アルツハイマー病の治療用ベータセクレターゼ阻害剤として有用なフェニルカルボキサミド化合物
本発明はアルツハイマー病等のβセクレターゼ酵素が関与する疾患の治療に有用なβセクレターゼ酵素阻害剤であるフェニルカルボキサミド化合物に関する。本発明はこれらの化合物を含有する医薬組成物と、βセクレターゼ酵素が関与する前記疾患の治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用にも関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
アルツハイマー病はアミロイドが細胞外プラーク及び細胞内神経原線維変化として脳に異常沈着することを特徴とする。アミロイド蓄積速度は形成速度、凝集速度及び脳からの排出速度の総計である。アミロイドプラークの主成分は４ｋＤアミロイド蛋白質（βＡ４、別称Ａβ、β蛋白質及びβＡＰ）であり、ずっと大きな寸法の前駆体蛋白質の蛋白分解物であることが一般に認められている。アミロイド前駆体蛋白質（ＡＰＰ又はＡβＰＰ）は大きな細胞外ドメインと、膜貫通領域と、短い細胞質テールからなる受容体様構造をもつ。ＡβドメインはＡＰＰの細胞外ドメインと膜貫通ドメインの両者の一部を占めるので、Ａβドメインの遊離はそのＮＨ２末端とＣＯＯＨ末端を生成するために２つの別個の蛋白分解イベントが存在することを意味する。ＡＰＰを膜から遊離し、ＡＰＰの可溶性ＣＯＯＨ切断形（ＡＰＰｓ）を生成する分泌メカニズムは少なくとも２種類ある。ＡＰＰとそのフラグメントを膜から遊離するプロテアーゼは「セクレターゼ」と呼ばれる。殆どのＡＰＰｓはＡβ蛋白質の内部で切断してα−ＡＰＰｓを遊離し、無傷のＡβを遊離させない推定αセクレターゼにより遊離される。一部のＡＰＰｓはＡＰＰのＮＨ２末端付近で切断して完全Ａβドメインを含むＣＯＯＨ末端フラグメント（ＣＴＦ）を生成するβセクレターゼ（「βセクレターゼ」）により遊離される。
【０００２】
こうして、βセクレターゼないしβアミロイド前駆体蛋白分解酵素（「ＢＡＣＥ」）の活性はアルツハイマー病の特徴であるＡＰＰの異常切断、Ａβ生成、及びβアミロイドプラークの脳内蓄積を引き起こす（Ｒ．Ｎ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，ｖｏｌ．５９，Ｓｅｐ ２００２，ｐｐ．１３６７−１３６８；Ｈ．Ｆｕｋｕｍｏｔｏら，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，ｖｏｌ．５９，Ｓｅｐ ２００２，ｐｐ．１３８１−１３８９；Ｊ．Ｔ．Ｈｕｓｅら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ ２７７，Ｎｏ．１８，２００２年５月３日発行，ｐｐ．１６２７８−１６２８４；Ｋ．Ｃ．Ｃｈｅｎ ａｎｄ Ｗ．Ｊ．Ｈｏｗｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ，ｖｏｌ．２９２，ｐｐ ７０２−７０８，２００２参照）。従って、βセクレターゼないしＢＡＣＥを阻害することができる治療剤はアルツハイマー病の治療に有用であると思われる。
【０００３】
本発明の化合物はβセクレターゼないしＢＡＣＥの活性を阻害し、従って不溶性Ａβの形成を防ぎ、Ａβ生成を阻止することによりアルツハイマー病を治療するために有用である。
【０００４】
（発明の概要）
本発明はアルツハイマー病等のβセクレターゼ酵素が関与する疾患の治療に有用なβセクレターゼ酵素阻害剤であるフェニルカルボキサミド化合物に関する。本発明はこれらの化合物を含有する医薬組成物と、βセクレターゼ酵素が関与する前記疾患の治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用にも関する。
【０００５】
（発明の詳細な説明）
本発明は式Ｉ：
【０００６】
【化５】
｛式中、Ｒ１は
【０００７】
【化６】
［式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）フェニル、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１ｃ（式中、Ｒ１ｃは水素又はＣ１−１０アルキルである）、
（ｆ）Ｃ３−１２シクロアルキル、及び
（ｇ）−Ｘ−Ｒ１ｄから構成される群から選択され、
上記式中、Ｘは
（ｉ）−Ｏ−、
（ｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｉｉｉ）−Ｓ−、
（ｉｖ）−Ｓ（＝Ｏ）−、及び
（ｖ）−Ｓ（＝Ｏ）２−から構成される群から選択され、
Ｒ１ｄは
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ３−8シクロアルキル、及び
（ｉｖ）フェニルから構成される群から選択されるか；
あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは一緒になって−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する］から構成される群から選択されるか；
又はＲ１は
（２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｅＲ１ｆ、
（３）−ＯＳＯ２Ｒ１ｇ、及び
（４）−Ｎ（Ｒ１ｇ）ＳＯ２Ｒ１ｈから構成される群から選択され；
上記式中、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ及びＲ１ｈは
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−Ｃ２−６アルケニル、
（ｃ）−Ｃ２−６アルキニル、
（ｄ）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｅ）−Ｃ１−６アルキル−ジ（Ｃ３−１２シクロアルキル）、
（ｆ）−Ｃ０−６アルキル−アリール、
（ｇ）−Ｃ０−６アルケニル−アリール、
（ｈ）−Ｃ０−６アルキル−ジ（アリール）、及び
（ｉ）−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリールから構成される群から独立して選択され；
前記ヘテロアリールはピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル及びベンゾオキサゾリルから構成される群から選択され、
前記アリールはフェニル及びナフチルから構成される群から選択され、
前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか又は１個以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）＝Ｏ、
（ｉｖ）−ＣＮ、
（ｖ）−ＣＦ３、
（ｖｉ）−ＯＣＦ３、
（ｖｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉｉｉ）−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｉｘ）Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｘ）フェニル、
（ｘｉ）−Ｎ３、又は
（ｘｉｉ）−Ｘ−Ｒｄで置換されているか、
あるいはＲ１ｅとＲ１ｆはそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を結合し、
Ｒ２は
（１）水素、及び
（２）−Ｃ１−６アルキルから構成される群から選択され、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）−ＯＨ、
（４）−ＣＮ、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＣＦ３、
（７）−Ｃ１−６アルキル、
（８）−Ｃ１−３アルコキシ、
（９）−Ｃ３−１２シクロアルキル、及び
（１０）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＲ１ａＲ１ｂから構成される群から独立して選択される｝の医薬的に許容可能なその塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
【０００８】
所定態様において、本発明はＲ２が−Ｃ１−６アルキル、好ましくはメチルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【０００９】
所定態様において、本発明はＲ６ａとＲ６ｃが水素であり、Ｒ６ｂが水素とハロゲン（好ましくはフルオロ）から構成される群から選択される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１０】
所定態様において、本発明はＲ１が置換されていないか又はシアノで置換されたアリール（好ましくはフェニル）である式（Ｉ）の化合物に関する。他の態様では、本発明はＲ１が
（１）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｅＲ１ｆ、
（２）−ＯＳＯ２Ｒ１ｇ、及び
（３）−Ｎ（Ｒ１ｇ）ＳＯ２Ｒ１ｈから構成される群から選択される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１１】
例えば、所定態様において、本発明はＲ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｅＲ１ｆ、及びＲ１ｅＲ１ｆであり、Ｒ１ｅ及びＲ１ｆが好ましくは
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−Ｃ２−６アルケニル、
（ｃ）−Ｃ２−６アルキニル、及び
（ｄ）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキルから構成される群から各々選択される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１２】
他の態様において、Ｒ１は−ＯＳＯ２Ｒ１ｇであり、Ｒ１ｇは好ましくは−Ｃ0−６アルキル−アリール（例えばベンジル）であり、前記アリール基は置換されていないか又は１個以上のハロ（好ましくはフルオロ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル及びフェニルで置換されている。
【００１３】
単独又は別の置換基の一部として本明細書で使用する「アルキル」なる用語は指定炭素原子数の飽和直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味する（例えばＣ１−１０アルキルとは炭素原子数１〜１０のアルキル基を意味する）。好ましいアルキル基は炭素原子数１〜６のＣ１−６アルキル基である。アルキル基の例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
【００１４】
単独又は別の置換基の一部として本明細書で使用する「アルコキシ」なる用語は指定炭素原子数の−Ｏ−アルキル基（式中、アルキルは上記に定義した通りである）を意味する（例えばＣ１−６アルコキシとは炭素原子数１〜６のアルコキシ基を意味する）。好ましいアルコキシ基の例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びペントキシが挙げられる。特に好ましいアルコキシ基はＣ１−３アルコキシである。
【００１５】
単独又は別の置換基の一部として本明細書で使用する「アルケニル」なる用語は単一炭素−炭素二重結合をもつ指定炭素原子数の直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味する（例えばＣ２−１０アルケニルとは炭素原子数２〜１０のアルケニル基を意味する）。本発明で使用するのに好ましいアルケニル基は炭素原子数２〜６のＣ２−６アルケニル基である。アルケニル基の例としてはエテニルとプロペニルが挙げられる。
【００１６】
単独又は別の置換基の一部として本明細書で使用する「アルキニル」なる用語は単一炭素−炭素三重結合をもつ指定炭素原子数の直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味する（例えばＣ２−１０アルキニルとは炭素原子数２〜１０のアルキニル基を意味する）。本発明で使用するのに好ましいアルキニル基は炭素原子数２〜６のＣ２−６アルキニル基である。アルキニル基の例としてはエチニルとプロピニルが挙げられる。
【００１７】
単独又は別の置換基の一部として本明細書で使用する「シクロアルキル」なる用語は指定炭素原子数の飽和単環、多環又は架橋環状炭化水素基を意味する（例えばＣ３−１２シクロアルキルとは炭素原子数３〜１２のシクロアルキル基を意味する）。単環式シクロアルキル基の例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ３−８シクロアルキル基が挙げられる。架橋シクロアルキル基の例としてはアダマンチルとノルボルニルが挙げられる。
【００１８】
単独又は別の置換基の一部として本明細書で使用する「アリール」なる用語は指定炭素原子数の芳香族又は環状基を意味する（例えばＣ６−１０アリールとは炭素原子数６〜１０のアリール基を意味する）。本発明で使用するのに好ましいアリール基としてはフェニルとナフチルが挙げられる。
【００１９】
「ハロ」又は「ハロゲン」なる用語はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【００２０】
単独又は別の置換基の一部として本明細書で使用する「ヘテロアリール」なる用語は少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ又はＳ）をもつ芳香族環状基を意味する。本発明で使用するヘテロアリール基の例としてはフリル、ピラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、チエニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリル及びイソキノリルが挙げられる。本明細書に定義するヘテロアリール基が置換されている場合には、置換基はヘテロアリール基の環炭素原子に結合していてもよいし、置換が可能な原子価をもつ環ヘテロ原子（即ち、窒素、酸素又は硫黄）に結合していてもよい。置換基は環炭素原子に結合していることが好ましい。
【００２１】
本発明の化合物は少なくとも１個の不斉中心をもつ場合がある。分子上の各種置換基の種類に応じて２個以上の不斉中心が存在する場合もある。不斉中心をもつ化合物はエナンチオマー（光学異性体）、ジアステレオマー（立体異性体）又はその両者を形成し、混合物及び純化合物又は部分精製化合物としての可能な全エナンチオマー及びジアステレオマーを本発明の範囲に含むものとする。本発明はこれらの化合物のこのような全異性形を含むものとする。
【００２２】
エナンチオマーもしくはジアステレオマーの含有率の高い化合物の個々の合成、又はそのクロマトグラフィー分離は本明細書に開示する方法を適切に変更することにより当分野で公知の通りに実施することができる。その絶対立体化学は公知絶対配置の不斉中心を含む試薬で必要に応じて誘導体化した結晶生成物又は結晶中間体のＸ線結晶解析により決定することができる。
【００２３】
所望により、個々のエナンチオマーを単離するように化合物のラセミ混合物を分離してもよい。分離は化合物のラセミ混合物を純エナンチオマー化合物とカップリングしてジアステレオマー混合物を形成した後に分別結晶法やクロマトグラフィー等の標準方法により個々のジアステレオマーを分離する等の当分野で周知の方法により実施することができる。カップリング反応は多くの場合には純エナンチオマー酸又は塩基を使用する塩形成である。その後、付加キラル残基の開裂によりジアステレオマー誘導体を純エナンチオマーに変換することができる。キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法により化合物のラセミ混合物を直接分離することもでき、このような方法は当分野で周知である。
【００２４】
あるいは、当分野で周知の方法により公知配置の光学的に純粋な出発材料又は試薬を使用して立体選択的合成により化合物の任意エナンチオマーを得ることもできる。
【００２５】
本発明の化合物は下記一般手順と特定実施例に従って製造することができる。
【００２６】
本発明の化合物は下記一般手順に従って製造することができる。
【００２７】
【化７】
【００２８】
ビフェニルから誘導される各種ＢＡＣＥ阻害剤は上記スキーム１に要約する方法に従って製造することができる。出発レソルシノール誘導体１をアセトン中、炭酸カリウム等の酸スカベンジャーの存在下で臭化ベンジルと反応させることによりそのモノベンジルエーテルとして保護すると、２を形成することができる。中間体２を水酸化ナトリウム等の強塩基の作用により検出し、得られた酸をアミドカップリング剤（例えばＢＯＰ試薬）とトリアルキルアミンを使用して適切に置換されたアミン対応部分とカップリングすると、３を形成することができる。トリフリック酸無水物と第３級アミン（例えばヒューニッヒ塩基）を使用して対応するトリフリック酸エステルに変換することによりフェノールヒドロキシル基をカップリングのために活性化すると、４が得られる。水素雰囲気下にパラジウム触媒を使用してベンジルエーテル保護基を除去すると、５が得られ、脱プロトン化に適した塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下に２−ハロ酢酸エステル（例えば２−ブロモ酢酸ベンジル）でアルキル化することができる。得られたフェノキシ酢酸エステルを標準水素化条件下で脱保護すると、６が得られる。トリアルキルアミン及びアミドカップリング剤（例えばＢＯＰ試薬）と反応させることによりカルボン酸６をモノ−Ｂｏｃ保護１，５−ペンタンジアミン試薬とカップリングすると、７を形成することができる。このトリフラートをこのような鈴木カップリング反応のための標準プロトコールにより各種ボロン酸とカップリングすると、最後から二番目の中間体が得られ、ＴＦＡ等の強酸で脱保護すると、目的化合物９が得られる。
【００２９】
【化８】
【００３０】
イソフタルアミドから誘導される阻害剤は上記スキーム２に記載の化学反応に従うことにより合成することができる。５−ヒドロキシイソフタル酸ジメチル１０をＤＭＦ中、脱プロトン化に適した塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下に２−ハロ酢酸エステル（例えばα−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル）でアルキル化すると、１１を形成することができる。ジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸等の強酸を使用することにより１１のカルボキシル基を脱保護することができる。得られたカルボン酸をトリアルキルアミン及びアミドカップリング剤（例えばＢＯＰ試薬）と反応させることによりモノ−Ｂｏｃ保護１，５−ペンタンジアミン試薬とカップリングすると、１３を形成することができる。どちらのエステルも水酸化ナトリウム等の強塩基を使用して鹸化することができる。得られた二酸をアミドカップリング剤（例えばＢＯＰ試薬）とトリアルキルアミンを使用して適切に置換されたアミンと順次カップリングすると、最後から二番目の中間体が得られ、ＴＦＡ等の強酸で脱保護すると、目的化合物１５が得られる。
【００３１】
【化９】
【００３２】
各種スルホニル化阻害剤は上記スキーム３に要約する方法に従って製造することができる。出発レソルシノール誘導体１をＴＨＦ中、脱プロトン化に適した塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下に２−ハロ酢酸エステル（例えばα−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル）でモノアルキル化すると、１６を形成することができる。ジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸等の強酸の作用により、１６のカルボキシル官能基を脱保護することができる。得られたカルボン酸を次にトリアルキルアミン及びアミドカップリング剤（例えばＢＯＰ試薬）と反応させることによりモノ−Ｂｏｃ保護１，５−ペンタンジアミン試薬とカップリングすると、１７を形成することができる。水酸化ナトリウム等の強塩基を使用してメチルエステル官能基を鹸化することができる。得られた安息香酸をアミドカップリング剤（例えばＢＯＰ試薬）とトリアルキルアミンを使用して適切に置換されたアミン対応部分とカップリングすると、１８を形成することができる。
【００３３】
次に適切に置換された塩化スルホニルと炭酸カリウム等の酸スカベンジャーに暴露することにより１８のフェノールヒドロキシル基をスルホニル化して１９を形成した後、ジクロロメタン中、ＨＣｌガス又はＴＦＡ等の強酸を使用して脱保護すると、最終目的物２０が得られる。
【００３４】
「実質的に純粋」なる用語は当分野で公知の分析技術によりアッセイした場合に単離物が少なくとも９０％純粋、好ましくは９５％純粋、より好ましくは９９％純粋であることを意味する。
【００３５】
「医薬的に許容可能な塩」なる用語は無機又は有機塩基と無機又は有機酸を含む医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から製造される塩を意味する。本発明の化合物は化合物の遊離塩基形態に存在する酸官能基の数に応じてモノ、ジ又はトリス塩とすることができる。無機塩基から誘導される遊離塩基及び塩としてはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、三価マンガン、二価マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。固体形態の塩は２種以上の結晶構造で存在してもよいし、水和物形態でもよい。医薬的に許容可能な非毒性有機塩基から誘導される塩としては第一、第二、及び第三アミン、置換アミン（天然置換アミンを含む）、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂（例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩が挙げられる。本発明の化合物が塩基性である場合には、無機酸や有機酸等の医薬的に許容可能な非毒性酸から塩を製造することができる。このような酸としては酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸、及び酒石酸が特に好ましい。
【００３６】
本発明はβセクレターゼ酵素活性ないしβアミロイド前駆体蛋白質分解酵素（「ＢＡＣＥ」）活性の阻害を必要とする哺乳動物等の患者又は対象における前記活性の阻害剤としての本発明の化合物の使用に関し、有効量の本発明の化合物を投与することを含む。「βセクレターゼ酵素」、「βアミロイド前駆体蛋白質分解酵素」、及び「ＢＡＣＥ」なる用語は本明細書では同義に使用する。ヒト以外にも多様な他の哺乳動物を本発明の方法により治療することができる。
【００３７】
本発明は更にヒト及び動物におけるβセクレターゼ酵素活性の阻害用医薬又は組成物の製造方法として、本発明の化合物を医薬キャリヤー又は希釈剤と配合する段階を含む方法に関する。
【００３８】
本発明の化合物はアルツハイマー病の治療、改善、防止又は危険低減に有用である。例えば、前記化合物はアルツハイマー型痴呆の予防と、アルツハイマー型初期、中期又は後期痴呆の治療に有用であると思われる。前記化合物はアミロイド前駆体蛋白質（別称ＡＰＰ）の異常切断により媒介される疾患、及びβセクレターゼの阻害により治療又は予防することができる他の病態の治療、改善、防止又は危険低減にも有用であると思われる。このような病態としては軽度認知傷害、トリソミー２１（ダウン症候群）、脳アミロイド血管症、変性痴呆、オランダ型遺伝性アミロイド性脳卒中（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツェルフェルト・ヤコブ病、プリオン疾患、筋萎縮性測索硬化症、進行性核上麻痺、頭部外傷、卒中、ダウン症候群、膵炎、封入体筋炎、他の末梢アミロイド症、糖尿病及びアテローム性動脈硬化症が挙げられる。
【００３９】
本発明の化合物を投与する対象又は患者は一般にβセクレターゼ酵素活性の阻害が所望される男性又は女性であるが、βセクレターゼ酵素活性の阻害又は上記疾患の治療が所望される他の哺乳動物（例えばイヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、サル、チンパンジー又は他のサル類もしくは霊長類）でもよい。
【００４０】
本発明の化合物は薬剤を併用したほうが単剤よりも安全又は有効である場合には、本発明の化合物が有用である疾患又は病態の治療に１種以上の他の薬剤と併用することができる。更に、本発明の化合物は本発明の化合物の副作用又は毒性を治療、予防、防止、改善、又は危険低減する１種以上の他の薬剤と併用することもできる。このような他の薬剤はこのような用途に通常使用されている経路と量で本発明の化合物と同時又は順次投与することができる。従って、本発明の医薬組成物としては、本発明の化合物以外に１種以上の他の活性成分を含有するものが挙げられる。併用剤は単位剤形併用製剤の一部として投与してもよいし、１種以上の付加薬剤を治療レジメンの一部として別個の剤形で投与するキット又は治療プロトコールとして投与してもよい。
【００４１】
単位用量又はキット形態の本発明の化合物と他の薬剤の併用剤の例としては例えば他のβセクレターゼ阻害剤又はγセクレターゼ阻害剤；成長ホルモン分泌促進剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；ＮＳＡＩＤ（例えばイブプロフェン）；ビタミンＥ；抗アミロイド抗体；ＣＢ−１受容体アンタゴニスト又はＣＢ−１受容体逆アゴニスト；抗生物質（例えばドキシサイクリン及びリファムピン）；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト（例えばメマンチン）；コリンエステラーゼ阻害剤（例えばガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル及びタクリン）等のアルツハイマー治療薬；あるいは本発明の化合物の効力、安全性、利便性を増すか又は望ましくない副作用もしくは毒性を低減する受容体又は酵素に作用する他の薬剤との併用剤が挙げられる。上記併用剤は例証に過ぎず、限定的ではない。
【００４２】
本明細書において使用する「組成物」なる用語は所定量又は比率の特定成分を含有する製剤と、特定量の特定成分の併用により直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。医薬組成物に関してこの用語は１種以上の活性成分と場合により不活性成分を含むキャリヤーを含有する製剤と、成分の任意２種以上の配合、錯化もしくは凝集、成分の１種以上の解離、又は成分の１種以上の他の型の反応もしくは相互作用により直接又は間接的に得られる任意製剤を含むものとする。一般に、医薬組成物は活性成分を液体キャリヤー又は微粉状固体キャリヤー又は両者と均質混和した後に必要に応じて生成物を所望製剤に成形することにより製造される。医薬組成物には、疾患の進行又は病態に所望効果を与えるために十分な量の目的活性化合物が含有される。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを混合することにより製造される任意組成物を含む。
【００４３】
経口用医薬組成物は医薬組成物の製造に当分野で公知の任意方法により製造することができ、このような組成物は医薬的にエレガントで口当たりのよい製剤にするために甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤から構成される群から選択される１種以上の添加剤を添加することができる。タブレットはタブレットの製造に適した医薬的に許容可能な非毒性賦形剤との混合物として活性成分を含有することができる。これらの賦形剤としては例えば不活性希釈剤（例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）；顆粒化剤及び崩壊剤（例えばコーンスターチ又はアルギン酸）；結合剤（例えば澱粉、ゼラチン又はアラビアガム）及び滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）が挙げられる。タブレットはコーティングしなくてもよいし、胃腸管での崩壊と吸収を遅らせることにより長時間持続作用を提供するように公知技術によりコーティングしてもよい。
【００４４】
経口用組成物は活性成分を不活性固体希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合したハードゼラチンカプセルの形態でもよいし、活性成分を水又は油性媒体（例えば落花生油、流動パラフィン、又はオリーブ油）と混合したソフトゼラチンカプセルの形態でもよい。
【００４５】
他の医薬組成物としては、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物として活性材料を含有する水性懸濁液が挙げられる。更に、植物油（例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はココナツ油）又は鉱油（例えば流動パラフィン）に活性成分を懸濁することにより油性懸濁液を製剤化することもできる。本発明の医薬組成物は水中油エマルションの形態でもよく、更に甘味剤や香味剤等の賦形剤を添加してもよい。
【００４６】
医薬組成物は公知技術に従って製剤化することが可能な注射用滅菌水性又は油性懸濁液の形態でもよいし、薬剤の直腸投与用座剤形態で投与することもできる。
【００４７】
本発明の化合物は当業者に公知の吸入装置を使用して吸入投与してもよいし、経皮パッチにより投与してもよい。
【００４８】
「医薬的に許容可能」とはキャリヤー、希釈剤又は賦形剤が製剤の他の成分と適合可能でなければならず且つそのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００４９】
化合物「の投与」及び「を投与する」なる用語は治療に有用な形態と治療に有用な量で個体の体内に導入可能な形態で治療を必要とする個体に本発明の化合物を提供することを意味し、限定されないが、経口剤形（例えばタブレット、カプセル、シロップ、懸濁液等）；注射剤形（例えばＩＶ、ＩＭ、又はＩＰ等）；経皮剤形（例えばクリーム、ゼリー、散剤、又はパッチ）；バッカル剤形；吸入用散剤、スプレー、懸濁液等；及び直腸座剤が挙げられる。
【００５０】
「有効量」又は「治療有効量」なる用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床技術者により求められる組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する該当化合物の量を意味する。本明細書で使用する「治療」なる用語は特に該当疾患又は疾病の症状を示す患者における上記病態の治療を意味する。
【００５１】
本明細書で使用する「治療」又は「治療する」なる用語は本発明の化合物の任意投与を意味し、（１）疾患の症状又は症候をもつか又は示す動物において疾患を抑制する（即ち症状及び／又は症候の更なる進行を抑える）か、あるいは（２）疾患の症状又は症候をもつか又は示す動物において疾患を改善する（即ち症状及び／又は症候を逆行させる）ことを含む。「防止」なる用語は防止する病態を予防、治療、根絶、改善又は他の方法でその重篤度を低減することを含む。
【００５２】
本発明の化合物を含有する組成物は単位剤形の形態とすると簡便であり、製薬分野で周知の任意方法により製造することができる。「単位剤形」なる用語は患者又は薬剤を患者に投与する者が全用量を収容した単一容器又はパッケージを開封することができ、２個以上の容器又はパッケージからの成分を混合する必要がないように、全活性成分及び不活性成分を適切なシステムに一体にした単一用量を意味する。単位剤形の典型例は経口投与用タブレットもしくはカプセル、注射用単一用量バイアル、又は直腸投与用座剤である。単位剤形の前記具体例は限定的ではなく、単位剤形の典型例を表すものに過ぎない。
【００５３】
本発明の化合物を含有する組成物はキット形態とし、活性成分又は不活性成分、キャリヤー、希釈剤等の２種以上の成分に加え、患者又は薬剤を患者に投与する者が実際の剤形を調製するための説明書を添付すると簡便である。このようなキットは必要な全材料及び成分をキットに梱包してもよいし、材料又は成分を使用又は調製するための説明書は患者又は薬剤を患者に投与する者が別に入手するようにしてもよい。
【００５４】
アルツハイマー病又は本発明の化合物の適応症である他の疾患を治療、改善、防止、又は危険低減する場合には、１日用量約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の本発明の化合物を好ましくは１日１回又は１日２〜６回に分けるか又は持続放出形態で投与すると一般に満足な結果が得られる。合計１日用量は約１．０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重である。体重７０ｋｇの成人の場合、合計１日用量は一般に約７ｍｇ〜約１，４００ｍｇとなる。最適治療応答が得られるようにこの投与レジメンを調節することができる。１日１〜４回、好ましくは１日１回又は２回のレジメンで化合物を投与することができる。
【００５５】
本発明の化合物又は医薬的に許容可能なその塩の特定投与用量としては１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ及び５００ｍｇが挙げられる。本発明の医薬組成物は活性成分約０．５ｍｇ〜１０００ｍｇ；より好ましくは活性成分約０．５ｍｇ〜５００ｍｇ；又は活性成分０．５ｍｇ〜２５０ｍｇ；又は活性成分１ｍｇ〜１００ｍｇを含有する製剤として提供することができる。治療に有用な特定医薬組成物は活性成分約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ及び５００ｍｇを含有することができる。
【００５６】
しかし、当然のことながら、任意特定患者の特定用量レベル及び投与頻度は変えることができ、使用する特定化合物の活性、この化合物の代謝安定性と作用期間、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与方法及び時間、排泄速度、薬剤併用、特定病態の重篤度、並びに宿主が受けている治療等の種々の因子によって異なる。
【００５７】
βセクレターゼ酵素活性阻害剤としての本発明の化合物の有用性は当分野で公知の方法により立証することができる。酵素阻害は次のように測定する。
【００５８】
ＦＲＥＴアッセイ：ＢＡＣＥ１により分解され、ＴＡＭＲＡから蛍光を放出する基質（［ＴＡＭＲＡ−５−ＣＯ−ＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦ−ＮＨＱＳＹ］ＱＦＲＥＴ）と共に均質終点蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）アッセイを使用する。基質のＫｍは基質の溶解限度により測定できない。典型的反応は約３０ｎＭ酵素、１．２５μＭ基質、及び緩衝液（５０ｍＭ ＮａＯＡｃ，ｐＨ４．５，０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ，０．２％ＣＨＡＰＳ，１５ｍＭ ＥＤＴＡ及び１ｍＭデフェロキサミン）で総反応容量１００μＬとする。反応は３０分間進行させ、９６ウェルプレートＬＪＬ Ａｎａｌｙｓｔ ＡＤで励起波長５３０ｎｍと発光波長５８０ｎｍを使用してＴＡＭＲＡフラグメント遊離を測定する。これらの条件下で、基質の１０％未満がＢＡＣＥ１によりプロセシングされる。これらの試験で使用する酵素はバキュロウイルス発現システムで産生された可溶性（膜貫通ドメインと細胞質延長部を除く）ヒト蛋白質とする。化合物の阻害能を測定するために、阻害剤のＤＭＳＯ溶液（１ｍＭ、１００μＭ、１０μＭ、１μＭの４種の阻害剤濃度を調製）を反応混合物に加える（最終ＤＭＳＯ濃度は０．８％とする）。全実験は上記標準条件を使用して室温で実施する。化合物のＩＣ５０を測定するために、競合式Ｖ０／Ｖｉ＝１＋［Ｉ］／［ＩＣ５０］を使用して化合物の阻害能を予測する。解離定数の再現誤差は一般に２倍未満である。
【００５９】
ＨＰＬＣアッセイ：ＢＡＣＥ１により分解され、クマリンと結合したＮ末端フラグメントを遊離する基質（クマリン−ＣＯ−ＲＥＶＮＦＥＶＥＦＲ）と共に均質終点ＨＰＬＣアッセイを使用する。基質のＫｍは１００μＭを上回り、基質の溶解限度により測定できない。典型的反応は約２ｎＭ酵素、１．０μＭ基質、及び緩衝液（５０ｍＭ ＮａＯＡｃ，ｐＨ４．５，０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ，０．２％ＣＨＡＰＳ，１５ｍＭ ＥＤＴＡ及び１ｍＭデフェロキサミン）で総反応容量１００μＬとする。反応は３０分間進行させ、１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）２５μＬを加えることにより反応を停止する。得られた反応混合物をＨＰＬＣにロードし、５分間直線勾配を使用して生成物を基質から分離する。これらの条件下で、基質の１０％未満がＢＡＣＥ１によりプロセシングされる。これらの試験で使用する酵素はバキュロウイルス発現システムで産生された可溶性（膜貫通ドメインと細胞質延長部を除く）ヒト蛋白質とする。化合物の阻害能を測定するために、阻害剤のＤＭＳＯ溶液（ＦＲＥＴにより予測された阻害能に応じた濃度範囲で１２種の阻害剤濃度を調製）を反応混合物に加える（最終ＤＭＳＯ濃度は１０％とする）。全実験は上記標準反応条件を使用して室温で実施する。化合物のＩＣ５０を測定するために、４パラメーター式を曲線フィットに使用する。解離定数の再現誤差は一般に２倍未満である。
【００６０】
特に、下記実施例の化合物は上記アッセイでβセクレターゼ酵素を阻害する活性をもち、一般にＩＣ５０は約１ｎＭ〜１００μＭであった。このような結果は本発明の化合物がβセクレターゼ酵素活性の阻害剤として使用するのに固有活性をもつことを示している。
【００６１】
本明細書では本発明の化合物の数種の製造方法をスキーム及び実施例に例証する。出発材料は当分野で公知の手順又は本明細書に例証する手順により製造する。下記実施例は本発明を更に十分に理解できるようにすることを目的とする。これらの実施例は例証に過ぎず、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００６２】
フェニルメタンスルホン酸３−｛２−［（５−アミノペンチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝−５−（｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）フェニル
ステップＡ：３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸メチル
【００６３】
【化１０】
【００６４】
ＴＨＦ１００ｍＬ中に３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（Ａｌｄｒｉｃｈ）３．３６ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を含有する０℃溶液に４．４ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）の１５−クラウン−５と次いでＮａＨ（９５％）４８０ｍｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３０分間撹拌した後にブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル３．０ｍＬ（２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度までゆっくりと昇温させた後、エーテル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離し、水（２５ｍＬ）と次いでブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（２：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付すと、所望モノ−アルキル化フェノールが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６８．３，１６６．９，１５９．１，１５７．２，１３２．２，１１０．５，１０７．９，１０７．０，８３．１，６５．９，５２．５，２８．２。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａの計算値）＝３０５．０９９５。実測値＝３０５．０９９２。
【００６５】
ステップＢ：（３−ヒドロキシ−５−（メトキシカルボニル）フェノキシ）酢酸
【００６６】
【化１１】
【００６７】
ジクロロメタン２０ｍＬ中にステップＡからのエステル１．９０ｇ（６．７３ｍｍｏｌ）を含有する０℃溶液にＴＦＡ１０ｍＬを加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した後に溶媒を減圧除去すると、所望カルボン酸が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．０６（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｂｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１７１．１，１６７．０，１５９．３，１５８．７，１３２．０，１０９．６，１０６．７，１０６．１，６４．８，５１．４。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａの計算値）＝２４９．０３６９。実測値＝２４９．０３５６。
【００６８】
ステップＣ：３−［２−（｛５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝アミノ）−２−オキシエトキシ］−５−ヒドロキシ安息香酸メチル
【００６９】
【化１２】
【００７０】
ジクロロメタン２０ｍＬ中にステップＢからの酸６５０ｍｇ（２．８７ｍｍｏｌ）を含有する溶液にＮ−Ｂｏｃ−１，５−ペンタンジアミン５８１ｍｇ（２．８７ｍｍｏｌ）と、ＢＯＰ試薬１．２７ｇ（２．８７ｍｍｏｌ）と、ヒューニッヒ塩基１．５ｍＬ（８．６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した後に水（５ｍＬ）でクエンチした。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（４：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付すと、所望アミドが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｂｔ，ＩＨ），４．７２（ｂｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６８．５，１６６．８，１５８．４，１５８．３，１３２．６，１１１．０，１０８．２，１０６．７，６７．７，５２．５，４０．６，３８．９，２９．９，２９．２，２８．６，２４．０。ＨＲＭＳ（計算値）＝４１１．２１２６。実測値＝４１１．２１２５。
【００７１】
ステップＤ：［５−（｛［３−（｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−５−ヒドロキシフェノキシ］アセチル｝アミノ）ペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【００７２】
【化１３】
【００７３】
メタノール１０ｍＬとＴＨＦ１０ｍＬ中にステップＣからのエステル９２０ｍｇ（２．０３ｍｍｏｌ）を含有する溶液に１Ｎ ＮａＯＨ３．０ｍＬ（３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃に５時間加熱し、０℃まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌで中和した。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエンと共沸させた。粗安息香酸をジクロロメタン２０ｍＬに溶かし、（Ｒ）−（＋）−４−フルオロ−α−メチルベンジルアミン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）２７８ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬８８４ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基０．７０ｍＬ（４．０ｍｍｏＬ）で処理した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した後に水（５ｍＬ）でクエンチした。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（９：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付すと、所望アミドが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５７−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１６９．５，１６８．０，１６３．２，１６０．８，１５９．０，１５８．８，１４０．１，１３６．９，１２７．９，１２７．８，１１４．９，１１４．７，１０８．０，１０５．０，１０４．７，７８．６，６７．１，４８．８，４０．０，３８．８，２９．３，２８．９，２７．５，２３．８，２０．９。ＨＲＭＳ（計算値）＝５１８．２６６１。実測値＝５１８．２６７７。
【００７４】
ステップＥ：フェニルメタンスルホン酸３−｛２−［（５−アミノペンチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝−５−（｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）フェニル：
【００７５】
【化１４】
【００７６】
ステップＤからのフェノール１５０ｍｇ（０．２９０ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍＬ）溶液に塩化ベンジルスルホニル５５ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３６０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５５℃に１７時間加熱した後に冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣にエーテル５０ｍＬを加え、水（３×１０ｍＬ）と次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、粗スルホン酸エステルが得られ、すぐにＣＨ２Ｃｌ２ １０ｍＬに再溶解し、ＴＦＡ２ｍＬで処理した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーに付すと、所望化合物がモノＴＦＡ塩として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，６Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｔ，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１６９．１，１６６．２，１６０．９，１５８．８，１５０．２，１３７．３，１３１．０，１２９．０，１２８．６，１２７．９７，１２７．９４，１２７．８，１１５．０，１１４．８，１１４．１，１１２．４，１１２．１，６７．３，５６．４，４９．１，３９．３，３８．４，２８．７，２６．９，２３．３，２０．８。ＨＲＭＳ（計算値）＝５７２．２２２５．実測値＝５７２．２２１２．
本明細書全体を通して以下の略語を使用する。
Ｍｅ：メチル
Ｂｎ：ベンジル
Ａｃ：アセチル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＯＰ：ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ＣＨＡＰＳ：３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホネート
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
Ｔｆ：トリフルオロメチルスルホニル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ｒｔ：室温
ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー。
【００７７】
適当な出発材料と試薬を使用して上記実施例の化合物と同様に以下の化合物を製造した。
【００７８】
【化１５】
【００７９】
以上、所定特定態様に関して本発明を記載及び例証したが、当業者に自明の通り、発明の精神と範囲から逸脱せずに手順とプロトコールの種々の応用、変更、変形、置換、削除及び追加が可能である。従って、本発明は特許請求の範囲により定義され、特許請求の範囲は妥当な範囲で広義に解釈すべきである。
【技術分野】
【０００１】
アルツハイマー病はアミロイドが細胞外プラーク及び細胞内神経原線維変化として脳に異常沈着することを特徴とする。アミロイド蓄積速度は形成速度、凝集速度及び脳からの排出速度の総計である。アミロイドプラークの主成分は４ｋＤアミロイド蛋白質（βＡ４、別称Ａβ、β蛋白質及びβＡＰ）であり、ずっと大きな寸法の前駆体蛋白質の蛋白分解物であることが一般に認められている。アミロイド前駆体蛋白質（ＡＰＰ又はＡβＰＰ）は大きな細胞外ドメインと、膜貫通領域と、短い細胞質テールからなる受容体様構造をもつ。ＡβドメインはＡＰＰの細胞外ドメインと膜貫通ドメインの両者の一部を占めるので、Ａβドメインの遊離はそのＮＨ２末端とＣＯＯＨ末端を生成するために２つの別個の蛋白分解イベントが存在することを意味する。ＡＰＰを膜から遊離し、ＡＰＰの可溶性ＣＯＯＨ切断形（ＡＰＰｓ）を生成する分泌メカニズムは少なくとも２種類ある。ＡＰＰとそのフラグメントを膜から遊離するプロテアーゼは「セクレターゼ」と呼ばれる。殆どのＡＰＰｓはＡβ蛋白質の内部で切断してα−ＡＰＰｓを遊離し、無傷のＡβを遊離させない推定αセクレターゼにより遊離される。一部のＡＰＰｓはＡＰＰのＮＨ２末端付近で切断して完全Ａβドメインを含むＣＯＯＨ末端フラグメント（ＣＴＦ）を生成するβセクレターゼ（「βセクレターゼ」）により遊離される。
【０００２】
こうして、βセクレターゼないしβアミロイド前駆体蛋白分解酵素（「ＢＡＣＥ」）の活性はアルツハイマー病の特徴であるＡＰＰの異常切断、Ａβ生成、及びβアミロイドプラークの脳内蓄積を引き起こす（Ｒ．Ｎ．Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，ｖｏｌ．５９，Ｓｅｐ ２００２，ｐｐ．１３６７−１３６８；Ｈ．Ｆｕｋｕｍｏｔｏら，Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，ｖｏｌ．５９，Ｓｅｐ ２００２，ｐｐ．１３８１−１３８９；Ｊ．Ｔ．Ｈｕｓｅら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ ２７７，Ｎｏ．１８，２００２年５月３日発行，ｐｐ．１６２７８−１６２８４；Ｋ．Ｃ．Ｃｈｅｎ ａｎｄ Ｗ．Ｊ．Ｈｏｗｅ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ，ｖｏｌ．２９２，ｐｐ ７０２−７０８，２００２参照）。従って、βセクレターゼないしＢＡＣＥを阻害することができる治療剤はアルツハイマー病の治療に有用であると思われる。
【０００３】
本発明の化合物はβセクレターゼないしＢＡＣＥの活性を阻害し、従って不溶性Ａβの形成を防ぎ、Ａβ生成を阻止することによりアルツハイマー病を治療するために有用である。
【０００４】
（発明の概要）
本発明はアルツハイマー病等のβセクレターゼ酵素が関与する疾患の治療に有用なβセクレターゼ酵素阻害剤であるフェニルカルボキサミド化合物に関する。本発明はこれらの化合物を含有する医薬組成物と、βセクレターゼ酵素が関与する前記疾患の治療におけるこれらの化合物及び組成物の使用にも関する。
【０００５】
（発明の詳細な説明）
本発明は式Ｉ：
【０００６】
【化５】
｛式中、Ｒ１は
【０００７】
【化６】
［式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）フェニル、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１ｃ（式中、Ｒ１ｃは水素又はＣ１−１０アルキルである）、
（ｆ）Ｃ３−１２シクロアルキル、及び
（ｇ）−Ｘ−Ｒ１ｄから構成される群から選択され、
上記式中、Ｘは
（ｉ）−Ｏ−、
（ｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｉｉｉ）−Ｓ−、
（ｉｖ）−Ｓ（＝Ｏ）−、及び
（ｖ）−Ｓ（＝Ｏ）２−から構成される群から選択され、
Ｒ１ｄは
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ３−8シクロアルキル、及び
（ｉｖ）フェニルから構成される群から選択されるか；
あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは一緒になって−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する］から構成される群から選択されるか；
又はＲ１は
（２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｅＲ１ｆ、
（３）−ＯＳＯ２Ｒ１ｇ、及び
（４）−Ｎ（Ｒ１ｇ）ＳＯ２Ｒ１ｈから構成される群から選択され；
上記式中、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ及びＲ１ｈは
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−Ｃ２−６アルケニル、
（ｃ）−Ｃ２−６アルキニル、
（ｄ）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｅ）−Ｃ１−６アルキル−ジ（Ｃ３−１２シクロアルキル）、
（ｆ）−Ｃ０−６アルキル−アリール、
（ｇ）−Ｃ０−６アルケニル−アリール、
（ｈ）−Ｃ０−６アルキル−ジ（アリール）、及び
（ｉ）−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリールから構成される群から独立して選択され；
前記ヘテロアリールはピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル及びベンゾオキサゾリルから構成される群から選択され、
前記アリールはフェニル及びナフチルから構成される群から選択され、
前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか又は１個以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）＝Ｏ、
（ｉｖ）−ＣＮ、
（ｖ）−ＣＦ３、
（ｖｉ）−ＯＣＦ３、
（ｖｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉｉｉ）−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｉｘ）Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｘ）フェニル、
（ｘｉ）−Ｎ３、又は
（ｘｉｉ）−Ｘ−Ｒｄで置換されているか、
あるいはＲ１ｅとＲ１ｆはそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を結合し、
Ｒ２は
（１）水素、及び
（２）−Ｃ１−６アルキルから構成される群から選択され、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）−ＯＨ、
（４）−ＣＮ、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＣＦ３、
（７）−Ｃ１−６アルキル、
（８）−Ｃ１−３アルコキシ、
（９）−Ｃ３−１２シクロアルキル、及び
（１０）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＲ１ａＲ１ｂから構成される群から独立して選択される｝の医薬的に許容可能なその塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
【０００８】
所定態様において、本発明はＲ２が−Ｃ１−６アルキル、好ましくはメチルである式（Ｉ）の化合物に関する。
【０００９】
所定態様において、本発明はＲ６ａとＲ６ｃが水素であり、Ｒ６ｂが水素とハロゲン（好ましくはフルオロ）から構成される群から選択される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１０】
所定態様において、本発明はＲ１が置換されていないか又はシアノで置換されたアリール（好ましくはフェニル）である式（Ｉ）の化合物に関する。他の態様では、本発明はＲ１が
（１）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｅＲ１ｆ、
（２）−ＯＳＯ２Ｒ１ｇ、及び
（３）−Ｎ（Ｒ１ｇ）ＳＯ２Ｒ１ｈから構成される群から選択される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１１】
例えば、所定態様において、本発明はＲ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｅＲ１ｆ、及びＲ１ｅＲ１ｆであり、Ｒ１ｅ及びＲ１ｆが好ましくは
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−Ｃ２−６アルケニル、
（ｃ）−Ｃ２−６アルキニル、及び
（ｄ）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキルから構成される群から各々選択される式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１２】
他の態様において、Ｒ１は−ＯＳＯ２Ｒ１ｇであり、Ｒ１ｇは好ましくは−Ｃ0−６アルキル−アリール（例えばベンジル）であり、前記アリール基は置換されていないか又は１個以上のハロ（好ましくはフルオロ）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１２シクロアルキル及びフェニルで置換されている。
【００１３】
単独又は別の置換基の一部として本明細書で使用する「アルキル」なる用語は指定炭素原子数の飽和直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味する（例えばＣ１−１０アルキルとは炭素原子数１〜１０のアルキル基を意味する）。好ましいアルキル基は炭素原子数１〜６のＣ１−６アルキル基である。アルキル基の例としてはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
【００１４】
単独又は別の置換基の一部として本明細書で使用する「アルコキシ」なる用語は指定炭素原子数の−Ｏ−アルキル基（式中、アルキルは上記に定義した通りである）を意味する（例えばＣ１−６アルコキシとは炭素原子数１〜６のアルコキシ基を意味する）。好ましいアルコキシ基の例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びペントキシが挙げられる。特に好ましいアルコキシ基はＣ１−３アルコキシである。
【００１５】
単独又は別の置換基の一部として本明細書で使用する「アルケニル」なる用語は単一炭素−炭素二重結合をもつ指定炭素原子数の直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味する（例えばＣ２−１０アルケニルとは炭素原子数２〜１０のアルケニル基を意味する）。本発明で使用するのに好ましいアルケニル基は炭素原子数２〜６のＣ２−６アルケニル基である。アルケニル基の例としてはエテニルとプロペニルが挙げられる。
【００１６】
単独又は別の置換基の一部として本明細書で使用する「アルキニル」なる用語は単一炭素−炭素三重結合をもつ指定炭素原子数の直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味する（例えばＣ２−１０アルキニルとは炭素原子数２〜１０のアルキニル基を意味する）。本発明で使用するのに好ましいアルキニル基は炭素原子数２〜６のＣ２−６アルキニル基である。アルキニル基の例としてはエチニルとプロピニルが挙げられる。
【００１７】
単独又は別の置換基の一部として本明細書で使用する「シクロアルキル」なる用語は指定炭素原子数の飽和単環、多環又は架橋環状炭化水素基を意味する（例えばＣ３−１２シクロアルキルとは炭素原子数３〜１２のシクロアルキル基を意味する）。単環式シクロアルキル基の例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ３−８シクロアルキル基が挙げられる。架橋シクロアルキル基の例としてはアダマンチルとノルボルニルが挙げられる。
【００１８】
単独又は別の置換基の一部として本明細書で使用する「アリール」なる用語は指定炭素原子数の芳香族又は環状基を意味する（例えばＣ６−１０アリールとは炭素原子数６〜１０のアリール基を意味する）。本発明で使用するのに好ましいアリール基としてはフェニルとナフチルが挙げられる。
【００１９】
「ハロ」又は「ハロゲン」なる用語はフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを意味する。
【００２０】
単独又は別の置換基の一部として本明細書で使用する「ヘテロアリール」なる用語は少なくとも１個のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ又はＳ）をもつ芳香族環状基を意味する。本発明で使用するヘテロアリール基の例としてはフリル、ピラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、チエニル、ベンゾチオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリル及びイソキノリルが挙げられる。本明細書に定義するヘテロアリール基が置換されている場合には、置換基はヘテロアリール基の環炭素原子に結合していてもよいし、置換が可能な原子価をもつ環ヘテロ原子（即ち、窒素、酸素又は硫黄）に結合していてもよい。置換基は環炭素原子に結合していることが好ましい。
【００２１】
本発明の化合物は少なくとも１個の不斉中心をもつ場合がある。分子上の各種置換基の種類に応じて２個以上の不斉中心が存在する場合もある。不斉中心をもつ化合物はエナンチオマー（光学異性体）、ジアステレオマー（立体異性体）又はその両者を形成し、混合物及び純化合物又は部分精製化合物としての可能な全エナンチオマー及びジアステレオマーを本発明の範囲に含むものとする。本発明はこれらの化合物のこのような全異性形を含むものとする。
【００２２】
エナンチオマーもしくはジアステレオマーの含有率の高い化合物の個々の合成、又はそのクロマトグラフィー分離は本明細書に開示する方法を適切に変更することにより当分野で公知の通りに実施することができる。その絶対立体化学は公知絶対配置の不斉中心を含む試薬で必要に応じて誘導体化した結晶生成物又は結晶中間体のＸ線結晶解析により決定することができる。
【００２３】
所望により、個々のエナンチオマーを単離するように化合物のラセミ混合物を分離してもよい。分離は化合物のラセミ混合物を純エナンチオマー化合物とカップリングしてジアステレオマー混合物を形成した後に分別結晶法やクロマトグラフィー等の標準方法により個々のジアステレオマーを分離する等の当分野で周知の方法により実施することができる。カップリング反応は多くの場合には純エナンチオマー酸又は塩基を使用する塩形成である。その後、付加キラル残基の開裂によりジアステレオマー誘導体を純エナンチオマーに変換することができる。キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法により化合物のラセミ混合物を直接分離することもでき、このような方法は当分野で周知である。
【００２４】
あるいは、当分野で周知の方法により公知配置の光学的に純粋な出発材料又は試薬を使用して立体選択的合成により化合物の任意エナンチオマーを得ることもできる。
【００２５】
本発明の化合物は下記一般手順と特定実施例に従って製造することができる。
【００２６】
本発明の化合物は下記一般手順に従って製造することができる。
【００２７】
【化７】
【００２８】
ビフェニルから誘導される各種ＢＡＣＥ阻害剤は上記スキーム１に要約する方法に従って製造することができる。出発レソルシノール誘導体１をアセトン中、炭酸カリウム等の酸スカベンジャーの存在下で臭化ベンジルと反応させることによりそのモノベンジルエーテルとして保護すると、２を形成することができる。中間体２を水酸化ナトリウム等の強塩基の作用により検出し、得られた酸をアミドカップリング剤（例えばＢＯＰ試薬）とトリアルキルアミンを使用して適切に置換されたアミン対応部分とカップリングすると、３を形成することができる。トリフリック酸無水物と第３級アミン（例えばヒューニッヒ塩基）を使用して対応するトリフリック酸エステルに変換することによりフェノールヒドロキシル基をカップリングのために活性化すると、４が得られる。水素雰囲気下にパラジウム触媒を使用してベンジルエーテル保護基を除去すると、５が得られ、脱プロトン化に適した塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下に２−ハロ酢酸エステル（例えば２−ブロモ酢酸ベンジル）でアルキル化することができる。得られたフェノキシ酢酸エステルを標準水素化条件下で脱保護すると、６が得られる。トリアルキルアミン及びアミドカップリング剤（例えばＢＯＰ試薬）と反応させることによりカルボン酸６をモノ−Ｂｏｃ保護１，５−ペンタンジアミン試薬とカップリングすると、７を形成することができる。このトリフラートをこのような鈴木カップリング反応のための標準プロトコールにより各種ボロン酸とカップリングすると、最後から二番目の中間体が得られ、ＴＦＡ等の強酸で脱保護すると、目的化合物９が得られる。
【００２９】
【化８】
【００３０】
イソフタルアミドから誘導される阻害剤は上記スキーム２に記載の化学反応に従うことにより合成することができる。５−ヒドロキシイソフタル酸ジメチル１０をＤＭＦ中、脱プロトン化に適した塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下に２−ハロ酢酸エステル（例えばα−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル）でアルキル化すると、１１を形成することができる。ジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸等の強酸を使用することにより１１のカルボキシル基を脱保護することができる。得られたカルボン酸をトリアルキルアミン及びアミドカップリング剤（例えばＢＯＰ試薬）と反応させることによりモノ−Ｂｏｃ保護１，５−ペンタンジアミン試薬とカップリングすると、１３を形成することができる。どちらのエステルも水酸化ナトリウム等の強塩基を使用して鹸化することができる。得られた二酸をアミドカップリング剤（例えばＢＯＰ試薬）とトリアルキルアミンを使用して適切に置換されたアミンと順次カップリングすると、最後から二番目の中間体が得られ、ＴＦＡ等の強酸で脱保護すると、目的化合物１５が得られる。
【００３１】
【化９】
【００３２】
各種スルホニル化阻害剤は上記スキーム３に要約する方法に従って製造することができる。出発レソルシノール誘導体１をＴＨＦ中、脱プロトン化に適した塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下に２−ハロ酢酸エステル（例えばα−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル）でモノアルキル化すると、１６を形成することができる。ジクロロメタン中、トリフルオロ酢酸等の強酸の作用により、１６のカルボキシル官能基を脱保護することができる。得られたカルボン酸を次にトリアルキルアミン及びアミドカップリング剤（例えばＢＯＰ試薬）と反応させることによりモノ−Ｂｏｃ保護１，５−ペンタンジアミン試薬とカップリングすると、１７を形成することができる。水酸化ナトリウム等の強塩基を使用してメチルエステル官能基を鹸化することができる。得られた安息香酸をアミドカップリング剤（例えばＢＯＰ試薬）とトリアルキルアミンを使用して適切に置換されたアミン対応部分とカップリングすると、１８を形成することができる。
【００３３】
次に適切に置換された塩化スルホニルと炭酸カリウム等の酸スカベンジャーに暴露することにより１８のフェノールヒドロキシル基をスルホニル化して１９を形成した後、ジクロロメタン中、ＨＣｌガス又はＴＦＡ等の強酸を使用して脱保護すると、最終目的物２０が得られる。
【００３４】
「実質的に純粋」なる用語は当分野で公知の分析技術によりアッセイした場合に単離物が少なくとも９０％純粋、好ましくは９５％純粋、より好ましくは９９％純粋であることを意味する。
【００３５】
「医薬的に許容可能な塩」なる用語は無機又は有機塩基と無機又は有機酸を含む医薬的に許容可能な非毒性塩基又は酸から製造される塩を意味する。本発明の化合物は化合物の遊離塩基形態に存在する酸官能基の数に応じてモノ、ジ又はトリス塩とすることができる。無機塩基から誘導される遊離塩基及び塩としてはアルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、三価マンガン、二価マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛等が挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。固体形態の塩は２種以上の結晶構造で存在してもよいし、水和物形態でもよい。医薬的に許容可能な非毒性有機塩基から誘導される塩としては第一、第二、及び第三アミン、置換アミン（天然置換アミンを含む）、環状アミン、並びに塩基性イオン交換樹脂（例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等）の塩が挙げられる。本発明の化合物が塩基性である場合には、無機酸や有機酸等の医薬的に許容可能な非毒性酸から塩を製造することができる。このような酸としては酢酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、樟脳スルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸、及び酒石酸が特に好ましい。
【００３６】
本発明はβセクレターゼ酵素活性ないしβアミロイド前駆体蛋白質分解酵素（「ＢＡＣＥ」）活性の阻害を必要とする哺乳動物等の患者又は対象における前記活性の阻害剤としての本発明の化合物の使用に関し、有効量の本発明の化合物を投与することを含む。「βセクレターゼ酵素」、「βアミロイド前駆体蛋白質分解酵素」、及び「ＢＡＣＥ」なる用語は本明細書では同義に使用する。ヒト以外にも多様な他の哺乳動物を本発明の方法により治療することができる。
【００３７】
本発明は更にヒト及び動物におけるβセクレターゼ酵素活性の阻害用医薬又は組成物の製造方法として、本発明の化合物を医薬キャリヤー又は希釈剤と配合する段階を含む方法に関する。
【００３８】
本発明の化合物はアルツハイマー病の治療、改善、防止又は危険低減に有用である。例えば、前記化合物はアルツハイマー型痴呆の予防と、アルツハイマー型初期、中期又は後期痴呆の治療に有用であると思われる。前記化合物はアミロイド前駆体蛋白質（別称ＡＰＰ）の異常切断により媒介される疾患、及びβセクレターゼの阻害により治療又は予防することができる他の病態の治療、改善、防止又は危険低減にも有用であると思われる。このような病態としては軽度認知傷害、トリソミー２１（ダウン症候群）、脳アミロイド血管症、変性痴呆、オランダ型遺伝性アミロイド性脳卒中（ＨＣＨＷＡ−Ｄ）、クロイツェルフェルト・ヤコブ病、プリオン疾患、筋萎縮性測索硬化症、進行性核上麻痺、頭部外傷、卒中、ダウン症候群、膵炎、封入体筋炎、他の末梢アミロイド症、糖尿病及びアテローム性動脈硬化症が挙げられる。
【００３９】
本発明の化合物を投与する対象又は患者は一般にβセクレターゼ酵素活性の阻害が所望される男性又は女性であるが、βセクレターゼ酵素活性の阻害又は上記疾患の治療が所望される他の哺乳動物（例えばイヌ、ネコ、マウス、ラット、ウシ、ウマ、ヒツジ、ウサギ、サル、チンパンジー又は他のサル類もしくは霊長類）でもよい。
【００４０】
本発明の化合物は薬剤を併用したほうが単剤よりも安全又は有効である場合には、本発明の化合物が有用である疾患又は病態の治療に１種以上の他の薬剤と併用することができる。更に、本発明の化合物は本発明の化合物の副作用又は毒性を治療、予防、防止、改善、又は危険低減する１種以上の他の薬剤と併用することもできる。このような他の薬剤はこのような用途に通常使用されている経路と量で本発明の化合物と同時又は順次投与することができる。従って、本発明の医薬組成物としては、本発明の化合物以外に１種以上の他の活性成分を含有するものが挙げられる。併用剤は単位剤形併用製剤の一部として投与してもよいし、１種以上の付加薬剤を治療レジメンの一部として別個の剤形で投与するキット又は治療プロトコールとして投与してもよい。
【００４１】
単位用量又はキット形態の本発明の化合物と他の薬剤の併用剤の例としては例えば他のβセクレターゼ阻害剤又はγセクレターゼ阻害剤；成長ホルモン分泌促進剤；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；ＮＳＡＩＤ（例えばイブプロフェン）；ビタミンＥ；抗アミロイド抗体；ＣＢ−１受容体アンタゴニスト又はＣＢ−１受容体逆アゴニスト；抗生物質（例えばドキシサイクリン及びリファムピン）；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト（例えばメマンチン）；コリンエステラーゼ阻害剤（例えばガランタミン、リバスチグミン、ドネペジル及びタクリン）等のアルツハイマー治療薬；あるいは本発明の化合物の効力、安全性、利便性を増すか又は望ましくない副作用もしくは毒性を低減する受容体又は酵素に作用する他の薬剤との併用剤が挙げられる。上記併用剤は例証に過ぎず、限定的ではない。
【００４２】
本明細書において使用する「組成物」なる用語は所定量又は比率の特定成分を含有する製剤と、特定量の特定成分の併用により直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。医薬組成物に関してこの用語は１種以上の活性成分と場合により不活性成分を含むキャリヤーを含有する製剤と、成分の任意２種以上の配合、錯化もしくは凝集、成分の１種以上の解離、又は成分の１種以上の他の型の反応もしくは相互作用により直接又は間接的に得られる任意製剤を含むものとする。一般に、医薬組成物は活性成分を液体キャリヤー又は微粉状固体キャリヤー又は両者と均質混和した後に必要に応じて生成物を所望製剤に成形することにより製造される。医薬組成物には、疾患の進行又は病態に所望効果を与えるために十分な量の目的活性化合物が含有される。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物と医薬的に許容可能なキャリヤーを混合することにより製造される任意組成物を含む。
【００４３】
経口用医薬組成物は医薬組成物の製造に当分野で公知の任意方法により製造することができ、このような組成物は医薬的にエレガントで口当たりのよい製剤にするために甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤から構成される群から選択される１種以上の添加剤を添加することができる。タブレットはタブレットの製造に適した医薬的に許容可能な非毒性賦形剤との混合物として活性成分を含有することができる。これらの賦形剤としては例えば不活性希釈剤（例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）；顆粒化剤及び崩壊剤（例えばコーンスターチ又はアルギン酸）；結合剤（例えば澱粉、ゼラチン又はアラビアガム）及び滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）が挙げられる。タブレットはコーティングしなくてもよいし、胃腸管での崩壊と吸収を遅らせることにより長時間持続作用を提供するように公知技術によりコーティングしてもよい。
【００４４】
経口用組成物は活性成分を不活性固体希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリン）と混合したハードゼラチンカプセルの形態でもよいし、活性成分を水又は油性媒体（例えば落花生油、流動パラフィン、又はオリーブ油）と混合したソフトゼラチンカプセルの形態でもよい。
【００４５】
他の医薬組成物としては、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物として活性材料を含有する水性懸濁液が挙げられる。更に、植物油（例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油又はココナツ油）又は鉱油（例えば流動パラフィン）に活性成分を懸濁することにより油性懸濁液を製剤化することもできる。本発明の医薬組成物は水中油エマルションの形態でもよく、更に甘味剤や香味剤等の賦形剤を添加してもよい。
【００４６】
医薬組成物は公知技術に従って製剤化することが可能な注射用滅菌水性又は油性懸濁液の形態でもよいし、薬剤の直腸投与用座剤形態で投与することもできる。
【００４７】
本発明の化合物は当業者に公知の吸入装置を使用して吸入投与してもよいし、経皮パッチにより投与してもよい。
【００４８】
「医薬的に許容可能」とはキャリヤー、希釈剤又は賦形剤が製剤の他の成分と適合可能でなければならず且つそのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【００４９】
化合物「の投与」及び「を投与する」なる用語は治療に有用な形態と治療に有用な量で個体の体内に導入可能な形態で治療を必要とする個体に本発明の化合物を提供することを意味し、限定されないが、経口剤形（例えばタブレット、カプセル、シロップ、懸濁液等）；注射剤形（例えばＩＶ、ＩＭ、又はＩＰ等）；経皮剤形（例えばクリーム、ゼリー、散剤、又はパッチ）；バッカル剤形；吸入用散剤、スプレー、懸濁液等；及び直腸座剤が挙げられる。
【００５０】
「有効量」又は「治療有効量」なる用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床技術者により求められる組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する該当化合物の量を意味する。本明細書で使用する「治療」なる用語は特に該当疾患又は疾病の症状を示す患者における上記病態の治療を意味する。
【００５１】
本明細書で使用する「治療」又は「治療する」なる用語は本発明の化合物の任意投与を意味し、（１）疾患の症状又は症候をもつか又は示す動物において疾患を抑制する（即ち症状及び／又は症候の更なる進行を抑える）か、あるいは（２）疾患の症状又は症候をもつか又は示す動物において疾患を改善する（即ち症状及び／又は症候を逆行させる）ことを含む。「防止」なる用語は防止する病態を予防、治療、根絶、改善又は他の方法でその重篤度を低減することを含む。
【００５２】
本発明の化合物を含有する組成物は単位剤形の形態とすると簡便であり、製薬分野で周知の任意方法により製造することができる。「単位剤形」なる用語は患者又は薬剤を患者に投与する者が全用量を収容した単一容器又はパッケージを開封することができ、２個以上の容器又はパッケージからの成分を混合する必要がないように、全活性成分及び不活性成分を適切なシステムに一体にした単一用量を意味する。単位剤形の典型例は経口投与用タブレットもしくはカプセル、注射用単一用量バイアル、又は直腸投与用座剤である。単位剤形の前記具体例は限定的ではなく、単位剤形の典型例を表すものに過ぎない。
【００５３】
本発明の化合物を含有する組成物はキット形態とし、活性成分又は不活性成分、キャリヤー、希釈剤等の２種以上の成分に加え、患者又は薬剤を患者に投与する者が実際の剤形を調製するための説明書を添付すると簡便である。このようなキットは必要な全材料及び成分をキットに梱包してもよいし、材料又は成分を使用又は調製するための説明書は患者又は薬剤を患者に投与する者が別に入手するようにしてもよい。
【００５４】
アルツハイマー病又は本発明の化合物の適応症である他の疾患を治療、改善、防止、又は危険低減する場合には、１日用量約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ動物体重の本発明の化合物を好ましくは１日１回又は１日２〜６回に分けるか又は持続放出形態で投与すると一般に満足な結果が得られる。合計１日用量は約１．０ｍｇ〜約２０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重である。体重７０ｋｇの成人の場合、合計１日用量は一般に約７ｍｇ〜約１，４００ｍｇとなる。最適治療応答が得られるようにこの投与レジメンを調節することができる。１日１〜４回、好ましくは１日１回又は２回のレジメンで化合物を投与することができる。
【００５５】
本発明の化合物又は医薬的に許容可能なその塩の特定投与用量としては１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ及び５００ｍｇが挙げられる。本発明の医薬組成物は活性成分約０．５ｍｇ〜１０００ｍｇ；より好ましくは活性成分約０．５ｍｇ〜５００ｍｇ；又は活性成分０．５ｍｇ〜２５０ｍｇ；又は活性成分１ｍｇ〜１００ｍｇを含有する製剤として提供することができる。治療に有用な特定医薬組成物は活性成分約１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、３０ｍｇ、８０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、３００ｍｇ及び５００ｍｇを含有することができる。
【００５６】
しかし、当然のことながら、任意特定患者の特定用量レベル及び投与頻度は変えることができ、使用する特定化合物の活性、この化合物の代謝安定性と作用期間、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与方法及び時間、排泄速度、薬剤併用、特定病態の重篤度、並びに宿主が受けている治療等の種々の因子によって異なる。
【００５７】
βセクレターゼ酵素活性阻害剤としての本発明の化合物の有用性は当分野で公知の方法により立証することができる。酵素阻害は次のように測定する。
【００５８】
ＦＲＥＴアッセイ：ＢＡＣＥ１により分解され、ＴＡＭＲＡから蛍光を放出する基質（［ＴＡＭＲＡ−５−ＣＯ−ＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦ−ＮＨＱＳＹ］ＱＦＲＥＴ）と共に均質終点蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）アッセイを使用する。基質のＫｍは基質の溶解限度により測定できない。典型的反応は約３０ｎＭ酵素、１．２５μＭ基質、及び緩衝液（５０ｍＭ ＮａＯＡｃ，ｐＨ４．５，０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ，０．２％ＣＨＡＰＳ，１５ｍＭ ＥＤＴＡ及び１ｍＭデフェロキサミン）で総反応容量１００μＬとする。反応は３０分間進行させ、９６ウェルプレートＬＪＬ Ａｎａｌｙｓｔ ＡＤで励起波長５３０ｎｍと発光波長５８０ｎｍを使用してＴＡＭＲＡフラグメント遊離を測定する。これらの条件下で、基質の１０％未満がＢＡＣＥ１によりプロセシングされる。これらの試験で使用する酵素はバキュロウイルス発現システムで産生された可溶性（膜貫通ドメインと細胞質延長部を除く）ヒト蛋白質とする。化合物の阻害能を測定するために、阻害剤のＤＭＳＯ溶液（１ｍＭ、１００μＭ、１０μＭ、１μＭの４種の阻害剤濃度を調製）を反応混合物に加える（最終ＤＭＳＯ濃度は０．８％とする）。全実験は上記標準条件を使用して室温で実施する。化合物のＩＣ５０を測定するために、競合式Ｖ０／Ｖｉ＝１＋［Ｉ］／［ＩＣ５０］を使用して化合物の阻害能を予測する。解離定数の再現誤差は一般に２倍未満である。
【００５９】
ＨＰＬＣアッセイ：ＢＡＣＥ１により分解され、クマリンと結合したＮ末端フラグメントを遊離する基質（クマリン−ＣＯ−ＲＥＶＮＦＥＶＥＦＲ）と共に均質終点ＨＰＬＣアッセイを使用する。基質のＫｍは１００μＭを上回り、基質の溶解限度により測定できない。典型的反応は約２ｎＭ酵素、１．０μＭ基質、及び緩衝液（５０ｍＭ ＮａＯＡｃ，ｐＨ４．５，０．１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ，０．２％ＣＨＡＰＳ，１５ｍＭ ＥＤＴＡ及び１ｍＭデフェロキサミン）で総反応容量１００μＬとする。反応は３０分間進行させ、１Ｍ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）２５μＬを加えることにより反応を停止する。得られた反応混合物をＨＰＬＣにロードし、５分間直線勾配を使用して生成物を基質から分離する。これらの条件下で、基質の１０％未満がＢＡＣＥ１によりプロセシングされる。これらの試験で使用する酵素はバキュロウイルス発現システムで産生された可溶性（膜貫通ドメインと細胞質延長部を除く）ヒト蛋白質とする。化合物の阻害能を測定するために、阻害剤のＤＭＳＯ溶液（ＦＲＥＴにより予測された阻害能に応じた濃度範囲で１２種の阻害剤濃度を調製）を反応混合物に加える（最終ＤＭＳＯ濃度は１０％とする）。全実験は上記標準反応条件を使用して室温で実施する。化合物のＩＣ５０を測定するために、４パラメーター式を曲線フィットに使用する。解離定数の再現誤差は一般に２倍未満である。
【００６０】
特に、下記実施例の化合物は上記アッセイでβセクレターゼ酵素を阻害する活性をもち、一般にＩＣ５０は約１ｎＭ〜１００μＭであった。このような結果は本発明の化合物がβセクレターゼ酵素活性の阻害剤として使用するのに固有活性をもつことを示している。
【００６１】
本明細書では本発明の化合物の数種の製造方法をスキーム及び実施例に例証する。出発材料は当分野で公知の手順又は本明細書に例証する手順により製造する。下記実施例は本発明を更に十分に理解できるようにすることを目的とする。これらの実施例は例証に過ぎず、本発明を限定するものではない。
【実施例】
【００６２】
フェニルメタンスルホン酸３−｛２−［（５−アミノペンチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝−５−（｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）フェニル
ステップＡ：３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエトキシ）−５−ヒドロキシ安息香酸メチル
【００６３】
【化１０】
【００６４】
ＴＨＦ１００ｍＬ中に３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル（Ａｌｄｒｉｃｈ）３．３６ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を含有する０℃溶液に４．４ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）の１５−クラウン−５と次いでＮａＨ（９５％）４８０ｍｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を３０分間撹拌した後にブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル３．０ｍＬ（２０．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度までゆっくりと昇温させた後、エーテル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチした。有機相を分離し、水（２５ｍＬ）と次いでブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（２：３ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付すと、所望モノ−アルキル化フェノールが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．１７（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｓ，９Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６８．３，１６６．９，１５９．１，１５７．２，１３２．２，１１０．５，１０７．９，１０７．０，８３．１，６５．９，５２．５，２８．２。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａの計算値）＝３０５．０９９５。実測値＝３０５．０９９２。
【００６５】
ステップＢ：（３−ヒドロキシ−５−（メトキシカルボニル）フェノキシ）酢酸
【００６６】
【化１１】
【００６７】
ジクロロメタン２０ｍＬ中にステップＡからのエステル１．９０ｇ（６．７３ｍｍｏｌ）を含有する０℃溶液にＴＦＡ１０ｍＬを加えた。得られた溶液を室温で２時間撹拌した後に溶媒を減圧除去すると、所望カルボン酸が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．０６（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｓ，１Ｈ），４．８７（ｂｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１７１．１，１６７．０，１５９．３，１５８．７，１３２．０，１０９．６，１０６．７，１０６．１，６４．８，５１．４。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａの計算値）＝２４９．０３６９。実測値＝２４９．０３５６。
【００６８】
ステップＣ：３−［２−（｛５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンチル｝アミノ）−２−オキシエトキシ］−５−ヒドロキシ安息香酸メチル
【００６９】
【化１２】
【００７０】
ジクロロメタン２０ｍＬ中にステップＢからの酸６５０ｍｇ（２．８７ｍｍｏｌ）を含有する溶液にＮ−Ｂｏｃ−１，５−ペンタンジアミン５８１ｍｇ（２．８７ｍｍｏｌ）と、ＢＯＰ試薬１．２７ｇ（２．８７ｍｍｏｌ）と、ヒューニッヒ塩基１．５ｍＬ（８．６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した後に水（５ｍＬ）でクエンチした。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（４：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付すと、所望アミドが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｂｔ，ＩＨ），４．７２（ｂｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｑ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２２（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１６８．５，１６６．８，１５８．４，１５８．３，１３２．６，１１１．０，１０８．２，１０６．７，６７．７，５２．５，４０．６，３８．９，２９．９，２９．２，２８．６，２４．０。ＨＲＭＳ（計算値）＝４１１．２１２６。実測値＝４１１．２１２５。
【００７１】
ステップＤ：［５−（｛［３−（｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）−５−ヒドロキシフェノキシ］アセチル｝アミノ）ペンチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【００７２】
【化１３】
【００７３】
メタノール１０ｍＬとＴＨＦ１０ｍＬ中にステップＣからのエステル９２０ｍｇ（２．０３ｍｍｏｌ）を含有する溶液に１Ｎ ＮａＯＨ３．０ｍＬ（３．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃に５時間加熱し、０℃まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌで中和した。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエンと共沸させた。粗安息香酸をジクロロメタン２０ｍＬに溶かし、（Ｒ）−（＋）−４−フルオロ−α−メチルベンジルアミン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）２７８ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ試薬８８４ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）及びヒューニッヒ塩基０．７０ｍＬ（４．０ｍｍｏＬ）で処理した。得られた溶液を室温で３０分間撹拌した後に水（５ｍＬ）でクエンチした。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、クロマトグラフィー（９：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付すと、所望アミドが得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５７−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ），１．２５（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１６９．５，１６８．０，１６３．２，１６０．８，１５９．０，１５８．８，１４０．１，１３６．９，１２７．９，１２７．８，１１４．９，１１４．７，１０８．０，１０５．０，１０４．７，７８．６，６７．１，４８．８，４０．０，３８．８，２９．３，２８．９，２７．５，２３．８，２０．９。ＨＲＭＳ（計算値）＝５１８．２６６１。実測値＝５１８．２６７７。
【００７４】
ステップＥ：フェニルメタンスルホン酸３−｛２−［（５−アミノペンチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝−５−（｛［（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝カルボニル）フェニル：
【００７５】
【化１４】
【００７６】
ステップＤからのフェノール１５０ｍｇ（０．２９０ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍＬ）溶液に塩化ベンジルスルホニル５５ｍｇ（０．２９ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３６０ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を５５℃に１７時間加熱した後に冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣にエーテル５０ｍＬを加え、水（３×１０ｍＬ）と次いでブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、粗スルホン酸エステルが得られ、すぐにＣＨ２Ｃｌ２ １０ｍＬに再溶解し、ＴＦＡ２ｍＬで処理した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌し、濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィーに付すと、所望化合物がモノＴＦＡ塩として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，６Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｔ，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｍ，２Ｈ）。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ１６９．１，１６６．２，１６０．９，１５８．８，１５０．２，１３７．３，１３１．０，１２９．０，１２８．６，１２７．９７，１２７．９４，１２７．８，１１５．０，１１４．８，１１４．１，１１２．４，１１２．１，６７．３，５６．４，４９．１，３９．３，３８．４，２８．７，２６．９，２３．３，２０．８。ＨＲＭＳ（計算値）＝５７２．２２２５．実測値＝５７２．２２１２．
本明細書全体を通して以下の略語を使用する。
Ｍｅ：メチル
Ｂｎ：ベンジル
Ａｃ：アセチル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル
ＢＯＰ：ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム
ＣＨＡＰＳ：３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−２−ヒドロキシ−１−プロパンスルホネート
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
Ｔｆ：トリフルオロメチルスルホニル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ｒｔ：室温
ＨＰＬＣ：高性能液体クロマトグラフィー。
【００７７】
適当な出発材料と試薬を使用して上記実施例の化合物と同様に以下の化合物を製造した。
【００７８】
【化１５】
【００７９】
以上、所定特定態様に関して本発明を記載及び例証したが、当業者に自明の通り、発明の精神と範囲から逸脱せずに手順とプロトコールの種々の応用、変更、変形、置換、削除及び追加が可能である。従って、本発明は特許請求の範囲により定義され、特許請求の範囲は妥当な範囲で広義に解釈すべきである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
｛式中、Ｒ１は
（１）
【化２】
［式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）フェニル、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１ｃ（式中、Ｒ１ｃは水素又はＣ１−１０アルキルである）、
（ｆ）Ｃ３−１２シクロアルキル、及び
（ｇ）−Ｘ−Ｒ１ｄから構成される群から選択され、
上記式中、Ｘは
（ｉ）−Ｏ−、
（ｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｉｉｉ）−Ｓ−、
（ｉｖ）−Ｓ（＝Ｏ）−、及び
（ｖ）−Ｓ（＝Ｏ）２−から構成される群から選択され、
Ｒ１ｄは
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ３−１２シクロアルキル、及び
（ｉｖ）フェニルから構成される群から選択されるか；
あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは一緒になって−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する］から構成される群から選択されるか；
又はＲ１は
（２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｅＲ１ｆ、
（３）−ＯＳＯ２Ｒ１ｇ、及び
（４）−Ｎ（Ｒ１ｇ）ＳＯ２Ｒ１ｈから構成される群から選択され；
上記式中、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ及びＲ１ｈは
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−Ｃ２−６アルケニル、
（ｃ）−Ｃ２−６アルキニル、
（ｄ）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｅ）−Ｃ１−６アルキル−ジ（Ｃ３−１２シクロアルキル）、
（ｆ）−Ｃ０−６アルキル−アリール、
（ｇ）−Ｃ０−６アルケニル−アリール、
（ｈ）−Ｃ０−６アルキル−ジ（アリール）、及び
（ｉ）−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリールから構成される群から独立して選択され；
前記ヘテロアリールはピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル及びベンゾオキサゾリルから構成される群から選択され、
前記アリールはフェニル及びナフチルから構成される群から選択され、
前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか又は１個以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）＝Ｏ、
（ｉｖ）−ＣＮ、
（ｖ）−ＣＦ３、
（ｖｉ）−ＯＣＦ３、
（ｖｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉｉｉ）−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｉｘ）Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｘ）フェニル、
（ｘｉ）−Ｎ３、又は
（ｘｉｉ）−Ｘ−Ｒ１ｄで置換されているか、
あるいはＲ１ｅとＲ１ｆはそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、
Ｒ２は
（１）水素、及び
（２）−Ｃ１−６アルキルから構成される群から選択され、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）−ＯＨ、
（４）−ＣＮ、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＣＦ３、
（７）−Ｃ１−６アルキル、
（８）−Ｃ１−３アルコキシ、
（９）−Ｃ３−１２シクロアルキル、及び
（１０）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＲ１ａＲ１ｂから構成される群から独立して選択される｝の医薬的に許容可能なその塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項２】
Ｒ２が−Ｃ１−６アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がメチルである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６ａとＲ６ｃが水素であり、Ｒ６ｂが水素とハロゲンから構成される群から選択される請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６ｂがハロゲンである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６ｂがフルオロである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がアリールである請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が置換されていないか又はシアノで置換されたフェニルである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が
（１）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｅＲ１ｆ、
（２）−ＯＳＯ２Ｒ１ｇ、及び
（３）−Ｎ（Ｒ１ｇ）ＳＯ２Ｒ１ｈから構成される群から選択される請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が−ＯＳＯ２Ｒ１ｇである請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１ｇがフェニルである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
下式：
【化３】
から構成される群から選択される化合物及び医薬的に許容可能なその塩。
【請求項１３】
下式：
【化４】
である請求項１２に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
【請求項１４】
治療有効量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩と医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
【請求項１５】
施療を要する哺乳動物におけるβセクレターゼ活性の阻害方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を前記哺乳動物に投与することを含む前記方法。
【請求項１６】
施療を要する患者におけるアルツハイマー病の治療方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を前記患者に投与することを含む前記方法。
【請求項１７】
施療を要する患者におけるアルツハイマー病の改善又は抑制方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を前記患者に投与することを含む前記方法。
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
｛式中、Ｒ１は
（１）
【化２】
［式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）フェニル、
（ｄ）−ＣＮ、
（ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１ｃ（式中、Ｒ１ｃは水素又はＣ１−１０アルキルである）、
（ｆ）Ｃ３−１２シクロアルキル、及び
（ｇ）−Ｘ−Ｒ１ｄから構成される群から選択され、
上記式中、Ｘは
（ｉ）−Ｏ−、
（ｉｉ）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（ｉｉｉ）−Ｓ−、
（ｉｖ）−Ｓ（＝Ｏ）−、及び
（ｖ）−Ｓ（＝Ｏ）２−から構成される群から選択され、
Ｒ１ｄは
（ｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｉｉ）−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｉｉｉ）Ｃ３−１２シクロアルキル、及び
（ｉｖ）フェニルから構成される群から選択されるか；
あるいは、Ｒ１ａとＲ１ｂは一緒になって−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成する］から構成される群から選択されるか；
又はＲ１は
（２）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｅＲ１ｆ、
（３）−ＯＳＯ２Ｒ１ｇ、及び
（４）−Ｎ（Ｒ１ｇ）ＳＯ２Ｒ１ｈから構成される群から選択され；
上記式中、Ｒ１ｅ、Ｒ１ｆ、Ｒ１ｇ及びＲ１ｈは
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−Ｃ２−６アルケニル、
（ｃ）−Ｃ２−６アルキニル、
（ｄ）−Ｃ０−６アルキル−Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｅ）−Ｃ１−６アルキル−ジ（Ｃ３−１２シクロアルキル）、
（ｆ）−Ｃ０−６アルキル−アリール、
（ｇ）−Ｃ０−６アルケニル−アリール、
（ｈ）−Ｃ０−６アルキル−ジ（アリール）、及び
（ｉ）−Ｃ０−６アルキル−ヘテロアリールから構成される群から独立して選択され；
前記ヘテロアリールはピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、テトラゾリル、フラニル、イミダゾリル、トリアジニル、ピラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル及びベンゾオキサゾリルから構成される群から選択され、
前記アリールはフェニル及びナフチルから構成される群から選択され、
前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリールは置換されていないか又は１個以上の
（ｉ）ハロ、
（ｉｉ）−ＯＨ、
（ｉｉｉ）＝Ｏ、
（ｉｖ）−ＣＮ、
（ｖ）−ＣＦ３、
（ｖｉ）−ＯＣＦ３、
（ｖｉｉ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｖｉｉｉ）−Ｃ１−３アルコキシ、
（ｉｘ）Ｃ３−１２シクロアルキル、
（ｘ）フェニル、
（ｘｉ）−Ｎ３、又は
（ｘｉｉ）−Ｘ−Ｒ１ｄで置換されているか、
あるいはＲ１ｅとＲ１ｆはそれらが結合している窒素原子と一緒になって５〜７員複素環を形成し、
Ｒ２は
（１）水素、及び
（２）−Ｃ１−６アルキルから構成される群から選択され、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ及びＲ３ｃは
（１）水素、
（２）ハロ、
（３）−ＯＨ、
（４）−ＣＮ、
（５）−ＣＦ３、
（６）−ＯＣＦ３、
（７）−Ｃ１−６アルキル、
（８）−Ｃ１−３アルコキシ、
（９）−Ｃ３−１２シクロアルキル、及び
（１０）−ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＮＲ１ａＲ１ｂから構成される群から独立して選択される｝の医薬的に許容可能なその塩、並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項２】
Ｒ２が−Ｃ１−６アルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がメチルである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６ａとＲ６ｃが水素であり、Ｒ６ｂが水素とハロゲンから構成される群から選択される請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６ｂがハロゲンである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ６ｂがフルオロである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１がアリールである請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が置換されていないか又はシアノで置換されたフェニルである請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が
（１）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１ｅＲ１ｆ、
（２）−ＯＳＯ２Ｒ１ｇ、及び
（３）−Ｎ（Ｒ１ｇ）ＳＯ２Ｒ１ｈから構成される群から選択される請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が−ＯＳＯ２Ｒ１ｇである請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１ｇがフェニルである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
下式：
【化３】
から構成される群から選択される化合物及び医薬的に許容可能なその塩。
【請求項１３】
下式：
【化４】
である請求項１２に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩。
【請求項１４】
治療有効量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩と医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
【請求項１５】
施療を要する哺乳動物におけるβセクレターゼ活性の阻害方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を前記哺乳動物に投与することを含む前記方法。
【請求項１６】
施療を要する患者におけるアルツハイマー病の治療方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を前記患者に投与することを含む前記方法。
【請求項１７】
施療を要する患者におけるアルツハイマー病の改善又は抑制方法であって、治療有効量の請求項１に記載の化合物又は医薬的に許容可能なその塩を前記患者に投与することを含む前記方法。
【公表番号】特表２００７−５３７２５７（Ｐ２００７−５３７２５７Ａ）
【公表日】平成１９年１２月２０日（２００７．１２．２０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５１３２３１（Ｐ２００７−５１３２３１）
【出願日】平成１７年５月９日（２００５．５．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１５９４９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１３４８４
【国際公開日】平成１７年１２月１日（２００５．１２．１）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１２月２０日（２００７．１２．２０）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年５月９日（２００５．５．９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１５９４９
【国際公開番号】ＷＯ２００５／１１３４８４
【国際公開日】平成１７年１２月１日（２００５．１２．１）
【出願人】（３９００２３５２６）メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド (924)
【氏名又は名称原語表記】ＭＥＲＣＫ ＆ ＣＯＭＰＡＮＹ ＩＮＣＯＰＯＲＡＴＥＤ
【Ｆターム（参考）】
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