イソキノリン誘導体
この発明は、一般式（１）［Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、Ｙは、ＯＨまたはＮＨ２であり、ｍは、０、１または２であり、ｎは、１または２であり、Ｒ１は、ＹがＮＨ２の場合、Ｈであり、または、Ｒ１は、ＹがＯＨの場合、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロゲンであり、Ｒ２およびＲ３は、独立に、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロゲンであり、Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキル｛この（Ｃ１−６）アルキルは、ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルオキシカルボニル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（この（Ｃ３−７）シクロアルキルは、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を場合により含み得る。）、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリールオキシまたは５員環もしくは６員環ヘテロアリール基（この５員環または６員環ヘテロアリール基は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含み、各アリール基またはヘテロアリール基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルおよびハロゲンから独立に選択される１から３個の置換基により場合により置換される。）により場合により置換される。｝である。］を有するイソキノリン誘導体または医薬として許容し得るその塩に関し、この物を含有する医薬組成物に関し、加えて高血圧症、粥状動脈硬化症および緑内障のようなＲＯＣＫ−１が関連する障害の治療におけるこのイソキノリン誘導体の使用に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イソキノリン誘導体に関し、これら誘導体を含む医薬組成物に関し、加えてＲＯＣＫ−Ｉに関連する障害の治療のための薬物の調製のためのこれら誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
シグナル伝達経路の非常に多くは、タンパク質の可逆的リン酸化により制御されている。タンパク質のリン酸化に、従って細胞シグナル伝達事象の制御に関与するおおよそ５００のタンパク質キナーゼが現在知られている。多くの疾患が、タンパク質キナーゼが介在する事象により誘発される異常な細胞の応答を伴い、治療薬として有効なタンパク質キナーゼ阻害剤を見いだす努力が、医薬品化学において大いになされてきた。このタンパク質キナーゼファミリーは、これらキナーゼがリン酸化するアミノ酸残基に基づいて、チロシンキナーゼとセリン／スレオニンキナーゼとに分類されている。最近、ヒスチジンキナーゼ（これは、ヒスチジン残基のイミダゾール窒素をリン酸化する。）がさらに発見された。
【０００３】
キナーゼのＡＧＣサブファミリーは、キナーゼのセリンおよびスレオニンファミリーに属し、種々のシグナル伝達プロセスに関与している。このサブファミリーは、Ｒｈｏ関連コイルドコイル形成タンパク質キナーゼ（ＲＯＣＫ）を含む。二個のＲＯＣＫアイソフォーム、ＲＯＣＫ−Ｉ／ＲＯＫβ／ｐ１６０ＲＯＣＫおよびＲＯＣＫ−ＩＩ／ＲＯＫα／Ｒｈｏキナーゼ、が報告されている。これら二種のタンパク質は、アミノ酸レベルの類似度６５％を有し、これらのキナーゼドメインにおいて類似度９２％を有する。ＲＯＣＫ−ＩおよびＲＯＣＫ−ＩＩは、Ｒｈｏファミリーの小ＧＴＰアーゼ（ＧＴＰａｓｅ）の中で最初に発見されたエフェクターであった。このＲｈｏ−ＲＯＣＫシグナル伝達経路は、細胞形態接着、収縮性、細胞運動性および浸潤を制御する。第一世代の阻害剤Ｙ−２７６３２およびファスジル（Ｆａｓｕｄｉｌ）が、種々の疾患および／または障害おいてＲＯＣＫ−ＩおよびＲＯＣＫ−ＩＩの生物学的役割を解明するために広く用いられてきた。その結果、ＲＯＣＫ阻害剤は、気管支喘息、脳血管攣縮、冠動脈攣縮、勃起不全、緑内障、早産、血管平滑筋増殖、心筋肥大、悪性ガン、虚血再潅流誘発障害、内皮障害、クローン病および結腸炎、神経突起伸張、レイノー病、アンギナ、アルツハイマー病、前立腺肥大、ガン、神経因性疼痛、高血圧症および粥状動脈硬化症において治療的価値を有することが示唆された（Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｂ． Ｋ ｅｔ ａｌ， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ４， ３８７−３９８ （２００５）； Ｈｉｒｏｏｋａ Ｙ． ａｎｄ Ｓｈｉｍｏｋａｗａ Ｈ． Ａｍ． Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｄｒｕｇ ５（１）， ３１−３９ （２００５）； Ｈｕ Ｅ． ａｎｄ Ｌｅｅ Ｄ． Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｔｈｅｒ． Ｔａｒｇｅｔｓ ９（４）， ７１５−７３６ （２００５））
【０００４】
５−置換イソキノリン誘導体が、国際特許出願ＷＯ２００４／００９５５（ＥＰ１５４１５５９、Ａｓａｈｉ Ｋａｓｅｉ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）において、Ｒｈｏ／Ｒｈｏキナーゼ経路の阻害剤として開示されている。Ｎ−置換５−イソキノリルアミン誘導体類が、国際特許出願ＷＯ２００４／０２４７１７（ＥＰ１５５０６６０、Ｋｉｒｉｎ Ｂｒｅｗｅｒｙ Ｋａｂｕｓｈｉｋｉ ｋａｉｓｈａ）においてＲｈｏキナーゼ阻害剤として開示された。
【発明の開示】
【０００５】
この目的のために、本発明は、高血圧症、粥状動脈硬化症および緑内障などのＲｈｏキナーゼが介在する疾患の治療に使用できる、一般式Ｉを有するイソキノリン誘導体または医薬として許容し得るその塩を提供する。
【０００６】
【化２】
［上記式において、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、
Ｙは、ＯＨまたはＮＨ２であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１または２であり、
Ｒ１は、ＹがＮＨ２の場合、Ｈであり、または、Ｒ１は、ＹがＯＨの場合、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ２およびＲ３は、独立に、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキル｛この（Ｃ１−６）アルキルは、ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルオキシカルボニル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（この（Ｃ３−７）シクロアルキルは、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を場合により含み得る。）、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリールオキシまたは５員環もしくは６員環ヘテロアリール基（この５員環または６員環ヘテロアリール基は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含み、各アリール基またはヘテロアリール基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルおよびハロゲンから独立に選択される１から３個の置換基により場合により置換される。）により場合により置換される。｝である。］
【０００７】
式Ｉの定義において用いられている用語（Ｃ１−６）アルキルは、ヘキシル、ペンチル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルのような、１から６個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルキル基を意味する。
【０００８】
式Ｉの定義において用いられている用語（Ｃ１−４）アルキルは、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルのような、１から４個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルキル基を意味する。
【０００９】
用語（Ｃ３−７）シクロアルキルは、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルおよびシクロプロピル等のような、３から７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。この（Ｃ３−７）シクロアルキル基は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニルおよびテトラヒドロチエニルにて例示されるように、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を更に含み得る。
【００１０】
用語（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルオキシカルボニルおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルにおいて、（Ｃ１−４）アルキルは、上に定義された意味を有する。
【００１１】
用語ハロゲンはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
【００１２】
用語（Ｃ６−１０）アリールは、フェニルまたはナフチルを意味する。
【００１３】
式Ｉの定義において、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員環または６員環ヘテロアリール基は、例示として、ピロリール、チエニル、フリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルがある。特定の５員環または６員環ヘテロアリール基は、２−フリル、３−フリル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、１，２，３−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イルおよび１，２，４−オキサジアゾール−５−イルがある。
【００１４】
この発明の一実施形態において、一般式１を有するイソキノリン誘導体または医薬として許容し得るその塩が提供される。
【００１５】
【化３】
［上記式において、
ＸはＯ、ＳまたはＮＨであり、
ＹはＯＨまたはＮＨ２であり、
Ｒ１およびＲ２はＨであり、
Ｒ３はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり、
ｍは０または１であり、
ｎは１または２であり、
ＲはＨまたは（Ｃ１−４）アルキル｛この（Ｃ１−４）アルキルは、（Ｃ３−７）シクロアルキル（この（Ｃ３−７）シクロアルキルは、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を場合により含み得る。）、（Ｃ６−１０）アリールまたは５員環または６員環ヘテロアリール基（この５員環または６員環ヘテロアリール基はＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含み、各アリール基またはヘテロアリール基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよびハロゲンから独立に選択される１から３個の置換基により場合により置換される。）により場合により置換される。｝である。］
【００１６】
ＹがＯＨである式Ｉのイソキノリン誘導体が好ましい。
【００１７】
ＸがＯである式Ｉのイソキノリン誘導体が更に好ましい。
【００１８】
この発明の式Ｉのより好ましい化合物において、Ｒ３は独立にＨ、メチルまたはハロゲンであり、Ｒ１およびＲ２は水素原子である。
【００１９】
この発明の式Ｉの更により好ましい化合物において、ＲはＨ、（Ｃ１−４）アルキル｛この（Ｃ１−４）アルキルは、フェニル基または５員環または６員環ヘテロアリール基（この５員環または６員環ヘテロアリール基は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含み、このフェニル基またはヘテロアリール基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび一つまたはそれ以上のハロゲンから選択される１から３個の置換基により場合により置換されている。）により場合により置換されている。｝を表す。
【００２０】
もっとも好ましいのは、ＹがＯＨであり、ｍが１であり、ｎが１または２でありおよびＲがＨである式Ｉのイソキノリン誘導体である。
【００２１】
この発明の特に好ましいイソキノリン誘導体は、
（Ｓ）−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ｓ）−７−メチル−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−（ペルヒドロアゼピン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ｓ）−６−［１−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−ピペリジン−３−イルオキシ］−イソキノリン−１−イルアミン、
（Ｓ）−６−［１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン、
６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ｒ）−６−（１−ベンジルピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミン、
６−［１−（２−フェノキシエチル）ピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン、
（３Ｓ）−６−［１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン、
６−（ピペリジン−４−イルスルファニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−（１−チオフェン−２−イルメチルピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリ−１−イルアミン、
（Ｓ）−６−（１−ベンジルピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミン、
（Ｒ）−６−［１−（２−フェノキシエチル）ピペリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ｓ）−６−［１−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−３−イルオキシ］−イソキノリン−１−イルアミン、
（Ｓ）−４−ブロモ−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［１−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ｓ）−６−（１−フラン−３−イルメチルピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン、
６−（１−フェネチルピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン、
６−［１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ｓ）−６−［１−（１Ｈ−ピロール−３−イルメチル）ピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン、
（Ｓ）−６−［１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）ピペリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ｓ）−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−（１−シクロヘキシルメチルピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−（ピペリジン−３−イルスルファニル）イソキノリン−１−イルアミン、
６−（１−フラン−２−イルメチルピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ｒ）−６−（ピロリジン−３−イルスルファニル）イソキノリン−１−イルアミン、
（Ｓ）−４−メチル−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ｓ）−６−（ピロリジン−３−イルスルファニル）イソキノリン−１−イルアミン、
６−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ｓ）−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−１−イルアミン、
６−（ピペリジン−４−イルスルファニル）イソキノリン−１−イルアミン、
（Ｒ）−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ｓ）−６−［１−（２−フェノキシエチル）ピペリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−（１−ベンジルピペリジン−３−イルオキシ）−７−メチルイソキノリン−１−イルアミン、
６−［１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ｒ）−６−（ピロリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［１−（３−メチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−メチル−６−［１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン、
（Ｓ）−５−ブロモ−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、および
医薬として許容し得るこれらの塩がある。
【００２２】
式Ｉの化合物は、式ＩＩ（Ｙ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよびｍは、前に定義した意味を有し、ＹおよびＸにおけるいずれの反応性の基も場合により保護基を有してよく、ＰｇはＮ−保護基である。）の化合物から、該Ｎ−保護基（Ｐｇ）の除去により、およびそれに続く式Ｒ−Ｈａｌの適切なハロゲン化物によるＮ−アルキル化によりまたはＲ基由来の適切なアルデヒドによる還元アミノ化により、その後全ての残っている保護基を除去することにより、調製することができる。
【００２３】
【化４】
【００２４】
用語Ｎ−保護基は、アロキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、第３級ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基、または９−フルオレニルメチル−オキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基のような、アミノ基の保護のために広く用いられている基を意味する。これらの保護基の除去は、これら保護基の性質により異なる形で起こりうる。アミノ保護基およびこれらの除去の方法に関する総説が、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９１， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．により与えられている。
【００２５】
ＸがＯまたはＳである式Ｉおよび式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩ（Ｙ，Ｘ、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は前に定義した意味を有する。）の化合物と式ＩＶ（ｎ、ｍおよびＲは前に定義した意味を有する。）または式Ｖ（ｎ、ｍおよびＰｇは前に定義した意味を有し、これらにおいて、ＬはＯＨである。）の化合物との、標準Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件を用いるカップリング反応により調製することができる（Ｒ．Ｌ． Ｅｌｌｉｏｔ， Ｈ． Ｋｏｐｅｃｋａ， Ｄ．Ｅ． Ｇｕｎｎ， Ｈ．Ｎ． Ｌｉｎ ａｎｄ Ｄ．Ｓ． Ｇａｒｖｅｙ， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， ６， ２２８３ （１９９６）； Ｋ． Ｗｉｓｎｉｅｗｓｋｉ， Ａ．Ｓ． Ｋｏｉｄｚｉｅｊｃｚｙｋ ａｎｄ Ｂ． Ｆａｌｋｉｅｗｉｃｚ， Ｊ． Ｐｅｐｔ． Ｓｃ． ４， １ （１９９８））。
【００２６】
【化５】
【００２７】
あるいは、ＸがＯまたはＳである式ＩＩＩのフェノールまたはチオールおよび適切な塩基を用いて、式ＩＶまたは式Ｖ（ＬはＯＭｓ、ＯＴｓ、Ｉ、ＢｒまたはＣｌである。）の適切な脱離基のＷｉｌｌｉａｍｓｏｎＳＮ２が介在する置換がもちろん使用できる。
【００２８】
ＸがＳである式Ｉの化合物は、適切な塩基を用いて、式ＩＶまたは式Ｖ（ＬはＯＭｓ、ＯＴｓ、Ｉ、ＢｒまたはＣｌである。）の適切な脱離基のＷｉｌｌｉａｍｓｏｎＳＮ２が介在する置換により調製できる。ＸがＳである式ＩＩＩの化合物のチオールは、式ＩＩＩ（ＸはＯであり、ＹはＯＨであり、またはＡｌｌｏｃ等のウレタン、フタロイルまたはアミド（例えばベンゾイル）として保護されたアミノ基である。）のフェノールを、ジメチルチオカルバモイルクロライドにより処理して、対応するＯ−エステルを得て調製された。Ｏ−エステルのＳ−エステルへのＮｅｗｍａｎ−Ｋａｒｎｅｓ変換（Ｎｅｗｍａｎ， Ｍ．Ｓ． ａｎｄ Ｋａｒｎｓ， Ｈ．Ａ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９６６， ３１， ３９８０）は、マイクロ波照射を用いて達成された。Ｓ−エステルの続く加水分解により、式ＩＩＩ（ここにおいて、ＸはＳであり、ＹはＯＨでありまたはＡｌｌｏｃ等のウレタン、フタロイルまたはアミド（例えばベンゾイル）として保護されたアミノ基である。）のチオールが得られた。
【００２９】
ＸがＮＨである式Ｉの化合物は、式ＩＩＩの化合物のフェノール性ＯＨを、対応する臭化物に変換し、次いでパラジウム触媒によるアミノ化反応により、式Ｖのアミン誘導体（Ｌはアミノ基である）とカップリング反応させて調製できる（Ｗｏｌｆｅ Ｊ． Ｐ．， Ｔｏｍｏｒｉ Ｈ， Ｓａｄｉｇｈｉ Ｊ． Ｐ．， Ｙｉｎ， Ｊ ａｎｄ Ｂｕｃｈｗａｌｄ Ｓ． Ｌ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２０００， ６５， １１５８−１１７４）。
【００３０】
ＹがＯＨまたはＮＨ２である式ＶＩのメチルアリールエーテルの、ＸがＯでありおよびＹがＯＨまたはＮＨ２である式ＩＩＩの対応するフェノール化合物への脱メチルは、ＢＢｒ３［Ｊ．Ｆ． ＭｃＯｍｉｅ ａｎｄ Ｄ．Ｅ． Ｗｅｓｔ， Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ．， Ｃｏｌｌｅｃｔ． Ｖｏｌ． Ｖ， ４１２ （１９７３）］またはＥｔＳＮａ［Ａ．Ｓ． Ｋｅｎｄｅ ａｎｄ Ｊ．Ｐ． Ｒｉｚｚｉ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， ２２， １７７９ （１９８１）］またはＨＢｒを用いる反応により達成でき得る。
【００３１】
【化６】
【００３２】
式ＶＩＩＩの化合物は、式ＶＩＩの化合物を調製するために適した出発材料である。化合物ＶＩＩの塩素基は、加圧下にアンモニアを用い前者を加熱して直接アミノ基に変換できる。あるいは、化合物ＶＩＩの塩素基は、アルカリ条件下フェノールとの反応によりフェノキシ基に変換できる。このフェノキシ誘導体（ＹがＯＰｈである化合物ＶＩ）を酢酸アンモニウムにより処理すると、ＹがＮＨ２である式ＶＩのアミン誘導体を与える。ＹがＮＨ２である化合物ＶＩはまた、化合物ＶＩＩをナトリウムアジドで処理し、次いでこのアリールアジドをＰＰｈ３により還元して得られる。
【００３３】
【化７】
【００３４】
化合物ＶＩＩは、化合物ＶＩＩＩをオキシ塩化リンで処理して得られる。化合物ＶＩＩＩはまた、６−メトキシイソキノリン（Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎ， Ｊ．Ｂ．； Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ， Ｃ．； Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８３， ４８， ３３４４−３３４６）を例えばｍ−クロロ過安息香酸のような過酸でそのＮ−オキサイドに変換し、続いてこのＮ−オキサイド塩を塩化ホスホリルのような塩素化剤と反応させることにより、得られる（Ｊ． Ｒｏｂｉｎｓｏｎ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ６９， １９４１， １９３９）。
【００３５】
【化８】
【００３６】
ＸがＮＨであり、ＹがＮＨ２でありおよびＲ１−Ｒ３がＨである式ＩＩの化合物の調製において用いられる１−アミノ−６−ブロモイソキノリンは、３−ブロモベンズアルデヒドのＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合によりその３―ブロモ桂皮酸を得て調製される。この酸は、その塩化アシルに変換され、次いでアシルアジドに変換され、加熱によりＣｕｒｔｉｕｓ転移を受けて、イソシアネート中間体が与えられる。このイソシアネート中間体は、更に加熱されて、分子内閉環がもたらされ、６−ブロモイソキノリンが与えられる。１−アミノ−６−ブロモイソキノリンの形成は、６−ブロモイソキノリンをＰＯＣｌ３で処理して生成する１−クロロ−６−ブロモイソキノリンを用いて、ＹがＮＨ２である化合物ＶＩについの記載と同じ方法にて達成できる。
【００３７】
更に、ＸがＯであり、ＹがＮＨ２でありおよびＲ３がメチルである式ＩＩの化合物の調製に、１−アミノ−６−ブロモイソキノリンプロトコールについての上記手順と類似の方法を用いて作成される６−メトオキシ−７−メチル−イソキノリン−１−イルアミンが必要である。ＹがＯＨである式ＶＩの化合物一般は、式ＩＸの対応する桂皮酸から作成できる。この酸は、塩化アシル類に変換され、次いで式Ｘのアシルアジドに変換され、加熱によりＣｕｒｔｉｕｓ転移を受けてイソシアネート中間体が与えられ、更に加熱されて分子内閉環が生じ、式ＶＩのイソキノリンが与えられる。
【００３８】
【化９】
【００３９】
更に、ＹがＯＨである式Ｉおよび式ＩＩの化合物は、ＰＯＣｌ３により処理され、次いでアンモニアにてさらに処理されて、ＹがＮＨ２である式Ｉおよび式ＩＩの化合物に変換され得る。
【００４０】
更に、ＹがＯＨであり、Ｒ２およびＲ３がＨでありおよびＲ１がハロゲンである式ＩＩの化合物は、適切なＮ−ハロサクシンアミドによるハロゲン化により作成できる。あるいは、ＹがＯＨであり、ＸがＯであり、Ｒ３およびＲ２がＨであり、Ｒ１がハロゲンである式ＩＩＩの化合物は、酸性条件下にて適切なジハロゲン（例えばＢｒ２）によるハロゲン化により作成できる。
【００４１】
更に、ＹがＨであり、Ｒ１およびＲ３がＨであり、Ｒ２がＢｒである式ＶＩの化合物は、Ｐ． Ｃｈａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． １３ （２００３） １３４５−１３４８に従って６−メトオキシイソキノリンから作成できる。対応する臭化物は、金属交換反応に処され、次いでヨードメタンのような適切な求電子物質との反応により、メチル誘導体に変換され得る。あるいは、フォルミルまたはケト誘導体が、適切な求電子物質から形成され得、次いで適切なアルキル誘導体に還元され得る。あるいは、有機スタンナンを用いるパラジウム触媒交差カップリングを用いることもできる。
【００４２】
ＹがＯＨであるこの発明の化合物は、互変異性型アミド−Ｏ−型が又生じ得、それ故、これらは２Ｈ−イソキノリン−１−オンとして記載できることが理解される。
【００４３】
【化１０】
【００４４】
式Ｉのイソキノリン誘導体およびその塩は、少なくとも一つのキラル中心を含み、それ故、鏡像異性体とジアステレオマーを含む立体異性体が存在する。本発明は、その範囲内に、前述の立体異性体、ならびに、他の鏡像異性体を実質的に含まない、即ち、５％以下、好ましくは２％以下、特に１％以下を伴う式１の化合物およびその塩類の各ＲおよびＳ鏡像異性体の各々、ならびに、任意の割合のこれら鏡像異性体の混合物（これら二つの鏡像異性体を実質的に等量含有するラセミ混合物など）を含む。
【００４５】
純粋な立体異性体が得られる不斉合成法またはキラル分離法が、この分野においてよく知られており、例えば、キラル誘導による合成または市販のキラル基質からの出発または例えばキラル媒体上のクロマトグラフィの使用またはキラル対イオンとの結晶化による立体異性体分離がある。
【００４６】
この発明のイソキノリン誘導体の医薬として許容し得る塩は、式１の化合物の遊離塩基を、塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸のような鉱酸にてまたは例えばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマール酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸およびメタンスルホン酸のような有機酸にて処理することにより得られる。
【００４７】
この発明の化合物は、非溶媒和型として、加えて、医薬的として容認し得る溶剤（水、エタノールなど）との溶媒和型として存在できる。一般に、この発明の目的において、溶媒和型は非溶媒和型と同等であると考えられる。
【００４８】
本発明のイソキノリン誘導体は、生体外にて組換えヒトＲＯＣＫ−１に対し阻害活性を有することが見いだされ、高血圧症、粥状動脈硬化症および緑内障のようなＲＯＣＫ−１が介在する疾患の治療に有用であり得る。
【００４９】
本発明は、さらに、一般式Ｉのイソキノリン誘導体または医薬として許容し得るその塩、医薬として許容し得る補助剤および場合により他の治療薬が混合されている医薬組物を提供する。用語「医薬として許容し得る」は、この組成物の他の成分と相容性であることおよびその受容者に有害でないことを意味する。
【００５０】
これらの組成物は、全て投与のための単位用量形態において、例えば、経口投与、舌下投与、皮下投与、静脈内投与、硬膜外投与、くも膜下投与、筋肉内投与、経皮投与、肺投与、局所投与、直腸投与および同様の投与に適するものを含む。
【００５１】
投与の好ましい経路は経口ルートである。
【００５２】
経口投与のために、この活性成分は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、溶液、懸濁液および同様の物のような、個別の単位として提供し得る。
【００５３】
非経口投与のために、この発明の医薬組成物は、単一用量容器または多用量容器にて、例えば封入バイアルおよびアンプル中、例えば予め定められた量の注射液として提供され得、および、使用前に減菌液体担体（例えば水）の添加加だけ必要なフリーズドライ（凍結乾燥）条件にてもちろん貯蔵でき得る。
【００５４】
上記のような医薬として許容し得る補助剤と混合することにより、例えば基準文献、Ｇｅｎｎａｒｏ， Ａ．Ｒ． ｅｔ ａｌ， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ； Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ， ２０００、特にＰａｒｔ ５、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇを参照）に述べられているように、この活性薬剤は、丸薬、錠剤のような固体用量単位に圧縮され得またはカプセル、坐薬またはパッチに加工され得る。医薬として許容し得る液体により、この活性薬剤は、液体組成物として、例えば、溶液、懸濁液、エマルジョンの形態の例えば注射調剤として、または噴霧剤（例えば鼻内噴霧）として投与され得る。
【００５５】
固体用量単位を作成するために、充填剤、着色剤、ポリマーバインダーおよび同様のものような、従来の添加物の使用が意図される。一般に、活性化合物を妨害しない医薬として許容し得るいずれの添加物も使用できる。この発明の活性薬剤が固体組成物として担体と共に投与し得る適切な担体として、乳酸、デンプン、セルロース誘導体類等またはこれらの混合物が挙げられ、適切な量が用いられる。非経口投与のために水性懸濁液、等張食塩溶液および減菌注入溶液が使用でき、これらはプロピレングリコールまたはブチレングリコールのような医薬として容認し得る分散剤および／または湿潤剤を含む。
【００５６】
この発明は、更に、先に述べたような医薬組成物に適した包装材と組み合わされた医薬組成物を含む。前記包装材は、先に述べたような使用のためのこの組成物の使用についての取り扱い説明書を含む。
【００５７】
この発明の化合物は、症状の軽減のために十分な量にておよび十分な時間、ヒトに投与され得る。一例として、ヒトへの用量レベルは、体重ｋｇ当たり０．００１〜５０ｍｇの範囲、好ましくは体重ｋｇ当たり用量０．０１〜２０ｍｇである。
【００５８】
この発明は以下の実施例により例示される。
【００５９】
一般
以下の略語が用いられる。
溶離液：溶媒Ｂ中の溶媒Ａｘ−ｙ％とは、溶媒Ｂ中の溶媒Ａｘ％（ｖ／ｖ）から、溶媒Ｂ中の溶媒Ａｙ％（ｖ／ｖ）への溶離液の勾配を用いることを意味する。
【実施例１】
【００６０】
（Ｓ）−６−（１−ベンジルピロリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミン
ＷＯ００／２４７１８（Ａｋｚｏ Ｎｏｂｅｌ Ｎ．Ｖ．）に記載のように調製された１−アミノ−６−ヒドロキシイソキノリン（５０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）および（ポリスチレン上の）２−ｔｅｒｔ―ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（２８４ｍｇ，〜２．２ｍｍｏｌ．ｇ−１、〜０．６２４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４ｍｌ）中室温にて１５分間攪拌した。この混合物に（Ｒ）メタンスルホン酸１−ベンジルピロリジン−３−イルエステル（０．３１２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１１０°Ｃに加熱し、６０時間攪拌した。この混合物をろ過し、沈殿物をアセトニトリルで洗浄した。濾液を濃縮し次いで分取高速クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）にて精製して、（Ｓ）−６−（１−ベンジルピロリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−１−イルアミン（４０ｍｇ）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２】
【００６１】
（Ｒ）−６−（１−ベンジルピロリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−１−イルアミン
この化合物は、（Ｓ）−メタンスルホン酸１−ベンジルピロリジン−３−イルエステルおよび１−アミノ−６−ヒドロキシイソキノリンから、実施例１に記載の方法にて調製され、（Ｒ）６−（１−ベンジルピロリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−１−イルアミン生成物が得られた。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３】
【００６２】
（Ｓ）−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−１−イルアミン
Ａ：（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナート（８．７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を、メタノール（７０ｍｌ）中の（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン塩酸塩（５．０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（２４．２ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。この添加の後、反応物を室温にて１．５時間超音波処理し、この間に温度が４０°Ｃに達した。溶媒を減圧下に除去し、粗製物を酢酸エチル（２００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）に分配した。層分離の後、有機層を炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、塩水（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）にて順次洗浄し、次に硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが無色の油として得られ、放置すると固化した。
【００６３】
Ｂ：（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタンスルホニルクロライド（１．７３ｍｌ、２２．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．１２ｍｌ、２２．５ｍｍｏｌ）の冷却（氷浴、０−４°Ｃ）攪拌溶液に加えた。この添加の後、反応物を、上記温度にて３０分間攪拌し、放置して室温に暖めた。室温で２時間撹拌後、炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、次いで３０分間激しく間攪拌した。反応物をジクロロメタン（３００ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）にて希釈し、分配後、有機相を水（２００ｍｌ）にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に蒸発乾固して、（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを半結晶固体として得た。
【００６４】
Ｃ：（Ｓ）−３−（１−アミノ−イソキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍｌ）およびジメチルフォルムアミド（ＤＭＦ）（３９４μｌ）中の（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３２７ｍｇ、１．２４９ｍｍｏｌ）および１−アミノ−イソキノリン−６−オール（２００ｍｇ、１．２４９ｍｍｏｌ）の溶液に、０°Ｃにてアルゴン下ジエチルアゾカルボキシラート（１９７ｍｌ）を５分間かけて滴下した。次いで混合物を室温に暖め、４８時間攪拌した。次いで水を加え、混合物を稀ＮａＯＨで塩基性にした。この混合物を酢酸エチルで抽出し（×３）、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、減圧下に蒸発して残渣を得た。この残渣をシリカ上フラッシュクロマトグラフィ（溶離液：１％アンモニア水を有するジクロロメタン中の２−１０％メタノール）に処し、（Ｓ）３−（１−アミノ−イソキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２ｍｇ）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６５】
（Ｓ）−３−（１−アミノ−イソキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製のための別の方法として、アセトニトリル（１０ｍｌ）中の１−アミノ−６−ヒドロキシイソキノリン（０．８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７６ｇ）および（ポリスチレン上の）２−ｔｅｒｔ―ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（３．４ｇ、〜２．２ｍｍｏｌ／ｇ装填）の懸濁液を、マイクロ波を用いて１６０°Ｃにて１５分間加熱した。過剰の支持試薬をろ過により除去し、アセトニトリル、続いてメタノールで洗浄し、濾液を減圧下に蒸発乾固した。シリカ上クロマトグラフィ（溶離液：酢酸エチル中２−１０％メタノール）により精製して、（Ｓ）３−（１−アミノ−イソキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２ｍｇ）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６６】
Ｄ：（Ｓ）−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−１−イルアミン
ジクロロメタン（２ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（１−アミノ−イソキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２ｍｇ）の混合物を室温にて１．５時間攪拌した。この混合物を真空下に濃縮し、次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（溶離液：１％アンモニア水を有するジクロロメタン中の２−１０％メタノール）に処して、（Ｓ）−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−１−イルアミンを得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４】
【００６７】
６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−１−イルアミン
この化合物は、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５５ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）および１−アミノ−６−ヒドロキシイソキノリン（４３５ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）から、３Ｃに記載のＭｉｔｓｕｎｏｂｕ方法により作成された。次いで３Ｄに記載の方法に従いＢｏｃ基が脱保護されて６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−１−イルアミン（１４０ｍｇ）が得られた。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例５】
【００６８】
６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−１−イルアミン
この化合物は、ラセミ３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および１−アミノ−６−ヒドロキシイソキノリン（１９８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）から、３Ｃに記載のＭｉｔｓｕｎｏｂｕ方法により調製され、次いで３Ｄに記載の方法に従いＢｏｃ基が脱保護され、ラセミ６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−１−イルアミン（３０ｍｇ）が得られた。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例６】
【００６９】
（Ｓ）−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−１−イルアミン
この化合物は、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および１−アミノ−６−ヒドロキシイソキノリン（２００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）から、３Ｃに記載のＭｉｔｓｕｎｏｂｕ方法により調製され、次いで３Ｄに記載の方法に従いＢｏｃ基が脱保護され、（Ｓ）−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−１−イルアミンが得られた。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７０】
代替方法
Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（２ｍｌ）中の（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．９５ｇ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（１０ｍｌ）中の１−アミノ−６−ヒドロキシイソキノリン（１．２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．０２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に１００°Ｃにて滴下した。この混合物を一時間撹拌した後、冷却し、水を加えた。この混合物を氷酢酸で酸性にした後、メタノールにて希釈した。この混合物を、前もって酸性にしたＳＣＸカラムにメタノールを用いて装填し、メタノール中２Ｍアンモニアにて溶出し、粗（Ｓ）−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミンを得、シリカ上フラッシュクロマトグラフィ（溶離液：１％水酸化アンモニウムを有するＤＣＭ中１０％メタノール）にて精製した。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例７】
【００７１】
（Ｓ）−６−（１−ベンジルピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミン
Ａ：（Ｓ）−３−［１−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインド−ル−２−イル）イソキノリン−６−イルオキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（１−アミノイソキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５ｍｌ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、フタロイルジクロリド（１７０μｌ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物は、室温にて２時間撹拌され、高速で攪拌されている水が加えられた。この混合物はジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出され、真空下に濃縮されて残渣が得られた。この残渣をシリカ上フラッシュクロマトグラフィ（溶離液：０−１００％酢酸エチルのヘプタン溶液）に処し、（Ｓ）−３−［１−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインド−ル−２−イル）イソキノリン−６−イルオキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９０ｍｇ）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７２】
Ｂ：（Ｓ）−２−（６−ピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イル］イソインドール−１，３−ジオン
ジクロロメタン（１４ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（２．８ｍｌ）中の（Ｓ）−３−［１−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインド−ル−２−イル）イソキノリン−６−イルオキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４０ｍｇ）の混合物を、室温にて１時間攪拌した。この混合物を真空下に濃縮した後、残渣をシリカ上フラッシュクロマトグラフィ（溶離液：ジクロロメタン中２−１０％メタノール）に処し、（Ｓ）−２−［（６−ピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イル］イソインドール−１，３−ジオン（３１０ｍｇ）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７３】
Ｃ：（Ｓ）−２−［６−（１−ベンジルピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イル］イソインドール−１，３−ジオン
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の（Ｓ）−２−［（６−ピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イル］イソインドール−１，３−ジオン（３０ｍｇ、６２μｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１０ｍｇ、７４μｍｏｌ）および臭化ベンジル（９μｌ、７４μｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌後、溶媒を真空下に除去し、水を加えた。この混合物をジクロロメタンにて抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、真空下に濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカ上フラッシュクロマトグラフィ（溶離液：ヘプタン中０−１００％酢酸エチル）に処し、（Ｓ）−２−［６−（１−ベンジルピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イル］イソインドール−１，３−ジオンを得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７４】
Ｄ：（Ｓ）−６−（１−ベンジルピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミン
エタノール（２ｍｌ）中の（Ｓ）−２−［６−（１−ベンジルピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イル］−イソインドール−１，３−ジオン（２０ｍｇ、４３μｍｏｌ）の溶液にヒドラジン一水和物（〜３μｌ、４３μｍｏｌ）を加えた。混合物を５０°Ｃにて２時間加熱後、真空下に濃縮して残渣を得た。この残渣を分取ＨＰＬＣで精製して（Ｓ）−６−（１−ベンジルピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミンを得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７５】
Ｅ：代替方法
アセトニトリル（２ｍｌ）中のラセミ６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−１−イルアミン（５２ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（２６ｍｌ、０．２５６ｍｍｏｌ）の溶液に、氷酢酸二滴を加えた。この混合物を２０分間撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６８ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を小分けに加えた。この混合物を室温にて２０時間攪拌後、真空下に濃縮した。次いでこの混合物をジクロロメタンおよび炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間に分配した。有機層を分離後、この有機層を真空下に濃縮して残渣を得た。この残渣を分取ＨＰＬＣで精製して６−（１−ベンジルピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミン（７３ｍｇ）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７６】
以下の化合物を、適切なアルデヒドおよびラセミまたは純粋エナンチオマー６−（ピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミンまたは６−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミンを用いて、７Ｅに記載の方法にて調製した。
７Ｆ：６−［１−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）ピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン
１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
７Ｇ：６−（１−チオフェン−２−イルメチルピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミン
チオフェン−２−カルボアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
７Ｈ：（Ｓ）−６−［１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン
４−フルオロベンズアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
７Ｉ：（Ｓ）−６−［１−フェネチルピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン
フェニルアセトアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
７Ｊ：（Ｓ）−６−［１−フラン−３イルメチルピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン
フラン−３−カルボアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
７Ｋ：（Ｓ）−６−［１−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）ピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン
１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
７Ｌ：（Ｓ）−６−［１−（１Ｈ−ピロール−３−イルメチル）ピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン
１Ｈ−ピロール−３−カルボアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
７Ｍ：（Ｓ）−６−［１−（３−メチルベンジル）ピロリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン
３−メチルベンズアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
７Ｎ：（Ｓ）−６−［１−（３−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン
３−フルオロベンズアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
７Ｏ：（Ｓ）−６−［１−（４−メタンスルホニルベンジル）ピロリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン
４−メタンスルホニルベンズアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
７Ｐ：（Ｓ）−６−［１−ベンジルピロリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン
１−ベンズアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
７Ｑ：（Ｓ）−６−［１−（３−メトキシベンジル）ピロリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン
３−メトキシベンズアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
７Ｒ：（Ｓ）−６−［１−（１Ｈ−ピロール−３−イルメチル）ピロリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン
１Ｈ−ピロール−３−カルボアルデヒド経由；ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
７Ｓ：６−（１−フラン−２−イルメチルピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミン
フラン−２−カルボアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
７Ｔ：６−［１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン
テトラヒドロピラン−４−カルボアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
７Ｕ：６−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン
４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
７Ｖ：（Ｒ）−６−（１−ベンジルピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミン
１−ベンズアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例８】
【００７７】
以下の化合物は、適切な置換臭化ベンジルを用いて、７Ｃと７Ｄに記載の方法で作成された。
８Ａ：（Ｓ）−６−［１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン
３，４−ジクロルベンジルブロマイド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
８Ｂ：（Ｓ）−６−［１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン
４−メチルベンジルブロマイド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９】
【００７８】
６−［１−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミン
この化合物は、３−フェニルプロピルブロマイドを用いて７Ｃおよび７Ｄに記載の方法により調製された。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０】
【００７９】
１０Ａ：６−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（１ｍｌ）中の６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−１−イルアミン（３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、氷酢酸三滴を加え、次いでホルアルデヒド（３７％水溶液、２００ｍｌ）を加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５０ｍｇ）をこの混合物に加え、７２時間振盪した。この混合物に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加えた後、この混合物を酢酸で酸性にした。この混合物を前もって酸性にしたＳＣＸカラムに装填し、メタノールにて洗浄した後、メタノール中２Ｍアンモニアにて溶出した。粗生成物を、単離し、分取ＨＰＬＣを用いて更に精製し、６−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミン（１９ｍｇ）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８０】
１０Ｂ：６−（１−エチルピペリジン−４−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミン
６−（１−エチルピペリジン−４−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミンを、アセトアルデヒドを用いて上記のように作成した。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１１】
【００８１】
６−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（０．５ｍｌ）中の６−（ピペリジン−４−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミン（２０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液に、氷酢酸一滴を加え、次いでベンゾアルデヒド（２０ｍｌ）を加えた。この混合物を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ）で処理し、次いで２時間振盪した。この混合物に水（０．５ｍｌ）を加え、この混合物を、一夜撹拌した後、分取ＨＰＬＣにて精製して、６−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−１−イルアミン（２８ｍｇ）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１２】
【００８２】
６−（ピペリジン−３−イルスルファニル）イソキノリン−１−イルアミン
Ａ：Ｎ−（６−ヒドロキシイソキノリン−１−イル）−ベンズアミド
無水安息香酸（１０．２７ｇ）をピリジン（５３ｍｌ）中の１−アミノイソキノリン−６−オール（３．３１２ｇ）の溶液に室温にて加えた。この混合物を１２５°Ｃにて１時間加熱し、減圧下にてピリジンを除去し、過剰のピリジンをトルエンとの共沸により除去した（×２）。この混合物に水を加え、この混合物をジクロロメタンにて抽出し（×３）、乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空下に濃縮して固体沈殿物を得た。ジクロロメタンジエチルエーテルにて再結晶させ、安息香酸―１−ベンジルアミノイソキノリン−６−イルエステル（６ｇ）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８３】
水Ｈ２Ｏ（６５ｍｌ）中のＮａＯＨ（９８１ｍｇ）の溶液を、メタノール（６５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（６５ｍｌ）中の安息香酸―１−ベンジルアミノイソキノリン−６−イルエステル（６ｇ）の溶液に加えた。この混合物を室温にて１．５時間撹拌した後、有機物を真空下に除去した。この混合物を、水にて希釈した後、酢酸エチルで抽出した（×１）。次いで水相を希塩酸（ｐＨ〜３．５）にて酸性にした。酢酸エチルの添加により固体が沈殿し、この固体ろ過し、冷メタノール、次いでヘプタンにて洗浄した後、Ｎ−（６−ヒドロキシイソキノリン−１−イル）ベンズアミド（３．６ｇ）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８４】
Ｂ：Ｎ−（６−メルカプトイソキノリン−１−イル）ベンズアミド
無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中のＮ−（６−ヒドロキシイソキノリン−１−イル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０５ｍｌ、０．７５８ｍｍｏｌ）およびピリジン（３０６ｍｌ、３．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロライド（７０ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）を、窒素下０°Ｃにて加えた。この混合物を６５°Ｃに加熱し、４８時間攪拌した。有機物を真空下に除去し、過剰のピリジンをトルエンとの共沸により除去した（×２）。この混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、この混合物を、ジクロロメタンにて抽出し（×２）、乾燥（硫酸マグネシウム）し、真空下に濃縮して沈殿物を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（溶離液：ヘプタン中５−５０％酢酸エチル）に処し、ジメチルチオカルバミン酸−Ｏ−（１−ベンゾイルアミノイソキノリン−６−イル）エステル（７０ｍｇ）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８５】
ｏ−ジクロルベンゼン（３ｍｌ）中のこのジメチルチオカルバミン酸−Ｏ−（１−ベンゾイルアミノイソキノリン−６−イル）エステル（７０ｍｇ）をマイクロ波にて２３０°Ｃで３０分間照射した。この混合物をフラッシュクロマトグラフィ（溶離液：ヘプタン中５−５０％酢酸エチル）に処し、ジメチルチオカルバミン酸−Ｓ−（１−ベンゾイルアミノイソキノリン−６−イル）エステル（７０ｍｇ）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８６】
水Ｈ２Ｏ（１ｍｌ）中のＮａＯＨ（９２ｍｇ）の溶液を、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）およびＴＨＦ（１ｍｌ）中のジメチルチオカルバミン酸−Ｓ−（１−ベンゾイルアミノイソキノリン−６−イル）エステル（７０ｍｇ）の溶液に加えた。この混合物を室温にて一時間、５６°Ｃにて更に一時間撹拌した。有機物を真空下に除去した後、この混合物を水にて希釈し、希塩酸（ｐＨ〜３．５）にて酸性にした。この混合物を、酢酸エチルにて抽出し（×３）、乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空下に濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（溶離液：ヘプタン中の１−５％酢酸エチル）に処し、Ｎ−（６−メルカプトイソキノリン−１−イル）ベンズアミドを黄色残渣として得た（３０ｍｇ）。
【００８７】
Ｃ：６−（ピペリジン−３−イルスルファニル）イソキノリン−１−イルアミン
炭酸カリウム（４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および３−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＮ−（６−メルカプトイソキノリン−１−イル）−ベンズアミド残渣の溶液に加えた。この混合物に１６０°Ｃにて６００秒、マイクロ波を照射した後、この混合物を真空下に濃縮して残渣を得た。この残渣を分取ＨＰＬＣにて精製して、３−（１−ベンゾイルアミノイソキノリン−６−イルスルファニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８ｍｇ）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋およびｍ／ｚ＝４８６．５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【００８８】
氷酢酸（２ｍｌ）および６Ｍ塩酸（４．２５ｍｌ）を、３−（１−ベンゾイルアミノイソキノリン−６−イルスルファニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）に加え、この混合物を２４時間還流した。次いでこの混合物を真空下に濃縮して残渣を得た。この残渣を、前もって酸性にしたＳＣＸカラムにメタノールを用いて装填した後、メタノール中２Ｍアンモニアにて溶出して、６−（ピペリジン−３−イルスルファニル）イソキノリン−１−イルアミンを得、更に分取ＨＰＬＣにて精製した。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１３】
【００８９】
１３Ａ：（Ｓ）−６−（ピロリジン−３−イルスルファニル）イソキノリン−１−イルアミン
この化合物は、（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、１２Ｃに記載の方法にて調製され、（Ｓ）−６−（ピロリジン−３−イルスルファニル）イソキノリン−１−イルアミンが得られた。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９０】
１３Ｂ：（Ｒ）−６−（ピロリジン−３−イルスルファニル）イソキノリン−１−イルアミン
この化合物は、（Ｓ）−３−メタンスルフォニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、１２Ｃに記載の方法にて調製され、（Ｒ）−６−（ピロリジン−３−イルスルファニル）イソキノリン−１−イルアミンが得られた。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９１】
１３Ｃ：６−（ピペリジン−４−イルスルファニル）イソキノリン−１−イルアミン
この化合物は、４−メタンスルフォニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、１２Ｃに記載の方法にて調製され、６−（ピペリジン−４−イルスルファニル）イソキノリン−１−イルアミンが得られた。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１４】
【００９２】
６−（ピペリジン−３−イルアミノ）イソキノリン−１−イルアミン
ジオキサン（１０ｍｌ）中の、ＷＯ９８／４７８７６（Ａｋｚｏ Ｎｏｖｅｌ Ｎ．Ｖ．）に記載のように調製された１−アミノ−６−ブロモイソキノリン（５５４ｍｇ）、３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８２３ｍｇ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルおよびｔ−ブトキシドナトリウム（３６７ｍｇ）の脱気溶液に、トリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（０）を加えた。この混合物を更にアルゴンにて脱気した後、１２０°Ｃにて９０分間加熱した。この混合物を室温に冷却した後、メタノールにて希釈した。粗混合物を前もって酸性にしたＳＣＸカラムに装填し、次いで塩基性生成物をメタノール中２Ｍアンモニアにて溶出して粗残渣（７００ｍｇ）を得た。この残渣を分取ＨＬＰＣで精製して、３−（１−アミノイソキノリン−６−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ジクロロメタン（６ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）中の、この３−（１−アミノイソキノリン−６−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物を、室温にて３時間攪拌した。この混合物を濃縮した後、分取ＨＰＬＣにて精製し、次いで前もって酸性にしたＳＣＸカラムに装填し、遊離塩基をメタノール中２Ｍアンモニアで溶出して、６−（ピペリジン−３−イルアミノ）イソキノリン−１−イルアミンを得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１５】
【００９３】
７−メチル−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−１−イルアミン
Ａ：１−アミノ−７−メチルイソキノリン−６−オール臭化水素酸塩
トルエン（２５０ｍｌ）中の３−メトキシ−４−メチルベンズアルデヒド（１９．３ｇ、０．１２９ｍｏｌ）およびカルボメトキシメチレントリフェニルホスホラン（５１ｇ）の混合物を２４時間還流した。この混合物を塩化アンモニウム水にてクエンチし、酢酸エチルにて抽出し、真空下に濃縮して残渣を得た。この残渣を酢酸エチル−ヘプタン（１：１）を用いて、フラッシュクロマトグラフィにより精製し、３−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）アクリル酸メチルエステル（２７ｇ，０．１２６ｍｏｌ）を得た。３−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）アクリル酸メチルエステル（２７ｇ）、苛性ソーダ（１４ｇ）、水（７０ｍｌ）、メタノール（１４０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）の混合物を、５０°Ｃにて１時間還流させた。この混合物を真空下にて濃縮した後、水を加えた。この混合物をろ過し、この混合物に５ＭＨＣｌを沈殿が起こるまで加えた。この混合物をろ過し、固体沈殿物を水で洗浄し、真空下に乾燥して３−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）アクリル酸（２３．５ｇ、０．１２２ｍｏｌ）を得た。次いでトルエン（７５０ｍｌ）および塩化チオニル（１１ｍｌ）を３−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）アクリル酸（２０ｇ、０．１０４ｍｏｌ）に室温にて加えた。この懸濁液を激しく攪拌しながら２時間還流させ、透明な淡黄色溶液を得た。反応混合物を真空下に濃縮後、トルエンを加え、この混合物を真空下に再濃縮し、次段階に使用する３−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）アクロイルクロライドを得た。この３−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）アクロイルクロライドをアセトン（８００ｍｌ）中に溶解した。得られた溶液に、水（１００ｍｌ）およびアセトン（１００ｍｌ）中のナトリウムアジド（１３ｇ）の混合物を０°Ｃにてゆっくり（１５分間）加え、その間この混合物を激しく攪拌し、氷浴中にて冷却した。添加が完了した後、反応混合物を激しく攪拌しながら、０°Ｃにて９０分間攪拌した。次いでこの反応混合物を氷水（３００ｍｌ）に注いだ。この混合物を１５分間撹拌した後、ろ過し、固体残渣を過剰の水で洗浄した。この残留固体残渣をジクロロメタン（４５ｍｌ）に溶解した。遊離した水を分液ロートで除去した。ジクロロメタン層をＮａ２ＳＯ４にて乾燥し、ろ過し、次段階で直ちに使用する３−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）アクロイルアジドを得た。このアジドのジクロロメタン溶液を、滴下ロートを用いて、穏やかに攪拌しながらＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを備えた三ツ口丸底フラスコ中の１５０°Ｃに予熱したジフェニルエーテル（５０ｍｌ）に小分けに（注意深く！）添加した。この添加の間、窒素ガスの発生がイソシアネートを形成しながら起こった。添加されたジクロロメタンを蒸発させ、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップに回収された。添加が終了し（〜３０分）、ガス発生が観察されなくなった後に、この混合物を攪拌しながら（〜２００°Ｃにて、ジクロロメタンは最早蒸発しなくなり、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを急いで取り外した。）加熱して還流（〜２５０°Ｃ）させた。この反応混合物を〜２５０°Ｃにて一時間保持した後、１２５°Ｃに冷却し、アセトンおよびヘプタン（１：１０）の混合物に注いだ。固体が沈殿し、これをろ過し、真空下に乾燥して６−メトキシ−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１２ｇ、６３．４９ｍｍｏｌ）を得た。６−メトキシ−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５ｇ、２６．４５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温にてオキシ塩化リン（２２ｍｌ）にて処理した。この混合物を攪拌しながら１００°Ｃで一時間加熱した後、真空下に濃縮して残渣を得た。トルエンをこの残渣に加え、この残渣を更に真空下に濃縮して残渣を得、この残渣をトルエンに取り、徐々に炭酸ナトリウム水溶液に加えた。トルエン層を次いで分離した。水層を更に混合し、トルエンで抽出した。一緒にしたトルエン層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下に濃縮して残渣を得た。この残渣をジエチルエーテルで摩砕した後、ろ過し、真空下に乾燥して１−クロロ−６−メトキシ−７−メチルイソキノリン（４ｇ、１９．３２ｍｍｏｌ）を得た。１−クロロ−６−メトキシ−７−メチルイソキノリン（９ｇ、４３．４８ｍｏｌ）、フェノール（１６．３ｇ）、水酸化カリウム（９．４５ｇ）およびキシレン（１００ｍｌ）の混合物を４日間還流した。この反応混合物を苛性ソーダ水溶液（４Ｍ）に注ぎ、キシレン層を分離した。水層をトルエンで二回抽出した。一緒にした有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下に濃縮して残渣を得た。この残渣をジクロロメタンを用いてフラッシュクロマトグラフィにより精製し、６−メトキシ−７−メチル−１−フェノキシ−イソキノリン（９ｇ、３３．９６ｍｍｏｌ）を得た。粗６−メトキシ−７−メチル−１−フェノキシイソキノリン（９ｇ、３３．９６ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（２６ｇ）の混合物を、攪拌しながら１７０°Ｃで５時間溶融した。この混合物を苛性ソーダ水溶液（２Ｍ）および酢酸エチルの間に分配した。相を分離し、有機層を稀塩酸水溶液で抽出した。この酸性水溶液を苛性ソーダ（２Ｍ）を用いて中和してｐＨ１２にし、酢酸エチルで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した後、真空下に乾燥して、６−メトキシ−７−メチル−イソキノリン−１−イルアミン（５．１１ｇ、２７．１８ｍｍｏｌ）を得た。６−メトキシ−７−メチル−イソキノリン−１−イルアミン（５．１１ｇ、２７．１８ｍｍｏｌ）および４８％臭化水素酸水溶液（１５０ｍｌ）の混合物を１２５°Ｃにて２日間加熱した。この混合物を真空下に濃縮し、ジエチルエーテルで摩砕し、真空下に乾燥して、１−アミノ−７−メチルイソキノリン−６−オール臭化水素酸塩（５ｇ）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９４】
Ｂ：７−メチル−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−１−イルアミン
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３０１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および１−アミノ−７−メチルイソキノリン−６−オール（２００ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシラート（１８１μｌ，１．１５ｍｍｏｌ）を、０°Ｃにてアルゴン下に滴下した。次いでこの混合物を室温に暖め、２４時間攪拌した。メタノールを加え、混合物を前もって酸性にしたＳＣＸカラムに装填し、メタノールで洗浄し、メタノール中２Ｍアンモニアで溶出した。粗生成物を単離し、更に分取ＨＰＬＣを用いて精製して３−（１−アミノ−７−メチルイソキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ジクロロメタン（１０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）中のこの３−（１−アミノ−７−メチルイソキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物を、室温で一夜攪拌した。この混合物を真空下に濃縮して残渣を得た。この残渣を前もって酸性にしたＳＣＸカラムに装填し、メタノールで洗浄後、メタノール中２Ｍアンモニアで溶出した。粗生成物を単離し、更に分取ＨＰＬＣで精製し、７−メチル−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミンを得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１６】
【００９５】
７−メチル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミン
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（８ｍｌ）中の１−アミノ−７−メチルイソキノリン−６−オール（４３０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ）およびＫ２ＣＯ３炭酸カリウム（５１０ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００°Ｃにて１０分間マイクロ波にて照射した。Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（４ｍｌ）中の、等量の４−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液をさらに加え、混合物を１００°Ｃにてさらに１０分間マイクロ波にて照射した。この混合物を水で希釈し、酢酸で酸性にし、更にメタノールで希釈した。この混合物を前もって酸性にしたＳＣＸカラムに装填し、メタノールで洗浄し、２Ｍアンモニア性メタノールで溶出した。粗生成物を単離し、シリカ上フラッシュクロマトグラフィ（溶離液：ジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム＝９：１：０．１）を用いてさらに精製し、４−（１−アミノ−７−メチルイソキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２７ｍｇ）を得た。この４−（１−アミノ−７−メチルイソキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのジクロロメタン（５ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）の混合物を、室温で一夜攪拌した。この混合物を真空下に濃縮して残渣を得た。この残渣を前もって酸性にしたＳＣＸカラムに装填し、メタノールで洗浄後、メタノール中２Ｍアンモニアにて溶出し、７−メチル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミン（２７０ｍｇ）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１７】
【００９６】
以下の化合物は、（Ｒ）−または（Ｓ）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例１６の方法で作成された。
１７Ａ：（Ｒ）−７−メチル−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミン
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１７Ｂ：（Ｓ）−７−メチル−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミン
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１８】
【００９７】
１８Ａ：６−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）−７−メチルイソキノリン−１−イルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（１ｍｌ）中の７−メチル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミン（３０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の溶液に、氷酢酸二滴を加え、次いでベンゾアルデヒド（５０μＬ）を加えた。この混合物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ）にて処理した後、２時間攪拌した。水（１ｍｌ）を加え、混合物を３０分撹拌した後、分取ＨＰＬＣで精製して６−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）−７−メチルイソキノリン−１−イルアミン（２４ｍｇ）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９８】
以下の化合物は、適切なアルデヒドを用いて上述の方法により作成された。
１８Ｂ：７−メチル−６−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミン
ホルムアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１８Ｃ：６−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メチルイソキノリン−１−イルアミン
４−クロロベンズアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１８Ｄ：７−メチル−６−［１−（４−メチルピペリジン−４−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン
４−メチルベンズアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１９】
【００９９】
以下の化合物は、７−メチル−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミンおよび適切なアルデヒドを用いて、実施例１８に記載の方法により作成された。
１９Ａ：６−（１−ベンジルピペリジン−３−イルオキシ）−７−メチルイソキノリン−１−イルアミン
１−ベンズアルデヒド経由：、ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１９Ｂ：７−メチル−６−［１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン
４−メチルベンズアルデヒド経由：、ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２０】
【０１００】
以下の化合物は、（Ｒ）−または（Ｓ）−７−メチル−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミンとベンズアルデヒドを用いて、実施例１８に記載の方法により作成された。
２０Ａ：（Ｒ）−６−（１−ベンジルピロリジン−３−イルオキシ）−７−メチルイソキノリン−１−イルアミン
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
２０Ｂ：（Ｓ）−６−（１−ベンジルピロリジン−３−イルオキシ）−７−メチルイソキノリン−１−イルアミン
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２１】
【０１０１】
６−［１−（２−フェノキシエチル）ピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の６−（ピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミン）（３０ｍｇ，１２３μｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１８ｍｇ、１２９μｍｏｌ）を加え、次いでアセトニトリル（０．５ｍｌ）中の（２−ブロモエトキシ）ベンゼン（２６ｍｇ，１２９μｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した後、溶媒を真空下に除去し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。この混合物をクロロホルム／イソプロパノール（３：１）にて抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、真空下に濃縮して残渣を得た。この残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し、６−［１−（２−フェノキシエチル）ピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン（１２．５ｍｇ）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０２】
以下の化合物は、適切な臭化物または塩化物および純粋エナンチマーまたはラセミ６−（ピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミンまたは６−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミンを用いて、上述の方法により作成された。
２１Ａ：（Ｓ）−６−［１−（２−フェノキシエチル）ピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミンは、（Ｓ）−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミンを用いて上述の方法で作成された。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
２１Ｂ：３−［３−（１−アミノイソキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］プロパン−１−オール
３−ブロモ−プロパン−１−オール経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
２１Ｃ：６−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン
１−ブロモ−２−メトキシエタン経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
２１Ｄ：［３−（１−アミノイソキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］酢酸メチルエステル
ブロモ−酢酸メチルエステル経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
２１Ｅ：２−［３−（１−アミノイソキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］エタノール
２−ブロモエタノール経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２１Ｆ：６−（１−チアゾール−４−イルメチルピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミン
４−クロロメチルチアゾール経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２１Ｇ：（Ｓ）−６−［１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン
（１−ブロモエチル）ベンゼン経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２１Ｈ：（Ｓ）−２−［３−（１−アミノイソキノリン−６−イルオキシ］ピロリジン−１−イル）エタノール
２−ブロモエタノール経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２２】
【０１０３】
６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【０１０４】
【化１１】
【０１０５】
２２Ａ：３−（１−クロロイソキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−クロロ−６−メトキシイソキノリンはＷＯ００／２４７１８（Ａｋｚｏ Ｎｏｂｅｌ Ｎ．Ｖ．）に記載のように作成された。あるいは、これは実施例１５Ａ（１−クロロ−６−メトキシ−７−メチルイソキノリンの合成に関する）と同じ方法を用いて３−メトキシベンズアルデヒドから作成され得る。この１−クロロ−６−メトキシ−イソキノリンを、ＷＯ００／２４７１８の方法に従い脱メチルし、１−クロロ−６−ヒドロキシイソキノリンを得る。アセトニトリル（４ｍｌ）中の１−クロロ−６−ヒドロキシイソキノリン（０．１８ｇ、１ｍｍｏｌ）、３−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および（ポリスチレン上の）２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（５００ｍｇ、〜２，２ｍｍｏｌ／ｇ装填）の懸濁液を、マイクロ波を用いて９００秒間１２０°Ｃにて加熱した。過剰の支持試薬をろ過により除き、メタノールにて洗浄し、濾液を減圧下に蒸発乾固した。反応が完結していないので、上記の手順を繰り返した。粗生成物の精製は、シリカ上クロマトグラフィ（溶離液：ヘプタン中０−２５％酢酸エチル）により行い、３−（１−クロロイソキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０６ｍｇ）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
２２Ｂ：６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
３−（１−クロロイソキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、塩酸水溶液（５Ｍ、２ｍｌ）を加え、得られた溶液を室温で５時間攪拌した。この混合物を２日間還流し、次いで室温に冷却し、直接イオン交換カラム（ＳＣＸ、５００ｍｇ）に装填し、標準法を用いて所望生成物を遊離塩基として溶出した。生成物は取ＨＰＬＣにてさらに精製され、６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１５．５ｍｇ）が得られた。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２３】
【０１０７】
６−（１−ベンジルピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２３Ａ：１−クロロ−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン
トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）を３−（１−クロロイソキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７０ｍｇ）に加え、混合物を室温で４８時間攪拌した。この混合物を真空下に濃縮した後、メタノールを用いて前もって酸性にしたＳＣＸカラムに装填し、２Ｍアンモニア性メタノールにて溶出して、１−クロロ−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン（１８０ｍｇ）を得た。
【０１０８】
２３Ｂ：６−（１−ベンジルピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、３．９ｍｏｌ当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（０．５ｍｌ）中の１−クロロ−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン（４０ｍｇ）、酢酸（一滴）およびベンズアルデヒド（４０μｌ）の溶液に加え、１７時間振盪した。反応物を水（０．５ｍｌ）にてクエンチし、１時間振盪した後、メタノールを用いて前もって酸性にしたＳＣＸカラムに装填し、メタノール中２Ｍアンモニアにて溶出した。生成物を真空下に濃縮し残渣を得、５Ｍ塩酸水溶液で処理し、マイクロ波にて１８０°Ｃにて６０分間加熱した。この混合物を真空下に濃縮して残渣を得、分取ＨＰＬＣで精製して６−（１−ベンジルピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
以下の化合物は、適切なアルデヒドを用いて上述の方法により作成された。
２３Ｃ：６−［１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
４−フルオロベンズアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
２３Ｄ：６−［１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
４−メトキシベンズアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２４】
【０１１０】
（Ｓ）−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２４Ａ：６−ヒドロキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
１−クロロイソキノリン−６−オール（５ｇ，２７．８４ｍｍｏｌ）を塩酸（５Ｍ、４０ｍｌ）と混合し、マイクロ波条件下にて１８０°Ｃにて４０分間加熱した。この混合物を冷却した後、ろ過した。褐色の固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空下に５０°Ｃにて乾燥して、６−ヒドロキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、４．４５ｇ（９８％）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
２４Ｂ：（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（７０ｍｌ）中の（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．５１ｇ，３２．３ｍｍｏｌ）およびとトリエチルアミン（６．８ｍｌ，１．５ｍｏｌ当量）の溶液に、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中のメタンスルホニルクロライド（３．７３ｍｌ、１．５ｍｏｌ）の０°Ｃの溶液を３０分間かけて加えた。反応物を０°Ｃにて２時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍｌ）を徐々に加えた。有機相を分離し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下に蒸発させて、（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル９．０３ｇ（１００％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ７．２７ｄ）、ｍ４．７３ｄ（１Ｈ）、ｍ３．６３ｄ（２Ｈ）、ｍ３．４４ｄ（１Ｈ）、ｍ３．３２ｄ（１Ｈ）、ｓ３．０５ｄ（３Ｈ）、ｍ１．９５ｄ（２Ｈ）、ｍ１．８３ｄ（１Ｈ）、ｍ１．５４ｄ（１Ｈ）、ｓ１．４６ｄ（９Ｈ）。
【０１１２】
２４Ｃ：（Ｓ）−３−（オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−ヒドロキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２ｇ，１２．４１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．４３ｇ、２ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（４０ｍｌ）と１００°Ｃにて混合した。ジメチルフォルムアミド（５０ｍｌ）中の（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．２ｇ、１．５ｍｏｌ）の溶液を、１５分間かけて滴下した。この混合物を１００°Ｃにて３．５時間撹拌し、放置して冷却した。粗製物を酢酸エチルおよび水との間に分配した。酢酸エチル層を分離し、苛性ソーダ（２Ｍ）、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカ上フラッシュクロマトグラフィ（溶離液：０−１００％ヘプタン／酢酸エチルに続いてメタノール／酢酸エチル中５％２Ｍアンモニア）により精製し、（Ｓ）−３−（オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２５ｇ，２９％）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１３】
２４Ｄ：（Ｓ）−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（Ｓ）−３−（オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２５ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）と室温にて１５分間混合した。揮発性物を減圧下に除去し、過剰のトリフルオロ酢酸をトルエンと共沸させた。残渣をメタノールに溶解し、ＳＣＸカートリッジを用いて精製した。濃縮して（Ｓ）−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４５０ｍｇ，５１％）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
以下の化合物は、適切に合成したメシラートを用いて上述の方法により作成された。
２４Ｅ：（Ｒ）−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（Ｓ）−３−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４５．３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
２４Ｆ：６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
４−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
２４Ｇ：（Ｒ）−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（Ｓ）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２４Ｈ：（Ｓ）−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エステル経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２４Ｉ：６−（ペルヒドロアゼピン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
４−メタンスルホニルオキシペルヒドロアゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２５】
【０１１５】
６−（ピペリジン−４−イルスルファニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Ａ：６−メルカプト−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
無水テトラヒドロフラン（１６ｍｌ）中の６−ヒドロキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５００ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８６０μｌ、６．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．５ｍｌ、３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロライド（５７３ｍｇ、４．６５ ｍｍｏｌ）を、０°Ｃにて加えた。混合物を６５°Ｃに加熱し、２４時間攪拌した。この混合物にトルエンを添加して真空下に濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を残渣に加え、混合物を酢酸エチルで抽出し（×３）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下に濃縮して残渣を得た。酢酸エチル−ヘプタン（５％から１００％酢酸エチル）を用いて、残渣のフラッシュクロマトグラフィにより、不要副生物（２８０ｍｇ）を与え、次いでジメチルチオカルボン酸１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イルエステル（３００ｍｇ）を得た。ｏ−ジクロルベンゼン（２．５ｍｌ）中のこのジメチルチオカルバミン酸１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イルエステルの溶液を、マイクロ波条件下に２３０°Ｃにて６０分間加熱した。この混合物を直接カラムに装填し、酢酸エチル：ヘプタン（１：９から９９：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィにより、ジメチル−チオカルバミン酸Ｓ−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）エステル（１４０ｍｇ）を得た。メタノール（７ｍｌ）および水酸化カリウム（８６ｍｇ）を、このジメチル−チオカルバミン酸Ｓ−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）エステル（１４０ｍｇ）に加え、この混合物を窒素下に８０°Ｃで２時間還流させた。次いでこの混合物を冷却した後、真空下に濃縮し残渣を得た。この混合物に水を加え、この混合物を酢酸エチルにて抽出した（×２）。水相を稀塩酸を用いて酸性にし（ｐＨ〜２）、この混合物を酢酸エチルにて抽出した（×３）。一緒にした有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下に濃縮し、粗６−メルカプト−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１０４ｍｇ）を得た。
【０１１６】
Ｂ：６−（ピペリジン−４−イルスルファニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（１．５ｍｌ）中の６−メルカプト−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、５０°Ｃにて加熱した後、一夜室温に放置した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液をこの混合物に加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した（×３）。一緒にした有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下に濃縮して残渣を得た。酢酸エチル：ヘプタン（１：９から９９：１）を用いてこの残渣をフラッシュクロマトグラフィにかけ、４−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イルスルファニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５ｍｇ）を得た。ジクロロメタン：トリフルオロ酢酸（７：３、５ｍｌ）を、この４−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イルスルファニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに加え、この混合物を２時間撹拌した後、真空下に濃縮し残渣を得た。この残渣を、メタノールを用いて、前もって酸性にしたＳＣＸカラムに装填し、メタノール中２Ｍアンモニアにて溶出し、粗６−（ピペリジン−４−イルスルファニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得、これを分取ＨＰＬＣにて精製して２ｍｇを得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２６】
【０１１７】
（Ｓ）−７−メチル−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２６Ａ：６−ヒドロキシ−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
トルエン（２５０ｍｌ）中の３−メトキシ−４−メチルベンズアルデヒド（１９．３ｇ、０．１２９ｍｏｌ）およびカルボメトキシメチレントリフェニルホスホラン（５１ｇ）の溶液を２４時間還流した。混合物を塩化アンモニウム水溶液にてクエンチし、酢酸エチルにて抽出し、真空下に濃縮して残渣を得た。この残渣を酢酸エチル：ヘプタン（１：１）を用いて、フラッシュクロマトグラフィにかけ、３−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）アクリル酸メチルエステル（２７ｇ，０．１２６ｍｏｌ）を得た。３−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）アクリル酸メチルエステル（２７ｇ）、苛性ソーダ（１４ｇ）、水（７０ｍｌ）、メタノール（１４０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）の混合物を５０°Ｃにて１時間還流させた。この混合物を真空下に濃縮した後、この混合物に水を加えた。この混合物をろ過し、この混合物に５Ｍ塩酸を沈殿が起こるまで加えた。この混合物をろ過し、固体沈殿物を水にて洗浄し、真空下に濃縮して３−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）アクリル酸（２３．５ｇ、０．１２２ｍｏｌ）を得た。
【０１１８】
トルエン（７５０ｍｌ）および塩化チオニル（１１ｍｌ）を順次３−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）アクリル酸（２０ｇ、０．１０４ｍｏｌ）に室温にて加えた。懸濁液を激しく攪拌しながら２時間還流し、透明な淡黄色溶液を得た。反応混合物を真空下に濃縮した後、トルエンを加え、この混合物を真空下に再濃縮して次段階に用いる３−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）アクリロイルクロライドを得た。
【０１１９】
この３−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）アクリロイルクロライドをアセトン（８００ｍｌ）に溶解した。得られた溶液を、水（１００ｍｌ）およびアセトン（１００ｍｌ）中のナトリウムアジド（１３ｇ）の混合物に、激しく攪拌しながらおよび氷浴にて冷却しながら、０°Ｃにて徐々に加えた（１５分）。添加が完了した後、反応混合物を激しく攪拌しながら、０°Ｃにて９０分間攪拌した。次いでこの反応混合物を氷水（３００ｍｌ）に注いだ。１５分間撹拌した後、混合物をろ過し、固体残渣を過剰な水にて洗浄した。残留固体残渣をジクロロメタン（４５ｍｌ）に溶解した。遊離した水を分液ロートで除いた。ジクロロメタン層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して次段階で直ちに用いる３−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）アクリロイルアジドのジクロロメタン溶液を得た。
【０１２０】
ジクロロメタンアジド溶液を、滴下ロートを用いて小分けに（注意深く！）、穏やかに攪拌しながら、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを備えた三ツ口丸底フラスコ中の１５０°Ｃに予熱したジフェニルエーテル（５０ｍｌ）に滴下した。この添加の間、窒素ガスの発生がイソシアネートを形成しながら起こった。添加したジクロロメタンが蒸発され、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップに回収される。添加が完了し（〜３０分）、ガスの発生が認められなくなった後、混合物を撹拌しながら加熱還流（〜２５０°Ｃ）した（〜２００°Ｃで最早ジクロロメタンが蒸発せず、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを素早く取り外した。）。反応混合物を〜２５０°Ｃにて１時間保持した後、１２５°Ｃに冷却し、アセトンおよびヘプタン（１：１０）の混合物に注いだ。固体が沈殿し、これをろ過し、真空下に乾燥して６−メトキシ−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１２ｇ、６３．４９ｍｍｏｌ）を得た。
【０１２１】
三臭化ホウ素（２．９ｍｌ、２．９１ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を、ジクロロメタン１ｍｌ中の６−メトキシ−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に０−４°Ｃ（氷浴）にて滴下した。混合物を室温で１日撹拌した後、氷に注ぎ、濃アンモニア水溶液を加えて、ｐＨを９に調整した。沈殿物をろ過により集め、水洗し、真空下に乾燥して６−ヒドロキシ−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５１ｍｇ、５５％）を得た。ＥＩ−ＭＳ：１７６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
２６Ｂ：（Ｓ）−７−メチル−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【０１２３】
【化１２】
【０１２４】
（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび６−ヒドロキシ−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用いて、実施例２４Ｃと２４Ｄに従い７−メチル−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２７】
【０１２５】
（Ｓ）−４−ブロモ−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【０１２６】
【化１３】
【０１２７】
アセトニトリル中の（Ｓ）−３−（オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ，２．９ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモサクシイミド（５１６ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて一夜攪拌した。この混合物をシリカに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ（溶離液：酢酸エチル）により（Ｓ）−３−（４−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７００ｍｇ）を得た。ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸（３：１、２０ｍｌ）を、（Ｓ）−３−（４−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに加え、混合物を２時間撹拌した後、真空下に濃縮して残渣を得た。この残渣を、メタノールを用いて、前もって酸性にしたＳＣＸカラムに装填し、メタノール中２Ｍアンモニアにて溶出して、粗（Ｓ）−４−ブロモ−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５３０ｍｇ）を得、分取ＨＰＬＣにて精製した。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
以下の化合物は、適切な構築ブロックを用いて上述の方法により作成された。
２７Ａ：（Ｒ）−４−ブロモ−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９．３および３１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
２７Ｂ：（Ｓ）−４−ブロモ−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９．３および３１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２８】
【０１２９】
（Ｓ）−４−メチル−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Ａ：３−（３−メトキシフェニル）−２−ブテン酸メチルエステル
トルエン（７５ｍｌ）中の１−（３−メトキシフェニル）エタノン（１５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびメチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセタート（６２ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を１００°Ｃにて２日間加熱した。放置により室温に冷却した後、溶媒を減圧下に除去し粗生成物を得た。酢酸エチルおよびヘプタンを用いて沈殿させた後、濃縮母液をシリカ上でフラッシュクロマトグラフィ（溶離液：ヘプタン中２０％酢酸エチル）にかけ、幾何異性体混合物として生成物を得た（２１．８ｇ、８６％）。
【０１３０】
Ｂ：３−（３−メトキシフェニル）−２−ブテン酸
３−（３−メトキシフェニル）−２−ブテン酸メチルエステル（２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）および苛性ソーダ（０．７８ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を、水（５０ｍｌ）、メタノール（５０ｍｌ）およびＴＨＦ（５０ｍｌ）の混合物に溶解した。この混合物を室温にて１６時間攪拌した後、減圧下に濃縮した。残留水溶液を水にて希釈し、ＥｔＯＡｃにて２回抽出した。水溶液を集め、ｐＨ４の酸性にし、ＥｔＯＡｃにて３回抽出した。有機物を一緒にし、乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空下に濃縮して３−（３−メトキシフェニル）−２−ブテン酸を白色結晶固体（１ｇ、５５％）として得た。
【０１３１】
Ｃ：６−ヒドロキシ−４−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
トルエン中の３−（３−メトキシフェニル）−２−ブテン酸（１．５４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（２．１５ｇ）およびトリエチルアン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｎｅ）（１．１ｍｌ）の溶液を、室温にて１時間攪拌した。この混合物をシリカ詰め物に通してろ過し、トルエンで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をジフェニルメタン（６ｍｌ）に溶解し、２００°Ｃにて３時間加熱した。放置して室温に冷却後、固体沈殿物をろ過により集め、トルエンで洗浄後、乾燥して６−メトキシ−４−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを（０．２２ｇ）固体として得た。
【０１３２】
５Ｎ塩酸（１ｍｌ）中の６−ヒドロキシ−４−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２１５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を１８０°Ｃにて４０分マイクロ波で照射した。溶媒を真空下に除去後、粗残渣をシリカ上フラッシュクロマトグラフィ（溶離液：ジクロロメタン中１％メタノール）で精製して、６−ヒドロキシ−４−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１３０ｍｇ、６７％）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
Ｄ：（Ｓ）−４−メチル−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の６−ヒドロキシ−４−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液を１１０°Ｃに加熱し、これに、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。加熱を１１０°Ｃにて１６時間継続し、溶媒を真空下に除去した。残渣をクロロホルム／イソプロパノール（３：１）に取り、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を疎水性フリットでろ過し、濃縮して、粗（Ｓ）−３−（４−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０１３４】
この粗（Ｓ）−３−（４−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、クロロメタン２ｍｌに溶解し、過剰のＴＦＡ（０．２ｍｌ）を加えた。２時間撹拌した後、溶媒を減圧下に除去し、残渣をメタノールに溶解し、イオン交換クロマトグラフィにて部分的に精製した。分取ＨＬＰＣによる更なる精製により、（Ｓ）−４−メチル−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２９】
【０１３５】
（Ｓ）−５−ブロモ−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Ａ：５−ブロモ−６−ヒドロキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ジクロロメタン（５５ｍｌ）中の６−メトキシイソキノリン（２．３８ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｌＣｌ３（４．４ｇ、３３ｍｍｏｌ）を窒素下に室温にて加えた。混合物を３０分撹拌後、Ｂｒ２（０．９２ｍｌ，１８ｍｍｏｌ）を０°Ｃにて加えた。混合物を２時間撹拌した後、水に注ぎ、固体Ｎａ２ＣＯ３にて中和した。混合物をセライトに通してろ過し、濾液をジクロロメタンおよびクロロホルムにて抽出した。一緒にした有機物を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下に濃縮して残渣を得た。残渣のシリカ上フラッシュクロマトグラフィ（溶離液：ヘプタン中５０−１００％酢酸エチル）により、５−ブロモ−６−メトキシイソキノリン（１．２ｇ，収率３４％）を得た。
【０１３６】
ｍ−クロロ過安息香酸（１．４ｇ、７５％）を、ジクロロメタン（１２ｍｌ）中の５−ブロモ−６−メトキシイソキノリン（１．２ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に小分けにして加えた。混合物を１時間攪拌した後、更にジクロロメタン（１０ｍｌ）を加え、この混合物を２時間攪拌した。メタノール（１２ｍｌ）を加え、混合物を真空下に〜９ｍｌに濃縮した後、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中１Ｍ塩酸を加えた。この混合物をエーテルにて希釈し、ろ過し、沈殿した固体をジエチルエーテルにて洗浄し、真空下に乾燥して、粗５−ブロモ−６−メトキシイソキノリン−Ｎ−オキシド塩酸塩（１．２２ｇ）を得た。
【０１３７】
ＰＯＣｌ３（６．５ｍｌ）をこの５−ブロモ−６−メトキシイソキノリン−Ｎ−オキシド塩酸塩（１．２２ｇ）に加え、混合物を９０°Ｃにて６時間加熱した。過剰のＰＯＣｌ３を真空下に除去し、残留固体を水洗し、ろ過し、真空下に乾燥して５−ブロモ−１−クロロ−６−メトキシイソキノリン（１．２６ｇ）を得た。
【０１３８】
ジクロロメタン（２５．５ｍｌ）中１Ｍ ＢＢｒ３の溶液を、ジクロロメタン中の５−ブロモ−１−クロロ−６−メトキシイソキノリン（１．２６ｇ）の攪拌溶液に、１０°Ｃにて滴下した。混合物を室温で４８時間撹拌した後、氷水に注ぎ、濃アンモニア水溶液を加えてｐＨを８に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し（×２）後、水相を稀塩酸を用いてｐＨ〜４の酸性にした。この水相を酢酸エチルにて抽出し（×２）、一緒にした有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下に濃縮して５−ブロモ−１−クロロ−６−ヒドロキシイソキノリン（１．１ｇ）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５７．９、２６０．０および２６１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
Ｂ：（Ｓ）−５−ブロモ−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
５−ブロモ−１−クロロ−６−ヒドロキシイソキノリン（１０８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を塩酸（５Ｍ、２ｍｌ）と混合し、マイクロ波条件下に１５０°Ｃにて４０分間加熱した。冷却した残渣をメタノールと混合し、減圧下に共沸乾燥して、５−ブロモ−６−ヒドロキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４０と２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
この粗５−ブロモ−６−ヒドロキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（９３ｍｇ）を、（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、４．３ｍｏｌ当量）、炭酸カリウム（７００ｍｇ、１２ｍｏｌ当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（２ｍｌ）と混合した。混合物を１５０°Ｃにてで２０分間マイクロ波照射した。この混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。有機物を真空下に濃縮した後、分取ＨＬＰＣにより精製した。この混合物にジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸（３：１、２ｍｌ）を加え、この混合物を１時間攪拌した後、真空下に濃縮して残渣を得た。残渣を、メタノールを用いて、前もって酸性にしたＳＣＸカラムに装填し、メタノール中２Ｍアンモニアにて溶出して、（Ｓ）−５−ブロモ−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得た。残渣を分取ＨＰＣＬで精製した（１．８ｍｇ）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２３．５と３２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３０】
【０１４１】
３０Ａ：６−［１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（７００μｌ）中の６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、酢酸（二滴）および４−メチルベンズアルデヒド（５０μｌまたは５０ｍｇ）の溶液に加え、１７時間振盪した。反応物を水とメタノールにてクエンチし、生成物をＳＣＸカートリッジを用いて半精製した。生成物を更に分取ＨＰＬＣにて精製して、６−［１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
以下の化合物は、適切なアルデヒドを用いて上述の方法により作成された。
３０Ｂ：６−［１−（３−メチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
３−メチルベンズアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
３０Ｃ：６−［１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
４−メトキシベンズアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３０Ｄ：３−［４−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−イルメチル］ベンゾニトリル
３−シアノベンズアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
３０Ｅ：６−［１−フラン−２−イルメチルピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
１−フラン−２−カルボアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
３０Ｆ：６−［１−フラン−３−イルメチルピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
１−フラン−３−カルボアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
３０Ｇ：６−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ホルムアルデヒドアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３０Ｈ：６−［１−（１Ｈ−ピロール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
１Ｈ−ピロール−３−カルボアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
３０Ｉ：６−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ベンズアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３１】
【０１４３】
３１Ａ：６−［１−（２−フェノキシエチル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２−フェノキシエチルブロマイド（１ｍｏｌ等量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（１ｍｌ）中の６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５０ｍｇ、３ｍｏｌ）の懸濁液に加え、１７時間振盪した。反応物を塩酸（２Ｍ）およびメタノールにてクエンチし、ＳＣＸカートリッジに通過させた。生成物を塩基性条件下にて分取ＨＰＬＣで精製した。精製生成物を、減圧下で濃縮して単離し、６−［１−（２−フェノキシエチル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
以下の化合物は、適切な臭化物を用いて上述の方法により作成された。
３１Ｂ：６−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２−メトキシエチルブロマイド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３１Ｃ：６−［１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
３−ヒドロキシプロピルブロマイド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３１Ｄ：６−（１−シクロプロピルメチルピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（ブロモメチル）シクロプロピル経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
３１Ｅ：６−［１−（２−ヒドロキエチル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２−ブロモエタノール経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
３１Ｆ：６−［１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
３−メトキシベンズアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
３１Ｇ：６−［１−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３２】
【０１４５】
３２Ａ：（Ｓ）−６−［１−（２−ベンジルオキシエチル）ピペリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２−ベンジルオキシエチルブロマイド（１ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（５００μｌ）中の（Ｓ）−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７０ｍｇ、４．２ｍｏｌ）の懸濁液に加え、１７時間振盪した。反応物を塩酸（２Ｍ）およびメタノールにてクエンチし、ＳＣＸカートリッジを通過させた。生成物を塩基性条件下にて分取ＨＰＬＣにて精製した。精製生成物を、減圧下に蒸発濃縮して単離し、（Ｓ）−６−［１−（２−ベンジルオキシエチル）ピペリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
以下の化合物は、適切な臭化物、（Ｒ）−または（Ｓ）−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンおよび（Ｒ）−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用いて、上述の方法により作成された。
３２Ｂ：（Ｓ）−６−［１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）ピペリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２−ブロミドセトフェノン（２−ｂｒｏｍｉｄｅａｃｅｔｏｐｈｅｎｏｎｅ）経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
３２Ｃ：（Ｓ）−６−［１−（２−フェノキシエチル）ピペリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
β―ブロモフェネトール経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３２Ｄ：（Ｒ）−６−［１−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
３−ヒドロキシルプロピブロマイド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
３２Ｅ：（Ｒ）−６−［１−（２−フェノキシエチル）ピペリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
β―ブロモフェネトール経由：ｍ／ｚ＝３６５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３３】
【０１４７】
３３Ａ：６−（１−エチルピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ、１．８ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（５００μｌ）中の６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、酢酸（１００μｌ）およびアセトアルデヒド（５０μｌまたは５０ｍｇ）の溶液に加え、１７時間振盪した。反応物を水およびメタノールにてクエンチし、生成物をＳＣＸカートリッジを通過させた。生成物を塩基性条件下に分取ＨＰＬＣで精製した。精製生成物を減圧下に蒸発濃縮して単離し、６−（１−エチルピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
以下の化合物は、適切なアルデヒド、ラセミまたは（Ｒ）−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンおよび（Ｒ）−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用いて、上述の方法により作成された。
３３Ｂ：６−［１−（２−エチルブチル）ピペリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２−エチルブチルアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
３３Ｃ：６−（１−シクロヘキシルメチルピペリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
シクロヘキサンカルボアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３３Ｄ：（Ｒ）−６−（１−ベンジルピペリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ベンズアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
３３Ｅ：（Ｒ）−６−（１−メチルピロリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ホルムアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３４】
【０１４９】
発明の化合物類の組換え型ヒトＲＯＣＫ−１に対する阻害活性のインビトロ測定
４％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を有するアッセイ緩衝液（２０ｍＭＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、０．０１％Ｔｗｅｅｎ）中のテスト化合物２５０μＭ溶液の５μｌプラス５μｌ混合物（１００ｎＭ蛍光標識ペプチド（Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、日本からのＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡＫ−蛍光色素）、２０μＭＡＴＰ、（２ｍＭジチオスレイトール含有のアッセイ緩衝液で希釈された）１０ｍＭ塩化マグネシウムを含有している。）を、３８４個のウエルマイクロタイタープレートに加える。次いで、２ｍＭジチオスレイトールを含有するアッセイ緩衝液中の組換え型ヒトＲＯＣＫ−１の０．１ｎｇ／μｌ溶液の１０μｌを各ウエルに加え、１０μＭの最終テスト化合物濃度を得る。室温にて暗所で１時間温置した後、ＩＭＡＰ結合試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）６０μｌを各ウエルに加えて酵素活性を検出する。プレートを更に室温にて暗所で３０分間温置し、蛍光偏光の変化を、Ａｎａｌｙｓｔ ＨＴ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ）により、励起波長４８５ｎＭ、発光波長５３０ｎＭにて測定した。パーセント酵素活性を、この活性とＴｏｃｒｉｓからの３０μＭＹ−２７６３２（ＲＯＣＫ−１活性の最大阻害を生成する。）の活性と比較して計算する。次いで活性化合物に関する５０％抑制濃度（ＩＣ５０）を決定するために、化合物を用量曲線分析に付す（ＩＣ５０は酵素活性の５０％を阻害するテスト化合物の濃度である。）。全ての例示化合物は５．０以上のｐＩＣ５０値を有する。この発明の好ましい化合物はｐＩＣ５０＞６．０により特性づけられる。表１はこの発明の幾つかの代表的化合物につて得られたｐＩＣ５０値を示す。
【０１５０】
【表１】
【実施例３５】
【０１５１】
この発明の化合物による単球の遊走阻止活性のインビボ測定
ヒト単球細胞（ＴＨＰ−１）を、阻害性テスト化合物の存在下および非存在下に、濃度２ｘ１０６細胞／ｍｌにて、遊走培地（０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するＲＰＭＩ１６４０）に懸濁した。次いで、この細胞懸濁液を３７°Ｃにて３０分間温置した。次いで、遊走培地中１０ｎｇ／ｍｌの濃度のヒトＭｏｎｏｃｙｔｅ Ｃｈｅｍｏｔｏｔａｃｔｉｃ Ｐｒｏｔｅｉｎ １（ＭＣＰ−１）の溶液を、ＱＣＭＴＭ Ｃｈｅｍｏｔａｘｉｓ５μＭ９６ウエルＣｅｌｌ Ｍｉｇｒａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＥＣＭ５１２、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）の下チャンバーに加えた。遊走インサートの導入および１０分間の予備平衡化に続いて、細胞懸濁液１００μｌを上チャンバーに加え、このキットを５％炭酸ガス下に、３７°Ｃにて４時間温置した。それぞれ細胞を含有しない空ウエルと、ＭＣＰ−１を含有しない基底ウエルも又含めた。遊走細胞数を、溶解緩衝液および核酸感知蛍光染料（ＣｙＱｕａｎｔ ＧＲ 染料、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）により測定した。次いで蛍光をＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ を用いて測定した。パーセント遊走阻止を以下の式を用いて計算した。
【０１５２】
比遊走阻止（％）＝（１−｛（テスト化合物存在下での遊走細胞―基底遊走細胞）／（テスト化合物非存在下での遊走細胞―基底遊走細胞）｝）ｘ１００
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イソキノリン誘導体に関し、これら誘導体を含む医薬組成物に関し、加えてＲＯＣＫ−Ｉに関連する障害の治療のための薬物の調製のためのこれら誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
シグナル伝達経路の非常に多くは、タンパク質の可逆的リン酸化により制御されている。タンパク質のリン酸化に、従って細胞シグナル伝達事象の制御に関与するおおよそ５００のタンパク質キナーゼが現在知られている。多くの疾患が、タンパク質キナーゼが介在する事象により誘発される異常な細胞の応答を伴い、治療薬として有効なタンパク質キナーゼ阻害剤を見いだす努力が、医薬品化学において大いになされてきた。このタンパク質キナーゼファミリーは、これらキナーゼがリン酸化するアミノ酸残基に基づいて、チロシンキナーゼとセリン／スレオニンキナーゼとに分類されている。最近、ヒスチジンキナーゼ（これは、ヒスチジン残基のイミダゾール窒素をリン酸化する。）がさらに発見された。
【０００３】
キナーゼのＡＧＣサブファミリーは、キナーゼのセリンおよびスレオニンファミリーに属し、種々のシグナル伝達プロセスに関与している。このサブファミリーは、Ｒｈｏ関連コイルドコイル形成タンパク質キナーゼ（ＲＯＣＫ）を含む。二個のＲＯＣＫアイソフォーム、ＲＯＣＫ−Ｉ／ＲＯＫβ／ｐ１６０ＲＯＣＫおよびＲＯＣＫ−ＩＩ／ＲＯＫα／Ｒｈｏキナーゼ、が報告されている。これら二種のタンパク質は、アミノ酸レベルの類似度６５％を有し、これらのキナーゼドメインにおいて類似度９２％を有する。ＲＯＣＫ−ＩおよびＲＯＣＫ−ＩＩは、Ｒｈｏファミリーの小ＧＴＰアーゼ（ＧＴＰａｓｅ）の中で最初に発見されたエフェクターであった。このＲｈｏ−ＲＯＣＫシグナル伝達経路は、細胞形態接着、収縮性、細胞運動性および浸潤を制御する。第一世代の阻害剤Ｙ−２７６３２およびファスジル（Ｆａｓｕｄｉｌ）が、種々の疾患および／または障害おいてＲＯＣＫ−ＩおよびＲＯＣＫ−ＩＩの生物学的役割を解明するために広く用いられてきた。その結果、ＲＯＣＫ阻害剤は、気管支喘息、脳血管攣縮、冠動脈攣縮、勃起不全、緑内障、早産、血管平滑筋増殖、心筋肥大、悪性ガン、虚血再潅流誘発障害、内皮障害、クローン病および結腸炎、神経突起伸張、レイノー病、アンギナ、アルツハイマー病、前立腺肥大、ガン、神経因性疼痛、高血圧症および粥状動脈硬化症において治療的価値を有することが示唆された（Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｂ． Ｋ ｅｔ ａｌ， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ４， ３８７−３９８ （２００５）； Ｈｉｒｏｏｋａ Ｙ． ａｎｄ Ｓｈｉｍｏｋａｗａ Ｈ． Ａｍ． Ｊ． Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ． Ｄｒｕｇ ５（１）， ３１−３９ （２００５）； Ｈｕ Ｅ． ａｎｄ Ｌｅｅ Ｄ． Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ Ｔｈｅｒ． Ｔａｒｇｅｔｓ ９（４）， ７１５−７３６ （２００５））
【０００４】
５−置換イソキノリン誘導体が、国際特許出願ＷＯ２００４／００９５５（ＥＰ１５４１５５９、Ａｓａｈｉ Ｋａｓｅｉ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）において、Ｒｈｏ／Ｒｈｏキナーゼ経路の阻害剤として開示されている。Ｎ−置換５−イソキノリルアミン誘導体類が、国際特許出願ＷＯ２００４／０２４７１７（ＥＰ１５５０６６０、Ｋｉｒｉｎ Ｂｒｅｗｅｒｙ Ｋａｂｕｓｈｉｋｉ ｋａｉｓｈａ）においてＲｈｏキナーゼ阻害剤として開示された。
【発明の開示】
【０００５】
この目的のために、本発明は、高血圧症、粥状動脈硬化症および緑内障などのＲｈｏキナーゼが介在する疾患の治療に使用できる、一般式Ｉを有するイソキノリン誘導体または医薬として許容し得るその塩を提供する。
【０００６】
【化２】
［上記式において、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、
Ｙは、ＯＨまたはＮＨ２であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１または２であり、
Ｒ１は、ＹがＮＨ２の場合、Ｈであり、または、Ｒ１は、ＹがＯＨの場合、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ２およびＲ３は、独立に、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキル｛この（Ｃ１−６）アルキルは、ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルオキシカルボニル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（この（Ｃ３−７）シクロアルキルは、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を場合により含み得る。）、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリールオキシまたは５員環もしくは６員環ヘテロアリール基（この５員環または６員環ヘテロアリール基は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含み、各アリール基またはヘテロアリール基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルおよびハロゲンから独立に選択される１から３個の置換基により場合により置換される。）により場合により置換される。｝である。］
【０００７】
式Ｉの定義において用いられている用語（Ｃ１−６）アルキルは、ヘキシル、ペンチル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルのような、１から６個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルキル基を意味する。
【０００８】
式Ｉの定義において用いられている用語（Ｃ１−４）アルキルは、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルのような、１から４個の炭素原子を有する分岐または非分岐アルキル基を意味する。
【０００９】
用語（Ｃ３−７）シクロアルキルは、シクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルおよびシクロプロピル等のような、３から７個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。この（Ｃ３−７）シクロアルキル基は、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラニルおよびテトラヒドロチエニルにて例示されるように、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を更に含み得る。
【００１０】
用語（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルオキシカルボニルおよび（Ｃ１−４）アルキルスルホニルにおいて、（Ｃ１−４）アルキルは、上に定義された意味を有する。
【００１１】
用語ハロゲンはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
【００１２】
用語（Ｃ６−１０）アリールは、フェニルまたはナフチルを意味する。
【００１３】
式Ｉの定義において、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員環または６員環ヘテロアリール基は、例示として、ピロリール、チエニル、フリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルがある。特定の５員環または６員環ヘテロアリール基は、２−フリル、３−フリル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、１，２，３−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イルおよび１，２，４−オキサジアゾール−５−イルがある。
【００１４】
この発明の一実施形態において、一般式１を有するイソキノリン誘導体または医薬として許容し得るその塩が提供される。
【００１５】
【化３】
［上記式において、
ＸはＯ、ＳまたはＮＨであり、
ＹはＯＨまたはＮＨ２であり、
Ｒ１およびＲ２はＨであり、
Ｒ３はＨまたは（Ｃ１−４）アルキルであり、
ｍは０または１であり、
ｎは１または２であり、
ＲはＨまたは（Ｃ１−４）アルキル｛この（Ｃ１−４）アルキルは、（Ｃ３−７）シクロアルキル（この（Ｃ３−７）シクロアルキルは、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を場合により含み得る。）、（Ｃ６−１０）アリールまたは５員環または６員環ヘテロアリール基（この５員環または６員環ヘテロアリール基はＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含み、各アリール基またはヘテロアリール基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよびハロゲンから独立に選択される１から３個の置換基により場合により置換される。）により場合により置換される。｝である。］
【００１６】
ＹがＯＨである式Ｉのイソキノリン誘導体が好ましい。
【００１７】
ＸがＯである式Ｉのイソキノリン誘導体が更に好ましい。
【００１８】
この発明の式Ｉのより好ましい化合物において、Ｒ３は独立にＨ、メチルまたはハロゲンであり、Ｒ１およびＲ２は水素原子である。
【００１９】
この発明の式Ｉの更により好ましい化合物において、ＲはＨ、（Ｃ１−４）アルキル｛この（Ｃ１−４）アルキルは、フェニル基または５員環または６員環ヘテロアリール基（この５員環または６員環ヘテロアリール基は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含み、このフェニル基またはヘテロアリール基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび一つまたはそれ以上のハロゲンから選択される１から３個の置換基により場合により置換されている。）により場合により置換されている。｝を表す。
【００２０】
もっとも好ましいのは、ＹがＯＨであり、ｍが１であり、ｎが１または２でありおよびＲがＨである式Ｉのイソキノリン誘導体である。
【００２１】
この発明の特に好ましいイソキノリン誘導体は、
（Ｓ）−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ｓ）−７−メチル−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−（ペルヒドロアゼピン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ｓ）−６−［１−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−ピペリジン−３−イルオキシ］−イソキノリン−１−イルアミン、
（Ｓ）−６−［１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン、
６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ｒ）−６−（１−ベンジルピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミン、
６−［１−（２−フェノキシエチル）ピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン、
（３Ｓ）−６−［１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン、
６−（ピペリジン−４−イルスルファニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−（１−チオフェン−２−イルメチルピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリ−１−イルアミン、
（Ｓ）−６−（１−ベンジルピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミン、
（Ｒ）−６−［１−（２−フェノキシエチル）ピペリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ｓ）−６−［１−（４−フルオロベンジル）−ピペリジン−３−イルオキシ］−イソキノリン−１−イルアミン、
（Ｓ）−４−ブロモ−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［１−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ｓ）−６−（１−フラン−３−イルメチルピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン、
６−（１−フェネチルピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン、
６−［１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ｓ）−６−［１−（１Ｈ−ピロール−３−イルメチル）ピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン、
（Ｓ）−６−［１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）ピペリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ｓ）−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−（１−シクロヘキシルメチルピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−（ピペリジン−３−イルスルファニル）イソキノリン−１−イルアミン、
６−（１−フラン−２−イルメチルピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ｒ）−６−（ピロリジン−３−イルスルファニル）イソキノリン−１−イルアミン、
（Ｓ）−４−メチル−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ｓ）−６−（ピロリジン−３−イルスルファニル）イソキノリン−１−イルアミン、
６−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ｓ）−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−１−イルアミン、
６−（ピペリジン−４−イルスルファニル）イソキノリン−１−イルアミン、
（Ｒ）−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ｓ）−６−［１−（２−フェノキシエチル）ピペリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−（１−ベンジルピペリジン−３−イルオキシ）−７−メチルイソキノリン−１−イルアミン、
６−［１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ｒ）−６−（ピロリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［１−（３−メチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−メチル−６−［１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン、
（Ｓ）−５−ブロモ−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、および
医薬として許容し得るこれらの塩がある。
【００２２】
式Ｉの化合物は、式ＩＩ（Ｙ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｎおよびｍは、前に定義した意味を有し、ＹおよびＸにおけるいずれの反応性の基も場合により保護基を有してよく、ＰｇはＮ−保護基である。）の化合物から、該Ｎ−保護基（Ｐｇ）の除去により、およびそれに続く式Ｒ−Ｈａｌの適切なハロゲン化物によるＮ−アルキル化によりまたはＲ基由来の適切なアルデヒドによる還元アミノ化により、その後全ての残っている保護基を除去することにより、調製することができる。
【００２３】
【化４】
【００２４】
用語Ｎ−保護基は、アロキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、第３級ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）基、ベンジルオキシカルボニル（Ｚ）基、または９−フルオレニルメチル−オキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）基のような、アミノ基の保護のために広く用いられている基を意味する。これらの保護基の除去は、これら保護基の性質により異なる形で起こりうる。アミノ保護基およびこれらの除去の方法に関する総説が、Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９１， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．により与えられている。
【００２５】
ＸがＯまたはＳである式Ｉおよび式ＩＩの化合物は、式ＩＩＩ（Ｙ，Ｘ、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は前に定義した意味を有する。）の化合物と式ＩＶ（ｎ、ｍおよびＲは前に定義した意味を有する。）または式Ｖ（ｎ、ｍおよびＰｇは前に定義した意味を有し、これらにおいて、ＬはＯＨである。）の化合物との、標準Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件を用いるカップリング反応により調製することができる（Ｒ．Ｌ． Ｅｌｌｉｏｔ， Ｈ． Ｋｏｐｅｃｋａ， Ｄ．Ｅ． Ｇｕｎｎ， Ｈ．Ｎ． Ｌｉｎ ａｎｄ Ｄ．Ｓ． Ｇａｒｖｅｙ， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， ６， ２２８３ （１９９６）； Ｋ． Ｗｉｓｎｉｅｗｓｋｉ， Ａ．Ｓ． Ｋｏｉｄｚｉｅｊｃｚｙｋ ａｎｄ Ｂ． Ｆａｌｋｉｅｗｉｃｚ， Ｊ． Ｐｅｐｔ． Ｓｃ． ４， １ （１９９８））。
【００２６】
【化５】
【００２７】
あるいは、ＸがＯまたはＳである式ＩＩＩのフェノールまたはチオールおよび適切な塩基を用いて、式ＩＶまたは式Ｖ（ＬはＯＭｓ、ＯＴｓ、Ｉ、ＢｒまたはＣｌである。）の適切な脱離基のＷｉｌｌｉａｍｓｏｎＳＮ２が介在する置換がもちろん使用できる。
【００２８】
ＸがＳである式Ｉの化合物は、適切な塩基を用いて、式ＩＶまたは式Ｖ（ＬはＯＭｓ、ＯＴｓ、Ｉ、ＢｒまたはＣｌである。）の適切な脱離基のＷｉｌｌｉａｍｓｏｎＳＮ２が介在する置換により調製できる。ＸがＳである式ＩＩＩの化合物のチオールは、式ＩＩＩ（ＸはＯであり、ＹはＯＨであり、またはＡｌｌｏｃ等のウレタン、フタロイルまたはアミド（例えばベンゾイル）として保護されたアミノ基である。）のフェノールを、ジメチルチオカルバモイルクロライドにより処理して、対応するＯ−エステルを得て調製された。Ｏ−エステルのＳ−エステルへのＮｅｗｍａｎ−Ｋａｒｎｅｓ変換（Ｎｅｗｍａｎ， Ｍ．Ｓ． ａｎｄ Ｋａｒｎｓ， Ｈ．Ａ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９６６， ３１， ３９８０）は、マイクロ波照射を用いて達成された。Ｓ−エステルの続く加水分解により、式ＩＩＩ（ここにおいて、ＸはＳであり、ＹはＯＨでありまたはＡｌｌｏｃ等のウレタン、フタロイルまたはアミド（例えばベンゾイル）として保護されたアミノ基である。）のチオールが得られた。
【００２９】
ＸがＮＨである式Ｉの化合物は、式ＩＩＩの化合物のフェノール性ＯＨを、対応する臭化物に変換し、次いでパラジウム触媒によるアミノ化反応により、式Ｖのアミン誘導体（Ｌはアミノ基である）とカップリング反応させて調製できる（Ｗｏｌｆｅ Ｊ． Ｐ．， Ｔｏｍｏｒｉ Ｈ， Ｓａｄｉｇｈｉ Ｊ． Ｐ．， Ｙｉｎ， Ｊ ａｎｄ Ｂｕｃｈｗａｌｄ Ｓ． Ｌ． Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ２０００， ６５， １１５８−１１７４）。
【００３０】
ＹがＯＨまたはＮＨ２である式ＶＩのメチルアリールエーテルの、ＸがＯでありおよびＹがＯＨまたはＮＨ２である式ＩＩＩの対応するフェノール化合物への脱メチルは、ＢＢｒ３［Ｊ．Ｆ． ＭｃＯｍｉｅ ａｎｄ Ｄ．Ｅ． Ｗｅｓｔ， Ｏｒｇ． Ｓｙｎｔｈ．， Ｃｏｌｌｅｃｔ． Ｖｏｌ． Ｖ， ４１２ （１９７３）］またはＥｔＳＮａ［Ａ．Ｓ． Ｋｅｎｄｅ ａｎｄ Ｊ．Ｐ． Ｒｉｚｚｉ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．， ２２， １７７９ （１９８１）］またはＨＢｒを用いる反応により達成でき得る。
【００３１】
【化６】
【００３２】
式ＶＩＩＩの化合物は、式ＶＩＩの化合物を調製するために適した出発材料である。化合物ＶＩＩの塩素基は、加圧下にアンモニアを用い前者を加熱して直接アミノ基に変換できる。あるいは、化合物ＶＩＩの塩素基は、アルカリ条件下フェノールとの反応によりフェノキシ基に変換できる。このフェノキシ誘導体（ＹがＯＰｈである化合物ＶＩ）を酢酸アンモニウムにより処理すると、ＹがＮＨ２である式ＶＩのアミン誘導体を与える。ＹがＮＨ２である化合物ＶＩはまた、化合物ＶＩＩをナトリウムアジドで処理し、次いでこのアリールアジドをＰＰｈ３により還元して得られる。
【００３３】
【化７】
【００３４】
化合物ＶＩＩは、化合物ＶＩＩＩをオキシ塩化リンで処理して得られる。化合物ＶＩＩＩはまた、６−メトキシイソキノリン（Ｈｅｎｄｒｉｃｋｓｏｎ， Ｊ．Ｂ．； Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ， Ｃ．； Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． １９８３， ４８， ３３４４−３３４６）を例えばｍ−クロロ過安息香酸のような過酸でそのＮ−オキサイドに変換し、続いてこのＮ−オキサイド塩を塩化ホスホリルのような塩素化剤と反応させることにより、得られる（Ｊ． Ｒｏｂｉｎｓｏｎ， Ｊ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， ６９， １９４１， １９３９）。
【００３５】
【化８】
【００３６】
ＸがＮＨであり、ＹがＮＨ２でありおよびＲ１−Ｒ３がＨである式ＩＩの化合物の調製において用いられる１−アミノ−６−ブロモイソキノリンは、３−ブロモベンズアルデヒドのＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ縮合によりその３―ブロモ桂皮酸を得て調製される。この酸は、その塩化アシルに変換され、次いでアシルアジドに変換され、加熱によりＣｕｒｔｉｕｓ転移を受けて、イソシアネート中間体が与えられる。このイソシアネート中間体は、更に加熱されて、分子内閉環がもたらされ、６−ブロモイソキノリンが与えられる。１−アミノ−６−ブロモイソキノリンの形成は、６−ブロモイソキノリンをＰＯＣｌ３で処理して生成する１−クロロ−６−ブロモイソキノリンを用いて、ＹがＮＨ２である化合物ＶＩについの記載と同じ方法にて達成できる。
【００３７】
更に、ＸがＯであり、ＹがＮＨ２でありおよびＲ３がメチルである式ＩＩの化合物の調製に、１−アミノ−６−ブロモイソキノリンプロトコールについての上記手順と類似の方法を用いて作成される６−メトオキシ−７−メチル−イソキノリン−１−イルアミンが必要である。ＹがＯＨである式ＶＩの化合物一般は、式ＩＸの対応する桂皮酸から作成できる。この酸は、塩化アシル類に変換され、次いで式Ｘのアシルアジドに変換され、加熱によりＣｕｒｔｉｕｓ転移を受けてイソシアネート中間体が与えられ、更に加熱されて分子内閉環が生じ、式ＶＩのイソキノリンが与えられる。
【００３８】
【化９】
【００３９】
更に、ＹがＯＨである式Ｉおよび式ＩＩの化合物は、ＰＯＣｌ３により処理され、次いでアンモニアにてさらに処理されて、ＹがＮＨ２である式Ｉおよび式ＩＩの化合物に変換され得る。
【００４０】
更に、ＹがＯＨであり、Ｒ２およびＲ３がＨでありおよびＲ１がハロゲンである式ＩＩの化合物は、適切なＮ−ハロサクシンアミドによるハロゲン化により作成できる。あるいは、ＹがＯＨであり、ＸがＯであり、Ｒ３およびＲ２がＨであり、Ｒ１がハロゲンである式ＩＩＩの化合物は、酸性条件下にて適切なジハロゲン（例えばＢｒ２）によるハロゲン化により作成できる。
【００４１】
更に、ＹがＨであり、Ｒ１およびＲ３がＨであり、Ｒ２がＢｒである式ＶＩの化合物は、Ｐ． Ｃｈａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． １３ （２００３） １３４５−１３４８に従って６−メトオキシイソキノリンから作成できる。対応する臭化物は、金属交換反応に処され、次いでヨードメタンのような適切な求電子物質との反応により、メチル誘導体に変換され得る。あるいは、フォルミルまたはケト誘導体が、適切な求電子物質から形成され得、次いで適切なアルキル誘導体に還元され得る。あるいは、有機スタンナンを用いるパラジウム触媒交差カップリングを用いることもできる。
【００４２】
ＹがＯＨであるこの発明の化合物は、互変異性型アミド−Ｏ−型が又生じ得、それ故、これらは２Ｈ−イソキノリン−１−オンとして記載できることが理解される。
【００４３】
【化１０】
【００４４】
式Ｉのイソキノリン誘導体およびその塩は、少なくとも一つのキラル中心を含み、それ故、鏡像異性体とジアステレオマーを含む立体異性体が存在する。本発明は、その範囲内に、前述の立体異性体、ならびに、他の鏡像異性体を実質的に含まない、即ち、５％以下、好ましくは２％以下、特に１％以下を伴う式１の化合物およびその塩類の各ＲおよびＳ鏡像異性体の各々、ならびに、任意の割合のこれら鏡像異性体の混合物（これら二つの鏡像異性体を実質的に等量含有するラセミ混合物など）を含む。
【００４５】
純粋な立体異性体が得られる不斉合成法またはキラル分離法が、この分野においてよく知られており、例えば、キラル誘導による合成または市販のキラル基質からの出発または例えばキラル媒体上のクロマトグラフィの使用またはキラル対イオンとの結晶化による立体異性体分離がある。
【００４６】
この発明のイソキノリン誘導体の医薬として許容し得る塩は、式１の化合物の遊離塩基を、塩酸、臭化水素酸、リン酸および硫酸のような鉱酸にてまたは例えばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸、マロン酸、フマール酸、グリコール酸、コハク酸、プロピオン酸、酢酸およびメタンスルホン酸のような有機酸にて処理することにより得られる。
【００４７】
この発明の化合物は、非溶媒和型として、加えて、医薬的として容認し得る溶剤（水、エタノールなど）との溶媒和型として存在できる。一般に、この発明の目的において、溶媒和型は非溶媒和型と同等であると考えられる。
【００４８】
本発明のイソキノリン誘導体は、生体外にて組換えヒトＲＯＣＫ−１に対し阻害活性を有することが見いだされ、高血圧症、粥状動脈硬化症および緑内障のようなＲＯＣＫ−１が介在する疾患の治療に有用であり得る。
【００４９】
本発明は、さらに、一般式Ｉのイソキノリン誘導体または医薬として許容し得るその塩、医薬として許容し得る補助剤および場合により他の治療薬が混合されている医薬組物を提供する。用語「医薬として許容し得る」は、この組成物の他の成分と相容性であることおよびその受容者に有害でないことを意味する。
【００５０】
これらの組成物は、全て投与のための単位用量形態において、例えば、経口投与、舌下投与、皮下投与、静脈内投与、硬膜外投与、くも膜下投与、筋肉内投与、経皮投与、肺投与、局所投与、直腸投与および同様の投与に適するものを含む。
【００５１】
投与の好ましい経路は経口ルートである。
【００５２】
経口投与のために、この活性成分は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、溶液、懸濁液および同様の物のような、個別の単位として提供し得る。
【００５３】
非経口投与のために、この発明の医薬組成物は、単一用量容器または多用量容器にて、例えば封入バイアルおよびアンプル中、例えば予め定められた量の注射液として提供され得、および、使用前に減菌液体担体（例えば水）の添加加だけ必要なフリーズドライ（凍結乾燥）条件にてもちろん貯蔵でき得る。
【００５４】
上記のような医薬として許容し得る補助剤と混合することにより、例えば基準文献、Ｇｅｎｎａｒｏ， Ａ．Ｒ． ｅｔ ａｌ， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ； Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ， ２０００、特にＰａｒｔ ５、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇを参照）に述べられているように、この活性薬剤は、丸薬、錠剤のような固体用量単位に圧縮され得またはカプセル、坐薬またはパッチに加工され得る。医薬として許容し得る液体により、この活性薬剤は、液体組成物として、例えば、溶液、懸濁液、エマルジョンの形態の例えば注射調剤として、または噴霧剤（例えば鼻内噴霧）として投与され得る。
【００５５】
固体用量単位を作成するために、充填剤、着色剤、ポリマーバインダーおよび同様のものような、従来の添加物の使用が意図される。一般に、活性化合物を妨害しない医薬として許容し得るいずれの添加物も使用できる。この発明の活性薬剤が固体組成物として担体と共に投与し得る適切な担体として、乳酸、デンプン、セルロース誘導体類等またはこれらの混合物が挙げられ、適切な量が用いられる。非経口投与のために水性懸濁液、等張食塩溶液および減菌注入溶液が使用でき、これらはプロピレングリコールまたはブチレングリコールのような医薬として容認し得る分散剤および／または湿潤剤を含む。
【００５６】
この発明は、更に、先に述べたような医薬組成物に適した包装材と組み合わされた医薬組成物を含む。前記包装材は、先に述べたような使用のためのこの組成物の使用についての取り扱い説明書を含む。
【００５７】
この発明の化合物は、症状の軽減のために十分な量にておよび十分な時間、ヒトに投与され得る。一例として、ヒトへの用量レベルは、体重ｋｇ当たり０．００１〜５０ｍｇの範囲、好ましくは体重ｋｇ当たり用量０．０１〜２０ｍｇである。
【００５８】
この発明は以下の実施例により例示される。
【００５９】
一般
以下の略語が用いられる。
溶離液：溶媒Ｂ中の溶媒Ａｘ−ｙ％とは、溶媒Ｂ中の溶媒Ａｘ％（ｖ／ｖ）から、溶媒Ｂ中の溶媒Ａｙ％（ｖ／ｖ）への溶離液の勾配を用いることを意味する。
【実施例１】
【００６０】
（Ｓ）−６−（１−ベンジルピロリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミン
ＷＯ００／２４７１８（Ａｋｚｏ Ｎｏｂｅｌ Ｎ．Ｖ．）に記載のように調製された１−アミノ−６−ヒドロキシイソキノリン（５０ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）および（ポリスチレン上の）２−ｔｅｒｔ―ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（２８４ｍｇ，〜２．２ｍｍｏｌ．ｇ−１、〜０．６２４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４ｍｌ）中室温にて１５分間攪拌した。この混合物に（Ｒ）メタンスルホン酸１−ベンジルピロリジン−３−イルエステル（０．３１２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１１０°Ｃに加熱し、６０時間攪拌した。この混合物をろ過し、沈殿物をアセトニトリルで洗浄した。濾液を濃縮し次いで分取高速クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）にて精製して、（Ｓ）−６−（１−ベンジルピロリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−１−イルアミン（４０ｍｇ）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２】
【００６１】
（Ｒ）−６−（１−ベンジルピロリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−１−イルアミン
この化合物は、（Ｓ）−メタンスルホン酸１−ベンジルピロリジン−３−イルエステルおよび１−アミノ−６−ヒドロキシイソキノリンから、実施例１に記載の方法にて調製され、（Ｒ）６−（１−ベンジルピロリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−１−イルアミン生成物が得られた。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３】
【００６２】
（Ｓ）−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−１−イルアミン
Ａ：（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピペリジン−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボナート（８．７ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を、メタノール（７０ｍｌ）中の（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン塩酸塩（５．０ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（２４．２ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。この添加の後、反応物を室温にて１．５時間超音波処理し、この間に温度が４０°Ｃに達した。溶媒を減圧下に除去し、粗製物を酢酸エチル（２００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）に分配した。層分離の後、有機層を炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、塩水（１００ｍｌ）および水（１００ｍｌ）にて順次洗浄し、次に硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが無色の油として得られ、放置すると固化した。
【００６３】
Ｂ：（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
メタンスルホニルクロライド（１．７３ｍｌ、２２．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．１２ｍｌ、２２．５ｍｍｏｌ）の冷却（氷浴、０−４°Ｃ）攪拌溶液に加えた。この添加の後、反応物を、上記温度にて３０分間攪拌し、放置して室温に暖めた。室温で２時間撹拌後、炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え、次いで３０分間激しく間攪拌した。反応物をジクロロメタン（３００ｍｌ）および炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍｌ）にて希釈し、分配後、有機相を水（２００ｍｌ）にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下に蒸発乾固して、（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを半結晶固体として得た。
【００６４】
Ｃ：（Ｓ）−３−（１−アミノ−イソキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（４ｍｌ）およびジメチルフォルムアミド（ＤＭＦ）（３９４μｌ）中の（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３２７ｍｇ、１．２４９ｍｍｏｌ）および１−アミノ−イソキノリン−６−オール（２００ｍｇ、１．２４９ｍｍｏｌ）の溶液に、０°Ｃにてアルゴン下ジエチルアゾカルボキシラート（１９７ｍｌ）を５分間かけて滴下した。次いで混合物を室温に暖め、４８時間攪拌した。次いで水を加え、混合物を稀ＮａＯＨで塩基性にした。この混合物を酢酸エチルで抽出し（×３）、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、減圧下に蒸発して残渣を得た。この残渣をシリカ上フラッシュクロマトグラフィ（溶離液：１％アンモニア水を有するジクロロメタン中の２−１０％メタノール）に処し、（Ｓ）３−（１−アミノ−イソキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２ｍｇ）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６５】
（Ｓ）−３−（１−アミノ−イソキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製のための別の方法として、アセトニトリル（１０ｍｌ）中の１−アミノ−６−ヒドロキシイソキノリン（０．８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．７６ｇ）および（ポリスチレン上の）２−ｔｅｒｔ―ブチルイミノ−２−ジエチルアミノ−１，３−ジメチル−ペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（３．４ｇ、〜２．２ｍｍｏｌ／ｇ装填）の懸濁液を、マイクロ波を用いて１６０°Ｃにて１５分間加熱した。過剰の支持試薬をろ過により除去し、アセトニトリル、続いてメタノールで洗浄し、濾液を減圧下に蒸発乾固した。シリカ上クロマトグラフィ（溶離液：酢酸エチル中２−１０％メタノール）により精製して、（Ｓ）３−（１−アミノ−イソキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２ｍｇ）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００６６】
Ｄ：（Ｓ）−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−１−イルアミン
ジクロロメタン（２ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（１−アミノ−イソキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２ｍｇ）の混合物を室温にて１．５時間攪拌した。この混合物を真空下に濃縮し、次いで、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（溶離液：１％アンモニア水を有するジクロロメタン中の２−１０％メタノール）に処して、（Ｓ）−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−１−イルアミンを得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例４】
【００６７】
６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−１−イルアミン
この化合物は、４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４５５ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）および１−アミノ−６−ヒドロキシイソキノリン（４３５ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）から、３Ｃに記載のＭｉｔｓｕｎｏｂｕ方法により作成された。次いで３Ｄに記載の方法に従いＢｏｃ基が脱保護されて６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−１−イルアミン（１４０ｍｇ）が得られた。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例５】
【００６８】
６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−１−イルアミン
この化合物は、ラセミ３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）および１−アミノ−６−ヒドロキシイソキノリン（１９８ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）から、３Ｃに記載のＭｉｔｓｕｎｏｂｕ方法により調製され、次いで３Ｄに記載の方法に従いＢｏｃ基が脱保護され、ラセミ６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−１−イルアミン（３０ｍｇ）が得られた。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例６】
【００６９】
（Ｓ）−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−１−イルアミン
この化合物は、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および１−アミノ−６−ヒドロキシイソキノリン（２００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）から、３Ｃに記載のＭｉｔｓｕｎｏｂｕ方法により調製され、次いで３Ｄに記載の方法に従いＢｏｃ基が脱保護され、（Ｓ）−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−１−イルアミンが得られた。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７０】
代替方法
Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（２ｍｌ）中の（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．９５ｇ）の溶液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（１０ｍｌ）中の１−アミノ−６−ヒドロキシイソキノリン（１．２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．０２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に１００°Ｃにて滴下した。この混合物を一時間撹拌した後、冷却し、水を加えた。この混合物を氷酢酸で酸性にした後、メタノールにて希釈した。この混合物を、前もって酸性にしたＳＣＸカラムにメタノールを用いて装填し、メタノール中２Ｍアンモニアにて溶出し、粗（Ｓ）−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミンを得、シリカ上フラッシュクロマトグラフィ（溶離液：１％水酸化アンモニウムを有するＤＣＭ中１０％メタノール）にて精製した。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【実施例７】
【００７１】
（Ｓ）−６−（１−ベンジルピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミン
Ａ：（Ｓ）−３−［１−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインド−ル−２−イル）イソキノリン−６−イルオキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水テトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中の（Ｓ）−３−（１−アミノイソキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５ｍｌ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、フタロイルジクロリド（１７０μｌ、１．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物は、室温にて２時間撹拌され、高速で攪拌されている水が加えられた。この混合物はジクロロメタン（３×５０ｍｌ）で抽出され、真空下に濃縮されて残渣が得られた。この残渣をシリカ上フラッシュクロマトグラフィ（溶離液：０−１００％酢酸エチルのヘプタン溶液）に処し、（Ｓ）−３−［１−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインド−ル−２−イル）イソキノリン−６−イルオキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９０ｍｇ）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７２】
Ｂ：（Ｓ）−２−（６−ピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イル］イソインドール−１，３−ジオン
ジクロロメタン（１４ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（２．８ｍｌ）中の（Ｓ）−３−［１−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインド−ル−２−イル）イソキノリン−６−イルオキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４０ｍｇ）の混合物を、室温にて１時間攪拌した。この混合物を真空下に濃縮した後、残渣をシリカ上フラッシュクロマトグラフィ（溶離液：ジクロロメタン中２−１０％メタノール）に処し、（Ｓ）−２−［（６−ピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イル］イソインドール−１，３−ジオン（３１０ｍｇ）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７３】
Ｃ：（Ｓ）−２−［６−（１−ベンジルピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イル］イソインドール−１，３−ジオン
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の（Ｓ）−２−［（６−ピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イル］イソインドール−１，３−ジオン（３０ｍｇ、６２μｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１０ｍｇ、７４μｍｏｌ）および臭化ベンジル（９μｌ、７４μｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌後、溶媒を真空下に除去し、水を加えた。この混合物をジクロロメタンにて抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、真空下に濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカ上フラッシュクロマトグラフィ（溶離液：ヘプタン中０−１００％酢酸エチル）に処し、（Ｓ）−２−［６−（１−ベンジルピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イル］イソインドール−１，３−ジオンを得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７４】
Ｄ：（Ｓ）−６−（１−ベンジルピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミン
エタノール（２ｍｌ）中の（Ｓ）−２−［６−（１−ベンジルピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イル］−イソインドール−１，３−ジオン（２０ｍｇ、４３μｍｏｌ）の溶液にヒドラジン一水和物（〜３μｌ、４３μｍｏｌ）を加えた。混合物を５０°Ｃにて２時間加熱後、真空下に濃縮して残渣を得た。この残渣を分取ＨＰＬＣで精製して（Ｓ）−６−（１−ベンジルピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミンを得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７５】
Ｅ：代替方法
アセトニトリル（２ｍｌ）中のラセミ６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−１−イルアミン（５２ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒド（２６ｍｌ、０．２５６ｍｍｏｌ）の溶液に、氷酢酸二滴を加えた。この混合物を２０分間撹拌後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６８ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を小分けに加えた。この混合物を室温にて２０時間攪拌後、真空下に濃縮した。次いでこの混合物をジクロロメタンおよび炭酸水素ナトリウム飽和水溶液の間に分配した。有機層を分離後、この有機層を真空下に濃縮して残渣を得た。この残渣を分取ＨＰＬＣで精製して６−（１−ベンジルピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミン（７３ｍｇ）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７６】
以下の化合物を、適切なアルデヒドおよびラセミまたは純粋エナンチオマー６−（ピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミンまたは６−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミンを用いて、７Ｅに記載の方法にて調製した。
７Ｆ：６−［１−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）ピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン
１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
７Ｇ：６−（１−チオフェン−２−イルメチルピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミン
チオフェン−２−カルボアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
７Ｈ：（Ｓ）−６−［１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン
４−フルオロベンズアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
７Ｉ：（Ｓ）−６−［１−フェネチルピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン
フェニルアセトアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
７Ｊ：（Ｓ）−６−［１−フラン−３イルメチルピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン
フラン−３−カルボアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
７Ｋ：（Ｓ）−６−［１−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）ピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン
１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
７Ｌ：（Ｓ）−６−［１−（１Ｈ−ピロール−３−イルメチル）ピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン
１Ｈ−ピロール−３−カルボアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
７Ｍ：（Ｓ）−６−［１−（３−メチルベンジル）ピロリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン
３−メチルベンズアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
７Ｎ：（Ｓ）−６−［１−（３−フルオロベンジル）ピロリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン
３−フルオロベンズアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
７Ｏ：（Ｓ）−６−［１−（４−メタンスルホニルベンジル）ピロリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン
４−メタンスルホニルベンズアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
７Ｐ：（Ｓ）−６−［１−ベンジルピロリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン
１−ベンズアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
７Ｑ：（Ｓ）−６−［１−（３−メトキシベンジル）ピロリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン
３−メトキシベンズアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
７Ｒ：（Ｓ）−６−［１−（１Ｈ−ピロール−３−イルメチル）ピロリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン
１Ｈ−ピロール−３−カルボアルデヒド経由；ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
７Ｓ：６−（１−フラン−２−イルメチルピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミン
フラン−２−カルボアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
７Ｔ：６−［１−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）ピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン
テトラヒドロピラン−４−カルボアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
７Ｕ：６−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）ピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン
４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
７Ｖ：（Ｒ）−６−（１−ベンジルピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミン
１−ベンズアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例８】
【００７７】
以下の化合物は、適切な置換臭化ベンジルを用いて、７Ｃと７Ｄに記載の方法で作成された。
８Ａ：（Ｓ）−６−［１−（３，４−ジクロロベンジル）ピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン
３，４−ジクロルベンジルブロマイド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
８Ｂ：（Ｓ）−６−［１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン
４−メチルベンジルブロマイド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例９】
【００７８】
６−［１−（３−フェニルプロピル）ピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミン
この化合物は、３−フェニルプロピルブロマイドを用いて７Ｃおよび７Ｄに記載の方法により調製された。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１０】
【００７９】
１０Ａ：６−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（１ｍｌ）中の６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−１−イルアミン（３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、氷酢酸三滴を加え、次いでホルアルデヒド（３７％水溶液、２００ｍｌ）を加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５０ｍｇ）をこの混合物に加え、７２時間振盪した。この混合物に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加えた後、この混合物を酢酸で酸性にした。この混合物を前もって酸性にしたＳＣＸカラムに装填し、メタノールにて洗浄した後、メタノール中２Ｍアンモニアにて溶出した。粗生成物を、単離し、分取ＨＰＬＣを用いて更に精製し、６−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミン（１９ｍｇ）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８０】
１０Ｂ：６−（１−エチルピペリジン−４−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミン
６−（１−エチルピペリジン−４−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミンを、アセトアルデヒドを用いて上記のように作成した。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１１】
【００８１】
６−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（０．５ｍｌ）中の６−（ピペリジン−４−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミン（２０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液に、氷酢酸一滴を加え、次いでベンゾアルデヒド（２０ｍｌ）を加えた。この混合物を、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５０ｍｇ）で処理し、次いで２時間振盪した。この混合物に水（０．５ｍｌ）を加え、この混合物を、一夜撹拌した後、分取ＨＰＬＣにて精製して、６−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）−イソキノリン−１−イルアミン（２８ｍｇ）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１２】
【００８２】
６−（ピペリジン−３−イルスルファニル）イソキノリン−１−イルアミン
Ａ：Ｎ−（６−ヒドロキシイソキノリン−１−イル）−ベンズアミド
無水安息香酸（１０．２７ｇ）をピリジン（５３ｍｌ）中の１−アミノイソキノリン−６−オール（３．３１２ｇ）の溶液に室温にて加えた。この混合物を１２５°Ｃにて１時間加熱し、減圧下にてピリジンを除去し、過剰のピリジンをトルエンとの共沸により除去した（×２）。この混合物に水を加え、この混合物をジクロロメタンにて抽出し（×３）、乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空下に濃縮して固体沈殿物を得た。ジクロロメタンジエチルエーテルにて再結晶させ、安息香酸―１−ベンジルアミノイソキノリン−６−イルエステル（６ｇ）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８３】
水Ｈ２Ｏ（６５ｍｌ）中のＮａＯＨ（９８１ｍｇ）の溶液を、メタノール（６５ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（６５ｍｌ）中の安息香酸―１−ベンジルアミノイソキノリン−６−イルエステル（６ｇ）の溶液に加えた。この混合物を室温にて１．５時間撹拌した後、有機物を真空下に除去した。この混合物を、水にて希釈した後、酢酸エチルで抽出した（×１）。次いで水相を希塩酸（ｐＨ〜３．５）にて酸性にした。酢酸エチルの添加により固体が沈殿し、この固体ろ過し、冷メタノール、次いでヘプタンにて洗浄した後、Ｎ−（６−ヒドロキシイソキノリン−１−イル）ベンズアミド（３．６ｇ）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８４】
Ｂ：Ｎ−（６−メルカプトイソキノリン−１−イル）ベンズアミド
無水テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中のＮ−（６−ヒドロキシイソキノリン−１−イル）ベンズアミド（１００ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１０５ｍｌ、０．７５８ｍｍｏｌ）およびピリジン（３０６ｍｌ、３．７９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロライド（７０ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）を、窒素下０°Ｃにて加えた。この混合物を６５°Ｃに加熱し、４８時間攪拌した。有機物を真空下に除去し、過剰のピリジンをトルエンとの共沸により除去した（×２）。この混合物に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、この混合物を、ジクロロメタンにて抽出し（×２）、乾燥（硫酸マグネシウム）し、真空下に濃縮して沈殿物を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（溶離液：ヘプタン中５−５０％酢酸エチル）に処し、ジメチルチオカルバミン酸−Ｏ−（１−ベンゾイルアミノイソキノリン−６−イル）エステル（７０ｍｇ）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８５】
ｏ−ジクロルベンゼン（３ｍｌ）中のこのジメチルチオカルバミン酸−Ｏ−（１−ベンゾイルアミノイソキノリン−６−イル）エステル（７０ｍｇ）をマイクロ波にて２３０°Ｃで３０分間照射した。この混合物をフラッシュクロマトグラフィ（溶離液：ヘプタン中５−５０％酢酸エチル）に処し、ジメチルチオカルバミン酸−Ｓ−（１−ベンゾイルアミノイソキノリン−６−イル）エステル（７０ｍｇ）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５２．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８６】
水Ｈ２Ｏ（１ｍｌ）中のＮａＯＨ（９２ｍｇ）の溶液を、ＭｅＯＨ（１ｍｌ）およびＴＨＦ（１ｍｌ）中のジメチルチオカルバミン酸−Ｓ−（１−ベンゾイルアミノイソキノリン−６−イル）エステル（７０ｍｇ）の溶液に加えた。この混合物を室温にて一時間、５６°Ｃにて更に一時間撹拌した。有機物を真空下に除去した後、この混合物を水にて希釈し、希塩酸（ｐＨ〜３．５）にて酸性にした。この混合物を、酢酸エチルにて抽出し（×３）、乾燥（硫酸ナトリウム）し、真空下に濃縮して残渣を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（溶離液：ヘプタン中の１−５％酢酸エチル）に処し、Ｎ−（６−メルカプトイソキノリン−１−イル）ベンズアミドを黄色残渣として得た（３０ｍｇ）。
【００８７】
Ｃ：６−（ピペリジン−３−イルスルファニル）イソキノリン−１−イルアミン
炭酸カリウム（４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）および３−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍｌ）中のＮ−（６−メルカプトイソキノリン−１−イル）−ベンズアミド残渣の溶液に加えた。この混合物に１６０°Ｃにて６００秒、マイクロ波を照射した後、この混合物を真空下に濃縮して残渣を得た。この残渣を分取ＨＰＬＣにて精製して、３−（１−ベンゾイルアミノイソキノリン−６−イルスルファニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８ｍｇ）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋およびｍ／ｚ＝４８６．５［Ｍ＋Ｎａ］＋。
【００８８】
氷酢酸（２ｍｌ）および６Ｍ塩酸（４．２５ｍｌ）を、３−（１−ベンゾイルアミノイソキノリン−６−イルスルファニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）に加え、この混合物を２４時間還流した。次いでこの混合物を真空下に濃縮して残渣を得た。この残渣を、前もって酸性にしたＳＣＸカラムにメタノールを用いて装填した後、メタノール中２Ｍアンモニアにて溶出して、６−（ピペリジン−３−イルスルファニル）イソキノリン−１−イルアミンを得、更に分取ＨＰＬＣにて精製した。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１３】
【００８９】
１３Ａ：（Ｓ）−６−（ピロリジン−３−イルスルファニル）イソキノリン−１−イルアミン
この化合物は、（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、１２Ｃに記載の方法にて調製され、（Ｓ）−６−（ピロリジン−３−イルスルファニル）イソキノリン−１−イルアミンが得られた。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９０】
１３Ｂ：（Ｒ）−６−（ピロリジン−３−イルスルファニル）イソキノリン−１−イルアミン
この化合物は、（Ｓ）−３−メタンスルフォニルピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、１２Ｃに記載の方法にて調製され、（Ｒ）−６−（ピロリジン−３−イルスルファニル）イソキノリン−１−イルアミンが得られた。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９１】
１３Ｃ：６−（ピペリジン−４−イルスルファニル）イソキノリン−１−イルアミン
この化合物は、４−メタンスルフォニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、１２Ｃに記載の方法にて調製され、６−（ピペリジン−４−イルスルファニル）イソキノリン−１−イルアミンが得られた。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１４】
【００９２】
６−（ピペリジン−３−イルアミノ）イソキノリン−１−イルアミン
ジオキサン（１０ｍｌ）中の、ＷＯ９８／４７８７６（Ａｋｚｏ Ｎｏｖｅｌ Ｎ．Ｖ．）に記載のように調製された１−アミノ−６−ブロモイソキノリン（５５４ｍｇ）、３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８２３ｍｇ）、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニルおよびｔ−ブトキシドナトリウム（３６７ｍｇ）の脱気溶液に、トリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（０）を加えた。この混合物を更にアルゴンにて脱気した後、１２０°Ｃにて９０分間加熱した。この混合物を室温に冷却した後、メタノールにて希釈した。粗混合物を前もって酸性にしたＳＣＸカラムに装填し、次いで塩基性生成物をメタノール中２Ｍアンモニアにて溶出して粗残渣（７００ｍｇ）を得た。この残渣を分取ＨＬＰＣで精製して、３−（１−アミノイソキノリン−６−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ジクロロメタン（６ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）中の、この３−（１−アミノイソキノリン−６−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物を、室温にて３時間攪拌した。この混合物を濃縮した後、分取ＨＰＬＣにて精製し、次いで前もって酸性にしたＳＣＸカラムに装填し、遊離塩基をメタノール中２Ｍアンモニアで溶出して、６−（ピペリジン−３−イルアミノ）イソキノリン−１−イルアミンを得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１５】
【００９３】
７−メチル−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−１−イルアミン
Ａ：１−アミノ−７−メチルイソキノリン−６−オール臭化水素酸塩
トルエン（２５０ｍｌ）中の３−メトキシ−４−メチルベンズアルデヒド（１９．３ｇ、０．１２９ｍｏｌ）およびカルボメトキシメチレントリフェニルホスホラン（５１ｇ）の混合物を２４時間還流した。この混合物を塩化アンモニウム水にてクエンチし、酢酸エチルにて抽出し、真空下に濃縮して残渣を得た。この残渣を酢酸エチル−ヘプタン（１：１）を用いて、フラッシュクロマトグラフィにより精製し、３−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）アクリル酸メチルエステル（２７ｇ，０．１２６ｍｏｌ）を得た。３−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）アクリル酸メチルエステル（２７ｇ）、苛性ソーダ（１４ｇ）、水（７０ｍｌ）、メタノール（１４０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）の混合物を、５０°Ｃにて１時間還流させた。この混合物を真空下にて濃縮した後、水を加えた。この混合物をろ過し、この混合物に５ＭＨＣｌを沈殿が起こるまで加えた。この混合物をろ過し、固体沈殿物を水で洗浄し、真空下に乾燥して３−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）アクリル酸（２３．５ｇ、０．１２２ｍｏｌ）を得た。次いでトルエン（７５０ｍｌ）および塩化チオニル（１１ｍｌ）を３−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）アクリル酸（２０ｇ、０．１０４ｍｏｌ）に室温にて加えた。この懸濁液を激しく攪拌しながら２時間還流させ、透明な淡黄色溶液を得た。反応混合物を真空下に濃縮後、トルエンを加え、この混合物を真空下に再濃縮し、次段階に使用する３−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）アクロイルクロライドを得た。この３−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）アクロイルクロライドをアセトン（８００ｍｌ）中に溶解した。得られた溶液に、水（１００ｍｌ）およびアセトン（１００ｍｌ）中のナトリウムアジド（１３ｇ）の混合物を０°Ｃにてゆっくり（１５分間）加え、その間この混合物を激しく攪拌し、氷浴中にて冷却した。添加が完了した後、反応混合物を激しく攪拌しながら、０°Ｃにて９０分間攪拌した。次いでこの反応混合物を氷水（３００ｍｌ）に注いだ。この混合物を１５分間撹拌した後、ろ過し、固体残渣を過剰の水で洗浄した。この残留固体残渣をジクロロメタン（４５ｍｌ）に溶解した。遊離した水を分液ロートで除去した。ジクロロメタン層をＮａ２ＳＯ４にて乾燥し、ろ過し、次段階で直ちに使用する３−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）アクロイルアジドを得た。このアジドのジクロロメタン溶液を、滴下ロートを用いて、穏やかに攪拌しながらＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを備えた三ツ口丸底フラスコ中の１５０°Ｃに予熱したジフェニルエーテル（５０ｍｌ）に小分けに（注意深く！）添加した。この添加の間、窒素ガスの発生がイソシアネートを形成しながら起こった。添加されたジクロロメタンを蒸発させ、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップに回収された。添加が終了し（〜３０分）、ガス発生が観察されなくなった後に、この混合物を攪拌しながら（〜２００°Ｃにて、ジクロロメタンは最早蒸発しなくなり、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを急いで取り外した。）加熱して還流（〜２５０°Ｃ）させた。この反応混合物を〜２５０°Ｃにて一時間保持した後、１２５°Ｃに冷却し、アセトンおよびヘプタン（１：１０）の混合物に注いだ。固体が沈殿し、これをろ過し、真空下に乾燥して６−メトキシ−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１２ｇ、６３．４９ｍｍｏｌ）を得た。６−メトキシ−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５ｇ、２６．４５ｍｍｏｌ）の懸濁液を、室温にてオキシ塩化リン（２２ｍｌ）にて処理した。この混合物を攪拌しながら１００°Ｃで一時間加熱した後、真空下に濃縮して残渣を得た。トルエンをこの残渣に加え、この残渣を更に真空下に濃縮して残渣を得、この残渣をトルエンに取り、徐々に炭酸ナトリウム水溶液に加えた。トルエン層を次いで分離した。水層を更に混合し、トルエンで抽出した。一緒にしたトルエン層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、真空下に濃縮して残渣を得た。この残渣をジエチルエーテルで摩砕した後、ろ過し、真空下に乾燥して１−クロロ−６−メトキシ−７−メチルイソキノリン（４ｇ、１９．３２ｍｍｏｌ）を得た。１−クロロ−６−メトキシ−７−メチルイソキノリン（９ｇ、４３．４８ｍｏｌ）、フェノール（１６．３ｇ）、水酸化カリウム（９．４５ｇ）およびキシレン（１００ｍｌ）の混合物を４日間還流した。この反応混合物を苛性ソーダ水溶液（４Ｍ）に注ぎ、キシレン層を分離した。水層をトルエンで二回抽出した。一緒にした有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下に濃縮して残渣を得た。この残渣をジクロロメタンを用いてフラッシュクロマトグラフィにより精製し、６−メトキシ−７−メチル−１−フェノキシ−イソキノリン（９ｇ、３３．９６ｍｍｏｌ）を得た。粗６−メトキシ−７−メチル−１−フェノキシイソキノリン（９ｇ、３３．９６ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（２６ｇ）の混合物を、攪拌しながら１７０°Ｃで５時間溶融した。この混合物を苛性ソーダ水溶液（２Ｍ）および酢酸エチルの間に分配した。相を分離し、有機層を稀塩酸水溶液で抽出した。この酸性水溶液を苛性ソーダ（２Ｍ）を用いて中和してｐＨ１２にし、酢酸エチルで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した後、真空下に乾燥して、６−メトキシ−７−メチル−イソキノリン−１−イルアミン（５．１１ｇ、２７．１８ｍｍｏｌ）を得た。６−メトキシ−７−メチル−イソキノリン−１−イルアミン（５．１１ｇ、２７．１８ｍｍｏｌ）および４８％臭化水素酸水溶液（１５０ｍｌ）の混合物を１２５°Ｃにて２日間加熱した。この混合物を真空下に濃縮し、ジエチルエーテルで摩砕し、真空下に乾燥して、１−アミノ−７−メチルイソキノリン−６−オール臭化水素酸塩（５ｇ）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９４】
Ｂ：７−メチル−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−１−イルアミン
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３０１ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）および１−アミノ−７−メチルイソキノリン−６−オール（２００ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルアゾジカルボキシラート（１８１μｌ，１．１５ｍｍｏｌ）を、０°Ｃにてアルゴン下に滴下した。次いでこの混合物を室温に暖め、２４時間攪拌した。メタノールを加え、混合物を前もって酸性にしたＳＣＸカラムに装填し、メタノールで洗浄し、メタノール中２Ｍアンモニアで溶出した。粗生成物を単離し、更に分取ＨＰＬＣを用いて精製して３−（１−アミノ−７−メチルイソキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ジクロロメタン（１０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）中のこの３−（１−アミノ−７−メチルイソキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの混合物を、室温で一夜攪拌した。この混合物を真空下に濃縮して残渣を得た。この残渣を前もって酸性にしたＳＣＸカラムに装填し、メタノールで洗浄後、メタノール中２Ｍアンモニアで溶出した。粗生成物を単離し、更に分取ＨＰＬＣで精製し、７−メチル−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミンを得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１６】
【００９５】
７−メチル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミン
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（８ｍｌ）中の１−アミノ−７−メチルイソキノリン−６−オール（４３０ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ）およびＫ２ＣＯ３炭酸カリウム（５１０ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１００°Ｃにて１０分間マイクロ波にて照射した。Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（４ｍｌ）中の、等量の４−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液をさらに加え、混合物を１００°Ｃにてさらに１０分間マイクロ波にて照射した。この混合物を水で希釈し、酢酸で酸性にし、更にメタノールで希釈した。この混合物を前もって酸性にしたＳＣＸカラムに装填し、メタノールで洗浄し、２Ｍアンモニア性メタノールで溶出した。粗生成物を単離し、シリカ上フラッシュクロマトグラフィ（溶離液：ジクロロメタン：メタノール：水酸化アンモニウム＝９：１：０．１）を用いてさらに精製し、４−（１−アミノ−７−メチルイソキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２７ｍｇ）を得た。この４−（１−アミノ−７−メチルイソキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのジクロロメタン（５ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）の混合物を、室温で一夜攪拌した。この混合物を真空下に濃縮して残渣を得た。この残渣を前もって酸性にしたＳＣＸカラムに装填し、メタノールで洗浄後、メタノール中２Ｍアンモニアにて溶出し、７−メチル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミン（２７０ｍｇ）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１７】
【００９６】
以下の化合物は、（Ｒ）−または（Ｓ）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて、実施例１６の方法で作成された。
１７Ａ：（Ｒ）−７−メチル−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミン
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１７Ｂ：（Ｓ）−７−メチル−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミン
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１８】
【００９７】
１８Ａ：６−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）−７−メチルイソキノリン−１−イルアミン
Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（１ｍｌ）中の７−メチル−６−（ピペリジン−４−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミン（３０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の溶液に、氷酢酸二滴を加え、次いでベンゾアルデヒド（５０μＬ）を加えた。この混合物をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ）にて処理した後、２時間攪拌した。水（１ｍｌ）を加え、混合物を３０分撹拌した後、分取ＨＰＬＣで精製して６−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）−７−メチルイソキノリン−１−イルアミン（２４ｍｇ）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９８】
以下の化合物は、適切なアルデヒドを用いて上述の方法により作成された。
１８Ｂ：７−メチル−６−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミン
ホルムアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１８Ｃ：６−［１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］−７−メチルイソキノリン−１−イルアミン
４−クロロベンズアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１８Ｄ：７−メチル−６−［１−（４−メチルピペリジン−４−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン
４−メチルベンズアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例１９】
【００９９】
以下の化合物は、７−メチル−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミンおよび適切なアルデヒドを用いて、実施例１８に記載の方法により作成された。
１９Ａ：６−（１−ベンジルピペリジン−３−イルオキシ）−７−メチルイソキノリン−１−イルアミン
１−ベンズアルデヒド経由：、ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１９Ｂ：７−メチル−６−［１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン
４−メチルベンズアルデヒド経由：、ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２０】
【０１００】
以下の化合物は、（Ｒ）−または（Ｓ）−７−メチル−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミンとベンズアルデヒドを用いて、実施例１８に記載の方法により作成された。
２０Ａ：（Ｒ）−６−（１−ベンジルピロリジン−３−イルオキシ）−７−メチルイソキノリン−１−イルアミン
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
２０Ｂ：（Ｓ）−６−（１−ベンジルピロリジン−３−イルオキシ）−７−メチルイソキノリン−１−イルアミン
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２１】
【０１０１】
６−［１−（２−フェノキシエチル）ピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン
ＤＭＦ（１ｍｌ）中の６−（ピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミン）（３０ｍｇ，１２３μｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１８ｍｇ、１２９μｍｏｌ）を加え、次いでアセトニトリル（０．５ｍｌ）中の（２−ブロモエトキシ）ベンゼン（２６ｍｇ，１２９μｍｏｌ）の溶液を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した後、溶媒を真空下に除去し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。この混合物をクロロホルム／イソプロパノール（３：１）にて抽出し、乾燥（硫酸マグネシウム）し、真空下に濃縮して残渣を得た。この残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し、６−［１−（２−フェノキシエチル）ピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン（１２．５ｍｇ）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０２】
以下の化合物は、適切な臭化物または塩化物および純粋エナンチマーまたはラセミ６−（ピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミンまたは６−（ピロリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミンを用いて、上述の方法により作成された。
２１Ａ：（Ｓ）−６−［１−（２−フェノキシエチル）ピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミンは、（Ｓ）−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミンを用いて上述の方法で作成された。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
２１Ｂ：３−［３−（１−アミノイソキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］プロパン−１−オール
３−ブロモ−プロパン−１−オール経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
２１Ｃ：６−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン
１−ブロモ−２−メトキシエタン経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
２１Ｄ：［３−（１−アミノイソキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］酢酸メチルエステル
ブロモ−酢酸メチルエステル経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
２１Ｅ：２−［３−（１−アミノイソキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−イル］エタノール
２−ブロモエタノール経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２１Ｆ：６−（１−チアゾール−４−イルメチルピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミン
４−クロロメチルチアゾール経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２１Ｇ：（Ｓ）−６−［１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン
（１−ブロモエチル）ベンゼン経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
２１Ｈ：（Ｓ）−２−［３−（１−アミノイソキノリン−６−イルオキシ］ピロリジン−１−イル）エタノール
２−ブロモエタノール経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２２】
【０１０３】
６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【０１０４】
【化１１】
【０１０５】
２２Ａ：３−（１−クロロイソキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−クロロ−６−メトキシイソキノリンはＷＯ００／２４７１８（Ａｋｚｏ Ｎｏｂｅｌ Ｎ．Ｖ．）に記載のように作成された。あるいは、これは実施例１５Ａ（１−クロロ−６−メトキシ−７−メチルイソキノリンの合成に関する）と同じ方法を用いて３−メトキシベンズアルデヒドから作成され得る。この１−クロロ−６−メトキシ−イソキノリンを、ＷＯ００／２４７１８の方法に従い脱メチルし、１−クロロ−６−ヒドロキシイソキノリンを得る。アセトニトリル（４ｍｌ）中の１−クロロ−６−ヒドロキシイソキノリン（０．１８ｇ、１ｍｍｏｌ）、３−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３３６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）および（ポリスチレン上の）２−ｔｅｒｔ−ブチルイミノ−２−ジエチアミノ−１，３−ジメチルペルヒドロ−１，３，２−ジアザホスホリン（５００ｍｇ、〜２，２ｍｍｏｌ／ｇ装填）の懸濁液を、マイクロ波を用いて９００秒間１２０°Ｃにて加熱した。過剰の支持試薬をろ過により除き、メタノールにて洗浄し、濾液を減圧下に蒸発乾固した。反応が完結していないので、上記の手順を繰り返した。粗生成物の精製は、シリカ上クロマトグラフィ（溶離液：ヘプタン中０−２５％酢酸エチル）により行い、３−（１−クロロイソキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０６ｍｇ）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０６】
２２Ｂ：６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
３−（１−クロロイソキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を含むフラスコに、塩酸水溶液（５Ｍ、２ｍｌ）を加え、得られた溶液を室温で５時間攪拌した。この混合物を２日間還流し、次いで室温に冷却し、直接イオン交換カラム（ＳＣＸ、５００ｍｇ）に装填し、標準法を用いて所望生成物を遊離塩基として溶出した。生成物は取ＨＰＬＣにてさらに精製され、６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１５．５ｍｇ）が得られた。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２３】
【０１０７】
６−（１−ベンジルピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２３Ａ：１−クロロ−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン
トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）を３−（１−クロロイソキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７０ｍｇ）に加え、混合物を室温で４８時間攪拌した。この混合物を真空下に濃縮した後、メタノールを用いて前もって酸性にしたＳＣＸカラムに装填し、２Ｍアンモニア性メタノールにて溶出して、１−クロロ−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン（１８０ｍｇ）を得た。
【０１０８】
２３Ｂ：６−（１−ベンジルピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、３．９ｍｏｌ当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（０．５ｍｌ）中の１−クロロ−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン（４０ｍｇ）、酢酸（一滴）およびベンズアルデヒド（４０μｌ）の溶液に加え、１７時間振盪した。反応物を水（０．５ｍｌ）にてクエンチし、１時間振盪した後、メタノールを用いて前もって酸性にしたＳＣＸカラムに装填し、メタノール中２Ｍアンモニアにて溶出した。生成物を真空下に濃縮し残渣を得、５Ｍ塩酸水溶液で処理し、マイクロ波にて１８０°Ｃにて６０分間加熱した。この混合物を真空下に濃縮して残渣を得、分取ＨＰＬＣで精製して６−（１−ベンジルピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５．７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
以下の化合物は、適切なアルデヒドを用いて上述の方法により作成された。
２３Ｃ：６−［１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
４−フルオロベンズアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
２３Ｄ：６−［１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
４−メトキシベンズアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２４】
【０１１０】
（Ｓ）−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２４Ａ：６−ヒドロキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
１−クロロイソキノリン−６−オール（５ｇ，２７．８４ｍｍｏｌ）を塩酸（５Ｍ、４０ｍｌ）と混合し、マイクロ波条件下にて１８０°Ｃにて４０分間加熱した。この混合物を冷却した後、ろ過した。褐色の固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空下に５０°Ｃにて乾燥して、６−ヒドロキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、４．４５ｇ（９８％）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
２４Ｂ：（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（７０ｍｌ）中の（Ｒ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６．５１ｇ，３２．３ｍｍｏｌ）およびとトリエチルアミン（６．８ｍｌ，１．５ｍｏｌ当量）の溶液に、ジクロロメタン（３０ｍｌ）中のメタンスルホニルクロライド（３．７３ｍｌ、１．５ｍｏｌ）の０°Ｃの溶液を３０分間かけて加えた。反応物を０°Ｃにて２時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍｌ）を徐々に加えた。有機相を分離し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。減圧下に蒸発させて、（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル９．０３ｇ（１００％）を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３ ７．２７ｄ）、ｍ４．７３ｄ（１Ｈ）、ｍ３．６３ｄ（２Ｈ）、ｍ３．４４ｄ（１Ｈ）、ｍ３．３２ｄ（１Ｈ）、ｓ３．０５ｄ（３Ｈ）、ｍ１．９５ｄ（２Ｈ）、ｍ１．８３ｄ（１Ｈ）、ｍ１．５４ｄ（１Ｈ）、ｓ１．４６ｄ（９Ｈ）。
【０１１２】
２４Ｃ：（Ｓ）−３−（オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６−ヒドロキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２ｇ，１２．４１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．４３ｇ、２ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（４０ｍｌ）と１００°Ｃにて混合した。ジメチルフォルムアミド（５０ｍｌ）中の（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．２ｇ、１．５ｍｏｌ）の溶液を、１５分間かけて滴下した。この混合物を１００°Ｃにて３．５時間撹拌し、放置して冷却した。粗製物を酢酸エチルおよび水との間に分配した。酢酸エチル層を分離し、苛性ソーダ（２Ｍ）、次いで塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカ上フラッシュクロマトグラフィ（溶離液：０−１００％ヘプタン／酢酸エチルに続いてメタノール／酢酸エチル中５％２Ｍアンモニア）により精製し、（Ｓ）−３−（オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２５ｇ，２９％）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１３】
２４Ｄ：（Ｓ）−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（Ｓ）−３−（オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２５ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）と室温にて１５分間混合した。揮発性物を減圧下に除去し、過剰のトリフルオロ酢酸をトルエンと共沸させた。残渣をメタノールに溶解し、ＳＣＸカートリッジを用いて精製した。濃縮して（Ｓ）−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（４５０ｍｇ，５１％）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
以下の化合物は、適切に合成したメシラートを用いて上述の方法により作成された。
２４Ｅ：（Ｒ）−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（Ｓ）−３−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４５．３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
２４Ｆ：６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
４−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
２４Ｇ：（Ｒ）−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（Ｓ）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２４Ｈ：（Ｓ）−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル−エステル経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２４Ｉ：６−（ペルヒドロアゼピン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
４−メタンスルホニルオキシペルヒドロアゼピン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２５】
【０１１５】
６−（ピペリジン−４−イルスルファニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Ａ：６−メルカプト−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
無水テトラヒドロフラン（１６ｍｌ）中の６−ヒドロキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５００ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８６０μｌ、６．２ｍｍｏｌ）およびピリジン（２．５ｍｌ、３１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルチオカルバモイルクロライド（５７３ｍｇ、４．６５ ｍｍｏｌ）を、０°Ｃにて加えた。混合物を６５°Ｃに加熱し、２４時間攪拌した。この混合物にトルエンを添加して真空下に濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を残渣に加え、混合物を酢酸エチルで抽出し（×３）、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下に濃縮して残渣を得た。酢酸エチル−ヘプタン（５％から１００％酢酸エチル）を用いて、残渣のフラッシュクロマトグラフィにより、不要副生物（２８０ｍｇ）を与え、次いでジメチルチオカルボン酸１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イルエステル（３００ｍｇ）を得た。ｏ−ジクロルベンゼン（２．５ｍｌ）中のこのジメチルチオカルバミン酸１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イルエステルの溶液を、マイクロ波条件下に２３０°Ｃにて６０分間加熱した。この混合物を直接カラムに装填し、酢酸エチル：ヘプタン（１：９から９９：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィにより、ジメチル−チオカルバミン酸Ｓ−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）エステル（１４０ｍｇ）を得た。メタノール（７ｍｌ）および水酸化カリウム（８６ｍｇ）を、このジメチル−チオカルバミン酸Ｓ−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イル）エステル（１４０ｍｇ）に加え、この混合物を窒素下に８０°Ｃで２時間還流させた。次いでこの混合物を冷却した後、真空下に濃縮し残渣を得た。この混合物に水を加え、この混合物を酢酸エチルにて抽出した（×２）。水相を稀塩酸を用いて酸性にし（ｐＨ〜２）、この混合物を酢酸エチルにて抽出した（×３）。一緒にした有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下に濃縮し、粗６−メルカプト−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１０４ｍｇ）を得た。
【０１１６】
Ｂ：６−（ピペリジン−４−イルスルファニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（１．５ｍｌ）中の６−メルカプト−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、４−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物を、５０°Ｃにて加熱した後、一夜室温に放置した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液をこの混合物に加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した（×３）。一緒にした有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下に濃縮して残渣を得た。酢酸エチル：ヘプタン（１：９から９９：１）を用いてこの残渣をフラッシュクロマトグラフィにかけ、４−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イルスルファニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５ｍｇ）を得た。ジクロロメタン：トリフルオロ酢酸（７：３、５ｍｌ）を、この４−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イルスルファニル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに加え、この混合物を２時間撹拌した後、真空下に濃縮し残渣を得た。この残渣を、メタノールを用いて、前もって酸性にしたＳＣＸカラムに装填し、メタノール中２Ｍアンモニアにて溶出し、粗６−（ピペリジン−４−イルスルファニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得、これを分取ＨＰＬＣにて精製して２ｍｇを得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２６】
【０１１７】
（Ｓ）−７−メチル−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２６Ａ：６−ヒドロキシ−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
トルエン（２５０ｍｌ）中の３−メトキシ−４−メチルベンズアルデヒド（１９．３ｇ、０．１２９ｍｏｌ）およびカルボメトキシメチレントリフェニルホスホラン（５１ｇ）の溶液を２４時間還流した。混合物を塩化アンモニウム水溶液にてクエンチし、酢酸エチルにて抽出し、真空下に濃縮して残渣を得た。この残渣を酢酸エチル：ヘプタン（１：１）を用いて、フラッシュクロマトグラフィにかけ、３−（３−メトキシ−４−メチル−フェニル）アクリル酸メチルエステル（２７ｇ，０．１２６ｍｏｌ）を得た。３−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）アクリル酸メチルエステル（２７ｇ）、苛性ソーダ（１４ｇ）、水（７０ｍｌ）、メタノール（１４０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）の混合物を５０°Ｃにて１時間還流させた。この混合物を真空下に濃縮した後、この混合物に水を加えた。この混合物をろ過し、この混合物に５Ｍ塩酸を沈殿が起こるまで加えた。この混合物をろ過し、固体沈殿物を水にて洗浄し、真空下に濃縮して３−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）アクリル酸（２３．５ｇ、０．１２２ｍｏｌ）を得た。
【０１１８】
トルエン（７５０ｍｌ）および塩化チオニル（１１ｍｌ）を順次３−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）アクリル酸（２０ｇ、０．１０４ｍｏｌ）に室温にて加えた。懸濁液を激しく攪拌しながら２時間還流し、透明な淡黄色溶液を得た。反応混合物を真空下に濃縮した後、トルエンを加え、この混合物を真空下に再濃縮して次段階に用いる３−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）アクリロイルクロライドを得た。
【０１１９】
この３−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）アクリロイルクロライドをアセトン（８００ｍｌ）に溶解した。得られた溶液を、水（１００ｍｌ）およびアセトン（１００ｍｌ）中のナトリウムアジド（１３ｇ）の混合物に、激しく攪拌しながらおよび氷浴にて冷却しながら、０°Ｃにて徐々に加えた（１５分）。添加が完了した後、反応混合物を激しく攪拌しながら、０°Ｃにて９０分間攪拌した。次いでこの反応混合物を氷水（３００ｍｌ）に注いだ。１５分間撹拌した後、混合物をろ過し、固体残渣を過剰な水にて洗浄した。残留固体残渣をジクロロメタン（４５ｍｌ）に溶解した。遊離した水を分液ロートで除いた。ジクロロメタン層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して次段階で直ちに用いる３−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）アクリロイルアジドのジクロロメタン溶液を得た。
【０１２０】
ジクロロメタンアジド溶液を、滴下ロートを用いて小分けに（注意深く！）、穏やかに攪拌しながら、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを備えた三ツ口丸底フラスコ中の１５０°Ｃに予熱したジフェニルエーテル（５０ｍｌ）に滴下した。この添加の間、窒素ガスの発生がイソシアネートを形成しながら起こった。添加したジクロロメタンが蒸発され、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップに回収される。添加が完了し（〜３０分）、ガスの発生が認められなくなった後、混合物を撹拌しながら加熱還流（〜２５０°Ｃ）した（〜２００°Ｃで最早ジクロロメタンが蒸発せず、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを素早く取り外した。）。反応混合物を〜２５０°Ｃにて１時間保持した後、１２５°Ｃに冷却し、アセトンおよびヘプタン（１：１０）の混合物に注いだ。固体が沈殿し、これをろ過し、真空下に乾燥して６−メトキシ−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１２ｇ、６３．４９ｍｍｏｌ）を得た。
【０１２１】
三臭化ホウ素（２．９ｍｌ、２．９１ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液を、ジクロロメタン１ｍｌ中の６−メトキシ−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に０−４°Ｃ（氷浴）にて滴下した。混合物を室温で１日撹拌した後、氷に注ぎ、濃アンモニア水溶液を加えて、ｐＨを９に調整した。沈殿物をろ過により集め、水洗し、真空下に乾燥して６−ヒドロキシ−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５１ｍｇ、５５％）を得た。ＥＩ−ＭＳ：１７６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
２６Ｂ：（Ｓ）−７−メチル−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【０１２３】
【化１２】
【０１２４】
（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび６−ヒドロキシ−７−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用いて、実施例２４Ｃと２４Ｄに従い７−メチル−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２７】
【０１２５】
（Ｓ）−４−ブロモ−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
【０１２６】
【化１３】
【０１２７】
アセトニトリル中の（Ｓ）−３−（オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ，２．９ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモサクシイミド（５１６ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の溶液を、室温にて一夜攪拌した。この混合物をシリカに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィ（溶離液：酢酸エチル）により（Ｓ）−３−（４−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７００ｍｇ）を得た。ジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸（３：１、２０ｍｌ）を、（Ｓ）−３−（４−ブロモ−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに加え、混合物を２時間撹拌した後、真空下に濃縮して残渣を得た。この残渣を、メタノールを用いて、前もって酸性にしたＳＣＸカラムに装填し、メタノール中２Ｍアンモニアにて溶出して、粗（Ｓ）−４−ブロモ−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（５３０ｍｇ）を得、分取ＨＰＬＣにて精製した。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２８】
以下の化合物は、適切な構築ブロックを用いて上述の方法により作成された。
２７Ａ：（Ｒ）−４−ブロモ−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９．３および３１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
２７Ｂ：（Ｓ）−４−ブロモ−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９．３および３１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２８】
【０１２９】
（Ｓ）−４−メチル−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Ａ：３−（３−メトキシフェニル）−２−ブテン酸メチルエステル
トルエン（７５ｍｌ）中の１−（３−メトキシフェニル）エタノン（１５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびメチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセタート（６２ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）を１００°Ｃにて２日間加熱した。放置により室温に冷却した後、溶媒を減圧下に除去し粗生成物を得た。酢酸エチルおよびヘプタンを用いて沈殿させた後、濃縮母液をシリカ上でフラッシュクロマトグラフィ（溶離液：ヘプタン中２０％酢酸エチル）にかけ、幾何異性体混合物として生成物を得た（２１．８ｇ、８６％）。
【０１３０】
Ｂ：３−（３−メトキシフェニル）−２−ブテン酸
３−（３−メトキシフェニル）−２−ブテン酸メチルエステル（２ｇ、７．９ｍｍｏｌ）および苛性ソーダ（０．７８ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を、水（５０ｍｌ）、メタノール（５０ｍｌ）およびＴＨＦ（５０ｍｌ）の混合物に溶解した。この混合物を室温にて１６時間攪拌した後、減圧下に濃縮した。残留水溶液を水にて希釈し、ＥｔＯＡｃにて２回抽出した。水溶液を集め、ｐＨ４の酸性にし、ＥｔＯＡｃにて３回抽出した。有機物を一緒にし、乾燥し（硫酸マグネシウム）、真空下に濃縮して３−（３−メトキシフェニル）−２−ブテン酸を白色結晶固体（１ｇ、５５％）として得た。
【０１３１】
Ｃ：６−ヒドロキシ−４−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
トルエン中の３−（３−メトキシフェニル）−２−ブテン酸（１．５４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（２．１５ｇ）およびトリエチルアン（ｔｒｉｅｔｈｙｌａｎｅ）（１．１ｍｌ）の溶液を、室温にて１時間攪拌した。この混合物をシリカ詰め物に通してろ過し、トルエンで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をジフェニルメタン（６ｍｌ）に溶解し、２００°Ｃにて３時間加熱した。放置して室温に冷却後、固体沈殿物をろ過により集め、トルエンで洗浄後、乾燥して６−メトキシ−４−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを（０．２２ｇ）固体として得た。
【０１３２】
５Ｎ塩酸（１ｍｌ）中の６−ヒドロキシ−４−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２１５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の懸濁液を１８０°Ｃにて４０分マイクロ波で照射した。溶媒を真空下に除去後、粗残渣をシリカ上フラッシュクロマトグラフィ（溶離液：ジクロロメタン中１％メタノール）で精製して、６−ヒドロキシ−４−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１３０ｍｇ、６７％）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝１７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３３】
Ｄ：（Ｓ）−４−メチル−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ＤＭＦ（２．５ｍｌ）中の６−ヒドロキシ−４−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の懸濁液を１１０°Ｃに加熱し、これに、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。加熱を１１０°Ｃにて１６時間継続し、溶媒を真空下に除去した。残渣をクロロホルム／イソプロパノール（３：１）に取り、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機物を疎水性フリットでろ過し、濃縮して、粗（Ｓ）−３−（４−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０１３４】
この粗（Ｓ）−３−（４−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、クロロメタン２ｍｌに溶解し、過剰のＴＦＡ（０．２ｍｌ）を加えた。２時間撹拌した後、溶媒を減圧下に除去し、残渣をメタノールに溶解し、イオン交換クロマトグラフィにて部分的に精製した。分取ＨＬＰＣによる更なる精製により、（Ｓ）−４−メチル−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例２９】
【０１３５】
（Ｓ）−５−ブロモ−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
Ａ：５−ブロモ−６−ヒドロキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ジクロロメタン（５５ｍｌ）中の６−メトキシイソキノリン（２．３８ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｌＣｌ３（４．４ｇ、３３ｍｍｏｌ）を窒素下に室温にて加えた。混合物を３０分撹拌後、Ｂｒ２（０．９２ｍｌ，１８ｍｍｏｌ）を０°Ｃにて加えた。混合物を２時間撹拌した後、水に注ぎ、固体Ｎａ２ＣＯ３にて中和した。混合物をセライトに通してろ過し、濾液をジクロロメタンおよびクロロホルムにて抽出した。一緒にした有機物を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、真空下に濃縮して残渣を得た。残渣のシリカ上フラッシュクロマトグラフィ（溶離液：ヘプタン中５０−１００％酢酸エチル）により、５−ブロモ−６−メトキシイソキノリン（１．２ｇ，収率３４％）を得た。
【０１３６】
ｍ−クロロ過安息香酸（１．４ｇ、７５％）を、ジクロロメタン（１２ｍｌ）中の５−ブロモ−６−メトキシイソキノリン（１．２ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に小分けにして加えた。混合物を１時間攪拌した後、更にジクロロメタン（１０ｍｌ）を加え、この混合物を２時間攪拌した。メタノール（１２ｍｌ）を加え、混合物を真空下に〜９ｍｌに濃縮した後、ジエチルエーテル（１０ｍｌ）中１Ｍ塩酸を加えた。この混合物をエーテルにて希釈し、ろ過し、沈殿した固体をジエチルエーテルにて洗浄し、真空下に乾燥して、粗５−ブロモ−６−メトキシイソキノリン−Ｎ−オキシド塩酸塩（１．２２ｇ）を得た。
【０１３７】
ＰＯＣｌ３（６．５ｍｌ）をこの５−ブロモ−６−メトキシイソキノリン−Ｎ−オキシド塩酸塩（１．２２ｇ）に加え、混合物を９０°Ｃにて６時間加熱した。過剰のＰＯＣｌ３を真空下に除去し、残留固体を水洗し、ろ過し、真空下に乾燥して５−ブロモ−１−クロロ−６−メトキシイソキノリン（１．２６ｇ）を得た。
【０１３８】
ジクロロメタン（２５．５ｍｌ）中１Ｍ ＢＢｒ３の溶液を、ジクロロメタン中の５−ブロモ−１−クロロ−６−メトキシイソキノリン（１．２６ｇ）の攪拌溶液に、１０°Ｃにて滴下した。混合物を室温で４８時間撹拌した後、氷水に注ぎ、濃アンモニア水溶液を加えてｐＨを８に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し（×２）後、水相を稀塩酸を用いてｐＨ〜４の酸性にした。この水相を酢酸エチルにて抽出し（×２）、一緒にした有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、真空下に濃縮して５−ブロモ−１−クロロ−６−ヒドロキシイソキノリン（１．１ｇ）を得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５７．９、２６０．０および２６１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
Ｂ：（Ｓ）−５−ブロモ−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
５−ブロモ−１−クロロ−６−ヒドロキシイソキノリン（１０８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を塩酸（５Ｍ、２ｍｌ）と混合し、マイクロ波条件下に１５０°Ｃにて４０分間加熱した。冷却した残渣をメタノールと混合し、減圧下に共沸乾燥して、５−ブロモ−６−ヒドロキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４０と２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４０】
この粗５−ブロモ−６−ヒドロキシ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（９３ｍｇ）を、（Ｒ）−３−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、４．３ｍｏｌ当量）、炭酸カリウム（７００ｍｇ、１２ｍｏｌ当量）およびＮ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（２ｍｌ）と混合した。混合物を１５０°Ｃにてで２０分間マイクロ波照射した。この混合物に水を加え、粗生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。有機物を真空下に濃縮した後、分取ＨＬＰＣにより精製した。この混合物にジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸（３：１、２ｍｌ）を加え、この混合物を１時間攪拌した後、真空下に濃縮して残渣を得た。残渣を、メタノールを用いて、前もって酸性にしたＳＣＸカラムに装填し、メタノール中２Ｍアンモニアにて溶出して、（Ｓ）−５−ブロモ−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得た。残渣を分取ＨＰＣＬで精製した（１．８ｍｇ）。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２３．５と３２３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３０】
【０１４１】
３０Ａ：６−［１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１００ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ当量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（７００μｌ）中の６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、酢酸（二滴）および４−メチルベンズアルデヒド（５０μｌまたは５０ｍｇ）の溶液に加え、１７時間振盪した。反応物を水とメタノールにてクエンチし、生成物をＳＣＸカートリッジを用いて半精製した。生成物を更に分取ＨＰＬＣにて精製して、６−［１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
以下の化合物は、適切なアルデヒドを用いて上述の方法により作成された。
３０Ｂ：６−［１−（３−メチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
３−メチルベンズアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
３０Ｃ：６−［１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
４−メトキシベンズアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３０Ｄ：３−［４−（１−オキソ−１，２−ジヒドロイソキノリン−６−イルオキシ）ピペリジン−１−イルメチル］ベンゾニトリル
３−シアノベンズアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
３０Ｅ：６−［１−フラン−２−イルメチルピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
１−フラン−２−カルボアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
３０Ｆ：６−［１−フラン−３−イルメチルピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
１−フラン−３−カルボアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
３０Ｇ：６−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ホルムアルデヒドアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３０Ｈ：６−［１−（１Ｈ−ピロール−３−イルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
１Ｈ−ピロール−３−カルボアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
３０Ｉ：６−（１−ベンジルピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ベンズアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３１】
【０１４３】
３１Ａ：６−［１−（２−フェノキシエチル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２−フェノキシエチルブロマイド（１ｍｏｌ等量）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（１ｍｌ）中の６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（５０ｍｇ、３ｍｏｌ）の懸濁液に加え、１７時間振盪した。反応物を塩酸（２Ｍ）およびメタノールにてクエンチし、ＳＣＸカートリッジに通過させた。生成物を塩基性条件下にて分取ＨＰＬＣで精製した。精製生成物を、減圧下で濃縮して単離し、６−［１−（２−フェノキシエチル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
以下の化合物は、適切な臭化物を用いて上述の方法により作成された。
３１Ｂ：６−［１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２−メトキシエチルブロマイド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３１Ｃ：６−［１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
３−ヒドロキシプロピルブロマイド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３１Ｄ：６−（１−シクロプロピルメチルピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
（ブロモメチル）シクロプロピル経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
３１Ｅ：６−［１−（２−ヒドロキエチル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２−ブロモエタノール経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
３１Ｆ：６−［１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
３−メトキシベンズアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
３１Ｇ：６−［１−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
１Ｈ−ピロール−２−カルボアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３２】
【０１４５】
３２Ａ：（Ｓ）−６−［１−（２−ベンジルオキシエチル）ピペリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２−ベンジルオキシエチルブロマイド（１ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（５００μｌ）中の（Ｓ）−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（７０ｍｇ、４．２ｍｏｌ）の懸濁液に加え、１７時間振盪した。反応物を塩酸（２Ｍ）およびメタノールにてクエンチし、ＳＣＸカートリッジを通過させた。生成物を塩基性条件下にて分取ＨＰＬＣにて精製した。精製生成物を、減圧下に蒸発濃縮して単離し、（Ｓ）−６−［１−（２−ベンジルオキシエチル）ピペリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４６】
以下の化合物は、適切な臭化物、（Ｒ）−または（Ｓ）−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンおよび（Ｒ）−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用いて、上述の方法により作成された。
３２Ｂ：（Ｓ）−６−［１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）ピペリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２−ブロミドセトフェノン（２−ｂｒｏｍｉｄｅａｃｅｔｏｐｈｅｎｏｎｅ）経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
３２Ｃ：（Ｓ）−６−［１−（２−フェノキシエチル）ピペリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
β―ブロモフェネトール経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３２Ｄ：（Ｒ）−６−［１−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
３−ヒドロキシルプロピブロマイド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
３２Ｅ：（Ｒ）−６−［１−（２−フェノキシエチル）ピペリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
β―ブロモフェネトール経由：ｍ／ｚ＝３６５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３３】
【０１４７】
３３Ａ：６−（１−エチルピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４５ｍｇ、１．８ｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルフォルムアミド（５００μｌ）中の６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、酢酸（１００μｌ）およびアセトアルデヒド（５０μｌまたは５０ｍｇ）の溶液に加え、１７時間振盪した。反応物を水およびメタノールにてクエンチし、生成物をＳＣＸカートリッジを通過させた。生成物を塩基性条件下に分取ＨＰＬＣで精製した。精製生成物を減圧下に蒸発濃縮して単離し、６−（１−エチルピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを得た。ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２７３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
以下の化合物は、適切なアルデヒド、ラセミまたは（Ｒ）−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンおよび（Ｒ）−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オンを用いて、上述の方法により作成された。
３３Ｂ：６−［１−（２−エチルブチル）ピペリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
２−エチルブチルアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
３３Ｃ：６−（１−シクロヘキシルメチルピペリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
シクロヘキサンカルボアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
３３Ｄ：（Ｒ）−６−（１−ベンジルピペリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ベンズアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
３３Ｅ：（Ｒ）−６−（１−メチルピロリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン
ホルムアルデヒド経由：ＥＩ−ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４５．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【実施例３４】
【０１４９】
発明の化合物類の組換え型ヒトＲＯＣＫ−１に対する阻害活性のインビトロ測定
４％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を有するアッセイ緩衝液（２０ｍＭＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．４、０．０１％Ｔｗｅｅｎ）中のテスト化合物２５０μＭ溶液の５μｌプラス５μｌ混合物（１００ｎＭ蛍光標識ペプチド（Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、日本からのＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡＫ−蛍光色素）、２０μＭＡＴＰ、（２ｍＭジチオスレイトール含有のアッセイ緩衝液で希釈された）１０ｍＭ塩化マグネシウムを含有している。）を、３８４個のウエルマイクロタイタープレートに加える。次いで、２ｍＭジチオスレイトールを含有するアッセイ緩衝液中の組換え型ヒトＲＯＣＫ−１の０．１ｎｇ／μｌ溶液の１０μｌを各ウエルに加え、１０μＭの最終テスト化合物濃度を得る。室温にて暗所で１時間温置した後、ＩＭＡＰ結合試薬（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）６０μｌを各ウエルに加えて酵素活性を検出する。プレートを更に室温にて暗所で３０分間温置し、蛍光偏光の変化を、Ａｎａｌｙｓｔ ＨＴ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ）により、励起波長４８５ｎＭ、発光波長５３０ｎＭにて測定した。パーセント酵素活性を、この活性とＴｏｃｒｉｓからの３０μＭＹ−２７６３２（ＲＯＣＫ−１活性の最大阻害を生成する。）の活性と比較して計算する。次いで活性化合物に関する５０％抑制濃度（ＩＣ５０）を決定するために、化合物を用量曲線分析に付す（ＩＣ５０は酵素活性の５０％を阻害するテスト化合物の濃度である。）。全ての例示化合物は５．０以上のｐＩＣ５０値を有する。この発明の好ましい化合物はｐＩＣ５０＞６．０により特性づけられる。表１はこの発明の幾つかの代表的化合物につて得られたｐＩＣ５０値を示す。
【０１５０】
【表１】
【実施例３５】
【０１５１】
この発明の化合物による単球の遊走阻止活性のインビボ測定
ヒト単球細胞（ＴＨＰ−１）を、阻害性テスト化合物の存在下および非存在下に、濃度２ｘ１０６細胞／ｍｌにて、遊走培地（０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有するＲＰＭＩ１６４０）に懸濁した。次いで、この細胞懸濁液を３７°Ｃにて３０分間温置した。次いで、遊走培地中１０ｎｇ／ｍｌの濃度のヒトＭｏｎｏｃｙｔｅ Ｃｈｅｍｏｔｏｔａｃｔｉｃ Ｐｒｏｔｅｉｎ １（ＭＣＰ−１）の溶液を、ＱＣＭＴＭ Ｃｈｅｍｏｔａｘｉｓ５μＭ９６ウエルＣｅｌｌ Ｍｉｇｒａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＥＣＭ５１２、Ｃｈｅｍｉｃｏｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）の下チャンバーに加えた。遊走インサートの導入および１０分間の予備平衡化に続いて、細胞懸濁液１００μｌを上チャンバーに加え、このキットを５％炭酸ガス下に、３７°Ｃにて４時間温置した。それぞれ細胞を含有しない空ウエルと、ＭＣＰ−１を含有しない基底ウエルも又含めた。遊走細胞数を、溶解緩衝液および核酸感知蛍光染料（ＣｙＱｕａｎｔ ＧＲ 染料、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）により測定した。次いで蛍光をＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ を用いて測定した。パーセント遊走阻止を以下の式を用いて計算した。
【０１５２】
比遊走阻止（％）＝（１−｛（テスト化合物存在下での遊走細胞―基底遊走細胞）／（テスト化合物非存在下での遊走細胞―基底遊走細胞）｝）ｘ１００
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉを有するイソキノリン誘導体または医薬として許容し得るその塩。
【化１】
［上記式において、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、
Ｙは、ＯＨまたはＮＨ２であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１または２であり、
Ｒ１は、ＹがＮＨ２の場合、Ｈであり、または、Ｒ１は、ＹがＯＨの場合、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ２およびＲ３は、独立に、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキル｛この（Ｃ１−６）アルキルは、ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルオキシカルボニル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（この（Ｃ３−７）シクロアルキルは、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を場合により含み得る。）、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリールオキシまたは５員環もしくは６員環ヘテロアリール基（この５員環または６員環ヘテロアリール基は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含み、各アリール基またはヘテロアリール基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルおよびハロゲンから独立に選択される１から３個の置換基により場合により置換される。）により場合により置換される。｝である。］
【請求項２】
ＸがＯ、ＳまたはＮＨであり、
Ｙが水酸基またはアミノ基であり、
Ｒ１およびＲ２が水素原子であり、
Ｒ３が水素原子または（Ｃ１−４）アルキルであり、
ｍが０または１であり、
ｎが１または２であり、
ＲがＨまたは（Ｃ１−４）アルキル｛この（Ｃ１−４）アルキルは、（Ｃ３−７）シクロアルキル（この（Ｃ３−７）シクロアルキルは、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を場合により含み得る。）、（Ｃ６−１０）アリールまたは５員環もしくは６員環ヘテロアリール基（この５員環または６員環ヘテロアリール基は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含み得、各アリール基またはヘテロアリール基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよびハロゲンから独立に選択される１から３個の置換基により場合により置換される。）により場合により置換される。｝である、請求項１に記載のイソキノリン誘導体または医薬として許容し得るその塩。
【請求項３】
ＹがＯＨである、請求項１または２に記載のイソキノリン誘導体。
【請求項４】
ＸがＯである、請求項１から３のいずれか一項に記載のイソキノリン誘導体。
【請求項５】
Ｒ３が独立にＨ、メチルまたはハロゲンであり、Ｒ１およびＲ２がＨであり、ＲがＨ、（Ｃ１−４）アルキル｛この（Ｃ１−４）アルキルは、フェニルまたは５員環もしくは６員環（Ｃ２−５）ヘテロアリール基（この５員環または６員環（Ｃ２−５）ヘテロアリール基はＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含み、このフェニル基またはヘテロアリール基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび１またはそれ以上のハロゲンから選択される１から３個の置換基により場合により置換されている。）により場合により置換されている。｝である、請求項１に記載のイソキノリン誘導体。
【請求項６】
ＹがＯＨであり、ｍが１でありｎが１または２でありおよびＲが水素原子である、請求項１から５のいずれか一項に記載のイソキノリン誘導体。
【請求項７】
以下から選択されるイソキノリン誘導体または医薬として許容し得るその塩、
（Ｓ）−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ｓ）−７−メチル−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−（ペルヒドロアゼピン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ｓ）−６−［１−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−ピペリジン−３−イルオキシ］−イソキノリン−１−イルアミン、
（Ｓ）−６−［１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン、
６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ｒ）−６−（１−ベンジルピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミン、
６−［１−（２−フェノキシエチル）ピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン、
（３Ｓ）−６−［１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン、
６−（ピペリジン−４−イルスルファニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−（１−チオフェン−２−イルメチルピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリ−１−イルアミン、
（Ｓ）−６−（１−ベンジルピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミン、
（Ｒ）−６−［１−（２−フェノキシエチル）ピペリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ｓ）−６−［１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン、
（Ｓ）−４−ブロモ−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［１−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ｓ）−６−（１−フラン−３−イルメチルピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン、
６−（１−フェネチルピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン、
６−［１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ｓ）−６−［１−（１Ｈ−ピロール−３−イルメチル）ピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン、
（Ｓ）−６−［１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）ピペリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ｓ）−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−（１−シクロヘキシルメチルピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−（ピペリジン−３−イルスルファニル）イソキノリン−１−イルアミン、
６−（１−フラン−２−イルメチルピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ｒ）−６−（ピロリジン−３−イルスルファニル）イソキノリン−１−イルアミン、
（Ｓ）−４−メチル−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ｓ）−６−（ピロリジン−３−イルスルファニル）イソキノリン−１−イルアミン、
６−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ｓ）−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−１−イルアミン、
６−（ピペリジン−４−イルスルファニル）イソキノリン−１−イルアミン、
（Ｒ）−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ｓ）−６−［１−（２−フェノキシエチル）ピペリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−（１−ベンジルピペリジン−３−イルオキシ）−７−メチルイソキノリン−１−イルアミン、
６−［１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ｒ）−６−（ピロリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［１−（３−メチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−メチル−６−［１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン、
（Ｓ）−５−ブロモ−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン。
【請求項８】
治療において使用するための、請求項１から７のいずれか一項に記載のイソキノリン誘導体。
【請求項９】
医薬として許容し得る補助剤と混合されている請求項１から７のいずれか一項に記載のイソキノリン誘導体または医薬として許容し得るその塩を含む医薬組成物。
【請求項１０】
高血圧症、粥状動脈硬化症および緑内障などのＲＯＣＫ−１に関連する障害の治療のための薬物を調製するための、請求項１から７のいずれか一項に記載のイソキノリン誘導体の使用。
【請求項１】
一般式Ｉを有するイソキノリン誘導体または医薬として許容し得るその塩。
【化１】
［上記式において、
Ｘは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、
Ｙは、ＯＨまたはＮＨ２であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、１または２であり、
Ｒ１は、ＹがＮＨ２の場合、Ｈであり、または、Ｒ１は、ＹがＯＨの場合、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒ２およびＲ３は、独立に、Ｈ、（Ｃ１−４）アルキルまたはハロゲンであり、
Ｒは、Ｈまたは（Ｃ１−６）アルキル｛この（Ｃ１−６）アルキルは、ＯＨ、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルオキシカルボニル、（Ｃ３−７）シクロアルキル（この（Ｃ３−７）シクロアルキルは、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を場合により含み得る。）、（Ｃ６−１０）アリール、（Ｃ６−１０）アリールオキシまたは５員環もしくは６員環ヘテロアリール基（この５員環または６員環ヘテロアリール基は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含み、各アリール基またはヘテロアリール基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシ、（Ｃ１−４）アルキルスルホニルおよびハロゲンから独立に選択される１から３個の置換基により場合により置換される。）により場合により置換される。｝である。］
【請求項２】
ＸがＯ、ＳまたはＮＨであり、
Ｙが水酸基またはアミノ基であり、
Ｒ１およびＲ２が水素原子であり、
Ｒ３が水素原子または（Ｃ１−４）アルキルであり、
ｍが０または１であり、
ｎが１または２であり、
ＲがＨまたは（Ｃ１−４）アルキル｛この（Ｃ１−４）アルキルは、（Ｃ３−７）シクロアルキル（この（Ｃ３−７）シクロアルキルは、ＯまたはＳから選択されるヘテロ原子を場合により含み得る。）、（Ｃ６−１０）アリールまたは５員環もしくは６員環ヘテロアリール基（この５員環または６員環ヘテロアリール基は、Ｏ、ＮおよびＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含み得、各アリール基またはヘテロアリール基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよびハロゲンから独立に選択される１から３個の置換基により場合により置換される。）により場合により置換される。｝である、請求項１に記載のイソキノリン誘導体または医薬として許容し得るその塩。
【請求項３】
ＹがＯＨである、請求項１または２に記載のイソキノリン誘導体。
【請求項４】
ＸがＯである、請求項１から３のいずれか一項に記載のイソキノリン誘導体。
【請求項５】
Ｒ３が独立にＨ、メチルまたはハロゲンであり、Ｒ１およびＲ２がＨであり、ＲがＨ、（Ｃ１−４）アルキル｛この（Ｃ１−４）アルキルは、フェニルまたは５員環もしくは６員環（Ｃ２−５）ヘテロアリール基（この５員環または６員環（Ｃ２−５）ヘテロアリール基はＯ、ＮおよびＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含み、このフェニル基またはヘテロアリール基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルキルオキシおよび１またはそれ以上のハロゲンから選択される１から３個の置換基により場合により置換されている。）により場合により置換されている。｝である、請求項１に記載のイソキノリン誘導体。
【請求項６】
ＹがＯＨであり、ｍが１でありｎが１または２でありおよびＲが水素原子である、請求項１から５のいずれか一項に記載のイソキノリン誘導体。
【請求項７】
以下から選択されるイソキノリン誘導体または医薬として許容し得るその塩、
（Ｓ）−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ｓ）−７−メチル−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−（ペルヒドロアゼピン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ｓ）−６−［１−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−ピペリジン−３−イルオキシ］−イソキノリン−１−イルアミン、
（Ｓ）−６−［１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン、
６−（ピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ｒ）−６−（１−ベンジルピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミン、
６−［１−（２−フェノキシエチル）ピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン、
（３Ｓ）−６−［１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン、
６−（ピペリジン−４−イルスルファニル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−（１−チオフェン−２−イルメチルピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリ−１−イルアミン、
（Ｓ）−６−（１−ベンジルピペリジン−３−イルオキシ）イソキノリン−１−イルアミン、
（Ｒ）−６−［１−（２−フェノキシエチル）ピペリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ｓ）−６−［１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン、
（Ｓ）−４−ブロモ−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［１−（１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ｓ）−６−（１−フラン−３−イルメチルピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン、
６−（１−フェネチルピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン、
６−［１−（３−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ｓ）−６−［１−（１Ｈ−ピロール−３−イルメチル）ピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン、
（Ｓ）−６−［１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）ピペリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ｓ）−６−（ピロリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−（１−シクロヘキシルメチルピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−（ピペリジン−３−イルスルファニル）イソキノリン−１−イルアミン、
６−（１−フラン−２−イルメチルピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ｒ）−６−（ピロリジン−３−イルスルファニル）イソキノリン−１−イルアミン、
（Ｓ）−４−メチル−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ｓ）−６−（ピロリジン−３−イルスルファニル）イソキノリン−１−イルアミン、
６−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ｓ）−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−イソキノリン−１−イルアミン、
６−（ピペリジン−４−イルスルファニル）イソキノリン−１−イルアミン、
（Ｒ）−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ｓ）−６−［１−（２−フェノキシエチル）ピペリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−（１−ベンジルピペリジン−３−イルオキシ）−７−メチルイソキノリン−１−イルアミン、
６−［１−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
（Ｒ）−６−（ピロリジン−３−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［１−（３−メチルベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
７−メチル−６−［１−（４−メチルベンジル）ピペリジン−３−イルオキシ］イソキノリン−１−イルアミン、
（Ｓ）−５−ブロモ−６−（ピペリジン−３−イルオキシ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、
６−［１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−４−イルオキシ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン。
【請求項８】
治療において使用するための、請求項１から７のいずれか一項に記載のイソキノリン誘導体。
【請求項９】
医薬として許容し得る補助剤と混合されている請求項１から７のいずれか一項に記載のイソキノリン誘導体または医薬として許容し得るその塩を含む医薬組成物。
【請求項１０】
高血圧症、粥状動脈硬化症および緑内障などのＲＯＣＫ−１に関連する障害の治療のための薬物を調製するための、請求項１から７のいずれか一項に記載のイソキノリン誘導体の使用。
【公表番号】特表２００９−５１８３６０（Ｐ２００９−５１８３６０Ａ）
【公表日】平成２１年５月７日（２００９．５．７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５４３８２９（Ｐ２００８−５４３８２９）
【出願日】平成１８年１２月６日（２００６．１２．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６９３９２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０６５９１６
【国際公開日】平成１９年６月１４日（２００７．６．１４）
【出願人】（３９８０５７２８２）ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン (93)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年５月７日（２００９．５．７）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年１２月６日（２００６．１２．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００６／０６９３９２
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０６５９１６
【国際公開日】平成１９年６月１４日（２００７．６．１４）
【出願人】（３９８０５７２８２）ナームローゼ・フエンノートチヤツプ・オルガノン (93)
【Ｆターム（参考）】
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