アルドステロンシンターゼ阻害剤としての複素環スピロ化合物
本特許出願は、一般式（Ｉ）の新規複素環化合物（式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、及びｎは、明細書中でより詳細に説明されている定義を有する）、それらを製造する方法、及びこれらの化合物の医薬としての、特にアルドステロンシンターゼ阻害剤としての使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な複素環、本発明に係る化合物の製造方法、それらを含む医薬製品、及び活性な薬学的成分としての、特にアルドステロンシンターゼ阻害剤としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
発明の詳細な説明
本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化３】
【０００４】
（式中、
Ｗは、Ｃであるか、又は、Ｚが結合でありかつＸがＣである場合には、Ｗは、その代わりにＮであり；
Ｘは、Ｃであるか、又はＺが結合である場合には、Ｘは、その代わりにＮであり；
Ｙは、Ｃであるか、又はＺがＣである場合には、Ｙは、その代わりにＮであり；
Ｚは、Ｃ又は結合であり；
Ｙを含む環は、最高度に不飽和であり；
Ｒは、水素、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、トリ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルシリル、重水素、又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ1は、Ｒ2と一緒になって、５〜１４員の炭素環もしくは複素環であり、これらの環は、１〜４個の、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル、ハロゲン、シアノ−Ｃ0〜Ｃ6−アルキル、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−及びジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノカルボニル、カルボキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクリル、アリールカルボニル、又はヘテロシクリルカルボニルで置換されていてもよく、アリール及びヘテロシクリルは、置換されていないか、又は１〜４個の、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル、ハロゲン、シアノ−Ｃ0〜Ｃ6−アルキル、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−及びジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノカルボニル、カルボキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、もしくはＣ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニルで置換されていることが可能であり；
ｎは、０、１、又は２の数である）
で示される化合物及びその塩、好ましくはその薬学的に有用な塩を第一に提供する。
【０００５】
アリールという用語は、一般に５〜１４個、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含む芳香族炭化水素を意味し、例えばフェニル、又はナフチル（例えば１−又は２−ナフチル）である。好ましいものは、６〜１０個の炭素原子を有するアリールであり、特にフェニル、又は１−もしくは２−ナフチルである。記載した基は、非置換であるか、あるいは一回以上置換（例えば一置換又は二置換）されていてもよく、その場合、置換基は、いずれの位置に存在していてもよく、例えばフェニル基のｏ−位、ｍ−位もしくはｐ−位、又は１−もしくは２−ナフチル基の３−位もしくは４−位に存在していてもよく、また、２個以上の同一又は異なる置換基が存在していてもよい。
【０００６】
５〜１４員の炭素環（カルボシクリル）は、飽和又は不飽和の、５〜８員、より好ましくは６員の単環性の環系、飽和又は不飽和の、９〜１１員の、さらには１０員の二環性の環系、及びまた、飽和又は不飽和の、７〜１４員の三環性の環系である。記載した基は、非置換であるか、あるいは一回以上置換（例えば一置換又は二置換）されていてもよく、２個以上の同一又は異なる置換基が存在していてもよい。
【０００７】
飽和の、単環性の、炭素環状の、４〜８員の環は、例えば、シクロヘキシルである。
【０００８】
飽和の、二環性の、炭素環状の、９〜１１員の環は、例えば、デカリニルである。
【０００９】
ヘテロシクリルという用語は、飽和又は不飽和の、４〜８員、より好ましくは５員の単環性の環系、飽和又は不飽和の、７〜１２員の、より好ましくは９〜１０員の二環性の環系、及びまた、飽和又は不飽和の、７〜１２員の三環性の環系を意味し、各々の場合に、少なくとも１つの環にＮ、Ｏ又はＳ原子を含み、更なるＮ、Ｏ又はＳ原子が１つの環に存在することも可能であり、ヘテロ原子は、好ましくは少なくとも１個の炭素原子で分離されている。記載した基は、非置換であるか、あるいは一回以上置換（例えば一置換又は二置換）されていてもよく、２個以上の同一又は異なる置換基が存在していてもよい。
【００１０】
不飽和の、単環性のヘテロシクリル−Ｃ0〜Ｃ4−アルキルは、例えば、ピロリル、チオフェニル、チアゾリル、又はオキサゾリルである。
【００１１】
飽和の、単環性のヘテロシクリル−Ｃ0〜Ｃ4−アルキルは、例えば、ピロリジニル又はピラニルである。
【００１２】
不飽和の、二環性のヘテロシクリル−Ｃ0〜Ｃ4−アルキルは、例えば、４，５，６，７−テトラヒドロイソベンゾフラニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソキノリル、又はキノリルである。
【００１３】
Ｃ1〜Ｃ8−アルキルは、直鎖状もしくは分岐状及び／又は架橋状であることができ、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、又はペンチル、ヘキシル、もしくはヘプチル基である。
【００１４】
Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシは、例えばＣ1〜Ｃ5−アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、又はペンチルオキシであるが、ヘキシルオキシ又はヘプチルオキシ基であることもできる。
【００１５】
Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキルは、例えば、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシについて記述された定義に加えて、Ｃ1〜Ｃ5−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、例えば、メトキシエチル、エトキシエチル、プロピルオキシメチル、イソプロピルオキシブチル、ブチルオキシメチル、イソブチルオキシエチル、sec−ブチルオキシプロピル、tert−ブチルオキシブチル、又はペンチルオキシメチルであるが、ヘキシルオキシメチル又はヘプチルオキシメチル基であることもできる。
【００１６】
Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニルは、好ましくはＣ1〜Ｃ5−アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、sec−ブチルオキシカルボニル、又はtert−ブチルオキシカルボニルである。
【００１７】
Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニルは、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec−ブチルカルボニル、又はtert−ブチルカルボニルである。
【００１８】
シアノ−Ｃ0〜Ｃ6−アルキルは、直鎖状もしくは分岐状及び／又は架橋状アルキルから誘導されてもよく、例えば、シアノ、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、２−シアノイソプロピル、４−シアノブチル、２−シアノ−tert−ブチル、又はシアノペンチルもしくはシアノヘキシル基である。
【００１９】
Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニルは、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec−ブチルカルボニル、又はtert−ブチルカルボニルである。
【００２０】
カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、例えば、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、２−もしくは３−カルボキシプロピル、２−カルボキシ−２−メチルプロピル、２−カルボキシ−２−エチルブチル、又は４−カルボキシブチル、特にカルボキシメチルである。
【００２１】
モノ−又はジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノカルボニルは、例えばＣ1〜Ｃ4−アルキルアミノカルボニル（例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、もしくはブチルアミノカルボニル）、又はジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノカルボニル（例えば、ジメチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニル、もしくはＮ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）である。
【００２２】
Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニルアミノは、例えば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、sec−ブチルカルボニルアミノ、又はtert−ブチルカルボニルアミノである。
【００２３】
Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノは、例えば、ホルミル−、アセチル−、プロピオニル−、プロピルカルボニル−、イソプロピルカルボニル−、ブチルカルボニル−、イソブチルカルボニル−、sec−ブチルカルボニル−、もしくはtert−ブチルカルボニル−メチルアミノ、ホルミル−、アセチル−、プロピオニル−、プロピルカルボニル−、イソプロピルカルボニル−、ブチルカルボニル−、イソブチルカルボニル−、sec−ブチルカルボニル−、もしくはtert−ブチルカルボニル−エチルアミノ、ホルミル−、アセチル−、プロピオニル−、プロピルカルボニル−、イソプロピルカルボニル−、ブチルカルボニル−、イソブチルカルボニル−、sec−ブチルカルボニル−、もしくはtert−ブチルカルボニル−プロピルアミノ、又はホルミル−、アセチル−、プロピオニル−、プロピルカルボニル−、イソプロピルカルボニル−、ブチルカルボニル−、イソブチルカルボニル−、sec−ブチルカルボニル−、もしくはtert−ブチルカルボニル−ブチルアミノである。
【００２４】
ハロゲンは、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである。
【００２５】
以下に特記される化合物群は、限定されるものとみなすべきではなく、化合物のこれらの群の一部を、互いにもしくは上述した定義と置き換えてもよく、又は例えばより一般的定義をより具体的な定義に置き換えるために、意味のある方法で、省略してもよい。
【００２６】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、一般式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）：
【００２７】
【化４】
【００２８】
で示される化合物である（式中、置換基Ｒ、Ｒ1、及びＲ2の定義は、式（Ｉ）の化合物について特定されたとおりである）。
【００２９】
Ｒは、非常に好ましくは、水素又は重水素である。
【００３０】
Ｒ1は、Ｒ2と一緒になって、好ましくは単環性Ｃ5〜Ｃ7−カルボシクリル、二環性Ｃ9〜Ｃ11−カルボシクリル、ピロリジニル、又はピラニルであり、これらの基は、１〜４個の、オキソ、シアノ−Ｃ0〜Ｃ6−アルキル、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルカルボニルで置換されていてもよく、ヘテロシクリルは、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン、シアノ、又はＣ0〜Ｃ8−アルキルカルボニルで置換されていることができる。
【００３１】
ｎは、好ましくは、０又は１の数である
【００３２】
したがって、非常に特別に好ましいものは、例えば、
Ｒが、水素又は重水素であり；
Ｒ1が、Ｒ2と一緒になって、シクロヘキシル、デカリニル、ピロリジニル、又はピラニルであり、これらの基は、１〜４個の、オキソ、シアノ−Ｃ0〜Ｃ6−アルキル、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルカルボニルで置換されていてもよく、ヘテロシクリルは、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン、シアノ、又はＣ0〜Ｃ8−アルキルカルボニルで置換されていることが可能である、
一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）の化合物である。
【００３３】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｉａ’〜Ｉｄ’）：
【００３４】
【化５】
【００３５】
の化合物である（置換基Ｒ，Ｒ1、及びＲ2、Ｒ3の定義は、式（Ｉ）の化合物について特定されたとおりである）。
「＊」は、不斉炭素原子を意味する。
【００３６】
少なくとも１個の不斉炭素原子を有する式（Ｉ）の化合物は、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、又はラセミ化合物の形態で存在することができる。第二の不斉炭素原子を有する化合物は、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ化合物、ジアステレオマーのラセミ化合物の混合物、又はメソ化合物の形態で存在することができる。本発明は、これらの形態のすべてを包含する。鏡像異性体の混合物、ラセミ化合物、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ化合物、又はジアステレオマーのラセミ化合物の混合物は、慣用の方法、例えば、ラセミ化合物分割、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ等により分画することができる。
【００３７】
式（Ｉａ’〜Ｉｄ’）の化合物は、「＊」で標識された、少なくとも１個の不斉炭素原子を有する。記述した化合物は、指示された不斉炭素原子についての特定の配置を有する単一化合物として理解される。ラセミ体の化合物をもたらす合成法が使用される場合には、ラセミ分割は、慣用の方法に従って、例えば、キラルＨＰＬＣカラムにより行われる。本発明で記述される式（Ｉａ’〜Ｉｄ’）の化合物は、明らかなアルドステロンシンターゼ及び／又は１１−β−ヒドロキシラーゼ阻害活性を示す。前述の活性は、当業者に周知でありかつ以下に述べるように、ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒヒト副腎皮質癌腫細胞株に基づく細胞アッセイを介して簡便に決定することができる。上述のアッセイ系において、式（Ｉａ’〜Ｉｄ’）の化合物は、「＊」で標識された不斉炭素原子の配置が反対である式（Ｉａ’〜Ｉｄ’）の物質よりも、少なくとも２０倍、好ましくは４０倍優れた活性を有している。
【００３８】
「薬学的に有用な塩」という表現は、有機酸又は無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。塩形成基を含む化合物の塩は、特に、酸付加塩、塩基などとの塩、適切ならば、２個以上の塩形成基が存在する場合、混合塩又は内部塩である。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物は、文献公知の製造法と同様にして製造することができる。特定の製造法の変法の詳細は、実施例に見出すことができる。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物は、光学的に純粋な形態で製造することもできる。対掌体への分離は、それ自体が公知の方法により、好ましくは合成の早期の段階で、光学活性な酸（例えば（＋）−又は（−）−マンデル酸）と塩形成させ、分別晶出によりジアステレオマー塩を分離することにより、又は好ましくは、かなり後期の段階でキラルな補助成分（例えば（＋）−又は（−）−塩化カンファニル）で誘導体化し、ジアステレオマー生成物をクロマトグラフィー及び／もしくは結晶化により分離し、次いで結合を開裂してキラルな補助基にすることによるかのいずれかで可能である。純粋なジアステレオマー塩及び誘導体を、慣用の分光法を用いて分析して、存在する化合物の絶対配置を決定することができるが、単結晶Ｘ線分光法が、一つの特に適した方法の代表である。
【００４１】
塩は、主として、式（Ｉ）の化合物の薬学的に有用な塩又は非毒性塩である。そのような塩は、例えば、酸性基（例えばカルボキシル基又はスルホ基）を含有する、式（Ｉ）の化合物から形成され、例えば、それらと適切な塩基との塩、例えば、元素周期表のＩａ族、Ｉｂ族、IIａ族、及びIIｂ族の金属から誘導される非毒性金属塩、例えばアルカリ金属塩（特に、リチウム塩、ナトリウム塩、又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩又はカルシウム塩）、及びまた亜鉛塩又はアンモニウム塩であり、さらに、有機アミン（例えば、非置換又はヒドロキシル置換モノ−、ジ−又はトリ−アルキルアミン、特にモノ−、ジ−又はトリ−低級アルキルアミン）、又は四級アンモニウム塩基（例えば、メチル−、エチル−、ジエチル−、又はトリエチルアミン）、モノ−、ビス−もしくはトリス（２−ヒドロキシ−低級アルキル）アミン（例えばエタノールアミン、ジエタノールアミンもしくはトリエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン又は２−ヒドロキシ−tert−ブチルアミン）、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）アミン［例えばＮ，Ｎ−ジ−Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン］、又はＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、あるいは四級水酸化アンモニウム（例えば水酸化テトラブチルアンモニウム）と形成される塩などである。塩基性基（例えばアミノ基）を含有する式（Ｉ）の化合物は、例えば適切な無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、一方もしくは両方のプロトンが置換された硫酸、１個以上のプロトンが置換されたリン酸、例えば、オルトリン酸もしくはメタリン酸、又は１個以上のプロトンが置換されたピロリン酸）との酸付加塩、又は有機カルボン酸、スルホン酸、もしくはホスホン酸、又はＮ−置換スルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、及びまたアミノ酸、例えばα−アミノ酸、さらにまた、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、２−もしくは３−ホスホグリセラート、６−リン酸グルコース、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸（シクラマートが形成される）との酸付加塩、又は他の酸性有機化合物（例えばアスコルビン酸）との酸付加塩を形成することができる。酸性及び塩基性基を含有する式（Ｉ）の化合物は、内部塩を形成することもできる。
【００４２】
単離及び精製は、薬学的に不適切な塩を使用して行うこともできる。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の原子がそれらの安定な非放射性同位体に置き換わった（例えば水素原子が重水素で置き換わった）それらの化合物をも包含する。
【００４４】
ここに記載された化合物のプロドラッグ誘導体は、インビボで使用したときに、化学的又は生理学的プロセスの結果として、元の化合物を放出するその誘導体である。プロドラッグは、例えば生理学的ｐＨに到達した場合に、又は酵素的変換の結果として、元の化合物に変換し得る。可能なプロドラッグ誘導体の例としては、自由に入手できるカルボン酸のエステル類、チオール類、アルコール類、又はフェノール類のＳ−及びＯ−アシル誘導体が挙げられ、そのアシル基は、上記で定義したとおりである。好ましいものは、生理学的媒体中での加溶媒分解により元のカルボン酸に変換される薬学的に有用なエステル誘導体、例えば低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、一置換もしくは二置換低級アルキルエステル類、例えば、低級ω−（アミノ、モノ、又はジ−アルキルアミノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル）−アルキルエステル類、又は低級α−（アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、又はジアルキルアミノカルボニル）−アルキルエステル類であり；ピバロイルオキシメチルエステル類及び類似のエステル類が、この種のエステル誘導体として、従来から用いられている。
【００４５】
遊離化合物、プロドラッグ誘導体、及び塩化合物は密接に関連するため、本発明で定義された化合物は、また可能で適切である限り、そのプロドラッグ誘導体及び塩形態をも包含する。
【００４６】
アルドステロンは、酵素アルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）により副腎皮質の球状帯細胞において合成されるステロイドホルモンである。アルドステロンの生成及び分泌は、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、アンギオテンシンII、カリウム及びナトリウムイオンにより調節される。アルドステロンの主たる生物学的機能は、塩バランスの調節であり、アルドステロンは腎濾液からのナトリウムイオンの再吸収及び腎濾液へのカリウムイオンの分泌を制御する。過剰のアルドステロン分泌の状態は、また、高アルドステロン症とも呼ばれ、高血圧、低カリウム血症、アルカローシス、筋衰弱、多尿症、多渇症、浮腫、血管炎、コラーゲン形成の増大、線維症、及び内皮細胞機能障害をもたらし得る。
【００４７】
本発明に記載の化学的化合物は、チトクロームＰ４５０酵素アルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）を阻害し、したがって、アルドステロンにより引き起こされた状態を処置するのに使用することができる。記載の化合物は、低カリウム血症、高血圧症、鬱血性心不全、急性及び、特に、慢性腎不全、心血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、代謝症候群（症候群Ｘ）、脂肪過多症（肥満症）、血管炎、原発性及び二次性高アルドステロン症、蛋白尿、ネフロパシー、糖尿病合併症、例えば糖尿病性ネフロパシー、心筋梗塞、冠状動脈性心臓病、コラーゲン形成の増大、線維症、高血圧に派生する血管及び冠状動脈組織変化（リモデリング）、内皮細胞機能障害、ならびに動脈硬化、腎炎、及び鬱血性心不全に派生する浮腫等の状態を、予防する、それの進行を遅らせる、又はそれを治療するために使用することができる。
【００４８】
コルチゾールは、チトクロームＰ４５０酵素１１−β−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ１１Ｂ１）により副腎皮質の束状帯細胞においてほとんど独占的に合成されるステロイドホルモンである。コルチゾールの生成は、ＡＣＴＨで調節される。コルチゾールの主たる生物学的機能は、脳及び他の代謝的に活性な組織への炭水化物の生成及び供給を調節することである。コルチゾールの生成及び分泌の増大は、ストレスに対する正常な生理的な応答であり、脂肪、タンパク質、及び炭水化物の本質的な流動化をもたらし、肉体的エネルギー需要の増加をカバーする。慢性的に過剰なコルチゾール放出は、クッシング症候群の症状を表している。クッシング症候群は、一方で、副腎皮質腫瘍により引き起こされ得るコルチゾールの過剰合成の結果として生じ、また、他方で、ＡＣＴＨによる副腎皮質の過剰刺激の結果として生じ得る。最初の形態は、原発性副腎皮質機能亢進症と称され、第二の形態は、二次性副腎皮質機能亢進症と称される。過剰で持続的なコルチゾール分泌は、また、ストレス応答に伴い、うつ病、高血糖、及び免疫系の抑制をもたらし得る。
【００４９】
本発明に記載の化学的化合物は、酵素１１−β−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ１１Ｂ１）を阻害し、したがって、コルチゾール合成の阻害により、クッシング症候群ならびにまたストレス状態での過剰で持続的なコルチゾール分泌の肉体的及び精神的な結果を、予防し、その進行を遅らせ、又はそれを治療するために使用し得る。その結果、さらに、化合物は、異所性ＡＣＴＨ症候群、副腎皮質質量の変化、原発性色素性結節性副腎皮質疾患（ＰＰＮＡＤ）及びカーニー複合（ＣＮＣ）、拒食症、慢性アルコール中毒、ニコチン又はコカイン禁断症候群、心的外傷後ストレス症候群、脳卒中後の認識機能障害、ならびにコルチゾール誘起電解質コルチコイド過剰等の状態において使用することができる。
【００５０】
上記の化合物によるアルドステロンシンターゼ（Ｃｙｐ１１Ｂ２）及び１１−β−ヒドロキシラーゼ（Ｃｙｐ１１Ｂ１）及びアロマターゼ（Ｃｙｐ１９）の阻害は、以下のインビトロアッセイにより決定することができる。
【００５１】
細胞株ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒは、元来、副腎皮質癌腫から単離され、ステロイドホルモンの刺激性分泌及びステロイド合成に必須な酵素の存在を介して、文献中に特徴づけられている。そこで、ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞は、Ｃｙｐ１１Ａ（コレステロール側鎖切断）、Ｃｙｐ１１Ｂ１（ステロイド １１β−ヒドロキシラーゼ）、Ｃｙｐ１１Ｂ２（アルドステロンシンターゼ）、Ｃｙｐ１７（ステロイド １７α−ヒドロキシラーゼ及び／又は１７，２０−リアーゼ）、Ｃｙｐ１９（アロマターゼ）、Ｃｙｐ２１Ｂ２（ステロイド ２１−ヒドロキシラーゼ）、及び３β−ＨＳＤ（ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ）を有する。細胞は、帯状に未分化のヒト胎児副腎皮質細胞の生理学的特性を示し、それは、しかしながら、成人の副腎皮質において３種の、表現型的に区別可能なゾーンで形成されるステロイドホルモンを生成する能力を有する。
【００５２】
ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞（American Type Culture Collection, ATCC, Rockville, MD, USA）は、７５cm2細胞培養容器中、３７℃で９５％空気−５％二酸化炭素雰囲気中、Ultroser SF血清（Soprachem, Cergy-Saint-Christophe, France）、インスリン、トランスフェリン、セレナイト（I-T-S, Becton Dickinson Biosciences, Franklin Lakes, NJ, USA）、及び抗生物質を補足したダルベッコの変性イーグルＨａｍ Ｆ−１２培地（ＤＭＥ／Ｆ１２）中で培養する。続いて細胞を、コロニー形成のために、２４ウエルインキュベーション容器に移す。それらを、Ultroser SFの代わりに０．１％ウシ血清アルブミンを補足したＤＭＥ／Ｆ１２培地中で２４時間培養する。実験は、細胞を、０．１％ウシ血清アルブミン及び試験化合物を補足したＤＭＥ／Ｆ１２培地中で、細胞刺激剤の存在下又は非存在下に、７２時間培養することにより開始する。試験物質は、０．２ナノモル濃度〜２０ミリモル濃度の範囲の濃度で加える。使用することができる細胞刺激剤は、アンギオテンシンII（１０又は１００ナノモル濃度）、カリウムイオン（１６ミリモル濃度）、フォルスコリン（１０マイクロモル濃度）、又は２種の刺激剤の組み合わせである。アルドステロン、コルチゾール、コルチコステロン、及びエストラジオール／エストロンの培養培地への排出は、製造者の指示に従って、放射免疫測定で、市販の、特定のモノクローナル抗体により検出し、定量することができる。ある種のステロイドの放出阻害は、加えられた試験化合物によるそれぞれの酵素阻害の尺度として使用することができる。ある化合物による酵素活性の用量依存的阻害は、ＩＣ50で特徴付けられる阻害プロットを用いて計算される。
【００５３】
活性な試験化合物のＩＣ50値を単回帰分析により解明し、データ重み付けなしで阻害プロットを構築する。阻害プロットは、最小二乗法を用いて、４−パラメーターロジスティック関数を生データ点にフィットさせることにより計算する。４−パラメーターロジスティック関数の等式は、以下のように計算される：
Ｙ＝（ｄ−ａ）／（（１＋（ｘ／ｃ）−ｂ））＋ａ
（式中：
ａ＝最小データレベル
ｂ＝勾配
ｃ＝ＩＣ50
ｄ＝最大データレベル
ｘ＝阻害剤濃度）。
【００５４】
本発明の化合物は、インビトロの系で、約１０-3〜約１０-10mol/lの最小濃度で、阻害効果を示す。
【００５５】
本明細書に記載の化合物のアルドステロン減少効果は、以下のプロトコルにより、インビボで試験することができる。
【００５６】
１２５〜１５０ｇの間の体重の成体雄スプラーグドーリイラットを、個々に、通常の光及び温度条件下に、飼育し、収容する。実験の１日目の１６．００時に、動物に、貯蔵ＡＣＴＨ製品を１．０mg／kg体重の用量で（SYNACTEN-Depot, Novartis, Basel, CH）、皮下注射する。予備実験は、このＡＣＴＨ用量が、少なくとも１８時間の期間にわたって、血漿アルドステロン及びコルチコステロンを有意に、それぞれ、１５倍及び２５倍増加させることを示した。２日目の朝の８．００時に、５動物ずつの試験群に分けた動物に、水を経口的にか、又は０．０１〜１０mg／kgの種々の用量範囲で強制経口的にかのいずれかで投与する。２時間後、血液をＥＤＴＡ処理したエッペンドルフ容器に取る。血漿試料は、血液を遠心分離することにより得られ、−２０℃で保存することができる。
【００５７】
アルドステロン合成を刺激する代替法は、２５０〜３５０ｇの体重の成体雄カテーテル挿入ウィスターラットを、低塩食餌に４８時間付し、さらに、１６時間、そして場合により、さらに２時間反復して、実験の開始前に、皮下的に又は腹腔内に投与される１０mg／kgのフロセミドで、処理することである。予備実験は、この前処理が、血漿アルドステロンレベルを、１２〜２４時間の期間にわたって５〜２０倍増加させることを示した。カテーテルは、動物の頚動脈に常に埋め込まれており、これにより、AccuSampler（DiLab, Europe, Lund, Sweden）を用いて、０．２mlまでの容量の血液を周期的にサンプリングすることが可能となっている。実験は、試験物質を、０．０１〜１０mg／kgの用量範囲で経口投与することで開始される。血液試料は、AccuSamplerで、試験物質の投与１時間前及び、引き続いて、２、４、６、８、１２、１６及び２４時間後に採取される。血液試料は、ヘパリンで抗凝固処理され、遠心分離される。
【００５８】
双方のプロトコルの血漿試料は、前述の放射免疫測定において、ステロイド含有量について試験される。ステロイドレベル、例えば、アルドステロンの減少は、本明細書に記載の化合物のインビボでの生物学的利用能及び酵素阻害活性の尺度を提供する。
【００５９】
本明細書に記載の化合物でのアルドステロンシンターゼの阻害を通して心臓への損傷が軽減されることは、以下のプロトコルにより、インビボで示すことができる。このプロトコルは、多くの部分で、刊行物（Rocha et al. Endocrinology, Vol. 141, pp 3871-3878, 2000）に対応する。
【００６０】
成体雄ウィスターラットを、個々に収容し、実験中、０．９％塩化ナトリウムを含む飲料水を自由に摂取させる。３日後、動物を以下の３種の処理のうちの１種に付す。第Ｉ群（８動物の対照群）は、一酸化窒素シンターゼを阻害する化学品Ｌ−ＮＡＭＥ（Ｎ−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル、Sigma, St. Louis, Mo, USA）で１４日間処理する。この処理の１１日目に、塩化ナトリウム溶液を充填した浸透圧ミニポンプを、各々の動物に、皮下的に埋め込む。第II群（８動物のＬ−ＮＡＭＥ／ＡｎｇII）は、Ｌ−ＮＡＭＥで１４日間処理する。この処理の１１日目に、アンギオテンシンII（ＡｎｇII）溶液を充填した浸透圧ミニポンプを、各々の動物に、皮下的に埋め込む。第III群（８動物のＬ−ＮＡＭＥ／ＡｎｇII／試験物質）は、第II群と同様に処理するが、ただし、０．２〜１０mg／kgラット体重の範囲の一日用量で試験物質を与えるものである。この目的で、試験物質を蒸留水に溶解し、強制経口的に投与した。第Ｉ群と第II群は、試験物質なしでビヒクルのみが与えられている。実験は、Ｌ−ＮＡＭＥ処理の１４日目に停止する。Ｌ−ＮＡＭＥは、０．９％ＮａＣｌ飲料水中、６０mg／１００mlの濃度で投与し、一日摂取量を約６０mg／kgとする。アンギオテンシンIIは、Ａｌｚｅｔ浸透圧ミニポンプ（２００１型；Alza Corp, Palo Alto, CA）を用いて投与する。ミニポンプは、首の後ろに皮下的に埋め込む。アンギオテンシンII（ヒト、ペプチド純度９９％）は、Sigma Chemical Co., St. Louis, MOから購入し、塩化ナトリウム溶液中２２５μg／kg／日の用量で投与する。ポンプ充填用のアンギオテンシンIIの濃度は、ａ）製造者が提示している平均ポンピング速度；ｂ）ポンプ埋め込み前日の動物の体重；及びｃ）計画された用量に基づいて算出される。
【００６１】
ラットを、１４日目に屠殺する。心臓を取り出し、心室／心房を、「パン一切れ」のように薄切りにし、心臓の以下のおおまかな部位：高品位、中程度、及び低品位から、３種の試料を得る。試料を、１０％緩衝ホルマリン中で固定する。パラフィン切片を切り出し、ヘマトキシリン／エオシンで染色する。切片を、群の割り当てを知らない一人の科学者により評価する。心臓の各々の部位からの一つの切片を、各々のラットについて分析する。心臓の特定部分（左右の心室及び中隔）を、別々に評価する。切片全体を、ミオサイト壊死、炎症細胞、出血、及び一般的な組織損傷により明らかにされる心筋損傷（重篤度に関係なく）について組織学的に検討する。組織学的データは、第II群及び第III群、すなわち、試験物質と一緒の又はこの物質なしのアンギオテンシンIIの比較に基づいて評価する。試料の評価は、半定量的に行うことができ、点テーブルの形態で表すことができる。
【００６２】
本明細書に記載の化合物でアルドステロンシンターゼを阻害することを通しての高血圧の降下及び心臓及び腎臓への損傷の減少は、以下のプロトコルにより、インビボで示すことができる。
【００６３】
検討は、４週齢で雄の、二重に遺伝子組み換えされたラット（ｄＴＧＲ）において行われるが、このラットは、ヒトアンギオテンシノーゲン及びヒトレニンの双方を過剰に発現し、その結果、高血圧を発症している。年齢が似かよったスプラーグドーリイ（ＳＤ）ラットは、高血圧ではない対照動物として役立つ。動物を、処理群に分け、試験物質又はビヒクル（対照）を３〜４週間、毎日与える。研究中、動物には、自由に標準食餌及び流水を与える。
【００６４】
動物を自由にし、動きを制限することなく、収縮期血圧及び拡張期血圧、ならびに心拍数を、遠隔計測により、埋め込みトランスデューサを用いて測定する。動物を、代謝ケージ中に週一回入れて、２４時間のアルブミンの尿排泄を測定する。心臓の寸法（左心室重量、拡張末期直径及び心臓壁の厚さ、中隔厚さ、短縮率（shortening fraction））及び拡張期充填を、イソフルラン麻酔下に、処理の開始時及び終了時に、心エコー検査により測定する（１５MHzプローブを備えた市販の心エコー検査機器を用いる、短軸におけるＭモード記録及び組織ドップラー画像化）。検討の最後に、動物を屠殺し、腎臓及び心臓を、重量測定及び免疫組織学的調査（線維症、マクロファージ／Ｔ細胞浸潤など）用に取り出す。
【００６５】
処置される患者において所望の効果を達成するために、本発明の化合物を、経口的に又は非経口的に、例えば、静脈内に、腹腔内に、筋肉内に、経直腸的に、皮下的に、又は活性物質を局所的に組織又は腫瘍内に直接注入することにより、投与することができる。患者という用語は、温血種及び哺乳類、例えば、ヒト、霊長類、ウシ、イヌ、ネコ、ウマ、ヒツジ、マウス、ラット、及びブタ等を包含する。化合物は、医薬製品として投与することができ、あるいは化合物の持続投与を確実にする投与装置に組み入れることができる。投与すべき物質の量は、広い範囲にわたって変えることができ、すべての有効用量を意味する。処置される患者又は処置される症状及び投与形態に応じて、一日あたりの有効物質の用量は、約０．００５〜５０mg／kg体重の間であることができるが、好ましくは一日あたり約０．０５〜５mg／kg体重の間である。
【００６６】
経口投与には、化合物を固体又は液体の薬学的形態、例えば、カプセル剤、丸薬、錠剤、コーティング錠剤、顆粒剤、粉末剤、液剤、懸濁剤、又は乳剤に製剤化することができる。固体の薬学的形態の服用は、一つの通常の硬ゼラチンカプセル剤であることができ、このカプセルは、活性成分ならびに、滑剤及び充填剤、例えばラクトース、スクロース、及びトウモロコシ澱粉等の賦形剤で満たし得る。投与の他の形態は、本発明の有効物質を錠剤化することで代表され得る。錠剤化は、アラビアゴム、トウモロコシ澱粉、又はゼラチンからの結合剤、ジャガイモ澱粉又は架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰＰ）等の崩壊剤、及びステアリン酸又はステアリン酸マグネシウム等の滑剤と組み合わせて、例えばラクトース、スクロース、トウモロコシ澱粉等の慣用の錠剤化賦形剤と共に行うことができる。
【００６７】
軟ゼラチンカプセル剤用の適切な賦形剤の例は、植物油、ワックス、脂肪、半固体ポリオール及び液体ポリオールなどである。
【００６８】
液剤及びシロップ剤製造用の適切な賦形剤の例は、水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコースなどである。
【００６９】
経直腸投与のためには、化合物は、固体又は液体の薬学的形態、例えば、坐剤に製剤化することができる。坐剤用に適切な賦形剤の例は、天然油もしくは硬化油、ワックス、脂肪、半液体ポリオール又は液体ポリオールなどである。
【００７０】
非経口投与のためには、化合物を、液剤又は懸濁剤中の活性成分の注入可能な投薬として製剤化することができる。製剤は、通常、界面活性剤を有するか有しない油中水乳濁液を含んでいてもよい生理学的に許容される滅菌溶媒、及び他の薬学的に許容し得る賦形剤を含んでなる。そのような製剤に使用することができる油は、植物、動物、又は合成起源のパラフィン及びトリグリセリド、例えば、ピーナッツ油、大豆油、及び鉱油である。注入可能な溶液は、一般に、液状担体、例えば、好ましくは、水、食塩水、デキストロース又は関連する糖の溶液、エタノール及びグリコール、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコールを含む。
【００７１】
物質は、処方物が活性成分の持続的な送達を可能とする場合、経皮パッチシステムとして、貯蔵注入剤又はインプラントとして投与してもよい。活性物質は、顆粒剤として又はシリンダーを狭めて圧縮することができ、貯蔵注入剤又はインプラントとして、皮下的に又は筋肉内に投与することができる。
【００７２】
さらに、医薬製品は、防腐剤、可溶化剤、粘度上昇物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させる塩、緩衝液、コーティング用剤、又は抗酸化剤を含んでいてもよい。それらは、他の治療上有益な物質を含んでいてもよい。
【００７３】
本明細書に記載の本発明の化合物は、以下の使用方法が可能である：
−遊離形態の又は薬学的に有用な塩としての本明細書に記載の化合物、ならびに、同時的又は逐次的のいずれかで使用することができる、活性成分が血圧降下効果、心筋収縮効果、抗糖尿病効果、肥満減少効果、又は脂質低下効果を有する、少なくとも１つの薬学的形態よりなる個々の構成要素で構成されている製品又はキットの形態での治療的組み合わせとして。製品又はキットは、使用上の注意を含んでいてもよい。
−例えば、遊離形態の又は薬学的に有用な塩の形態の、本明細書に記載の化合物の治療有効量、ならびに血圧降下効果、心筋収縮効果、抗糖尿病効果、肥満減少効果、又は脂質低下効果を有する第二の活性成分の、同時的又は逐次的な、併用方法として。
【００７４】
本明細書に記載の化合物及びそれらの薬学的に有用な塩は、
（ｉ）１種以上の血圧降下性活性成分、例えば：
−レニン阻害剤、例えば、アリスキレン（aliskiren）；
−アンギオテンシンII受容体ブロッカー、例えばカンデサルタン（candesartan）、イルベサルタン（irbesartan）、オルメサルタン（olmesartan）、ロサルタン（losartan）、バルサルタン（valsartan）、テルミサルタン（telmisartan）など；
−ＡＣＥ阻害剤、例えば、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、リシノプリル、カプトプリル、エナラプリルなど；
−カルシウム拮抗剤、例えば、ニフェジピン、ニカルジピン、ベラパミル、イスラジピン（isradipine）、ニモジピン、アムロジピン、フェロジピン、ニソルジピン、ジルチアゼム、フェンジリン、フルナリジン、パーヘキシレン（perhexilene）、ガロパミルなど；
−利尿薬、例えば、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセタゾラミド、アミロリド、ブメタニド、ベンズチアジド、エタクリン酸、フロセミド、インダクリノン、メトラゾン、トリアムテレン、クロルタリドンなど；
−アルドステロン受容体ブロッカー、例えば、スピロノラクトン、エプレレノン；
−エンドセリン受容体ブロッカー、例えば、ボセンタン；
−ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えば、アムリノン、シルデナフィル；
−直接的血管拡張剤、例えば、ジヒドララジン、ミノキシジル、ピナシジル、ジアゾキシド、ニトロプルシド、フロセキナンなど；
−α−及びβ−受容体ブロッカー、例えば、フェントラミン、フェノキシベンザミン、プラゾシン、ドキサゾシン、テラゾシン、カルベジロール、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモロール、カルテオロールなど；
−中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；
−交感神経遮断剤、例えば、メチルドーパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピン
【００７５】
（ii）心筋収縮活性を有する１種以上の薬剤、例えば：
−強心配糖体、例えば、ジゴキシン；
−β−受容体刺激剤、例えば、ドブタミン；
−甲状腺ホルモン、例えば、チロキシン；
【００７６】
（iii）抗糖尿病活性を有する１種以上の薬剤、例えば：
−インスリン、例えば、インスリン・アスパルト（aspart）、インスリン・ヒューマン（human）、インスリン・リスプロ（lispro）、インスリン・グラルギン（glargine）、及びさらに、即効性、中程度持続性、及び長期持続性インスリン誘導体、ならびに組み合わせ；
−インスリン増感剤、例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン；
−スルホニルウレア、例えば、グリメピリド、クロロプロパミド、グリピジド（glipizide）、グリブリド（glyburide）など；
−ビスグアニド、例えば、メトホルミン；
−グリコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボス、ミグリトール；
−メグリチニド、例えば、レパグリニド、ナテグリニド；
【００７７】
（iv）１種以上の肥満減少成分、例えば：
−リパーゼ阻害剤、例えば、オルリスタット；
−食欲抑制剤、例えば、シブトラミン、フェンテルミン；
【００７８】
（ｖ）１種以上の脂質低下成分、例えば：
−ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチンなど；
−フィブレート誘導体、例えば、フェノフィブレート、ゲムフィブロジルなど；
−胆汁酸結合活性成分、例えば、コレスチポル、コレスチラミン、コレセベラン（colesevelam）
−コレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチミベ（ezetimibe）
−ニコチン酸、例えば、ナイアシン
ならびに、ヒト及び動物における、糖尿病及び腎臓疾患（例えば急性又は慢性腎不全）に関連する高血圧、心不全、又は血管疾患の処置に適した他の薬剤を組み合わせて使用することができる。そのような組み合わせは、別々に、又は複数の成分を含む製品中で使用することができる。
【００７９】
本明細書に記載の化合物及びそれらの薬学的に有用な塩は、さらに、
（ｉ）血漿アルドステロンレベル（ＰＡＣ、血漿アルドステロン濃度）の定量を可能にする診断的試験系
（ii）血漿レニンレベル（ＰＲＣ、血漿レニン濃度）の定量を可能にする診断的試験系
（iii）血漿レニン活性（ＰＲＡ、血漿レニン活性）の定量を可能にする診断的試験系
（iv）血漿アルドステロン／レニンレベル（ＡＲＣ、血漿アルドステロンレニン濃度）の定量を可能にする診断的試験系
（ｖ）血漿アルドステロン／レニン活性（ＡＲＲ、血漿アルドステロン／レニン活性比）の定量を可能にする診断的試験系
（vi）血漿コルチゾールレベル（ＰＣＣ、血漿コルチゾール濃度）の定量を可能にする診断的試験系
と組み合わせて使用することができる。
このような診断−治療組み合わせは、別々に、又は複数の構成要素を含む製品中で使用することができる。
【００８０】
実施例
以下の実施例は、本発明を例示する。全ての温度は摂氏にて、圧力はmbarにて記述される。別記のない限り、反応は室温にて行う。略語「Ｒｆ＝ｘｘ（Ａ）」は、例えば、Ｒｆがｘｘの値を有する溶媒系Ａにおいて見出された、という意味である。互いに対する溶媒の比率は、常に容量比で記述される。最終生成物及び中間体の化学名は、AutoNom 2000（自動命名法）プログラムを活用して作り出した。スピロ化合物はACD-Nameプログラムを活用して作り出した。
【００８１】
【表１】
【００８２】
薄層クロマトグラフィー移動相系：
Ａ ジクロロメタン
Ｂ ジクロロメタン−メタノール＝９９：１
Ｃ ジクロロメタン−メタノール＝９８：２
Ｄ ジクロロメタン−メタノール＝９７：３
Ｅ ジクロロメタン−メタノール＝９６：４
Ｆ ジクロロメタン−メタノール＝９５：５
Ｇ ジクロロメタン−メタノール＝９：１
Ｈ ジクロロメタン−メタノール＝４：１
Ｉ ジクロロメタン−メタノール−水−濃酢酸＝１７０：２６：３：１
Ｊ ジクロロメタン−メタノール−水−濃酢酸＝１５０：５４：１０：１
Ｋ ジクロロメタン−メタノール−濃アンモニア２５％＝９７：３：１
Ｌ ジクロロメタン−メタノール−濃アンモニア２５％＝９５：５：１
Ｍ ジクロロメタン−メタノール−濃アンモニア２５％＝９０：１０：１
Ｎ ジクロロメタン−メタノール−濃アンモニア２５％＝２００：１０：１
Ｏ ジクロロメタン−メタノール−濃アンモニア２５％＝２００：２０：１
Ｐ 酢酸エチル
Ｑ 酢酸エチル−ヘプタン＝３：１
Ｒ 酢酸エチル−ヘプタン＝２：１
Ｓ 酢酸エチル−ヘプタン＝１：１
Ｔ 酢酸エチル−ヘプタン＝１：２
Ｕ 酢酸エチル−ヘプタン＝１：３
Ｖ 酢酸エチル−ヘプタン＝１：４
Ｗ 酢酸エチル−ヘプタン＝１：５
Ｘ 酢酸エチル−ヘプタン＝１：６
Ｙ 酢酸エチル−ヘプタン＝１：１０
Ｚ トルエン／酢酸エチル＝１：１
ＡＡ トルエン／メタノール＝６：１
【００８３】
ハイパーシル（Hypersil）ＢＤＳ Ｃ−１８（５μm）によるＨＰＬＣ勾配；カラム：４×１２５mm：
１０分間＋２分間（１ml／分）で、９５％水＊／５％アセトニトリル＊〜０％水＊／１００％アセトニトリル＊へ
＊０．１％トリフルオロ酢酸含有
【００８４】
使用される略語は以下のとおりである：
Ｒｆ 薄層クロマトグラフィーにおいて物質が出発点から溶離剤まで移動する距離の
比率
Ｒｔ ＨＰＬＣ中の物質の保持時間（分間）
m.p. 融点（温度）
【００８５】
実施例１
１′−（３−チエニル）−７，８−ジヒドロ−５′Ｈ，６Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，３′−ピロリジン］−５′−オン
ヨウ化銅（Ｉ）０．１mmolと炭酸カリウム４．３mmolからなる混合物を、１，４−ジオキサン３ml、ラセミ体trans−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンジアミン０．１mmol、３−ブロモチオフェン［872-31-1］１．０mmol及び７，８−ジヒドロ−５′Ｈ，６Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，３′−ピロリジン］−５′−オン１．０mmolと混合した。反応混合物を１１０℃で２４時間加熱し、室温に冷却し、濃縮した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【００８６】
出発物質を以下のように調製した：
ａ） ７，８−ジヒドロ−５′Ｈ，６Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，３′−ピロリジン］−５′−オン
トルエン５０ml中の６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５′Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，３′−ピロリジン］−５′−オン１．９mmolと二酸化マンガン３ｇの混合物を、１．５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、固体をハイフロで濾過により単離し、濾液を蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて得て、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【００８７】
ｂ） ６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５′Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，３′−ピロリジン］−５′−オン
ジクロロメタン５０ml中の７−アミノメチル−２，６−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン３１mmol及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール３１mmolの溶液を６時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発した。粗標記化合物を、残渣からＲｆ値に基づいて同定した。標記化合物を更に精製しないで次の段階で使用した。
【００８８】
ｃ） ７−アミノメチル−２，６−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン
酢酸エチル２０ml中の（２，６−ビス−アミノメチルピペリジン−２−イル）酢酸塩酸塩５．５９０mmol及びＮ−エチルジイソプロピルアミン２２．３４０mmolの懸濁液を滴下して、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ（登録商標））（酢酸エチル中５０％w/w）１１．１７０mmolの溶液と０℃で混合した。続いて反応混合物を室温で２０時間撹拌した。それを水（２０ml）と混合し、有機相を分取し、水相を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて得て、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【００８９】
ｄ） （２，６−ビス−アミノメチルピペリジン−２−イル）酢酸塩酸塩
メタノール４０ml中のtert−ブチル（１−ベンジル−２，６−ジシアノピペリジン−２−イル）アセタート６．００mmolの溶液を、３７％強塩酸水溶液２ml及び１０％Ｐｄ／Ｃ ０．６００ｇと混合した。反応混合物を、水素４barで２２℃にて１８時間水素化した。反応混合物をハイフロで濾過し、濾液を蒸発した。粗標記化合物を、残渣からＲｆ値に基づいて同定した。標記化合物を更に精製しないで次に段階に使用した。
【００９０】
ｅ） tert−ブチル（１−ベンジル−２，６−ジシアノピペリジン−２−イル）アセタート
テトラヒドロフラン１８０ml中のジイソプロピルアミン３７８．０００mmolの溶液を滴下して、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６M）１７９．０００mmolと−７８℃で混合した。黄色を帯びた溶液を−２０℃で３０分間撹拌し、次に−７８℃に再び冷却した。この溶液を滴下して、テトラヒドロフラン５０ml中の１−ベンジルピペリジン−２，６−ジカルボニトリル［98195-08-5］１２６．０００mmol及びヘキサメチルリン酸トリアミド１３８．６００mmolの溶液と−７８℃で混合した。続いて混合物をこの温度で３０分間撹拌した。次にテトラヒドロフラン５０ml中のtert−ブチルブロモアセタート１３０．０００mmolの溶液を滴下した。続いて混合物を−７８℃で１時間撹拌し、冷却浴を取り外し、温度を一晩ゆくっり室温に上昇させた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と混合し、有機相を分取し、水相をジエチルエーテルで繰り返し抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて得て、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【００９１】
実施例１に記載の方法に従って、下記化合物を同様に調製した：
（２） １′−（３−フリル）−７，８−ジヒドロ−５′Ｈ，６Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，３′−ピロリジン］−５′−オン
７，８−ジヒドロ−５′Ｈ，６Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，３′−ピロリジン］−５′−オン（実施例１ａ）から出発した。
【００９２】
実施例３
１′−（３−チエニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，３′−ピロリジン］
テトラヒドロフラン１０ml中の１′−（３−チエニル）−７，８−ジヒドロ−５′Ｈ．６Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，３′−ピロリジン］−５′−オン（実施例１）１．０mmolの溶液を、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中の１M）の溶液３．０mmolと混合した。反応混合物を５０℃に加熱し、一晩撹拌した。それを室温に冷却し、次にメタノール１０mlと注意深く混合した。ガスの発生が終了した時、反応混合物を濃縮した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【００９３】
１′−（３−チエニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，３′−ピロリジン］の代替合成：
１′−（３−チエニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，３′−ピロリジン］
トルエン１０ml中の７，８−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，３′−ピロリジン］１．０mmolの溶液を、３−ブロモチオフェン２．０mmol、ナトリウムtert−ブトキシド３．０mmol、パラジウムビス（ジベンジリデンアセトン）０．０５mmol及びトリス−tert−ブチルホスフィン０．０５mmolと混合した。得られた懸濁液を１００℃で２４時間加熱した。反応が終了した後、混合物を濃縮し、標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【００９４】
出発物質を以下のように調製した：
ａ） ７，８−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，３′−ピロリジン］
テトラヒドロフラン１０ml中の７，８−ジヒドロ−５′Ｈ，６Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，３′−ピロリジン］−５′−オン（実施例１ａ）１．０mmolの溶液を、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中の１M）の溶液３．０mmolと混合した。反応混合物を５０℃に加熱し、一晩撹拌した。それを室温に冷却し、次にメタノール１０mlと注意深く混合した。ガスの発生が終了した時、反応混合物を濃縮した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【００９５】
実施例３に記載の方法に従って、下記化合物を同様に調製した：
（４） １′−（３−フリル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，３′−ピロリジン］
１′−（３−フリル）−７，８−ジヒドロ−５′Ｈ，６Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，３′−ピロリジン］−５′−オン（実施例２）から出発した。
【００９６】
実施例５
１′−（１，３−オキサゾール−５−イルカルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，３′−ピロリジン］
オキサゾール−５−カルボン酸［118994-90-4］１．５mmolを、ジクロロメタン５mlに溶解し、溶液をクロレンアミン１．６mmolと０℃で混合した。続いて反応溶液を、室温で１時間撹拌し、次にジクロロメタン５ml中の７，８−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，３′−ピロリジン］（実施例３ａ）１mmol及びトリエチルアミン２mmolの溶液に０℃で滴下した。続いて反応混合物を室温で３時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【００９７】
実施例６
１′−（３−チエニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，３′−ピロリジン］
トルエン１０ml中の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，３′−ピロリジン］１．０mmolの溶液を、３−ブロモチオフェン２．０mmol、ナトリウムtert−ブトキシド３．０mmol、パラジウムビス（ジベンジリデンアセトン）０．０５mmol及びトリス−tert−ブチルホスフィン０．０５mmolと混合した。得られた懸濁液を１００℃で２４時間加熱した。反応が終了した後、混合物を濃縮し、標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【００９８】
出発物質を以下のように調製した：
ａ） ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，３′−ピロリジン］
メタノール５ml中の１′−ベンジル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，３′−ピロリジン］１．００mmolの溶液を、２M塩酸水溶液１mmol及び１０％Ｐｄ／Ｃ ０．１０ｇと混合した。反応混合物を水素１barで２２℃にて１８時間水素化した。反応混合物をハイフロで濾過し、濾液を蒸発した。残渣を酢酸エチルに取り、アミンを飽和炭酸ナトリウム水溶液で遊離した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【００９９】
ｂ） １′−ベンジル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，３′−ピロリジン］
標記化合物を、実施例１ａ及び１ｂに記載の方法と同様の方法により、Ｃ−（２−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−６−イル）メチルアミンから出発して得て、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１００】
ｃ） Ｃ−（２−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−６−イル）メチルアミン
tert−ブチル６−アミノメチル−２−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシラート１mmolを、ジクロロメタン２mlに溶解し、溶液をトリフルオロ酢酸２mlと混合した。反応溶液を転換が完了するまで室温で撹拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１０１】
ｄ） tert−ブチル６−アミノメチル−２−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシラート
tert−ブチル６−アジド−２−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシラート１mmolを、テトラヒドロフラン５mlに溶解した。溶液を、トリフェニルホスフィン１．５mmol及び２５％水酸化アンモニウム溶液数滴と混合し、室温で１８時間撹拌した。反応溶液を蒸発し、標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１０２】
ｅ） tert−ブチル６−アジド−２−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシラート
tert−ブチル２−ベンジル−６−メタンスルホニルオキシメチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシラート１０mmolを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０mlに溶解し、溶液をアジ化ナトリウム１５mmolと混合した。反応混合物を６０℃で６時間で加熱し、次に水に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１０３】
ｆ） tert−ブチル２−ベンジル−６−メタンスルホニルオキシメチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシラート
ジクロロメタン３０ml中のtert−ブチル２−ベンジル−６−ヒドロキシメチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシラート１０mmolの溶液を、トリエチルアミン１５mmolと０℃で、続いてメタンスルホニルクロリド１１mmolと混合した。反応混合物を０℃で１時間、次に室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１０４】
ｇ） tert−ブチル２−ベンジル−６−ヒドロキシメチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシラート
テトラヒドロフラン６０ml中のtert−ブチル２−ベンジル−６−メチレン−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシラート５mmolの溶液を、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（テトラヒドロフラン中の０．５M）１０．６mmolと０℃で混合した。反応溶液を６０℃で１５時間撹拌し、次に室温に冷却した。溶液を、３M水酸化ナトリウム溶液及び３０％過酸化水素それぞれ５０mlと混合した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。続いて相を分離し、水相を飽和炭酸カリウム及び酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１０５】
ｈ） tert−ブチル２−ベンジル−６−メチレン−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシラート
tert−ブチル２−ベンジル−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシラート８．７mmolを、トルエン７５mlとピリジン０．７５mlの混合物に溶解した。溶液をビス（シクロペンタジエニル）ジメチルチタン［1271-66-5］１０．０mmolと混合し、７０℃で２０時間加熱した。反応溶液を蒸発し、残渣をペンタンに取った。混合物をハイフロで濾過し、濾液を蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１０６】
ｉ） tert−ブチル２−ベンジル−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシラート
アセトニトリル５ml中の２−ベンジル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−６−オン１mmolの溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン２．２mmol及びジ−tert−ブチルジカルボナート２．２mmolで処理した。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、次に水に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１０７】
ｊ） ２−ベンジル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−６−オン
ジオキサン５ml中のメタンスルホン酸３−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イルメチルエステル１mmol及びベンジルアミン３mmolの溶液を、６０℃で３０時間加熱した。反応混合物をtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１０８】
ｋ） メタンスルホン酸３−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イルメチルエステル
ジクロロメタン３ml中の３−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−２−オン１mmolの溶液を、０℃でトリエチルアミン３mmolと、続いてメタンスルホニルクロリド２．２mmolと混合した。反応混合物を０℃で１時間、次に室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１０９】
ｌ） ３−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−２−オン
３−エトキシカルボニルメチル−２−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル１mmol、塩化カルシウム１mmol、及びメタノール５mlの溶液を０℃に冷却し、２時間冷却しながら温度を０〜５℃に保ちながら、水素化ホウ素ナトリウム１mmolを一度に加えて処理した。混合物を室温に一晩温めた。固体を濾過し、メタノールで洗浄した。メタノール濾液を濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、デカントした。残渣を水で処理し、分離した固体を濾過し、水で洗浄した。水性濾液を炭酸カリウムで飽和し、ジクロロメタン（３×）塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗標記化合物を、残渣からＲｆ値に基づいて同定した。標記化合物を更に精製しないで次の段階に使用した。
【０１１０】
ｌ） ３−エトキシカルボニルメチル−２−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
乾燥テトラヒドロフラン３０ml中の２−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル［3731-16-6］５mmolの撹拌した溶液に、ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中の１．６M）５．２５mmolを−７８℃で滴下した。−７８℃で１５分間撹拌した後、トリメチルシリルクロリド（０．６７ml、５．２５mmol）を滴下し、溶液を０℃に温める間、撹拌を３０分間続けた。次に反応混合物を−７８℃に冷却し、乾燥テトラヒドロフラン２０ml中の新たに調製したリチウムジイソプロピル−アミド５mmolの溶液に、−７８℃で移した（カニューレを介して）。−７８℃で３０分間撹拌した後、２−ブロモ酢酸エチルエステル［105-36-2］５．２５mmolを滴下し、溶液を０℃まで温める間、撹拌を１時間続けた。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、ジエチルエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１１１】
実施例７
３′−（３−チエニル）−６，７−ジヒドロ−２′Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，５′−［１，３］オキサゾリジン］−２′−オン
標記化合物を、実施例１に記載の方法と同様の方法により６，７−ジヒドロ−２′Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，５′−［１，３］オキサゾリジン］−２′−オンから出発して得て、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１１２】
出発物質を以下のように調製した：
ａ） ６，７−ジヒドロ−２′Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，５′−［１，３］オキサゾリジン］−２′−オン
テトラヒドロフラン５ml中の８−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール１．００mmolの溶液を、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール１．００mmolと混合した。反応溶液を１５時間加熱還流し、次に蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて得て、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１１３】
ｂ） ８−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール
８−アジドメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール３mmolを、メタノール１０mlに取り、溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ ０．３０mmolと混合した。反応混合物を水素圧１barで２２℃にて１〜１０時間水素化した。触媒をハイフロで濾別し、濾液を蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１１４】
ｃ） ８−アジドメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ml中の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，２′−オキシラン］５mmolの溶液を、アジ化ナトリウム１０mmolと混合し、反応混合物を６０℃で４時間加熱した。混合物を水に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１１５】
ｄ） ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，２′−オキシラン］
ペンタンで洗浄した水素化ナトリウム（２２mmol）を、アルゴン下でジメチルスルホキシド２０mlと混合した。混合物を６０℃で１時間加熱し、次にテトラヒドロフラン５mlで希釈した。混合物を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml中のトリメチル−ヨウ化スルホニウム２１mmolの溶液を０℃で加え、その後、混合物を１０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml中の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン［426219-51-4］２０mmolの溶液を加え、反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を冷ブラインに注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な複素環、本発明に係る化合物の製造方法、それらを含む医薬製品、及び活性な薬学的成分としての、特にアルドステロンシンターゼ阻害剤としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
発明の詳細な説明
本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化３】
【０００４】
（式中、
Ｗは、Ｃであるか、又は、Ｚが結合でありかつＸがＣである場合には、Ｗは、その代わりにＮであり；
Ｘは、Ｃであるか、又はＺが結合である場合には、Ｘは、その代わりにＮであり；
Ｙは、Ｃであるか、又はＺがＣである場合には、Ｙは、その代わりにＮであり；
Ｚは、Ｃ又は結合であり；
Ｙを含む環は、最高度に不飽和であり；
Ｒは、水素、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、トリ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルシリル、重水素、又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ1は、Ｒ2と一緒になって、５〜１４員の炭素環もしくは複素環であり、これらの環は、１〜４個の、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル、ハロゲン、シアノ−Ｃ0〜Ｃ6−アルキル、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−及びジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノカルボニル、カルボキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクリル、アリールカルボニル、又はヘテロシクリルカルボニルで置換されていてもよく、アリール及びヘテロシクリルは、置換されていないか、又は１〜４個の、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル、ハロゲン、シアノ−Ｃ0〜Ｃ6−アルキル、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−及びジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノカルボニル、カルボキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、もしくはＣ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニルで置換されていることが可能であり；
ｎは、０、１、又は２の数である）
で示される化合物及びその塩、好ましくはその薬学的に有用な塩を第一に提供する。
【０００５】
アリールという用語は、一般に５〜１４個、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含む芳香族炭化水素を意味し、例えばフェニル、又はナフチル（例えば１−又は２−ナフチル）である。好ましいものは、６〜１０個の炭素原子を有するアリールであり、特にフェニル、又は１−もしくは２−ナフチルである。記載した基は、非置換であるか、あるいは一回以上置換（例えば一置換又は二置換）されていてもよく、その場合、置換基は、いずれの位置に存在していてもよく、例えばフェニル基のｏ−位、ｍ−位もしくはｐ−位、又は１−もしくは２−ナフチル基の３−位もしくは４−位に存在していてもよく、また、２個以上の同一又は異なる置換基が存在していてもよい。
【０００６】
５〜１４員の炭素環（カルボシクリル）は、飽和又は不飽和の、５〜８員、より好ましくは６員の単環性の環系、飽和又は不飽和の、９〜１１員の、さらには１０員の二環性の環系、及びまた、飽和又は不飽和の、７〜１４員の三環性の環系である。記載した基は、非置換であるか、あるいは一回以上置換（例えば一置換又は二置換）されていてもよく、２個以上の同一又は異なる置換基が存在していてもよい。
【０００７】
飽和の、単環性の、炭素環状の、４〜８員の環は、例えば、シクロヘキシルである。
【０００８】
飽和の、二環性の、炭素環状の、９〜１１員の環は、例えば、デカリニルである。
【０００９】
ヘテロシクリルという用語は、飽和又は不飽和の、４〜８員、より好ましくは５員の単環性の環系、飽和又は不飽和の、７〜１２員の、より好ましくは９〜１０員の二環性の環系、及びまた、飽和又は不飽和の、７〜１２員の三環性の環系を意味し、各々の場合に、少なくとも１つの環にＮ、Ｏ又はＳ原子を含み、更なるＮ、Ｏ又はＳ原子が１つの環に存在することも可能であり、ヘテロ原子は、好ましくは少なくとも１個の炭素原子で分離されている。記載した基は、非置換であるか、あるいは一回以上置換（例えば一置換又は二置換）されていてもよく、２個以上の同一又は異なる置換基が存在していてもよい。
【００１０】
不飽和の、単環性のヘテロシクリル−Ｃ0〜Ｃ4−アルキルは、例えば、ピロリル、チオフェニル、チアゾリル、又はオキサゾリルである。
【００１１】
飽和の、単環性のヘテロシクリル−Ｃ0〜Ｃ4−アルキルは、例えば、ピロリジニル又はピラニルである。
【００１２】
不飽和の、二環性のヘテロシクリル−Ｃ0〜Ｃ4−アルキルは、例えば、４，５，６，７−テトラヒドロイソベンゾフラニル、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソキノリル、又はキノリルである。
【００１３】
Ｃ1〜Ｃ8−アルキルは、直鎖状もしくは分岐状及び／又は架橋状であることができ、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、又はペンチル、ヘキシル、もしくはヘプチル基である。
【００１４】
Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシは、例えばＣ1〜Ｃ5−アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、tert−ブチルオキシ、又はペンチルオキシであるが、ヘキシルオキシ又はヘプチルオキシ基であることもできる。
【００１５】
Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキルは、例えば、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシについて記述された定義に加えて、Ｃ1〜Ｃ5−アルコキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキル、例えば、メトキシエチル、エトキシエチル、プロピルオキシメチル、イソプロピルオキシブチル、ブチルオキシメチル、イソブチルオキシエチル、sec−ブチルオキシプロピル、tert−ブチルオキシブチル、又はペンチルオキシメチルであるが、ヘキシルオキシメチル又はヘプチルオキシメチル基であることもできる。
【００１６】
Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニルは、好ましくはＣ1〜Ｃ5−アルコキシカルボニル、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロピルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、sec−ブチルオキシカルボニル、又はtert−ブチルオキシカルボニルである。
【００１７】
Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニルは、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec−ブチルカルボニル、又はtert−ブチルカルボニルである。
【００１８】
シアノ−Ｃ0〜Ｃ6−アルキルは、直鎖状もしくは分岐状及び／又は架橋状アルキルから誘導されてもよく、例えば、シアノ、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、２−シアノイソプロピル、４−シアノブチル、２−シアノ−tert−ブチル、又はシアノペンチルもしくはシアノヘキシル基である。
【００１９】
Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニルは、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、sec−ブチルカルボニル、又はtert−ブチルカルボニルである。
【００２０】
カルボキシ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルは、例えば、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、２−もしくは３−カルボキシプロピル、２−カルボキシ−２−メチルプロピル、２−カルボキシ−２−エチルブチル、又は４−カルボキシブチル、特にカルボキシメチルである。
【００２１】
モノ−又はジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノカルボニルは、例えばＣ1〜Ｃ4−アルキルアミノカルボニル（例えば、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、プロピルアミノカルボニル、もしくはブチルアミノカルボニル）、又はジ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルアミノカルボニル（例えば、ジメチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニル、もしくはＮ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）である。
【００２２】
Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニルアミノは、例えば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、プロピルカルボニルアミノ、イソプロピルカルボニルアミノ、ブチルカルボニルアミノ、イソブチルカルボニルアミノ、sec−ブチルカルボニルアミノ、又はtert−ブチルカルボニルアミノである。
【００２３】
Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノは、例えば、ホルミル−、アセチル−、プロピオニル−、プロピルカルボニル−、イソプロピルカルボニル−、ブチルカルボニル−、イソブチルカルボニル−、sec−ブチルカルボニル−、もしくはtert−ブチルカルボニル−メチルアミノ、ホルミル−、アセチル−、プロピオニル−、プロピルカルボニル−、イソプロピルカルボニル−、ブチルカルボニル−、イソブチルカルボニル−、sec−ブチルカルボニル−、もしくはtert−ブチルカルボニル−エチルアミノ、ホルミル−、アセチル−、プロピオニル−、プロピルカルボニル−、イソプロピルカルボニル−、ブチルカルボニル−、イソブチルカルボニル−、sec−ブチルカルボニル−、もしくはtert−ブチルカルボニル−プロピルアミノ、又はホルミル−、アセチル−、プロピオニル−、プロピルカルボニル−、イソプロピルカルボニル−、ブチルカルボニル−、イソブチルカルボニル−、sec−ブチルカルボニル−、もしくはtert−ブチルカルボニル−ブチルアミノである。
【００２４】
ハロゲンは、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである。
【００２５】
以下に特記される化合物群は、限定されるものとみなすべきではなく、化合物のこれらの群の一部を、互いにもしくは上述した定義と置き換えてもよく、又は例えばより一般的定義をより具体的な定義に置き換えるために、意味のある方法で、省略してもよい。
【００２６】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、一般式（Ｉａ）〜（Ｉｄ）：
【００２７】
【化４】
【００２８】
で示される化合物である（式中、置換基Ｒ、Ｒ1、及びＲ2の定義は、式（Ｉ）の化合物について特定されたとおりである）。
【００２９】
Ｒは、非常に好ましくは、水素又は重水素である。
【００３０】
Ｒ1は、Ｒ2と一緒になって、好ましくは単環性Ｃ5〜Ｃ7−カルボシクリル、二環性Ｃ9〜Ｃ11−カルボシクリル、ピロリジニル、又はピラニルであり、これらの基は、１〜４個の、オキソ、シアノ−Ｃ0〜Ｃ6−アルキル、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルカルボニルで置換されていてもよく、ヘテロシクリルは、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン、シアノ、又はＣ0〜Ｃ8−アルキルカルボニルで置換されていることができる。
【００３１】
ｎは、好ましくは、０又は１の数である
【００３２】
したがって、非常に特別に好ましいものは、例えば、
Ｒが、水素又は重水素であり；
Ｒ1が、Ｒ2と一緒になって、シクロヘキシル、デカリニル、ピロリジニル、又はピラニルであり、これらの基は、１〜４個の、オキソ、シアノ−Ｃ0〜Ｃ6−アルキル、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルカルボニルで置換されていてもよく、ヘテロシクリルは、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン、シアノ、又はＣ0〜Ｃ8−アルキルカルボニルで置換されていることが可能である、
一般式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、及び（Ｉｄ）の化合物である。
【００３３】
特に好ましい式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｉａ’〜Ｉｄ’）：
【００３４】
【化５】
【００３５】
の化合物である（置換基Ｒ，Ｒ1、及びＲ2、Ｒ3の定義は、式（Ｉ）の化合物について特定されたとおりである）。
「＊」は、不斉炭素原子を意味する。
【００３６】
少なくとも１個の不斉炭素原子を有する式（Ｉ）の化合物は、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、又はラセミ化合物の形態で存在することができる。第二の不斉炭素原子を有する化合物は、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ化合物、ジアステレオマーのラセミ化合物の混合物、又はメソ化合物の形態で存在することができる。本発明は、これらの形態のすべてを包含する。鏡像異性体の混合物、ラセミ化合物、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ化合物、又はジアステレオマーのラセミ化合物の混合物は、慣用の方法、例えば、ラセミ化合物分割、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ等により分画することができる。
【００３７】
式（Ｉａ’〜Ｉｄ’）の化合物は、「＊」で標識された、少なくとも１個の不斉炭素原子を有する。記述した化合物は、指示された不斉炭素原子についての特定の配置を有する単一化合物として理解される。ラセミ体の化合物をもたらす合成法が使用される場合には、ラセミ分割は、慣用の方法に従って、例えば、キラルＨＰＬＣカラムにより行われる。本発明で記述される式（Ｉａ’〜Ｉｄ’）の化合物は、明らかなアルドステロンシンターゼ及び／又は１１−β−ヒドロキシラーゼ阻害活性を示す。前述の活性は、当業者に周知でありかつ以下に述べるように、ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒヒト副腎皮質癌腫細胞株に基づく細胞アッセイを介して簡便に決定することができる。上述のアッセイ系において、式（Ｉａ’〜Ｉｄ’）の化合物は、「＊」で標識された不斉炭素原子の配置が反対である式（Ｉａ’〜Ｉｄ’）の物質よりも、少なくとも２０倍、好ましくは４０倍優れた活性を有している。
【００３８】
「薬学的に有用な塩」という表現は、有機酸又は無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。塩形成基を含む化合物の塩は、特に、酸付加塩、塩基などとの塩、適切ならば、２個以上の塩形成基が存在する場合、混合塩又は内部塩である。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物は、文献公知の製造法と同様にして製造することができる。特定の製造法の変法の詳細は、実施例に見出すことができる。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物は、光学的に純粋な形態で製造することもできる。対掌体への分離は、それ自体が公知の方法により、好ましくは合成の早期の段階で、光学活性な酸（例えば（＋）−又は（−）−マンデル酸）と塩形成させ、分別晶出によりジアステレオマー塩を分離することにより、又は好ましくは、かなり後期の段階でキラルな補助成分（例えば（＋）−又は（−）−塩化カンファニル）で誘導体化し、ジアステレオマー生成物をクロマトグラフィー及び／もしくは結晶化により分離し、次いで結合を開裂してキラルな補助基にすることによるかのいずれかで可能である。純粋なジアステレオマー塩及び誘導体を、慣用の分光法を用いて分析して、存在する化合物の絶対配置を決定することができるが、単結晶Ｘ線分光法が、一つの特に適した方法の代表である。
【００４１】
塩は、主として、式（Ｉ）の化合物の薬学的に有用な塩又は非毒性塩である。そのような塩は、例えば、酸性基（例えばカルボキシル基又はスルホ基）を含有する、式（Ｉ）の化合物から形成され、例えば、それらと適切な塩基との塩、例えば、元素周期表のＩａ族、Ｉｂ族、IIａ族、及びIIｂ族の金属から誘導される非毒性金属塩、例えばアルカリ金属塩（特に、リチウム塩、ナトリウム塩、又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウム塩又はカルシウム塩）、及びまた亜鉛塩又はアンモニウム塩であり、さらに、有機アミン（例えば、非置換又はヒドロキシル置換モノ−、ジ−又はトリ−アルキルアミン、特にモノ−、ジ−又はトリ−低級アルキルアミン）、又は四級アンモニウム塩基（例えば、メチル−、エチル−、ジエチル−、又はトリエチルアミン）、モノ−、ビス−もしくはトリス（２−ヒドロキシ−低級アルキル）アミン（例えばエタノールアミン、ジエタノールアミンもしくはトリエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン又は２−ヒドロキシ−tert−ブチルアミン）、Ｎ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）アミン［例えばＮ，Ｎ−ジ−Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン］、又はＮ−メチル−Ｄ−グルカミン、あるいは四級水酸化アンモニウム（例えば水酸化テトラブチルアンモニウム）と形成される塩などである。塩基性基（例えばアミノ基）を含有する式（Ｉ）の化合物は、例えば適切な無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、一方もしくは両方のプロトンが置換された硫酸、１個以上のプロトンが置換されたリン酸、例えば、オルトリン酸もしくはメタリン酸、又は１個以上のプロトンが置換されたピロリン酸）との酸付加塩、又は有機カルボン酸、スルホン酸、もしくはホスホン酸、又はＮ−置換スルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、及びまたアミノ酸、例えばα−アミノ酸、さらにまた、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、２−もしくは３−ホスホグリセラート、６−リン酸グルコース、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸（シクラマートが形成される）との酸付加塩、又は他の酸性有機化合物（例えばアスコルビン酸）との酸付加塩を形成することができる。酸性及び塩基性基を含有する式（Ｉ）の化合物は、内部塩を形成することもできる。
【００４２】
単離及び精製は、薬学的に不適切な塩を使用して行うこともできる。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の原子がそれらの安定な非放射性同位体に置き換わった（例えば水素原子が重水素で置き換わった）それらの化合物をも包含する。
【００４４】
ここに記載された化合物のプロドラッグ誘導体は、インビボで使用したときに、化学的又は生理学的プロセスの結果として、元の化合物を放出するその誘導体である。プロドラッグは、例えば生理学的ｐＨに到達した場合に、又は酵素的変換の結果として、元の化合物に変換し得る。可能なプロドラッグ誘導体の例としては、自由に入手できるカルボン酸のエステル類、チオール類、アルコール類、又はフェノール類のＳ−及びＯ−アシル誘導体が挙げられ、そのアシル基は、上記で定義したとおりである。好ましいものは、生理学的媒体中での加溶媒分解により元のカルボン酸に変換される薬学的に有用なエステル誘導体、例えば低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、一置換もしくは二置換低級アルキルエステル類、例えば、低級ω−（アミノ、モノ、又はジ−アルキルアミノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル）−アルキルエステル類、又は低級α−（アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、又はジアルキルアミノカルボニル）−アルキルエステル類であり；ピバロイルオキシメチルエステル類及び類似のエステル類が、この種のエステル誘導体として、従来から用いられている。
【００４５】
遊離化合物、プロドラッグ誘導体、及び塩化合物は密接に関連するため、本発明で定義された化合物は、また可能で適切である限り、そのプロドラッグ誘導体及び塩形態をも包含する。
【００４６】
アルドステロンは、酵素アルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）により副腎皮質の球状帯細胞において合成されるステロイドホルモンである。アルドステロンの生成及び分泌は、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）、アンギオテンシンII、カリウム及びナトリウムイオンにより調節される。アルドステロンの主たる生物学的機能は、塩バランスの調節であり、アルドステロンは腎濾液からのナトリウムイオンの再吸収及び腎濾液へのカリウムイオンの分泌を制御する。過剰のアルドステロン分泌の状態は、また、高アルドステロン症とも呼ばれ、高血圧、低カリウム血症、アルカローシス、筋衰弱、多尿症、多渇症、浮腫、血管炎、コラーゲン形成の増大、線維症、及び内皮細胞機能障害をもたらし得る。
【００４７】
本発明に記載の化学的化合物は、チトクロームＰ４５０酵素アルドステロンシンターゼ（ＣＹＰ１１Ｂ２）を阻害し、したがって、アルドステロンにより引き起こされた状態を処置するのに使用することができる。記載の化合物は、低カリウム血症、高血圧症、鬱血性心不全、急性及び、特に、慢性腎不全、心血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、代謝症候群（症候群Ｘ）、脂肪過多症（肥満症）、血管炎、原発性及び二次性高アルドステロン症、蛋白尿、ネフロパシー、糖尿病合併症、例えば糖尿病性ネフロパシー、心筋梗塞、冠状動脈性心臓病、コラーゲン形成の増大、線維症、高血圧に派生する血管及び冠状動脈組織変化（リモデリング）、内皮細胞機能障害、ならびに動脈硬化、腎炎、及び鬱血性心不全に派生する浮腫等の状態を、予防する、それの進行を遅らせる、又はそれを治療するために使用することができる。
【００４８】
コルチゾールは、チトクロームＰ４５０酵素１１−β−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ１１Ｂ１）により副腎皮質の束状帯細胞においてほとんど独占的に合成されるステロイドホルモンである。コルチゾールの生成は、ＡＣＴＨで調節される。コルチゾールの主たる生物学的機能は、脳及び他の代謝的に活性な組織への炭水化物の生成及び供給を調節することである。コルチゾールの生成及び分泌の増大は、ストレスに対する正常な生理的な応答であり、脂肪、タンパク質、及び炭水化物の本質的な流動化をもたらし、肉体的エネルギー需要の増加をカバーする。慢性的に過剰なコルチゾール放出は、クッシング症候群の症状を表している。クッシング症候群は、一方で、副腎皮質腫瘍により引き起こされ得るコルチゾールの過剰合成の結果として生じ、また、他方で、ＡＣＴＨによる副腎皮質の過剰刺激の結果として生じ得る。最初の形態は、原発性副腎皮質機能亢進症と称され、第二の形態は、二次性副腎皮質機能亢進症と称される。過剰で持続的なコルチゾール分泌は、また、ストレス応答に伴い、うつ病、高血糖、及び免疫系の抑制をもたらし得る。
【００４９】
本発明に記載の化学的化合物は、酵素１１−β−ヒドロキシラーゼ（ＣＹＰ１１Ｂ１）を阻害し、したがって、コルチゾール合成の阻害により、クッシング症候群ならびにまたストレス状態での過剰で持続的なコルチゾール分泌の肉体的及び精神的な結果を、予防し、その進行を遅らせ、又はそれを治療するために使用し得る。その結果、さらに、化合物は、異所性ＡＣＴＨ症候群、副腎皮質質量の変化、原発性色素性結節性副腎皮質疾患（ＰＰＮＡＤ）及びカーニー複合（ＣＮＣ）、拒食症、慢性アルコール中毒、ニコチン又はコカイン禁断症候群、心的外傷後ストレス症候群、脳卒中後の認識機能障害、ならびにコルチゾール誘起電解質コルチコイド過剰等の状態において使用することができる。
【００５０】
上記の化合物によるアルドステロンシンターゼ（Ｃｙｐ１１Ｂ２）及び１１−β−ヒドロキシラーゼ（Ｃｙｐ１１Ｂ１）及びアロマターゼ（Ｃｙｐ１９）の阻害は、以下のインビトロアッセイにより決定することができる。
【００５１】
細胞株ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒは、元来、副腎皮質癌腫から単離され、ステロイドホルモンの刺激性分泌及びステロイド合成に必須な酵素の存在を介して、文献中に特徴づけられている。そこで、ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞は、Ｃｙｐ１１Ａ（コレステロール側鎖切断）、Ｃｙｐ１１Ｂ１（ステロイド １１β−ヒドロキシラーゼ）、Ｃｙｐ１１Ｂ２（アルドステロンシンターゼ）、Ｃｙｐ１７（ステロイド １７α−ヒドロキシラーゼ及び／又は１７，２０−リアーゼ）、Ｃｙｐ１９（アロマターゼ）、Ｃｙｐ２１Ｂ２（ステロイド ２１−ヒドロキシラーゼ）、及び３β−ＨＳＤ（ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ）を有する。細胞は、帯状に未分化のヒト胎児副腎皮質細胞の生理学的特性を示し、それは、しかしながら、成人の副腎皮質において３種の、表現型的に区別可能なゾーンで形成されるステロイドホルモンを生成する能力を有する。
【００５２】
ＮＣＩ−Ｈ２９５Ｒ細胞（American Type Culture Collection, ATCC, Rockville, MD, USA）は、７５cm2細胞培養容器中、３７℃で９５％空気−５％二酸化炭素雰囲気中、Ultroser SF血清（Soprachem, Cergy-Saint-Christophe, France）、インスリン、トランスフェリン、セレナイト（I-T-S, Becton Dickinson Biosciences, Franklin Lakes, NJ, USA）、及び抗生物質を補足したダルベッコの変性イーグルＨａｍ Ｆ−１２培地（ＤＭＥ／Ｆ１２）中で培養する。続いて細胞を、コロニー形成のために、２４ウエルインキュベーション容器に移す。それらを、Ultroser SFの代わりに０．１％ウシ血清アルブミンを補足したＤＭＥ／Ｆ１２培地中で２４時間培養する。実験は、細胞を、０．１％ウシ血清アルブミン及び試験化合物を補足したＤＭＥ／Ｆ１２培地中で、細胞刺激剤の存在下又は非存在下に、７２時間培養することにより開始する。試験物質は、０．２ナノモル濃度〜２０ミリモル濃度の範囲の濃度で加える。使用することができる細胞刺激剤は、アンギオテンシンII（１０又は１００ナノモル濃度）、カリウムイオン（１６ミリモル濃度）、フォルスコリン（１０マイクロモル濃度）、又は２種の刺激剤の組み合わせである。アルドステロン、コルチゾール、コルチコステロン、及びエストラジオール／エストロンの培養培地への排出は、製造者の指示に従って、放射免疫測定で、市販の、特定のモノクローナル抗体により検出し、定量することができる。ある種のステロイドの放出阻害は、加えられた試験化合物によるそれぞれの酵素阻害の尺度として使用することができる。ある化合物による酵素活性の用量依存的阻害は、ＩＣ50で特徴付けられる阻害プロットを用いて計算される。
【００５３】
活性な試験化合物のＩＣ50値を単回帰分析により解明し、データ重み付けなしで阻害プロットを構築する。阻害プロットは、最小二乗法を用いて、４−パラメーターロジスティック関数を生データ点にフィットさせることにより計算する。４−パラメーターロジスティック関数の等式は、以下のように計算される：
Ｙ＝（ｄ−ａ）／（（１＋（ｘ／ｃ）−ｂ））＋ａ
（式中：
ａ＝最小データレベル
ｂ＝勾配
ｃ＝ＩＣ50
ｄ＝最大データレベル
ｘ＝阻害剤濃度）。
【００５４】
本発明の化合物は、インビトロの系で、約１０-3〜約１０-10mol/lの最小濃度で、阻害効果を示す。
【００５５】
本明細書に記載の化合物のアルドステロン減少効果は、以下のプロトコルにより、インビボで試験することができる。
【００５６】
１２５〜１５０ｇの間の体重の成体雄スプラーグドーリイラットを、個々に、通常の光及び温度条件下に、飼育し、収容する。実験の１日目の１６．００時に、動物に、貯蔵ＡＣＴＨ製品を１．０mg／kg体重の用量で（SYNACTEN-Depot, Novartis, Basel, CH）、皮下注射する。予備実験は、このＡＣＴＨ用量が、少なくとも１８時間の期間にわたって、血漿アルドステロン及びコルチコステロンを有意に、それぞれ、１５倍及び２５倍増加させることを示した。２日目の朝の８．００時に、５動物ずつの試験群に分けた動物に、水を経口的にか、又は０．０１〜１０mg／kgの種々の用量範囲で強制経口的にかのいずれかで投与する。２時間後、血液をＥＤＴＡ処理したエッペンドルフ容器に取る。血漿試料は、血液を遠心分離することにより得られ、−２０℃で保存することができる。
【００５７】
アルドステロン合成を刺激する代替法は、２５０〜３５０ｇの体重の成体雄カテーテル挿入ウィスターラットを、低塩食餌に４８時間付し、さらに、１６時間、そして場合により、さらに２時間反復して、実験の開始前に、皮下的に又は腹腔内に投与される１０mg／kgのフロセミドで、処理することである。予備実験は、この前処理が、血漿アルドステロンレベルを、１２〜２４時間の期間にわたって５〜２０倍増加させることを示した。カテーテルは、動物の頚動脈に常に埋め込まれており、これにより、AccuSampler（DiLab, Europe, Lund, Sweden）を用いて、０．２mlまでの容量の血液を周期的にサンプリングすることが可能となっている。実験は、試験物質を、０．０１〜１０mg／kgの用量範囲で経口投与することで開始される。血液試料は、AccuSamplerで、試験物質の投与１時間前及び、引き続いて、２、４、６、８、１２、１６及び２４時間後に採取される。血液試料は、ヘパリンで抗凝固処理され、遠心分離される。
【００５８】
双方のプロトコルの血漿試料は、前述の放射免疫測定において、ステロイド含有量について試験される。ステロイドレベル、例えば、アルドステロンの減少は、本明細書に記載の化合物のインビボでの生物学的利用能及び酵素阻害活性の尺度を提供する。
【００５９】
本明細書に記載の化合物でのアルドステロンシンターゼの阻害を通して心臓への損傷が軽減されることは、以下のプロトコルにより、インビボで示すことができる。このプロトコルは、多くの部分で、刊行物（Rocha et al. Endocrinology, Vol. 141, pp 3871-3878, 2000）に対応する。
【００６０】
成体雄ウィスターラットを、個々に収容し、実験中、０．９％塩化ナトリウムを含む飲料水を自由に摂取させる。３日後、動物を以下の３種の処理のうちの１種に付す。第Ｉ群（８動物の対照群）は、一酸化窒素シンターゼを阻害する化学品Ｌ−ＮＡＭＥ（Ｎ−ニトロ−Ｌ−アルギニンメチルエステル、Sigma, St. Louis, Mo, USA）で１４日間処理する。この処理の１１日目に、塩化ナトリウム溶液を充填した浸透圧ミニポンプを、各々の動物に、皮下的に埋め込む。第II群（８動物のＬ−ＮＡＭＥ／ＡｎｇII）は、Ｌ−ＮＡＭＥで１４日間処理する。この処理の１１日目に、アンギオテンシンII（ＡｎｇII）溶液を充填した浸透圧ミニポンプを、各々の動物に、皮下的に埋め込む。第III群（８動物のＬ−ＮＡＭＥ／ＡｎｇII／試験物質）は、第II群と同様に処理するが、ただし、０．２〜１０mg／kgラット体重の範囲の一日用量で試験物質を与えるものである。この目的で、試験物質を蒸留水に溶解し、強制経口的に投与した。第Ｉ群と第II群は、試験物質なしでビヒクルのみが与えられている。実験は、Ｌ−ＮＡＭＥ処理の１４日目に停止する。Ｌ−ＮＡＭＥは、０．９％ＮａＣｌ飲料水中、６０mg／１００mlの濃度で投与し、一日摂取量を約６０mg／kgとする。アンギオテンシンIIは、Ａｌｚｅｔ浸透圧ミニポンプ（２００１型；Alza Corp, Palo Alto, CA）を用いて投与する。ミニポンプは、首の後ろに皮下的に埋め込む。アンギオテンシンII（ヒト、ペプチド純度９９％）は、Sigma Chemical Co., St. Louis, MOから購入し、塩化ナトリウム溶液中２２５μg／kg／日の用量で投与する。ポンプ充填用のアンギオテンシンIIの濃度は、ａ）製造者が提示している平均ポンピング速度；ｂ）ポンプ埋め込み前日の動物の体重；及びｃ）計画された用量に基づいて算出される。
【００６１】
ラットを、１４日目に屠殺する。心臓を取り出し、心室／心房を、「パン一切れ」のように薄切りにし、心臓の以下のおおまかな部位：高品位、中程度、及び低品位から、３種の試料を得る。試料を、１０％緩衝ホルマリン中で固定する。パラフィン切片を切り出し、ヘマトキシリン／エオシンで染色する。切片を、群の割り当てを知らない一人の科学者により評価する。心臓の各々の部位からの一つの切片を、各々のラットについて分析する。心臓の特定部分（左右の心室及び中隔）を、別々に評価する。切片全体を、ミオサイト壊死、炎症細胞、出血、及び一般的な組織損傷により明らかにされる心筋損傷（重篤度に関係なく）について組織学的に検討する。組織学的データは、第II群及び第III群、すなわち、試験物質と一緒の又はこの物質なしのアンギオテンシンIIの比較に基づいて評価する。試料の評価は、半定量的に行うことができ、点テーブルの形態で表すことができる。
【００６２】
本明細書に記載の化合物でアルドステロンシンターゼを阻害することを通しての高血圧の降下及び心臓及び腎臓への損傷の減少は、以下のプロトコルにより、インビボで示すことができる。
【００６３】
検討は、４週齢で雄の、二重に遺伝子組み換えされたラット（ｄＴＧＲ）において行われるが、このラットは、ヒトアンギオテンシノーゲン及びヒトレニンの双方を過剰に発現し、その結果、高血圧を発症している。年齢が似かよったスプラーグドーリイ（ＳＤ）ラットは、高血圧ではない対照動物として役立つ。動物を、処理群に分け、試験物質又はビヒクル（対照）を３〜４週間、毎日与える。研究中、動物には、自由に標準食餌及び流水を与える。
【００６４】
動物を自由にし、動きを制限することなく、収縮期血圧及び拡張期血圧、ならびに心拍数を、遠隔計測により、埋め込みトランスデューサを用いて測定する。動物を、代謝ケージ中に週一回入れて、２４時間のアルブミンの尿排泄を測定する。心臓の寸法（左心室重量、拡張末期直径及び心臓壁の厚さ、中隔厚さ、短縮率（shortening fraction））及び拡張期充填を、イソフルラン麻酔下に、処理の開始時及び終了時に、心エコー検査により測定する（１５MHzプローブを備えた市販の心エコー検査機器を用いる、短軸におけるＭモード記録及び組織ドップラー画像化）。検討の最後に、動物を屠殺し、腎臓及び心臓を、重量測定及び免疫組織学的調査（線維症、マクロファージ／Ｔ細胞浸潤など）用に取り出す。
【００６５】
処置される患者において所望の効果を達成するために、本発明の化合物を、経口的に又は非経口的に、例えば、静脈内に、腹腔内に、筋肉内に、経直腸的に、皮下的に、又は活性物質を局所的に組織又は腫瘍内に直接注入することにより、投与することができる。患者という用語は、温血種及び哺乳類、例えば、ヒト、霊長類、ウシ、イヌ、ネコ、ウマ、ヒツジ、マウス、ラット、及びブタ等を包含する。化合物は、医薬製品として投与することができ、あるいは化合物の持続投与を確実にする投与装置に組み入れることができる。投与すべき物質の量は、広い範囲にわたって変えることができ、すべての有効用量を意味する。処置される患者又は処置される症状及び投与形態に応じて、一日あたりの有効物質の用量は、約０．００５〜５０mg／kg体重の間であることができるが、好ましくは一日あたり約０．０５〜５mg／kg体重の間である。
【００６６】
経口投与には、化合物を固体又は液体の薬学的形態、例えば、カプセル剤、丸薬、錠剤、コーティング錠剤、顆粒剤、粉末剤、液剤、懸濁剤、又は乳剤に製剤化することができる。固体の薬学的形態の服用は、一つの通常の硬ゼラチンカプセル剤であることができ、このカプセルは、活性成分ならびに、滑剤及び充填剤、例えばラクトース、スクロース、及びトウモロコシ澱粉等の賦形剤で満たし得る。投与の他の形態は、本発明の有効物質を錠剤化することで代表され得る。錠剤化は、アラビアゴム、トウモロコシ澱粉、又はゼラチンからの結合剤、ジャガイモ澱粉又は架橋ポリビニルピロリドン（ＰＶＰＰ）等の崩壊剤、及びステアリン酸又はステアリン酸マグネシウム等の滑剤と組み合わせて、例えばラクトース、スクロース、トウモロコシ澱粉等の慣用の錠剤化賦形剤と共に行うことができる。
【００６７】
軟ゼラチンカプセル剤用の適切な賦形剤の例は、植物油、ワックス、脂肪、半固体ポリオール及び液体ポリオールなどである。
【００６８】
液剤及びシロップ剤製造用の適切な賦形剤の例は、水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコースなどである。
【００６９】
経直腸投与のためには、化合物は、固体又は液体の薬学的形態、例えば、坐剤に製剤化することができる。坐剤用に適切な賦形剤の例は、天然油もしくは硬化油、ワックス、脂肪、半液体ポリオール又は液体ポリオールなどである。
【００７０】
非経口投与のためには、化合物を、液剤又は懸濁剤中の活性成分の注入可能な投薬として製剤化することができる。製剤は、通常、界面活性剤を有するか有しない油中水乳濁液を含んでいてもよい生理学的に許容される滅菌溶媒、及び他の薬学的に許容し得る賦形剤を含んでなる。そのような製剤に使用することができる油は、植物、動物、又は合成起源のパラフィン及びトリグリセリド、例えば、ピーナッツ油、大豆油、及び鉱油である。注入可能な溶液は、一般に、液状担体、例えば、好ましくは、水、食塩水、デキストロース又は関連する糖の溶液、エタノール及びグリコール、例えばプロピレングリコール又はポリエチレングリコールを含む。
【００７１】
物質は、処方物が活性成分の持続的な送達を可能とする場合、経皮パッチシステムとして、貯蔵注入剤又はインプラントとして投与してもよい。活性物質は、顆粒剤として又はシリンダーを狭めて圧縮することができ、貯蔵注入剤又はインプラントとして、皮下的に又は筋肉内に投与することができる。
【００７２】
さらに、医薬製品は、防腐剤、可溶化剤、粘度上昇物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させる塩、緩衝液、コーティング用剤、又は抗酸化剤を含んでいてもよい。それらは、他の治療上有益な物質を含んでいてもよい。
【００７３】
本明細書に記載の本発明の化合物は、以下の使用方法が可能である：
−遊離形態の又は薬学的に有用な塩としての本明細書に記載の化合物、ならびに、同時的又は逐次的のいずれかで使用することができる、活性成分が血圧降下効果、心筋収縮効果、抗糖尿病効果、肥満減少効果、又は脂質低下効果を有する、少なくとも１つの薬学的形態よりなる個々の構成要素で構成されている製品又はキットの形態での治療的組み合わせとして。製品又はキットは、使用上の注意を含んでいてもよい。
−例えば、遊離形態の又は薬学的に有用な塩の形態の、本明細書に記載の化合物の治療有効量、ならびに血圧降下効果、心筋収縮効果、抗糖尿病効果、肥満減少効果、又は脂質低下効果を有する第二の活性成分の、同時的又は逐次的な、併用方法として。
【００７４】
本明細書に記載の化合物及びそれらの薬学的に有用な塩は、
（ｉ）１種以上の血圧降下性活性成分、例えば：
−レニン阻害剤、例えば、アリスキレン（aliskiren）；
−アンギオテンシンII受容体ブロッカー、例えばカンデサルタン（candesartan）、イルベサルタン（irbesartan）、オルメサルタン（olmesartan）、ロサルタン（losartan）、バルサルタン（valsartan）、テルミサルタン（telmisartan）など；
−ＡＣＥ阻害剤、例えば、キナプリル、ラミプリル、トランドラプリル、リシノプリル、カプトプリル、エナラプリルなど；
−カルシウム拮抗剤、例えば、ニフェジピン、ニカルジピン、ベラパミル、イスラジピン（isradipine）、ニモジピン、アムロジピン、フェロジピン、ニソルジピン、ジルチアゼム、フェンジリン、フルナリジン、パーヘキシレン（perhexilene）、ガロパミルなど；
−利尿薬、例えば、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセタゾラミド、アミロリド、ブメタニド、ベンズチアジド、エタクリン酸、フロセミド、インダクリノン、メトラゾン、トリアムテレン、クロルタリドンなど；
−アルドステロン受容体ブロッカー、例えば、スピロノラクトン、エプレレノン；
−エンドセリン受容体ブロッカー、例えば、ボセンタン；
−ホスホジエステラーゼ阻害剤、例えば、アムリノン、シルデナフィル；
−直接的血管拡張剤、例えば、ジヒドララジン、ミノキシジル、ピナシジル、ジアゾキシド、ニトロプルシド、フロセキナンなど；
−α−及びβ−受容体ブロッカー、例えば、フェントラミン、フェノキシベンザミン、プラゾシン、ドキサゾシン、テラゾシン、カルベジロール、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモロール、カルテオロールなど；
−中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；
−交感神経遮断剤、例えば、メチルドーパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピン
【００７５】
（ii）心筋収縮活性を有する１種以上の薬剤、例えば：
−強心配糖体、例えば、ジゴキシン；
−β−受容体刺激剤、例えば、ドブタミン；
−甲状腺ホルモン、例えば、チロキシン；
【００７６】
（iii）抗糖尿病活性を有する１種以上の薬剤、例えば：
−インスリン、例えば、インスリン・アスパルト（aspart）、インスリン・ヒューマン（human）、インスリン・リスプロ（lispro）、インスリン・グラルギン（glargine）、及びさらに、即効性、中程度持続性、及び長期持続性インスリン誘導体、ならびに組み合わせ；
−インスリン増感剤、例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン；
−スルホニルウレア、例えば、グリメピリド、クロロプロパミド、グリピジド（glipizide）、グリブリド（glyburide）など；
−ビスグアニド、例えば、メトホルミン；
−グリコシダーゼ阻害剤、例えばアカルボス、ミグリトール；
−メグリチニド、例えば、レパグリニド、ナテグリニド；
【００７７】
（iv）１種以上の肥満減少成分、例えば：
−リパーゼ阻害剤、例えば、オルリスタット；
−食欲抑制剤、例えば、シブトラミン、フェンテルミン；
【００７８】
（ｖ）１種以上の脂質低下成分、例えば：
−ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、フルバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチンなど；
−フィブレート誘導体、例えば、フェノフィブレート、ゲムフィブロジルなど；
−胆汁酸結合活性成分、例えば、コレスチポル、コレスチラミン、コレセベラン（colesevelam）
−コレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチミベ（ezetimibe）
−ニコチン酸、例えば、ナイアシン
ならびに、ヒト及び動物における、糖尿病及び腎臓疾患（例えば急性又は慢性腎不全）に関連する高血圧、心不全、又は血管疾患の処置に適した他の薬剤を組み合わせて使用することができる。そのような組み合わせは、別々に、又は複数の成分を含む製品中で使用することができる。
【００７９】
本明細書に記載の化合物及びそれらの薬学的に有用な塩は、さらに、
（ｉ）血漿アルドステロンレベル（ＰＡＣ、血漿アルドステロン濃度）の定量を可能にする診断的試験系
（ii）血漿レニンレベル（ＰＲＣ、血漿レニン濃度）の定量を可能にする診断的試験系
（iii）血漿レニン活性（ＰＲＡ、血漿レニン活性）の定量を可能にする診断的試験系
（iv）血漿アルドステロン／レニンレベル（ＡＲＣ、血漿アルドステロンレニン濃度）の定量を可能にする診断的試験系
（ｖ）血漿アルドステロン／レニン活性（ＡＲＲ、血漿アルドステロン／レニン活性比）の定量を可能にする診断的試験系
（vi）血漿コルチゾールレベル（ＰＣＣ、血漿コルチゾール濃度）の定量を可能にする診断的試験系
と組み合わせて使用することができる。
このような診断−治療組み合わせは、別々に、又は複数の構成要素を含む製品中で使用することができる。
【００８０】
実施例
以下の実施例は、本発明を例示する。全ての温度は摂氏にて、圧力はmbarにて記述される。別記のない限り、反応は室温にて行う。略語「Ｒｆ＝ｘｘ（Ａ）」は、例えば、Ｒｆがｘｘの値を有する溶媒系Ａにおいて見出された、という意味である。互いに対する溶媒の比率は、常に容量比で記述される。最終生成物及び中間体の化学名は、AutoNom 2000（自動命名法）プログラムを活用して作り出した。スピロ化合物はACD-Nameプログラムを活用して作り出した。
【００８１】
【表１】
【００８２】
薄層クロマトグラフィー移動相系：
Ａ ジクロロメタン
Ｂ ジクロロメタン−メタノール＝９９：１
Ｃ ジクロロメタン−メタノール＝９８：２
Ｄ ジクロロメタン−メタノール＝９７：３
Ｅ ジクロロメタン−メタノール＝９６：４
Ｆ ジクロロメタン−メタノール＝９５：５
Ｇ ジクロロメタン−メタノール＝９：１
Ｈ ジクロロメタン−メタノール＝４：１
Ｉ ジクロロメタン−メタノール−水−濃酢酸＝１７０：２６：３：１
Ｊ ジクロロメタン−メタノール−水−濃酢酸＝１５０：５４：１０：１
Ｋ ジクロロメタン−メタノール−濃アンモニア２５％＝９７：３：１
Ｌ ジクロロメタン−メタノール−濃アンモニア２５％＝９５：５：１
Ｍ ジクロロメタン−メタノール−濃アンモニア２５％＝９０：１０：１
Ｎ ジクロロメタン−メタノール−濃アンモニア２５％＝２００：１０：１
Ｏ ジクロロメタン−メタノール−濃アンモニア２５％＝２００：２０：１
Ｐ 酢酸エチル
Ｑ 酢酸エチル−ヘプタン＝３：１
Ｒ 酢酸エチル−ヘプタン＝２：１
Ｓ 酢酸エチル−ヘプタン＝１：１
Ｔ 酢酸エチル−ヘプタン＝１：２
Ｕ 酢酸エチル−ヘプタン＝１：３
Ｖ 酢酸エチル−ヘプタン＝１：４
Ｗ 酢酸エチル−ヘプタン＝１：５
Ｘ 酢酸エチル−ヘプタン＝１：６
Ｙ 酢酸エチル−ヘプタン＝１：１０
Ｚ トルエン／酢酸エチル＝１：１
ＡＡ トルエン／メタノール＝６：１
【００８３】
ハイパーシル（Hypersil）ＢＤＳ Ｃ−１８（５μm）によるＨＰＬＣ勾配；カラム：４×１２５mm：
１０分間＋２分間（１ml／分）で、９５％水＊／５％アセトニトリル＊〜０％水＊／１００％アセトニトリル＊へ
＊０．１％トリフルオロ酢酸含有
【００８４】
使用される略語は以下のとおりである：
Ｒｆ 薄層クロマトグラフィーにおいて物質が出発点から溶離剤まで移動する距離の
比率
Ｒｔ ＨＰＬＣ中の物質の保持時間（分間）
m.p. 融点（温度）
【００８５】
実施例１
１′−（３−チエニル）−７，８−ジヒドロ−５′Ｈ，６Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，３′−ピロリジン］−５′−オン
ヨウ化銅（Ｉ）０．１mmolと炭酸カリウム４．３mmolからなる混合物を、１，４−ジオキサン３ml、ラセミ体trans−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサンジアミン０．１mmol、３−ブロモチオフェン［872-31-1］１．０mmol及び７，８−ジヒドロ−５′Ｈ，６Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，３′−ピロリジン］−５′−オン１．０mmolと混合した。反応混合物を１１０℃で２４時間加熱し、室温に冷却し、濃縮した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【００８６】
出発物質を以下のように調製した：
ａ） ７，８−ジヒドロ−５′Ｈ，６Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，３′−ピロリジン］−５′−オン
トルエン５０ml中の６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５′Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，３′−ピロリジン］−５′−オン１．９mmolと二酸化マンガン３ｇの混合物を、１．５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、固体をハイフロで濾過により単離し、濾液を蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて得て、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【００８７】
ｂ） ６，７，８，８ａ−テトラヒドロ−１Ｈ，５′Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，３′−ピロリジン］−５′−オン
ジクロロメタン５０ml中の７−アミノメチル−２，６−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン３１mmol及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール３１mmolの溶液を６時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、蒸発した。粗標記化合物を、残渣からＲｆ値に基づいて同定した。標記化合物を更に精製しないで次の段階で使用した。
【００８８】
ｃ） ７−アミノメチル−２，６−ジアザスピロ［４．５］デカン−３−オン
酢酸エチル２０ml中の（２，６−ビス−アミノメチルピペリジン−２−イル）酢酸塩酸塩５．５９０mmol及びＮ−エチルジイソプロピルアミン２２．３４０mmolの懸濁液を滴下して、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ（登録商標））（酢酸エチル中５０％w/w）１１．１７０mmolの溶液と０℃で混合した。続いて反応混合物を室温で２０時間撹拌した。それを水（２０ml）と混合し、有機相を分取し、水相を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて得て、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【００８９】
ｄ） （２，６−ビス−アミノメチルピペリジン−２−イル）酢酸塩酸塩
メタノール４０ml中のtert−ブチル（１−ベンジル−２，６−ジシアノピペリジン−２−イル）アセタート６．００mmolの溶液を、３７％強塩酸水溶液２ml及び１０％Ｐｄ／Ｃ ０．６００ｇと混合した。反応混合物を、水素４barで２２℃にて１８時間水素化した。反応混合物をハイフロで濾過し、濾液を蒸発した。粗標記化合物を、残渣からＲｆ値に基づいて同定した。標記化合物を更に精製しないで次に段階に使用した。
【００９０】
ｅ） tert−ブチル（１−ベンジル−２，６−ジシアノピペリジン−２−イル）アセタート
テトラヒドロフラン１８０ml中のジイソプロピルアミン３７８．０００mmolの溶液を滴下して、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の１．６M）１７９．０００mmolと−７８℃で混合した。黄色を帯びた溶液を−２０℃で３０分間撹拌し、次に−７８℃に再び冷却した。この溶液を滴下して、テトラヒドロフラン５０ml中の１−ベンジルピペリジン−２，６−ジカルボニトリル［98195-08-5］１２６．０００mmol及びヘキサメチルリン酸トリアミド１３８．６００mmolの溶液と−７８℃で混合した。続いて混合物をこの温度で３０分間撹拌した。次にテトラヒドロフラン５０ml中のtert−ブチルブロモアセタート１３０．０００mmolの溶液を滴下した。続いて混合物を−７８℃で１時間撹拌し、冷却浴を取り外し、温度を一晩ゆくっり室温に上昇させた。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液と混合し、有機相を分取し、水相をジエチルエーテルで繰り返し抽出した。合わせた有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて得て、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【００９１】
実施例１に記載の方法に従って、下記化合物を同様に調製した：
（２） １′−（３−フリル）−７，８−ジヒドロ−５′Ｈ，６Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，３′−ピロリジン］−５′−オン
７，８−ジヒドロ−５′Ｈ，６Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，３′−ピロリジン］−５′−オン（実施例１ａ）から出発した。
【００９２】
実施例３
１′−（３−チエニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，３′−ピロリジン］
テトラヒドロフラン１０ml中の１′−（３−チエニル）−７，８−ジヒドロ−５′Ｈ．６Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，３′−ピロリジン］−５′−オン（実施例１）１．０mmolの溶液を、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中の１M）の溶液３．０mmolと混合した。反応混合物を５０℃に加熱し、一晩撹拌した。それを室温に冷却し、次にメタノール１０mlと注意深く混合した。ガスの発生が終了した時、反応混合物を濃縮した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【００９３】
１′−（３−チエニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，３′−ピロリジン］の代替合成：
１′−（３−チエニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，３′−ピロリジン］
トルエン１０ml中の７，８−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，３′−ピロリジン］１．０mmolの溶液を、３−ブロモチオフェン２．０mmol、ナトリウムtert−ブトキシド３．０mmol、パラジウムビス（ジベンジリデンアセトン）０．０５mmol及びトリス−tert−ブチルホスフィン０．０５mmolと混合した。得られた懸濁液を１００℃で２４時間加熱した。反応が終了した後、混合物を濃縮し、標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【００９４】
出発物質を以下のように調製した：
ａ） ７，８−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，３′−ピロリジン］
テトラヒドロフラン１０ml中の７，８−ジヒドロ−５′Ｈ，６Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，３′−ピロリジン］−５′−オン（実施例１ａ）１．０mmolの溶液を、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中の１M）の溶液３．０mmolと混合した。反応混合物を５０℃に加熱し、一晩撹拌した。それを室温に冷却し、次にメタノール１０mlと注意深く混合した。ガスの発生が終了した時、反応混合物を濃縮した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【００９５】
実施例３に記載の方法に従って、下記化合物を同様に調製した：
（４） １′−（３−フリル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，３′−ピロリジン］
１′−（３−フリル）−７，８−ジヒドロ−５′Ｈ，６Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，３′−ピロリジン］−５′−オン（実施例２）から出発した。
【００９６】
実施例５
１′−（１，３−オキサゾール−５−イルカルボニル）−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，３′−ピロリジン］
オキサゾール−５−カルボン酸［118994-90-4］１．５mmolを、ジクロロメタン５mlに溶解し、溶液をクロレンアミン１．６mmolと０℃で混合した。続いて反応溶液を、室温で１時間撹拌し、次にジクロロメタン５ml中の７，８−ジヒドロ−６Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−５，３′−ピロリジン］（実施例３ａ）１mmol及びトリエチルアミン２mmolの溶液に０℃で滴下した。続いて反応混合物を室温で３時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタン（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【００９７】
実施例６
１′−（３−チエニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，３′−ピロリジン］
トルエン１０ml中の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，３′−ピロリジン］１．０mmolの溶液を、３−ブロモチオフェン２．０mmol、ナトリウムtert−ブトキシド３．０mmol、パラジウムビス（ジベンジリデンアセトン）０．０５mmol及びトリス−tert−ブチルホスフィン０．０５mmolと混合した。得られた懸濁液を１００℃で２４時間加熱した。反応が終了した後、混合物を濃縮し、標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【００９８】
出発物質を以下のように調製した：
ａ） ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，３′−ピロリジン］
メタノール５ml中の１′−ベンジル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，３′−ピロリジン］１．００mmolの溶液を、２M塩酸水溶液１mmol及び１０％Ｐｄ／Ｃ ０．１０ｇと混合した。反応混合物を水素１barで２２℃にて１８時間水素化した。反応混合物をハイフロで濾過し、濾液を蒸発した。残渣を酢酸エチルに取り、アミンを飽和炭酸ナトリウム水溶液で遊離した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【００９９】
ｂ） １′−ベンジル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，３′−ピロリジン］
標記化合物を、実施例１ａ及び１ｂに記載の方法と同様の方法により、Ｃ−（２−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−６−イル）メチルアミンから出発して得て、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１００】
ｃ） Ｃ−（２−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカ−６−イル）メチルアミン
tert−ブチル６−アミノメチル−２−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシラート１mmolを、ジクロロメタン２mlに溶解し、溶液をトリフルオロ酢酸２mlと混合した。反応溶液を転換が完了するまで室温で撹拌し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１０１】
ｄ） tert−ブチル６−アミノメチル−２−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシラート
tert−ブチル６−アジド−２−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシラート１mmolを、テトラヒドロフラン５mlに溶解した。溶液を、トリフェニルホスフィン１．５mmol及び２５％水酸化アンモニウム溶液数滴と混合し、室温で１８時間撹拌した。反応溶液を蒸発し、標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１０２】
ｅ） tert−ブチル６−アジド−２−ベンジル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシラート
tert−ブチル２−ベンジル−６−メタンスルホニルオキシメチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシラート１０mmolを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２０mlに溶解し、溶液をアジ化ナトリウム１５mmolと混合した。反応混合物を６０℃で６時間で加熱し、次に水に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１０３】
ｆ） tert−ブチル２−ベンジル−６−メタンスルホニルオキシメチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシラート
ジクロロメタン３０ml中のtert−ブチル２−ベンジル−６−ヒドロキシメチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシラート１０mmolの溶液を、トリエチルアミン１５mmolと０℃で、続いてメタンスルホニルクロリド１１mmolと混合した。反応混合物を０℃で１時間、次に室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１０４】
ｇ） tert−ブチル２−ベンジル−６−ヒドロキシメチル−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシラート
テトラヒドロフラン６０ml中のtert−ブチル２−ベンジル−６−メチレン−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシラート５mmolの溶液を、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（テトラヒドロフラン中の０．５M）１０．６mmolと０℃で混合した。反応溶液を６０℃で１５時間撹拌し、次に室温に冷却した。溶液を、３M水酸化ナトリウム溶液及び３０％過酸化水素それぞれ５０mlと混合した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。続いて相を分離し、水相を飽和炭酸カリウム及び酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１０５】
ｈ） tert−ブチル２−ベンジル−６−メチレン−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシラート
tert−ブチル２−ベンジル−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシラート８．７mmolを、トルエン７５mlとピリジン０．７５mlの混合物に溶解した。溶液をビス（シクロペンタジエニル）ジメチルチタン［1271-66-5］１０．０mmolと混合し、７０℃で２０時間加熱した。反応溶液を蒸発し、残渣をペンタンに取った。混合物をハイフロで濾過し、濾液を蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１０６】
ｉ） tert−ブチル２−ベンジル−６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−７−カルボキシラート
アセトニトリル５ml中の２−ベンジル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−６−オン１mmolの溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン２．２mmol及びジ−tert−ブチルジカルボナート２．２mmolで処理した。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、次に水に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１０７】
ｊ） ２−ベンジル−２，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−６−オン
ジオキサン５ml中のメタンスルホン酸３−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イルメチルエステル１mmol及びベンジルアミン３mmolの溶液を、６０℃で３０時間加熱した。反応混合物をtert−ブチルメチルエーテルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１０８】
ｋ） メタンスルホン酸３−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−２−オキソ−ピペリジン−３−イルメチルエステル
ジクロロメタン３ml中の３−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−２−オン１mmolの溶液を、０℃でトリエチルアミン３mmolと、続いてメタンスルホニルクロリド２．２mmolと混合した。反応混合物を０℃で１時間、次に室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタン（２×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１０９】
ｌ） ３−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−ヒドロキシメチル−ピペリジン−２−オン
３−エトキシカルボニルメチル−２−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル１mmol、塩化カルシウム１mmol、及びメタノール５mlの溶液を０℃に冷却し、２時間冷却しながら温度を０〜５℃に保ちながら、水素化ホウ素ナトリウム１mmolを一度に加えて処理した。混合物を室温に一晩温めた。固体を濾過し、メタノールで洗浄した。メタノール濾液を濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、デカントした。残渣を水で処理し、分離した固体を濾過し、水で洗浄した。水性濾液を炭酸カリウムで飽和し、ジクロロメタン（３×）塩化メチレンで抽出した。合わせた有機抽出物を炭酸カリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗標記化合物を、残渣からＲｆ値に基づいて同定した。標記化合物を更に精製しないで次の段階に使用した。
【０１１０】
ｌ） ３−エトキシカルボニルメチル−２−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル
乾燥テトラヒドロフラン３０ml中の２−オキソ−ピペリジン−３−カルボン酸エチルエステル［3731-16-6］５mmolの撹拌した溶液に、ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中の１．６M）５．２５mmolを−７８℃で滴下した。−７８℃で１５分間撹拌した後、トリメチルシリルクロリド（０．６７ml、５．２５mmol）を滴下し、溶液を０℃に温める間、撹拌を３０分間続けた。次に反応混合物を−７８℃に冷却し、乾燥テトラヒドロフラン２０ml中の新たに調製したリチウムジイソプロピル−アミド５mmolの溶液に、−７８℃で移した（カニューレを介して）。−７８℃で３０分間撹拌した後、２−ブロモ酢酸エチルエステル［105-36-2］５．２５mmolを滴下し、溶液を０℃まで温める間、撹拌を１時間続けた。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、ジエチルエーテル（３×）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１１１】
実施例７
３′−（３−チエニル）−６，７−ジヒドロ−２′Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，５′−［１，３］オキサゾリジン］−２′−オン
標記化合物を、実施例１に記載の方法と同様の方法により６，７−ジヒドロ−２′Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，５′−［１，３］オキサゾリジン］−２′−オンから出発して得て、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１１２】
出発物質を以下のように調製した：
ａ） ６，７−ジヒドロ−２′Ｈ，５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，５′−［１，３］オキサゾリジン］−２′−オン
テトラヒドロフラン５ml中の８−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール１．００mmolの溶液を、Ｎ，Ｎ′−カルボニルジイミダゾール１．００mmolと混合した。反応溶液を１５時間加熱還流し、次に蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて得て、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１１３】
ｂ） ８−アミノメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール
８−アジドメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール３mmolを、メタノール１０mlに取り、溶液を１０％Ｐｄ／Ｃ ０．３０mmolと混合した。反応混合物を水素圧１barで２２℃にて１〜１０時間水素化した。触媒をハイフロで濾別し、濾液を蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１１４】
ｃ） ８−アジドメチル−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ml中の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，２′−オキシラン］５mmolの溶液を、アジ化ナトリウム１０mmolと混合し、反応混合物を６０℃で４時間加熱した。混合物を水に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【０１１５】
ｄ） ６，７−ジヒドロ−５Ｈ−スピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８，２′−オキシラン］
ペンタンで洗浄した水素化ナトリウム（２２mmol）を、アルゴン下でジメチルスルホキシド２０mlと混合した。混合物を６０℃で１時間加熱し、次にテトラヒドロフラン５mlで希釈した。混合物を０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml中のトリメチル−ヨウ化スルホニウム２１mmolの溶液を０℃で加え、その後、混合物を１０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml中の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オン［426219-51-4］２０mmolの溶液を加え、反応混合物を６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を冷ブラインに注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発した。標記化合物を、残渣からフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）を用いて、Ｒｆ値に基づいて同定した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
Ｗは、Ｃであるか、又は、Ｚが結合でありかつＸがＣである場合には、Ｗは、その代わりにＮであり；
Ｘは、Ｃであるか、又はＺが結合である場合には、Ｘは、その代わりにＮであり；
Ｙは、Ｃであるか、又はＺがＣである場合には、Ｙは、その代わりにＮであり；
Ｚは、Ｃ又は結合であり；
Ｙを含む環は、最高度に不飽和であり；
Ｒは、水素、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、トリ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルシリル、重水素、又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ1は、Ｒ2と一緒になって、５〜１４員の炭素環もしくは複素環であり、これらの環は、１〜４個の、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル、ハロゲン、シアノ−Ｃ0〜Ｃ６−アルキル、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−及びジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノカルボニル、カルボキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクリル、アリールカルボニル、又はヘテロシクリルカルボニルで置換されていてもよく、アリール及びヘテロシクリルは、置換されていないか、又は１〜４個の、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル、ハロゲン、シアノ−Ｃ0〜Ｃ6−アルキル、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−及びジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノカルボニル、カルボキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、もしくはＣ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニルで置換されていることが可能であり；
ｎは、０、１、又は２の数である）
で示される化合物及びその塩、好ましくはその薬学的に有用な塩。
【請求項２】
一般式（Ｉａ’）〜（Ｉｄ’）：
【化２】
に合致することを特徴とする、請求項１記載の化合物（置換基Ｒ、Ｒ1、及びＲ2の定義は、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物について特定されたとおりであり、「＊」は、不斉炭素原子を意味する）。
【請求項３】
Ｒが、水素又は重水素である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、Ｒ2と一緒になって、単環性Ｃ5〜Ｃ7−カルボシクリル、二環性Ｃ9〜Ｃ11−カルボシクリル、ピロリジニル、又はピラニルであり、これらの基は、１〜４個の、オキソ、シアノ−Ｃ0〜Ｃ6−アルキル、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルカルボニルで置換されていてもよく、ヘテロシクリルは、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン、シアノ、又はＣ0〜Ｃ8−アルキルカルボニルで置換されていることが可能である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、Ｒ2と一緒になって、シクロヘキシル、デカリニル、ピロリジニル、又はピラニルであり、これらの基は、１〜４個の、オキソ、シアノ−Ｃ0〜Ｃ6−アルキル、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルカルボニルで置換されていてもよく、ヘテロシクリルは、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン、シアノ、又はＣ0〜Ｃ8−アルキルカルボニルで置換されていることが可能である、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
ｎが、０又は１の数である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒが、水素又は重水素であり；及び
Ｒ1が、Ｒ2と一緒になって、シクロヘキシル、デカリニル、ピロリジニル、又はピラニルであり、これらの基は、１〜４個の、オキソ、シアノ−Ｃ0〜Ｃ6−アルキル、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルカルボニルで置換されていてもよく、ヘテロシクリルは、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン、シアノ、又はＣ0〜Ｃ8−アルキルカルボニルで置換されていることが可能である、
請求項１又は２記載の化合物。
【請求項８】
医薬を製造するための、請求項１〜７のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
全面的に又は部分的に高アルドステロン症に起因する病的状態を、予防する、その進行を遅らせる、又はそれを治療するためのヒトの医薬を製造するための、請求項１〜７のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
全面的に又は部分的に過剰なコルチゾール放出に起因する病的状態を、予防する、その進行を遅らせる、又はそれを治療するためのヒトの医薬を製造するための、請求項１〜７のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】
全面的に又は部分的に高アルドステロン症に起因する病的状態を、予防する、その進行を遅らせる、又はそれを治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜７のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）の化合物を使用する方法。
【請求項１２】
全面的に又は部分的に過剰なコルチゾール放出に起因する病的状態を、予防する、その進行を遅らせる、又はそれを治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜７のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）の化合物を使用する方法。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）の化合物及び慣用の賦形剤を含む医薬製品。
【請求項１４】
ａ）請求項１〜７のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）の化合物及びｂ）活性成分が、血圧降下効果、心筋収縮効果、代謝効果、又は脂質低下効果を有する、少なくとも１つの薬学的形態よりなる個々の構成要素で構成されている製品又はキットの形態の薬学的組み合わせ。
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
（式中、
Ｗは、Ｃであるか、又は、Ｚが結合でありかつＸがＣである場合には、Ｗは、その代わりにＮであり；
Ｘは、Ｃであるか、又はＺが結合である場合には、Ｘは、その代わりにＮであり；
Ｙは、Ｃであるか、又はＺがＣである場合には、Ｙは、その代わりにＮであり；
Ｚは、Ｃ又は結合であり；
Ｙを含む環は、最高度に不飽和であり；
Ｒは、水素、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、ハロゲン、トリ−Ｃ1〜Ｃ4−アルキルシリル、重水素、又はトリフルオロメチルであり；
Ｒ1は、Ｒ2と一緒になって、５〜１４員の炭素環もしくは複素環であり、これらの環は、１〜４個の、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル、ハロゲン、シアノ−Ｃ0〜Ｃ６−アルキル、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−及びジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノカルボニル、カルボキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロシクリル、アリールカルボニル、又はヘテロシクリルカルボニルで置換されていてもよく、アリール及びヘテロシクリルは、置換されていないか、又は１〜４個の、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル、ハロゲン、シアノ−Ｃ0〜Ｃ6−アルキル、オキソ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−及びジ−Ｃ1〜Ｃ8−アルキルアミノカルボニル、カルボキシ−Ｃ0〜Ｃ4−アルキル、Ｃ1〜Ｃ8−アルコキシ、もしくはＣ1〜Ｃ8−アルコキシカルボニルで置換されていることが可能であり；
ｎは、０、１、又は２の数である）
で示される化合物及びその塩、好ましくはその薬学的に有用な塩。
【請求項２】
一般式（Ｉａ’）〜（Ｉｄ’）：
【化２】
に合致することを特徴とする、請求項１記載の化合物（置換基Ｒ、Ｒ1、及びＲ2の定義は、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物について特定されたとおりであり、「＊」は、不斉炭素原子を意味する）。
【請求項３】
Ｒが、水素又は重水素である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1が、Ｒ2と一緒になって、単環性Ｃ5〜Ｃ7−カルボシクリル、二環性Ｃ9〜Ｃ11−カルボシクリル、ピロリジニル、又はピラニルであり、これらの基は、１〜４個の、オキソ、シアノ−Ｃ0〜Ｃ6−アルキル、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルカルボニルで置換されていてもよく、ヘテロシクリルは、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン、シアノ、又はＣ0〜Ｃ8−アルキルカルボニルで置換されていることが可能である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1が、Ｒ2と一緒になって、シクロヘキシル、デカリニル、ピロリジニル、又はピラニルであり、これらの基は、１〜４個の、オキソ、シアノ−Ｃ0〜Ｃ6−アルキル、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルカルボニルで置換されていてもよく、ヘテロシクリルは、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン、シアノ、又はＣ0〜Ｃ8−アルキルカルボニルで置換されていることが可能である、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
ｎが、０又は１の数である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒが、水素又は重水素であり；及び
Ｒ1が、Ｒ2と一緒になって、シクロヘキシル、デカリニル、ピロリジニル、又はピラニルであり、これらの基は、１〜４個の、オキソ、シアノ−Ｃ0〜Ｃ6−アルキル、Ｃ0〜Ｃ8−アルキルカルボニル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルカルボニルで置換されていてもよく、ヘテロシクリルは、Ｃ1〜Ｃ8−アルキル、ハロゲン、シアノ、又はＣ0〜Ｃ8−アルキルカルボニルで置換されていることが可能である、
請求項１又は２記載の化合物。
【請求項８】
医薬を製造するための、請求項１〜７のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項９】
全面的に又は部分的に高アルドステロン症に起因する病的状態を、予防する、その進行を遅らせる、又はそれを治療するためのヒトの医薬を製造するための、請求項１〜７のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１０】
全面的に又は部分的に過剰なコルチゾール放出に起因する病的状態を、予防する、その進行を遅らせる、又はそれを治療するためのヒトの医薬を製造するための、請求項１〜７のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１１】
全面的に又は部分的に高アルドステロン症に起因する病的状態を、予防する、その進行を遅らせる、又はそれを治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜７のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）の化合物を使用する方法。
【請求項１２】
全面的に又は部分的に過剰なコルチゾール放出に起因する病的状態を、予防する、その進行を遅らせる、又はそれを治療する方法であって、治療有効量の請求項１〜７のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）の化合物を使用する方法。
【請求項１３】
請求項１〜７のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）の化合物及び慣用の賦形剤を含む医薬製品。
【請求項１４】
ａ）請求項１〜７のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）の化合物及びｂ）活性成分が、血圧降下効果、心筋収縮効果、代謝効果、又は脂質低下効果を有する、少なくとも１つの薬学的形態よりなる個々の構成要素で構成されている製品又はキットの形態の薬学的組み合わせ。
【公表番号】特表２００８−５４２３３５（Ｐ２００８−５４２３３５Ａ）
【公表日】平成２０年１１月２７日（２００８．１１．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５１４０８４（Ｐ２００８−５１４０８４）
【出願日】平成１８年５月３０日（２００６．５．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６２６９６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２８８５３
【国際公開日】平成１８年１２月７日（２００６．１２．７）
【出願人】（５０６２５０２０６）シュペーデル・エクスペリメンタ・アーゲー (36)
【氏名又は名称原語表記】ＳＰＥＥＤＥＬ ＥＸＰＥＲＩＭＥＮＴＡ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２０年１１月２７日（２００８．１１．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年５月３０日（２００６．５．３０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６２６９６
【国際公開番号】ＷＯ２００６／１２８８５３
【国際公開日】平成１８年１２月７日（２００６．１２．７）
【出願人】（５０６２５０２０６）シュペーデル・エクスペリメンタ・アーゲー (36)
【氏名又は名称原語表記】ＳＰＥＥＤＥＬ ＥＸＰＥＲＩＭＥＮＴＡ ＡＧ
【Ｆターム（参考）】
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