アルプラゾラムおよび他の薬物を経皮送達するためのパッチ、製剤および関連する方法
本発明は、経皮薬物製剤、このような製剤を取り込んだ経皮パッチ、ならびに関連の方法を目的とする。製剤は、約０．３重量％〜約５重量％のアルプラゾラム等の薬物、約４重量％〜約３０重量％の水、約１０重量％〜約４０重量％のグリセロール、約０．５重量％〜約６重量％のオレイルアルコールを含みうる。他の共溶媒および／または添加物が、１００重量％製剤を達成するために存在しうる。本発明の経皮薬物製剤、このような製剤を取り込んだ経皮パッチによって、不安、パニック、またはその他の精神障害を治療することができる。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
Ｘａｎａｘ（登録商標）等の経口アルプラゾラム製品は、不安障害およびパニック障害を治療するために用いられている。しかし、経口アルプラゾラムは典型的に１日１回または２回服用され、患者の血中薬物濃度は広い範囲で変動しうる。したがって、他の製剤および／または送達方法により、従来の送達アプローチを上まわる利益を提供できる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明は、経皮薬物製剤、このような製剤を取り込んだ経皮パッチ、ならびに不安、パニック、またはその他の精神障害を治療するための関連の使用方法を目的とする。一実施形態においては、アルプラゾラムまたは別の薬物の経皮送達のための製剤が提供される。製剤は、約０．３重量％〜約５重量％の薬物、例えばアルプラゾラム、ヒドロモルホン、リスペリドン等、約４重量％〜約３０重量％の水、約１０重量％〜約４０重量％のグリセロール、および約０．５重量％〜約６重量％のオレイルアルコール、ならびに任意に約２０重量％〜約８５重量％のプロピレングリコールを含みうる。別の実施形態においては、薬物の経皮送達のための製剤は、０．８重量％〜１．８重量％のアルプラゾラム、６重量％〜１５重量％の水、２０重量％〜３５重量％のグリセロール、および２重量％〜４重量％のオレイルアルコール、および／または任意に約２０重量％〜約８５重量％のプロピレングリコールを含みうる。これらの各成分の他のより具体的な濃度が使用されてもよい。
【０００３】
本発明の製剤は、経皮投与のためにパッチに取り込まれうる。一実施形態においては、アルプラゾラムの経皮送達のための経皮パッチは、上述の経皮薬物製剤を含みうる。
【０００４】
別の実施形態においては、アルプラゾラムの経皮送達のためのパッチは、経皮薬物製剤アルプラゾラム、水、グリセロール、およびオレイン酸を含み、７〜１０のｐＨを有しうる。アルプラゾラムは、任意の治療的に有効な濃度、例えば製剤の約０．３重量％〜約５重量％、あるいは約１．０重量％〜約１．５重量％で存在すればよく、水は製剤の約６重量％〜約１５重量％を占めればよく、グリセロールは製剤の約２０重量％〜約３５重量％グリセロールを占めればよく、オレイルアルコールは製剤の約２重量％〜約４重量％を占めればよい。
【０００５】
さらなる実施形態においては、不安障害またはパニック障害を治療する方法が提供される。方法は、経皮薬物製剤を対象の皮膚表面に塗布し、当該経皮薬物製剤を少なくとも４８時間当該皮膚表面と接触させて維持するステップを含む。この方法で使用される経皮製剤は、約０．３重量％〜約５重量％のアルプラゾラム、約４重量％〜約３０重量％の水、約１０重量％〜約４０重量％のグリセロール、および約０．５重量％〜約６重量％のオレイルアルコールを含みうる。製剤は、一実施形態においては、経皮パッチとして適用されうる。
【０００６】
別の実施態様においては、ヒドロモルホンの経皮送達のための経皮パッチは、経皮パッチに取り込まれた経皮薬物製剤を含めばよく、経皮薬物製剤には、ヒドロモルホンまたはリスペリドン、約６重量％〜約１５重量％の水、約２０重量％〜約３５重量％のグリセロール、および約２重量％〜約４重量％のオレイルアルコール、ならびに任意に約２０重量％〜約８５重量％の追加的な溶媒が含まれる。
【０００７】
これらおよびその他の実施形態は、本開示を考慮した上で当業者に明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】実施例５の製剤Ｂ（ｐＨが７．８に調節されたオレイン酸製剤）の薬物動態学的プロフィールのグラフ図である。データは、１２人のヒト対象の平均に基づいた。
【図２】実施例５および１０の製剤Ｃ（ｐＨが７．８に調節されたオレイルアルコール製剤。３％アルプラゾラム）の薬物動態学的プロフィールのグラフ図である。データは、１２人のヒト対象の平均に基づいた。
【図３】実施例１１の製剤Ｄ（ｐＨが７．８に調節されたオレイルアルコール製剤。１％アルプラゾラム）の薬物動態学的プロフィールのグラフ図である。データは、１２人のヒト対象の平均に基づいた。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の特定の実施形態を開示および説明する前に、本発明が、本明細書に開示される特定のプロセスおよび材料に限定されず、それらはある程度変動しうることが理解されねばならない。また、これも当然のことながら、本明細書において用いられる用語は特定の実施形態を説明する目的でのみ使用され、制限を意図するものではなく、本発明の範囲は、添付の請求の範囲およびその等価物のみにより定義される。
【００１０】
本発明を説明および請求する上で、以下の用語が使用される。
【００１１】
単数形「１つの（ａ、ａｎ）」、および「前記（ｔｈｅ）」は、文脈から明確に別の指示がない限り、複数の指示物を含む。したがって、例えば「皮膚刺激減少剤（ｓｋｉｎ ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ａｇｅｎｔ）」への言及は、一つ以上のそのような薬剤への言及を含む。
【００１２】
「皮膚」は、無傷の皮膚、病気の皮膚、潰瘍の皮膚、または破損した皮膚であるかを問わない、ヒト皮膚を含むものと定義される。一実施形態においては、皮膚は、無傷の健常な皮膚であるものとして定義される。
【００１３】
「薬物（単数または複数）」という用語は、皮膚に対し、皮膚内に、または皮膚を通して適用され、治療効果を達成するために適用される、任意の生物活性薬剤をいう。
【００１４】
薬物の「経皮送達」という語句は、皮膚のすぐ下の皮膚組織、皮膚下の局所的組織または臓器、全身循環、および／または中枢神経系を標的としうる。
【００１５】
「透過増強薬剤」または「透過促進剤」という語句は、皮膚透過性を高めることができ、薬物のフラックスを治療的に不十分なものから十分なものへと高めるために十分な濃度で使用された場合には、時に皮膚刺激の一因となる、化学物質として定義される。
【００１６】
特に明記しない限り、「ＡＵＣ」（血漿薬物濃度曲線下面積）は、０時間を製剤が皮膚に適用された時点として、０〜７２時間までの血漿薬物濃度曲線下面積として定義される。
【００１７】
本明細書で使用されるところの、複数の薬物、化合物、および／または溶媒は、便宜のために共通のリストに示されうる。しかし、これらのリストは、リストの各要素が別々かつ唯一の要素として個別に特定されているかのように解釈されねばならない。したがって、このようなリストの個々の要素はいずれも、逆の指定なくしては、それらが共通のグループに示されていることだけに基づいて同じリストの他のいずれの要素の事実上の等価物とも解釈されてはならない。
【００１８】
特に明記しない限り、全ての百分率は重量による。濃度、量、および他の数値的データは、本明細書において範囲の形式で表現または提示されうる。当然のことながら、そのような範囲の形式は便宜および簡潔のために使用されるにとどまり、したがって、その範囲の限界として明示的に挙げられる数値だけではなく、全ての個々の数値またはその範囲内に含まれる部分的範囲を、各数値および部分的範囲が明示的に挙げられているかのように含むように、柔軟に解釈されねばならない。例として、「約０．０１〜２．０ｍｍ」の数値的範囲は、約０．０１ｍｍ〜約２．０ｍｍの明示的に挙げられる値だけではなく、指定の範囲内の個々の値および部分的範囲を含むように解釈されねばならない。したがって、この数値的範囲に含まれるのは、０．５、０．７、および１．５等の個々の値、ならびに０．５〜１．７、０．７〜１．５、および１．０〜１．５等の部分的範囲である。この同じ原理は、一つの数値だけを挙げる範囲にあてはまる。さらに、このような解釈は、範囲の幅または説明される特性に関係なくあてはまる。
【００１９】
当然のことながら、様々な薬物が本発明の実施形態に従って使用されうる。したがって、一般的に薬物を論議しているときには、アルプラゾラム、ヒドロモルホン、リスペリドン等、多くの薬物に適用可能であるものと理解されたい。アルプラゾラムが特に目的とされ、「薬物」という用語への言及はそれぞれ、文脈から別の指定がない限り、明示的にアルプラゾラムを含む。
【００２０】
これらの定義に留意して、これに従って、アルプラゾラムの経皮送達のための製剤は、アルプラゾラム等の薬物、水、グリセロール、オレイルアルコール、および任意にプロピレングリコールを含みうる。必要というわけではないが一般に、経皮製剤の粘度は約２０，０００センチポアズ〜約２００，０００センチポアズでありうる（多くの場合は適切な増粘剤の助けを借りて）。
【００２１】
薬物は、約０．３重量％〜約５重量％で製剤中に存在しうる。一実施形態においては、薬物は、製剤の約０．５重量％〜約３重量％を占めうる。別の実施形態においては、薬物は、製剤の約０．８重量％〜約１．８重量％を占めうる。さらに別の実施形態においては、薬物は、製剤の約１．０重量％〜約１．５重量％を占めうる。アルプラゾラム、ヒドロモルホン、リスペリドンなどは、他の薬物とともに、これらの実施形態における薬物の適切な候補である。
【００２２】
水は、全製剤の４重量％〜約３０重量％を占めうる。一実施形態において、水は、製剤の５重量％〜約２５重量％を占めうる。別の実施形態において、水は、製剤の６重量％〜約１５重量％を占めうる。
【００２３】
製剤中に存在するグリセロールは、製剤の約１０重量％〜４０重量％約を占めうる。一実施形態においては、グリセロールは、製剤の約１５重量％〜約３７重量％を占めうる。別の実施形態においては、グリセロールは、製剤の約２０重量％〜約３５重量％を占めうる。
【００２４】
プロピレングリコールは、本発明の製剤中に存在する場合、約２０重量％〜約８５重量％を占めうる。一実施形態においては、プロピレングリコールは、製剤の約４０重量％〜約７０重量％を占めうる。
【００２５】
製剤中に存在するオレイルアルコールは、全製剤の約０．５重量％〜約６重量％を占めうる。一実施形態においては、オレイルアルコールは、製剤の約１重量％〜約５重量％を占めうる。別の実施形態においては、オレイルアルコールは、製剤の約２重量％〜約４重量％を占めうる。
【００２６】
いくつかの活性薬物では、製剤は、約０．５重量％〜約６重量％のイソステアリン酸を透過促進剤として含みうる。一実施形態においては、イソステアリン酸は、製剤の約１重量％〜約５重量％を占めうる。別の実施形態においては、イソステアリン酸は、製剤の約２重量％〜約４重量％を占めうる。
【００２７】
いくつかの活性薬物では、製剤は、約０．５重量％〜約６重量％のオレイン酸を透過促進剤として含みうる。一実施形態においては、オレイン酸は、製剤の約１重量％〜約５重量％を占めうる。別の実施形態においては、オレイン酸は、製剤の約２重量％〜約４重量％を占めうる。
【００２８】
エチレングリコール、プロピレングリコール、トロラミン、ブチル化ヒドロキシトルエン、エデンテート二ナトリウム（ｅｄｅｎｔａｔｅ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、ポリマー、ゼラチン、シリカ等を含むがこれに限られない、追加的な溶剤または共溶媒、賦形剤、充填剤、結合剤などの他の成分が製剤中に存在しうることにも注意されたい。一実施形態においては、追加的な溶媒は、製剤の約２０重量％〜約８５重量％を占めうる。一実施形態においては、プロピレングリコールが追加的な溶媒であり、製剤の約２０重量％〜約８５重量％を構成する。別の実施形態においては、プロピレングリコールが追加的な溶媒であり、製剤の４０重量％〜７０重量％を構成する。別の実施形態においては、プロピレングリコールは追加的な溶媒の一部であり、追加的な溶媒全体は約２０重量％〜約８５重量％である。別の実施形態においては、追加的な溶媒はプロピレングリコールを含まなくてよいが、約２０重量％〜８５重量％のプロピレングリコール以外の追加的な溶媒を含む。
【００２９】
製剤の長時間安定性を高めるために、一実施形態においては、製剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）またはエデンテート二ナトリウム（ｅｄｅｎｔａｔｅ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）（ＥＤＴＡ）等の安定化化合物を含みうる。理論に制限されるものではないが、薬物（例えばアルプラゾラム）の分解反応を減少または除去し、製剤中の促進剤（オレイン酸、オレイルアルコール）の反応を減少または除去することにより、製剤が安定化されうると考えられる。そのようなものとして、この結果を達成できる任意の薬理学上許容可能な化合物が使用されうる（実施例５、６、および８を参照）。製剤の安定性は、製剤を約７〜約１０のｐＨで維持することによっても増強される（実施例５を参照）。一実施形態においては、製剤の安定性は、製剤中の薬物、例えばアルプラゾラムの分解速度が、２５℃で１年あたり５％未満であるようなものである。
【００３０】
一部の早期の製剤が有意な皮膚刺激を引き起こすのが認められた後、いかなる特定の理論にも制限されないが、薬物経皮透過フラックスを大幅に犠牲にせずに皮膚刺激機構および皮膚刺激を改善する方法が発見された（この機構は実施例２〜４に記載の実験により後に有効であることが示された）。より詳しくいうと、オレイルアルコールおよびオレイン酸等の透過促進剤を含む製剤は、角質層の死皮膚細胞における主な透過障壁を形成する脂質二重層ならびに生きた皮膚細胞における保護壁が促進剤により乱されるために皮膚刺激を引き起こすというのが、皮膚薬物送達における従来の見解である。角質層に入る透過促進剤は、脱脂およびタンパク質変性をもたらしうる。脱脂およびタンパク質変性は、経皮水分喪失の増加、および生きたケラチノサイトを含むより深い表皮層への促進剤浸透の増加につながり、皮膚刺激を生じさせる。しかし、この描写において見落とされているのは、製剤中の非水溶媒（単数または複数）の影響である。非水溶媒は通常、水性である皮膚中の間質液とは非常に異なる物理化学的特性を有する。例えば、プロピレングリコールの浸透圧は、間質液のものと非常に異なる。製剤が透過促進剤を含まない場合には、非水溶媒（単数または複数）と間質液とが、経皮透過に対する優れた障壁である無傷の角質層により分離される。適切な透過促進剤が使用される場合には、角質層の障壁特性が損なわれ、これにより皮膚を横断した製剤成分の透過性が高まり、非水溶媒と間質液との間の物質交換が可能になる。これにより皮膚細胞が刺激性の非水溶媒にさらされ、そのため皮膚刺激が引き起こされる。
【００３１】
したがって、理論に制限されるものではないが、ある量の水が非水溶媒に加えられると、非水溶媒と間質液との間の化学物理的性質の差が減じられ、したがって刺激の可能性が減じられると考えられる。典型的には、非水溶媒への水の添加は、溶液中の薬物の溶解度に密接に関連する透過推進力を変更し、多くの場合には減少する。しかし、このような製剤における水濃度対溶解度曲線は、ある濃度の水（以下では閾値水濃度と称する）が加えられるまで溶解度がゆっくり減少するものであることが多い。この閾値濃度を越えて水を加えると、溶解度およびフラックスが激減する。したがって、製剤の皮膚刺激可能性が有意に減少されうるが経皮薬物透過性は有意に減少されない、狭い水濃度範囲が存在しうると考えられる。
【００３２】
経皮製剤は、グリセロールおよび水以外の皮膚刺激減少剤も含みうる。アルプラゾラムまたは他の薬物製剤が一部の患者においていくらかの皮膚刺激を引き起こしうるため、（グリセロールおよび水以外の）追加的な皮膚刺激減少剤（単数または複数）を製剤に含むことが有益でありうる。一実施形態においては、皮膚刺激減少剤は、ヒドロコルチゾン、デキサメサゾン、またはクロベタゾール等のコルチコステロイドでありうる。別の実施形態においては、皮膚刺激減少剤は、ケトプロフェン、ジクロフェナク、またはインドメタシン等の抗炎症剤でありうる。アルプラゾラムまたは他の一次薬物を実質的に妨げず、またはその分解を引き起こさない限りにおいて、他の皮膚減少剤が使用されてもよい。ある実施形態では、製剤およびパッチ中の皮膚刺激減少剤濃度の濃度および量は非常に低いため、１）パッチを用いて生成される血中濃度が毒性レベルよりもはるかに低く；２）パッチ中のその全量が体内に送達されたとしても評価可能な有害な副作用は生じ得ず；および／または３）濃度は、店頭製品についての活性薬剤濃度閾値以下である。
【００３３】
上述の通り、本発明の経皮送達製剤は、対象への投与のために経皮パッチに取り込まれうる。一実施形態においては、アルプラゾラムの経皮送達のための経皮パッチが提供される。パッチは、約０．３重量％〜約５重量％のアルプラゾラム、約４重量％〜約３０重量％の水、約１０重量％〜約４０重量％のグリセロール、約０．５重量％〜約６重量％のオレイルアルコール、および約２０〜８５重量％のプロピレングリコールを有する経皮薬物製剤を含みうる。別の実施形態においては、パッチは、約０．８重量％〜約１．８重量％のアルプラゾラム、約６重量％〜約１５重量％の水、約２０重量％〜約３５重量％のグリセロール、約２重量％〜約４重量％のオレイルアルコール、および約２０〜８５重量％のプロピレングリコールを有し、７〜１０のｐＨを有する経皮薬物製剤を含みうる。これらの各実施形態においては、他の共溶媒、充填剤、賦形剤、ポリマー、刺激減少剤等も存在しうる。
【００３４】
本発明の製剤が経皮パッチに取り込まれる場合には、パッチは、２ｃｍ２〜１００ｃｍ２の製剤−皮膚接触面積を有しうる。一実施形態においては、７２時間で少なくとも１０人のヒト成人に投与されたときに、製剤−皮膚接触面積の各平方センチメートルが、少なくとも２０ｎｇ・ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣを生じうる。別の実施形態においては、７２時間で少なくとも１０人のヒト成人に投与されたときに、製剤−皮膚接触面積の各平方センチメートルが、少なくとも３４ｎｇ・ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣを生じうる。別の実施形態においては、経皮薬物製剤−皮膚接触面積１ｃｍ２あたりのパッチ中のアルプラゾラムの全量は、２ｍｇ／ｃｍ２未満でありうる。
【００３５】
経皮製剤が経皮パッチに取り込まれる場合には、パッチは、貯留パッチまたはマトリックスパッチでありうる。一実施形態においては、経皮パッチは、シリコーンベースの接着剤、アクリルベースの接着剤、またはＰＩＢベースの接着剤等の接着剤が取り込まれた、マトリックスパッチである。あるいは、パッチは貯留パッチでありうる。特に貯留パッチでは、経皮パッチは、多孔性膜、例えば一実施形態においては微孔性非律速膜を含みうる。経皮パッチは、少なくとも０．２ｍｇ／２４時間、多くの場合には少なくとも０．４ｍｇ／２４時間の治療的に有効な速度で、少なくとも４８時間、アルプラゾラムまたは別の一次薬物を送達するように構成されうる。本発明のパッチは、バッキング層、剥離ライナー等を含む、公知技術の他のパッチ成分または特徴を含みうる。
【００３６】
本発明の製剤は、不安およびパニック障害を治療するために用いることができる。一実施形態においては、対象の不安障害またはパニック障害を治療する方法が提供される。方法は、対象の皮膚表面に経皮薬物製剤を適用し、経皮製剤を少なくとも約４８時間皮膚表面と接触させて維持する、ステップを含む。経皮製剤は、約０．３重量％〜約５重量％のアルプラゾラム、約４重量％〜約３０重量％の水、約１０重量％〜約４０重量％のグリセロール、および約０．５重量％〜約６重量％のオレイルアルコールを含みうる。ここでも前のように、経皮薬物製剤中に他の成分も調製されうる。
【００３７】
本発明における製剤の非活性薬物部分は、容認できない皮膚刺激を伴わずに皮膚透過性改善の目標を達成するために、アルプラゾラム以外の活性薬物とともに使用されうる。それは、本発明の製剤により提供される、容認できない皮膚刺激を伴わない透過性改善の利点が、アルプラゾラムだけでなく他の多くの活性成分でも期待されるからである。例えば、容認できない皮膚刺激を伴わない疼痛管理に治療的に十分な速度での経皮送達のために、アルプラゾラムの代わりにヒドロモルホンが本発明の組成物およびパッチ設計に取り込まれうる。精神分裂症もしくは双極性障害または他の精神障害を治療するために、容認できない皮膚刺激を伴わない治療的に十分な速度での経皮送達のために、アルプラゾラムの代わりにリスペリドンが本発明の組成物およびパッチ設計に取り込まれうる。
【００３８】
以下の実施例は、現在最も良く分かっている本開示の実施形態を示す。しかし、当然のことながら、以下は本開示の原理の適用の例示または例証にすぎない。多くの修正および代替的組成物、方法、およびシステムが、本開示の精神および範囲から逸脱することなく当業者により考案されうる。添付の請求の範囲は、このような修正および改変を包含することを意図する。したがって、以上に本開示を具体的に説明しているが、以下の実施例では、現在本開示の最も実際的で好ましい実施形態であると考えられるものと関連して、さらなる詳細を提供する。
【実施例】
【００３９】
（実施例１）
経皮透過方法論
本明細書に記載するｉｎ ｖｉｔｒｏフラックス研究のためのモデル膜として、ヒト表皮膜（ＨＥＭ）を用いる。様々な皮膚バンクから皮膚分節の皮膚を入手し、冷凍庫に−２０℃で保存する。実験を始める前に、皮膚を周囲温度に達するまで室温で解凍する。皮膚膜の小さな長方形の断片を切断し、Ｆｒａｎｚ型拡散セルのドナーおよびレシーバチャンバの間に慎重にマウントした。レシーバチャンバは、ｐＨ７．４リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で満たされる。皮膚試料の角質層（ＳＣ）にテスト製剤を配置することにより、実験を開始する。Ｆｒａｎｚセルを３７℃で維持される加熱ブロック中に配置し、ＨＭＳ温度を３５℃で維持する。所定の時間的間隔で、５ｍＬのアリコートを回収し、新しいＰＢＳ溶液と交換する。皮膚に透過した薬物の累積量対時間のプロットの定常傾斜から、皮膚フラックス（μｇ／ｃｍ２／ｈ）を決定する。
【００４０】
（実施例２）
刺激減少剤を伴って、および伴わずにアルプラゾラム製剤を用いた経皮フラックス
グリセロールは、ある経皮薬物送達製剤において皮膚刺激の可能性を減じうる。ある経皮薬物送達製剤に水を加えることにより、皮膚刺激を減じうること、および、皮膚薬物透過性を減ずることなく皮膚刺激の減少を提供するための、狭い範囲の製剤中の水濃度がありうることが決定された。ｉｎ ｖｉｔｒｏ透過性を評価するために、グリセロールおよび水を含むアルプラゾラム製剤を調製する。表１は、調製される製剤の成分（重量％）を挙げる。製剤１は、透過促進剤（オレイン酸）およびアルプラゾラムだけを含む陽性コントロールである。製剤２は刺激減少賦形剤として３０％ｗ／ｗのグリセロールが加えられ、製剤３および４はグリセロールおよび水を有する。製剤３は１０重量％の水を有し、製剤４は３０重量％の水を有する。全ての製剤が、３％のオレイン酸および過剰アルプラゾラムを有する。表２は、製剤１〜４からのヒト表皮膜を横断したアルプラゾラム透過フラックスデータを提示する。データを生成するために用いる実験の段取りは、実施例１に記載のとおりである。
【００４１】
【表１】
【００４２】
【表２】
製剤２および製剤３のｉｎ ｖｉｔｒｏアルプラゾラム経皮透過の値を比較すると、製剤２への１０％の水の添加がアルプラゾラム透過を減少させないことが観察された。しかし、水の量を３０％ｗ／ｗに増やすと（製剤４）、アルプラゾラム透過が１６．８±３．５ｍｃｇ／ｃｍ２／ｈｒから５．３±０．６ｍｃｇ／ｃｍ２／ｈｒに減少した。結果は、フラックスが大幅に減少しない水濃度範囲があることを示す。この範囲を超えて（すなわち３０％ｗ／ｗ付近またはこれを超えて）水濃度を増加させると、アルプラゾラム透過の減少が生じる。本実施形態における水濃度範囲は２％〜３０％であり、範囲は４％〜２０％であることが多く、最も典型的には６％〜１５％である。
【００４３】
（実施例３）
刺激減少賦形剤を伴う、および伴わない皮膚刺激
先の実施例からのアルプラゾラム製剤２および３の皮膚刺激可能性を、標準的なウサギ皮膚刺激法を用いてテストする。結果が、下表３にまとめられる。
【００４４】
【表３】
上記の結果は、製剤中の１０％の水の添加により動物の落屑が有意に減少することを示す。アルプラゾラム自体が皮膚刺激を引き起こすとは知られていないため、これらの結果が薬物特異的であるとは考えられないことに留意されたい。上記の実験データに基づいて、この水濃度範囲が２％〜３０％、４％〜２０％、多くの場合には６％〜１５％あたりであると考えられる。
【００４５】
（実施例４）
製剤Ａの皮膚刺激結果
１２人の個体からの刺激スコアを、下記の製剤Ａを含む３２ｃｍ２パッチの除去後に評価した。除去後２４時間にわたり個体を評価した。パッチ除去直後に１２人のボランティア中１０人の刺激スコアはスコア２を有し、残りの２人のボランティアはスコア１を有した。スコア２は容易に目に見えるはっきりした紅斑を有するボランティアをさし、スコア１はかろうじて目に見えるわずかな紅斑の皮膚反応をさす。除去の２４時間後、刺激スコア２のボランティアが１０人から４人に減った。対して、水およびグリセロールなしで製剤Ａの構成成分を含むプラセボ製剤を、社内研究において６人のボランティアが着用した。研究参加者全員が、過度の刺激により着用の６〜１２時間後にパッチを除去した。このデータは、先の実施例における動物研究の結果と合わせて、本製剤の刺激可能性を減少させる上での水およびグリセロールの価値を際立たせる。
【００４６】
【表４】
製剤中の水、グリセロール、およびオレイルアルコールの濃度は、適切な範囲内にあるときに最も有効である。水および／またはグリセロールの低すぎる濃度は、許容可能程度を超える皮膚刺激を引き起こしうる一方、水および／またはグリセロールの高すぎる濃度は、許容可能程度より低いアルプラゾラムの経皮フラックスを引き起こしうる。オレイルアルコールの高すぎる濃度および低すぎる濃度は、それぞれ過度の皮膚刺激または経皮アルプラゾラムフラックスの不足を引き起こしうる。
【００４７】
（実施例５）
アルプラゾラム貯留製剤の安定性評価
下表５にまとめられるように一定の成分で製剤Ａ〜Ｃを調製した。各製剤で、２５℃および４０℃で６ヶ月間アルプラゾラム安定性を研究した。安定性の結果が、下表６にまとめられる。
【００４８】
【表５】
【００４９】
【表６】
２５℃および４０℃で保存した製剤Ａ試料には、製剤ＢおよびＣに対して、アルプラゾラム不純物（製剤中のアルプラゾラムと他の成分（単数または複数）との間の化学反応生成物）の有意な増加がみられた。これらの結果は、製剤のｐＨを増加させることにより、形成される不純物の割合に実質的減少が生じたことを示唆する。
【００５０】
理論に制限されるものではないが、より低いｐＨでの最高速度での不純物の形成は、ｐＨ、温度、および製剤賦形剤に依存すると考えられるベンゾジアゼピン環の分子内転位の結果であると思われる。次の実施例で述べるように、研究されるｐＨ範囲内の製剤における促進剤オレイン酸の分解速度は参考になり、製剤はヒト薬物動態学的研究において非常に遅く望ましくない血漿中薬物濃度対時間曲線を生成した。促進剤を、オレイン酸からオレイルアルコールに切替えた（製剤Ｃ）。促進剤としてオレイルアルコールを用いたこの研究において形成されるアルプラゾラムの不純物が検知不可能なレベルであることから、評価可能な不純物の増加はみられなかった。このことから、ｐＨおよび／またはオレイン酸がアルプラゾラムの分解に寄与すると考えられる。
【００５１】
（実施例６）
透過促進剤としてのオレイルアルコール。
【００５２】
透過促進剤をオレイン酸（製剤Ａ、Ｂ）からオレイルアルコールに切替えることにより、製剤安定性がさらに改善されることが予想された。実施例５の製剤ＢおよびＣを、その安定性を研究するために、６ヶ月間２５℃および４０℃の安定性チャンバに配置した。４０℃で６ヶ月後に、オレイルアルコール濃度およびオレイン酸濃度はそれぞれ、ラベル表示の１００％および９５％であった。
【００５３】
【表７】
製剤Ｃのオレイルアルコール濃度は、２５℃および４０℃での本研究の６ヶ月間を通じて不変だった。このデータは、６ヶ月の安定の後に最も低い全アルプラゾラム不純物を有する製剤Ｃの対応するアルプラゾラム分解速度（実施例５）とあわせると、この製剤が最も安定することを示唆する。これに対して、製剤Ｂは、４０℃で６ヶ月後にオレイン酸濃度の比較的有意な減少と、やや高いアルプラゾラム不純物（実施例５）を有した。表７の結果は、オレイルアルコールベースの製剤（製剤Ｃ）が、オレイン酸ベースの製剤（製剤Ｂ）よりも安定した製剤であることを示唆する。
【００５４】
（実施例７）
透過促進剤としてのオレイルアルコールの有効性。
【００５５】
１２人を対象とした第Ｉ相ヒト臨床研究において、製剤ＢおよびＣを研究した。０．８６グラムの製剤ＢまたはＣを含み、６．２３ｃｍ２の製剤−皮膚接触面積を有する貯留パッチが、各研究対象の上腕に７２時間着用された。７２時間の着用期間およびパッチ除去後のもう７２時間の間に、所定の時間的間隔で血液試料をとった。製剤ＢおよびＣについての、時間の関数としての平均アルプラゾラム血漿中濃度が、それぞれ図１および２にまとめられる。
【００５６】
製剤Ｂ適用後７２時間のアルプラゾラム血漿中濃度は増加し続け、７２時間の着用期間中に定常状態に達しなかった。これに対して、製剤Ｃではアルプラゾラム血漿中濃度が約２４時間で定常状態に達した。
【００５７】
製剤Ｂのほうが同じ７２時間の間により多くの薬物を送達することが可能でありうるものの、製剤Ｃにより生成されるアルプラゾラム血漿中濃度対時間のプロフィール（薬物動態学的プロフィール）のほうが望ましい。これは、製剤Ｃパッチ（毎７２時間）の連続適用により、より小さな血漿中アルプラゾラム濃度におけるピーク−トラフ差が生成される（より速く定常状態の血漿中濃度に達することができるため）と期待され、それは患者に重要であると考えられるからである。
【００５８】
（実施例８）
ＢＨＴおよびＥＤＴＡの添加
実施例５の製剤Ａの安定性促進の間に、製剤の変色の観察を記録した。理論に制限されるものではないが、製剤の変色は主に製剤中のオレイン酸の酸化反応の結果であると考えられる。この変色を減少または除去する試みにおいて、ＢＨＴおよびＥＤＴＡを製剤に加えた。下表１は、ＢＨＴおよびＥＤＴＡの添加を伴う、または伴わない、製剤ＢおよびＣの結果をまとめる。
【００５９】
【表８】
ＢＨＴおよびＥＤＴＡを伴わない製剤Ｂの呈色を、１ヶ月後に４０℃で、および４ヶ月後に室温で観察した。４０℃での色の変化は、１ヶ月の評価後観察ごとにより顕著になった（より濃い黄色になった）。製剤ＢへのＢＨＴおよびＥＤＴＡの添加は、室温の試料の変色を６ヶ月まで解消し、４０℃で２ヶ月後に黄色が観察された。製剤ＣへのＢＨＴおよびＥＤＴＡの添加は、室温および４０Ｃで保存して６ヶ月後に試料の変色がみられなかった。
【００６０】
（実施例９）
薬物濃度の関数としてのアルプラゾラムｉｎ ｖｉｔｒｏ透過性
下表９に示すように、異なるアルプラゾラム濃度を伴う（が他の点では非常に類似の）アルプラゾラム製剤を調製した（製剤ＤおよびＥ）。
【００６１】
【表９】
【００６２】
【表１０】
皮膚フラックスは通常、高い薬剤濃度でより高いか、少なくとも同じであるため、製剤Ｄ（１％アルプラゾラム）およびＥ（１．５％アルプラゾラム）が製剤Ｃ（３％アルプラゾラム）より高い透過フラックスを生成したことは意外だった。
【００６３】
（実施例１０）
３％アルプラゾラムを含む製剤のヒト薬物動態。
【００６４】
実施例９のように０．８６グラムの製剤Ｃ（３％アルプラゾラム）を含む貯留パッチを、１２人のヒト対象で試験した。貯留パッチは、６．２３ｃｍ２の皮膚−製剤接触面積を有した。パッチを、除去の前に７２時間対象の皮膚に適用する。パッチ適用後のアルプラゾラムの平均血漿中濃度が、図２に示される。０〜７２時間、０〜１４４時間、および０〜無限時間の平均血漿中薬物濃度曲線下面積（ＡＵＣ）の値は、それぞれ１７２．８０、２３８．５７、および２７１．１１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであった。したがって、パッチの製剤−皮膚接触表面積の各平方センチメートルが、０〜７２時間、０〜１４４時間、および０〜無限時間の時間的間隔において、それぞれ２７．７、３８．３、および４３．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ／ｃｍ２の平均ＡＵＣを生じた。
【００６５】
（実施例１１）
１％アルプラゾラムを含む製剤のヒト薬物動態
実施例９の製剤Ｄ（１％アルプラゾラム）を０．８６グラム含む貯留パッチを、１２人のヒト対象で試験した。貯留パッチは、６．２３ｃｍ２の皮膚−製剤接触面積を有した。パッチを、除去の前に７２時間対象の皮膚に適用する。各パッチ適用後のアルプラゾラムの平均血漿中濃度が、図３に示される。０〜７２時間、０〜１４４時間、および０〜無限時間の平均血漿中薬物濃度曲線下面積（ＡＵＣ）の値は、それぞれ３０２．１５、４２９．２１、および４７０．２２ｎｇ．ｈｒ／ｍＬであった。したがって、パッチの製剤−皮膚接触表面積の各平方センチメートルが、０〜７２時間、０〜１４４時間、および０〜無限時間の時間的間隔において、それぞれ４８．５、６８．９、および７５．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ／ｃｍ２の平均ＡＵＣを生じた。
【００６６】
実施例１０の製剤が３％のアルプラゾラムを含み、実施例１１の製剤が１％のアルプラゾラムを含むことを除き、実施例９および１０の製剤はほぼ同一である。驚くべきことに、より低い活性薬物濃度（１％）から、高い活性薬物濃度（３％）よりも有意に高い（７０〜８０％高い）ＡＵＣがヒト被験者において生じた。
【００６７】
アルプラゾラムを送達する製剤の能力は、ヒト被験者において製剤−皮膚接触表面積の各平方センチメートルにより生じる、ある時間にわたる血漿中薬物濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）により特徴付けられうる。不安障害またはパニック障害を治療するためのアルプラゾラムの経皮送達では、７２時間にわたり製剤−皮膚接触面積の各平方センチメートルにより約２０ｎｇ・ｈｒ／ｍｌの最少平均ＡＵＣが生じるのが望ましい。７２時間にわたり製剤−皮膚接触面積の各平方センチメートルにより約３４ｎｇ・ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣが生じるのが、より典型的である。ランダムに選択された少なくとも１０人の健常成人ボランティアの群におけるＡＵＣの平均としてここに定義される平均ＡＵＣ。
【００６８】
製剤−皮膚接触表面積単位によってより高いＡＵＣが生じることは、治療的量の活性薬物がより患者に優しく費用効果的であると思われるより小さなパッチで経皮送達されるのを可能にするため、非常に有益である。低濃度のアルプラゾラムを用いて治療レベルの血液中薬物濃度を生成できることによる別の利益は、濫用可能性の最小化である。アルプラゾラムは、濫用可能性のある物質である。新しいパッチおよび使用済みパッチにおけるアルプラゾラムの量を最小限にすることにより、濫用可能性が最小限になる。上の製剤ＣおよびＤにおいては、全製剤−皮膚接触面積により分割されるアルプラゾラムの全量は、それぞれ４．１および１．４ｍｇ／ｃｍ２である。実施例１１の製剤Ｄは、より低い濫用可能性を有する。
【００６９】
（実施例１２）
アルプラゾラム製剤のヒト薬物動態
パッチが２０ｃｍ２の製剤−皮膚接触面積を有し、２．７６グラムの製剤を含むことをのぞき、実施例１１において使用したものと類似のパッチおよび製剤を調製する。パッチは、０〜７２時間、０〜１４４時間、および０〜無限時間の期間で、１２人のヒト対象において、それぞれ９７０、１３７８、および１５１０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ値を生じる。
【００７０】
（実施例１３）
アルプラゾラム製剤のヒト薬物動態
パッチが１０ｃｍ２の製剤−皮膚接触面積を有し、１．３８グラムの製剤を含むことをのぞき、実施例１１において使用したものと類似のパッチおよび製剤を調製する。パッチは、０〜７２時間、０〜１４４時間、および０〜無限時間の期間で、１２人のヒト対象において、それぞれ４８５、６８９、および７５５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ値を生じる。
【００７１】
（実施例１４）
コルチコステロイドを含むアルプラゾラム製剤
製剤が皮膚刺激を最小限にするための０．２％（重量）のヒドロコルチゾンをさらに含むことを除き、実施例１２のものと類似の貯留パッチを調製する。パッチ中のヒドロコルチゾンの全量は、６ｍｇ未満である。パッチ中のヒドロコルチゾンが７２時間のパッチ適用時間で全て患者の体内に吸収されても、このヒドロコルチゾンの量から評価可能な有害な全身性副作用が引き起こされることは期待されない。０．２％のヒドロコルチゾンを含むヒドロコルチゾンゲルも、ＵＳ ＦＤＡによる他の条件を満たせば米国における店頭製品として適格であろう。
【００７２】
（実施例１５）
抗炎症剤を含むアルプラゾラム製剤
製剤が皮膚刺激減少剤としてヒドロコルチゾンの代わりに１％のケトプロフェンを含むことを除き、実施例１４のものと類似のパッチを調製する。
【００７３】
（実施例１６）
Ｓｏｌｕｐｏｒ膜を横断したアルプラゾラム放出。
【００７４】
上記実施例のものと類似の製剤を保つために、（バッキング層および皮膚接触膜を伴う、業界で使用されるものと類似の）貯留パッチ構造を用いた。パッチの貯留部内に薬物製剤を保つが、パッチからの薬物の放出を制限しないように、適切な膜を用いた。製剤からのこのような膜を横断したアルプラゾラム透過が、パッチ開発における検討事項であった。連続ＥＶＡ（エチレンビニルアセテート）フィルムおよび微孔性フィルム膜を、評価した。ＥＶＡフィルムは、薬物放出およびその後のＨＥＭを横断した透過を妨げたため、パッチ構築において使用されなかった。８３％の多孔率、１０ｇ／ｍ２の基本重量、および０．０５〜５ミクロンのＣｏｕｌｔｅｒ孔サイズ分布（バブルポイント測定およびポロシメトリにより測定）の微孔性ポリエチレン膜（Ｓｏｌｕｐｏｒ膜）から良好な結果が得られた。これは、バルク製剤に対しては透過可能でないとともに、貯留パッチ内の製剤から皮膚へのアルプラゾラム透過に対して律速的でない（すなわち膜を横断した透過が皮膚を横断した透過よりもはるかに速い）、微孔性膜である。換言すればそれは、アルプラゾラム製剤が容易に流出することを可能にし、製剤の経皮透過に負の影響を与えないとともに、薬物製剤を貯留部内に漏らさずに保つことが可能な、厚みと多孔率のバランスを有する。
【００７５】
より具体的には、ＨＥＭと製剤の間にＳｏｌｕｐｏｒ膜を配置するステップを含む段取りにおいて、ＨＥＭを横断したアルプラゾラム透過を研究した。ＳｏｌｕｐｏｒおよびＨＥＭを横断したアルプラゾラム透過は、製剤が直接ＨＥＭ上に配置されたときのアルプラゾラムの透過と統計学的に異ならず、膜が皮膚を横断した薬物透過を制限しないことを示した。膜を横断した透過を最適にするためには、製剤の粘度が高すぎても低すぎてもならない。粘度が高すぎる場合には、Ｓｏｌｕｐｏｒ膜を横断した製剤透過性が、吸収プロセス全体において律速的であるほど低くなりうる。粘度が低すぎる場合には、バルク製剤液体がＳｏｌｕｐｏｒ膜を横断して貯留部から漏出しうる。許容可能な粘度範囲は、ある実施形態においては７，０００〜７００，０００センチポアズ、より多くの場合には２０，０００〜２００，０００センチポアズでありうる。ブルックフィールド粘度計を用いて粘度測定を行った。小試料アダプタにおいて２５℃でスピンドルＳ−１４を４ｒｐｍで用いて、製剤を測定した。
【００７６】
（実施例１７）
薬物濃度の関数としてのアルプラゾラムｉｎ ｖｉｔｒｏ透過性
アルプラゾラム濃度が異なる（しかしそれ以外の点では非常に類似した）アルプラゾラム製剤を、下表１１に示すように調製した。
【００７７】
【表１１】
【００７８】
【表１２】
表１２に示されるｉｎ ｖｉｔｒｏアルプラゾラム経皮透過データは、定常状態フラックスが、１．２％〜１．５％の間のアルプラゾラム濃度範囲で比較的不変にとどまり、この濃度範囲において、１％アルプラゾラム製剤よりもフラックスが高かったことを示す。
【００７９】
実験の段取りおよび使用される皮膚試料に内在する変動性により、本実施例からのフラックス値が、実施例９のアルプラゾラムのフラックス結果と異なることは意外ではない。したがって、ｉｎ ｖｉｔｒｏ透過データを報告する実施例は、独立して評価されねばならない。
【００８０】
（実施例１８）
薬物濃度の関数としてのアルプラゾラムｉｎ ｖｉｔｒｏ透過性
実施例９からのアルプラゾラム製剤ＤおよびＥ、ならびに実施例１７からの製剤Ｇを、各実施例に示すように調製した。それぞれが異なる濃度のアルプラゾラムを含んだが、他の点では非常に類似する。便宜のために、製剤を表１３に再掲している。表１４は、製剤Ｄ、Ｅ、およびＧからの、ヒト表皮膜を横断したアルプラゾラム透過フラックスのデータを示す。データを生成するために用いた実験の段取りは、実施例１に記載の通りである。
【００８１】
【表１３】
【００８２】
【表１４】
本実施例で生成されたアルプラゾラムのフラックスデータは、製剤Ｇが製剤ＤおよびＥよりも高いフラックスを生成することを示す。
【００８３】
実験の段取りに内在する変動性および使用される皮膚試料の違いにより、本実施例からのフラックス値が先の実施例（すなわち実施例９および１７）のアルプラゾラムのフラックスの結果と異なることは意外ではない。したがって、これらの実施例において報告されるｉｎ ｖｉｔｒｏ透過の値は、独立して評価されねばならない。これを念頭に、本実施例および先の実施例９および１７から、いくつかの興味深い傾向を読み取ることができる。物質移動式は、律速膜を横断した溶質（薬物）の透過が膜の「ドナー」または試料側の薬物濃度に比例することを予測する。この濃度依存性は、薬物がその平衡溶解度で存在するまで保たれ、その場合にはこの溶解度値を上回るいかなる量の製剤も（過飽和状態はないと仮定して）律速膜を横断した薬物透過の増加をそれ以上もたらすことはない。実施例９、１７、および１８は、アルプラゾラム濃度が、約１．０〜１．５重量％１．３〜１．４％アルプラゾラムと推計される、製剤中における溶解度値に近づくとともに、アルプラゾラム透過が減少するという、予想外の結果を示す（実施例９を参照）。その透過が最大である、１〜１．５％の間のアルプラゾラム濃度の領域があることが決定された。実施例１７および１８は、最大経皮透過のアルプラゾラム濃度値が約１．３％であることを示す。上記のように活性薬物濃度を増加させると（例えば１．０〜１．３〜１．５〜３．０％へ）フラックスは増加するか、または比較的一定にとどまるが減少はしないと予想されるため、この所見は意外である。
【００８４】
（実施例１９）
ヒドロモルホンＨＣｌ製剤
ｉｎ ｖｉｔｒｏ透過性を評価するために、プロピレングリコール、水、およびＩＳＡを含むヒドロモルホンＨＣｌ製剤を調製した。表１５は、調製した製剤の成分（重量％）をリストする。表１６は、製剤ＸおよびＹからの、ヒト表皮膜を横断したアルプラゾラム透過フラックスデータを提示する。データを生成するために用いた実験の段取りは、実施例１に記載の通りである。
【００８５】
【表１５】
【００８６】
【表１６】
製剤Ｘおよび製剤Ｙの皮膚フラックスを比較して、ヒドロモルホンのフラックスを増加させる上で製剤中のイソステアリン酸の存在が重要であることが観察される。
【００８７】
（実施例２０）
リスペリドンの経皮送達
精神分裂症または双極性障害あるいはその他の精神障害を治療するための、リスペリドンの経皮送達のための製剤およびパッチを作製する。製剤は、アルプラゾラムを有さず、３重量％リスペリドンを含む点を除き、実施例１９のものと類似である。
【００８８】
本発明が一定の好ましい実施形態に関して記載されているが、当業者には当然のことながら、様々な修正、変更、省略、および置換が本発明の精神から逸脱することなく行われうる。したがって、本発明は添付の請求の範囲のみにより制限されることが意図される。
【背景技術】
【０００１】
Ｘａｎａｘ（登録商標）等の経口アルプラゾラム製品は、不安障害およびパニック障害を治療するために用いられている。しかし、経口アルプラゾラムは典型的に１日１回または２回服用され、患者の血中薬物濃度は広い範囲で変動しうる。したがって、他の製剤および／または送達方法により、従来の送達アプローチを上まわる利益を提供できる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００２】
本発明は、経皮薬物製剤、このような製剤を取り込んだ経皮パッチ、ならびに不安、パニック、またはその他の精神障害を治療するための関連の使用方法を目的とする。一実施形態においては、アルプラゾラムまたは別の薬物の経皮送達のための製剤が提供される。製剤は、約０．３重量％〜約５重量％の薬物、例えばアルプラゾラム、ヒドロモルホン、リスペリドン等、約４重量％〜約３０重量％の水、約１０重量％〜約４０重量％のグリセロール、および約０．５重量％〜約６重量％のオレイルアルコール、ならびに任意に約２０重量％〜約８５重量％のプロピレングリコールを含みうる。別の実施形態においては、薬物の経皮送達のための製剤は、０．８重量％〜１．８重量％のアルプラゾラム、６重量％〜１５重量％の水、２０重量％〜３５重量％のグリセロール、および２重量％〜４重量％のオレイルアルコール、および／または任意に約２０重量％〜約８５重量％のプロピレングリコールを含みうる。これらの各成分の他のより具体的な濃度が使用されてもよい。
【０００３】
本発明の製剤は、経皮投与のためにパッチに取り込まれうる。一実施形態においては、アルプラゾラムの経皮送達のための経皮パッチは、上述の経皮薬物製剤を含みうる。
【０００４】
別の実施形態においては、アルプラゾラムの経皮送達のためのパッチは、経皮薬物製剤アルプラゾラム、水、グリセロール、およびオレイン酸を含み、７〜１０のｐＨを有しうる。アルプラゾラムは、任意の治療的に有効な濃度、例えば製剤の約０．３重量％〜約５重量％、あるいは約１．０重量％〜約１．５重量％で存在すればよく、水は製剤の約６重量％〜約１５重量％を占めればよく、グリセロールは製剤の約２０重量％〜約３５重量％グリセロールを占めればよく、オレイルアルコールは製剤の約２重量％〜約４重量％を占めればよい。
【０００５】
さらなる実施形態においては、不安障害またはパニック障害を治療する方法が提供される。方法は、経皮薬物製剤を対象の皮膚表面に塗布し、当該経皮薬物製剤を少なくとも４８時間当該皮膚表面と接触させて維持するステップを含む。この方法で使用される経皮製剤は、約０．３重量％〜約５重量％のアルプラゾラム、約４重量％〜約３０重量％の水、約１０重量％〜約４０重量％のグリセロール、および約０．５重量％〜約６重量％のオレイルアルコールを含みうる。製剤は、一実施形態においては、経皮パッチとして適用されうる。
【０００６】
別の実施態様においては、ヒドロモルホンの経皮送達のための経皮パッチは、経皮パッチに取り込まれた経皮薬物製剤を含めばよく、経皮薬物製剤には、ヒドロモルホンまたはリスペリドン、約６重量％〜約１５重量％の水、約２０重量％〜約３５重量％のグリセロール、および約２重量％〜約４重量％のオレイルアルコール、ならびに任意に約２０重量％〜約８５重量％の追加的な溶媒が含まれる。
【０００７】
これらおよびその他の実施形態は、本開示を考慮した上で当業者に明らかとなる。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】実施例５の製剤Ｂ（ｐＨが７．８に調節されたオレイン酸製剤）の薬物動態学的プロフィールのグラフ図である。データは、１２人のヒト対象の平均に基づいた。
【図２】実施例５および１０の製剤Ｃ（ｐＨが７．８に調節されたオレイルアルコール製剤。３％アルプラゾラム）の薬物動態学的プロフィールのグラフ図である。データは、１２人のヒト対象の平均に基づいた。
【図３】実施例１１の製剤Ｄ（ｐＨが７．８に調節されたオレイルアルコール製剤。１％アルプラゾラム）の薬物動態学的プロフィールのグラフ図である。データは、１２人のヒト対象の平均に基づいた。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の特定の実施形態を開示および説明する前に、本発明が、本明細書に開示される特定のプロセスおよび材料に限定されず、それらはある程度変動しうることが理解されねばならない。また、これも当然のことながら、本明細書において用いられる用語は特定の実施形態を説明する目的でのみ使用され、制限を意図するものではなく、本発明の範囲は、添付の請求の範囲およびその等価物のみにより定義される。
【００１０】
本発明を説明および請求する上で、以下の用語が使用される。
【００１１】
単数形「１つの（ａ、ａｎ）」、および「前記（ｔｈｅ）」は、文脈から明確に別の指示がない限り、複数の指示物を含む。したがって、例えば「皮膚刺激減少剤（ｓｋｉｎ ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ ａｇｅｎｔ）」への言及は、一つ以上のそのような薬剤への言及を含む。
【００１２】
「皮膚」は、無傷の皮膚、病気の皮膚、潰瘍の皮膚、または破損した皮膚であるかを問わない、ヒト皮膚を含むものと定義される。一実施形態においては、皮膚は、無傷の健常な皮膚であるものとして定義される。
【００１３】
「薬物（単数または複数）」という用語は、皮膚に対し、皮膚内に、または皮膚を通して適用され、治療効果を達成するために適用される、任意の生物活性薬剤をいう。
【００１４】
薬物の「経皮送達」という語句は、皮膚のすぐ下の皮膚組織、皮膚下の局所的組織または臓器、全身循環、および／または中枢神経系を標的としうる。
【００１５】
「透過増強薬剤」または「透過促進剤」という語句は、皮膚透過性を高めることができ、薬物のフラックスを治療的に不十分なものから十分なものへと高めるために十分な濃度で使用された場合には、時に皮膚刺激の一因となる、化学物質として定義される。
【００１６】
特に明記しない限り、「ＡＵＣ」（血漿薬物濃度曲線下面積）は、０時間を製剤が皮膚に適用された時点として、０〜７２時間までの血漿薬物濃度曲線下面積として定義される。
【００１７】
本明細書で使用されるところの、複数の薬物、化合物、および／または溶媒は、便宜のために共通のリストに示されうる。しかし、これらのリストは、リストの各要素が別々かつ唯一の要素として個別に特定されているかのように解釈されねばならない。したがって、このようなリストの個々の要素はいずれも、逆の指定なくしては、それらが共通のグループに示されていることだけに基づいて同じリストの他のいずれの要素の事実上の等価物とも解釈されてはならない。
【００１８】
特に明記しない限り、全ての百分率は重量による。濃度、量、および他の数値的データは、本明細書において範囲の形式で表現または提示されうる。当然のことながら、そのような範囲の形式は便宜および簡潔のために使用されるにとどまり、したがって、その範囲の限界として明示的に挙げられる数値だけではなく、全ての個々の数値またはその範囲内に含まれる部分的範囲を、各数値および部分的範囲が明示的に挙げられているかのように含むように、柔軟に解釈されねばならない。例として、「約０．０１〜２．０ｍｍ」の数値的範囲は、約０．０１ｍｍ〜約２．０ｍｍの明示的に挙げられる値だけではなく、指定の範囲内の個々の値および部分的範囲を含むように解釈されねばならない。したがって、この数値的範囲に含まれるのは、０．５、０．７、および１．５等の個々の値、ならびに０．５〜１．７、０．７〜１．５、および１．０〜１．５等の部分的範囲である。この同じ原理は、一つの数値だけを挙げる範囲にあてはまる。さらに、このような解釈は、範囲の幅または説明される特性に関係なくあてはまる。
【００１９】
当然のことながら、様々な薬物が本発明の実施形態に従って使用されうる。したがって、一般的に薬物を論議しているときには、アルプラゾラム、ヒドロモルホン、リスペリドン等、多くの薬物に適用可能であるものと理解されたい。アルプラゾラムが特に目的とされ、「薬物」という用語への言及はそれぞれ、文脈から別の指定がない限り、明示的にアルプラゾラムを含む。
【００２０】
これらの定義に留意して、これに従って、アルプラゾラムの経皮送達のための製剤は、アルプラゾラム等の薬物、水、グリセロール、オレイルアルコール、および任意にプロピレングリコールを含みうる。必要というわけではないが一般に、経皮製剤の粘度は約２０，０００センチポアズ〜約２００，０００センチポアズでありうる（多くの場合は適切な増粘剤の助けを借りて）。
【００２１】
薬物は、約０．３重量％〜約５重量％で製剤中に存在しうる。一実施形態においては、薬物は、製剤の約０．５重量％〜約３重量％を占めうる。別の実施形態においては、薬物は、製剤の約０．８重量％〜約１．８重量％を占めうる。さらに別の実施形態においては、薬物は、製剤の約１．０重量％〜約１．５重量％を占めうる。アルプラゾラム、ヒドロモルホン、リスペリドンなどは、他の薬物とともに、これらの実施形態における薬物の適切な候補である。
【００２２】
水は、全製剤の４重量％〜約３０重量％を占めうる。一実施形態において、水は、製剤の５重量％〜約２５重量％を占めうる。別の実施形態において、水は、製剤の６重量％〜約１５重量％を占めうる。
【００２３】
製剤中に存在するグリセロールは、製剤の約１０重量％〜４０重量％約を占めうる。一実施形態においては、グリセロールは、製剤の約１５重量％〜約３７重量％を占めうる。別の実施形態においては、グリセロールは、製剤の約２０重量％〜約３５重量％を占めうる。
【００２４】
プロピレングリコールは、本発明の製剤中に存在する場合、約２０重量％〜約８５重量％を占めうる。一実施形態においては、プロピレングリコールは、製剤の約４０重量％〜約７０重量％を占めうる。
【００２５】
製剤中に存在するオレイルアルコールは、全製剤の約０．５重量％〜約６重量％を占めうる。一実施形態においては、オレイルアルコールは、製剤の約１重量％〜約５重量％を占めうる。別の実施形態においては、オレイルアルコールは、製剤の約２重量％〜約４重量％を占めうる。
【００２６】
いくつかの活性薬物では、製剤は、約０．５重量％〜約６重量％のイソステアリン酸を透過促進剤として含みうる。一実施形態においては、イソステアリン酸は、製剤の約１重量％〜約５重量％を占めうる。別の実施形態においては、イソステアリン酸は、製剤の約２重量％〜約４重量％を占めうる。
【００２７】
いくつかの活性薬物では、製剤は、約０．５重量％〜約６重量％のオレイン酸を透過促進剤として含みうる。一実施形態においては、オレイン酸は、製剤の約１重量％〜約５重量％を占めうる。別の実施形態においては、オレイン酸は、製剤の約２重量％〜約４重量％を占めうる。
【００２８】
エチレングリコール、プロピレングリコール、トロラミン、ブチル化ヒドロキシトルエン、エデンテート二ナトリウム（ｅｄｅｎｔａｔｅ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、ポリマー、ゼラチン、シリカ等を含むがこれに限られない、追加的な溶剤または共溶媒、賦形剤、充填剤、結合剤などの他の成分が製剤中に存在しうることにも注意されたい。一実施形態においては、追加的な溶媒は、製剤の約２０重量％〜約８５重量％を占めうる。一実施形態においては、プロピレングリコールが追加的な溶媒であり、製剤の約２０重量％〜約８５重量％を構成する。別の実施形態においては、プロピレングリコールが追加的な溶媒であり、製剤の４０重量％〜７０重量％を構成する。別の実施形態においては、プロピレングリコールは追加的な溶媒の一部であり、追加的な溶媒全体は約２０重量％〜約８５重量％である。別の実施形態においては、追加的な溶媒はプロピレングリコールを含まなくてよいが、約２０重量％〜８５重量％のプロピレングリコール以外の追加的な溶媒を含む。
【００２９】
製剤の長時間安定性を高めるために、一実施形態においては、製剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）またはエデンテート二ナトリウム（ｅｄｅｎｔａｔｅ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）（ＥＤＴＡ）等の安定化化合物を含みうる。理論に制限されるものではないが、薬物（例えばアルプラゾラム）の分解反応を減少または除去し、製剤中の促進剤（オレイン酸、オレイルアルコール）の反応を減少または除去することにより、製剤が安定化されうると考えられる。そのようなものとして、この結果を達成できる任意の薬理学上許容可能な化合物が使用されうる（実施例５、６、および８を参照）。製剤の安定性は、製剤を約７〜約１０のｐＨで維持することによっても増強される（実施例５を参照）。一実施形態においては、製剤の安定性は、製剤中の薬物、例えばアルプラゾラムの分解速度が、２５℃で１年あたり５％未満であるようなものである。
【００３０】
一部の早期の製剤が有意な皮膚刺激を引き起こすのが認められた後、いかなる特定の理論にも制限されないが、薬物経皮透過フラックスを大幅に犠牲にせずに皮膚刺激機構および皮膚刺激を改善する方法が発見された（この機構は実施例２〜４に記載の実験により後に有効であることが示された）。より詳しくいうと、オレイルアルコールおよびオレイン酸等の透過促進剤を含む製剤は、角質層の死皮膚細胞における主な透過障壁を形成する脂質二重層ならびに生きた皮膚細胞における保護壁が促進剤により乱されるために皮膚刺激を引き起こすというのが、皮膚薬物送達における従来の見解である。角質層に入る透過促進剤は、脱脂およびタンパク質変性をもたらしうる。脱脂およびタンパク質変性は、経皮水分喪失の増加、および生きたケラチノサイトを含むより深い表皮層への促進剤浸透の増加につながり、皮膚刺激を生じさせる。しかし、この描写において見落とされているのは、製剤中の非水溶媒（単数または複数）の影響である。非水溶媒は通常、水性である皮膚中の間質液とは非常に異なる物理化学的特性を有する。例えば、プロピレングリコールの浸透圧は、間質液のものと非常に異なる。製剤が透過促進剤を含まない場合には、非水溶媒（単数または複数）と間質液とが、経皮透過に対する優れた障壁である無傷の角質層により分離される。適切な透過促進剤が使用される場合には、角質層の障壁特性が損なわれ、これにより皮膚を横断した製剤成分の透過性が高まり、非水溶媒と間質液との間の物質交換が可能になる。これにより皮膚細胞が刺激性の非水溶媒にさらされ、そのため皮膚刺激が引き起こされる。
【００３１】
したがって、理論に制限されるものではないが、ある量の水が非水溶媒に加えられると、非水溶媒と間質液との間の化学物理的性質の差が減じられ、したがって刺激の可能性が減じられると考えられる。典型的には、非水溶媒への水の添加は、溶液中の薬物の溶解度に密接に関連する透過推進力を変更し、多くの場合には減少する。しかし、このような製剤における水濃度対溶解度曲線は、ある濃度の水（以下では閾値水濃度と称する）が加えられるまで溶解度がゆっくり減少するものであることが多い。この閾値濃度を越えて水を加えると、溶解度およびフラックスが激減する。したがって、製剤の皮膚刺激可能性が有意に減少されうるが経皮薬物透過性は有意に減少されない、狭い水濃度範囲が存在しうると考えられる。
【００３２】
経皮製剤は、グリセロールおよび水以外の皮膚刺激減少剤も含みうる。アルプラゾラムまたは他の薬物製剤が一部の患者においていくらかの皮膚刺激を引き起こしうるため、（グリセロールおよび水以外の）追加的な皮膚刺激減少剤（単数または複数）を製剤に含むことが有益でありうる。一実施形態においては、皮膚刺激減少剤は、ヒドロコルチゾン、デキサメサゾン、またはクロベタゾール等のコルチコステロイドでありうる。別の実施形態においては、皮膚刺激減少剤は、ケトプロフェン、ジクロフェナク、またはインドメタシン等の抗炎症剤でありうる。アルプラゾラムまたは他の一次薬物を実質的に妨げず、またはその分解を引き起こさない限りにおいて、他の皮膚減少剤が使用されてもよい。ある実施形態では、製剤およびパッチ中の皮膚刺激減少剤濃度の濃度および量は非常に低いため、１）パッチを用いて生成される血中濃度が毒性レベルよりもはるかに低く；２）パッチ中のその全量が体内に送達されたとしても評価可能な有害な副作用は生じ得ず；および／または３）濃度は、店頭製品についての活性薬剤濃度閾値以下である。
【００３３】
上述の通り、本発明の経皮送達製剤は、対象への投与のために経皮パッチに取り込まれうる。一実施形態においては、アルプラゾラムの経皮送達のための経皮パッチが提供される。パッチは、約０．３重量％〜約５重量％のアルプラゾラム、約４重量％〜約３０重量％の水、約１０重量％〜約４０重量％のグリセロール、約０．５重量％〜約６重量％のオレイルアルコール、および約２０〜８５重量％のプロピレングリコールを有する経皮薬物製剤を含みうる。別の実施形態においては、パッチは、約０．８重量％〜約１．８重量％のアルプラゾラム、約６重量％〜約１５重量％の水、約２０重量％〜約３５重量％のグリセロール、約２重量％〜約４重量％のオレイルアルコール、および約２０〜８５重量％のプロピレングリコールを有し、７〜１０のｐＨを有する経皮薬物製剤を含みうる。これらの各実施形態においては、他の共溶媒、充填剤、賦形剤、ポリマー、刺激減少剤等も存在しうる。
【００３４】
本発明の製剤が経皮パッチに取り込まれる場合には、パッチは、２ｃｍ２〜１００ｃｍ２の製剤−皮膚接触面積を有しうる。一実施形態においては、７２時間で少なくとも１０人のヒト成人に投与されたときに、製剤−皮膚接触面積の各平方センチメートルが、少なくとも２０ｎｇ・ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣを生じうる。別の実施形態においては、７２時間で少なくとも１０人のヒト成人に投与されたときに、製剤−皮膚接触面積の各平方センチメートルが、少なくとも３４ｎｇ・ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣを生じうる。別の実施形態においては、経皮薬物製剤−皮膚接触面積１ｃｍ２あたりのパッチ中のアルプラゾラムの全量は、２ｍｇ／ｃｍ２未満でありうる。
【００３５】
経皮製剤が経皮パッチに取り込まれる場合には、パッチは、貯留パッチまたはマトリックスパッチでありうる。一実施形態においては、経皮パッチは、シリコーンベースの接着剤、アクリルベースの接着剤、またはＰＩＢベースの接着剤等の接着剤が取り込まれた、マトリックスパッチである。あるいは、パッチは貯留パッチでありうる。特に貯留パッチでは、経皮パッチは、多孔性膜、例えば一実施形態においては微孔性非律速膜を含みうる。経皮パッチは、少なくとも０．２ｍｇ／２４時間、多くの場合には少なくとも０．４ｍｇ／２４時間の治療的に有効な速度で、少なくとも４８時間、アルプラゾラムまたは別の一次薬物を送達するように構成されうる。本発明のパッチは、バッキング層、剥離ライナー等を含む、公知技術の他のパッチ成分または特徴を含みうる。
【００３６】
本発明の製剤は、不安およびパニック障害を治療するために用いることができる。一実施形態においては、対象の不安障害またはパニック障害を治療する方法が提供される。方法は、対象の皮膚表面に経皮薬物製剤を適用し、経皮製剤を少なくとも約４８時間皮膚表面と接触させて維持する、ステップを含む。経皮製剤は、約０．３重量％〜約５重量％のアルプラゾラム、約４重量％〜約３０重量％の水、約１０重量％〜約４０重量％のグリセロール、および約０．５重量％〜約６重量％のオレイルアルコールを含みうる。ここでも前のように、経皮薬物製剤中に他の成分も調製されうる。
【００３７】
本発明における製剤の非活性薬物部分は、容認できない皮膚刺激を伴わずに皮膚透過性改善の目標を達成するために、アルプラゾラム以外の活性薬物とともに使用されうる。それは、本発明の製剤により提供される、容認できない皮膚刺激を伴わない透過性改善の利点が、アルプラゾラムだけでなく他の多くの活性成分でも期待されるからである。例えば、容認できない皮膚刺激を伴わない疼痛管理に治療的に十分な速度での経皮送達のために、アルプラゾラムの代わりにヒドロモルホンが本発明の組成物およびパッチ設計に取り込まれうる。精神分裂症もしくは双極性障害または他の精神障害を治療するために、容認できない皮膚刺激を伴わない治療的に十分な速度での経皮送達のために、アルプラゾラムの代わりにリスペリドンが本発明の組成物およびパッチ設計に取り込まれうる。
【００３８】
以下の実施例は、現在最も良く分かっている本開示の実施形態を示す。しかし、当然のことながら、以下は本開示の原理の適用の例示または例証にすぎない。多くの修正および代替的組成物、方法、およびシステムが、本開示の精神および範囲から逸脱することなく当業者により考案されうる。添付の請求の範囲は、このような修正および改変を包含することを意図する。したがって、以上に本開示を具体的に説明しているが、以下の実施例では、現在本開示の最も実際的で好ましい実施形態であると考えられるものと関連して、さらなる詳細を提供する。
【実施例】
【００３９】
（実施例１）
経皮透過方法論
本明細書に記載するｉｎ ｖｉｔｒｏフラックス研究のためのモデル膜として、ヒト表皮膜（ＨＥＭ）を用いる。様々な皮膚バンクから皮膚分節の皮膚を入手し、冷凍庫に−２０℃で保存する。実験を始める前に、皮膚を周囲温度に達するまで室温で解凍する。皮膚膜の小さな長方形の断片を切断し、Ｆｒａｎｚ型拡散セルのドナーおよびレシーバチャンバの間に慎重にマウントした。レシーバチャンバは、ｐＨ７．４リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）で満たされる。皮膚試料の角質層（ＳＣ）にテスト製剤を配置することにより、実験を開始する。Ｆｒａｎｚセルを３７℃で維持される加熱ブロック中に配置し、ＨＭＳ温度を３５℃で維持する。所定の時間的間隔で、５ｍＬのアリコートを回収し、新しいＰＢＳ溶液と交換する。皮膚に透過した薬物の累積量対時間のプロットの定常傾斜から、皮膚フラックス（μｇ／ｃｍ２／ｈ）を決定する。
【００４０】
（実施例２）
刺激減少剤を伴って、および伴わずにアルプラゾラム製剤を用いた経皮フラックス
グリセロールは、ある経皮薬物送達製剤において皮膚刺激の可能性を減じうる。ある経皮薬物送達製剤に水を加えることにより、皮膚刺激を減じうること、および、皮膚薬物透過性を減ずることなく皮膚刺激の減少を提供するための、狭い範囲の製剤中の水濃度がありうることが決定された。ｉｎ ｖｉｔｒｏ透過性を評価するために、グリセロールおよび水を含むアルプラゾラム製剤を調製する。表１は、調製される製剤の成分（重量％）を挙げる。製剤１は、透過促進剤（オレイン酸）およびアルプラゾラムだけを含む陽性コントロールである。製剤２は刺激減少賦形剤として３０％ｗ／ｗのグリセロールが加えられ、製剤３および４はグリセロールおよび水を有する。製剤３は１０重量％の水を有し、製剤４は３０重量％の水を有する。全ての製剤が、３％のオレイン酸および過剰アルプラゾラムを有する。表２は、製剤１〜４からのヒト表皮膜を横断したアルプラゾラム透過フラックスデータを提示する。データを生成するために用いる実験の段取りは、実施例１に記載のとおりである。
【００４１】
【表１】
【００４２】
【表２】
製剤２および製剤３のｉｎ ｖｉｔｒｏアルプラゾラム経皮透過の値を比較すると、製剤２への１０％の水の添加がアルプラゾラム透過を減少させないことが観察された。しかし、水の量を３０％ｗ／ｗに増やすと（製剤４）、アルプラゾラム透過が１６．８±３．５ｍｃｇ／ｃｍ２／ｈｒから５．３±０．６ｍｃｇ／ｃｍ２／ｈｒに減少した。結果は、フラックスが大幅に減少しない水濃度範囲があることを示す。この範囲を超えて（すなわち３０％ｗ／ｗ付近またはこれを超えて）水濃度を増加させると、アルプラゾラム透過の減少が生じる。本実施形態における水濃度範囲は２％〜３０％であり、範囲は４％〜２０％であることが多く、最も典型的には６％〜１５％である。
【００４３】
（実施例３）
刺激減少賦形剤を伴う、および伴わない皮膚刺激
先の実施例からのアルプラゾラム製剤２および３の皮膚刺激可能性を、標準的なウサギ皮膚刺激法を用いてテストする。結果が、下表３にまとめられる。
【００４４】
【表３】
上記の結果は、製剤中の１０％の水の添加により動物の落屑が有意に減少することを示す。アルプラゾラム自体が皮膚刺激を引き起こすとは知られていないため、これらの結果が薬物特異的であるとは考えられないことに留意されたい。上記の実験データに基づいて、この水濃度範囲が２％〜３０％、４％〜２０％、多くの場合には６％〜１５％あたりであると考えられる。
【００４５】
（実施例４）
製剤Ａの皮膚刺激結果
１２人の個体からの刺激スコアを、下記の製剤Ａを含む３２ｃｍ２パッチの除去後に評価した。除去後２４時間にわたり個体を評価した。パッチ除去直後に１２人のボランティア中１０人の刺激スコアはスコア２を有し、残りの２人のボランティアはスコア１を有した。スコア２は容易に目に見えるはっきりした紅斑を有するボランティアをさし、スコア１はかろうじて目に見えるわずかな紅斑の皮膚反応をさす。除去の２４時間後、刺激スコア２のボランティアが１０人から４人に減った。対して、水およびグリセロールなしで製剤Ａの構成成分を含むプラセボ製剤を、社内研究において６人のボランティアが着用した。研究参加者全員が、過度の刺激により着用の６〜１２時間後にパッチを除去した。このデータは、先の実施例における動物研究の結果と合わせて、本製剤の刺激可能性を減少させる上での水およびグリセロールの価値を際立たせる。
【００４６】
【表４】
製剤中の水、グリセロール、およびオレイルアルコールの濃度は、適切な範囲内にあるときに最も有効である。水および／またはグリセロールの低すぎる濃度は、許容可能程度を超える皮膚刺激を引き起こしうる一方、水および／またはグリセロールの高すぎる濃度は、許容可能程度より低いアルプラゾラムの経皮フラックスを引き起こしうる。オレイルアルコールの高すぎる濃度および低すぎる濃度は、それぞれ過度の皮膚刺激または経皮アルプラゾラムフラックスの不足を引き起こしうる。
【００４７】
（実施例５）
アルプラゾラム貯留製剤の安定性評価
下表５にまとめられるように一定の成分で製剤Ａ〜Ｃを調製した。各製剤で、２５℃および４０℃で６ヶ月間アルプラゾラム安定性を研究した。安定性の結果が、下表６にまとめられる。
【００４８】
【表５】
【００４９】
【表６】
２５℃および４０℃で保存した製剤Ａ試料には、製剤ＢおよびＣに対して、アルプラゾラム不純物（製剤中のアルプラゾラムと他の成分（単数または複数）との間の化学反応生成物）の有意な増加がみられた。これらの結果は、製剤のｐＨを増加させることにより、形成される不純物の割合に実質的減少が生じたことを示唆する。
【００５０】
理論に制限されるものではないが、より低いｐＨでの最高速度での不純物の形成は、ｐＨ、温度、および製剤賦形剤に依存すると考えられるベンゾジアゼピン環の分子内転位の結果であると思われる。次の実施例で述べるように、研究されるｐＨ範囲内の製剤における促進剤オレイン酸の分解速度は参考になり、製剤はヒト薬物動態学的研究において非常に遅く望ましくない血漿中薬物濃度対時間曲線を生成した。促進剤を、オレイン酸からオレイルアルコールに切替えた（製剤Ｃ）。促進剤としてオレイルアルコールを用いたこの研究において形成されるアルプラゾラムの不純物が検知不可能なレベルであることから、評価可能な不純物の増加はみられなかった。このことから、ｐＨおよび／またはオレイン酸がアルプラゾラムの分解に寄与すると考えられる。
【００５１】
（実施例６）
透過促進剤としてのオレイルアルコール。
【００５２】
透過促進剤をオレイン酸（製剤Ａ、Ｂ）からオレイルアルコールに切替えることにより、製剤安定性がさらに改善されることが予想された。実施例５の製剤ＢおよびＣを、その安定性を研究するために、６ヶ月間２５℃および４０℃の安定性チャンバに配置した。４０℃で６ヶ月後に、オレイルアルコール濃度およびオレイン酸濃度はそれぞれ、ラベル表示の１００％および９５％であった。
【００５３】
【表７】
製剤Ｃのオレイルアルコール濃度は、２５℃および４０℃での本研究の６ヶ月間を通じて不変だった。このデータは、６ヶ月の安定の後に最も低い全アルプラゾラム不純物を有する製剤Ｃの対応するアルプラゾラム分解速度（実施例５）とあわせると、この製剤が最も安定することを示唆する。これに対して、製剤Ｂは、４０℃で６ヶ月後にオレイン酸濃度の比較的有意な減少と、やや高いアルプラゾラム不純物（実施例５）を有した。表７の結果は、オレイルアルコールベースの製剤（製剤Ｃ）が、オレイン酸ベースの製剤（製剤Ｂ）よりも安定した製剤であることを示唆する。
【００５４】
（実施例７）
透過促進剤としてのオレイルアルコールの有効性。
【００５５】
１２人を対象とした第Ｉ相ヒト臨床研究において、製剤ＢおよびＣを研究した。０．８６グラムの製剤ＢまたはＣを含み、６．２３ｃｍ２の製剤−皮膚接触面積を有する貯留パッチが、各研究対象の上腕に７２時間着用された。７２時間の着用期間およびパッチ除去後のもう７２時間の間に、所定の時間的間隔で血液試料をとった。製剤ＢおよびＣについての、時間の関数としての平均アルプラゾラム血漿中濃度が、それぞれ図１および２にまとめられる。
【００５６】
製剤Ｂ適用後７２時間のアルプラゾラム血漿中濃度は増加し続け、７２時間の着用期間中に定常状態に達しなかった。これに対して、製剤Ｃではアルプラゾラム血漿中濃度が約２４時間で定常状態に達した。
【００５７】
製剤Ｂのほうが同じ７２時間の間により多くの薬物を送達することが可能でありうるものの、製剤Ｃにより生成されるアルプラゾラム血漿中濃度対時間のプロフィール（薬物動態学的プロフィール）のほうが望ましい。これは、製剤Ｃパッチ（毎７２時間）の連続適用により、より小さな血漿中アルプラゾラム濃度におけるピーク−トラフ差が生成される（より速く定常状態の血漿中濃度に達することができるため）と期待され、それは患者に重要であると考えられるからである。
【００５８】
（実施例８）
ＢＨＴおよびＥＤＴＡの添加
実施例５の製剤Ａの安定性促進の間に、製剤の変色の観察を記録した。理論に制限されるものではないが、製剤の変色は主に製剤中のオレイン酸の酸化反応の結果であると考えられる。この変色を減少または除去する試みにおいて、ＢＨＴおよびＥＤＴＡを製剤に加えた。下表１は、ＢＨＴおよびＥＤＴＡの添加を伴う、または伴わない、製剤ＢおよびＣの結果をまとめる。
【００５９】
【表８】
ＢＨＴおよびＥＤＴＡを伴わない製剤Ｂの呈色を、１ヶ月後に４０℃で、および４ヶ月後に室温で観察した。４０℃での色の変化は、１ヶ月の評価後観察ごとにより顕著になった（より濃い黄色になった）。製剤ＢへのＢＨＴおよびＥＤＴＡの添加は、室温の試料の変色を６ヶ月まで解消し、４０℃で２ヶ月後に黄色が観察された。製剤ＣへのＢＨＴおよびＥＤＴＡの添加は、室温および４０Ｃで保存して６ヶ月後に試料の変色がみられなかった。
【００６０】
（実施例９）
薬物濃度の関数としてのアルプラゾラムｉｎ ｖｉｔｒｏ透過性
下表９に示すように、異なるアルプラゾラム濃度を伴う（が他の点では非常に類似の）アルプラゾラム製剤を調製した（製剤ＤおよびＥ）。
【００６１】
【表９】
【００６２】
【表１０】
皮膚フラックスは通常、高い薬剤濃度でより高いか、少なくとも同じであるため、製剤Ｄ（１％アルプラゾラム）およびＥ（１．５％アルプラゾラム）が製剤Ｃ（３％アルプラゾラム）より高い透過フラックスを生成したことは意外だった。
【００６３】
（実施例１０）
３％アルプラゾラムを含む製剤のヒト薬物動態。
【００６４】
実施例９のように０．８６グラムの製剤Ｃ（３％アルプラゾラム）を含む貯留パッチを、１２人のヒト対象で試験した。貯留パッチは、６．２３ｃｍ２の皮膚−製剤接触面積を有した。パッチを、除去の前に７２時間対象の皮膚に適用する。パッチ適用後のアルプラゾラムの平均血漿中濃度が、図２に示される。０〜７２時間、０〜１４４時間、および０〜無限時間の平均血漿中薬物濃度曲線下面積（ＡＵＣ）の値は、それぞれ１７２．８０、２３８．５７、および２７１．１１ｎｇ・ｈｒ／ｍＬであった。したがって、パッチの製剤−皮膚接触表面積の各平方センチメートルが、０〜７２時間、０〜１４４時間、および０〜無限時間の時間的間隔において、それぞれ２７．７、３８．３、および４３．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ／ｃｍ２の平均ＡＵＣを生じた。
【００６５】
（実施例１１）
１％アルプラゾラムを含む製剤のヒト薬物動態
実施例９の製剤Ｄ（１％アルプラゾラム）を０．８６グラム含む貯留パッチを、１２人のヒト対象で試験した。貯留パッチは、６．２３ｃｍ２の皮膚−製剤接触面積を有した。パッチを、除去の前に７２時間対象の皮膚に適用する。各パッチ適用後のアルプラゾラムの平均血漿中濃度が、図３に示される。０〜７２時間、０〜１４４時間、および０〜無限時間の平均血漿中薬物濃度曲線下面積（ＡＵＣ）の値は、それぞれ３０２．１５、４２９．２１、および４７０．２２ｎｇ．ｈｒ／ｍＬであった。したがって、パッチの製剤−皮膚接触表面積の各平方センチメートルが、０〜７２時間、０〜１４４時間、および０〜無限時間の時間的間隔において、それぞれ４８．５、６８．９、および７５．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ／ｃｍ２の平均ＡＵＣを生じた。
【００６６】
実施例１０の製剤が３％のアルプラゾラムを含み、実施例１１の製剤が１％のアルプラゾラムを含むことを除き、実施例９および１０の製剤はほぼ同一である。驚くべきことに、より低い活性薬物濃度（１％）から、高い活性薬物濃度（３％）よりも有意に高い（７０〜８０％高い）ＡＵＣがヒト被験者において生じた。
【００６７】
アルプラゾラムを送達する製剤の能力は、ヒト被験者において製剤−皮膚接触表面積の各平方センチメートルにより生じる、ある時間にわたる血漿中薬物濃度対時間曲線下面積（ＡＵＣ）により特徴付けられうる。不安障害またはパニック障害を治療するためのアルプラゾラムの経皮送達では、７２時間にわたり製剤−皮膚接触面積の各平方センチメートルにより約２０ｎｇ・ｈｒ／ｍｌの最少平均ＡＵＣが生じるのが望ましい。７２時間にわたり製剤−皮膚接触面積の各平方センチメートルにより約３４ｎｇ・ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣが生じるのが、より典型的である。ランダムに選択された少なくとも１０人の健常成人ボランティアの群におけるＡＵＣの平均としてここに定義される平均ＡＵＣ。
【００６８】
製剤−皮膚接触表面積単位によってより高いＡＵＣが生じることは、治療的量の活性薬物がより患者に優しく費用効果的であると思われるより小さなパッチで経皮送達されるのを可能にするため、非常に有益である。低濃度のアルプラゾラムを用いて治療レベルの血液中薬物濃度を生成できることによる別の利益は、濫用可能性の最小化である。アルプラゾラムは、濫用可能性のある物質である。新しいパッチおよび使用済みパッチにおけるアルプラゾラムの量を最小限にすることにより、濫用可能性が最小限になる。上の製剤ＣおよびＤにおいては、全製剤−皮膚接触面積により分割されるアルプラゾラムの全量は、それぞれ４．１および１．４ｍｇ／ｃｍ２である。実施例１１の製剤Ｄは、より低い濫用可能性を有する。
【００６９】
（実施例１２）
アルプラゾラム製剤のヒト薬物動態
パッチが２０ｃｍ２の製剤−皮膚接触面積を有し、２．７６グラムの製剤を含むことをのぞき、実施例１１において使用したものと類似のパッチおよび製剤を調製する。パッチは、０〜７２時間、０〜１４４時間、および０〜無限時間の期間で、１２人のヒト対象において、それぞれ９７０、１３７８、および１５１０ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ値を生じる。
【００７０】
（実施例１３）
アルプラゾラム製剤のヒト薬物動態
パッチが１０ｃｍ２の製剤−皮膚接触面積を有し、１．３８グラムの製剤を含むことをのぞき、実施例１１において使用したものと類似のパッチおよび製剤を調製する。パッチは、０〜７２時間、０〜１４４時間、および０〜無限時間の期間で、１２人のヒト対象において、それぞれ４８５、６８９、および７５５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬの平均ＡＵＣ値を生じる。
【００７１】
（実施例１４）
コルチコステロイドを含むアルプラゾラム製剤
製剤が皮膚刺激を最小限にするための０．２％（重量）のヒドロコルチゾンをさらに含むことを除き、実施例１２のものと類似の貯留パッチを調製する。パッチ中のヒドロコルチゾンの全量は、６ｍｇ未満である。パッチ中のヒドロコルチゾンが７２時間のパッチ適用時間で全て患者の体内に吸収されても、このヒドロコルチゾンの量から評価可能な有害な全身性副作用が引き起こされることは期待されない。０．２％のヒドロコルチゾンを含むヒドロコルチゾンゲルも、ＵＳ ＦＤＡによる他の条件を満たせば米国における店頭製品として適格であろう。
【００７２】
（実施例１５）
抗炎症剤を含むアルプラゾラム製剤
製剤が皮膚刺激減少剤としてヒドロコルチゾンの代わりに１％のケトプロフェンを含むことを除き、実施例１４のものと類似のパッチを調製する。
【００７３】
（実施例１６）
Ｓｏｌｕｐｏｒ膜を横断したアルプラゾラム放出。
【００７４】
上記実施例のものと類似の製剤を保つために、（バッキング層および皮膚接触膜を伴う、業界で使用されるものと類似の）貯留パッチ構造を用いた。パッチの貯留部内に薬物製剤を保つが、パッチからの薬物の放出を制限しないように、適切な膜を用いた。製剤からのこのような膜を横断したアルプラゾラム透過が、パッチ開発における検討事項であった。連続ＥＶＡ（エチレンビニルアセテート）フィルムおよび微孔性フィルム膜を、評価した。ＥＶＡフィルムは、薬物放出およびその後のＨＥＭを横断した透過を妨げたため、パッチ構築において使用されなかった。８３％の多孔率、１０ｇ／ｍ２の基本重量、および０．０５〜５ミクロンのＣｏｕｌｔｅｒ孔サイズ分布（バブルポイント測定およびポロシメトリにより測定）の微孔性ポリエチレン膜（Ｓｏｌｕｐｏｒ膜）から良好な結果が得られた。これは、バルク製剤に対しては透過可能でないとともに、貯留パッチ内の製剤から皮膚へのアルプラゾラム透過に対して律速的でない（すなわち膜を横断した透過が皮膚を横断した透過よりもはるかに速い）、微孔性膜である。換言すればそれは、アルプラゾラム製剤が容易に流出することを可能にし、製剤の経皮透過に負の影響を与えないとともに、薬物製剤を貯留部内に漏らさずに保つことが可能な、厚みと多孔率のバランスを有する。
【００７５】
より具体的には、ＨＥＭと製剤の間にＳｏｌｕｐｏｒ膜を配置するステップを含む段取りにおいて、ＨＥＭを横断したアルプラゾラム透過を研究した。ＳｏｌｕｐｏｒおよびＨＥＭを横断したアルプラゾラム透過は、製剤が直接ＨＥＭ上に配置されたときのアルプラゾラムの透過と統計学的に異ならず、膜が皮膚を横断した薬物透過を制限しないことを示した。膜を横断した透過を最適にするためには、製剤の粘度が高すぎても低すぎてもならない。粘度が高すぎる場合には、Ｓｏｌｕｐｏｒ膜を横断した製剤透過性が、吸収プロセス全体において律速的であるほど低くなりうる。粘度が低すぎる場合には、バルク製剤液体がＳｏｌｕｐｏｒ膜を横断して貯留部から漏出しうる。許容可能な粘度範囲は、ある実施形態においては７，０００〜７００，０００センチポアズ、より多くの場合には２０，０００〜２００，０００センチポアズでありうる。ブルックフィールド粘度計を用いて粘度測定を行った。小試料アダプタにおいて２５℃でスピンドルＳ−１４を４ｒｐｍで用いて、製剤を測定した。
【００７６】
（実施例１７）
薬物濃度の関数としてのアルプラゾラムｉｎ ｖｉｔｒｏ透過性
アルプラゾラム濃度が異なる（しかしそれ以外の点では非常に類似した）アルプラゾラム製剤を、下表１１に示すように調製した。
【００７７】
【表１１】
【００７８】
【表１２】
表１２に示されるｉｎ ｖｉｔｒｏアルプラゾラム経皮透過データは、定常状態フラックスが、１．２％〜１．５％の間のアルプラゾラム濃度範囲で比較的不変にとどまり、この濃度範囲において、１％アルプラゾラム製剤よりもフラックスが高かったことを示す。
【００７９】
実験の段取りおよび使用される皮膚試料に内在する変動性により、本実施例からのフラックス値が、実施例９のアルプラゾラムのフラックス結果と異なることは意外ではない。したがって、ｉｎ ｖｉｔｒｏ透過データを報告する実施例は、独立して評価されねばならない。
【００８０】
（実施例１８）
薬物濃度の関数としてのアルプラゾラムｉｎ ｖｉｔｒｏ透過性
実施例９からのアルプラゾラム製剤ＤおよびＥ、ならびに実施例１７からの製剤Ｇを、各実施例に示すように調製した。それぞれが異なる濃度のアルプラゾラムを含んだが、他の点では非常に類似する。便宜のために、製剤を表１３に再掲している。表１４は、製剤Ｄ、Ｅ、およびＧからの、ヒト表皮膜を横断したアルプラゾラム透過フラックスのデータを示す。データを生成するために用いた実験の段取りは、実施例１に記載の通りである。
【００８１】
【表１３】
【００８２】
【表１４】
本実施例で生成されたアルプラゾラムのフラックスデータは、製剤Ｇが製剤ＤおよびＥよりも高いフラックスを生成することを示す。
【００８３】
実験の段取りに内在する変動性および使用される皮膚試料の違いにより、本実施例からのフラックス値が先の実施例（すなわち実施例９および１７）のアルプラゾラムのフラックスの結果と異なることは意外ではない。したがって、これらの実施例において報告されるｉｎ ｖｉｔｒｏ透過の値は、独立して評価されねばならない。これを念頭に、本実施例および先の実施例９および１７から、いくつかの興味深い傾向を読み取ることができる。物質移動式は、律速膜を横断した溶質（薬物）の透過が膜の「ドナー」または試料側の薬物濃度に比例することを予測する。この濃度依存性は、薬物がその平衡溶解度で存在するまで保たれ、その場合にはこの溶解度値を上回るいかなる量の製剤も（過飽和状態はないと仮定して）律速膜を横断した薬物透過の増加をそれ以上もたらすことはない。実施例９、１７、および１８は、アルプラゾラム濃度が、約１．０〜１．５重量％１．３〜１．４％アルプラゾラムと推計される、製剤中における溶解度値に近づくとともに、アルプラゾラム透過が減少するという、予想外の結果を示す（実施例９を参照）。その透過が最大である、１〜１．５％の間のアルプラゾラム濃度の領域があることが決定された。実施例１７および１８は、最大経皮透過のアルプラゾラム濃度値が約１．３％であることを示す。上記のように活性薬物濃度を増加させると（例えば１．０〜１．３〜１．５〜３．０％へ）フラックスは増加するか、または比較的一定にとどまるが減少はしないと予想されるため、この所見は意外である。
【００８４】
（実施例１９）
ヒドロモルホンＨＣｌ製剤
ｉｎ ｖｉｔｒｏ透過性を評価するために、プロピレングリコール、水、およびＩＳＡを含むヒドロモルホンＨＣｌ製剤を調製した。表１５は、調製した製剤の成分（重量％）をリストする。表１６は、製剤ＸおよびＹからの、ヒト表皮膜を横断したアルプラゾラム透過フラックスデータを提示する。データを生成するために用いた実験の段取りは、実施例１に記載の通りである。
【００８５】
【表１５】
【００８６】
【表１６】
製剤Ｘおよび製剤Ｙの皮膚フラックスを比較して、ヒドロモルホンのフラックスを増加させる上で製剤中のイソステアリン酸の存在が重要であることが観察される。
【００８７】
（実施例２０）
リスペリドンの経皮送達
精神分裂症または双極性障害あるいはその他の精神障害を治療するための、リスペリドンの経皮送達のための製剤およびパッチを作製する。製剤は、アルプラゾラムを有さず、３重量％リスペリドンを含む点を除き、実施例１９のものと類似である。
【００８８】
本発明が一定の好ましい実施形態に関して記載されているが、当業者には当然のことながら、様々な修正、変更、省略、および置換が本発明の精神から逸脱することなく行われうる。したがって、本発明は添付の請求の範囲のみにより制限されることが意図される。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物の経皮送達のための製剤であり、
約０．３重量％〜約５重量％の薬物と、
約４重量％〜約３０重量％の水と、
約１０重量％〜約４０重量％のグリセロールと、
約０．５重量％〜約６重量％のオレイルアルコールと
を含む、製剤。
【請求項２】
約２０重量％〜約８５重量％の追加的溶媒をさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記薬物が、ヒドロモルホンまたはリスペリドンである、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
前記薬物が、アルプラゾラムである、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
アルプラゾラムが、前記製剤の約０．５重量％〜約３重量％を構成する、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
アルプラゾラムが、前記製剤の約０．８重量％〜約１．８重量％を構成する、請求項４に記載の製剤。
【請求項７】
アルプラゾラムが、前記製剤の約１．０重量％〜約１．５重量％を構成する、請求項４に記載の製剤。
【請求項８】
水が、前記製剤の約５重量％〜約２５重量％を構成する、請求項１に記載の製剤。
【請求項９】
水が、前記製剤の約６重量％〜約１５重量％を構成する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１０】
グリセロールが、前記製剤の約１５重量％〜約３７重量％を構成する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１１】
グリセロールが、前記製剤の約２０重量％〜約３５重量％を構成する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１２】
前記オレイルアルコールが、前記製剤の約１重量％〜約５重量％を構成する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１３】
前記オレイルアルコールが、前記製剤の約２重量％〜約４重量％を構成する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１４】
前記追加的溶媒が、プロピレングリコールを含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１５】
前記製剤が、７．０〜１０のｐＨを有する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１６】
前記製剤が、ＢＨＴおよびＥＤＴＡからなる群より選択される化合物を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１７】
前記製剤が、コルチコステロイドおよび抗炎症剤からなる群より選択される皮膚刺激減少剤を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１８】
前記製剤中の前記アルプラゾラムが、２５℃で１年あたり５％未満の分解速度を有する、請求項４に記載の製剤。
【請求項１９】
前記製剤が、約２０，０００センチポアズ〜約２００，０００センチポアズの粘度を有する、請求項１に記載の製剤。
【請求項２０】
経皮パッチに取り込まれる、請求項１に記載の製剤。
【請求項２１】
アルプラゾラムの経皮送達のための経皮パッチであり、
経皮パッチに取り込まれた経皮薬物製剤を含み、該経皮薬物製剤が、約０．３重量％〜約５重量％のアルプラゾラム、約４重量％〜約３０重量％の水、約１０重量％〜約４０重量％のグリセロール、約０．５重量％〜約６重量％のオレイルアルコール、および任意に約２０重量％〜約８５重量％の追加的溶媒を含む、経皮パッチ。
【請求項２２】
前記パッチが、２ｃｍ２〜１００ｃｍ２の製剤−皮膚接触面積を有する、請求項２１に記載の経皮パッチ。
【請求項２３】
前記パッチが、５ｃｍ２〜６０ｃｍ２の製剤−皮膚接触面積を有する、請求項２１に記載の経皮パッチ。
【請求項２４】
前記製剤−皮膚接触面積の各平方センチメートルが、少なくとも１０人のヒト成人に７２時間の期間投与されたときに少なくとも２０ｎｇ・ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣを生成する、請求項２３に記載の経皮パッチ。
【請求項２５】
前記製剤−皮膚接触面積の各平方センチメートルが、少なくとも１０人のヒト成人に７２時間の期間投与されたときに少なくとも３４ｎｇ・ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣを生成する、請求項２３に記載の経皮パッチ。
【請求項２６】
前記製剤−皮膚接触面積の各平方センチメートルが、少なくとも１０人のヒト成人に７２時間の期間投与されたときに少なくとも５０ｎｇ・ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣを生成する、請求項２３に記載の経皮パッチ。
【請求項２７】
前記経皮薬物製剤−皮膚接触面積１ｃｍ２あたりの前記パッチ中のアルプラゾラムの全量が、２ｍｇ／ｃｍ２未満である、請求項２３に記載の経皮パッチ。
【請求項２８】
前記パッチが、微孔性非律速膜を含む、請求項２１に記載の経皮パッチ。
【請求項２９】
前記パッチが、少なくとも４８時間の期間、治療的に有効な速度でアルプラゾラムを送達するように構成される、請求項２１に記載の経皮パッチ。
【請求項３０】
対象の不安障害またはパニック障害を治療する方法であり、
経皮薬物製剤を対象の皮膚表面に塗布するステップであり、該経皮製剤が、約０．３重量％〜約５重量％のアルプラゾラム、約４重量％〜約３０重量％の水、約１０重量％〜約４０重量％のグリセロール、および約０．５重量％〜約６重量％のオレイルアルコール、ならびに任意に約２０重量％〜約８５重量％の追加的溶媒を含む、ステップと、
該経皮薬物製剤を、少なくとも４８時間の期間、該皮膚表面と接触させて維持するステップと
を含む、方法。
【請求項３１】
前記塗布するステップが、前記経皮薬物製剤を含む経皮パッチとして、該経皮薬物製剤を前記皮膚表面に塗布することによる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
アルプラゾラムの経皮送達のための製剤であり、
アルプラゾラムと、
約６重量％〜約１５重量％の水と、
約２０重量％〜約３５重量％のグリセロールと、
約４０重量％〜約７０重量％のプロピレングリコールと、
約２重量％〜約４重量％のオレイルアルコールと
を含む、製剤。
【請求項３３】
経皮パッチに取り込まれる、請求項３２に記載の製剤。
【請求項３４】
前記製剤が７〜１０のｐＨを有する、請求項３２に記載の製剤。
【請求項３５】
前記アルプラゾラムが、約１．０重量％〜約１．５重量％で存在する、請求項３２に記載の製剤。
【請求項３６】
アルプラゾラムの経皮送達のための経皮パッチであり、
経皮パッチに取り込まれた経皮薬物製剤を含み、該経皮薬物製剤が、約１．０重量％〜約１．５重量％のアルプラゾラム、約６重量％〜約１５重量％の水、約２０重量％〜約３５重量％のグリセロール、約４０％〜約７０％のプロピレングリコール、約２重量％〜約４重量％のオレイルアルコールを含み、７〜１０のｐＨを有し；該製剤と該皮膚との間の接触面積の各平方センチメートルが、少なくとも１０人のヒト成人に７２時間の期間投与されたときに少なくとも５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣを生成できる、経皮パッチ。
【請求項３７】
ヒドロモルホンの経皮送達のための経皮パッチであり、
経皮パッチに取り込まれた経皮薬物製剤を含み、前記経皮薬物製剤が、ヒドロモルホン、約６重量％〜約１５重量％の水、約２０重量％〜約３５重量％のグリセロール、および約２重量％〜約４重量％のオレイルアルコール、ならびに任意に約２０重量％〜約８５重量％の追加的溶媒を含む、経皮パッチ。
【請求項３８】
リスペリドンの経皮送達のための経皮パッチであり、
経皮パッチに取り込まれた経皮薬物製剤を含み、前記経皮薬物製剤が、リスペリドン、約６重量％〜約１５重量％の水、約２０重量％〜約３５重量％のグリセロール、約２重量％〜約４重量％のオレイルアルコール、および任意に約２０重量％〜約８５重量％の追加的溶媒を含む、経皮パッチ。
【請求項１】
薬物の経皮送達のための製剤であり、
約０．３重量％〜約５重量％の薬物と、
約４重量％〜約３０重量％の水と、
約１０重量％〜約４０重量％のグリセロールと、
約０．５重量％〜約６重量％のオレイルアルコールと
を含む、製剤。
【請求項２】
約２０重量％〜約８５重量％の追加的溶媒をさらに含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
前記薬物が、ヒドロモルホンまたはリスペリドンである、請求項１に記載の製剤。
【請求項４】
前記薬物が、アルプラゾラムである、請求項１に記載の製剤。
【請求項５】
アルプラゾラムが、前記製剤の約０．５重量％〜約３重量％を構成する、請求項４に記載の製剤。
【請求項６】
アルプラゾラムが、前記製剤の約０．８重量％〜約１．８重量％を構成する、請求項４に記載の製剤。
【請求項７】
アルプラゾラムが、前記製剤の約１．０重量％〜約１．５重量％を構成する、請求項４に記載の製剤。
【請求項８】
水が、前記製剤の約５重量％〜約２５重量％を構成する、請求項１に記載の製剤。
【請求項９】
水が、前記製剤の約６重量％〜約１５重量％を構成する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１０】
グリセロールが、前記製剤の約１５重量％〜約３７重量％を構成する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１１】
グリセロールが、前記製剤の約２０重量％〜約３５重量％を構成する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１２】
前記オレイルアルコールが、前記製剤の約１重量％〜約５重量％を構成する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１３】
前記オレイルアルコールが、前記製剤の約２重量％〜約４重量％を構成する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１４】
前記追加的溶媒が、プロピレングリコールを含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１５】
前記製剤が、７．０〜１０のｐＨを有する、請求項１に記載の製剤。
【請求項１６】
前記製剤が、ＢＨＴおよびＥＤＴＡからなる群より選択される化合物を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１７】
前記製剤が、コルチコステロイドおよび抗炎症剤からなる群より選択される皮膚刺激減少剤を含む、請求項１に記載の製剤。
【請求項１８】
前記製剤中の前記アルプラゾラムが、２５℃で１年あたり５％未満の分解速度を有する、請求項４に記載の製剤。
【請求項１９】
前記製剤が、約２０，０００センチポアズ〜約２００，０００センチポアズの粘度を有する、請求項１に記載の製剤。
【請求項２０】
経皮パッチに取り込まれる、請求項１に記載の製剤。
【請求項２１】
アルプラゾラムの経皮送達のための経皮パッチであり、
経皮パッチに取り込まれた経皮薬物製剤を含み、該経皮薬物製剤が、約０．３重量％〜約５重量％のアルプラゾラム、約４重量％〜約３０重量％の水、約１０重量％〜約４０重量％のグリセロール、約０．５重量％〜約６重量％のオレイルアルコール、および任意に約２０重量％〜約８５重量％の追加的溶媒を含む、経皮パッチ。
【請求項２２】
前記パッチが、２ｃｍ２〜１００ｃｍ２の製剤−皮膚接触面積を有する、請求項２１に記載の経皮パッチ。
【請求項２３】
前記パッチが、５ｃｍ２〜６０ｃｍ２の製剤−皮膚接触面積を有する、請求項２１に記載の経皮パッチ。
【請求項２４】
前記製剤−皮膚接触面積の各平方センチメートルが、少なくとも１０人のヒト成人に７２時間の期間投与されたときに少なくとも２０ｎｇ・ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣを生成する、請求項２３に記載の経皮パッチ。
【請求項２５】
前記製剤−皮膚接触面積の各平方センチメートルが、少なくとも１０人のヒト成人に７２時間の期間投与されたときに少なくとも３４ｎｇ・ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣを生成する、請求項２３に記載の経皮パッチ。
【請求項２６】
前記製剤−皮膚接触面積の各平方センチメートルが、少なくとも１０人のヒト成人に７２時間の期間投与されたときに少なくとも５０ｎｇ・ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣを生成する、請求項２３に記載の経皮パッチ。
【請求項２７】
前記経皮薬物製剤−皮膚接触面積１ｃｍ２あたりの前記パッチ中のアルプラゾラムの全量が、２ｍｇ／ｃｍ２未満である、請求項２３に記載の経皮パッチ。
【請求項２８】
前記パッチが、微孔性非律速膜を含む、請求項２１に記載の経皮パッチ。
【請求項２９】
前記パッチが、少なくとも４８時間の期間、治療的に有効な速度でアルプラゾラムを送達するように構成される、請求項２１に記載の経皮パッチ。
【請求項３０】
対象の不安障害またはパニック障害を治療する方法であり、
経皮薬物製剤を対象の皮膚表面に塗布するステップであり、該経皮製剤が、約０．３重量％〜約５重量％のアルプラゾラム、約４重量％〜約３０重量％の水、約１０重量％〜約４０重量％のグリセロール、および約０．５重量％〜約６重量％のオレイルアルコール、ならびに任意に約２０重量％〜約８５重量％の追加的溶媒を含む、ステップと、
該経皮薬物製剤を、少なくとも４８時間の期間、該皮膚表面と接触させて維持するステップと
を含む、方法。
【請求項３１】
前記塗布するステップが、前記経皮薬物製剤を含む経皮パッチとして、該経皮薬物製剤を前記皮膚表面に塗布することによる、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
アルプラゾラムの経皮送達のための製剤であり、
アルプラゾラムと、
約６重量％〜約１５重量％の水と、
約２０重量％〜約３５重量％のグリセロールと、
約４０重量％〜約７０重量％のプロピレングリコールと、
約２重量％〜約４重量％のオレイルアルコールと
を含む、製剤。
【請求項３３】
経皮パッチに取り込まれる、請求項３２に記載の製剤。
【請求項３４】
前記製剤が７〜１０のｐＨを有する、請求項３２に記載の製剤。
【請求項３５】
前記アルプラゾラムが、約１．０重量％〜約１．５重量％で存在する、請求項３２に記載の製剤。
【請求項３６】
アルプラゾラムの経皮送達のための経皮パッチであり、
経皮パッチに取り込まれた経皮薬物製剤を含み、該経皮薬物製剤が、約１．０重量％〜約１．５重量％のアルプラゾラム、約６重量％〜約１５重量％の水、約２０重量％〜約３５重量％のグリセロール、約４０％〜約７０％のプロピレングリコール、約２重量％〜約４重量％のオレイルアルコールを含み、７〜１０のｐＨを有し；該製剤と該皮膚との間の接触面積の各平方センチメートルが、少なくとも１０人のヒト成人に７２時間の期間投与されたときに少なくとも５０ｎｇ．ｈｒ／ｍｌの平均ＡＵＣを生成できる、経皮パッチ。
【請求項３７】
ヒドロモルホンの経皮送達のための経皮パッチであり、
経皮パッチに取り込まれた経皮薬物製剤を含み、前記経皮薬物製剤が、ヒドロモルホン、約６重量％〜約１５重量％の水、約２０重量％〜約３５重量％のグリセロール、および約２重量％〜約４重量％のオレイルアルコール、ならびに任意に約２０重量％〜約８５重量％の追加的溶媒を含む、経皮パッチ。
【請求項３８】
リスペリドンの経皮送達のための経皮パッチであり、
経皮パッチに取り込まれた経皮薬物製剤を含み、前記経皮薬物製剤が、リスペリドン、約６重量％〜約１５重量％の水、約２０重量％〜約３５重量％のグリセロール、約２重量％〜約４重量％のオレイルアルコール、および任意に約２０重量％〜約８５重量％の追加的溶媒を含む、経皮パッチ。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２０１１−５０７９０４（Ｐ２０１１−５０７９０４Ａ）
【公表日】平成２３年３月１０日（２０１１．３．１０）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１０−５３９８８５（Ｐ２０１０−５３９８８５）
【出願日】平成２０年１２月１９日（２００８．１２．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８７７３４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８６１３７
【国際公開日】平成２１年７月９日（２００９．７．９）
【出願人】（５１０１６９８２６）ザーズ ファーマ， インコーポレイテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年３月１０日（２０１１．３．１０）
【国際特許分類】
【出願日】平成２０年１２月１９日（２００８．１２．１９）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００８／０８７７３４
【国際公開番号】ＷＯ２００９／０８６１３７
【国際公開日】平成２１年７月９日（２００９．７．９）
【出願人】（５１０１６９８２６）ザーズ ファーマ， インコーポレイテッド (1)
【Ｆターム（参考）】
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