アダマンチルベンズアミド化合物
本発明の態様は、アダマンチルベンズアミド誘導体、及びアダマンチルベンズアミド誘導体を含む医薬組成物を提供する。対象において１１β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型（１１βＨＳＤ１）の活性を調節するためのそれら化合物及び組成物の使用方法も提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願の記述
本願は、２００８年１１月２１日出願された米国仮特許出願第６１／１１６，８１０号の優先権の利益を主張するものであり、その内容は本明細書にその全体を援用する。
発明の分野
本発明は、置換アダマンチルに基づいた阻害剤、療法におけるそれらの使用、当該化合物を含む医薬組成物、医薬の製造における当該化合物の使用、及び当該化合物の投与を含む治療方法に関するものである。本発明の化合物は、１１β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型（１１βＨＳＤ１）の活性を調節し、したがって、そのような調節が有益な疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
メタボリック症候群は世界中の重大な健康問題である。米国では、成人人口におけるその患者数は近年およそ２５％であると推定されており、米国でも世界中でも増加し続けている。メタボリック症候群は、インスリン耐性、脂質異常症、肥満、及び高血圧の組み合わせによって特徴付けられ、心血管疾患の罹患率及び死亡率の増加をもたらしている。メタボリック症候群の人々は、明らかな２型糖尿病発症の危険性が増しており、その患者数は同様に高まっている。
【０００３】
２型糖尿病では、肥満及び脂質異常症も高度に蔓延しており、２型糖尿病を有する人々のおよそ７０％は更に高血圧も有しており、やはり心血管疾患の死亡率増加をもたらしている。
【０００４】
臨床の現場では、グルココルチコイドがメタボリック症候群及び２型糖尿病の基本的特徴の全てを誘導できることが長く知られていた。
１１β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型（１１βＨＳＤ１）は、主に肝臓及び脂肪組織を含むが、例えば骨格筋、骨、膵臓、内皮、眼組織、及び中枢神経系のある種の部分も含めたいくつかの組織及び臓器において活性グルココルチコイドの局所産生を触媒する。したがって、１１βＨＳＤ１は、それが発現する組織及び臓器においてグルココルチコイド作用の局所調節因子として役立つ。
【０００５】
メタボリック症候群及び２型糖尿病における１１βＨＳＤ１の役割は、いくつかの証拠によって支持されている。ヒトでは、非特異的１１βＨＳＤ１阻害剤であるカルベノキソロンを用いた治療が、痩せた健常ボランティア及び２型糖尿病を有する人々においてインスリン感受性を向上させる。同様に、１１βＨＳＤ１ノックアウトマウスは、肥満及びストレスによって誘発されるインスリン抵抗性に耐性がある。更に、ノックアウトマウスは、ＶＬＤＬトリグリセリドの減少及びＨＤＬコレステロールの増加という抗動脈硬化脂質プロファイルを提示する。逆に、脂肪細胞で１１βＨＳＤ１を過剰発現するマウスは、インスリン耐性、高脂血症、及び内蔵型肥満、ヒトのメタボリック症候群に似た表現型を発症する。
【０００６】
１１βＨＳＤ１調節、及びそれによる細胞内活性グルココルチコイドレベル調節のより機構的側面は、いくつかのげっ歯類モデル及び様々な細胞系にて調査されている。１１βＨＳＤ１は、グルコース新生における律速酵素、即ちホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ及びグルコース−６−ホスファターゼの肝臓における発現を増加させ、前脂肪細胞から脂肪細胞への分化を促進し、したがって肥満を促進し、直接的及び間接的に肝臓のＶＬＤＬ分泌を刺激し、肝臓のＬＤＬ取り込みを低下させ、そして血管収縮性を高めることにより、メタボリック症候群の特徴を促進させる。
【０００７】
特許文献１〜５は、各種チアゾール・スルホンアミドをヒト１１β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型酵素の阻害剤として開示し、当該化合物が糖尿病、肥満、緑内障、骨粗鬆症、認知障害、免疫障害、及び鬱病の治療に有用であり得ると更に記載している。特許文献６は各種置換アミド、及び１１β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型を刺激するためのその使用を開示している。特許文献７及び特許文献８は、１１β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型阻害剤、及びそれぞれグルココルチコイド受容体アゴニスト又は抗圧薬を用いる各種併用療法を開示する。
【０００８】
以上のように、１１βＨＳＤ１の活性を調節し、細胞内活性グルココルチコイド濃度を変化させる新規化合物が必要である。より具体的には、１１βＨＳＤ１の活性を阻害し、細胞内活性グルココルチコイド濃度を低下させる化合物が必要である。そのような化合物は、細胞内活性グルココルチコイドレベルの低下が望ましい、例えばメタボリック症候群、２型糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、脂質異常症、肥満、高血圧、糖尿病性後期合併症、心血管疾患、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、ミオパシー、筋肉疲労、骨粗鬆症、神経変性障害及び精神障害、並びにグルココルチコイド受容体アゴニストを用いた治療又は療法による悪影響のような障害の治療に用いることができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第０１／９００９０号
【特許文献２】国際公開第０１／９００９１号
【特許文献３】国際公開第０１／９００９２号
【特許文献４】国際公開第０１／９００９３号
【特許文献５】国際公開第０１／９００９４号
【特許文献６】国際公開第２００４／０８９４７０号
【特許文献７】国際公開第２００４／０８９４１５号
【特許文献８】国際公開第２００４／０８９４１６号
【特許文献９】欧州特許第７９２ ２９０号
【特許文献１０】欧州特許第２１４ ８２６号
【特許文献１１】欧州特許第７０５ ２７５号
【特許文献１２】米国特許第５，５０４，１８８号
【特許文献１３】欧州特許第３６８ １８７号
【特許文献１４】国際公開第９８／０８８７１号
【特許文献１５】国際公開第９９／０１４２３号
【特許文献１６】国際公開第９７／２６２６５号
【特許文献１７】国際公開第９９／０３８６１号
【特許文献１８】国際公開第９７／４１０９７号
【特許文献１９】国際公開第９９／１９３１３号
【特許文献２０】欧州特許第０４８１５２２号
【特許文献２１】米国特許第４，３５６，１０８号
【特許文献２２】米国特許第４，１６６，４５２号
【特許文献２３】米国特許第４，２６５，８７４号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６、２（１９７７）
【非特許文献２】レミントン、『薬学の科学と実践』、第１９版、Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ出版社、ペンシルベニア州イーストン、１９９５年
【発明の概要】
【００１１】
発明の概要
本発明は、本明細書に記載のアダマンチルベンズアミド誘導体を提供する。
他の態様では、本発明は、アダマンチルベンズアミド誘導体の製造方法も提供する。
【００１２】
他の態様では、本発明は、本発明の態様によるアダマンチルベンズアミド誘導体を含めた化学化合物の合成中間体として有用なヒドロキシアダマンチルアミン誘導体の製造方法を提供する。
【００１３】
また、本発明は、アダマンチルベンズアミド誘導体を含む医薬組成物を提供する。
他の態様では、本発明は、アダマンチルベンズアミド誘導体を含む医薬組成物の製造方法を提供する。医薬組成物は、医薬的に許容可能な担体、賦形剤、希釈剤、又はそれらの混合物を更に含むことができる。
【００１４】
他の態様では、本発明は、アダマンチルベンズアミド誘導体の使用方法、及びアダマンチルベンズアミド誘導体を含む医薬組成物の使用方法を提供する。本発明の化合物及び医薬組成物は、ヒト又は動物の障害の治療に使用することができる。
【００１５】
本発明の更なる特徴を以下に記載する。本発明は、その適用において先の又は以下の説明に記載の詳細に限定されるものではなく、他の態様も可能であり、各種の方法で実施又は実行することも可能であることを理解すべきである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
詳細な説明
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物：
【００１７】
【化１】
【００１８】
式中：
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、及び−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−アリールから成る群より選択され；
Ｒ２はそれぞれ独立してＲａであり；
Ｕは＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ３）−であり；
Ｖは＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ４）−であり；
Ｗは＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ５）−であり；
Ｙは＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ６）−であり；
Ｚは＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ７）−であり；
但し、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、及びＺのうち１つ又は２つは＝Ｎ−であることを条件とし；
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７はそれぞれ独立してＲｂであり；
Ｘは、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ２）−から成る群より選択され；
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、−ＣＯＯＲ８、及び−Ｒ９−Ｌ−Ｒ１０から成る群より選択され；
Ｒ８は水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、及び−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−アリールから成る群より選択され、ここで、アリール基は１以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｒ９は、直接結合、又はＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキレン、及びアリーレンから成る群より選択される２価のラジカルであり、ここで、アリーレン基は１以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｒ１０は、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、ハロアルキル、トリハロアルキル、及びアリールから成る群より選択され、ここで、アリール基は１以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｌは直接結合、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｒ１１はハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘタリール、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、及び−Ｃ３−Ｃ１０ヘトシクロアルキルであり；
ｐは０、１、２、３、又は４である；あるいは
医薬的に許容可能なその塩、を提供するものである。
【００１９】
それらに限定されるものではないが、先は本発明の特定の態様を表す。
態様１：第１の態様では、本発明は一般式（Ｉ）の化合物：
【００２０】
【化２】
【００２１】
式中：
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、及び−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−アリールから成る群より選択され；
Ｒ２はそれぞれ独立してＲａであり；
Ｕは＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ３）−であり；
Ｖは＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ４）−であり；
Ｗは＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ５）−であり；
Ｙは＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ６）−であり；
Ｚは＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ７）−であり；
但し、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、及びＺのうち１つ又は２つは＝Ｎ−であることを条件とし；
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７はそれぞれ独立してＲｂであり；
Ｘは、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ２）−から成る群より選択され；
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、−ＣＯＯＲ８、及び−Ｒ９−Ｌ−Ｒ１０から成る群より選択され；
Ｒ８は水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、及び−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−アリールから成る群より選択され、ここで、アリール基は１以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｒ９は直接結合、又はＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキレン、及びアリーレンから成る群より選択される２価のラジカルであり、ここで、アリーレン基は１以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｒ１０は水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、ハロアルキル、トリハロアルキル、及びアリールから成る群より選択され、ここで、アリール基は１以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｌは直接結合、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｒ１１は、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘタリール、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、及び−Ｃ３−Ｃ１０ヘトシクロアルキルであり；
ｐは０、１、２、３、又は４である；あるいは
医薬的に許容可能なその塩、を提供するものである。
【００２２】
態様２：Ｒ１が水素である、態様１による化合物。
態様３：それぞれのＲ２が水素である、態様１又は２による化合物。
態様４：Ｘが、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ２）−から成る群より選択される、態様１〜３のいずれか１つの態様による化合物。
【００２３】
態様５：Ｘが−Ｏ−である、態様１〜３のいずれか１つの態様による化合物。
態様６：Ｘが−Ｓ−である、態様１〜３のいずれか１つの態様による化合物。
態様７：Ｘが−Ｎ（Ｈ）−である、態様１〜３のいずれか１つの態様による化合物。
【００２４】
態様８：Ｘが−Ｓ（Ｏ）−である、態様１〜３のいずれか１つの態様による化合物。
態様９：Ｘが−Ｓ（Ｏ２）−である、態様１〜３のいずれか１つの態様による化合物。
態様１０：Ｖが＝Ｎ−である、態様１〜９のいずれか１つの態様による化合物。
【００２５】
態様１１：Ｕが＝Ｎ−である、態様１０による化合物。
態様１２：Ｗが＝Ｎ−である、態様１０による化合物。
態様１３：Ｚが＝Ｃ（Ｒ７）−である、態様１０〜１２のいずれか１つの態様による化合物。
【００２６】
態様１４：Ｒ７が、水素、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、トリハロメチル、及び−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから成る群より選択される、態様１３による化合物。
態様１５：Ｒ７がハロゲンである、態様１４による化合物。
【００２７】
態様１６：Ｒ７がクロロである、態様１４による化合物。
態様１７：Ｒ７がトリフルオロメチルである、態様１４による化合物。
態様１８：Ｒ７が水素である、態様１４による化合物。
【００２８】
態様１９：Ｒ７がメチルである、態様１４による化合物。
態様２０：Ｙが＝Ｃ（Ｒ６）−である、態様１０〜１８のいずれか１つの態様による化合物。
【００２９】
態様２１：Ｒ６が、水素、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、トリハロメチル、及び−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから成る群より選択される、態様２０による化合物。
態様２２：Ｒ６がハロゲンである、態様２１による化合物。
【００３０】
態様２３：Ｒ６がクロロである、態様２１による化合物。
態様２４：Ｒ６がトリフルオロメチルである、態様２１による化合物。
態様２５：Ｒ６が水素である、態様２１による化合物。
【００３１】
態様２６：Ｒ６がメチルである、態様２１による化合物。
態様２７：Ｒ３がメチルである、態様２６による化合物。
態様２８：Ｗが＝Ｃ（Ｒ５）−である、態様１０による化合物。
【００３２】
態様２９：Ｒ５が、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、トリハロメチル、及び−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから成る群より選択される、態様２８による化合物。
態様３０：Ｒ５がハロゲンである、態様２９による化合物。
【００３３】
態様３１：Ｒ５がクロロである、態様２９による化合物。
態様３２：Ｒ７がハロゲンである、態様２９による化合物。
態様３３：Ｒ７がクロロである、態様２９による化合物。
【００３４】
態様３４：Ｒ５がトリフルオロメチルである、態様２９による化合物。
態様３５：Ｒ５が水素である、態様２９による化合物。
態様３６：Ｒ５がメチルである、態様２９による化合物。
【００３５】
態様３７：Ｕが＝Ｃ（Ｒ３）−である、態様１０による化合物。
態様３８：Ｒ３が、水素、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、トリハロメチル、及び−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから成る群より選択される、態様３７による化合物。
【００３６】
態様３９：Ｒ３がハロゲンである、態様３８による化合物。
態様４０：Ｒ３がクロロである、態様３８による化合物。
態様４１：Ｒ３がトリフルオロメチルである、態様３８による化合物。
【００３７】
態様４２：Ｒ３が水素である、態様３８による化合物。
態様４３：Ｚが＝Ｃ（Ｒ７）−であり、Ｙが＝Ｃ（Ｒ６）−であり、Ｗが＝Ｃ（Ｒ５）−であり、そしてＵが＝Ｃ（Ｒ３）−である、態様１０による化合物。
【００３８】
態様４４：Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、独立して水素、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、トリハロメチル、及び−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから成る群より選択される、態様４３による化合物。
【００３９】
態様４５：Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６が水素であり、Ｒ７が水素、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、トリハロメチル、及び−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから成る群より選択される、態様４４による化合物。
【００４０】
態様４６：Ｒ７がクロロ及びトリフルオロメチルから成る群より選択される、態様４４による化合物。
態様４７：Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のうち少なくとも１つがハロゲンである、態様１による化合物。
【００４１】
本発明の式（Ｉ）の化合物の例を表１及び実施例の欄に示す。以下に具体的に例示する化合物は、Ａｕｔｏｎｏｍ ２０００（バージョン４．１、ＳＰ１、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ ＭＤＬ）ｐｌｕｇ−ｉｎ ｆｏｒ ＩＳＩＳ Ｄｒａｗを用いた化学構造に基づいて命名した。
【００４２】
【表１】
【００４３】
他に指定がない限り、酸素及び窒素のようなヘテロ原子の空の接続性を有する実施例の構造は、それに結合する水素原子を有するものとする。
本発明の他の態様によれば、ヒドロキシアダマンチルアミン誘導体又はその塩の製造方法が記載される。これらの化合物は、上記態様１〜４７によるアダマンチルベンズアミド誘導体を含めた化学化合物の合成中間体として有用であり得る。本発明の１つの態様では、本発明の方法にしたがって製造されるヒドロキシアダマンチルアミン誘導体は、Ｅ−異性体に富んでいる。このＥ−異性体濃縮は、例えば、少なくとも６０％がＥ−異性体、典型的には少なくとも９０％がＥ−異性体、より典型的には少なくとも９５％がＥ−異性体、そしてしばしば少なくとも９８％がＥ−異性体であり得る。本発明の１つの態様では、このＥに富んだ異性体は、Ｅに富んだ４−アミノ−アダマンタン−１−オールである。
【００４４】
本発明による方法は、Ｅに富んだ４−アミノ−アダマンタン−１−オール又はその塩の作製方法を含むことができる。当該方法は、アルコール溶媒中のＥ−４−アミノ−アダマンタン−１−オールとＺ−４−アミノ−アダマンタン−１−オールとの混合物の懸濁液を攪拌することを含むことができ、懸濁液の温度は２０℃以上である。Ｅ−４−アミノ−アダマンタン−１−オール化合物及びＺ−４−アミノ−アダマンタン−１−オール化合物は、その塩酸塩であり得る。アルコール溶媒は、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールなどであり得る。１つの態様では、アルコールはメタノールであり得る。懸濁液の温度は、Ｅ−４−アミノ−アダマンタン−１−オールがＺ−４−アミノ−アダマンタン−１−オールよりもアルコール溶媒への溶解性が低い温度として選択することができる。例えば、懸濁液の温度は、約６０℃、５０℃以上、５０℃以上アルコール溶媒の沸点以下、又は５０℃〜６５℃であり得る。他の態様では、アルコール溶媒はメタノールであり得、懸濁液の温度は約６０℃又は５０℃以上であり得る。アルコール溶媒中のＥ−異性体とＺ−異性体との混合物の懸濁液は、上昇した温度にて、Ｅ−異性体よりもＺ−異性体を選択的に溶解するのに十分な時間攪拌することができる。例えば、この十分な時間は約１５分〜約２時間、典型的には約３０分であり得る。
【００４５】
Ｅに富んだ４−アミノ−アダマンタン−１−オール又はその塩の作製方法は、上昇した温度で十分な時間懸濁液を攪拌後、懸濁液中の固体を分離する工程を更に含むことができる。例えば、固体の分離は、上昇した温度で十分な時間懸濁液を攪拌後、懸濁液から固体をろ過することにより達成することができる。本発明の１つの態様では、懸濁液を実質的に冷却することなく固体をろ過することができる。「実質的に冷却することなく」という表現は、懸濁液から加熱を取り除いてから固体がろ過されるまでの時間の懸濁液のある程度の冷却を含み得るが、冷却を可能にする意図的な遅延は意図しない。
【００４６】
ろ過された固体はアルコール溶媒で洗浄してもよく、アルコール溶媒の温度は２０℃以上である。１つの態様では、ろ過された固体を洗浄するために用いるアルコール溶媒の温度は、ろ過したときの懸濁液の温度と類似の、同一の、又はそれより高い温度である。他の態様では、ろ過された固体を洗浄するために用いるアルコール溶媒の温度は５０℃以上である。先の態様のいずれかでは、ろ過された固体を洗浄するために用いるアルコール溶媒は、Ｅ−４−アミノ−アダマンタン−１−オール及びＺ−４−アミノ−アダマンタン−１−オールを選択的に溶解するために用いるアルコール溶媒と同一であり得る。１つの態様では、ろ過された固体を洗浄するために用いるアルコール溶媒はメタノールである。ろ過された固体は次に乾燥され、Ｅに富んだ４−アミノ−アダマンタン−１−オール、又はその塩を生じ得る。
定義
以下の定義は、規定の用語を明確にすることを意図するものであり、限定するものではない。本明細書で用いる特定の用語が具体的に規定されていない場合に、そのような用語は曖昧であるとみなすべきではない。むしろ、用語は通常の意味に用いられている。
【００４７】
本明細書において、「アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素を表し、本明細書に更に記載のように置換されていてもよく、多重置換も認められる。本明細書に用いられる「アルキル」の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、及びｎ−ペンチルが挙げられる。
【００４８】
本明細書において、「アルキレン」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の２価の炭化水素ラジカルを表し、本明細書に更に記載のように置換されていてもよく、多重置換も認められる。本明細書に用いられる「アルキレン」の例としては、限定されるものではないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、及びｎ−ブチレンが挙げられる。
【００４９】
本明細書を通して用いられるように、アルキル基における炭素原子のような原子の数は、例えば「Ｃｘ−Ｃｙアルキル」又は「Ｃｘ−ｙアルキル」といった表現で表され、これは包括的にｘ〜ｙ個の炭素原子を含有する、本明細書に規定するようなアルキル基を表す。類似の術語が他の用語に適用され、同様の範囲を表す。
【００５０】
本明細書において、「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を表す。
本明細書において、「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１つのハロゲンで置換された、本明細書に規定するようなアルキル基を表す。本明細書に用いられる分岐鎖又は直鎖の「ハロアルキル」基の例としては、限定されるものではないが、独立して１以上のハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードで置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、及びｔ−ブチルが挙げられる。「ハロアルキル」という用語は、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＦ３、及び−ＣＦ２Ｃｌのような基を含むと解釈されるべきである。
【００５１】
本明細書において、「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」という用語は、ＲｘＯ−基を表し、ここでＲｘはアルキルである。
本明細書において、「アルキレンオキシ」という用語は、−ＲｘＯ−基を表し、ここでＲｘはアルキルである。
【００５２】
本明細書において、「シクロアルキル」という用語は、置換されていてもよい非芳香族の３〜１２員環状炭化水素環を表し、１以上の不飽和度を含有していてもよく、本明細書に更に記載のように置換されていてもよく、多重置換も認められる。本明細書に用いられる典型的な「シクロアルキル」基としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチル、並びに１以上の不飽和度を含有するが芳香族に達していないシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニルのような環が挙げられる。
【００５３】
本明細書において、「シクロアルキレン」という用語は、２価の非芳香族３〜１２員環状炭化水素環を表し、本明細書に更に記載のように置換されていてもよく、多重置換も認められる。典型的な「シクロアルキレン」基としては、限定されるものではないが、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン、及びそれらの置換型が挙げられる。当該用語は、異なる結合点及び１つの共通する結合点を有する２価の環を包含することを意図するものであり、接続原子は「スピロ原子」とも称され得る。
【００５４】
本明細書において、「ヘトサイクリック」、「複素環の」、「ヘトサイクル」、「複素環」、「ヘトシクリル」、及び「ヘテロシクリル」という用語は、置換されていてもよい１価の非芳香族単環式又は多環式環系を表し、１以上の不飽和度を含有していてもよく、窒素、酸素、及び硫黄から成る群より選択される１以上のヘテロ原子を有していてもよく、本明細書に更に記載のように酸化を含めて置換されていてもよく、多重置換も認められる。典型的には、環は３〜１２員環であり、完全に飽和されているか又は１以上の不飽和度を有する。そのような環は、１以上の他の複素環、シクロアルキル環、アリール基（以下に規定するような）、又はヘテロアリール基（以下に規定するような）と融合していてもよい。本明細書に用いられる「複素環」基の例としては、限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、ピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、及びテトラヒドロチオフェンが挙げられる。
【００５５】
本明細書において、「アリール」という用語は、ベンゼン環又は１〜３個のベンゼン環に融合したベンゼン環を表し、置換されていてもよく、多重置換も認められる。アリールの例としては、限定されるものではないが、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、１−アントラセニル、ビフェニルなどが挙げられる。
【００５６】
本明細書において、「アリーレン」という用語は、２価の芳香族炭素含有環又は多環式融合環系（３環まで）を表し、それぞれの環は３〜７個の原子を含有し、本明細書に更に記載のように置換されていてもよく、多重置換も認められる。「アリーレン」の例としては、限定されるものではないが、ベンゼン−１，４−ジイル、ナフタレン−１，８−ジイルが挙げられる。
【００５７】
本明細書において、「ヘテロアリール」又は「ヘタリール」という用語は、単環式５〜７員芳香族環、又はそのような芳香族環のうち２つを含む融合２環式芳香族環系を表し、本明細書に更に記載のように置換されていてもよく、多重置換も認められる。これらのヘテロアリール環は、１以上の窒素、硫黄、及び／又は酸素原子を含有し、Ｎ酸化物、硫黄酸化物、及び二酸化物は許容されるヘテロ原子置換である。本明細書に用いられる「ヘテロアリール」基の例としては、限定されるものではないが、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、ベンズイミジゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、及びピラゾロピリミジニルが挙げられる。
【００５８】
本明細書において、「置換された」という用語は、指定された部分の命名された置換基による１以上の水素の置換を表し、特に明記しない限り多重置換も認められる。但し、置換が安定な又は化学的に実行可能な化合物を生ずることを条件とする。安定な化合物又は化学的に実行可能な化合物は、水分又は他の化学的に反応性の条件の非存在下で約−８０℃〜約＋４０℃の温度に維持しても少なくとも１週間化学構造が実質的に変化しない化合物、又は対象への治療的投与に有用であるまでその完全性を十分長く維持する化合物である。
【００５９】
本明細書において、「医薬的に許容された担体」、「医薬的に許容された希釈剤」、及び「医薬的に許容された賦形剤」という用語は、製剤の他の成分と適合性である必要があり、その受容者に有害でない担体、希釈剤、又は賦形剤を意味する。
【００６０】
本明細書において、本明細書に用いられる「治療的有効量」という用語は、研究者、獣医、医師、患者、又は他の臨床医によって探索されている、組織、系、動物、ヒト、又は対象において生物学的又は医学的応答を発揮する活性化合物又は医薬品の量を意味し、処置される疾患又は病態の症状を軽減又は緩和することを包含する。活性化合物（即ち活性成分）を塩として投与する場合、活性成分の量の基準は、化合物の遊離酸又は遊離塩基の形態である。
【００６１】
本明細書において、「対象」には、例えばウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、マウス、イヌ、ネコ、霊長類、例えばチンパンジー、ゴリラ、アカゲザル、及びヒトが含まれる。１つの態様では、対象はヒトである。
【００６２】
１つの態様では、本発明の化合物は、１１βＨＳＤ１活性の調節又は阻害が有益な病態、障害、及び疾患の治療、阻止、及び／又は予防に有用な薬剤である。
１つの態様では、本発明の化合物は、細胞内グルココルチコイドレベルによって影響される病態、障害、及び疾患の治療、阻止、及び／又は予防に有用な薬剤である。
【００６３】
１つの態様では、本発明の化合物は、メタボリック症候群、インスリン抵抗性、脂質異常症、高血圧、及び肥満から成る群より選択される病態、障害、又は疾患の治療、阻止、及び／又は予防に有用な薬剤である。
【００６４】
１つの態様では、本発明の化合物は、２型糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）の治療、阻止、及び／又は予防に有用な薬剤である。
１つの態様では、本発明の化合物は、ＩＧＴから２型糖尿病への進行の遅延又は阻止に有用な薬剤である。
【００６５】
１つの態様では、本発明の化合物は、メタボリック症候群から２型糖尿病への進行の遅延又は阻止に有用な薬剤である。
１つの態様では、本発明の化合物は、グルココルチコイド受容体アゴニスト治療又は療法による悪影響の治療、阻止、及び／又は予防に有用な薬剤である。
【００６６】
１つの側面では、本発明は、活性成分として少なくとも１つの本発明による化合物を、１以上の医薬的に許容可能な担体又は賦形剤とともに含む医薬組成物に関するものである。
【００６７】
１つの側面では、本発明は、経口、経鼻、口腔、経皮、経肺、又は非経口投与のための医薬組成物に関するものである。
１つの側面では、本発明は、２０００ｍｇ／日未満、１０００ｍｇ／日未満、５００ｍｇ／日未満、又は０．５ｍｇ〜５００ｍｇ／日の本発明による化合物を含む単位剤形の医薬組成物に関するものである。
【００６８】
１つの側面では、本発明は、１１βＨＳＤ１活性の調節又は阻害が有益な病態、障害、及び疾患を治療、阻止、及び／又は予防するための医薬組成物を調製するための、本発明による化合物の使用に関するものである。
【００６９】
１つの側面では、本発明は、細胞内グルココルチコイドレベルに影響される病態、障害、及び疾患を治療、阻止、及び／又は予防するための医薬組成物を調製するための、本発明による化合物の使用に関するものである。
【００７０】
本発明の１つの側面では、本発明による化合物は、以下で試験するように、３０００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有し、本発明の更なる側面では、いくつかの化合物は５００ｎＭ以下のＩＣ５０値を有することができ、更なる側面では、いくつかの化合物は３００ｎＭ以下のＩＣ５０値を有することができ、更なる側面では、２００ｎＭ以下である。
【００７１】
不斉中心を有する本発明の化合物は、ラセミ化合物、ラセミ混合物として、及び個々のエナンチオマー又はジアステレオ異性体として生ずることができ、全ての異性体はそれらの混合物とともに本発明に包含される。
【００７２】
シス・トランス及び／又はＥ／Ｚ異性を有する本発明の化合物は、異性体又は異性体の混合物として生ずることができる。
本発明は、本発明の化合物の医薬的に許容可能な塩も包含する。そのような塩には、医薬的に許容可能な酸付加塩、医薬的に許容可能な塩基付加塩、医薬的に許容可能な金属塩、アンモニウム塩、及びアルキル化アンモニウム塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸及び有機酸の塩が含まれる。好適な無機酸の代表例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸などが挙げられる。好適な有機酸の代表例としては、蟻酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸塩などが挙げられる。医薬的に許容可能な無機酸又は有機酸付加塩の更なる例としては、非特許文献２に記載の医薬的に許容可能な塩が挙げられる。金属塩の例としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、バリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、カルシウム塩などが挙げられる。アミン及び有機アミンの例としては、アンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピル-アミン、ブチルアミン、テトラメチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−ベンジルフェニル-エチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、グアニジンなどが挙げられる。陽イオン性アミノ酸の例としては、リジン、アルギニン、ヒスチジンなどが挙げられる。
【００７３】
医薬的に許容可能な塩は、本発明の化合物を、水酸化ナトリウム、ナトリウム メトキシド、水素化ナトリウム、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなどのような塩基と、エーテル、ＴＨＦ、メタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、エタノールなどのような溶媒中で反応させることにより調製することができる。溶媒の混合物を用いてもよい。リジン、アルギニン、ジエタノール-アミン、コリン、グアニジン、及びそれらの誘導体などのような有機塩基を用いてもよい。あるいは、適応可能であれば酸付加塩は、酢酸エチル、エーテル、アルコール、アセトン、ＴＨＦ、ジオキサンなどのような溶媒中で、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸などの酸を用いて処理することにより調製される。溶媒の混合物を用いてもよい。
【００７４】
本発明による化合物は、細胞内活性グルココルチコイドレベルを変化させ、より具体的には低下させ、したがって、そのような調節又は低下が有益な障害及び疾患の治療、阻止、及び／又は予防に有用である。
【００７５】
したがって、本発明の化合物は、メタボリック症候群、インスリン抵抗性、脂質異常症、高血圧、肥満、２型糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、１型糖尿病、心血管疾患を含めた糖尿病性後期合併症、心血管障害、脂質代謝障害、神経変性障害及び精神障害、緑内障を含めた眼圧調節異常、免疫障害、不適切な免疫応答、筋骨格障害、胃腸障害、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、育毛低下、又は細胞内グルココルチコイドレベルに影響される他の疾患、障害、又は病態、内因性又は外因性活性グルココルチコイドの血中レベル増加の悪影響、及びそれらの組み合わせ、内因性活性グルココルチコイドの血漿レベル増加の悪影響、クッシング病、クッシング症候群、自己免疫疾患のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の悪影響、炎症性疾患のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の悪影響、炎症性要素を伴う疾患のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の悪影響、がん化学療法の一部としてのグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の悪影響、外科手術による外傷／術後外傷若しくは他の外傷に対するグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の悪影響、臓器移植若しくは組織移植に関連したグルココルチコイド受容体アゴニスト療法の悪影響、又はグルココルチコイド受容体アゴニストが臨床的に有益な効果を提供する他の疾患、障害、又は病態におけるグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の悪影響の治療、阻止、及び／又は予防に適用可能であり得る。また、本発明の化合物は、ＨＡＡＲＴ（高活性抗レトロウイルス）治療患者における内臓脂肪蓄積及びインスリン抵抗性の治療に適用可能であり得る。更に、本発明の化合物は、水頭症の治療、及び脳室内の体液の増量に関連した障害の治療又は阻止に適用可能であり得る。
【００７６】
より具体的には、本発明の化合物は、メタボリック症候群、２型糖尿病、肥満の結果としての糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖、食事高血糖、高インスリン血糖、不適切な低インスリン分泌、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、肝グルコース産生増加、１型糖尿病、ＬＡＤＡ、小児糖尿病、脂質異常症、糖尿病性脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高リポタンパク血症、高コレステロール血症、ＨＤＬコレステロール低下、ＬＤＬ／ＨＤＬ比障害、他の脂質代謝障害、肥満、内臓型肥満、糖尿病の結果としての肥満、食物摂取量増加、高血圧、糖尿病性後期合併症、微量アルブミン尿／マクロアルブミン尿、腎症、網膜症、ニューロパシー、糖尿病性潰瘍、心血管疾患、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、冠動脈疾患、心臓肥大、心筋虚血、心不全、鬱血性心不全、脳卒中、心筋梗塞、不整脈、血流減少、勃起障害（男性又は女性）、ミオパシー、筋肉組織の減少、筋肉疲労、筋肉の異化、骨粗鬆症、線形成長低下、神経変性障害及び精神障害、アルツハイマー病、神経細胞死、認知機能障害、鬱病、不安神経症、摂食障害、食欲調節、片頭痛、てんかん、化学物質中毒、眼圧障害、緑内障、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、不適切な免疫応答、不適切なＴヘルパー１／Ｔヘルパー２分極、細菌感染、マイコバクテリア感染、真菌感染、ウイルス感染、寄生虫繁殖、予防接種に対する準最適応答、免疫機能障害、部分的又は完全な脱毛症；又は細胞内グルココルチコイドレベルに影響される他の疾患、障害、若しくは病態、及びそれらの組み合わせ；喘息及びアトピー性皮膚炎のようなアレルギー−炎症性疾患のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の悪影響；呼吸器系障害、例えば喘息、嚢胞性線維症、気腫、気管支炎、過敏症、肺炎、好酸球性肺炎、肺線維症のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の悪影響；クローン病及び潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の悪影響；免疫系、結合組織、及び関節の障害、例えば反応性関節炎、関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、ウェゲナー肉芽腫症、側頭動脈炎、全身性硬化症、血管炎、サルコイドーシス、皮膚筋炎−多発性筋炎、尋常性天疱瘡のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の悪影響；甲状腺機能亢進症、低アルドステロン症、下垂体機能低下症のような内分泌疾患のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の悪影響；血液疾患、例えば溶血性貧血、血小板減少症、発作性夜間ヘモグロビン尿症のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の悪影響；脊髄疾患、脊髄の腫瘍性圧迫、脳腫瘍、急性リンパ芽球性白血病、ホジキン病、化学療法によって誘発される悪心のようながんのグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の悪影響；筋肉及び神経筋接合部における疾患、例えば重症筋無力症及び遺伝性ミオパシー（例えばデュシェンヌ型筋ジストロフィー）のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の悪影響；外科手術及び移植に関連した例えば外傷、術後ストレス、外科手術ストレス、腎移植、肝移植、肺移植、膵島移植、血液幹細胞移植、骨髄移植、心臓移植、副腎移植、気管移植、腸移植、角膜移植、皮膚移植、角膜形成術、レンズ挿入術のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の悪影響；並びにグルココルチコイド受容体アゴニストを用いた免疫抑制が有効な他の手順；脳膿瘍、悪心／嘔吐、感染、高カルシウム血症、副腎皮質過形成、自己免疫性肝炎、脊髄疾患、嚢状動脈瘤のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の悪影響；又はグルココルチコイド受容体アゴニストが臨床的に有益な効果を提供する他の疾患、障害、及び病態におけるグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の悪影響の治療、阻止、及び／又は予防に適用することができる。
【００７７】
したがって、本発明の更なる側面は、医薬組成物として使用するための本発明による化合物に関するものである。
また、本発明は、少なくとも１つの本発明による化合物を活性成分として、１種以上の医薬的に許容可能な担体又は希釈剤とともに含む医薬組成物に関するものである。
【００７８】
医薬組成物は、約０．０５ｍｇ／日〜約２０００ｍｇ／日、又は約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の本発明による化合物を含む単位剤形であり得る。
他の態様では、対象は、本発明による化合物で少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも２ヶ月、又は少なくとも４ヶ月治療されることができる。
【００７９】
更に他の態様では、医薬組成物は、経口、経鼻、経皮、経肺、又は非経口投与用である。
更に、本発明は、１１βＨＳＤ１活性の調節又は阻害が有益な障害又は疾患を治療、阻止、及び／又は予防するための医薬組成物の調製のための、本発明による化合物の使用に関するものである。
【００８０】
また、本発明は、１１βＨＳＤ１活性の調節又は阻害が有益な障害及び疾患を治療、阻止、及び／又は予防するための方法に関するものであり、それを必要とする対象へ有効量の本発明による化合物を投与することを含む。
【００８１】
本発明の１つの態様では、本発明の化合物は、上記のような、細胞内グルココルチコイドレベルに影響される疾患及び病態を治療、阻止、及び／又は予防するための医薬の調製に用いられる。
【００８２】
このように、本発明の１つの態様では、本発明の化合物は、上記病態及び疾患のような、細胞内活性グルココルチコイドレベルの低下が望ましい病態及び障害を治療、阻止、及び／又は予防するための医薬の調製に用いられる。
【００８３】
本発明の更に他の態様では、本発明の化合物は、インスリン抵抗性、脂質異常症、高血圧、及び肥満を含めたメタボリック症候群を治療、阻止、及び／又は予防するための医薬の調製に用いられる。
【００８４】
本発明の更に他の態様では、本発明の化合物は、２型糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）を治療、阻止、及び／又は予防するための医薬の調製に用いられる。
【００８５】
本発明の更に他の態様では、本発明の化合物は、ＩＧＴから２型糖尿病への進行を遅延又は阻止するための医薬組成物の調製に用いられる。
本発明の更に他の態様では、本発明の化合物は、メタボリック症候群から２型糖尿病への進行を遅延又は阻止するための医薬組成物の調製に用いられる。
【００８６】
本発明の更に他の態様では、本発明の化合物は、心血管疾患、動脈硬化、アテローム性動脈硬化を含めた糖尿病性後期合併症を治療、阻止、及び／又は予防するための医薬組成物の調製に用いられる。
【００８７】
本発明の更なる態様では、本発明の化合物は、神経変性障害及び精神障害を治療、阻止、及び／又は予防するための医薬組成物の調製に用いられる。
本発明の更なる態様では、本発明の化合物は、グルココルチコイド受容体アゴニスト治療又は療法の悪影響を治療、阻止、及び／又は予防するための医薬組成物の調製に用いられる。
【００８８】
本発明の他の態様では、投与経路は、本発明による化合物を適切な又は所望の作用部位へ有効に輸送する、経口、経鼻、口腔、経皮、経肺、又は非経口のような経路であり得る。
【００８９】
本発明の更なる側面では、本発明の化合物は、１種以上の更なる活性物質と好適な比で組み合わせて投与される。そのような更なる活性物質は、例えば抗肥満薬、抗糖尿病薬、脂質代謝改善剤、降圧薬、グルココルチコイド受容体アゴニスト、糖尿病から生ずるか又はそれに伴う合併症を治療及び／又は阻止するための薬剤、並びに肥満から生ずるか又はそれに伴う合併症及び障害を治療及び／又は阻止するための薬剤から選択することができる。
【００９０】
このように、本発明の更なる側面では、本発明の化合物は、１種以上の抗肥満薬又は食欲調節薬と組み合わせて投与することができる。
そのような薬剤は、ＣＡＲＴ（コカイン・アンフェタミン調節転写産物）アゴニスト、ＮＰＹ（神経ペプチドＹ）アンタゴニスト、ＭＣ４（メラノコルチン４）アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）アゴニスト、ＣＲＦ（コルチコトロピン放出因子）アゴニスト、ＣＲＦ ＢＰ（コルチコトロピン放出因子結合タンパク質）アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、ＭＣＨ（メラニン濃縮ホルモン）アンタゴニスト、ＣＣＫ（コレシストキニン）アゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤、混合セロトニン及びノルアドレナリン化合物、５ＨＴ（セロトニン）アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨ（チロトロピン放出ホルモン）アゴニスト、ＵＣＰ２又は３（脱共役タンパク質２又は３）モジュレーター、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖剤−活性化受容体）モジュレーター、ＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）モジュレーター、ＴＲ βアゴニスト、ＡＧＲＰ（アグーチ関連タンパク質）阻害剤、Ｈ３ヒスタミンアンタゴニスト、オピオイドアンタゴニスト（ナルトレキソンなど）、エキセンディン−４、ＧＬＰ−１、及び毛様体神経栄養因子から成る群より選択することができる。
【００９１】
本発明の１つの態様では、抗肥満薬は、レプチン；デキサムフェタミン又はアンフェタミン；フェンフルラミン又はデクスフェンフルラミン；シブトラミン；オルリスタット；マジンドール又はフェンテルミンである。
【００９２】
好適な抗糖尿病薬には、インスリン；全て本明細書に援用される、特許文献９（ノボノルディスク社）に開示のもの、例えばＮεＢ２９−テトラデカノイル デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、特許文献１０及び特許文献１１（ノボノルディスク社）に開示のもの、例えばＡｓｐＢ２８ヒトインスリン、特許文献１２（イーライリリー）に開示のもの、例えばＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、特許文献１３（アベンティス）に開示のもの、例えばランタスのようなインスリン類似体及び誘導体；ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）；及び本明細書に援用される特許文献１４（ノボノルディスク社）に開示のもののようなＧＬＰ−１誘導体；並びに経口的に活性な血糖降下薬が含まれる。
【００９３】
経口的に活性な血糖降下薬は、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、グルコシダーゼ阻害剤、本明細書に援用される、特許文献１５（ノボノルディスク社及びアグーロンファーマシューティカルズ社）に開示のもののようなグルカゴンアンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、特許文献１６及び特許文献１７（ノボノルディスク社）に開示のもののようなカリウムチャネル開口薬、ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤、グルコース新生及び／又はグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース取り込みモジュレーター、抗脂質異常症薬及び抗高脂血薬のような脂質代謝改善化合物、例えばＰＰＡＲαモジュレーター、ＰＰＡＲδモジュレーター、コレステロール吸収阻害剤、ＨＳＬ（ホルモン感受性リパーゼ）阻害剤、及びＨＭＧ ＣｏＡ阻害剤（スタチン）、ニコチン酸、フィブレート、陰イオン交換体、食物摂取を低下させる化合物、胆汁酸樹脂、ＲＸＲアゴニスト、及びβ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する薬剤を含むことができる。
【００９４】
１つの態様では、本発明の化合物は、インスリン、又はＮεＢ２９−テトラデカノイル デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、ＡｓｐＢ２８ヒトインスリン、ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、ランタス（登録商標）、又はこれら１種以上を含む混合製剤のようなインスリン類似体若しくは誘導体と組み合わせて投与される。
【００９５】
更なる態様では、本発明の化合物は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、又はグリクラジドと組み合わせて投与される。
他の態様では、本発明の化合物は、ビグアニド、例えばメトホルミンと組み合わせて投与される。
【００９６】
更に他の態様では、本発明の化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニド又はセナグリニドと組み合わせて投与される。
更に他の態様では、本発明の化合物は、チアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン；又は５−［［４−［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］-メトキシ］フェニル−メチル］チアゾリジン−２，４−ジオン若しくは医薬的に許容可能なその塩、例えばカリウム塩のような特許文献１８に開示の化合物と組み合わせて投与される。
【００９７】
更に他の態様では、本発明の化合物は、（−）３−［４−［２−フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸又は医薬的に許容可能なその塩、例えばアルギニン塩のような特許文献１９に開示のインスリン増感剤と組み合わせて投与することができる。
【００９８】
更なる態様では、本発明の化合物は、α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトール又はアカルボースと組み合わせて投与される。
他の態様では、本発明の化合物は、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する薬剤、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、又はレパグリニドと組み合わせて投与される。
【００９９】
更に、本発明の化合物は、ナテグリニドと組み合わせて投与することができる。
更に他の態様では、本発明の化合物は、抗脂質異常症薬又は抗高脂血薬、例えばコレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、ゲンフィブロジル、フェノフィブレート、ベザフィブレート、テサグリタザール、ＥＭＬ−４１５６、ＬＹ−８１８、ＭＫ−７６７、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アシピモックス、プロブコール、エゼチミブ、又はデキストロチロキシンと組み合わせて投与される。
【０１００】
更なる態様では、本発明の化合物は、１種以上の上記化合物と組み合わせて、例えばスルホニル尿素とメトホルミン、スルホニル尿素とアカルボース、レパグリニドとメトホルミン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリン、インスリンとロバスタチンなどと組み合わせて投与される。
【０１０１】
更に、本発明の化合物は、１種以上の降圧薬と組み合わせて投与することができる。降圧薬の例は、β−ブロッカー、例えばアルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロ−ル、メトプロロール、ビソプロロールフマル酸塩、エスモロール、アセブテロール、メトプロロール、アセブトロール、ベタキソロール、セリプロロール、ネビボロール、テルタトロール、オクスプレノロール、アムソラルル、カルベジロール、ラベタロール；β２−受容体ブロッカー、例えばＳ−アテノロール、ＯＰＣ−１０８５；ＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤、例えばキナプリル、リシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、ペリンドプリル、トランドラプリル、ホシノプリル、ラミプリル、シラザプリル、デラプリル、イミダプリル、モエキシプリル、スピラプリル、テモカプリル、ゾフェノプリル、Ｓ−５５９０、ファシドトリル、ヘキスト・マリオン・ルセル：１００２４０（特許文献２０）、オマパトリラト、ゲモパトリラト、及びＧＷ−６６０５１１；カルシウムチャネルブロッカー、例えばニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム、アムロジピン、ニトレンジピン、ベラパミル、ラシジピン、レルカニジピン、アラニジピン、シルニジピン、クレビジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、エフォノジピン、イアシジピン、イエミルジピン、イエルカニジピン、マニジピン、ニルバジピン、プラニジピン、フルニジピン；α−ブロッカー、例えばドクサゾシン、ウラピジル、プラゾシン、テラゾシン、ブナゾシン、及びＯＰＣ−２８３２６；利尿薬、例えばチアジド／スルホンアミド（例えばベンドロフルメタジド、クロロサリドン、ヒドロクロロチアジド、及びクロパミド）；ループ利尿薬（例えばブメタニド、フロセミド、及びトラセミド）；及びカリウム保持性利尿薬（例えばアミロリド、スピロノラクトン）；エンドセリンＥＴ−Ａアンタゴニスト、例えばＡＢＴ−５４６、アムブリセタン、アトラセンタン、ＳＢ−２３４５５１、Ｃｌ−１０３４、Ｓ−０１３９、及びＹＭ−５９８；エンドセリンアンタゴニスト、例えばボセンタン及びＪ−１０４１３３；レニン阻害剤、例えばアリスキレン；バソプレシンＶ１アンタゴニスト、例えばＯＰＣ−２１２６８；バソプレシンＶ２アンタゴニスト、例えばトルバプタン、ＳＲ−１２１４６３、及びＯＰＣ−３１２６０；Ｂ型ナトリウム利尿ペプチドアゴニスト、例えばネシリチド；アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、例えばイルベサルタン、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、カンデサルタン、ＣＬ−３２９１６７、エプロサルタン、イオサルタン、オルメサルタン、プラトサルタン、ＴＡ−６０６、及びＹＭ−３５８；５−ＨＴ２アゴニスト、例えばフェノルドパム及びケタンセリン；アデノシンＡ１アンタゴニスト、例えばナフトピジル、Ｎ−０８６１、及びＦＫ−３５２；トロンボキサンＡ２アンタゴニスト、例えばＫＴ２−９６２；エンドペプチダーゼ阻害剤、例えばエカドトリル；一酸化窒素アゴニスト、例えばＬＰ−８０５；ドーパミンＤ１アンタゴニスト、例えばＭＹＤ−３７；ドーパミンＤ２アゴニスト、例えばノロミロール；ｎ−３脂肪酸、例えばオマコール；プロスタサイクリンアゴニスト、例えばトレプロスチニル、ベラプロスト；ＰＧＥ１アゴニスト、例えばエクラプロスト；Ｎａ＋／Ｋ＋ ＡＴＰアーゼモジュレーター、例えばＰＳＴ−２２３８；カリウムチャネル活性剤、例えばＫＲ−３０４５０；ワクチン例えばＰＭＤ−３１１７；インダパミド、ＣＧＲＰ−ユニジーン、グアニル酸シクラーゼ刺激薬、ヒドララジン、メチルドーパ、ドカルパミン、モキソニジン、ＣｏＡプロベル、モンドバイオテック−８１１である。
【０１０２】
非特許文献１を更に参照することができる。
更に、本発明の化合物は、１種以上のグルココルチコイド受容体アゴニストと組み合わせて投与することができる。そのようなグルココルチコイド受容体アゴニストの例は、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ベクロメタゾン、ブチキシコート、クロベタゾール、フルニソリド、フルカチゾン（及び類似体）、モメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド、ＧＷ−６８５６９８、ＮＸＣ−１０１５、ＮＸＣ−１０２０、ＮＸＣ−１０２１、ＮＳ−１２６、Ｐ−４１１２、Ｐ−４１１４、ＲＵ−２４８５８、及びＴ−２５系である。
医薬組成物
本発明の化合物は、単回用量又は複数回用量にて、単独で投与しても、医薬的に許容可能な担体又は賦形剤と組み合わせて投与してもよい。本発明による医薬組成物は、医薬的に許容可能な担体又は希釈剤、並びに他の公知のアジュバント及び賦形剤とともに、非特許文献１に開示のような慣用技術にしたがい製剤化することができる。
【０１０３】
医薬組成物は、経口、直腸、経鼻、経肺、局部（口腔及び舌下を含む）、経皮、嚢内、腸腔内、膣内、及び非経口（皮下、筋肉内、髄腔内、静脈内、及び皮内を含む）経路のような好適な経路による投与のために具体的に製剤化することができる。好ましい経路は、処置すべき対象の一般的状態及び年齢、処置すべき病態の性質、並びに選択した活性成分に依存することが理解されるであろう。
【０１０４】
経口投与用医薬組成物には、硬又は軟カプセル、錠剤、トローチ、ドラジェ、丸薬、ロゼンジ、粉末、及び顆粒のような固体剤形が含まれる。必要に応じてそれらは腸溶コーティングのようなコーティングとともに調製することができ、又はそれらは、当該技術分野において周知の方法にしたがい、徐放性又は持続放出のような活性成分の制御放出を提供するように製剤化することができる。
【０１０５】
経口投与用液体剤形には、溶液、エマルジョン、懸濁液、シロップ、及びエリキシル剤が含まれる。
非経口投与用医薬組成物には、滅菌水性及び非水性注射液、分散液、懸濁液、又はエマルジョン、並びに滅菌注射液又は分散液で使用前に再構成される滅菌粉末が含まれる。デポー注射用製剤も本発明の範囲内であることが意図される。
【０１０６】
他の好適な投与形態には、坐剤、スプレー、軟膏、クリーム、ジェル、吸入剤、皮膚パッチ、インプラントなどが含まれる。
典型的な経口用量は、１日あたり１００ｍｇ／ｋｇ体重未満、又は１日あたり約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、又は１日あたり約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、１〜３用量のような１以上の用量で投与される。正確な用量は、投与頻度及び投与様式、処置される対象の性別、年齢、体重、及び一般的状態、処置される病態の性質及び重篤度、並びに処置すべき合併症、並びに当業者に明らかな他の要因に依存するであろう。
【０１０７】
製剤は、当業者に公知の方法により、簡便には単位剤形で提供することができる。１日あたり１〜３回のような１日１回以上の経口投与用の典型的な単位剤形は、２０００ｍｇ未満、例えば０．１〜１０００ｍｇ、０．５ｍｇ〜５００ｍｇ、１ｍｇ〜２００ｍｇ、例えば１００ｍｇを含有することができる。
【０１０８】
静脈内、髄腔内、筋肉内、及び類似の投与のような非経口経路の場合、典型的には、用量は、経口投与に採用される用量の約半分のオーダーである。
本発明の化合物は、遊離物質として又は医薬的に許容可能なその塩として利用することができる。例は、遊離塩基の有用性を有する化合物の酸付加塩、及び遊離酸の有用性を有する化合物の塩基付加塩である。「医薬的に許容可能な塩」という用語は、本発明による使用のための化合物の塩を表し、遊離塩基を好適な有機若しくは無機の酸と反応させることにより、又は酸を好適な有機若しくは無機の塩基と反応させることにより通常調製される。本発明による使用のための化合物が遊離塩基を含有する場合、そのような塩は、化合物の溶液又は懸濁液を医薬的に許容可能な酸の化学的等価物で処理することにより、慣用の方法で調製される。本発明による使用のための化合物が遊離酸を含有する場合、そのような塩は、化合物の溶液又は懸濁液を医薬的に許容可能な塩基の化学的等価物で処理することにより、慣用の方法で調製される。ヒドロキシ基を有する化合物の生理学的に許容可能な塩には、当該化合物の陰イオンがナトリウムイオン又はアンモニウムイオンのような好適な陽イオンとの組み合わせで含まれる。医薬的に許容可能でない他の塩は、本発明による使用のための化合物の調製に有用であり得、これらは本発明の更なる側面を形成する。
【０１０９】
非経口投与には、本発明の化合物の、滅菌水溶液、水性プロピレングリコール又はゴマ油若しくはピーナッツ油中の溶液を採用することができる。そのような水溶液は必要ならば好適に緩衝化され、液性希釈剤は十分な生理食塩水又はグルコースで最初に等張にする必要がある。水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下、及び腸腔内投与に特に好適である。採用される滅菌水性媒体は全て当業者に公知の標準技術により容易に利用可能である。
【０１１０】
好適な医薬担体には、不活性固体希釈剤又は充填剤、滅菌水溶液及び各種有機溶媒が含まれる。好適な担体の例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化ヒマシ油、ピーナッツ油、オリーブ油、シロップ、リン脂質、ゼラチン、ラクトース、白土、ショ糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アガー、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、又はセルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンである。同様に、担体又は希釈剤は、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような当該技術分野において公知の徐放性物質を、単独で又はワックスと混合して含むことができる。製剤は、潤滑剤、乳化剤及び懸濁化剤、保存剤、甘味料、又は着香料を含むこともできる。
【０１１１】
本発明の化合物と医薬的に許容可能な担体とを組み合わせて形成される医薬組成物は、開示の投与経路に好適な各種剤形で投与することができる。製剤は、薬学の分野において公知の方法により、単位剤形で簡便に提供することができる。
【０１１２】
経口投与に好適な本発明の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含有し、好適な賦形剤を含むことができるカプセル又は錠剤のような不連続単位として提供することができる。これらの製剤は、粉末若しくは顆粒の形態で、水性液若しくは非水性液中の溶液若しくは懸濁液で、又は水中油型若しくは油中水型液体エマルジョンであり得る。
【０１１３】
経口用途が意図される組成物は、公知の方法にしたがい調製することができ、そのような組成物は、甘味料、着香料、着色料、及び保存剤から成る群より選択される１種以上の薬剤を含有して医薬的に滑らかで口当たりがいい調製品を提供することができる。錠剤は、錠剤の製造に好適な非毒性の医薬的に許容可能な賦形剤との混合で活性成分を含有することができる。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えばスターチ、ゼラチン、又はアカシア；並びに潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであり得る。錠剤はコーティングしなくても、又は公知技術によりコーティングして消化管における崩壊及び吸収を遅延させ、それにより持続作用を長期間提供してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を採用することができる。それらは、特許文献２１〜２３に記載の技術によりコーティングされて、制御放出のための浸透性治療用錠剤を形成することもできる。
【０１１４】
経口用途製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、若しくはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水若しくは油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【０１１５】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤との混合で活性化合物を含有することができる。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ-プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムである；分散剤又は湿潤剤は、レシチンのような天然ホスファチド、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸由来部分エステルとの縮合物、及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのようなヘキシトール、又はエチレンオキシドと脂肪酸由来部分エステルとの縮合物、及びヘキシトール無水物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであり得る。水性懸濁液は、１種以上の着色料、１種以上の着香料、及びショ糖又はサッカリンのような１種以上の甘味料を含有してもよい。
【０１１６】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、若しくはココナツ油中に、又は流動パラフィンのようなミネラルオイル中に懸濁させることにより製剤化することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜ろう、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含有することができる。上記のもののような甘味料、及び着香料を添加して、口当たりがいい経口調整品を提供することもできる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存することができる。
【０１１７】
水の添加による水性懸濁液の調製に好適な分散可能粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１種以上の保存剤との混合で活性化合物を提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、既に記載のものに例示される。更なる賦形剤、例えば甘味料、着香料、及び着色料が存在してもよい。
【０１１８】
本発明による使用のための化合物を含む医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態でもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油若しくはラッカセイ油、又はミネラルオイル、例えば流動パラフィン、あるいはそれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、天然ゴム、例えばアカシアゴム又はトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えばダイズ、レシチン、脂肪酸由来のエステル又は部分エステル、及びヘキシトール無水物、例えばモノオレイン酸ソルビタン、及び部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。エマルジョンは、甘味料及び着香料を含有することもできる。
【０１１９】
シロップ及びエリキシル剤は、甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はショ糖と製剤化することができる。そのような製剤は、粘滑剤、保存剤、並びに着香料及び着色料を含有することもできる。医薬組成物は、滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、公知の方法にしたがい、上記の好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて製剤化することができる。滅菌注射用調製品は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射液又は懸濁液でもよい。許容可能なビヒクル及び溶媒の中で採用し得るのは、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液である。更に、滅菌固定油が溶媒又は懸濁媒体として簡便に使用される。この目的に関し、合成モノグリセリド又はジグリセリドを用いた、いかなるブランドの固定油を採用してもよい。更に、オレイン酸のような脂肪酸は、注射物質の調製において用途がある。
【０１２０】
組成物は、本発明の化合物を直腸投与するための坐剤の形態でもあり得る。これらの組成物は、通常温度では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸で融解して薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤と、薬物とを混合することにより調製することができる。そのような材料には、例えばココアバター及びポリエチレングリコールが含まれる。
【０１２１】
局部用途には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、又は懸濁液などが意図される。この適用目的に関し、局部適用にはマウスウォッシュ及び口内洗浄液が含まれるであろう。
【０１２２】
したがって、更なる態様では、本発明による使用のための化合物、又は医薬的に許容可能なその塩、及び１種以上の医薬的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含む医薬組成物が提供される。
【０１２３】
経口投与に固体担体を用いる場合、調製品は、粉末又はペレットの形態で硬ゼラチンカプセルに入れて錠剤化することができ、又はトローチ又はロゼンジの形態であり得る。固体担体の量は変更することができるが、通常２５ｍｇ〜１ｇである。液体担体を用いる場合、調製品は、シロップ、エマルジョン、軟ゼラチンカプセル、又は水性若しくは非水性液性懸濁液若しくは溶液のような滅菌注射液の形態であり得る。
【０１２４】
本発明の化合物は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトである患者へ投与することができる。そのような哺乳動物には、動物も、家畜、例えば家で飼うペット、及び野生動物のような非家畜も含まれる。
【０１２５】
先の記載に開示される特徴は、個別でもそれらのいかなる組み合わせでも、その多様な型において本発明を理解するための材料であり得る。
全ての可能なその変形における上記要素の組み合わせは、本明細書に他に指定のない限り又は文脈と明らかに矛盾しない限り、本発明に包含される。
【０１２６】
「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」という用語、及び本発明の説明に関連して用いられる類似の指示対象は、本明細書に他に指定のない限り又は文脈と明らかに矛盾しない限り、単数形及び複数形をカバーすると解釈されるべきである。
【０１２７】
本明細書に記載の全ての方法は、本明細書に他に指定がない限り、又は特に文脈と明らかに矛盾しない限り、好適な順序で実施することができる。
以下の代表的な実施例にて本発明を更に説明するが、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではない。式（Ｉ）の化合物は以下の実施例にしたがって調製することができる。これらの実施例では、当該技術分野において通常の技術を有する者にとってそれら自体公知であるが詳細に言及されてはいない変異体を利用することも可能である。
【実施例】
【０１２８】
実施例
ＬＣ−ＭＳデータは、並列ＭＵＸＴＭシステム上での濃度勾配溶出により、Ｍｕｘ−ＵＶ２４８８マルチチャネルＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２１５及び２５４ｎＭにて記録）及びＬｅａｐ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＨＴＳ ＰＡＬ自動サンプラーを装備した４つのＷａｔｅｒｓ１５２５ ２元ＨＰＬＣポンプを作動させ、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍカラムを用いて得た。３分間の勾配は、２５％のＢ（９７．５％アセトニトリル、２．５％水、０．０５％ＴＦＡ）及び７５％のＡ（９７．５％水、２．５％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）から、１００％のＢまで行った。このシステムは、エレクトロスプレーイオン化を用いるＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分析計に適合している。全てのＭＳデータは、特に断りのない限り陽イオンモードで得た。１Ｈ−ＮＭＲデータはＶａｒｉａｎ ４００ＭＨｚ分光計で得た。
【０１２９】
実施例で使用され得る略語は以下の通りである：
ＢＩＮＡＰ＝２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＤＭＦ ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＬＩＳＡ＝酵素免疫測定法
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
Ｍ＝モル濃度
ｍ／ｚ ＝質量対電荷比
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｉｎ ＝分
ｍＬ＝ミリリットル
μＬ＝マイクロリットル
ｍＭ＝ミリモル濃度
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｏｌ ＝モル
ＭＳ＝質量分析法
Ｎ＝規定
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
ＮＭＲ ＝核磁気共鳴分光法
ｒｔ＝室温
ＴＨＦ ＝テトラヒドロフラン
【０１３０】
【化３】
【０１３１】
５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−オン（Ｌａｃｈｅｍａ、６７３ｇ、４モル）をメタノール（２．５Ｌ）中の７Ｍアンモニアへ溶解させ、モレキュラーシーブ４Ａ粉末（１７５ｇ）を加えた。懸濁液を室温にて３時間攪拌した。次に内容物をＰａｒｒ水素化容器へ移し、活性炭上の１０％パラジウム（４０ｇ）を加えた。内容物を１００ＰＳＩにて水素に付した。反応が完了したら、内容物を６インチ厚のセライトパッドでろ過し、半量まで濃縮した。内容物を水浴中で室温まで冷却した。次にジオキサン（１．１Ｌ）中の４Ｎ ＨＣｌの研究用の流れを、添加漏斗を用いて注意深く加え、激しく攪拌した。反応混合物を室温にて３０分間攪拌した。固体をろ過し、５Ｌの丸底フラスコへ移した。メタノール（７５０ｍＬ）を加え、内容物を攪拌しながら６０℃まで３０分間加熱した。固体をろ過し、空気乾燥させ、減圧下で乾燥させ、Ｅ−４−アミノ−アダマンタン−１−オール（４５０ｇ、５５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ解析が示すように、これは＜２％のＺ−異性体を含有する。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１．４０−１．５０（２ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，８Ｈ），２．００−２．１０（２ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．２４（ｍ，０．０２Ｈ，Ｚ−異性体），３．３４（ｍ，０．９８Ｈ，Ｅ−異性体）．ＮＨ３及びＯＨは、これらのプロトンは重水素と置換可能であるため検出せず。
【実施例１】
【０１３２】
３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−ベンズアミド
【０１３３】
【化４】
【０１３４】
３−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（３．５ｇ、２３ミリモル）のジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液へ、カリウムｔ−ブトキシド（３．２ｇ、２８ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて１５分間攪拌し、２−ブロモ−５−クロロ−ピリジンを加えた。反応混合物を１３０℃まで１５時間加熱した。粗反応マスを水に加え、ジエチルエステルで抽出し、加水分解されていないメチルエステルの３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−安息香酸メチルエステル（２．５ｇ）を除去した。水相をｐＨ４．０まで酸性化し、生成物を酢酸エチルで抽出して、３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−安息香酸（２．０ｇ）を得た。メタノール：ＴＨＦ：水（１：１：１、６０ｍＬ）中にてＮａＯＨ（１．０ｇ、２５ミリモル）でメチルエステル（２．５ｇ、９．４ミリモル）を鹸化することにより、更に２．０ｇの３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−安息香酸を提供した。
【０１３５】
３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−安息香酸（２４９ｍｇ、１．０ミリモル）、Ｅ−及びＺ−４−アミノ−アダマンタン−１−オールの３：１の混合物（１８３ｍｇ、１．１ミリモル）、ＨＢＴＵ（４１７ｍｇ、１．１ミリモル）、ジイソプロピルエチル アミン（０．３５ｍｌ、２．０ミリモル）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の混合物を室温にて１時間攪拌した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィで、充填済みシリカカラムを用いて、酢酸エチル中の２０％ヘキサンにより精製し、３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−ベンズアミド（１５０ｍｇ）を得た。
【０１３６】
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９．９６（Ｍ＋１）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１１（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ），７．５３−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ）７．２４−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．３０（ｂｒ ｄ，１Ｈ），４．１８−４．２４（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２８（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８４（ｍ，６Ｈ），１．５４−１．６７（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．
【実施例２】
【０１３７】
Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド
【０１３８】
【化５】
【０１３９】
３−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（１８３ｍｇ、１．２ミリモル）のジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液へ、カリウムｔ−ブトキシド（１４７ｍｇ、１．２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて１５分間攪拌し、２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン（３００ｍｇ、１．３２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて１５時間攪拌した。粗反応マスを水に加え、水相をｐＨ４．０まで酸性化し、生成物を酢酸エチルで抽出して、３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−安息香酸メチルエステル（２８５ｍｇ）を得た。
【０１４０】
３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−安息香酸メチルエステル（２８５ｇ、０．９５ミリモル）とＮａＯＨ（２００ｍｇ、４ミリモル）とのメタノール：ＴＨＦ：水（１：１：１、３ｍＬ）中の混合物を室温にて８時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。粗マスを水（２０ｍＬ）中に取り、ｐＨ４．０まで酸性化し、酢酸エチルで抽出して、３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−安息香酸を調製した（２１５ｍｇ）。
【０１４１】
３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−安息香酸（１００ｍｇ、０．３５ミリモル）、Ｅ−及びＺ−４−アミノ−アダマンタン−１−オールの３：１混合物（７８ｍｇ、０．３８５ミリモル）、ＨＢＴＵ（１４６ｍｇ、０．３８５ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍｌ、０．８ミリモル）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の混合物を室温にて１時間攪拌した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィで、充填済みシリカカラムを用いて、酢酸エチル中の２０％ヘキサンにより精製し、Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド（７５ｍｇ）を得た。
【０１４２】
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４．０（Ｍ＋１）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．５７−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ），４．１８−４．２６（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．３０（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．８５（ｍ，６Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．
【実施例３】
【０１４３】
３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルスルファニル）−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−ベンズアミド
【０１４４】
【化６】
【０１４５】
３−メルカプト−安息香酸メチルエステル（６００ｍｇ、３．５ミリモル）のジメチルホルムアミド（７．０ｍＬ）溶液へ、カリウムｔ−ブトキシド（５００ｍｇ、４．０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて１５分間攪拌し、２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン（７００ｍｇ、３．５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて１５時間攪拌した。粗反応マスを水に加え、水相をｐＨ４．０まで酸性化し、生成物を酢酸エチルで抽出して、３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステル（７８０ｍｇ）を得た。
【０１４６】
３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステル（７８０ｇ、２．８ミリモル）とＮａＯＨ（５００ｍｇ、１２ミリモル）とのメタノール：ＴＨＦ：水（１：１：１、６ｍＬ）溶液を室温にて８時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。粗マスを水（４０ｍＬ）中に取り、ｐＨ４．０まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルの蒸発により３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルスルファニル）−安息香酸（５８０ｍｇ）を得た。
【０１４７】
３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルスルファニル）−安息香酸（１３０ｍｇ、０．４８ミリモル）、（Ｅ）−４−アミノ−アダマンタン−１−オール塩酸塩（１０９ｍｇ、０．５３ミリモル）、ＨＢＴＵ（２００ｍｇ、０．５３ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍｌ、１．０ミリモル）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の混合物を室温にて１時間攪拌した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィで、充填済みシリカカラムを用いて、酢酸エチル中の２０％ヘキサンにより精製し、３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルスルファニル）−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−ベンズアミド（１００ｍｇ）を得た。
【０１４８】
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１５．８６（Ｍ＋１）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３９（ｄ，１Ｈ），７．０３−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．４６−７．５４（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．２９（ｄ，１Ｈ），４．１８−４．２５（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２８（ｍ，３Ｈ），１．９２−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．８４（ｍ，６Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．
【実施例４】
【０１４９】
３−（５−クロロ−ピリジン−２−スルフィニル）−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−ベンズアミド
【０１５０】
【化７】
【０１５１】
３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルスルファニル）−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−ベンズアミド（４０ｍｇ、０．０９ミリモル）、酢酸（０．５ｍＬ）、及び酢酸エチル中の５０％過酸化水素（０．５ｍＬ）の混合物を室温にて２時間攪拌した。粗反応マスを飽和重炭酸ナトリウム溶液に加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物を、ヘキサン：酢酸エチルを用いてシリカゲルベッドによりろ過した。溶媒の蒸発により、３−（５−クロロ−ピリジン−２−スルフィニル）−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−ベンズアミド（１０ｍｇ）を生じた。
【０１５２】
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１．９（Ｍ＋１）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５９（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｍ，１Ｈ），８．０７−８．１１（ｍ，１Ｈ），８．００−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．６６（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｂｒ ｔ．，１Ｈ），２．２４（ｂｒ ｓ．，２Ｈ），２．１１−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．００（ｄ，２Ｈ），１．８８（ｂｒ ｍ．，２Ｈ），１．７６−１．８２（ｍ，５Ｈ），１．５４（ｂｒ ｄ．，２Ｈ）ｐｐｍ．
【実施例５】
【０１５３】
３−（５−クロロ−ピリジン−２−スルホニル）−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−ベンズアミド
【０１５４】
【化８】
【０１５５】
３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルスルファニル）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ベンズアミド（６０ｍｇ、０．１４ミリモル）、酢酸（０．５ｍＬ）、及び酢酸中の３０％過酢酸溶液（１．０ｍＬ）の溶液を室温にて８時間攪拌した。粗反応マスを飽和重炭酸ナトリウム溶液へ加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をヘキサン：酢酸エチルを用いて、シリカゲルベッドによりろ過した。溶媒の蒸発により、３−（５−クロロ−ピリジン−２−スルホニル）−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−ベンズアミド（２０ｍｇ）を得た。
【０１５６】
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．８７（Ｍ＋１）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６５（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｍ，１Ｈ），８．２３−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．０８−８．１８（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｔ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．９７−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ（アミドＮＨ 検出せず）．
【実施例６】
【０１５７】
３−（６−クロロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−ベンズアミド
【０１５８】
【化９】
【０１５９】
３−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（９２８ｍｇ、６．１ミリモル）のジメチルホルムアミド（８．０ｍＬ）溶液へ、カリウムｔ−ブトキシド（７５０ｍｇ、６．７ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて１５分間攪拌し、３，６−ジクロロ−ピリダジン（１．０ｇ、６．７ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて１５時間攪拌した。粗反応マスを水に加え、水相をｐＨ４．０まで酸性化し、生成物を酢酸エチルで抽出して、３−（６−クロロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−安息香酸メチルエステル（９５０ｍｇ）を得た。
【０１６０】
３−（６−クロロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−安息香酸メチルエステル（９５０ｇ、３．６ミリモル）及びＮａＯＨ（７００ｍｇ、１６ミリモル）のメタノール：ＴＨＦ：水（１：１：１、６ｍＬ）中の混合物を室温にて８時間攪拌し、溶媒を蒸発させた。粗マスを水（４０ｍＬ）中に取り、ｐＨ４．０まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルの蒸発により、３−（６−クロロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−安息香酸（５８０ｍｇ）を提供した。
【０１６１】
３−（６−クロロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−安息香酸（１４０ｍｇ、０．５６ミリモル）、（Ｅ）−４−アミノ−アダマンタン−１−オール塩酸塩（１２５ｍｇ、０．６１ミリモル）、ＨＢＴＵ（２３０ｍｇ、０．６１ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍｌ、１．２ミリモル）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の混合物を室温にて１時間攪拌した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィで、充填済みシリカカラムを用いて、酢酸エチル中の２０％ヘキサンにより精製し、３−（６−クロロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−ベンズアミド（２０ｍｇ）を得た。
【０１６２】
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００．８６（Ｍ＋１）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７１−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．４２（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｂｒ ｔ，１Ｈ），２．２４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．０９−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｄ，３Ｈ），１．８７（ｂｒ ｍ，２Ｈ），１．７３−１．８２（ｍ，５Ｈ），１．５３（ｂｒ ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ（アミドＮＨ 検出せず）．
【実施例７】
【０１６３】
３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−ベンズアミド
【０１６４】
【化１０】
【０１６５】
３−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（７６０ｍｇ、５．０ミリモル）のジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液へ、カリウムｔ−ブトキシド（６１３ｍｇ、５．４８ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて１５分間攪拌し、２，３，５−トリクロロ−ピリジン（１．０ｇ、５．４８ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて１５時間攪拌した。粗反応マスを水に加え、水相をｐＨ４．０まで酸性化し、生成物を酢酸エチルで抽出して、３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−安息香酸メチルエステル（１１００ｍｇ）を得た。
【０１６６】
３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−安息香酸メチルエステル（１１００ｍｇ、４．０ミリモル）及びＮａＯＨ（７００ｍｇ、１６ミリモル）のメタノール：ＴＨＦ：水（１：１：１、６ｍＬ）中の混合物を室温にて８時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。粗マスを水（４０ｍＬ）中に取り、ｐＨ４．０まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルの蒸発により、３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−安息香酸（９０８ｍｇ）を生じた。
【０１６７】
３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルスルファニル）−安息香酸（１００ｍｇ、０．３５ミリモル）、Ｅ−及びＺ−４−アミノ−アダマンタン−１−オールの３：１混合物（６５ｍｇ、０．３８ミリモル）、ＨＢＴＵ（１４４ｍｇ、０．３８ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．７ミリモル）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液を、室温にて１時間攪拌した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィで、充填済みシリカカラムを用いて、酢酸エチル中の２０％ヘキサンにより精製し、３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−ベンズアミド（５０ｍｇ）を得た。
【０１６８】
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３．９３（Ｍ＋１）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０４（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），４．０６（ｂｒ ｍ．，１Ｈ），２．２３（ｂｒ ｓ．，２Ｈ），２．１１（ｂｒ ｍ．，１Ｈ），１．９９（ｂｒ ｄ，２Ｈ），１．８４−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｂｒ ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ（アミドＮＨ及びアルコールＯＨ 検出せず）．
【実施例８】
【０１６９】
３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−ベンズアミド
【０１７０】
【化１１】
【０１７１】
３−アミノ−安息香酸メチルエステル（３３０ｍｇ、２．２ミリモル）のトルエン（１０．０ｍＬ）溶液へ、酢酸パラジウム（２００μＬの０．００１ミリモル原液）、ＢＩＮＡＰ（２００μＬの０．００１ミリモル原液）、ナトリウムｔ−ブトキシド（２．２ミリモル）、及び２，５−ジクロロ−ピリジン（２９６ｍｇ、２．０ミリモル）を加えた。反応混合物を１０時間還流させた。回収した粗反応マスを水に加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸発させ、粗マスをフラッシュカラムクロマトグラフィで、充填済みシリカカラムを用いて、ヘキサン中の２０％酢酸エチルにより精製し、３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−安息香酸メチルエステル（３１５ｍｇ）を得た。
【０１７２】
３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−安息香酸メチルエステル（３１５ｍｇ、１．２ミリモル）及びＮａＯＨ（２００ｍｇ、５．０ミリモル）のメタノール：ＴＨＦ：水（１：１：１、３ｍＬ）中の混合物を室温にて８時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。粗マスを水（４０ｍＬ）中に取り、ｐＨ４．０まで酸性化し、酢酸エチルで抽出して、３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−安息香酸（２３８ｍｇ）を得た。
【０１７３】
３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−安息香酸（１２０ｍｇ、０．５０ミリモル）、Ｅ−及びＺ−４−アミノ−アダマンタン−１−オールの３：１混合物（１００ｍｇ、０．５５ミリモル）、ＨＢＴＵ（２００ｍｇ、０．５５ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍｌ、１．０ミリモル）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液を室温にて１時間攪拌した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物フラッシュカラムクロマトグラフィで、充填済みシリカカラムを用いて、酢酸エチル中の２０％ヘキサンにより精製し、３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−ベンズアミド（９０ｍｇ）を得た。
【０１７４】
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８．９９（Ｍ＋１）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．００−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），４．０５−４．１０（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｂｒ ｓ．，２Ｈ），２．１３−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｂｒ ｍ．，２Ｈ），１．７５−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．５７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ（アミドＮＨ、アルコールＯＨ、及びピリジルアミンＮＨ 検出せず）．
【実施例９】
【０１７５】
３−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−ベンズアミド
【０１７６】
【化１２】
【０１７７】
３−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸（１００ｍｇ、０．４１ミリモル）、（Ｅ）−４−アミノ−アダマンタン−１−オール塩酸塩（９０ｍｇ、０．４５ミリモル）、ＨＢＴＵ（１７０ｍｇ、０．４５ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍｌ、０．８ミリモル）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液を室温にて１時間攪拌した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィで、充填済みシリカカラムを用いて、酢酸エチル中の２０％ヘキサンにより精製し、３−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−ベンズアミド（５５ｍｇ）を得た。
【０１７８】
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４．０４（Ｍ＋１）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．０６−４．１０（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），２．２４（ｂｒ ｓ．，２Ｈ），２．１１−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．７５−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．５７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ（アミドＮＨ、アルコールＯＨ、及びピリミジニルアミンＮＨ 検出せず）．
生物学的アッセイ
ｉｎ ｖｉｔｒｏ １１β−ＨＳＤアッセイのプロトコール
必要な材料：
９６ウェル １／２ Ａｒｅａプレート（Ｆｉｓｈｅｒ ＃０７−２００−３２９）
ＣＩＳＢＩＯ コルチゾールキット ＃６２ＣＯ２ＰＥＢ
バッファー：
アッセイバッファー：（水べース）酵素、化合物、及びミクロソームに使用：
２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、５ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ６．０。
酵素バッファー：３３３μＭ ＮＡＤＰＨ（ＦＡＣ ２００μＭ）及び２６６ｎＭコルチゾン（ＦＡＣ １６０ｎＭ）。
プロトコール：
１） 試験化合物（１００％ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック）を、１％ＤＭＳＯ ＦＡＣを加えたアッセイバッファー（以下参照）で希釈し、９６ウェルプレートに入れた。試験化合物は典型的には１０種類の濃度（３０μＭ〜０．３ｎＭ）について試験した。
２） ３０μＬの酵素バッファー、１０μＬの試験化合物、１０μＬのヒトミクロソームを試験化合物へ加え、プレートを軽くたたくことにより穏やかに混合した。
３） プレートを３７℃にて２時間インキュベートした。
４） ２５μＬの抗コルチゾール−Ｋ及び２５μＬのコルチゾールｄ２をプレートへ加え、プレートを軽くたたくことにより穏やかに混合した。
５） プレートを室温にて２時間インキュベートした。
６） プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎモデル２１２０ パーキンエルマーで、発光フィルター＃２０５及び＃２１７を用いて読んだ。データをΔＦの変化として計算する。結果を以下の表２にまとめる。
【０１７９】
【表２】
【０１８０】
ヒト脂肪細胞の細胞ベースアッセイ
細胞は、あらかじめまかれたもの（９６ウェル）をＺｅｎＢｉｏ、ＲＴＰ、ＮＣ（ｗｗｗ．ｚｅｎ−ｂｉｏ．ｃｏｍ（ＯＡ−１０９６−３））から注文した。細胞培地はＺｅｎＢｉｏ（Ｏｍｅｎｔａｌ脂肪細胞培地 ＃ＯＭ−ＡＭ）より供給された。
【０１８１】
試験化合物を１０種類の濃度で（１０μＭ〜０．１ｎＭ）調製した。細胞培地で希釈した。プレートから細胞培地を吸引し、９７μＬをウェルへ加えた
プレートを１５分間（３７℃）インキュベートした。
【０１８２】
３μＬの１０ｍＭコルチゾン（シグマ ＃Ｃ２７５５）（３００ｎＭ ＦＡＣ）を加え、合計ウェル容量を１００μＬとした。
プレートを２４時間（３７℃）インキュベートした。
【０１８３】
培地を細胞から回収した。
次に、コルチゾールＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄシステムズ ＃ＳＫＧＥ００８）を用いてサンプルをアッセイした。サンプルを５倍に希釈した。ＥＬＩＳＡアッセイにおいてサンプル中のコルチゾールの存在を定量するための特定の指示がキットに含まれていた。
【０１８４】
プレートをＳｐｅｃｔｒａｍａｘにてＯＤ４５０ｎｍで読んだ。
選択した試験化合物のＩＣ５０値は＜３００ｎｍであった。
本発明を、ある態様を参照して記載し、説明しているが、当業者は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、各種の改変、修飾、及び置換をなし得ることを理解するであろう。例えば、処置される哺乳動物の反応性における変化の結果として、本明細書に記載の用量以外の有効用量を適用し得る。同様に、観察される特定の薬理反応は、選択される特定の活性化合物、又は医薬担体が存在するかどうか、並びに採用する投与の製剤及び様式のタイプに応じて及び依存して変化し得るものであり、結果におけるそのような予想される変化又は相違は、本発明の目的及び実施にしたがい予期される。
【技術分野】
【０００１】
関連出願の記述
本願は、２００８年１１月２１日出願された米国仮特許出願第６１／１１６，８１０号の優先権の利益を主張するものであり、その内容は本明細書にその全体を援用する。
発明の分野
本発明は、置換アダマンチルに基づいた阻害剤、療法におけるそれらの使用、当該化合物を含む医薬組成物、医薬の製造における当該化合物の使用、及び当該化合物の投与を含む治療方法に関するものである。本発明の化合物は、１１β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型（１１βＨＳＤ１）の活性を調節し、したがって、そのような調節が有益な疾患の治療に有用である。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
メタボリック症候群は世界中の重大な健康問題である。米国では、成人人口におけるその患者数は近年およそ２５％であると推定されており、米国でも世界中でも増加し続けている。メタボリック症候群は、インスリン耐性、脂質異常症、肥満、及び高血圧の組み合わせによって特徴付けられ、心血管疾患の罹患率及び死亡率の増加をもたらしている。メタボリック症候群の人々は、明らかな２型糖尿病発症の危険性が増しており、その患者数は同様に高まっている。
【０００３】
２型糖尿病では、肥満及び脂質異常症も高度に蔓延しており、２型糖尿病を有する人々のおよそ７０％は更に高血圧も有しており、やはり心血管疾患の死亡率増加をもたらしている。
【０００４】
臨床の現場では、グルココルチコイドがメタボリック症候群及び２型糖尿病の基本的特徴の全てを誘導できることが長く知られていた。
１１β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型（１１βＨＳＤ１）は、主に肝臓及び脂肪組織を含むが、例えば骨格筋、骨、膵臓、内皮、眼組織、及び中枢神経系のある種の部分も含めたいくつかの組織及び臓器において活性グルココルチコイドの局所産生を触媒する。したがって、１１βＨＳＤ１は、それが発現する組織及び臓器においてグルココルチコイド作用の局所調節因子として役立つ。
【０００５】
メタボリック症候群及び２型糖尿病における１１βＨＳＤ１の役割は、いくつかの証拠によって支持されている。ヒトでは、非特異的１１βＨＳＤ１阻害剤であるカルベノキソロンを用いた治療が、痩せた健常ボランティア及び２型糖尿病を有する人々においてインスリン感受性を向上させる。同様に、１１βＨＳＤ１ノックアウトマウスは、肥満及びストレスによって誘発されるインスリン抵抗性に耐性がある。更に、ノックアウトマウスは、ＶＬＤＬトリグリセリドの減少及びＨＤＬコレステロールの増加という抗動脈硬化脂質プロファイルを提示する。逆に、脂肪細胞で１１βＨＳＤ１を過剰発現するマウスは、インスリン耐性、高脂血症、及び内蔵型肥満、ヒトのメタボリック症候群に似た表現型を発症する。
【０００６】
１１βＨＳＤ１調節、及びそれによる細胞内活性グルココルチコイドレベル調節のより機構的側面は、いくつかのげっ歯類モデル及び様々な細胞系にて調査されている。１１βＨＳＤ１は、グルコース新生における律速酵素、即ちホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ及びグルコース−６−ホスファターゼの肝臓における発現を増加させ、前脂肪細胞から脂肪細胞への分化を促進し、したがって肥満を促進し、直接的及び間接的に肝臓のＶＬＤＬ分泌を刺激し、肝臓のＬＤＬ取り込みを低下させ、そして血管収縮性を高めることにより、メタボリック症候群の特徴を促進させる。
【０００７】
特許文献１〜５は、各種チアゾール・スルホンアミドをヒト１１β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型酵素の阻害剤として開示し、当該化合物が糖尿病、肥満、緑内障、骨粗鬆症、認知障害、免疫障害、及び鬱病の治療に有用であり得ると更に記載している。特許文献６は各種置換アミド、及び１１β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型を刺激するためのその使用を開示している。特許文献７及び特許文献８は、１１β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型阻害剤、及びそれぞれグルココルチコイド受容体アゴニスト又は抗圧薬を用いる各種併用療法を開示する。
【０００８】
以上のように、１１βＨＳＤ１の活性を調節し、細胞内活性グルココルチコイド濃度を変化させる新規化合物が必要である。より具体的には、１１βＨＳＤ１の活性を阻害し、細胞内活性グルココルチコイド濃度を低下させる化合物が必要である。そのような化合物は、細胞内活性グルココルチコイドレベルの低下が望ましい、例えばメタボリック症候群、２型糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、脂質異常症、肥満、高血圧、糖尿病性後期合併症、心血管疾患、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、ミオパシー、筋肉疲労、骨粗鬆症、神経変性障害及び精神障害、並びにグルココルチコイド受容体アゴニストを用いた治療又は療法による悪影響のような障害の治療に用いることができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第０１／９００９０号
【特許文献２】国際公開第０１／９００９１号
【特許文献３】国際公開第０１／９００９２号
【特許文献４】国際公開第０１／９００９３号
【特許文献５】国際公開第０１／９００９４号
【特許文献６】国際公開第２００４／０８９４７０号
【特許文献７】国際公開第２００４／０８９４１５号
【特許文献８】国際公開第２００４／０８９４１６号
【特許文献９】欧州特許第７９２ ２９０号
【特許文献１０】欧州特許第２１４ ８２６号
【特許文献１１】欧州特許第７０５ ２７５号
【特許文献１２】米国特許第５，５０４，１８８号
【特許文献１３】欧州特許第３６８ １８７号
【特許文献１４】国際公開第９８／０８８７１号
【特許文献１５】国際公開第９９／０１４２３号
【特許文献１６】国際公開第９７／２６２６５号
【特許文献１７】国際公開第９９／０３８６１号
【特許文献１８】国際公開第９７／４１０９７号
【特許文献１９】国際公開第９９／１９３１３号
【特許文献２０】欧州特許第０４８１５２２号
【特許文献２１】米国特許第４，３５６，１０８号
【特許文献２２】米国特許第４，１６６，４５２号
【特許文献２３】米国特許第４，２６５，８７４号
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、６６、２（１９７７）
【非特許文献２】レミントン、『薬学の科学と実践』、第１９版、Ｇｅｎｎａｒｏ編、Ｍａｃｋ出版社、ペンシルベニア州イーストン、１９９５年
【発明の概要】
【００１１】
発明の概要
本発明は、本明細書に記載のアダマンチルベンズアミド誘導体を提供する。
他の態様では、本発明は、アダマンチルベンズアミド誘導体の製造方法も提供する。
【００１２】
他の態様では、本発明は、本発明の態様によるアダマンチルベンズアミド誘導体を含めた化学化合物の合成中間体として有用なヒドロキシアダマンチルアミン誘導体の製造方法を提供する。
【００１３】
また、本発明は、アダマンチルベンズアミド誘導体を含む医薬組成物を提供する。
他の態様では、本発明は、アダマンチルベンズアミド誘導体を含む医薬組成物の製造方法を提供する。医薬組成物は、医薬的に許容可能な担体、賦形剤、希釈剤、又はそれらの混合物を更に含むことができる。
【００１４】
他の態様では、本発明は、アダマンチルベンズアミド誘導体の使用方法、及びアダマンチルベンズアミド誘導体を含む医薬組成物の使用方法を提供する。本発明の化合物及び医薬組成物は、ヒト又は動物の障害の治療に使用することができる。
【００１５】
本発明の更なる特徴を以下に記載する。本発明は、その適用において先の又は以下の説明に記載の詳細に限定されるものではなく、他の態様も可能であり、各種の方法で実施又は実行することも可能であることを理解すべきである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
詳細な説明
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物：
【００１７】
【化１】
【００１８】
式中：
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、及び−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−アリールから成る群より選択され；
Ｒ２はそれぞれ独立してＲａであり；
Ｕは＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ３）−であり；
Ｖは＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ４）−であり；
Ｗは＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ５）−であり；
Ｙは＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ６）−であり；
Ｚは＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ７）−であり；
但し、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、及びＺのうち１つ又は２つは＝Ｎ−であることを条件とし；
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７はそれぞれ独立してＲｂであり；
Ｘは、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ２）−から成る群より選択され；
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、−ＣＯＯＲ８、及び−Ｒ９−Ｌ−Ｒ１０から成る群より選択され；
Ｒ８は水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、及び−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−アリールから成る群より選択され、ここで、アリール基は１以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｒ９は、直接結合、又はＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキレン、及びアリーレンから成る群より選択される２価のラジカルであり、ここで、アリーレン基は１以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｒ１０は、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、ハロアルキル、トリハロアルキル、及びアリールから成る群より選択され、ここで、アリール基は１以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｌは直接結合、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｒ１１はハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘタリール、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、及び−Ｃ３−Ｃ１０ヘトシクロアルキルであり；
ｐは０、１、２、３、又は４である；あるいは
医薬的に許容可能なその塩、を提供するものである。
【００１９】
それらに限定されるものではないが、先は本発明の特定の態様を表す。
態様１：第１の態様では、本発明は一般式（Ｉ）の化合物：
【００２０】
【化２】
【００２１】
式中：
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、及び−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−アリールから成る群より選択され；
Ｒ２はそれぞれ独立してＲａであり；
Ｕは＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ３）−であり；
Ｖは＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ４）−であり；
Ｗは＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ５）−であり；
Ｙは＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ６）−であり；
Ｚは＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ７）−であり；
但し、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、及びＺのうち１つ又は２つは＝Ｎ−であることを条件とし；
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７はそれぞれ独立してＲｂであり；
Ｘは、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ２）−から成る群より選択され；
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ独立してハロゲン、シアノ、−ＣＯＯＲ８、及び−Ｒ９−Ｌ−Ｒ１０から成る群より選択され；
Ｒ８は水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、及び−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−アリールから成る群より選択され、ここで、アリール基は１以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｒ９は直接結合、又はＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキレン、及びアリーレンから成る群より選択される２価のラジカルであり、ここで、アリーレン基は１以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｒ１０は水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、ハロアルキル、トリハロアルキル、及びアリールから成る群より選択され、ここで、アリール基は１以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｌは直接結合、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｒ１１は、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘタリール、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、及び−Ｃ３−Ｃ１０ヘトシクロアルキルであり；
ｐは０、１、２、３、又は４である；あるいは
医薬的に許容可能なその塩、を提供するものである。
【００２２】
態様２：Ｒ１が水素である、態様１による化合物。
態様３：それぞれのＲ２が水素である、態様１又は２による化合物。
態様４：Ｘが、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ２）−から成る群より選択される、態様１〜３のいずれか１つの態様による化合物。
【００２３】
態様５：Ｘが−Ｏ−である、態様１〜３のいずれか１つの態様による化合物。
態様６：Ｘが−Ｓ−である、態様１〜３のいずれか１つの態様による化合物。
態様７：Ｘが−Ｎ（Ｈ）−である、態様１〜３のいずれか１つの態様による化合物。
【００２４】
態様８：Ｘが−Ｓ（Ｏ）−である、態様１〜３のいずれか１つの態様による化合物。
態様９：Ｘが−Ｓ（Ｏ２）−である、態様１〜３のいずれか１つの態様による化合物。
態様１０：Ｖが＝Ｎ−である、態様１〜９のいずれか１つの態様による化合物。
【００２５】
態様１１：Ｕが＝Ｎ−である、態様１０による化合物。
態様１２：Ｗが＝Ｎ−である、態様１０による化合物。
態様１３：Ｚが＝Ｃ（Ｒ７）−である、態様１０〜１２のいずれか１つの態様による化合物。
【００２６】
態様１４：Ｒ７が、水素、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、トリハロメチル、及び−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから成る群より選択される、態様１３による化合物。
態様１５：Ｒ７がハロゲンである、態様１４による化合物。
【００２７】
態様１６：Ｒ７がクロロである、態様１４による化合物。
態様１７：Ｒ７がトリフルオロメチルである、態様１４による化合物。
態様１８：Ｒ７が水素である、態様１４による化合物。
【００２８】
態様１９：Ｒ７がメチルである、態様１４による化合物。
態様２０：Ｙが＝Ｃ（Ｒ６）−である、態様１０〜１８のいずれか１つの態様による化合物。
【００２９】
態様２１：Ｒ６が、水素、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、トリハロメチル、及び−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから成る群より選択される、態様２０による化合物。
態様２２：Ｒ６がハロゲンである、態様２１による化合物。
【００３０】
態様２３：Ｒ６がクロロである、態様２１による化合物。
態様２４：Ｒ６がトリフルオロメチルである、態様２１による化合物。
態様２５：Ｒ６が水素である、態様２１による化合物。
【００３１】
態様２６：Ｒ６がメチルである、態様２１による化合物。
態様２７：Ｒ３がメチルである、態様２６による化合物。
態様２８：Ｗが＝Ｃ（Ｒ５）−である、態様１０による化合物。
【００３２】
態様２９：Ｒ５が、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、トリハロメチル、及び−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから成る群より選択される、態様２８による化合物。
態様３０：Ｒ５がハロゲンである、態様２９による化合物。
【００３３】
態様３１：Ｒ５がクロロである、態様２９による化合物。
態様３２：Ｒ７がハロゲンである、態様２９による化合物。
態様３３：Ｒ７がクロロである、態様２９による化合物。
【００３４】
態様３４：Ｒ５がトリフルオロメチルである、態様２９による化合物。
態様３５：Ｒ５が水素である、態様２９による化合物。
態様３６：Ｒ５がメチルである、態様２９による化合物。
【００３５】
態様３７：Ｕが＝Ｃ（Ｒ３）−である、態様１０による化合物。
態様３８：Ｒ３が、水素、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、トリハロメチル、及び−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから成る群より選択される、態様３７による化合物。
【００３６】
態様３９：Ｒ３がハロゲンである、態様３８による化合物。
態様４０：Ｒ３がクロロである、態様３８による化合物。
態様４１：Ｒ３がトリフルオロメチルである、態様３８による化合物。
【００３７】
態様４２：Ｒ３が水素である、態様３８による化合物。
態様４３：Ｚが＝Ｃ（Ｒ７）−であり、Ｙが＝Ｃ（Ｒ６）−であり、Ｗが＝Ｃ（Ｒ５）−であり、そしてＵが＝Ｃ（Ｒ３）−である、態様１０による化合物。
【００３８】
態様４４：Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７が、独立して水素、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、トリハロメチル、及び−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから成る群より選択される、態様４３による化合物。
【００３９】
態様４５：Ｒ３、Ｒ５、及びＲ６が水素であり、Ｒ７が水素、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、トリハロメチル、及び−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルから成る群より選択される、態様４４による化合物。
【００４０】
態様４６：Ｒ７がクロロ及びトリフルオロメチルから成る群より選択される、態様４４による化合物。
態様４７：Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のうち少なくとも１つがハロゲンである、態様１による化合物。
【００４１】
本発明の式（Ｉ）の化合物の例を表１及び実施例の欄に示す。以下に具体的に例示する化合物は、Ａｕｔｏｎｏｍ ２０００（バージョン４．１、ＳＰ１、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ ＭＤＬ）ｐｌｕｇ−ｉｎ ｆｏｒ ＩＳＩＳ Ｄｒａｗを用いた化学構造に基づいて命名した。
【００４２】
【表１】
【００４３】
他に指定がない限り、酸素及び窒素のようなヘテロ原子の空の接続性を有する実施例の構造は、それに結合する水素原子を有するものとする。
本発明の他の態様によれば、ヒドロキシアダマンチルアミン誘導体又はその塩の製造方法が記載される。これらの化合物は、上記態様１〜４７によるアダマンチルベンズアミド誘導体を含めた化学化合物の合成中間体として有用であり得る。本発明の１つの態様では、本発明の方法にしたがって製造されるヒドロキシアダマンチルアミン誘導体は、Ｅ−異性体に富んでいる。このＥ−異性体濃縮は、例えば、少なくとも６０％がＥ−異性体、典型的には少なくとも９０％がＥ−異性体、より典型的には少なくとも９５％がＥ−異性体、そしてしばしば少なくとも９８％がＥ−異性体であり得る。本発明の１つの態様では、このＥに富んだ異性体は、Ｅに富んだ４−アミノ−アダマンタン−１−オールである。
【００４４】
本発明による方法は、Ｅに富んだ４−アミノ−アダマンタン−１−オール又はその塩の作製方法を含むことができる。当該方法は、アルコール溶媒中のＥ−４−アミノ−アダマンタン−１−オールとＺ−４−アミノ−アダマンタン−１−オールとの混合物の懸濁液を攪拌することを含むことができ、懸濁液の温度は２０℃以上である。Ｅ−４−アミノ−アダマンタン−１−オール化合物及びＺ−４−アミノ−アダマンタン−１−オール化合物は、その塩酸塩であり得る。アルコール溶媒は、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールなどであり得る。１つの態様では、アルコールはメタノールであり得る。懸濁液の温度は、Ｅ−４−アミノ−アダマンタン−１−オールがＺ−４−アミノ−アダマンタン−１−オールよりもアルコール溶媒への溶解性が低い温度として選択することができる。例えば、懸濁液の温度は、約６０℃、５０℃以上、５０℃以上アルコール溶媒の沸点以下、又は５０℃〜６５℃であり得る。他の態様では、アルコール溶媒はメタノールであり得、懸濁液の温度は約６０℃又は５０℃以上であり得る。アルコール溶媒中のＥ−異性体とＺ−異性体との混合物の懸濁液は、上昇した温度にて、Ｅ−異性体よりもＺ−異性体を選択的に溶解するのに十分な時間攪拌することができる。例えば、この十分な時間は約１５分〜約２時間、典型的には約３０分であり得る。
【００４５】
Ｅに富んだ４−アミノ−アダマンタン−１−オール又はその塩の作製方法は、上昇した温度で十分な時間懸濁液を攪拌後、懸濁液中の固体を分離する工程を更に含むことができる。例えば、固体の分離は、上昇した温度で十分な時間懸濁液を攪拌後、懸濁液から固体をろ過することにより達成することができる。本発明の１つの態様では、懸濁液を実質的に冷却することなく固体をろ過することができる。「実質的に冷却することなく」という表現は、懸濁液から加熱を取り除いてから固体がろ過されるまでの時間の懸濁液のある程度の冷却を含み得るが、冷却を可能にする意図的な遅延は意図しない。
【００４６】
ろ過された固体はアルコール溶媒で洗浄してもよく、アルコール溶媒の温度は２０℃以上である。１つの態様では、ろ過された固体を洗浄するために用いるアルコール溶媒の温度は、ろ過したときの懸濁液の温度と類似の、同一の、又はそれより高い温度である。他の態様では、ろ過された固体を洗浄するために用いるアルコール溶媒の温度は５０℃以上である。先の態様のいずれかでは、ろ過された固体を洗浄するために用いるアルコール溶媒は、Ｅ−４−アミノ−アダマンタン−１−オール及びＺ−４−アミノ−アダマンタン−１−オールを選択的に溶解するために用いるアルコール溶媒と同一であり得る。１つの態様では、ろ過された固体を洗浄するために用いるアルコール溶媒はメタノールである。ろ過された固体は次に乾燥され、Ｅに富んだ４−アミノ−アダマンタン−１−オール、又はその塩を生じ得る。
定義
以下の定義は、規定の用語を明確にすることを意図するものであり、限定するものではない。本明細書で用いる特定の用語が具体的に規定されていない場合に、そのような用語は曖昧であるとみなすべきではない。むしろ、用語は通常の意味に用いられている。
【００４７】
本明細書において、「アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素を表し、本明細書に更に記載のように置換されていてもよく、多重置換も認められる。本明細書に用いられる「アルキル」の例としては、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、及びｎ−ペンチルが挙げられる。
【００４８】
本明細書において、「アルキレン」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の２価の炭化水素ラジカルを表し、本明細書に更に記載のように置換されていてもよく、多重置換も認められる。本明細書に用いられる「アルキレン」の例としては、限定されるものではないが、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、及びｎ−ブチレンが挙げられる。
【００４９】
本明細書を通して用いられるように、アルキル基における炭素原子のような原子の数は、例えば「Ｃｘ−Ｃｙアルキル」又は「Ｃｘ−ｙアルキル」といった表現で表され、これは包括的にｘ〜ｙ個の炭素原子を含有する、本明細書に規定するようなアルキル基を表す。類似の術語が他の用語に適用され、同様の範囲を表す。
【００５０】
本明細書において、「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を表す。
本明細書において、「ハロアルキル」という用語は、少なくとも１つのハロゲンで置換された、本明細書に規定するようなアルキル基を表す。本明細書に用いられる分岐鎖又は直鎖の「ハロアルキル」基の例としては、限定されるものではないが、独立して１以上のハロゲン、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードで置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、及びｔ−ブチルが挙げられる。「ハロアルキル」という用語は、−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＦ３、及び−ＣＦ２Ｃｌのような基を含むと解釈されるべきである。
【００５１】
本明細書において、「アルコキシ」又は「アルキルオキシ」という用語は、ＲｘＯ−基を表し、ここでＲｘはアルキルである。
本明細書において、「アルキレンオキシ」という用語は、−ＲｘＯ−基を表し、ここでＲｘはアルキルである。
【００５２】
本明細書において、「シクロアルキル」という用語は、置換されていてもよい非芳香族の３〜１２員環状炭化水素環を表し、１以上の不飽和度を含有していてもよく、本明細書に更に記載のように置換されていてもよく、多重置換も認められる。本明細書に用いられる典型的な「シクロアルキル」基としては、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチル、並びに１以上の不飽和度を含有するが芳香族に達していないシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及びシクロヘプテニルのような環が挙げられる。
【００５３】
本明細書において、「シクロアルキレン」という用語は、２価の非芳香族３〜１２員環状炭化水素環を表し、本明細書に更に記載のように置換されていてもよく、多重置換も認められる。典型的な「シクロアルキレン」基としては、限定されるものではないが、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン、及びそれらの置換型が挙げられる。当該用語は、異なる結合点及び１つの共通する結合点を有する２価の環を包含することを意図するものであり、接続原子は「スピロ原子」とも称され得る。
【００５４】
本明細書において、「ヘトサイクリック」、「複素環の」、「ヘトサイクル」、「複素環」、「ヘトシクリル」、及び「ヘテロシクリル」という用語は、置換されていてもよい１価の非芳香族単環式又は多環式環系を表し、１以上の不飽和度を含有していてもよく、窒素、酸素、及び硫黄から成る群より選択される１以上のヘテロ原子を有していてもよく、本明細書に更に記載のように酸化を含めて置換されていてもよく、多重置換も認められる。典型的には、環は３〜１２員環であり、完全に飽和されているか又は１以上の不飽和度を有する。そのような環は、１以上の他の複素環、シクロアルキル環、アリール基（以下に規定するような）、又はヘテロアリール基（以下に規定するような）と融合していてもよい。本明細書に用いられる「複素環」基の例としては、限定されるものではないが、テトラヒドロフラン、ピラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、及びテトラヒドロチオフェンが挙げられる。
【００５５】
本明細書において、「アリール」という用語は、ベンゼン環又は１〜３個のベンゼン環に融合したベンゼン環を表し、置換されていてもよく、多重置換も認められる。アリールの例としては、限定されるものではないが、フェニル、２−ナフチル、１−ナフチル、１−アントラセニル、ビフェニルなどが挙げられる。
【００５６】
本明細書において、「アリーレン」という用語は、２価の芳香族炭素含有環又は多環式融合環系（３環まで）を表し、それぞれの環は３〜７個の原子を含有し、本明細書に更に記載のように置換されていてもよく、多重置換も認められる。「アリーレン」の例としては、限定されるものではないが、ベンゼン−１，４−ジイル、ナフタレン−１，８−ジイルが挙げられる。
【００５７】
本明細書において、「ヘテロアリール」又は「ヘタリール」という用語は、単環式５〜７員芳香族環、又はそのような芳香族環のうち２つを含む融合２環式芳香族環系を表し、本明細書に更に記載のように置換されていてもよく、多重置換も認められる。これらのヘテロアリール環は、１以上の窒素、硫黄、及び／又は酸素原子を含有し、Ｎ酸化物、硫黄酸化物、及び二酸化物は許容されるヘテロ原子置換である。本明細書に用いられる「ヘテロアリール」基の例としては、限定されるものではないが、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾジオキソリル、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、ベンズイミジゾリル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、及びピラゾロピリミジニルが挙げられる。
【００５８】
本明細書において、「置換された」という用語は、指定された部分の命名された置換基による１以上の水素の置換を表し、特に明記しない限り多重置換も認められる。但し、置換が安定な又は化学的に実行可能な化合物を生ずることを条件とする。安定な化合物又は化学的に実行可能な化合物は、水分又は他の化学的に反応性の条件の非存在下で約−８０℃〜約＋４０℃の温度に維持しても少なくとも１週間化学構造が実質的に変化しない化合物、又は対象への治療的投与に有用であるまでその完全性を十分長く維持する化合物である。
【００５９】
本明細書において、「医薬的に許容された担体」、「医薬的に許容された希釈剤」、及び「医薬的に許容された賦形剤」という用語は、製剤の他の成分と適合性である必要があり、その受容者に有害でない担体、希釈剤、又は賦形剤を意味する。
【００６０】
本明細書において、本明細書に用いられる「治療的有効量」という用語は、研究者、獣医、医師、患者、又は他の臨床医によって探索されている、組織、系、動物、ヒト、又は対象において生物学的又は医学的応答を発揮する活性化合物又は医薬品の量を意味し、処置される疾患又は病態の症状を軽減又は緩和することを包含する。活性化合物（即ち活性成分）を塩として投与する場合、活性成分の量の基準は、化合物の遊離酸又は遊離塩基の形態である。
【００６１】
本明細書において、「対象」には、例えばウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、マウス、イヌ、ネコ、霊長類、例えばチンパンジー、ゴリラ、アカゲザル、及びヒトが含まれる。１つの態様では、対象はヒトである。
【００６２】
１つの態様では、本発明の化合物は、１１βＨＳＤ１活性の調節又は阻害が有益な病態、障害、及び疾患の治療、阻止、及び／又は予防に有用な薬剤である。
１つの態様では、本発明の化合物は、細胞内グルココルチコイドレベルによって影響される病態、障害、及び疾患の治療、阻止、及び／又は予防に有用な薬剤である。
【００６３】
１つの態様では、本発明の化合物は、メタボリック症候群、インスリン抵抗性、脂質異常症、高血圧、及び肥満から成る群より選択される病態、障害、又は疾患の治療、阻止、及び／又は予防に有用な薬剤である。
【００６４】
１つの態様では、本発明の化合物は、２型糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）の治療、阻止、及び／又は予防に有用な薬剤である。
１つの態様では、本発明の化合物は、ＩＧＴから２型糖尿病への進行の遅延又は阻止に有用な薬剤である。
【００６５】
１つの態様では、本発明の化合物は、メタボリック症候群から２型糖尿病への進行の遅延又は阻止に有用な薬剤である。
１つの態様では、本発明の化合物は、グルココルチコイド受容体アゴニスト治療又は療法による悪影響の治療、阻止、及び／又は予防に有用な薬剤である。
【００６６】
１つの側面では、本発明は、活性成分として少なくとも１つの本発明による化合物を、１以上の医薬的に許容可能な担体又は賦形剤とともに含む医薬組成物に関するものである。
【００６７】
１つの側面では、本発明は、経口、経鼻、口腔、経皮、経肺、又は非経口投与のための医薬組成物に関するものである。
１つの側面では、本発明は、２０００ｍｇ／日未満、１０００ｍｇ／日未満、５００ｍｇ／日未満、又は０．５ｍｇ〜５００ｍｇ／日の本発明による化合物を含む単位剤形の医薬組成物に関するものである。
【００６８】
１つの側面では、本発明は、１１βＨＳＤ１活性の調節又は阻害が有益な病態、障害、及び疾患を治療、阻止、及び／又は予防するための医薬組成物を調製するための、本発明による化合物の使用に関するものである。
【００６９】
１つの側面では、本発明は、細胞内グルココルチコイドレベルに影響される病態、障害、及び疾患を治療、阻止、及び／又は予防するための医薬組成物を調製するための、本発明による化合物の使用に関するものである。
【００７０】
本発明の１つの側面では、本発明による化合物は、以下で試験するように、３０００ｎＭ未満のＩＣ５０値を有し、本発明の更なる側面では、いくつかの化合物は５００ｎＭ以下のＩＣ５０値を有することができ、更なる側面では、いくつかの化合物は３００ｎＭ以下のＩＣ５０値を有することができ、更なる側面では、２００ｎＭ以下である。
【００７１】
不斉中心を有する本発明の化合物は、ラセミ化合物、ラセミ混合物として、及び個々のエナンチオマー又はジアステレオ異性体として生ずることができ、全ての異性体はそれらの混合物とともに本発明に包含される。
【００７２】
シス・トランス及び／又はＥ／Ｚ異性を有する本発明の化合物は、異性体又は異性体の混合物として生ずることができる。
本発明は、本発明の化合物の医薬的に許容可能な塩も包含する。そのような塩には、医薬的に許容可能な酸付加塩、医薬的に許容可能な塩基付加塩、医薬的に許容可能な金属塩、アンモニウム塩、及びアルキル化アンモニウム塩が含まれる。酸付加塩には、無機酸及び有機酸の塩が含まれる。好適な無機酸の代表例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、硝酸などが挙げられる。好適な有機酸の代表例としては、蟻酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモン酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、過塩素酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、ヒドロキシナフトエ酸、グリセロリン酸塩、ケトグルタル酸塩などが挙げられる。医薬的に許容可能な無機酸又は有機酸付加塩の更なる例としては、非特許文献２に記載の医薬的に許容可能な塩が挙げられる。金属塩の例としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、バリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、亜鉛塩、カルシウム塩などが挙げられる。アミン及び有機アミンの例としては、アンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピル-アミン、ブチルアミン、テトラメチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−ベンジルフェニル-エチルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、グアニジンなどが挙げられる。陽イオン性アミノ酸の例としては、リジン、アルギニン、ヒスチジンなどが挙げられる。
【００７３】
医薬的に許容可能な塩は、本発明の化合物を、水酸化ナトリウム、ナトリウム メトキシド、水素化ナトリウム、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなどのような塩基と、エーテル、ＴＨＦ、メタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ジオキサン、イソプロパノール、エタノールなどのような溶媒中で反応させることにより調製することができる。溶媒の混合物を用いてもよい。リジン、アルギニン、ジエタノール-アミン、コリン、グアニジン、及びそれらの誘導体などのような有機塩基を用いてもよい。あるいは、適応可能であれば酸付加塩は、酢酸エチル、エーテル、アルコール、アセトン、ＴＨＦ、ジオキサンなどのような溶媒中で、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、酢酸、クエン酸、マレイン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、コハク酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、酒石酸などの酸を用いて処理することにより調製される。溶媒の混合物を用いてもよい。
【００７４】
本発明による化合物は、細胞内活性グルココルチコイドレベルを変化させ、より具体的には低下させ、したがって、そのような調節又は低下が有益な障害及び疾患の治療、阻止、及び／又は予防に有用である。
【００７５】
したがって、本発明の化合物は、メタボリック症候群、インスリン抵抗性、脂質異常症、高血圧、肥満、２型糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、１型糖尿病、心血管疾患を含めた糖尿病性後期合併症、心血管障害、脂質代謝障害、神経変性障害及び精神障害、緑内障を含めた眼圧調節異常、免疫障害、不適切な免疫応答、筋骨格障害、胃腸障害、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、育毛低下、又は細胞内グルココルチコイドレベルに影響される他の疾患、障害、又は病態、内因性又は外因性活性グルココルチコイドの血中レベル増加の悪影響、及びそれらの組み合わせ、内因性活性グルココルチコイドの血漿レベル増加の悪影響、クッシング病、クッシング症候群、自己免疫疾患のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の悪影響、炎症性疾患のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の悪影響、炎症性要素を伴う疾患のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の悪影響、がん化学療法の一部としてのグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の悪影響、外科手術による外傷／術後外傷若しくは他の外傷に対するグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の悪影響、臓器移植若しくは組織移植に関連したグルココルチコイド受容体アゴニスト療法の悪影響、又はグルココルチコイド受容体アゴニストが臨床的に有益な効果を提供する他の疾患、障害、又は病態におけるグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の悪影響の治療、阻止、及び／又は予防に適用可能であり得る。また、本発明の化合物は、ＨＡＡＲＴ（高活性抗レトロウイルス）治療患者における内臓脂肪蓄積及びインスリン抵抗性の治療に適用可能であり得る。更に、本発明の化合物は、水頭症の治療、及び脳室内の体液の増量に関連した障害の治療又は阻止に適用可能であり得る。
【００７６】
より具体的には、本発明の化合物は、メタボリック症候群、２型糖尿病、肥満の結果としての糖尿病、インスリン抵抗性、高血糖、食事高血糖、高インスリン血糖、不適切な低インスリン分泌、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、肝グルコース産生増加、１型糖尿病、ＬＡＤＡ、小児糖尿病、脂質異常症、糖尿病性脂質異常症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高リポタンパク血症、高コレステロール血症、ＨＤＬコレステロール低下、ＬＤＬ／ＨＤＬ比障害、他の脂質代謝障害、肥満、内臓型肥満、糖尿病の結果としての肥満、食物摂取量増加、高血圧、糖尿病性後期合併症、微量アルブミン尿／マクロアルブミン尿、腎症、網膜症、ニューロパシー、糖尿病性潰瘍、心血管疾患、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、冠動脈疾患、心臓肥大、心筋虚血、心不全、鬱血性心不全、脳卒中、心筋梗塞、不整脈、血流減少、勃起障害（男性又は女性）、ミオパシー、筋肉組織の減少、筋肉疲労、筋肉の異化、骨粗鬆症、線形成長低下、神経変性障害及び精神障害、アルツハイマー病、神経細胞死、認知機能障害、鬱病、不安神経症、摂食障害、食欲調節、片頭痛、てんかん、化学物質中毒、眼圧障害、緑内障、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、不適切な免疫応答、不適切なＴヘルパー１／Ｔヘルパー２分極、細菌感染、マイコバクテリア感染、真菌感染、ウイルス感染、寄生虫繁殖、予防接種に対する準最適応答、免疫機能障害、部分的又は完全な脱毛症；又は細胞内グルココルチコイドレベルに影響される他の疾患、障害、若しくは病態、及びそれらの組み合わせ；喘息及びアトピー性皮膚炎のようなアレルギー−炎症性疾患のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の悪影響；呼吸器系障害、例えば喘息、嚢胞性線維症、気腫、気管支炎、過敏症、肺炎、好酸球性肺炎、肺線維症のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の悪影響；クローン病及び潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の悪影響；免疫系、結合組織、及び関節の障害、例えば反応性関節炎、関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、ウェゲナー肉芽腫症、側頭動脈炎、全身性硬化症、血管炎、サルコイドーシス、皮膚筋炎−多発性筋炎、尋常性天疱瘡のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の悪影響；甲状腺機能亢進症、低アルドステロン症、下垂体機能低下症のような内分泌疾患のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の悪影響；血液疾患、例えば溶血性貧血、血小板減少症、発作性夜間ヘモグロビン尿症のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の悪影響；脊髄疾患、脊髄の腫瘍性圧迫、脳腫瘍、急性リンパ芽球性白血病、ホジキン病、化学療法によって誘発される悪心のようながんのグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の悪影響；筋肉及び神経筋接合部における疾患、例えば重症筋無力症及び遺伝性ミオパシー（例えばデュシェンヌ型筋ジストロフィー）のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の悪影響；外科手術及び移植に関連した例えば外傷、術後ストレス、外科手術ストレス、腎移植、肝移植、肺移植、膵島移植、血液幹細胞移植、骨髄移植、心臓移植、副腎移植、気管移植、腸移植、角膜移植、皮膚移植、角膜形成術、レンズ挿入術のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の悪影響；並びにグルココルチコイド受容体アゴニストを用いた免疫抑制が有効な他の手順；脳膿瘍、悪心／嘔吐、感染、高カルシウム血症、副腎皮質過形成、自己免疫性肝炎、脊髄疾患、嚢状動脈瘤のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の悪影響；又はグルココルチコイド受容体アゴニストが臨床的に有益な効果を提供する他の疾患、障害、及び病態におけるグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の悪影響の治療、阻止、及び／又は予防に適用することができる。
【００７７】
したがって、本発明の更なる側面は、医薬組成物として使用するための本発明による化合物に関するものである。
また、本発明は、少なくとも１つの本発明による化合物を活性成分として、１種以上の医薬的に許容可能な担体又は希釈剤とともに含む医薬組成物に関するものである。
【００７８】
医薬組成物は、約０．０５ｍｇ／日〜約２０００ｍｇ／日、又は約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日の本発明による化合物を含む単位剤形であり得る。
他の態様では、対象は、本発明による化合物で少なくとも１週間、少なくとも２週間、少なくとも４週間、少なくとも２ヶ月、又は少なくとも４ヶ月治療されることができる。
【００７９】
更に他の態様では、医薬組成物は、経口、経鼻、経皮、経肺、又は非経口投与用である。
更に、本発明は、１１βＨＳＤ１活性の調節又は阻害が有益な障害又は疾患を治療、阻止、及び／又は予防するための医薬組成物の調製のための、本発明による化合物の使用に関するものである。
【００８０】
また、本発明は、１１βＨＳＤ１活性の調節又は阻害が有益な障害及び疾患を治療、阻止、及び／又は予防するための方法に関するものであり、それを必要とする対象へ有効量の本発明による化合物を投与することを含む。
【００８１】
本発明の１つの態様では、本発明の化合物は、上記のような、細胞内グルココルチコイドレベルに影響される疾患及び病態を治療、阻止、及び／又は予防するための医薬の調製に用いられる。
【００８２】
このように、本発明の１つの態様では、本発明の化合物は、上記病態及び疾患のような、細胞内活性グルココルチコイドレベルの低下が望ましい病態及び障害を治療、阻止、及び／又は予防するための医薬の調製に用いられる。
【００８３】
本発明の更に他の態様では、本発明の化合物は、インスリン抵抗性、脂質異常症、高血圧、及び肥満を含めたメタボリック症候群を治療、阻止、及び／又は予防するための医薬の調製に用いられる。
【００８４】
本発明の更に他の態様では、本発明の化合物は、２型糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）を治療、阻止、及び／又は予防するための医薬の調製に用いられる。
【００８５】
本発明の更に他の態様では、本発明の化合物は、ＩＧＴから２型糖尿病への進行を遅延又は阻止するための医薬組成物の調製に用いられる。
本発明の更に他の態様では、本発明の化合物は、メタボリック症候群から２型糖尿病への進行を遅延又は阻止するための医薬組成物の調製に用いられる。
【００８６】
本発明の更に他の態様では、本発明の化合物は、心血管疾患、動脈硬化、アテローム性動脈硬化を含めた糖尿病性後期合併症を治療、阻止、及び／又は予防するための医薬組成物の調製に用いられる。
【００８７】
本発明の更なる態様では、本発明の化合物は、神経変性障害及び精神障害を治療、阻止、及び／又は予防するための医薬組成物の調製に用いられる。
本発明の更なる態様では、本発明の化合物は、グルココルチコイド受容体アゴニスト治療又は療法の悪影響を治療、阻止、及び／又は予防するための医薬組成物の調製に用いられる。
【００８８】
本発明の他の態様では、投与経路は、本発明による化合物を適切な又は所望の作用部位へ有効に輸送する、経口、経鼻、口腔、経皮、経肺、又は非経口のような経路であり得る。
【００８９】
本発明の更なる側面では、本発明の化合物は、１種以上の更なる活性物質と好適な比で組み合わせて投与される。そのような更なる活性物質は、例えば抗肥満薬、抗糖尿病薬、脂質代謝改善剤、降圧薬、グルココルチコイド受容体アゴニスト、糖尿病から生ずるか又はそれに伴う合併症を治療及び／又は阻止するための薬剤、並びに肥満から生ずるか又はそれに伴う合併症及び障害を治療及び／又は阻止するための薬剤から選択することができる。
【００９０】
このように、本発明の更なる側面では、本発明の化合物は、１種以上の抗肥満薬又は食欲調節薬と組み合わせて投与することができる。
そのような薬剤は、ＣＡＲＴ（コカイン・アンフェタミン調節転写産物）アゴニスト、ＮＰＹ（神経ペプチドＹ）アンタゴニスト、ＭＣ４（メラノコルチン４）アゴニスト、オレキシンアンタゴニスト、ＴＮＦ（腫瘍壊死因子）アゴニスト、ＣＲＦ（コルチコトロピン放出因子）アゴニスト、ＣＲＦ ＢＰ（コルチコトロピン放出因子結合タンパク質）アンタゴニスト、ウロコルチンアゴニスト、β３アゴニスト、ＭＳＨ（メラニン細胞刺激ホルモン）アゴニスト、ＭＣＨ（メラニン濃縮ホルモン）アンタゴニスト、ＣＣＫ（コレシストキニン）アゴニスト、セロトニン再取り込み阻害剤、セロトニン及びノルアドレナリン再取り込み阻害剤、混合セロトニン及びノルアドレナリン化合物、５ＨＴ（セロトニン）アゴニスト、ボンベシンアゴニスト、ガラニンアンタゴニスト、成長ホルモン、成長ホルモン放出化合物、ＴＲＨ（チロトロピン放出ホルモン）アゴニスト、ＵＣＰ２又は３（脱共役タンパク質２又は３）モジュレーター、レプチンアゴニスト、ＤＡアゴニスト（ブロモクリプチン、ドプレキシン）、リパーゼ／アミラーゼ阻害剤、ＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖剤−活性化受容体）モジュレーター、ＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）モジュレーター、ＴＲ βアゴニスト、ＡＧＲＰ（アグーチ関連タンパク質）阻害剤、Ｈ３ヒスタミンアンタゴニスト、オピオイドアンタゴニスト（ナルトレキソンなど）、エキセンディン−４、ＧＬＰ−１、及び毛様体神経栄養因子から成る群より選択することができる。
【００９１】
本発明の１つの態様では、抗肥満薬は、レプチン；デキサムフェタミン又はアンフェタミン；フェンフルラミン又はデクスフェンフルラミン；シブトラミン；オルリスタット；マジンドール又はフェンテルミンである。
【００９２】
好適な抗糖尿病薬には、インスリン；全て本明細書に援用される、特許文献９（ノボノルディスク社）に開示のもの、例えばＮεＢ２９−テトラデカノイル デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、特許文献１０及び特許文献１１（ノボノルディスク社）に開示のもの、例えばＡｓｐＢ２８ヒトインスリン、特許文献１２（イーライリリー）に開示のもの、例えばＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、特許文献１３（アベンティス）に開示のもの、例えばランタスのようなインスリン類似体及び誘導体；ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１）；及び本明細書に援用される特許文献１４（ノボノルディスク社）に開示のもののようなＧＬＰ−１誘導体；並びに経口的に活性な血糖降下薬が含まれる。
【００９３】
経口的に活性な血糖降下薬は、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、グルコシダーゼ阻害剤、本明細書に援用される、特許文献１５（ノボノルディスク社及びアグーロンファーマシューティカルズ社）に開示のもののようなグルカゴンアンタゴニスト、ＧＬＰ−１アゴニスト、特許文献１６及び特許文献１７（ノボノルディスク社）に開示のもののようなカリウムチャネル開口薬、ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼＩＶ）阻害剤、グルコース新生及び／又はグリコーゲン分解の刺激に関与する肝酵素の阻害剤、グルコース取り込みモジュレーター、抗脂質異常症薬及び抗高脂血薬のような脂質代謝改善化合物、例えばＰＰＡＲαモジュレーター、ＰＰＡＲδモジュレーター、コレステロール吸収阻害剤、ＨＳＬ（ホルモン感受性リパーゼ）阻害剤、及びＨＭＧ ＣｏＡ阻害剤（スタチン）、ニコチン酸、フィブレート、陰イオン交換体、食物摂取を低下させる化合物、胆汁酸樹脂、ＲＸＲアゴニスト、及びβ細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する薬剤を含むことができる。
【００９４】
１つの態様では、本発明の化合物は、インスリン、又はＮεＢ２９−テトラデカノイル デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、ＡｓｐＢ２８ヒトインスリン、ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、ランタス（登録商標）、又はこれら１種以上を含む混合製剤のようなインスリン類似体若しくは誘導体と組み合わせて投与される。
【００９５】
更なる態様では、本発明の化合物は、スルホニル尿素、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、又はグリクラジドと組み合わせて投与される。
他の態様では、本発明の化合物は、ビグアニド、例えばメトホルミンと組み合わせて投与される。
【００９６】
更に他の態様では、本発明の化合物は、メグリチニド、例えばレパグリニド又はセナグリニドと組み合わせて投与される。
更に他の態様では、本発明の化合物は、チアゾリジンジオン、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン；又は５−［［４−［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］-メトキシ］フェニル−メチル］チアゾリジン−２，４−ジオン若しくは医薬的に許容可能なその塩、例えばカリウム塩のような特許文献１８に開示の化合物と組み合わせて投与される。
【００９７】
更に他の態様では、本発明の化合物は、（−）３−［４−［２−フェノキサジン−１０−イル）エトキシ］フェニル］−２−エトキシプロパン酸又は医薬的に許容可能なその塩、例えばアルギニン塩のような特許文献１９に開示のインスリン増感剤と組み合わせて投与することができる。
【００９８】
更なる態様では、本発明の化合物は、α−グルコシダーゼ阻害剤、例えばミグリトール又はアカルボースと組み合わせて投与される。
他の態様では、本発明の化合物は、β細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する薬剤、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、又はレパグリニドと組み合わせて投与される。
【００９９】
更に、本発明の化合物は、ナテグリニドと組み合わせて投与することができる。
更に他の態様では、本発明の化合物は、抗脂質異常症薬又は抗高脂血薬、例えばコレスチラミン、コレスチポール、クロフィブレート、ゲンフィブロジル、フェノフィブレート、ベザフィブレート、テサグリタザール、ＥＭＬ−４１５６、ＬＹ−８１８、ＭＫ−７６７、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アシピモックス、プロブコール、エゼチミブ、又はデキストロチロキシンと組み合わせて投与される。
【０１００】
更なる態様では、本発明の化合物は、１種以上の上記化合物と組み合わせて、例えばスルホニル尿素とメトホルミン、スルホニル尿素とアカルボース、レパグリニドとメトホルミン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリン、インスリンとロバスタチンなどと組み合わせて投与される。
【０１０１】
更に、本発明の化合物は、１種以上の降圧薬と組み合わせて投与することができる。降圧薬の例は、β−ブロッカー、例えばアルプレノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、プロプラノロ−ル、メトプロロール、ビソプロロールフマル酸塩、エスモロール、アセブテロール、メトプロロール、アセブトロール、ベタキソロール、セリプロロール、ネビボロール、テルタトロール、オクスプレノロール、アムソラルル、カルベジロール、ラベタロール；β２−受容体ブロッカー、例えばＳ−アテノロール、ＯＰＣ−１０８５；ＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤、例えばキナプリル、リシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、ペリンドプリル、トランドラプリル、ホシノプリル、ラミプリル、シラザプリル、デラプリル、イミダプリル、モエキシプリル、スピラプリル、テモカプリル、ゾフェノプリル、Ｓ−５５９０、ファシドトリル、ヘキスト・マリオン・ルセル：１００２４０（特許文献２０）、オマパトリラト、ゲモパトリラト、及びＧＷ−６６０５１１；カルシウムチャネルブロッカー、例えばニフェジピン、フェロジピン、ニカルジピン、イスラジピン、ニモジピン、ジルチアゼム、アムロジピン、ニトレンジピン、ベラパミル、ラシジピン、レルカニジピン、アラニジピン、シルニジピン、クレビジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、エフォノジピン、イアシジピン、イエミルジピン、イエルカニジピン、マニジピン、ニルバジピン、プラニジピン、フルニジピン；α−ブロッカー、例えばドクサゾシン、ウラピジル、プラゾシン、テラゾシン、ブナゾシン、及びＯＰＣ−２８３２６；利尿薬、例えばチアジド／スルホンアミド（例えばベンドロフルメタジド、クロロサリドン、ヒドロクロロチアジド、及びクロパミド）；ループ利尿薬（例えばブメタニド、フロセミド、及びトラセミド）；及びカリウム保持性利尿薬（例えばアミロリド、スピロノラクトン）；エンドセリンＥＴ−Ａアンタゴニスト、例えばＡＢＴ−５４６、アムブリセタン、アトラセンタン、ＳＢ−２３４５５１、Ｃｌ−１０３４、Ｓ−０１３９、及びＹＭ−５９８；エンドセリンアンタゴニスト、例えばボセンタン及びＪ−１０４１３３；レニン阻害剤、例えばアリスキレン；バソプレシンＶ１アンタゴニスト、例えばＯＰＣ−２１２６８；バソプレシンＶ２アンタゴニスト、例えばトルバプタン、ＳＲ−１２１４６３、及びＯＰＣ−３１２６０；Ｂ型ナトリウム利尿ペプチドアゴニスト、例えばネシリチド；アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、例えばイルベサルタン、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、エプロサルタン、カンデサルタン、ＣＬ−３２９１６７、エプロサルタン、イオサルタン、オルメサルタン、プラトサルタン、ＴＡ−６０６、及びＹＭ−３５８；５−ＨＴ２アゴニスト、例えばフェノルドパム及びケタンセリン；アデノシンＡ１アンタゴニスト、例えばナフトピジル、Ｎ−０８６１、及びＦＫ−３５２；トロンボキサンＡ２アンタゴニスト、例えばＫＴ２−９６２；エンドペプチダーゼ阻害剤、例えばエカドトリル；一酸化窒素アゴニスト、例えばＬＰ−８０５；ドーパミンＤ１アンタゴニスト、例えばＭＹＤ−３７；ドーパミンＤ２アゴニスト、例えばノロミロール；ｎ−３脂肪酸、例えばオマコール；プロスタサイクリンアゴニスト、例えばトレプロスチニル、ベラプロスト；ＰＧＥ１アゴニスト、例えばエクラプロスト；Ｎａ＋／Ｋ＋ ＡＴＰアーゼモジュレーター、例えばＰＳＴ−２２３８；カリウムチャネル活性剤、例えばＫＲ−３０４５０；ワクチン例えばＰＭＤ−３１１７；インダパミド、ＣＧＲＰ−ユニジーン、グアニル酸シクラーゼ刺激薬、ヒドララジン、メチルドーパ、ドカルパミン、モキソニジン、ＣｏＡプロベル、モンドバイオテック−８１１である。
【０１０２】
非特許文献１を更に参照することができる。
更に、本発明の化合物は、１種以上のグルココルチコイド受容体アゴニストと組み合わせて投与することができる。そのようなグルココルチコイド受容体アゴニストの例は、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ベクロメタゾン、ブチキシコート、クロベタゾール、フルニソリド、フルカチゾン（及び類似体）、モメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド、ＧＷ−６８５６９８、ＮＸＣ−１０１５、ＮＸＣ−１０２０、ＮＸＣ−１０２１、ＮＳ−１２６、Ｐ−４１１２、Ｐ−４１１４、ＲＵ−２４８５８、及びＴ−２５系である。
医薬組成物
本発明の化合物は、単回用量又は複数回用量にて、単独で投与しても、医薬的に許容可能な担体又は賦形剤と組み合わせて投与してもよい。本発明による医薬組成物は、医薬的に許容可能な担体又は希釈剤、並びに他の公知のアジュバント及び賦形剤とともに、非特許文献１に開示のような慣用技術にしたがい製剤化することができる。
【０１０３】
医薬組成物は、経口、直腸、経鼻、経肺、局部（口腔及び舌下を含む）、経皮、嚢内、腸腔内、膣内、及び非経口（皮下、筋肉内、髄腔内、静脈内、及び皮内を含む）経路のような好適な経路による投与のために具体的に製剤化することができる。好ましい経路は、処置すべき対象の一般的状態及び年齢、処置すべき病態の性質、並びに選択した活性成分に依存することが理解されるであろう。
【０１０４】
経口投与用医薬組成物には、硬又は軟カプセル、錠剤、トローチ、ドラジェ、丸薬、ロゼンジ、粉末、及び顆粒のような固体剤形が含まれる。必要に応じてそれらは腸溶コーティングのようなコーティングとともに調製することができ、又はそれらは、当該技術分野において周知の方法にしたがい、徐放性又は持続放出のような活性成分の制御放出を提供するように製剤化することができる。
【０１０５】
経口投与用液体剤形には、溶液、エマルジョン、懸濁液、シロップ、及びエリキシル剤が含まれる。
非経口投与用医薬組成物には、滅菌水性及び非水性注射液、分散液、懸濁液、又はエマルジョン、並びに滅菌注射液又は分散液で使用前に再構成される滅菌粉末が含まれる。デポー注射用製剤も本発明の範囲内であることが意図される。
【０１０６】
他の好適な投与形態には、坐剤、スプレー、軟膏、クリーム、ジェル、吸入剤、皮膚パッチ、インプラントなどが含まれる。
典型的な経口用量は、１日あたり１００ｍｇ／ｋｇ体重未満、又は１日あたり約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重、又は１日あたり約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、１〜３用量のような１以上の用量で投与される。正確な用量は、投与頻度及び投与様式、処置される対象の性別、年齢、体重、及び一般的状態、処置される病態の性質及び重篤度、並びに処置すべき合併症、並びに当業者に明らかな他の要因に依存するであろう。
【０１０７】
製剤は、当業者に公知の方法により、簡便には単位剤形で提供することができる。１日あたり１〜３回のような１日１回以上の経口投与用の典型的な単位剤形は、２０００ｍｇ未満、例えば０．１〜１０００ｍｇ、０．５ｍｇ〜５００ｍｇ、１ｍｇ〜２００ｍｇ、例えば１００ｍｇを含有することができる。
【０１０８】
静脈内、髄腔内、筋肉内、及び類似の投与のような非経口経路の場合、典型的には、用量は、経口投与に採用される用量の約半分のオーダーである。
本発明の化合物は、遊離物質として又は医薬的に許容可能なその塩として利用することができる。例は、遊離塩基の有用性を有する化合物の酸付加塩、及び遊離酸の有用性を有する化合物の塩基付加塩である。「医薬的に許容可能な塩」という用語は、本発明による使用のための化合物の塩を表し、遊離塩基を好適な有機若しくは無機の酸と反応させることにより、又は酸を好適な有機若しくは無機の塩基と反応させることにより通常調製される。本発明による使用のための化合物が遊離塩基を含有する場合、そのような塩は、化合物の溶液又は懸濁液を医薬的に許容可能な酸の化学的等価物で処理することにより、慣用の方法で調製される。本発明による使用のための化合物が遊離酸を含有する場合、そのような塩は、化合物の溶液又は懸濁液を医薬的に許容可能な塩基の化学的等価物で処理することにより、慣用の方法で調製される。ヒドロキシ基を有する化合物の生理学的に許容可能な塩には、当該化合物の陰イオンがナトリウムイオン又はアンモニウムイオンのような好適な陽イオンとの組み合わせで含まれる。医薬的に許容可能でない他の塩は、本発明による使用のための化合物の調製に有用であり得、これらは本発明の更なる側面を形成する。
【０１０９】
非経口投与には、本発明の化合物の、滅菌水溶液、水性プロピレングリコール又はゴマ油若しくはピーナッツ油中の溶液を採用することができる。そのような水溶液は必要ならば好適に緩衝化され、液性希釈剤は十分な生理食塩水又はグルコースで最初に等張にする必要がある。水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下、及び腸腔内投与に特に好適である。採用される滅菌水性媒体は全て当業者に公知の標準技術により容易に利用可能である。
【０１１０】
好適な医薬担体には、不活性固体希釈剤又は充填剤、滅菌水溶液及び各種有機溶媒が含まれる。好適な担体の例は、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシ化ヒマシ油、ピーナッツ油、オリーブ油、シロップ、リン脂質、ゼラチン、ラクトース、白土、ショ糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、アガー、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、又はセルロースの低級アルキルエーテル、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリド、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンである。同様に、担体又は希釈剤は、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような当該技術分野において公知の徐放性物質を、単独で又はワックスと混合して含むことができる。製剤は、潤滑剤、乳化剤及び懸濁化剤、保存剤、甘味料、又は着香料を含むこともできる。
【０１１１】
本発明の化合物と医薬的に許容可能な担体とを組み合わせて形成される医薬組成物は、開示の投与経路に好適な各種剤形で投与することができる。製剤は、薬学の分野において公知の方法により、単位剤形で簡便に提供することができる。
【０１１２】
経口投与に好適な本発明の製剤は、それぞれ所定量の活性成分を含有し、好適な賦形剤を含むことができるカプセル又は錠剤のような不連続単位として提供することができる。これらの製剤は、粉末若しくは顆粒の形態で、水性液若しくは非水性液中の溶液若しくは懸濁液で、又は水中油型若しくは油中水型液体エマルジョンであり得る。
【０１１３】
経口用途が意図される組成物は、公知の方法にしたがい調製することができ、そのような組成物は、甘味料、着香料、着色料、及び保存剤から成る群より選択される１種以上の薬剤を含有して医薬的に滑らかで口当たりがいい調製品を提供することができる。錠剤は、錠剤の製造に好適な非毒性の医薬的に許容可能な賦形剤との混合で活性成分を含有することができる。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；造粒剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えばスターチ、ゼラチン、又はアカシア；並びに潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はタルクであり得る。錠剤はコーティングしなくても、又は公知技術によりコーティングして消化管における崩壊及び吸収を遅延させ、それにより持続作用を長期間提供してもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を採用することができる。それらは、特許文献２１〜２３に記載の技術によりコーティングされて、制御放出のための浸透性治療用錠剤を形成することもできる。
【０１１４】
経口用途製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、若しくはカオリンと混合される硬ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水若しくは油性媒体、例えばピーナッツ油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油と混合される軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【０１１５】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に好適な賦形剤との混合で活性化合物を含有することができる。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ-プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアカシアゴムである；分散剤又は湿潤剤は、レシチンのような天然ホスファチド、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸由来部分エステルとの縮合物、及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールのようなヘキシトール、又はエチレンオキシドと脂肪酸由来部分エステルとの縮合物、及びヘキシトール無水物、例えばモノオレイン酸ポリエチレンソルビタンであり得る。水性懸濁液は、１種以上の着色料、１種以上の着香料、及びショ糖又はサッカリンのような１種以上の甘味料を含有してもよい。
【０１１６】
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油、若しくはココナツ油中に、又は流動パラフィンのようなミネラルオイル中に懸濁させることにより製剤化することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えば蜜ろう、固形パラフィン、又はセチルアルコールを含有することができる。上記のもののような甘味料、及び着香料を添加して、口当たりがいい経口調整品を提供することもできる。これらの組成物は、アスコルビン酸のような抗酸化剤の添加により保存することができる。
【０１１７】
水の添加による水性懸濁液の調製に好適な分散可能粉末及び顆粒は、分散剤又は湿潤剤、懸濁化剤、及び１種以上の保存剤との混合で活性化合物を提供する。好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤は、既に記載のものに例示される。更なる賦形剤、例えば甘味料、着香料、及び着色料が存在してもよい。
【０１１８】
本発明による使用のための化合物を含む医薬組成物は、水中油型エマルジョンの形態でもよい。油相は、植物油、例えばオリーブ油若しくはラッカセイ油、又はミネラルオイル、例えば流動パラフィン、あるいはそれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、天然ゴム、例えばアカシアゴム又はトラガカントゴム、天然ホスファチド、例えばダイズ、レシチン、脂肪酸由来のエステル又は部分エステル、及びヘキシトール無水物、例えばモノオレイン酸ソルビタン、及び部分エステルとエチレンオキシドとの縮合物、例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタンであり得る。エマルジョンは、甘味料及び着香料を含有することもできる。
【０１１９】
シロップ及びエリキシル剤は、甘味料、例えばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はショ糖と製剤化することができる。そのような製剤は、粘滑剤、保存剤、並びに着香料及び着色料を含有することもできる。医薬組成物は、滅菌注射用水性又は油性懸濁液の形態であり得る。この懸濁液は、公知の方法にしたがい、上記の好適な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて製剤化することができる。滅菌注射用調製品は、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液のような、非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤又は溶媒中の滅菌注射液又は懸濁液でもよい。許容可能なビヒクル及び溶媒の中で採用し得るのは、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液である。更に、滅菌固定油が溶媒又は懸濁媒体として簡便に使用される。この目的に関し、合成モノグリセリド又はジグリセリドを用いた、いかなるブランドの固定油を採用してもよい。更に、オレイン酸のような脂肪酸は、注射物質の調製において用途がある。
【０１２０】
組成物は、本発明の化合物を直腸投与するための坐剤の形態でもあり得る。これらの組成物は、通常温度では固体であるが直腸温度では液体であり、したがって直腸で融解して薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤と、薬物とを混合することにより調製することができる。そのような材料には、例えばココアバター及びポリエチレングリコールが含まれる。
【０１２１】
局部用途には、本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、又は懸濁液などが意図される。この適用目的に関し、局部適用にはマウスウォッシュ及び口内洗浄液が含まれるであろう。
【０１２２】
したがって、更なる態様では、本発明による使用のための化合物、又は医薬的に許容可能なその塩、及び１種以上の医薬的に許容可能な担体、賦形剤、又は希釈剤を含む医薬組成物が提供される。
【０１２３】
経口投与に固体担体を用いる場合、調製品は、粉末又はペレットの形態で硬ゼラチンカプセルに入れて錠剤化することができ、又はトローチ又はロゼンジの形態であり得る。固体担体の量は変更することができるが、通常２５ｍｇ〜１ｇである。液体担体を用いる場合、調製品は、シロップ、エマルジョン、軟ゼラチンカプセル、又は水性若しくは非水性液性懸濁液若しくは溶液のような滅菌注射液の形態であり得る。
【０１２４】
本発明の化合物は、それを必要とする哺乳動物、特にヒトである患者へ投与することができる。そのような哺乳動物には、動物も、家畜、例えば家で飼うペット、及び野生動物のような非家畜も含まれる。
【０１２５】
先の記載に開示される特徴は、個別でもそれらのいかなる組み合わせでも、その多様な型において本発明を理解するための材料であり得る。
全ての可能なその変形における上記要素の組み合わせは、本明細書に他に指定のない限り又は文脈と明らかに矛盾しない限り、本発明に包含される。
【０１２６】
「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」という用語、及び本発明の説明に関連して用いられる類似の指示対象は、本明細書に他に指定のない限り又は文脈と明らかに矛盾しない限り、単数形及び複数形をカバーすると解釈されるべきである。
【０１２７】
本明細書に記載の全ての方法は、本明細書に他に指定がない限り、又は特に文脈と明らかに矛盾しない限り、好適な順序で実施することができる。
以下の代表的な実施例にて本発明を更に説明するが、決して本発明の範囲を限定することを意図するものではない。式（Ｉ）の化合物は以下の実施例にしたがって調製することができる。これらの実施例では、当該技術分野において通常の技術を有する者にとってそれら自体公知であるが詳細に言及されてはいない変異体を利用することも可能である。
【実施例】
【０１２８】
実施例
ＬＣ−ＭＳデータは、並列ＭＵＸＴＭシステム上での濃度勾配溶出により、Ｍｕｘ−ＵＶ２４８８マルチチャネルＵＶ−Ｖｉｓ検出器（２１５及び２５４ｎＭにて記録）及びＬｅａｐ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＨＴＳ ＰＡＬ自動サンプラーを装備した４つのＷａｔｅｒｓ１５２５ ２元ＨＰＬＣポンプを作動させ、Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８ ４．６×５０ｍｍカラムを用いて得た。３分間の勾配は、２５％のＢ（９７．５％アセトニトリル、２．５％水、０．０５％ＴＦＡ）及び７５％のＡ（９７．５％水、２．５％アセトニトリル、０．０５％ＴＦＡ）から、１００％のＢまで行った。このシステムは、エレクトロスプレーイオン化を用いるＷａｔｅｒｓ Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＺＱ質量分析計に適合している。全てのＭＳデータは、特に断りのない限り陽イオンモードで得た。１Ｈ−ＮＭＲデータはＶａｒｉａｎ ４００ＭＨｚ分光計で得た。
【０１２９】
実施例で使用され得る略語は以下の通りである：
ＢＩＮＡＰ＝２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
ＤＭＦ ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＬＩＳＡ＝酵素免疫測定法
ｇ＝グラム
ｈ＝時間
ＨＢＴＵ＝Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
Ｍ＝モル濃度
ｍ／ｚ ＝質量対電荷比
ｍｇ＝ミリグラム
ｍｉｎ ＝分
ｍＬ＝ミリリットル
μＬ＝マイクロリットル
ｍＭ＝ミリモル濃度
ｍｍｏｌ＝ミリモル
ｍｏｌ ＝モル
ＭＳ＝質量分析法
Ｎ＝規定
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
ＮＭＲ ＝核磁気共鳴分光法
ｒｔ＝室温
ＴＨＦ ＝テトラヒドロフラン
【０１３０】
【化３】
【０１３１】
５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−オン（Ｌａｃｈｅｍａ、６７３ｇ、４モル）をメタノール（２．５Ｌ）中の７Ｍアンモニアへ溶解させ、モレキュラーシーブ４Ａ粉末（１７５ｇ）を加えた。懸濁液を室温にて３時間攪拌した。次に内容物をＰａｒｒ水素化容器へ移し、活性炭上の１０％パラジウム（４０ｇ）を加えた。内容物を１００ＰＳＩにて水素に付した。反応が完了したら、内容物を６インチ厚のセライトパッドでろ過し、半量まで濃縮した。内容物を水浴中で室温まで冷却した。次にジオキサン（１．１Ｌ）中の４Ｎ ＨＣｌの研究用の流れを、添加漏斗を用いて注意深く加え、激しく攪拌した。反応混合物を室温にて３０分間攪拌した。固体をろ過し、５Ｌの丸底フラスコへ移した。メタノール（７５０ｍＬ）を加え、内容物を攪拌しながら６０℃まで３０分間加熱した。固体をろ過し、空気乾燥させ、減圧下で乾燥させ、Ｅ−４−アミノ−アダマンタン−１−オール（４５０ｇ、５５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ解析が示すように、これは＜２％のＺ−異性体を含有する。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ１．４０−１．５０（２ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．６０−１．７０（ｍ，８Ｈ），２．００−２．１０（２ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．２４（ｍ，０．０２Ｈ，Ｚ−異性体），３．３４（ｍ，０．９８Ｈ，Ｅ−異性体）．ＮＨ３及びＯＨは、これらのプロトンは重水素と置換可能であるため検出せず。
【実施例１】
【０１３２】
３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−ベンズアミド
【０１３３】
【化４】
【０１３４】
３−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（３．５ｇ、２３ミリモル）のジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液へ、カリウムｔ−ブトキシド（３．２ｇ、２８ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて１５分間攪拌し、２−ブロモ−５−クロロ−ピリジンを加えた。反応混合物を１３０℃まで１５時間加熱した。粗反応マスを水に加え、ジエチルエステルで抽出し、加水分解されていないメチルエステルの３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−安息香酸メチルエステル（２．５ｇ）を除去した。水相をｐＨ４．０まで酸性化し、生成物を酢酸エチルで抽出して、３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−安息香酸（２．０ｇ）を得た。メタノール：ＴＨＦ：水（１：１：１、６０ｍＬ）中にてＮａＯＨ（１．０ｇ、２５ミリモル）でメチルエステル（２．５ｇ、９．４ミリモル）を鹸化することにより、更に２．０ｇの３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−安息香酸を提供した。
【０１３５】
３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−安息香酸（２４９ｍｇ、１．０ミリモル）、Ｅ−及びＺ−４−アミノ−アダマンタン−１−オールの３：１の混合物（１８３ｍｇ、１．１ミリモル）、ＨＢＴＵ（４１７ｍｇ、１．１ミリモル）、ジイソプロピルエチル アミン（０．３５ｍｌ、２．０ミリモル）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の混合物を室温にて１時間攪拌した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィで、充填済みシリカカラムを用いて、酢酸エチル中の２０％ヘキサンにより精製し、３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−ベンズアミド（１５０ｍｇ）を得た。
【０１３６】
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９９．９６（Ｍ＋１）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．１１（ｄ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ），７．５３−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｔ，１Ｈ）７．２４−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ），６．３０（ｂｒ ｄ，１Ｈ），４．１８−４．２４（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２８（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８４（ｍ，６Ｈ），１．５４−１．６７（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．
【実施例２】
【０１３７】
Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド
【０１３８】
【化５】
【０１３９】
３−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（１８３ｍｇ、１．２ミリモル）のジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液へ、カリウムｔ−ブトキシド（１４７ｍｇ、１．２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて１５分間攪拌し、２−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ピリジン（３００ｍｇ、１．３２ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて１５時間攪拌した。粗反応マスを水に加え、水相をｐＨ４．０まで酸性化し、生成物を酢酸エチルで抽出して、３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−安息香酸メチルエステル（２８５ｍｇ）を得た。
【０１４０】
３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−安息香酸メチルエステル（２８５ｇ、０．９５ミリモル）とＮａＯＨ（２００ｍｇ、４ミリモル）とのメタノール：ＴＨＦ：水（１：１：１、３ｍＬ）中の混合物を室温にて８時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。粗マスを水（２０ｍＬ）中に取り、ｐＨ４．０まで酸性化し、酢酸エチルで抽出して、３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−安息香酸を調製した（２１５ｍｇ）。
【０１４１】
３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−安息香酸（１００ｍｇ、０．３５ミリモル）、Ｅ−及びＺ−４−アミノ−アダマンタン−１−オールの３：１混合物（７８ｍｇ、０．３８５ミリモル）、ＨＢＴＵ（１４６ｍｇ、０．３８５ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍｌ、０．８ミリモル）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の混合物を室温にて１時間攪拌した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィで、充填済みシリカカラムを用いて、酢酸エチル中の２０％ヘキサンにより精製し、Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド（７５ｍｇ）を得た。
【０１４２】
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４．０（Ｍ＋１）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．５７−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），６．３１（ｄ，１Ｈ），４．１８−４．２６（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．３０（ｍ，３Ｈ），１．９１−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．８５（ｍ，６Ｈ），１．５５−１．６５（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．
【実施例３】
【０１４３】
３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルスルファニル）−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−ベンズアミド
【０１４４】
【化６】
【０１４５】
３−メルカプト−安息香酸メチルエステル（６００ｍｇ、３．５ミリモル）のジメチルホルムアミド（７．０ｍＬ）溶液へ、カリウムｔ−ブトキシド（５００ｍｇ、４．０ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて１５分間攪拌し、２−ブロモ−５−クロロ−ピリジン（７００ｍｇ、３．５ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて１５時間攪拌した。粗反応マスを水に加え、水相をｐＨ４．０まで酸性化し、生成物を酢酸エチルで抽出して、３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステル（７８０ｍｇ）を得た。
【０１４６】
３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルスルファニル）−安息香酸メチルエステル（７８０ｇ、２．８ミリモル）とＮａＯＨ（５００ｍｇ、１２ミリモル）とのメタノール：ＴＨＦ：水（１：１：１、６ｍＬ）溶液を室温にて８時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。粗マスを水（４０ｍＬ）中に取り、ｐＨ４．０まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルの蒸発により３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルスルファニル）−安息香酸（５８０ｍｇ）を得た。
【０１４７】
３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルスルファニル）−安息香酸（１３０ｍｇ、０．４８ミリモル）、（Ｅ）−４−アミノ−アダマンタン−１−オール塩酸塩（１０９ｍｇ、０．５３ミリモル）、ＨＢＴＵ（２００ｍｇ、０．５３ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍｌ、１．０ミリモル）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の混合物を室温にて１時間攪拌した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィで、充填済みシリカカラムを用いて、酢酸エチル中の２０％ヘキサンにより精製し、３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルスルファニル）−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−ベンズアミド（１００ｍｇ）を得た。
【０１４８】
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１５．８６（Ｍ＋１）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３９（ｄ，１Ｈ），７．０３−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．４６−７．５４（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），６．２９（ｄ，１Ｈ），４．１８−４．２５（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２８（ｍ，３Ｈ），１．９２−１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．８４（ｍ，６Ｈ），１．６０（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ．
【実施例４】
【０１４９】
３−（５−クロロ−ピリジン−２−スルフィニル）−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−ベンズアミド
【０１５０】
【化７】
【０１５１】
３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルスルファニル）−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−ベンズアミド（４０ｍｇ、０．０９ミリモル）、酢酸（０．５ｍＬ）、及び酢酸エチル中の５０％過酸化水素（０．５ｍＬ）の混合物を室温にて２時間攪拌した。粗反応マスを飽和重炭酸ナトリウム溶液に加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物を、ヘキサン：酢酸エチルを用いてシリカゲルベッドによりろ過した。溶媒の蒸発により、３−（５−クロロ−ピリジン−２−スルフィニル）−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−ベンズアミド（１０ｍｇ）を生じた。
【０１５２】
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３１．９（Ｍ＋１）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．５９（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｍ，１Ｈ），８．０７−８．１１（ｍ，１Ｈ），８．００−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．６６（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｂｒ ｔ．，１Ｈ），２．２４（ｂｒ ｓ．，２Ｈ），２．１１−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．００（ｄ，２Ｈ），１．８８（ｂｒ ｍ．，２Ｈ），１．７６−１．８２（ｍ，５Ｈ），１．５４（ｂｒ ｄ．，２Ｈ）ｐｐｍ．
【実施例５】
【０１５３】
３−（５−クロロ−ピリジン−２−スルホニル）−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−ベンズアミド
【０１５４】
【化８】
【０１５５】
３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルスルファニル）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ベンズアミド（６０ｍｇ、０．１４ミリモル）、酢酸（０．５ｍＬ）、及び酢酸中の３０％過酢酸溶液（１．０ｍＬ）の溶液を室温にて８時間攪拌した。粗反応マスを飽和重炭酸ナトリウム溶液へ加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をヘキサン：酢酸エチルを用いて、シリカゲルベッドによりろ過した。溶媒の蒸発により、３−（５−クロロ−ピリジン−２−スルホニル）−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−ベンズアミド（２０ｍｇ）を得た。
【０１５６】
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４７．８７（Ｍ＋１）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．６５（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｍ，１Ｈ），８．２３−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．０８−８．１８（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｔ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．１３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．９７−２．０５（ｍ，３Ｈ），１．８６−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ（アミドＮＨ 検出せず）．
【実施例６】
【０１５７】
３−（６−クロロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−ベンズアミド
【０１５８】
【化９】
【０１５９】
３−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（９２８ｍｇ、６．１ミリモル）のジメチルホルムアミド（８．０ｍＬ）溶液へ、カリウムｔ−ブトキシド（７５０ｍｇ、６．７ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて１５分間攪拌し、３，６−ジクロロ−ピリダジン（１．０ｇ、６．７ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて１５時間攪拌した。粗反応マスを水に加え、水相をｐＨ４．０まで酸性化し、生成物を酢酸エチルで抽出して、３−（６−クロロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−安息香酸メチルエステル（９５０ｍｇ）を得た。
【０１６０】
３−（６−クロロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−安息香酸メチルエステル（９５０ｇ、３．６ミリモル）及びＮａＯＨ（７００ｍｇ、１６ミリモル）のメタノール：ＴＨＦ：水（１：１：１、６ｍＬ）中の混合物を室温にて８時間攪拌し、溶媒を蒸発させた。粗マスを水（４０ｍＬ）中に取り、ｐＨ４．０まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルの蒸発により、３−（６−クロロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−安息香酸（５８０ｍｇ）を提供した。
【０１６１】
３−（６−クロロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−安息香酸（１４０ｍｇ、０．５６ミリモル）、（Ｅ）−４−アミノ−アダマンタン−１−オール塩酸塩（１２５ｍｇ、０．６１ミリモル）、ＨＢＴＵ（２３０ｍｇ、０．６１ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３０ｍｌ、１．２ミリモル）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の混合物を室温にて１時間攪拌した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィで、充填済みシリカカラムを用いて、酢酸エチル中の２０％ヘキサンにより精製し、３−（６−クロロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−ベンズアミド（２０ｍｇ）を得た。
【０１６２】
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４００．８６（Ｍ＋１）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．７１−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．４２（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｂｒ ｔ，１Ｈ），２．２４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．０９−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｄ，３Ｈ），１．８７（ｂｒ ｍ，２Ｈ），１．７３−１．８２（ｍ，５Ｈ），１．５３（ｂｒ ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ（アミドＮＨ 検出せず）．
【実施例７】
【０１６３】
３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−ベンズアミド
【０１６４】
【化１０】
【０１６５】
３−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（７６０ｍｇ、５．０ミリモル）のジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）溶液へ、カリウムｔ−ブトキシド（６１３ｍｇ、５．４８ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて１５分間攪拌し、２，３，５−トリクロロ−ピリジン（１．０ｇ、５．４８ミリモル）を加えた。反応混合物を室温にて１５時間攪拌した。粗反応マスを水に加え、水相をｐＨ４．０まで酸性化し、生成物を酢酸エチルで抽出して、３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−安息香酸メチルエステル（１１００ｍｇ）を得た。
【０１６６】
３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−安息香酸メチルエステル（１１００ｍｇ、４．０ミリモル）及びＮａＯＨ（７００ｍｇ、１６ミリモル）のメタノール：ＴＨＦ：水（１：１：１、６ｍＬ）中の混合物を室温にて８時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。粗マスを水（４０ｍＬ）中に取り、ｐＨ４．０まで酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルの蒸発により、３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−安息香酸（９０８ｍｇ）を生じた。
【０１６７】
３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルスルファニル）−安息香酸（１００ｍｇ、０．３５ミリモル）、Ｅ−及びＺ−４−アミノ−アダマンタン−１−オールの３：１混合物（６５ｍｇ、０．３８ミリモル）、ＨＢＴＵ（１４４ｍｇ、０．３８ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍｌ、０．７ミリモル）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液を、室温にて１時間攪拌した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィで、充填済みシリカカラムを用いて、酢酸エチル中の２０％ヘキサンにより精製し、３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−ベンズアミド（５０ｍｇ）を得た。
【０１６８】
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３３．９３（Ｍ＋１）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．０４（ｄ，１Ｈ），７．９９（ｄ，１Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．５９（ｄ，１Ｈ），７．５１（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），４．０６（ｂｒ ｍ．，１Ｈ），２．２３（ｂｒ ｓ．，２Ｈ），２．１１（ｂｒ ｍ．，１Ｈ），１．９９（ｂｒ ｄ，２Ｈ），１．８４−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．７４−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｂｒ ｄ，２Ｈ）ｐｐｍ（アミドＮＨ及びアルコールＯＨ 検出せず）．
【実施例８】
【０１６９】
３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−ベンズアミド
【０１７０】
【化１１】
【０１７１】
３−アミノ−安息香酸メチルエステル（３３０ｍｇ、２．２ミリモル）のトルエン（１０．０ｍＬ）溶液へ、酢酸パラジウム（２００μＬの０．００１ミリモル原液）、ＢＩＮＡＰ（２００μＬの０．００１ミリモル原液）、ナトリウムｔ−ブトキシド（２．２ミリモル）、及び２，５−ジクロロ−ピリジン（２９６ｍｇ、２．０ミリモル）を加えた。反応混合物を１０時間還流させた。回収した粗反応マスを水に加え、酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸発させ、粗マスをフラッシュカラムクロマトグラフィで、充填済みシリカカラムを用いて、ヘキサン中の２０％酢酸エチルにより精製し、３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−安息香酸メチルエステル（３１５ｍｇ）を得た。
【０１７２】
３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−安息香酸メチルエステル（３１５ｍｇ、１．２ミリモル）及びＮａＯＨ（２００ｍｇ、５．０ミリモル）のメタノール：ＴＨＦ：水（１：１：１、３ｍＬ）中の混合物を室温にて８時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。粗マスを水（４０ｍＬ）中に取り、ｐＨ４．０まで酸性化し、酢酸エチルで抽出して、３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−安息香酸（２３８ｍｇ）を得た。
【０１７３】
３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−安息香酸（１２０ｍｇ、０．５０ミリモル）、Ｅ−及びＺ−４−アミノ−アダマンタン−１−オールの３：１混合物（１００ｍｇ、０．５５ミリモル）、ＨＢＴＵ（２００ｍｇ、０．５５ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍｌ、１．０ミリモル）のＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液を室温にて１時間攪拌した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物フラッシュカラムクロマトグラフィで、充填済みシリカカラムを用いて、酢酸エチル中の２０％ヘキサンにより精製し、３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−ベンズアミド（９０ｍｇ）を得た。
【０１７４】
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９８．９９（Ｍ＋１）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．００−８．０９（ｍ，２Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，１Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），４．０５−４．１０（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｂｒ ｓ．，２Ｈ），２．１３−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．９８−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｂｒ ｍ．，２Ｈ），１．７５−１．８２（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．５７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ（アミドＮＨ、アルコールＯＨ、及びピリジルアミンＮＨ 検出せず）．
【実施例９】
【０１７５】
３−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−ベンズアミド
【０１７６】
【化１２】
【０１７７】
３−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−安息香酸（１００ｍｇ、０．４１ミリモル）、（Ｅ）−４−アミノ−アダマンタン−１−オール塩酸塩（９０ｍｇ、０．４５ミリモル）、ＨＢＴＵ（１７０ｍｇ、０．４５ミリモル）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍｌ、０．８ミリモル）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液を室温にて１時間攪拌した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィで、充填済みシリカカラムを用いて、酢酸エチル中の２０％ヘキサンにより精製し、３−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−［（Ｅ）−５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル］−ベンズアミド（５５ｍｇ）を得た。
【０１７８】
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９４．０４（Ｍ＋１）＋；１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ８．３２（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３８（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｓ，１Ｈ），４．０６−４．１０（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），２．２４（ｂｒ ｓ．，２Ｈ），２．１１−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０８（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．７５−１．８３（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．５７（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ（アミドＮＨ、アルコールＯＨ、及びピリミジニルアミンＮＨ 検出せず）．
生物学的アッセイ
ｉｎ ｖｉｔｒｏ １１β−ＨＳＤアッセイのプロトコール
必要な材料：
９６ウェル １／２ Ａｒｅａプレート（Ｆｉｓｈｅｒ ＃０７−２００−３２９）
ＣＩＳＢＩＯ コルチゾールキット ＃６２ＣＯ２ＰＥＢ
バッファー：
アッセイバッファー：（水べース）酵素、化合物、及びミクロソームに使用：
２０ｍＭ Ｔｒｉｓ、５ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ６．０。
酵素バッファー：３３３μＭ ＮＡＤＰＨ（ＦＡＣ ２００μＭ）及び２６６ｎＭコルチゾン（ＦＡＣ １６０ｎＭ）。
プロトコール：
１） 試験化合物（１００％ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック）を、１％ＤＭＳＯ ＦＡＣを加えたアッセイバッファー（以下参照）で希釈し、９６ウェルプレートに入れた。試験化合物は典型的には１０種類の濃度（３０μＭ〜０．３ｎＭ）について試験した。
２） ３０μＬの酵素バッファー、１０μＬの試験化合物、１０μＬのヒトミクロソームを試験化合物へ加え、プレートを軽くたたくことにより穏やかに混合した。
３） プレートを３７℃にて２時間インキュベートした。
４） ２５μＬの抗コルチゾール−Ｋ及び２５μＬのコルチゾールｄ２をプレートへ加え、プレートを軽くたたくことにより穏やかに混合した。
５） プレートを室温にて２時間インキュベートした。
６） プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎモデル２１２０ パーキンエルマーで、発光フィルター＃２０５及び＃２１７を用いて読んだ。データをΔＦの変化として計算する。結果を以下の表２にまとめる。
【０１７９】
【表２】
【０１８０】
ヒト脂肪細胞の細胞ベースアッセイ
細胞は、あらかじめまかれたもの（９６ウェル）をＺｅｎＢｉｏ、ＲＴＰ、ＮＣ（ｗｗｗ．ｚｅｎ−ｂｉｏ．ｃｏｍ（ＯＡ−１０９６−３））から注文した。細胞培地はＺｅｎＢｉｏ（Ｏｍｅｎｔａｌ脂肪細胞培地 ＃ＯＭ−ＡＭ）より供給された。
【０１８１】
試験化合物を１０種類の濃度で（１０μＭ〜０．１ｎＭ）調製した。細胞培地で希釈した。プレートから細胞培地を吸引し、９７μＬをウェルへ加えた
プレートを１５分間（３７℃）インキュベートした。
【０１８２】
３μＬの１０ｍＭコルチゾン（シグマ ＃Ｃ２７５５）（３００ｎＭ ＦＡＣ）を加え、合計ウェル容量を１００μＬとした。
プレートを２４時間（３７℃）インキュベートした。
【０１８３】
培地を細胞から回収した。
次に、コルチゾールＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄシステムズ ＃ＳＫＧＥ００８）を用いてサンプルをアッセイした。サンプルを５倍に希釈した。ＥＬＩＳＡアッセイにおいてサンプル中のコルチゾールの存在を定量するための特定の指示がキットに含まれていた。
【０１８４】
プレートをＳｐｅｃｔｒａｍａｘにてＯＤ４５０ｎｍで読んだ。
選択した試験化合物のＩＣ５０値は＜３００ｎｍであった。
本発明を、ある態様を参照して記載し、説明しているが、当業者は、本発明の精神及び範囲を逸脱することなく、各種の改変、修飾、及び置換をなし得ることを理解するであろう。例えば、処置される哺乳動物の反応性における変化の結果として、本明細書に記載の用量以外の有効用量を適用し得る。同様に、観察される特定の薬理反応は、選択される特定の活性化合物、又は医薬担体が存在するかどうか、並びに採用する投与の製剤及び様式のタイプに応じて及び依存して変化し得るものであり、結果におけるそのような予想される変化又は相違は、本発明の目的及び実施にしたがい予期される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
式中：
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、及び−Ｃ１−Ｃ６アルキレンアリールから成る群より選択され；
Ｒ２はそれぞれ独立してＲａであり；
Ｕは＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ３）−であり；
Ｖは＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ４）−であり；
Ｗは＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ５）−であり；
Ｙは＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ６）−であり；
Ｚは＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ７）−であり；
但し、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、及びＺのうち１つ又は２つは＝Ｎ−であることを条件とし；
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７はそれぞれ独立してＲｂであり；
Ｘは、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ２）−から成る群より選択され；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立してハロゲン、シアノ、−ＣＯＯＲ８、及び−Ｒ９−Ｌ−Ｒ１０から成る群より選択され；
Ｒ８は、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、及び−Ｃ１−Ｃ６アルキレンアリールから成る群より選択され、ここで、アリール基は１以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｒ９は、直接結合、又はＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキレン、及びアリーレンから成る群より選択される２価のラジカルであり、ここで、アリーレン基は１以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｒ１０は、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、トリハロアルキル、及びアリールから成る群より選択され、ここで、アリール基は１以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｌは、直接結合、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｒ１１は、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘタリール、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、及び−Ｃ３−Ｃ１０ヘトシクロアルキルであり；
ｐは０、１、２、３、又は４である、あるいは
医薬的に許容可能なその塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｖが＝Ｎ（Ｈ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｕが＝Ｎ（Ｈ）−である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｗが＝Ｎ（Ｈ）−である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のうちの少なくとも１つがハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７がクロロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のうちの少なくとも１つがトリフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のうちの少なくとも１つがメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
アダマンタン環に結合した窒素原子とアダマンタン環に結合した酸素原子とのあいだの相対配置がＥ又はＺである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
相対配置がＥである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
以下から成る群より選択される化合物：
３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルスルファニル）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ベンズアミド；
３−（５−クロロ−ピリジン−２−スルフィニル）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ベンズアミド；
３−（５−クロロ−ピリジン−２−スルホニル）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ベンズアミド；
３−（６−クロロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ベンズアミド；
３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ベンズアミド；
３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ベンズアミド；及び
３−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ベンズアミド、又は
医薬的に許容可能なその塩。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物：
【化２】
式中：
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、及び−Ｃ１−Ｃ６アルキレンアリールから成る群より選択され；
Ｒ２はそれぞれ独立してＲａであり；
Ｕは＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ３）−であり；
Ｖは＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ４）−であり；
Ｗは＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ５）−であり；
Ｙは＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ６）−であり；
Ｚは＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ７）−であり；
但し、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、及びＺのうち１つ又は２つは＝Ｎ−であることを条件とし；
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７はそれぞれ独立してＲｂであり；
Ｘは、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ２）−から成る群より選択され；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立してハロゲン、シアノ、−ＣＯＯＲ８、及び−Ｒ９−Ｌ−Ｒ１０から成る群より選択され、ここで、アリール基は１以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、及び−Ｃ１−Ｃ６アルキレンアリールから成る群より選択され、ここで、アリール基は１以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｒ９は、直接結合、又はＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキレン、及びアリーレンから成る群より選択される２価のラジカルであり、ここで、アリーレン基は１以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｒ１０は、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、トリハロアルキル、及びアリールから成る群より選択され、ここで、アリール基は１以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｌは直接結合、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｒ１１は、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘタリール、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、及び−Ｃ３−Ｃ１０ヘトシクロアルキルであり；
ｐは０、１、２、３、又は４である、あるいは
医薬的に許容可能なその塩、並びに
医薬的に許容可能な担体又は希釈剤、を含む医薬組成物。
【請求項１６】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ水素である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
Ｘが−Ｏ−である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
Ｖが＝Ｎ（Ｈ）−である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のうち少なくとも１つがハロゲンである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
Ｚが＝Ｃ（Ｒ７）であり、Ｒ７がクロロである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
１１β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型（１１βＨＳＤ１）の活性を調節するための方法であって、治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物：
【化３】
式中：
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、及び−Ｃ１−Ｃ６アルキレンアリールから成る群より選択され；
Ｒ２はそれぞれ独立してＲａであり；
Ｕは＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ３）−であり；
Ｖは＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ４）−であり；
Ｗは＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ５）−であり；
Ｙは＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ６）−であり；
Ｚは＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ７）−であり；
但し、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、及びＺのうち１つ又は２つは＝Ｎ−であることを条件とし；
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７はそれぞれ独立してＲｂであり；
Ｘは、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ２）−から成る群より選択され；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立してハロゲン、シアノ、−ＣＯＯＲ８、及び−Ｒ９−Ｌ−Ｒ１０から成る群より選択され、ここで、アリール基は１以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、及び−Ｃ１−Ｃ６アルキレンアリールから成る群より選択され、ここで、アリール基は１以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｒ９は、直接結合、又はＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキレン、及びアリーレンから成る群より選択される２価のラジカルであり、ここで、アリーレン基は１以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｒ１０は水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、トリハロアルキル、及びアリールから成る群より選択され、ここでアリール基は１以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｌは直接結合、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｒ１１はハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘタリール、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、及び−Ｃ３−Ｃ１０ヘトシクロアルキルであり；
ｐは、０、１、２、３、又は４である、あるいは
医薬的に許容可能なその塩、
をそれを必要とする対象へ投与することを含む、前記方法。
【請求項２２】
１１β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型（１１βＨＳＤ１）の活性によって調節される疾患を治療することを更に含み、疾患は、メタボリック症候群、インスリン抵抗性、脂質異常症、高血圧、肥満、２型糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、１型糖尿病、心血管疾患を含めた糖尿病性後期合併症、心血管障害、脂質代謝障害、神経変性障害及び精神障害、緑内障を含めた眼圧調節異常、免疫障害、水頭症、免疫応答異常、筋骨格障害、胃腸障害、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、育毛低下、又は他の疾患、並びに細胞内グルココルチコイドレベルによって影響される障害又は病態から成る群より選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
疾患が、メタボリック症候群、２型糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、脂質異常症、肥満、高血圧、糖尿病性後期合併症、心血管疾患、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、ミオパシー、筋肉疲労、骨粗鬆症、神経変性障害及び精神障害から成る群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
疾患、障害、又は病態の治療に関連する悪影響を治療することを更に含み、悪影響は、活性内因性又は外因性グルココルチコイドの血中レベル増加の悪影響、及びそれらの組み合わせ、内因性活性グルココルチコイドの血漿レベル増加の悪影響、クッシング病、クッシング症候群、自己免疫疾患のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の悪影響、炎症性疾患のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の悪影響、炎症性要素を伴う疾患のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の悪影響、がん化学療法の一部としてのグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の悪影響、外科手術による外傷／術後外傷又は他の外傷に対するグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の悪影響、臓器移植又は組織移植と関連したグルココルチコイド受容体アゴニスト療法の悪影響、並びにグルココルチコイド受容体アゴニストが臨床的に有益な効果を提供する他の疾患、障害、又は病態におけるグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の悪影響から成る群より選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
悪影響が、グルココルチコイド受容体アゴニストを用いた治療又は療法の悪影響である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
アルコール溶媒中のＥ−４−アミノ−アダマンタン−１−オール又はその塩とＺ−４−アミノ−アダマンタン−１−オール又はその塩との混合物の懸濁液を２０℃以上の温度で十分な時間攪拌して、Ｚ−４−アミノ−アダマンタン−１−オール又はその塩をＥ−４−アミノ−アダマンタン−１−オール又はその塩に対して選択的に溶解し；そして
懸濁液から固体を分離して、Ｅに富んだ４−アミノ−アダマンタン−１−オール又はその塩を得る、
ことを含む方法。
【請求項２７】
アルコール溶媒がメタノールであり；
懸濁液の温度が５０℃以上であり；そして
Ｅ−４−アミノ−アダマンタン−１−オール及びＺ−４−アミノ−アダマンタン−１−オールがそれぞれその塩酸塩である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
Ｅに富んだ４−アミノ−アダマンタン−１−オール又はその塩は、少なくとも９５％のＥ−４−アミノ−アダマンタン−１−オール又はその塩である、請求項２７に記載の方法。
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
式中：
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、及び−Ｃ１−Ｃ６アルキレンアリールから成る群より選択され；
Ｒ２はそれぞれ独立してＲａであり；
Ｕは＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ３）−であり；
Ｖは＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ４）−であり；
Ｗは＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ５）−であり；
Ｙは＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ６）−であり；
Ｚは＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ７）−であり；
但し、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、及びＺのうち１つ又は２つは＝Ｎ−であることを条件とし；
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７はそれぞれ独立してＲｂであり；
Ｘは、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ２）−から成る群より選択され；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立してハロゲン、シアノ、−ＣＯＯＲ８、及び−Ｒ９−Ｌ−Ｒ１０から成る群より選択され；
Ｒ８は、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、及び−Ｃ１−Ｃ６アルキレンアリールから成る群より選択され、ここで、アリール基は１以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｒ９は、直接結合、又はＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキレン、及びアリーレンから成る群より選択される２価のラジカルであり、ここで、アリーレン基は１以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｒ１０は、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、トリハロアルキル、及びアリールから成る群より選択され、ここで、アリール基は１以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｌは、直接結合、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｒ１１は、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘタリール、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、及び−Ｃ３−Ｃ１０ヘトシクロアルキルであり；
ｐは０、１、２、３、又は４である、あるいは
医薬的に許容可能なその塩。
【請求項２】
Ｒ１が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｘが−Ｏ−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｖが＝Ｎ（Ｈ）−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｕが＝Ｎ（Ｈ）−である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｗが＝Ｎ（Ｈ）−である、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のうちの少なくとも１つがハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７がクロロである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のうちの少なくとも１つがトリフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のうちの少なくとも１つがメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
アダマンタン環に結合した窒素原子とアダマンタン環に結合した酸素原子とのあいだの相対配置がＥ又はＺである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
相対配置がＥである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
以下から成る群より選択される化合物：
３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ベンズアミド；
Ｎ−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−３−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルスルファニル）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ベンズアミド；
３−（５−クロロ−ピリジン−２−スルフィニル）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ベンズアミド；
３−（５−クロロ−ピリジン−２−スルホニル）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ベンズアミド；
３−（６−クロロ−ピリダジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ベンズアミド；
３−（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ベンズアミド；
３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ベンズアミド；及び
３−（４，６−ジメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−Ｎ−（５−ヒドロキシ−アダマンタン−２−イル）−ベンズアミド、又は
医薬的に許容可能なその塩。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物：
【化２】
式中：
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、及び−Ｃ１−Ｃ６アルキレンアリールから成る群より選択され；
Ｒ２はそれぞれ独立してＲａであり；
Ｕは＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ３）−であり；
Ｖは＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ４）−であり；
Ｗは＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ５）−であり；
Ｙは＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ６）−であり；
Ｚは＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ７）−であり；
但し、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、及びＺのうち１つ又は２つは＝Ｎ−であることを条件とし；
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７はそれぞれ独立してＲｂであり；
Ｘは、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ２）−から成る群より選択され；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立してハロゲン、シアノ、−ＣＯＯＲ８、及び−Ｒ９−Ｌ−Ｒ１０から成る群より選択され、ここで、アリール基は１以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、及び−Ｃ１−Ｃ６アルキレンアリールから成る群より選択され、ここで、アリール基は１以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｒ９は、直接結合、又はＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキレン、及びアリーレンから成る群より選択される２価のラジカルであり、ここで、アリーレン基は１以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｒ１０は、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、トリハロアルキル、及びアリールから成る群より選択され、ここで、アリール基は１以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｌは直接結合、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｒ１１は、ハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘタリール、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、及び−Ｃ３−Ｃ１０ヘトシクロアルキルであり；
ｐは０、１、２、３、又は４である、あるいは
医薬的に許容可能なその塩、並びに
医薬的に許容可能な担体又は希釈剤、を含む医薬組成物。
【請求項１６】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ水素である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
Ｘが−Ｏ−である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
Ｖが＝Ｎ（Ｈ）−である、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７のうち少なくとも１つがハロゲンである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
Ｚが＝Ｃ（Ｒ７）であり、Ｒ７がクロロである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
１１β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型（１１βＨＳＤ１）の活性を調節するための方法であって、治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物：
【化３】
式中：
Ｒ１は、水素、−Ｃ１−Ｃ８アルキル、及び−Ｃ１−Ｃ６アルキレンアリールから成る群より選択され；
Ｒ２はそれぞれ独立してＲａであり；
Ｕは＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ３）−であり；
Ｖは＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ４）−であり；
Ｗは＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ５）−であり；
Ｙは＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ６）−であり；
Ｚは＝Ｎ−又は＝Ｃ（Ｒ７）−であり；
但し、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｙ、及びＺのうち１つ又は２つは＝Ｎ−であることを条件とし；
ここで、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７はそれぞれ独立してＲｂであり；
Ｘは、−Ｎ（Ｈ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、及び−Ｓ（Ｏ２）−から成る群より選択され；
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立してハロゲン、シアノ、−ＣＯＯＲ８、及び−Ｒ９−Ｌ−Ｒ１０から成る群より選択され、ここで、アリール基は１以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｒ８は、水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ１−Ｃ６アルキレンオキシＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、アリール、及び−Ｃ１−Ｃ６アルキレンアリールから成る群より選択され、ここで、アリール基は１以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｒ９は、直接結合、又はＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキレン、及びアリーレンから成る群より選択される２価のラジカルであり、ここで、アリーレン基は１以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｒ１０は水素、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、トリハロアルキル、及びアリールから成る群より選択され、ここでアリール基は１以上のＲ１１で置換されていてもよく；
Ｌは直接結合、−Ｏ−、又は−Ｓ−であり；
Ｒ１１はハロゲン、ヒドロキシ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、ヘタリール、−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、及び−Ｃ３−Ｃ１０ヘトシクロアルキルであり；
ｐは、０、１、２、３、又は４である、あるいは
医薬的に許容可能なその塩、
をそれを必要とする対象へ投与することを含む、前記方法。
【請求項２２】
１１β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素１型（１１βＨＳＤ１）の活性によって調節される疾患を治療することを更に含み、疾患は、メタボリック症候群、インスリン抵抗性、脂質異常症、高血圧、肥満、２型糖尿病、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、１型糖尿病、心血管疾患を含めた糖尿病性後期合併症、心血管障害、脂質代謝障害、神経変性障害及び精神障害、緑内障を含めた眼圧調節異常、免疫障害、水頭症、免疫応答異常、筋骨格障害、胃腸障害、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、育毛低下、又は他の疾患、並びに細胞内グルココルチコイドレベルによって影響される障害又は病態から成る群より選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
疾患が、メタボリック症候群、２型糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能異常（ＩＧＴ）、空腹時血糖異常（ＩＦＧ）、脂質異常症、肥満、高血圧、糖尿病性後期合併症、心血管疾患、動脈硬化、アテローム性動脈硬化、ミオパシー、筋肉疲労、骨粗鬆症、神経変性障害及び精神障害から成る群より選択される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
疾患、障害、又は病態の治療に関連する悪影響を治療することを更に含み、悪影響は、活性内因性又は外因性グルココルチコイドの血中レベル増加の悪影響、及びそれらの組み合わせ、内因性活性グルココルチコイドの血漿レベル増加の悪影響、クッシング病、クッシング症候群、自己免疫疾患のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の悪影響、炎症性疾患のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の悪影響、炎症性要素を伴う疾患のグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の悪影響、がん化学療法の一部としてのグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の悪影響、外科手術による外傷／術後外傷又は他の外傷に対するグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の悪影響、臓器移植又は組織移植と関連したグルココルチコイド受容体アゴニスト療法の悪影響、並びにグルココルチコイド受容体アゴニストが臨床的に有益な効果を提供する他の疾患、障害、又は病態におけるグルココルチコイド受容体アゴニスト治療の悪影響から成る群より選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
悪影響が、グルココルチコイド受容体アゴニストを用いた治療又は療法の悪影響である、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
アルコール溶媒中のＥ−４−アミノ−アダマンタン−１−オール又はその塩とＺ−４−アミノ−アダマンタン−１−オール又はその塩との混合物の懸濁液を２０℃以上の温度で十分な時間攪拌して、Ｚ−４−アミノ−アダマンタン−１−オール又はその塩をＥ−４−アミノ−アダマンタン−１−オール又はその塩に対して選択的に溶解し；そして
懸濁液から固体を分離して、Ｅに富んだ４−アミノ−アダマンタン−１−オール又はその塩を得る、
ことを含む方法。
【請求項２７】
アルコール溶媒がメタノールであり；
懸濁液の温度が５０℃以上であり；そして
Ｅ−４−アミノ−アダマンタン−１−オール及びＺ−４−アミノ−アダマンタン−１−オールがそれぞれその塩酸塩である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
Ｅに富んだ４−アミノ−アダマンタン−１−オール又はその塩は、少なくとも９５％のＥ−４−アミノ−アダマンタン−１−オール又はその塩である、請求項２７に記載の方法。
【公表番号】特表２０１２−５０９８７９（Ｐ２０１２−５０９８７９Ａ）
【公表日】平成２４年４月２６日（２０１２．４．２６）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３７５５０（Ｐ２０１１−５３７５５０）
【出願日】平成２１年１１月１７日（２００９．１１．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６４７７６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５９６１８
【国際公開日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【出願人】（５０８２６９５２５）ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー (26)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２４年４月２６日（２０１２．４．２６）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年１１月１７日（２００９．１１．１７）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００９／０６４７７６
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／０５９６１８
【国際公開日】平成２２年５月２７日（２０１０．５．２７）
【出願人】（５０８２６９５２５）ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー (26)
【Ｆターム（参考）】
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