イミダゾール誘導体
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、ＸおよびＸ’が請求項１で示した意味を有する式（Ｉ）の化合物は、チロシンキナーゼ、特にＴＩＥ−２、およびＲａｆキナーゼの阻害剤であり、とりわけ腫瘍の治療のために使用することができる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、価値ある特性、特に薬剤の調製に使用することができる特性、を有する新規な化合物を見出す目的を有していた。
【０００２】
本発明は、キナーゼシグナル伝達、特にチロシンキナーゼおよび／またはセリン／トレオニンキナーゼシグナル伝達の阻害、制御および／または調節に役割を果たす化合物及び化合物の使用に関し、さらにこれらの化合物を含む医薬品組成物、およびキナーゼ誘発性疾患の治療のための該化合物の使用に関する。
【０００３】
具体的には、本発明は、チロシンキナーゼシグナル伝達を、阻害、制御および／または調節する式Ｉの化合物および化合物の使用に関し、さらにそれらの化合物を含む組成物、および哺乳動物における血管新生、癌、腫瘍形成、腫瘍成長および腫瘍増殖、動脈硬化、加齢黄斑変性、脈絡膜血管新生および糖尿病性網膜症などの眼疾患、炎症性疾患、関節炎、血栓症、線維症、糸球体腎炎、神経変性、乾癬、再狭窄、創傷治癒、移植による拒絶、代謝性疾患、および免疫系疾患、また、不安定性および透過性を含む自己免疫疾患、肝硬変、糖尿病および血管疾患、および同種のもの等のチロシンキナーゼ誘発性疾患および状態の処置のための使用方法に関する。
【０００４】
チロシンキナーゼは、アデノシン三リン酸の末端リン酸（ガンマ−リン酸）のタンパク質基質内のチロシン残基への移動に触媒作用をする少なくとも４００種を有する酵素の一種である。チロシンキナーゼは、基質のリン酸化反応を介して多数の細胞機能に対するシグナル伝達において重要な役割を果たしていることが考えられる。シグナル伝達の正確な機構は依然として不明確であるが、チロシンキナーゼは、細胞増殖、発癌および細胞分化における重要な因子であることが示されている。
【０００５】
チロシンキナーゼは受容体型チロシンキナーゼまたは非受容体型チロシンキナーゼに分類することができる。受容体型チロシンキナーゼは、細胞外部分、膜貫通部分および細胞内部分を有しており、一方非受容体型チロシンキナーゼは、もっぱら細胞内だけである（Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ｕｌｌｒｉｃｈ， Ｎｅｕｒｏｎ ９， ３８３−３９１（１９９２） ａｎｄ １−２０（１９９２）を参照）。
【０００６】
受容体型チロシンキナーゼは、異なる生物活性を有するさまざまな膜貫通受容体からなる。かくして、受容体型チロシンキナーゼの約２０のサブファミリーが確認されている。ＨＥＲサブファミリーとして知られる１つのチロシンキナーゼサブファミリーは、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４からなる。受容体のこのサブファミリーに由来するリガンドは、上皮増殖因子、ＴＧＦ−α、アンフィレグリン(amphiregulin）、ＨＢ−ＥＧＦ、ベータセルリンおよびヘレグリンを含む。これら受容体型チロシンキナーゼの別のサブファミリーは、インスリンサブファミリーであり、それはＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲおよびＩＲ−Ｒを含む。ＰＤＧＦサブファミリーは、ＰＤＧＦ−αおよびＰＤＧＦ−β受容体、ＣＳＦＩＲ、ｃ−キットおよびＦＬＫ−ＩＩを含む。さらに、キナーゼ挿入ドメイン受容体(ＫＤＲ）、胎児肝臓キナーゼ−１(ＦＬＫ−１）、胎児肝臓キナーゼ−４(ＦＬＫ−４)およびｆｍｓチロシンキナーゼ−１(ｆｌｔ−１)からなるＦＬＫファミリーがある。ＰＤＧＦとＦＬＫファミリーは、その２つの群の類似点のために通常一緒に議論される。受容体型チロシンキナーゼの詳細な論議については、参照により本明細書に組み込まれているＰｌｏｗｍａｎらによる論文、ＤＮ ＆ Ｐ７(６)：３３４〜３３９、１９９４を参照されたい。
【０００７】
ＲＴＫ（受容体型チロシンキナーゼ）はまたＴＩＥ２およびそのリガンドアンギオポイエチン１および２を含む。これらリガンドの相同体がより多く発見されるが、それらの活性は詳細にはまだ実証されていない。ＴＩＥ１はＴＩＥ２の相同体として知られている。ＴＩＥ ＰＲＫは内皮細胞上で選択的に発現しており、血管新生および血管の成熟に関与している。それらは、したがって特に、血管系の疾患および血管が利用されまたは改善されている病状において価値のある標的である。血管新生および成熟を妨げることに加えて、血管新生の刺激もまた活性化合物にとって価値のある標的である。血管新生、腫瘍発達およびキナーゼシグナル伝達に関する文献を以下に参照として挙げる：
Ｇ.Ｂｒｅｉｅｒ Ｐｌａｃｅｎｔａ(２０００)２１，Ｓｕｐｐｌ Ａ，Ｔｒｏｐｈｏｂｌａｓｒ Ｒｅｓ １４，Ｓ１１−Ｓ１５
Ｆ.Ｂｕｓｓｏｌｉｎｏ ｅｔ ａｌ. ＴＩＢＳ ２２,２５１-２５６(１９９７）
Ｇ.Ｂｅｒｇｅｒｓ ＆ Ｌ.Ｅ.Ｂｅｎｊａｍｉｎ Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ３,４０１−４１０
Ｐ.Ｂｌｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ ＆．Ｈｕｎｔｅｒ Ｎａｔｕｒｅ ４１１， ３５５−３６５ (２００１）
Ｍ．Ｒａｍｓａｕｅｒ ＆ Ｐ.Ｄ'Ａｍｏｒｅ Ｊ.Ｃｌｉｎ.Ｉｎｖｅｓｔ. １１０，１６１５−１６１７(２００２）
Ｓ.Ｔｓｉｇｋｏｓ ｅｔ ａｌ.Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ. Ｉｎｖｅｓｔｉｇ. Ｄｒｕｇｓ １２,９３３−９４１(２００３）。
【０００８】
癌の治療においてすでに試験されているキナーゼ阻害剤の例としては、Ｌ.Ｋ. Ｓｈａｗｙｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ １，１１７−１２３(２００２)およびＤ.Ｆａｂｂｒｏ ＆ Ｃ.Ｇａｒｃｉａ−Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ５，７０１−７１２(２００２）に挙げられている。
【０００９】
非受容体型チロシンキナーゼも同様に、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫを含むさまざまなサブファミリーからなる。これらサブファミリーのそれぞれはさらに異なる受容体に細分化される。例えばＳｒｃサブファミリーは最も大きいサブファミリーの１つである。それはＳｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋを含む。酵素のＳｒｃサブファミリーは腫瘍形成と関連している。非受容体型チロシンキナーゼの詳細な論議については参照により本明細書に組み込まれているＢｏｌｅｎによる論文、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ,８：２０２５〜２０３１(１９９３)を参照されたい。
【００１０】
受容体型チロシンキナーゼおよび非受容体型チロシンキナーゼは両方共、癌、乾癬および過免疫応答を含むさまざまな病的状態に導く細胞シグナル伝達経路に関与する。
【００１１】
さまざまな受容体型チロシンキナーゼおよびそれらに結合する増殖因子が、あるものは血管新生を間接的に促進するかもしれないが、血管新生における役割を果たすことが提唱されている(Ｍｕｓｔｏｎｅｎ およびＡｌｉｔａｌｏ、Ｊ.Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ.１２９：８９５〜８９８、１９９５）。これらの受容体型チロシンキナーゼの１つは、ＦＬＫ−１とも呼ばれる胎児肝臓キナーゼ１である。ヒトのＦＬＫ−１の類似体は、それが高い親和性でＶＥＧＦに結合するために、血管内皮細胞増殖因子受容体２(vascular endothelial cell growth factor receptor ２)またはＶＥＧＦＲ−２としても知られるキナーゼ挿入ドメイン含有受容体(kinase insert domain-containing receptor)ＫＤＲである。最後に、この受容体のネズミのバージョンはまた、ＮＹＫとも呼ばれている(Ｏｅｌｒｉｃｈｓら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ８(１)：１１〜１５,１９９３）。ＶＥＧＦおよびＫＤＲは、血管内皮細胞の増殖と血管の形成および出芽に極めて重要な役割を果たすリガンド受容体のペアであり、それぞれ血管形成および血管新生と呼ばれる。
【００１２】
血管新生は血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)の過剰活性を特徴とする。ＶＥＧＦは実はリガンドのファミリーからなる(ＫｌａｇｓｂｕｒｎおよびＤ’Ａｍｏｒｅ、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ ７：２５９〜２７０,１９９６）。ＶＥＧＦは、高い親和力の膜貫通のチロシンキナーゼ受容体ＫＤＲと、Ｆｌｔ−１または血管内皮細胞増殖因子受容体１(ＶＥＧＦＲ−１）としても知られる同類のｆｍｓチロシンキナーゼ−１とを結合する。細胞培養および遺伝子ノックアウト実験により、各受容体は血管新生の異なる態様の一因となっていることが示されている。ＫＤＲはＶＥＧＦの分裂促進機能を媒介し、一方Ｆｉｔ−１は細胞癒着と関連するもの等の非分裂促進機能を調節するようである。ＫＤＲの抑制はしたがって分裂を促進するＶＥＧＦの活動のレベルを調節する。実際に、腫瘍増殖はＶＥＧＦ受容体拮抗薬の抗血管新生効果により影響されやすいことが示されている(Ｋｉｍら、Ｎａｔｕｒｅ ３６２,ｐｐ.８４１〜８４４,１９９３）。
【００１３】
ＶＥＧＦＲに対する３つのＰＴＫ(タンパク質チロシンキナーゼ)受容体：ＶＥＧＦＲ−１(Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＲＦ−２(Ｆｌｋ−１またはＫＤＲ)およびＶＥＧＦＲ−３(Ｆｌｔ−４）、が同定されている。ＶＥＧＲＦ−２が特に重要である。
【００１４】
固形腫瘍は、それ故、これらの腫瘍がその増殖を支えるために必要な血管の形成のための血管新生に依存するため、チロシンキナーゼ阻害薬により治療することができる。これらの固形腫瘍としては、単球性白血病、脳、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および肺の癌腫が挙げられ、肺腺癌および小細胞腺癌を含む。さらなる例として、Ｒａｆ活性化腫瘍遺伝子(例えば、Ｋ−ｒａｓ、ｅｒｂ−Ｂ)の過剰発現または活性化が見られる癌腫が挙げられる。これらの癌腫としては膵臓癌および乳癌が挙げられる。したがって、これらのチロシンキナーゼの阻害薬は、これらの酵素によって引き起こされる増殖性疾患の予防および治療に適している。
【００１５】
ＶＥＧＦの血管新生作用は腫瘍に限定されない。ＶＥＧＦは糖尿病性網膜症における網膜内またはその付近に生ずる血管新生作用の主な原因となる。網膜内のこの血管増殖は視覚退化を最高にして失明に導く。眼のＶＥＧＦのｍＲＮＡおよびタンパク質のレベルは、霊長類における網膜静脈閉鎖症およびマウスにおける減少したｐＯ2レベル等の新血管新生をもたらす条件により上昇する。抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体またはＶＥＧＦ受容体免疫融合体の眼球内注射は、霊長類およびげっ歯類モデルの両方における眼の新血管新生を阻害する。ヒトの糖尿病性網膜症におけるＶＥＧＦの誘発の原因とは関係なく、眼のＶＥＧＦを阻害することは、この疾患の治療に対して適切である。
【００１６】
ＶＥＧＦの発現はまた、壊死の部位と隣接する動物およびヒトの腫瘍の低酸素領域において著しく増加する。加えて、ＶＥＧＦは、腫瘍遺伝子のｒａｓ、ｒａｆ、ｓｒｃおよび変異体ｐ５３(それらはすべて癌との闘いにおいて重要である）の発現により上方制御される。抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体は、ヌードマウスにおけるヒト腫瘍の増殖を阻害する。同じ腫瘍細胞が培養液中でＶＥＧＦを発現し続けるものの、その抗体はそれらの分裂速度を低下しない。したがって、腫瘍から誘導されたＶＥＧＦは自己分泌分裂促進因子としては機能しない。ＶＥＧＦは、それ故そのパラ分泌血管内皮細胞の走化活性および分裂促進活性を通して血管新生を促進することによりインビボの腫瘍の増殖に寄与する。これらのモノクローナル抗体はまた、無胸腺マウスにおいて、一般的にはよく血管新生されていないヒト結腸癌の増殖を阻害し、接種した細胞から起こる腫瘍の数を減少する。
【００１７】
細胞質のチロシンキナーゼドメインを取り除くために切断されているが膜アンカーを保持しているマウスＫＤＲ受容体のホモログである、Ｆｌｋ−１、Ｆｌｔ−１のＶＥＧＦ結合コンストラクトのウイルス中の発現は、膜貫通内皮細胞ＶＥＧＦ受容体との異種二量体形成の優勢な負のメカニズムによって、マウスにおける移植可能な神経膠芽腫の増殖を事実上停止する。ヌードマウスにおける固形腫瘍として通常は増殖する胚性幹細胞は、両方のＶＥＧＦ対立遺伝子がノックアウトされている場合は検知される腫瘍を生じない。総合すれば、これらのデータは固形腫瘍の増殖におけるＶＤＧＦの役割を示している。ＫＤＲまたはＦｌｔ−１の阻害は、病的血管新生に関与し、腫瘍の増殖は血管新生に依存することが知られているため、これらの受容体は、血管新生が全体的な病変の一部である疾患、例えば、炎症、糖尿病網膜血管新生、ならびにさまざまな形態の癌の治療に適している(Ｗｅｉｄｎｅｒら、Ｎ.Ｅｎｇｌ.Ｊ.Ｍｅｄ.,３２４,ｐｐ.１〜８,１９９１）。
【００１８】
内皮特異性受容体型のチロシンキナーゼＴＩＥ−２のリガンド、アンジオポイエチン１(Ａｎｇ１)は、新規血管新生因子である(Ｄａｖｉｓら、Ｃｅｌｌ,１９９６,８７：１１６１〜１１６９；Ｐａｒｔａｎｅｎら、Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ.,１２：１６９８〜１７０７(１９９２)；米国特許第５５２１０７３号；同第５８７９６７２号；同第５８７７０２０号；および同第６０３０８３１号）。その頭文字のＴＩＥは「ＩｇおよびＥＧＦホモロジードメインを有するチロシンキナーゼ」を表す。ＴＩＥは、もっぱら血管内皮細胞および初期の造血細胞中に発現する受容体型のチロシンキナーゼの種類を識別するために使用される。ＴＩＥ受容体キナーゼは、鎖間のジスルフィド架橋結合により安定化された細胞外の折り畳み単位からなるＥＧＦ様のドメインおよび免疫グロブリン(Ｉｇ）様のドメインが存在することを特徴とする(Ｐａｒｔａｎｅｎら、Ｃｕｒｒ.Ｔｏｐｉｃｓ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.,１９９９，２３７：１５９〜１７２）。血管発達の初期段階にその機能を発揮するＶＥＧＦとは対照的に、Ａｎｇ１およびその受容体ＴＩＥ−２は血管発達の後期中すなわち血管変換(血管内腔の形成に関係する変換)および成熟の途中に作用する(Ｙａｎｃｏｐｏｕｌｏｓら、Ｃｅｌｌ,１９９８,９３：６６１〜６６４；Ｐｅｔｅｒｓ,Ｋ.Ｇ.,Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ.,１９９８,８３(３)：３４２〜３；Ｓｕｒｉら、Ｃｅｌｌ ８７,１１７１〜１１８０(１９９６))。
【００１９】
したがって、ＴＩＥ−２の阻害は、血管新生による新たな血管系の変換および成熟を妨げ、したがって血管新生の過程を妨げるはずであるものと期待される。その上、ＶＥＧＦＲ−２のキナーゼドメイン結合部位の阻害は、チロシン残基のリン酸化反応を妨害し、血管新生の開始を妨げることに寄与するであろう。それ故、ＴＩＥ−２および／またはＶＥＧＦＲ−２の阻害は、腫瘍の血管新生を妨げ、腫瘍の増殖を遅くするかまたは完全になくすことに寄与することが想定されるはずである。したがって、不適切な血管新生が伴う癌およびその他の疾患の治療を提供することができる。
【００２０】
本発明は、未制御または支障のあるＴＩＥ−２活性に関連する疾患の予防および／または治療のためにＴＩＥ−２を制御、調節または阻害する方法を対象とする。特に式Ｉの化合物はまた、いくつかの形態の癌の治療において使用することもできる。さらに、式Ｉの化合物は、いくつかの既存の癌化学療法における相加作用または相乗効果を提供することができかつ／またはいくつかの既存の癌化学療法および放射線治療の有効性を修復するために使用することができる。
【００２１】
式Ｉの化合物はさらにＴＩＥ−２の活性または発現の単離または研究のために使用することができる。さらに、それらの化合物は特に未制御または阻害されたＴＩＥ−２活性に関連する疾患の診断方法における使用に特に適している。
【００２２】
本発明は、制御されていないかまたは阻害されたＶＥＧＦＲ−２活性に関連する疾患の予防および／または治療のためにＶＥＧＦＲ−２を制御、調節または阻害する方法を対象とする。
【００２３】
本発明はさらにＲａｆキナーゼの阻害薬としての化合物に関する。
【００２４】
タンパク質リン酸化反応は細胞機能を制御するための基本的な過程である。タンパク質キナーゼおよびホスファターゼの両方の協調的作用により、リン酸化反応とそれによる特定の目標タンパク質の活性を制御する。タンパク質リン酸化反応の顕著な役割の１つは、細胞外シグナルが、例えばｐ２１ras／Ｒａｓ経路における一連のタンパク質リン酸化反応および脱リン酸化反応事象により増幅および伝播されるシグナル伝達にある。
【００２５】
ｐ２１ras遺伝子は、Ｈａｒｖｅｙ(Ｈ−Ｒａｓ)およびＫｉｒｓｔｅｎ(Ｋ−Ｒａｓ)ラット肉腫ウイルスの腫瘍遺伝子として発見された。ヒトにおいて、細胞Ｒａｓ遺伝子(ｃ−Ｒａｓ)の独特の突然変異が、多くの異なるタイプの癌と関連付けられている。Ｒａｓを構造的に活性化するこれらの突然変異による対立遺伝子は、培養液中で、例えばネズミの細胞株ＮＩＨ３Ｔ３等の細胞を形質転換することが示されている。
【００２６】
ｐ２１ras腫瘍遺伝子は、ヒトの固形癌の発生および進行に対する主たる寄与体であり、すべてのヒトの癌腫の３０％において突然変異を起こす(Ｂｏｌｔｏｎら、(１９９４）Ａｎｎ.Ｒｅｐ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.,２９,１６５〜７４；Ｂｏｓ.(１９８９)Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.,４９,４６８２〜９）。Ｒａｓタンパク質は、突然変異していないその通常の形態においては、殆どすべての組織内で成長因子受容体により導かれるシグナル伝達カスケードの重要な要素である(Ａｖｒｕｃｈら、(１９９４)Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｓｃｉ.,１９,２７９〜８３）。
【００２７】
生化学的に、Ｒａｓは、グアニンヌクレオチドに結合しているタンパク質であり、ＧＴＰに結合した活性形とＧＤＰに結合した静止形の間の循環が、Ｒａｓ内在性のＧＴＰアーゼ活性およびその他の調節タンパク質により完全に制御される。Ｒａｓ遺伝子産物は、グアニン三リン酸(ＧＴＰ)およびグアニン二リン酸(ＧＤＰ)に結合し、ＧＴＰをＧＤＰに加水分解する。Ｒａｓは、ＧＴＰに結合した状態で活性である。癌細胞中のＲａｓ突然変異体において内在性ＧＴＰアーゼの活性は低下し、そのタンパク質は、その結果、例えば酵素Ｒａｆキナーゼ等の下流のエフェクターに構造的増殖シグナルを伝達する。これによりこれらの突然変異体を持っている細胞の癌性増殖がもたらされる(Ｍａｇｎｕｓｏｎら、(１９９４)Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ.,５，２４７〜５３）。Ｒａｓプロト癌遺伝子は、高等真核生物における受容体タイプおよび非受容体タイプのチロシンキナーゼにより惹起された増殖および分化シグナルを変換するために、機能的に損なわれていないＣ−Ｒａｆ−１プロト癌遺伝子を必要とする。
【００２８】
Ｃ−Ｒａｆ−１プロト癌遺伝子を活性化するためには活性化したＲａｓが必要であるが、ＲａｓがＲａｆ−１タンパク質(Ｓｅｒ/Ｔｈｒ)キナーゼを活性化する生化学的ステップは、現在かなり明らかにされている。Ｒａｆキナーゼのシグナル伝達を、非活性化抗体をＲａｆキナーゼに投与することによるか、またはＲａｆキナーゼの基質であるドミナントネガティブなＲａｆキナーゼもしくはドミナントネガティブなＭＥＫ(ＭＡＰＫＫ）の同時発現により阻害することで活性なＲａｓの効果を阻害することによって、形質転換した細胞の正常な増殖表現型への復帰がもたらされることが示されている。Ｄａｕｍら、(１９９４)Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｓｃｉ.,１９,４７４〜８０；Ｆｒｉｄｍａｎら、(１９９４)Ｊ Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.,２６９，３０１０５〜８、Ｋｏｌｃｈら、(１９９１)Ｎａｔｕｒｅ,３４９,４２６〜２８)および総説は、Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ−Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒら、Ｐｈａｒｍ.＆ Ｔｈｅｒａｐ.(２０００),８８,２２９〜２７９を参照されたい。
【００２９】
同様に、Ｒａｆキナーゼの阻害(アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドによる)は、さまざまなヒト腫瘍タイプの増殖の阻害とインビトロおよびインビボにおいて相関している(Ｍｏｎｉａら、Ｎａｔ.Ｍｅｄ.１９９６,２,６６８〜７５)。
【００３０】
Ｒａｆセリンおよびスレオニン特異的タンパク質キナーゼは、さまざまな細胞系における細胞増殖を刺激する細胞質内酵素である(Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８８)Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋにおいて；Ｔ.Ｃｕｒｒａｎ,Ｅ.Ｐ.ＲｅｄｄｙおよびＡ.Ｓｋａｌｋａ(編者)Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ,ｐｐ.２１３〜２５３；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８８)Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｓｙｍ.Ｑｕａｎｔ.Ｂｉｏｌ.５３：１７３〜１８４；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら(１９９０)Ｉｎｖ Ｃｕｒｒ.Ｔｏｐ.Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.ＰｏｔｔｅｒおよびＭｅｌｃｈｅｒｓ(編者），Ｂｅｒｌｉｎ,Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ １６６：１２９〜１３９）。
【００３１】
３つの酵素が特徴付けられている：
Ｃ−Ｒａｆ(Ｒａｆ−１)(Ｂｏｎｎｅｒ,Ｔ.Ｉ.ら、(１９８６)Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ.１４：１００９〜１０１５)、Ａ−Ｒａｆ(Ｂｅｃｋ,Ｔ.Ｗ.ら、(１９８７)Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ.１５：５９５〜６０９）、およびＢ−Ｒａｆ(Ｑｋａｗａ,Ｓ.ら、(１９９８)Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ.８：２６５１〜２６５４；Ｓｉｔｈａｎａｎｄａｍ,Ｇ.ら、(１９９０)Ｏｎｃｏｇｅｎｅ：１７７５)が明らかである。これらの酵素はさまざまな組織中でそれらの発現が異なる。Ｒａｆ−１は試験したすべての臓器およびすべての細胞株中で発現し、Ａ−ＲａｆおよびＢ−Ｒａｆはそれぞれ泌尿生殖器組織および脳組織に発現する(Ｓｔｏｒｍ,Ｓ.Ｍ.(１９９０)Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ５：３４５〜３５１)。
【００３２】
Ｒａｆ遺伝子はプロト癌遺伝子であり、それらは、特別に改変された形態で発現するとき細胞の悪性転換を惹起することができる。発癌活性化をもたらす遺伝的障害は、タンパク質のＮ−末端の負の制御ドメインの除去またはそれとの干渉により、構造的に活性なタンパク質キナーゼを発生する(Ｈｅｉｄｅｃｋｅｒ,Ｇ.ら、(１９９０)Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ.１０：２５０３〜２５１２；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８７)Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒにおいて；Ｓ.Ａ.Ａａｒｏｎｓｏｎ, Ｊ.Ｂｉｓｈｏｐ, Ｔ.Ｓｕｇｉｍｕｒａ, Ｍ.Ｔｅｒａｄａ, Ｋ.ＴｏｙｏｓｈｉｍａおよびＰ.Ｋ.Ｖｏｇｔ(編者）、Ｊａｐａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｒｅｓｓ、東京）。大腸菌発現ベクターにより用意された発癌作用があるが野生型ではないＲａｆタンパク質の異形をＮＩＨ３Ｔ３中に微量注入することにより、形態変換が生じ、ＤＮＡの合成が促進される(Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８７)Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒにおいて；Ｓ.Ａ.Ａａｒｏｎｓｏｎ, Ｊ.Ｂｉｓｈｏｐ, Ｔ.Ｓｕｇｉｍｕｒａ, Ｍ.Ｔｅｒａｄａ, Ｋ.ＴｏｙｏｓｈｉｍａおよびＰ.Ｋ.Ｖｏｇｔ(編者）、Ｊａｐａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｒｅｓｓ、東京；Ｓｍｉｔｈ,Ｍ.Ｒ.ら、(１９９０)Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ.１０：３８２８〜３８３３）。
【００３３】
そのような訳で、活性化されたＲａｆ−１は細胞増殖の細胞内活性化因子である。Ｒａｆ−１タンパク質セリンキナーゼは、Ｒａｆ腫瘍遺伝子が、細胞突然変異(Ｒａｓ復帰変異体細胞)または抗Ｒａｓ抗体の微量注入のいずれかによる細胞Ｒａｓ活性の妨害に起因する成長停止に打ち勝つため、分裂促進因子のシグナル伝達の下流のエフェクターの候補である(Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８８)Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋにおいて、Ｔ.Ｃｕｒｒａｎ, Ｅ.Ｐ.ＲｅｄｄｙおよびＡ.Ｓｋａｌｋａ(編者), Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；オランダ、ｐｐ.２１３〜２５３；Ｓｍｉｔｈ,Ｍ.Ｒ.ら、(１９８６)Ｎａｔｕｒｅ(ロンドン)３２０：５４０〜５４３）。
【００３４】
Ｃ−Ｒａｆ機能は、さまざまな膜結合型腫瘍遺伝子による形質転換および血清中に含まれる分裂促進因子による増殖促進に対して必要である(Ｓｍｉｔｈ,Ｍ.Ｒ.ら、(１９８６)Ｎａｔｕｒｅ(ロンドン)３２０：５４０〜５４３）。Ｒａｆ−１タンパク質セリンキナーゼ活性は、分裂促進因子によりリン酸化反応を介して制御され(Ｍｏｒｒｉｓｏｎ,Ｄ.Ｋ.ら、(１９８９)Ｃｅｌｌ ５８：６４８〜６５７）、それは、また、細胞内分布にも影響を及ぼす(Ｏｌａｈ,Ｚ.ら、(１９９１)Ｅｘｐ.Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ.８４：４０３；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８８)Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｓｙｍ.Ｑｕａｎｔ.Ｂｉｏｌ.５３：１７３〜１８４）。Ｒａｆ−１活性化増殖因子としては、血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)(Ｍｏｒｒｉｓｏｎ,Ｄ.Ｋ.ら、(１９８８)Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ ８５：８８５５〜８８５９）、コロニー刺激因子（Ｂａｃｃａｒｉｎｉ,Ｍ.ら、(１９９０)ＥＭＢＯ Ｊ.９：３６４９〜３６５７）、インスリン(Ｂｌａｃｋｓｈｅａｒ,Ｐ.Ｊ.ら、(１９９０)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１２１１５〜１２１１８）、上皮細胞増殖因子(ＥＧＦ)(Ｍｏｒｒｉｓｏｎ,Ｒ.Ｋ.ら、(１９８８)Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ ８５：８８５５〜８８５９）、インターロイキン−２(Ｔｕｒｎｅｒ,Ｂ.Ｃ.ら、(１９９１)Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ ８８：１２２７)およびインターロイキン−３、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(Ｃａｒｒｏｌｌ,Ｍ.Ｐ.ら、(１９９０)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１９８１２〜１９８１７)などが挙げられる。
【００３５】
細胞の分裂促進因子処理の後、一時的に活性化されたＲａｆ−１タンパク質セリンキナーゼは、核周囲領域および核に転位する(Ｏｌａｈ,Ｚ.ら、(１９９１)Ｅｘｐ.Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ.８４：４０３；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８８)Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｓｙｍ.Ｑｕａｎｔ.Ｂｉｏｌ.５３：１７３〜１８４）。活性化したＲａｆを含有する細胞は、それらの遺伝子発現のパターンが変化し(Ｈｅｉｄｅｃｋｅｒ,Ｇ.ら、(１９８９)Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｍｕｌｔｉｓｔａｇｅ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓにおいて，Ｎ.Ｃｏｂｕｒｎ(編者), Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ,Ｉｎｃ., Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ, ｐｐ.３３９〜３７４）、Ｒａｆ腫瘍遺伝子は、一時的なトランスフェクションアッセイにおいてＡｐ−１／ＰＥＡ３依存性のプロモーターからの転写を活性化する(Ｊａｍａｌ,Ｓ.ら、(１９９０)Ｓｃｉｅｎｃｅ ３４４：４６３〜４６６；Ｋａｉｂｕｃｈｉ,Ｋ.ら、(１９８９)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６４：２０８５５〜２０８５８；Ｗａｓｙｌｙｋ,Ｃ.ら、(１９８９)Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ.９：２２４７〜２２５０）。
【００３６】
Ｒａｆ−１を細胞外の分裂促進因子によって活性化するには、少なくとも２つの独立した経路：１つは、タンパク質キナーゼＣ(ＫＣ）を含有するもの、第２としておよびタンパク質チロシンキナーゼにより惹起されるもの、が存在する(Ｂｌａｃｋｓｈｅａｒ,Ｐ.Ｊ.ら、(１９９０)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１２１３１〜１２１３４；Ｋｏｖａｃｉｎａ,Ｋ.Ｓ.ら、(１９９０)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１２１１５〜１２１１８；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ,Ｄ.Ｋ.ら、(１９８８)Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ ８５：８８５５〜８８５９；Ｓｉｅｇｅｌ,Ｊ.Ｎ.ら、(１９９０)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１８４７２〜１８４８０；Ｔｕｒｎｅｒ,Ｂ.Ｃ.ら、(１９９１)Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ ８８：１２２７）。いずれの場合においても活性化にはＲａｆ−１タンパク質のリン酸化反応を必要とする。Ｒａｆ−１リン酸化反応は、自己リン酸化により増幅されるキナーゼカスケードの結果であり得る、または、ジアシルグリセロールによるＰＫＣ活性化に類似した推定上の活性化リガンドのＲａｆ−１制御ドメインへの結合により惹起される自己リン酸化によりもっぱら引き起こされ得る(Ｎｉｓｈｉｚｕｋａ,Ｙ.(１９８６)Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３３：３０５〜３１２）。
【００３７】
細胞制御を達成する主要な機構の１つは、細胞内の生化学的経路を順次調節する膜を越える細胞外シグナルの伝達によるものである。タンパク質リン酸化反応は、細胞内シグナルが分子から分子に伝播し、最後に細胞の応答をもたらす１つの過程である。これらのシグナル伝達カスケードは、多くのタンパク質キナーゼならびにホスファターゼの存在から明らかなように、高度に制御され、しばしば重複する。タンパク質のリン酸化反応は、大部分はセリン、トレオニンまたはチロシン残基において発生し、タンパク質キナーゼは、それ故、それらのリン酸化反応部位の特異性により、すなわち、セリン／トレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼに分類されている。リン酸化反応は、そのような細胞内の遍在性の過程であるためと、細胞の表現型がこれらの経路の活性度に大きく影響されるために、多くの状態および／または疾患は、キナーゼカスケードの分子成分における異常な活性化または機能の変異のいずれかに起因するものと現在では考えられている。このため、多くの注目がそれらの活性を調節することができるこれらタンパク質および化合物の特徴付けに向けられた(総説として：Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ−Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒら、Ｐｈａｒｍａ.＆.Ｔｈｅｒａｐ.,２０００,８８,２２９〜２７９参照）。
【００３８】
チロシンキナーゼおよび／またはＲａｆキナーゼのシグナル伝達を特に阻害、制御および／または調節する小化合物の合成が、それ故望ましく、本発明の狙いである。
【００３９】
本発明による化合物およびその塩は、非常に有用な薬理学的特性を有すると同時に良好な耐容性を示す。
【００４０】
とりわけ、それらはチロシンキナーゼ阻害特性を示す。本発明による化合物は酵素Ｒａｆキナーゼの阻害物質であることがなおその上に見出されている。その酵素は、ｐ２１rasの下流のエフェクターであるので、その阻害物質は、例えば、Ｒａｆキナーゼにより媒介される腫瘍および／または癌細胞の増殖の処理においてＲａｆキナーゼ経路の阻害が示されるヒトまたは動物の医学において使用するための医薬品組成物に適していることが判明している。特に、該化合物は、ヒトおよび動物の固形癌、例えばマウスの癌の治療に適しており、それは、これらの癌の進行が、Ｒａｓタンパク質シグナル伝達カスケードに依存し、したがってそのカスケードの妨害による、すなわちＲａｆキナーゼを阻害することによる治療に対して敏感であるためである。したがって、本発明による化合物または医薬品として許容されるそれらの塩は、Ｒａｆキナーゼ経路により媒介される疾患、特に、例えば癌腫(例えば、肺、膵臓、甲状腺、膀胱または大腸の）、骨髄疾患(例えば、骨髄性白血病)または腺腫(例えば、大腸絨毛腺腫）、などの固形癌を含む癌、病的血管新生および転移細胞遊走、の治療のために投与される。該化合物は、さらに、補体活性化による慢性炎症(Ｎｉｃｕｌｅｓｃｕら、(２００２)Ｉｍｍｕｎｏｌ.Ｒｅｓ.,２４：１９１〜１９９)およびＨＩＶ−１(ヒト免疫不全ウイルスタイプ１)により誘発された免疫不全症(Ｐｏｐｉｋら、(１９９８)Ｊ Ｖｉｒｏｌ,７２：６４０６〜６４１３)の治療に適している。
【００４１】
本発明による化合物は、シグナル経路、特に本明細書に記載のシグナル経路、好ましくはＲａｆキナーゼシグナル経路と相互に作用し合うことができることが見出された。本発明による化合物は、酵素に基づくアッセイ、例えば本明細書に記載のアッセイにおいて容易に実証することができる有利な生物活性を好ましくは示す。上記の酵素に基づくアッセイにおいて、本発明による化合物は、適当な範囲、好ましくはミクロモル範囲、より好ましくはナノモル範囲のＩＣ50により通常記録される阻害効果を、好ましくは示しかつ引き起こす。
【００４２】
本明細書で述べたように、これらのシグナル経路はさまざまな疾患と関連性がある。したがって、本発明による化合物は、前記シグナル経路の１つまたは複数と相互作用することによって前記シグナル経路に左右される疾患の予防および／または治療に適している。
【００４３】
本発明は、それ故、本明細書で説明したシグナル経路のプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての、本発明による化合物に関する。本発明は、それ故好ましくはＲａｆキナーゼ経路のプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての、本発明による化合物に関する。本発明は、それ故好ましくはＲａｆキナーゼのプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての、本発明による化合物に関する。本発明は、さらにより好ましくはＡ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＣ−Ｒａｆ−１からなる群から選択される１つまたは複数のＲａｆキナーゼのプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての本発明による化合物に関する。本発明は、特に好ましくはＣ−Ｒａｆ−１のプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての本発明による化合物に関する。
【００４４】
本発明は、さらに、疾患、好ましくはＲａｆキナーゼにより引き起こされ、媒介されかつ／または伝播する本明細書に記載の疾患、特にＡ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＣ−Ｒａｆ−１からなる群から選択されたＲａｆキナーゼにより引き起こされ、媒介されかつ／または伝播する疾患の治療および／または予防における本発明による１つまたは複数の化合物の使用に関する。ここで論ずる疾患は、過剰増殖性疾患および非過剰増殖性疾患の２つの群に通常分けられる。これに関して、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺過形成、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患は、非癌性疾患として見なされ、そのうち関節炎、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患は、通常、非高増殖性疾患と見なされる。これに関して、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病は、癌性疾患と見なすべきであり、そのすべてが、通常は高増殖性疾患と見なされる。特に癌細胞増殖、特にＲａｆキナーゼにより媒介される癌細胞増殖は、本発明の標的である疾患である。本発明は、それ故、前記疾患の治療および／または予防における薬剤および／または薬剤活性材料としての本発明による化合物と、前記疾患の治療および／または予防のための医薬品の調製のための本発明による化合物の使用、ならびに本発明による１つまたは複数の化合物を、その投与を必要としている患者に投与をすることを含む前記疾患の治療方法に関する。
【００４５】
本発明による化合物は、異種移植腫瘍モデルにおいてインビボの抗増殖性作用を有することを示すことができる。本発明による化合物は、高増殖性疾患を有する患者に、例えば、腫瘍の増殖を阻止するため、リンパ増殖性疾患に伴う炎症を減少させるため、組織修復による移植片拒絶または神経障害を阻止するなどのために投与する。本化合物は予防または治療目的に適する。本明細書で使用する用語「治療」とは、疾患の予防および前から存在する状態の処置の両方を指して使用される。増殖の予防は、顕在的な疾患が進行する前に、例えば腫瘍の増殖を予防する、転移性の増殖を予防する、心血管手術に伴う再狭窄を軽減するなどのため、本発明による化合物を投与することによって達成される。別法では、該化合物は、患者の臨床症状を安定化または改善することによる進行中の疾患の治療のために使用する。
【００４６】
ホストまたは患者は、任意の哺乳類の種、例えば、霊長類の種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属することができる。動物モデルは、ヒトの疾患の治療のためのモデルを提供する実験的研究に対して重要である。
【００４７】
本発明による化合物による治療に対する特定の細胞の感受性は、インビトロ試験により測定することができる。一般的には、細胞の培養液をさまざまな濃度の本発明による化合物と、活性剤が細胞死を引き起こすかまたは遊走を阻止することを可能にするのに十分な期間、通常は約１時間と１週間の間、混ぜ合わせる。インビトロ試験は、生検試料からの培養細胞株を使用して実施することができる。処理後残っている生存細胞を次に数える。
【００４８】
投与量は、使用する特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などにより変動する。薬用量は、一般的には、患者の生存率を維持しながら標的組織中の望ましくない細胞の個体群を大幅に減少させるのに十分な量である。その治療は、かなりの、例えば苦痛を与える細胞の少なくとも約５０％の減少が起こるまで一般に継続し、基本的にそれ以上望ましくない細胞が体内に検出されなくなるまで継続することができる。
【００４９】
シグナル伝達経路の同定およびさまざまなシグナル伝達経路間の相互作用の検出のために、さまざまな科学者が適切なモデルまたはモデル系を開発している。例えば、細胞培養モデル（例えば、Ｋｈｗａｊａ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ，１９９７，１６，２７８３−９３）および遺伝子組み換え動物モデル（例えば、Ｗｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００１，２０，７０６４−７０７２）。シグナル伝達カスケードにおけるある段階での測定のためには、相互作用化合物を用いてシグナルを調節することができる（例えば、Ｓｔｅｐｈｅｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｊ．，２０００，３５１，９５−１０５）。本発明の化合物はまた動物および／または細胞の培養モデルあるいは本明細書に明記している臨床疾患におけるキナーゼ依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬として用いることもできる。
【００５０】
前記キナーゼ活性の測定は、当業者によく知られている技術である。基質を用いたキナーゼ活性の測定のための一般的な試験系、例えばヒストン（例えば、Ａｌｅｓｓｉ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．１９９６，３９９，３，３３３−３３８頁）または塩基ミエリンタンパク質が、文献に記載されている（例えば、Ｃａｍｐｏｓ−Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｒ．およびＧｌｅｎｎｅｙ，Ｊｒ．，Ｊ．Ｒ．１９９２，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．．２６７，１４５３５頁）。
【００５１】
キナーゼ阻害剤を識別するためにさまざまなアッセイ系を利用することができる。シンチレーション近接アッセイ(Ｓｏｒｇら、Ｊ.ｏｆ.Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ,２００２,７,１１〜１９)およびフラッシュプレートアッセイにおいては、γＡＴＰを含む基質としてのタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化反応を測定する。阻害性化合物の存在下では、探知できる放射性シグナルは減少しているかまたは全くない。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(ＨＴＲ−ＦＲＥＴ)および蛍光偏光(ＦＰ)技術が、アッセイ方法として適している(Ｓｉｌｌｓら、Ｊ.ｏｆ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ,２００２,１９１〜２１４）。
【００５２】
他の非放射性のＥＬＩＳＡアッセイ方法は、特異的リン酸化抗体(ホスホＡＢ)を使用する。そのホスホＡＢはリン酸化した基質のみに結合する。この結合は、第２のペルオキシダーゼ複合抗ヒツジ抗体を使用する化学発光により検知することができる(Ｒｏｓｓら、丁度発行されるところ、２００２,Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｊ.、原稿ＢＪ２００２０７８６)。
【００５３】
細胞増殖と細胞死（アポトーシス）の調節解除と関連する多くの疾患が存在する。重要な状態としては、非限定で以下のものが挙げられる。本発明による化合物は、平滑筋細胞および／または炎症細胞の血管の内膜層中への増殖および／または遊走に関与し、例えば新生内膜閉塞性障害の場合におけるような、その血管を通る限定された血流を引き起こす多数の異なる状態の治療に適している。重要な閉塞性移植血管疾患としては、アテローム性動脈硬化、移植後の冠状動脈血管性疾患、静脈移植狭窄、吻合部周囲人工器官再狭窄、血管形成またはステント留置後の再狭窄、および同種のものが挙げられる。
【００５４】
本発明による化合物はまたｐ３８キナーゼ阻害剤としても適する。
【００５５】
(従来技術)
ベーチェット症候群およびブドウ膜炎の治療のためのベンゾ融合尿素は、ＷＯ２００３０３２９８９に記載されている。カルバメートおよびオキサミド化合物は、ぜんそく、アルツハイマーおよび痛みの治療のための腫瘍壊死因子阻害剤としてＷＯ２００２９６８７６に開示されている。ＷＯ２００１０４１１５は炎症及び自己免疫疾患の治療のためのサイトカイニン阻害剤として用いることができるアリールおよびヘテロアリール置換尿素を開示する。骨関節炎および潰瘍性大腸炎の治療のためのサイトカイニン阻害剤として用いることができるほかのアリールおよびヘテロアリール置換尿素はＷＯ２００００５５１３９に記載されている。炎症疾患の治療のための複素環置換尿素はＷＯ００／４３３８４に記載されている。ＥＰ０２８６９７９は抗不整脈として用いることができるアリールおよびヘテロアリール置換尿素を開示する。ＷＯ２００００６５５０は脂質ペルオキシダーゼ阻害剤としてフェニル置換尿素を開示する。Ｍａｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ.は、ＷＯ０３／０００２４５においてとりわけアレルギー性鼻炎、アテローム性動脈硬化、ぜんそくまたは癌の治療のための、置換アリールおよびヘテロアリール化合物を開示する。
【００５６】
アリールおよびヘテロアリール置換尿素誘導体は、ＷＯ００／７６５１５においてＩＬ−８受容体アンタゴニストとして記載されている。
【００５７】
（発明の概要）
本発明は、式Ｉの化合物
【００５８】
【化１】
【００５９】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、アルケニル、アルキニル、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、−ＯＨｅｔ、−Ｏ−アルキレン−Ｈｅｔ、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ10Ｒ11またはＣＯＮＲ10Ｒ11を意味し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5から選択される２つの隣接する基は、共に、また、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−を意味し、
Ｒ6、Ｒ7は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡまたはＣＮを意味し、
Ｒ8は、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡ2を意味し、
Ｒ9は、ＨまたはＡを意味し、
Ｒ10、Ｒ11は、それぞれ互いに独立して、ＨまたはＡを意味し、
Ｈｅｔは、非置換であるかまたはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＮおよび／またはカルボニル酸素（＝Ｏ）により、一置換、二置換または三置換されていてもよい１個から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式もしくは二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を意味し、
Ａは、１個から１０個のＣ原子を有しており、さらに１〜７個のＨ原子がＦおよび／または塩素によって置換されていてもよいアルキルを意味し、
Ｘ、Ｘ’は、それぞれ互いに独立して、ＮＨを意味するかまたは非存在であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する］
および医薬品として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体(あらゆる割合でのそれらの混合物を含む)に関する。
【００６０】
本発明は、また、これらの化合物の光学活性型(立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーならびに水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物という用語は、不活性溶媒分子の化合物上へのそれら相互の引力によって形成される付加物を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば一または二水和物もしくはアルコキシドである。
【００６１】
医薬品として使用可能な誘導体という用語は、例えば、本発明による化合物の塩を、またいわゆるプロドラッグ化合物も意味すると解釈される。
【００６２】
プロドラッグ誘導体という用語は、生物中で急速に開裂されて本発明による効果的な化合物を形成する、例えば、アルキルもしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより変性されている式Ｉの化合物を意味すると解釈される。
【００６３】
これらには、例えばＩｎｔ.Ｊ.Ｐｈａｒｍ．１１５，６１−６７(１９９５)に記載されている、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体も含まれる。
【００６４】
「有効量」という表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師により探究または所望される生物学的または医学的反応を引き起こす薬物または医薬有効成分の量を意味する。加えて、「治療有効量」という表現は、この量を受けなかった対象と比較して、以下の、疾病、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された治療、治癒、予防または除去、あるいは同様に疾病、訴えまたは障害の進行の減少という結果をもたらす量を意味する。「治療有効量」という表現は、また、通常の生理的機能を増すために有効である量も包含する。
【００６５】
本発明は、また、式Ｉの化合物の混合物、例えば２つのジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比の混合物の使用に関する。
これらは、特に、立体異性を示す化合物の混合物であることが好ましい。
【００６６】
本発明による化合物は、また、様々な多形的形態、例えば、無定形および結晶性の多形的形態であり得る。本発明による化合物のすべての多形的形態は、本発明によって包含され、本発明のさらなる態様である。
【００６７】
本発明は、式Ｉの化合物およびその塩に関するものであり、請求項１〜１０に記載の式Ｉの化合物ならびに医薬品として使用可能なその誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体を調製する方法であって、
ａ）Ｘ、Ｘ’がＮＨを意味する式Ｉの化合物を調製するために、
式ＩＩの化合物
【００６８】
【化２】
【００６９】
（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、請求項１で示した意味を有する）
を式ＩＩＩの化合物
【００７０】
【化３】
【００７１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、請求項１で示した意味を有する）
と反応させるか、
または
ｂ）Ｘ、Ｘ’がＮＨを意味する式Ｉの化合物を調製するために、
式ＩＶの化合物
【００７２】
【化４】
【００７３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、請求項１で示した意味を有する）
の化合物をクロロホルメート誘導体と反応させて中間体カルバメート誘導体を生じさせ、
続いてそれを式ＩＩの化合物と反応させるか、
または
ｃ）式Ｉの化合物
（式中、
Ｒ8は、ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡ2を意味し、
Ｒ10、Ｒ11は、Ｈを意味する）
を調製するために式Ｖの化合物
【００７４】
【化５】
【００７５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ＸおよびＸ’は、請求項１で示した意味を有する）
を、式ＶＩの化合物
Ｒ8−ＣＨ（ＮＨ2）−ＣＮ ＶＩ
（式中、Ｒ8は、ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡ2を意味する）
および式ＶＩＩの化合物
ＣＲ9（ＯＡ’）3 ＶＩＩ
（式中、Ｒ9は、請求項１で示した意味を有しており、Ａ’は、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを意味する）
と反応させるか、
または
ｄ）Ｘが非存在であり、Ｘ’がＮＨを意味する式Ｉの化合物を調製するために、
式ＩＩの化合物を式ＶＩＩＩの化合物
【００７６】
【化６】
【００７７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、請求項１で示した意味を有しており、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離または反応するように官能基的に変性したＯＨ基を意味する）
と反応させるか、
または
ｅ）Ｒ10、Ｒ11がＨを意味する式Ｉの化合物を、アルキル化することによって、Ｒ10、Ｒ11がＡを意味する式Ｉの化合物に転化し、
かつ／または
式Ｉの塩基または酸をその塩のうちの１つに転化することを特徴とする方法に関する。
【００７８】
上文および下文において、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、ＸおよびＸ’は、別に明白な記述がない限り式Ｉに対して示した意味を有する。
【００７９】
Ａは、アルキルを意味し、枝分かれしていない(線状)かまたは枝分かれしており、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくはメチルを意味し、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１,１−、１,２−または２,２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１,１−、１,２−、１,３−、２,２−、２,３−または３,３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１,１,２−または１,２,２−トリメチルプロピルを、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを意味する。
【００８０】
Ａは、特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１,１,１−トリフルオロエチルを意味する。Ａは、また、シクロアルキルを意味する。シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味する。
【００８１】
Ａ’は、好ましくは、メチル、エチル、プロピルまたはブチルを意味する。
【００８２】
アルキレンは、好ましくは枝分かれしておらず、好ましくは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンまたはペンチレンを意味する。
【００８３】
好ましい実施形態において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、各場合に互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、Ｈａｌ、ＣＮ、−ＯＨｅｔ、−Ｏ−アルキレン−Ｈｅｔまたは−Ｏ−アルキレン−ＮＲ8Ｒ9を意味する。
【００８４】
特に好ましい実施形態において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、各場合に互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、−Ｏ−アルキレン−Ｈｅｔまたは−Ｏ−アルキレン−ＮＲ10Ｒ11を意味する。
【００８５】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、好ましくは、各場合に互いに独立して、例えばＨ；Ａ、例えばメチルまたはエチルなど；ＯＨ、ＯＡ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシまたはトリフルオロメトキシなど；ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、例えばメチルアミノなど；ＮＡ2、例えばジメチルアミノまたはジエチルアミノなど；Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＯＡ、例えばメトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニルなど；−ＯＨｅｔ、例えば１−(ｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イルオキシまたはピペリジン−４−イルオキシなど；−Ｏ−アルキレン−Ｈｅｔ、例えば２−(ピペリジン−１−イル)エトキシまたは２−(モルホリン−４−イル）エトキシなど；−Ｏ−アルキレン−ＮＲ8Ｒ9、例えば２−アミノエトキシ、２−(ジメチルアミノ)エトキシ、２−(ジエチルアミノ)エトキシまたは２−(Ｎ,Ｎ−エチルメチルアミノ)エトキシなど；またはＣＯＮＲ8Ｒ9、例えばアミノカルボニルなどを意味する。
【００８６】
Ｒ6およびＲ7は、好ましくはＨを意味する。
Ｒ8は、好ましくはＣＯＮＨ2またはＣＮを意味する。
Ｒ10およびＲ11は、好ましくはＨを意味する。
【００８７】
Ｈｅｔは、好ましくは、非置換であるかまたはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＮまたはカルボニル酸素(＝Ｏ)により、一置換、二置換または三置換されていてもよい１個から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を意味する。
【００８８】
さらなる置換とはかかわりなく、Ｈｅｔは、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらにより好ましくは、１,２,３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１,２,４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１,２,３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１,３,４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１,２,３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２,１,３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１,４−オキサジニル、さらにより好ましくは、１,３−ベンゾジオキソール−５−イル、１,４−ベンゾジオキサン−６−イル、２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イルまたは２,１,３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルを意味する。
複素環ラジカルは、また、部分的または完全に水素化されていてよい。
【００８９】
したがって、Ｈｅｔは、また、例えば、２,３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２,５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１,３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２,３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２,５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１,４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１,４−ジオキサニル、１,３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１,４−オキサジニル、さらに好ましくは、２,３−メチレンジオキシフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニル、２,３−エチレンジオキシフェニル、３,４−エチレンジオキシフェニル、３,４−(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは６−イル、２,３−(２−オキソメチレンジオキシ)フェニルまたは同じく３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらにより好ましくは、２,３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２,３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを意味する。
【００９０】
さらに好ましい実施形態において、Ｈｅｔは、非置換であるかまたはＣＯＯＡによって一置換されていてもよい１個から３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式飽和複素環を意味する。その単環式飽和複素環は、ここでは、特に好ましくは、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを意味する。
【００９１】
Ｈｅｔは、まさに特に好ましくは、１−、２−、３−または４−ピペリジニルあるいは２−、３−または４−モルホリニルを意味し、この場合Ｈｅｔは、ＣＯＯＡにより置換されていてもよい。
【００９２】
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、またＩを、特に好ましくはＦまたはＣｌを意味する。
【００９３】
アルケニルは、好ましくは、ビニル、１−または２−プロペニル、１−ブテニル、イソブテニル、ｓ−ブテニルを表し、さらに好ましくは１−ペンテニル、イソペンテニルまたは１−ヘキセニルである。
【００９４】
アルキニルは、エチニル、プロピン−１−イルを、さらにブチン−１−、ブチン−２−イル、ペンチン−１−、ペンチン−２−またはペンチン−３−イルを表す。
【００９５】
本発明を通して、１回を超えて登場するすべての基は、同一であるかまたは異なっていてもよく、即ち互いに独立している。
【００９６】
式Ｉの化合物は、１個または複数のキラル中心を有することができ、それ故、さまざまな立体異性体の形態で存在することができる。式Ｉはすべてのこれらの形態を包含する。
【００９７】
したがって、本発明は、特に、前記基の少なくとも１つが上で示した好ましい意味のうちの１つを有する式Ｉの化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい群は、式Ｉに準拠する以下のサブ式ＩａからＩｈにより表すことができ、その中でことさら詳細に指定されていないラジカルは、式Ｉに対して示された意味を有するが、式中、
Ｉａにおいて、Ｘは、非存在であるかまたはＮＨを意味し、
Ｘ’は、ＮＨを意味し；
Ｉｂにおいて、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、Ｈａｌ、ＣＮ、−ＯＨｅｔ、−Ｏ−アルキレン−Ｈｅｔまたは−Ｏ−アルキレン−ＮＲ8Ｒ9を意味し；
Ｉｃにおいて、Ｈｅｔは、非置換であるかまたはＣＯＯＡによって一置換されていてもよい１個から３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式飽和複素環を意味し；
Ｉｄにおいて、Ｒ6、Ｒ7は、Ｈを意味し；
Ｉｅにおいて、Ｒ8は、ＣＯＮＨ2またはＣＮを意味し；
Ｉｆにおいて、Ｘは、非存在であるかまたはＮＨを意味し、
Ｘ’は、ＮＨを意味し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、Ｈａｌ、ＣＮ、−ＯＨｅｔ、−Ｏ−アルキレン−Ｈｅｔまたは−Ｏ−アルキレン−ＮＲ10Ｒ11を意味し、
Ｈｅｔは、非置換であるかまたはＣＯＯＡによって一置換されていてもよい１個から３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式飽和複素環を意味し、
Ｒ6、Ｒ7は、Ｈを意味し、
Ｒ8は、ＣＯＮＨ2またはＣＮを意味し；
Ｉｇにおいて、Ｘは、非存在であるかまたはＮＨを意味し、
Ｘ’は、ＮＨを意味し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、Ｈａｌ、ＣＮ、−ＯＨｅｔ、−Ｏ−アルキレン−Ｈｅｔまたは−Ｏ−アルキレン−ＮＲ10Ｒ11を意味し、
Ｒ6、Ｒ7は、Ｈを意味し、
Ｒ8は、ＣＯＮＨ2またはＣＮを意味し、
Ｈｅｔは、それぞれが非置換であるかまたはＣＯＯＡによって一置換されていてもよいピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを意味し；
Ｉｈにおいて、Ｘ、Ｘ’は、それぞれ互いに独立して、ＮＨを意味するかまたは非存在であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、−Ｏ−アルキレン−Ｈｅｔまたは−Ｏ−アルキレン−ＮＲ10Ｒ11を意味し、
Ｒ6、Ｒ7は、Ｈを意味し、
Ｒ8は、ＣＯＮＨ2またはＣＮを意味し、
Ｒ9は、ＨまたはＡを意味し、
Ｒ10、Ｒ11は、それぞれ互いに独立して、ＨまたはＡを意味し、
Ｈｅｔは、それぞれが非置換であるかまたはＣＯＯＡによって一置換されていてもよいピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを意味し、
Ａは、１個から１０個のＣ原子を有しており、その上、１〜７個のＨ原子がＦおよび／または塩素によって置換されていてもよいアルキルを意味し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味し、
また、医薬品として使用可能なそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体（あらゆる割合でのそれらの混合物を含む）であり得る。
【００９８】
式Ｉの化合物、ならびにまた、それらを調製するための出発材料は、さらに、文献（例えば、Houben-WeylのMethoden der organischen Chemie[有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart等の標準的な著作物）に記載されているそれ自体既知の方法により、正確には、既知であって前記反応に適した条件下で調製される。それ自体既知の変異体をここで使用することもできるがここでさらに詳細に記述しない。
【００９９】
必要に応じて、出発材料は、また、それらが反応混合物から分離せず、それよりむしろ直ちに式Ｉの化合物にさらに転化するように、in situで形成させることもできる。
【０１００】
ＸおよびＸ’がＮＨを意味する式Ｉの化合物は、好ましくは、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させることによって得ることができる。
【０１０１】
式ＩＩの化合物および式ＩＩＩの化合物は、一般的には既知である。
【０１０２】
その反応は、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリン等の有機塩基の存在下、不活性溶媒中で一般に行われる。使用する条件によって、反応時間は、数分と１４日の間であり、反応温度は、約０℃と１５０℃の間、通常は１５℃と９０℃の間、特に好ましくは１５℃と３０℃の間である。
【０１０３】
適当な不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等の炭化水素類；トリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタン等の塩素化炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)またはジオキサン等のエーテル類；エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル(ジグライム)等のグリコールエーテル類；アセトンまたはブタノン等のケトン類；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)等のアミド類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)等のスルホキシド類；二硫化炭素；ギ酸または酢酸等のカルボン酸類；ニトロメタンまたはニトロベンゼン等のニトロ化合物類；酢酸エチル等のエステル類、あるいは前記溶媒の混合物である。
【０１０４】
ＸおよびＸ’がＮＨを意味する式Ｉの化合物は、さらに好ましくは、式ＩＶの化合物をクロロホルメート誘導体、例えば、４−ニトロフェニルクロロホルメートと反応させて中間体カルバメートを生じさせ、続いてこれを式ＩＩの化合物と反応させることによって得ることができる。
【０１０５】
その反応は、酸結合剤、好ましくは、アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、あるいは、アルカリまたはアルカリ土類金属、好ましくは、カリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの弱酸のその他の塩の存在下、不活性溶媒中で一般に行われる。トリエチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ'−ジメチレンジアミン、ピリジンまたはキノリン等の有機塩基の添加も適切である。使用する条件により、反応時間は、数分と１４日の間であり、反応温度は、約０℃と１５０℃の間、通常は２０℃と１３０℃の間、特に好ましくは６０℃と９０℃の間である。
【０１０６】
適当な不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等の炭化水素類；トリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタン等の塩素化炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)またはジオキサン等のエーテル類；エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル(ジグライム)等のグリコールエーテル類；アセトンまたはブタノン等のケトン類；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)等のアミド類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)等のスルホキシド類；二硫化炭素；ギ酸または酢酸等のカルボン酸類；ニトロメタンまたはニトロベンゼン等のニトロ化合物類；酢酸エチル等のエステル類、あるいは前記溶媒の混合物である。
【０１０７】
式ＩＶの出発化合物は、一般に知られている。
【０１０８】
Ｒ8がＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡ2を意味し、Ｒ10、Ｒ11がＨを意味する式Ｉの化合物は、さらに好ましくは、式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物および式ＶＩＩの化合物と反応させることによって得ることができる。
式Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩの化合物は、一般に知られている。
【０１０９】
その反応は、上で示したように、不活性溶媒中で一般に行われる。使用する条件により、反応時間は数分と１４日の間であり、反応温度は約０℃と１５０℃の間、通常は２０℃と１３０℃の間、特に好ましくは６０℃と９０℃の間である。
【０１１０】
Ｘが非存在であり、Ｘ’がＮＨを意味する式Ｉの化合物は、さらに好ましくは式ＩＩの化合物を式ＶＩＩＩの化合物と反応させることによって得ることができる。
式ＶＩＩＩの化合物は、一般に知られている。
【０１１１】
式ＶＩＩＩの化合物において、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離のまたは反応するように修飾されたＯＨ基、例えば、活性化エステル、イミダゾリルまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニルオキシ(好ましくはメチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ(好ましくはフェニル−もしくはｐ−トリルスルホニルオキシ)などを好ましくは意味する。
【０１１２】
典型的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化のためのこのタイプの基は、文献に記載されている(例えば、Houben-WeylのMethoden der organischen Chemie[有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart等の標準的な著作物）。
【０１１３】
活性化エステルは、例えばＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドの付加により、in situで有利に形成される。
【０１１４】
ＬがＯＨを意味する式ＶＩＩＩの化合物を使用することが好ましい。
【０１１５】
その反応は、酸結合剤、好ましくは、ＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリン等の有機塩基または式ＶＩＩＩの過剰なカルボキシル成分の存在下、不活性溶媒中で一般に行われる。
【０１１６】
有利には、アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、あるいは、アルカリまたはアルカリ土類金属、好ましくは、カリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの弱酸のその他の塩を添加することもできる。
【０１１７】
使用する条件により、反応時間は数分と１４日の間であり、反応温度は約−３０℃と１４０℃の間、通常は−１０℃と９０℃の間、特に約０℃と約７０℃の間である。
適当な不活性溶媒は、上記のものである。
【０１１８】
遊離のアミノ基のアルキル化は、有機化学の通常の条件下(例えば、Houben-WeylのMethoden der organischen Chemie[有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart等の標準的な著作物に記載されている]で行われる。
【０１１９】
薬剤の塩およびその他の形態
本発明による前記化合物は、それらの最終的な塩ではない形態で使用することができる。他方、本発明はまた、技術的に知られている方法によりさまざまな有機および無機の酸および塩基から誘導することができる医薬品として許容されるこれら化合物の塩の形態でのそれらの使用に関する。式Ｉの化合物の医薬品として許容される塩の形態は、大部分を従来の方法により調製する。式Ｉの化合物が、カルボキシル基を含有する場合、その適当な塩の１つは、その化合物を適当な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を生じさせることにより形成することができる。上記塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；およびさまざまな有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミン、Ｎ−メチルグルタミンなどがある。式Ｉの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。式Ｉのいくつかの化合物の場合、酸付加塩は、これらの化合物を、医薬品として許容される有機酸および無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素等のハロゲン化水素、その他の無機酸および硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩および同種のものなど対応するそれらの塩、およびエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のアルキルおよびモノアリールスルホン酸、ならびにその他の有機酸、および、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、および同種のもの等対応するそれらの塩で処理することにより形成することができる。したがって、医薬品として許容される式Ｉの化合物の酸付加塩としては、以下のもの：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、硫酸ドデシル、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩(粘液酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が挙げられるが、これは、限定を意味しない。
【０１２０】
さらに、本発明による化合物の塩基塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄(III）塩、鉄(II）塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン(III)塩、マンガン(II)塩、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩が挙げられるが、これは限定を意味するように意図されていない。上記の塩のうち優先されるのは、アンモニウム塩、アルカリ金属塩のナトリウム塩およびカリウム塩、ならびにアルカリ土類金属塩のカルシウム塩およびマグネシウム塩である。医薬品として許容される毒性のない有機塩基から誘導される式Ｉの化合物の塩としては、第一級、第二級および第三級アミン、天然の置換アミンも含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂も含む、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジクロロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩が挙げられるが、これは限定を意味するように意図されていない。
【０１２１】
塩基性窒素含有基を含有する本発明の化合物は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルハロゲン化物、例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル硫酸、例えば、ジメチル、ジエチルおよびジアミル硫酸；（Ｃ10〜Ｃ18）アルキルハロゲン化物、例えば、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ならびにアリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルハロゲン化物、例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチル等の作用物質を用いて第四級化することができる。水溶性および油溶性の両方の本発明による化合物を上記の塩を用いて調製することができる。
【０１２２】
上記のうちの好ましい薬剤の塩としては、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが挙げられるが、これは限定を意味するように意図されていない。
【０１２３】
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、その遊離の塩基の形態を十分な量の所望の酸と接触させて、従来どおりに塩を形成させることにより調製する。遊離の塩基は、その塩の形態を塩基と接触させて従来どおりに遊離の塩基を単離することにより再生させることができる。その遊離の塩基の形態は、極性溶媒中の溶解性等の本発明のためのある一定の物理的性質に関して、対応するその塩の形態とは異なるが、一方で、その塩は、その他の点においてそのそれぞれの遊離の塩基の形態に対応する。
【０１２４】
言及したように、医薬品として許容される式Ｉの化合物の塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン等の金属類またはアミン類により形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【０１２５】
本発明による酸性化合物の塩基付加塩は、その遊離の酸の形態を十分な量の所望の塩基と接触させて、従来どおりに塩を形成させることにより調製する。その遊離の酸は、その塩の形態を酸と接触させて従来どおりに遊離の酸を単離することにより再生させることができる。その遊離の酸の形態は、極性溶媒中の溶解性等の本発明のためのある一定の物理的性質に関して、対応するその塩の形態とは異なるが、一方で、その塩は、その他の点においてそのそれぞれの遊離の酸の形態に対応する。
【０１２６】
本発明による化合物が、このタイプの医薬品として許容される塩を形成することができる複数の基を含有する場合、本発明はまた多塩も包含する。典型的な多塩の形態としては、例えば、酸性酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が挙げられるが、これは限定を意味するように意図されていない。
【０１２７】
上で述べたことに関しては、現在の関連における「医薬品として許容される塩」という表現は、特にこの塩の形態が、活性成分の遊離の形態または以前に使用された活性成分のいずれか別の塩の形態と比較してその活性成分に改良された薬物動態学的特性を与える場合に、式Ｉの化合物をその塩の１つの形態で含む活性成分を意味すると捉えるものと理解することができる。活性成分の医薬品として許容される塩の形態はまた、この活性成分にそれが以前は有していなかった望ましい薬物動態学的特性を初めて提供し、体内におけるその治療効果に対するこの活性成分の薬力学についての好ましい影響を有することさえできる。
【０１２８】
本発明は、さらに、少なくとも１つの式Ｉの化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに場合により賦形剤および／または補助剤を含む薬剤に関する。
【０１２９】
医薬品製剤は、予め定められた１投薬単位当たりの有効成分の量を含む投薬単位の形で投与することができる。上記単位は、処置する状態、投与の方法ならびに患者の年齢、体重および状態により、例えば、本発明による化合物の０．５ｍｇから１ｇ、好ましくは１ｍｇから７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇから１００ｍｇを含むことができ、または医薬品製剤は、予め定められた１投薬単位当たりの有効成分の量を含む投薬単位の形で投与することができる。好ましい投薬単位の製剤は、有効成分の上で示した１日量または分割投与量、あるいは対応するそれらの画分を含むものである。さらに、この型の医薬品製剤は、医薬品技術において一般に知られている方法を使用して調製することができる。
【０１３０】
医薬品製剤は、任意の望ましい適切な方法、例えば、経口(頬側または舌下を含む）、直腸、経鼻、局所(頬側、舌下または経皮を含む）、膣または非経口(皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む)の方法による投与に適合させることができる。上記製剤は、例えば、有効成分を賦形剤(１つまたは複数)または補助剤(１つまたは複数)と組み合わせることにより、医薬品技術において知られているすべての方法を使用して調製することができる。
【０１３１】
経口投与に適合する医薬品製剤は、例えばカプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液；食用気泡または気泡食品；あるいは水中油滴型乳濁液または油中水滴型乳濁液等の独立単位として投与することができる。
【０１３２】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形の経口投与の場合、有効成分要素は、例えばエタノール、グリセロール、水および同種のものなど、経口で、毒性がなく、医薬品に許容される不活性の賦形剤と組み合わせることができる。粉末は、化合物を適当な細かい粒度に粉砕し、それを同じように粉砕した医薬品用賦形剤、例えば食用になる炭水化物等、例えばデンプンまたはマンニトール等と混合することにより調製する。香料、防腐剤、分散剤および染料をさらに存在させることができる。
【０１３３】
カプセルは、粉末混合物を上記のように調製し、成型したゼラチンの殻にそれを充填することにより製造する。例えば、高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固形のポリエチレングリコール等の流動促進剤および滑剤を充填作業の前に粉末混合物に添加することができる。例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム等の錠剤分解物質または可溶化剤を、カプセルが摂取された後の薬剤の有効性を改良するためにさらに加えることができる。
【０１３４】
さらに、所望によりまたは必要に応じて、適当な結合剤、滑剤および錠剤分解物質ならびに染料をその混合物中にさらに組み込むことができる。適当な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖例えばグルコースまたはβ−ラクトース等、トウモロコシからつくった甘味料、天然および合成ゴム例えばアラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム等、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス類などが挙げられる。これらの剤形に使用される滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。錠剤分解物質としては、それらに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、その混合物を粒状にするか乾式プレスにかけ、滑剤および錠剤分解物質を加え、全体の混合物を加圧成型して錠剤を生じさせることにより製剤化する。粉末混合物は、適当な方法で粉砕した化合物を、上記のような希釈剤または基材および場合により結合剤例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン等、溶解遅延剤例えばパラフィン等、吸収促進剤例えば第四級塩等、および／または吸収剤例えばベントナイト、カオリンまたは第二リン酸カルシウム等と混合することにより調製する。粉末混合物は、それを結合剤例えばシロップ、デンプン糊、アカディア(acadia)粘液またはセルロースまたはポリマー材料の溶液等、で湿潤させ、それを加圧して篩を通すことにより顆粒状にすることができる。顆粒化の別法として、粉末混合物を打錠器に通し、不均一の形状の塊りを生じさせてそれを破砕して顆粒を形成させることもできる。その顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱物油を添加して錠剤の鋳型へのくっつきを防止するように滑らかにすることができる。その滑らかにした混合物を、次に加圧して錠剤を生じさせる。本発明による化合物はまた、自由に流れる不活性賦形剤と混合し、次いで、顆粒化または乾式プレスのステップを行わずに直接加圧して錠剤を生じさせることもできる。セラックシール層、糖またはポリマー材料の層からなる透明または不透明な保護層およびワックスの光沢層が存在してもよい。異なる用量単位の間を区別することができるように、染料をこれらのコーティングに添加することができる。
【０１３５】
経口液例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤等は、所定量が化合物の事前に特定した量を含むように用量単位の形で調製することができる。シロップは適当な香料の水溶液中に化合物を溶解することによって調製することができ、一方、エリキシル剤は毒性のないアルコール媒体を使用して調製する。懸濁剤は毒性のない媒体中に化合物を分散させることによって製剤化することができる。可溶化剤および乳化剤例えばエトキシレート化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類等、防腐剤、香料添加剤例えばペパーミント油等、あるいは天然甘味料もしくはサッカリン、またはその他の人工甘味料などをさらに添加することができる。
【０１３６】
経口投与のための用量単位の製剤は、所望に応じて、マイクロカプセルに封入することができる。その製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスおよび同種のもの中の粒子材料のコーティングまたは埋め込みによって、放出が延長または遅延するように調製することができる。
【０１３７】
式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理的に機能する誘導体はまた、例えば小さい単層小胞、大きい単層小胞および多層小胞等のリポソーム送達系の形で投与することができる。リポソームは、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン等さまざまなリン脂質から形成することができる。
【０１３８】
式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理的に機能する誘導体はまた、化合物分子が結合する個々の担体としてモノクローナル抗体を使用して送達することもできる。該化合物はまた、目標の薬剤の担体としての可溶性ポリマーに結合させることもできる。上記ポリマーは、パルミトイル基により置換されている、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリシンを包含し得る。該化合物は、さらに、薬剤の制御放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの類、例えば、ポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリラート、およびヒドロゲルの橋かけまたは両親媒性ブロック共重合体に結合させることができる。
【０１３９】
経皮的投与に適合する医薬品製剤は、レシピエントの表皮に伸ばして密接に接触させる独立した硬膏剤として投与することができる。かくして、例えば、有効成分は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３(６)，３１８(１９８６)中、一般用語で記載されているイオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
【０１４０】
局所投与に適合する医薬品化合物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤または油剤として製剤化することができる。
【０１４１】
眼またはその他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療のためには、製剤は、好ましくは局所の軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を与える製剤の場合、有効成分はパラフィンまたは水混和性のクリーム基剤のいずれかと共に使用することができる。別法では、有効成分は水中油滴型クリーム基剤または油中水滴型基剤により製剤化して、クリーム剤を生じさせることができる。
【０１４２】
眼の局所適用に対応する医薬品製剤としては点眼液が挙げられ、その有効成分は適当な担体、特に水性溶媒中に溶解または懸濁させる。
【０１４３】
口中の局所適用に対応する医薬品製剤としては、トローチ剤、パステル剤およびうがい薬が含まれる。
【０１４４】
直腸投与に適合する医薬品製剤は、座剤または浣腸剤の形で投与することができる。
【０１４５】
担体物質が固体である経鼻投与に適合する医薬品製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗い粉末を含み、それは、鼻呼吸をするやり方で、すなわち、鼻の近くに保持した粉末を含有する容器から鼻腔を通して急速に吸入することにより投与される。担体物質が液体の鼻腔用スプレーまたは鼻点滴剤としての投与に適した製剤は、水または油中の有効成分の溶液を含む。
【０１４６】
吸入による投与に適合する医薬品製剤は、微細な粒子状粉末または霧を含み、それはさまざまな型のエアロゾルの加圧容器、噴霧器または吸入器により発生させることができる。
【０１４７】
膣投与に適合する医薬品製剤は、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫またはスプレー製剤として投与することができる。
【０１４８】
非経口的投与に適合する医薬品製剤としては、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤および溶質を含んでおり、それを用いて製剤を治療されるレシピエントの血液と等張にする水性および非水性の無菌の注射液、ならびに懸濁媒体および増粘剤を含むことができる水性および非水性の無菌の懸濁剤が挙げられる。その製剤は、単回投与または複数回投与の容器、例えば密閉したアンプルおよびガラス瓶で投与することができ、使用直前に無菌の担体液(例えば注射のための水)の添加のみが必要であるように凍結乾燥した状態で保存することができる。処方せんにしたがって調製される注射液または懸濁剤は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１４９】
上で特に言及した構成要素に加えて、該製剤が、独特のタイプの製剤に対して技術的に通常のその他の作用物質も含むことができることは言うまでも無く、したがって、例えば、経口投与に適する製剤は香料を含むことができる。
【０１５０】
式Ｉの化合物の治療有効量は、例えば、その動物の年齢と体重、治療を必要とする正確な状態、およびその重傷度、製剤の性質および投与の方法を含む多数の要因に依存し、最終的には治療をする医師または獣医により決定される。しかしながら、腫瘍性増殖、例えば結腸癌または乳癌の治療のための本発明による化合物の有効量は、一般に、１日にレシピエント(哺乳類)の体重１ｋｇ当たりの０．１から１００ｍｇの範囲、特に、典型的には、１日に体重１ｋｇ当たりの１から１０ｍｇの範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成熟した哺乳類に対する１日当たりの実際量は、通常、７０と７００ｍｇの間であり、この量は、１日当たりの単回投与量として、または通常は、全体の１日の投与量が同じになるように１日当たりの連続した分割投与量(例えば、２回、３回、４回、５回または６回等)として投与することができる。塩または溶媒和物あるいはそれらの生理的に機能する誘導体の有効量は、本発明による化合物それ自体の有効量の一部分として決定することができる。同様の投与量が上記のその他の状態の治療に対して適しているものと見なすことができる。
【０１５１】
本発明は、その上、少なくとも１つの式Ｉの化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体と、少なくとも１つのさらなる薬剤有効成分を含む薬剤に関する。
【０１５２】
本発明はまた、
（ａ）式Ｉの化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の有効量と、
（ｂ）さらなる薬剤有効成分の有効量
の別々のパックからなるセット(キット)に関する。
【０１５３】
該セットは、箱、個々の瓶、袋またはアンプル等の適当な容器よりなる。そのセットは、例えば、それぞれが有効量の式Ｉの化合物ならびに／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体と、有効量のさらなる薬剤有効成分を、溶解された形または凍結乾燥された形で含む。
【０１５４】
(使用)
本化合物は、チロシンキナーゼにより誘発される疾患の治療における、哺乳類特に人に対する医薬品有効成分として適している。これらの疾患としては、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の増殖を促進するする病的な新血管形成(または血管新生)、眼の新血管形成(糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症など)および炎症(乾癬、関節リウマチなど)が挙げられる。
【０１５５】
本発明は、式Ｉの化合物および／またはそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物の、癌の治療および予防のための薬剤を調製するための使用を含む。治療のため選択される癌腫は、脳癌、尿生殖路癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌および肺癌の群から始まる。選択される癌の形態のさらなる群は、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫および乳癌である。
【０１５６】
同様に含まれるのは、本発明の請求項１に記載の化合物および／またはそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物の、血管新生が関与する疾患の治療または予防のための薬剤を調製するための使用である。
【０１５７】
血管新生が関与する上記疾患は、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症および同種のもの等の眼疾患である。
【０１５８】
式Ｉの化合物ならびに／またはそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物の、炎症性疾患の治療または予防のための薬剤を調製するための使用も、また、本発明の範囲に含まれる。上記炎症性疾患の例としては、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎、遅延型過敏反応などが挙げられる。
【０１５９】
同様に含まれるのは、本発明による化合物ならびに／またはそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物の、哺乳類におけるチロシンキナーゼ誘発性疾患もしくはチロシンキナーゼ誘発性状態の治療または予防のための薬剤を調製するための使用であって、この方法は、本発明による化合物の治療有効量を、上記治療を必要としている病気の哺乳動物に投与する。その治療量は、その特定の疾患によって変化し、必要以上の努力無しで当該技術に熟達した者によって決定され得る。
【０１６０】
本発明はまた、式Ｉの化合物ならびに／またはそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物の、網膜血管新生の治療または予防のための薬剤を調製するための使用を含む。
【０１６１】
糖尿病性網膜症および加齢黄斑変性症等の眼疾患の治療または予防のための方法は、同じく本発明の一部である。関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎および遅延型過敏反応等の炎症性疾患の治療または予防、ならびに骨肉腫、骨関節炎およびクル病の群に由来する骨の病態の治療または予防のための使用は、同じく本発明の範囲に含まれる。
【０１６２】
「チロシンキナーゼ誘発性疾患または状態」という表現は、１つまたは複数のキナーゼの活動によって決まる病的状態を指す。チロシンキナーゼは、増殖、接着ならびに遊走および分化を含むさまざまな細胞活動のシグナル伝達経路に直接または間接的に参加する。チロシンキナーゼ活性と関連する疾患としては、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の増殖を促進する病的な新血管形成、眼の新血管形成(糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症など)および炎症(乾癬、関節リウマチなど)が挙げられる。
【０１６３】
本発明による化合物は、癌の治療のために患者に投与することができる。本化合物は、腫瘍の血管新生を阻害し、それにより腫瘍の増殖に影響を及ぼす(Ｊ.Ｒａｋら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ,５５：４５７５〜４５８０,１９９５)。本発明による化合物の血管新生阻害特性はまた、網膜新生血管と関係するある一定の形の失明の治療にも適している。
【０１６４】
本発明による化合物はまた、癌化骨軟化症としても知られる、骨肉腫、骨関節炎およびクル病(Ｈａｓｅｇａｗａら，Ｓｋｅｌｅｔａｌ Ｒａｄｉｏｌ.２８，ｐｐ.４１〜４５,１９９９；Ｇｅｒｂｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ.５，Ｎｏ.６，ｐｐ．６２３〜６２８，Ｊｕｎｅ １９９９)等のある骨の病態の治療にも適している。ＶＥＧＦは、成熟した破骨細胞中に発現するＫＤＲ／Ｆｌｋ−１を介して破骨細胞の骨吸収を直接促進するため(ＦＥＢＳ Ｌｅｔ．４７３：１６１〜１６４(２０００)；Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４１：１６６７(２０００））、本化合物はまた、骨粗鬆症およびパジェット病等の骨吸収と関係する状態の治療および予防にも適する。
【０１６５】
該化合物はまた、脳卒中等の脳の虚血の発症の後に起こる組織障害を、虚血に続く脳水腫、組織障害および再灌流傷害を減少することによって(Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ １１：２６５〜２７０(１９９８)；Ｊ.Ｃｌｉｎ.Ｉｎｖｅｓｔ．１０４：１６１３〜１６２０(１９９９)）、減少または予防するために使用することができる。
【０１６６】
本発明は、したがって、式Ｉの化合物、ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の、キナーゼシグナル伝達の、阻害、制御および／または調節が役割を果たす疾患の治療用の薬剤を調製するための使用に関する。
【０１６７】
選択は、ここで、チロシンキナーゼおよびＲａｆキナーゼの群から選ばれるキナーゼに与えられる。
【０１６８】
そのチロシンキナーゼは好ましくはＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲおよび／またはＦＬＴ／ＫＤＲである。
【０１６９】
請求項１による化合物によるチロシンキナーゼの阻害により影響される疾患を治療する薬剤を調製するための、式Ｉの化合物、ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の使用が選択される。
【０１７０】
請求項１による化合物によるＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲおよび／またはＦＬＴ／ＫＤＲの阻害により影響される疾患を治療する薬剤を調製するための使用が特に選択される。
【０１７１】
特別な選択は、疾患が固形腫瘍である疾患の治療のための使用に与えられる。
【０１７２】
前記固形腫瘍は、好ましくは、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部および頸部、食堂、頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および／または肺の腫瘍の群から選択される。
【０１７３】
前記固形腫瘍は、さらに好ましくは、肺腺腫癌、小細胞癌、膵臓癌、膠芽細胞腫、結腸癌および乳癌の群から選択される。
【０１７４】
優先的には、血液および免疫系の腫瘍の処置のための使用であり、好ましくは急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍の処置のための使用である。
【０１７５】
本発明は、さらに式Ｉの化合物の、血管新生が関与する疾患の治療のための使用に関する。
該疾患は好ましくは眼疾患である。
【０１７６】
本発明は、さらに、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症および／または炎症性疾患の治療のための使用に関する。
【０１７７】
該炎症性疾患は、好ましくは、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎および遅延型過敏反応からなる群から選択される。
【０１７８】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物の、骨の病態の治療のためであって、該骨の病態が、骨肉腫、骨関節炎およびクル病の群を起源とするものである使用に関する。
【０１７９】
式Ｉの化合物は、Ｒａｆキナーゼ(該Ｒａｆキナーゼは、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＲａｆ−１からなる群から選択される)により引き起こされ、媒介されかつ／または伝播する疾患を治療する薬剤を調製するために適している。
【０１８０】
過剰増殖性疾患および非過剰増殖性疾患の群からの疾患を治療するための使用が好ましい。
【０１８１】
これらは癌性疾患または非癌性疾患である。
その非癌性疾患は、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺過形成、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患からなる群から選択される。
その癌性疾患は、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病からなる群から選択される。
【０１８２】
式Ｉの化合物はまた、治療中の状態に対してそれらが特に有用であるために選択される他のよく知られた治療薬と同時に投与することもできる。例えば、骨の状態の場合、有利である組み合わせとしては、アレンドロネートおよびリセドロネート等の再吸収抑制性ビスフォスフォネート、αｖβ３拮抗薬等のインテグリン遮断薬(以下でさらに明らかにする）、プレムプロ(Prempro)(登録商標）、プレマリン(Premarin)(登録商標）およびＥｎｄｏｍｅｔｒｉｏｎ(登録商標)等のホルモン補充療法で使用される共役エストロゲン；ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ＣＰ−３３６，１５６(Pfizer)およびラソフォキシフェン(lasofoxifene)等の選択的エストロゲン受容体調節物質(ＳＥＲＭ）、カテプシンＫ阻害薬、およびＡＴＰプロトンポンプ阻害薬とのものが挙げられる。
【０１８３】
本化合物はまた、既知の抗癌剤との組み合わせにも適している。これらの既知の抗癌剤としては、以下の：エストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞傷害性作用物質、抗増殖性作用物質、プレニル化タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬およびその他の血管新生阻害薬が挙げられる。本化合物は、放射線治療と同時に投与するのに特に適している。放射線治療との組み合わせにおけるＶＥＧＦ阻害の相乗効果が技術的に記載されている(ＷＯ００／６１１８６参照）。
【０１８４】
「エストロゲン受容体調節物質」とは、その機構は無視して、エストロゲンの受容体への結合を干渉するかまたは阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体調節物質の例としては、非限定で、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−[７−(２,２−ジメチル−ｌ−オキソプロポキシ−４−メチル−２−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル)フェニル２,２−ジメチルプロパノアート、４,４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２,４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６が挙げられる。
【０１８５】
「アンドロゲン受容体調節物質」とは、機構は無視して、アンドロゲンの受容体への結合を干渉するかまたは阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体調節物質の例としては、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害薬、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンが挙げられる。
【０１８６】
「レチノイド受容体調節物質」とは、機構は無視して、レチノイドの受容体への結合を干渉するかまたは阻害する化合物を指す。上記レチノイド受容体調節物質の例としては、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−(４'−ヒドロキシフェニル)レチナミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが挙げられる。
【０１８７】
「細胞傷害性作用物質」とは、主として細胞機能に対する直接作用によるかまたは細胞減数分裂を伴う阻害もしくは干渉により細胞死をもたらす化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、マイクロチューブリン阻害薬およびトポイソメラーゼ阻害薬が含まれる。
【０１８８】
細胞傷害性作用物質の例としては、非限定で、チラパザミン、セルテネフ、カケクチン、イフォスアミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモロゾマイド、ヘプタプラチン(heptaplatin）、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロフォスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム(dibrospidium chloride）、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ(２−メチルピリジン)白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、(トランス，トランス，トランス)ビス−μ−(ヘキサン−１,６−ジアミン)μ−[ジアミン白金(II)]ビス[ジアミン(クロロ)白金(II)]テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン(diarizidinylspermine）、三酸化ヒ素、１−(11−ドデシルアミノ−l0−ヒドロキシウンデシル)−３,７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトザントロン、ピラルビシン、ピナフィド(pinafide）、バイルビシン(valrubicin）、アムルビシン、アンチネオプラストン、３'−デアミノ−３'−モルホリノ−13−デオキソ−10−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン(galarubicin)、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシンが挙げられる(ＷＯ００／５００３２参照）。
【０１８９】
マイクロチューブリン阻害薬の例としては、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３',４'−ジデヒドロ−４'−デオキシ−８'−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オウリスターチン（auristatin）、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド、無水ビンブラスチン、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。
【０１９０】
トポイソメラーゼ阻害薬のいくつかの例は、トポテカン、ヒカプタミン(hycaptamine)、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３',４'−Ｏ−エキソベンジリデンシャルトルーシン(chartreusin)、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ[３,４,５−ｋｌ]アクリジン−２−(６Ｈ)プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ,12Ｈ−ベンゾ[デ]ピラノ[３',４':ｂ,７]インドリジノ[１,２ｂ]キノリン−10,13(９Ｈ,15Ｈ)ジオン、ルルトテカン(lurtotecan)、７−[２−(Ｎ−イソプロピルアミノ)エチル](20Ｓ)−カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２'−ジメチルアミノ−２'−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９−ヒドロキシ−５,６−ジメチル−６Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]カルバゾール−ｌ−カルボキシアミド、アスラクライン(asulacrine）、(５ａ,５aB,８aa,９ｂ)−９−[２−[Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−Ｎ−メチルアミノ]エチル]−５−[４−ヒドロキシ−３,５−ジメトキシフェニル]−５,５ａ,６,８,８ａ,９−ヘキソヒドロフロ(３',４':６,７)ナフト(２,３−ｄ)−１,３−ジオキソール−６−オン、２,３−(メチレンジオキシ)−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ[ｃ]フェナントリジニウム、６,９−ビス[(２−アミノエチル)アミノ]ベンゾ[ｇ]イソキノリン−５,10−ジオン、５−(３−アミノプロピルアミノ)−７,10−ジヒドロキシ−２−(２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ[４,５,１−デ]アクリジン−６−オン、Ｎ−[１−[２(ジエチルアミノ)エチルアミノ]−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］フォルムアミド、Ｎ−(２−(ジメチルアミノ)エチル)アクリジン−４−カルボキシアミド、６−[[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ[２,１−ｃ]キノリン−７−オンおよびジメスナである。
【０１９１】
「抗増殖性作用物質」としては、アンチセンスＲＮＡおよびアンチセンスＤＮＡのオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、ＩＮＸ３００１など、および、代謝拮抗物質、例えば、エノシタビン、カルモフール、テガフル、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスファート、フォステアビン水酸化ナトリウム(fosteabine sodium hydrate)、ラルチトレキセド、パルチトレキシド(paltitrexid）、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２'−デオキシ−２'−メチリデンシチジン、２'−フルオロメチレン−２'−デオキシシチジン、Ｎ−[５−(２,３−ジヒドロベンゾルリル)スルホニル]−Ｎ'−(３,４−ジクロロフェニル)尿素、Ｎ６−[４−デオキシ−４−[Ｎ２−[２(Ｅ),４(Ｅ)−テトラデカジエノイル]グリシルアミノ]−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アピリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン(troxacitabine）、４−[２−アミノ−４−オキソ−４,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ[５,４−ｂ]−１,４−チアジン−６−イル−(Ｓ)−エチル]−２,５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、11−アセチル−８−(カルバモイルオキシメチル)−４−フォルミル−６−メトキシ−14−オキサ−１,11−ジアザテトラシクロ(７.４.１.０.０)テトラデカ−２,４,６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワンソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２'−シアノ−２'−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンなどが挙げられる。「抗増殖性作用物質」としてはまた、「血管新生阻害薬」のもとで掲げたもの以外のトラスツズマブ等の増殖因子に対するモノクローナル抗体、および組換えウイルスが介在する遺伝子により送達することができるｐ５３等の腫瘍抑制遺伝子導入も含まれる(例えば、米国特許第６０６９１３４号参照）。
【０１９２】
本発明は、さらに、疾患を治療する薬剤を調製するための式Ｉの化合物の使用に関するものであり、その疾患は血管新生障害を特徴とする。その疾患は好ましくは癌性の疾患である。
血管新生障害は、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＲＦ−２および／またはＶＥＧＦＲ−３活性が阻害されることにより好ましくはもたらされる。
したがって、ＶＥＧＲＦ−２活性を阻害する薬剤を調製するための本発明による化合物の使用もまた特に優先される。
【０１９３】
アッセイ
実施例に記載した式Ｉの化合物は、下記のアッセイ法により試験され、キナーゼ阻害活性を有することが見出された。他のアッセイ法は、文献から知られており当業者により容易に実施することができる(例えば、Ｄｈａｎａｂａｌら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５９：１８９〜１９７；Ｘｉｎら、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２７４：９１１６〜９１２１；Ｓｈｅｕら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.１８：４４３５〜４４４１；Ａｕｓｐｒｕｎｋら、Ｄｅｖ.Ｂｉｏｌ.３８：２３７〜２４８；Ｇｉｍｂｒｏｎｅら、Ｊ.Ｎａｔｌ.Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ.５２：４１３〜４２７；Ｎｉｃｏｓｉａら、Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ １８：５３８〜５４９を参照）。
【０１９４】
ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ
ＶＥＧＦ受容体活性は、放射標識されたリン酸塩を４：１のポリグルタミン酸／チロシン基質(ｐＥＹ)に組み込むことによって測定する。リン酸化したｐＥＹ生成物は、フィルター膜に捕捉され、放射標識されたリン酸塩の組み込みが、シンチレーション計数により数量化される。
【０１９５】
材料
ＶＥＧＦ受容体キナーゼ
ヒトＫＤＲの細胞間チロシンキナーゼドメイン(Ｔｅｒｍａｎ，Ｂ.Ｉ.ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ(１９９１)Ｖｏｌ.６，ｐｐ.１６７７〜１６８３.)およびＦｌｔ−１(Ｓｈｉｂｕｙａ，Ｍ.ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ(１９９０)Ｖｏｌ.５，ｐｐ.５１９〜５２４)は、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ(ＧＳＴ）遺伝子融合タンパク質としてクローン化した。これは、ＧＳＴ遺伝子のカルボキシル末端におけるインフレーム融合物としてのＫＤＲキナーゼの細胞質ドメインをクローン化することによって達成された。可溶性組換え型ＧＳＴキナーゼドメイン融合タンパク質を、バキュロウイルス発現ベクター(ｐＡｃＧ２Ｔ、Pharmingen社)を使用してヨトウガ(Spodoptera frugiperda(Ｓｆ２１))由来昆虫細胞(Invitrogen社)中に発現させた。
【０１９６】
溶解緩衝液
５０ｍＭのトリス(ｐＨ７.４）、０.５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０.５％のトリトンＸ−１００、１０％のグリセロール、ロイペプチン、ペプスタチン、アプロチニンの各１０ｍｇ／ｍｌ、および１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフッ化物(すべてSigma社）。
【０１９７】
洗浄緩衝液
５０ｍＭのトリス(ｐＨ７.４）、０.５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０.０５％のトリトンＸ−１００、１０％のグリセロール、ロイペプチン、ペプスタチン、アプロチニンの各１０ｍｇ／ｍｌ、および１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフッ化物
透析用緩衝液
５０ｍＭのトリス(ｐＨ７.４）、０.５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０.０５％のトリトンＸ−１００、５０％のグリセロール、ロイペプチン、ペプスタチン、アプロチニンの各１０ｍｇ／ｍｌ、および１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフッ化物。
【０１９８】
１０×反応緩衝液
２００ｍＭのトリス(ｐＨ７.４）、１.０ＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのＭｎＣｌ2、１０ｍＭのＤＴＴおよび５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン[ＢＳＡ](Sigma社)
酵素希釈緩衝液
５０ｍＭのトリス（ｐＨ７.４）、０.１ＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、１０％のグリセロール、１００ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ。
【０１９９】
１０×基質
７５０μｇ／ｍｌのポリ(グルタミン酸／チロシン；４：１)（Sigma社）
停止溶液
３０％トリクロロ酢酸、０.２Ｍのピロリン酸ナトリウム（いずれもFisher社）
洗浄溶液
１５％トリクロロ酢酸、０.２Ｍのピロリン酸ナトリウム
フィルタープレート
ミリポア＃ＭＡＦＣ ＮＯＢ、ＧＦ／Ｃグラスファイバー ９６−ウェルプレート。
【０２００】
方法Ａ−タンパク質精製
１．Ｓｆ２１細胞に、５ウイルス粒子／細胞の感染多重度の組換えウイルスにより感染させ、２７℃で４８時間培養した。
【０２０１】
２．すべてのステップを４℃で実施した。感染した細胞は、1000×ｇで遠心分離することにより収集し、１/１０容の溶解緩衝液により４℃で３０分間溶解させ、続いて100.000×ｇで１時間の遠心分離をした。その上清を次に溶解緩衝液で平衡化させたグルタチオンセファローズカラム(Pharmacia社)に通し、５容の同じ緩衝液、続いて５容の洗浄緩衝液で洗浄した。組換え型ＧＳＴ−ＫＤＲタンパク質を洗浄緩衝液／１０ｍＭの還元グルタチオン(Sigma社)により溶出し、透析用緩衝液に向かって透析させた。
【０２０２】
方法Ｂ−ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ
１．５０％ＤＭＳＯ中のアッセイに５μｌの阻害薬または対照を加える
２．５μｌの１０×反応緩衝液、５μｌの２５ｍＭ ＡＴＰ／１０μＣｉ[33Ｐ]ＡＴＰ（Amersham社）および５μｌの１０×基質を含有する３５μｌの反応混合物を加える
３．酵素希釈緩衝液中の１０μｌのＫＤＲ(２５ｎＭ)を添加することにより反応を開始させる
４．混合し、室温で１５分間培養する
５．５０μｌの停止溶液を加えて反応を停止させる
６．４℃で１５分間培養する
７．９０μｌのアリコートをフィルタープレートに移す
８．吸引し、洗浄溶液により３回洗浄する
９．３０μｌのシンチレーションカクテルを加え、プレートをシールし、Ｗａｌｌａｃｅ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンターで数える。
【０２０３】
ヒト臍静脈内皮細胞有糸分裂誘発アッセイ
増殖因子に対して細胞分裂応答を仲介するＶＥＧＦ受容体の発現は、血管内皮細胞に大部分は限定される。培養液中のヒト臍静脈内皮細胞(ＨＵＶＥＣ)は、ＶＥＧＦの処置により増殖し、ＶＥＧＦ刺激に対するＫＤＲキナーゼ阻害薬の影響を数量化するアッセイ系として使用することができる。記載されているアッセイにおいて、静止状態のＨＵＶＥＣの単層は、ＶＥＧＦまたは塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)の添加２時間前に、媒体または試験化合物で処理する。ＶＥＧＦまたはｂＦＧＦに対する細胞分裂の応答は、[3Ｈ]チミジンの細胞ＤＮＡへの取り込みを計量することによって測定する。
【０２０４】
材料
ＨＵＶＥＣ
初代培養単離品としての凍結ＨＵＶＥＣを、クロネティクス社(Clonetics Corp.)から購入する。その細胞は、内皮増殖培地(ＥＧＭ；クロネティクス社)で得られ、継代３〜７における分裂促進アッセイに使用する。
【０２０５】
培養皿
ＮＵＮＣＬＯＮ ９６ウェルポリスチレン組織培養皿(ＮＵＮＣ ＃１６７００８）
アッセイ培地
１ｇ／ｍｌのグルコース(低グルコースＤＭＥＭ；Mediatech社)と１０％(Ｖ/Ｖ)のウシ胎仔血清(Clonetics社)を含有するダルベッコ変法イーグル培地
試験化合物
試験化合物の作業原液は、１００％ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)中に、それらの望ましい最終濃度の４００倍の大きさに希釈する。１倍濃度への最終の希釈は、細胞に加える直前にアッセイ培地中で行った。
【０２０６】
１０×増殖因子
ヒトＶＥＧＦ１６５(５００ｎｇ／ｍｌ；Ｒ＆Ｄ Systems社)およびｂＦＧＦ(１０ｎｇ／ｍｌ；Ｒ＆Ｄ Systems社)の溶液をアッセイ培地中で調製する。
１０×［3Ｈ］チミジン
［メチル−3Ｈ］チミジン(２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Dupont-NEN社)を低グルコースＤＭＥＭ培地中８０μＣｉ／ｍｌに希釈する。
【０２０７】
細胞洗浄培地
１ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン(Boehringer-Mannheim社)を含有するハンクの平衡塩類溶液(Hank's balanced salt solution）
細胞溶解液
１Ｎ ＮａＯＨ、２％(ｗ/ｖ）のＮａ2ＣＯ3。
【０２０８】
方法１
ＥＧＭ中に保存したＨＵＶＥＣ単層を、トリプシン化によって収集し、９６ウェルプレートに１ウェル当たり１００μｌのアッセイ培地につき４０００個の細胞密度で蒔く。５％のＣＯ2を含有する湿った雰囲気中、３７℃で２４時間にわたり細胞増殖を阻止する。
【０２０９】
方法２
増殖阻止培地を、媒体(０.２５％[ｖ/ｖ]のＤＭＳＯ)または望ましい最終濃度の試験化合物のいずれかを含有する１００μｌのアッセイ培地により置換する。測定はすべて３回繰り返して行う。細胞を次に、試験化合物が細胞に入るようにするため、３７℃／５％ＣＯ2で２時間培養する。
【０２１０】
方法３
２時間にわたる前処理の後、細胞を、アッセイ培地、１０×ＶＥＧＨ溶液または１０×ｂＦＧＦ溶液のいずれかの１０μｌ／ウェルを添加して刺激する。細胞を次に３７℃／５％ＣＯ2で培養する。
【０２１１】
方法４
２４時間後、増殖因子の存在下、１０×[3Ｈ]チミジン(１０μｌ／ウェル)を加える。
【０２１２】
方法５
［3Ｈ］チミジンの添加３日後、培地を吸引により除去し、細胞を細胞洗浄培地で２度洗浄する(４００μｌ/ウェルに続いて２００μｌ/ウェル）。洗浄した接着細胞を、次に、細胞溶解液(１００μｌ/ウェル)を加え、３７℃に３０分加温して可溶化する。細胞溶解物を、１５０μｌの水を含有する７ｍｌのシンチレーションガラス瓶に移す。シンチレーションカクテル(５ｍｌ/ガラス瓶)を加え、細胞関連放射能を液体シンチレーション分光法により測定する。
【０２１３】
これらのアッセイによれば、式Ｉの化合物はＶＥＧＦの阻害薬であり、したがって、眼疾患、例えば糖尿病性網膜症の治療、および癌腫、例えば固形腫瘍の治療等における血管新生の阻害に適している。本化合物は、培養液中のヒト血管内皮細胞のＶＥＧＦ刺激の有糸分裂誘発を０.０１〜５.０μＭのＩＣ５０値で阻害する。これらの化合物はまた、関係するチロシンキナーゼについての選択性を示す(例えば、ＦＧＦＲ１およびＳｒｃファミリー；ＳｒｃキナーゼとＶＥＧＦＲキナーゼの間の関係、Ｅｌｉｃｅｉｒｉら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ, Ｖｏｌ.４, ｐｐ.９１５〜９２４, Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １９９９参照）。
【０２１４】
ＴＩＥ−２試験は、例えば、ＷＯ０２／４４１５６に示されている方法と同様に行うことができる。
該アッセイ法は、放射性33Ｐ−ＡＴＰの存在下のＴｉｅ−２キナーゼによる基質ポリ(Ｇｌｕ、Ｔｙｒ)のリン酸化反応において試験される物質の阻害活性を測定する。そのリン酸化された基質は、培養時間中に「フラッシュプレート」マイクロタイタープレートの表面に結合する。反応混合物を除去した後、マイクロタイタープレートを何回も洗浄し、その表面の放射能をその後測定する。測定される物質の阻害効果により、影響を受けていない酵素反応と比較して低い放射能の結果となる。
【０２１５】
上文および下文において、温度はすべて℃で示している。以下の実施例において、「従来のワークアップ」とは、必要ならば水を加え、必要ならｐＨを、最終生成物の構成により２と１０の間の値に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、生成物をシリカゲルに基づくクロマトグラフィーにより、かつ／または結晶化により精製することを意味する。シリカゲルに基づくＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール９：１
質量分析法(ＭＳ)：ＥＩ(電子衝撃イオン化)Ｍ+
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）+
ＥＳＩ（電気スプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）+
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学イオン化−質量分析）（Ｍ＋Ｈ）+
化合物の名称の後に記載されている数値は、ＥＩ−ＭＳまたはＡＰＣＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ+］により得られた分子ピークである。
【実施例】
【０２１６】
実施例１
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル)尿素（「Ａ１」）の調製を、次のスキームと同じように行う。
【０２１７】
【化７】
【０２１８】
１．１ １−[４−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル]−３−(２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル)尿素の調製
０．５９７ｇの２−メトキシ−５−トリフルオロメチルアニリンを１０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、０．６６５ｇの４−ニトロフェニルクロロホルメートを加え、次いで０．２７ｍｌのピリジンを滴下する。その混合物全体を室温で３．５時間撹拌する。
次いで０．６２５ｇのＮ−Ｂｏｃ−フェニレンジアミンを加え、その混合物を１０ｍｌのジクロロメタンですすぎ、１．０２ｍｌのＮ−エチルジイソプロピルアミンを滴下する。
その透明で暗色の溶液を室温で２時間撹拌する。
析出した沈殿物を吸引濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2、次いで石油エーテルで十分洗浄し、６１０ｍｇの白色固体物質を得る；ＨＰＬＣ−ＭＳ[Ｍ＋Ｎ]+４２６。
【０２１９】
１．２ １−(４−アミノフェニル)−３−(２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル)尿素の調製
０．６１ｇの上記の化合物に１４ｍｌのジオキサン中の２ＭのＨＣｌを加える。ほぼ透明な溶液が形成される。約２０分後沈殿が形成される。その混合物を一晩室温で撹拌する。その固体を吸引濾過し、石油エーテルですすぎ、５００ｍｇの所望の化合物を得る。
【０２２０】
１．３ １−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル)−３−(２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル)尿素の調製
０．１３９ｇの２−アミノシアノアセトアミドを、２０ｍｌのアセトニトリルおよび０．２５ｍｌのトリエチルオルトホルメートと混合し、その混合物を２時間還流させる。その透明な溶液を室温まで冷却し、１．２で調製した０．５７１ｇの化合物および０．２１ｍｌのトリエチルアミンを加える。その混合物を一晩還流させる。溶媒を除去し、０．９１ｇの粗生成物を得る。
【０２２１】
その残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2および少量のＭｅＯＨから結晶化させ、石油エーテルで再度洗浄し、最後に５１０ｍｇの所望の化合物「Ａ１」を得る；ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+４３５。
【０２２２】
下に記載するすべての化合物を、同様に合成する。
精製は、必要に応じて、フラッシュクロマトグラフィーまたは分離用ＨＰＬＣにより行う。
【０２２３】
この条件は以下の通りである。
カラム： ＲＰ１８（７μｍ）Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ ２５０×２５
溶離液： Ａ： ９８Ｈ2Ｏ、２ＣＨ3ＣＮ、０．１％ＴＦＡ
Ｂ： １０Ｈ2Ｏ、９０ＣＨ3ＣＮ、０．１％ＴＦＡ
ＵＶ： ２２５ｎｍ
流速： １０ｍｌ／分
分離用ＨＰＬＣによる精製は、化合物を一般にＴＦＡ塩として生じる。
【０２２４】
実施例２
次の化合物を同様にして得る。
【０２２５】
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(６−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ４２３；
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ４２３；
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(６−フルオロ−３−メチルフェニル)尿素、ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ３６９；
１−[４−（５−アミノ−４−アミノカルボニル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル］−３−(６−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ４３６；
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ４３９；
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ４０５；
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(３−メチルフェニル)尿素、ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ３５１；
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(４−クロロ−６−メトキシ−３−メチルフェニル)尿素、ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ４１５；
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(５−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、ＡＰＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ)+ ４２３；
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(６−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−２−tert−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(６−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）尿素、
１−[４−(５−ジメチルアミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル］−３−(６−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、
１−[４−(５−アミノ−４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル］−３−(６−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル］−３−[６−(２−ジメチルアミノエトキシ)−３−トリフルオロメチルフェニル９尿素、
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−｛６−[２−(モルホリン−４−イル)エトキシ]−３−トリフルオロメチルフェニル｝尿素、
５−アミノ−１−[４−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)フェニル]−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０２２６】
【化８】
【０２２７】
５−アミノ−１−[４−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル)フェニル]−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０２２８】
【化９】
【０２２９】
実施例３
５−アミノ−１−[４−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)フェニル]−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドの調製を次のスキームと同じように行う：
【０２３０】
【化１０】
【０２３１】
１．１．６０ｇのＮ−Ｂｏｃ−１,４−フェニレンジアミンを、１００ｍｌのＤＭＦおよび１．９７ｇの２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物と混合し、５０℃で２時間温めた。
透明な黄褐色の溶液が形成され、それに１．７６ｇの２−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)安息香酸および１３ｍｌのＮ−エチルジイソプロピルアミンを加える。その混合物全体を一晩室温で撹拌したままにする。
溶媒をロータリーエバポレーター中で乾燥するまで蒸発させる。
７０ｍｌの酢酸エチルと７０ｍｌの水を残留したその油状物に加える。その水相を、５０ｍｌの酢酸エチルで再度抽出する。その有機相を混ぜ合わせ、１００ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液で抽出する。
その溶液を、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥させ、その後濾過して蒸発させ、２．６４ｇのｔ−ブチル[４−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)フェニル］カルバメートを得る。その物質を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨの９７：３中のフラッシュクロマトグラフィー(３０ｍｌフラクション)により精製し、０．５４ｇの精製した生成物を得る。
【０２３２】
０．５４ｇの上記の生成物を、２５ｍｌの２ＭのＨＣｌ／ジオキサンに溶解する。その混合物全体を、一晩室温で撹拌する。沈殿した物質を吸引濾過し、石油エーテルですすぎ、空気中で乾燥し、０．３ｇのＮ−(４−アミノフェニル)−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアミドを得る。
【０２３３】
０．０８９ｇの２−アミノシアノアセトアミドを、２０ｍｌのアセトニトリルおよび０．１８ｍｌのトリエチルオルトホルメートと混合し、２時間還流させる。
その透明な溶液を、室温まで冷却する。０．３ｇの上記のベンズアミドおよび０．１５ｍｌのトリエチルアミンを加え、その混合物を一晩還流したままにする。
その混合物を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーター中で乾燥するまで蒸発させ、０．４９ｇの粗生成物を得る。
この粗製材料を、分離用ＨＰＬＣを用いて精製する。
カラム： ＲＰ１８（７μｍ）Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ ２５０×２５(Art.No.151494)
溶離液： Ａ＝９８Ｈ2Ｏ、２ＣＨ3ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ
Ｂ＝１０Ｈ2Ｏ、９０ＣＨ3ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ
ＵＶ： ２２５ＮＭ；１レンジ
流速： １０ｍｌ／分（１フラクション＝１分）
グラジエント： ０分 ２５％Ｂ
５分 ２５％Ｂ
５０分 ９０％Ｂ
７０分 ９５％Ｂ
所望のフラクションを混ぜ合わせ、蒸発させ、冷凍乾燥させ、５８ｍｇの所望の化合物を得る。
【０２３４】
【化１１】
【０２３５】
ＡＰＣＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ+］：４０８。
【０２３６】
実施例４
以下の塩の形態を、実施例１と同じようにし、続いてその遊離のアミノイミダゾール化合物を等量の酸と反応させることによって得る。
【０２３７】
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル］−３−(６−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、ｐ−トルエンスルホネート；ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ４２３；
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、ｐ−トルエンスルホネート；ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ４２３；
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(６−フルオロ−３−メチルフェニル）尿素、ｐ−トルエンスルホネート；ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ３６９；
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル)尿素、ｐ−トルエンスルホネート；ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ４３５；
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、ｐ−トルエンスルホネート；ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ４０５；
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル］−３−(６−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、メタンスルホネート；ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ４２３；
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル)−３−(６−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、カンファースルホネート；ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ４２３；
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(６−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、シトレート；ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ４２３；
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(６−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、サルフェート；ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ４２３；
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(５−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、ｐ−トルエンスルホネート；ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ４２３；
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル)−３−(６−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、ｐ−トルエンスルホネート；ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ４３７；
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(３−tert−ブチルフェニル)尿素、ｐ−トルエンスルホネート；ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ３９３；
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル)−３−(３−トリフルオロメトキシフェニル)尿素、ｐ−トルエンスルホネート；ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ４２１；
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル)−３−(３−トリフルオロメトキシフェニル)尿素、ｐ−トルエンスルホネート；ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ４３５。
【０２３８】
以下の実施例は薬剤に関する：
実施例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉの有効成分および５ｇのリン酸一水素二ナトリウムの３ｌの２回蒸留水の溶液を、２Ｎの塩酸、を用いてｐＨ６．５に調整し、無菌ろ過し、注射バイアルに移し、無菌状態で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各注射バイアルは５ｍｇの有効成分を含有する。
【０２３９】
実施例Ｂ：坐薬
２０ｇの式Ｉの有効成分と、１００ｇのダイズレシチンおよび１４００ｇのカカオバターとの混合物を溶融し、型に注ぎ冷却させる。各坐薬は２０ｍｇの有効成分を含有する。
【０２４０】
実施例Ｃ：溶液
９４０ｍｌの２回蒸留水中の、１ｇの式Ｉの有効成分、９．３８ｇのＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ、２８．４８ｇのＮａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、溶液を調製する。そのｐＨを６．８に調整し、その溶液を１ｌとし、放射殺菌により無菌化する。この溶液は点眼液の形で使用することができる。
【０２４１】
実施例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉの有効成分を、９９．５ｇのワセリンと無菌状態のもとで混合する。
【０２４２】
実施例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉの有効成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムを、圧縮成型して、各錠剤が１０ｍｇの有効成分を含有するように従来どおりに錠剤を生じさせる。
【０２４３】
実施例Ｆ：コーティング錠
錠剤を実施例Ｅと同様に圧縮成型し、その後、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングで従来どおり被覆する。
【０２４４】
実施例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉの活性成分を、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含有するように、従来どおり硬質のゼラチンカプセルに導入する。
【０２４５】
実施例Ｈ：アンプル
６０ｌの２回蒸留水中の１ｋｇの式Ｉの有効成分の溶液を、無菌ろ過し、アンプル中に移し、無菌条件下で凍結乾燥させ、無菌条件下で密封する。各アンプルは１０ｍｇの活性成分を含有する。
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、価値ある特性、特に薬剤の調製に使用することができる特性、を有する新規な化合物を見出す目的を有していた。
【０００２】
本発明は、キナーゼシグナル伝達、特にチロシンキナーゼおよび／またはセリン／トレオニンキナーゼシグナル伝達の阻害、制御および／または調節に役割を果たす化合物及び化合物の使用に関し、さらにこれらの化合物を含む医薬品組成物、およびキナーゼ誘発性疾患の治療のための該化合物の使用に関する。
【０００３】
具体的には、本発明は、チロシンキナーゼシグナル伝達を、阻害、制御および／または調節する式Ｉの化合物および化合物の使用に関し、さらにそれらの化合物を含む組成物、および哺乳動物における血管新生、癌、腫瘍形成、腫瘍成長および腫瘍増殖、動脈硬化、加齢黄斑変性、脈絡膜血管新生および糖尿病性網膜症などの眼疾患、炎症性疾患、関節炎、血栓症、線維症、糸球体腎炎、神経変性、乾癬、再狭窄、創傷治癒、移植による拒絶、代謝性疾患、および免疫系疾患、また、不安定性および透過性を含む自己免疫疾患、肝硬変、糖尿病および血管疾患、および同種のもの等のチロシンキナーゼ誘発性疾患および状態の処置のための使用方法に関する。
【０００４】
チロシンキナーゼは、アデノシン三リン酸の末端リン酸（ガンマ−リン酸）のタンパク質基質内のチロシン残基への移動に触媒作用をする少なくとも４００種を有する酵素の一種である。チロシンキナーゼは、基質のリン酸化反応を介して多数の細胞機能に対するシグナル伝達において重要な役割を果たしていることが考えられる。シグナル伝達の正確な機構は依然として不明確であるが、チロシンキナーゼは、細胞増殖、発癌および細胞分化における重要な因子であることが示されている。
【０００５】
チロシンキナーゼは受容体型チロシンキナーゼまたは非受容体型チロシンキナーゼに分類することができる。受容体型チロシンキナーゼは、細胞外部分、膜貫通部分および細胞内部分を有しており、一方非受容体型チロシンキナーゼは、もっぱら細胞内だけである（Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ｕｌｌｒｉｃｈ， Ｎｅｕｒｏｎ ９， ３８３−３９１（１９９２） ａｎｄ １−２０（１９９２）を参照）。
【０００６】
受容体型チロシンキナーゼは、異なる生物活性を有するさまざまな膜貫通受容体からなる。かくして、受容体型チロシンキナーゼの約２０のサブファミリーが確認されている。ＨＥＲサブファミリーとして知られる１つのチロシンキナーゼサブファミリーは、ＥＧＦＲ、ＨＥＲ２、ＨＥＲ３およびＨＥＲ４からなる。受容体のこのサブファミリーに由来するリガンドは、上皮増殖因子、ＴＧＦ−α、アンフィレグリン(amphiregulin）、ＨＢ−ＥＧＦ、ベータセルリンおよびヘレグリンを含む。これら受容体型チロシンキナーゼの別のサブファミリーは、インスリンサブファミリーであり、それはＩＮＳ−Ｒ、ＩＧＦ−ＩＲおよびＩＲ−Ｒを含む。ＰＤＧＦサブファミリーは、ＰＤＧＦ−αおよびＰＤＧＦ−β受容体、ＣＳＦＩＲ、ｃ−キットおよびＦＬＫ−ＩＩを含む。さらに、キナーゼ挿入ドメイン受容体(ＫＤＲ）、胎児肝臓キナーゼ−１(ＦＬＫ−１）、胎児肝臓キナーゼ−４(ＦＬＫ−４)およびｆｍｓチロシンキナーゼ−１(ｆｌｔ−１)からなるＦＬＫファミリーがある。ＰＤＧＦとＦＬＫファミリーは、その２つの群の類似点のために通常一緒に議論される。受容体型チロシンキナーゼの詳細な論議については、参照により本明細書に組み込まれているＰｌｏｗｍａｎらによる論文、ＤＮ ＆ Ｐ７(６)：３３４〜３３９、１９９４を参照されたい。
【０００７】
ＲＴＫ（受容体型チロシンキナーゼ）はまたＴＩＥ２およびそのリガンドアンギオポイエチン１および２を含む。これらリガンドの相同体がより多く発見されるが、それらの活性は詳細にはまだ実証されていない。ＴＩＥ１はＴＩＥ２の相同体として知られている。ＴＩＥ ＰＲＫは内皮細胞上で選択的に発現しており、血管新生および血管の成熟に関与している。それらは、したがって特に、血管系の疾患および血管が利用されまたは改善されている病状において価値のある標的である。血管新生および成熟を妨げることに加えて、血管新生の刺激もまた活性化合物にとって価値のある標的である。血管新生、腫瘍発達およびキナーゼシグナル伝達に関する文献を以下に参照として挙げる：
Ｇ.Ｂｒｅｉｅｒ Ｐｌａｃｅｎｔａ(２０００)２１，Ｓｕｐｐｌ Ａ，Ｔｒｏｐｈｏｂｌａｓｒ Ｒｅｓ １４，Ｓ１１−Ｓ１５
Ｆ.Ｂｕｓｓｏｌｉｎｏ ｅｔ ａｌ. ＴＩＢＳ ２２,２５１-２５６(１９９７）
Ｇ.Ｂｅｒｇｅｒｓ ＆ Ｌ.Ｅ.Ｂｅｎｊａｍｉｎ Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ３,４０１−４１０
Ｐ.Ｂｌｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ ＆．Ｈｕｎｔｅｒ Ｎａｔｕｒｅ ４１１， ３５５−３６５ (２００１）
Ｍ．Ｒａｍｓａｕｅｒ ＆ Ｐ.Ｄ'Ａｍｏｒｅ Ｊ.Ｃｌｉｎ.Ｉｎｖｅｓｔ. １１０，１６１５−１６１７(２００２）
Ｓ.Ｔｓｉｇｋｏｓ ｅｔ ａｌ.Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ. Ｉｎｖｅｓｔｉｇ. Ｄｒｕｇｓ １２,９３３−９４１(２００３）。
【０００８】
癌の治療においてすでに試験されているキナーゼ阻害剤の例としては、Ｌ.Ｋ. Ｓｈａｗｙｅｒ ｅｔ ａｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ １，１１７−１２３(２００２)およびＤ.Ｆａｂｂｒｏ ＆ Ｃ.Ｇａｒｃｉａ−Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａ Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＆ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ５，７０１−７１２(２００２）に挙げられている。
【０００９】
非受容体型チロシンキナーゼも同様に、Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、ＡｃｋおよびＬＩＭＫを含むさまざまなサブファミリーからなる。これらサブファミリーのそれぞれはさらに異なる受容体に細分化される。例えばＳｒｃサブファミリーは最も大きいサブファミリーの１つである。それはＳｒｃ、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、ＦｇｒおよびＹｒｋを含む。酵素のＳｒｃサブファミリーは腫瘍形成と関連している。非受容体型チロシンキナーゼの詳細な論議については参照により本明細書に組み込まれているＢｏｌｅｎによる論文、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ,８：２０２５〜２０３１(１９９３)を参照されたい。
【００１０】
受容体型チロシンキナーゼおよび非受容体型チロシンキナーゼは両方共、癌、乾癬および過免疫応答を含むさまざまな病的状態に導く細胞シグナル伝達経路に関与する。
【００１１】
さまざまな受容体型チロシンキナーゼおよびそれらに結合する増殖因子が、あるものは血管新生を間接的に促進するかもしれないが、血管新生における役割を果たすことが提唱されている(Ｍｕｓｔｏｎｅｎ およびＡｌｉｔａｌｏ、Ｊ.Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ.１２９：８９５〜８９８、１９９５）。これらの受容体型チロシンキナーゼの１つは、ＦＬＫ−１とも呼ばれる胎児肝臓キナーゼ１である。ヒトのＦＬＫ−１の類似体は、それが高い親和性でＶＥＧＦに結合するために、血管内皮細胞増殖因子受容体２(vascular endothelial cell growth factor receptor ２)またはＶＥＧＦＲ−２としても知られるキナーゼ挿入ドメイン含有受容体(kinase insert domain-containing receptor)ＫＤＲである。最後に、この受容体のネズミのバージョンはまた、ＮＹＫとも呼ばれている(Ｏｅｌｒｉｃｈｓら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ８(１)：１１〜１５,１９９３）。ＶＥＧＦおよびＫＤＲは、血管内皮細胞の増殖と血管の形成および出芽に極めて重要な役割を果たすリガンド受容体のペアであり、それぞれ血管形成および血管新生と呼ばれる。
【００１２】
血管新生は血管内皮細胞増殖因子(ＶＥＧＦ)の過剰活性を特徴とする。ＶＥＧＦは実はリガンドのファミリーからなる(ＫｌａｇｓｂｕｒｎおよびＤ’Ａｍｏｒｅ、Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ ７：２５９〜２７０,１９９６）。ＶＥＧＦは、高い親和力の膜貫通のチロシンキナーゼ受容体ＫＤＲと、Ｆｌｔ−１または血管内皮細胞増殖因子受容体１(ＶＥＧＦＲ−１）としても知られる同類のｆｍｓチロシンキナーゼ−１とを結合する。細胞培養および遺伝子ノックアウト実験により、各受容体は血管新生の異なる態様の一因となっていることが示されている。ＫＤＲはＶＥＧＦの分裂促進機能を媒介し、一方Ｆｉｔ−１は細胞癒着と関連するもの等の非分裂促進機能を調節するようである。ＫＤＲの抑制はしたがって分裂を促進するＶＥＧＦの活動のレベルを調節する。実際に、腫瘍増殖はＶＥＧＦ受容体拮抗薬の抗血管新生効果により影響されやすいことが示されている(Ｋｉｍら、Ｎａｔｕｒｅ ３６２,ｐｐ.８４１〜８４４,１９９３）。
【００１３】
ＶＥＧＦＲに対する３つのＰＴＫ(タンパク質チロシンキナーゼ)受容体：ＶＥＧＦＲ−１(Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＲＦ−２(Ｆｌｋ−１またはＫＤＲ)およびＶＥＧＦＲ−３(Ｆｌｔ−４）、が同定されている。ＶＥＧＲＦ−２が特に重要である。
【００１４】
固形腫瘍は、それ故、これらの腫瘍がその増殖を支えるために必要な血管の形成のための血管新生に依存するため、チロシンキナーゼ阻害薬により治療することができる。これらの固形腫瘍としては、単球性白血病、脳、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および肺の癌腫が挙げられ、肺腺癌および小細胞腺癌を含む。さらなる例として、Ｒａｆ活性化腫瘍遺伝子(例えば、Ｋ−ｒａｓ、ｅｒｂ−Ｂ)の過剰発現または活性化が見られる癌腫が挙げられる。これらの癌腫としては膵臓癌および乳癌が挙げられる。したがって、これらのチロシンキナーゼの阻害薬は、これらの酵素によって引き起こされる増殖性疾患の予防および治療に適している。
【００１５】
ＶＥＧＦの血管新生作用は腫瘍に限定されない。ＶＥＧＦは糖尿病性網膜症における網膜内またはその付近に生ずる血管新生作用の主な原因となる。網膜内のこの血管増殖は視覚退化を最高にして失明に導く。眼のＶＥＧＦのｍＲＮＡおよびタンパク質のレベルは、霊長類における網膜静脈閉鎖症およびマウスにおける減少したｐＯ2レベル等の新血管新生をもたらす条件により上昇する。抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体またはＶＥＧＦ受容体免疫融合体の眼球内注射は、霊長類およびげっ歯類モデルの両方における眼の新血管新生を阻害する。ヒトの糖尿病性網膜症におけるＶＥＧＦの誘発の原因とは関係なく、眼のＶＥＧＦを阻害することは、この疾患の治療に対して適切である。
【００１６】
ＶＥＧＦの発現はまた、壊死の部位と隣接する動物およびヒトの腫瘍の低酸素領域において著しく増加する。加えて、ＶＥＧＦは、腫瘍遺伝子のｒａｓ、ｒａｆ、ｓｒｃおよび変異体ｐ５３(それらはすべて癌との闘いにおいて重要である）の発現により上方制御される。抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体は、ヌードマウスにおけるヒト腫瘍の増殖を阻害する。同じ腫瘍細胞が培養液中でＶＥＧＦを発現し続けるものの、その抗体はそれらの分裂速度を低下しない。したがって、腫瘍から誘導されたＶＥＧＦは自己分泌分裂促進因子としては機能しない。ＶＥＧＦは、それ故そのパラ分泌血管内皮細胞の走化活性および分裂促進活性を通して血管新生を促進することによりインビボの腫瘍の増殖に寄与する。これらのモノクローナル抗体はまた、無胸腺マウスにおいて、一般的にはよく血管新生されていないヒト結腸癌の増殖を阻害し、接種した細胞から起こる腫瘍の数を減少する。
【００１７】
細胞質のチロシンキナーゼドメインを取り除くために切断されているが膜アンカーを保持しているマウスＫＤＲ受容体のホモログである、Ｆｌｋ−１、Ｆｌｔ−１のＶＥＧＦ結合コンストラクトのウイルス中の発現は、膜貫通内皮細胞ＶＥＧＦ受容体との異種二量体形成の優勢な負のメカニズムによって、マウスにおける移植可能な神経膠芽腫の増殖を事実上停止する。ヌードマウスにおける固形腫瘍として通常は増殖する胚性幹細胞は、両方のＶＥＧＦ対立遺伝子がノックアウトされている場合は検知される腫瘍を生じない。総合すれば、これらのデータは固形腫瘍の増殖におけるＶＤＧＦの役割を示している。ＫＤＲまたはＦｌｔ−１の阻害は、病的血管新生に関与し、腫瘍の増殖は血管新生に依存することが知られているため、これらの受容体は、血管新生が全体的な病変の一部である疾患、例えば、炎症、糖尿病網膜血管新生、ならびにさまざまな形態の癌の治療に適している(Ｗｅｉｄｎｅｒら、Ｎ.Ｅｎｇｌ.Ｊ.Ｍｅｄ.,３２４,ｐｐ.１〜８,１９９１）。
【００１８】
内皮特異性受容体型のチロシンキナーゼＴＩＥ−２のリガンド、アンジオポイエチン１(Ａｎｇ１)は、新規血管新生因子である(Ｄａｖｉｓら、Ｃｅｌｌ,１９９６,８７：１１６１〜１１６９；Ｐａｒｔａｎｅｎら、Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ.,１２：１６９８〜１７０７(１９９２)；米国特許第５５２１０７３号；同第５８７９６７２号；同第５８７７０２０号；および同第６０３０８３１号）。その頭文字のＴＩＥは「ＩｇおよびＥＧＦホモロジードメインを有するチロシンキナーゼ」を表す。ＴＩＥは、もっぱら血管内皮細胞および初期の造血細胞中に発現する受容体型のチロシンキナーゼの種類を識別するために使用される。ＴＩＥ受容体キナーゼは、鎖間のジスルフィド架橋結合により安定化された細胞外の折り畳み単位からなるＥＧＦ様のドメインおよび免疫グロブリン(Ｉｇ）様のドメインが存在することを特徴とする(Ｐａｒｔａｎｅｎら、Ｃｕｒｒ.Ｔｏｐｉｃｓ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.,１９９９，２３７：１５９〜１７２）。血管発達の初期段階にその機能を発揮するＶＥＧＦとは対照的に、Ａｎｇ１およびその受容体ＴＩＥ−２は血管発達の後期中すなわち血管変換(血管内腔の形成に関係する変換)および成熟の途中に作用する(Ｙａｎｃｏｐｏｕｌｏｓら、Ｃｅｌｌ,１９９８,９３：６６１〜６６４；Ｐｅｔｅｒｓ,Ｋ.Ｇ.,Ｃｉｒｃ．Ｒｅｓ.,１９９８,８３(３)：３４２〜３；Ｓｕｒｉら、Ｃｅｌｌ ８７,１１７１〜１１８０(１９９６))。
【００１９】
したがって、ＴＩＥ−２の阻害は、血管新生による新たな血管系の変換および成熟を妨げ、したがって血管新生の過程を妨げるはずであるものと期待される。その上、ＶＥＧＦＲ−２のキナーゼドメイン結合部位の阻害は、チロシン残基のリン酸化反応を妨害し、血管新生の開始を妨げることに寄与するであろう。それ故、ＴＩＥ−２および／またはＶＥＧＦＲ−２の阻害は、腫瘍の血管新生を妨げ、腫瘍の増殖を遅くするかまたは完全になくすことに寄与することが想定されるはずである。したがって、不適切な血管新生が伴う癌およびその他の疾患の治療を提供することができる。
【００２０】
本発明は、未制御または支障のあるＴＩＥ−２活性に関連する疾患の予防および／または治療のためにＴＩＥ−２を制御、調節または阻害する方法を対象とする。特に式Ｉの化合物はまた、いくつかの形態の癌の治療において使用することもできる。さらに、式Ｉの化合物は、いくつかの既存の癌化学療法における相加作用または相乗効果を提供することができかつ／またはいくつかの既存の癌化学療法および放射線治療の有効性を修復するために使用することができる。
【００２１】
式Ｉの化合物はさらにＴＩＥ−２の活性または発現の単離または研究のために使用することができる。さらに、それらの化合物は特に未制御または阻害されたＴＩＥ−２活性に関連する疾患の診断方法における使用に特に適している。
【００２２】
本発明は、制御されていないかまたは阻害されたＶＥＧＦＲ−２活性に関連する疾患の予防および／または治療のためにＶＥＧＦＲ−２を制御、調節または阻害する方法を対象とする。
【００２３】
本発明はさらにＲａｆキナーゼの阻害薬としての化合物に関する。
【００２４】
タンパク質リン酸化反応は細胞機能を制御するための基本的な過程である。タンパク質キナーゼおよびホスファターゼの両方の協調的作用により、リン酸化反応とそれによる特定の目標タンパク質の活性を制御する。タンパク質リン酸化反応の顕著な役割の１つは、細胞外シグナルが、例えばｐ２１ras／Ｒａｓ経路における一連のタンパク質リン酸化反応および脱リン酸化反応事象により増幅および伝播されるシグナル伝達にある。
【００２５】
ｐ２１ras遺伝子は、Ｈａｒｖｅｙ(Ｈ−Ｒａｓ)およびＫｉｒｓｔｅｎ(Ｋ−Ｒａｓ)ラット肉腫ウイルスの腫瘍遺伝子として発見された。ヒトにおいて、細胞Ｒａｓ遺伝子(ｃ−Ｒａｓ)の独特の突然変異が、多くの異なるタイプの癌と関連付けられている。Ｒａｓを構造的に活性化するこれらの突然変異による対立遺伝子は、培養液中で、例えばネズミの細胞株ＮＩＨ３Ｔ３等の細胞を形質転換することが示されている。
【００２６】
ｐ２１ras腫瘍遺伝子は、ヒトの固形癌の発生および進行に対する主たる寄与体であり、すべてのヒトの癌腫の３０％において突然変異を起こす(Ｂｏｌｔｏｎら、(１９９４）Ａｎｎ.Ｒｅｐ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.,２９,１６５〜７４；Ｂｏｓ.(１９８９)Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.,４９,４６８２〜９）。Ｒａｓタンパク質は、突然変異していないその通常の形態においては、殆どすべての組織内で成長因子受容体により導かれるシグナル伝達カスケードの重要な要素である(Ａｖｒｕｃｈら、(１９９４)Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｓｃｉ.,１９,２７９〜８３）。
【００２７】
生化学的に、Ｒａｓは、グアニンヌクレオチドに結合しているタンパク質であり、ＧＴＰに結合した活性形とＧＤＰに結合した静止形の間の循環が、Ｒａｓ内在性のＧＴＰアーゼ活性およびその他の調節タンパク質により完全に制御される。Ｒａｓ遺伝子産物は、グアニン三リン酸(ＧＴＰ)およびグアニン二リン酸(ＧＤＰ)に結合し、ＧＴＰをＧＤＰに加水分解する。Ｒａｓは、ＧＴＰに結合した状態で活性である。癌細胞中のＲａｓ突然変異体において内在性ＧＴＰアーゼの活性は低下し、そのタンパク質は、その結果、例えば酵素Ｒａｆキナーゼ等の下流のエフェクターに構造的増殖シグナルを伝達する。これによりこれらの突然変異体を持っている細胞の癌性増殖がもたらされる(Ｍａｇｎｕｓｏｎら、(１９９４)Ｓｅｍｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｂｉｏｌ.,５，２４７〜５３）。Ｒａｓプロト癌遺伝子は、高等真核生物における受容体タイプおよび非受容体タイプのチロシンキナーゼにより惹起された増殖および分化シグナルを変換するために、機能的に損なわれていないＣ−Ｒａｆ−１プロト癌遺伝子を必要とする。
【００２８】
Ｃ−Ｒａｆ−１プロト癌遺伝子を活性化するためには活性化したＲａｓが必要であるが、ＲａｓがＲａｆ−１タンパク質(Ｓｅｒ/Ｔｈｒ)キナーゼを活性化する生化学的ステップは、現在かなり明らかにされている。Ｒａｆキナーゼのシグナル伝達を、非活性化抗体をＲａｆキナーゼに投与することによるか、またはＲａｆキナーゼの基質であるドミナントネガティブなＲａｆキナーゼもしくはドミナントネガティブなＭＥＫ(ＭＡＰＫＫ）の同時発現により阻害することで活性なＲａｓの効果を阻害することによって、形質転換した細胞の正常な増殖表現型への復帰がもたらされることが示されている。Ｄａｕｍら、(１９９４)Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｓｃｉ.,１９,４７４〜８０；Ｆｒｉｄｍａｎら、(１９９４)Ｊ Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.,２６９，３０１０５〜８、Ｋｏｌｃｈら、(１９９１)Ｎａｔｕｒｅ,３４９,４２６〜２８)および総説は、Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ−Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒら、Ｐｈａｒｍ.＆ Ｔｈｅｒａｐ.(２０００),８８,２２９〜２７９を参照されたい。
【００２９】
同様に、Ｒａｆキナーゼの阻害(アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチドによる)は、さまざまなヒト腫瘍タイプの増殖の阻害とインビトロおよびインビボにおいて相関している(Ｍｏｎｉａら、Ｎａｔ.Ｍｅｄ.１９９６,２,６６８〜７５)。
【００３０】
Ｒａｆセリンおよびスレオニン特異的タンパク質キナーゼは、さまざまな細胞系における細胞増殖を刺激する細胞質内酵素である(Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８８)Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋにおいて；Ｔ.Ｃｕｒｒａｎ,Ｅ.Ｐ.ＲｅｄｄｙおよびＡ.Ｓｋａｌｋａ(編者)Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ,ｐｐ.２１３〜２５３；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８８)Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｓｙｍ.Ｑｕａｎｔ.Ｂｉｏｌ.５３：１７３〜１８４；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら(１９９０)Ｉｎｖ Ｃｕｒｒ.Ｔｏｐ.Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ.Ｉｍｍｕｎｏｌ.ＰｏｔｔｅｒおよびＭｅｌｃｈｅｒｓ(編者），Ｂｅｒｌｉｎ,Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ １６６：１２９〜１３９）。
【００３１】
３つの酵素が特徴付けられている：
Ｃ−Ｒａｆ(Ｒａｆ−１)(Ｂｏｎｎｅｒ,Ｔ.Ｉ.ら、(１９８６)Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ.１４：１００９〜１０１５)、Ａ−Ｒａｆ(Ｂｅｃｋ,Ｔ.Ｗ.ら、(１９８７)Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ.１５：５９５〜６０９）、およびＢ−Ｒａｆ(Ｑｋａｗａ,Ｓ.ら、(１９９８)Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ.８：２６５１〜２６５４；Ｓｉｔｈａｎａｎｄａｍ,Ｇ.ら、(１９９０)Ｏｎｃｏｇｅｎｅ：１７７５)が明らかである。これらの酵素はさまざまな組織中でそれらの発現が異なる。Ｒａｆ−１は試験したすべての臓器およびすべての細胞株中で発現し、Ａ−ＲａｆおよびＢ−Ｒａｆはそれぞれ泌尿生殖器組織および脳組織に発現する(Ｓｔｏｒｍ,Ｓ.Ｍ.(１９９０)Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ５：３４５〜３５１)。
【００３２】
Ｒａｆ遺伝子はプロト癌遺伝子であり、それらは、特別に改変された形態で発現するとき細胞の悪性転換を惹起することができる。発癌活性化をもたらす遺伝的障害は、タンパク質のＮ−末端の負の制御ドメインの除去またはそれとの干渉により、構造的に活性なタンパク質キナーゼを発生する(Ｈｅｉｄｅｃｋｅｒ,Ｇ.ら、(１９９０)Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ.１０：２５０３〜２５１２；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８７)Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒにおいて；Ｓ.Ａ.Ａａｒｏｎｓｏｎ, Ｊ.Ｂｉｓｈｏｐ, Ｔ.Ｓｕｇｉｍｕｒａ, Ｍ.Ｔｅｒａｄａ, Ｋ.ＴｏｙｏｓｈｉｍａおよびＰ.Ｋ.Ｖｏｇｔ(編者）、Ｊａｐａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｒｅｓｓ、東京）。大腸菌発現ベクターにより用意された発癌作用があるが野生型ではないＲａｆタンパク質の異形をＮＩＨ３Ｔ３中に微量注入することにより、形態変換が生じ、ＤＮＡの合成が促進される(Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８７)Ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒにおいて；Ｓ.Ａ.Ａａｒｏｎｓｏｎ, Ｊ.Ｂｉｓｈｏｐ, Ｔ.Ｓｕｇｉｍｕｒａ, Ｍ.Ｔｅｒａｄａ, Ｋ.ＴｏｙｏｓｈｉｍａおよびＰ.Ｋ.Ｖｏｇｔ(編者）、Ｊａｐａｎ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｒｅｓｓ、東京；Ｓｍｉｔｈ,Ｍ.Ｒ.ら、(１９９０)Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ.１０：３８２８〜３８３３）。
【００３３】
そのような訳で、活性化されたＲａｆ−１は細胞増殖の細胞内活性化因子である。Ｒａｆ−１タンパク質セリンキナーゼは、Ｒａｆ腫瘍遺伝子が、細胞突然変異(Ｒａｓ復帰変異体細胞)または抗Ｒａｓ抗体の微量注入のいずれかによる細胞Ｒａｓ活性の妨害に起因する成長停止に打ち勝つため、分裂促進因子のシグナル伝達の下流のエフェクターの候補である(Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８８)Ｔｈｅ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋにおいて、Ｔ.Ｃｕｒｒａｎ, Ｅ.Ｐ.ＲｅｄｄｙおよびＡ.Ｓｋａｌｋａ(編者), Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ；オランダ、ｐｐ.２１３〜２５３；Ｓｍｉｔｈ,Ｍ.Ｒ.ら、(１９８６)Ｎａｔｕｒｅ(ロンドン)３２０：５４０〜５４３）。
【００３４】
Ｃ−Ｒａｆ機能は、さまざまな膜結合型腫瘍遺伝子による形質転換および血清中に含まれる分裂促進因子による増殖促進に対して必要である(Ｓｍｉｔｈ,Ｍ.Ｒ.ら、(１９８６)Ｎａｔｕｒｅ(ロンドン)３２０：５４０〜５４３）。Ｒａｆ−１タンパク質セリンキナーゼ活性は、分裂促進因子によりリン酸化反応を介して制御され(Ｍｏｒｒｉｓｏｎ,Ｄ.Ｋ.ら、(１９８９)Ｃｅｌｌ ５８：６４８〜６５７）、それは、また、細胞内分布にも影響を及ぼす(Ｏｌａｈ,Ｚ.ら、(１９９１)Ｅｘｐ.Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ.８４：４０３；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８８)Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｓｙｍ.Ｑｕａｎｔ.Ｂｉｏｌ.５３：１７３〜１８４）。Ｒａｆ−１活性化増殖因子としては、血小板由来増殖因子(ＰＤＧＦ)(Ｍｏｒｒｉｓｏｎ,Ｄ.Ｋ.ら、(１９８８)Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ ８５：８８５５〜８８５９）、コロニー刺激因子（Ｂａｃｃａｒｉｎｉ,Ｍ.ら、(１９９０)ＥＭＢＯ Ｊ.９：３６４９〜３６５７）、インスリン(Ｂｌａｃｋｓｈｅａｒ,Ｐ.Ｊ.ら、(１９９０)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１２１１５〜１２１１８）、上皮細胞増殖因子(ＥＧＦ)(Ｍｏｒｒｉｓｏｎ,Ｒ.Ｋ.ら、(１９８８)Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ ８５：８８５５〜８８５９）、インターロイキン−２(Ｔｕｒｎｅｒ,Ｂ.Ｃ.ら、(１９９１)Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ ８８：１２２７)およびインターロイキン−３、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(Ｃａｒｒｏｌｌ,Ｍ.Ｐ.ら、(１９９０)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１９８１２〜１９８１７)などが挙げられる。
【００３５】
細胞の分裂促進因子処理の後、一時的に活性化されたＲａｆ−１タンパク質セリンキナーゼは、核周囲領域および核に転位する(Ｏｌａｈ,Ｚ.ら、(１９９１)Ｅｘｐ.Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ.８４：４０３；Ｒａｐｐ,Ｕ.Ｒ.ら、(１９８８)Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｓｙｍ.Ｑｕａｎｔ.Ｂｉｏｌ.５３：１７３〜１８４）。活性化したＲａｆを含有する細胞は、それらの遺伝子発現のパターンが変化し(Ｈｅｉｄｅｃｋｅｒ,Ｇ.ら、(１９８９)Ｇｅｎｅｓ ａｎｄ ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｍｕｌｔｉｓｔａｇｅ ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓにおいて，Ｎ.Ｃｏｂｕｒｎ(編者), Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ,Ｉｎｃ., Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ, ｐｐ.３３９〜３７４）、Ｒａｆ腫瘍遺伝子は、一時的なトランスフェクションアッセイにおいてＡｐ−１／ＰＥＡ３依存性のプロモーターからの転写を活性化する(Ｊａｍａｌ,Ｓ.ら、(１９９０)Ｓｃｉｅｎｃｅ ３４４：４６３〜４６６；Ｋａｉｂｕｃｈｉ,Ｋ.ら、(１９８９)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６４：２０８５５〜２０８５８；Ｗａｓｙｌｙｋ,Ｃ.ら、(１９８９)Ｍｏｌ.Ｃｅｌｌ.Ｂｉｏｌ.９：２２４７〜２２５０）。
【００３６】
Ｒａｆ−１を細胞外の分裂促進因子によって活性化するには、少なくとも２つの独立した経路：１つは、タンパク質キナーゼＣ(ＫＣ）を含有するもの、第２としておよびタンパク質チロシンキナーゼにより惹起されるもの、が存在する(Ｂｌａｃｋｓｈｅａｒ,Ｐ.Ｊ.ら、(１９９０)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１２１３１〜１２１３４；Ｋｏｖａｃｉｎａ,Ｋ.Ｓ.ら、(１９９０)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１２１１５〜１２１１８；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ,Ｄ.Ｋ.ら、(１９８８)Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ ８５：８８５５〜８８５９；Ｓｉｅｇｅｌ,Ｊ.Ｎ.ら、(１９９０)Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２６５：１８４７２〜１８４８０；Ｔｕｒｎｅｒ,Ｂ.Ｃ.ら、(１９９１)Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ ８８：１２２７）。いずれの場合においても活性化にはＲａｆ−１タンパク質のリン酸化反応を必要とする。Ｒａｆ−１リン酸化反応は、自己リン酸化により増幅されるキナーゼカスケードの結果であり得る、または、ジアシルグリセロールによるＰＫＣ活性化に類似した推定上の活性化リガンドのＲａｆ−１制御ドメインへの結合により惹起される自己リン酸化によりもっぱら引き起こされ得る(Ｎｉｓｈｉｚｕｋａ,Ｙ.(１９８６)Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３３：３０５〜３１２）。
【００３７】
細胞制御を達成する主要な機構の１つは、細胞内の生化学的経路を順次調節する膜を越える細胞外シグナルの伝達によるものである。タンパク質リン酸化反応は、細胞内シグナルが分子から分子に伝播し、最後に細胞の応答をもたらす１つの過程である。これらのシグナル伝達カスケードは、多くのタンパク質キナーゼならびにホスファターゼの存在から明らかなように、高度に制御され、しばしば重複する。タンパク質のリン酸化反応は、大部分はセリン、トレオニンまたはチロシン残基において発生し、タンパク質キナーゼは、それ故、それらのリン酸化反応部位の特異性により、すなわち、セリン／トレオニンキナーゼおよびチロシンキナーゼに分類されている。リン酸化反応は、そのような細胞内の遍在性の過程であるためと、細胞の表現型がこれらの経路の活性度に大きく影響されるために、多くの状態および／または疾患は、キナーゼカスケードの分子成分における異常な活性化または機能の変異のいずれかに起因するものと現在では考えられている。このため、多くの注目がそれらの活性を調節することができるこれらタンパク質および化合物の特徴付けに向けられた(総説として：Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ−Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍｅｒら、Ｐｈａｒｍａ.＆.Ｔｈｅｒａｐ.,２０００,８８,２２９〜２７９参照）。
【００３８】
チロシンキナーゼおよび／またはＲａｆキナーゼのシグナル伝達を特に阻害、制御および／または調節する小化合物の合成が、それ故望ましく、本発明の狙いである。
【００３９】
本発明による化合物およびその塩は、非常に有用な薬理学的特性を有すると同時に良好な耐容性を示す。
【００４０】
とりわけ、それらはチロシンキナーゼ阻害特性を示す。本発明による化合物は酵素Ｒａｆキナーゼの阻害物質であることがなおその上に見出されている。その酵素は、ｐ２１rasの下流のエフェクターであるので、その阻害物質は、例えば、Ｒａｆキナーゼにより媒介される腫瘍および／または癌細胞の増殖の処理においてＲａｆキナーゼ経路の阻害が示されるヒトまたは動物の医学において使用するための医薬品組成物に適していることが判明している。特に、該化合物は、ヒトおよび動物の固形癌、例えばマウスの癌の治療に適しており、それは、これらの癌の進行が、Ｒａｓタンパク質シグナル伝達カスケードに依存し、したがってそのカスケードの妨害による、すなわちＲａｆキナーゼを阻害することによる治療に対して敏感であるためである。したがって、本発明による化合物または医薬品として許容されるそれらの塩は、Ｒａｆキナーゼ経路により媒介される疾患、特に、例えば癌腫(例えば、肺、膵臓、甲状腺、膀胱または大腸の）、骨髄疾患(例えば、骨髄性白血病)または腺腫(例えば、大腸絨毛腺腫）、などの固形癌を含む癌、病的血管新生および転移細胞遊走、の治療のために投与される。該化合物は、さらに、補体活性化による慢性炎症(Ｎｉｃｕｌｅｓｃｕら、(２００２)Ｉｍｍｕｎｏｌ.Ｒｅｓ.,２４：１９１〜１９９)およびＨＩＶ−１(ヒト免疫不全ウイルスタイプ１)により誘発された免疫不全症(Ｐｏｐｉｋら、(１９９８)Ｊ Ｖｉｒｏｌ,７２：６４０６〜６４１３)の治療に適している。
【００４１】
本発明による化合物は、シグナル経路、特に本明細書に記載のシグナル経路、好ましくはＲａｆキナーゼシグナル経路と相互に作用し合うことができることが見出された。本発明による化合物は、酵素に基づくアッセイ、例えば本明細書に記載のアッセイにおいて容易に実証することができる有利な生物活性を好ましくは示す。上記の酵素に基づくアッセイにおいて、本発明による化合物は、適当な範囲、好ましくはミクロモル範囲、より好ましくはナノモル範囲のＩＣ50により通常記録される阻害効果を、好ましくは示しかつ引き起こす。
【００４２】
本明細書で述べたように、これらのシグナル経路はさまざまな疾患と関連性がある。したがって、本発明による化合物は、前記シグナル経路の１つまたは複数と相互作用することによって前記シグナル経路に左右される疾患の予防および／または治療に適している。
【００４３】
本発明は、それ故、本明細書で説明したシグナル経路のプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての、本発明による化合物に関する。本発明は、それ故好ましくはＲａｆキナーゼ経路のプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての、本発明による化合物に関する。本発明は、それ故好ましくはＲａｆキナーゼのプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての、本発明による化合物に関する。本発明は、さらにより好ましくはＡ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＣ−Ｒａｆ−１からなる群から選択される１つまたは複数のＲａｆキナーゼのプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての本発明による化合物に関する。本発明は、特に好ましくはＣ−Ｒａｆ−１のプロモーターまたは阻害剤としての、好ましくは阻害剤としての本発明による化合物に関する。
【００４４】
本発明は、さらに、疾患、好ましくはＲａｆキナーゼにより引き起こされ、媒介されかつ／または伝播する本明細書に記載の疾患、特にＡ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＣ−Ｒａｆ−１からなる群から選択されたＲａｆキナーゼにより引き起こされ、媒介されかつ／または伝播する疾患の治療および／または予防における本発明による１つまたは複数の化合物の使用に関する。ここで論ずる疾患は、過剰増殖性疾患および非過剰増殖性疾患の２つの群に通常分けられる。これに関して、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺過形成、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患は、非癌性疾患として見なされ、そのうち関節炎、炎症、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患は、通常、非高増殖性疾患と見なされる。これに関して、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病は、癌性疾患と見なすべきであり、そのすべてが、通常は高増殖性疾患と見なされる。特に癌細胞増殖、特にＲａｆキナーゼにより媒介される癌細胞増殖は、本発明の標的である疾患である。本発明は、それ故、前記疾患の治療および／または予防における薬剤および／または薬剤活性材料としての本発明による化合物と、前記疾患の治療および／または予防のための医薬品の調製のための本発明による化合物の使用、ならびに本発明による１つまたは複数の化合物を、その投与を必要としている患者に投与をすることを含む前記疾患の治療方法に関する。
【００４５】
本発明による化合物は、異種移植腫瘍モデルにおいてインビボの抗増殖性作用を有することを示すことができる。本発明による化合物は、高増殖性疾患を有する患者に、例えば、腫瘍の増殖を阻止するため、リンパ増殖性疾患に伴う炎症を減少させるため、組織修復による移植片拒絶または神経障害を阻止するなどのために投与する。本化合物は予防または治療目的に適する。本明細書で使用する用語「治療」とは、疾患の予防および前から存在する状態の処置の両方を指して使用される。増殖の予防は、顕在的な疾患が進行する前に、例えば腫瘍の増殖を予防する、転移性の増殖を予防する、心血管手術に伴う再狭窄を軽減するなどのため、本発明による化合物を投与することによって達成される。別法では、該化合物は、患者の臨床症状を安定化または改善することによる進行中の疾患の治療のために使用する。
【００４６】
ホストまたは患者は、任意の哺乳類の種、例えば、霊長類の種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯類；ウサギ；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属することができる。動物モデルは、ヒトの疾患の治療のためのモデルを提供する実験的研究に対して重要である。
【００４７】
本発明による化合物による治療に対する特定の細胞の感受性は、インビトロ試験により測定することができる。一般的には、細胞の培養液をさまざまな濃度の本発明による化合物と、活性剤が細胞死を引き起こすかまたは遊走を阻止することを可能にするのに十分な期間、通常は約１時間と１週間の間、混ぜ合わせる。インビトロ試験は、生検試料からの培養細胞株を使用して実施することができる。処理後残っている生存細胞を次に数える。
【００４８】
投与量は、使用する特定の化合物、特定の疾患、患者の状態などにより変動する。薬用量は、一般的には、患者の生存率を維持しながら標的組織中の望ましくない細胞の個体群を大幅に減少させるのに十分な量である。その治療は、かなりの、例えば苦痛を与える細胞の少なくとも約５０％の減少が起こるまで一般に継続し、基本的にそれ以上望ましくない細胞が体内に検出されなくなるまで継続することができる。
【００４９】
シグナル伝達経路の同定およびさまざまなシグナル伝達経路間の相互作用の検出のために、さまざまな科学者が適切なモデルまたはモデル系を開発している。例えば、細胞培養モデル（例えば、Ｋｈｗａｊａ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ，１９９７，１６，２７８３−９３）および遺伝子組み換え動物モデル（例えば、Ｗｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００１，２０，７０６４−７０７２）。シグナル伝達カスケードにおけるある段階での測定のためには、相互作用化合物を用いてシグナルを調節することができる（例えば、Ｓｔｅｐｈｅｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｊ．，２０００，３５１，９５−１０５）。本発明の化合物はまた動物および／または細胞の培養モデルあるいは本明細書に明記している臨床疾患におけるキナーゼ依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬として用いることもできる。
【００５０】
前記キナーゼ活性の測定は、当業者によく知られている技術である。基質を用いたキナーゼ活性の測定のための一般的な試験系、例えばヒストン（例えば、Ａｌｅｓｓｉ ｅｔ ａｌ．，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．１９９６，３９９，３，３３３−３３８頁）または塩基ミエリンタンパク質が、文献に記載されている（例えば、Ｃａｍｐｏｓ−Ｇｏｎｚａｌｅｚ，Ｒ．およびＧｌｅｎｎｅｙ，Ｊｒ．，Ｊ．Ｒ．１９９２，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．．２６７，１４５３５頁）。
【００５１】
キナーゼ阻害剤を識別するためにさまざまなアッセイ系を利用することができる。シンチレーション近接アッセイ(Ｓｏｒｇら、Ｊ.ｏｆ.Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ,２００２,７,１１〜１９)およびフラッシュプレートアッセイにおいては、γＡＴＰを含む基質としてのタンパク質またはペプチドの放射性リン酸化反応を測定する。阻害性化合物の存在下では、探知できる放射性シグナルは減少しているかまたは全くない。さらに、均一時間分解蛍光共鳴エネルギー転移(ＨＴＲ−ＦＲＥＴ)および蛍光偏光(ＦＰ)技術が、アッセイ方法として適している(Ｓｉｌｌｓら、Ｊ.ｏｆ Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ,２００２,１９１〜２１４）。
【００５２】
他の非放射性のＥＬＩＳＡアッセイ方法は、特異的リン酸化抗体(ホスホＡＢ)を使用する。そのホスホＡＢはリン酸化した基質のみに結合する。この結合は、第２のペルオキシダーゼ複合抗ヒツジ抗体を使用する化学発光により検知することができる(Ｒｏｓｓら、丁度発行されるところ、２００２,Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｊ.、原稿ＢＪ２００２０７８６)。
【００５３】
細胞増殖と細胞死（アポトーシス）の調節解除と関連する多くの疾患が存在する。重要な状態としては、非限定で以下のものが挙げられる。本発明による化合物は、平滑筋細胞および／または炎症細胞の血管の内膜層中への増殖および／または遊走に関与し、例えば新生内膜閉塞性障害の場合におけるような、その血管を通る限定された血流を引き起こす多数の異なる状態の治療に適している。重要な閉塞性移植血管疾患としては、アテローム性動脈硬化、移植後の冠状動脈血管性疾患、静脈移植狭窄、吻合部周囲人工器官再狭窄、血管形成またはステント留置後の再狭窄、および同種のものが挙げられる。
【００５４】
本発明による化合物はまたｐ３８キナーゼ阻害剤としても適する。
【００５５】
(従来技術)
ベーチェット症候群およびブドウ膜炎の治療のためのベンゾ融合尿素は、ＷＯ２００３０３２９８９に記載されている。カルバメートおよびオキサミド化合物は、ぜんそく、アルツハイマーおよび痛みの治療のための腫瘍壊死因子阻害剤としてＷＯ２００２９６８７６に開示されている。ＷＯ２００１０４１１５は炎症及び自己免疫疾患の治療のためのサイトカイニン阻害剤として用いることができるアリールおよびヘテロアリール置換尿素を開示する。骨関節炎および潰瘍性大腸炎の治療のためのサイトカイニン阻害剤として用いることができるほかのアリールおよびヘテロアリール置換尿素はＷＯ２００００５５１３９に記載されている。炎症疾患の治療のための複素環置換尿素はＷＯ００／４３３８４に記載されている。ＥＰ０２８６９７９は抗不整脈として用いることができるアリールおよびヘテロアリール置換尿素を開示する。ＷＯ２００００６５５０は脂質ペルオキシダーゼ阻害剤としてフェニル置換尿素を開示する。Ｍａｄｓｅｎ ｅｔ ａｌ.は、ＷＯ０３／０００２４５においてとりわけアレルギー性鼻炎、アテローム性動脈硬化、ぜんそくまたは癌の治療のための、置換アリールおよびヘテロアリール化合物を開示する。
【００５６】
アリールおよびヘテロアリール置換尿素誘導体は、ＷＯ００／７６５１５においてＩＬ−８受容体アンタゴニストとして記載されている。
【００５７】
（発明の概要）
本発明は、式Ｉの化合物
【００５８】
【化１】
【００５９】
［式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、アルケニル、アルキニル、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、−ＯＨｅｔ、−Ｏ−アルキレン−Ｈｅｔ、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ10Ｒ11またはＣＯＮＲ10Ｒ11を意味し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5から選択される２つの隣接する基は、共に、また、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−を意味し、
Ｒ6、Ｒ7は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡまたはＣＮを意味し、
Ｒ8は、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡ2を意味し、
Ｒ9は、ＨまたはＡを意味し、
Ｒ10、Ｒ11は、それぞれ互いに独立して、ＨまたはＡを意味し、
Ｈｅｔは、非置換であるかまたはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＮおよび／またはカルボニル酸素（＝Ｏ）により、一置換、二置換または三置換されていてもよい１個から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式もしくは二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を意味し、
Ａは、１個から１０個のＣ原子を有しており、さらに１〜７個のＨ原子がＦおよび／または塩素によって置換されていてもよいアルキルを意味し、
Ｘ、Ｘ’は、それぞれ互いに独立して、ＮＨを意味するかまたは非存在であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する］
および医薬品として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体(あらゆる割合でのそれらの混合物を含む)に関する。
【００６０】
本発明は、また、これらの化合物の光学活性型(立体異性体）、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマーならびに水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物という用語は、不活性溶媒分子の化合物上へのそれら相互の引力によって形成される付加物を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば一または二水和物もしくはアルコキシドである。
【００６１】
医薬品として使用可能な誘導体という用語は、例えば、本発明による化合物の塩を、またいわゆるプロドラッグ化合物も意味すると解釈される。
【００６２】
プロドラッグ誘導体という用語は、生物中で急速に開裂されて本発明による効果的な化合物を形成する、例えば、アルキルもしくはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより変性されている式Ｉの化合物を意味すると解釈される。
【００６３】
これらには、例えばＩｎｔ.Ｊ.Ｐｈａｒｍ．１１５，６１−６７(１９９５)に記載されている、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体も含まれる。
【００６４】
「有効量」という表現は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば研究者または医師により探究または所望される生物学的または医学的反応を引き起こす薬物または医薬有効成分の量を意味する。加えて、「治療有効量」という表現は、この量を受けなかった対象と比較して、以下の、疾病、症候群、状態、愁訴、障害もしくは副作用の改善された治療、治癒、予防または除去、あるいは同様に疾病、訴えまたは障害の進行の減少という結果をもたらす量を意味する。「治療有効量」という表現は、また、通常の生理的機能を増すために有効である量も包含する。
【００６５】
本発明は、また、式Ｉの化合物の混合物、例えば２つのジアステレオマーの、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比の混合物の使用に関する。
これらは、特に、立体異性を示す化合物の混合物であることが好ましい。
【００６６】
本発明による化合物は、また、様々な多形的形態、例えば、無定形および結晶性の多形的形態であり得る。本発明による化合物のすべての多形的形態は、本発明によって包含され、本発明のさらなる態様である。
【００６７】
本発明は、式Ｉの化合物およびその塩に関するものであり、請求項１〜１０に記載の式Ｉの化合物ならびに医薬品として使用可能なその誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体を調製する方法であって、
ａ）Ｘ、Ｘ’がＮＨを意味する式Ｉの化合物を調製するために、
式ＩＩの化合物
【００６８】
【化２】
【００６９】
（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、請求項１で示した意味を有する）
を式ＩＩＩの化合物
【００７０】
【化３】
【００７１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、請求項１で示した意味を有する）
と反応させるか、
または
ｂ）Ｘ、Ｘ’がＮＨを意味する式Ｉの化合物を調製するために、
式ＩＶの化合物
【００７２】
【化４】
【００７３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、請求項１で示した意味を有する）
の化合物をクロロホルメート誘導体と反応させて中間体カルバメート誘導体を生じさせ、
続いてそれを式ＩＩの化合物と反応させるか、
または
ｃ）式Ｉの化合物
（式中、
Ｒ8は、ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡ2を意味し、
Ｒ10、Ｒ11は、Ｈを意味する）
を調製するために式Ｖの化合物
【００７４】
【化５】
【００７５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ＸおよびＸ’は、請求項１で示した意味を有する）
を、式ＶＩの化合物
Ｒ8−ＣＨ（ＮＨ2）−ＣＮ ＶＩ
（式中、Ｒ8は、ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡ2を意味する）
および式ＶＩＩの化合物
ＣＲ9（ＯＡ’）3 ＶＩＩ
（式中、Ｒ9は、請求項１で示した意味を有しており、Ａ’は、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを意味する）
と反応させるか、
または
ｄ）Ｘが非存在であり、Ｘ’がＮＨを意味する式Ｉの化合物を調製するために、
式ＩＩの化合物を式ＶＩＩＩの化合物
【００７６】
【化６】
【００７７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、請求項１で示した意味を有しており、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離または反応するように官能基的に変性したＯＨ基を意味する）
と反応させるか、
または
ｅ）Ｒ10、Ｒ11がＨを意味する式Ｉの化合物を、アルキル化することによって、Ｒ10、Ｒ11がＡを意味する式Ｉの化合物に転化し、
かつ／または
式Ｉの塩基または酸をその塩のうちの１つに転化することを特徴とする方法に関する。
【００７８】
上文および下文において、基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、ＸおよびＸ’は、別に明白な記述がない限り式Ｉに対して示した意味を有する。
【００７９】
Ａは、アルキルを意味し、枝分かれしていない(線状)かまたは枝分かれしており、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有する。Ａは、好ましくはメチルを意味し、さらにエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチルまたはｔ−ブチル、さらにまたペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１,１−、１,２−または２,２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１,１−、１,２−、１,３−、２,２−、２,３−または３,３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１,１,２−または１,２,２−トリメチルプロピルを、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを意味する。
【００８０】
Ａは、特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１,１,１−トリフルオロエチルを意味する。Ａは、また、シクロアルキルを意味する。シクロアルキルは、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを意味する。
【００８１】
Ａ’は、好ましくは、メチル、エチル、プロピルまたはブチルを意味する。
【００８２】
アルキレンは、好ましくは枝分かれしておらず、好ましくは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレンまたはペンチレンを意味する。
【００８３】
好ましい実施形態において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、各場合に互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、Ｈａｌ、ＣＮ、−ＯＨｅｔ、−Ｏ−アルキレン−Ｈｅｔまたは−Ｏ−アルキレン−ＮＲ8Ｒ9を意味する。
【００８４】
特に好ましい実施形態において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、各場合に互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、−Ｏ−アルキレン−Ｈｅｔまたは−Ｏ−アルキレン−ＮＲ10Ｒ11を意味する。
【００８５】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、好ましくは、各場合に互いに独立して、例えばＨ；Ａ、例えばメチルまたはエチルなど；ＯＨ、ＯＡ、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシまたはトリフルオロメトキシなど；ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、例えばメチルアミノなど；ＮＡ2、例えばジメチルアミノまたはジエチルアミノなど；Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＯＡ、例えばメトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニルなど；−ＯＨｅｔ、例えば１−(ｔ−ブトキシカルボニル)ピペリジン−４−イルオキシまたはピペリジン−４−イルオキシなど；−Ｏ−アルキレン−Ｈｅｔ、例えば２−(ピペリジン−１−イル)エトキシまたは２−(モルホリン−４−イル）エトキシなど；−Ｏ−アルキレン−ＮＲ8Ｒ9、例えば２−アミノエトキシ、２−(ジメチルアミノ)エトキシ、２−(ジエチルアミノ)エトキシまたは２−(Ｎ,Ｎ−エチルメチルアミノ)エトキシなど；またはＣＯＮＲ8Ｒ9、例えばアミノカルボニルなどを意味する。
【００８６】
Ｒ6およびＲ7は、好ましくはＨを意味する。
Ｒ8は、好ましくはＣＯＮＨ2またはＣＮを意味する。
Ｒ10およびＲ11は、好ましくはＨを意味する。
【００８７】
Ｈｅｔは、好ましくは、非置換であるかまたはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＮまたはカルボニル酸素(＝Ｏ)により、一置換、二置換または三置換されていてもよい１個から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を意味する。
【００８８】
さらなる置換とはかかわりなく、Ｈｅｔは、例えば、２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソオキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらにより好ましくは、１,２,３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１,２,４−トリアゾール−１−、−３−または５−イル、１−または５−テトラゾリル、１,２,３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１,２,４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１,３,４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１,２,４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１,２,３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾイソオキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２,１,３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１,４−オキサジニル、さらにより好ましくは、１,３−ベンゾジオキソール−５−イル、１,４−ベンゾジオキサン−６−イル、２,１,３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イルまたは２,１,３−ベンゾオキサジアゾール−５−イルを意味する。
複素環ラジカルは、また、部分的または完全に水素化されていてよい。
【００８９】
したがって、Ｈｅｔは、また、例えば、２,３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、２,５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または５−フリル、テトラヒドロ−２−または−３−フリル、１,３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または−３−チエニル、２,３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２,５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１,４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１,４−ジオキサニル、１,３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−キノリル、１,２,３,４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１,４−オキサジニル、さらに好ましくは、２,３−メチレンジオキシフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニル、２,３−エチレンジオキシフェニル、３,４−エチレンジオキシフェニル、３,４−(ジフルオロメチレンジオキシ)フェニル、２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは６−イル、２,３−(２−オキソメチレンジオキシ)フェニルまたは同じく３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらにより好ましくは、２,３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２,３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを意味する。
【００９０】
さらに好ましい実施形態において、Ｈｅｔは、非置換であるかまたはＣＯＯＡによって一置換されていてもよい１個から３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式飽和複素環を意味する。その単環式飽和複素環は、ここでは、特に好ましくは、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを意味する。
【００９１】
Ｈｅｔは、まさに特に好ましくは、１−、２−、３−または４−ピペリジニルあるいは２−、３−または４−モルホリニルを意味し、この場合Ｈｅｔは、ＣＯＯＡにより置換されていてもよい。
【００９２】
Ｈａｌは、好ましくはＦ、ＣｌまたはＢｒ、またＩを、特に好ましくはＦまたはＣｌを意味する。
【００９３】
アルケニルは、好ましくは、ビニル、１−または２−プロペニル、１−ブテニル、イソブテニル、ｓ−ブテニルを表し、さらに好ましくは１−ペンテニル、イソペンテニルまたは１−ヘキセニルである。
【００９４】
アルキニルは、エチニル、プロピン−１−イルを、さらにブチン−１−、ブチン−２−イル、ペンチン−１−、ペンチン−２−またはペンチン−３−イルを表す。
【００９５】
本発明を通して、１回を超えて登場するすべての基は、同一であるかまたは異なっていてもよく、即ち互いに独立している。
【００９６】
式Ｉの化合物は、１個または複数のキラル中心を有することができ、それ故、さまざまな立体異性体の形態で存在することができる。式Ｉはすべてのこれらの形態を包含する。
【００９７】
したがって、本発明は、特に、前記基の少なくとも１つが上で示した好ましい意味のうちの１つを有する式Ｉの化合物に関する。化合物のいくつかの好ましい群は、式Ｉに準拠する以下のサブ式ＩａからＩｈにより表すことができ、その中でことさら詳細に指定されていないラジカルは、式Ｉに対して示された意味を有するが、式中、
Ｉａにおいて、Ｘは、非存在であるかまたはＮＨを意味し、
Ｘ’は、ＮＨを意味し；
Ｉｂにおいて、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、Ｈａｌ、ＣＮ、−ＯＨｅｔ、−Ｏ−アルキレン−Ｈｅｔまたは−Ｏ−アルキレン−ＮＲ8Ｒ9を意味し；
Ｉｃにおいて、Ｈｅｔは、非置換であるかまたはＣＯＯＡによって一置換されていてもよい１個から３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式飽和複素環を意味し；
Ｉｄにおいて、Ｒ6、Ｒ7は、Ｈを意味し；
Ｉｅにおいて、Ｒ8は、ＣＯＮＨ2またはＣＮを意味し；
Ｉｆにおいて、Ｘは、非存在であるかまたはＮＨを意味し、
Ｘ’は、ＮＨを意味し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、Ｈａｌ、ＣＮ、−ＯＨｅｔ、−Ｏ−アルキレン−Ｈｅｔまたは−Ｏ−アルキレン−ＮＲ10Ｒ11を意味し、
Ｈｅｔは、非置換であるかまたはＣＯＯＡによって一置換されていてもよい１個から３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式飽和複素環を意味し、
Ｒ6、Ｒ7は、Ｈを意味し、
Ｒ8は、ＣＯＮＨ2またはＣＮを意味し；
Ｉｇにおいて、Ｘは、非存在であるかまたはＮＨを意味し、
Ｘ’は、ＮＨを意味し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、Ｈａｌ、ＣＮ、−ＯＨｅｔ、−Ｏ−アルキレン−Ｈｅｔまたは−Ｏ−アルキレン−ＮＲ10Ｒ11を意味し、
Ｒ6、Ｒ7は、Ｈを意味し、
Ｒ8は、ＣＯＮＨ2またはＣＮを意味し、
Ｈｅｔは、それぞれが非置換であるかまたはＣＯＯＡによって一置換されていてもよいピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを意味し；
Ｉｈにおいて、Ｘ、Ｘ’は、それぞれ互いに独立して、ＮＨを意味するかまたは非存在であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、−Ｏ−アルキレン−Ｈｅｔまたは−Ｏ−アルキレン−ＮＲ10Ｒ11を意味し、
Ｒ6、Ｒ7は、Ｈを意味し、
Ｒ8は、ＣＯＮＨ2またはＣＮを意味し、
Ｒ9は、ＨまたはＡを意味し、
Ｒ10、Ｒ11は、それぞれ互いに独立して、ＨまたはＡを意味し、
Ｈｅｔは、それぞれが非置換であるかまたはＣＯＯＡによって一置換されていてもよいピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを意味し、
Ａは、１個から１０個のＣ原子を有しており、その上、１〜７個のＨ原子がＦおよび／または塩素によって置換されていてもよいアルキルを意味し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味し、
また、医薬品として使用可能なそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体（あらゆる割合でのそれらの混合物を含む）であり得る。
【００９８】
式Ｉの化合物、ならびにまた、それらを調製するための出発材料は、さらに、文献（例えば、Houben-WeylのMethoden der organischen Chemie[有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart等の標準的な著作物）に記載されているそれ自体既知の方法により、正確には、既知であって前記反応に適した条件下で調製される。それ自体既知の変異体をここで使用することもできるがここでさらに詳細に記述しない。
【００９９】
必要に応じて、出発材料は、また、それらが反応混合物から分離せず、それよりむしろ直ちに式Ｉの化合物にさらに転化するように、in situで形成させることもできる。
【０１００】
ＸおよびＸ’がＮＨを意味する式Ｉの化合物は、好ましくは、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させることによって得ることができる。
【０１０１】
式ＩＩの化合物および式ＩＩＩの化合物は、一般的には既知である。
【０１０２】
その反応は、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリン等の有機塩基の存在下、不活性溶媒中で一般に行われる。使用する条件によって、反応時間は、数分と１４日の間であり、反応温度は、約０℃と１５０℃の間、通常は１５℃と９０℃の間、特に好ましくは１５℃と３０℃の間である。
【０１０３】
適当な不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等の炭化水素類；トリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタン等の塩素化炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)またはジオキサン等のエーテル類；エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル(ジグライム)等のグリコールエーテル類；アセトンまたはブタノン等のケトン類；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)等のアミド類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)等のスルホキシド類；二硫化炭素；ギ酸または酢酸等のカルボン酸類；ニトロメタンまたはニトロベンゼン等のニトロ化合物類；酢酸エチル等のエステル類、あるいは前記溶媒の混合物である。
【０１０４】
ＸおよびＸ’がＮＨを意味する式Ｉの化合物は、さらに好ましくは、式ＩＶの化合物をクロロホルメート誘導体、例えば、４−ニトロフェニルクロロホルメートと反応させて中間体カルバメートを生じさせ、続いてこれを式ＩＩの化合物と反応させることによって得ることができる。
【０１０５】
その反応は、酸結合剤、好ましくは、アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、あるいは、アルカリまたはアルカリ土類金属、好ましくは、カリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの弱酸のその他の塩の存在下、不活性溶媒中で一般に行われる。トリエチルアミン、ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ'−ジメチレンジアミン、ピリジンまたはキノリン等の有機塩基の添加も適切である。使用する条件により、反応時間は、数分と１４日の間であり、反応温度は、約０℃と１５０℃の間、通常は２０℃と１３０℃の間、特に好ましくは６０℃と９０℃の間である。
【０１０６】
適当な不活性溶媒は、例えば、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等の炭化水素類；トリクロロエチレン、１,２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタン等の塩素化炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔ−ブタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン(ＴＨＦ)またはジオキサン等のエーテル類；エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル(ジグライム)等のグリコールエーテル類；アセトンまたはブタノン等のケトン類；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド(ＤＭＦ)等のアミド類；アセトニトリル等のニトリル類；ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)等のスルホキシド類；二硫化炭素；ギ酸または酢酸等のカルボン酸類；ニトロメタンまたはニトロベンゼン等のニトロ化合物類；酢酸エチル等のエステル類、あるいは前記溶媒の混合物である。
【０１０７】
式ＩＶの出発化合物は、一般に知られている。
【０１０８】
Ｒ8がＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡ2を意味し、Ｒ10、Ｒ11がＨを意味する式Ｉの化合物は、さらに好ましくは、式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物および式ＶＩＩの化合物と反応させることによって得ることができる。
式Ｖ、ＶＩおよびＶＩＩの化合物は、一般に知られている。
【０１０９】
その反応は、上で示したように、不活性溶媒中で一般に行われる。使用する条件により、反応時間は数分と１４日の間であり、反応温度は約０℃と１５０℃の間、通常は２０℃と１３０℃の間、特に好ましくは６０℃と９０℃の間である。
【０１１０】
Ｘが非存在であり、Ｘ’がＮＨを意味する式Ｉの化合物は、さらに好ましくは式ＩＩの化合物を式ＶＩＩＩの化合物と反応させることによって得ることができる。
式ＶＩＩＩの化合物は、一般に知られている。
【０１１１】
式ＶＩＩＩの化合物において、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離のまたは反応するように修飾されたＯＨ基、例えば、活性化エステル、イミダゾリルまたは１〜６個のＣ原子を有するアルキルスルホニルオキシ(好ましくはメチルスルホニルオキシもしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ)または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ(好ましくはフェニル−もしくはｐ−トリルスルホニルオキシ)などを好ましくは意味する。
【０１１２】
典型的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化のためのこのタイプの基は、文献に記載されている(例えば、Houben-WeylのMethoden der organischen Chemie[有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart等の標準的な著作物）。
【０１１３】
活性化エステルは、例えばＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドの付加により、in situで有利に形成される。
【０１１４】
ＬがＯＨを意味する式ＶＩＩＩの化合物を使用することが好ましい。
【０１１５】
その反応は、酸結合剤、好ましくは、ＤＩＰＥＡ、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリン等の有機塩基または式ＶＩＩＩの過剰なカルボキシル成分の存在下、不活性溶媒中で一般に行われる。
【０１１６】
有利には、アルカリまたはアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩、あるいは、アルカリまたはアルカリ土類金属、好ましくは、カリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウムの弱酸のその他の塩を添加することもできる。
【０１１７】
使用する条件により、反応時間は数分と１４日の間であり、反応温度は約−３０℃と１４０℃の間、通常は−１０℃と９０℃の間、特に約０℃と約７０℃の間である。
適当な不活性溶媒は、上記のものである。
【０１１８】
遊離のアミノ基のアルキル化は、有機化学の通常の条件下(例えば、Houben-WeylのMethoden der organischen Chemie[有機化学の方法］、Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart等の標準的な著作物に記載されている]で行われる。
【０１１９】
薬剤の塩およびその他の形態
本発明による前記化合物は、それらの最終的な塩ではない形態で使用することができる。他方、本発明はまた、技術的に知られている方法によりさまざまな有機および無機の酸および塩基から誘導することができる医薬品として許容されるこれら化合物の塩の形態でのそれらの使用に関する。式Ｉの化合物の医薬品として許容される塩の形態は、大部分を従来の方法により調製する。式Ｉの化合物が、カルボキシル基を含有する場合、その適当な塩の１つは、その化合物を適当な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を生じさせることにより形成することができる。上記塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物；アルカリ金属アルコキシド、例えば、カリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；およびさまざまな有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミン、Ｎ−メチルグルタミンなどがある。式Ｉの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。式Ｉのいくつかの化合物の場合、酸付加塩は、これらの化合物を、医薬品として許容される有機酸および無機酸、例えば、塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素等のハロゲン化水素、その他の無機酸および硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩および同種のものなど対応するそれらの塩、およびエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等のアルキルおよびモノアリールスルホン酸、ならびにその他の有機酸、および、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、および同種のもの等対応するそれらの塩で処理することにより形成することができる。したがって、医薬品として許容される式Ｉの化合物の酸付加塩としては、以下のもの：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、二水素リン酸塩、ジニトロ安息香酸塩、硫酸ドデシル、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩(粘液酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、一水素リン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が挙げられるが、これは、限定を意味しない。
【０１２０】
さらに、本発明による化合物の塩基塩としては、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、銅塩、鉄(III）塩、鉄(II）塩、リチウム塩、マグネシウム塩、マンガン(III)塩、マンガン(II)塩、カリウム塩、ナトリウム塩および亜鉛塩が挙げられるが、これは限定を意味するように意図されていない。上記の塩のうち優先されるのは、アンモニウム塩、アルカリ金属塩のナトリウム塩およびカリウム塩、ならびにアルカリ土類金属塩のカルシウム塩およびマグネシウム塩である。医薬品として許容される毒性のない有機塩基から誘導される式Ｉの化合物の塩としては、第一級、第二級および第三級アミン、天然の置換アミンも含む置換アミン、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂も含む、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジクロロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、およびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩が挙げられるが、これは限定を意味するように意図されていない。
【０１２１】
塩基性窒素含有基を含有する本発明の化合物は、（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルハロゲン化物、例えば、メチル、エチル、イソプロピルおよびｔ−ブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキル硫酸、例えば、ジメチル、ジエチルおよびジアミル硫酸；（Ｃ10〜Ｃ18）アルキルハロゲン化物、例えば、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物；ならびにアリール（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルハロゲン化物、例えば、塩化ベンジルおよび臭化フェネチル等の作用物質を用いて第四級化することができる。水溶性および油溶性の両方の本発明による化合物を上記の塩を用いて調製することができる。
【０１２２】
上記のうちの好ましい薬剤の塩としては、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが挙げられるが、これは限定を意味するように意図されていない。
【０１２３】
式Ｉの塩基性化合物の酸付加塩は、その遊離の塩基の形態を十分な量の所望の酸と接触させて、従来どおりに塩を形成させることにより調製する。遊離の塩基は、その塩の形態を塩基と接触させて従来どおりに遊離の塩基を単離することにより再生させることができる。その遊離の塩基の形態は、極性溶媒中の溶解性等の本発明のためのある一定の物理的性質に関して、対応するその塩の形態とは異なるが、一方で、その塩は、その他の点においてそのそれぞれの遊離の塩基の形態に対応する。
【０１２４】
言及したように、医薬品として許容される式Ｉの化合物の塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン等の金属類またはアミン類により形成される。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【０１２５】
本発明による酸性化合物の塩基付加塩は、その遊離の酸の形態を十分な量の所望の塩基と接触させて、従来どおりに塩を形成させることにより調製する。その遊離の酸は、その塩の形態を酸と接触させて従来どおりに遊離の酸を単離することにより再生させることができる。その遊離の酸の形態は、極性溶媒中の溶解性等の本発明のためのある一定の物理的性質に関して、対応するその塩の形態とは異なるが、一方で、その塩は、その他の点においてそのそれぞれの遊離の酸の形態に対応する。
【０１２６】
本発明による化合物が、このタイプの医薬品として許容される塩を形成することができる複数の基を含有する場合、本発明はまた多塩も包含する。典型的な多塩の形態としては、例えば、酸性酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が挙げられるが、これは限定を意味するように意図されていない。
【０１２７】
上で述べたことに関しては、現在の関連における「医薬品として許容される塩」という表現は、特にこの塩の形態が、活性成分の遊離の形態または以前に使用された活性成分のいずれか別の塩の形態と比較してその活性成分に改良された薬物動態学的特性を与える場合に、式Ｉの化合物をその塩の１つの形態で含む活性成分を意味すると捉えるものと理解することができる。活性成分の医薬品として許容される塩の形態はまた、この活性成分にそれが以前は有していなかった望ましい薬物動態学的特性を初めて提供し、体内におけるその治療効果に対するこの活性成分の薬力学についての好ましい影響を有することさえできる。
【０１２８】
本発明は、さらに、少なくとも１つの式Ｉの化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびに場合により賦形剤および／または補助剤を含む薬剤に関する。
【０１２９】
医薬品製剤は、予め定められた１投薬単位当たりの有効成分の量を含む投薬単位の形で投与することができる。上記単位は、処置する状態、投与の方法ならびに患者の年齢、体重および状態により、例えば、本発明による化合物の０．５ｍｇから１ｇ、好ましくは１ｍｇから７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇから１００ｍｇを含むことができ、または医薬品製剤は、予め定められた１投薬単位当たりの有効成分の量を含む投薬単位の形で投与することができる。好ましい投薬単位の製剤は、有効成分の上で示した１日量または分割投与量、あるいは対応するそれらの画分を含むものである。さらに、この型の医薬品製剤は、医薬品技術において一般に知られている方法を使用して調製することができる。
【０１３０】
医薬品製剤は、任意の望ましい適切な方法、例えば、経口(頬側または舌下を含む）、直腸、経鼻、局所(頬側、舌下または経皮を含む）、膣または非経口(皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む)の方法による投与に適合させることができる。上記製剤は、例えば、有効成分を賦形剤(１つまたは複数)または補助剤(１つまたは複数)と組み合わせることにより、医薬品技術において知られているすべての方法を使用して調製することができる。
【０１３１】
経口投与に適合する医薬品製剤は、例えばカプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液または懸濁液；食用気泡または気泡食品；あるいは水中油滴型乳濁液または油中水滴型乳濁液等の独立単位として投与することができる。
【０１３２】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形の経口投与の場合、有効成分要素は、例えばエタノール、グリセロール、水および同種のものなど、経口で、毒性がなく、医薬品に許容される不活性の賦形剤と組み合わせることができる。粉末は、化合物を適当な細かい粒度に粉砕し、それを同じように粉砕した医薬品用賦形剤、例えば食用になる炭水化物等、例えばデンプンまたはマンニトール等と混合することにより調製する。香料、防腐剤、分散剤および染料をさらに存在させることができる。
【０１３３】
カプセルは、粉末混合物を上記のように調製し、成型したゼラチンの殻にそれを充填することにより製造する。例えば、高分散ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固形のポリエチレングリコール等の流動促進剤および滑剤を充填作業の前に粉末混合物に添加することができる。例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウム等の錠剤分解物質または可溶化剤を、カプセルが摂取された後の薬剤の有効性を改良するためにさらに加えることができる。
【０１３４】
さらに、所望によりまたは必要に応じて、適当な結合剤、滑剤および錠剤分解物質ならびに染料をその混合物中にさらに組み込むことができる。適当な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖例えばグルコースまたはβ−ラクトース等、トウモロコシからつくった甘味料、天然および合成ゴム例えばアラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム等、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス類などが挙げられる。これらの剤形に使用される滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。錠剤分解物質としては、それらに限定されないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、その混合物を粒状にするか乾式プレスにかけ、滑剤および錠剤分解物質を加え、全体の混合物を加圧成型して錠剤を生じさせることにより製剤化する。粉末混合物は、適当な方法で粉砕した化合物を、上記のような希釈剤または基材および場合により結合剤例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン等、溶解遅延剤例えばパラフィン等、吸収促進剤例えば第四級塩等、および／または吸収剤例えばベントナイト、カオリンまたは第二リン酸カルシウム等と混合することにより調製する。粉末混合物は、それを結合剤例えばシロップ、デンプン糊、アカディア(acadia)粘液またはセルロースまたはポリマー材料の溶液等、で湿潤させ、それを加圧して篩を通すことにより顆粒状にすることができる。顆粒化の別法として、粉末混合物を打錠器に通し、不均一の形状の塊りを生じさせてそれを破砕して顆粒を形成させることもできる。その顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱物油を添加して錠剤の鋳型へのくっつきを防止するように滑らかにすることができる。その滑らかにした混合物を、次に加圧して錠剤を生じさせる。本発明による化合物はまた、自由に流れる不活性賦形剤と混合し、次いで、顆粒化または乾式プレスのステップを行わずに直接加圧して錠剤を生じさせることもできる。セラックシール層、糖またはポリマー材料の層からなる透明または不透明な保護層およびワックスの光沢層が存在してもよい。異なる用量単位の間を区別することができるように、染料をこれらのコーティングに添加することができる。
【０１３５】
経口液例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤等は、所定量が化合物の事前に特定した量を含むように用量単位の形で調製することができる。シロップは適当な香料の水溶液中に化合物を溶解することによって調製することができ、一方、エリキシル剤は毒性のないアルコール媒体を使用して調製する。懸濁剤は毒性のない媒体中に化合物を分散させることによって製剤化することができる。可溶化剤および乳化剤例えばエトキシレート化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類等、防腐剤、香料添加剤例えばペパーミント油等、あるいは天然甘味料もしくはサッカリン、またはその他の人工甘味料などをさらに添加することができる。
【０１３６】
経口投与のための用量単位の製剤は、所望に応じて、マイクロカプセルに封入することができる。その製剤はまた、例えば、ポリマー、ワックスおよび同種のもの中の粒子材料のコーティングまたは埋め込みによって、放出が延長または遅延するように調製することができる。
【０１３７】
式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理的に機能する誘導体はまた、例えば小さい単層小胞、大きい単層小胞および多層小胞等のリポソーム送達系の形で投与することができる。リポソームは、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン等さまざまなリン脂質から形成することができる。
【０１３８】
式Ｉの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理的に機能する誘導体はまた、化合物分子が結合する個々の担体としてモノクローナル抗体を使用して送達することもできる。該化合物はまた、目標の薬剤の担体としての可溶性ポリマーに結合させることもできる。上記ポリマーは、パルミトイル基により置換されている、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノールまたはポリエチレンオキシドポリリシンを包含し得る。該化合物は、さらに、薬剤の制御放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの類、例えば、ポリ乳酸、ポリε−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリラート、およびヒドロゲルの橋かけまたは両親媒性ブロック共重合体に結合させることができる。
【０１３９】
経皮的投与に適合する医薬品製剤は、レシピエントの表皮に伸ばして密接に接触させる独立した硬膏剤として投与することができる。かくして、例えば、有効成分は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３(６)，３１８(１９８６)中、一般用語で記載されているイオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
【０１４０】
局所投与に適合する医薬品化合物は、軟膏剤、クリーム剤、懸濁剤、ローション剤、散剤、液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤または油剤として製剤化することができる。
【０１４１】
眼またはその他の外部組織、例えば、口および皮膚の治療のためには、製剤は、好ましくは局所の軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を与える製剤の場合、有効成分はパラフィンまたは水混和性のクリーム基剤のいずれかと共に使用することができる。別法では、有効成分は水中油滴型クリーム基剤または油中水滴型基剤により製剤化して、クリーム剤を生じさせることができる。
【０１４２】
眼の局所適用に対応する医薬品製剤としては点眼液が挙げられ、その有効成分は適当な担体、特に水性溶媒中に溶解または懸濁させる。
【０１４３】
口中の局所適用に対応する医薬品製剤としては、トローチ剤、パステル剤およびうがい薬が含まれる。
【０１４４】
直腸投与に適合する医薬品製剤は、座剤または浣腸剤の形で投与することができる。
【０１４５】
担体物質が固体である経鼻投与に適合する医薬品製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲の粒径を有する粗い粉末を含み、それは、鼻呼吸をするやり方で、すなわち、鼻の近くに保持した粉末を含有する容器から鼻腔を通して急速に吸入することにより投与される。担体物質が液体の鼻腔用スプレーまたは鼻点滴剤としての投与に適した製剤は、水または油中の有効成分の溶液を含む。
【０１４６】
吸入による投与に適合する医薬品製剤は、微細な粒子状粉末または霧を含み、それはさまざまな型のエアロゾルの加圧容器、噴霧器または吸入器により発生させることができる。
【０１４７】
膣投与に適合する医薬品製剤は、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡沫またはスプレー製剤として投与することができる。
【０１４８】
非経口的投与に適合する医薬品製剤としては、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤および溶質を含んでおり、それを用いて製剤を治療されるレシピエントの血液と等張にする水性および非水性の無菌の注射液、ならびに懸濁媒体および増粘剤を含むことができる水性および非水性の無菌の懸濁剤が挙げられる。その製剤は、単回投与または複数回投与の容器、例えば密閉したアンプルおよびガラス瓶で投与することができ、使用直前に無菌の担体液(例えば注射のための水)の添加のみが必要であるように凍結乾燥した状態で保存することができる。処方せんにしたがって調製される注射液または懸濁剤は、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１４９】
上で特に言及した構成要素に加えて、該製剤が、独特のタイプの製剤に対して技術的に通常のその他の作用物質も含むことができることは言うまでも無く、したがって、例えば、経口投与に適する製剤は香料を含むことができる。
【０１５０】
式Ｉの化合物の治療有効量は、例えば、その動物の年齢と体重、治療を必要とする正確な状態、およびその重傷度、製剤の性質および投与の方法を含む多数の要因に依存し、最終的には治療をする医師または獣医により決定される。しかしながら、腫瘍性増殖、例えば結腸癌または乳癌の治療のための本発明による化合物の有効量は、一般に、１日にレシピエント(哺乳類)の体重１ｋｇ当たりの０．１から１００ｍｇの範囲、特に、典型的には、１日に体重１ｋｇ当たりの１から１０ｍｇの範囲である。したがって、体重７０ｋｇの成熟した哺乳類に対する１日当たりの実際量は、通常、７０と７００ｍｇの間であり、この量は、１日当たりの単回投与量として、または通常は、全体の１日の投与量が同じになるように１日当たりの連続した分割投与量(例えば、２回、３回、４回、５回または６回等)として投与することができる。塩または溶媒和物あるいはそれらの生理的に機能する誘導体の有効量は、本発明による化合物それ自体の有効量の一部分として決定することができる。同様の投与量が上記のその他の状態の治療に対して適しているものと見なすことができる。
【０１５１】
本発明は、その上、少なくとも１つの式Ｉの化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体と、少なくとも１つのさらなる薬剤有効成分を含む薬剤に関する。
【０１５２】
本発明はまた、
（ａ）式Ｉの化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の有効量と、
（ｂ）さらなる薬剤有効成分の有効量
の別々のパックからなるセット(キット)に関する。
【０１５３】
該セットは、箱、個々の瓶、袋またはアンプル等の適当な容器よりなる。そのセットは、例えば、それぞれが有効量の式Ｉの化合物ならびに／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体と、有効量のさらなる薬剤有効成分を、溶解された形または凍結乾燥された形で含む。
【０１５４】
(使用)
本化合物は、チロシンキナーゼにより誘発される疾患の治療における、哺乳類特に人に対する医薬品有効成分として適している。これらの疾患としては、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の増殖を促進するする病的な新血管形成(または血管新生)、眼の新血管形成(糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症など)および炎症(乾癬、関節リウマチなど)が挙げられる。
【０１５５】
本発明は、式Ｉの化合物および／またはそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物の、癌の治療および予防のための薬剤を調製するための使用を含む。治療のため選択される癌腫は、脳癌、尿生殖路癌、リンパ系の癌、胃癌、喉頭癌および肺癌の群から始まる。選択される癌の形態のさらなる群は、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、神経膠芽腫および乳癌である。
【０１５６】
同様に含まれるのは、本発明の請求項１に記載の化合物および／またはそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物の、血管新生が関与する疾患の治療または予防のための薬剤を調製するための使用である。
【０１５７】
血管新生が関与する上記疾患は、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症および同種のもの等の眼疾患である。
【０１５８】
式Ｉの化合物ならびに／またはそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物の、炎症性疾患の治療または予防のための薬剤を調製するための使用も、また、本発明の範囲に含まれる。上記炎症性疾患の例としては、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎、遅延型過敏反応などが挙げられる。
【０１５９】
同様に含まれるのは、本発明による化合物ならびに／またはそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物の、哺乳類におけるチロシンキナーゼ誘発性疾患もしくはチロシンキナーゼ誘発性状態の治療または予防のための薬剤を調製するための使用であって、この方法は、本発明による化合物の治療有効量を、上記治療を必要としている病気の哺乳動物に投与する。その治療量は、その特定の疾患によって変化し、必要以上の努力無しで当該技術に熟達した者によって決定され得る。
【０１６０】
本発明はまた、式Ｉの化合物ならびに／またはそれらの生理的に許容される塩および溶媒和物の、網膜血管新生の治療または予防のための薬剤を調製するための使用を含む。
【０１６１】
糖尿病性網膜症および加齢黄斑変性症等の眼疾患の治療または予防のための方法は、同じく本発明の一部である。関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎および遅延型過敏反応等の炎症性疾患の治療または予防、ならびに骨肉腫、骨関節炎およびクル病の群に由来する骨の病態の治療または予防のための使用は、同じく本発明の範囲に含まれる。
【０１６２】
「チロシンキナーゼ誘発性疾患または状態」という表現は、１つまたは複数のキナーゼの活動によって決まる病的状態を指す。チロシンキナーゼは、増殖、接着ならびに遊走および分化を含むさまざまな細胞活動のシグナル伝達経路に直接または間接的に参加する。チロシンキナーゼ活性と関連する疾患としては、腫瘍細胞の増殖、固形腫瘍の増殖を促進する病的な新血管形成、眼の新血管形成(糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症など)および炎症(乾癬、関節リウマチなど)が挙げられる。
【０１６３】
本発明による化合物は、癌の治療のために患者に投与することができる。本化合物は、腫瘍の血管新生を阻害し、それにより腫瘍の増殖に影響を及ぼす(Ｊ.Ｒａｋら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ,５５：４５７５〜４５８０,１９９５)。本発明による化合物の血管新生阻害特性はまた、網膜新生血管と関係するある一定の形の失明の治療にも適している。
【０１６４】
本発明による化合物はまた、癌化骨軟化症としても知られる、骨肉腫、骨関節炎およびクル病(Ｈａｓｅｇａｗａら，Ｓｋｅｌｅｔａｌ Ｒａｄｉｏｌ.２８，ｐｐ.４１〜４５,１９９９；Ｇｅｒｂｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｖｏｌ.５，Ｎｏ.６，ｐｐ．６２３〜６２８，Ｊｕｎｅ １９９９)等のある骨の病態の治療にも適している。ＶＥＧＦは、成熟した破骨細胞中に発現するＫＤＲ／Ｆｌｋ−１を介して破骨細胞の骨吸収を直接促進するため(ＦＥＢＳ Ｌｅｔ．４７３：１６１〜１６４(２０００)；Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４１：１６６７(２０００））、本化合物はまた、骨粗鬆症およびパジェット病等の骨吸収と関係する状態の治療および予防にも適する。
【０１６５】
該化合物はまた、脳卒中等の脳の虚血の発症の後に起こる組織障害を、虚血に続く脳水腫、組織障害および再灌流傷害を減少することによって(Ｄｒｕｇ Ｎｅｗｓ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ １１：２６５〜２７０(１９９８)；Ｊ.Ｃｌｉｎ.Ｉｎｖｅｓｔ．１０４：１６１３〜１６２０(１９９９)）、減少または予防するために使用することができる。
【０１６６】
本発明は、したがって、式Ｉの化合物、ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の、キナーゼシグナル伝達の、阻害、制御および／または調節が役割を果たす疾患の治療用の薬剤を調製するための使用に関する。
【０１６７】
選択は、ここで、チロシンキナーゼおよびＲａｆキナーゼの群から選ばれるキナーゼに与えられる。
【０１６８】
そのチロシンキナーゼは好ましくはＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲおよび／またはＦＬＴ／ＫＤＲである。
【０１６９】
請求項１による化合物によるチロシンキナーゼの阻害により影響される疾患を治療する薬剤を調製するための、式Ｉの化合物、ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の使用が選択される。
【０１７０】
請求項１による化合物によるＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲおよび／またはＦＬＴ／ＫＤＲの阻害により影響される疾患を治療する薬剤を調製するための使用が特に選択される。
【０１７１】
特別な選択は、疾患が固形腫瘍である疾患の治療のための使用に与えられる。
【０１７２】
前記固形腫瘍は、好ましくは、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部および頸部、食堂、頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および／または肺の腫瘍の群から選択される。
【０１７３】
前記固形腫瘍は、さらに好ましくは、肺腺腫癌、小細胞癌、膵臓癌、膠芽細胞腫、結腸癌および乳癌の群から選択される。
【０１７４】
優先的には、血液および免疫系の腫瘍の処置のための使用であり、好ましくは急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群から選択される腫瘍の処置のための使用である。
【０１７５】
本発明は、さらに式Ｉの化合物の、血管新生が関与する疾患の治療のための使用に関する。
該疾患は好ましくは眼疾患である。
【０１７６】
本発明は、さらに、網膜血管新生、糖尿病性網膜症、加齢黄斑変性症および／または炎症性疾患の治療のための使用に関する。
【０１７７】
該炎症性疾患は、好ましくは、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎および遅延型過敏反応からなる群から選択される。
【０１７８】
本発明は、さらに、式Ｉの化合物の、骨の病態の治療のためであって、該骨の病態が、骨肉腫、骨関節炎およびクル病の群を起源とするものである使用に関する。
【０１７９】
式Ｉの化合物は、Ｒａｆキナーゼ(該Ｒａｆキナーゼは、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＲａｆ−１からなる群から選択される)により引き起こされ、媒介されかつ／または伝播する疾患を治療する薬剤を調製するために適している。
【０１８０】
過剰増殖性疾患および非過剰増殖性疾患の群からの疾患を治療するための使用が好ましい。
【０１８１】
これらは癌性疾患または非癌性疾患である。
その非癌性疾患は、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺過形成、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全疾患からなる群から選択される。
その癌性疾患は、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病からなる群から選択される。
【０１８２】
式Ｉの化合物はまた、治療中の状態に対してそれらが特に有用であるために選択される他のよく知られた治療薬と同時に投与することもできる。例えば、骨の状態の場合、有利である組み合わせとしては、アレンドロネートおよびリセドロネート等の再吸収抑制性ビスフォスフォネート、αｖβ３拮抗薬等のインテグリン遮断薬(以下でさらに明らかにする）、プレムプロ(Prempro)(登録商標）、プレマリン(Premarin)(登録商標）およびＥｎｄｏｍｅｔｒｉｏｎ(登録商標)等のホルモン補充療法で使用される共役エストロゲン；ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ＣＰ−３３６，１５６(Pfizer)およびラソフォキシフェン(lasofoxifene)等の選択的エストロゲン受容体調節物質(ＳＥＲＭ）、カテプシンＫ阻害薬、およびＡＴＰプロトンポンプ阻害薬とのものが挙げられる。
【０１８３】
本化合物はまた、既知の抗癌剤との組み合わせにも適している。これらの既知の抗癌剤としては、以下の：エストロゲン受容体調節物質、アンドロゲン受容体調節物質、レチノイド受容体調節物質、細胞傷害性作用物質、抗増殖性作用物質、プレニル化タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬およびその他の血管新生阻害薬が挙げられる。本化合物は、放射線治療と同時に投与するのに特に適している。放射線治療との組み合わせにおけるＶＥＧＦ阻害の相乗効果が技術的に記載されている(ＷＯ００／６１１８６参照）。
【０１８４】
「エストロゲン受容体調節物質」とは、その機構は無視して、エストロゲンの受容体への結合を干渉するかまたは阻害する化合物を指す。エストロゲン受容体調節物質の例としては、非限定で、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン、フルベストラント、４−[７−(２,２−ジメチル−ｌ−オキソプロポキシ−４−メチル−２−[４−[２−(１−ピペリジニル)エトキシ]フェニル]−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル)フェニル２,２−ジメチルプロパノアート、４,４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２,４−ジニトロフェニルヒドラゾンおよびＳＨ６４６が挙げられる。
【０１８５】
「アンドロゲン受容体調節物質」とは、機構は無視して、アンドロゲンの受容体への結合を干渉するかまたは阻害する化合物を指す。アンドロゲン受容体調節物質の例としては、フィナステリドおよび他の５α−レダクターゼ阻害薬、ニルタミド、フルタミド、ビカルタミド、リアロゾールおよび酢酸アビラテロンが挙げられる。
【０１８６】
「レチノイド受容体調節物質」とは、機構は無視して、レチノイドの受容体への結合を干渉するかまたは阻害する化合物を指す。上記レチノイド受容体調節物質の例としては、ベキサロテン、トレチノイン、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−(４'−ヒドロキシフェニル)レチナミドおよびＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドが挙げられる。
【０１８７】
「細胞傷害性作用物質」とは、主として細胞機能に対する直接作用によるかまたは細胞減数分裂を伴う阻害もしくは干渉により細胞死をもたらす化合物を指し、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレーター、マイクロチューブリン阻害薬およびトポイソメラーゼ阻害薬が含まれる。
【０１８８】
細胞傷害性作用物質の例としては、非限定で、チラパザミン、セルテネフ、カケクチン、イフォスアミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン、プレドニムスチン、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモロゾマイド、ヘプタプラチン(heptaplatin）、エストラムスチン、トシル酸インプロスルファン、トロフォスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム(dibrospidium chloride）、プミテパ、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ(２−メチルピリジン)白金、ベンジルグアニン、グルフォスファミド、ＧＰＸ１００、(トランス，トランス，トランス)ビス−μ−(ヘキサン−１,６−ジアミン)μ−[ジアミン白金(II)]ビス[ジアミン(クロロ)白金(II)]テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン(diarizidinylspermine）、三酸化ヒ素、１−(11−ドデシルアミノ−l0−ヒドロキシウンデシル)−３,７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトザントロン、ピラルビシン、ピナフィド(pinafide）、バイルビシン(valrubicin）、アムルビシン、アンチネオプラストン、３'−デアミノ−３'−モルホリノ−13−デオキソ−10−ヒドロキシカルミノマイシン、アナマイシン、ガラルビシン(galarubicin)、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５および４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニルダウノルビシンが挙げられる(ＷＯ００／５００３２参照）。
【０１８９】
マイクロチューブリン阻害薬の例としては、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３',４'−ジデヒドロ−４'−デオキシ−８'−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、イセチオン酸ミボブリン、オウリスターチン（auristatin）、セマドチン、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２,３,４,５,６−ペンタフルオロ−Ｎ−(３−フルオロ−４−メトキシフェニル)ベンゼンスルホンアミド、無水ビンブラスチン、Ｎ,Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８およびＢＭＳ１８８７９７が挙げられる。
【０１９０】
トポイソメラーゼ阻害薬のいくつかの例は、トポテカン、ヒカプタミン(hycaptamine)、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３',４'−Ｏ−エキソベンジリデンシャルトルーシン(chartreusin)、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ[３,４,５−ｋｌ]アクリジン−２−(６Ｈ)プロパンアミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２,３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ,12Ｈ−ベンゾ[デ]ピラノ[３',４':ｂ,７]インドリジノ[１,２ｂ]キノリン−10,13(９Ｈ,15Ｈ)ジオン、ルルトテカン(lurtotecan)、７−[２−(Ｎ−イソプロピルアミノ)エチル](20Ｓ)−カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２'−ジメチルアミノ−２'−デオキシエトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−９−ヒドロキシ−５,６−ジメチル−６Ｈ−ピリド[４,３−ｂ]カルバゾール−ｌ−カルボキシアミド、アスラクライン(asulacrine）、(５ａ,５aB,８aa,９ｂ)−９−[２−[Ｎ−[２−(ジメチルアミノ)エチル]−Ｎ−メチルアミノ]エチル]−５−[４−ヒドロキシ−３,５−ジメトキシフェニル]−５,５ａ,６,８,８ａ,９−ヘキソヒドロフロ(３',４':６,７)ナフト(２,３−ｄ)−１,３−ジオキソール−６−オン、２,３−(メチレンジオキシ)−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ[ｃ]フェナントリジニウム、６,９−ビス[(２−アミノエチル)アミノ]ベンゾ[ｇ]イソキノリン−５,10−ジオン、５−(３−アミノプロピルアミノ)−７,10−ジヒドロキシ−２−(２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ[４,５,１−デ]アクリジン−６−オン、Ｎ−[１−[２(ジエチルアミノ)エチルアミノ]−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］フォルムアミド、Ｎ−(２−(ジメチルアミノ)エチル)アクリジン−４−カルボキシアミド、６−[[２−(ジメチルアミノ)エチル]アミノ]−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ[２,１−ｃ]キノリン−７−オンおよびジメスナである。
【０１９１】
「抗増殖性作用物質」としては、アンチセンスＲＮＡおよびアンチセンスＤＮＡのオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、ＩＮＸ３００１など、および、代謝拮抗物質、例えば、エノシタビン、カルモフール、テガフル、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキサート、フルダラビン、カペシタビン、ガロシタビン、シタラビンオクフォスファート、フォステアビン水酸化ナトリウム(fosteabine sodium hydrate)、ラルチトレキセド、パルチトレキシド(paltitrexid）、エミテフール、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン、２'−デオキシ−２'−メチリデンシチジン、２'−フルオロメチレン−２'−デオキシシチジン、Ｎ−[５−(２,３−ジヒドロベンゾルリル)スルホニル]−Ｎ'−(３,４−ジクロロフェニル)尿素、Ｎ６−[４−デオキシ−４−[Ｎ２−[２(Ｅ),４(Ｅ)−テトラデカジエノイル]グリシルアミノ]−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノヘプトピラノシル］アデニン、アピリジン、エクチナサイジン、トロキサシタビン(troxacitabine）、４−[２−アミノ−４−オキソ−４,６,７,８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ[５,４−ｂ]−１,４−チアジン−６−イル−(Ｓ)−エチル]−２,５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、11−アセチル−８−(カルバモイルオキシメチル)−４−フォルミル−６−メトキシ−14−オキサ−１,11−ジアザテトラシクロ(７.４.１.０.０)テトラデカ−２,４,６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワンソニン、ロメトレキソール、デクスラゾキサン、メチオニナーゼ、２'−シアノ−２'−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾンなどが挙げられる。「抗増殖性作用物質」としてはまた、「血管新生阻害薬」のもとで掲げたもの以外のトラスツズマブ等の増殖因子に対するモノクローナル抗体、および組換えウイルスが介在する遺伝子により送達することができるｐ５３等の腫瘍抑制遺伝子導入も含まれる(例えば、米国特許第６０６９１３４号参照）。
【０１９２】
本発明は、さらに、疾患を治療する薬剤を調製するための式Ｉの化合物の使用に関するものであり、その疾患は血管新生障害を特徴とする。その疾患は好ましくは癌性の疾患である。
血管新生障害は、ＶＥＧＦＲ−１、ＶＥＧＲＦ−２および／またはＶＥＧＦＲ−３活性が阻害されることにより好ましくはもたらされる。
したがって、ＶＥＧＲＦ−２活性を阻害する薬剤を調製するための本発明による化合物の使用もまた特に優先される。
【０１９３】
アッセイ
実施例に記載した式Ｉの化合物は、下記のアッセイ法により試験され、キナーゼ阻害活性を有することが見出された。他のアッセイ法は、文献から知られており当業者により容易に実施することができる(例えば、Ｄｈａｎａｂａｌら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５９：１８９〜１９７；Ｘｉｎら、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.２７４：９１１６〜９１２１；Ｓｈｅｕら、Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ.１８：４４３５〜４４４１；Ａｕｓｐｒｕｎｋら、Ｄｅｖ.Ｂｉｏｌ.３８：２３７〜２４８；Ｇｉｍｂｒｏｎｅら、Ｊ.Ｎａｔｌ.Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ.５２：４１３〜４２７；Ｎｉｃｏｓｉａら、Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ １８：５３８〜５４９を参照）。
【０１９４】
ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ
ＶＥＧＦ受容体活性は、放射標識されたリン酸塩を４：１のポリグルタミン酸／チロシン基質(ｐＥＹ)に組み込むことによって測定する。リン酸化したｐＥＹ生成物は、フィルター膜に捕捉され、放射標識されたリン酸塩の組み込みが、シンチレーション計数により数量化される。
【０１９５】
材料
ＶＥＧＦ受容体キナーゼ
ヒトＫＤＲの細胞間チロシンキナーゼドメイン(Ｔｅｒｍａｎ，Ｂ.Ｉ.ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ(１９９１)Ｖｏｌ.６，ｐｐ.１６７７〜１６８３.)およびＦｌｔ−１(Ｓｈｉｂｕｙａ，Ｍ.ら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ(１９９０)Ｖｏｌ.５，ｐｐ.５１９〜５２４)は、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ(ＧＳＴ）遺伝子融合タンパク質としてクローン化した。これは、ＧＳＴ遺伝子のカルボキシル末端におけるインフレーム融合物としてのＫＤＲキナーゼの細胞質ドメインをクローン化することによって達成された。可溶性組換え型ＧＳＴキナーゼドメイン融合タンパク質を、バキュロウイルス発現ベクター(ｐＡｃＧ２Ｔ、Pharmingen社)を使用してヨトウガ(Spodoptera frugiperda(Ｓｆ２１))由来昆虫細胞(Invitrogen社)中に発現させた。
【０１９６】
溶解緩衝液
５０ｍＭのトリス(ｐＨ７.４）、０.５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０.５％のトリトンＸ−１００、１０％のグリセロール、ロイペプチン、ペプスタチン、アプロチニンの各１０ｍｇ／ｍｌ、および１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフッ化物(すべてSigma社）。
【０１９７】
洗浄緩衝液
５０ｍＭのトリス(ｐＨ７.４）、０.５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０.０５％のトリトンＸ−１００、１０％のグリセロール、ロイペプチン、ペプスタチン、アプロチニンの各１０ｍｇ／ｍｌ、および１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフッ化物
透析用緩衝液
５０ｍＭのトリス(ｐＨ７.４）、０.５ＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０.０５％のトリトンＸ−１００、５０％のグリセロール、ロイペプチン、ペプスタチン、アプロチニンの各１０ｍｇ／ｍｌ、および１ｍＭのフェニルメチルスルホニルフッ化物。
【０１９８】
１０×反応緩衝液
２００ｍＭのトリス(ｐＨ７.４）、１.０ＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのＭｎＣｌ2、１０ｍＭのＤＴＴおよび５ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン[ＢＳＡ](Sigma社)
酵素希釈緩衝液
５０ｍＭのトリス（ｐＨ７.４）、０.１ＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＤＴＴ、１０％のグリセロール、１００ｍｇ／ｍｌのＢＳＡ。
【０１９９】
１０×基質
７５０μｇ／ｍｌのポリ(グルタミン酸／チロシン；４：１)（Sigma社）
停止溶液
３０％トリクロロ酢酸、０.２Ｍのピロリン酸ナトリウム（いずれもFisher社）
洗浄溶液
１５％トリクロロ酢酸、０.２Ｍのピロリン酸ナトリウム
フィルタープレート
ミリポア＃ＭＡＦＣ ＮＯＢ、ＧＦ／Ｃグラスファイバー ９６−ウェルプレート。
【０２００】
方法Ａ−タンパク質精製
１．Ｓｆ２１細胞に、５ウイルス粒子／細胞の感染多重度の組換えウイルスにより感染させ、２７℃で４８時間培養した。
【０２０１】
２．すべてのステップを４℃で実施した。感染した細胞は、1000×ｇで遠心分離することにより収集し、１/１０容の溶解緩衝液により４℃で３０分間溶解させ、続いて100.000×ｇで１時間の遠心分離をした。その上清を次に溶解緩衝液で平衡化させたグルタチオンセファローズカラム(Pharmacia社)に通し、５容の同じ緩衝液、続いて５容の洗浄緩衝液で洗浄した。組換え型ＧＳＴ−ＫＤＲタンパク質を洗浄緩衝液／１０ｍＭの還元グルタチオン(Sigma社)により溶出し、透析用緩衝液に向かって透析させた。
【０２０２】
方法Ｂ−ＶＥＧＦ受容体キナーゼアッセイ
１．５０％ＤＭＳＯ中のアッセイに５μｌの阻害薬または対照を加える
２．５μｌの１０×反応緩衝液、５μｌの２５ｍＭ ＡＴＰ／１０μＣｉ[33Ｐ]ＡＴＰ（Amersham社）および５μｌの１０×基質を含有する３５μｌの反応混合物を加える
３．酵素希釈緩衝液中の１０μｌのＫＤＲ(２５ｎＭ)を添加することにより反応を開始させる
４．混合し、室温で１５分間培養する
５．５０μｌの停止溶液を加えて反応を停止させる
６．４℃で１５分間培養する
７．９０μｌのアリコートをフィルタープレートに移す
８．吸引し、洗浄溶液により３回洗浄する
９．３０μｌのシンチレーションカクテルを加え、プレートをシールし、Ｗａｌｌａｃｅ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａシンチレーションカウンターで数える。
【０２０３】
ヒト臍静脈内皮細胞有糸分裂誘発アッセイ
増殖因子に対して細胞分裂応答を仲介するＶＥＧＦ受容体の発現は、血管内皮細胞に大部分は限定される。培養液中のヒト臍静脈内皮細胞(ＨＵＶＥＣ)は、ＶＥＧＦの処置により増殖し、ＶＥＧＦ刺激に対するＫＤＲキナーゼ阻害薬の影響を数量化するアッセイ系として使用することができる。記載されているアッセイにおいて、静止状態のＨＵＶＥＣの単層は、ＶＥＧＦまたは塩基性線維芽細胞増殖因子(ｂＦＧＦ)の添加２時間前に、媒体または試験化合物で処理する。ＶＥＧＦまたはｂＦＧＦに対する細胞分裂の応答は、[3Ｈ]チミジンの細胞ＤＮＡへの取り込みを計量することによって測定する。
【０２０４】
材料
ＨＵＶＥＣ
初代培養単離品としての凍結ＨＵＶＥＣを、クロネティクス社(Clonetics Corp.)から購入する。その細胞は、内皮増殖培地(ＥＧＭ；クロネティクス社)で得られ、継代３〜７における分裂促進アッセイに使用する。
【０２０５】
培養皿
ＮＵＮＣＬＯＮ ９６ウェルポリスチレン組織培養皿(ＮＵＮＣ ＃１６７００８）
アッセイ培地
１ｇ／ｍｌのグルコース(低グルコースＤＭＥＭ；Mediatech社)と１０％(Ｖ/Ｖ)のウシ胎仔血清(Clonetics社)を含有するダルベッコ変法イーグル培地
試験化合物
試験化合物の作業原液は、１００％ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)中に、それらの望ましい最終濃度の４００倍の大きさに希釈する。１倍濃度への最終の希釈は、細胞に加える直前にアッセイ培地中で行った。
【０２０６】
１０×増殖因子
ヒトＶＥＧＦ１６５(５００ｎｇ／ｍｌ；Ｒ＆Ｄ Systems社)およびｂＦＧＦ(１０ｎｇ／ｍｌ；Ｒ＆Ｄ Systems社)の溶液をアッセイ培地中で調製する。
１０×［3Ｈ］チミジン
［メチル−3Ｈ］チミジン(２０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Dupont-NEN社)を低グルコースＤＭＥＭ培地中８０μＣｉ／ｍｌに希釈する。
【０２０７】
細胞洗浄培地
１ｍｇ／ｍｌのウシ血清アルブミン(Boehringer-Mannheim社)を含有するハンクの平衡塩類溶液(Hank's balanced salt solution）
細胞溶解液
１Ｎ ＮａＯＨ、２％(ｗ/ｖ）のＮａ2ＣＯ3。
【０２０８】
方法１
ＥＧＭ中に保存したＨＵＶＥＣ単層を、トリプシン化によって収集し、９６ウェルプレートに１ウェル当たり１００μｌのアッセイ培地につき４０００個の細胞密度で蒔く。５％のＣＯ2を含有する湿った雰囲気中、３７℃で２４時間にわたり細胞増殖を阻止する。
【０２０９】
方法２
増殖阻止培地を、媒体(０.２５％[ｖ/ｖ]のＤＭＳＯ)または望ましい最終濃度の試験化合物のいずれかを含有する１００μｌのアッセイ培地により置換する。測定はすべて３回繰り返して行う。細胞を次に、試験化合物が細胞に入るようにするため、３７℃／５％ＣＯ2で２時間培養する。
【０２１０】
方法３
２時間にわたる前処理の後、細胞を、アッセイ培地、１０×ＶＥＧＨ溶液または１０×ｂＦＧＦ溶液のいずれかの１０μｌ／ウェルを添加して刺激する。細胞を次に３７℃／５％ＣＯ2で培養する。
【０２１１】
方法４
２４時間後、増殖因子の存在下、１０×[3Ｈ]チミジン(１０μｌ／ウェル)を加える。
【０２１２】
方法５
［3Ｈ］チミジンの添加３日後、培地を吸引により除去し、細胞を細胞洗浄培地で２度洗浄する(４００μｌ/ウェルに続いて２００μｌ/ウェル）。洗浄した接着細胞を、次に、細胞溶解液(１００μｌ/ウェル)を加え、３７℃に３０分加温して可溶化する。細胞溶解物を、１５０μｌの水を含有する７ｍｌのシンチレーションガラス瓶に移す。シンチレーションカクテル(５ｍｌ/ガラス瓶)を加え、細胞関連放射能を液体シンチレーション分光法により測定する。
【０２１３】
これらのアッセイによれば、式Ｉの化合物はＶＥＧＦの阻害薬であり、したがって、眼疾患、例えば糖尿病性網膜症の治療、および癌腫、例えば固形腫瘍の治療等における血管新生の阻害に適している。本化合物は、培養液中のヒト血管内皮細胞のＶＥＧＦ刺激の有糸分裂誘発を０.０１〜５.０μＭのＩＣ５０値で阻害する。これらの化合物はまた、関係するチロシンキナーゼについての選択性を示す(例えば、ＦＧＦＲ１およびＳｒｃファミリー；ＳｒｃキナーゼとＶＥＧＦＲキナーゼの間の関係、Ｅｌｉｃｅｉｒｉら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｅｌｌ, Ｖｏｌ.４, ｐｐ.９１５〜９２４, Ｄｅｃｅｍｂｅｒ １９９９参照）。
【０２１４】
ＴＩＥ−２試験は、例えば、ＷＯ０２／４４１５６に示されている方法と同様に行うことができる。
該アッセイ法は、放射性33Ｐ−ＡＴＰの存在下のＴｉｅ−２キナーゼによる基質ポリ(Ｇｌｕ、Ｔｙｒ)のリン酸化反応において試験される物質の阻害活性を測定する。そのリン酸化された基質は、培養時間中に「フラッシュプレート」マイクロタイタープレートの表面に結合する。反応混合物を除去した後、マイクロタイタープレートを何回も洗浄し、その表面の放射能をその後測定する。測定される物質の阻害効果により、影響を受けていない酵素反応と比較して低い放射能の結果となる。
【０２１５】
上文および下文において、温度はすべて℃で示している。以下の実施例において、「従来のワークアップ」とは、必要ならば水を加え、必要ならｐＨを、最終生成物の構成により２と１０の間の値に調整し、混合物を酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させ、生成物をシリカゲルに基づくクロマトグラフィーにより、かつ／または結晶化により精製することを意味する。シリカゲルに基づくＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール９：１
質量分析法(ＭＳ)：ＥＩ(電子衝撃イオン化)Ｍ+
ＦＡＢ（高速原子衝撃）（Ｍ＋Ｈ）+
ＥＳＩ（電気スプレーイオン化）（Ｍ＋Ｈ）+
ＡＰＣＩ−ＭＳ（大気圧化学イオン化−質量分析）（Ｍ＋Ｈ）+
化合物の名称の後に記載されている数値は、ＥＩ−ＭＳまたはＡＰＣＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ+］により得られた分子ピークである。
【実施例】
【０２１６】
実施例１
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル)尿素（「Ａ１」）の調製を、次のスキームと同じように行う。
【０２１７】
【化７】
【０２１８】
１．１ １−[４−(ｔ−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル]−３−(２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル)尿素の調製
０．５９７ｇの２−メトキシ−５−トリフルオロメチルアニリンを１０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、０．６６５ｇの４−ニトロフェニルクロロホルメートを加え、次いで０．２７ｍｌのピリジンを滴下する。その混合物全体を室温で３．５時間撹拌する。
次いで０．６２５ｇのＮ−Ｂｏｃ−フェニレンジアミンを加え、その混合物を１０ｍｌのジクロロメタンですすぎ、１．０２ｍｌのＮ−エチルジイソプロピルアミンを滴下する。
その透明で暗色の溶液を室温で２時間撹拌する。
析出した沈殿物を吸引濾過し、ＣＨ2Ｃｌ2、次いで石油エーテルで十分洗浄し、６１０ｍｇの白色固体物質を得る；ＨＰＬＣ−ＭＳ[Ｍ＋Ｎ]+４２６。
【０２１９】
１．２ １−(４−アミノフェニル)−３−(２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル)尿素の調製
０．６１ｇの上記の化合物に１４ｍｌのジオキサン中の２ＭのＨＣｌを加える。ほぼ透明な溶液が形成される。約２０分後沈殿が形成される。その混合物を一晩室温で撹拌する。その固体を吸引濾過し、石油エーテルですすぎ、５００ｍｇの所望の化合物を得る。
【０２２０】
１．３ １−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル)−３−(２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル)尿素の調製
０．１３９ｇの２−アミノシアノアセトアミドを、２０ｍｌのアセトニトリルおよび０．２５ｍｌのトリエチルオルトホルメートと混合し、その混合物を２時間還流させる。その透明な溶液を室温まで冷却し、１．２で調製した０．５７１ｇの化合物および０．２１ｍｌのトリエチルアミンを加える。その混合物を一晩還流させる。溶媒を除去し、０．９１ｇの粗生成物を得る。
【０２２１】
その残留物を、ＣＨ2Ｃｌ2および少量のＭｅＯＨから結晶化させ、石油エーテルで再度洗浄し、最後に５１０ｍｇの所望の化合物「Ａ１」を得る；ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+４３５。
【０２２２】
下に記載するすべての化合物を、同様に合成する。
精製は、必要に応じて、フラッシュクロマトグラフィーまたは分離用ＨＰＬＣにより行う。
【０２２３】
この条件は以下の通りである。
カラム： ＲＰ１８（７μｍ）Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ ２５０×２５
溶離液： Ａ： ９８Ｈ2Ｏ、２ＣＨ3ＣＮ、０．１％ＴＦＡ
Ｂ： １０Ｈ2Ｏ、９０ＣＨ3ＣＮ、０．１％ＴＦＡ
ＵＶ： ２２５ｎｍ
流速： １０ｍｌ／分
分離用ＨＰＬＣによる精製は、化合物を一般にＴＦＡ塩として生じる。
【０２２４】
実施例２
次の化合物を同様にして得る。
【０２２５】
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(６−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ４２３；
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ４２３；
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(６−フルオロ−３−メチルフェニル)尿素、ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ３６９；
１−[４−（５−アミノ−４−アミノカルボニル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル］−３−(６−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ４３６；
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ４３９；
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ４０５；
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(３−メチルフェニル)尿素、ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ３５１；
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(４−クロロ−６−メトキシ−３−メチルフェニル)尿素、ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ４１５；
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(５−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、ＡＰＣＩ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ)+ ４２３；
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(６−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−２−tert−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(６−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）尿素、
１−[４−(５−ジメチルアミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル］−３−(６−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、
１−[４−(５−アミノ−４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル］−３−(６−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル］−３−[６−(２−ジメチルアミノエトキシ)−３−トリフルオロメチルフェニル９尿素、
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−｛６−[２−(モルホリン−４−イル)エトキシ]−３−トリフルオロメチルフェニル｝尿素、
５−アミノ−１−[４−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)フェニル]−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０２２６】
【化８】
【０２２７】
５−アミノ−１−[４−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル)フェニル]−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【０２２８】
【化９】
【０２２９】
実施例３
５−アミノ−１−[４−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)フェニル]−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミドの調製を次のスキームと同じように行う：
【０２３０】
【化１０】
【０２３１】
１．１．６０ｇのＮ−Ｂｏｃ−１,４−フェニレンジアミンを、１００ｍｌのＤＭＦおよび１．９７ｇの２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ化物と混合し、５０℃で２時間温めた。
透明な黄褐色の溶液が形成され、それに１．７６ｇの２−フルオロ−５−(トリフルオロメチル)安息香酸および１３ｍｌのＮ−エチルジイソプロピルアミンを加える。その混合物全体を一晩室温で撹拌したままにする。
溶媒をロータリーエバポレーター中で乾燥するまで蒸発させる。
７０ｍｌの酢酸エチルと７０ｍｌの水を残留したその油状物に加える。その水相を、５０ｍｌの酢酸エチルで再度抽出する。その有機相を混ぜ合わせ、１００ｍｌの飽和ＮａＣｌ溶液で抽出する。
その溶液を、Ｎａ2ＳＯ4を用いて乾燥させ、その後濾過して蒸発させ、２．６４ｇのｔ−ブチル[４−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)フェニル］カルバメートを得る。その物質を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨの９７：３中のフラッシュクロマトグラフィー(３０ｍｌフラクション)により精製し、０．５４ｇの精製した生成物を得る。
【０２３２】
０．５４ｇの上記の生成物を、２５ｍｌの２ＭのＨＣｌ／ジオキサンに溶解する。その混合物全体を、一晩室温で撹拌する。沈殿した物質を吸引濾過し、石油エーテルですすぎ、空気中で乾燥し、０．３ｇのＮ−(４−アミノフェニル)−２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンズアミドを得る。
【０２３３】
０．０８９ｇの２−アミノシアノアセトアミドを、２０ｍｌのアセトニトリルおよび０．１８ｍｌのトリエチルオルトホルメートと混合し、２時間還流させる。
その透明な溶液を、室温まで冷却する。０．３ｇの上記のベンズアミドおよび０．１５ｍｌのトリエチルアミンを加え、その混合物を一晩還流したままにする。
その混合物を室温まで冷却し、ロータリーエバポレーター中で乾燥するまで蒸発させ、０．４９ｇの粗生成物を得る。
この粗製材料を、分離用ＨＰＬＣを用いて精製する。
カラム： ＲＰ１８（７μｍ）Ｌｉｃｈｒｏｓｏｒｂ ２５０×２５(Art.No.151494)
溶離液： Ａ＝９８Ｈ2Ｏ、２ＣＨ3ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ
Ｂ＝１０Ｈ2Ｏ、９０ＣＨ3ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ
ＵＶ： ２２５ＮＭ；１レンジ
流速： １０ｍｌ／分（１フラクション＝１分）
グラジエント： ０分 ２５％Ｂ
５分 ２５％Ｂ
５０分 ９０％Ｂ
７０分 ９５％Ｂ
所望のフラクションを混ぜ合わせ、蒸発させ、冷凍乾燥させ、５８ｍｇの所望の化合物を得る。
【０２３４】
【化１１】
【０２３５】
ＡＰＣＩ−ＭＳ［Ｍ＋Ｈ+］：４０８。
【０２３６】
実施例４
以下の塩の形態を、実施例１と同じようにし、続いてその遊離のアミノイミダゾール化合物を等量の酸と反応させることによって得る。
【０２３７】
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル］−３−(６−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、ｐ−トルエンスルホネート；ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ４２３；
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、ｐ−トルエンスルホネート；ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ４２３；
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(６−フルオロ−３−メチルフェニル）尿素、ｐ−トルエンスルホネート；ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ３６９；
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル)尿素、ｐ−トルエンスルホネート；ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ４３５；
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、ｐ−トルエンスルホネート；ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ４０５；
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル］−３−(６−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、メタンスルホネート；ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ４２３；
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル)−３−(６−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、カンファースルホネート；ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ４２３；
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(６−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、シトレート；ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ４２３；
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(６−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、サルフェート；ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ４２３；
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(５−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、ｐ−トルエンスルホネート；ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ４２３；
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル)−３−(６−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、ｐ−トルエンスルホネート；ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ４３７；
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(３−tert−ブチルフェニル)尿素、ｐ−トルエンスルホネート；ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ３９３；
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル)−３−(３−トリフルオロメトキシフェニル)尿素、ｐ−トルエンスルホネート；ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ４２１；
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル)−３−(３−トリフルオロメトキシフェニル)尿素、ｐ−トルエンスルホネート；ＡＰＣＩ−ＭＳ(Ｍ＋Ｈ)+ ４３５。
【０２３８】
以下の実施例は薬剤に関する：
実施例Ａ：注射バイアル
１００ｇの式Ｉの有効成分および５ｇのリン酸一水素二ナトリウムの３ｌの２回蒸留水の溶液を、２Ｎの塩酸、を用いてｐＨ６．５に調整し、無菌ろ過し、注射バイアルに移し、無菌状態で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各注射バイアルは５ｍｇの有効成分を含有する。
【０２３９】
実施例Ｂ：坐薬
２０ｇの式Ｉの有効成分と、１００ｇのダイズレシチンおよび１４００ｇのカカオバターとの混合物を溶融し、型に注ぎ冷却させる。各坐薬は２０ｍｇの有効成分を含有する。
【０２４０】
実施例Ｃ：溶液
９４０ｍｌの２回蒸留水中の、１ｇの式Ｉの有効成分、９．３８ｇのＮａＨ2ＰＯ4・２Ｈ2Ｏ、２８．４８ｇのＮａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、溶液を調製する。そのｐＨを６．８に調整し、その溶液を１ｌとし、放射殺菌により無菌化する。この溶液は点眼液の形で使用することができる。
【０２４１】
実施例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの式Ｉの有効成分を、９９．５ｇのワセリンと無菌状態のもとで混合する。
【０２４２】
実施例Ｅ：錠剤
１ｋｇの式Ｉの有効成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムを、圧縮成型して、各錠剤が１０ｍｇの有効成分を含有するように従来どおりに錠剤を生じさせる。
【０２４３】
実施例Ｆ：コーティング錠
錠剤を実施例Ｅと同様に圧縮成型し、その後、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料のコーティングで従来どおり被覆する。
【０２４４】
実施例Ｇ：カプセル
２ｋｇの式Ｉの活性成分を、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含有するように、従来どおり硬質のゼラチンカプセルに導入する。
【０２４５】
実施例Ｈ：アンプル
６０ｌの２回蒸留水中の１ｋｇの式Ｉの有効成分の溶液を、無菌ろ過し、アンプル中に移し、無菌条件下で凍結乾燥させ、無菌条件下で密封する。各アンプルは１０ｍｇの活性成分を含有する。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物
【化１】
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、アルケニル、アルキニル、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、−ＯＨｅｔ、−Ｏ−アルキレン−Ｈｅｔ、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ10Ｒ11またはＣＯＮＲ10Ｒ11を意味し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5から選択される２つの隣接する基は、共に、また、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−を意味し、
Ｒ6、Ｒ7は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡまたはＣＮを意味し、
Ｒ8は、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡ2を意味し、
Ｒ9は、ＨまたはＡを意味し、
Ｒ10、Ｒ11は、それぞれ互いに独立して、ＨまたはＡを意味し、
Ｈｅｔは、非置換であるかまたはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＮおよび／またはカルボニル酸素（＝Ｏ）により、一置換、二置換または三置換されていてもよい１個から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式もしくは二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を意味し、
Ａは、１個から１０個のＣ原子を有しており、さらに１〜７個のＨ原子がＦおよび／または塩素によって置換されていてもよいアルキルを意味し、
Ｘ、Ｘ’は、それぞれ互いに独立して、ＮＨを意味するかまたは非存在であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する）
および医薬品として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体(あらゆる割合でのそれらの混合物を含む)。
【請求項２】
Ｘは、非存在であるかまたはＮＨを意味し、
Ｘ’は、ＮＨを意味する、請求項１記載の化合物、
ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体（すべての比率のそれらの混合物を含む）。
【請求項３】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、Ｈａｌ、ＣＮ、−ＯＨｅｔ、−Ｏ−アルキレン−Ｈｅｔまたは−Ｏ−アルキレン−ＮＲ10Ｒ11を意味する、請求項１または２に記載の化合物、
ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体（すべての比率のそれらの混合物を含む）。
【請求項４】
Ｈｅｔは、非置換、またはＣＯＯＡで一置換されていてもよい１個から３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式飽和複素環を意味する、請求項１から３の一項または複数項に記載の化合物、
ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体（すべての比率のそれらの混合物を含む）。
【請求項５】
Ｒ6、Ｒ7は、Ｈを意味する、請求項１から４の一項または複数項に記載の化合物、
ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体（すべての比率のそれらの混合物を含む）。
【請求項６】
Ｒ8は、ＣＯＮＨ2またはＣＮを意味する、請求項１から５の一項または複数項に記載の化合物、
ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体（すべての比率のそれらの混合物を含む）。
【請求項７】
Ｘは、非存在であるかまたはＮＨを意味し、
Ｘ’は、ＮＨを意味し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、Ｈａｌ、ＣＮ、−ＯＨｅｔ、−Ｏ−アルキレン−Ｈｅｔまたは−Ｏ−アルキレン−ＮＲ10Ｒ11を意味し、
Ｈｅｔは、非置換、またはＣＯＯＡで一置換されていてもよい１個から３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式飽和複素環を意味し、
Ｒ6、Ｒ7は、Ｈを意味し、
Ｒ8は、ＣＯＮＨ2またはＣＮを意味する、請求項１から６の一項または複数項に記載の化合物、
ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体（すべての比率のそれらの混合物を含む）。
【請求項８】
Ｘは、非存在であるかまたはＮＨを意味し、
Ｘ’は、ＮＨを意味し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、Ｈａｌ、ＣＮ、−ＯＨｅｔ、−Ｏ−アルキレン−Ｈｅｔまたは−Ｏ−アルキレン−ＮＲ10Ｒ11を意味し、
Ｒ6、Ｒ7は、Ｈを意味し、
Ｒ8は、ＣＯＮＨ2またはＣＮを意味し、
Ｈｅｔは、それぞれが非置換であるかまたはＣＯＯＡによって一置換されていてもよいピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを意味する、請求項１から７の一項または複数項に記載の化合物、
ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体（すべての比率のそれらの混合物を含む）。
【請求項９】
Ｘ、Ｘ’は、それぞれ互いに独立して、ＮＨを意味するかまたは非存在を意味し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、−Ｏ−アルキレン−Ｈｅｔまたは−Ｏ−アルキレン−ＮＲ10Ｒ11を意味し、
Ｒ6、Ｒ7は、Ｈを意味し、
Ｒ8は、ＣＯＮＨ2またはＣＮを意味し、
Ｒ9は、ＨまたはＡを意味し、
Ｒ10、Ｒ11は、それぞれ互いに独立して、ＨまたはＡを意味し、
Ｈｅｔは、それぞれが非置換であるかまたはＣＯＯＡによって一置換されていてもよいピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを意味し、
Ａは、１個から１０個のＣ原子を有しており、さらに１〜７個のＨ原子がＦおよび／または塩素によって置換されていてもよいアルキルを意味し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する、請求項１から８の一項または複数項に記載の化合物、
ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体（すべての比率のそれらの混合物を含む）。
【請求項１０】
群
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル)−３−(２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル)尿素、
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(６−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(６−フルオロ−３−メチルフェニル)尿素、
１−[４−（５−アミノ−４−アミノカルボニル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル］−３−(６−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(３−メチルフェニル)尿素、
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(４−クロロ−６−メトキシ−３−メチルフェニル)尿素、
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(５−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(６−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−２−tert−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(６−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）尿素、
１−[４−(５−ジメチルアミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル］−３−(６−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、
１−[４−(５−アミノ−４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル］−３−(６−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル］−３−[６−(２−ジメチルアミノエトキシ)−３−トリフルオロメチルフェニル９尿素、
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−｛６−[２−(モルホリン−４−イル)エトキシ]−３−トリフルオロメチルフェニル｝尿素、
５−アミノ−１−[４−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)フェニル]−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、
５−アミノ−１−[４−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル)フェニル]−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、
５−アミノ−１−[４−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)フェニル]−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、
から選択される、請求項１に記載の化合物、
ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体（すべての比率のそれらの混合物を含む）。
【請求項１１】
請求項１から９に記載の式Ｉの化合物および医薬品として使用可能なそれらの誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体を調製する方法であって、
ａ）Ｘ、Ｘ’がＮＨを意味する式Ｉの化合物を調製するために、
式ＩＩの化合物
【化２】
（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、請求項１で示した意味を有する）
を式ＩＩＩの化合物
【化３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、請求項１で示した意味を有する）
と反応させるか、
または
ｂ）Ｘ、Ｘ’がＮＨを意味する式Ｉの化合物を調製するために、
式ＩＶの化合物
【化４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、請求項１で示した意味を有する）
の化合物をクロロホルメート誘導体と反応させて中間体カルバメート誘導体を生じさせ、
続いてそれを式ＩＩの化合物と反応させるか、
または
ｃ）式Ｉの化合物
（式中、
Ｒ8は、ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡ2を意味し、
Ｒ10、Ｒ11は、Ｈを意味する）
を調製するために式Ｖの化合物
【化５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ＸおよびＸ’は、請求項１で示した意味を有する）
を、式ＶＩの化合物
Ｒ8−ＣＨ（ＮＨ2）−ＣＮ ＶＩ
（式中、Ｒ8は、ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡ2を意味する）
および式ＶＩＩの化合物
ＣＲ9（ＯＡ’）3 ＶＩＩ
（式中、Ｒ9は、請求項１で示した意味を有しており、Ａ’は、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを意味する）
と反応させるか、
または
ｄ）Ｘが非存在であり、Ｘ’がＮＨを意味する式Ｉの化合物を調製するために、
式ＩＩの化合物を式ＶＩＩＩの化合物
【化６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、請求項１で示した意味を有しており、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離または反応するように官能基的に変性したＯＨ基を意味する）
と反応させるか、
または
ｅ）Ｒ10、Ｒ11がＨを意味する式Ｉの化合物を、アルキル化することによって、Ｒ10、Ｒ11がＡを意味する式Ｉの化合物に転化し、
かつ／または
式Ｉの塩基または酸をその塩のうちの１つに転化することを特徴とする調製方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の少なくとも１つの式Iの化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、ならびに任意に賦形剤および／または補助剤を含む薬剤。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物、ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体の使用であって、キナーゼシグナル伝達の阻害、制御および／または調節が役割を果たす疾患を治療する薬剤を調製するための使用。
【請求項１４】
前記キナーゼがチロシンキナーゼおよびＲａｆキナーゼの群から選択される請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記チロシンキナーゼがＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲおよび／またはＦＬＴ／ＫＤＲである請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物、ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の請求項１４に記載の使用であって、請求項１に記載の化合物によるチロシンキナーゼの阻害に影響される疾患を処置するための薬剤を調製するための使用。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物によるＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲおよび／またはＦＬＴ／ＫＤＲの阻害に影響される疾患を処置する薬剤を調製するための請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記処置すべき疾患が固形腫瘍である請求項１６または１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記固形腫瘍が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部および頸部、食堂、頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および／または肺の腫瘍の群を起源とする請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記固形腫瘍が、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、膠芽細胞腫および乳癌の群を起源とする請求項１８に記載の使用。
【請求項２１】
前記固形腫瘍が、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、膠芽細胞腫および乳癌の群を起源とする請求項１８に記載の使用。
【請求項２２】
前記処置される疾患が、血液および免疫系の腫瘍である請求項１６または１７に記載の使用。
【請求項２３】
前記固形腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群を起源とする請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
血管新生が関係する疾患を処置するための請求項１６または１７に記載の使用。
【請求項２５】
前記疾患が眼疾患である請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
網膜血管新生、糖尿病性網膜症、老化による黄斑変性症および／または炎症性疾患を処置するための請求項１６または１７に記載の使用。
【請求項２７】
前記炎症性疾患が、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎および遅延型過敏反応の群を起源とする請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
骨の病態を処置するための請求項１６または１７に記載の使用であって、該骨の病態が、骨肉腫、骨関節炎およびクル病の群を起源とする使用。
【請求項２９】
固形腫瘍を処置する薬剤を調製するための請求項１に記載の式Ｉの化合物および／または生理的に許容されるそれらの塩および溶媒和物の使用であって、式Ｉの化合物の治療有効量を、１）エストロゲン受容体調節物質、２）アンドロゲン受容体調節物質、３）レチノイド受容体調節物質、４）細胞傷害性作用物質、５）抗増殖性作用物質、６）プレニル化タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、９）逆転写酵素阻害薬および１０）その他の血管新生阻害薬の群からの化合物と組み合わせて投与する使用。
【請求項３０】
固形腫瘍を処置する薬剤を調製するための請求項１に記載の式Ｉの化合物および／または生理的に許容されるそれらの塩および溶媒和物の使用であって、式Ｉの化合物の治療有効量を、放射線治療、ならびに１）エストロゲン受容体調節物質、２）アンドロゲン受容体調節物質、３）レチノイド受容体調節物質、４）細胞傷害性作用物質、５）抗増殖性作用物質、６）プレニル化タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、９）逆転写酵素阻害薬および１０）別の血管新生阻害薬の群からの化合物と組み合わせて投与する使用。
【請求項３１】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を成長因子受容体阻害薬と組み合わせて投与するＴＩＥ−２活性を阻害することに基づく疾患を処置する薬剤を調製するための請求項１６または１７に記載の使用。
【請求項３２】
Ｒａｆキナーゼにより引き起こされ、媒介されかつ／または伝播する疾患を治療する薬剤を調製するための式Ｉの化合物の請求項１３または１４に記載の使用。
【請求項３３】
Ｒａｆキナーゼが、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＲａｆ−１からなる群から選択される請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
疾患が、過剰増殖性疾患および非過剰増殖性疾患の群から選択される請求項３２に記載の使用。
【請求項３５】
前記疾患が癌である請求項３２または３４に記載の使用。
【請求項３６】
前記疾患が非癌性である請求項３２または３４に記載の使用。
【請求項３７】
前記非癌性疾患が、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺過形成、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全症からなる群から選択される請求項３２、３４または３６に記載の使用。
【請求項３８】
前記疾患が、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病からなる群から選択される請求項３２、３４または３５の一項に記載の使用。
【請求項１】
式Iの化合物
【化１】
（式中、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、アルケニル、アルキニル、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、Ｈａｌ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、−ＯＨｅｔ、−Ｏ−アルキレン−Ｈｅｔ、−Ｏ−アルキレン−ＮＲ10Ｒ11またはＣＯＮＲ10Ｒ11を意味し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5から選択される２つの隣接する基は、共に、また、−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−、−Ｏ−ＣＨ2−Ｏ−または−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ−を意味し、
Ｒ6、Ｒ7は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、Ｈａｌ、ＯＨ、ＯＡまたはＣＮを意味し、
Ｒ8は、ＣＮ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡ2を意味し、
Ｒ9は、ＨまたはＡを意味し、
Ｒ10、Ｒ11は、それぞれ互いに独立して、ＨまたはＡを意味し、
Ｈｅｔは、非置換であるかまたはＨａｌ、Ａ、ＯＡ、ＣＯＯＡ、ＣＮおよび／またはカルボニル酸素（＝Ｏ）により、一置換、二置換または三置換されていてもよい１個から４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式もしくは二環式の飽和、不飽和または芳香族複素環を意味し、
Ａは、１個から１０個のＣ原子を有しており、さらに１〜７個のＨ原子がＦおよび／または塩素によって置換されていてもよいアルキルを意味し、
Ｘ、Ｘ’は、それぞれ互いに独立して、ＮＨを意味するかまたは非存在であり、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する）
および医薬品として使用可能なその誘導体、溶媒和物、塩および立体異性体(あらゆる割合でのそれらの混合物を含む)。
【請求項２】
Ｘは、非存在であるかまたはＮＨを意味し、
Ｘ’は、ＮＨを意味する、請求項１記載の化合物、
ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体（すべての比率のそれらの混合物を含む）。
【請求項３】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、Ｈａｌ、ＣＮ、−ＯＨｅｔ、−Ｏ−アルキレン−Ｈｅｔまたは−Ｏ−アルキレン−ＮＲ10Ｒ11を意味する、請求項１または２に記載の化合物、
ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体（すべての比率のそれらの混合物を含む）。
【請求項４】
Ｈｅｔは、非置換、またはＣＯＯＡで一置換されていてもよい１個から３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式飽和複素環を意味する、請求項１から３の一項または複数項に記載の化合物、
ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体（すべての比率のそれらの混合物を含む）。
【請求項５】
Ｒ6、Ｒ7は、Ｈを意味する、請求項１から４の一項または複数項に記載の化合物、
ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体（すべての比率のそれらの混合物を含む）。
【請求項６】
Ｒ8は、ＣＯＮＨ2またはＣＮを意味する、請求項１から５の一項または複数項に記載の化合物、
ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体（すべての比率のそれらの混合物を含む）。
【請求項７】
Ｘは、非存在であるかまたはＮＨを意味し、
Ｘ’は、ＮＨを意味し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、Ｈａｌ、ＣＮ、−ＯＨｅｔ、−Ｏ−アルキレン−Ｈｅｔまたは−Ｏ−アルキレン−ＮＲ10Ｒ11を意味し、
Ｈｅｔは、非置換、またはＣＯＯＡで一置換されていてもよい１個から３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式飽和複素環を意味し、
Ｒ6、Ｒ7は、Ｈを意味し、
Ｒ8は、ＣＯＮＨ2またはＣＮを意味する、請求項１から６の一項または複数項に記載の化合物、
ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体（すべての比率のそれらの混合物を含む）。
【請求項８】
Ｘは、非存在であるかまたはＮＨを意味し、
Ｘ’は、ＮＨを意味し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、ＮＯ2、ＮＨ2、ＮＨＡ、ＮＡ2、Ｈａｌ、ＣＮ、−ＯＨｅｔ、−Ｏ−アルキレン−Ｈｅｔまたは−Ｏ−アルキレン−ＮＲ10Ｒ11を意味し、
Ｒ6、Ｒ7は、Ｈを意味し、
Ｒ8は、ＣＯＮＨ2またはＣＮを意味し、
Ｈｅｔは、それぞれが非置換であるかまたはＣＯＯＡによって一置換されていてもよいピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを意味する、請求項１から７の一項または複数項に記載の化合物、
ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体（すべての比率のそれらの混合物を含む）。
【請求項９】
Ｘ、Ｘ’は、それぞれ互いに独立して、ＮＨを意味するかまたは非存在を意味し、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5は、それぞれ互いに独立して、Ｈ、Ａ、ＯＨ、ＯＡ、Ｈａｌ、−Ｏ−アルキレン−Ｈｅｔまたは−Ｏ−アルキレン−ＮＲ10Ｒ11を意味し、
Ｒ6、Ｒ7は、Ｈを意味し、
Ｒ8は、ＣＯＮＨ2またはＣＮを意味し、
Ｒ9は、ＨまたはＡを意味し、
Ｒ10、Ｒ11は、それぞれ互いに独立して、ＨまたはＡを意味し、
Ｈｅｔは、それぞれが非置換であるかまたはＣＯＯＡによって一置換されていてもよいピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニルまたはピペラジニルを意味し、
Ａは、１個から１０個のＣ原子を有しており、さらに１〜７個のＨ原子がＦおよび／または塩素によって置換されていてもよいアルキルを意味し、
Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する、請求項１から８の一項または複数項に記載の化合物、
ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体（すべての比率のそれらの混合物を含む）。
【請求項１０】
群
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル)−３−(２−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル)尿素、
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(６−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(６−フルオロ−３−メチルフェニル)尿素、
１−[４−（５−アミノ−４−アミノカルボニル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル］−３−(６−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(３−メチルフェニル)尿素、
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(４−クロロ−６−メトキシ−３−メチルフェニル)尿素、
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(５−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−２−エチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(６−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−２−tert−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−(６−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）尿素、
１−[４−(５−ジメチルアミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル］−３−(６−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、
１−[４−(５−アミノ−４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル］−３−(６−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル)尿素、
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル］−３−[６−(２−ジメチルアミノエトキシ)−３−トリフルオロメチルフェニル９尿素、
１−[４−(５−アミノ−４−アミノカルボニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル)フェニル]−３−｛６−[２−(モルホリン−４−イル)エトキシ]−３−トリフルオロメチルフェニル｝尿素、
５−アミノ−１−[４−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)フェニル]−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、
５−アミノ−１−[４−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル)フェニル]−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、
５−アミノ−１−[４−(２−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)フェニル]−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド、
から選択される、請求項１に記載の化合物、
ならびに医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物、塩、互変異性体および立体異性体（すべての比率のそれらの混合物を含む）。
【請求項１１】
請求項１から９に記載の式Ｉの化合物および医薬品として使用可能なそれらの誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体を調製する方法であって、
ａ）Ｘ、Ｘ’がＮＨを意味する式Ｉの化合物を調製するために、
式ＩＩの化合物
【化２】
（式中、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10およびＲ11は、請求項１で示した意味を有する）
を式ＩＩＩの化合物
【化３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、請求項１で示した意味を有する）
と反応させるか、
または
ｂ）Ｘ、Ｘ’がＮＨを意味する式Ｉの化合物を調製するために、
式ＩＶの化合物
【化４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、請求項１で示した意味を有する）
の化合物をクロロホルメート誘導体と反応させて中間体カルバメート誘導体を生じさせ、
続いてそれを式ＩＩの化合物と反応させるか、
または
ｃ）式Ｉの化合物
（式中、
Ｒ8は、ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡ2を意味し、
Ｒ10、Ｒ11は、Ｈを意味する）
を調製するために式Ｖの化合物
【化５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、ＸおよびＸ’は、請求項１で示した意味を有する）
を、式ＶＩの化合物
Ｒ8−ＣＨ（ＮＨ2）−ＣＮ ＶＩ
（式中、Ｒ8は、ＣＮ、ＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＡまたはＣＯＮＡ2を意味する）
および式ＶＩＩの化合物
ＣＲ9（ＯＡ’）3 ＶＩＩ
（式中、Ｒ9は、請求項１で示した意味を有しており、Ａ’は、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキルを意味する）
と反応させるか、
または
ｄ）Ｘが非存在であり、Ｘ’がＮＨを意味する式Ｉの化合物を調製するために、
式ＩＩの化合物を式ＶＩＩＩの化合物
【化６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、請求項１で示した意味を有しており、Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉまたは遊離または反応するように官能基的に変性したＯＨ基を意味する）
と反応させるか、
または
ｅ）Ｒ10、Ｒ11がＨを意味する式Ｉの化合物を、アルキル化することによって、Ｒ10、Ｒ11がＡを意味する式Ｉの化合物に転化し、
かつ／または
式Ｉの塩基または酸をその塩のうちの１つに転化することを特徴とする調製方法。
【請求項１２】
請求項１に記載の少なくとも１つの式Iの化合物および／またはすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体、ならびに任意に賦形剤および／または補助剤を含む薬剤。
【請求項１３】
請求項１に記載の化合物、ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、塩、溶媒和物および立体異性体の使用であって、キナーゼシグナル伝達の阻害、制御および／または調節が役割を果たす疾患を治療する薬剤を調製するための使用。
【請求項１４】
前記キナーゼがチロシンキナーゼおよびＲａｆキナーゼの群から選択される請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
前記チロシンキナーゼがＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲおよび／またはＦＬＴ／ＫＤＲである請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
請求項１に記載の化合物、ならびにすべての比率のそれらの混合物を含めた医薬品として使用可能なそれらの誘導体、溶媒和物および立体異性体の請求項１４に記載の使用であって、請求項１に記載の化合物によるチロシンキナーゼの阻害に影響される疾患を処置するための薬剤を調製するための使用。
【請求項１７】
請求項１に記載の化合物によるＴＩＥ−２、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＦＧＦＲおよび／またはＦＬＴ／ＫＤＲの阻害に影響される疾患を処置する薬剤を調製するための請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
前記処置すべき疾患が固形腫瘍である請求項１６または１７に記載の使用。
【請求項１９】
前記固形腫瘍が、扁平上皮、膀胱、胃、腎臓、頭部および頸部、食堂、頸部、甲状腺、腸、肝臓、脳、前立腺、尿生殖路、リンパ系、胃、喉頭および／または肺の腫瘍の群を起源とする請求項１８に記載の使用。
【請求項２０】
前記固形腫瘍が、単球性白血病、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、膠芽細胞腫および乳癌の群を起源とする請求項１８に記載の使用。
【請求項２１】
前記固形腫瘍が、肺腺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、膠芽細胞腫および乳癌の群を起源とする請求項１８に記載の使用。
【請求項２２】
前記処置される疾患が、血液および免疫系の腫瘍である請求項１６または１７に記載の使用。
【請求項２３】
前記固形腫瘍が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病および／または慢性リンパ性白血病の群を起源とする請求項２２に記載の使用。
【請求項２４】
血管新生が関係する疾患を処置するための請求項１６または１７に記載の使用。
【請求項２５】
前記疾患が眼疾患である請求項２４に記載の使用。
【請求項２６】
網膜血管新生、糖尿病性網膜症、老化による黄斑変性症および／または炎症性疾患を処置するための請求項１６または１７に記載の使用。
【請求項２７】
前記炎症性疾患が、関節リウマチ、乾癬、接触性皮膚炎および遅延型過敏反応の群を起源とする請求項２６に記載の使用。
【請求項２８】
骨の病態を処置するための請求項１６または１７に記載の使用であって、該骨の病態が、骨肉腫、骨関節炎およびクル病の群を起源とする使用。
【請求項２９】
固形腫瘍を処置する薬剤を調製するための請求項１に記載の式Ｉの化合物および／または生理的に許容されるそれらの塩および溶媒和物の使用であって、式Ｉの化合物の治療有効量を、１）エストロゲン受容体調節物質、２）アンドロゲン受容体調節物質、３）レチノイド受容体調節物質、４）細胞傷害性作用物質、５）抗増殖性作用物質、６）プレニル化タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、９）逆転写酵素阻害薬および１０）その他の血管新生阻害薬の群からの化合物と組み合わせて投与する使用。
【請求項３０】
固形腫瘍を処置する薬剤を調製するための請求項１に記載の式Ｉの化合物および／または生理的に許容されるそれらの塩および溶媒和物の使用であって、式Ｉの化合物の治療有効量を、放射線治療、ならびに１）エストロゲン受容体調節物質、２）アンドロゲン受容体調節物質、３）レチノイド受容体調節物質、４）細胞傷害性作用物質、５）抗増殖性作用物質、６）プレニル化タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、７）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、８）ＨＩＶプロテアーゼ阻害薬、９）逆転写酵素阻害薬および１０）別の血管新生阻害薬の群からの化合物と組み合わせて投与する使用。
【請求項３１】
請求項１に記載の化合物の治療有効量を成長因子受容体阻害薬と組み合わせて投与するＴＩＥ−２活性を阻害することに基づく疾患を処置する薬剤を調製するための請求項１６または１７に記載の使用。
【請求項３２】
Ｒａｆキナーゼにより引き起こされ、媒介されかつ／または伝播する疾患を治療する薬剤を調製するための式Ｉの化合物の請求項１３または１４に記載の使用。
【請求項３３】
Ｒａｆキナーゼが、Ａ−Ｒａｆ、Ｂ−ＲａｆおよびＲａｆ−１からなる群から選択される請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
疾患が、過剰増殖性疾患および非過剰増殖性疾患の群から選択される請求項３２に記載の使用。
【請求項３５】
前記疾患が癌である請求項３２または３４に記載の使用。
【請求項３６】
前記疾患が非癌性である請求項３２または３４に記載の使用。
【請求項３７】
前記非癌性疾患が、乾癬、関節炎、炎症、子宮内膜症、瘢痕、良性前立腺過形成、免疫疾患、自己免疫疾患および免疫不全症からなる群から選択される請求項３２、３４または３６に記載の使用。
【請求項３８】
前記疾患が、脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、肝癌、腎臓癌、結腸直腸癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、食道癌、婦人科癌、甲状腺癌、リンパ腫、慢性白血病および急性白血病からなる群から選択される請求項３２、３４または３５の一項に記載の使用。
【公表番号】特表２００７−５３０６０９（Ｐ２００７−５３０６０９Ａ）
【公表日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００７−５０５４２２（Ｐ２００７−５０５４２２）
【出願日】平成１７年３月１５日（２００５．３．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００２７４６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９７７５５
【国際公開日】平成１７年１０月２０日（２００５．１０．２０）
【出願人】（５９１０３２５９６）メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ−６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年１１月１日（２００７．１１．１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１７年３月１５日（２００５．３．１５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２００５／００２７４６
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０９７７５５
【国際公開日】平成１７年１０月２０日（２００５．１０．２０）
【出願人】（５９１０３２５９６）メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング (1,043)
【氏名又は名称原語表記】Ｍｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ
【住所又は居所原語表記】Ｆｒａｎｋｆｕｒｔｅｒ Ｓｔｒ． ２５０，Ｄ−６４２９３ Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｐｕｂｌｉｃ ｏｆ Ｇｅｒｍａｎｙ
【Ｆターム（参考）】
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