ウイルス性疾患またはアレルギー性疾患および癌の治療のためのプリン誘導体
本発明は式：
［式中、R1、Y1、X1、Z1、X2、Y2、A、Y3、n、RおよびR2は本明細書に定義されているとおりである］
で示される化合物、それらの製法、それらを含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用を提供する。
［式中、R1、Y1、X1、Z1、X2、Y2、A、Y3、n、RおよびR2は本明細書に定義されているとおりである］
で示される化合物、それらの製法、それらを含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アデニン誘導体、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
免疫系は先天免疫および後天免疫からなり、これらはともに細菌感染からホストを保護するために協力して働く。先天免疫は免疫細胞の細胞表面に発現されるトール様レセプター（TLR）を通して保存病原体関連分子パターンを認識することができることが示されている。次いで侵入した病原体の認識は、サイトカイン生成（インターフェロンアルファ（IFNα）など）および食細胞における副刺激分子の上方調節を引き起こし、T細胞機能の調節をもたらす。従って、先天免疫は後天免疫に密接に関連しており、獲得反応の発症および調整に影響しうる。
【０００３】
TLRは、NH2-末端細胞外ロイシンに富む繰り返しドメイン（LRR）およびToll/IL-1レセプター（TIR）ホモロジードメインと称される保存領域を含むCOOH-末端細胞内テールにより特徴付けられるI型膜貫通レセプターのファミリーである。細胞外ドメインは種々の数のLRRを含んでおり、これはリガンド結合に関与すると考えられる。１１のTLRは現在までヒトおよびマウスにて記載されている。それらは互いにリガンド特異性、発現パターンおよび誘発されうる標的遺伝子にて異なる。
【０００４】
TLR（免疫反応調節剤（IRMS）とも称される）により作用するリガンドは、例えば生殖器疣を治療するための生成物イミキモド（Imiquimod）を含む米国特許番号4689338記載のイミダゾキノリン誘導体、および国際公開公報WO 98/01448およびWO 99/28321記載のアデニン誘導体を発展させている。
【０００５】
この特許出願は、ウイルス性またはアレルギー性疾患および癌の治療に有用なTLR7により作用する免疫調節特性を有する9-置換-8-オキソアデニン化合物のクラスを記載する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
それゆえ本発明に従って、式(I)：
【化１】
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物：
［式中、
R1は水素、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、C2-C5アルコキシカルボニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C6-C10アリール、C5-C10ヘテロアリールまたはC3-C8シクロアルキル基であり、それぞれの基は適宜、独立してハロゲン、ヒドロキシル、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C5アルコキシカルボニル、アミノ（NH2）および(ジ)-C1-C6アルキルアミノから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Y1は単結合またはC1-C6アルキレンであり；
X1は単結合または酸素もしくは硫黄原子またはスルホニル（SO2）またはNR3であり；
Z1はC2-C6アルキレンまたはC3-C8シクロアルキレン基であり、それぞれは適宜少なくとも一のヒドロキシルで置換されていてもよく；
X2はNR4、CONR4、NR4CO、SO2NR4、NR4SO2、NR4CONR5またはNR5CONR4であり；
Y2は単結合またはC1-C6アルキレンであり；
Y3は単結合またはC1-C6アルキレンであり；
nは0、1または2の整数であり；
【０００７】
Rはそれぞれ、独立してハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、アミノ（NH2）、(ジ)-C1-C6アルキルアミノ、C1-C6アルキルアミノ、または環窒素原子と適宜独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１以上のさらなるヘテロ原子を含むC4-C7飽和ヘテロ環であり、該ヘテロ環は適宜独立してハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C2-C5アルキルカルボニルおよびC2-C5アルコキシカルボニルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
R2は水素またはC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルまたはC3-C8シクロアルキル基であり、それぞれの基は適宜独立してハロゲン、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、C2-C10アシルオキシ、アミノ（NH2）、(ジ)-C1-C6アルキルアミノ、および環窒素原子と適宜独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１以上のさらなるヘテロ原子を含むC4-C7飽和ヘテロ環から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、次いで該ヘテロ環は適宜独立してハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C2-C5アルキルカルボニルおよびC2-C5アルコキシカルボニルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
R3は水素またはC1-C6アルキルであり；
R4はNR6環基を含む3〜8員飽和ヘテロ環であり；
R5は水素またはC1-C6アルキルまたはC3-C6シクロアルキル基であり、それぞれは適宜独立してハロゲン、ヒドロキシルおよびNR7R8から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
【０００８】
R6は水素、CO2R9、SO2R9、COR9、SO2NR10R11、CONR10R11、NR9環基を含む3〜8員飽和ヘテロ環、または
(i) C6-C10アリールまたはC5-C10ヘテロアリール基（ここに、それぞれは適宜独立してハロゲン、シアノ、オキソ、カルボキシル、S(O)mR12、OR13、SO2NR13R14、CONR13R14、NR13R14、NR13SO2R12、NR13CO2R12、NR13COR12、C1-C6アルキルおよびC1-C3ハロアルキルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）または
(ii) C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルまたはC3-C8シクロアルキル基（ここに、それぞれは適宜独立してハロゲン、シアノ、C3-C8シクロアルキル、OR15、S(O)pR16、CO2R17、NR18R19、CONR18R19、NR18COR16、SO2NR18R19、NR18SO2R16および上記(i)に定義されている基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）であり；
R7およびR8はそれぞれ独立して水素、C1-C6アルキルまたはC3-C6シクロアルキルであるか、または
R7およびR8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、硫黄およびスルホニルから選択される少なくとも一つのヘテロ原子またはヘテロ基を含む3〜8員飽和ヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は適宜独立してハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、OR23、S(O)qR23、NR24R25、C1-C6アルキルおよびC3-C8シクロアルキルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
R13、R14、R15、R17、R20、R21、R24、R25、R26およびR27はそれぞれ独立して水素、C1-C6アルキルまたはC3-C6シクロアルキルであり；
R9、R16およびR23はそれぞれ独立してC1-C6アルキルまたはC3-C6シクロアルキル基であり、それぞれは適宜独立してハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシルおよびNR20R21から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
【０００９】
R10のいずれかは水素またはC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルまたはC3-C8シクロアルキル基であり、それぞれは適宜独立してハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、OR23、S(O)qR23、NR24R25およびC3-C8シクロアルキルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
R11は水素またはC1-C6アルキルまたはC3-C6シクロアルキル基であり、それぞれは適宜独立してハロゲン、ヒドロキシルおよびNR26R27から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいか、または
R10およびR11はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、硫黄およびスルホニルから選択される少なくとも一つのヘテロ原子またはヘテロ基を含む3〜8員飽和ヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は適宜独立してハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、OR23、S(O)qR23、NR24R25、C1-C6アルキルおよびC3-C8シクロアルキルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
R12はC1-C6アルキルまたはC3-C6シクロアルキルであり；
R18およびR19はそれぞれR10およびR11について定義されているとおりであり；
m、pおよびqはそれぞれ独立して0、1または2の整数であり；
AはC6-C10アリールまたはC5-C12ヘテロアリール基である］が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本明細書の文脈において、特に明記されなければ、置換基におけるアルキル置換基またはアルキル部分は直鎖または分枝鎖であることができる。C1-C6アルキル基／部分の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチルおよびn-ヘキシルが挙げられる。同様に、アルキレン基／部分は直鎖または分枝鎖であることができる。C1-C6アルキレン基／部分の例としては、メチレン、エチレン、n-プロピレン、n-ブチレン、n-ペンチレン、n-ヘキシレン、1-メチルエチレン、2-メチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1-エチルエチレン、2-エチルエチレン、1-、2-または3-メチルプロピレンおよび1-、2-または3-エチルプロピレンが挙げられる。C1-C6ハロアルキルまたはC1-C6ハロアルコキシ置換基／部分は、少なくとも一つのハロゲン原子、例えば１、２、３、４または５のハロゲン原子を含み、その例としてはトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはペンタフルオロエチルが挙げられる。ジ-C1-C6アルキルアミノまたはアルキルカルボニル基／部分におけるアルキル基は互いに同一または異なることができる。C1-C6ヒドロキシアルキルまたはC1-C6ヒドロキシアルコキシ置換基／部分は少なくとも一つのヒドロキシル基、例えば１、２または３のヒドロキシル基を含むであろう。アリールまたはヘテロアリール置換基／部分は、単環式または２以上の環が縮合している多環式（例えば二環式または三環式）であることができる。ヘテロアリール基／部分は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子（例えば独立して１、２、３または４の環ヘテロ原子）を含むだろう。アリールおよびヘテロアリール基／部分の例としては、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルおよびオキサゾリルが挙げられる。
【００１１】
C2-C10アシルオキシ基／部分は、C2-C5アルキルカルボニルオキシ基、C2-C5アルケニルカルボニルオキシ基、C2-C5アルキニルカルボニルオキシ基、C6-C9アリールカルボニルオキシ基またはC5-C9ヘテロアリールカルボニルオキシ基により例示され、それぞれは適宜独立してハロゲン、ヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、または適宜ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、OR23、S(O)qR23もしくはC1-C6アルキルで置換されていてもよいフェニル環から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいが、但し、アシルオキシ基における炭素原子の総数は10を超えない。
【００１２】
好ましくは、R1は水素である。
好ましくは、Y1はC1-C6アルキレン、より好ましくはC4アルキレンである。
好ましくは、X1は酸素である。
好ましくは、Z1はC2-C6アルキレン、より好ましくは(CH2)3である。
好ましくは、X2はNR4である。好ましくは、R4はNR6環基を含む4〜6員飽和ヘテロ環である。好ましくは、R6基としては、本明細書に例示されているもの、例えば水素、COMe、(CH2)2OH、(CH2)3OH、メチル、エチル、CH2CO2-t-ブチル、CH2CO2H、ベンジル、CH2CO2Me、イソ-プロピル、イソ-ブチル、CH2CN、(CH2)2CN、(CH2)3CN、(CH2)3CO2ブチルおよび(CH2)3CO2Hが挙げられる。
【００１３】
好ましくは、Y2はC1-C6アルキレン、より好ましくはCH2基である。
好ましくは、AはC6-C10アリール、より好ましくはフェニルである。
好ましくは、Rは水素である。
好ましくは、Y3はC1-C6アルキレン、より好ましくはCH2である。
好ましくは、R2はC1-C6アルキル、より好ましくはメチルである。
【００１４】
本発明化合物の例としては：
メチル (3-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](ピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート、
メチル [3-({(1-アセチルピペリジン-4-イル)[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート、
メチル [3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート、
メチル [3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][1-(3-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート、
メチル (3-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート、
メチル (3-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-エチルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート、
メチル [3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート、
(4-{[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ベンジル]アミノ}ピペリジン-1-イル)酢酸、
メチル (3-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート、
メチル (3-{[[4-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)ブチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート、
メチル (3-{2-[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-2-オキソエチル}フェニル)アセテート、
メチル [3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][(3R)-1-ベンジルピロリジン-3-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート、
メチル (3-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-イソプロピルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート、
メチル [3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][1-(シアノメチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート、
メチル [3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][1-(2-シアノエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート、
メチル [3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][1-(3-シアノプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート、
tert-ブチル 4-(4-{[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ベンジル]アミノ}ピペリジン-1-イル)ブタノエート、
4-(4-{[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ベンジル]アミノ}ピペリジン-1-イル)ブタン酸、
メチル (3-{[{3-[6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル]プロピル}(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート、
メチル (4-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-メチルアゼチジン-3-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート、
メチル (4-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-エチルアゼチジン-3-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート、
メチル (4-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-イソプロピルアゼチジン-3-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート、
メチル (4-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-イソブチルアゼチジン-3-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート、
メチル [4-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート、
メチル (4-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1'-メチル-1,4'-ビピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート、
メチル (4-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-プロピルアゼチジン-3-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート、
メチル [4-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][(3S)-1-メチルピロリジン-3-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート、およびそのいずれかの医薬的に許容される塩が挙げられる。
【００１５】
本発明はさらに、式(I)の化合物の製造方法を提供する。
【００１６】
X2がNR4である式(I)の化合物は、適宜１以上の以下の処理：
・得られた化合物のさらなる本発明化合物への変換
・いずれかの保護基の除去
・化合物の医薬的に許容される塩の形成
を行った後、式(II)：
【化２】
（II）
［式中、n、Y1、Y2、Y3、X1、A、Z1、R、R1およびR2は式(I)について定義されているとおりであり、BはNH環基を含む3〜8員飽和ヘテロ環として定義される］
で示される化合物を式：
【化３】
［式中、L1は脱離基（例えばハロゲン、メシレートまたはトリフレート）であり、R6は式(I)に定義されているとおりである］
で示される化合物と反応させることにより製造することができる。
【００１７】
反応は、NMP、DMF、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランなどの有機溶媒中、通常適切な塩基（例えばトリエチルアミン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）の存在下、例えば0〜150℃の範囲の温度にて都合良く行うことができる。
【００１８】
あるいは、式(I)の化合物（ここに、X2はNR4である）は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、式(II)の化合物を適当なアルデヒドまたはケトンと反応させることにより製造することができる。
【００１９】
(a) 式(II)の化合物は、適切な還元剤（例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下、式(IV)：
【化４】
（IV）
［式中、Y1、X1、Z1、R1およびBは式(II)に定義されているとおりであり、Pは窒素保護基（例えばtert-ブトキシカルボニル）である］
で示される化合物を式(V)：
【化５】
(V)
［式中、Y4は結合またはC1-C5アルキレン基であり、n、A、Y3、RおよびR2は式(I)に定義されているとおりである］
で示される化合物と反応させること；または
【００２０】
(b) 適切な塩基（例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）の存在下、上記(a)に定義されている式(IV)の化合物を式：
【化６】
(VI)
［式中、L2は脱離基（例えばハロゲン、メシレートまたはトリフレート）であり、n、A、Y2、Y3、RおよびR2は式(I)に定義されているとおりである］
で示される化合物と反応させることにより、製造することができる。
【００２１】
工程(a)において、反応は、1-メチル-2-ピロリジノン、1,2-ジクロロエタンまたはテトラヒドロフランなどの有機溶媒中、例えば0〜150℃の範囲の温度にて、都合良く行うことができる。
工程(b)において、反応は、アセトニトリル、1-メチル-2-ピロリジノンまたはN,N-ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、例えば0〜150℃の範囲の温度にて、都合良く行うことができる。
工程(a)または(b)に従い、窒素保護基は既知文献の方法を用いて除去される。
【００２２】
式(IV)の化合物は、式(VII)：
【化７】
［式中、Y1、X1、Z1およびR1は式(I)に定義されているとおりである］
で示される化合物を式(VIII)：
【化８】
(VIII)
［式中、Bは3〜8員飽和ヘテロ環として定義されており、Pは窒素保護基（例えばtert-ブトキシカルボニル）として定義されている］
で示される化合物と反応させることにより製造することができる。
反応は、還元剤（例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下、NMP、1,2-ジクロロエタン、メタノールまたはテトラヒドロフランなどの有機溶媒中、例えば0〜150℃の範囲の温度にて都合良く行うことができる。酢酸などの酸の存在もまた、有利であることができる。
【００２３】
あるいは、式(II)の化合物は、式(IV)の化合物の製造について記載されるものと同一の条件下、式(IX)：
【化９】
(IX)
［式中、n、Y1、Y2、Y3、X1、A、Z1、R、R1およびR2は式(I)について定義されているとおりである］
で示される化合物を式(VIII)の化合物と反応させた後、窒素保護基を脱保護することにより製造することができる。
【００２４】
式(IX)の化合物は、(a)および(b)に記載のものと同一の条件下、式(VII)の化合物を式(V)または(VI)の化合物と反応させることにより製造することができる。
【００２５】
式(I)の化合物は、工程(a)における式(IV)の化合物の製造について記載されているものと同一の条件下、式(IX)の化合物を式(X)：
【化１０】
(X)
［式中、Bは3〜8員飽和ヘテロ環として定義されており、R6は式(I)について定義されている］
で示される化合物と反応させることにより製造することができる。
【００２６】
式(I)の化合物は、式(IV)の化合物の製造について定義されているものと同一の条件下、式(XI)：
【化１１】
(XI)
［式中、Y1、X1、Z1、R1およびR6は式(I)に定義されているとおりであり、Bは3〜8員飽和ヘテロ環として定義されている］
で示される化合物を式(V)または(VI)の化合物と反応させることにより製造することができる。
【００２７】
式(IV)または(XI)の化合物（ここに、X1はOである）は、以下の反応式：
【化１２】
で示されるように製造することができる。
【００２８】
式(B)の化合物は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジグライム、アセトニトリルなどの有機溶媒または先の溶媒のいずれかの水性混合物中、式(A)の化合物をアンモニアと反応させることにより製造する。反応は、オートクレーブ中、例えば20〜200℃の範囲の温度にて行うことができる。
【００２９】
式(C)の化合物は、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジグライム、N,N-ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの有機溶媒中、好ましくは上昇温度、例えば20〜150℃の範囲の温度にて、式(B)の化合物を式：
【化１３】
で示されるアルコールと反応させることにより製造することができる。あるいは、ナトリウムなどのアルカリ金属は、C1-C6アルカノールに溶解した後、式(B)の化合物と、好ましくは上昇温度、例えば20〜150℃の範囲の温度にて反応させることができる。
【００３０】
式(D)の化合物は、式(C)の化合物を臭素化することにより製造する。反応は、四塩化炭素、塩化メチレン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸または二硫化炭素などの有機溶媒中、臭素、過臭化水素酸（hydroperbromic acid）またはN-ブロモスクシンイミドなどの臭素化剤を用いて行うことができる。反応温度は一般に、0℃〜溶媒の沸点の範囲であろう。
【００３１】
式(E)の化合物は、メタノールなどの有機溶媒中、例えば20〜150℃の範囲の温度にて、式(D)の化合物をナトリウムメトキシドと反応させることにより製造する。
【００３２】
式(F)の化合物は、メタノールなどの有機溶媒中、式(E)の化合物をトリフルオロ酢酸などの酸で処理することにより得ることができる。
【００３３】
式(G)の化合物は、式(F)の化合物を式L3-Z1-L3の化合物（ここに、L3はハロゲン、メシレートまたはトリフレートなどの脱離基であり、Z1は式(I)に定義されているとおりである）と反応させることにより製造する。反応は、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルなどの有機溶媒中、塩基存在下、好ましくは室温（20℃）にて行うことができる。アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム；アルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸カルシウム；金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム；金属水素化物、例えば水素化ナトリウム；または金属アルコキシド、例えばカリウムt-ブトキシドなどの塩基を用いることができる。
【００３４】
式(H)の化合物は、式(G)の化合物を酸で処理することにより得ることができる。反応は、塩酸、臭化水素酸もしくは硫酸などの無機酸、またはトリフルオロ酢酸などの有機酸のいずれかを用いてメタノールなどの有機溶媒中、行うことができる。
【００３５】
式(IV)または(XI)の化合物は、式(H)の化合物を式(XIII)または(XIV)：
【化１４】
［式中、R6は式(I)に定義されているとおりであり、Bは3〜8員飽和ヘテロ環として定義されており、Pは窒素保護基である］
で示されるアミンと反応させることにより製造することができる。
反応は、過剰のアミンを用いて、好ましくは上昇温度、例えば0〜150℃の範囲の温度にてアセトニトリルまたはN,N-ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、行うことができる。
【００３６】
式(IV)および(XI)の化合物はまた、工程(a)における式(IV)の化合物の製造について記載のものと同一の条件下、式(VIII)または(X)の化合物を式：
【化１５】
［式中、Y1、X1、Z1およびR1は式(I)に定義されているとおりである］
で示される化合物と反応させることにより製造することもできる。
【００３７】
式(XV)の化合物は、上記に定義されている式(F)の化合物を式(XVI)：
L4-Z1-N-P
［式中、L4は脱離基（例えばハロゲン、メシレートまたはトリフレート）であり、Pは窒素保護基（例えばブトキシカルボニル）であり、Z1は式(I)に定義されているとおりである］
で示される化合物と反応させた後、窒素保護基Pを除去し、置換基-OCH3中の酸素保護基を除去することにより得ることができる。
【００３８】
式(F)の化合物と式(XVI)の化合物の反応は、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルなどの有機溶媒中、塩基存在下、例えば0〜150℃の範囲の温度にて行うことができる。用いられる塩基は、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム；アルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸カルシウム；金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム；金属水素化物、例えば水素化ナトリウム；または金属アルコキシド、例えばカリウムtert-ブトキシドであることができる。保護基の除去は、当分野に知られている方法により行うことができる。
【００３９】
式(I)の化合物（ここに、X2はNR4COまたはNR4SO2である）は、式(XI)の化合物を式(XVII)または(XVIII)：
【化１６】
［式中、n、A、Y2、Y3、RおよびR2は式(I)にて定義されているとおりであり、L5はハロゲンまたは活性化ヒドロキシル（例えばEDCまたはHATUなどのカップリング剤によるカルボン酸の処理）などの脱離基である］
で示される化合物と反応させることにより製造することができる。
L5がハロゲンであるとき、反応は、DCMなどの有機溶媒中、好ましくは0〜溶媒の沸点の範囲の温度にてトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基と行うことができる。
L5が活性化ヒドロキシルであるとき、反応は、DMFまたはTHFなどの有機溶媒中、好ましくは0〜50℃の範囲の温度にて行うことができる。
HOBtなどの添加物およびN,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基は、有利であることができる。
【００４０】
式(I)の化合物はまた、以下の反応式：
【化１７】
で示される経路により製造することもできる。
【００４１】
式(K)の化合物は、式(J)の化合物を式(XIX)：
【化１８】
［式中、L3はハロゲン、メシレートまたはトリフレートなどの脱離基であり、Z1は式(I)に定義されているとおりであり、P1はアセテートまたはシリルなどの酸素保護基である］
で示される化合物と反応させることにより製造することができる。反応は、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルなどの有機溶媒中、塩基存在下、好ましくは室温（20℃）にて行うことができる。アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム；アルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸カルシウム；金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム；金属水素化物、例えば水素化ナトリウム；または金属アルコキシド、例えばカリウムt-ブトキシドなどの塩基を用いることができる。次いで、酸素保護基を除去し、アルコールを提供する。
【００４２】
式(L)の化合物は、式(K)の化合物と式(XX)の化合物の標準的な光延反応、次いでノシレート基：
【化１９】
(XX)
の除去により製造することができる。
【００４３】
ノシレート基は、2-メルカプトエタノールおよび炭酸カリウムなどの塩基を用いてDMF中、上昇温度にて除去することができる。
【００４４】
式(M)の化合物は、上記と同様の条件下、式(L)の化合物を式(V)または(VI)の化合物で処理することにより製造することができる。
【００４５】
式(N)の化合物は、式(M)の化合物を窒素保護基の脱保護により処理した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、適当なアルデヒドまたはケトンと反応させることにより製造することができる。
【００４６】
式(I)の化合物は、メタノール中HClを用いたメチル基の脱保護により、式(N)の化合物から得ることができる。
【００４７】
式(III)、(V)、(VI)、(VIII)、(X)、(XII)、(XIII)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)および(XX)の化合物は、市販されているか、文献にて知られているか、または既知の技術を用いて製造することができる。新規中間体は本発明のさらなる態様を形成する。
【００４８】
式(I)の化合物は、さらに標準的な手順を用いて式(I)の化合物に変換することができる。例えば式(I)の化合物（ここに、R2＝メチル）は、例えば20〜78℃の範囲の温度にて塩化水素のエタノール溶液で処理することにより式(I)の化合物（ここに、R2＝エチル）に変換することができる。
【００４９】
本発明の方法において、試薬中のヒドロキシルまたはアミノ基などのいくつかの官能基は保護基により保護する必要があってよいことは当業者により認識されよう。従って、式(I)の化合物の製造は適当な段階における１以上の保護基の除去を含むことができる。
【００５０】
官能基の保護および脱保護は、文献（「Protective Groups in Organic Chemistry」, J.W.F. McOmie編, Plenum Press (1973)および「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第3版, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)）に記載される。
【００５１】
上記式(I)の化合物は、その医薬的に許容される塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはp-トルエンスルホン酸塩などの酸付加塩に変換することができる。
【００５２】
式(I)の化合物は、立体異性体にて存在しうる。本発明は、式(I)の化合物のすべての幾何異性体および光学異性体（アトロプ異性体など）およびそのラセミ体などの混合物の使用を包含することが理解されよう。互変異性体およびその混合物の使用もまた、本発明の態様を形成する。鏡像異性的に純粋な形態が特に所望である。
【００５３】
式(I)の化合物およびそれらの医薬的に許容される塩は医薬として、具体的にはトール様レセプター（特にTLR7）活性のモジュレータとして活性を有し、従って以下の疾患の治療に用いることができる：
１．呼吸器系疾患として、間欠性および持続性のあらゆる重篤度の喘息（例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬物（例えばアスピリンおよびNSAID）誘発性喘息および粉塵誘発性喘息、およびその他の原因による気道過敏症；慢性閉塞性肺疾患（COPD）；気管支炎（例えば感染性気管支炎および好酸球増加性の気管支炎）；気腫；気管支拡張症；のう胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；肺線維症（例えば原因不明性線維化肺胞炎、特発性の間質性肺炎、抗新生物療法、および結核菌およびアスペルギルスおよび他の真菌感染症を含む慢性感染症に起因する線維症）；肺移植による合併症；血管性および血栓性の肺脈管の疾患、および肺高血圧症；気道の炎症および分泌物による慢性の咳および医原性の咳の治療を含む鎮咳作用；薬物性鼻炎および血管運動性鼻炎を含む、急性および慢性の鼻炎；神経性の鼻炎（花粉症）を含む通年性および季節性のアレルギー性鼻炎；鼻のポリープ；感冒症および呼吸器系のシンシチウムウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス（SARSを含む）およびアデノウイルスによる感染症を含む急性のウイルス感染；
【００５４】
２．皮膚疾患として、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅発性過敏反応；植物性および光学性の皮膚炎；脂漏性皮膚炎、ヘルペス性皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚の類肉腫、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚性の好酸球増加症、円形脱毛症、男性型脱毛、スウィーツ症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性の蜂巣炎；皮下脂肪組織炎；皮膚リンパ腫、非メラノーマ性の皮膚癌および他の形成異常の病変；固定の薬疹を含む薬物誘発性疾患；
【００５５】
３．眼疾患として、眼瞼炎；通年性および季節性のアレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫、変性または炎症を伴う網膜の疾患；交感性眼炎を含む眼炎；類肉腫症；ウイルス性、真菌性および細菌性の感染症；
【００５６】
４．尿生殖器の疾患として、間質性および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性（間質性）の膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む膀胱炎；急性および慢性の尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰膣炎；ペーロニ病；勃起障害（男性および女性）；
【００５７】
５．同種移植の拒絶反応として、例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは角膜の移植後または輸血後の急性および慢性の拒絶反応；または慢性の移植片対ホスト疾患；
【００５８】
６．慢性関節リウマチ、過敏性腸症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本病、グレーヴス病、アジソン病、糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、抗リン脂質症候群およびセザリー症候群などの他の自己免疫疾患およびアレルギー性疾患；
【００５９】
７．癌疾患として、前立腺癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、大腸および結腸癌、胃癌、皮膚癌および脳の腫瘍、およびホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫などの骨髄（白血病を含む）およびリンパ球増殖系の悪性腫瘍などの、一般的な癌の治療；ならびに転移疾患、腫瘍再発および腫瘍随伴症候群の予防および治療；および
【００６０】
８．感染症として、生殖器疣、尋常性疣贅、足底疣贅、B型肝炎、C型肝炎、単純ヘルペスウイルス疾患、伝染性軟属腫、痘瘡、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、ヒトパピローマウイルス（HPV）、サイトメガロウイルス（CMV）、水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）、リノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルスによるウイルス性疾患；結核およびマイコバクテリウムアビウム、ハンセン病などの細菌性疾患；真菌、クラミジア、カンジダ、アスペルギルスによる感染症、クリプトコッカス髄膜炎、カリニ肺炎、クリプトスポリジウム症、ヒストプラズマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマによる感染症およびリーシュマニア症などの他の感染症。
【００６１】
従って本発明は、本明細書に治療における使用について定義されている式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００６２】
さらなる態様において、本発明は本明細書に治療における使用のための医薬の製造において定義されている式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
【００６３】
本明細書において、用語「治療」はまた、具体的に逆の示唆がなければ、「予防」も含む。用語「治療の」および「治療的」はそれに応じて解釈されるべきである。
【００６４】
予防は、問題の疾患または病態の前の発作に苦しんでいるか、そうでなければその危険性が増大したと考えられるヒトの治療に特に関係することが期待される。特定の疾患または病態を発症する危険性のあるヒトとしては一般に、疾患もしくは病態の家族歴を有するもの、または疾患もしくは病態を特に発症しやすいことが遺伝的な試験もしくはスクリーニングにより同定されているものが挙げられる。
【００６５】
特に本発明化合物は、喘息、COPD、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、癌、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HPV、細菌性感染症および皮膚病の治療に用いることができる。
【００６６】
本発明はさらに、本明細書に定義されている治療的有効量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩をそれを必要とする患者に投与することを含む、閉塞性気道疾患または病態（例えば喘息またはCOPD）を治療するか、またはその危険性を軽減する方法を提供する。
【００６７】
上記治療的使用について、投与量はもちろん、用いられる化合物、投与形態、所望の治療および指示される障害に応じて変化するだろう。例えば、本発明化合物の日用量は吸入される場合には、0.05マイクログラム／体重キログラム（μg/kg）〜100マイクログラム／体重キログラム（μg/kg）の範囲であることができる。あるいは、化合物が経口投与される場合には、本発明化合物の日用量は0.01マイクログラム／体重キログラム（μg/kg）〜100ミリグラム／体重キログラム（mg/kg）の範囲であることができる。
【００６８】
式(I)の化合物およびその医薬的に許容される塩はそれ自体で用いることができるが、一般には式(I)の化合物／塩（有効成分）が医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と関連している医薬組成物の形態にて投与されよう。適切な医薬製剤の選択および製造のための従来の手順は、例えば文献（「Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs」, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988）に記載されている。
【００６９】
投与形態に応じて、医薬組成物は、好ましくは0.05〜99 %w（重量百分率）、より好ましくは0.05〜80 %w、さらにより好ましくは0.10〜70 %w、さらにより好ましくは0.10〜50 %wの有効成分を含み、すべての重量百分率は全組成物に基づく。
【００７０】
本発明はまた、本明細書に定義されている式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体とともに含む、医薬組成物も提供する。
【００７１】
本発明はさらに、本明細書に定義されている式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。
【００７２】
医薬組成物は、局所的（例えば皮膚または肺および／または気道）に、例えばクリーム剤、溶液剤、懸濁剤、ヘプタフルオロアルカン（HFA）エアロゾルおよび乾燥粉末製剤の形態にて、例えばTurbuhaler（登録商標）として知られている吸入装置にて投与するか；あるいは全身的に、例えば錠剤、カプセル、シロップ、散剤または顆粒の形態における経口投与により；または溶液剤もしくは懸濁剤の形態における非経口投与により；または皮下投与により；または坐剤の形態における直腸投与により；または経皮的に投与することができる。
【００７３】
本発明化合物（医薬的に許容される塩を含む）の乾燥粉末製剤および圧縮HFAエアロゾルは、経口または鼻腔吸入により投与することができる。吸入のために、化合物は、望ましくは細かく分割される。細かく分割された化合物は、好ましくは10マイクロメートル（μm）未満の中央粒径を有し、C8-C20脂肪酸またはその塩（例えばオレイン酸）、胆汁塩、リン脂質、アルキル単糖類、ペルフルオロ化もしくはポリエトキシ化界面活性剤、または他の医薬的に許容される分散剤などの分散剤を用いて、プロペラント混合物にて懸濁することができる。
【００７４】
本発明化合物はまた、乾燥粉末吸入器を用いて投与することもできる。吸入器は単回投与または複数回投与吸入器であることができ、呼吸で作動する乾燥粉末吸入器であることができる。
【００７５】
一つの可能性は、細かく分割された本発明化合物を担体物質、例えば単糖類、二糖類または多糖類、糖アルコールまたは別のポリオールと混合することである。適切な担体は、糖、例えばラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトールおよびデンプンである。あるいは、細かく分割された化合物は別の物質によりコーティングすることができる。粉末混合物はまた、硬ゼラチンカプセルに調剤することもでき、それぞれは所望量の活性化合物を含む。
【００７６】
別の可能性は、吸入手順の間に細かく分割された粉末を砕けた球に処理することである。この球形化した粉末は、例えばTurbuhaler（登録商標）として知られている複数回投与吸入器の薬物容器（ここに、単位投与は次いで患者により吸入される所望の用量を測定する）に充填することができる。この系にて有効成分は、担体物質とともにまたはそれなしで患者に送達される。
【００７７】
経口投与について、本発明化合物は、アジュバントまたは担体、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール；デンプン、例えばジャガイモデンプン、トウモロコシデンプンもしくはアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えばゼラチンもしくはポリビニルピロリドン；および／または滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、蝋、パラフィンなどと混合した後、錠剤に圧縮することができる。コーティングされた錠剤が必要であるときには、上記のように製造されたコアは、例えばアラビアゴム、ゼラチン、滑石および二酸化チタンを含んでよい濃縮糖溶液でコーティングすることができる。あるいは、錠剤は、揮発容易性有機溶媒に溶解した適切なポリマーでコーティングすることができる。
【００７８】
軟ゼラチンカプセルの製造について、本発明化合物は、例えば植物油またはポリエチレングリコールと混合することができる。硬ゼラチンカプセルは、錠剤についての上記いずれかの賦形剤を用いて化合物の顆粒を含むことができる。本発明化合物の液体または半固体製剤はまた、硬ゼラチンカプセルに充填することができる。
【００７９】
経口適用のための液体製剤は、本発明化合物を含むシロップまたは懸濁剤、例えば溶液剤の形態であることができ、糖およびエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物によりバランスを保つ。そのような液体製剤は適宜、増粘剤または当業者に知られている他の賦形剤として着色剤、着香料、サッカリンおよび／またはカルボキシメチルセルロースを含んでいてもよい。
【００８０】
本発明化合物はまた、上記病態の治療のために用いられる他の化合物と併用投与することもできる。
【００８１】
それゆえ、本発明はさらに、本発明化合物または本発明化合物を含む医薬組成物もしくは製剤が同時にもしくは連続して投与されるか、または別の治療剤と組み合わせた製剤として投与される、上記１以上の病態の治療のための併用療法に関する。
【００８２】
特に、炎症性疾患COPD、喘息およびアレルギー性鼻炎の治療について、本発明化合物は、抗TNFモノクローナル抗体（例えばレミケード、CDP-870およびアダリムマブ）およびTNFレセプター免疫グロブリン分子（エンブレルなど）などの腫瘍壊死因子アルファ（TNF-アルファ）阻害剤；局所的または全身的に適用される非選択性シクロ-オキシゲナーゼCOX-1/COX-2阻害剤（ピロキシカム、ジクロフェナク、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンなどのプロピオン酸、メフェナム酸などのフェナメート、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、フェニルブタゾンなどのピラゾロン、アスピリンなどのサリチル酸）、COX-2阻害剤（メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルマロコキシブ（lumarocoxib）、パレコキシブおよびエトリコキシブなど）；グルココルチコステロイド（局所、経口、筋肉内、静脈内または関節内経路により投与）；メトトレキセート、レフノミド；ヒドロキシクロロキン、d-ペニシラミン、オーラノフィンまたは他の非経口もしくは経口金製剤などの薬剤と混合することができる。
【００８３】
本発明はさらに、本発明化合物とロイコトリエン生合成阻害剤、ジレウトン；ABT-761；フェンレウトン；テポキサリン；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-置換)-チオフェン-2-アルキルスルホンアミド；2,6-ジ-tert-ブチルフェノールヒドラゾン；Zeneca ZD-2138などのメトキシテトラヒドロピラン；化合物SB-210661；L-739,010などのピリジニル-置換2-シアノナフタレン化合物；L-746,530などの2-シアノキノリン化合物；またはMK-591、MK-886およびBAY x 1005などのインドールもしくはキノリン化合物などの5-リポキシゲナーゼ（5-LO）阻害剤または5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（FLAP）アンタゴニストとの併用に関する。
【００８４】
本発明はさらに、本発明化合物とL-651,392などのフェノチアジン-3-1；CGS-25019cなどのアミジノ化合物；オンタゾラストなどのベンズオキサラミン；BIIL 284/260などのベンゼンカルボキシミドアミド；ザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト（MK-679）、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト（CGP 45715A）およびBAY x 7195などの化合物からなる群から選択されるロイコトリエン（LT B4、LTC4、LTD4およびLTE4）についてのレセプターアンタゴニストとの併用に関する。
【００８５】
本発明はさらに、本発明化合物とテオフィリンおよびアミノフィリン；PDE4阻害剤、アイソフォームPDE4Dの阻害剤またはPDE5の阻害剤などの選択的PDEアイソザイム阻害剤を含むメチルキサンタニンなどのホスホジエステラーゼ（PDE）阻害剤との併用に関する。
【００８６】
本発明はさらに、本発明化合物と経口、局所的または非経口で適用される、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジンまたはミゾラスチンなどのヒスタミン1型レセプターアンタゴニストとの併用に関する。
【００８７】
本発明はさらに、本発明化合物と胃保護ヒスタミン2型レセプターアンタゴニストとの併用に関する。
【００８８】
本発明はさらに、本発明化合物とヒスタミン4型レセプターのアンタゴニストとの組合せに関する。
【００８９】
本発明はさらに、本発明化合物とプロピルヘキセドリン、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、塩酸トラマゾリンまたは塩酸エチルノルエピネフリンなどのアルファ-1／アルファ-2アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経作動薬との併用に関する。
【００９０】
本発明はさらに、本発明化合物とアトロピン、ヒオシン、グリコピロレート、イプラトロピウムブロミド、チオトロピウムブロミド、オキシトロピウムブロミド、ピレンゼピンまたはテレンゼピンなどのムスカリンレセプター（M1、M2およびM3）アンタゴニストを含む抗コリン剤との併用に関する。
【００９１】
本発明はまた、本発明化合物とイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトールテロールメシレートおよびピルブテロールなどの、ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト（ベータレセプターサブタイプ1-4を含む）との併用に関する。
【００９２】
本発明はまた、本発明化合物とナトリウムクロモグリケートまたはネドクロミルナトリウムなどのクロモンとの併用に関する。
【００９３】
本発明はまた、本発明化合物とインスリン様成長因子I型（IGF-1）模倣剤との併用に関する。
【００９４】
本発明はまた、本発明化合物とフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエートなどのグルココルチコイドとの併用に関する。
【００９５】
本発明はまた、本発明化合物とマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）、すなわち、ストロメリシン、コラゲナーゼおよびゼラチナーゼならびにアグリカナーゼ、特にコラゲナーゼ-1（MMP-1）、コラゲナーゼ-2（MMP-8）、コラゲナーゼ-3（MMP-13）、ストロメリシン-1（MMP-3）、ストロメリシン-2（MMP-10）およびストロメリシン-3（MMP-11）およびMMP-9およびMMP-12の阻害剤との併用に関する。
【００９６】
本発明はまた、本発明化合物とCCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10およびCCR11（C-Cファミリー）；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4およびCXCR5（C-X-Cファミリー）およびCX3CR1（C-X3-Cファミリー）のアンタゴニストなどのケモカインレセプター機能調節剤との併用に関する。
【００９７】
本発明はまた、本発明化合物とサイトカインシグナル伝達経路上で作用する薬剤を含む、サイトカインまたはサイトカイン機能調節剤、例えばアルファ-、ベータ-およびガンマ-インターフェロン；IL1〜15を含むインターロイキン（IL）およびインターロイキンアンタゴニストまたは阻害剤との併用に関する。
【００９８】
本発明はまた、本発明化合物と免疫グロブリン（Ig）またはIg製剤または抗IgE（オマリズマブ）などのIg機能を調節するアンタゴニストもしくは抗体との併用に関する。
【００９９】
本発明はまた、本発明化合物とサリドマイドまたはその誘導体、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオールなどの全身または局所に投与される別の抗炎症剤との併用に関する。
【０１００】
本発明はさらに、本発明化合物とペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータ-ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシドなどの抗菌剤；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナマビルおよびオセルタマビルなどの抗ウイルス剤；インジナビル、ネルフィナビル、リトナビルおよびサクイナヴィルなどのプロテアーゼ阻害剤；ディダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンもしくはジドブジンなどのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤；またはネビラピンもしくはエファビレンなどの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤などの抗ウイルス剤との併用に関する。
【０１０１】
本発明化合物はまた、癌治療のための治療剤として存在するものとの併用に用いることもでき、適切な治療剤としては例えば、以下のものが挙げられる：
（ｉ）内科的腫瘍学に用いられている抗増殖性薬剤／抗腫瘍剤またはその組合せ、例えばアルキル化剤（例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア）；代謝拮抗剤（例えば5-フルオロウラシルまたはテガフールなどのフルオロピリミジン、ラルタイトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセルなどのアンチフォレート）；抗腫瘍性抗生物質（例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン-C、ダクチノマイシンまたはミスラマイシンなどのアンスラサイクリン）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンもしくはビノレルビンなどのビンカアルカロイドまたはタキソールもしくはタキソトーレなどのタキソイド）；またはトポイソメラーゼ阻害剤（例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシンなどのエピポドフィロトキシン）；
【０１０２】
（ｉｉ）抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン）、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えばフルベストラント）、抗アンドロゲン剤（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたはシプロテロンアセテート）、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリンまたはブセレリン）、プロゲストゲン（例えばメゲストロールアセテート）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタン）または5α-レダクターゼ阻害剤（例えばフィナステリド）などの細胞増殖抑制剤；
（ｉｉｉ）癌細胞の浸潤を阻害する薬剤（例えばマリマスタットなどのメタロプロテイナーゼ阻害剤またはウロキナーゼプラスミノーゲン活性体受容体機能阻害剤）；
（ｉｖ）成長因子機能阻害剤、例えば成長因子抗体（例えば抗erbb2抗体トラスツズマブまたは抗erbb1抗体セツキシマブ［C225］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤（例えばN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン（ゲフィチニブ, AZD1839）、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン（エルロチニブ, OSI-774）または6-アクリルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン（CI1033）などのEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；
【０１０３】
（ｖ）血管新生阻害剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の効果を阻害するもの（例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、国際公開公報WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856またはWO98/13354に開示される化合物）、または別の機序で作用する化合物（例えばリノミド、インテグリンαvβ3機能阻害剤またはアンジオスタチン）；
（ｖｉ）血管損傷剤（vascular damaging agent）、例えばコンブレタスタチンA4または国際公開公報WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434もしくはWO02/08213に開示される化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法に用いられる薬剤、例えばISIS2503などの、上記のターゲットの一つに対するもの、抗rasアンチセンス；
（ｖｉｉｉ）遺伝子療法アプローチに用いられる薬剤、例えば異常p53または異常BRCA1もしくはBRCA2などの異常遺伝子を置き換えるアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロリダクターゼ酵素を用いるなどのGDEPT（遺伝子標的酵素プロドラッグ療法）アプローチ、および多剤耐性遺伝子療法などの化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を増大させるアプローチ；または
（ｉｘ）免疫療法アプローチに用いられる薬剤、例えば、インターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクションなどの患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大するためのex-vivoおよびin-vivoアプローチ、T細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインでトランスフェクションされた樹状細胞などのトランスフェクションされた免疫細胞を用いるアプローチ、サイトカインでトランスフェクションされた腫瘍細胞系を用いるアプローチ、および抗イディオティピック抗体を用いるアプローチなど。
【０１０４】
本発明はさらに、以下の実施例への言及により説明されよう。
【０１０５】
以下の省略を用いる：
EtOAc 酢酸エチル
DCM ジクロロメタン
NMP N-メチルピロリジン
NBS N-ブロモスクシンアミド
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
mcpba 3-クロロペルオキシ安息香酸（Aldrich 77%最大）
rt 室温
h 時間
min 分
M モル
MS 質量分析
APCI 大気圧化学的イオン化
NMR 核磁気共鳴
HCl 塩酸
BOC 第三級ブトキシカルボニル
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
EDC 塩酸1-(3-ジメチルアミノ プロピル)-3-エチルカルボジイミド
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
【０１０６】
特に明記されなければ、有機溶液は硫酸マグネシウムで乾燥した。RPHPLCは、アセトニトリルおよび必要ならば水性酢酸アンモニウム、アンモニア、ギ酸またはトリフルオロ酢酸を緩衝剤として用いたWaters Symmetry C8, XterraまたはPhenomenex Geminiカラムを用いた逆相分取用高速液体クロマトグラフィーを示す。カラムクロマトグラフィーはシリカゲルにて行った。SCXはスルホン酸吸着剤による固相抽出を示し、それにより混合物をスルホン酸吸着剤で吸収し、メタノールまたはアセトニトリルなどの適切な溶媒で溶出した後、遊離塩基生成物は水性アンモニア／適当な溶媒（メタノールまたはアセトニトリルなど）で溶出した。
【実施例】
【０１０７】
実施例1
メチル (3-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](ピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート
【化２０】
(i) 2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン
2,6-ジクロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン55gをメタノール500ml中7N水性アンモニアに溶解し、封をしたフラスコ中100℃にて6時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、終夜放置した。ろ過により副題化合物を得た。収率40g.
1H NMR δ(CDCl3) 8.02 (1H, s), 5.94 (2H, brs), 5.71 (1H, dd), 4.15 - 4.22 (1H, m), 3.75 - 3.82 (1H, m), 1.27 - 2.12 (6H, m).
【０１０８】
(ii) 2-ブトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン
工程(i)で得られた生成物40gをブタノール250ml中19%(w/w)-ナトリウムn-ブトキシドに溶解した。反応混合物を還流下6時間撹拌した。得られた懸濁液を室温まで冷却し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。集めた有機相を水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。副題化合物をジエチルエーテル／イソヘキサンで結晶化し、ろ過により得た。収率19g.
1H NMR δ(CDCl3) 7.87 (1H, s), 5.56 - 5.68 (3H, m), 4.31 - 4.35 (2H, t), 4.14 - 4.17 (1H, m), 3.76 - 3.80 (1H, m), 1.49 - 2.08 (10H, m), 0.98 (3H, t).
【０１０９】
(iii) 8-ブロモ-2-ブトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル) 9H-プリン-6-アミン
工程(ii)で得られた生成物30gを乾燥DCM 200mlに溶解した。溶液を室温にて撹拌しながら、NBS 27gを少しずつ添加した。混合物を室温にて終夜撹拌した後、20%(w/v)-硫酸ナトリウムを加え、分離した水相をDCMで抽出した。集めた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。減圧濃縮した後、残渣をEtOAcに溶解し、水および食塩水で洗浄し、乾燥した。溶液をシリカゲルでろ過し、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルおよびイソヘキサンでトリチュレーションした後、ろ過し、副題化合物26gを得た。ろ液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（EtOAc／イソヘキサン）で精製し、さらに生成物2.5gを得た。固体を集め、副題化合物を黄色固体として得た。収率28.5g.
1H NMR δ(CDCl3) 5.59-5.64 (3H, m), 4.32 (2H, m), 4.17 (1H, m), 3.74 (1H, m), 3.08 (1H, m), 2.13 (1H, d), 1.48 - 1.83 (8H, m), 0.98 (3H, t).
mp 148-50℃
【０１１０】
(iv) 2-ブトキシ-8-メトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル) 9H-プリン-6-アミン
ナトリウム3.7gを窒素雰囲気下、無水メタノール400mlに加えた。この溶液に工程(iii)で得られた生成物を加え、混合物を65℃にて9時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した後、水を加えた。水相をEtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥した。副題化合物をジエチルエーテルで結晶化した後、得た。収率14.2g.
1H NMR δ(CDCl3) 5.51(1H, dd), 5.28 (2H, brs), 4.29 (2H, t), 4.11 - 4.14 (4H, m), 3.70 (1H, m), 2.76 - 2.80 (1H, m), 2.05 (1H, d), 1.47 - 1.81 (8H, m), 0.97 (3H, t).
【０１１１】
(v) 2-ブトキシ-8-メトキシ-9H-プリン-6-アミン, TFA塩
工程(iv)で得られた生成物24gを無水メタノール300 mlに溶解した後、TFA 30mlを加えた。反応混合物を室温にて3日間撹拌し、減圧濃縮した。副題化合物をメタノール／EtOAcでトリチュレーションした後、白色結晶として得た。収率21g.
1H NMR δ(CD3OD) 4.48 (2H, t), 4.15 (3H, s), 1.80 (2H, quintet), 1.50 (2H, sextet), 0.99 (3H, t).
【０１１２】
(vi) tert-ブチル [3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-メトキシ-9H-プリン-9-イル)プロピル]カーバメート
工程(v)で得られた生成物1.48g、炭酸カリウム1.38gおよびtert-ブチル(3-ブロモプロピル)カーバメート1.00gを乾燥DMF 10ml中、50℃にて3時間撹拌した後、室温まで冷却した。水を加え、混合物をEtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、副題化合物を得た。収率1.10g.
1H NMR δ(DMSO-d6) 6.82 (1H, t), 6.77 (2H, s), 4.17 (2H, t), 4.04 (3H, s), 3.83 (2H, t), 2.90 (2H, m), 1.79 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.41 (2H, m), 1.37 (9H, s), 0.92 (3H, t).
MS: APCI (+ve): 395 (M+H)
【０１１３】
(vii) 6-アミノ-9-(3-アミノプロピル)-2-ブトキシ-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
工程(vi)で得られた生成物1.1gをメタノール／DCM (40ml, 1/1)に溶解し、ジオキサン10ml中の4M-HClを加え、室温にて20時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をSCXで処理し、副題化合物を固体として得た。収率0.70g.
1H NMR δ(DMSO-d6) 6.41 (2H, s), 4.14 (2H, t), 3.72 (2H, t), 3.37 - 3.26 (3H, m), 2.48 (2H, m), 1.67 (4H, m), 1.39 (2H, m), 0.92 (3H, t).
MS: APCI (+ve): 281 (M+H)
【０１１４】
(viii) メチル (3-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](ピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート
工程(vii)で得られた生成物0.50gおよび4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル0.39gをNMP20ml中の3滴の氷酢酸と一緒に室温にて5分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.13gを加え、溶液を40℃にて終夜撹拌した。メチル(3-ホルミルフェニル)アセテート0.38gをさらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1gとともに加え、混合物を終夜撹拌した。さらなる0.2gのメチル(3-ホルミルフェニル)アセテートを加え、混合物を40℃にて24時間放置した。混合物をSCXで精製し、生成物をDCM/TFA（3/1, 40ml）の混合物に溶解した。室温にて24時間撹拌した後、混合物を減圧濃縮し、残渣をRPHPLCで精製した。収率0.50g.
1H NMR δ(DMSO-d6) 7.26 - 7.17 (4H, m), 7.12 - 7.03 (2H, m), 6.38 (2H, s), 4.11 (3H, t), 3.66 - 3.60 (4H, m), 3.58 (3H, s), 3.55 (1H, s), 2.96 - 2.90 (2H, m), 2.50 - 2.42 (2H, m), 2.36 - 2.28 (2H, m), 1.78 - 1.70 (2H, m), 1.65 - 1.56 (4H, m), 1.40 - 1.34 (2H, m), 1.33 - 1.26 (2H, m), 0.90 (3H, t).
MS: APCI (+ve): 526 (M+H)
【０１１５】
実施例2
メチル [3-({(1-アセチルピペリジン-4-イル)[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート
【化２１】
実施例1の生成物0.10gをアセトニトリル2mlに溶解し、塩化アセチル22mgで処理した。混合物を室温にて終夜撹拌した後、RPHPLCで精製し、標記化合物を白色固体として得た。収率69mg.
1H NMR δ(DMSO-d6) 9.79 (1H, s), 7.24 - 7.18 (3H, m), 7.11 - 7.05 (1H, m), 6.37 (2H, s), 4.45 - 4.36 (1H, m), 4.11 (2H, t), 3.85 - 3.77 (1H, m), 3.66 - 3.61 (4H, m), 3.58 (3H, s), 3.56 (2H, s), 2.94 - 2.84 (1H, m), 2.73 - 2.63 (1H, m), 2.49 - 2.43 (2H, m), 2.41 - 2.31 (2H, m), 1.96 (3H, s), 1.78 - 1.71 (2H, m), 1.70 - 1.64 (2H, m), 1.64 - 1.58 (2H, m), 1.43 - 1.31 (2H, m), 1.27 - 1.19 (2H, m), 0.90 (1H, t).
MS: APCI (+ve): 568 (M+H)
【０１１６】
実施例3
メチル [3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート
【化２２】
実施例1の生成物0.10gをNMP 3mlに溶解し、トリエチルアミン0.23gで処理し、2-ブロモエタノール0.04gを加えた。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。混合物をRPHPLCで精製し、標記化合物を得た。収率32mg.
1H NMR δ(DMSO-d6) 7.75 - 7.64 (3H, m), 7.60 - 7.51 (1H, m), 6.89 - 6.82 (2H, m), 4.64 - 4.55 (2H, m), 4.15 - 4.09 (4H, m), 4.06 (3H, s), 4.05 - 4.00 (2H, m), 3.94 - 3.85 (1H, m), 3.82 - 3.72 (6H, m), 3.45 - 3.32 (2H, m), 2.83 - 2.75 (2H, m), 2.26 - 2.17 (2H, m), 2.13 - 2.04 (4H, m), 1.89 - 1.80 (2H, m), 1.79 - 1.70 (2H, m), 1.42 - 1.35 (3H, m).
MS: APCI (+ve): 570 (M+H)
【０１１７】
実施例4
メチル [3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][1-(3-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート
【化２３】
実施例1で得られた生成物および3-ブロモプロパノールを用いて、標記化合物を実施例3の方法により製造した。収率49mg.
1H NMR δ(DMSO-d6) 7.24 - 7.17 (4H, m), 7.10 - 7.05 (1H, m), 6.37 (2H, s), 4.11 (2H, t), 3.66 - 3.60 (4H, m), 3.58 (3H, s), 3.56 - 3.55 (2H, m), 3.40 (2H, t), 2.97 - 2.89 (1H, m), 2.88 - 2.80 (1H, m), 2.49 - 2.43 (2H, m), 2.35 - 2.21 (4H, m), 1.79 - 1.69 (2H, m), 1.67 - 1.57 (4H, m), 1.57 - 1.47 (2H, m), 1.42 - 1.28 (4H, m), 0.90 (3H, t).
MS: APCI (+ve): 584 (M+H)
【０１１８】
実施例5
メチル (3-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート
【化２４】
実施例1工程(vii)で得られた生成物430mg、N-メチルピペリドン191mg、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.1gおよび酢酸0.5mlを一緒にNMP 10ml中50℃にて2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、SCXで処理した。減圧濃縮した後、残渣をNMP 10mlに溶解し、メチル(3-ホルミルフェニル)アセテート222mg、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.1gおよび酢酸数滴を加えた。混合物を45℃にて24時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、SCXで処理し、RPHPLCで精製し、標記化合物を得た。収率370mg.
1H NMR δ(CDCl3) 7.22 - 7.05 (4H, m), 5.39 (2H, s), 4.25 (2H, t), 3.81 (2H, t), 3.71 (3H, s), 3.64 - 3.61 (2H, m), 3.59 - 3.56 (2H, m), 2.91 - 2.83 (2H, m), 2.59 - 2.43 (3H, m), 2.23 (3H, s), 1.98 - 1.19 (12H, m), 1.00 - 0.92 (3H, m).
MS: APCI (+ve): 540 (M+H)
【０１１９】
実施例6
メチル (3-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-エチルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート
【化２５】
N-エチルピペリドンを用いて実施例5の方法により、標記化合物を製造した。収率50mg.
1H NMR δ(DMSO-d6) 9.82 (1H, s), 7.21 - 7.17 (3H, m), 7.09 - 7.04 (1H, m), 6.37 (2H, s), 4.11 (2H, t), 3.66 - 3.59 (4H, m), 3.57 (2H, s), 3.54 (2H, s), 2.84 (2H, d), 2.52 - 2.32 (4H, m), 2.22 (2H, q), 1.79 - 1.54 (7H, m), 1.48 - 1.28 (5H, m), 0.97 - 0.84 (6H, m).
MS: APCI (+ve): 554 (M+H)
【０１２０】
実施例7
メチル [3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート
【化２６】
tert-ブチル(4-アミノピペリジン-1-イル)アセテートを用いて実施例5の方法により標記化合物を製造した。収率340mg.
1H NMR δ(CDCl3) 9.97 (1H, s), 7.24 - 7.14 (3H, m), 7.11 - 7.06 (2H, m), 5.46 (2H, s), 4.25 (2H, t), 3.81 (2H, t), 3.70 (3H, s), 3.62 (2H, s), 3.58 (2H, s), 3.06 (2H, s), 3.00 - 2.92 (2H, m), 2.58 - 2.44 (2H, m), 2.14 - 2.02 (2H, m), 1.93 - 1.81 (2H, m), 1.79 - 1.65 (4H, m), 1.53 - 1.46 (4H, m), 1.45 (9H, s), 0.96 (3H, t).
MS: APCI (+ve): 640 (M+H)
【０１２１】
実施例8
(4-{[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ベンジル]アミノ}ピペリジン-1-イル)酢酸
【化２７】
実施例7で得られた生成物をDCM/TFAの混合物（5/1, 18ml）に溶解し、室温にて72時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をRPHPLCで精製した。収率230mg.
1H NMR δ(DMSO-d6) 9.97 (1H, s), 7.26 - 7.21 (3H, m), 7.15 - 7.07 (1H, m), 6.45 (2H, s), 4.13 (2H, t), 3.70 - 3.63 (4H, m), 3.60 (5H, s), 3.28 - 3.18 (4H, m), 1.86 - 1.53 (12H, m), 1.45 - 1.30 (3H, m), 0.92 (3H, t).
MS: APCI (-ve): 582 (M-H)
【０１２２】
実施例9
メチル (3-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート
【化２８】
(i) 9-(3-ブロモプロピル)-2-ブトキシ-8-メトキシ-9H-プリン-6-アミン
実施例1工程(v)で得られた生成物20gを炭酸カリウム40gおよび1,3-ジブロモプロパン34mlのDMF 250ml中の急速に撹拌した混合物を室温にて10分かけて少しずつ加え、混合物を1.5時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。集めた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥した。混合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、副題化合物を白色固体として得た。収率16 g.
1H NMR δ(CDCl3) 5.19 (2H, s), 4.28 (2H, t), 4.12 (3H, s), 4.09 (2H, t), 3.37 (2H, t), 2.39 - 2.30 (2H, m), 1.81 - 1.72 (2H, m), 1.55 - 1.43 (2H, m), 0.96 (3H, J = 11.4 Hz, t).
【０１２３】
(ii) 6-アミノ-9-(3-ブロモプロピル)-2-ブトキシ-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン塩酸塩
工程(i)の生成物35.8gをメタノール400mlに溶解し、ジオキサン100ml中の4M-HClで処理した。混合物を室温にて6時間撹拌し、減圧濃縮した。DCMを加え、溶液を減圧濃縮し、副題化合物を泡状物として得、次いでこれをさらに精製しないで次の工程に用いた。収率38g.
1H NMR δ(DMSO-d6) 10.60 (1H, s), 4.45 (2H, m), 3.84 (2H, m), 3.65 (2H, m), 2.19 (2H, m), 1.66 - 1.73 (2H, m), 1.36 - 1.47 (2H, m), 0.96 (3H, m).
【０１２４】
(iii) 6-アミノ-9-{3-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]プロピル}-2-ブトキシ-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
工程(ii)で得られた生成物1.0gおよび1-ベンジルピペリジン-4-アミン5mlのアセトニトリル10ml溶液を80℃にて12時間加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣をRPHPLCで精製した。収率400mg.
MS: APCI (+ve): 454 (M+H)
【０１２５】
(iv) メチル (3-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート
工程(iii)で得られた生成物0.34g、メチル(3-ホルミルフェニル)アセテート150mg、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム652mgおよび酢酸0.5mlのNMP 10ml中の混合物を一緒に45℃にて24時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、SCXで処理し、RPHPLCで精製し、標記化合物を得た。収率240mg.
1H NMR δ(DMSO-d6) 9.80 (1H, s), 7.38 - 7.16 (8H, m), 7.13 - 7.07 (1H, m), 6.38 (2H, s), 4.13 (2H, t), 3.69 - 3.61 (4H, m), 3.59 (3H, s), 3.57 (2H, s), 3.42 (3H, s), 3.31 (2H, s), 2.88 - 2.78 (2H, m), 1.90 - 1.21 (12H, m), 0.91 (3H, t).
MS: APCI (+ve): 616 (M+H)
【０１２６】
実施例10
メチル (3-{[[4-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)ブチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート
【化２９】
(i) 9-(4-ブロモブチル)-2-ブトキシ-8-メトキシ-9H-プリン-6-アミン
1,4-ジブロモブタンを用いて実施例9工程(i)の方法により副題化合物を製造した。収率16 g.
1H NMR δ(DMSO-d6) 6.77 (2H, s), 4.17 (2H, t), 4.05 (3H, s), 3.86 (2H, t), 3.55 (2H, t), 1.85 - 1.69 (6H, m), 1.68 - 1.60 (2H, m), 1.44 - 1.34 (2H, m), 0.91 (3H, t)
【０１２７】
(ii) 2-ブトキシ-8-メトキシ-9-{4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ブチル}-9H-プリン-6-アミン
工程(i)の生成物1.0gおよび1-メチルピペリジン-4-アミン3.3gを一緒にアセトニトリル中80℃にて2時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をRPHPLCで精製し、副題化合物をクリーム状固体として得た。収率520mg.
MS: APCI (+ve): 406 (M+H)
【０１２８】
(iii) メチル (3-{[[4-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)ブチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート
工程(ii)の生成物560mg、メチル(3-ホルミルフェニル)アセテート286mgおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム922mgを一緒にNMP 20ml中50℃にて24時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、SCXで処理し、RPHPLCで精製した。メタノール5mlおよびジオキサン1ml中の4M-HClを加え、室温にて終夜撹拌した。混合物を減圧濃縮し、標記化合物を得た。収率130mg.
1H NMR δ(DMSO-d6) 9.84 (1H, s), 7.22 - 7.10 (3H, m), 7.08 - 7.03 (1H, m), 6.38 (2H, s), 4.12 (2H, t), 3.66 - 3.54 (5H, m), 3.51 (2H, s), 3.32 (3H, s), 2.73 (2H, d), 2.46 - 2.36 (2H, m), 2.35 - 2.25 (2H, m), 2.08 (3H, s), 1.72 - 1.17 (12H, m), 0.90 (3H, t).
MS: APCI (+ve): 554 (M+H)
【０１２９】
実施例11
メチル (3-{2-[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-2-オキソエチル}フェニル)アセテート
【化３０】
(i) 6-アミノ-2-ブトキシ-9-{3-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
実施例9工程(ii)の生成物1.0gをアセトニトリル100mlに懸濁し、1-メチルピペリジン-4-アミン3.3gを加えた。混合物を還流下終夜撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を減圧濃縮し、RPHPLCで精製し、副題化合物をクリーム状固体として得た。収率1g.
MS: APCI (+ve): 378 (M+H)
【０１３０】
(ii) メチル (3-{2-[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-2-オキソエチル}フェニル)アセテート
工程(i)の生成物200mgをDMF 5mlに溶解した後、EDC 203mg、HOBt 143mgおよび[3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)フェニル]酢酸221mgを加えた。混合物を室温にて終夜撹拌し、SCXで処理し、RPHPLCで精製し、標記化合物を白色固体として得た。収率91mg.
1H NMR δ(DMSO-d6) 9.93 (1H, brs), 7.24 - 6.98 (4H, m), 6.46 - 6.42 (2H, brs), 4.15 (2H, m), 3.71 - 3.53 (9H, m), 3.14 (2H, m), 2.78 - 2.64 (2H, m), 2.12 (3H, brs), 1.84 - 1.21 (13H, m), 0.88 (3H, m).
MS: APCI (+ve): 568 (M+H)
【０１３１】
実施例12
メチル [3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][(3R)-1-ベンジルピロリジン-3-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート
【化３１】
実施例9工程(ii)で得られた生成物および(3R)-(-)-1-ベンジル-3-アミノピロリジンを用いて実施例9工程(iii)および(iv)の方法により標記化合物を製造した。収率0.28g.
1H NMR δ(DMSO-d6) 9.82 (1H, s), 7.33 - 7.06 (9H, m), 6.39 (2H, s), 4.13 (2H, t), 3.64 (2H, s), 3.60 (3H, s), 3.57 - 3.42 (6H, m), 3.31 (2H, s), 2.47 - 2.23 (7H, m), 1.89 - 1.72 (2H, m), 1.69 - 1.57 (2H, m), 1.45 - 1.31 (2H, m), 0.91 (3H, t).
MS: APCI (+ve): 602 (M+H)
【０１３２】
実施例13
メチル (3-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-イソプロピルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート
【化３２】
(i) 6-アミノ-2-ブトキシ-9-{3-[(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)アミノ]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
NMP 10ml中の実施例1工程(vii)で得られた生成物（二塩酸塩）0.8gおよびトリエチルアミン0.4mlを一緒に室温にて1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.0g、酢酸1mlおよび1-イソプロピル-4-ピペリドン0.22gを加え、混合物を40℃にて24時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、SCXで処理し、RPHPLCで精製した。収率295mg.
【０１３３】
(ii) メチル (3-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-イソプロピルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート
工程(i)で得られた化合物を用いて実施例9工程(iv)の方法により標記化合物を製造した。収率0.16g
1H NMR δ(DMSO-d6) 7.25 - 7.20 (3H, m), 7.13 - 7.06 (1H, m), 6.41 (2H, s), 4.14 (2H, t), 3.65 (2H, s), 3.60 (3H, s), 3.56 (2H, s), 2.83 - 2.73 (2H, m), 2.70 - 2.58 (2H, m), 2.49 - 2.40 (2H, m), 2.05 - 1.91 (2H, m), 1.83 - 1.56 (6H, m), 1.47 - 1.31 (6H, m), 0.98 - 0.88 (9H, m).
MS: APCI (+ve): 568 (M+H)
【０１３４】
実施例14
メチル [3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][1-(シアノメチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート
【化３３】
実施例1で得られた化合物およびブロモアセトニトリルを用いて実施例3の方法により標記化合物を製造した。収率195mg.
1H NMR δ(DMSO-d6) 9.79 (1H, s), 7.30 - 7.13 (3H, m), 7.12 - 7.04 (1H, m), 6.36 (2H, s), 4.12 (2H, t), 3.67 - 3.63 (4H, m), 3.58 (3H, s), 3.56 (2H, s), 2.82 - 2.76 (5H, m), 2.49 - 2.43 (2H, m), 2.09 - 2.00 (2H, m), 1.79 - 1.69 (2H, m), 1.67 - 1.57 (4H, m), 1.51 - 1.43 (2H, m), 1.40 - 1.33 (2H, m), 0.90 (3H, t).
MS: APCI (+ve): 565 (M+H)
【０１３５】
実施例15
メチル [3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][1-(2-シアノエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート
【化３４】
実施例1で得られた化合物および3-ブロモプロピオニトリルを用いて実施例3の方法により標記化合物を製造した。収率75mg.
1H NMR δ(DMSO-d6) 9.79 (1H, s), 7.23 - 7.16 (3H, m), 7.11 - 7.04 (1H, m), 6.36 (2H, s), 4.11 (2H, t), 3.68 - 3.60 (4H, m), 3.58 (3H, s), 3.55 (2H, s), 2.91 - 2.84 (2H, m), 2.67 - 2.43 (5H, m), 1.91 - 1.82 (2H, m), 1.77 - 1.69 (2H, m), 1.65 - 1.57 (4H, m), 1.50 - 1.41 (2H, m), 1.41 - 1.32 (2H, m), 0.90 (3H, t).
MS: APCI (+ve): 579 (M+H)
【０１３６】
実施例16
メチル [3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][1-(3-シアノプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート
【化３５】
実施例1で得られた化合物および4-ブロモ-ブチロニトリルを用いて実施例3の方法により標記化合物を製造した。収率85mg.
1H NMR δ(DMSO-d6) 9.79 (1H, s), 7.22 - 7.18 (3H, m), 7.09 - 7.05 (1H, m), 6.36 (2H, s), 4.12 (2H, t), 3.66 - 3.61 (4H, m), 3.58 (3H, s), 3.55 (2H, s), 2.87 - 2.79 (2H, m), 2.53 - 2.40 (5H, m), 2.28 - 2.25 (2H, m), 1.80 - 1.71 (4H, m), 1.71 - 1.63 (4H, m), 1.63 - 1.58 (2H, m), 1.47 - 1.40 (2H, m), 1.40 - 1.33 (2H, m), 0.90 (3H, t).
MS: APCI (+ve): 593 (M+H)
【０１３７】
実施例17
tert-ブチル 4-(4-{[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ベンジル]アミノ}ピペリジン-1-イル)ブタノエート
【化３６】
実施例1で得られた化合物およびtert-ブチル-4-ブロモブチレートを用いて実施例3の方法により標記化合物を製造した。収率38mg.
1H NMR δ(DMSO-d6) 9.79 (1H, s), 7.21 - 7.08 (4H, m), 6.36 (2H, s), 4.12 (2H, t), 3.63 (4H, m), 3.58 (3H, s), 3.54 (2H, s), 2.84 - 2.81 (2H, m), 2.52 - 2.30 (5H, m), 2.28 - 2.25 (2H, m), 2.19(4H, m), 1.76 - 1.33 (21H, m), 0.90 (3H, t).
MS: APCI (+ve): 668 (M+H)
【０１３８】
実施例18
4-(4-{[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ベンジル]アミノ}ピペリジン-1-イル)ブタン酸
【化３７】
TFA 2mlを実施例17で得られた生成物0.035gのDCM 4ml溶液に加え、混合物を室温にて3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をRPHPLCで精製した。収率3mg.
1H NMR δ(CDCl3) 11.24 (1H, brs), 7.34 - 7.12 (4H, m), 6.27 (2H, brs), 4.10 (4H, m), 3.72 - 3.36 (9H, m), 2.84 (2H, m), 2.68 -1.20 (23H, m), 0.88 (3H, m).
MS: APCI (+ve): 612 (M+H)
【０１３９】
実施例19
メチル (3-{[{3-[6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル]プロピル}(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート
【化３８】
2-メトキシエタノールおよび実施例5を用いて実施例1の方法により標記化合物を製造した。収率158mg.
1H NMR δ(DMSO- d6) 9.83 (1H, brs), 7.24 - 7.21 (3H, m), 7.10-7.07 (1H, m), 6.41 (2H, s), 4.23 (2H, t), 3.64-3.62 (4H, m), 3.58-3.56 (5H, m), 3.55 (2H, s), 3.27 (3H, s), 2.76 (2H, d), 2.46 (2H, t), 2.40 -2.33 (1H, m), 2.09 (3H, s), 1.76 - 1.70 (4H, m), 1.60 (2H, d), 1.48 - 1.40 (2H, m).
【０１４０】
実施例20
メチル (4-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-メチルアゼチジン-3-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート
【化３９】
(i) N-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)-3-(2-ニトロベンゼンスルホニル)アミノアゼチジン
3-アミノ-N-Boc-アゼチジン1.98 gのTHF 40 ml溶液に、Et3N 3.2 mlおよびNsCl 2.43 gを0℃にて加え、混合物を室温にて1時間撹拌した。食塩水で反応停止処理し、EtOAcで抽出した。集めた抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮し、残渣をCHCl3-ヘキサンで結晶化し、副題化合物（3.94 g, 96%）を白色固体として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.13-8.07 (1H, m), 7.91-7.87 (1H, m), 7.80-7.73 (2H, m), 5.80 (1H, brd), 4.34-4.25 (1H, m), 4.09 (2H, brs), 3.76-3.69 (2H, m), 1.41 (9H, m).
【０１４１】
(ii) 2-ブトキシ-9-(3-ヒドロキシプロパニル)-8-メトキシ-9H-プリン-6-アミン
実施例1工程(v)で得られた生成物50 gのDMF 260 ml懸濁液に、K2CO3 31 g、3-アセトキシ-3-ブロモプロパン31 gおよび水1.3 mlを加えた。室温にて20時間撹拌した後、MeOH 198 gおよび0.5 N水性NaOH 250 gを加え、80℃にて4時間撹拌した。混合物をH2O 500 mlに滴加し、4℃までゆっくりと冷却した。得られた懸濁液をろ過し、副題化合物（30 g, 72%）を得た。
【０１４２】
(iii) tert-ブチル 3-{[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ベンジル]アミノ}アゼチジン-1-カルボキシレート
工程(ii)で得られた生成物2.83 gのTHF 60 ml溶液に、工程(i)で得られた生成物3.94 g、PPh3 3.15 gおよびDIAD 6.3 mlを加えた。混合物を室温にて1時間撹拌した後、濃縮した。残渣をDMF 60 mlに溶解した後、2-メルカプトエタノール0.88 mlおよびK2CO3 1.80 gを加えた。反応混合物を60℃にて3時間撹拌し、飽和水性NaHCO3で反応停止処理し、CHCl3で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、アミン4.21 gを白色固体として得た。アミン4.21 gのTHF 90 ml溶液にメチル(4-ホルミルフェニル)アセテート2.00 gおよびNaBH(OAc)3 2.98 gを加え、混合物を室温にて26時間撹拌した。飽和水性NaHCO3で反応停止処理し、混合物をCHCl3で抽出した。有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物5.12 gを無色油状物として得た。
1H NMR δ(DMSO-d6) 7.20-7.14 (4H, m), 6.79 (2H, brs), 4.15 (2H, t), 4.03 (3H, s), 3.84 (2H, t), 3.77 (2H, brs), 3.65 (2H, s), 3.61 (3H, s), 3.62-3.54 (1H, m), 3.51-3.30 (6H, m), 2.33 (2H, t), 1.85 (2H, t), 1.68-1.60 (2H, m), 1.42-1.30 (2H, m), 1.36 (9H, s), 0.91 (3H, t).
【０１４３】
(iv) メチル (4-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-メチルアゼチジン-3-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート
工程(iii)で得られた生成物254 mgをTFA 10 mlに溶解し、混合物を室温にて1時間撹拌した。溶液を濃縮し、アミンのTFA塩を得た。TFA塩のMeOH 5 ml溶液に水性ホルムアルデヒド1 mlおよびNaBH3CN 130 mgを加え、反応混合物を室温にて1時間撹拌した。飽和水性NaHCO3 10 mlで反応停止処理し、混合物をCHCl3-MeOH（およそ20：1、50 ml x 3）で抽出した。集めた抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、アミン120 mgを無色油状物として得た。アミン71.3 mgのMeOH 4 ml溶液に4N HClの1,4-ジオキサン4 ml溶液を加えた。室温にて5時間撹拌した後、28%水性NH3 1 mlで反応停止処理し、H2O 15 mlで希釈した。混合物をCHCl3-MeOH（およそ20：1、30 ml x 3）で抽出した。集めた抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮して標記化合物60.7 mgを白色固体として得た。
1H NMR δ(DMSO-d6) 9.87 (1H, brs), 7.24-7.18 (4H, m), 6.46 (2H, brs), 4.20 (2H, t), 3.74-3.68 (2H, m), 3.69 (2H, s), 3.66 (3H, s), 3.77 (2H, brs), 3.45 (2H, brs), 3.40-3.33 (2H, m), 3.18-3.12 (1H,m), 2.71-2.64 (2H, m), 2.32 (2H, brt), 2.21 (3H, s), 1.88-1.78 (2H, m), 1.72-1.65 (2H, m), 1.48-1.36 (2H, m), 0.96 (3H, t).
【０１４４】
実施例21
メチル (4-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-エチルアゼチジン-3-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート
【化４０】
アセトアルデヒドを用いて実施例20の方法により標記化合物を製造した。
1H NMR δ(DMSO-d6) 9.76 (1H, brs), 7.12-7.06 (4H, m), 6.34 (2H, brs), 4.08 (2H, t), 3.62-3.56 (2H, m), 3.58 (2H, s), 3.54 (3H, s), 3.34 (2H, s), 3.22-3.18 (2H, m), 3.07-3.00 (2H,m), 2.52-2.45 (2H, m), 2.25-2.18 (4H, m), 1.76-1,68 (2H, m), 1.61-1.53 (2H, m), 1.36-1.26 (2H, m), 0.84 (3H, t), 0.75 (3H, t).
【０１４５】
実施例22
メチル (4-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-イソプロピルアゼチジン-3-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート
【化４１】
アセトンを用いて実施例20の方法により標記化合物を製造した。
1H NMR δ(DMSO-d6) 9.83 (1H, brs), 7.23-7.13 (4H, m), 6.40 (2H, brs), 4.14 (2H, t), 3.67-3.64 (2H, m), 3.64 (2H, s), 3.61 (3H, s), 3.53-3.42 (3H, m), 3.24 (2H, brs), 3.03 (1H, brs), 2.25 (2H, brt), 1.85-1.74 (2H, ), 1.67-1.61 (2H, m), 1.41-1.35 (2H,m), 0.94-0.74 (9H, m).
【０１４６】
実施例23
メチル (4-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-イソブチルアゼチジン-3-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート
【化４２】
イソブチルアルデヒドを用いて実施例20の方法により標記化合物を製造した。
1H NMR δ(DMSO-d6) 9.82 (1H, brs), 7.18-7.12 (4H, m), 6.40 (2H, brs), 4.14 (2H, t), 3.66-3.61 (2H, m), 3.64 (2H, s), 3.60 (3H, s), 3.40 (2H, s), 3.30-3.22 (2H, m), 3.14-3.06 (2H, m), 2.60-2.54 (2H, m), 2.28-2.23 (2H, m), 2.10-2.05 (2H, m), 1.82-1.74 (2H, m), 1.67-1.59 (2H, m), 1.48-1.24 (5H, m), 0.91 (3H, t), 0.94-0.84 (1H, m), 0.78 (6H, d).
【０１４７】
実施例24
メチル [4-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート
【化４３】
(i) ベンジル(3R)-3-{[(2-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}ピロリジン-1-カルボキシレート
(3R)-(3-Boc-アミノ)ピロリジン758 mgのCHCl3 30 ml溶液にEt3N 1.7 mlおよびCbzCl 0.76 mlを0℃にて加え、混合物を室温にて1時間撹拌した。飽和水性NaHCO3で反応停止処理し、CHCl3で抽出した。集めた抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、Cbz化合物1.27 gを得た。Cbz化合物をTFA 15 mlに溶解し、混合物を室温にて30分間撹拌した。溶液を濃縮し、アミンのTFA塩を得た。TFA塩のTHF 30 ml溶液にEt3N 3 mlおよびNsCl 956 mgを加え、反応混合物を室温にて1時間撹拌した。飽和水性NaHCO3で反応停止処理し、混合物をCHCl3で抽出した。集めた抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物1.58gを無色油状物として得た。
1H NMR δ(DMSO-d6) 8.57 (1H, brs), 8.02-7.95 (2H, m), 7.91-7.83 (2H, m), 7.40-7.28 (5H, m), 5.07-5.02 (2H, m), 3.89-3.80 (1H, m), 3.48-3.20 (3H, m), 3.19-3.09 (1H, m), 2.04-1.90 (1H, m), 1.85-1.74 (1H, m).
【０１４８】
(ii) ベンジル(3R)-3-{[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ベンジル]アミノ}ピロリジン-1-カルボキシレート
工程(i)で得られた生成物を用いて実施例20工程(iii)の方法により副題化合物を製造した。
1H NMR δ(DMSO-d6) 7.38-7.14 (9H, m), 6.77 (2H, brs), 5.04 (2H, s), 4.13 (2H, t), 4.02-3.99 (3H, m), 3.84-3.79 (2H, m), 3.67-3.38 (4H, m), 3.65 (2H, s), 3.60 (3H, s), 3.30-3.00 (3H, m), 2.50-2.42 (2H, m), 1.98-1.69 (4H, m), 1.65-1.58 (2H, m), 1.41-1.32 (2H, m), 0.88 (2H, s).
【０１４９】
(iii) メチル [4-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート
工程(ii)で得られた生成物のTHF 20 ml懸濁液に、10% Pd/C 513 mgおよびNaHCO3 500 mgを加え、混合物をH2雰囲気下、室温にて5.5時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通してろ過し、これをTHFで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、アミン102 mgを得た。アミンのMeOH 10 ml溶液に、水性ホルムアルデヒド1 ml、NaBH3CN 130 mgおよびAcOH 0.05 mlを加え、反応混合物を室温にて1時間撹拌した。飽和水性NaHCO3で反応停止処理し、混合物をCHCl3-MeOH（およそ20：1）で抽出した。集めた抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、アミン82.3 mgを無色油状物として得た。アミン80.1 mgのMeOH 4 ml溶液に4N HCl-1,4-ジオキサン4 ml溶液を加えた。室温にて5時間撹拌した後、飽和水性NaHCO3 20 mlで反応停止処理した。混合物をCHCl3-MeOH（およそ20：1）で抽出した。集めた抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮し、標記化合物60 mgを白色固体として得た。
1H NMR δ(DMSO-d6) 9.82 (1H, brs), 7.24-7.14 (4H, m), 6.40 (2H, brs), 4.13 (2H, t), 3.68-3.60 (2H, m), 3.63 (2H, s), 3.61 (3H, s), 3.56 (1H, d), 3.44 (1H, d), 2.50-2.36 (4H, m), 2.29-2.20 (1H, m), 2.16 (3H, s), 1.84-1.72 (3H, m), 1.42-1.33 (2H, m), 0.89 (3H, t).
【０１５０】
実施例25
メチル (4-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1'-メチル-1,4'-ビピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート
【化４４】
メチル(4-ホルミルフェニル)アセテートを用いた実施例1の方法およびN-メチルピペリドンを用いた実施例5の方法を用いて標記化合物を製造した。収率41mg.
1H NMR δ(DMSO- d6) 9.81 (1H, brs), 7.24 (2H, d), 7.14 (2H, d), 6.38 (2H, s), 4.12 (2H, t), 3.66-3.60 (7H, m), 3.53 (2H, s), 2.84 (2H, d), 2.75 (2H, d), 2.45 (2H, t), 2.35-2.32 (1H, m), 2.10-2.06 (4H, m), 1.96 (2H, t), 1.79-1.73 (4H, m), 1.65 - 1.58 (6H, m), 1.41-1.32 (6H, m), 0.90 (3H, t).
【０１５１】
実施例26
メチル (4-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-プロピルアゼチジン-3-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート
【化４５】
イソブチルアルデヒドを用いた実施例20の方法により標記化合物を製造した。
1H NMR δ(DMSO-d6) 9.83 (1H, brs), 7.19-7.12 (4H, m), 6.39 (2H, brs), 4.14 (2H, t), 3.67-3.61 (2H, m), 3.64 (2H, s), 3.61 (3H, s), 3.40 (2H, s), 3.28-3.22 (2H, m), 3.13-3.07 (2H, m), 2.28-2.09 (4H, m), 1.82-1.74 (2H, m), 1.67-1.59 (2H, m), 1.43-1.32 (2H, m), 1.26-1.16 (2H, m), 0.91 (3H, t), 0.80 (3H, t).
【０１５２】
実施例27
メチル [4-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][(3S)-1-メチルピロリジン-3-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート
【化４６】
(3S)-(3-Boc-アミノ)ピロリジンを用いて実施例24の方法により標記化合物を製造した。
1H NMR δ(DMSO-d6) 9.82 (1H, brs), 7.17-7.11 (4H, m), 6.40 (2H, brs), 4.14 (2H, t), 3.67-3.62 (2H, m), 3.64 (2H, s), 3.60 (3H, s), 3.40 (2H, s), 3.32-3.24 (2H, m), 3.14-3.06 (2H, m), 2.60-2.54 (2H, m), 2.28-2.23 (2H, m), 2.10-2.05 (2H, m), 1.82-1.74 (2H, m), 1.68-1.58 (2H, m), 1.49-1.24 (5H, m), 0.91 (3H, t), 0.94-0.83 (1H, m), 0.78 (6H, d).
【０１５３】
生物学的アッセイ
ヒトTLR7アッセイ
pNiFty2-SEAPレポータープラスミドをすでに安定に発現しているHEK293細胞系にて組換えヒトTLR7を安定に発現させ；レポーター遺伝子の積分を抗生物質ゼオシンによる選択により維持した。ヒトTLR7の最も一般的な変異体配列（EMBL配列AF240467により示される）を哺乳動物細胞発現ベクターpUNOにクローン化し、このレポーター細胞系にトランスフェクトした。安定な発現を有するトランスフェクタントを抗生物質ブラストサイジンを用いて選択した。このレポーター細胞系において、分泌したアルカリ性ホスファターゼ（SEAP）の発現は、近接ELAM-1プロモーターと組み合わせた５つのNFkB部位を含むNFkB/ELAM-1複合プロモーターにより制御される。TLRシグナリングはNFkBの転位を引き起こし、プロモーターの活性化はSEAP遺伝子の発現をもたらす。TLR7特異的活性化は、0.1% (v/v)ジメチルスルホキシド（DMSO）の存在下、終夜37℃にて細胞を標準的化合物でインキュベーションした後、産生されたSEAPのレベルを測定することにより評価した。化合物によるSEAP産生の濃度依存誘発を、化合物の最小有効濃度の対数として表現し、SEAP放出を誘発した（pMEC）。
実施例10の化合物： pMEC 8.4
実施例14の化合物： pMEC 7.7
実施例17の化合物： pMEC 9.1
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アデニン誘導体、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物および治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
免疫系は先天免疫および後天免疫からなり、これらはともに細菌感染からホストを保護するために協力して働く。先天免疫は免疫細胞の細胞表面に発現されるトール様レセプター（TLR）を通して保存病原体関連分子パターンを認識することができることが示されている。次いで侵入した病原体の認識は、サイトカイン生成（インターフェロンアルファ（IFNα）など）および食細胞における副刺激分子の上方調節を引き起こし、T細胞機能の調節をもたらす。従って、先天免疫は後天免疫に密接に関連しており、獲得反応の発症および調整に影響しうる。
【０００３】
TLRは、NH2-末端細胞外ロイシンに富む繰り返しドメイン（LRR）およびToll/IL-1レセプター（TIR）ホモロジードメインと称される保存領域を含むCOOH-末端細胞内テールにより特徴付けられるI型膜貫通レセプターのファミリーである。細胞外ドメインは種々の数のLRRを含んでおり、これはリガンド結合に関与すると考えられる。１１のTLRは現在までヒトおよびマウスにて記載されている。それらは互いにリガンド特異性、発現パターンおよび誘発されうる標的遺伝子にて異なる。
【０００４】
TLR（免疫反応調節剤（IRMS）とも称される）により作用するリガンドは、例えば生殖器疣を治療するための生成物イミキモド（Imiquimod）を含む米国特許番号4689338記載のイミダゾキノリン誘導体、および国際公開公報WO 98/01448およびWO 99/28321記載のアデニン誘導体を発展させている。
【０００５】
この特許出願は、ウイルス性またはアレルギー性疾患および癌の治療に有用なTLR7により作用する免疫調節特性を有する9-置換-8-オキソアデニン化合物のクラスを記載する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
それゆえ本発明に従って、式(I)：
【化１】
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物：
［式中、
R1は水素、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、C2-C5アルコキシカルボニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C6-C10アリール、C5-C10ヘテロアリールまたはC3-C8シクロアルキル基であり、それぞれの基は適宜、独立してハロゲン、ヒドロキシル、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C5アルコキシカルボニル、アミノ（NH2）および(ジ)-C1-C6アルキルアミノから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Y1は単結合またはC1-C6アルキレンであり；
X1は単結合または酸素もしくは硫黄原子またはスルホニル（SO2）またはNR3であり；
Z1はC2-C6アルキレンまたはC3-C8シクロアルキレン基であり、それぞれは適宜少なくとも一のヒドロキシルで置換されていてもよく；
X2はNR4、CONR4、NR4CO、SO2NR4、NR4SO2、NR4CONR5またはNR5CONR4であり；
Y2は単結合またはC1-C6アルキレンであり；
Y3は単結合またはC1-C6アルキレンであり；
nは0、1または2の整数であり；
【０００７】
Rはそれぞれ、独立してハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、アミノ（NH2）、(ジ)-C1-C6アルキルアミノ、C1-C6アルキルアミノ、または環窒素原子と適宜独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１以上のさらなるヘテロ原子を含むC4-C7飽和ヘテロ環であり、該ヘテロ環は適宜独立してハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C2-C5アルキルカルボニルおよびC2-C5アルコキシカルボニルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
R2は水素またはC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルまたはC3-C8シクロアルキル基であり、それぞれの基は適宜独立してハロゲン、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、C2-C10アシルオキシ、アミノ（NH2）、(ジ)-C1-C6アルキルアミノ、および環窒素原子と適宜独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１以上のさらなるヘテロ原子を含むC4-C7飽和ヘテロ環から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、次いで該ヘテロ環は適宜独立してハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C2-C5アルキルカルボニルおよびC2-C5アルコキシカルボニルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
R3は水素またはC1-C6アルキルであり；
R4はNR6環基を含む3〜8員飽和ヘテロ環であり；
R5は水素またはC1-C6アルキルまたはC3-C6シクロアルキル基であり、それぞれは適宜独立してハロゲン、ヒドロキシルおよびNR7R8から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
【０００８】
R6は水素、CO2R9、SO2R9、COR9、SO2NR10R11、CONR10R11、NR9環基を含む3〜8員飽和ヘテロ環、または
(i) C6-C10アリールまたはC5-C10ヘテロアリール基（ここに、それぞれは適宜独立してハロゲン、シアノ、オキソ、カルボキシル、S(O)mR12、OR13、SO2NR13R14、CONR13R14、NR13R14、NR13SO2R12、NR13CO2R12、NR13COR12、C1-C6アルキルおよびC1-C3ハロアルキルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）または
(ii) C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルまたはC3-C8シクロアルキル基（ここに、それぞれは適宜独立してハロゲン、シアノ、C3-C8シクロアルキル、OR15、S(O)pR16、CO2R17、NR18R19、CONR18R19、NR18COR16、SO2NR18R19、NR18SO2R16および上記(i)に定義されている基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）であり；
R7およびR8はそれぞれ独立して水素、C1-C6アルキルまたはC3-C6シクロアルキルであるか、または
R7およびR8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、硫黄およびスルホニルから選択される少なくとも一つのヘテロ原子またはヘテロ基を含む3〜8員飽和ヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は適宜独立してハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、OR23、S(O)qR23、NR24R25、C1-C6アルキルおよびC3-C8シクロアルキルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
R13、R14、R15、R17、R20、R21、R24、R25、R26およびR27はそれぞれ独立して水素、C1-C6アルキルまたはC3-C6シクロアルキルであり；
R9、R16およびR23はそれぞれ独立してC1-C6アルキルまたはC3-C6シクロアルキル基であり、それぞれは適宜独立してハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシルおよびNR20R21から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
【０００９】
R10のいずれかは水素またはC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルまたはC3-C8シクロアルキル基であり、それぞれは適宜独立してハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、OR23、S(O)qR23、NR24R25およびC3-C8シクロアルキルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
R11は水素またはC1-C6アルキルまたはC3-C6シクロアルキル基であり、それぞれは適宜独立してハロゲン、ヒドロキシルおよびNR26R27から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいか、または
R10およびR11はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、硫黄およびスルホニルから選択される少なくとも一つのヘテロ原子またはヘテロ基を含む3〜8員飽和ヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は適宜独立してハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、OR23、S(O)qR23、NR24R25、C1-C6アルキルおよびC3-C8シクロアルキルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
R12はC1-C6アルキルまたはC3-C6シクロアルキルであり；
R18およびR19はそれぞれR10およびR11について定義されているとおりであり；
m、pおよびqはそれぞれ独立して0、1または2の整数であり；
AはC6-C10アリールまたはC5-C12ヘテロアリール基である］が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本明細書の文脈において、特に明記されなければ、置換基におけるアルキル置換基またはアルキル部分は直鎖または分枝鎖であることができる。C1-C6アルキル基／部分の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチルおよびn-ヘキシルが挙げられる。同様に、アルキレン基／部分は直鎖または分枝鎖であることができる。C1-C6アルキレン基／部分の例としては、メチレン、エチレン、n-プロピレン、n-ブチレン、n-ペンチレン、n-ヘキシレン、1-メチルエチレン、2-メチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1-エチルエチレン、2-エチルエチレン、1-、2-または3-メチルプロピレンおよび1-、2-または3-エチルプロピレンが挙げられる。C1-C6ハロアルキルまたはC1-C6ハロアルコキシ置換基／部分は、少なくとも一つのハロゲン原子、例えば１、２、３、４または５のハロゲン原子を含み、その例としてはトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシまたはペンタフルオロエチルが挙げられる。ジ-C1-C6アルキルアミノまたはアルキルカルボニル基／部分におけるアルキル基は互いに同一または異なることができる。C1-C6ヒドロキシアルキルまたはC1-C6ヒドロキシアルコキシ置換基／部分は少なくとも一つのヒドロキシル基、例えば１、２または３のヒドロキシル基を含むであろう。アリールまたはヘテロアリール置換基／部分は、単環式または２以上の環が縮合している多環式（例えば二環式または三環式）であることができる。ヘテロアリール基／部分は、窒素、酸素および硫黄から選択される少なくとも一つの環ヘテロ原子（例えば独立して１、２、３または４の環ヘテロ原子）を含むだろう。アリールおよびヘテロアリール基／部分の例としては、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、インドリル、イソインドリル、キノリル、イソキノリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリルおよびオキサゾリルが挙げられる。
【００１１】
C2-C10アシルオキシ基／部分は、C2-C5アルキルカルボニルオキシ基、C2-C5アルケニルカルボニルオキシ基、C2-C5アルキニルカルボニルオキシ基、C6-C9アリールカルボニルオキシ基またはC5-C9ヘテロアリールカルボニルオキシ基により例示され、それぞれは適宜独立してハロゲン、ヒドロキシル、C1-C3アルコキシ、または適宜ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、OR23、S(O)qR23もしくはC1-C6アルキルで置換されていてもよいフェニル環から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいが、但し、アシルオキシ基における炭素原子の総数は10を超えない。
【００１２】
好ましくは、R1は水素である。
好ましくは、Y1はC1-C6アルキレン、より好ましくはC4アルキレンである。
好ましくは、X1は酸素である。
好ましくは、Z1はC2-C6アルキレン、より好ましくは(CH2)3である。
好ましくは、X2はNR4である。好ましくは、R4はNR6環基を含む4〜6員飽和ヘテロ環である。好ましくは、R6基としては、本明細書に例示されているもの、例えば水素、COMe、(CH2)2OH、(CH2)3OH、メチル、エチル、CH2CO2-t-ブチル、CH2CO2H、ベンジル、CH2CO2Me、イソ-プロピル、イソ-ブチル、CH2CN、(CH2)2CN、(CH2)3CN、(CH2)3CO2ブチルおよび(CH2)3CO2Hが挙げられる。
【００１３】
好ましくは、Y2はC1-C6アルキレン、より好ましくはCH2基である。
好ましくは、AはC6-C10アリール、より好ましくはフェニルである。
好ましくは、Rは水素である。
好ましくは、Y3はC1-C6アルキレン、より好ましくはCH2である。
好ましくは、R2はC1-C6アルキル、より好ましくはメチルである。
【００１４】
本発明化合物の例としては：
メチル (3-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](ピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート、
メチル [3-({(1-アセチルピペリジン-4-イル)[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート、
メチル [3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート、
メチル [3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][1-(3-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート、
メチル (3-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート、
メチル (3-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-エチルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート、
メチル [3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート、
(4-{[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ベンジル]アミノ}ピペリジン-1-イル)酢酸、
メチル (3-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート、
メチル (3-{[[4-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)ブチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート、
メチル (3-{2-[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-2-オキソエチル}フェニル)アセテート、
メチル [3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][(3R)-1-ベンジルピロリジン-3-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート、
メチル (3-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-イソプロピルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート、
メチル [3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][1-(シアノメチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート、
メチル [3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][1-(2-シアノエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート、
メチル [3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][1-(3-シアノプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート、
tert-ブチル 4-(4-{[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ベンジル]アミノ}ピペリジン-1-イル)ブタノエート、
4-(4-{[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ベンジル]アミノ}ピペリジン-1-イル)ブタン酸、
メチル (3-{[{3-[6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル]プロピル}(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート、
メチル (4-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-メチルアゼチジン-3-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート、
メチル (4-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-エチルアゼチジン-3-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート、
メチル (4-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-イソプロピルアゼチジン-3-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート、
メチル (4-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-イソブチルアゼチジン-3-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート、
メチル [4-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート、
メチル (4-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1'-メチル-1,4'-ビピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート、
メチル (4-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-プロピルアゼチジン-3-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート、
メチル [4-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][(3S)-1-メチルピロリジン-3-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート、およびそのいずれかの医薬的に許容される塩が挙げられる。
【００１５】
本発明はさらに、式(I)の化合物の製造方法を提供する。
【００１６】
X2がNR4である式(I)の化合物は、適宜１以上の以下の処理：
・得られた化合物のさらなる本発明化合物への変換
・いずれかの保護基の除去
・化合物の医薬的に許容される塩の形成
を行った後、式(II)：
【化２】
（II）
［式中、n、Y1、Y2、Y3、X1、A、Z1、R、R1およびR2は式(I)について定義されているとおりであり、BはNH環基を含む3〜8員飽和ヘテロ環として定義される］
で示される化合物を式：
【化３】
［式中、L1は脱離基（例えばハロゲン、メシレートまたはトリフレート）であり、R6は式(I)に定義されているとおりである］
で示される化合物と反応させることにより製造することができる。
【００１７】
反応は、NMP、DMF、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランなどの有機溶媒中、通常適切な塩基（例えばトリエチルアミン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）の存在下、例えば0〜150℃の範囲の温度にて都合良く行うことができる。
【００１８】
あるいは、式(I)の化合物（ここに、X2はNR4である）は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、式(II)の化合物を適当なアルデヒドまたはケトンと反応させることにより製造することができる。
【００１９】
(a) 式(II)の化合物は、適切な還元剤（例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下、式(IV)：
【化４】
（IV）
［式中、Y1、X1、Z1、R1およびBは式(II)に定義されているとおりであり、Pは窒素保護基（例えばtert-ブトキシカルボニル）である］
で示される化合物を式(V)：
【化５】
(V)
［式中、Y4は結合またはC1-C5アルキレン基であり、n、A、Y3、RおよびR2は式(I)に定義されているとおりである］
で示される化合物と反応させること；または
【００２０】
(b) 適切な塩基（例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム）の存在下、上記(a)に定義されている式(IV)の化合物を式：
【化６】
(VI)
［式中、L2は脱離基（例えばハロゲン、メシレートまたはトリフレート）であり、n、A、Y2、Y3、RおよびR2は式(I)に定義されているとおりである］
で示される化合物と反応させることにより、製造することができる。
【００２１】
工程(a)において、反応は、1-メチル-2-ピロリジノン、1,2-ジクロロエタンまたはテトラヒドロフランなどの有機溶媒中、例えば0〜150℃の範囲の温度にて、都合良く行うことができる。
工程(b)において、反応は、アセトニトリル、1-メチル-2-ピロリジノンまたはN,N-ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、例えば0〜150℃の範囲の温度にて、都合良く行うことができる。
工程(a)または(b)に従い、窒素保護基は既知文献の方法を用いて除去される。
【００２２】
式(IV)の化合物は、式(VII)：
【化７】
［式中、Y1、X1、Z1およびR1は式(I)に定義されているとおりである］
で示される化合物を式(VIII)：
【化８】
(VIII)
［式中、Bは3〜8員飽和ヘテロ環として定義されており、Pは窒素保護基（例えばtert-ブトキシカルボニル）として定義されている］
で示される化合物と反応させることにより製造することができる。
反応は、還元剤（例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下、NMP、1,2-ジクロロエタン、メタノールまたはテトラヒドロフランなどの有機溶媒中、例えば0〜150℃の範囲の温度にて都合良く行うことができる。酢酸などの酸の存在もまた、有利であることができる。
【００２３】
あるいは、式(II)の化合物は、式(IV)の化合物の製造について記載されるものと同一の条件下、式(IX)：
【化９】
(IX)
［式中、n、Y1、Y2、Y3、X1、A、Z1、R、R1およびR2は式(I)について定義されているとおりである］
で示される化合物を式(VIII)の化合物と反応させた後、窒素保護基を脱保護することにより製造することができる。
【００２４】
式(IX)の化合物は、(a)および(b)に記載のものと同一の条件下、式(VII)の化合物を式(V)または(VI)の化合物と反応させることにより製造することができる。
【００２５】
式(I)の化合物は、工程(a)における式(IV)の化合物の製造について記載されているものと同一の条件下、式(IX)の化合物を式(X)：
【化１０】
(X)
［式中、Bは3〜8員飽和ヘテロ環として定義されており、R6は式(I)について定義されている］
で示される化合物と反応させることにより製造することができる。
【００２６】
式(I)の化合物は、式(IV)の化合物の製造について定義されているものと同一の条件下、式(XI)：
【化１１】
(XI)
［式中、Y1、X1、Z1、R1およびR6は式(I)に定義されているとおりであり、Bは3〜8員飽和ヘテロ環として定義されている］
で示される化合物を式(V)または(VI)の化合物と反応させることにより製造することができる。
【００２７】
式(IV)または(XI)の化合物（ここに、X1はOである）は、以下の反応式：
【化１２】
で示されるように製造することができる。
【００２８】
式(B)の化合物は、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジグライム、アセトニトリルなどの有機溶媒または先の溶媒のいずれかの水性混合物中、式(A)の化合物をアンモニアと反応させることにより製造する。反応は、オートクレーブ中、例えば20〜200℃の範囲の温度にて行うことができる。
【００２９】
式(C)の化合物は、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、ジグライム、N,N-ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの有機溶媒中、好ましくは上昇温度、例えば20〜150℃の範囲の温度にて、式(B)の化合物を式：
【化１３】
で示されるアルコールと反応させることにより製造することができる。あるいは、ナトリウムなどのアルカリ金属は、C1-C6アルカノールに溶解した後、式(B)の化合物と、好ましくは上昇温度、例えば20〜150℃の範囲の温度にて反応させることができる。
【００３０】
式(D)の化合物は、式(C)の化合物を臭素化することにより製造する。反応は、四塩化炭素、塩化メチレン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸または二硫化炭素などの有機溶媒中、臭素、過臭化水素酸（hydroperbromic acid）またはN-ブロモスクシンイミドなどの臭素化剤を用いて行うことができる。反応温度は一般に、0℃〜溶媒の沸点の範囲であろう。
【００３１】
式(E)の化合物は、メタノールなどの有機溶媒中、例えば20〜150℃の範囲の温度にて、式(D)の化合物をナトリウムメトキシドと反応させることにより製造する。
【００３２】
式(F)の化合物は、メタノールなどの有機溶媒中、式(E)の化合物をトリフルオロ酢酸などの酸で処理することにより得ることができる。
【００３３】
式(G)の化合物は、式(F)の化合物を式L3-Z1-L3の化合物（ここに、L3はハロゲン、メシレートまたはトリフレートなどの脱離基であり、Z1は式(I)に定義されているとおりである）と反応させることにより製造する。反応は、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルなどの有機溶媒中、塩基存在下、好ましくは室温（20℃）にて行うことができる。アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム；アルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸カルシウム；金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム；金属水素化物、例えば水素化ナトリウム；または金属アルコキシド、例えばカリウムt-ブトキシドなどの塩基を用いることができる。
【００３４】
式(H)の化合物は、式(G)の化合物を酸で処理することにより得ることができる。反応は、塩酸、臭化水素酸もしくは硫酸などの無機酸、またはトリフルオロ酢酸などの有機酸のいずれかを用いてメタノールなどの有機溶媒中、行うことができる。
【００３５】
式(IV)または(XI)の化合物は、式(H)の化合物を式(XIII)または(XIV)：
【化１４】
［式中、R6は式(I)に定義されているとおりであり、Bは3〜8員飽和ヘテロ環として定義されており、Pは窒素保護基である］
で示されるアミンと反応させることにより製造することができる。
反応は、過剰のアミンを用いて、好ましくは上昇温度、例えば0〜150℃の範囲の温度にてアセトニトリルまたはN,N-ジメチルホルムアミドなどの有機溶媒中、行うことができる。
【００３６】
式(IV)および(XI)の化合物はまた、工程(a)における式(IV)の化合物の製造について記載のものと同一の条件下、式(VIII)または(X)の化合物を式：
【化１５】
［式中、Y1、X1、Z1およびR1は式(I)に定義されているとおりである］
で示される化合物と反応させることにより製造することもできる。
【００３７】
式(XV)の化合物は、上記に定義されている式(F)の化合物を式(XVI)：
L4-Z1-N-P
［式中、L4は脱離基（例えばハロゲン、メシレートまたはトリフレート）であり、Pは窒素保護基（例えばブトキシカルボニル）であり、Z1は式(I)に定義されているとおりである］
で示される化合物と反応させた後、窒素保護基Pを除去し、置換基-OCH3中の酸素保護基を除去することにより得ることができる。
【００３８】
式(F)の化合物と式(XVI)の化合物の反応は、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルなどの有機溶媒中、塩基存在下、例えば0〜150℃の範囲の温度にて行うことができる。用いられる塩基は、アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム；アルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸カルシウム；金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム；金属水素化物、例えば水素化ナトリウム；または金属アルコキシド、例えばカリウムtert-ブトキシドであることができる。保護基の除去は、当分野に知られている方法により行うことができる。
【００３９】
式(I)の化合物（ここに、X2はNR4COまたはNR4SO2である）は、式(XI)の化合物を式(XVII)または(XVIII)：
【化１６】
［式中、n、A、Y2、Y3、RおよびR2は式(I)にて定義されているとおりであり、L5はハロゲンまたは活性化ヒドロキシル（例えばEDCまたはHATUなどのカップリング剤によるカルボン酸の処理）などの脱離基である］
で示される化合物と反応させることにより製造することができる。
L5がハロゲンであるとき、反応は、DCMなどの有機溶媒中、好ましくは0〜溶媒の沸点の範囲の温度にてトリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基と行うことができる。
L5が活性化ヒドロキシルであるとき、反応は、DMFまたはTHFなどの有機溶媒中、好ましくは0〜50℃の範囲の温度にて行うことができる。
HOBtなどの添加物およびN,N-ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基は、有利であることができる。
【００４０】
式(I)の化合物はまた、以下の反応式：
【化１７】
で示される経路により製造することもできる。
【００４１】
式(K)の化合物は、式(J)の化合物を式(XIX)：
【化１８】
［式中、L3はハロゲン、メシレートまたはトリフレートなどの脱離基であり、Z1は式(I)に定義されているとおりであり、P1はアセテートまたはシリルなどの酸素保護基である］
で示される化合物と反応させることにより製造することができる。反応は、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルなどの有機溶媒中、塩基存在下、好ましくは室温（20℃）にて行うことができる。アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム；アルカリ土類金属炭酸塩、例えば炭酸カルシウム；金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム；金属水素化物、例えば水素化ナトリウム；または金属アルコキシド、例えばカリウムt-ブトキシドなどの塩基を用いることができる。次いで、酸素保護基を除去し、アルコールを提供する。
【００４２】
式(L)の化合物は、式(K)の化合物と式(XX)の化合物の標準的な光延反応、次いでノシレート基：
【化１９】
(XX)
の除去により製造することができる。
【００４３】
ノシレート基は、2-メルカプトエタノールおよび炭酸カリウムなどの塩基を用いてDMF中、上昇温度にて除去することができる。
【００４４】
式(M)の化合物は、上記と同様の条件下、式(L)の化合物を式(V)または(VI)の化合物で処理することにより製造することができる。
【００４５】
式(N)の化合物は、式(M)の化合物を窒素保護基の脱保護により処理した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムまたはシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤の存在下、適当なアルデヒドまたはケトンと反応させることにより製造することができる。
【００４６】
式(I)の化合物は、メタノール中HClを用いたメチル基の脱保護により、式(N)の化合物から得ることができる。
【００４７】
式(III)、(V)、(VI)、(VIII)、(X)、(XII)、(XIII)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)および(XX)の化合物は、市販されているか、文献にて知られているか、または既知の技術を用いて製造することができる。新規中間体は本発明のさらなる態様を形成する。
【００４８】
式(I)の化合物は、さらに標準的な手順を用いて式(I)の化合物に変換することができる。例えば式(I)の化合物（ここに、R2＝メチル）は、例えば20〜78℃の範囲の温度にて塩化水素のエタノール溶液で処理することにより式(I)の化合物（ここに、R2＝エチル）に変換することができる。
【００４９】
本発明の方法において、試薬中のヒドロキシルまたはアミノ基などのいくつかの官能基は保護基により保護する必要があってよいことは当業者により認識されよう。従って、式(I)の化合物の製造は適当な段階における１以上の保護基の除去を含むことができる。
【００５０】
官能基の保護および脱保護は、文献（「Protective Groups in Organic Chemistry」, J.W.F. McOmie編, Plenum Press (1973)および「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第3版, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience (1999)）に記載される。
【００５１】
上記式(I)の化合物は、その医薬的に許容される塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩またはp-トルエンスルホン酸塩などの酸付加塩に変換することができる。
【００５２】
式(I)の化合物は、立体異性体にて存在しうる。本発明は、式(I)の化合物のすべての幾何異性体および光学異性体（アトロプ異性体など）およびそのラセミ体などの混合物の使用を包含することが理解されよう。互変異性体およびその混合物の使用もまた、本発明の態様を形成する。鏡像異性的に純粋な形態が特に所望である。
【００５３】
式(I)の化合物およびそれらの医薬的に許容される塩は医薬として、具体的にはトール様レセプター（特にTLR7）活性のモジュレータとして活性を有し、従って以下の疾患の治療に用いることができる：
１．呼吸器系疾患として、間欠性および持続性のあらゆる重篤度の喘息（例えば、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、運動誘発性喘息、薬物（例えばアスピリンおよびNSAID）誘発性喘息および粉塵誘発性喘息、およびその他の原因による気道過敏症；慢性閉塞性肺疾患（COPD）；気管支炎（例えば感染性気管支炎および好酸球増加性の気管支炎）；気腫；気管支拡張症；のう胞性線維症；サルコイドーシス；農夫肺および関連疾患；過敏性肺炎；肺線維症（例えば原因不明性線維化肺胞炎、特発性の間質性肺炎、抗新生物療法、および結核菌およびアスペルギルスおよび他の真菌感染症を含む慢性感染症に起因する線維症）；肺移植による合併症；血管性および血栓性の肺脈管の疾患、および肺高血圧症；気道の炎症および分泌物による慢性の咳および医原性の咳の治療を含む鎮咳作用；薬物性鼻炎および血管運動性鼻炎を含む、急性および慢性の鼻炎；神経性の鼻炎（花粉症）を含む通年性および季節性のアレルギー性鼻炎；鼻のポリープ；感冒症および呼吸器系のシンシチウムウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス（SARSを含む）およびアデノウイルスによる感染症を含む急性のウイルス感染；
【００５４】
２．皮膚疾患として、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎または他の湿疹性皮膚炎、および遅発性過敏反応；植物性および光学性の皮膚炎；脂漏性皮膚炎、ヘルペス性皮膚炎、扁平苔癬、硬化性萎縮性苔癬、壊疽性膿皮症、皮膚の類肉腫、円板状エリテマトーデス、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性浮腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚性の好酸球増加症、円形脱毛症、男性型脱毛、スウィーツ症候群、ウェーバー−クリスチャン症候群、多形性紅斑；感染性および非感染性の蜂巣炎；皮下脂肪組織炎；皮膚リンパ腫、非メラノーマ性の皮膚癌および他の形成異常の病変；固定の薬疹を含む薬物誘発性疾患；
【００５５】
３．眼疾患として、眼瞼炎；通年性および季節性のアレルギー性結膜炎を含む結膜炎；虹彩炎；前後部ブドウ膜炎；脈絡膜炎；自己免疫、変性または炎症を伴う網膜の疾患；交感性眼炎を含む眼炎；類肉腫症；ウイルス性、真菌性および細菌性の感染症；
【００５６】
４．尿生殖器の疾患として、間質性および糸球体腎炎を含む腎炎；ネフローゼ症候群；急性および慢性（間質性）の膀胱炎およびハンナー潰瘍を含む膀胱炎；急性および慢性の尿道炎、前立腺炎、精巣上体炎、卵巣炎および卵管炎；外陰膣炎；ペーロニ病；勃起障害（男性および女性）；
【００５７】
５．同種移植の拒絶反応として、例えば腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、皮膚もしくは角膜の移植後または輸血後の急性および慢性の拒絶反応；または慢性の移植片対ホスト疾患；
【００５８】
６．慢性関節リウマチ、過敏性腸症候群、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、橋本病、グレーヴス病、アジソン病、糖尿病、特発性血小板減少性紫斑病、好酸球性筋膜炎、高IgE症候群、抗リン脂質症候群およびセザリー症候群などの他の自己免疫疾患およびアレルギー性疾患；
【００５９】
７．癌疾患として、前立腺癌、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵臓癌、大腸および結腸癌、胃癌、皮膚癌および脳の腫瘍、およびホジキンリンパ腫および非ホジキンリンパ腫などの骨髄（白血病を含む）およびリンパ球増殖系の悪性腫瘍などの、一般的な癌の治療；ならびに転移疾患、腫瘍再発および腫瘍随伴症候群の予防および治療；および
【００６０】
８．感染症として、生殖器疣、尋常性疣贅、足底疣贅、B型肝炎、C型肝炎、単純ヘルペスウイルス疾患、伝染性軟属腫、痘瘡、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、ヒトパピローマウイルス（HPV）、サイトメガロウイルス（CMV）、水痘帯状疱疹ウイルス（VZV）、リノウイルス、アデノウイルス、コロナウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルスによるウイルス性疾患；結核およびマイコバクテリウムアビウム、ハンセン病などの細菌性疾患；真菌、クラミジア、カンジダ、アスペルギルスによる感染症、クリプトコッカス髄膜炎、カリニ肺炎、クリプトスポリジウム症、ヒストプラズマ症、トキソプラズマ症、トリパノソーマによる感染症およびリーシュマニア症などの他の感染症。
【００６１】
従って本発明は、本明細書に治療における使用について定義されている式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を提供する。
【００６２】
さらなる態様において、本発明は本明細書に治療における使用のための医薬の製造において定義されている式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩の使用を提供する。
【００６３】
本明細書において、用語「治療」はまた、具体的に逆の示唆がなければ、「予防」も含む。用語「治療の」および「治療的」はそれに応じて解釈されるべきである。
【００６４】
予防は、問題の疾患または病態の前の発作に苦しんでいるか、そうでなければその危険性が増大したと考えられるヒトの治療に特に関係することが期待される。特定の疾患または病態を発症する危険性のあるヒトとしては一般に、疾患もしくは病態の家族歴を有するもの、または疾患もしくは病態を特に発症しやすいことが遺伝的な試験もしくはスクリーニングにより同定されているものが挙げられる。
【００６５】
特に本発明化合物は、喘息、COPD、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、癌、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HPV、細菌性感染症および皮膚病の治療に用いることができる。
【００６６】
本発明はさらに、本明細書に定義されている治療的有効量の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩をそれを必要とする患者に投与することを含む、閉塞性気道疾患または病態（例えば喘息またはCOPD）を治療するか、またはその危険性を軽減する方法を提供する。
【００６７】
上記治療的使用について、投与量はもちろん、用いられる化合物、投与形態、所望の治療および指示される障害に応じて変化するだろう。例えば、本発明化合物の日用量は吸入される場合には、0.05マイクログラム／体重キログラム（μg/kg）〜100マイクログラム／体重キログラム（μg/kg）の範囲であることができる。あるいは、化合物が経口投与される場合には、本発明化合物の日用量は0.01マイクログラム／体重キログラム（μg/kg）〜100ミリグラム／体重キログラム（mg/kg）の範囲であることができる。
【００６８】
式(I)の化合物およびその医薬的に許容される塩はそれ自体で用いることができるが、一般には式(I)の化合物／塩（有効成分）が医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と関連している医薬組成物の形態にて投与されよう。適切な医薬製剤の選択および製造のための従来の手順は、例えば文献（「Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs」, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988）に記載されている。
【００６９】
投与形態に応じて、医薬組成物は、好ましくは0.05〜99 %w（重量百分率）、より好ましくは0.05〜80 %w、さらにより好ましくは0.10〜70 %w、さらにより好ましくは0.10〜50 %wの有効成分を含み、すべての重量百分率は全組成物に基づく。
【００７０】
本発明はまた、本明細書に定義されている式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体とともに含む、医薬組成物も提供する。
【００７１】
本発明はさらに、本明細書に定義されている式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。
【００７２】
医薬組成物は、局所的（例えば皮膚または肺および／または気道）に、例えばクリーム剤、溶液剤、懸濁剤、ヘプタフルオロアルカン（HFA）エアロゾルおよび乾燥粉末製剤の形態にて、例えばTurbuhaler（登録商標）として知られている吸入装置にて投与するか；あるいは全身的に、例えば錠剤、カプセル、シロップ、散剤または顆粒の形態における経口投与により；または溶液剤もしくは懸濁剤の形態における非経口投与により；または皮下投与により；または坐剤の形態における直腸投与により；または経皮的に投与することができる。
【００７３】
本発明化合物（医薬的に許容される塩を含む）の乾燥粉末製剤および圧縮HFAエアロゾルは、経口または鼻腔吸入により投与することができる。吸入のために、化合物は、望ましくは細かく分割される。細かく分割された化合物は、好ましくは10マイクロメートル（μm）未満の中央粒径を有し、C8-C20脂肪酸またはその塩（例えばオレイン酸）、胆汁塩、リン脂質、アルキル単糖類、ペルフルオロ化もしくはポリエトキシ化界面活性剤、または他の医薬的に許容される分散剤などの分散剤を用いて、プロペラント混合物にて懸濁することができる。
【００７４】
本発明化合物はまた、乾燥粉末吸入器を用いて投与することもできる。吸入器は単回投与または複数回投与吸入器であることができ、呼吸で作動する乾燥粉末吸入器であることができる。
【００７５】
一つの可能性は、細かく分割された本発明化合物を担体物質、例えば単糖類、二糖類または多糖類、糖アルコールまたは別のポリオールと混合することである。適切な担体は、糖、例えばラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトールおよびデンプンである。あるいは、細かく分割された化合物は別の物質によりコーティングすることができる。粉末混合物はまた、硬ゼラチンカプセルに調剤することもでき、それぞれは所望量の活性化合物を含む。
【００７６】
別の可能性は、吸入手順の間に細かく分割された粉末を砕けた球に処理することである。この球形化した粉末は、例えばTurbuhaler（登録商標）として知られている複数回投与吸入器の薬物容器（ここに、単位投与は次いで患者により吸入される所望の用量を測定する）に充填することができる。この系にて有効成分は、担体物質とともにまたはそれなしで患者に送達される。
【００７７】
経口投与について、本発明化合物は、アジュバントまたは担体、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール；デンプン、例えばジャガイモデンプン、トウモロコシデンプンもしくはアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えばゼラチンもしくはポリビニルピロリドン；および／または滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、蝋、パラフィンなどと混合した後、錠剤に圧縮することができる。コーティングされた錠剤が必要であるときには、上記のように製造されたコアは、例えばアラビアゴム、ゼラチン、滑石および二酸化チタンを含んでよい濃縮糖溶液でコーティングすることができる。あるいは、錠剤は、揮発容易性有機溶媒に溶解した適切なポリマーでコーティングすることができる。
【００７８】
軟ゼラチンカプセルの製造について、本発明化合物は、例えば植物油またはポリエチレングリコールと混合することができる。硬ゼラチンカプセルは、錠剤についての上記いずれかの賦形剤を用いて化合物の顆粒を含むことができる。本発明化合物の液体または半固体製剤はまた、硬ゼラチンカプセルに充填することができる。
【００７９】
経口適用のための液体製剤は、本発明化合物を含むシロップまたは懸濁剤、例えば溶液剤の形態であることができ、糖およびエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物によりバランスを保つ。そのような液体製剤は適宜、増粘剤または当業者に知られている他の賦形剤として着色剤、着香料、サッカリンおよび／またはカルボキシメチルセルロースを含んでいてもよい。
【００８０】
本発明化合物はまた、上記病態の治療のために用いられる他の化合物と併用投与することもできる。
【００８１】
それゆえ、本発明はさらに、本発明化合物または本発明化合物を含む医薬組成物もしくは製剤が同時にもしくは連続して投与されるか、または別の治療剤と組み合わせた製剤として投与される、上記１以上の病態の治療のための併用療法に関する。
【００８２】
特に、炎症性疾患COPD、喘息およびアレルギー性鼻炎の治療について、本発明化合物は、抗TNFモノクローナル抗体（例えばレミケード、CDP-870およびアダリムマブ）およびTNFレセプター免疫グロブリン分子（エンブレルなど）などの腫瘍壊死因子アルファ（TNF-アルファ）阻害剤；局所的または全身的に適用される非選択性シクロ-オキシゲナーゼCOX-1/COX-2阻害剤（ピロキシカム、ジクロフェナク、ナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェンなどのプロピオン酸、メフェナム酸などのフェナメート、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、フェニルブタゾンなどのピラゾロン、アスピリンなどのサリチル酸）、COX-2阻害剤（メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルマロコキシブ（lumarocoxib）、パレコキシブおよびエトリコキシブなど）；グルココルチコステロイド（局所、経口、筋肉内、静脈内または関節内経路により投与）；メトトレキセート、レフノミド；ヒドロキシクロロキン、d-ペニシラミン、オーラノフィンまたは他の非経口もしくは経口金製剤などの薬剤と混合することができる。
【００８３】
本発明はさらに、本発明化合物とロイコトリエン生合成阻害剤、ジレウトン；ABT-761；フェンレウトン；テポキサリン；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-置換)-チオフェン-2-アルキルスルホンアミド；2,6-ジ-tert-ブチルフェノールヒドラゾン；Zeneca ZD-2138などのメトキシテトラヒドロピラン；化合物SB-210661；L-739,010などのピリジニル-置換2-シアノナフタレン化合物；L-746,530などの2-シアノキノリン化合物；またはMK-591、MK-886およびBAY x 1005などのインドールもしくはキノリン化合物などの5-リポキシゲナーゼ（5-LO）阻害剤または5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（FLAP）アンタゴニストとの併用に関する。
【００８４】
本発明はさらに、本発明化合物とL-651,392などのフェノチアジン-3-1；CGS-25019cなどのアミジノ化合物；オンタゾラストなどのベンズオキサラミン；BIIL 284/260などのベンゼンカルボキシミドアミド；ザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト（MK-679）、RG-12525、Ro-245913、イラルカスト（CGP 45715A）およびBAY x 7195などの化合物からなる群から選択されるロイコトリエン（LT B4、LTC4、LTD4およびLTE4）についてのレセプターアンタゴニストとの併用に関する。
【００８５】
本発明はさらに、本発明化合物とテオフィリンおよびアミノフィリン；PDE4阻害剤、アイソフォームPDE4Dの阻害剤またはPDE5の阻害剤などの選択的PDEアイソザイム阻害剤を含むメチルキサンタニンなどのホスホジエステラーゼ（PDE）阻害剤との併用に関する。
【００８６】
本発明はさらに、本発明化合物と経口、局所的または非経口で適用される、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジンまたはミゾラスチンなどのヒスタミン1型レセプターアンタゴニストとの併用に関する。
【００８７】
本発明はさらに、本発明化合物と胃保護ヒスタミン2型レセプターアンタゴニストとの併用に関する。
【００８８】
本発明はさらに、本発明化合物とヒスタミン4型レセプターのアンタゴニストとの組合せに関する。
【００８９】
本発明はさらに、本発明化合物とプロピルヘキセドリン、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、塩酸トラマゾリンまたは塩酸エチルノルエピネフリンなどのアルファ-1／アルファ-2アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経作動薬との併用に関する。
【００９０】
本発明はさらに、本発明化合物とアトロピン、ヒオシン、グリコピロレート、イプラトロピウムブロミド、チオトロピウムブロミド、オキシトロピウムブロミド、ピレンゼピンまたはテレンゼピンなどのムスカリンレセプター（M1、M2およびM3）アンタゴニストを含む抗コリン剤との併用に関する。
【００９１】
本発明はまた、本発明化合物とイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトールテロールメシレートおよびピルブテロールなどの、ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト（ベータレセプターサブタイプ1-4を含む）との併用に関する。
【００９２】
本発明はまた、本発明化合物とナトリウムクロモグリケートまたはネドクロミルナトリウムなどのクロモンとの併用に関する。
【００９３】
本発明はまた、本発明化合物とインスリン様成長因子I型（IGF-1）模倣剤との併用に関する。
【００９４】
本発明はまた、本発明化合物とフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエートなどのグルココルチコイドとの併用に関する。
【００９５】
本発明はまた、本発明化合物とマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）、すなわち、ストロメリシン、コラゲナーゼおよびゼラチナーゼならびにアグリカナーゼ、特にコラゲナーゼ-1（MMP-1）、コラゲナーゼ-2（MMP-8）、コラゲナーゼ-3（MMP-13）、ストロメリシン-1（MMP-3）、ストロメリシン-2（MMP-10）およびストロメリシン-3（MMP-11）およびMMP-9およびMMP-12の阻害剤との併用に関する。
【００９６】
本発明はまた、本発明化合物とCCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10およびCCR11（C-Cファミリー）；CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4およびCXCR5（C-X-Cファミリー）およびCX3CR1（C-X3-Cファミリー）のアンタゴニストなどのケモカインレセプター機能調節剤との併用に関する。
【００９７】
本発明はまた、本発明化合物とサイトカインシグナル伝達経路上で作用する薬剤を含む、サイトカインまたはサイトカイン機能調節剤、例えばアルファ-、ベータ-およびガンマ-インターフェロン；IL1〜15を含むインターロイキン（IL）およびインターロイキンアンタゴニストまたは阻害剤との併用に関する。
【００９８】
本発明はまた、本発明化合物と免疫グロブリン（Ig）またはIg製剤または抗IgE（オマリズマブ）などのIg機能を調節するアンタゴニストもしくは抗体との併用に関する。
【００９９】
本発明はまた、本発明化合物とサリドマイドまたはその誘導体、レチノイド、ジトラノールまたはカルシポトリオールなどの全身または局所に投与される別の抗炎症剤との併用に関する。
【０１００】
本発明はさらに、本発明化合物とペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータ-ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシドなどの抗菌剤；アシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナマビルおよびオセルタマビルなどの抗ウイルス剤；インジナビル、ネルフィナビル、リトナビルおよびサクイナヴィルなどのプロテアーゼ阻害剤；ディダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビンもしくはジドブジンなどのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤；またはネビラピンもしくはエファビレンなどの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤などの抗ウイルス剤との併用に関する。
【０１０１】
本発明化合物はまた、癌治療のための治療剤として存在するものとの併用に用いることもでき、適切な治療剤としては例えば、以下のものが挙げられる：
（ｉ）内科的腫瘍学に用いられている抗増殖性薬剤／抗腫瘍剤またはその組合せ、例えばアルキル化剤（例えばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファンまたはニトロソウレア）；代謝拮抗剤（例えば5-フルオロウラシルまたはテガフールなどのフルオロピリミジン、ラルタイトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、ゲムシタビンまたはパクリタキセルなどのアンチフォレート）；抗腫瘍性抗生物質（例えばアドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン-C、ダクチノマイシンまたはミスラマイシンなどのアンスラサイクリン）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンもしくはビノレルビンなどのビンカアルカロイドまたはタキソールもしくはタキソトーレなどのタキソイド）；またはトポイソメラーゼ阻害剤（例えばエトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンまたはカンプトテシンなどのエピポドフィロトキシン）；
【０１０２】
（ｉｉ）抗エストロゲン剤（例えばタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンまたはヨードキシフェン）、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えばフルベストラント）、抗アンドロゲン剤（例えばビカルタミド、フルタミド、ニルタミドまたはシプロテロンアセテート）、LHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト（例えばゴセレリン、リュープロレリンまたはブセレリン）、プロゲストゲン（例えばメゲストロールアセテート）、アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールまたはエキセメスタン）または5α-レダクターゼ阻害剤（例えばフィナステリド）などの細胞増殖抑制剤；
（ｉｉｉ）癌細胞の浸潤を阻害する薬剤（例えばマリマスタットなどのメタロプロテイナーゼ阻害剤またはウロキナーゼプラスミノーゲン活性体受容体機能阻害剤）；
（ｉｖ）成長因子機能阻害剤、例えば成長因子抗体（例えば抗erbb2抗体トラスツズマブまたは抗erbb1抗体セツキシマブ［C225］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤またはセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤（例えばN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン（ゲフィチニブ, AZD1839）、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン（エルロチニブ, OSI-774）または6-アクリルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン（CI1033）などのEGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤）、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、または肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；
【０１０３】
（ｖ）血管新生阻害剤、例えば血管内皮細胞増殖因子の効果を阻害するもの（例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、国際公開公報WO97/22596、WO97/30035、WO97/32856またはWO98/13354に開示される化合物）、または別の機序で作用する化合物（例えばリノミド、インテグリンαvβ3機能阻害剤またはアンジオスタチン）；
（ｖｉ）血管損傷剤（vascular damaging agent）、例えばコンブレタスタチンA4または国際公開公報WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434もしくはWO02/08213に開示される化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法に用いられる薬剤、例えばISIS2503などの、上記のターゲットの一つに対するもの、抗rasアンチセンス；
（ｖｉｉｉ）遺伝子療法アプローチに用いられる薬剤、例えば異常p53または異常BRCA1もしくはBRCA2などの異常遺伝子を置き換えるアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌ニトロリダクターゼ酵素を用いるなどのGDEPT（遺伝子標的酵素プロドラッグ療法）アプローチ、および多剤耐性遺伝子療法などの化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を増大させるアプローチ；または
（ｉｘ）免疫療法アプローチに用いられる薬剤、例えば、インターロイキン2、インターロイキン4または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクションなどの患者の腫瘍細胞の免疫原性を増大するためのex-vivoおよびin-vivoアプローチ、T細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインでトランスフェクションされた樹状細胞などのトランスフェクションされた免疫細胞を用いるアプローチ、サイトカインでトランスフェクションされた腫瘍細胞系を用いるアプローチ、および抗イディオティピック抗体を用いるアプローチなど。
【０１０４】
本発明はさらに、以下の実施例への言及により説明されよう。
【０１０５】
以下の省略を用いる：
EtOAc 酢酸エチル
DCM ジクロロメタン
NMP N-メチルピロリジン
NBS N-ブロモスクシンアミド
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
mcpba 3-クロロペルオキシ安息香酸（Aldrich 77%最大）
rt 室温
h 時間
min 分
M モル
MS 質量分析
APCI 大気圧化学的イオン化
NMR 核磁気共鳴
HCl 塩酸
BOC 第三級ブトキシカルボニル
HOBt 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
EDC 塩酸1-(3-ジメチルアミノ プロピル)-3-エチルカルボジイミド
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
【０１０６】
特に明記されなければ、有機溶液は硫酸マグネシウムで乾燥した。RPHPLCは、アセトニトリルおよび必要ならば水性酢酸アンモニウム、アンモニア、ギ酸またはトリフルオロ酢酸を緩衝剤として用いたWaters Symmetry C8, XterraまたはPhenomenex Geminiカラムを用いた逆相分取用高速液体クロマトグラフィーを示す。カラムクロマトグラフィーはシリカゲルにて行った。SCXはスルホン酸吸着剤による固相抽出を示し、それにより混合物をスルホン酸吸着剤で吸収し、メタノールまたはアセトニトリルなどの適切な溶媒で溶出した後、遊離塩基生成物は水性アンモニア／適当な溶媒（メタノールまたはアセトニトリルなど）で溶出した。
【実施例】
【０１０７】
実施例1
メチル (3-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](ピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート
【化２０】
(i) 2-クロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン
2,6-ジクロロ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン55gをメタノール500ml中7N水性アンモニアに溶解し、封をしたフラスコ中100℃にて6時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、終夜放置した。ろ過により副題化合物を得た。収率40g.
1H NMR δ(CDCl3) 8.02 (1H, s), 5.94 (2H, brs), 5.71 (1H, dd), 4.15 - 4.22 (1H, m), 3.75 - 3.82 (1H, m), 1.27 - 2.12 (6H, m).
【０１０８】
(ii) 2-ブトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-9H-プリン-6-アミン
工程(i)で得られた生成物40gをブタノール250ml中19%(w/w)-ナトリウムn-ブトキシドに溶解した。反応混合物を還流下6時間撹拌した。得られた懸濁液を室温まで冷却し、水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。集めた有機相を水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。副題化合物をジエチルエーテル／イソヘキサンで結晶化し、ろ過により得た。収率19g.
1H NMR δ(CDCl3) 7.87 (1H, s), 5.56 - 5.68 (3H, m), 4.31 - 4.35 (2H, t), 4.14 - 4.17 (1H, m), 3.76 - 3.80 (1H, m), 1.49 - 2.08 (10H, m), 0.98 (3H, t).
【０１０９】
(iii) 8-ブロモ-2-ブトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル) 9H-プリン-6-アミン
工程(ii)で得られた生成物30gを乾燥DCM 200mlに溶解した。溶液を室温にて撹拌しながら、NBS 27gを少しずつ添加した。混合物を室温にて終夜撹拌した後、20%(w/v)-硫酸ナトリウムを加え、分離した水相をDCMで抽出した。集めた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および食塩水で洗浄した。減圧濃縮した後、残渣をEtOAcに溶解し、水および食塩水で洗浄し、乾燥した。溶液をシリカゲルでろ過し、減圧濃縮した。残渣をジエチルエーテルおよびイソヘキサンでトリチュレーションした後、ろ過し、副題化合物26gを得た。ろ液を減圧濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー（EtOAc／イソヘキサン）で精製し、さらに生成物2.5gを得た。固体を集め、副題化合物を黄色固体として得た。収率28.5g.
1H NMR δ(CDCl3) 5.59-5.64 (3H, m), 4.32 (2H, m), 4.17 (1H, m), 3.74 (1H, m), 3.08 (1H, m), 2.13 (1H, d), 1.48 - 1.83 (8H, m), 0.98 (3H, t).
mp 148-50℃
【０１１０】
(iv) 2-ブトキシ-8-メトキシ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル) 9H-プリン-6-アミン
ナトリウム3.7gを窒素雰囲気下、無水メタノール400mlに加えた。この溶液に工程(iii)で得られた生成物を加え、混合物を65℃にて9時間撹拌した。混合物を減圧濃縮した後、水を加えた。水相をEtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥した。副題化合物をジエチルエーテルで結晶化した後、得た。収率14.2g.
1H NMR δ(CDCl3) 5.51(1H, dd), 5.28 (2H, brs), 4.29 (2H, t), 4.11 - 4.14 (4H, m), 3.70 (1H, m), 2.76 - 2.80 (1H, m), 2.05 (1H, d), 1.47 - 1.81 (8H, m), 0.97 (3H, t).
【０１１１】
(v) 2-ブトキシ-8-メトキシ-9H-プリン-6-アミン, TFA塩
工程(iv)で得られた生成物24gを無水メタノール300 mlに溶解した後、TFA 30mlを加えた。反応混合物を室温にて3日間撹拌し、減圧濃縮した。副題化合物をメタノール／EtOAcでトリチュレーションした後、白色結晶として得た。収率21g.
1H NMR δ(CD3OD) 4.48 (2H, t), 4.15 (3H, s), 1.80 (2H, quintet), 1.50 (2H, sextet), 0.99 (3H, t).
【０１１２】
(vi) tert-ブチル [3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-メトキシ-9H-プリン-9-イル)プロピル]カーバメート
工程(v)で得られた生成物1.48g、炭酸カリウム1.38gおよびtert-ブチル(3-ブロモプロピル)カーバメート1.00gを乾燥DMF 10ml中、50℃にて3時間撹拌した後、室温まで冷却した。水を加え、混合物をEtOAcで抽出し、食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、副題化合物を得た。収率1.10g.
1H NMR δ(DMSO-d6) 6.82 (1H, t), 6.77 (2H, s), 4.17 (2H, t), 4.04 (3H, s), 3.83 (2H, t), 2.90 (2H, m), 1.79 (2H, m), 1.65 (2H, m), 1.41 (2H, m), 1.37 (9H, s), 0.92 (3H, t).
MS: APCI (+ve): 395 (M+H)
【０１１３】
(vii) 6-アミノ-9-(3-アミノプロピル)-2-ブトキシ-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
工程(vi)で得られた生成物1.1gをメタノール／DCM (40ml, 1/1)に溶解し、ジオキサン10ml中の4M-HClを加え、室温にて20時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をSCXで処理し、副題化合物を固体として得た。収率0.70g.
1H NMR δ(DMSO-d6) 6.41 (2H, s), 4.14 (2H, t), 3.72 (2H, t), 3.37 - 3.26 (3H, m), 2.48 (2H, m), 1.67 (4H, m), 1.39 (2H, m), 0.92 (3H, t).
MS: APCI (+ve): 281 (M+H)
【０１１４】
(viii) メチル (3-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](ピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート
工程(vii)で得られた生成物0.50gおよび4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル0.39gをNMP20ml中の3滴の氷酢酸と一緒に室温にて5分間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.13gを加え、溶液を40℃にて終夜撹拌した。メチル(3-ホルミルフェニル)アセテート0.38gをさらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1gとともに加え、混合物を終夜撹拌した。さらなる0.2gのメチル(3-ホルミルフェニル)アセテートを加え、混合物を40℃にて24時間放置した。混合物をSCXで精製し、生成物をDCM/TFA（3/1, 40ml）の混合物に溶解した。室温にて24時間撹拌した後、混合物を減圧濃縮し、残渣をRPHPLCで精製した。収率0.50g.
1H NMR δ(DMSO-d6) 7.26 - 7.17 (4H, m), 7.12 - 7.03 (2H, m), 6.38 (2H, s), 4.11 (3H, t), 3.66 - 3.60 (4H, m), 3.58 (3H, s), 3.55 (1H, s), 2.96 - 2.90 (2H, m), 2.50 - 2.42 (2H, m), 2.36 - 2.28 (2H, m), 1.78 - 1.70 (2H, m), 1.65 - 1.56 (4H, m), 1.40 - 1.34 (2H, m), 1.33 - 1.26 (2H, m), 0.90 (3H, t).
MS: APCI (+ve): 526 (M+H)
【０１１５】
実施例2
メチル [3-({(1-アセチルピペリジン-4-イル)[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート
【化２１】
実施例1の生成物0.10gをアセトニトリル2mlに溶解し、塩化アセチル22mgで処理した。混合物を室温にて終夜撹拌した後、RPHPLCで精製し、標記化合物を白色固体として得た。収率69mg.
1H NMR δ(DMSO-d6) 9.79 (1H, s), 7.24 - 7.18 (3H, m), 7.11 - 7.05 (1H, m), 6.37 (2H, s), 4.45 - 4.36 (1H, m), 4.11 (2H, t), 3.85 - 3.77 (1H, m), 3.66 - 3.61 (4H, m), 3.58 (3H, s), 3.56 (2H, s), 2.94 - 2.84 (1H, m), 2.73 - 2.63 (1H, m), 2.49 - 2.43 (2H, m), 2.41 - 2.31 (2H, m), 1.96 (3H, s), 1.78 - 1.71 (2H, m), 1.70 - 1.64 (2H, m), 1.64 - 1.58 (2H, m), 1.43 - 1.31 (2H, m), 1.27 - 1.19 (2H, m), 0.90 (1H, t).
MS: APCI (+ve): 568 (M+H)
【０１１６】
実施例3
メチル [3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート
【化２２】
実施例1の生成物0.10gをNMP 3mlに溶解し、トリエチルアミン0.23gで処理し、2-ブロモエタノール0.04gを加えた。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。混合物をRPHPLCで精製し、標記化合物を得た。収率32mg.
1H NMR δ(DMSO-d6) 7.75 - 7.64 (3H, m), 7.60 - 7.51 (1H, m), 6.89 - 6.82 (2H, m), 4.64 - 4.55 (2H, m), 4.15 - 4.09 (4H, m), 4.06 (3H, s), 4.05 - 4.00 (2H, m), 3.94 - 3.85 (1H, m), 3.82 - 3.72 (6H, m), 3.45 - 3.32 (2H, m), 2.83 - 2.75 (2H, m), 2.26 - 2.17 (2H, m), 2.13 - 2.04 (4H, m), 1.89 - 1.80 (2H, m), 1.79 - 1.70 (2H, m), 1.42 - 1.35 (3H, m).
MS: APCI (+ve): 570 (M+H)
【０１１７】
実施例4
メチル [3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][1-(3-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート
【化２３】
実施例1で得られた生成物および3-ブロモプロパノールを用いて、標記化合物を実施例3の方法により製造した。収率49mg.
1H NMR δ(DMSO-d6) 7.24 - 7.17 (4H, m), 7.10 - 7.05 (1H, m), 6.37 (2H, s), 4.11 (2H, t), 3.66 - 3.60 (4H, m), 3.58 (3H, s), 3.56 - 3.55 (2H, m), 3.40 (2H, t), 2.97 - 2.89 (1H, m), 2.88 - 2.80 (1H, m), 2.49 - 2.43 (2H, m), 2.35 - 2.21 (4H, m), 1.79 - 1.69 (2H, m), 1.67 - 1.57 (4H, m), 1.57 - 1.47 (2H, m), 1.42 - 1.28 (4H, m), 0.90 (3H, t).
MS: APCI (+ve): 584 (M+H)
【０１１８】
実施例5
メチル (3-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート
【化２４】
実施例1工程(vii)で得られた生成物430mg、N-メチルピペリドン191mg、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.1gおよび酢酸0.5mlを一緒にNMP 10ml中50℃にて2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、SCXで処理した。減圧濃縮した後、残渣をNMP 10mlに溶解し、メチル(3-ホルミルフェニル)アセテート222mg、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.1gおよび酢酸数滴を加えた。混合物を45℃にて24時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、SCXで処理し、RPHPLCで精製し、標記化合物を得た。収率370mg.
1H NMR δ(CDCl3) 7.22 - 7.05 (4H, m), 5.39 (2H, s), 4.25 (2H, t), 3.81 (2H, t), 3.71 (3H, s), 3.64 - 3.61 (2H, m), 3.59 - 3.56 (2H, m), 2.91 - 2.83 (2H, m), 2.59 - 2.43 (3H, m), 2.23 (3H, s), 1.98 - 1.19 (12H, m), 1.00 - 0.92 (3H, m).
MS: APCI (+ve): 540 (M+H)
【０１１９】
実施例6
メチル (3-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-エチルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート
【化２５】
N-エチルピペリドンを用いて実施例5の方法により、標記化合物を製造した。収率50mg.
1H NMR δ(DMSO-d6) 9.82 (1H, s), 7.21 - 7.17 (3H, m), 7.09 - 7.04 (1H, m), 6.37 (2H, s), 4.11 (2H, t), 3.66 - 3.59 (4H, m), 3.57 (2H, s), 3.54 (2H, s), 2.84 (2H, d), 2.52 - 2.32 (4H, m), 2.22 (2H, q), 1.79 - 1.54 (7H, m), 1.48 - 1.28 (5H, m), 0.97 - 0.84 (6H, m).
MS: APCI (+ve): 554 (M+H)
【０１２０】
実施例7
メチル [3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート
【化２６】
tert-ブチル(4-アミノピペリジン-1-イル)アセテートを用いて実施例5の方法により標記化合物を製造した。収率340mg.
1H NMR δ(CDCl3) 9.97 (1H, s), 7.24 - 7.14 (3H, m), 7.11 - 7.06 (2H, m), 5.46 (2H, s), 4.25 (2H, t), 3.81 (2H, t), 3.70 (3H, s), 3.62 (2H, s), 3.58 (2H, s), 3.06 (2H, s), 3.00 - 2.92 (2H, m), 2.58 - 2.44 (2H, m), 2.14 - 2.02 (2H, m), 1.93 - 1.81 (2H, m), 1.79 - 1.65 (4H, m), 1.53 - 1.46 (4H, m), 1.45 (9H, s), 0.96 (3H, t).
MS: APCI (+ve): 640 (M+H)
【０１２１】
実施例8
(4-{[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ベンジル]アミノ}ピペリジン-1-イル)酢酸
【化２７】
実施例7で得られた生成物をDCM/TFAの混合物（5/1, 18ml）に溶解し、室温にて72時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をRPHPLCで精製した。収率230mg.
1H NMR δ(DMSO-d6) 9.97 (1H, s), 7.26 - 7.21 (3H, m), 7.15 - 7.07 (1H, m), 6.45 (2H, s), 4.13 (2H, t), 3.70 - 3.63 (4H, m), 3.60 (5H, s), 3.28 - 3.18 (4H, m), 1.86 - 1.53 (12H, m), 1.45 - 1.30 (3H, m), 0.92 (3H, t).
MS: APCI (-ve): 582 (M-H)
【０１２２】
実施例9
メチル (3-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート
【化２８】
(i) 9-(3-ブロモプロピル)-2-ブトキシ-8-メトキシ-9H-プリン-6-アミン
実施例1工程(v)で得られた生成物20gを炭酸カリウム40gおよび1,3-ジブロモプロパン34mlのDMF 250ml中の急速に撹拌した混合物を室温にて10分かけて少しずつ加え、混合物を1.5時間撹拌した。混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。集めた抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥した。混合物をカラムクロマトグラフィーで精製し、副題化合物を白色固体として得た。収率16 g.
1H NMR δ(CDCl3) 5.19 (2H, s), 4.28 (2H, t), 4.12 (3H, s), 4.09 (2H, t), 3.37 (2H, t), 2.39 - 2.30 (2H, m), 1.81 - 1.72 (2H, m), 1.55 - 1.43 (2H, m), 0.96 (3H, J = 11.4 Hz, t).
【０１２３】
(ii) 6-アミノ-9-(3-ブロモプロピル)-2-ブトキシ-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン塩酸塩
工程(i)の生成物35.8gをメタノール400mlに溶解し、ジオキサン100ml中の4M-HClで処理した。混合物を室温にて6時間撹拌し、減圧濃縮した。DCMを加え、溶液を減圧濃縮し、副題化合物を泡状物として得、次いでこれをさらに精製しないで次の工程に用いた。収率38g.
1H NMR δ(DMSO-d6) 10.60 (1H, s), 4.45 (2H, m), 3.84 (2H, m), 3.65 (2H, m), 2.19 (2H, m), 1.66 - 1.73 (2H, m), 1.36 - 1.47 (2H, m), 0.96 (3H, m).
【０１２４】
(iii) 6-アミノ-9-{3-[(1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]プロピル}-2-ブトキシ-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
工程(ii)で得られた生成物1.0gおよび1-ベンジルピペリジン-4-アミン5mlのアセトニトリル10ml溶液を80℃にて12時間加熱した。溶媒を減圧留去し、残渣をRPHPLCで精製した。収率400mg.
MS: APCI (+ve): 454 (M+H)
【０１２５】
(iv) メチル (3-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート
工程(iii)で得られた生成物0.34g、メチル(3-ホルミルフェニル)アセテート150mg、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム652mgおよび酢酸0.5mlのNMP 10ml中の混合物を一緒に45℃にて24時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、SCXで処理し、RPHPLCで精製し、標記化合物を得た。収率240mg.
1H NMR δ(DMSO-d6) 9.80 (1H, s), 7.38 - 7.16 (8H, m), 7.13 - 7.07 (1H, m), 6.38 (2H, s), 4.13 (2H, t), 3.69 - 3.61 (4H, m), 3.59 (3H, s), 3.57 (2H, s), 3.42 (3H, s), 3.31 (2H, s), 2.88 - 2.78 (2H, m), 1.90 - 1.21 (12H, m), 0.91 (3H, t).
MS: APCI (+ve): 616 (M+H)
【０１２６】
実施例10
メチル (3-{[[4-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)ブチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート
【化２９】
(i) 9-(4-ブロモブチル)-2-ブトキシ-8-メトキシ-9H-プリン-6-アミン
1,4-ジブロモブタンを用いて実施例9工程(i)の方法により副題化合物を製造した。収率16 g.
1H NMR δ(DMSO-d6) 6.77 (2H, s), 4.17 (2H, t), 4.05 (3H, s), 3.86 (2H, t), 3.55 (2H, t), 1.85 - 1.69 (6H, m), 1.68 - 1.60 (2H, m), 1.44 - 1.34 (2H, m), 0.91 (3H, t)
【０１２７】
(ii) 2-ブトキシ-8-メトキシ-9-{4-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]ブチル}-9H-プリン-6-アミン
工程(i)の生成物1.0gおよび1-メチルピペリジン-4-アミン3.3gを一緒にアセトニトリル中80℃にて2時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物をRPHPLCで精製し、副題化合物をクリーム状固体として得た。収率520mg.
MS: APCI (+ve): 406 (M+H)
【０１２８】
(iii) メチル (3-{[[4-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)ブチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート
工程(ii)の生成物560mg、メチル(3-ホルミルフェニル)アセテート286mgおよびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム922mgを一緒にNMP 20ml中50℃にて24時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、SCXで処理し、RPHPLCで精製した。メタノール5mlおよびジオキサン1ml中の4M-HClを加え、室温にて終夜撹拌した。混合物を減圧濃縮し、標記化合物を得た。収率130mg.
1H NMR δ(DMSO-d6) 9.84 (1H, s), 7.22 - 7.10 (3H, m), 7.08 - 7.03 (1H, m), 6.38 (2H, s), 4.12 (2H, t), 3.66 - 3.54 (5H, m), 3.51 (2H, s), 3.32 (3H, s), 2.73 (2H, d), 2.46 - 2.36 (2H, m), 2.35 - 2.25 (2H, m), 2.08 (3H, s), 1.72 - 1.17 (12H, m), 0.90 (3H, t).
MS: APCI (+ve): 554 (M+H)
【０１２９】
実施例11
メチル (3-{2-[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-2-オキソエチル}フェニル)アセテート
【化３０】
(i) 6-アミノ-2-ブトキシ-9-{3-[(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
実施例9工程(ii)の生成物1.0gをアセトニトリル100mlに懸濁し、1-メチルピペリジン-4-アミン3.3gを加えた。混合物を還流下終夜撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を減圧濃縮し、RPHPLCで精製し、副題化合物をクリーム状固体として得た。収率1g.
MS: APCI (+ve): 378 (M+H)
【０１３０】
(ii) メチル (3-{2-[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-2-オキソエチル}フェニル)アセテート
工程(i)の生成物200mgをDMF 5mlに溶解した後、EDC 203mg、HOBt 143mgおよび[3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)フェニル]酢酸221mgを加えた。混合物を室温にて終夜撹拌し、SCXで処理し、RPHPLCで精製し、標記化合物を白色固体として得た。収率91mg.
1H NMR δ(DMSO-d6) 9.93 (1H, brs), 7.24 - 6.98 (4H, m), 6.46 - 6.42 (2H, brs), 4.15 (2H, m), 3.71 - 3.53 (9H, m), 3.14 (2H, m), 2.78 - 2.64 (2H, m), 2.12 (3H, brs), 1.84 - 1.21 (13H, m), 0.88 (3H, m).
MS: APCI (+ve): 568 (M+H)
【０１３１】
実施例12
メチル [3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][(3R)-1-ベンジルピロリジン-3-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート
【化３１】
実施例9工程(ii)で得られた生成物および(3R)-(-)-1-ベンジル-3-アミノピロリジンを用いて実施例9工程(iii)および(iv)の方法により標記化合物を製造した。収率0.28g.
1H NMR δ(DMSO-d6) 9.82 (1H, s), 7.33 - 7.06 (9H, m), 6.39 (2H, s), 4.13 (2H, t), 3.64 (2H, s), 3.60 (3H, s), 3.57 - 3.42 (6H, m), 3.31 (2H, s), 2.47 - 2.23 (7H, m), 1.89 - 1.72 (2H, m), 1.69 - 1.57 (2H, m), 1.45 - 1.31 (2H, m), 0.91 (3H, t).
MS: APCI (+ve): 602 (M+H)
【０１３２】
実施例13
メチル (3-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-イソプロピルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート
【化３２】
(i) 6-アミノ-2-ブトキシ-9-{3-[(1-イソプロピルピペリジン-4-イル)アミノ]プロピル}-7,9-ジヒドロ-8H-プリン-8-オン
NMP 10ml中の実施例1工程(vii)で得られた生成物（二塩酸塩）0.8gおよびトリエチルアミン0.4mlを一緒に室温にて1時間撹拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム1.0g、酢酸1mlおよび1-イソプロピル-4-ピペリドン0.22gを加え、混合物を40℃にて24時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、SCXで処理し、RPHPLCで精製した。収率295mg.
【０１３３】
(ii) メチル (3-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-イソプロピルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート
工程(i)で得られた化合物を用いて実施例9工程(iv)の方法により標記化合物を製造した。収率0.16g
1H NMR δ(DMSO-d6) 7.25 - 7.20 (3H, m), 7.13 - 7.06 (1H, m), 6.41 (2H, s), 4.14 (2H, t), 3.65 (2H, s), 3.60 (3H, s), 3.56 (2H, s), 2.83 - 2.73 (2H, m), 2.70 - 2.58 (2H, m), 2.49 - 2.40 (2H, m), 2.05 - 1.91 (2H, m), 1.83 - 1.56 (6H, m), 1.47 - 1.31 (6H, m), 0.98 - 0.88 (9H, m).
MS: APCI (+ve): 568 (M+H)
【０１３４】
実施例14
メチル [3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][1-(シアノメチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート
【化３３】
実施例1で得られた化合物およびブロモアセトニトリルを用いて実施例3の方法により標記化合物を製造した。収率195mg.
1H NMR δ(DMSO-d6) 9.79 (1H, s), 7.30 - 7.13 (3H, m), 7.12 - 7.04 (1H, m), 6.36 (2H, s), 4.12 (2H, t), 3.67 - 3.63 (4H, m), 3.58 (3H, s), 3.56 (2H, s), 2.82 - 2.76 (5H, m), 2.49 - 2.43 (2H, m), 2.09 - 2.00 (2H, m), 1.79 - 1.69 (2H, m), 1.67 - 1.57 (4H, m), 1.51 - 1.43 (2H, m), 1.40 - 1.33 (2H, m), 0.90 (3H, t).
MS: APCI (+ve): 565 (M+H)
【０１３５】
実施例15
メチル [3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][1-(2-シアノエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート
【化３４】
実施例1で得られた化合物および3-ブロモプロピオニトリルを用いて実施例3の方法により標記化合物を製造した。収率75mg.
1H NMR δ(DMSO-d6) 9.79 (1H, s), 7.23 - 7.16 (3H, m), 7.11 - 7.04 (1H, m), 6.36 (2H, s), 4.11 (2H, t), 3.68 - 3.60 (4H, m), 3.58 (3H, s), 3.55 (2H, s), 2.91 - 2.84 (2H, m), 2.67 - 2.43 (5H, m), 1.91 - 1.82 (2H, m), 1.77 - 1.69 (2H, m), 1.65 - 1.57 (4H, m), 1.50 - 1.41 (2H, m), 1.41 - 1.32 (2H, m), 0.90 (3H, t).
MS: APCI (+ve): 579 (M+H)
【０１３６】
実施例16
メチル [3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][1-(3-シアノプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート
【化３５】
実施例1で得られた化合物および4-ブロモ-ブチロニトリルを用いて実施例3の方法により標記化合物を製造した。収率85mg.
1H NMR δ(DMSO-d6) 9.79 (1H, s), 7.22 - 7.18 (3H, m), 7.09 - 7.05 (1H, m), 6.36 (2H, s), 4.12 (2H, t), 3.66 - 3.61 (4H, m), 3.58 (3H, s), 3.55 (2H, s), 2.87 - 2.79 (2H, m), 2.53 - 2.40 (5H, m), 2.28 - 2.25 (2H, m), 1.80 - 1.71 (4H, m), 1.71 - 1.63 (4H, m), 1.63 - 1.58 (2H, m), 1.47 - 1.40 (2H, m), 1.40 - 1.33 (2H, m), 0.90 (3H, t).
MS: APCI (+ve): 593 (M+H)
【０１３７】
実施例17
tert-ブチル 4-(4-{[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ベンジル]アミノ}ピペリジン-1-イル)ブタノエート
【化３６】
実施例1で得られた化合物およびtert-ブチル-4-ブロモブチレートを用いて実施例3の方法により標記化合物を製造した。収率38mg.
1H NMR δ(DMSO-d6) 9.79 (1H, s), 7.21 - 7.08 (4H, m), 6.36 (2H, s), 4.12 (2H, t), 3.63 (4H, m), 3.58 (3H, s), 3.54 (2H, s), 2.84 - 2.81 (2H, m), 2.52 - 2.30 (5H, m), 2.28 - 2.25 (2H, m), 2.19(4H, m), 1.76 - 1.33 (21H, m), 0.90 (3H, t).
MS: APCI (+ve): 668 (M+H)
【０１３８】
実施例18
4-(4-{[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ベンジル]アミノ}ピペリジン-1-イル)ブタン酸
【化３７】
TFA 2mlを実施例17で得られた生成物0.035gのDCM 4ml溶液に加え、混合物を室温にて3時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をRPHPLCで精製した。収率3mg.
1H NMR δ(CDCl3) 11.24 (1H, brs), 7.34 - 7.12 (4H, m), 6.27 (2H, brs), 4.10 (4H, m), 3.72 - 3.36 (9H, m), 2.84 (2H, m), 2.68 -1.20 (23H, m), 0.88 (3H, m).
MS: APCI (+ve): 612 (M+H)
【０１３９】
実施例19
メチル (3-{[{3-[6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル]プロピル}(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート
【化３８】
2-メトキシエタノールおよび実施例5を用いて実施例1の方法により標記化合物を製造した。収率158mg.
1H NMR δ(DMSO- d6) 9.83 (1H, brs), 7.24 - 7.21 (3H, m), 7.10-7.07 (1H, m), 6.41 (2H, s), 4.23 (2H, t), 3.64-3.62 (4H, m), 3.58-3.56 (5H, m), 3.55 (2H, s), 3.27 (3H, s), 2.76 (2H, d), 2.46 (2H, t), 2.40 -2.33 (1H, m), 2.09 (3H, s), 1.76 - 1.70 (4H, m), 1.60 (2H, d), 1.48 - 1.40 (2H, m).
【０１４０】
実施例20
メチル (4-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-メチルアゼチジン-3-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート
【化３９】
(i) N-(tert-ブチルオキシカルボニルアミノ)-3-(2-ニトロベンゼンスルホニル)アミノアゼチジン
3-アミノ-N-Boc-アゼチジン1.98 gのTHF 40 ml溶液に、Et3N 3.2 mlおよびNsCl 2.43 gを0℃にて加え、混合物を室温にて1時間撹拌した。食塩水で反応停止処理し、EtOAcで抽出した。集めた抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮し、残渣をCHCl3-ヘキサンで結晶化し、副題化合物（3.94 g, 96%）を白色固体として得た。
1H NMR δ(CDCl3) 8.13-8.07 (1H, m), 7.91-7.87 (1H, m), 7.80-7.73 (2H, m), 5.80 (1H, brd), 4.34-4.25 (1H, m), 4.09 (2H, brs), 3.76-3.69 (2H, m), 1.41 (9H, m).
【０１４１】
(ii) 2-ブトキシ-9-(3-ヒドロキシプロパニル)-8-メトキシ-9H-プリン-6-アミン
実施例1工程(v)で得られた生成物50 gのDMF 260 ml懸濁液に、K2CO3 31 g、3-アセトキシ-3-ブロモプロパン31 gおよび水1.3 mlを加えた。室温にて20時間撹拌した後、MeOH 198 gおよび0.5 N水性NaOH 250 gを加え、80℃にて4時間撹拌した。混合物をH2O 500 mlに滴加し、4℃までゆっくりと冷却した。得られた懸濁液をろ過し、副題化合物（30 g, 72%）を得た。
【０１４２】
(iii) tert-ブチル 3-{[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ベンジル]アミノ}アゼチジン-1-カルボキシレート
工程(ii)で得られた生成物2.83 gのTHF 60 ml溶液に、工程(i)で得られた生成物3.94 g、PPh3 3.15 gおよびDIAD 6.3 mlを加えた。混合物を室温にて1時間撹拌した後、濃縮した。残渣をDMF 60 mlに溶解した後、2-メルカプトエタノール0.88 mlおよびK2CO3 1.80 gを加えた。反応混合物を60℃にて3時間撹拌し、飽和水性NaHCO3で反応停止処理し、CHCl3で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、アミン4.21 gを白色固体として得た。アミン4.21 gのTHF 90 ml溶液にメチル(4-ホルミルフェニル)アセテート2.00 gおよびNaBH(OAc)3 2.98 gを加え、混合物を室温にて26時間撹拌した。飽和水性NaHCO3で反応停止処理し、混合物をCHCl3で抽出した。有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物5.12 gを無色油状物として得た。
1H NMR δ(DMSO-d6) 7.20-7.14 (4H, m), 6.79 (2H, brs), 4.15 (2H, t), 4.03 (3H, s), 3.84 (2H, t), 3.77 (2H, brs), 3.65 (2H, s), 3.61 (3H, s), 3.62-3.54 (1H, m), 3.51-3.30 (6H, m), 2.33 (2H, t), 1.85 (2H, t), 1.68-1.60 (2H, m), 1.42-1.30 (2H, m), 1.36 (9H, s), 0.91 (3H, t).
【０１４３】
(iv) メチル (4-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-メチルアゼチジン-3-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート
工程(iii)で得られた生成物254 mgをTFA 10 mlに溶解し、混合物を室温にて1時間撹拌した。溶液を濃縮し、アミンのTFA塩を得た。TFA塩のMeOH 5 ml溶液に水性ホルムアルデヒド1 mlおよびNaBH3CN 130 mgを加え、反応混合物を室温にて1時間撹拌した。飽和水性NaHCO3 10 mlで反応停止処理し、混合物をCHCl3-MeOH（およそ20：1、50 ml x 3）で抽出した。集めた抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、アミン120 mgを無色油状物として得た。アミン71.3 mgのMeOH 4 ml溶液に4N HClの1,4-ジオキサン4 ml溶液を加えた。室温にて5時間撹拌した後、28%水性NH3 1 mlで反応停止処理し、H2O 15 mlで希釈した。混合物をCHCl3-MeOH（およそ20：1、30 ml x 3）で抽出した。集めた抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮して標記化合物60.7 mgを白色固体として得た。
1H NMR δ(DMSO-d6) 9.87 (1H, brs), 7.24-7.18 (4H, m), 6.46 (2H, brs), 4.20 (2H, t), 3.74-3.68 (2H, m), 3.69 (2H, s), 3.66 (3H, s), 3.77 (2H, brs), 3.45 (2H, brs), 3.40-3.33 (2H, m), 3.18-3.12 (1H,m), 2.71-2.64 (2H, m), 2.32 (2H, brt), 2.21 (3H, s), 1.88-1.78 (2H, m), 1.72-1.65 (2H, m), 1.48-1.36 (2H, m), 0.96 (3H, t).
【０１４４】
実施例21
メチル (4-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-エチルアゼチジン-3-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート
【化４０】
アセトアルデヒドを用いて実施例20の方法により標記化合物を製造した。
1H NMR δ(DMSO-d6) 9.76 (1H, brs), 7.12-7.06 (4H, m), 6.34 (2H, brs), 4.08 (2H, t), 3.62-3.56 (2H, m), 3.58 (2H, s), 3.54 (3H, s), 3.34 (2H, s), 3.22-3.18 (2H, m), 3.07-3.00 (2H,m), 2.52-2.45 (2H, m), 2.25-2.18 (4H, m), 1.76-1,68 (2H, m), 1.61-1.53 (2H, m), 1.36-1.26 (2H, m), 0.84 (3H, t), 0.75 (3H, t).
【０１４５】
実施例22
メチル (4-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-イソプロピルアゼチジン-3-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート
【化４１】
アセトンを用いて実施例20の方法により標記化合物を製造した。
1H NMR δ(DMSO-d6) 9.83 (1H, brs), 7.23-7.13 (4H, m), 6.40 (2H, brs), 4.14 (2H, t), 3.67-3.64 (2H, m), 3.64 (2H, s), 3.61 (3H, s), 3.53-3.42 (3H, m), 3.24 (2H, brs), 3.03 (1H, brs), 2.25 (2H, brt), 1.85-1.74 (2H, ), 1.67-1.61 (2H, m), 1.41-1.35 (2H,m), 0.94-0.74 (9H, m).
【０１４６】
実施例23
メチル (4-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-イソブチルアゼチジン-3-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート
【化４２】
イソブチルアルデヒドを用いて実施例20の方法により標記化合物を製造した。
1H NMR δ(DMSO-d6) 9.82 (1H, brs), 7.18-7.12 (4H, m), 6.40 (2H, brs), 4.14 (2H, t), 3.66-3.61 (2H, m), 3.64 (2H, s), 3.60 (3H, s), 3.40 (2H, s), 3.30-3.22 (2H, m), 3.14-3.06 (2H, m), 2.60-2.54 (2H, m), 2.28-2.23 (2H, m), 2.10-2.05 (2H, m), 1.82-1.74 (2H, m), 1.67-1.59 (2H, m), 1.48-1.24 (5H, m), 0.91 (3H, t), 0.94-0.84 (1H, m), 0.78 (6H, d).
【０１４７】
実施例24
メチル [4-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート
【化４３】
(i) ベンジル(3R)-3-{[(2-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}ピロリジン-1-カルボキシレート
(3R)-(3-Boc-アミノ)ピロリジン758 mgのCHCl3 30 ml溶液にEt3N 1.7 mlおよびCbzCl 0.76 mlを0℃にて加え、混合物を室温にて1時間撹拌した。飽和水性NaHCO3で反応停止処理し、CHCl3で抽出した。集めた抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、Cbz化合物1.27 gを得た。Cbz化合物をTFA 15 mlに溶解し、混合物を室温にて30分間撹拌した。溶液を濃縮し、アミンのTFA塩を得た。TFA塩のTHF 30 ml溶液にEt3N 3 mlおよびNsCl 956 mgを加え、反応混合物を室温にて1時間撹拌した。飽和水性NaHCO3で反応停止処理し、混合物をCHCl3で抽出した。集めた抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、副題化合物1.58gを無色油状物として得た。
1H NMR δ(DMSO-d6) 8.57 (1H, brs), 8.02-7.95 (2H, m), 7.91-7.83 (2H, m), 7.40-7.28 (5H, m), 5.07-5.02 (2H, m), 3.89-3.80 (1H, m), 3.48-3.20 (3H, m), 3.19-3.09 (1H, m), 2.04-1.90 (1H, m), 1.85-1.74 (1H, m).
【０１４８】
(ii) ベンジル(3R)-3-{[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ベンジル]アミノ}ピロリジン-1-カルボキシレート
工程(i)で得られた生成物を用いて実施例20工程(iii)の方法により副題化合物を製造した。
1H NMR δ(DMSO-d6) 7.38-7.14 (9H, m), 6.77 (2H, brs), 5.04 (2H, s), 4.13 (2H, t), 4.02-3.99 (3H, m), 3.84-3.79 (2H, m), 3.67-3.38 (4H, m), 3.65 (2H, s), 3.60 (3H, s), 3.30-3.00 (3H, m), 2.50-2.42 (2H, m), 1.98-1.69 (4H, m), 1.65-1.58 (2H, m), 1.41-1.32 (2H, m), 0.88 (2H, s).
【０１４９】
(iii) メチル [4-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート
工程(ii)で得られた生成物のTHF 20 ml懸濁液に、10% Pd/C 513 mgおよびNaHCO3 500 mgを加え、混合物をH2雰囲気下、室温にて5.5時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドに通してろ過し、これをTHFで洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、アミン102 mgを得た。アミンのMeOH 10 ml溶液に、水性ホルムアルデヒド1 ml、NaBH3CN 130 mgおよびAcOH 0.05 mlを加え、反応混合物を室温にて1時間撹拌した。飽和水性NaHCO3で反応停止処理し、混合物をCHCl3-MeOH（およそ20：1）で抽出した。集めた抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、アミン82.3 mgを無色油状物として得た。アミン80.1 mgのMeOH 4 ml溶液に4N HCl-1,4-ジオキサン4 ml溶液を加えた。室温にて5時間撹拌した後、飽和水性NaHCO3 20 mlで反応停止処理した。混合物をCHCl3-MeOH（およそ20：1）で抽出した。集めた抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮し、標記化合物60 mgを白色固体として得た。
1H NMR δ(DMSO-d6) 9.82 (1H, brs), 7.24-7.14 (4H, m), 6.40 (2H, brs), 4.13 (2H, t), 3.68-3.60 (2H, m), 3.63 (2H, s), 3.61 (3H, s), 3.56 (1H, d), 3.44 (1H, d), 2.50-2.36 (4H, m), 2.29-2.20 (1H, m), 2.16 (3H, s), 1.84-1.72 (3H, m), 1.42-1.33 (2H, m), 0.89 (3H, t).
【０１５０】
実施例25
メチル (4-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1'-メチル-1,4'-ビピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート
【化４４】
メチル(4-ホルミルフェニル)アセテートを用いた実施例1の方法およびN-メチルピペリドンを用いた実施例5の方法を用いて標記化合物を製造した。収率41mg.
1H NMR δ(DMSO- d6) 9.81 (1H, brs), 7.24 (2H, d), 7.14 (2H, d), 6.38 (2H, s), 4.12 (2H, t), 3.66-3.60 (7H, m), 3.53 (2H, s), 2.84 (2H, d), 2.75 (2H, d), 2.45 (2H, t), 2.35-2.32 (1H, m), 2.10-2.06 (4H, m), 1.96 (2H, t), 1.79-1.73 (4H, m), 1.65 - 1.58 (6H, m), 1.41-1.32 (6H, m), 0.90 (3H, t).
【０１５１】
実施例26
メチル (4-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-プロピルアゼチジン-3-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート
【化４５】
イソブチルアルデヒドを用いた実施例20の方法により標記化合物を製造した。
1H NMR δ(DMSO-d6) 9.83 (1H, brs), 7.19-7.12 (4H, m), 6.39 (2H, brs), 4.14 (2H, t), 3.67-3.61 (2H, m), 3.64 (2H, s), 3.61 (3H, s), 3.40 (2H, s), 3.28-3.22 (2H, m), 3.13-3.07 (2H, m), 2.28-2.09 (4H, m), 1.82-1.74 (2H, m), 1.67-1.59 (2H, m), 1.43-1.32 (2H, m), 1.26-1.16 (2H, m), 0.91 (3H, t), 0.80 (3H, t).
【０１５２】
実施例27
メチル [4-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][(3S)-1-メチルピロリジン-3-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート
【化４６】
(3S)-(3-Boc-アミノ)ピロリジンを用いて実施例24の方法により標記化合物を製造した。
1H NMR δ(DMSO-d6) 9.82 (1H, brs), 7.17-7.11 (4H, m), 6.40 (2H, brs), 4.14 (2H, t), 3.67-3.62 (2H, m), 3.64 (2H, s), 3.60 (3H, s), 3.40 (2H, s), 3.32-3.24 (2H, m), 3.14-3.06 (2H, m), 2.60-2.54 (2H, m), 2.28-2.23 (2H, m), 2.10-2.05 (2H, m), 1.82-1.74 (2H, m), 1.68-1.58 (2H, m), 1.49-1.24 (5H, m), 0.91 (3H, t), 0.94-0.83 (1H, m), 0.78 (6H, d).
【０１５３】
生物学的アッセイ
ヒトTLR7アッセイ
pNiFty2-SEAPレポータープラスミドをすでに安定に発現しているHEK293細胞系にて組換えヒトTLR7を安定に発現させ；レポーター遺伝子の積分を抗生物質ゼオシンによる選択により維持した。ヒトTLR7の最も一般的な変異体配列（EMBL配列AF240467により示される）を哺乳動物細胞発現ベクターpUNOにクローン化し、このレポーター細胞系にトランスフェクトした。安定な発現を有するトランスフェクタントを抗生物質ブラストサイジンを用いて選択した。このレポーター細胞系において、分泌したアルカリ性ホスファターゼ（SEAP）の発現は、近接ELAM-1プロモーターと組み合わせた５つのNFkB部位を含むNFkB/ELAM-1複合プロモーターにより制御される。TLRシグナリングはNFkBの転位を引き起こし、プロモーターの活性化はSEAP遺伝子の発現をもたらす。TLR7特異的活性化は、0.1% (v/v)ジメチルスルホキシド（DMSO）の存在下、終夜37℃にて細胞を標準的化合物でインキュベーションした後、産生されたSEAPのレベルを測定することにより評価した。化合物によるSEAP産生の濃度依存誘発を、化合物の最小有効濃度の対数として表現し、SEAP放出を誘発した（pMEC）。
実施例10の化合物： pMEC 8.4
実施例14の化合物： pMEC 7.7
実施例17の化合物： pMEC 9.1
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物：
［式中、
R1は水素、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、C2-C5アルコキシカルボニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C6-C10アリール、C5-C10ヘテロアリールまたはC3-C8シクロアルキル基であり、それぞれの基は適宜、独立してハロゲン、ヒドロキシル、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C5アルコキシカルボニル、アミノ（NH2）および(ジ)-C1-C6アルキルアミノから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Y1は単結合またはC1-C6アルキレンであり；
X1は単結合または酸素もしくは硫黄原子またはスルホニル（SO2）またはNR3であり；
Z1はC2-C6アルキレンまたはC3-C8シクロアルキレン基であり、それぞれは適宜少なくとも一のヒドロキシルで置換されていてもよく；
X2はNR4、CONR4、NR4CO、SO2NR4、NR4SO2、NR4CONR5またはNR5CONR4であり；
Y2は単結合またはC1-C6アルキレンであり；
Y3は単結合またはC1-C6アルキレンであり；
nは0、1または2の整数であり；
Rはそれぞれ、独立してハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、アミノ（NH2）、(ジ)-C1-C6アルキルアミノ、C1-C6アルキルアミノ、または環窒素原子と適宜独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１以上のさらなるヘテロ原子を含むC4-C7飽和ヘテロ環であり、該ヘテロ環は適宜独立してハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C2-C5アルキルカルボニルおよびC2-C5アルコキシカルボニルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
R2は水素またはC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルまたはC3-C8シクロアルキル基であり、それぞれの基は適宜独立してハロゲン、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、C2-C10アシルオキシ、アミノ（NH2）、(ジ)-C1-C6アルキルアミノ、および環窒素原子と適宜独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１以上のさらなるヘテロ原子を含むC4-C7飽和ヘテロ環から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、次いで該ヘテロ環は適宜独立してハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C2-C5アルキルカルボニルおよびC2-C5アルコキシカルボニルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
R3は水素またはC1-C6アルキルであり；
R4はNR6環基を含む3〜8員飽和ヘテロ環であり；
R5は水素またはC1-C6アルキルまたはC3-C6シクロアルキル基であり、それぞれは適宜独立してハロゲン、ヒドロキシルおよびNR7R8から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
R6は水素、CO2R9、SO2R9、COR9、SO2NR10R11、CONR10R11、NR9環基を含む3〜8員飽和ヘテロ環、または
(i) C6-C10アリールまたはC5-C10ヘテロアリール基（ここに、それぞれは適宜独立してハロゲン、シアノ、オキソ、カルボキシル、S(O)mR12、OR13、SO2NR13R14、CONR13R14、NR13R14、NR13SO2R12、NR13CO2R12、NR13COR12、C1-C6アルキルおよびC1-C3ハロアルキルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）または
(ii) C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルまたはC3-C8シクロアルキル基（ここに、それぞれは適宜独立してハロゲン、シアノ、C3-C8シクロアルキル、OR15、S(O)pR16、CO2R17、NR18R19、CONR18R19、NR18COR16、SO2NR18R19、NR18SO2R16および上記(i)に定義されている基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）であり；
R7およびR8はそれぞれ独立して水素、C1-C6アルキルまたはC3-C6シクロアルキルであるか、または
R7およびR8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、硫黄およびスルホニルから選択される少なくとも一つのヘテロ原子またはヘテロ基を含む3〜8員飽和ヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は適宜独立してハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、OR23、S(O)qR23、NR24R25、C1-C6アルキルおよびC3-C8シクロアルキルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
R13、R14、R15、R17、R20、R21、R24、R25、R26およびR27はそれぞれ独立して水素、C1-C6アルキルまたはC3-C6シクロアルキルであり；
R9、R16およびR23はそれぞれ独立してC1-C6アルキルまたはC3-C6シクロアルキル基であり、それぞれは適宜独立してハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシルおよびNR20R21から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
R10のいずれかは水素またはC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルまたはC3-C8シクロアルキル基であり、それぞれは適宜独立してハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、OR23、S(O)qR23、NR24R25およびC3-C8シクロアルキルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
R11は水素またはC1-C6アルキルまたはC3-C6シクロアルキル基であり、それぞれは適宜独立してハロゲン、ヒドロキシルおよびNR26R27から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいか、または
R10およびR11はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、硫黄およびスルホニルから選択される少なくとも一つのヘテロ原子またはヘテロ基を含む3〜8員飽和ヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は適宜独立してハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、OR23、S(O)qR23、NR24R25、C1-C6アルキルおよびC3-C8シクロアルキルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
R12はC1-C6アルキルまたはC3-C6シクロアルキルであり；
R18およびR19はそれぞれR10およびR11について定義されているとおりであり；
m、pおよびqはそれぞれ独立して0、1または2の整数であり；
AはC6-C10アリールまたはC5-C12ヘテロアリール基である］。
【請求項２】
R1がC1-C6アルコキシである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
X1およびY1がともに単結合である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Z1がC2-C6アルキレンである、請求項１〜３のいずれか記載の化合物。
【請求項５】
X2がNR4（ここに、R4はNR6環基を含む4〜6員飽和ヘテロ環である）である、請求項１〜４のいずれか記載の化合物。
【請求項６】
R6が水素、COMe、(CH2)2OH、(CH2)3OH、メチル、エチル、CH2CO2-t-ブチル、CH2CO2H、ベンジル、CH2CO2Me、イソ-プロピル、イソ-ブチル、CH2CN、(CH2)2CN、(CH2)3CN、(CH2)3CO2ブチルまたは(CH2)3CO2Hである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Y2がC1-C6アルキレンである、請求項１〜６のいずれか記載の化合物。
【請求項８】
AがC6-C10アリールである、請求項１〜７のいずれか記載の化合物。
【請求項９】
Rが水素である、請求項１〜８のいずれか記載の化合物。
【請求項１０】
Y3がC1-C6アルキレンである、請求項１〜９のいずれか記載の化合物。
【請求項１１】
R2がC1-C6アルキル、より好ましくはメチルである、請求項１〜１０のいずれか記載の化合物。
【請求項１２】
以下の化合物：
メチル (3-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](ピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート、
メチル [3-({(1-アセチルピペリジン-4-イル)[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート、
メチル [3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート、
メチル [3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][1-(3-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート、
メチル (3-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート、
メチル (3-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-エチルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート、
メチル [3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート、
(4-{[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ベンジル]アミノ}ピペリジン-1-イル)酢酸、
メチル (3-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート、
メチル (3-{[[4-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)ブチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート、
メチル (3-{2-[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-2-オキソエチル}フェニル)アセテート、
メチル [3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][(3R)-1-ベンジルピロリジン-3-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート、
メチル (3-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-イソプロピルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート、
メチル [3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][1-(シアノメチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート、
メチル [3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][1-(2-シアノエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート、
メチル [3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][1-(3-シアノプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート、
tert-ブチル 4-(4-{[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ベンジル]アミノ}ピペリジン-1-イル)ブタノエート、
4-(4-{[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ベンジル]アミノ}ピペリジン-1-イル)ブタン酸、
メチル (3-{[{3-[6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル]プロピル}(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート、
メチル (4-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-メチルアゼチジン-3-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート、
メチル (4-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-エチルアゼチジン-3-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート、
メチル (4-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-イソプロピルアゼチジン-3-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート、
メチル (4-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-イソブチルアゼチジン-3-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート、
メチル [4-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート、
メチル (4-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1'-メチル-1,4'-ビピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート、
メチル (4-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-プロピルアゼチジン-3-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート、
メチル [4-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][(3S)-1-メチルピロリジン-3-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート
から選択される、請求項１記載の化合物およびその医薬的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項１３】
適宜１以上の以下の処理：
・得られた化合物のさらなる本発明化合物への変換
・いずれかの保護基の除去
・化合物の医薬的に許容される塩の形成
を行った後、式(II)：
【化２】
（II）
［式中、n、Y1、Y2、Y3、X1、A、Z1、R、R1およびR2は式(I)について定義されているとおりであり、BはNH環基を含む3〜8員飽和ヘテロ環として定義される］
で示される化合物を式：
【化３】
［式中、L1は脱離基（例えばハロゲン、メシレートまたはトリフレート）であり、R6は式(I)に定義されているとおりである］
で示される化合物と反応させることにより製造することができる、X2がNR4である式(I)の化合物の製造方法。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体とともに含む、医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む、請求項１０記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１６】
治療における使用のための請求項１〜１２のいずれか記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
TLR7活性の調節が有益であるヒト疾患または病態の治療のための医薬の製造における請求項１〜１２のいずれか記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１８】
アレルギー性疾患もしくはウイルス性疾患または癌の治療のための医薬の製造における請求項１〜１２のいずれか記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１９】
喘息、COPD、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、癌、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HPV、細菌感染および皮膚病の治療における使用のための医薬の製造における請求項１〜１２のいずれか記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２０】
治療的有効量の請求項１〜１２のいずれか記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物をそれを必要とする患者に投与することを含む、TLR7活性の調節が有益である疾患または病態を治療するか、またはその危険性を軽減する方法。
【請求項２１】
治療的有効量の請求項１〜１２のいずれか記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物をそれを必要とする患者に投与することを含む、アレルギー性疾患もしくはウイルス性疾患または癌を治療するか、またはその危険性を軽減する方法。
【請求項２２】
治療的有効量の請求項１〜１２のいずれか記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物をそれを必要とする患者に投与することを含む、閉塞性気道疾患または病態を治療するか、またはその危険性を軽減する方法。
【請求項１】
式(I)：
【化１】
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物：
［式中、
R1は水素、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、C2-C5アルコキシカルボニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C6-C10アリール、C5-C10ヘテロアリールまたはC3-C8シクロアルキル基であり、それぞれの基は適宜、独立してハロゲン、ヒドロキシル、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C2-C5アルコキシカルボニル、アミノ（NH2）および(ジ)-C1-C6アルキルアミノから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
Y1は単結合またはC1-C6アルキレンであり；
X1は単結合または酸素もしくは硫黄原子またはスルホニル（SO2）またはNR3であり；
Z1はC2-C6アルキレンまたはC3-C8シクロアルキレン基であり、それぞれは適宜少なくとも一のヒドロキシルで置換されていてもよく；
X2はNR4、CONR4、NR4CO、SO2NR4、NR4SO2、NR4CONR5またはNR5CONR4であり；
Y2は単結合またはC1-C6アルキレンであり；
Y3は単結合またはC1-C6アルキレンであり；
nは0、1または2の整数であり；
Rはそれぞれ、独立してハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ヒドロキシアルキル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、アミノ（NH2）、(ジ)-C1-C6アルキルアミノ、C1-C6アルキルアミノ、または環窒素原子と適宜独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１以上のさらなるヘテロ原子を含むC4-C7飽和ヘテロ環であり、該ヘテロ環は適宜独立してハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C2-C5アルキルカルボニルおよびC2-C5アルコキシカルボニルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
R2は水素またはC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルまたはC3-C8シクロアルキル基であり、それぞれの基は適宜独立してハロゲン、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、C2-C10アシルオキシ、アミノ（NH2）、(ジ)-C1-C6アルキルアミノ、および環窒素原子と適宜独立して窒素、酸素および硫黄から選択される１以上のさらなるヘテロ原子を含むC4-C7飽和ヘテロ環から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく、次いで該ヘテロ環は適宜独立してハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C2-C5アルキルカルボニルおよびC2-C5アルコキシカルボニルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
R3は水素またはC1-C6アルキルであり；
R4はNR6環基を含む3〜8員飽和ヘテロ環であり；
R5は水素またはC1-C6アルキルまたはC3-C6シクロアルキル基であり、それぞれは適宜独立してハロゲン、ヒドロキシルおよびNR7R8から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
R6は水素、CO2R9、SO2R9、COR9、SO2NR10R11、CONR10R11、NR9環基を含む3〜8員飽和ヘテロ環、または
(i) C6-C10アリールまたはC5-C10ヘテロアリール基（ここに、それぞれは適宜独立してハロゲン、シアノ、オキソ、カルボキシル、S(O)mR12、OR13、SO2NR13R14、CONR13R14、NR13R14、NR13SO2R12、NR13CO2R12、NR13COR12、C1-C6アルキルおよびC1-C3ハロアルキルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）または
(ii) C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルまたはC3-C8シクロアルキル基（ここに、それぞれは適宜独立してハロゲン、シアノ、C3-C8シクロアルキル、OR15、S(O)pR16、CO2R17、NR18R19、CONR18R19、NR18COR16、SO2NR18R19、NR18SO2R16および上記(i)に定義されている基から選択される１以上の置換基で置換されていてもよい）であり；
R7およびR8はそれぞれ独立して水素、C1-C6アルキルまたはC3-C6シクロアルキルであるか、または
R7およびR8はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、硫黄およびスルホニルから選択される少なくとも一つのヘテロ原子またはヘテロ基を含む3〜8員飽和ヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は適宜独立してハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、OR23、S(O)qR23、NR24R25、C1-C6アルキルおよびC3-C8シクロアルキルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
R13、R14、R15、R17、R20、R21、R24、R25、R26およびR27はそれぞれ独立して水素、C1-C6アルキルまたはC3-C6シクロアルキルであり；
R9、R16およびR23はそれぞれ独立してC1-C6アルキルまたはC3-C6シクロアルキル基であり、それぞれは適宜独立してハロゲン、カルボキシル、ヒドロキシルおよびNR20R21から選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
R10のいずれかは水素またはC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニルまたはC3-C8シクロアルキル基であり、それぞれは適宜独立してハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、OR23、S(O)qR23、NR24R25およびC3-C8シクロアルキルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
R11は水素またはC1-C6アルキルまたはC3-C6シクロアルキル基であり、それぞれは適宜独立してハロゲン、ヒドロキシルおよびNR26R27から選択される１以上の置換基で置換されていてもよいか、または
R10およびR11はそれらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素、酸素、硫黄およびスルホニルから選択される少なくとも一つのヘテロ原子またはヘテロ基を含む3〜8員飽和ヘテロ環を形成し、該ヘテロ環は適宜独立してハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、シアノ、OR23、S(O)qR23、NR24R25、C1-C6アルキルおよびC3-C8シクロアルキルから選択される１以上の置換基で置換されていてもよく；
R12はC1-C6アルキルまたはC3-C6シクロアルキルであり；
R18およびR19はそれぞれR10およびR11について定義されているとおりであり；
m、pおよびqはそれぞれ独立して0、1または2の整数であり；
AはC6-C10アリールまたはC5-C12ヘテロアリール基である］。
【請求項２】
R1がC1-C6アルコキシである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
X1およびY1がともに単結合である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Z1がC2-C6アルキレンである、請求項１〜３のいずれか記載の化合物。
【請求項５】
X2がNR4（ここに、R4はNR6環基を含む4〜6員飽和ヘテロ環である）である、請求項１〜４のいずれか記載の化合物。
【請求項６】
R6が水素、COMe、(CH2)2OH、(CH2)3OH、メチル、エチル、CH2CO2-t-ブチル、CH2CO2H、ベンジル、CH2CO2Me、イソ-プロピル、イソ-ブチル、CH2CN、(CH2)2CN、(CH2)3CN、(CH2)3CO2ブチルまたは(CH2)3CO2Hである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Y2がC1-C6アルキレンである、請求項１〜６のいずれか記載の化合物。
【請求項８】
AがC6-C10アリールである、請求項１〜７のいずれか記載の化合物。
【請求項９】
Rが水素である、請求項１〜８のいずれか記載の化合物。
【請求項１０】
Y3がC1-C6アルキレンである、請求項１〜９のいずれか記載の化合物。
【請求項１１】
R2がC1-C6アルキル、より好ましくはメチルである、請求項１〜１０のいずれか記載の化合物。
【請求項１２】
以下の化合物：
メチル (3-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](ピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート、
メチル [3-({(1-アセチルピペリジン-4-イル)[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート、
メチル [3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート、
メチル [3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][1-(3-ヒドロキシプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート、
メチル (3-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート、
メチル (3-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-エチルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート、
メチル [3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][1-(2-tert-ブトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート、
(4-{[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ベンジル]アミノ}ピペリジン-1-イル)酢酸、
メチル (3-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-ベンジルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート、
メチル (3-{[[4-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)ブチル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート、
メチル (3-{2-[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]-2-オキソエチル}フェニル)アセテート、
メチル [3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][(3R)-1-ベンジルピロリジン-3-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート、
メチル (3-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-イソプロピルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート、
メチル [3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][1-(シアノメチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート、
メチル [3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][1-(2-シアノエチル)ピペリジン-4-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート、
メチル [3-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][1-(3-シアノプロピル)ピペリジン-4-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート、
tert-ブチル 4-(4-{[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ベンジル]アミノ}ピペリジン-1-イル)ブタノエート、
4-(4-{[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][3-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ベンジル]アミノ}ピペリジン-1-イル)ブタン酸、
メチル (3-{[{3-[6-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル]プロピル}(1-メチルピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート、
メチル (4-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-メチルアゼチジン-3-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート、
メチル (4-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-エチルアゼチジン-3-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート、
メチル (4-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-イソプロピルアゼチジン-3-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート、
メチル (4-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-イソブチルアゼチジン-3-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート、
メチル [4-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート、
メチル (4-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1'-メチル-1,4'-ビピペリジン-4-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート、
メチル (4-{[[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル](1-プロピルアゼチジン-3-イル)アミノ]メチル}フェニル)アセテート、
メチル [4-({[3-(6-アミノ-2-ブトキシ-8-オキソ-7,8-ジヒドロ-9H-プリン-9-イル)プロピル][(3S)-1-メチルピロリジン-3-イル]アミノ}メチル)フェニル]アセテート
から選択される、請求項１記載の化合物およびその医薬的に許容される塩または溶媒和物。
【請求項１３】
適宜１以上の以下の処理：
・得られた化合物のさらなる本発明化合物への変換
・いずれかの保護基の除去
・化合物の医薬的に許容される塩の形成
を行った後、式(II)：
【化２】
（II）
［式中、n、Y1、Y2、Y3、X1、A、Z1、R、R1およびR2は式(I)について定義されているとおりであり、BはNH環基を含む3〜8員飽和ヘテロ環として定義される］
で示される化合物を式：
【化３】
［式中、L1は脱離基（例えばハロゲン、メシレートまたはトリフレート）であり、R6は式(I)に定義されているとおりである］
で示される化合物と反応させることにより製造することができる、X2がNR4である式(I)の化合物の製造方法。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体とともに含む、医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩を医薬的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む、請求項１０記載の医薬組成物の製造方法。
【請求項１６】
治療における使用のための請求項１〜１２のいずれか記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
TLR7活性の調節が有益であるヒト疾患または病態の治療のための医薬の製造における請求項１〜１２のいずれか記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１８】
アレルギー性疾患もしくはウイルス性疾患または癌の治療のための医薬の製造における請求項１〜１２のいずれか記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項１９】
喘息、COPD、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎、癌、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HPV、細菌感染および皮膚病の治療における使用のための医薬の製造における請求項１〜１２のいずれか記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２０】
治療的有効量の請求項１〜１２のいずれか記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物をそれを必要とする患者に投与することを含む、TLR7活性の調節が有益である疾患または病態を治療するか、またはその危険性を軽減する方法。
【請求項２１】
治療的有効量の請求項１〜１２のいずれか記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物をそれを必要とする患者に投与することを含む、アレルギー性疾患もしくはウイルス性疾患または癌を治療するか、またはその危険性を軽減する方法。
【請求項２２】
治療的有効量の請求項１〜１２のいずれか記載の式(I)の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物をそれを必要とする患者に投与することを含む、閉塞性気道疾患または病態を治療するか、またはその危険性を軽減する方法。
【公表番号】特表２００９−５０８９２１（Ｐ２００９−５０８９２１Ａ）
【公表日】平成２１年３月５日（２００９．３．５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５３１７７６（Ｐ２００８−５３１７７６）
【出願日】平成１８年９月２０日（２００６．９．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００３４９０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３４１７３
【国際公開日】平成１９年３月２９日（２００７．３．２９）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【出願人】（０００００２９１２）大日本住友製薬株式会社 (332)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年３月５日（２００９．３．５）
【国際特許分類】
【出願日】平成１８年９月２０日（２００６．９．２０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００６／００３４９０
【国際公開番号】ＷＯ２００７／０３４１７３
【国際公開日】平成１９年３月２９日（２００７．３．２９）
【出願人】（３９１００８９５１）アストラゼネカ・アクチエボラーグ (625)
【氏名又は名称原語表記】ＡＳＴＲＡＺＥＮＥＣＡ ＡＫＴＩＥＢＯＬＡＧ
【出願人】（０００００２９１２）大日本住友製薬株式会社 (332)
【Ｆターム（参考）】
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