方において、特に、アセチルコリン、ドーパミン、セロトニンおよびノルエピネフリン等の他の神経伝達物質の放出を調節する（Clapham & Kilpatrik, Br. J. Pharmacol. 1982, 107, 919-923; The Histamine H3 Receptor (Leurs RL and Timmermann H 編、1998, pp 27-40, Elsevier, Amsterdam, The Netherlands）中のBlandinaら）。Ｈ３受容体は、外因性のヒスタミン無しでも、受容体が緊張的に活性化されるという意味で、構成的に活性である。Ｈ３受容体等の阻害性受容体の場合には、この固有の活性は、神経伝達物質放出の緊張性阻害を引き起こす。したがって、Ｈ３Ｒアンタゴニストはまた、外因性ヒスタミン効果をブロックし、受容体をその構成的に活性な（阻害的な）形態から中立的な状態に移す逆アゴニスト活性を有することが重要でありうる。
【０００９】
Ｈ３受容体が哺乳類のＣＮＳで広汎に分布していることは、この受容体の生理学的な役割を示している。したがって、種々の症状における新規な薬物開発ターゲットとしての治療上の潜在能力が提案されている。
【００１０】
アンタゴニスト、逆アゴニスト、アゴニスト、または部分アゴニストとしての、Ｈ３Ｒリガンドの投与は、脳および末梢におけるヒスタミン濃度または神経伝達物質の分泌に影響を与え、したがって、いくつかの障害の処置に有用でありうる。そのような障害として、肥満症、（Masakiら; Endocrinol. 2003, 144, 2741-2748; Hancockら、European J. of Pharmacol. 2004, 487, 183-197）、急性心筋梗塞等の心臓血管障害、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）およびアルツハイマー病等の認知症および認知障害、統合失調症、うつ病、てんかん、パーキンソン病および発作もしくは痙攣等の神経障害、睡眠障害、ナルコレプシー、疼痛、胃腸障害、モルバス・メリエール等の前庭機能障害、薬物乱用および乗り物酔いが挙げられる（Timmermann, J. Med. Chem. 1990, 33, 4-11）。
【００１１】
したがって、本発明の目的は、選択的で、直接的に作用するＨ３受容体アンタゴニスト、また逆アゴニストを提供することである。そのようなアンタゴニスト／逆アゴニストは、特にＨ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防における、治療上活性な物質として有用である。
【００１２】
本明細書中で、用語「アルキル」は、単独または他の基と組み合わされて、炭素原子１〜２０個、好ましくは炭素原子１〜１６個、より好ましくは炭素原子１〜１０個の分岐鎖状または直鎖状の一価の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。
【００１３】
用語「低級アルキル」または「Ｃ1〜Ｃ8アルキル」は、単独または他の基と組み合わされて、炭素原子１〜８個の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、好ましくは炭素原子１〜６個の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基、および特に好ましくは炭素原子１〜４個の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を意味する。直鎖状または分岐鎖状のＣ1〜Ｃ8アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体のペンチル類、異性体のヘキシル類、異性体のヘプチル類、および異性体のオクチル類、好ましくはメチルおよびエチル、最も好ましくはメチルである。
【００１４】
用語「低級アルケニル」または「Ｃ2-8アルケニル」は、単独または他の基と組み合わされて、オレフィン結合と８個までの、好ましくは６個までの、特に好ましくは４個までの炭素原子を含む、直鎖状または分岐鎖状の炭化水素基を意味する。アルケニル基の例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、およびイソブテニルである。好ましい例は、２−プロペニルである。
【００１５】
用語「低級アルキニル」または「Ｃ2-8アルキニル」は、単独または他の基と組み合わされて、三重結合と８個までの、好ましくは６個までの、特に好ましくは４個までの炭素原子を含む、直鎖状または分岐鎖状の炭化水素基を意味する。アルキニル基の例は、エチニル、１−プロピニル、または２−プロピニルである。好ましい例は、２−プロピニルである。
【００１６】
用語「シクロアルキル」または「Ｃ3-7シクロアルキル」は、炭素原子３〜７個を含む飽和炭素環式基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはシクロヘプチルである。特に好ましいものは、シクロプロピル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルである。
【００１７】
用語「低級シクロアルキルアルキル」または「Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-8アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がシクロアルキルで置き換えられている上で定義されたとおりの低級アルキル基を表す。好ましい例は、シクロプロピルメチルである。
【００１８】
用語「アルコキシ」は、基Ｒ’−Ｏ−を表し、ここでＲ’は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する。低級アルコキシ基の例は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、およびtert−ブトキシ、好ましくはメトキシおよびエトキシ、最も好ましくはメトキシである。
【００１９】
用語「低級アルコキシアルキル」または「Ｃ1-8アルコキシ−Ｃ1-8アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がアルコキシ基、好ましくはメトキシまたはエトキシで置き換えられている上で定義されたとおりの低級アルキル基を表す。好ましい低級アルコキシアルキル基のうち、２−メトキシエチルまたは３−メトキシプロピルである。
【００２０】
用語「アルキルスルファニル」または「Ｃ1-8アルキルスルファニル」は、基Ｒ’−Ｓ−を表し、ここでＲ’は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する。アルキルスルファニルの例は、例えば、メチルスルファニルまたはエチルスルファニルである。
【００２１】
用語「低級アルキルスルファニルアルキル」または「Ｃ1-8アルキルスルファニル−Ｃ1-8アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がアルキルスルファニル基、好ましくはメチルスルファニルで置き換えられている上で定義されたとおりの低級アルキル基を表す。好ましい低級アルキルスルファニルアルキル基の例は、２−メチルスルファニルエチルである。
【００２２】
用語「アルキルスルホニル」または「低級アルキルスルホニル」は、基Ｒ’−Ｓ（Ｏ）2−を表し、ここでＲ’は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する。アルキルスルホニル基の例は、例えば、メチルスルホニルまたはエチルスルホニルである。
【００２３】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を表し、フッ素、塩素、および臭素が好ましい。
【００２４】
用語「低級ハロゲンアルキル」または「ハロゲン−Ｃ1-8アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がハロゲン原子、好ましくはフルオロまたはクロロ、最も好ましくはフルオロで置き換えられている、上で定義されたとおりの低級アルキル基を意味する。好ましいハロゲン化低級アルキル基は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、およびクロロメチルであり、トリフルオロメチルが特に好ましい。
【００２５】
用語「低級ハロゲンアルコキシ」または「ハロゲン−Ｃ1-8アルコキシ」は、低級アルコキシ基の水素原子の少なくとも１個がハロゲン原子、好ましくはフルオロまたはクロロ、最も好ましくはフルオロで置き換えられている、上で定義されたとおりの低級アルコキシ基を意味する。好ましいハロゲン化低級アルキル基は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、およびクロロメトキシであり、トリフルオロメトキシが特に好ましい。
【００２６】
用語「低級ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシ−Ｃ1-8アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がヒドロキシ基で置き換えられている、上で定義されたとおりの低級アルキル基を表す。低級ヒドロキシアルキル基の例は、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルである。
【００２７】
用語「ジアルキルアミノ」は、基−ＮＲ’Ｒ”を表し、ここでＲ’およびＲ”は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する。好ましいジアルキルアミノは、ジメチルアミノである。
【００２８】
用語「低級ジアルキルアミノアルキル」または「Ｃ1-8ジアルキルアミノ−Ｃ1-8アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がジアルキルアミノ基で置き換えられている、上で定義されたとおりの低級アルキル基を表す。好ましい低級ジアルキルアミノアルキル基は、３−ジメチルアミノプロピルである。
【００２９】
用語「低級アルカノイル」は、基−ＣＯ−Ｒ’を表し、ここでＲ’は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する。好ましいものは、Ｒ’がメチルである基−ＣＯ−Ｒ’であり、アセチル基を意味する。
【００３０】
用語「カルバモイル」は、基−ＣＯ−ＮＨ2を表す。
【００３１】
用語「ジアルキルカルバモイル」または「Ｃ1-8ジアルキルカルバモイル」は、基−ＣＯ−ＮＲ’Ｒ”を表し、ここでＲ’およびＲ”は、低級アルキルであり、用語「低級アルキル」は、先に与えられた意味を有する。好ましいジアルキルカルバモイルは、ジメチルカルバモイルである。
【００３２】
用語「低級ジアルキルカルバモイルアルキル」または「Ｃ1-8ジアルキルカルバモイル−Ｃ1-8アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が本明細書中で前に定義されたとおりのジアルキルカルバモイル基で置き換えられている、上で定義されたとおりの低級アルキル基を表す。好ましい低級ジアルキルカルバモイルアルキル基は、ジメチルカルバモイルメチルである。
【００３３】
用語「低級フェニルアルキル」または「フェニル−Ｃ1-8アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個がフェニル基で置き換えられている、上で定義されたとおりの低級アルキル基を表す。好ましい低級フェニルアルキル基は、ベンジルまたはフェネチルである。
【００３４】
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および／または硫黄から選択される１、２、もしくは３個の原子を含みうる芳香族５員または６員環を表す。ヘテロアリール基の例は、例えば、フリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、またはピロリルである。特に好ましいものは、フリルおよびピリジルである。
【００３５】
用語「低級ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロアリール−Ｃ1-8アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が上で定義されたとおりのヘテロアリール基で置き換えられている、上で定義されたとおりの低級アルキル基を表す。
【００３６】
用語「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、および／または硫黄から選択される１、２、もしくは３個の原子を含みうる飽和または部分的に不飽和の５員または６員環を表す。ヘテロシクリル環の例は、例えば、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼピニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアジアゾリジニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、およびチオモルホリニルである。好ましいヘテロシクリルは、ピペリジニルである。
【００３７】
用語「低級ヘテロシクリルアルキル」または「ヘテロシクリル−Ｃ1-8アルキル」は、低級アルキル基の水素原子の少なくとも１個が上で定義されたとおりのヘテロシクリル基で置き換えられている、上で定義されたとおりの低級アルキル基を表す。
【００３８】
用語「窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子を場合により含む、４、５、６もしくは７員の飽和のへテロ環を形成」は、飽和Ｎ−ヘテロ環を意味し、これは、場合によりさらに、窒素、酸素または硫黄原子を含んでいてもよく、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはアゼパニルである。「４、５、６もしくは７員の部分的に不飽和のへテロ環」は、二重結合を含んでいる、上で定義されたとおりのヘテロ環、例えば、２，５−ジヒドロピロリルまたは３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジニルを意味する。「スルフィニル基またはスルホニル基を含有する４、５、６もしくは７員の飽和または部分的に不飽和のへテロ環」は、−Ｓ（Ｏ）−基または−ＳＯ2−基を含むＮ−ヘテロ環、例えば、１−オキソチオモルホリニルまたは１，１−ジオキソチオモルホリニルを意味する。ヘテロ環は、非置換または、低級アルキル、低級アルコキシ、およびオキソから独立に選択される１、２または３個の基で置換されていてもよい。へテロ環はまた、フェニル環と縮合していてもよく、そのフェニル環は、非置換または、低級アルキル、低級アルコキシ、およびハロゲンから独立に選択される１、２もしくは３個の基で置換されている。そのような縮合へテロ環の例は、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリンである。
【００３９】
用語「オキソ」は、ヘテロ環のＣ原子が、＝Ｏで置換されうることを意味し、したがって、ヘテロ環が１個以上のカルボニル（−ＣＯ−）基を含有しうることを意味する。
【００４０】
用語「薬学的に許容しうる塩」は、生物学的にまたはその他で望ましくないものではない、遊離の塩基または遊離の酸の生物学的な有効性および特性を保持している塩を意味する。その塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等、好ましくは塩酸と、および、有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、Ｎ−アセチルシステイン等とで形成される。さらに、これらの塩は、遊離の酸へ無機塩基または有機塩基を付加させることにより調製することができる。無機塩基に由来する塩として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム塩等が挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基に由来する塩として、一級、二級、および三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリミン樹脂等の塩が挙げられるが、これらに限定されない。式Ｉの化合物は、また、両性イオンの形態で存在することができる。式Ｉの化合物の特に好ましい薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩である。
【００４１】
式Ｉの化合物は、また、溶媒和、例えば、水和されていることができる。溶媒和は、製造工程の途中で生じることができるか、あるいは、例えば、当初は無水の式Ｉの化合物の吸湿性の結果としても生じうる（水和）。用語、薬学的に許容しうる塩は、また、生理学的に許容しうる溶媒和物を包含する。
【００４２】
「異性体」は、同一の分子式を有するが、その原子の結合の性質もしくは順序またはその原子の空間での配置が異なる化合物である。その原子の空間での配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオ異性体」と称され、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は、「鏡像異性体」またはある場合には光学異性体と称される。４個の同一ではない置換基に結合している炭素原子は、「キラル中心」と称される。
【００４３】
詳細には、本発明は、一般式Ｉ：
【００４４】
【化１７】
【００４５】
［式中、
Ｒ1は、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、
低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
非置換または、低級アルキル、低級ハロゲンアルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されているフェニル、
フェニル環が、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい、低級フェニルアルキル、
ヘテロアリール環が、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい、低級ヘテロアリールアルキル、ならびに
ヘテロシクリル環が、非置換または、１もしくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよい、低級ヘテロシクリルアルキル
よりなる群から選択され；
Ｒ2は、水素、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
非置換または、低級アルキル、低級ハロゲンアルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されているフェニル、
フェニル環が、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい、低級フェニルアルキル、
ヘテロアリール環が、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい、低級ヘテロアリールアルキル、ならびに
ヘテロシクリル環が、非置換または、１もしくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよい、低級ヘテロシクリルアルキル
よりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ1およびＲ2は、
それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子、スルフィニル基、またはスルホニル基を場合により含む、４、５、６もしくは７員の飽和または部分的に不飽和のへテロ環を形成し、
その飽和または部分的に不飽和のへテロ環は、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル、およびカルバモイルから独立に選択される１、２、もしくは３個の基で置換されているか、または
フェニル環と縮合しており、そのフェニル環は、非置換または、低級アルキル、低級アルコキシ、およびハロゲンから独立に選択される１、２、もしくは３個の基で置換されており；
Ｒ3は、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級アルカノイル、低級シアノアルキル、低級アルキルスルホニル、
フェニル環が、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい、フェニルスルホニル、
非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されているフェニル；フェニル環が、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい、低級フェニルアルキル；ならびに
非置換または、低級アルキルまたはハロゲンから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている、ヘテロアリール
よりなる群から選択され；
Ｒ4は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ5は、
【化１８】
（式中、
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、または２であり；
Ｘは、ＣＲ13Ｒ13'、Ｏ、およびＳから選択され；
Ｒ6、Ｒ6'、Ｒ7、Ｒ7'、Ｒ8、Ｒ8'、Ｒ13、およびＲ13'は、互いに独立に、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、およびジアルキルアミノから選択されるか、または
Ｒ7およびＲ13は、一緒になって二重結合を形成し；
ｐは、０、１、または２であり；
Ｒ9は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、および低級フェニルアルキルから選択され；
ｑは、０、１、または２であり；
Ｒ10は、低級アルキルであり；
Ｒ11は、低級アルキルであり；
Ｒ12は、低級アルキルである）
から選択される基である］
の化合物およびその薬学的に許容しうる塩に関する。
【００４６】
本発明の式Ｉの好ましい化合物は、
Ｒ1が、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
非置換または、低級アルキル、低級ハロゲンアルコキシ、もしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されているフェニル、
フェニル環が、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、もしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい、低級フェニルアルキル、
ヘテロアリール環が、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、もしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい、低級ヘテロアリールアルキル、ならびに
ヘテロシクリル環が、非置換または、１もしくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよい、低級ヘテロシクリルアルキル
よりなる群から選択され、
Ｒ2が、水素または低級アルキルである、式Ｉの化合物に関する。
【００４７】
より好ましいものは、
Ｒ1が、
低級アルキル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級アルコキシアルキル、
フェニル環が、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、もしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい、低級フェニルアルキル
よりなる群から選択され、
Ｒ2が、水素または低級アルキルである、式Ｉの化合物である。
【００４８】
特に好ましいものは、Ｒ1が、フェニル環が、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、もしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい、低級フェニルアルキルであり、
Ｒ2が、水素または低級アルキルである、式Ｉの化合物である。
【００４９】
同じく好ましいものは、Ｒ1およびＲ2が低級アルキルである、式Ｉの化合物である。
【００５０】
さらに、Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子、スルフィニル基、またはスルホニル基を場合により含む、４、５、６もしくは７員の飽和または部分的に不飽和のへテロ環を形成し、その飽和または部分的に不飽和のへテロ環は、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル、およびカルバモイルから独立に選択される１、２、もしくは３個の基で置換されているか、またはフェニル環と縮合しており、そのフェニル環は、非置換または、低級アルキル、低級アルコキシ、およびハロゲンから独立に選択される１、２、もしくは３個の基で置換されている、本発明に係る式Ｉの化合物が好ましい。
【００５１】
より好ましいものは、Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、２，５−ジヒドロピロール、ピロリジン、アゼパン、ピペラジン、アゼチジン、チオモルホリン、および３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジンよりなる群から選択されるヘテロ環を形成し、そのへテロ環は、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル、およびカルバモイルから独立に選択される１、２、もしくは３個の基で置換されているか、またはフェニル環と縮合しており、そのフェニル環は、非置換または、低級アルキル、低級アルコキシ、およびハロゲンから独立に選択される１、２、もしくは３個の基で置換されている、本発明に係る式Ｉの化合物である。
【００５２】
さらにより好ましくは、Ｒ1およびＲ2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、４，４−ジフルオロピペリジン、およびピロリジンよりなる群から選択されるヘテロ環を形成する。
【００５３】
さらに、Ｒ3が、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、
低級シクロアルキルアルキル、低級シアノアルキル、
低級アルキルスルホニル、および
非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されているフェニルよりなる群から選択される、本発明に係る式Ｉの化合物が好ましい。
【００５４】
より好ましいものは、Ｒ3が、水素、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級シクロアルキルアルキル、および低級シアノアルキルよりなる群から選択される、式Ｉのそれらの化合物であり、Ｒ3が水素であるそれらの化合物が特に好ましい。
【００５５】
Ｒ4は水素またはハロゲンである。Ｒ4が、水素、クロロ、およびブロモよりなる群から選択される、式Ｉの化合物が好ましい。
【００５６】
本発明に係る式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｒ4が水素であるものである。
【００５７】
本発明に係る式Ｉのさらに好ましい化合物は、Ｒ5が、
【００５８】
【化１９】
【００５９】
（式中、ｍは、０、１、または２であり；ｎは、０、１、または２であり；Ｘは、ＣＲ13Ｒ13'、Ｏ、およびＳから選択され；Ｒ6、Ｒ6'、Ｒ7、Ｒ7'、Ｒ8、Ｒ8'、Ｒ13、およびＲ13'は、互いに独立に、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、およびジアルキルアミノよりなる群から選択されるか、またはＲ7およびＲ13は、一緒になって二重結合を形成する）
を意味する、それらの化合物である。
【００６０】
この群の中で、ｍが、０または１であり、ｎが１であり、Ｘが、ＣＲ13Ｒ13'であり、Ｒ6、Ｒ6'、Ｒ7、Ｒ7'、Ｒ8、Ｒ8'、Ｒ13、およびＲ13'が、水素または低級アルキルである、式Ｉのそれらの化合物が、好ましい。
【００６１】
おなじく好ましいものは、Ｒ5が、
【００６２】
【化２０】
【００６３】
（式中、ｐが、０、１、または２であり、Ｒ9が、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、および低級フェニルアルキルから選択される）
を意味する、式Ｉの化合物である。
【００６４】
この群の中で、Ｒ9が低級アルキルである、それらの化合物が、好ましい。同じく好ましいものは、Ｒ9がシクロアルキルである化合物である。ｐの整数は、好ましくは１である。
【００６５】
本発明に係る式Ｉの化合物のさらに好ましい群は、Ｒ5が、
【００６６】
【化２１】
【００６７】
（式中、ｑが、０、１、または２であり；Ｒ10が、低級アルキルであり）
を意味する、それらのものである。
【００６８】
Ｒ5が、
【００６９】
【化２２】
【００７０】
（式中、ｎが、０、１、または２であり、Ｒ11が、低級アルキルであり、Ｒ12が、低級アルキルである）
を意味する、本発明に係る式Ｉの化合物が、同じく好ましい。
【００７１】
式Ｉの好ましい化合物の例は、以下のもの：
モルホリン−４−イル−［５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
ピペリジン−１−イル−［５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
［５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミド、
モルホリン−４−イル−［５−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
ピペリジン−１−イル−［５−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
ピロリジン−１−イル−［５−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
５−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミド、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛５−［３−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛５−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−メタノン、
［５−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミド、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛１−メタンスルホニル−５−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛１−メタンスルホニル−５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
［１−シクロプロピルメチル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−アセトニトリル、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛１−イソプロピル−５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−メタノン、
｛１−シクロプロピルメチル−５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
｛２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝−アセトニトリル、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
｛１−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−クロロ−１−シクロプロピルメチル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
およびその薬学的に許容しうる塩である。
【００７２】
本発明に係る式Ｉの特に好ましい化合物は、以下のもの：
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
［１−シクロプロピルメチル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−アセトニトリル、
［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−クロロ−１−シクロプロピルメチル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
およびその薬学的に許容しうる塩である。
【００７３】
さらに、式Ｉの化合物の薬学的に許容しうる塩および式Ｉの化合物の薬学的に許容しうるエステルは、個々に、本発明の好ましい実施態様を構成する。
【００７４】
式Ｉの化合物は、酸、例えば通常の薬学的に許容しうる酸との酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、ピルビン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩、およびメタンスルホン酸塩を形成しうる。好ましいものは、塩酸塩である。また、式Ｉの化合物の溶媒和物および水和物ならびにそれらの塩は、本発明の一部を形成する。
【００７５】
式Ｉの化合物は、１以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、例えばラセメートのような鏡像異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体ラセメート、またはジアステレオ異性体ラセメートの混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセメートの分割により、不斉合成または不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤または溶離剤でのクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明は、これらの形態のすべてを包含する。
【００７６】
本発明における一般式Ｉの化合物が、官能基において誘導体化されて、インビボで親化合物に変換し戻しうる誘導体をもたらすことができることは理解される。インビボで一般式Ｉの親化合物を産生しうる、生理学的に許容でき、かつ代謝的に変化しやすい誘導体もまた、本発明の範囲に含まれる。
【００７７】
本発明のさらなる態様は、上で定義された式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ：
【００７８】
【化２３】
【００７９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ4は、本明細書で前に定義されたとおりであり、Ｒbは、水素またはtert−ブトキシカルボニルである）
の化合物を、トリアルキルホスフィンまたはトリフェニルホスフィンおよびアゾ化合物の存在下に、式ＩＩＩ：
【００８０】
【化２４】
【００８１】
（式中、Ｒ5は、本明細書で前に定義されたとおりである）
のアルコールと反応させて、式ＩＡ：
【００８２】
【化２５】
【００８３】
（式中、Ｒ3は、水素である）
の化合物を得、場合により式ＩＢ：
【００８４】
【化２６】
【００８５】
（式中、Ｒ3は、水素以外の本明細書で前に定義されたとおりの基である）
の化合物に変換し、所望により、
得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換するか、
あるいは、
ｂ）式ＩＶ：
【００８６】
【化２７】
【００８７】
（式中、Ｒ4およびＲ5は、本明細書で前に定義されたとおりであり、Ｒbは、水素またはtert−ブトキシカルボニルである）
の化合物を、塩基性条件下に、式Ｖ：
【００８８】
【化２８】
【００８９】
（式中、Ｒ1およびＲ2は、本明細書で前に定義されたとおりである）
のアミンとカップリングさせて、式ＩＡ：
【００９０】
【化２９】
【００９１】
（式中、Ｒ3は、水素である）
の化合物を得、場合により式ＩＢ：
【００９２】
【化３０】
【００９３】
（式中、Ｒ3は、水素以外の本明細書で前に定義されたとおりの基である）
の化合物に変換し、所望により、
得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む方法である。
【００９４】
式ＩＢの化合物への変換は、無水条件（例えば、ＤＭＦ中の水素化ナトリウム）下に、適切な溶媒中で式ＩＡの化合物を適切な塩基で処理し、中間体アニオンをアルキル化剤またはアシル化剤Ｒ3−Ｘ（Ｘは、例えばヨウ化物、臭化物、メタンスルホネート、または塩化物等の脱離基を意味する）と反応させて、式ＩＢの化合物（式中、Ｒ3は、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級シクロアルキルアルキル、低級アルカノイル、低級シアノアルキル、低級アルキルスルホニル、またはフェニルスルホニルを意味する）を得ることを意味するか、あるいは式ＩＢの化合物への変換は、例えばジクロロメタンのような適切な溶媒中、適切な触媒（例えば、酢酸銅（ＩＩ））および塩基（例えば、ピリジン）を用いて、式ＩＡの化合物を場合により置換されているフェニルボロン酸と反応させて、式ＩＢの化合物（式中、Ｒ3は、フェニルまたは置換フェニル基を意味する）を得ることを意味する。
【００９５】
アルキル化剤またはアシル化剤Ｒ3−Ｘの典型的な例は、ヨウ化メチル、２−ブロロモプロパン、２，２，２−トリフルオロエチル−メタンスルホネート、メタンスルホニルクロリド、またはフェニルスルホニルクロリドである。
【００９６】
本発明の式Ｉの化合物の調製は、逐次合成経路または集中的な合成経路で行うことができる。本発明の合成法は、以下のスキームに示されている。反応および得られた生成物の精製を行うために要する技術は当業者に公知である。工程の以下の記述に使用される置換基およびインデックスは、異なることが示されない限り、前記の意味を有する。
【００９７】
より詳細には、式Ｉの化合物は、以下に記載の方法、実施例に記載の方法、または類似の方法により製造することができる。個々の反応工程に対する適切な反応条件は、当業者に公知である。出発原料は、市販されているか、または以下に記載の方法と類似の方法、本文もしくは実施例に示される参照文献に記載の方法、またはこの技術分野で公知の方法により調製することができる。
【００９８】
【化３１】
【００９９】
式Ｊの７−アザ−インドール−２−カルボキシレートは、６−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−オール（ＷＯ９８／２５９２０に従って調製される）を出発して、スキーム１に示されているようにして調製することができ、これは、例えばＤＭＦ等の適切な溶媒中で、ベンジル保護基で、例えば臭化ベンジルおよび例えば水素化ナトリウム等の塩基を用いることによりＯ−保護することができる。ＰＧは、従って、ヒドロキシ保護基、例えばベンジル基を意味する。中間体Ａと、（例えば、ジメチルテキシルシリル保護基で）場合により保護されているカルビノール誘導体とを反応させると、中間体Ｂを与える。ＰＧ’は、従って、ヒドロキシ保護基、例えば、ジメチルテキシルシリル等のシリル保護基を意味する。反応は、適切な溶媒（例えば、トリエチルアミン）中、適切な触媒（例えば、共触媒としてビス−トリフェニルホスフィンパラジウムジクロリドおよびヨウ化銅（Ｉ））の存在下に進行する。中間体Ｂは、例えば無水トリフルオロ酢酸等の酸無水物で処理し、得られるトリフルオロアセトアミドを、例えばＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の適切な溶媒中、適切な触媒（例えば、ビス−トリフェニルホスフィンパラジウムジクロリドおよびヨウ化銅（Ｉ））で処理することにより７−アザ−インドール中間体Ｃに環化される。例えばＴＨＦ等の適切な溶媒中で、シリル保護基を、例えばフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムで除去すると、中間体Ｄが得られ、それは、例えばジクロロメタン中で、例えば二酸化マンガンでアルコールを酸化したのちに、中間体Ｅを与える。インドール窒素を、例えばジクロロメタン中で、例えば炭酸ジ−tert−ブチルを用いてＢｏｃ−保護すると、中間体Ｆが得られる。当業者に公知で文献（例えば、Amos B. Smith IIIら, J. Am. Chem. Soc. 1989, 111 (15), 5761-5768）記載の方法に従ってアルデヒド官能性を酸化すると、中間体Ｇが得られる。中間体Ｇを、メタノール中、硫酸で処理すると、中間体Ｊが生成する。この場合、Ｒaは、メチル基を意味する。中間体Ｊは、また、酸性条件下に（例えばジクロロメタン中の、例えばトリフルオロ酢酸で）、中間体ＨからＢｏｃ保護基を除去することにより得ることができる。中間体Ｈは、次いで、無水条件（例えば、ＤＭＦ中の水素化ナトリウム）下に、適切な溶媒中、適切な塩基で処理し、中間体アニオンを、例えばヨウ化メチル等のアルキル化剤Ｒa−Ｘと反応させることにより、中間体Ｇから合成することができる。スキーム１中のＲaは、アルキル基、好ましくは低級アルキル基、好ましくはメチルまたはエチルである。Ｘは、例えば塩素、臭素、またはトリフルオロメタンスルホネート等の脱離基を意味する。
【０１００】
【化３２】
【０１０１】
一般式ＩＡおよびＩＢの化合物は、スキーム２に従って調製することができる。中間体ＨまたはＪ中のエステル官能性は、塩基性下に（例えば、極性溶媒、例えばメタノール、水、またはＴＨＦまたはその溶媒の混合物中の水酸化リチウムで）または酸性条件下に（例えば、ＴＨＦ中の濃塩酸を用いて）切断され、得られる中間体Ｋのリチウム塩または塩酸塩を、さらにアミンと反応させると、アミド中間体Ｌが生成する。カルボン酸とアミン（市販されているか、または参照文献記載の方法もしくは当業者に公知の方法により入手しうる）とのカップリングは、文献（例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock, John Wiley & Sons, New York, NY. 1999）に広く記載されており、塩基（例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）の存在下に、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジオキサンのような適切な溶媒中での、例えば、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−ヒドロキシ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、またはテトラフルオロホウ酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウム（ＴＢＴＵ）等のカップリング試薬の使用を採用して達成することができる。保護基ＰＧは、当業者に公知であり、文献（例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis. 3rd Edition, 1999）に記載の方法により切断されて、中間体Ｍを与える。例えば、ベンジル保護基は、適切な溶媒または溶媒混合物（例えば、酢酸エチル、メタノール）中、適切な触媒（例えば、炭素上のパラジウム）を用いる水素化分解により切断される。一般式ＩＡの化合物は、次のように調製することができる：ＨｅｔＩまたはＨｅｔＩＩの場合、得られるフェノールは、ＨＯ−ＨｅｔＩまたはＨＯ−ＨｅｔＩＩ型のアルコール（市販されているか、または参照文献記載の方法もしくは当業者に公知の方法により入手しうる）と、当業者に公知で広く記述されている（例えば、D. L. Hughes. The Mitsunobu reaction. Organic Reactions (New York) (1992), 42, 335-656）いわゆる「光延反応」を適用してカップリングされる。これにより、フェノール中間体は、そのような変換に一般に用いられる溶媒、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トルエン、またはジクロロメタン中、例えばトリブチルホスフィンまたはトリフェニルホスフィンのようなホスフィンおよび例えばアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）またはアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）のようなアゾジカルボン酸ジアルキルエステルを用いて、あるいはＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミドを用いて、ＨＯ−ＨｅｔＩまたはＨＯ−ＨｅｔＩＩ型のアルコールとカップリングされる。置換基Ｒ6またはＲ7がＨＯ−ＨｅｔＩまたはＨＯ−ＨｅｔＩＩ型のアルコール中に既に存在しない場合、それらは、参照文献に記載の方法を用いて、または例えば還元的アミノ化等のこの分野で公知の方法（例えば、F. Zaragozaら, J. Med. Chem. 2004, 47, 2833-2838）により、式ＩＡまたはＩＢの化合物中の遊離アミン官能性のアルキル化によって導入することができる。この点で、式ＩＡの化合物は、まず、例えばtert−ブトキシカルボニル基等の適切な保護基で保護され、これは、Ｒ6またはＲ7の導入後に、当業者に公知で、スキーム１に記載したような条件下に除去することができる。前記の方法論は、また、ＨＯ−ＨｅｔＩＩＩ型のアルコールについても適用することができ、あるいはフェノール中間体は、適切な溶媒（例えば、２−ブタノン）中で塩基性条件（例えば、炭酸カリウム）下に、例えば１−ブロモ−３−クロロプロパン等のα，ω−ジハロアルカンでアルキル化され、中間体のクロロプロポキシ化合物は、例えばアセトニトリル等の適切な溶媒中、例えば炭酸カリウム等の塩基の存在下に、アミンと反応される。Ｒbが例えばtert−ブトキシカルボニル保護基等の保護基を意味する場合、保護基は、当業者に公知であり、文献（例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis. 3rd Edition, 1999）に記載の方法により切断されて、一般式ＩＡの化合物を与える。式ＩＢの中間体は、例えば、式ＩＡの中間体を、無水条件（例えば、ＤＭＦ中の水素化ナトリウム）下に、適切な溶媒中で、適切な塩基で処理し、中間体アニオンを、例えばヨウ化メチル、２−ブロモプロパン、２，２，２−トリフルオロエチル−メタンスルホネート、メタンスルホニル−またはフェニルスルホニルクロリド等のアルキル化剤またはアシル化剤Ｒ3−Ｘと反応させることにより得ることができる。これらの場合、Ｒ3は、メチル。トリフルオロメチル、イソプロピル、またはアルキル−もしくはアリールスルホニル基を意味し、Ｘは、たとえばヨウ化物、臭化物、メタンスルホネート、または塩化物等の脱離基を意味する。Ｒ3がフェニルまたは置換フェニル基を意味する式ＩＢの化合物は、当業者に公知で、文献（例えば、W. W. K. R. Mederskiら, Tetrahedron, 1999, 55, 12757）記載の方法により合成することができる。例えば、式ＩＡの中間体は、例えばジクロロメタンのような適切な溶媒中、適切な触媒（例えば、酢酸銅（ＩＩ））および塩基（例えば、ピリジン）を用いて、場合により置換されているフェニルボロン酸と反応される。スキーム２中のＲaは、アルキル基、好ましくは低級アルキル基、好ましくはメチルまたはエチルである。Ｒbは、水素または、例えばtert−ブトキシカルボニル等の保護基を意味する。ＰＧは、例えばベンジル保護基等の保護基を意味する。
【０１０２】
スキーム２中のＲaは、アルキル基、好ましくは低級アルキル基、好ましくはメチルまたはエチルである。Ｒbは、水素または、例えばtert−ブトキシカルボニル等の保護基を意味する。ＰＧは、例えばベンジル保護基等の保護基を意味する。
【０１０３】
【化３３】
【０１０４】
一般式ＩＡおよびＩＢの化合物は、また、スキーム２に記載され、述べられた方法を適用して、スキーム３に従って調製することもできる。スキーム３中のＲaは、アルキル基、好ましくは低級アルキル基、好ましくはメチルまたはエチルである。Ｒbは、水素または、例えばtert−ブトキシカルボニル等の保護基を意味する。ＰＧは、例えばベンジル保護基等の保護基を意味する。
【０１０５】
【化３４】
【０１０６】
Ｒ4が塩素または臭素原子を意味する一般式Ｉの化合物は、スキーム４に従って調製することができる。場合により、式ＨのＮ，Ｏ保護された（例えば、インドール窒素でのtert−ブトキシカルボニル保護基（ＰＧ”）および５位における酸素でのベンジル保護基（ＰＧ））７−アザ−インドール−２−カルボキシレートは、ピリジン窒素で、例えばジクロロメタン中のメタ−クロロ過安息香酸等の適切な酸化条件下にＮ−オキシドに酸化される。得られる中間体Ｑを、その後、例えばテトラヒドロフラン等の適切な溶媒中で、例えばヘキサメチルジシラザンのような適切な塩基の存在下に、例えばクロロギ酸エチルまたは安息香酸臭化物等の求核系で処理すると、中間体Ｒが得られる。中間体Ｒは、次いで、前に概説された方法により、中間体ＳおよびＴを介して、一般式ＩＣまたはＩＤの化合物にさらに変換することができる。スキーム４中のＲaは、アルキル基、好ましくは低級アルキル基、好ましくはメチルまたはエチルである。ＰＧおよびＰＧ”は、ＰＧのための例えばベンジル保護基等およびＰＧ”としての例えばtert−ブトキシカルボニル保護基等の保護基を意味する。
【０１０７】
上記のように、本発明の式Ｉの化合物は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防用の医薬として使用することができる。
【０１０８】
本明細書中で、表現「Ｈ３受容体の調節に関連する疾患」は、Ｈ３受容体の調節により治療および／または予防することができる疾患を意味する。そのような疾患は、肥満症、代謝症候群（シンドロームＸ）、アルツハイマー病を含む神経疾患、認知症、年齢関連記憶障害、軽度の認知機能障害、認知欠損、注意欠陥多動性障害、てんかん、神経因性疼痛、炎症性疼痛、片頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、発作、めまい、統合失調症、うつ病、依存症、乗り物酔い、およびナルコレプシーを含む睡眠障害、ならびに喘息、アレルギー、アレルギー誘起気道反応、鬱血、慢性閉塞性肺疾患および胃腸障害を含む他の疾患を包含するが、これらに限定されない。
【０１０９】
好ましい態様において、表現「Ｈ３受容体の調節に関連する疾患」は、肥満症、代謝症候群（シンドロームＸ）、他の摂食障害に関連し、肥満症が特に好ましい。
【０１１０】
したがって、本発明はまた、上で定義されたとおりの化合物ならびに薬学的に許容しうる担体および／または助剤を含む医薬組成物に関する。
【０１１１】
さらに、本発明は、治療上有効な物質として、特に、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防用の治療上有効な物質として使用するための、上で定義されたような化合物に関する。
【０１１２】
他の実施態様において、本発明は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防方法に関し、この方法は、式Ｉの化合物の治療有効量をヒトまたは動物に投与することを含む。肥満症の治療および／または予防方法が好ましい。
【０１１３】
本発明は、さらに、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防用の、上で定義されたような式Ｉの化合物の使用に関する。
【０１１４】
加えて、本発明は、Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防用の医薬を製造するための、上で定義されたような式Ｉの化合物の使用に関する。肥満症の治療および／または予防用の医薬を製造するための、上で定義されたような式Ｉの化合物の使用が好ましい。
【０１１５】
さらに、本発明は、リパーゼ阻害剤、特にリパーゼ阻害剤がオルリスタットであるものでの処置をも受けている患者における肥満症の治療および予防用の医薬を製造するための、式Ｉの化合物の使用に関する。
【０１１６】
本発明のさらに好ましい目的は、一緒になって効果的な軽減を与える、肥満症または摂食障害を処置するための他の薬剤の治療有効量と組み合わせてまたはそれと共同して、式Ｉに係る化合物の治療有効量を投与することを含む、肥満症および肥満症関連障害の治療または予防方法を提供することである。好適な他の薬剤としては、食欲抑制剤、リパーゼ阻害剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、および体脂肪の代謝を刺激する薬剤が挙げられるが、これらに限定されない。上記の薬剤の組み合わせまたは共同は、別々の、連続的なまたは同時的な投与を包含する。
【０１１７】
用語「リパーゼ阻害剤」は、リパーゼ、例えば胃および膵臓リパーゼの作用を阻害することが可能である化合物を意味する。例えば、米国特許第４，５９８，０８９号に記載のオルリスタットおよびリプスタチンは、リパーゼの強力な阻害剤である。リプスタチンは、微生物起源の天然物であり、オルリスタットは、リプスタチンの水素化の結果物である。他のリパーゼ阻害剤として、一般にパンクリシンと称されるある種類の化合物が挙げられる。パンクリシンは、オルリスタットの類縁体である（Mutohら、1994）。用語「リパーゼ阻害剤」は、例えば国際特許出願ＷＯ９９／３４７８６（Geltex Pharmaceuticals Inc.）に記載のポリマー結合リパーゼ阻害剤をも意味する。これらのポリマーは、リパーゼを阻害する１以上の基でそれらが置換されていることを特徴とする。用語「リパーゼ阻害剤」は、これらの化合物の薬学的に許容しうる塩をも包含する。用語「リパーゼ阻害剤」は、好ましくは、テトラヒドロリプスタチンを意味する。テトラヒドロリプスタチンの治療有効量と組み合わせてまたはそれと共同して、式Ｉに係る化合物の治療有効量を投与することが特に好ましい。
【０１１８】
テトラヒドロリプスタチン（オルリスタット）は、肥満症および高脂血症の治療または予防に有用な公知化合物である。オルリスタットの製造方法をも開示する１９８６年７月１日発行の米国特許第４，５９８，０８９号および適切な医薬組成物を開示する米国特許第６，００４，９９６号を参照。さらに好適な医薬組成物は、例えば、国際特許出願ＷＯ００／０９１２２およびＷＯ００／０９１２３に記載されている。オルリスタットの別の製造方法は、欧州特許出願公報第０１８５３５９、０１８９５７７、０４４３４４９、および０５２４４９５に開示されている。
【０１１９】
本発明の化合物と組み合わせて使用する好適な食欲抑制剤として、ＡＰＤ３５６、アミノレックス、アンフェクロラール、アンフェタミン、アクソカイン、ベンゾフェタミン、ブプロピオン、クロルフェンテルミン、クロベンゾレックス、クロフォレックス、クロミノレックス、クロルテルミン、ＣＰ９４５５９８、シクレキセドリン、ＣＹＴ００９−ＧｈｒＱｂ、デクスフェンフルラミン、デクストロアンフェタミン、ジエチルプロピオン、ジフェメトキシジン、Ｎ−エチルアンフェタミン、フェンブトラゼート、フェンフルラミン、フェニソレックス、フェンプロポレックス、フルドレックス、フルミノレックス、フルフリルメチルアンフェタミン、レブアンフェタミン、レボファセトペラン、マジンドール、メフェノレックス、メタンフェプラモン、メトアンフェタミン、メトレレプチン、ノルシュードエフェドリン、ペントレックス、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、フェンテルミン、フェニルプロパノールアミン、ピシロレックス、リモナバント、シブトラミン、ＳＬＶ３１９、ＳＮＡＰ７９４１、ＳＲ１４７７７８（スリナバント）、ステロイド性植物抽出物（例えば、Ｐ５７）、およびＴＭ３０３３８、ならびにその薬学的に許容しうる塩が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２０】
最も好ましい食欲抑制剤は、シブトラミン、リモナバント、およびフェンテルミンである。
【０１２１】
本発明の化合物と組み合わせて使用する好適な選択的セロトニン再取り込み阻害剤として、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセルトラリン、ならびにその薬学的に許容しうる塩が挙げられる。
【０１２２】
体脂肪の代謝を刺激する好適な薬剤として、成長ホルモンアゴニスト（例えば、ＡＯＤ−９６０４）が挙げられるが、これに限定されない。
【０１２３】
リパーゼ阻害剤、食欲抑制剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、および体脂肪の代謝を刺激する薬剤よりなる群から選択される化合物での処置をも受けている患者における肥満症の治療および予防用の医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用もまた、本発明の目的である。
【０１２４】
リパーゼ阻害剤、好ましくはテトラヒドロリプスタチンでの処置をも受けている患者における肥満症の治療または予防用の医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用もまた、本発明の目的である。
【０１２５】
さらに好ましい目的は、リパーゼ阻害剤の治療有効量と組み合わせてまたはそれと共同して、式Ｉに係る化合物の治療有効量を投与することを含む、人間における２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療または予防方法、特に、リパーゼ阻害剤がテトラヒドロリプスタチンである方法を提供することである。同じく、本発明の目的は、式Ｉに係る化合物およびリパーゼ阻害剤、特にテトラヒドロリプスタチンの、同時的な、別々の、または逐次的な投与のための上記の方法である。
【０１２６】
さらに好ましい目的は、抗糖尿病剤の治療有効量と組み合わせてまたはそれと共同して、式Ｉに係る化合物の治療有効量を投与することを含む、人間における２型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ））の治療または予防方法を提供することである。
【０１２７】
用語「抗糖尿病剤」は、１）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えばピオグリタゾン（アクトス）またはロシグリタゾン（アバンディア）など；２）ビグアニド、例えばメトフォルミン（グルコファージ）など；３）スルホニルウレア、例えばグリベンクラミド、グリメピリド（アマリル）、グリピジド（グルコトロール）、グリブリド（ディアベータ）など；４）非スルホニルウレア、例えばナテグリニド（スターリックス）、レパグリミド（プランジン）など；５）ＰＰＡＲα／γアゴニスト、例えばＧＷ−２３３１など；６）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、例えばＬＡＦ−２３７（ビルダグリプティン）、ＭＫ−０４３１、ＢＭＳ−４７７１１８（サクサグリプチン）またはＧＳＫ２３Ａなど；７）グルコキナーゼ活性化剤、例えばＷＯ００／５８２９３Ａ１に開示の化合物など；８）α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボース（プレコース）またはミグリトール（グリセット）などよりなる群から選択される化合物を表す。
【０１２８】
また、本発明の目的は、式Ｉに係る化合物および抗糖尿病剤の治療有効量の、同時的な、別々のまたは逐次的な投与のための上記の方法である。
【０１２９】
抗糖尿病剤での処置をも受けている患者における２型糖尿病の治療または予防用の医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用も、本発明の目的である。
【０１３０】
さらに好ましい目的は、脂質低下剤の治療有効量と組み合わせてまたはそれと共同して、式Ｉに係る化合物の治療有効量を投与することを含む、人間における脂質異常症の治療または予防方法を提供することである。
【０１３１】
用語「脂質低下剤」は、１）胆汁酸封鎖剤、例えばコレスチラミン（クエストラン）、コレスティポール（コレスチド）など；２）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、例えばアトルバスタチン（リピトール）、セリバスタチン（バイコール）、フルバスタチン（レスコール）、プラバスタチン（プラバコール）、シンバスタチン（ゾコール）など；３）コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミベなど；４）ＣＥＴＰ阻害剤、例えばトルセトラピブ、ＪＴＴ７０５など；５）ＰＰＡＲαアゴニスト、例えばベクロフィブレート、ゲンフィブロジル（ロピド）、フェノフィブレート（リピジル）、ベザフィブレート（ベザリプ）など；６）リポタンパク質合成阻害剤、例えばナイアシンなど；７）ナイアシン受容体アゴニスト、例えばニコチン酸などよりなる群から選択される化合物を表す。
【０１３２】
また、本発明の目的は、式Ｉに係る化合物および脂質低下剤の治療有効量の、同時的な、別々のまたは逐次的な投与のための上記の方法である。
【０１３３】
脂質低下剤での処置をも受けている患者における脂質異常症の治療または予防用の医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用も、本発明の目的である。
【０１３４】
さらに好ましい目的は、抗高血圧剤の治療有効量と組み合わせてまたはそれと共同して、式Ｉに係る化合物の治療有効量を投与することを含む、人間における高血圧症の治療または予防方法を提供することである。
【０１３５】
用語「抗高血圧剤」または「血圧降下剤」は、１）アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、例えばベナゼプリル（ロテンシン）、カプトプリル（カプトテン）、エナラプリル（バソテック）、フォシノプリル（モノプリル）、リシノプリル（プリニビル、ゼストリル）、モエキシプリル（ユニバスク）、ペリンドプリル（コベルスム）、キナプリル（アキュプリル）、ラミプリル（アルテース）、トランドラプリル（マビック）など；２）アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、例えばカンデサルタン（アタカンド）、エプロサルタン（テベテン）、イルベサルタン（アバプロ）、ロサルタン（コザール）、テルミサルタン（ミカディスク）、バルサルタン（ジオバン）など；３）アドレナリン遮断薬（末梢または中枢）、例えばβ−アドレナリン遮断薬、例えばアセブトロール（セクトロール）、アテノロール（テノルミン）、ベタクソロール（ケルロン）、ビソプロロール（ゼベタ）、カルテオロール（カルトロール）、メトプロロール（ロプレッサー；トプロール−ＸＬ）、ナドロール（コルガード）、ペンブトロール（レバトール）、ピンドロール（ビスケン）、プロプラノロール（インデラル）、チモロール（ブロッカドレン）など；α／β−アドレナリン遮断薬、例えばカルベジロール（コレグ）、ラベタロール（ノルモディン）など；α―１アドレナリン遮断薬、例えばプラゾシン（ミニプレス）、ドクサゾシン（カルドゥラ）、テラゾシン（ハイトリン）、フェノキシベンズアミド（ジベンジリン）など；末梢アドレナリン−ニューロン遮断薬、例えばグアナドレル（ハイロレル）、グアネチジン（イスメリン）、レセルピン（セルパシル）など；α−２アドレナリン遮断薬、例えばａ−メチルドーパ（アルドメット）、クロニジン（カタプレス）、グアナベンズ（ウイテンシン）、グアンファシン（テネックス）など；４）血管拡張薬（血管拡張剤、Vasodilators）、例えばヒドララジン（アプレソリン）、ミノキシジル（ロニトレン）、クロニジン（カタプレス）など；５）カルシウムチャンネル遮断薬、例えばアムロジピン（ノルバスク）、フェロジピン（プレンジル）、イスラジピン（ジナシルク）、ニカルジピン（カルジンｓｒ）、ニフェジピン（プロカルディア、アダラート）、ニソルジピン（スラー）、ジルチアゼム（カルジゼム）、ベラパミル（イソプチル）など；６）利尿薬、例えばチアジドおよびチアジド様薬剤、例えばヒドロクロロチアジド（ヒドロジウリル、ミクロジド）、クロロチアジド（ジウリル）、クロロタリドン（ヒグロトン）、インダパミド（ロゾール）、メトラゾン（ミクロックス）など；ループ利尿薬、例えばブメタニド（ブメックス）およびフロセミド（ラシックス）、エタクリン酸（エデクリン）、トルセミド（デマデックス）など；カリウム保持性利尿薬、例えばアミロリド（ミダモル）、トリアムテレン（ジレニウム）、スピロノラクトン（アルダクトン）、およびチアメニジン（シンコール）など；７）チロシンヒドロキシラーゼ阻害剤、例えばメチロシン（デムサー）など；８）中性エンドペプチダーゼ阻害剤、例えばＢＭＳ−１８６７１６（オマパトリラート）、ＵＫ−７９３００（カンドキサトリル）、エカドトリル（シノルファン）、ＢＰ−１１３７（ファシドトリル）、ＵＫ−７９３００（サンパトリラート）など；ならびに９）エンドセリンアンタゴニスト、例えばテゾセンタン（ＲＯ０６１０６１２）、Ａ３０８１６５などよりなる群から選択される化合物を表す。
【０１３６】
また、本発明の目的は、式Ｉに係る化合物および抗高血圧剤の治療有効量の、同時的な、別々の、または逐次的な投与のための上記の方法である。
【０１３７】
抗高血圧剤での処置をも受けている患者における高血圧症の治療または予防用の医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用も、本発明の目的である。
【０１３８】
式Ｉの化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、有益な薬理学的な特性を有する。特に、本発明の化合物は、良好なヒスタミン３受容体（Ｈ３Ｒ）アンタゴニストおよび／または逆アゴニストであることが見出されている。
【０１３９】
以下の試験は、式（Ｉ）の化合物の活性を決定するために行われた。
【０１４０】
3Ｈ−（Ｒ）α−メチルヒスタミンとの結合アッセイ
飽和結合実験は、Takahashi, K, Tokita, S., Kotani, H. (2003) J. Pharmacol. Exp. Therapeutics 307, 213-218に記載のようにして調製されたＨＲ３−ＣＨＯ膜を用いて行われた。
【０１４１】
適切な量の膜（６０〜８０μgタンパク質／穴）を、増加していく濃度の3Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミン二塩酸塩（０．１０〜１０nM）と共にインキュベートした。非特異的結合は、２００倍過剰の冷（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩（５００nM最終濃度）を用いて決定した。インキュベーションは、室温で行った（深い穴のプレート中で３時間振盪）。各穴中の最終量は、２５０μlであった。インキュベーションに続いて、ＧＦ／Ｂフィルター（トリス５０mM中の１００μlの０．５％ＰＥＩで、２時間２００rpmで振盪して予備浸漬したもの）上で迅速ろ過を行った。ろ過は、細胞収集器を用いて行い、次いで、フィルタープレートを、０．５Ｍ ＮａＣｌを含む氷冷洗浄用緩衝液で５回洗浄した。収集後、プレートを５５℃で６０分間乾燥し、次いで、シンチレーション液（Microscint 40、各穴に４０μl）を加え、フィルター上の放射能量を、プレートを室温で２時間、２００rpmで振盪した後、パッカードトップカウンター（Packard top-counter）で測定した。
【０１４２】
結合用緩衝液：５０mMトリス−ＨＣｌ ｐＨ７．４および５mM ＭｇＣｌ2ｘ６Ｈ2Ｏ ｐＨ７．４。洗浄用緩衝液：５０mMトリス−ＨＣｌ ｐＨ７．４および５mM ＭｇＣｌ2ｘ６Ｈ2Ｏおよび０．５Ｍ ＮａＣｌ ｐＨ７．４。
【０１４３】
Ｈ３Ｒ逆アゴニストの親和性の間接的測定： １２種の増加していく濃度（１０μM〜０．３nMの範囲）の選択した化合物を、ヒトＨＲ３−ＣＨＯ細胞系の膜を用いて、常に、競合結合実験において試験した。適切な量のタンパク質、例えば、ＫｄでのＲＡＭＨの約５００cpmの結合を、3Ｈ（Ｒ）α−メチルヒスタミン（１nM最終濃度＝ｋｄ）の存在下に、９６穴プレート中、２５０μlの最終量で、室温で１時間、インキュベートした。非特異的結合は、２００倍過剰の冷（Ｒ）α−メチルヒスタミン二臭化水素酸塩を用いて決定した。
【０１４４】
全ての化合物を、一つの濃度につき二回試験した。５０％より多い［3Ｈ］−ＲＡＭＨの阻害を示した化合物は、連続的希釈実験でＩＣ50を決定するために、再度試験した。Ｋｉは、Cheng-Prusoff式に基づいて、ＩＣ50から算出した（Cheng, Y, Prusoff, WH (1973) Biochem Pharmacol 22, 3099-3108）。
【０１４５】
本発明の化合物は、約１nM〜約１０００nM、好ましくは約１nM〜約１００nM、より好ましくは約１nM〜約３０nMの範囲内の、Ｋｉ値を示す。以下の表は、本発明のいくつかの選択した化合物についての測定値を示す。
【０１４６】
【表１】
【０１４７】
本発明の化合物の追加の生物学的活性の証明は、この分野で周知のインビトロ、エクスビボ、およびインビボアッセイを通して達成しうる。例えば、肥満関連障害、例えば糖尿病、シンドロームＸ、またはアテローム性動脈硬化疾患ならびに関連障害、例えば高トリグリセリド血症および高コレステロール血症の処置用の薬剤の効能を証明するために、以下のアッセイを使用しうる。
【０１４８】
血糖値の測定方法
ｄｂ／ｄｂマウス（Jackson Laboratories, Br Harbor, MEより入手）から採血し（眼または尾静脈で）、等しい平均血糖値に従ってグループ分けする。それらに、７〜１４日間、１日１回試験化合物を経口投与する（薬学的に許容しうるビヒクル中、経管的に）。この時点で、動物から眼または尾静脈で再度採血し、血糖値を測定する。
【０１４９】
トリグリセリド値の測定方法
ｈＡｐｏＡｌマウス（Jackson Laboratories, Br Harbor, MEより入手）から採血し（眼または尾静脈で）、等しい平均血清中トリグリセリド値に従ってグループ分けする。それらに、７〜１４日間、１日１回試験化合物を経口投与する（薬学的に許容しうるビヒクル中、経管的に）。その後、動物から眼または尾静脈で再度採血し、血清中トリグリセリド値を測定する。
【０１５０】
ＨＤＬ−コレステロール値の測定方法
血漿ＨＤＬ−コレステロール値を測定するために、ｈＡｐｏＡｌマウス（Jackson Laboratories, Br Harbor, MEより入手）から採血し（眼または尾静脈で）、等しい平均血漿ＨＤＬ−コレステロール値に従ってグループ分けする。マウスに、７〜１４日間、１日１回ビヒクル又は試験化合物を経口投与し、次いで、翌日採血する。血漿を、ＨＤＬ−コレステロールについて分析する。
【０１５１】
式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩およびエステルは、医薬として、例えば、経腸、非経口、または局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。それらは、例としては、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、または懸濁剤の剤形で経口的に、例えば坐剤の剤形で経直腸的に、例えば注射液または注入液の剤形で非経口的に、あるいは例えば軟膏、クリーム剤、または油剤の剤形で局所的に、投与できる。
【０１５２】
医薬製剤の製造は、記載の式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容しうるものを、非毒性で不活性な治療上適合性のある、適切な固体または液体担体材料および所望であれば通常の医薬用助剤と一緒にガレヌス製剤の投与形態にする、当業者によく知られている方法で実施することができる。
【０１５３】
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、および硬質ゼラチンカプセル剤用の担体材料として使用することができる。軟質ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形および液状ポリオールである（しかし、軟質ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要とはしない）。液剤およびシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射液剤に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、および植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然または硬化油、ロウ、脂肪、および半液状または液状ポリオールである。局所製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成および合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪族アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール、およびセルロース誘導体である。
【０１５４】
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤および乳化剤、稠度改善剤、風味改善剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤およびマスキング剤、ならびに酸化防止剤が医薬用助剤として考慮される。
【０１５５】
式（Ｉ）の化合物の用量は、処置されるべき疾患、患者の年齢および個別の状態、ならびに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の事例における個別の要件に適合される。成人患者では、約１mg〜約１０００mg、特に約１mg〜約１００mgの１日量が考慮される。用量に応じて、１日投与量をいくつかの用量単位で投与することが好都合である。
【０１５６】
医薬製剤は、好都合には、式（Ｉ）の化合物を約０．１〜５００mg、好ましくは０．５〜１００mg含有する。
【０１５７】
下記の実施例は、本発明をさらに詳細に説明するためのものである。しかしながら、それらは本発明の範囲をどのようにも限定することを意図するものではない。
【０１５８】
実施例
実施例１
モルホリン−４−イル−［５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン
【０１５９】
ＤＭＦ ０．６ml中の５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩４５mg（０．１３mmol）の懸濁液に、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート５３mg（０．１６mmol）、モルホリン１４ml（１４mg；０．１６mmol）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン０．１６ml（０．１２ｇ、０．９３mmol）を加えた。７５分後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９：１：０．１v/v）を溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュ−クロマトグラフィーに付して、目的化合物４２mg（８５％）を明褐色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３７３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６０】
中間体
ａ）５−（３−クロロ−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
２−ブタノン１０ml中の５−ヒドロキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−エチルエステル（WO 05/000849のように調製）０．５ｇ（２．４mmol）、炭酸カリウム０．４ｇ（２．６mmol）および１−ブロモ−３−クロロプロパン０．２９ml（０．４６ｇ、２．９mmol）からなる懸濁液を、２３時間加熱還流した。反応混合物を１０％塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１：１v/v）を溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュ−クロマトグラフィーに付して、目的化合物０．２２ｇ（３２％）を無色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：２８２．１（Ｍ）
【０１６１】
ｂ）５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
５−（３−クロロ−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル０．２０ｇ（０．７１mmol）、炭酸カリウム０．１２ｇ（０．８５mmol）、ヨウ化カリウム０．１２ｇ（０．７１mmol）およびピペリジン８４ml（７２μg、０．８５mmol）からなる懸濁液を、１７時間加熱還流した。室温まで冷却した後、反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９：１：０．１v/v）を溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュ−クロマトグラフィーに付して、目的化合物０．１６ｇ（６８％）を明黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３３２．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６２】
ｃ）５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩
ジオキサン１．２ml中の５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル０．１８ｇ（０．５４mmol）の溶液に、濃塩酸０．５４ml（０．６４ｇ）を加えた。反応混合物を１８時間加熱還流し、蒸発させ、高真空下で五酸化リンで乾燥させて、化合物０．１８ｇ（１００％）を明褐色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３０４．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６３】
実施例２
ピペリジン−１−イル−[５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン
標記化合物を５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩およびピペリジンから実施例１と同様に合成して、目的生成物を明褐色の固体（７５％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３７１．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６４】
実施例３
［５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン
標記化合物を５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩およびピロリジンから実施例１と同様に合成して、目的生成物を無色の固体（７０％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３５７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６５】
実施例４
５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
標記化合物を５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩および４−フルオロベンジルアミンから実施例１と同様に合成して、目的生成物を明褐色の固体（５５％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６６】
実施例５
モルホリン−４−イル−［５−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン
標記化合物をリチウム５−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、モルホリンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから実施例１と同様に合成して、目的生成物を明黄色の固体（５５％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３５９．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６７】
中間体
ａ）５−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
標記化合物を５−（３−クロロ−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル、炭酸カリウム、ヨウ化カリウムおよびピロリジンから実施例１、中間体ｂ）と同様に合成して、目的生成物を明黄色の固体（７５％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３１８．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１６８】
ｂ）リチウム５−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート
水０．４ml、メタノール０．４mlおよびテトラヒドロフラン０．４ml中の５−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル０．１９ｇ（０．６mmol）の懸濁液を０℃まで冷却し、１M水酸化リチウム水溶液０．６３ml（０．６３mmol）で処理した。室温で５時間撹拌した後、揮発成分をロータリエバポレーターで蒸発させ、残渣を高真空下で五酸化リンで乾燥させて、化合物０．１８ｇ（１００％）を明黄色の固体（１００％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：２８８．１（Ｍ−Ｈ＋）
【０１６９】
実施例６
ピペリジン−１−イル−［５−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン
標記化合物をリチウム５−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、ピペリジンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから実施例１と同様に合成して、目的生成物を明褐色の固体（３２％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３５７．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７０】
実施例７
ピロリジン−１−イル−［５−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン
標記化合物をリチウム５−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、ピロリジンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから実施例１と同様に合成して、目的生成物を明黄色の固体（５３％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３４３．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７１】
実施例８
５−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
標記化合物をリチウム５−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、４−フルオロベンジルアミンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから実施例１と同様に合成して、目的生成物を明黄色の固体（２９％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３９７．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７２】
実施例９
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛５−［３−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル−メタノン
標記化合物をアセトニトリル中の［５−（３−クロロ−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、（２Ｒ，５Ｒ）−（−）−トランス−２，５−ジメチルピロリジン（市販）および炭酸カリウムから実施例１、中間体ａ）と同様に合成して、目的生成物２３mg（６％）を明黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４２１．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７３】
中間体
ａ）５−ベンジルオキシ−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ＤＭＦ ３０ml中の５−ベンジルオキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（中間体Ｇ）２．３ｇ（６．２mmol）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート２．５ｇ（７．８mmol）および４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩１．２ｇ（７．８mmol）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン６．４ml（４．８ｇ、３７．４mmol）を加えた。４０分間室温で撹拌した後、清澄な溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をジクロロメタンおよびｎ−ヘプタンから再結晶化させて、目的化合物２．８ｇ（９５％）を無色の固体として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４７２．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７４】
ｂ）２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−ヒドロキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
メタノール３mlおよび酢酸エチル４ml中の５−ベンジルオキシ−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．３ｇ（０．６４mmol）の溶液に、活性炭上パラジウム（１０％）４５mgを加え、懸濁液を１．３barで１５分間水素化した。懸濁液をジカライトスピードプラス（商標）（Aldrich）で濾過し、フィルターケーキを酢酸エチルおよびメタノールで洗浄し、濾液を蒸発させた。残渣を酢酸エチルで：ｎ−ヘプタン（２：１）を溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物０．１９ｇ（７８％）を無色の固体として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３８２．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７５】
ｃ）５−（３−クロロ−プロポキシ）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を２−ブタノン中の２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−ヒドロキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル、炭酸カリウムおよび１−ブロモ−３−クロロプロパンから実施例１、中間体ａ）と同様に合成して、目的生成物を無色の泡状物（６３％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４５８．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７６】
ｄ）［５−（３−クロロ−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
ジクロロメタン１５ml中の５−（３−クロロ−プロポキシ）−２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１．３ｇ（２．８mmol）の溶液を０℃まで冷却し、次にトリフルオロ酢酸４．２ml（６．３ｇ、５５．５mmol）を加え、冷却浴を取り外した。１．５時間後、溶液を再度０℃まで冷却し、１M水酸化ナトリウム水溶液６０mLをゆっくりと加えた。溶液をジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、ｎ−ヘプタン５０mlを加えた。ジクロロメタンをロータリエバポレーターで蒸発させ、得られた懸濁液を濾過し、ｎ−ヘプタンで洗浄して、無色の固体（０．９２ｇ、９３％）を高真空下で乾燥させた。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３５８．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７７】
実施例１０
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ]−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル−メタノン
標記化合物をアセトニトリル中の［５−（３−クロロ−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン塩酸塩（市販）および炭酸カリウムから実施例１、中間体ａ）と同様に合成して、目的生成物を明褐色の固体（５３％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４０７．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７８】
実施例１１
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛５−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ]−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル−メタノン
標記化合物をアセトニトリル中の［５−（３−クロロ−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン塩酸塩（市販）および炭酸カリウムから実施例１、中間体ａ）と同様に合成して、目的生成物を無色の固体（５７％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４０７．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１７９】
実施例１２
［５−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
【０１８０】
ジクロロメタン２ml中の５−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（モルホリン−４−カルボニル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．１６ｇ（０．３４mmol）の溶液を０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸０．５２ml（０．８ｇ、６．８mmol）で処理した。冷却浴を取り外し、室温で１時間後溶液を蒸発させ、残渣をジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９：１：０．１v/v）を溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュ−クロマトグラフィーに付して、目的化合物０．１ｇ（８３％）を無色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３７１．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８１】
中間体
ａ）５−ベンジルオキシ−２−（モルホリン−４−カルボニル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物をＤＭＦ中の５−ベンジルオキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（中間体Ｇ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、モルホリンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから実施例９、中間体ａ）と同様に合成して、目的生成物を無色の泡状物（７０％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４３８．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８２】
ｂ）５−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−カルボニル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
標記化合物を５−ベンジルオキシ−２−（モルホリン−４−カルボニル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの水素化により実施例９、中間体ｂ）と同様に合成して、目的生成物を無色の泡状物（９１％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：２４７．８．（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８３】
ｃ）５−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−２−（モルホリン−４−カルボニル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン２ml中のＮ−シクロプロピル−４−ピペリジノール７３mg（０．５mmol）の溶液に、５−ヒドロキシ−２−（モルホリン−４−カルボニル）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．１５ｇ（０．４３mmol）およびトリフェニルホスフィン０．１４ｇ（０．５２mmol）を加え、懸濁液を０℃まで冷却した。次に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート０．１２ｇ（０．５２mmol）を加え、得られた溶液を室温で２０時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル：メタノール（９：１v/v）を溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュ−クロマトグラフィーに付して、生成物を無色のガムとして得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４７１．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８４】
実施例１３
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン
標記化合物をＤＭＦ中の５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、４，４−ジフルオロピペリジン塩酸塩およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５当量）から実施例９、中間体ａ）と同様に合成して、目的生成物をオフホワイトの固体（４４％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４０７．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８５】
中間体
ａ）５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−エチルエステル
テトラヒドロフラン６ml中の５−ヒドロキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−エチルエステル（WO 05/000849のように調製）０．２ｇ（０．６５mmol）および１−イソプロピル−ピペリジン−４−オール（市販）の濁った溶液に、トリブチルホスフィン０．２６ｇ（１．３mmol）を加え、混合物を６０分以内に０℃まで冷却した。１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン３２．９mg（１．３mmol）を撹拌しながら加え、反応物を室温にした。１９時間後、褐色の懸濁液を濾過し、蒸発させた。残渣をtertブチルメチルエーテル中で撹拌し、濾過し、清澄な濾液を蒸発させ、ジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９：１：０．１v/v）を溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュ−クロマトグラフィーに付して、生成物６０mg（２１％）を黄色の油状物として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４３２．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８６】
ｂ）５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩
ジオキサン１．２ml中の５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−エチルエステル０．２４ｇ（０．５６mmol）の溶液を濃塩酸０．５６mlで処理し、還流下で１６時間撹拌した。揮発成分をロータリエバポレーターで除去し、残渣を高真空下で乾燥させて、生成物０．１９ｇ（９８％）を褐色の泡状物として得、それはさらに精製しなくても次の工程用には十分純粋であった。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３０２．２（Ｍ−Ｈ）
【０１８７】
実施例１４
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸４−フルオロ−ベンジルアミド
標記化合物をＤＭＦ中の５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、４−フルオロベンジルアミンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７当量）から実施例９、中間体ａ）と同様に合成して、目的生成物を明黄色の固体（３７％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８８】
実施例１５
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン
標記化合物をＤＭＦ中の５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、ピペリジンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７当量）から実施例９、中間体ａ）と同様に合成して、目的生成物を明褐色の泡状物（５１％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３７１．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１８９】
実施例１６
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン
標記化合物をＤＭＦ中の（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩（実施例１３，中間体ｂ））、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、モルホリンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７当量）から実施例９、中間体ａ）と同様に合成して、目的生成物を黄色の固体（７０％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３７３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９０】
実施例１７
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン
標記化合物をＤＭＦ中のリチウム１−tert−ブトキシカルボニル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、ピロリジンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから実施例９、中間体ａ）と同様に合成して、目的生成物を明黄色の固体（３３％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３５７．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９１】
中間体
リチウム１−tert−ブトキシカルボニル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート
標記化合物を水、メタノールおよびテトラヒドロフラン中の５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−エチルエステル（実施例１３、中間体ａ））および水酸化リチウムから実施例５、中間体ｂ）と同様に合成して、化合物を黄色の固体（＞１００％）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：４０４．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９２】
実施例１８
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン
ＤＭＦ ３ml中の（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン（実施例１３）０．２５ｇ（０．６mmol）および水素化ナトリウム３０mg（０．６８mmol；鉱油中５５％分散）の懸濁液を、７０℃まで加熱した。得られた溶液に、塩化メタンスルホニル５３μl（７７mg、０．６７mmol）を加えた。１．５時間後、加熱浴を取り外し、溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９：１：０．１v/v）を用いるシリカゲルのフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製して、生成物１３mg（４４％）を明褐色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４８５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９３】
実施例１９
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛１−メタンスルホニル−５−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ]−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル−メタノン
標記化合物を（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛５−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−メタノン（実施例１１）、水素化ナトリウムおよび塩化メタンスルホニルから実施例１８と同様に合成して、目的生成物を明黄色の油状物（５２％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４８５．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９４】
実施例２０
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛１−メタンスルホニル−５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ]−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル−メタノン
標記化合物を（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−メタノン（実施例１０））、水素化ナトリウムおよび塩化メタンスルホニルから実施例１８と同様に合成して、目的生成物を明黄色の油状物（５３％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４８５．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９５】
実施例２１
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン
標記化合物を（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン（実施例１３）、水素化ナトリウムおよび２−ブロモエチルメチルエーテルから実施例１８と同様に合成して、目的生成物を明黄色の油状物（４９％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４６５．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９６】
実施例２２
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン
標記化合物を（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン（実施例１３）、水素化ナトリウムおよび２−ブロモプロパンから実施例１８と同様に合成して、目的生成物を明褐色の泡状物（１３％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４４９．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９７】
実施例２３
［１−シクロプロピルメチル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン（実施例１３）、水素化ナトリウムおよびシクロプロピルメチルブロミドから実施例１８と同様に合成して、目的生成物を明褐色の油状物（５１％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４６１．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９８】
実施例２４
［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−アセトニトリル
標記化合物を（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン（実施例１３）、水素化ナトリウムおよびブロモアセトニトリルから実施例１８と同様に合成して、目的生成物を明黄色の油状物（６１％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４４６．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０１９９】
実施例２５
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン
標記化合物を（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン（実施例１３）、水素化ナトリウムおよび２，２，２−トリフルオロエチルメタンスルホナートから実施例１８と同様に合成して、目的生成物を黄色の油状物（４８％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４８９．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２００】
実施例２６
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン
［１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン５５mg（９７μmol）の溶液を０℃まで冷却し、トリフルオロ酢酸１ml（１．４９ｇ、１３mmol）を加えた。冷却浴を取り外し、撹拌をさらに１時間室温で続けた。反応物を１M水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９：１：０．１v/v）を溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製して、生成物２９mg（６６％）を明黄色の油状物として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４５１．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０１】
中間体
［１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン（実施例１３）、水素化ナトリウムおよび（２−ブロモエトキシ）−tert−ブチルジメチルシランから実施例１８と同様に合成して、目的生成物を明黄色の固体（２９％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５６５．５（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０２】
実施例２７
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛１−イソプロピル−５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ]−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル−メタノン
標記化合物を（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛１−メタンスルホニル−５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−メタノン（実施例２０）、水素化ナトリウムおよび２−ブロモプロパンから実施例１８と同様に合成して、目的生成物を無色の油状物（２６％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４４９．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０３】
実施例２８
｛１−シクロプロピルメチル−５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ]−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛１−メタンスルホニル−５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−メタノン（実施例２０）、水素化ナトリウムおよびシクロプロピルメチルブロミドから実施例１８と同様に合成して、目的生成物を明黄色の油状物（５３％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４６１．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０４】
実施例２９
｛２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ]−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル−アセトニトリル
標記化合物を（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛１−メタンスルホニル−５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−メタノン（実施例２０）、水素化ナトリウムおよびブロモアセトニトリルから実施例１８と同様に合成して、目的生成物を明黄色の油状物（３％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４４６．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０５】
実施例３０
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン
標記化合物を（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛１−メタンスルホニル−５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−メタノン（実施例２０）、水素化ナトリウムおよび２，２，２−トリフルオロエチルメタンスルホナートから実施例１８と同様に合成して、目的生成物を明黄色の油状物（６２％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４８９．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０６】
実施例３１
｛１−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ]−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
ジクロロメタン５ml中の（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛１−メタンスルホニル−５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−メタノン（実施例２０）０．１５ｇ（０．３７mmol）の溶液に、酢酸銅（ＩＩ）０．１３ｇ（０．７４mmol）、４−クロロフェニルボロン酸０．１７ｇ（１．１mmol）およびピリジン０．１２ml（０．１２mg、１．５mmol）を加え、懸濁液を室温で１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン：メタノール：アンモニア（９：１：０．１v/v）を溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュ−クロマトグラフィーに付して、化合物を明黄色の固体（８８％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５１７．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０７】
実施例３２
［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物をＤＭＦ中の６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート、４，４−ジフルオロ−ピペリジンおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンから実施例１と同様に合成して、目的生成物を明黄色の泡状物（４０％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４４１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０８】
中間体
ａ）５−ベンジルオキシ−７−オキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル
ジクロロメタン６ml中の５−ベンジルオキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル（中間体Ｈ）０．５８ｇ（１．５mmol）の溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸０．７５ｇ（３．０mmol；７０％）を加えた。３時間後、さらなるｍ−クロロ過安息香酸０．７５ｇを加えた。１８時間後反応物を１０％炭酸カリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルとともに撹拌し、濾過し、高真空下で乾燥させて、目的生成物０．２６ｇ（４３％）を明黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）：３９９．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２０９】
ｂ）５−ベンジルオキシ−６−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル
テトラヒドロフラン５ml中の５−ベンジルオキシ−７−オキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル０．３４ｇ（０．８５mmol）の溶液に、ヘキサメチルジシラザン０．１８ml（０．１４ｇ、０．８５mmol）およびクロロギ酸メチル０．１６ml（０．２０ｇ、２．１４mmol）を加えた。１時間後、さらなるクロロギ酸メチル０．１６mlを加え、２時間後、さらなるクロロギ酸メチル０．１６mlを加え、反応を完了させた。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンを溶離剤として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標記化合物０．２２ｇ（６１％）を白色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：４１６．１（Ｍ）、３１６．１（Ｍ−（ＣＯ２＋Ｃ４Ｈ８））
【０２１０】
ｃ）６−クロロ−５−ヒドロキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル
標記化合物を５−ベンジルオキシ−６−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステルの水素化により実施例９、中間体ｂ）と同様に合成して、化合物を白色の固体（６２％）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：３２６．３（Ｍ），２２６．０（Ｍ−（ＣＯ２＋Ｃ４Ｈ８））
【０２１１】
ｄ）６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル
標記化合物を６−クロロ−５−ヒドロキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル、トリフェニルホスフィン、およびジイソプロピルアゾジカルボキシラートの代わりにジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラートから実施例１２、中間体ｃ）と同様に合成して、化合物を明黄色の泡状物（６８％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４５２．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１２】
ｅ）６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩
標記化合物をジオキサン中の６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステルおよび濃塩酸から実施例１３、中間体ｂ）と同様に、還流温度で４時間撹拌した後合成した。生成物を明褐色の固体（＞１００％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３３６．２（Ｍ−Ｈ）
【０２１３】
実施例３３
［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩、水素化ナトリウムおよび２，２，２−トリフルオロエチルメタンスルホナートから実施例１８と同様に合成して、目的生成物を明黄色の油状物（５７％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：５２３．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１４】
実施例３４
［６−クロロ−１−シクロプロピルメチル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン
標記化合物を６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸塩酸塩、水素化ナトリウムおよびシクロプロピルメチルブロミドから実施例１８と同様に合成して、目的生成物を明黄色の油状物（４６％）として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：４９５．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２１５】
中間体
中間体Ａ
５−ベンジルオキシ−６−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル
ＤＭＦ １７５ml中の６−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−３−オール（WO 98/25920に従って調製）１７．２ｇ（９１．０mmol）の溶液を０℃まで冷却し、水素化ナトリウム４．１７ｇ（９６．０mmol；鉱油中５５％分散）で少量ずつ処理した。さらなるＤＭＦ ７５mlを加え、室温で３０分間撹拌した後、混合物を０℃まで冷却し、臭化ベンジル１１．４ml（９６．０mmol）を滴下した。冷却浴を取り外し、室温で６０分後、反応混合物を１０％塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をｎ−ヘプタン：酢酸エチル（１：１v/v）を溶離剤として用いるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。蒸発の間に形成した懸濁液を濾過し、フィルターケーキをｎ−ヘプタンで洗浄して、生成物１６．２ｇ（６３％）を無色の固体として得た。残った淡黄色の母液はさらなる生成物４．２ｇ（１６％）を含み、それは次の工程のために十分純粋であった。
ＭＳ（ＥＩ）：２７８．０；２８０．０（Ｍ）
【０２１６】
中間体Ｂ
５−ベンジルオキシ−３−｛３−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシ］−プロパ−１−イニル］−ピリジン−２−イルアミン
【０２１７】
トリエチルアミン２１５ml中の銅ヨウ化物０．２９ｇ（１．５４mmol）およびビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）の混合物を、還流下で１５分間撹拌した。混合物を４０℃に冷却し、次に５−ベンジルオキシ−６−クロロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル２１．５ｇ（７７．０mmol）およびジメチル−プロパ−２−イニルオキシ−（１，ｌ，２−トリメチル−プロピル）−シラン１８．６ｇ（９４．０mmol）を加え、反応混合物を１９時間還流した。室温まで冷却した後、懸濁液を１０％クエン酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣をアセトン：ｎ−ヘプタン（１：２v/v）を溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュ−クロマトグラフィーに付して、生成物１３．７ｇ（４５％）を褐色の固体として、同反応に再度使用できるいくらかの未反応出発物質（約８．７ｇ）とともに得た。
ＭＳ（ＥＩ）：３９６．３（Ｍ）；３１１．１（Ｍ−Ｃ６Ｈ１３）
【０２１８】
中間体Ｃ
５−ベンジルオキシ−２−［ジメチル−（１，１，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシメチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０２１９】
ジクロロメタン２５ml中の５−ベンジルオキシ−３−｛３−［ジメチル−（１，ｌ，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシ］−プロパ−１−イニル｝−ピリジン−２−イルアミン１．０ｇ（２．５mmol）の溶液を、トリフルオロ無水酢酸０．３９ml（０．５８ｇ、１．１０mmol）で０℃で処理した。冷却浴を取り外し、室温で６０分撹拌した後、揮発成分をロータリエバポレーターで除去した。残った明褐色の油状物をトリエチルアミン２５mlに溶解し、ヨウ化銅（Ｉ）１４mg（７３．５μmol）およびビス（トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）１８mg（２５．６μmol）を加え、混合物を還流温度で２０時間撹拌した。混合物を１０％塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をアセトン：ｎ−ヘプタン（１：３v/v）を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、目的化合物０．５ｇ（４５％）を黄色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：３９６．２（Ｍ）；３１１．１（Ｍ−Ｃ６Ｈ１３）
【０２２０】
中間体Ｄ
（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−メタノール
【０２２１】
テトラヒドロフラン３ml中の５−ベンジルオキシ−２−［ジメチル−（１，ｌ，２−トリメチル−プロピル）−シラニルオキシメチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン０．５３ｇ（１．３mmol）の溶液に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中１M溶液）１．６ml（１．６mmol）を加えた。７５分後、溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣をtert−ブチルメチルエーテル中で撹拌し、濾過し、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄して、生成物０．３ｇ（８８％）を褐色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：２５４．１（Ｍ）
【０２２２】
中間体Ｅ
５−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルバルデヒド
【０２２３】
ジクロロメタン１５ml中の（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−メタノール０．３ｇ（１．２mmol）およびマンガンジオキシド０．８２ｇ（９．４mmol）の懸濁液を、室温で３時間撹拌した。ジカライトスピードプラス（商標）（Aldrich）で濾過した後、溶媒を蒸発させて、目的化合物０．２２ｇ（７４％）を明褐色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：２５２．１（Ｍ）
【０２２４】
中間体Ｆ
５−ベンジルオキシ−２−ホルミル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン１０ml中の５−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルバルデヒド０．４２ｇ（１．７mmol）の懸濁液に、ジ−tert−ブチルジカルボナート０．３８ｇ（１．７５mmol）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン１０mg（８２μmol）を加えた。２０分後、溶液が形成され、それを蒸発させた。残渣をｎ−ヘプタン：酢酸エチル（２：１v/v）を用いるシリカゲルのフラッシュ−クロマトグラフィーに付した。蒸発させて懸濁液が形成され、それを５℃まで冷却し、濾過した。フィルターケーキをｎ−ヘプタンで洗浄し、真空下で乾燥させて、生成物０．４ｇ（６９％）を明褐色の固体として得た。
ＭＳ（ＥＩ）：３５２．１（Ｍ）；２５２．１（Ｍ−（Ｃ４Ｈ８＋ＣＯ２））
【０２２５】
中間体Ｇ
５−ベンジルオキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル
tert−ブタノール１０ml、２−メチル−２−ブテン７mlおよびアセトニトリル２０ml中の５−ベンジルオキシ−２−ホルミル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．４１ｇ（１．２mmol）の溶液に、水１０ml中の塩化ナトリウム１．２ｇ（１０．６mmol；８０％）および無水リン酸ナトリウム０．９７ｇ（８．１mmol）からなる混合物を滴下した。得られた２相混合物を室温で１．５時間撹拌した。次に有機成分をロータリエバポレーターで蒸発させ、残った水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル：ｎ−ヘプタン（１：１v/v）を溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュ−クロマトグラフィーにより精製して、化合物０．３５ｇ（７４％）を黄色の泡状物として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３６７．１（Ｍ−Ｈ）
【０２２６】
中間体Ｈ
５−ベンジルオキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２−メチルエステル
ＤＭＦ ２ml中の５−ベンジルオキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル０．２ｇ（０．５４mmol）の溶液を０℃まで冷却し、２６mg（０．５４mmol；鉱油中５５％分散）を加えた。１５分後、ヨウ化メチル３８μl（８５mg、０．６mmol）を加え、冷却浴を取り外した。５時間後、反応混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで５回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、化合物０．１９ｇ（９３％）を明黄色の油状物として得、それはさらに精製しなくても十分純粋であった。
ＭＳ（ＴＩＣ）：３８３．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２７】
中間体Ｊ
５−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
メタノール２ml中の５−ベンジルオキシ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（中間体Ｇ）０．２ｇ（０．５４mmol）および濃硫酸３０μlの懸濁液を加熱還流した。１．５時間後、さらなるメタノール２mlおよび濃硫酸３０μlを加えた。得られた清澄な溶液を３時間還流し、室温まで冷却した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、生成物０．１２ｇ（７８％）を無色の固体として得た。
ＭＳ（ＴＩＣ）：２８２．８（Ｍ＋Ｈ＋）
【０２２８】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
ポビドン Ｋ３０ １２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg
フィルム皮膜：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００ ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
【０２２９】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合して、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮してそれぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。核を上記フィルム皮膜の水溶液／懸濁液でコーティングする。
【０２３０】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は常法により製造できる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
【０２３１】
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【０２３２】
実施例Ｃ
注射剤は、下記の組成を有してよい：
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ゼラチン １５０．０mg
フェノール ４．７mg
炭酸ナトリウム pH７にするのに十分な量
注射剤用水 １．０mlになる量
【０２３３】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル剤内容物
式（Ｉ）の化合物 ５．０mg
黄色のロウ ８．０mg
水素化大豆油 ８．０mg
部分水素化植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル剤内容物の重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン ７５．０mg
グリセロール８５％ ３２．０mg
Ｋａｒｉｏｎ８３ ８．０mg（乾燥物）
二酸化チタン ０．４mg 黄色酸化鉄 １．１mg
【０２３４】
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填した軟質ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０２３５】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェ剤は常法により製造できる：
式（Ｉ）の化合物 ５０．０mg
乳糖、微粉末 １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102） １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム １４．０mg
ポリビニルピロリドン Ｋ３０ １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
風味添加剤 １．０mg
【０２３６】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物で造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウムおよび風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｒ1は、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、
低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
非置換または、低級アルキル、低級ハロゲンアルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されているフェニル、
フェニル環が、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい、低級フェニルアルキル、
ヘテロアリール環が、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい、低級ヘテロアリールアルキル、ならびに
ヘテロシクリル環が、非置換または、１もしくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよい、低級ヘテロシクリルアルキル
よりなる群から選択され；
Ｒ2は、水素、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
非置換または、低級アルキル、低級ハロゲンアルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されているフェニル、
フェニル環が、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい、低級フェニルアルキル、
ヘテロアリール環が、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい、低級ヘテロアリールアルキル、ならびに
ヘテロシクリル環が、非置換または、１もしくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよい、低級ヘテロシクリルアルキル
よりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ1およびＲ2は、
それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子、スルフィニル基、またはスルホニル基を場合により含む、４、５、６もしくは７員の飽和または部分的に不飽和のへテロ環を形成し、
その飽和または部分的に不飽和のへテロ環は、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル、およびカルバモイルから独立に選択される１、２、もしくは３個の基で置換されているか、あるいは
フェニル環と縮合しており、そのフェニル環は、非置換または、低級アルキル、低級アルコキシ、およびハロゲンから独立に選択される１、２、もしくは３個の基で置換されており；
Ｒ3は、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級アルカノイル、低級シアノアルキル、低級アルキルスルホニル、
フェニル環が、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい、フェニルスルホニル、
非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されているフェニル；フェニル環が、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい、低級フェニルアルキル；ならびに
非置換または、低級アルキルまたはハロゲンから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている、ヘテロアリール
よりなる群から選択され；
Ｒ4は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ5は、
【化２】
（式中、
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、または２であり；
Ｘは、ＣＲ13Ｒ13'、Ｏ、およびＳから選択され；
Ｒ6、Ｒ6'、Ｒ7、Ｒ7'、Ｒ8、Ｒ8'、Ｒ13、およびＲ13'は、互いに独立に、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、およびジアルキルアミノよりなる群から選択されるか、または
Ｒ7およびＲ13は、一緒になって二重結合を形成し；
ｐは、０、１、または２であり；
Ｒ9は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、および低級フェニルアルキルから選択され；
ｑは、０、１、または２であり；
Ｒ10は、低級アルキルであり；
Ｒ11は、低級アルキルであり；
Ｒ12は、低級アルキルである）
から選択される基である］
の化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ1が、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
非置換または、低級アルキル、低級ハロゲンアルコキシ、もしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されているフェニル、
フェニル環が、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、もしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい、低級フェニルアルキル、
ヘテロアリール環が、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、もしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい、低級ヘテロアリールアルキル、および
ヘテロシクリル環が、非置換または、１もしくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよい、低級ヘテロシクリルアルキル
よりなる群から選択され、
Ｒ2が、水素または低級アルキルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、フェニル環が非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、もしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい、低級フェニルアルキルであり、Ｒ2が、水素または低級アルキルである、請求項１または２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ1およびＲ2が、低級アルキルである、請求項１または２記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子、スルフィニル基、またはスルホニル基を場合により含む、４、５、６もしくは７員の飽和または部分的に不飽和のへテロ環を形成し、その飽和または部分的に不飽和のへテロ環は、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル、およびカルバモイルから独立に選択される１、２、もしくは３個の基で置換されているか、あるいはフェニル環と縮合しており、そのフェニル環は、非置換または、低級アルキル、低級アルコキシ、およびハロゲンから独立に選択される１、２、もしくは３個の基で置換されている、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、２，５−ジヒドロピロール、ピロリジン、アゼパン、ピペラジン、アゼチジン、チオモルホリン、および３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジンよりなる群から選択されるヘテロ環を形成し、そのへテロ環は、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル、およびカルバモイルから独立に選択される１、２、もしくは３個の基で置換されているか、あるいはフェニル環と縮合しており、そのフェニル環は、非置換または、低級アルキル、低級アルコキシ、およびハロゲンから独立に選択される１、２、もしくは３個の基で置換されている、請求項１〜５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、４，４−ジフルオロピペリジン、およびピロリジンよりなる群から選択されるヘテロ環を形成する、請求項１、５、または６のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ3が、
水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、
低級シクロアルキルアルキル、低級シアノアルキル、
低級アルキルスルホニル、および
非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されているフェニルよりなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｒ3が、水素、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級シクロアルキルアルキル、および低級シアノアルキルである、請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ3が水素である、請求項１〜９のいずれか記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ｒ4が水素である、請求項１〜１０のいずれか記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
Ｒ4がクロロまたはブロモである、請求項１〜１０のいずれか記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
Ｒ5が、
【化３】
（式中、ｍは、０、１、または２であり；ｎは、０、１、または２であり；Ｘは、ＣＲ13Ｒ13'、Ｏ、およびＳから選択され；Ｒ6、Ｒ6'、Ｒ7、Ｒ7'、Ｒ8、Ｒ8'、Ｒ13、およびＲ13'は、互いに独立に、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、およびジアルキルアミノよりなる群から選択されるか、またはＲ7およびＲ13は、一緒になって二重結合を形成する）
を意味する、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
ｍが、０または１であり、ｎが１であり、Ｘが、ＣＲ13Ｒ13'であり、Ｒ6、Ｒ6'、Ｒ7、Ｒ7'、Ｒ8、Ｒ8'、Ｒ13、およびＲ13'が、水素または低級アルキルである、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
Ｒ5が、
【化４】
（式中、ｐが、０、１、または２であり、Ｒ9が、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、および低級フェニルアルキルから選択される）
を意味する、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１６】
Ｒ9が低級アルキルである、請求項１〜１２または１５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１７】
Ｒ9がシクロアルキルである、請求項１〜１２または１５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１８】
ｐが１である、請求項１〜１２または１５〜１７のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１９】
Ｒ5が、
【化５】
（式中、ｑが、０、１、または２であり；Ｒ10が、低級アルキルである）
を意味する、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項２０】
Ｒ5が、
【化６】
（式中、ｎが、０、１、または２であり、Ｒ11が、低級アルキルであり、Ｒ12が、低級アルキルである）
を意味する、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項２１】
モルホリン−４−イル−［５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
ピペリジン−１−イル−［５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
［５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミド、
モルホリン−４−イル−［５−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
ピペリジン−１−イル−［５−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
ピロリジン−１−イル−［５−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
５−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミド、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛５−［３−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛５−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−メタノン、
［５−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミド、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛１−メタンスルホニル−５−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛１−メタンスルホニル−５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
［１−シクロプロピルメチル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−アセトニトリル、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛１−イソプロピル−５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−メタノン、
｛１−シクロプロピルメチル−５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
｛２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝−アセトニトリル、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
｛１−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−クロロ−１−シクロプロピルメチル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
よりなる群から選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２２】
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
［１−シクロプロピルメチル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−アセトニトリル、
［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−クロロ−１−シクロプロピルメチル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
よりなる群から選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ：
【化７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ4は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｒbは、水素またはtert−ブトキシカルボニルである）
の化合物を、トリアルキルホスフィンまたはトリフェニルホスフィンおよびアゾ化合物の存在下に、式ＩＩＩ：
【化８】
（式中、Ｒ5は、請求項１に定義されたとおりである）
のアルコールと反応させて、式ＩＡ：
【化９】
（式中、Ｒ3は、水素である）
の化合物を得、場合により式ＩＢ：
【化１０】
（式中、Ｒ3は、水素以外の請求項１に定義されたとおりの基である）
の化合物に変換し、所望により、
得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換するか、あるいは、
ｂ）式ＩＶ：
【化１１】
（式中、Ｒ4およびＲ5は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｒbは、水素またはtert−ブトキシカルボニルである）
の化合物を、塩基性条件下に、式Ｖ：
【化１２】
（式中、Ｒ1およびＲ2は、請求項１に定義されたとおりである）
のアミンとカップリングさせて、式ＩＡ：
【化１３】
（式中、Ｒ3は、水素である）
の化合物を得、場合により式ＩＢ：
【化１４】
（式中、Ｒ3は、水素以外の本明細書中で前に定義されたとおりの基である）
の化合物に変換し、所望により、
得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の製造方法により製造される、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体および／または助剤を含む、医薬組成物。
【請求項２６】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防用の、請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２７】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防用の、治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防方法であって、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物の治療有効量を、それを必要とするヒトまたは動物に投与する工程を含む方法。
【請求項３０】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項３１】
肥満症の治療および／または予防用の、請求項３０記載の使用。
【請求項３２】
ヒトまたは動物における肥満症の治療または予防方法であって、リパーゼ阻害剤、食欲抑制剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、および体脂肪の代謝を刺激する薬剤よりなる群から選択される化合物の治療有効量と組み合わせてまたは共同して、請求項１〜２２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項３３】
ヒトまたは動物における２型糖尿病の治療または予防方法であって、請求項１〜２２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の治療有効量を、抗糖尿病剤の治療有効量と組み合わせてまたは共同して投与することを含む方法。
【請求項３４】
リパーゼ阻害剤での処置をも受けている患者における肥満症の治療または予防用の医薬の製造における、請求項１〜２２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３５】
抗糖尿病剤での処置をも受けている患者における２型糖尿病の治療または予防用の医薬の製造における、請求項１〜２２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３６】
脂質低下剤での処置をも受けている患者における脂質異常症の治療または予防用の医薬の製造における、請求項１〜２２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３７】
実質的に本明細書中に記載の、新規化合物、工程および方法、ならびにそのような化合物の使用。
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
［式中、
Ｒ1は、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、
低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
非置換または、低級アルキル、低級ハロゲンアルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されているフェニル、
フェニル環が、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい、低級フェニルアルキル、
ヘテロアリール環が、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい、低級ヘテロアリールアルキル、ならびに
ヘテロシクリル環が、非置換または、１もしくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよい、低級ヘテロシクリルアルキル
よりなる群から選択され；
Ｒ2は、水素、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、
低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
非置換または、低級アルキル、低級ハロゲンアルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されているフェニル、
フェニル環が、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい、低級フェニルアルキル、
ヘテロアリール環が、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい、低級ヘテロアリールアルキル、ならびに
ヘテロシクリル環が、非置換または、１もしくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよい、低級ヘテロシクリルアルキル
よりなる群から選択されるか；あるいは
Ｒ1およびＲ2は、
それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子、スルフィニル基、またはスルホニル基を場合により含む、４、５、６もしくは７員の飽和または部分的に不飽和のへテロ環を形成し、
その飽和または部分的に不飽和のへテロ環は、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル、およびカルバモイルから独立に選択される１、２、もしくは３個の基で置換されているか、あるいは
フェニル環と縮合しており、そのフェニル環は、非置換または、低級アルキル、低級アルコキシ、およびハロゲンから独立に選択される１、２、もしくは３個の基で置換されており；
Ｒ3は、水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級アルカノイル、低級シアノアルキル、低級アルキルスルホニル、
フェニル環が、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい、フェニルスルホニル、
非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されているフェニル；フェニル環が、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい、低級フェニルアルキル；ならびに
非置換または、低級アルキルまたはハロゲンから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されている、ヘテロアリール
よりなる群から選択され；
Ｒ4は、水素またはハロゲンであり、
Ｒ5は、
【化２】
（式中、
ｍは、０、１、または２であり；
ｎは、０、１、または２であり；
Ｘは、ＣＲ13Ｒ13'、Ｏ、およびＳから選択され；
Ｒ6、Ｒ6'、Ｒ7、Ｒ7'、Ｒ8、Ｒ8'、Ｒ13、およびＲ13'は、互いに独立に、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、およびジアルキルアミノよりなる群から選択されるか、または
Ｒ7およびＲ13は、一緒になって二重結合を形成し；
ｐは、０、１、または２であり；
Ｒ9は、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、および低級フェニルアルキルから選択され；
ｑは、０、１、または２であり；
Ｒ10は、低級アルキルであり；
Ｒ11は、低級アルキルであり；
Ｒ12は、低級アルキルである）
から選択される基である］
の化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ1が、
低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、
シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、
低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、
低級アルキルスルファニルアルキル、
低級ジアルキルアミノアルキル、低級ジアルキルカルバモイルアルキル、
非置換または、低級アルキル、低級ハロゲンアルコキシ、もしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されているフェニル、
フェニル環が、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、もしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい、低級フェニルアルキル、
ヘテロアリール環が、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、もしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい、低級ヘテロアリールアルキル、および
ヘテロシクリル環が、非置換または、１もしくは２個の低級アルキル基で置換されていてもよい、低級ヘテロシクリルアルキル
よりなる群から選択され、
Ｒ2が、水素または低級アルキルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
Ｒ1が、フェニル環が非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、もしくは低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されていてもよい、低級フェニルアルキルであり、Ｒ2が、水素または低級アルキルである、請求項１または２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ1およびＲ2が、低級アルキルである、請求項１または２記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるさらなるヘテロ原子、スルフィニル基、またはスルホニル基を場合により含む、４、５、６もしくは７員の飽和または部分的に不飽和のへテロ環を形成し、その飽和または部分的に不飽和のへテロ環は、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル、およびカルバモイルから独立に選択される１、２、もしくは３個の基で置換されているか、あるいはフェニル環と縮合しており、そのフェニル環は、非置換または、低級アルキル、低級アルコキシ、およびハロゲンから独立に選択される１、２、もしくは３個の基で置換されている、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、２，５−ジヒドロピロール、ピロリジン、アゼパン、ピペラジン、アゼチジン、チオモルホリン、および３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジンよりなる群から選択されるヘテロ環を形成し、そのへテロ環は、非置換または、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲンアルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、オキソ、フェニル、ベンジル、ピリジル、およびカルバモイルから独立に選択される１、２、もしくは３個の基で置換されているか、あるいはフェニル環と縮合しており、そのフェニル環は、非置換または、低級アルキル、低級アルコキシ、およびハロゲンから独立に選択される１、２、もしくは３個の基で置換されている、請求項１〜５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
Ｒ1およびＲ2が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン、ピペリジン、４，４−ジフルオロピペリジン、およびピロリジンよりなる群から選択されるヘテロ環を形成する、請求項１、５、または６のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ｒ3が、
水素、低級アルキル、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、低級ハロゲンアルキル、
低級シクロアルキルアルキル、低級シアノアルキル、
低級アルキルスルホニル、および
非置換または、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、低級ハロゲンアルコキシ、および低級ヒドロキシアルキルから独立に選択される１もしくは２個の基で置換されているフェニルよりなる群から選択される、請求項１〜７のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
Ｒ3が、水素、低級アルキル、低級ハロゲンアルキル、低級シクロアルキルアルキル、および低級シアノアルキルである、請求項１〜８のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ｒ3が水素である、請求項１〜９のいずれか記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
Ｒ4が水素である、請求項１〜１０のいずれか記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
Ｒ4がクロロまたはブロモである、請求項１〜１０のいずれか記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
Ｒ5が、
【化３】
（式中、ｍは、０、１、または２であり；ｎは、０、１、または２であり；Ｘは、ＣＲ13Ｒ13'、Ｏ、およびＳから選択され；Ｒ6、Ｒ6'、Ｒ7、Ｒ7'、Ｒ8、Ｒ8'、Ｒ13、およびＲ13'は、互いに独立に、水素、低級アルキル、ヒドロキシ、ハロゲン、およびジアルキルアミノよりなる群から選択されるか、またはＲ7およびＲ13は、一緒になって二重結合を形成する）
を意味する、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
ｍが、０または１であり、ｎが１であり、Ｘが、ＣＲ13Ｒ13'であり、Ｒ6、Ｒ6'、Ｒ7、Ｒ7'、Ｒ8、Ｒ8'、Ｒ13、およびＲ13'が、水素または低級アルキルである、請求項１〜１３のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１５】
Ｒ5が、
【化４】
（式中、ｐが、０、１、または２であり、Ｒ9が、低級アルキル、シクロアルキル、低級シクロアルキルアルキル、および低級フェニルアルキルから選択される）
を意味する、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１６】
Ｒ9が低級アルキルである、請求項１〜１２または１５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１７】
Ｒ9がシクロアルキルである、請求項１〜１２または１５のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１８】
ｐが１である、請求項１〜１２または１５〜１７のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項１９】
Ｒ5が、
【化５】
（式中、ｑが、０、１、または２であり；Ｒ10が、低級アルキルである）
を意味する、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項２０】
Ｒ5が、
【化６】
（式中、ｎが、０、１、または２であり、Ｒ11が、低級アルキルであり、Ｒ12が、低級アルキルである）
を意味する、請求項１〜１２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物。
【請求項２１】
モルホリン−４−イル−［５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
ピペリジン−１−イル−［５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
［５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
５−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミド、
モルホリン−４−イル−［５−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
ピペリジン−１−イル−［５−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
ピロリジン−１−イル−［５−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
５−（３−ピロリジン−１−イル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミド、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛５−［３−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛５−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−メタノン、
［５−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−カルボン酸 ４−フルオロ−ベンジルアミド、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル］−ピペリジン−１−イル−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル］−モルホリン−４−イル−メタノン、
［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル］−ピロリジン−１−イル−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−メタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛１−メタンスルホニル−５−［３−（（Ｓ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛１−メタンスルホニル−５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
［１−シクロプロピルメチル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−アセトニトリル、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛１−イソプロピル−５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−メタノン、
｛１−シクロプロピルメチル−５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
｛２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル｝−アセトニトリル、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
｛１−（４−クロロ−フェニル）−５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−クロロ−１−シクロプロピルメチル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
よりなる群から選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２２】
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−｛５−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−［１−イソプロピル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−メタノン、
［１−シクロプロピルメチル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［２−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］−アセトニトリル、
［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−クロロ−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
［６−クロロ−１−シクロプロピルメチル−５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
よりなる群から選択される、請求項１記載の式Ｉの化合物およびその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２３】
請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ：
【化７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ4は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｒbは、水素またはtert−ブトキシカルボニルである）
の化合物を、トリアルキルホスフィンまたはトリフェニルホスフィンおよびアゾ化合物の存在下に、式ＩＩＩ：
【化８】
（式中、Ｒ5は、請求項１に定義されたとおりである）
のアルコールと反応させて、式ＩＡ：
【化９】
（式中、Ｒ3は、水素である）
の化合物を得、場合により式ＩＢ：
【化１０】
（式中、Ｒ3は、水素以外の請求項１に定義されたとおりの基である）
の化合物に変換し、所望により、
得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換するか、あるいは、
ｂ）式ＩＶ：
【化１１】
（式中、Ｒ4およびＲ5は、請求項１に定義されたとおりであり、Ｒbは、水素またはtert−ブトキシカルボニルである）
の化合物を、塩基性条件下に、式Ｖ：
【化１２】
（式中、Ｒ1およびＲ2は、請求項１に定義されたとおりである）
のアミンとカップリングさせて、式ＩＡ：
【化１３】
（式中、Ｒ3は、水素である）
の化合物を得、場合により式ＩＢ：
【化１４】
（式中、Ｒ3は、水素以外の本明細書中で前に定義されたとおりの基である）
の化合物に変換し、所望により、
得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む方法。
【請求項２４】
請求項２３に記載の製造方法により製造される、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体および／または助剤を含む、医薬組成物。
【請求項２６】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防用の、請求項２５記載の医薬組成物。
【請求項２７】
治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２８】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防用の、治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２９】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防方法であって、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物の治療有効量を、それを必要とするヒトまたは動物に投与する工程を含む方法。
【請求項３０】
Ｈ３受容体の調節に関連する疾患の治療および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項３１】
肥満症の治療および／または予防用の、請求項３０記載の使用。
【請求項３２】
ヒトまたは動物における肥満症の治療または予防方法であって、リパーゼ阻害剤、食欲抑制剤、選択的セロトニン再取り込み阻害剤、および体脂肪の代謝を刺激する薬剤よりなる群から選択される化合物の治療有効量と組み合わせてまたは共同して、請求項１〜２２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の治療有効量を投与することを含む方法。
【請求項３３】
ヒトまたは動物における２型糖尿病の治療または予防方法であって、請求項１〜２２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の治療有効量を、抗糖尿病剤の治療有効量と組み合わせてまたは共同して投与することを含む方法。
【請求項３４】
リパーゼ阻害剤での処置をも受けている患者における肥満症の治療または予防用の医薬の製造における、請求項１〜２２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３５】
抗糖尿病剤での処置をも受けている患者における２型糖尿病の治療または予防用の医薬の製造における、請求項１〜２２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３６】
脂質低下剤での処置をも受けている患者における脂質異常症の治療または予防用の医薬の製造における、請求項１〜２２のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の使用。
【請求項３７】
実質的に本明細書中に記載の、新規化合物、工程および方法、ならびにそのような化合物の使用。
【公表番号】特表２００９−５１５９２６（Ｐ２００９−５１５９２６Ａ）
【公表日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４０５７９（Ｐ２００８−５４０５７９）
【出願日】平成１８年１１月８日（２００６．１１．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６８２０６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５７３２９
【国際公開日】平成１９年５月２４日（２００７．５．２４）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年４月１６日（２００９．４．１６）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１１月８日（２００６．１１．８）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６８２０６
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０５７３２９
【国際公開日】平成１９年５月２４日（２００７．５．２４）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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