インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害の治療のためのピリジン誘導体
本発明は、一般式（Ｉ）：
で表される新規化合物、それらの立体異性体、その医薬上許容される塩および医薬上許容される溶媒和物を提供し、インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害を治療するのに有用である。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
で表される新規化合物、それらの立体異性体、その医薬上許容される塩および医薬上許容される溶媒和物を提供し、インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害を治療するのに有用である。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法およびそれらを含有する医薬組成物に関する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、本出願と同日に出願された、本出願人らの同時係属ＰＣＴ出願の発明の名称：インスリン抵抗性改善薬として作用する化合物の同定方法に関する。
【０００２】
本発明は、インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害を治療するのに有用である化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
過度の体重、および極端な場合の肥満は、広く知られた医学上の問題である。これは、一つは座ることの多いライフスタイルおよび（脂肪および炭水化物の多い）貧しい食事が、ならびに多くの場合は遺伝性素因が原因でありうる。肥満は、高血圧、２型糖尿病および心疾患の既知の危険因子である。
【０００４】
糖尿病は、多数の原因因子から生じ、血漿グルコース濃度の上昇または空腹時もしくは経口グルコース負荷試験中のグルコースの投与後の高血糖により特徴付けられる疾患経過をいう。持続的または制御されていない高血糖は、早期罹患率および死亡率の増加に付随する。大抵、異常グルコース恒常性は、脂質、リポタンパク質およびアポリポタンパク質代謝の変化ならびに他の代謝性および血行性疾患に直接的および間接的両方に付随する。したがって、２型糖尿病を伴う患者は、特に、冠状動脈性心疾患、卒中、末梢血管疾患、高血圧、ネフロパシー、ニューロパシー、および網膜症を含む、大血管および微小血管合併症の危険が増大する。したがって、グルコース恒常性、脂質代謝および高血圧の治療的コントロールは、糖尿病の臨床管理および治療において非常に重要である。糖尿病には一般に認められる２つの形態がある。１型糖尿病、またはインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）では、患者は、グルコース利用を調節するホルモンである、インスリンをほとんどまたは全く産生しない。２型糖尿病、またはインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では、患者は大抵、非糖尿病対象と比べて同一またはさらに上昇する血漿インスリン濃度を有する；しかしながら、これらの患者は、筋肉、肝臓および脂肪組織である、主要なインスリン感受性組織のグルコースおよび脂質代謝におけるインスリン刺激作用に対する抵抗性を発症し、血漿インスリン濃度は、上昇するが、顕著なインスリン抵抗性を解消するには不十分である。肥満および２型糖尿病両方とも、末梢組織インスリン抵抗性により特徴付けられる。
【０００５】
グルコース不耐症対象におけるインスリン抵抗性の蔓延は、長い間認められている。Ｒｅａｖｅｎら（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，６０，８０，１９７６）は、グルコースおよびインスリンの持続注入（インスリン／グルコースクランプ法）ならびにインスリン抵抗性が、非肥満、非ケトン性対象のさまざまなグループに存在することを立証する経口グルコース負荷試験を用いた。これらの対象は、グルコース耐性の寸前から明らかな空腹時高血糖まで範囲が及んだ。これらの試験における糖尿病群には、インスリン依存性（１型）対象とインスリン非依存性（２型）対象両方が含まれた。
【０００６】
より容易に決定された高インスリン血症は、持続性インスリン抵抗性と一致し、対象の血漿における血漿インスリン濃度の循環の精密測定により測定されうる。高インスリン血症は、例えば、肥満および／または糖尿病（２型）対象および／またはグルコース耐性対象において、インスリン抵抗性の結果としてあるいは１型対象において、内分泌膵臓によるホルモンの正常な生理学的放出と比べて注入インスリンの過剰投与の結果として現れうる。
【０００７】
アテローム性動脈硬化症の肥満および高血圧などの独立危険因子はまた、インスリン抵抗性に付随する。インスリン／グルコースクランプ、トレーサーグルコース注入および間接熱量測定法の組み合わせを用いて、本態性高血圧のインスリン抵抗性が、末梢組織（主に、筋肉）にあり、高血圧の重症度に直接的に相関することを立証している（Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ，１４，１７３，１９９１）。肥満の高血圧において、インスリン抵抗性は高インスリン血症をもたらし、熱発生を介してさらなる体重増加を制限するメカニズムとして補充されるが、インスリンはまた、腎臓のナトリウム再吸収を増加し、腎臓、心臓および脈管構造における交感神経系を刺激し、高血圧を引き起こす。
【０００８】
インスリン抵抗性が通常、インスリンの受容体に対する結合後の部位での、インスリン受容体シグナルシステムの異常の結果であることは現在、分かっている。インスリンに反応する主要組織（筋肉、肝臓、脂肪）におけるインスリン抵抗性を立証する蓄積された化学的根拠は、インスリンシグナル伝達の異常が、該カスケードの初期段階に、特に低下するように見えるインスリン受容体キナーゼ活性に存在することを強く示唆する（Ｄｉａｂｅｔａｌｏｇｉａ，３４（１２），８４８−８６１，１９９１）。
【０００９】
最近になって、末梢インスリン抵抗性の減少により作用する、新規クラスの薬剤が開発されている。これらの薬剤は、主に脂肪組織で発現される、核受容体のリガンドの、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γアイソフォーム（ＰＰＡＲγ）である。これらの薬剤は、血糖および高インスリン血症を減少するインスリン抵抗性改善薬として作用する。これらのＰＰＡＲγ活性化剤の最も一般的な副作用は、体重増加、浮腫、卒中および心臓発作の危険性の増大である。
【００１０】
肥満は、体内の脂肪の過剰な蓄積を特徴とする障害である。肥満の発生率の増加は、高血圧、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、変形性関節症および特定の形態の癌などの合併症をもたらす。
【００１１】
肥満は、体重増加および肥満度指数（ＢＭＩ）により一般に特定される。体重超過である人々は、末梢組織インスリン抵抗性により特徴付けられる。「インスリン抵抗性」なる語は、インスリンに対する生物学的反応の減少をいう。肥満個体において、インスリン抵抗性は大抵、膵臓からのインスリン分泌の増加により補填される。肥満対象は、末梢インスリン抵抗性の間接的根拠の高インスリン血症を示す。しかしながら、体は、一定水準までインスリン分泌のみ増加しうる。したがって、インスリン抵抗性が肥満者にて悪化し続ければ、最終的に、身体は、もはやこれ以上インスリン分泌を刺激することにより補填することはできないであろう。現時点では、血漿インスリン濃度は低下する傾向にあり、順に、グルコース濃度の上昇をもたらすので、２型糖尿病をもたらす。明らかに、過剰な脂肪蓄積により開始され、インスリン抵抗性により引き起こされるインスリン分泌のこの段階的低下は、個体にとって望ましくない。
【００１２】
したがって、過剰な脂肪蓄積および肥満を阻止する薬剤が望ましい。したがって、インスリン抵抗性の進行を止める化合物を同定する方法および製法は、肥満者を治療するのに有用である。インスリン抵抗性に対して薬理学的コントロールを有することでこれらの個体は、血圧上昇、脂質プロフィール異常およびアテローム性動脈硬化症などの心疾患の発症率をより低下するかかる治療から利益を受けるであろう。
【００１３】
ＵＳ６５８３１５７は、ＰＰＡＲモジュレーターとしてキノリニルおよびベンゾチアゾリル化合物を開示する。
【００１４】
ＵＳ６４０３６０７は、消化性潰瘍の治療における効果を示すスルホンアミド誘導体および活性成分として誘導体を含む薬剤を開示する。
【００１５】
ＵＳ６２６２１１２およびＵＳ６５７３２７８は、アリールスルホンアミドおよび類似体ならびに神経変性疾患の治療におけるその使用を開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】米国特許第６５８３１５７号明細書
【特許文献２】米国特許第６４０３６０７号明細書
【特許文献３】米国特許第６２６２１１２号明細書
【特許文献４】米国特許第６５７３２７８号明細書
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，６０，８０，１９７６
【非特許文献２】Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ，１４，１７３，１９９１
【非特許文献３】Ｄｉａｂｅｔａｌｏｇｉａ，３４（１２），８４８−８６１，１９９１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害の治療のための改良および別の医薬が必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ａｒは、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで置換されたフェニル基であり；
Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４またはＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、（ＣＯ）ＯＲ６、またはＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ４は、アリールであり；
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはアリールであり；
Ｒ６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｎは、１−３の整数である］
で示される化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
【００２０】
本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩、その医薬上許容される溶媒和物の調製方法ならびにそれらを含有する医薬組成物に関する。
【００２１】
本発明は、インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害を治療するのに有用である一般式（Ｉ）の化合物、かかる化合物を用いる方法、およびかかる化合物の使用に関する。
【００２２】
本発明の別の態様にしたがって、インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害の治療に有用である、一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬の製造方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】痩せたマウスにおける食物摂取量に対する化合物の効果。食物導入後２、４、６および２４時間の、痩せたＣ５７Ｂｌ６／Ｊマウスにおける食物摂取量に対する基準（シブトラミン）、化合物Ｉおよび化合物１１の効果を示す。
【図２】食餌性肥満マウスの累積食物摂取量に対する化合物１の効果。食餌性肥満（ＤＩＯ）マウスは、基準（シブトラミン）または化合物１のいずれかで１０日間治療された。
【図３】食餌性肥満マウスにおける体重に対する化合物１の効果。基準（シブトラミン）または化合物１のいずれかで１０日間治療した食餌性肥満（ＤＩＯ）マウスの累積体重増加を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
定義
定義を以下に記載し、個々にまたはより大集団の一部として、（具体例に限定しない限り）明細書および添付の特許請求の範囲を通して用いられる用語に適用する。
【００２５】
「アルキル」なる語は、特に明記しない限り、１ないし８個の炭素原子を有する、完全飽和、一価または多価不飽和でありうる直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。飽和炭化水素ラジカルの例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルなどの基が挙げられる。不飽和アルキル基は、１個または複数の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例として、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、１，４−ペンタジエニル、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニルなどが挙げられる。
【００２６】
特に明記しない限り、アルキル基は、置換されていないかあるいは１個または複数の同一または異なる置換基で置換されうる。置換されたアルキル残基に存在するあらゆる種類の置換基は、任意の所望の位置に存在しうる、ただし、置換は不安定な分子をもたらさない。置換されたアルキルは、１個または複数、例えば、１、２、３、４または５個の水素原子が、置換基、例えば、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アシル、カルボキシル、アルコキシル、エステル、アミノ、アミド、アセトアミド、フルオロアルキル、アラルキル、アシルオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルなどで置換されるアルキル残基をいう。
【００２７】
本明細書に用いられる、「アルコキシル」または「アルコキシ」なる語は、それに結合した酸素ラジカルを有するアルキル基をいい、アルキルは上記のとおりである。したがって、該用語には、１個または複数の同一または異なる基で置換されるアルコキシルまたはアルコキシが含まれる。代表的なアルコキシ基には、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ基が含まれる。
【００２８】
本明細書に用いられる、「アシル」なる語は、カルボニル基に結合した（アルキル、アルコキシ、シクロアルキルアミノ、ヒドロキシまたはハロでさらに置換されうる）アルキルなどの任意の基または有機ラジカルをいい、アルキルは上記のとおりである。
【００２９】
「ヘテロ原子」なる語は、窒素、酸素および硫黄をいう。不飽和価数を有する任意のヘテロ原子が、価数を満たすために水素原子を有すると考えられていることに留意すべきである。
【００３０】
本明細書に用いられる、「アリール」なる語は、１０個までの環炭素原子を有する単環式または二環式芳香族環をいう。アリールの例として、フェニル、ナフチル、ビフェニルなどが挙げられる。特に明記しない限り、アリール残基、例えば、フェニルまたはナフチルは、置換されていないかあるいはハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、アミド、アシル、カルボキシル、スルホニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群より選択される１個または複数の置換基、例えば、５個までの同一または異なる置換基で所望により置換されていてもよい。
【００３１】
アリール残基は、任意の所望の位置を介して結合してもよく、置換されたアリール残基では、置換基は、任意の所望の位置に位置してもよい。例えば、一置換フェニル残基では、置換基は、２位、３位、４位または５位に位置しうる。フェニル基が２個の置換基を有するならば、それらは、２，３−位、２，４−位、２，５−位、２，６−位、３，４−位または３，５−位に位置しうる。
【００３２】
「ヘテロアリール」なる語は、特に明記しない限り、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含有するアリール基を意味する。環ヘテロ原子は、互いに関して任意の所望の数および任意の位置で存在しうる、ただし、得られたヘテロアリール系は安定である。
【００３３】
ヘテロアリール基の非限定的な例として、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニルなどが挙げられる。
【００３４】
「ヘテロシクリル」、「ヘテロサイクリック」、「複素環」および「ヘテロシクロ」なる語は、１、２、３または４個が窒素、酸素または硫黄から選択される同一または異なるヘテロ原子である３、４、５、６、７、８、９、１０または１１、１２、１３または１４個の環原子を含有する飽和、または部分不飽和単環式または二環式環系をいう。ヘテロシクリル基は、例えば、環中に１または２個の酸素原子および／または１または２個の硫黄原子および／または１ないし４個の窒素原子を有しうる。単環式ヘテロシクリル基には、３員、４員、５員、６員および７員環が含まれる。かかるヘテロシクリル基の適当な例は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニルなどである。
【００３５】
二環式ヘテロシクリル基には、２個の縮合環が含まれ、その一方は、５、６または７員ヘテロサイクリック環であり、その他方は、５または６員炭素環またはヘテロサイクリック環である。二環式ヘテロサイクリック基の例として、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロインドリルなどが挙げられる。
【００３６】
特に明記しない限り、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、置換されていないかあるいは１個または複数（例えば、５個まで）の、同一または異なる置換基で置換されうる。環炭素および環窒素原子に対する置換基の例は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、アリールオキシ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシル、アシル、アリール、ヘテロシクリルなどである。置換基は、１つまたは複数の位置に存在しうる、ただし、安定分子が得られる。
【００３７】
「アリールアルキル」なる語は、アリールまたはヘテロアリール基がアルキル基（例えば、ベンジル、フェネチルなど）に結合するそれらのラジカルを含むことを意味する。
【００３８】
「ハロゲン」なる語は、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。
【００３９】
「アミノ」なる語は、アルキル、アシル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルで所望により置換されていてもよい−ＮＨ２基をいい、アルキル、アシル、アリール、またはヘテロシクリルなる語は、上記のとおりである。
【００４０】
「置換」または「で置換された」には、かかる置換が、置換される原子および置換基の許容価数に従い、ならびに例えば、転位、環化、脱離などによる変化を容易に受けない、安定化合物をもたらすという黙示条件が含まれることは理解されるであろう。
【００４１】
「医薬上許容される塩」なる語は、本明細書に記載の化合物上で見出された特定の置換基により、比較的非毒性酸または塩基で調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性官能性を含有する場合、塩基付加塩は、ニートまたは適当な不活性溶媒中のいずれかで、かかる中性型の化合物を十分量の所望の塩基と接触させることにより得られうる。医薬上許容される塩基付加塩の例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウム塩、あるいは類似塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性官能性を含有する場合、酸付加塩は、ニートまたは適当な不活性溶媒中のいずれかで、かかる中性型の化合物を十分量の所望の酸と接触させることにより得られうる。医薬上許容される酸付加塩の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ）、リン酸、一水素リン酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、二水素リン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、硫酸、一水素硫酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｕｒｉｃ）、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸から生じるもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソブチル酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的非毒性有機酸から生じる塩が挙げられる。アルギン酸塩などのアミノ酸塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩もまた含まれる。本発明のある特定の化合物は、化合物を塩基または酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする塩基性および酸性官能性両方を含有する。
【００４２】
中性型の化合物は、塩基または酸との塩を含有し、従来技法で親化合物を単離することにより再生されうる。化合物の原形態は、極性溶媒における溶解度など、ある物理的性質にて種々の塩形態とは異なりうる。
【００４３】
本発明のある化合物は、非溶媒和物型ならびに水和物型を含む、溶媒和物型で存在しうる。一般に、溶媒和物型および非溶媒和物型は、本発明の範囲内に包含される。本発明のある化合物は、多数の結晶または非晶質形態で存在しうる。一般に、全ての物理的形状は、本発明の範囲内である。
【００４４】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、物理的条件下で化学変化を容易に受け、本発明の化合物を得る化合物である。加えて、プロドラッグは、エクスビボ環境中で化学的または生化学的方法により本発明の化合物に変換されうる。例えば、プロドラッグは、適当な酵素または化学試薬とともに経皮パッチ容器中に静置すると、本発明の化合物に徐々に変換されうる。
【００４５】
立体中心が式（Ｉ）の化合物中に存在することを当業者は分かるであろう。したがって、本発明は、式（Ｉ）の全ての可能な立体異性体および幾何異性体を含み、ラセミ化合物だけではなくさらに光学的活性異性体も含む。式（Ｉ）の化合物が単一エナンチオマーとして望ましい場合、異性的に純粋な出発物質または任意の従来の中間体のいずれかから最終生成物の分割または立体特異的合成法のいずれかにより得られうる。最終生成物、中間体または出発物質の分割は、従来技法により達成されうる。さらに、式（Ｉ）の化合物の互変異性体が起こりうる状況において、本発明は、化合物の全ての互変異性型を含むことを意図とする。
【００４６】
実施態様：
本発明の実施態様
本発明は、一般式（Ｉ）：
【化２】
［式中：
Ａｒは、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで置換されたフェニル基であり；
Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４またはＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、（ＣＯ）ＯＲ６、またはＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ４は、アリールであり；
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはアリールであり；
Ｒ６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｎは、１−３の整数である］
で示される化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
【００４７】
１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中：
Ａｒは、ヘテロシクリルで置換されたフェニル基であり；
Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、またはＮＨ−であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４またはＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ＣＯ）ＯＲ６、またはＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ４は、アリールであり；
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはアリールであり；
Ｒ６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｎは、１−３の整数である］で示される化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
【００４８】
１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中：
Ａｒは、ヘテロシクリルで置換されたフェニル基であり；
Ｂは、酸素であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり；
Ｒ３は、ハロゲンであり；
Ｒ４は、アリールである］で示される化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
【００４９】
１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中：
Ａｒは、ヘテロシクリルで置換されたフェニル基；例えば、Ｂと結合しているフェニル部分を有するピペラジニル置換フェニルであり；
Ｂは、酸素であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり；
Ｒ３は、ハロゲン、好ましくは、塩素であり；
Ｒ４は、置換または非置換フェニル；例えば、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、置換アルキル、または非置換アルキルで置換されたフェニル；例えば、メチルまたは置換メチル置換フェニル（例えば、４−メチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、または３−クロロ−４−メチルフェニル）；モノまたはジ−メトロキシ置換フェニル（例えば、３，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、４−メトキシフェニル、または４−トリフルオロメトキシフェニル）；ハロゲン置換フェニル、例えば、フルオロ置換フェニル（例えば、４−フルオロフェニル、または２，４−ジフルオロフェニル）、クロロ置換フェニル（例えば、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル）、またはクロロおよびフルオロ置換フェニル（例えば、２−フルオロ−４−クロロフェニル）；または４−シアノフェニルである］で示される化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
【００５０】
１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中：
Ａｒは、Ｂと結合しているフェニル部分を有する４−（ピペラジン−１−イル）フェニルであり；
Ｂは、酸素であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり；
Ｒ３は、塩素であり；
Ｒ４は、２，４−ジクロロフェニルである］で示される化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
【００５１】
１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中：
Ａｒは、Ｂと結合しているフェニル部分を有する４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）フェニルであり；
Ｂは、酸素であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり；
Ｒ３は、塩素であり；
Ｒ４は、置換または非置換フェニル；例えば、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、置換アルキル、または非置換アルキルで置換されたフェニル；例えば、メチル置換フェニル（例えば、４−メチルフェニル）；モノまたはジ−メトキシ置換フェニル（例えば、３，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、４−メトキシフェニル、または４−トリフルオロメトキシフェニル）；ハロゲン置換フェニル、例えば、フルオロ置換フェニル（例えば、４−フルオロフェニルまたは２，４−ジフルオロフェニル）、クロロ置換フェニル（例えば、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、または２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）である］で示される化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
【００５２】
１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中：
Ａｒは、Ｂと結合しているフェニル部分を有する３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）フェニルであり；
Ｂは、酸素であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり；
Ｒ３は、ハロゲンであり；
Ｒ４は、４−メトキシフェニルまたは２，４−ジフルオロフェニルである］で示される化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
【００５３】
１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中：
Ａｒは、ヘテロアリールで置換されたフェニル基であり；
Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、またはＮＨ−であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、またはＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、（ＣＯ）ＯＲ６、またはＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ４は、アリールであり；
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはアリールであり；
Ｒ６は。水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｎは、１−３の整数である］で示される化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
【００５４】
１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中：
Ａｒは、ヘテロアリールで置換されたフェニル基であり；
Ｂは、酸素であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり；
Ｒ３は、ハロゲン、好ましくは、塩素であり；
Ｒ４は、アリールである］で示される化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
【００５５】
１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中：
Ａｒは、Ｂと結合しているフェニル部分を有する６−（２−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェニルであり；
Ｂは、酸素であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり；
Ｒ３は、ハロゲン、好ましくは、塩素であり；
Ｒ４は、置換または非置換フェニル；例えば、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、置換アルキル、または非置換アルキルで置換されたフェニル；例えば、メチルまたは置換メチル置換フェニル（例えば、４−メチルフェニル）；モノまたはジ−メトキシ置換フェニル（例えば、３，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、４−メトキシフェニル、または４−トリフルオロメトキシフェニル）；ハロゲン置換フェニル、例えば、フルオロ置換フェニル（例えば、４−フルオロフェニルまたは２，４−ジフルオロフェニル）またはクロロ置換フェニル（例えば、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、または２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）である］で示される化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
【００５６】
１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中：
Ａｒは、Ｂと結合しているフェニル部分を有する６−（２−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェニルであり；
Ｂは、酸素であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり；
Ｒ３は、塩素であり；
Ｒ４は、置換または非置換フェニル；例えば、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、置換アルキル、または非置換アルキルで置換されたフェニル；例えば、モノメトキシ置換フェニル（例えば、４−メトキシフェニル）；またはクロロ置換フェニル（例えば、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、または２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）である］で示される化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
【００５７】
１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中：
Ａｒは、ヘテロシクリルで置換されたフェニル基であり；
Ｂは、酸素であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、（ＣＯ）ＯＲ６、またはＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８を表し；
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはアリールであり；
Ｒ６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｎは、１−３の整数である］で示される化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
【００５８】
１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中：
Ａｒは、Ｂと結合しているフェニル部分を有する４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）フェニルであり；
Ｂは、酸素であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；
Ｒ３は、塩素であり；
Ｒ５は、水素である］で示される化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
【００５９】
本発明の化合物は、これらに限定されるものではないが、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，４−ジクロロベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−３，４−ジクロロベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼン−スルホンアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼン−スルホンアミド、
４−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イルアミノ）−４−オキソブタン酸、
Ｎ−（６−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，４−ジクロロベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−（６−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−（６−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−３，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；および
その医薬上許容される塩および溶媒和物から選択される。
【００６０】
本発明の適当な化合物は、これらに限定されるものではないが、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，４−ジクロロベンゼン−スルホンアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イルアミノ）−４−オキソブタン酸；および
その医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
【００６１】
本明細書に用いられる、「治療する」および「療法」なる語などは、既存の疾患（例えば、２型糖尿病、肥満または脂質異常症）の緩和、進行の遅延、予防、軽減または治癒をいう。
【００６２】
本明細書に用いられる「治療上有効な量」なる語は、インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害に罹患している特定の患者における所望の治療反応をもたらすのに有効な本発明の化合物の量を記載することを意味する。
【００６３】
本発明の別の態様にしたがって、インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害の治療に有用である、一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬の製造のための方法が提供される。
【００６４】
本発明の別の態様にしたがって、哺乳動物におけるインスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害の治療に有用である、一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬の製造のための方法が提供され、その医薬は、少なくとも１種の他の医薬上活性な化合物と一緒に、連続してまたは同時に投与されるように製造される。
【００６５】
本発明の化合物を化学原料として治療上投与しうることが可能である場合、活性成分は医薬処方として存在することが好ましい。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物もしくはプロドラッグ、例えば、１種または複数のその医薬上許容される担体、および所望により他の治療および／または予防成分と一緒に含む医薬処方をさらに提供する。
【００６６】
医薬組成物は、経口、口腔、非経口、経皮、吸入、鼻腔内、経粘膜、インプラント、または直腸投与、好ましくは経口投与のために特別に処方された、通常用いられる形態、例えば、錠剤、ロゼンジ、カプセル剤、粉末、シロップ、溶液、懸濁液などであってもよい。口腔投与について、処方は、従来手法で処方された錠剤またはロゼンジの形となっていてもよい。経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、通常の賦形剤、例えば、結合剤（例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプン粘液またはポリビニルピロリドン）、充填剤（例えば、ラクトース、砂糖、微結晶性セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウムまたはソルビトール）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコース酸ナトリウム）または湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含有していてもよい。錠剤は、当該分野にて既知の方法にしたがってコーティングされていてもよい。
【００６７】
あるいは、本発明の化合物は、経口液体製剤、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、乳液、シロップまたはエリキシル剤中の一部となりうる。そのため、これらの化合物を含有する処方は、使用前に水または他の適当なビヒクルと組成するために乾燥粉末として存在しうる。かかる液体製剤は、通常の添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／砂糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂；乳化剤、例えば、レクチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアカシア；（食用脂を含みうる）非水性ビヒクル、例えば、アーモンド油、ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；および保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸を含有していてもよい。かかる製剤はまた、例えば、通常の坐剤基剤、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドを含有する坐剤として処方されてもよい。さらに、本発明の処方は、注射または持続注入による非経口投与用に処方されてもよい。注射用処方は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、または乳液としてかかる形態をとってもよく、処方剤、例えば、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤を含有していてもよい。あるいは、活性成分は、使用前に適当なビヒクル（例えば、滅菌、発熱物質不含水）と組成するために粉末形態であってもよい。
【００６８】
本発明に記載の処方はまた、デポー製剤として処方されてもよい。かかる長時間作用型処方は、注入（例えば、皮下または筋肉内）によりまたは筋肉内注射により投与されてもよい。したがって、本発明の化合物は、適当なポリマーまたは疎水性物質（例えば、許容される油中乳液として）、イオン交換樹脂でまたは例えば、難溶性塩としての難溶性誘導体として処方されうる。
【００６９】
本明細書の治療への言及が、既存の疾患または症状の予防ならびに治療にまで及ぶことは当業者であれば分かるであろう。そのため、治療の使用に必要な本発明の化合物の量は、治療を受ける病態の性質ならびに患者の年齢および状態で変化し、最終的にはかかりつけの医師または獣医の判断によることは分かるであろう。しかしながら、一般に、成人治療に用いられる投与量は、典型的には、１日あたり０．０２−５０００ｍｇまたは１日当たり１−１５００ｍｇの範囲であろう。所望の投与量は便宜上、単回投与量であるいは
適当な間隔で投与される分割投与量、例えば、１日２回、３回、４回またはそれ以上の分割量として存在していてもよい。
【００７０】
本発明に記載の処方は、活性成分の０．１−９９％、都合のよいことには錠剤およびカプセル剤について３０−９５％ならびに液体製剤について３−５０％含有していてもよい。
【００７１】
さらに、活性成分として、少なくとも１種の一般式（Ｉ）の化合物に加えて、医薬組成物はまた、１種または複数の他の治療上活性な成分を含有していてもよい。
【００７２】
本発明の実施態様にしたがって、インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害の治療方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。
【００７３】
本発明の実施態様にしたがって、２型糖尿病、肥満、耐糖能異常、脂質異常症、高インスリン血症、アテローム性動脈硬化症、多嚢胞性卵巣症候群、冠動脈疾患、高血圧、加齢、非アルコール性脂肪肝疾患、感染症、癌および卒中を含む、インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害の治療方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。
【００７４】
本発明の実施態様にしたがって、２型糖尿病およびそれに関連する障害の治療方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。
【００７５】
本発明の実施態様にしたがって、肥満およびそれに関連する障害の治療方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。
【００７６】
本発明の実施態様にしたがって、脂質異常症およびそれに関連する障害の治療方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。
【００７７】
実施態様によれば、本発明の化合物は、インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害の治療に有用である。
【００７８】
実施態様によれば、本発明の化合物は、２型糖尿病、耐糖能異常、脂質異常症、高インスリン血症、アテローム性動脈硬化症、多嚢胞性卵巣症候群、冠動脈疾患、高血圧、加齢、非アルコール性脂肪肝疾患、感染症、癌および卒中を含む、インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害の治療に有用である。
【００７９】
実施態様によれば、本発明の化合物は、２型糖尿病の治療に有用である。
【００８０】
実施態様によれば、本発明の化合物は、肥満および関連障害の治療に有用である。
【００８１】
実施態様によれば、本発明の化合物は、脂質異常症の治療に有用である。
【００８２】
本発明にしたがって、インスリン抵抗性および高血糖に関連する代謝性障害の治療に有用な代表的化合物は、これらに限定されるものではないが、以下：
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，４−ジクロロベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−３，４−ジクロロベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼン−スルホンアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼン−スルホンアミド、
４−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イルアミノ）−４−オキソブタン酸、
Ｎ−（６−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，４−ジクロロベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−（６−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−（６−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−３，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；および
その医薬上許容される塩および溶媒和物から選択される。
【００８３】
本発明にしたがって、インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害の治療に有用な適当な化合物は、これらに限定されるものではないが、以下：
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，４−ジクロロベンゼン−スルホンアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イルアミノ）−４−オキソブタン酸；およびその医薬上許容される塩および溶媒和物から選択される。
【００８４】
化合物の調製
本発明のさらなる態様にしたがって、一般式（Ｉ）：
【化３】
［式中：
Ａｒは、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで置換されたフェニル基であり；
Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４またはＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、（ＣＯ）ＯＲ６、またはＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ４は、アリールであり、
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはアリールであり；
Ｒ６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｎは、１−３の整数である］
で示される化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩および溶媒和物の調製方法が提供される。
【００８５】
本発明に記載の、一般式（Ｉ）の化合物は、標準的合成法によりまたはそれと同様に、特に、スキーム１にしたがってまたはそれと同様に調製されうる。
【化４】
【００８６】
スキーム１に示されるように、本発明の化合物は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはアセトニトリルなどの溶媒の存在下、所望により、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、またはフッ化カリウムなどの塩基の存在下において、式（ＩＩ）の化合物（式中：Ｒ３は上記のとおりであり、Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される）を式（ＩＩＩ）の化合物（式中：ＡｒおよびＢは上記のとおりである）と反応させ、式（ＩＶ）の化合物（式中：Ａｒ、ＢおよびＲ３は上記のとおりである）を得ることにより調製されうる。式（ＩＶ）の化合物のニトロ基は、対応アミノ基に還元され、式（Ｖ）の化合物（式中：Ａ、ＢおよびＲ３は上記のとおりである）を得る。ニトロ基の還元は、酢酸エチルなどの溶媒中でＳｎＣｌ２を用いることによりまたはＦｅ／ＨＣｌを用いることにより；またはガス状水素およびＰｄ−Ｃ、Ｒｈ−Ｃ、Ｐｔ−Ｃなどの触媒の存在下において；または当該分野に既知の任意の適当な方法により実施されうる。
【００８７】
式（Ｖ）の化合物は、塩基としてピリジンまたはトリエチルアミンおよびアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、またはジオキサンから選択される溶媒の存在下において、Ｈａｌ−ＳＯ２Ｒ４（式中：Ｈａｌはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表し、Ｒ４は上記のとおりである）と反応させることにより、式（Ｉ）の所望の化合物（式中：Ｒ２は−ＳＯ２Ｒ４であり、Ａｒ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上記のとおりである）にさらに変換される。
【００８８】
式（Ｖ）の化合物はまた、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、またはジオキサンから選択される溶媒の存在下において、無水［（ＣＨ２）ｎ（ＣＯ）２Ｏ］と還流することにより、式（Ｉ）の所望の化合物（式中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ａｒ、Ｂ、ｎ、Ｒ１、およびＲ３は上記のとおりである）に変換されうる。式（Ｉ）の酸は、文献公知の標準的エステル化反応により、そのエステル［式中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５（式中：Ａｒ、Ｂ、ｎ、Ｒ１、およびＲ３は上記のとおりであり、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはアリールである）である］に変換されうる。
【００８９】
一般式Ｉの化合物（式中：Ａｒ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記のとおりである）は、文献既知の標準的製法により医薬上許容される塩に変換されうる。
【００９０】
本発明の化合物は、以下の実施例に示すように調製されうる。以下の実施例は、本発明のいくつかの特定化合物の合成を示し、一般法を例示するために説明する。したがって、以下の実施例の項目は、本明細書にて考慮される本発明の範囲を限定することを決して意図とするものではない。
【実施例】
【００９１】
略語リスト
ＨＣｌ ：塩酸；
ＰＯＣｌ３：オキシ塩化リン；
Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム
ＤＣＭ ：ジクロロメタン
ＤＭＦ ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ：ジメチルスルホキシド
ＣＰＭ ：カウント毎分
ｍｐｋ ：ｍｇ／Ｋｇ
ｏｄ ：１日１回
ｂｉｄ ：１日２回
ＨＥＰＥＳ：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸
ＭＰ（ＤＳＣ）：融点（示差走査熱量測定）
ＣＭＣ ：カルボキシメチルセルロース
【００９２】
調製例１：２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン
工程ｉ．２−ヒドロキシ−３−クロロ−５−ニトロピリジン
２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン（１ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら４．５ｍＬ濃ＨＣｌに滴下し、次いで、５０℃に加熱した。これに塩素酸ナトリウム（２６６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）中溶液を徐々に加えた。反応液を同温度でさらに１時間維持し、次いで、０℃に冷却した。得られた沈殿物を濾過し、水で完全に洗浄し、乾燥し、２−ヒドロキシ−３−クロロ−５−ニトロピリジンを得た。
収率：８５０ｍｇ、（６８．２％）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ：８．３６（ｄ，１Ｈ）；８．６５（ｄ，１Ｈ）。
【００９３】
工程ｉｉ．２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン
キノリン（０．３ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を、窒素下０℃でＰＯＣｌ３（０．５ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）に加えた。該攪拌混合物に、上記の工程ｉで得られた２−ヒドロキシ−３−クロロ−５−ニトロピリジン（８１６ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１２０℃で２時間攪拌し、０℃に冷却し、次いで、氷冷水を添加した。得られた沈殿物を濾過し、水で完全に洗浄し、乾燥し、２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジンを得た。
収率：６３０ｍｇ、（７０．３％）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ：８．９４（ｄ，１Ｈ）；９．１６（ｄ，１Ｈ）。
【００９４】
調製例２：１−｛４−［４−（（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル−エタノン
工程ｉ．１−｛４−［４−（（３−クロロ−５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル−エタノンの調製
乾ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を、攪拌しながら１−［４−（−ヒドロキシ−フェニル−−ピペラジン−１−イル］−エタノン（６９６ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）に加え、炭酸セシウムを室温（２５℃）で加えた（１．０３ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）。３０分後、２，３−ジクロロ−５−ニトロ−ピリジン（６１０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）（調製例１にて得られた）を加え、さらに１８時間攪拌し続けた。溶媒を真空下で除去し、得られたものに水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル〜２００メッシュ、石油エーテル中３０％酢酸エチル）に付してさらに生成し、標記化合物を得た。
収率：１．０９ｇ（９２．９％）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ：２．０１（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｔ，２Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ），３．５４（ｓ，４Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ）。
【００９５】
工程ｉｉ．１−｛４−［４−（（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル−エタノン
工程ｉの化合物（３．１５ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）で溶解した。塩化第一スズ二水和物（７．５２ｇ、３３．３６ｍｍｏｌ）を室温（２５℃）で加え、１８時間攪拌し続けた。溶媒を真空下で除去し、クロロホルム（５０ｍＬ）を加えた。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を、透明溶液を得るまで加えた。有機層を分離し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を、ブラインおよび水で続けて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル〜２００メッシュ、クロロホルム中１％メタノール）に付してさらに生成し、標記化合物を得た。
収率：１．７７ｇ（６１．５２％）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ：２．０４（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｂｒｓ，４Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ： ３４７ （Ｍ＋１）。
【００９６】
調製例３：５−クロロ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）ピリジン−３−アミン
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノールを、２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（調製例１にて得られた）と反応させ、１−（３−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−メチルピペラジンを得、調製例２に記載の製法によりさらに標記化合物に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ：３．０９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）： ３１９．０１ （Ｍ＋１）。
【００９７】
調製例４：６−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−アミン
２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノールを、２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジンと反応させ、２−（２−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾールを得、調製例２に記載の製法によりさらに６−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−アミンに変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ：５．４８（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ： ３５４．１１ （Ｍ＋１）。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物の調製の一般的製法
アミン［調製例１−４により得られた］（１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中攪拌溶液に、ピリジン（１−３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、置換ベンゼンスルホニルクロライド（１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温（２５℃）で攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭを用いて希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）を用いて精製し、所望の化合物を得た。
実施例１−１０、１２、１３、および１５−１８の化合物は、該製法により調製された。
【００９９】
塩形成の一般的製法
製法Ａ：式（Ｉ）の化合物を、１：１酢酸エチルおよびＤＣＭ溶媒混合液で溶解した。透明溶液に、１当量の対応する酸（トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸、またはベンゼンスルホン酸など）を加え、室温（２５℃）で３０−４５分間攪拌した。沈殿物を濾去し、１Ｈ ＮＭＲおよびＭＰ（ＤＳＣ）で特徴付けた。
製法Ｂ：式（Ｉ）の前記化合物を、エタノールで溶解した（大過剰を必要とし、加熱して透明溶液を得た）。透明溶液に、１当量の対応する酸（トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸など）を加えた。３時間攪拌した後、溶媒を除去し、得られた固体を１Ｈ ＮＭＲおよびＭＰ（ＤＳＣ）で特徴付けた。
【０１００】
実施例１
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，４−ジクロロベンゼン−スルホンアミド（化合物１）
標記化合物を、１−（４−（４−（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（調製例２に記載の製法により得られた）および塩化２，４−ジクロロベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより得た。
ｍｐ：２１５℃−２１６℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ：２．０２（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄ，４Ｈ），３．５５（ｓ，４Ｈ），６．９４（ｓ，４Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ） １０．９８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）： ５５５．０３ （Ｍ＋１）。
【０１０１】
ナトリウム塩：
実施例１の化合物（２５０ｍｇ）を、過剰量（４０−５０ｍＬ）のメタノールで溶解し、反応混合物を６０℃で加温し、透明溶液を得た。攪拌溶液に、１．０当量の水酸化ナトリウムをメタノール中溶液として加えた。溶液を２−３時間還流した。反応終了後、溶媒を除去し、乾燥した。
ｍｐ：１３０℃−１３３℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．８８（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），６．８９−６．８０（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｂｒｓ，４Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）： ５７７ ［（Ｍ−１）＋Ｎａ］。
【０１０２】
実施例２
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼン−スルホンアミド（化合物２）
標記化合物を、１−（４−（４−（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（調製例２に記載の製法により得られた）および塩化４−メトキシベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ：１．９７（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄ，４Ｈ），３．５５（ｓ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．９４（ｓ，４Ｈ），７．０５−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．６６（ｍ，４Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）： ５１７．１２ （Ｍ＋１）。
【０１０３】
実施例３
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物３）
標記化合物を、１−（４−（４−（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（調製例２に記載の製法により得られた）および塩化３，４−ジメトキシベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ：２．０６（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄ，４Ｈ），３．５５（ｓ，４Ｈ），３．７４（ｄ，６Ｈ），６．９４（ｓ，４Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｓ，２Ｈ） １０．２６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）： ５４５．１６ （Ｍ−１）。
【０１０４】
実施例４
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物４）
標記化合物を、１−（４−（４−（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（調製例２に記載の製法により得られた）および塩化２，５−ジメトキシベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ：２．０２（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ） ３．５４（ｄ，４Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ） ６．９３（ｓ，４Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，３Ｈ） ７．６４（ｄ，１Ｈ） ７．６８（ｄ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）： ５４５．１６ （Ｍ−１）。
【０１０５】
実施例５
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物５）
標記化合物を、１−（４−（４−（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（調製例２に記載の製法により得られた）および塩化２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ：２．０１（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄ，４Ｈ），３．５４（ｓ，４Ｈ），６．９３（ｓ，４Ｈ），７．６９（ｓ，２Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），８．１３−８．２（ｍ，２Ｈ），１１．０８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）： ５８９．０６ （Ｍ＋１）。
【０１０６】
実施例６
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−３，４−ジクロロベンゼン−スルホンアミド（化合物６）
標記化合物を、１−（４−（４−（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（調製例２に記載の製法により得られた）および塩化３，４−ジクロロベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ：２．０２（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，２Ｈ），３．１（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，４Ｈ），６．９２（ｓ，４Ｈ），７．６２−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ） ７．９１（ｄ，１Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）： ５５４．８ （Ｍ−１）。
【０１０７】
実施例７
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−（トリルフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（化合物７）
標記化合物を、１−（４−（４−（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（調製例２に記載の製法により得られた）および塩化４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ：２．０２（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，４Ｈ），６．９５（ｓ，４Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ） ７．６３−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）： ５７１．０３ （Ｍ＋１）。
【０１０８】
実施例８
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼン−スルホンアミド（化合物８）
標記化合物を、１−（４−（４−（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（調製例２に記載の製法により得られた）および塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ：２．０２（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，４Ｈ），６．９４（ｓ，４Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），７．５８−７．６３（ｍ，４Ｈ），１０．４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）： ５０１．０１ （Ｍ＋１）。
【０１０９】
実施例９
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼン−スルホンアミド（化合物９）
標記化合物を、アミン １−（４−（４−（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（調製例２に記載の製法により得られた）および塩化２，４−ジフルオロベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ：２．０２（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｔ，２Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ），３．５５（ｓ，４Ｈ），６．９５（ｓ，４Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ），７．５１−７．５９（ｄｔ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．８２−７．９（ｍ，１Ｈ），１０．８６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）： ５２３．０９ （Ｍ＋１）。
【０１１０】
実施例１０
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼン−スルホンアミド（化合物１０）
標記化合物を、１−（４−（４−（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（調製例２に記載の製法により得られた）および塩化４−フルオロベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ：２．０２（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｔ，２Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ），３．５５（ｓ，４Ｈ），６．９５（ｓ，４Ｈ），７．３７（ｔ，２Ｈ），７．６４（ｓ，２Ｈ），７．７５−７．８０（ｍ，２Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）： ５０５．１ （Ｍ＋１）。
【０１１１】
実施例１１
２，４−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１１）
標記化合物を、メタノール−水中濃ＨＣｌを用いて、Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド（実施例１に記載の製法により得られた）の脱アセチル化により調製した。
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ）をメタノール（１００ｍＬ）で溶解した。混合物を、攪拌しながら５０℃で加温した。攪拌溶液に、２ｍＬの濃ＨＣｌおよび１ｍＬの水を加えた。得られた溶液を、４５−５０℃で６−７時間攪拌した。溶媒を除去し、水を残渣に加えた。反応混合物を、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いてアルカリ性にした。標記化合物を沈殿し、濾去し、真空下６０℃で乾燥した。
収率：３２０ｍｇ（６９．３％）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ：３．１７（ｂｒｓ，４Ｈ），３．１９（ｂｒｓ，４Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．９４（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ： ５１３．１ （Ｍ−１）。
【０１１２】
実施例１２
Ｎ−（５−クロロ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（化合物１２）
標記化合物を、５−クロロ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）ピリジン−３−アミン（調製例３に記載の製法により得られた）および塩化２，４−ジフルオロベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ：３．２１−３．３３（ｍ，８Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），６．３４（ｄｄ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｄｔ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄｔ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），１０．７６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）： ４９３．１ （Ｍ−１）。
【０１１３】
実施例１３
Ｎ−（５−クロロ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼン−スルホンアミド（化合物１３）
標記化合物を、５−クロロ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）ピリジン−３−アミン（調製例３に記載の製法により得られた）および塩化４−メトキシベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ：３．２２（ｔ，４Ｈ），３．３３（ｓ，４Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．３４（ｄｄ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），７．０５−７．１２（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）： ４８９．１ （Ｍ＋１）。
【０１１４】
実施例１４
４−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（化合物１４）
標記化合物を、還流温度でトルエン中にて１−（４−（４−（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（調製例２に記載の製法により得られた）およびジヒドロフラン−２，５−ジオンを反応させることにより得た。反応混合物を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）に付して精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ：２．０２（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｔ，４Ｈ），３．０４（ｄ，４Ｈ），３．５６（ｓ，４Ｈ），６．９７（ｓ，４Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ），１２．１７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）： ４４７．１ （Ｍ＋１）。
【０１１５】
実施例１５
Ｎ−（６−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，４−ジクロロベンゼン−スルホンアミド（化合物１５）
標記化合物を、６−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−アミン（調製例４に記載の製法により得られた）および塩化２，４−ジクロロベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ：７．２６（ｄ，１Ｈ），７．３９−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．９５−７．９８（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）： ５６１．８５ （Ｍ＋１）。
【０１１６】
実施例１６
Ｎ−（６−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼン−スルホンアミド（化合物１６）
標記化合物を、６−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−アミン（調製例４に記載の製法により得られた）および塩化４−メトキシベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ：３．７３（ｓ，３Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．３９−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）： ５２２．０５ （Ｍ−１）。
【０１１７】
実施例１７
Ｎ−（６−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−３，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド（化合物１７）
標記化合物を、６−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−アミン（調製例４に記載の製法により得られた）および塩化３，４−ジクロロベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ：７．２８（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．６０（ｍ，６Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）： ５６１．９０ （Ｍ＋１）。
【０１１８】
実施例１８
Ｎ−（６−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１８）
標記化合物を、６−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−アミン（調製例４に記載の製法により得られた）および塩化２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ：５．７４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．３８−７．５７（ｍ，４Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），１１．１５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）： ５９３．９３ （Ｍ−１）。
【０１１９】
薬理学
実施例１９
インスリン抵抗性を示すインビトロモデル
アッセイは、参考資料、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１３０，３５１−５８，２０００にて執筆され、その開示を出典明示によりアッセイの記載の一部とする。
【０１２０】
試験化合物の溶液（１０μＭ／ｍＬ）をＤＭＳＯで調製した。
【０１２１】
ロシグリタゾン（ＤＭＳＯ中０．１μＭ）を基準として用いた。
【０１２２】
脂肪細胞への分化を、下記の既知の方法により誘導した。（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６０，２６４６−２６５２，１９８５）、その開示を出典明示により脂肪細胞分化の記載の一部とする。
【０１２３】
ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中０．５ｎＭ １−メチル−３−イソブチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、０．２５μＭデキサメタゾン、５μｇ／ｍｌインスリン（ウシ／ヒト）、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液および１０容量％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含有する培地を分化のために用いた。
【０１２４】
３Ｔ３ Ｌ１線維芽細胞を、０．５−２ｘ１０４細胞／ウェルの密度で２４ウェルまたは６ウェルプレート中に播種し、最大密集度に達することを可能にした。
【０１２５】
密集繊維芽細胞を、２日間培地に曝した。その後、インスリンのみを含有する新しい培地（ＤＭＥＭ）を用い、１０％ＦＢＳを加え、２日ごとに培地を変えて４日間培養した。７日後、培地は、インスリンに曝されていない１０％ＦＢＳを含有するＤＭＥＭを得た。８−１０日の終わりまで、９５％以上の細胞は、脂肪細胞中に分化していた。
【０１２６】
成熟脂肪細胞を、エタノール中で加えられた１００ｎＭデキサメタゾンに曝し、培地中で２日間インキュベートした。３日目に、試験化合物の溶液を、２日後ごとに培地を変えて４日間培地を含有する１００ｎＭデキサメタゾンと一緒に加えた。ビヒクル対照は、１％ｖ／ｖのＤＭＳＯを含有した。ロシグリタゾンを基準として用い、２日後ごとに培地を変えて４日間培地を含有する１００ｎＭデキサメタゾンと一緒に、ＤＭＳＯ中０．１μＭの濃度で加えた。全６日間の後、細胞を以下のようにグルコース取り込みのために処理した。
【０１２７】
インスリン抵抗性脂肪細胞を、ＣＯ２雰囲気中３７℃で３−４時間、０．１％ウシ血清アルブミンを含有する無血清ＤＭＥＭに曝した。試験化合物はまた、この期間中存在していた。３−４時間後、培地を吸引し、ｐＨ７．４のクレブスリンガーリン酸（ＫＲＰ）バッファーでおよび２００ｎＭヒト／ブタインスリンで置き換えた。細胞を３７℃で３０分間インキュベートした。３０分後、０．０５または０．１μＣｉの１４Ｃ−２−デオキシグルコースを、２４ウェルまたは６ウェルプレートのいずれかの各ウェルに加え、ちょうど５分間インキュベートし、プレートを製氷皿に移し、培地を急速に吸引した。細胞層を、ｐＨ７．４の氷冷リン酸バッファーセイライン（ＰＢＳ）で２回洗浄した。最終的に、細胞層を１５０μｌの０．１％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）で溶解し、細胞溶解物の放射能を液体シンチレーションカウンターで測定した。非特異的グルコース取り込みを、グルコーストランスポーターの阻害薬、サイトカラシンＢに曝されたウェル中でアッセイした。インスリンビヒクルに曝された細胞中濃度を上記のＣＰＭ／ウェルとして表されたグルコーストランスポーター／取り込みの実質上有意な増加を示した化合物は、該アッセイで活性化すると考えられる。該ＩＲアッセイの活性化を制限するカットオフは、ビヒクルに対する１．０のアッセイ値のビヒクルの１．５０倍の増加として定義された。活性化はまた、比較の基準として用いられる、ロシグリタゾンの％として表された。統計解析は、対応のない（ｕｎｐａｉｒｅｄ）ｔ−検定を用いて行われた。
【０１２８】
結果を表１に要約する。
【表１】
【０１２９】
結論：本発明の代表的化合物は、インスリン抵抗性モデルにおけるグルコース取り込みの増加のインスリン感作活性を示した。
【０１３０】
実施例２０
（ａ）ヒトＰＰＡＲγトランス活性化アッセイ
アッセイは、参考資料、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１７５：８６５−８７１，１９９１にて執筆され、その開示を出典明示により該アッセイの記載の一部とする。
【０１３１】
ヒトＰＰＡＲγ活性を、ルシフェラーゼ・レポーター遺伝子を用いてトランス活性化により評価した。
【０１３２】
ｐＢＬ−ＴＫ−ルシフェラーゼ・レポータープラスミドＡＯＸ−３Ｘ ＰＰＲＥ−ＴＫ−ＬＵＣは、３コピーのラットアシルＣｏＡオキシダーゼＰＰＲＥクローン上流の最小単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ（ＴＫ）プロモーターを含有する。ヒト全長ＰＰＡＲγｃＤＮＡを、ｐＳＧ５発現ベクター（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ，Ｌｏ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）にクローン化した。
【０１３３】
ＨＥＫ２９３細胞を、２４ウェルプレートに播種し、１０％（ｖ／ｖ）ＦＣＳを追加したＤＭＥＭ中で増殖した。２４時間後、それらを、Ｆｕｇｅｎ６トランスフェクション試薬（Ｒｏｃｈｅ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を用いてウェル当たり１００ｎｇのｈＰＰＡＲγ受容体および３００ｎｇのＡＯＸ３Ｘ ＰＰＲＥ−ＬＵＣレポーターコンストラクトでトランスフェクトした。トランスフェクションの２４時間後、ロシグリタゾンの試験化合物（ＤＭＳＯで溶解した）を加えた。対照は０．１％ＤＭＳＯであった。４８時間後、トランス活性化活性を、Ｓｔｅａｄｙ Ｇｌｏｗ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を用いてルシフェラーゼアッセイにより測定した。結果を表２に要約する。
【表２】
【０１３４】
（ｂ）マウスＰＰＡＲγアッセイ
アッセイは、参考資料、Ｂｌｏｏｄ，１０４（５），１３６１−８，２００４にて執筆され、その開示を出典明示により該アッセイの記載の一部とする。
【０１３５】
３Ｔ３−Ｌ１繊維芽細胞を、４ｘ１０４細胞／ウェルの密度で６ウェルプレートに播種し、１０％子牛血清を含有するＤＭＥＭで培養した。４−５日後、細胞が密集すると、化合物１を（２０ｍＭのＤＭＳＯ中ストックから）１０％ＦＣＳを追加したＤＭＥＭ中にて５０μＭの最終濃度まで加えた。ロシグリタゾンを、（１０ｍＭストックから）１０μＭの最終濃度まで加えた。プレートを、最初の４８時間後に加えられた試験基質を含有する新しい培地でＣＯ２インキュベータ中３７℃にて７２時間インキュベートした。７２時間後、培地を除去し、細胞層を洗浄し、製造業者（Ａｃｔｉｖｅ Ｍｏｔｉｆ，Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）の指示によりＰＰＡＲγアッセイのために処理した。ＰＰＡＲγ活性化を、指示マニュアル（ＴｒａｎｓＡＭ ＰＰＡＲγ．Ａｃｔｉｖｅ Ｍｏｔｉｆ，Ｃａｔ．４０１９６）により９６ウェルＥＬＩＳＡアッセイを用いて測定した。アッセイ読取値は、マウスＰＰＡＲγアッセイの分光光度計から出力された吸光度であった。発光データ出力を、ヒトＰＰＡＲγアッセイについて記録した。
【０１３６】
化合物の活性は、陽性対照として用いられる目的化合物である、ロシグリタゾンと比較した相対活性として表された。結果を表３に要約する。
【表３】
【０１３７】
結論：ヒトおよびマウスＰＰＡＲγの選択性アッセイにおいて、本発明の化合物は、任意のＰＰＡＲγ活性化を示さなかった。
【０１３８】
インビボ生物学的実験
注釈：全ての動物実験手順は、動物実験委員会により承認された。
インビトロアッセイ［実施例１９］にて活性を見出された化合物は、インスリン抵抗性の動物モデルのインビボ評価を受けた。
【０１３９】
実施例２１
ｄｂ／ｄｂ ＢＬ／６Ｊマウスにおけるスクリーニング
プロトコールは、参考資料：
１．Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，５３（１２），１５３２−１５３７，２００４．
２．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，１７（５），Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １，Ｓ３２，２００４
にて執筆された。
【０１４０】
これらの２つの参考資料の開示は、出典明示により該プロトコールの記載の一部とされる。
【０１４１】
化合物のスクリーニングは、遺伝的糖尿病ｄｂ／ｄｂ ＢＬ／６Ｊマウスにおける血漿グルコース濃度を低下させる能力に基づくものであった。
【０１４２】
雄ｄｂ／ｄｂマウス（ｔｈｅ Ａｎｉｍａｌ Ｈｏｕｓｅ ｏｆ Ｎｉｃｈｏｌａｓ Ｐｉｒａｍａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｒｅ，Ｇｏｒｅｇａｏｎ，Ｍｕｍｂａｉ，Ｉｎｄｉａから得られた）を、該試験に用い（３０−４０ｇの範囲の体重および６−８週齢）、制御温度（２２±１℃）および湿度（４５±５％）の個別に換気されたケージ中で８匹／ケージを維持した。食物および水を、血液サンプル採取前の４時間の絶食を除き、実験室滞在中適宜与えた。全試験期間中、１２時間の明および暗サイクルを続けた。
【０１４３】
４時間の絶食後、血液サンプルを、マウスから採取した。３００〜５００ｍｇ／ｄｌの血漿グルコース濃度を示すマウスを、各グループについて、平均血漿グルコース濃度およびグループ内の変化がほぼ同一であるように、グループ（８−１０匹／グループ）に分けた。分類後、各グループのマウスは、０．５％ＣＭＣビヒクル、基準化合物または試験化合物での治療を１０日間受けた。ロシグリタゾンを基準として用いた。
【０１４４】
４時間の絶食後、マウスを、イソフルラン（吸入麻酔薬）を用いて麻酔し、血液サンプルを、眼窩神経叢（ｒｅｔｒｏ ｏｒｂｉｔａｌ ｐｌｅｘｕｓ）を介して採取した。採取血液サンプルを、４℃で１０分間７０００ｒｐｍにて遠心分離した；分離血漿を、診断キット（Ｄｉａｓｙｓ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて血漿グルコースの予測のために用いた。治療グループの血漿グルコース濃度を、対照グループの変化を説明する、以下の式を用いて対照グループで標準化した。
【０１４５】
標準化に用いられる式は、
＊：｛１−（０日目対１０日目の対照グループの平均血漿グルコース濃度の比率）／（０日目対１０日目の治療グループの血漿グルコース濃度の比率）｝ｘ１００であった。
【０１４６】
結果を表４に要約する。
【表４】
【０１４７】
結論：本発明の代表的化合物は、糖尿病の動物モデルにおいて有意なグルコース低下活性を示した。
【０１４８】
実施例２２
抗肥満薬の評価
アッセイは、参考資料、ＰＣＴ公開公報ＷＯ２００３０８６３０６にて執筆され、その開示を出典明示により該アッセイの記載の一部とする。
【０１４９】
（ａ）急性試験
体重２０−２５ｇの、雄Ｃ５７Ｂｌ６／Ｊマウスを、動物施設に個別に収容した。水および食物（Ａｍｒｕｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ ｆｅｅｄ， Ｓａｎｇｌｉ，Ｍａｈａｒａｓｈｔｒａ，Ｉｎｄｉａ）は適宜得ることができた。試験１日前、動物の体重を量り、同様の平均体重を有する治療グループに分類した。実験について、動物は、一晩１６時間食物を奪われた。試験化合物（１００ｍｇ／ｋｇ）またはセイラインビヒクル（１０ｍＬ／ｋｇ）中比較基準（シブトラミン、３ｍｇ／ｋｇ）で腹腔内投与した。薬物投与の１時間半後、動物に、食物カップで予め量った量の食物を与えた。カップに残った食物を、様々な時点で測定した。食物導入の２、４、６および２４時間後の、絶食して痩せたＣ５７Ｂｌ６／Ｊマウスにおける食物摂取量に対する基準、および試験化合物の効果を評価した。結果を図１に示す。
結論：化合物１および化合物１１は、食物導入後２時間、Ｃ５７Ｂｌ６／Ｊマウスの食物摂取量を抑制するのに有効である（＊＊＊ｐ＜０．００１対ビヒクル処理対照）。
【０１５０】
（ｂ）慢性試験
アッセイは、参考資料、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１３２，１８９８−１９０４，２００１にて執筆され、その開示を出典明示により該アッセイの記載の一部とする。
【０１５１】
雄Ｃ５７Ｂｌ６／Ｊマウス（３−４週齢）を、動物施設で１０匹／ケージのグループにて収容した。高脂肪食（Ｄ１２４５１ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ ０８９０１，ＵＳＡ）、脂肪から４５％ｋｃａｌ）および水を、１４週間適宜与えた。その後、動物をケージに個別に収容した。動物の体重を量り、同様の体重でグループに分類した。それらを、２日間実験手順に慣れさせた。１０：００時−１２：００時に、動物に、試験化合物（２００ｍｇ／ｋｇ）または１０ｍｌ／ｋｇの０．５％ＣＭＣビヒクル中基準（シブトラミン、３ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。薬物投与後、動物に、食物カップで予め量った量の食物を与えた。カップに残った食物の量および体重を投与後すぐに毎日記録した。体重の変化および累積食物摂取量を算出した。結果を図２および図３に示す。
結論：１．化合物１は、治療の１０日間、食餌性肥満（ＤＩＯ）マウスの累積食物摂取量を低下させるのに有効であった（＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５対ビヒクル処理対照）。
２．化合物１は、治療の１０日間、食餌性肥満（ＤＩＯ）マウスの累積体重増加を低下させるのに有効であった（＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５対ビヒクル処理対照）。
【０１５２】
本明細書および添付の特許請求の範囲に用いられる、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、特に明記しない限り、複数形の指示対象が含まれることに留意すべきである。したがって、例えば、「化合物（単数）」を含有する組成物への言及には、２種または複数の化合物の混合物が含まれる。「または」なる語が、一般に、特に明記しない限り、「および／または」を含む意味として用いられることにも留意すべきである。
【０１５３】
本明細書の全ての刊行物および特許出願は、本発明が属する当業者の水準を示している。
【０１５４】
本発明は、種々の特定および好ましい実施態様および技法に関して記載している。しかしながら、本発明の精神および範囲を超えない限り、多数の変更および修正を行ってもよいことを理解すべきである。
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、本出願と同日に出願された、本出願人らの同時係属ＰＣＴ出願の発明の名称：インスリン抵抗性改善薬として作用する化合物の同定方法に関する。
【０００２】
本発明は、インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害を治療するのに有用である化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
過度の体重、および極端な場合の肥満は、広く知られた医学上の問題である。これは、一つは座ることの多いライフスタイルおよび（脂肪および炭水化物の多い）貧しい食事が、ならびに多くの場合は遺伝性素因が原因でありうる。肥満は、高血圧、２型糖尿病および心疾患の既知の危険因子である。
【０００４】
糖尿病は、多数の原因因子から生じ、血漿グルコース濃度の上昇または空腹時もしくは経口グルコース負荷試験中のグルコースの投与後の高血糖により特徴付けられる疾患経過をいう。持続的または制御されていない高血糖は、早期罹患率および死亡率の増加に付随する。大抵、異常グルコース恒常性は、脂質、リポタンパク質およびアポリポタンパク質代謝の変化ならびに他の代謝性および血行性疾患に直接的および間接的両方に付随する。したがって、２型糖尿病を伴う患者は、特に、冠状動脈性心疾患、卒中、末梢血管疾患、高血圧、ネフロパシー、ニューロパシー、および網膜症を含む、大血管および微小血管合併症の危険が増大する。したがって、グルコース恒常性、脂質代謝および高血圧の治療的コントロールは、糖尿病の臨床管理および治療において非常に重要である。糖尿病には一般に認められる２つの形態がある。１型糖尿病、またはインスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）では、患者は、グルコース利用を調節するホルモンである、インスリンをほとんどまたは全く産生しない。２型糖尿病、またはインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）では、患者は大抵、非糖尿病対象と比べて同一またはさらに上昇する血漿インスリン濃度を有する；しかしながら、これらの患者は、筋肉、肝臓および脂肪組織である、主要なインスリン感受性組織のグルコースおよび脂質代謝におけるインスリン刺激作用に対する抵抗性を発症し、血漿インスリン濃度は、上昇するが、顕著なインスリン抵抗性を解消するには不十分である。肥満および２型糖尿病両方とも、末梢組織インスリン抵抗性により特徴付けられる。
【０００５】
グルコース不耐症対象におけるインスリン抵抗性の蔓延は、長い間認められている。Ｒｅａｖｅｎら（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，６０，８０，１９７６）は、グルコースおよびインスリンの持続注入（インスリン／グルコースクランプ法）ならびにインスリン抵抗性が、非肥満、非ケトン性対象のさまざまなグループに存在することを立証する経口グルコース負荷試験を用いた。これらの対象は、グルコース耐性の寸前から明らかな空腹時高血糖まで範囲が及んだ。これらの試験における糖尿病群には、インスリン依存性（１型）対象とインスリン非依存性（２型）対象両方が含まれた。
【０００６】
より容易に決定された高インスリン血症は、持続性インスリン抵抗性と一致し、対象の血漿における血漿インスリン濃度の循環の精密測定により測定されうる。高インスリン血症は、例えば、肥満および／または糖尿病（２型）対象および／またはグルコース耐性対象において、インスリン抵抗性の結果としてあるいは１型対象において、内分泌膵臓によるホルモンの正常な生理学的放出と比べて注入インスリンの過剰投与の結果として現れうる。
【０００７】
アテローム性動脈硬化症の肥満および高血圧などの独立危険因子はまた、インスリン抵抗性に付随する。インスリン／グルコースクランプ、トレーサーグルコース注入および間接熱量測定法の組み合わせを用いて、本態性高血圧のインスリン抵抗性が、末梢組織（主に、筋肉）にあり、高血圧の重症度に直接的に相関することを立証している（Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ，１４，１７３，１９９１）。肥満の高血圧において、インスリン抵抗性は高インスリン血症をもたらし、熱発生を介してさらなる体重増加を制限するメカニズムとして補充されるが、インスリンはまた、腎臓のナトリウム再吸収を増加し、腎臓、心臓および脈管構造における交感神経系を刺激し、高血圧を引き起こす。
【０００８】
インスリン抵抗性が通常、インスリンの受容体に対する結合後の部位での、インスリン受容体シグナルシステムの異常の結果であることは現在、分かっている。インスリンに反応する主要組織（筋肉、肝臓、脂肪）におけるインスリン抵抗性を立証する蓄積された化学的根拠は、インスリンシグナル伝達の異常が、該カスケードの初期段階に、特に低下するように見えるインスリン受容体キナーゼ活性に存在することを強く示唆する（Ｄｉａｂｅｔａｌｏｇｉａ，３４（１２），８４８−８６１，１９９１）。
【０００９】
最近になって、末梢インスリン抵抗性の減少により作用する、新規クラスの薬剤が開発されている。これらの薬剤は、主に脂肪組織で発現される、核受容体のリガンドの、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γアイソフォーム（ＰＰＡＲγ）である。これらの薬剤は、血糖および高インスリン血症を減少するインスリン抵抗性改善薬として作用する。これらのＰＰＡＲγ活性化剤の最も一般的な副作用は、体重増加、浮腫、卒中および心臓発作の危険性の増大である。
【００１０】
肥満は、体内の脂肪の過剰な蓄積を特徴とする障害である。肥満の発生率の増加は、高血圧、２型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症、変形性関節症および特定の形態の癌などの合併症をもたらす。
【００１１】
肥満は、体重増加および肥満度指数（ＢＭＩ）により一般に特定される。体重超過である人々は、末梢組織インスリン抵抗性により特徴付けられる。「インスリン抵抗性」なる語は、インスリンに対する生物学的反応の減少をいう。肥満個体において、インスリン抵抗性は大抵、膵臓からのインスリン分泌の増加により補填される。肥満対象は、末梢インスリン抵抗性の間接的根拠の高インスリン血症を示す。しかしながら、体は、一定水準までインスリン分泌のみ増加しうる。したがって、インスリン抵抗性が肥満者にて悪化し続ければ、最終的に、身体は、もはやこれ以上インスリン分泌を刺激することにより補填することはできないであろう。現時点では、血漿インスリン濃度は低下する傾向にあり、順に、グルコース濃度の上昇をもたらすので、２型糖尿病をもたらす。明らかに、過剰な脂肪蓄積により開始され、インスリン抵抗性により引き起こされるインスリン分泌のこの段階的低下は、個体にとって望ましくない。
【００１２】
したがって、過剰な脂肪蓄積および肥満を阻止する薬剤が望ましい。したがって、インスリン抵抗性の進行を止める化合物を同定する方法および製法は、肥満者を治療するのに有用である。インスリン抵抗性に対して薬理学的コントロールを有することでこれらの個体は、血圧上昇、脂質プロフィール異常およびアテローム性動脈硬化症などの心疾患の発症率をより低下するかかる治療から利益を受けるであろう。
【００１３】
ＵＳ６５８３１５７は、ＰＰＡＲモジュレーターとしてキノリニルおよびベンゾチアゾリル化合物を開示する。
【００１４】
ＵＳ６４０３６０７は、消化性潰瘍の治療における効果を示すスルホンアミド誘導体および活性成分として誘導体を含む薬剤を開示する。
【００１５】
ＵＳ６２６２１１２およびＵＳ６５７３２７８は、アリールスルホンアミドおよび類似体ならびに神経変性疾患の治療におけるその使用を開示する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】米国特許第６５８３１５７号明細書
【特許文献２】米国特許第６４０３６０７号明細書
【特許文献３】米国特許第６２６２１１２号明細書
【特許文献４】米国特許第６５７３２７８号明細書
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，６０，８０，１９７６
【非特許文献２】Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ，１４，１７３，１９９１
【非特許文献３】Ｄｉａｂｅｔａｌｏｇｉａ，３４（１２），８４８−８６１，１９９１
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害の治療のための改良および別の医薬が必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ａｒは、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで置換されたフェニル基であり；
Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４またはＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、（ＣＯ）ＯＲ６、またはＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ４は、アリールであり；
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはアリールであり；
Ｒ６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｎは、１−３の整数である］
で示される化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
【００２０】
本発明はまた、一般式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩、その医薬上許容される溶媒和物の調製方法ならびにそれらを含有する医薬組成物に関する。
【００２１】
本発明は、インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害を治療するのに有用である一般式（Ｉ）の化合物、かかる化合物を用いる方法、およびかかる化合物の使用に関する。
【００２２】
本発明の別の態様にしたがって、インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害の治療に有用である、一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬の製造方法が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】痩せたマウスにおける食物摂取量に対する化合物の効果。食物導入後２、４、６および２４時間の、痩せたＣ５７Ｂｌ６／Ｊマウスにおける食物摂取量に対する基準（シブトラミン）、化合物Ｉおよび化合物１１の効果を示す。
【図２】食餌性肥満マウスの累積食物摂取量に対する化合物１の効果。食餌性肥満（ＤＩＯ）マウスは、基準（シブトラミン）または化合物１のいずれかで１０日間治療された。
【図３】食餌性肥満マウスにおける体重に対する化合物１の効果。基準（シブトラミン）または化合物１のいずれかで１０日間治療した食餌性肥満（ＤＩＯ）マウスの累積体重増加を示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
定義
定義を以下に記載し、個々にまたはより大集団の一部として、（具体例に限定しない限り）明細書および添付の特許請求の範囲を通して用いられる用語に適用する。
【００２５】
「アルキル」なる語は、特に明記しない限り、１ないし８個の炭素原子を有する、完全飽和、一価または多価不飽和でありうる直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。飽和炭化水素ラジカルの例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルなどの基が挙げられる。不飽和アルキル基は、１個または複数の二重結合または三重結合を有するものである。不飽和アルキル基の例として、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、１，４−ペンタジエニル、エチニル、１−および３−プロピニル、３−ブチニルなどが挙げられる。
【００２６】
特に明記しない限り、アルキル基は、置換されていないかあるいは１個または複数の同一または異なる置換基で置換されうる。置換されたアルキル残基に存在するあらゆる種類の置換基は、任意の所望の位置に存在しうる、ただし、置換は不安定な分子をもたらさない。置換されたアルキルは、１個または複数、例えば、１、２、３、４または５個の水素原子が、置換基、例えば、アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アシル、カルボキシル、アルコキシル、エステル、アミノ、アミド、アセトアミド、フルオロアルキル、アラルキル、アシルオキシ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルなどで置換されるアルキル残基をいう。
【００２７】
本明細書に用いられる、「アルコキシル」または「アルコキシ」なる語は、それに結合した酸素ラジカルを有するアルキル基をいい、アルキルは上記のとおりである。したがって、該用語には、１個または複数の同一または異なる基で置換されるアルコキシルまたはアルコキシが含まれる。代表的なアルコキシ基には、メトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ基が含まれる。
【００２８】
本明細書に用いられる、「アシル」なる語は、カルボニル基に結合した（アルキル、アルコキシ、シクロアルキルアミノ、ヒドロキシまたはハロでさらに置換されうる）アルキルなどの任意の基または有機ラジカルをいい、アルキルは上記のとおりである。
【００２９】
「ヘテロ原子」なる語は、窒素、酸素および硫黄をいう。不飽和価数を有する任意のヘテロ原子が、価数を満たすために水素原子を有すると考えられていることに留意すべきである。
【００３０】
本明細書に用いられる、「アリール」なる語は、１０個までの環炭素原子を有する単環式または二環式芳香族環をいう。アリールの例として、フェニル、ナフチル、ビフェニルなどが挙げられる。特に明記しない限り、アリール残基、例えば、フェニルまたはナフチルは、置換されていないかあるいはハロゲン、アルキル、フルオロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、アミド、アシル、カルボキシル、スルホニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基からなる群より選択される１個または複数の置換基、例えば、５個までの同一または異なる置換基で所望により置換されていてもよい。
【００３１】
アリール残基は、任意の所望の位置を介して結合してもよく、置換されたアリール残基では、置換基は、任意の所望の位置に位置してもよい。例えば、一置換フェニル残基では、置換基は、２位、３位、４位または５位に位置しうる。フェニル基が２個の置換基を有するならば、それらは、２，３−位、２，４−位、２，５−位、２，６−位、３，４−位または３，５−位に位置しうる。
【００３２】
「ヘテロアリール」なる語は、特に明記しない限り、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１ないし４個のヘテロ原子を含有するアリール基を意味する。環ヘテロ原子は、互いに関して任意の所望の数および任意の位置で存在しうる、ただし、得られたヘテロアリール系は安定である。
【００３３】
ヘテロアリール基の非限定的な例として、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニルなどが挙げられる。
【００３４】
「ヘテロシクリル」、「ヘテロサイクリック」、「複素環」および「ヘテロシクロ」なる語は、１、２、３または４個が窒素、酸素または硫黄から選択される同一または異なるヘテロ原子である３、４、５、６、７、８、９、１０または１１、１２、１３または１４個の環原子を含有する飽和、または部分不飽和単環式または二環式環系をいう。ヘテロシクリル基は、例えば、環中に１または２個の酸素原子および／または１または２個の硫黄原子および／または１ないし４個の窒素原子を有しうる。単環式ヘテロシクリル基には、３員、４員、５員、６員および７員環が含まれる。かかるヘテロシクリル基の適当な例は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニルなどである。
【００３５】
二環式ヘテロシクリル基には、２個の縮合環が含まれ、その一方は、５、６または７員ヘテロサイクリック環であり、その他方は、５または６員炭素環またはヘテロサイクリック環である。二環式ヘテロサイクリック基の例として、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロインドリルなどが挙げられる。
【００３６】
特に明記しない限り、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は、置換されていないかあるいは１個または複数（例えば、５個まで）の、同一または異なる置換基で置換されうる。環炭素および環窒素原子に対する置換基の例は、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、フルオロアルキル、アリールオキシ、アミノ、シアノ、アミド、カルボキシル、アシル、アリール、ヘテロシクリルなどである。置換基は、１つまたは複数の位置に存在しうる、ただし、安定分子が得られる。
【００３７】
「アリールアルキル」なる語は、アリールまたはヘテロアリール基がアルキル基（例えば、ベンジル、フェネチルなど）に結合するそれらのラジカルを含むことを意味する。
【００３８】
「ハロゲン」なる語は、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。
【００３９】
「アミノ」なる語は、アルキル、アシル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルで所望により置換されていてもよい−ＮＨ２基をいい、アルキル、アシル、アリール、またはヘテロシクリルなる語は、上記のとおりである。
【００４０】
「置換」または「で置換された」には、かかる置換が、置換される原子および置換基の許容価数に従い、ならびに例えば、転位、環化、脱離などによる変化を容易に受けない、安定化合物をもたらすという黙示条件が含まれることは理解されるであろう。
【００４１】
「医薬上許容される塩」なる語は、本明細書に記載の化合物上で見出された特定の置換基により、比較的非毒性酸または塩基で調製される活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明の化合物が比較的酸性官能性を含有する場合、塩基付加塩は、ニートまたは適当な不活性溶媒中のいずれかで、かかる中性型の化合物を十分量の所望の塩基と接触させることにより得られうる。医薬上許容される塩基付加塩の例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウム塩、あるいは類似塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性官能性を含有する場合、酸付加塩は、ニートまたは適当な不活性溶媒中のいずれかで、かかる中性型の化合物を十分量の所望の酸と接触させることにより得られうる。医薬上許容される酸付加塩の例として、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ）、リン酸、一水素リン酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、二水素リン酸（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）、硫酸、一水素硫酸（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｕｒｉｃ）、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸から生じるもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソブチル酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的非毒性有機酸から生じる塩が挙げられる。アルギン酸塩などのアミノ酸塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩もまた含まれる。本発明のある特定の化合物は、化合物を塩基または酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする塩基性および酸性官能性両方を含有する。
【００４２】
中性型の化合物は、塩基または酸との塩を含有し、従来技法で親化合物を単離することにより再生されうる。化合物の原形態は、極性溶媒における溶解度など、ある物理的性質にて種々の塩形態とは異なりうる。
【００４３】
本発明のある化合物は、非溶媒和物型ならびに水和物型を含む、溶媒和物型で存在しうる。一般に、溶媒和物型および非溶媒和物型は、本発明の範囲内に包含される。本発明のある化合物は、多数の結晶または非晶質形態で存在しうる。一般に、全ての物理的形状は、本発明の範囲内である。
【００４４】
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、物理的条件下で化学変化を容易に受け、本発明の化合物を得る化合物である。加えて、プロドラッグは、エクスビボ環境中で化学的または生化学的方法により本発明の化合物に変換されうる。例えば、プロドラッグは、適当な酵素または化学試薬とともに経皮パッチ容器中に静置すると、本発明の化合物に徐々に変換されうる。
【００４５】
立体中心が式（Ｉ）の化合物中に存在することを当業者は分かるであろう。したがって、本発明は、式（Ｉ）の全ての可能な立体異性体および幾何異性体を含み、ラセミ化合物だけではなくさらに光学的活性異性体も含む。式（Ｉ）の化合物が単一エナンチオマーとして望ましい場合、異性的に純粋な出発物質または任意の従来の中間体のいずれかから最終生成物の分割または立体特異的合成法のいずれかにより得られうる。最終生成物、中間体または出発物質の分割は、従来技法により達成されうる。さらに、式（Ｉ）の化合物の互変異性体が起こりうる状況において、本発明は、化合物の全ての互変異性型を含むことを意図とする。
【００４６】
実施態様：
本発明の実施態様
本発明は、一般式（Ｉ）：
【化２】
［式中：
Ａｒは、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで置換されたフェニル基であり；
Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４またはＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、（ＣＯ）ＯＲ６、またはＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ４は、アリールであり；
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはアリールであり；
Ｒ６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｎは、１−３の整数である］
で示される化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
【００４７】
１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中：
Ａｒは、ヘテロシクリルで置換されたフェニル基であり；
Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、またはＮＨ−であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４またはＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ＣＯ）ＯＲ６、またはＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ４は、アリールであり；
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはアリールであり；
Ｒ６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｎは、１−３の整数である］で示される化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
【００４８】
１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中：
Ａｒは、ヘテロシクリルで置換されたフェニル基であり；
Ｂは、酸素であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり；
Ｒ３は、ハロゲンであり；
Ｒ４は、アリールである］で示される化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
【００４９】
１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中：
Ａｒは、ヘテロシクリルで置換されたフェニル基；例えば、Ｂと結合しているフェニル部分を有するピペラジニル置換フェニルであり；
Ｂは、酸素であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり；
Ｒ３は、ハロゲン、好ましくは、塩素であり；
Ｒ４は、置換または非置換フェニル；例えば、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、置換アルキル、または非置換アルキルで置換されたフェニル；例えば、メチルまたは置換メチル置換フェニル（例えば、４−メチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、または３−クロロ−４−メチルフェニル）；モノまたはジ−メトロキシ置換フェニル（例えば、３，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、４−メトキシフェニル、または４−トリフルオロメトキシフェニル）；ハロゲン置換フェニル、例えば、フルオロ置換フェニル（例えば、４−フルオロフェニル、または２，４−ジフルオロフェニル）、クロロ置換フェニル（例えば、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル）、またはクロロおよびフルオロ置換フェニル（例えば、２−フルオロ−４−クロロフェニル）；または４−シアノフェニルである］で示される化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
【００５０】
１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中：
Ａｒは、Ｂと結合しているフェニル部分を有する４−（ピペラジン−１−イル）フェニルであり；
Ｂは、酸素であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり；
Ｒ３は、塩素であり；
Ｒ４は、２，４−ジクロロフェニルである］で示される化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
【００５１】
１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中：
Ａｒは、Ｂと結合しているフェニル部分を有する４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）フェニルであり；
Ｂは、酸素であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり；
Ｒ３は、塩素であり；
Ｒ４は、置換または非置換フェニル；例えば、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、置換アルキル、または非置換アルキルで置換されたフェニル；例えば、メチル置換フェニル（例えば、４−メチルフェニル）；モノまたはジ−メトキシ置換フェニル（例えば、３，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、４−メトキシフェニル、または４−トリフルオロメトキシフェニル）；ハロゲン置換フェニル、例えば、フルオロ置換フェニル（例えば、４−フルオロフェニルまたは２，４−ジフルオロフェニル）、クロロ置換フェニル（例えば、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、または２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）である］で示される化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
【００５２】
１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中：
Ａｒは、Ｂと結合しているフェニル部分を有する３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）フェニルであり；
Ｂは、酸素であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり；
Ｒ３は、ハロゲンであり；
Ｒ４は、４−メトキシフェニルまたは２，４−ジフルオロフェニルである］で示される化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
【００５３】
１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中：
Ａｒは、ヘテロアリールで置換されたフェニル基であり；
Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、またはＮＨ−であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４、またはＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、（ＣＯ）ＯＲ６、またはＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ４は、アリールであり；
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはアリールであり；
Ｒ６は。水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｎは、１−３の整数である］で示される化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
【００５４】
１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中：
Ａｒは、ヘテロアリールで置換されたフェニル基であり；
Ｂは、酸素であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり；
Ｒ３は、ハロゲン、好ましくは、塩素であり；
Ｒ４は、アリールである］で示される化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
【００５５】
１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中：
Ａｒは、Ｂと結合しているフェニル部分を有する６−（２−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェニルであり；
Ｂは、酸素であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり；
Ｒ３は、ハロゲン、好ましくは、塩素であり；
Ｒ４は、置換または非置換フェニル；例えば、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、置換アルキル、または非置換アルキルで置換されたフェニル；例えば、メチルまたは置換メチル置換フェニル（例えば、４−メチルフェニル）；モノまたはジ−メトキシ置換フェニル（例えば、３，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、４−メトキシフェニル、または４−トリフルオロメトキシフェニル）；ハロゲン置換フェニル、例えば、フルオロ置換フェニル（例えば、４−フルオロフェニルまたは２，４−ジフルオロフェニル）またはクロロ置換フェニル（例えば、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、または２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）である］で示される化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
【００５６】
１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中：
Ａｒは、Ｂと結合しているフェニル部分を有する６−（２−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェニルであり；
Ｂは、酸素であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり；
Ｒ３は、塩素であり；
Ｒ４は、置換または非置換フェニル；例えば、アルコキシ、ハロゲン、シアノ、置換アルキル、または非置換アルキルで置換されたフェニル；例えば、モノメトキシ置換フェニル（例えば、４−メトキシフェニル）；またはクロロ置換フェニル（例えば、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、または２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル）である］で示される化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
【００５７】
１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中：
Ａｒは、ヘテロシクリルで置換されたフェニル基であり；
Ｂは、酸素であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、（ＣＯ）ＯＲ６、またはＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８を表し；
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはアリールであり；
Ｒ６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｎは、１−３の整数である］で示される化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
【００５８】
１の実施態様において、本発明は、式（Ｉ）：
［式中：
Ａｒは、Ｂと結合しているフェニル部分を有する４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）フェニルであり；
Ｂは、酸素であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；
Ｒ３は、塩素であり；
Ｒ５は、水素である］で示される化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
【００５９】
本発明の化合物は、これらに限定されるものではないが、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，４−ジクロロベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−３，４−ジクロロベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼン−スルホンアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼン−スルホンアミド、
４−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イルアミノ）−４−オキソブタン酸、
Ｎ−（６−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，４−ジクロロベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−（６−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−（６−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−３，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；および
その医薬上許容される塩および溶媒和物から選択される。
【００６０】
本発明の適当な化合物は、これらに限定されるものではないが、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，４−ジクロロベンゼン−スルホンアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イルアミノ）−４−オキソブタン酸；および
その医薬上許容される塩および溶媒和物を提供する。
【００６１】
本明細書に用いられる、「治療する」および「療法」なる語などは、既存の疾患（例えば、２型糖尿病、肥満または脂質異常症）の緩和、進行の遅延、予防、軽減または治癒をいう。
【００６２】
本明細書に用いられる「治療上有効な量」なる語は、インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害に罹患している特定の患者における所望の治療反応をもたらすのに有効な本発明の化合物の量を記載することを意味する。
【００６３】
本発明の別の態様にしたがって、インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害の治療に有用である、一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬の製造のための方法が提供される。
【００６４】
本発明の別の態様にしたがって、哺乳動物におけるインスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害の治療に有用である、一般式（Ｉ）の化合物を含む医薬の製造のための方法が提供され、その医薬は、少なくとも１種の他の医薬上活性な化合物と一緒に、連続してまたは同時に投与されるように製造される。
【００６５】
本発明の化合物を化学原料として治療上投与しうることが可能である場合、活性成分は医薬処方として存在することが好ましい。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物もしくはプロドラッグ、例えば、１種または複数のその医薬上許容される担体、および所望により他の治療および／または予防成分と一緒に含む医薬処方をさらに提供する。
【００６６】
医薬組成物は、経口、口腔、非経口、経皮、吸入、鼻腔内、経粘膜、インプラント、または直腸投与、好ましくは経口投与のために特別に処方された、通常用いられる形態、例えば、錠剤、ロゼンジ、カプセル剤、粉末、シロップ、溶液、懸濁液などであってもよい。口腔投与について、処方は、従来手法で処方された錠剤またはロゼンジの形となっていてもよい。経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、通常の賦形剤、例えば、結合剤（例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、デンプン粘液またはポリビニルピロリドン）、充填剤（例えば、ラクトース、砂糖、微結晶性セルロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウムまたはソルビトール）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプンまたはデンプングリコース酸ナトリウム）または湿潤剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムを含有していてもよい。錠剤は、当該分野にて既知の方法にしたがってコーティングされていてもよい。
【００６７】
あるいは、本発明の化合物は、経口液体製剤、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、乳液、シロップまたはエリキシル剤中の一部となりうる。そのため、これらの化合物を含有する処方は、使用前に水または他の適当なビヒクルと組成するために乾燥粉末として存在しうる。かかる液体製剤は、通常の添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／砂糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素化食用脂；乳化剤、例えば、レクチン、モノオレイン酸ソルビタンまたはアカシア；（食用脂を含みうる）非水性ビヒクル、例えば、アーモンド油、ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；および保存剤、例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸を含有していてもよい。かかる製剤はまた、例えば、通常の坐剤基剤、例えば、ココアバターまたは他のグリセリドを含有する坐剤として処方されてもよい。さらに、本発明の処方は、注射または持続注入による非経口投与用に処方されてもよい。注射用処方は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、または乳液としてかかる形態をとってもよく、処方剤、例えば、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤を含有していてもよい。あるいは、活性成分は、使用前に適当なビヒクル（例えば、滅菌、発熱物質不含水）と組成するために粉末形態であってもよい。
【００６８】
本発明に記載の処方はまた、デポー製剤として処方されてもよい。かかる長時間作用型処方は、注入（例えば、皮下または筋肉内）によりまたは筋肉内注射により投与されてもよい。したがって、本発明の化合物は、適当なポリマーまたは疎水性物質（例えば、許容される油中乳液として）、イオン交換樹脂でまたは例えば、難溶性塩としての難溶性誘導体として処方されうる。
【００６９】
本明細書の治療への言及が、既存の疾患または症状の予防ならびに治療にまで及ぶことは当業者であれば分かるであろう。そのため、治療の使用に必要な本発明の化合物の量は、治療を受ける病態の性質ならびに患者の年齢および状態で変化し、最終的にはかかりつけの医師または獣医の判断によることは分かるであろう。しかしながら、一般に、成人治療に用いられる投与量は、典型的には、１日あたり０．０２−５０００ｍｇまたは１日当たり１−１５００ｍｇの範囲であろう。所望の投与量は便宜上、単回投与量であるいは
適当な間隔で投与される分割投与量、例えば、１日２回、３回、４回またはそれ以上の分割量として存在していてもよい。
【００７０】
本発明に記載の処方は、活性成分の０．１−９９％、都合のよいことには錠剤およびカプセル剤について３０−９５％ならびに液体製剤について３−５０％含有していてもよい。
【００７１】
さらに、活性成分として、少なくとも１種の一般式（Ｉ）の化合物に加えて、医薬組成物はまた、１種または複数の他の治療上活性な成分を含有していてもよい。
【００７２】
本発明の実施態様にしたがって、インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害の治療方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。
【００７３】
本発明の実施態様にしたがって、２型糖尿病、肥満、耐糖能異常、脂質異常症、高インスリン血症、アテローム性動脈硬化症、多嚢胞性卵巣症候群、冠動脈疾患、高血圧、加齢、非アルコール性脂肪肝疾患、感染症、癌および卒中を含む、インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害の治療方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。
【００７４】
本発明の実施態様にしたがって、２型糖尿病およびそれに関連する障害の治療方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。
【００７５】
本発明の実施態様にしたがって、肥満およびそれに関連する障害の治療方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。
【００７６】
本発明の実施態様にしたがって、脂質異常症およびそれに関連する障害の治療方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。
【００７７】
実施態様によれば、本発明の化合物は、インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害の治療に有用である。
【００７８】
実施態様によれば、本発明の化合物は、２型糖尿病、耐糖能異常、脂質異常症、高インスリン血症、アテローム性動脈硬化症、多嚢胞性卵巣症候群、冠動脈疾患、高血圧、加齢、非アルコール性脂肪肝疾患、感染症、癌および卒中を含む、インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害の治療に有用である。
【００７９】
実施態様によれば、本発明の化合物は、２型糖尿病の治療に有用である。
【００８０】
実施態様によれば、本発明の化合物は、肥満および関連障害の治療に有用である。
【００８１】
実施態様によれば、本発明の化合物は、脂質異常症の治療に有用である。
【００８２】
本発明にしたがって、インスリン抵抗性および高血糖に関連する代謝性障害の治療に有用な代表的化合物は、これらに限定されるものではないが、以下：
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，４−ジクロロベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−３，４−ジクロロベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼン−スルホンアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼン−スルホンアミド、
４−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イルアミノ）−４−オキソブタン酸、
Ｎ−（６−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，４−ジクロロベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−（６−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼン−スルホンアミド、
Ｎ−（６−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−３，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；および
その医薬上許容される塩および溶媒和物から選択される。
【００８３】
本発明にしたがって、インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害の治療に有用な適当な化合物は、これらに限定されるものではないが、以下：
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，４−ジクロロベンゼン−スルホンアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イルアミノ）−４−オキソブタン酸；およびその医薬上許容される塩および溶媒和物から選択される。
【００８４】
化合物の調製
本発明のさらなる態様にしたがって、一般式（Ｉ）：
【化３】
［式中：
Ａｒは、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで置換されたフェニル基であり；
Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４またはＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、（ＣＯ）ＯＲ６、またはＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ４は、アリールであり、
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはアリールであり；
Ｒ６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｎは、１−３の整数である］
で示される化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩および溶媒和物の調製方法が提供される。
【００８５】
本発明に記載の、一般式（Ｉ）の化合物は、標準的合成法によりまたはそれと同様に、特に、スキーム１にしたがってまたはそれと同様に調製されうる。
【化４】
【００８６】
スキーム１に示されるように、本発明の化合物は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはアセトニトリルなどの溶媒の存在下、所望により、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、またはフッ化カリウムなどの塩基の存在下において、式（ＩＩ）の化合物（式中：Ｒ３は上記のとおりであり、Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される）を式（ＩＩＩ）の化合物（式中：ＡｒおよびＢは上記のとおりである）と反応させ、式（ＩＶ）の化合物（式中：Ａｒ、ＢおよびＲ３は上記のとおりである）を得ることにより調製されうる。式（ＩＶ）の化合物のニトロ基は、対応アミノ基に還元され、式（Ｖ）の化合物（式中：Ａ、ＢおよびＲ３は上記のとおりである）を得る。ニトロ基の還元は、酢酸エチルなどの溶媒中でＳｎＣｌ２を用いることによりまたはＦｅ／ＨＣｌを用いることにより；またはガス状水素およびＰｄ−Ｃ、Ｒｈ−Ｃ、Ｐｔ−Ｃなどの触媒の存在下において；または当該分野に既知の任意の適当な方法により実施されうる。
【００８７】
式（Ｖ）の化合物は、塩基としてピリジンまたはトリエチルアミンおよびアセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、またはジオキサンから選択される溶媒の存在下において、Ｈａｌ−ＳＯ２Ｒ４（式中：Ｈａｌはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表し、Ｒ４は上記のとおりである）と反応させることにより、式（Ｉ）の所望の化合物（式中：Ｒ２は−ＳＯ２Ｒ４であり、Ａｒ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ３およびＲ４は上記のとおりである）にさらに変換される。
【００８８】
式（Ｖ）の化合物はまた、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、またはジオキサンから選択される溶媒の存在下において、無水［（ＣＨ２）ｎ（ＣＯ）２Ｏ］と還流することにより、式（Ｉ）の所望の化合物（式中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、Ａｒ、Ｂ、ｎ、Ｒ１、およびＲ３は上記のとおりである）に変換されうる。式（Ｉ）の酸は、文献公知の標準的エステル化反応により、そのエステル［式中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５（式中：Ａｒ、Ｂ、ｎ、Ｒ１、およびＲ３は上記のとおりであり、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはアリールである）である］に変換されうる。
【００８９】
一般式Ｉの化合物（式中：Ａｒ、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記のとおりである）は、文献既知の標準的製法により医薬上許容される塩に変換されうる。
【００９０】
本発明の化合物は、以下の実施例に示すように調製されうる。以下の実施例は、本発明のいくつかの特定化合物の合成を示し、一般法を例示するために説明する。したがって、以下の実施例の項目は、本明細書にて考慮される本発明の範囲を限定することを決して意図とするものではない。
【実施例】
【００９１】
略語リスト
ＨＣｌ ：塩酸；
ＰＯＣｌ３：オキシ塩化リン；
Ｃｓ２ＣＯ３：炭酸セシウム
ＤＣＭ ：ジクロロメタン
ＤＭＦ ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ：ジメチルスルホキシド
ＣＰＭ ：カウント毎分
ｍｐｋ ：ｍｇ／Ｋｇ
ｏｄ ：１日１回
ｂｉｄ ：１日２回
ＨＥＰＥＳ：Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸
ＭＰ（ＤＳＣ）：融点（示差走査熱量測定）
ＣＭＣ ：カルボキシメチルセルロース
【００９２】
調製例１：２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン
工程ｉ．２−ヒドロキシ−３−クロロ−５−ニトロピリジン
２−ヒドロキシ−５−ニトロピリジン（１ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら４．５ｍＬ濃ＨＣｌに滴下し、次いで、５０℃に加熱した。これに塩素酸ナトリウム（２６６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）中溶液を徐々に加えた。反応液を同温度でさらに１時間維持し、次いで、０℃に冷却した。得られた沈殿物を濾過し、水で完全に洗浄し、乾燥し、２−ヒドロキシ−３−クロロ−５−ニトロピリジンを得た。
収率：８５０ｍｇ、（６８．２％）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ：８．３６（ｄ，１Ｈ）；８．６５（ｄ，１Ｈ）。
【００９３】
工程ｉｉ．２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン
キノリン（０．３ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を、窒素下０℃でＰＯＣｌ３（０．５ｍＬ、４．６８ｍｍｏｌ）に加えた。該攪拌混合物に、上記の工程ｉで得られた２−ヒドロキシ−３−クロロ−５−ニトロピリジン（８１６ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１２０℃で２時間攪拌し、０℃に冷却し、次いで、氷冷水を添加した。得られた沈殿物を濾過し、水で完全に洗浄し、乾燥し、２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジンを得た。
収率：６３０ｍｇ、（７０．３％）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ：８．９４（ｄ，１Ｈ）；９．１６（ｄ，１Ｈ）。
【００９４】
調製例２：１−｛４−［４−（（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル−エタノン
工程ｉ．１−｛４−［４−（（３−クロロ−５−ニトロ−ピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル−エタノンの調製
乾ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を、攪拌しながら１−［４−（−ヒドロキシ−フェニル−−ピペラジン−１−イル］−エタノン（６９６ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）に加え、炭酸セシウムを室温（２５℃）で加えた（１．０３ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）。３０分後、２，３−ジクロロ−５−ニトロ−ピリジン（６１０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）（調製例１にて得られた）を加え、さらに１８時間攪拌し続けた。溶媒を真空下で除去し、得られたものに水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル〜２００メッシュ、石油エーテル中３０％酢酸エチル）に付してさらに生成し、標記化合物を得た。
収率：１．０９ｇ（９２．９％）；
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ：２．０１（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｔ，２Ｈ），３．０５（ｔ，２Ｈ），３．５４（ｓ，４Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ）。
【００９５】
工程ｉｉ．１−｛４−［４−（（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イルオキシ）−フェニル］−ピペラジン−１−イル−エタノン
工程ｉの化合物（３．１５ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）で溶解した。塩化第一スズ二水和物（７．５２ｇ、３３．３６ｍｍｏｌ）を室温（２５℃）で加え、１８時間攪拌し続けた。溶媒を真空下で除去し、クロロホルム（５０ｍＬ）を加えた。１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を、透明溶液を得るまで加えた。有機層を分離し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を、ブラインおよび水で続けて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル〜２００メッシュ、クロロホルム中１％メタノール）に付してさらに生成し、標記化合物を得た。
収率：１．７７ｇ（６１．５２％）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ：２．０４（ｓ，３Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｂｒｓ，４Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ： ３４７ （Ｍ＋１）。
【００９６】
調製例３：５−クロロ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）ピリジン−３−アミン
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノールを、２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジン（調製例１にて得られた）と反応させ、１−（３−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）フェニル）−４−メチルピペラジンを得、調製例２に記載の製法によりさらに標記化合物に変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） δ ：３．０９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝２．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．５５（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）： ３１９．０１ （Ｍ＋１）。
【００９７】
調製例４：６−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−アミン
２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノールを、２，３−ジクロロ−５−ニトロピリジンと反応させ、２−（２−（３−クロロ−５−ニトロピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ベンゾ［ｄ］チアゾールを得、調製例２に記載の製法によりさらに６−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−アミンに変換した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ：５．４８（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ： ３５４．１１ （Ｍ＋１）。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物の調製の一般的製法
アミン［調製例１−４により得られた］（１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中攪拌溶液に、ピリジン（１−３ｍｍｏｌ）を加え、次いで、置換ベンゼンスルホニルクロライド（１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温（２５℃）で攪拌した。反応混合物を、ＤＣＭを用いて希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル）を用いて精製し、所望の化合物を得た。
実施例１−１０、１２、１３、および１５−１８の化合物は、該製法により調製された。
【００９９】
塩形成の一般的製法
製法Ａ：式（Ｉ）の化合物を、１：１酢酸エチルおよびＤＣＭ溶媒混合液で溶解した。透明溶液に、１当量の対応する酸（トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸、またはベンゼンスルホン酸など）を加え、室温（２５℃）で３０−４５分間攪拌した。沈殿物を濾去し、１Ｈ ＮＭＲおよびＭＰ（ＤＳＣ）で特徴付けた。
製法Ｂ：式（Ｉ）の前記化合物を、エタノールで溶解した（大過剰を必要とし、加熱して透明溶液を得た）。透明溶液に、１当量の対応する酸（トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸など）を加えた。３時間攪拌した後、溶媒を除去し、得られた固体を１Ｈ ＮＭＲおよびＭＰ（ＤＳＣ）で特徴付けた。
【０１００】
実施例１
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，４−ジクロロベンゼン−スルホンアミド（化合物１）
標記化合物を、１−（４−（４−（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（調製例２に記載の製法により得られた）および塩化２，４−ジクロロベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより得た。
ｍｐ：２１５℃−２１６℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ：２．０２（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄ，４Ｈ），３．５５（ｓ，４Ｈ），６．９４（ｓ，４Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ） １０．９８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）： ５５５．０３ （Ｍ＋１）。
【０１０１】
ナトリウム塩：
実施例１の化合物（２５０ｍｇ）を、過剰量（４０−５０ｍＬ）のメタノールで溶解し、反応混合物を６０℃で加温し、透明溶液を得た。攪拌溶液に、１．０当量の水酸化ナトリウムをメタノール中溶液として加えた。溶液を２−３時間還流した。反応終了後、溶媒を除去し、乾燥した。
ｍｐ：１３０℃−１３３℃；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ７．８８（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，１Ｈ），６．８９−６．８０（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｂｒｓ，４Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）： ５７７ ［（Ｍ−１）＋Ｎａ］。
【０１０２】
実施例２
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼン−スルホンアミド（化合物２）
標記化合物を、１−（４−（４−（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（調製例２に記載の製法により得られた）および塩化４−メトキシベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ：１．９７（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄ，４Ｈ），３．５５（ｓ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），６．９４（ｓ，４Ｈ），７．０５−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．６６（ｍ，４Ｈ），１０．３０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）： ５１７．１２ （Ｍ＋１）。
【０１０３】
実施例３
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−３，４−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物３）
標記化合物を、１−（４−（４−（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（調製例２に記載の製法により得られた）および塩化３，４−ジメトキシベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ：２．０６（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄ，４Ｈ），３．５５（ｓ，４Ｈ），３．７４（ｄ，６Ｈ），６．９４（ｓ，４Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｓ，２Ｈ） １０．２６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）： ５４５．１６ （Ｍ−１）。
【０１０４】
実施例４
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，５−ジメトキシ−ベンゼンスルホンアミド（化合物４）
標記化合物を、１−（４−（４−（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（調製例２に記載の製法により得られた）および塩化２，５−ジメトキシベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ：２．０２（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ） ３．５４（ｄ，４Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ） ６．９３（ｓ，４Ｈ），７．１４−７．２０（ｍ，３Ｈ） ７．６４（ｄ，１Ｈ） ７．６８（ｄ，１Ｈ），１０．２０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）： ５４５．１６ （Ｍ−１）。
【０１０５】
実施例５
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物５）
標記化合物を、１−（４−（４−（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（調製例２に記載の製法により得られた）および塩化２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ：２．０１（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｄ，４Ｈ），３．５４（ｓ，４Ｈ），６．９３（ｓ，４Ｈ），７．６９（ｓ，２Ｈ），７．８（ｄ，１Ｈ），８．１３−８．２（ｍ，２Ｈ），１１．０８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）： ５８９．０６ （Ｍ＋１）。
【０１０６】
実施例６
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−３，４−ジクロロベンゼン−スルホンアミド（化合物６）
標記化合物を、１−（４−（４−（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（調製例２に記載の製法により得られた）および塩化３，４−ジクロロベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ：２．０２（ｓ，３Ｈ），３．０３（ｓ，２Ｈ），３．１（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，４Ｈ），６．９２（ｓ，４Ｈ），７．６２−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ） ７．９１（ｄ，１Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）： ５５４．８ （Ｍ−１）。
【０１０７】
実施例７
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−（トリルフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド（化合物７）
標記化合物を、１−（４−（４−（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（調製例２に記載の製法により得られた）および塩化４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ：２．０２（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，４Ｈ），６．９５（ｓ，４Ｈ），７．５５（ｄ，２Ｈ） ７．６３−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），１０．５８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）： ５７１．０３ （Ｍ＋１）。
【０１０８】
実施例８
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼン−スルホンアミド（化合物８）
標記化合物を、１−（４−（４−（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（調製例２に記載の製法により得られた）および塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ：２．０２（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．０２（ｓ，２Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｓ，４Ｈ），６．９４（ｓ，４Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），７．５８−７．６３（ｍ，４Ｈ），１０．４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）： ５０１．０１ （Ｍ＋１）。
【０１０９】
実施例９
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼン−スルホンアミド（化合物９）
標記化合物を、アミン １−（４−（４−（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（調製例２に記載の製法により得られた）および塩化２，４−ジフルオロベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ：２．０２（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｔ，２Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ），３．５５（ｓ，４Ｈ），６．９５（ｓ，４Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ），７．５１−７．５９（ｄｔ，１Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ），７．８２−７．９（ｍ，１Ｈ），１０．８６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）： ５２３．０９ （Ｍ＋１）。
【０１１０】
実施例１０
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼン−スルホンアミド（化合物１０）
標記化合物を、１−（４−（４−（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（調製例２に記載の製法により得られた）および塩化４−フルオロベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ：２．０２（ｓ，３Ｈ），３．０１（ｔ，２Ｈ），３．０８（ｔ，２Ｈ），３．５５（ｓ，４Ｈ），６．９５（ｓ，４Ｈ），７．３７（ｔ，２Ｈ），７．６４（ｓ，２Ｈ），７．７５−７．８０（ｍ，２Ｈ），１０．４８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）： ５０５．１ （Ｍ＋１）。
【０１１１】
実施例１１
２，４−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１１）
標記化合物を、メタノール−水中濃ＨＣｌを用いて、Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド（実施例１に記載の製法により得られた）の脱アセチル化により調製した。
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド（５００ｍｇ）をメタノール（１００ｍＬ）で溶解した。混合物を、攪拌しながら５０℃で加温した。攪拌溶液に、２ｍＬの濃ＨＣｌおよび１ｍＬの水を加えた。得られた溶液を、４５−５０℃で６−７時間攪拌した。溶媒を除去し、水を残渣に加えた。反応混合物を、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いてアルカリ性にした。標記化合物を沈殿し、濾去し、真空下６０℃で乾燥した。
収率：３２０ｍｇ（６９．３％）；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ：３．１７（ｂｒｓ，４Ｈ），３．１９（ｂｒｓ，４Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．９４（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），９．９５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ： ５１３．１ （Ｍ−１）。
【０１１２】
実施例１２
Ｎ−（５−クロロ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（化合物１２）
標記化合物を、５−クロロ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）ピリジン−３−アミン（調製例３に記載の製法により得られた）および塩化２，４−ジフルオロベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ：３．２１−３．３３（ｍ，８Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），６．３４（ｄｄ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），６．５０（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），７．２５（ｄｔ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄｔ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），１０．７６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）： ４９３．１ （Ｍ−１）。
【０１１３】
実施例１３
Ｎ−（５−クロロ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼン−スルホンアミド（化合物１３）
標記化合物を、５−クロロ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）ピリジン−３−アミン（調製例３に記載の製法により得られた）および塩化４−メトキシベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより得た。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ：３．２２（ｔ，４Ｈ），３．３３（ｓ，４Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），６．３４（ｄｄ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），７．０５−７．１２（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．６４（ｄ，２Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）： ４８９．１ （Ｍ＋１）。
【０１１４】
実施例１４
４−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イルアミノ）−４−オキソブタン酸（化合物１４）
標記化合物を、還流温度でトルエン中にて１−（４−（４−（５−アミノ−３−クロロピリジン−２−イルオキシ）フェニル）ピペラジン−１−イル）エタノン（調製例２に記載の製法により得られた）およびジヒドロフラン−２，５−ジオンを反応させることにより得た。反応混合物を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル）に付して精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ：２．０２（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｔ，４Ｈ），３．０４（ｄ，４Ｈ），３．５６（ｓ，４Ｈ），６．９７（ｓ，４Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），１０．２６（ｓ，１Ｈ），１２．１７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）： ４４７．１ （Ｍ＋１）。
【０１１５】
実施例１５
Ｎ−（６−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，４−ジクロロベンゼン−スルホンアミド（化合物１５）
標記化合物を、６−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−アミン（調製例４に記載の製法により得られた）および塩化２，４−ジクロロベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ：７．２６（ｄ，１Ｈ），７．３９−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｄ，２Ｈ），７．７６（ｄ，１Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），７．９５−７．９８（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）： ５６１．８５ （Ｍ＋１）。
【０１１６】
実施例１６
Ｎ−（６−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼン−スルホンアミド（化合物１６）
標記化合物を、６−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−アミン（調製例４に記載の製法により得られた）および塩化４−メトキシベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ：３．７３（ｓ，３Ｈ），６．９５（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．３９−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８．４０（ｄ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）： ５２２．０５ （Ｍ−１）。
【０１１７】
実施例１７
Ｎ−（６−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−３，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド（化合物１７）
標記化合物を、６−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−アミン（調製例４に記載の製法により得られた）および塩化３，４−ジクロロベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ：７．２８（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．６０（ｍ，６Ｈ），７．６７（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）： ５６１．９０ （Ｍ＋１）。
【０１１８】
実施例１８
Ｎ−（６−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド（化合物１８）
標記化合物を、６−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−アミン（調製例４に記載の製法により得られた）および塩化２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルを反応させることにより調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ：５．７４（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，１Ｈ），７．３８−７．５７（ｍ，４Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，２Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），８．３８（ｄ，１Ｈ），１１．１５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）： ５９３．９３ （Ｍ−１）。
【０１１９】
薬理学
実施例１９
インスリン抵抗性を示すインビトロモデル
アッセイは、参考資料、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１３０，３５１−５８，２０００にて執筆され、その開示を出典明示によりアッセイの記載の一部とする。
【０１２０】
試験化合物の溶液（１０μＭ／ｍＬ）をＤＭＳＯで調製した。
【０１２１】
ロシグリタゾン（ＤＭＳＯ中０．１μＭ）を基準として用いた。
【０１２２】
脂肪細胞への分化を、下記の既知の方法により誘導した。（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６０，２６４６−２６５２，１９８５）、その開示を出典明示により脂肪細胞分化の記載の一部とする。
【０１２３】
ダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）中０．５ｎＭ １−メチル−３−イソブチルキサンチン（ＩＢＭＸ）、０．２５μＭデキサメタゾン、５μｇ／ｍｌインスリン（ウシ／ヒト）、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ緩衝液および１０容量％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含有する培地を分化のために用いた。
【０１２４】
３Ｔ３ Ｌ１線維芽細胞を、０．５−２ｘ１０４細胞／ウェルの密度で２４ウェルまたは６ウェルプレート中に播種し、最大密集度に達することを可能にした。
【０１２５】
密集繊維芽細胞を、２日間培地に曝した。その後、インスリンのみを含有する新しい培地（ＤＭＥＭ）を用い、１０％ＦＢＳを加え、２日ごとに培地を変えて４日間培養した。７日後、培地は、インスリンに曝されていない１０％ＦＢＳを含有するＤＭＥＭを得た。８−１０日の終わりまで、９５％以上の細胞は、脂肪細胞中に分化していた。
【０１２６】
成熟脂肪細胞を、エタノール中で加えられた１００ｎＭデキサメタゾンに曝し、培地中で２日間インキュベートした。３日目に、試験化合物の溶液を、２日後ごとに培地を変えて４日間培地を含有する１００ｎＭデキサメタゾンと一緒に加えた。ビヒクル対照は、１％ｖ／ｖのＤＭＳＯを含有した。ロシグリタゾンを基準として用い、２日後ごとに培地を変えて４日間培地を含有する１００ｎＭデキサメタゾンと一緒に、ＤＭＳＯ中０．１μＭの濃度で加えた。全６日間の後、細胞を以下のようにグルコース取り込みのために処理した。
【０１２７】
インスリン抵抗性脂肪細胞を、ＣＯ２雰囲気中３７℃で３−４時間、０．１％ウシ血清アルブミンを含有する無血清ＤＭＥＭに曝した。試験化合物はまた、この期間中存在していた。３−４時間後、培地を吸引し、ｐＨ７．４のクレブスリンガーリン酸（ＫＲＰ）バッファーでおよび２００ｎＭヒト／ブタインスリンで置き換えた。細胞を３７℃で３０分間インキュベートした。３０分後、０．０５または０．１μＣｉの１４Ｃ−２−デオキシグルコースを、２４ウェルまたは６ウェルプレートのいずれかの各ウェルに加え、ちょうど５分間インキュベートし、プレートを製氷皿に移し、培地を急速に吸引した。細胞層を、ｐＨ７．４の氷冷リン酸バッファーセイライン（ＰＢＳ）で２回洗浄した。最終的に、細胞層を１５０μｌの０．１％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）で溶解し、細胞溶解物の放射能を液体シンチレーションカウンターで測定した。非特異的グルコース取り込みを、グルコーストランスポーターの阻害薬、サイトカラシンＢに曝されたウェル中でアッセイした。インスリンビヒクルに曝された細胞中濃度を上記のＣＰＭ／ウェルとして表されたグルコーストランスポーター／取り込みの実質上有意な増加を示した化合物は、該アッセイで活性化すると考えられる。該ＩＲアッセイの活性化を制限するカットオフは、ビヒクルに対する１．０のアッセイ値のビヒクルの１．５０倍の増加として定義された。活性化はまた、比較の基準として用いられる、ロシグリタゾンの％として表された。統計解析は、対応のない（ｕｎｐａｉｒｅｄ）ｔ−検定を用いて行われた。
【０１２８】
結果を表１に要約する。
【表１】
【０１２９】
結論：本発明の代表的化合物は、インスリン抵抗性モデルにおけるグルコース取り込みの増加のインスリン感作活性を示した。
【０１３０】
実施例２０
（ａ）ヒトＰＰＡＲγトランス活性化アッセイ
アッセイは、参考資料、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．１７５：８６５−８７１，１９９１にて執筆され、その開示を出典明示により該アッセイの記載の一部とする。
【０１３１】
ヒトＰＰＡＲγ活性を、ルシフェラーゼ・レポーター遺伝子を用いてトランス活性化により評価した。
【０１３２】
ｐＢＬ−ＴＫ−ルシフェラーゼ・レポータープラスミドＡＯＸ−３Ｘ ＰＰＲＥ−ＴＫ−ＬＵＣは、３コピーのラットアシルＣｏＡオキシダーゼＰＰＲＥクローン上流の最小単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼ（ＴＫ）プロモーターを含有する。ヒト全長ＰＰＡＲγｃＤＮＡを、ｐＳＧ５発現ベクター（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ，Ｌｏ Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）にクローン化した。
【０１３３】
ＨＥＫ２９３細胞を、２４ウェルプレートに播種し、１０％（ｖ／ｖ）ＦＣＳを追加したＤＭＥＭ中で増殖した。２４時間後、それらを、Ｆｕｇｅｎ６トランスフェクション試薬（Ｒｏｃｈｅ，Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ，ＩＮ）を用いてウェル当たり１００ｎｇのｈＰＰＡＲγ受容体および３００ｎｇのＡＯＸ３Ｘ ＰＰＲＥ−ＬＵＣレポーターコンストラクトでトランスフェクトした。トランスフェクションの２４時間後、ロシグリタゾンの試験化合物（ＤＭＳＯで溶解した）を加えた。対照は０．１％ＤＭＳＯであった。４８時間後、トランス活性化活性を、Ｓｔｅａｄｙ Ｇｌｏｗ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）を用いてルシフェラーゼアッセイにより測定した。結果を表２に要約する。
【表２】
【０１３４】
（ｂ）マウスＰＰＡＲγアッセイ
アッセイは、参考資料、Ｂｌｏｏｄ，１０４（５），１３６１−８，２００４にて執筆され、その開示を出典明示により該アッセイの記載の一部とする。
【０１３５】
３Ｔ３−Ｌ１繊維芽細胞を、４ｘ１０４細胞／ウェルの密度で６ウェルプレートに播種し、１０％子牛血清を含有するＤＭＥＭで培養した。４−５日後、細胞が密集すると、化合物１を（２０ｍＭのＤＭＳＯ中ストックから）１０％ＦＣＳを追加したＤＭＥＭ中にて５０μＭの最終濃度まで加えた。ロシグリタゾンを、（１０ｍＭストックから）１０μＭの最終濃度まで加えた。プレートを、最初の４８時間後に加えられた試験基質を含有する新しい培地でＣＯ２インキュベータ中３７℃にて７２時間インキュベートした。７２時間後、培地を除去し、細胞層を洗浄し、製造業者（Ａｃｔｉｖｅ Ｍｏｔｉｆ，Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）の指示によりＰＰＡＲγアッセイのために処理した。ＰＰＡＲγ活性化を、指示マニュアル（ＴｒａｎｓＡＭ ＰＰＡＲγ．Ａｃｔｉｖｅ Ｍｏｔｉｆ，Ｃａｔ．４０１９６）により９６ウェルＥＬＩＳＡアッセイを用いて測定した。アッセイ読取値は、マウスＰＰＡＲγアッセイの分光光度計から出力された吸光度であった。発光データ出力を、ヒトＰＰＡＲγアッセイについて記録した。
【０１３６】
化合物の活性は、陽性対照として用いられる目的化合物である、ロシグリタゾンと比較した相対活性として表された。結果を表３に要約する。
【表３】
【０１３７】
結論：ヒトおよびマウスＰＰＡＲγの選択性アッセイにおいて、本発明の化合物は、任意のＰＰＡＲγ活性化を示さなかった。
【０１３８】
インビボ生物学的実験
注釈：全ての動物実験手順は、動物実験委員会により承認された。
インビトロアッセイ［実施例１９］にて活性を見出された化合物は、インスリン抵抗性の動物モデルのインビボ評価を受けた。
【０１３９】
実施例２１
ｄｂ／ｄｂ ＢＬ／６Ｊマウスにおけるスクリーニング
プロトコールは、参考資料：
１．Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，５３（１２），１５３２−１５３７，２００４．
２．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，１７（５），Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ １，Ｓ３２，２００４
にて執筆された。
【０１４０】
これらの２つの参考資料の開示は、出典明示により該プロトコールの記載の一部とされる。
【０１４１】
化合物のスクリーニングは、遺伝的糖尿病ｄｂ／ｄｂ ＢＬ／６Ｊマウスにおける血漿グルコース濃度を低下させる能力に基づくものであった。
【０１４２】
雄ｄｂ／ｄｂマウス（ｔｈｅ Ａｎｉｍａｌ Ｈｏｕｓｅ ｏｆ Ｎｉｃｈｏｌａｓ Ｐｉｒａｍａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｒｅ，Ｇｏｒｅｇａｏｎ，Ｍｕｍｂａｉ，Ｉｎｄｉａから得られた）を、該試験に用い（３０−４０ｇの範囲の体重および６−８週齢）、制御温度（２２±１℃）および湿度（４５±５％）の個別に換気されたケージ中で８匹／ケージを維持した。食物および水を、血液サンプル採取前の４時間の絶食を除き、実験室滞在中適宜与えた。全試験期間中、１２時間の明および暗サイクルを続けた。
【０１４３】
４時間の絶食後、血液サンプルを、マウスから採取した。３００〜５００ｍｇ／ｄｌの血漿グルコース濃度を示すマウスを、各グループについて、平均血漿グルコース濃度およびグループ内の変化がほぼ同一であるように、グループ（８−１０匹／グループ）に分けた。分類後、各グループのマウスは、０．５％ＣＭＣビヒクル、基準化合物または試験化合物での治療を１０日間受けた。ロシグリタゾンを基準として用いた。
【０１４４】
４時間の絶食後、マウスを、イソフルラン（吸入麻酔薬）を用いて麻酔し、血液サンプルを、眼窩神経叢（ｒｅｔｒｏ ｏｒｂｉｔａｌ ｐｌｅｘｕｓ）を介して採取した。採取血液サンプルを、４℃で１０分間７０００ｒｐｍにて遠心分離した；分離血漿を、診断キット（Ｄｉａｓｙｓ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を用いて血漿グルコースの予測のために用いた。治療グループの血漿グルコース濃度を、対照グループの変化を説明する、以下の式を用いて対照グループで標準化した。
【０１４５】
標準化に用いられる式は、
＊：｛１−（０日目対１０日目の対照グループの平均血漿グルコース濃度の比率）／（０日目対１０日目の治療グループの血漿グルコース濃度の比率）｝ｘ１００であった。
【０１４６】
結果を表４に要約する。
【表４】
【０１４７】
結論：本発明の代表的化合物は、糖尿病の動物モデルにおいて有意なグルコース低下活性を示した。
【０１４８】
実施例２２
抗肥満薬の評価
アッセイは、参考資料、ＰＣＴ公開公報ＷＯ２００３０８６３０６にて執筆され、その開示を出典明示により該アッセイの記載の一部とする。
【０１４９】
（ａ）急性試験
体重２０−２５ｇの、雄Ｃ５７Ｂｌ６／Ｊマウスを、動物施設に個別に収容した。水および食物（Ａｍｒｕｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ ｆｅｅｄ， Ｓａｎｇｌｉ，Ｍａｈａｒａｓｈｔｒａ，Ｉｎｄｉａ）は適宜得ることができた。試験１日前、動物の体重を量り、同様の平均体重を有する治療グループに分類した。実験について、動物は、一晩１６時間食物を奪われた。試験化合物（１００ｍｇ／ｋｇ）またはセイラインビヒクル（１０ｍＬ／ｋｇ）中比較基準（シブトラミン、３ｍｇ／ｋｇ）で腹腔内投与した。薬物投与の１時間半後、動物に、食物カップで予め量った量の食物を与えた。カップに残った食物を、様々な時点で測定した。食物導入の２、４、６および２４時間後の、絶食して痩せたＣ５７Ｂｌ６／Ｊマウスにおける食物摂取量に対する基準、および試験化合物の効果を評価した。結果を図１に示す。
結論：化合物１および化合物１１は、食物導入後２時間、Ｃ５７Ｂｌ６／Ｊマウスの食物摂取量を抑制するのに有効である（＊＊＊ｐ＜０．００１対ビヒクル処理対照）。
【０１５０】
（ｂ）慢性試験
アッセイは、参考資料、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１３２，１８９８−１９０４，２００１にて執筆され、その開示を出典明示により該アッセイの記載の一部とする。
【０１５１】
雄Ｃ５７Ｂｌ６／Ｊマウス（３−４週齢）を、動物施設で１０匹／ケージのグループにて収容した。高脂肪食（Ｄ１２４５１ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｄｉｅｔｓ Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｂｒｕｎｓｗｉｃｋ，ＮＪ ０８９０１，ＵＳＡ）、脂肪から４５％ｋｃａｌ）および水を、１４週間適宜与えた。その後、動物をケージに個別に収容した。動物の体重を量り、同様の体重でグループに分類した。それらを、２日間実験手順に慣れさせた。１０：００時−１２：００時に、動物に、試験化合物（２００ｍｇ／ｋｇ）または１０ｍｌ／ｋｇの０．５％ＣＭＣビヒクル中基準（シブトラミン、３ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与した。薬物投与後、動物に、食物カップで予め量った量の食物を与えた。カップに残った食物の量および体重を投与後すぐに毎日記録した。体重の変化および累積食物摂取量を算出した。結果を図２および図３に示す。
結論：１．化合物１は、治療の１０日間、食餌性肥満（ＤＩＯ）マウスの累積食物摂取量を低下させるのに有効であった（＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５対ビヒクル処理対照）。
２．化合物１は、治療の１０日間、食餌性肥満（ＤＩＯ）マウスの累積体重増加を低下させるのに有効であった（＊＊＊ｐ＜０．００１、＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５対ビヒクル処理対照）。
【０１５２】
本明細書および添付の特許請求の範囲に用いられる、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、特に明記しない限り、複数形の指示対象が含まれることに留意すべきである。したがって、例えば、「化合物（単数）」を含有する組成物への言及には、２種または複数の化合物の混合物が含まれる。「または」なる語が、一般に、特に明記しない限り、「および／または」を含む意味として用いられることにも留意すべきである。
【０１５３】
本明細書の全ての刊行物および特許出願は、本発明が属する当業者の水準を示している。
【０１５４】
本発明は、種々の特定および好ましい実施態様および技法に関して記載している。しかしながら、本発明の精神および範囲を超えない限り、多数の変更および修正を行ってもよいことを理解すべきである。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ａｒは、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで置換されたフェニル基であり；
Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４またはＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、（ＣＯ）ＯＲ６、またはＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ４は、アリールであり；
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはアリールであり；
Ｒ６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｎは、１−３の整数である］
で示される化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ａｒが、ヘテロシクリルで置換されたフェニル基であり；
Ｂが、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり；
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４またはＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；
Ｒ３が、ハロゲン、シアノ、（ＣＯ）ＯＲ６、またはＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ４が、アリールであり；
Ｒ５が、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはアリールであり；
Ｒ６が、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｎが、１−３の整数である、請求項１記載の化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項３】
Ａｒが、ヘテロシクリルで置換されたフェニル基であり；
Ｂが、酸素であり；
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり；
Ｒ３が、ハロゲンであり；
Ｒ４が、アリールである、請求項１または２記載の化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項４】
Ａｒが、ヘテロシクリル基で置換されたフェニル基；例えば、Ｂと結合しているフェニル部分を有するピペラジニル置換フェニルであり；
Ｂが、酸素であり；
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり；
Ｒ３が、塩素であり；
Ｒ４が、４−メチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、またはシアノフェニルである、前記請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項５】
Ａｒが、Ｂと結合しているフェニル部分を有する４−（ピペラジン−１−イル）フェニルであり；
Ｂが、酸素であり；
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり；
Ｒ３が、塩素であり；
Ｒ４が、２，４−ジクロロフェニルである、前記請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項６】
Ａｒが、Ｂと結合しているフェニル部分を有する４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）フェニルであり；
Ｂが、酸素であり；
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり；
Ｒ３が、塩素であり；
Ｒ４が、４−メチルフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、または２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニルである、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項７】
Ａｒが、Ｂと結合しているフェニル部分を有する３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）フェニルであり；
Ｂが、酸素であり；
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり；
Ｒ３が、塩素であり；
Ｒ４が、４−メトキシフェニルまたは２，４−ジフルオロフェニルである、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項８】
Ａｒが、ヘテロアリールで置換されたフェニル基であり；
Ｂが、−Ｏ−、−Ｓ−、またはＮＨ−であり；
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４またはＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；
Ｒ３が、ハロゲン、シアノ、（ＣＯ）ＯＲ６、またはＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ４が、アリールであり；
Ｒ５が、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはアリールであり；
Ｒ６が、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｎが、１−３の整数である、請求項１記載の化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項９】
Ａｒが、ヘテロアリールで置換されたフェニル基であり；
Ｂが、酸素であり；
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり；
Ｒ３が、塩素であり；
Ｒ４が、アリールである、請求項１または請求項８記載の化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項１０】
Ａｒが、Ｂと結合しているフェニル部分を有する６−（２−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェニルであり；
Ｂが、酸素であり；
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり；
Ｒ３が、塩素であり；
Ｒ４が、４−メチルフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、または２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニルである、請求項８または請求項９記載の化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項１１】
Ａｒが、Ｂと結合しているフェニル部分を有する６−（２−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェニルであり；
Ｂが、酸素であり；
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり；
Ｒ３が、塩素であり；
Ｒ４が、４−メトキシフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、または２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニルである、請求項８ないし１０記載の化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項１２】
Ａｒが、Ｂと結合しているフェニル部分を有するヘテロシクリルで置換されたフェニル基であり；
Ｂが、酸素であり；
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；
Ｒ３が、ハロゲン、シアノ、（ＣＯ）ＯＲ６、またはＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８を表し；
Ｒ５が、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはアリールであり；
Ｒ６が、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｎが、１−３の整数である、請求項１または請求項２記載の化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項１３】
Ａｒが、Ｂと結合しているフェニル部分を有する４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）フェニルであり；
Ｂが、酸素であり；
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；
Ｒ３が、塩素であり；
Ｒ５が、水素である、請求項１、２、または１２記載の化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項１４】
化合物が、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，５−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−３，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、
４−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イルアミノ）−４−オキソブタン酸、
Ｎ−（６−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−３，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドである、前記請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項１５】
化合物が、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イルアミノ）−４−オキソブタン酸である、前記請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項１６】
一般式（Ｉ）：
【化２】
［式中：
Ａｒは、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで置換されたフェニル基であり；
Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、（ＣＯ）ＯＲ６、またはＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＳＯ２Ｒ４であり、Ｒ４はアリールである］
で示される化合物の調製方法であって、
ａ）炭酸セシウムなどの塩基の存在下において、一般式（ＩＩ）：
【化３】
［式中：Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）の化合物：Ａｒ−ＢＨと反応させ、一般式（ＩＶ）：
【化４】
で示される化合物を得ること；
ｂ）上記式（ＩＶ）のニトロ化合物を還元し、一般式（Ｖ）：
【化５】
で示される対応アミノ化合物を得ること；
ｃ）塩基の存在下において、一般式（Ｖ）のアミノ化合物をＨａｌ−ＳＯ２Ｒ４（式中：Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得ること；および
ｄ）得られた化合物を医薬上許容される塩に変換してもよいことを含む、方法。
【請求項１７】
一般式（Ｉ）：
【化６】
［式中：
Ａｒは、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで置換されたフェニル基であり；
Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、（ＣＯ）ＯＲ６、またはＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ｎは１−３の整数であり、Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはアリールである］
で示される化合物の調製方法であって、
ａ）炭酸セシウムなどの塩基の存在下において、一般式（ＩＩ）：
【化７】
［Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）の化合物：Ａｒ−ＢＨと反応させ、一般式（ＩＶ）：
【化８】
で示される化合物を得ること；
ｂ）式（ＩＶ）のニトロ化合物を還元し、一般式（Ｖ）：
【化９】
で示される対応アミノ化合物を得ること；
ｃ）上記一般式（Ｖ）のアミノ化合物を無水［（ＣＨ２）ｎ（ＣＯ）２Ｏ］と還流し、式（Ｉ）の酸（式中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、ｎは１−３の整数である）を得ること；
ｄ）式（Ｉ）の酸を式（Ｉ）のエステル（式中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ｎは１−３の整数であり、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはアリールである）に変換してもよいこと；および
ｅ）得られた酸またはエステルを医薬上許容される塩に変換してもよいことを含む、方法。
【請求項１８】
治療上有効な量の前記請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物、および医薬上許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
治療上有効な量の前記請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物、および医薬上許容される担体または希釈剤と一緒に、さらに少なくとも１種の医薬上活性な化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
医薬組成物の製造方法であって、医薬上適当なおよび生理学上許容される賦形剤ならびに必要に応じて、さらに適当な活性化合物、添加剤または補助剤と一緒に、前記請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物および／またはその立体異性体、医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物を適当な投与形態にすることを含む、方法。
【請求項２１】
インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害の治療方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物を投与することを含む、方法。
【請求項２２】
インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害が、２型糖尿病、肥満、耐糖能異常、脂質異常症、高インスリン血症、アテローム性動脈硬化症、多嚢胞性卵巣症候群、冠動脈疾患、高血圧、加齢、非アルコール性脂肪肝疾患、感染症、癌または卒中を含む、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害が２型糖尿病である、請求項２１または請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害が肥満である、請求項２１または請求項２２記載の方法。
【請求項２５】
哺乳動物におけるインスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害の治療のための医薬の製造のための、前記請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物の使用。
【請求項２６】
インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害が、２型糖尿病、肥満、耐糖能異常、脂質異常症、高インスリン血症、アテローム性動脈硬化症、多嚢胞性卵巣症候群、冠動脈疾患、高血圧、加齢、非アルコール性脂肪肝疾患、感染症、癌または卒中を含む、請求項２５記載の使用。
【請求項２７】
インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害が２型糖尿病である、請求項２５または請求項２６記載の使用。
【請求項２８】
インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害が肥満である、請求項２５または請求項２６記載の使用。
【請求項２９】
式（Ｉ）の化合物が、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，５−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−３，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、
４−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イルアミノ）−４−オキソブタン酸、
Ｎ−（６−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド，
Ｎ−（６−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−３，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド、または
Ｎ−（６−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；および
その立体異性体、医薬上許容される塩、または医薬上許容される溶媒和物である、請求項２５または請求項２６記載の使用。
【請求項３０】
式（Ｉ）の化合物が、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イルアミノ）−４−オキソブタン酸；およびその立体異性体、医薬上許容される塩、または医薬上許容される溶媒和物である、請求項２５または請求項２６記載の使用。
【請求項３１】
哺乳動物におけるインスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害の治療のための医薬の製造のための、前記請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物の使用であって、該医薬が、少なくとも１種の他の医薬上活性な化合物と一緒に、連続してまたは同時に投与されるように製造されるところの、使用。
【請求項３２】
それを必要とする哺乳動物におけるインスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害を治療するための請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３３】
インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害が、２型糖尿病、肥満、耐糖能異常、脂質異常症、高インスリン血症、アテローム性動脈硬化症、多嚢胞性卵巣症候群、冠動脈疾患、高血圧、加齢、非アルコール性脂肪肝疾患、感染症、癌または卒中を含む、請求項３２の使用。
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
［式中：
Ａｒは、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで置換されたフェニル基であり；
Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２は、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４またはＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、（ＣＯ）ＯＲ６、またはＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ４は、アリールであり；
Ｒ５は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはアリールであり；
Ｒ６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｎは、１−３の整数である］
で示される化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ａｒが、ヘテロシクリルで置換されたフェニル基であり；
Ｂが、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり；
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４またはＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；
Ｒ３が、ハロゲン、シアノ、（ＣＯ）ＯＲ６、またはＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ４が、アリールであり；
Ｒ５が、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはアリールであり；
Ｒ６が、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｎが、１−３の整数である、請求項１記載の化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項３】
Ａｒが、ヘテロシクリルで置換されたフェニル基であり；
Ｂが、酸素であり；
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり；
Ｒ３が、ハロゲンであり；
Ｒ４が、アリールである、請求項１または２記載の化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項４】
Ａｒが、ヘテロシクリル基で置換されたフェニル基；例えば、Ｂと結合しているフェニル部分を有するピペラジニル置換フェニルであり；
Ｂが、酸素であり；
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり；
Ｒ３が、塩素であり；
Ｒ４が、４−メチルフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロ−４−メチルフェニル、２−フルオロ−４−クロロフェニル、またはシアノフェニルである、前記請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項５】
Ａｒが、Ｂと結合しているフェニル部分を有する４−（ピペラジン−１−イル）フェニルであり；
Ｂが、酸素であり；
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり；
Ｒ３が、塩素であり；
Ｒ４が、２，４−ジクロロフェニルである、前記請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項６】
Ａｒが、Ｂと結合しているフェニル部分を有する４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）フェニルであり；
Ｂが、酸素であり；
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり；
Ｒ３が、塩素であり；
Ｒ４が、４−メチルフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、または２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニルである、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項７】
Ａｒが、Ｂと結合しているフェニル部分を有する３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）フェニルであり；
Ｂが、酸素であり；
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり；
Ｒ３が、塩素であり；
Ｒ４が、４−メトキシフェニルまたは２，４−ジフルオロフェニルである、請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項８】
Ａｒが、ヘテロアリールで置換されたフェニル基であり；
Ｂが、−Ｏ−、−Ｓ−、またはＮＨ−であり；
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４またはＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；
Ｒ３が、ハロゲン、シアノ、（ＣＯ）ＯＲ６、またはＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ４が、アリールであり；
Ｒ５が、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはアリールであり；
Ｒ６が、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｎが、１−３の整数である、請求項１記載の化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項９】
Ａｒが、ヘテロアリールで置換されたフェニル基であり；
Ｂが、酸素であり；
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり；
Ｒ３が、塩素であり；
Ｒ４が、アリールである、請求項１または請求項８記載の化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項１０】
Ａｒが、Ｂと結合しているフェニル部分を有する６−（２−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェニルであり；
Ｂが、酸素であり；
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり；
Ｒ３が、塩素であり；
Ｒ４が、４−メチルフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、または２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニルである、請求項８または請求項９記載の化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項１１】
Ａｒが、Ｂと結合しているフェニル部分を有する６−（２−ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェニルであり；
Ｂが、酸素であり；
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、Ｓ（Ｏ）２Ｒ４であり；
Ｒ３が、塩素であり；
Ｒ４が、４−メトキシフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、または２−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニルである、請求項８ないし１０記載の化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項１２】
Ａｒが、Ｂと結合しているフェニル部分を有するヘテロシクリルで置換されたフェニル基であり；
Ｂが、酸素であり；
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；
Ｒ３が、ハロゲン、シアノ、（ＣＯ）ＯＲ６、またはＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８を表し；
Ｒ５が、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはアリールであり；
Ｒ６が、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８が、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｎが、１−３の整数である、請求項１または請求項２記載の化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項１３】
Ａｒが、Ｂと結合しているフェニル部分を有する４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）フェニルであり；
Ｂが、酸素であり；
Ｒ１が、水素であり；
Ｒ２が、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）２−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり；
Ｒ３が、塩素であり；
Ｒ５が、水素である、請求項１、２、または１２記載の化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項１４】
化合物が、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，５−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−３，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、
４−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イルアミノ）−４−オキソブタン酸、
Ｎ−（６−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−３，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミドである、前記請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項１５】
化合物が、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イルアミノ）−４−オキソブタン酸である、前記請求項１ないし１３のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体、医薬上許容される塩または溶媒和物。
【請求項１６】
一般式（Ｉ）：
【化２】
［式中：
Ａｒは、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで置換されたフェニル基であり；
Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、（ＣＯ）ＯＲ６、またはＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＳＯ２Ｒ４であり、Ｒ４はアリールである］
で示される化合物の調製方法であって、
ａ）炭酸セシウムなどの塩基の存在下において、一般式（ＩＩ）：
【化３】
［式中：Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）の化合物：Ａｒ−ＢＨと反応させ、一般式（ＩＶ）：
【化４】
で示される化合物を得ること；
ｂ）上記式（ＩＶ）のニトロ化合物を還元し、一般式（Ｖ）：
【化５】
で示される対応アミノ化合物を得ること；
ｃ）塩基の存在下において、一般式（Ｖ）のアミノ化合物をＨａｌ−ＳＯ２Ｒ４（式中：Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である）と反応させ、式（Ｉ）の化合物を得ること；および
ｄ）得られた化合物を医薬上許容される塩に変換してもよいことを含む、方法。
【請求項１７】
一般式（Ｉ）：
【化６】
［式中：
Ａｒは、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールで置換されたフェニル基であり；
Ｂは、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＨ−であり；
Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、（ＣＯ）ＯＲ６、またはＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ６は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり；
Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＣ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ｎは１−３の整数であり、Ｒ５は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはアリールである］
で示される化合物の調製方法であって、
ａ）炭酸セシウムなどの塩基の存在下において、一般式（ＩＩ）：
【化７】
［Ｈａｌは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である］
で示される化合物を式（ＩＩＩ）の化合物：Ａｒ−ＢＨと反応させ、一般式（ＩＶ）：
【化８】
で示される化合物を得ること；
ｂ）式（ＩＶ）のニトロ化合物を還元し、一般式（Ｖ）：
【化９】
で示される対応アミノ化合物を得ること；
ｃ）上記一般式（Ｖ）のアミノ化合物を無水［（ＣＨ２）ｎ（ＣＯ）２Ｏ］と還流し、式（Ｉ）の酸（式中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＨであり、ｎは１−３の整数である）を得ること；
ｄ）式（Ｉ）の酸を式（Ｉ）のエステル（式中：Ｒ２は−Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５であり、ｎは１−３の整数であり、Ｒ５は（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはアリールである）に変換してもよいこと；および
ｅ）得られた酸またはエステルを医薬上許容される塩に変換してもよいことを含む、方法。
【請求項１８】
治療上有効な量の前記請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物、および医薬上許容される担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項１９】
治療上有効な量の前記請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物、および医薬上許容される担体または希釈剤と一緒に、さらに少なくとも１種の医薬上活性な化合物を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
医薬組成物の製造方法であって、医薬上適当なおよび生理学上許容される賦形剤ならびに必要に応じて、さらに適当な活性化合物、添加剤または補助剤と一緒に、前記請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物および／またはその立体異性体、医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物を適当な投与形態にすることを含む、方法。
【請求項２１】
インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害の治療方法であって、それを必要とする哺乳動物に治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物を投与することを含む、方法。
【請求項２２】
インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害が、２型糖尿病、肥満、耐糖能異常、脂質異常症、高インスリン血症、アテローム性動脈硬化症、多嚢胞性卵巣症候群、冠動脈疾患、高血圧、加齢、非アルコール性脂肪肝疾患、感染症、癌または卒中を含む、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害が２型糖尿病である、請求項２１または請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害が肥満である、請求項２１または請求項２２記載の方法。
【請求項２５】
哺乳動物におけるインスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害の治療のための医薬の製造のための、前記請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物の使用。
【請求項２６】
インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害が、２型糖尿病、肥満、耐糖能異常、脂質異常症、高インスリン血症、アテローム性動脈硬化症、多嚢胞性卵巣症候群、冠動脈疾患、高血圧、加齢、非アルコール性脂肪肝疾患、感染症、癌または卒中を含む、請求項２５記載の使用。
【請求項２７】
インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害が２型糖尿病である、請求項２５または請求項２６記載の使用。
【請求項２８】
インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害が肥満である、請求項２５または請求項２６記載の使用。
【請求項２９】
式（Ｉ）の化合物が、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−３，４−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，５−ジメトキシベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−３，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−フルオロベンゼンスルホンアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−クロロ−６−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド、
４−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イルアミノ）−４−オキソブタン酸、
Ｎ−（６−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（６−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−４−メトキシベンゼンスルホンアミド，
Ｎ−（６−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−３，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド、または
Ｎ−（６−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；および
その立体異性体、医薬上許容される塩、または医薬上許容される溶媒和物である、請求項２５または請求項２６記載の使用。
【請求項３０】
式（Ｉ）の化合物が、
Ｎ−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−２，４−ジクロロベンゼンスルホンアミド、
２，４−ジクロロ−Ｎ−（５−クロロ−６−（４−（ピペラジン−１−イル）フェノキシ）ピリジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド、
４−（６−（４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フェノキシ）−５−クロロピリジン−３−イルアミノ）−４−オキソブタン酸；およびその立体異性体、医薬上許容される塩、または医薬上許容される溶媒和物である、請求項２５または請求項２６記載の使用。
【請求項３１】
哺乳動物におけるインスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害の治療のための医薬の製造のための、前記請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、医薬上許容される塩もしくは医薬上許容される溶媒和物の使用であって、該医薬が、少なくとも１種の他の医薬上活性な化合物と一緒に、連続してまたは同時に投与されるように製造されるところの、使用。
【請求項３２】
それを必要とする哺乳動物におけるインスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害を治療するための請求項１ないし１５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３３】
インスリン抵抗性または高血糖に関連する代謝性障害が、２型糖尿病、肥満、耐糖能異常、脂質異常症、高インスリン血症、アテローム性動脈硬化症、多嚢胞性卵巣症候群、冠動脈疾患、高血圧、加齢、非アルコール性脂肪肝疾患、感染症、癌または卒中を含む、請求項３２の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図２】
【図３】
【公表番号】特表２０１０−５０４３２１（Ｐ２０１０−５０４３２１Ａ）
【公表日】平成２２年２月１２日（２０１０．２．１２）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００９−５２８８５０（Ｐ２００９−５２８８５０）
【出願日】平成１９年９月２０日（２００７．９．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００７／０５３８１１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３５３０５
【国際公開日】平成２０年３月２７日（２００８．３．２７）
【出願人】（５０８０９７６６３）ピラマル・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド (8)
【氏名又は名称原語表記】Ｐｉｒａｍａｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２２年２月１２日（２０１０．２．１２）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年９月２０日（２００７．９．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＩＢ２００７／０５３８１１
【国際公開番号】ＷＯ２００８／０３５３０５
【国際公開日】平成２０年３月２７日（２００８．３．２７）
【出願人】（５０８０９７６６３）ピラマル・ライフ・サイエンシーズ・リミテッド (8)
【氏名又は名称原語表記】Ｐｉｒａｍａｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ
【Ｆターム（参考）】
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