エストロゲン/SERMおよびエストロゲン/プロゲスチン二層錠剤
本発明は、第1層に少なくとも1種のエストロゲンと第2層に治療薬とを含む二層錠剤、およびそれらの製造方法に関する。いくつかの実施形態では、本発明は、二層錠剤であって、エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、第2層は、メドロキシプロゲステロンアセテートおよび1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オール、またはそれらの医薬的に許容しうる塩からなる群から選択される1種以上の治療薬を含む、二層錠剤を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【0001】
発明の分野
本発明は、概して、医薬製剤の分野に関する。より具体的には、本発明は、二層組成物、および該組成物を製造する方法に関する。いくつかの実施形態では、組成物は、第1層に少なくとも1種のエストロゲンと、第2層に少なくとも1種の治療薬とを含む。
【0002】
関連出願の相互参照
本出願は、2006年11月29日に出願された、米国仮特許出願第60/867,715号に対する優先権を主張し、この出願はその全体を本明細書で参考として援用される。
【背景技術】
【0003】
発明の背景
閉経期は、概して、自然の最終月経期間と定義され、卵巣の機能が停止することを特徴とし、血流中の循環エストロゲンの実質的な減少をもたらす。閉経期は、通常、遡及的に、無月経の12ヵ月後と認定される。それは、通常は、突然の出来事ではないが、月経の最終的な停止の前に、不規則な月経周期の期間が先行することが多い。月経の停止の後、内在エストロゲン濃度の下降は、典型的には急速である。血清エストロゲンにおいて、排卵周期の間の40〜250pg/mLのエストラジオールおよび40〜170pg/mLのエストロンの範囲の循環濃度は、閉経後の女性では、15pg/mL未満のエストラジオールおよび30pg/mLのエストロンに減少する。
【0004】
これらのエストロゲンは先行する期間(閉経周辺期)および閉経期の後(閉経後)の間に下降するので、膣乾燥の原因となる外陰および膣萎縮、掻痒および性交困難、およびのぼせ感を呈する血管運動神経不安定を始めとする種々の生理学的変化を起こす場合がある。別の閉経期の障害として、うつ、不眠症および神経過敏を挙げることができる。閉経後のエストロゲン欠乏による長期間の生理的影響により、循環器疾患および骨粗しょう症に関する危険因子が増大するため、重大な疾病および死亡がもたらされる場合がある。冠状心疾患(CHD)の病因の主要要素である血液脂質濃度における閉経期の変化は、虚血心臓疾患、アテローム性硬化症および他の循環器疾患の発症を増加させる前兆であり得る。皮質(脊椎)および骨梁(股関節)骨の骨量の急激な減少は、閉経期直後に見ることができ、1年間に全骨量の1%〜5%の減少を伴い、10〜15年間続く。
【0005】
エストロゲン補充療法(ERT)は、のぼせ感および生殖器萎縮の症状緩和に、および閉経後の骨粗しょう症の予防に効果がある。ERTは、血管運動症状の緩和のための有利な治療であると認められている。長期のERTは、骨減少を減らし、脊椎および股関節の骨折を減らし、および身長の低下を予防するため、骨粗しょう症を予防することができる。さらに、ERTは、高密度リポタンパク質−コレステロール(HDL−C)の増加および低密度リポタンパク質−コレステロール(LDL−C)の減少に効果があることを示し、CHDに対する可能性のある予防を与えている。また、ERTは、遊離ラジカル媒介障害または疾患状態に対する抗酸化予防を提供することもできる。また、エストロゲンは、神経を保護し、アルツハイマー病などの神経変性障害を阻害することが報告されている(米国特許第5,554,601号を参照、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。
【0006】
ERTに関する正常なプロトコルは、天然の供給源から単離されるエストロン、エストリオール、エチニルエストラジオールまたは結合型エストロゲンを含有する製剤(すなわち、Wyeth製のプレマリン(Premarin)(登録商標)結合型エストロゲン)を使用するエストロゲン補充を必要とする。患者の中には、子宮組織上での拮抗されないエストロゲンの増殖効果により、治療が禁忌となる者もいる。この増殖は、子宮内膜症および/または子宮内膜癌のリスクの増加と関連する。胸部組織上の拮抗されないエストロゲンの効果は殆ど明確ではないが、かなり重要である。したがって、1つの傾向は、ERTの悪影響を最小限にする低用量治療レジメンの開発に向かっている。
【0007】
他のアプローチでは、プロゲスチンを、連絡的に、またはエストロゲンと組み合わせて投与している。子宮内膜癌の相対リスクは、プロゲスチンをERTへ付加することにより減少させることができることを示す広範な臨床データが存在する。プロゲスチンをエストロゲンへ添加する治療は、エストロゲン誘発子宮内膜増殖の防止を助けることができる。毎日のエストロゲンおよびプロゲスチンの適正な投与と組み合わせたエストロゲン補充療法は、膣萎縮および血管運動性の症状の緩和、閉経後の骨粗しょう症の予防、および子宮内膜の肥厚化の防止による子宮内膜癌のリスクの減少に効果的であることが示されている。
【0008】
ERTの悪影響を最小にする第3のアプローチは、ERTとともに選択的エストロゲン受容体調節物質(SERM)を使用することである。選択的SERMは、エストロゲン受容体(ER)には親和性を示すが、組織選択的エストロゲン効果を示す化合物のクラスである。SERMの例は、以下に示される化学式を有する、バゼドキシフェンアセテート(1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オール酢酸)である。
【0009】
【化1】
バゼドキシフェンアセテートは、骨減少を予防し、循環系を保護し、子宮および胸部のマイナス効果(子宮および乳癌の潜在リスク)を減少または消滅させることが報告されている。SERMとしてのその分類にふさわしく、バゼドキシフェンアセテートは、子宮刺激の前臨床モデルにおいて子宮応答の刺激を殆どまたは全く示さない。逆に、バゼドキシフェンアセテートは、骨減少症の非卵巣切除ラットモデルにおける骨減少の防止およびコレステロールの減少においてエストロゲンアゴニスト様効果を示す。MCF−7細胞株(ヒト乳癌細胞株)では、バゼドキシフェンアセテートは、エストロゲンアンタゴニストとして挙動する。これらのデータは、バゼドキシフェンアセテートが、骨および心血管系脂質パラメータではエストロゲン様であり、また、子宮および乳房組織では抗エストロゲン様であり、したがって、エストロゲン受容体が関連する多くの異なる疾患または疾患様状態の治療に可能性があることを示す。
【0010】
要約すれば、ERTの有害な副作用を最小限にする多くの異なるアプローチが存在し、ERTと組み合わせたプロゲスチンまたはSERMの投与が挙げられる。プロゲスチン/エストロゲンおよびSERM/エストロゲン治療に対する傾向が大きくなっていることを考えると、異なる放出速度で複数の薬剤を送達することができる単一の投与形態の開発に興味が持たれる。臨床結果を改善するために、たとえば、1つの薬剤は素早く放出し、他方は持続的に放出する、両薬剤とも持続的に放出する、連続的な投与レジメン、継続的投与レジメンなど、任意の所望する治療レジメンを与えるように調整することができる薬剤送達システムを開発することが、特に必要とされている。さらに、複数の薬剤を別々に投与する必要性を消すことによって患者のコンプライアンスを改善することが必要とされている。本発明は、これらのおよび他の必要性を満たすものである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0011】
本発明は、
(a)少なくとも1種のエストロゲンを含む第1層と、
(b)選択的エストロゲン受容体調節物質およびプロゲステロン作用薬からなる群から選択される1種以上の治療薬を含む第2層と
を含む二層錠剤を提供する。
【0012】
いくつかの実施形態では、本発明は、二層錠剤であって、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
第2層は、メドロキシプロゲステロンアセテートおよび1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オール、またはそれらの医薬的に許容しうる塩からなる群から選択される1種以上の治療薬を含む
二層錠剤を提供する。
【0013】
いくつかの実施形態では、本発明は、第1層および第2層が、それぞれ独立して、さらに、親水性ゲル形成ポリマー成分を含む二層錠剤を提供する。いくつかの場合、親水性ポリマーは、複数の層の一層にのみ存在する。
【0014】
ある実施形態では、本発明は、一層中に該層の5%〜80重量%を構成する親水性ゲル形成ポリマー成分を有する二層錠剤を提供する。いくつかの実施形態では、二層錠剤は、一層に該層の1%〜40重量%を構成する親水性ゲル形成ポリマー成分を有する。
【0015】
いくつかの実施形態では、本発明は、二層錠剤であって、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約5%〜約80重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約1%〜約40重量%を構成する
二層錠剤を提供する。
【0016】
いくつかの実施形態では、本発明は、二層錠剤であって、
(a)第1層は、さらに、
第1層の約10%〜約90重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約0.1%〜約30重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の約0.01%〜約3重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約10%〜約75重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約60重量%までを構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約3重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む
二層錠剤を提供する
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の複数の錠剤から選択される錠剤であって、該複数は、
エストロゲン溶解条件下で1、2、3、4および5時間後の錠剤毎の放出エストロゲンの%の平均が、f、a*A、b*B、c*A2、d*B2およびe*A*Bの合計と実質的に等しく、
I型治療薬溶解条件下で0.25、0.5、1、2および6時間後の錠剤毎の放出治療薬の%の平均が、m、n*A、o*B、p*A2、q*B2およびr*A*Bの合計に実質的に等しい
平均溶解プロフィールを有し、
Aは、第1層の親水性ゲル形成ポリマーの重量%であり;
Bは、第2層の親水性ゲル形成ポリマーの重量%であり;
1時間でfは、84.405であり;
1時間でaは、−1.801であり;
1時間でbは、−3.141であり;
1時間でcは、0.0159であり;
1時間でdは、0.0991であり;
1時間でeは、0.00609であり;
2時間でfは、112.029であり;
2時間でaは、−1.825であり;
2時間でbは、−4.401であり;
2時間でcは、0.0134であり;
2時間でdは、0.131であり;
2時間でeは、0.00794であり;
3時間でfは、128.469であり;
3時間でaは、−1.687であり;
3時間でbは、−5.218であり;
3時間でcは、0.0105であり;
3時間でdは、0.153であり;
3時間でeは、0.00741であり;
4時間でfは、133.525であり;
4時間でaは、−1.437であり;
4時間でbは、−5.053であり;
4時間でcは、0.00776であり;
4時間でdは、0.152であり;
4時間でeは、0.000658であり;
5時間でfは、133.182であり;
5時間でaは、−1.064であり;
5時間でbは、−4.893であり;
5時間でcは、0.004363であり;
5時間でdは、0.1558であり;
5時間でeは、−0.0076であり;
0.25時間でmは、94.7399であり;
0.25時間でnは、−0.2561であり;
0.25時間でoは、−10.7494であり;
0.25時間でpは、−0.0038874であり;
0.25時間でqは、0.3088であり;
0.25時間でrは、0.02228であり;
0.5時間でmは、113.1339であり;
0.5時間でnは、−0.2832であり;
0.5時間でoは、−12.549であり;
0.5時間でpは、−0.00428であり;
0.5時間でqは、0.35267であり;
0.5時間でrは、0.025698であり;
1時間でmは、133.966であり;
1時間でnは、−0.446であり;
1時間でoは、−14.0527であり;
1時間でpは、−0.0021667であり;
1時間でqは、0.38816であり;
1時間でrは、0.02607であり;
2時間でmは、153.718であり;
2時間でnは、−0.8427であり;
2時間でoは、−14.196であり;
2時間でpは、0.003872であり;
2時間でqは、0.38144であり;
2時間でrは、0.023435であり;
6時間でmは、133.7326であり;
6時間でnは、−1.134であり;
6時間でoは、−4.458であり;
6時間でpは、0.0115であり;
6時間でqは、0.05789であり;
6時間でrは、0.0006761である
錠剤を提供する。
【0017】
さらに、本発明は、本発明の二層錠剤を製造する方法であって、ともに圧縮する工程を含み、
第1混合物は、少なくとも1種のエストロゲンを含み、および
第2混合物は、選択的エストロゲン受容体調節物質およびプロゲステロン作用薬からなる群から選択される1種以上の治療薬を含む方法を提供する。
【0018】
さらに、本発明は、本発明の方法の生成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【0019】
【図1】実施例15Aの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す(y軸は放出されたMPAの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例15Aの表XVIに示す。
【図2】実施例15Gの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す(y軸は放出されたMPAの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例15Gの表XVIに示す。
【図3】実施例15Cの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す(y軸は放出されたMPAの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例15Cの表XVIに示す。
【図4】実施例15Fの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す(y軸は放出されたMPAの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例15Fの表XVIに示す。
【図5】実施例15Hの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す(y軸は放出されたMPAの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例15Hの表XVIに示す。
【図6】実施例15Dの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す(y軸は放出されたMPAの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例15Dの表XVIに示す。
【図7】実施例15Bの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す(y軸は放出されたMPAの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例15Bの表XVIに示す。
【図8】実施例15Eの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す(y軸は放出されたMPAの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例15Eの表XVIに示す。
【図9】実施例15Aの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す(y軸は放出されたCEの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例15Aの表XVIIに示す。
【図10】実施例15Gの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す(y軸は放出されたCEの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例15Gの表XVIIに示す。
【図11】実施例15Cの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す(y軸は放出されたCEの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例15Cの表XVIIに示す。
【図12】実施例15Fの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す(y軸は放出されたCEの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例15Fの表XVIIに示す。
【図13】実施例15Hの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す(y軸は放出されたCEの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例15Hの表XVIIに示す。
【図14】実施例15Dの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す(y軸は放出されたCEの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例15Dの表XVIIに示す。
【図15】実施例15Bの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す(y軸は放出されたCEの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例15Bの表XVIIに示す。
【図16】実施例15Eの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す(y軸は放出されたCEの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例15Eの表XVIIに示す。
【図17】実施例20Aの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す(y軸は放出されたMPAの%であり、x軸は分が単位の時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Aの表XXIIに示す。
【図18】実施例20Bの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す(y軸は放出されたMPAの%であり、x軸は分が単位の時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Bの表XXIIに示す。
【図19】実施例20Cの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す(y軸は放出されたMPAの%であり、x軸は分が単位の時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Cの表XXIIに示す。
【図20】実施例20Dの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す(y軸は放出されたMPAの%であり、x軸は分が単位の時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Dの表XXIIに示す。
【図21】実施例20Eの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す(y軸は放出されたMPAの%であり、x軸は分が単位の時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Eの表XXIIに示す。
【図22】実施例20Fの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す(y軸は放出されたMPAの%であり、x軸は分が単位の時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Fの表XXIIに示す。
【図23】実施例20Gの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す(y軸は放出されたMPAの%であり、x軸は分が単位の時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Gの表XXIIに示す。
【図24】実施例20Hの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す(y軸は放出されたMPAの%であり、x軸は分が単位の時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Hの表XXIIに示す。
【図25】実施例20Iの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す(y軸は放出されたMPAの%であり、x軸は分が単位の時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Iの表XXIIに示す。
【図26】実施例20Jの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す(y軸は放出されたMPAの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Jの表XXVIに示す。
【図27】実施例20Kの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す(y軸は放出されたMPAの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Kの表XXVIに示す。
【図28】実施例20Lの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す(y軸は放出されたMPAの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Lの表XXVIに示す。
【図29】実施例20Mの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す(y軸は放出されたMPAの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Mの表XXVIに示す。
【図30】実施例20Nの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す(y軸は放出されたMPAの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Nの表XXVIに示す。
【図31】実施例20Oの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す(y軸は放出されたMPAの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Oの表XXVIに示す。
【図32】実施例20Aの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す(y軸は放出されたCEの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Aの表XXIに示す。
【図33】実施例20Bの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す(y軸は放出されたCEの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Bの表XXIに示す。
【図34】実施例20Cの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す(y軸は放出されたCEの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Cの表XXIに示す。
【図35】実施例20Dの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す(y軸は放出されたCEの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Dの表XXIに示す。
【図36】実施例20Eの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す(y軸は放出されたCEの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Eの表XXIに示す。
【図37】実施例20Fの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す(y軸は放出されたCEの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Fの表XXIに示す。
【図38】実施例20Gの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す(y軸は放出されたCEの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Gの表XXIに示す。
【図39】実施例20Hの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す(y軸は放出されたCEの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Hの表XXIに示す。
【図40】実施例20Iの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す(y軸は放出されたCEの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Iの表XXIに示す。
【図41】実施例20Jの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す(y軸は放出されたCEの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Jの表XXVに示す。
【図42】実施例20Kの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す(y軸は放出されたCEの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Kの表XXVに示す。
【図43】実施例20Lの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す(y軸は放出されたCEの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Lの表XXVに示す。
【図44】実施例20Mの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す(y軸は放出されたCEの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Mの表XXVに示す。
【図45】実施例20Nの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す(y軸は放出されたCEの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Nの表XXVに示す。
【図46】実施例20Oの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す(y軸は放出されたCEの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20O表XXVに示す。
【図47】実施例28Aの二層錠剤からの経時的なバゼドキシフェンアセテートの溶解を示す(y軸は放出されたBZAの%であり、x軸は分が単位の時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例28Aの表XXXIVに示す。
【図48】実施例28Bの二層錠剤からの経時的なバゼドキシフェンアセテートの溶解を示す(y軸は放出されたBZAの%であり、x軸は分が単位の時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例28Bの表XXXIVに示す。
【図49】実施例28Cの二層錠剤からの経時的なバゼドキシフェンアセテートの溶解を示す(y軸は放出されたBZAの%であり、x軸は分が単位の時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例28Cの表XXXIVに示す。
【図50】実施例28Aの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す(y軸は放出されたCEの%であり、x軸は分が単位の時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例28Aの表XXXVに示す。
【図51】実施例28Bの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す(y軸は放出されたCEの%であり、x軸は分が単位の時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例28Bの表XXXVに示す。
【図52】実施例28Cの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す(y軸は放出されたCEの%であり、x軸は分が単位の時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例28Cの表XXXVに示す。
【図53】バッチL34419−55に関する経時的な放出BZAの%を示すグラフである(各データ点および関連標準偏差については、表XLV、バッチL34419−55参照)。
【図54】バッチL34419−56に関する経時的な放出BZAの%を示すグラフである(各データ点および関連標準偏差については、表XLV、バッチL34419−56参照)。
【図55】バッチL34419−57に関する経時的な放出BZAの%を示すグラフである(各データ点および関連標準偏差については、表XLV、バッチL34419−57参照)。
【図56】バッチL34419−62に関する経時的な放出BZAの%を示すグラフである(各データ点および関連標準偏差については、表XLV、バッチL34419−62参照)。
【図57】バッチL34419−63に関する経時的な放出BZAの%を示すグラフである(各データ点および関連標準偏差については、表XLV、バッチL34419−63参照)。
【図58】バッチL34419−64に関する経時的な放出BZAの%を示すグラフである(各データ点および関連標準偏差については、表XLV、バッチL34419−64参照)。
【図59】バッチL34419−65に関する経時的な放出BZAの%を示すグラフである(各データ点および関連標準偏差については、表XLV、バッチL34419−65参照)。
【図60】バッチL34419−55に関する経時的な放出CEの%を示すグラフである(各データ点および関連標準偏差については、表XLVI、バッチL34419−55参照)。
【図61】バッチL34419−56に関する経時的な放出CEの%を示すグラフである(各データ点および関連標準偏差については、表XLVI、バッチL34419−56参照)。
【図62】バッチL34419−57に関する経時的な放出CEの%を示すグラフである(各データ点および関連標準偏差については、表XLVI、バッチL34419−57参照)。
【図63】バッチL34419−62に関する経時的な放出CEの%を示すグラフである(各データ点および関連標準偏差については、表XLVI、バッチL34419−62参照)。
【図64】バッチL34419−63に関する経時的な放出CEの%を示すグラフである(各データ点および関連標準偏差については、表XLVI、バッチL34419−63参照)。
【図65】バッチL34419−64に関する経時的な放出CEの%を示すグラフである(各データ点および関連標準偏差については、表XLVI、バッチL34419−64参照)。
【図66】バッチL34419−64に関する経時的な放出CEの%を示すグラフである(各データ点および関連標準偏差については、表XLVI、バッチL34419−64参照)。
【発明を実施するための形態】
【0020】
発明の詳細な説明
本発明は、懸濁液積層化処理または糖衣処理によって被覆された1種以上の活性層を有する組成物などの類似の化合物を含む組成物に比べ、含量均一性(C.U.)を始めとする改善された特徴を有する二層錠剤に関する。したがって、本発明は、そのような錠剤、たとえば、エストロゲンを含有する層と、選択的エストロゲン受容体調節物質(SERM)またはプロゲステロン作用薬を含有する異なる層とを含有する錠剤を製造および試験する方法を含む。二層錠剤の各層の優れた含量均一性のため、たとえば、各活性医薬成分(API)の送達は、たとえば、エストロゲンおよびSERMまたはプロゲスチンが一緒に調合された製剤に比べて改善されている。典型的には、本明細書に記載されているような二層錠剤は、C.U.に関して、リスク特定用量(RSD)が3%未満のRSD、2%以下のRSD、あるいは1%以下のRSDを有するであろう。一つには、化合物は、二層錠剤の別々の層内で調合されるという理由で、錠剤内の各化合物の組成を調合し、各化合物に特異的なC.U.を提供することができる。これは、エストロゲンおよびSERMまたはプロゲスチンからなる現在入手可能な組成物であって、化合物が一緒に調合されており、したがって該組成物はその中の各化合物のために別々に特異的に用量設定(たとえば、最適化)されていないC.U.を示す。さらに、開示する二層錠剤は、たとえば、種々の用量の各化合物と共に容易に製造でき、したがって、特定の意図された用途のために、たとえば、不妊、閉経周辺期、閉経期および閉経後症状を治療するために種々の製剤を適合させる。本明細書に記載されるエストロゲン/SERMおよびエストロゲン/プロゲスチン錠剤は、したがって、現在入手可能な組成物より良好な錠剤から錠剤へのコントロールを有し、したがって、そのような組成物を使用する患者により良好な治療を提供することができる。本明細書に記載される組成物を調合して現在入手可能な組成物より概して改善されたC.U.を有する効果的な組成物を製造することができるという所見のために付与された更なる利点として、エストロゲンおよびSERMまたはプロゲスチンを含む二層錠剤の製造の容易さが挙げられ、たとえば、錠剤化するための製造時間が活性被覆薬剤を製造する時間より少ないのでより経済的であることも含め、そのような錠剤を製造することは、商業的な実用性がある。最終的に、本明細書で提供されている方法および組成物は、二層の調合を可能にし、このことは、インビトロで異なる放出特徴を簡単に試験するのに有利であり、賦形剤を選択された組成物中でどのように調合するかによってインビボで異なる成果を得ることができる。
【0021】
定義
本明細書で使用される用語「約」は、他に示さない限り、その値の±10%を意味する。
【0022】
本明細書で使用される用語「アルギン酸」は、さまざまな種の海草から得られる天然の親水性コロイド状多糖類、またはその合成的に変性された多糖類を言う。
【0023】
本明細書で使用される用語「アルギン酸ナトリウム」は、アルギン酸のナトリウム塩を言い、アルギン酸を、水酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムなどのナトリウム含有塩基と反応させることによって形成することができる。本明細書で使用される用語「アルギン酸カリウム」は、アルギン酸のカリウム塩を言い、アルギン酸を、水酸化カリウムまたは炭酸カリウムなどのカリウム含有塩基で反応させることによって形成することができる。本明細書で使用される用語「アルギン酸カルシウム」は、アルギン酸のカルシウム塩を言い、アルギン酸を、水酸化カルシウムまたは炭酸カルシウムなどのカルシウム含有塩基で反応させることによって形成することができる。適切なアルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、およびアルギン酸カリウムとして、R.C.RoweおよびP.J.Shesky、Handbook of pharmaceutical excipients(2006)、第5編(参照により、その全体が本明細書に組み込まれる)に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。適切なアルギン酸ナトリウムとして、ケルコゾル(Kelcosol)(ISPから入手可能)、Kelfone LVCRおよびHVCR(ISPから入手可能)、マヌコール(Manucol)(ISPから入手可能)、およびプロタノール(Protanol)(FMC Biopolymerから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
【0024】
本明細書で使用される語句「見かけ粘度」は、USP方法により測定する粘度を言う。
【0025】
本明細書で使用される用語「リン酸カルシウム」は、一塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウムまたは三塩基性リン酸カルシウムを言う。
【0026】
セルロース、セルロースフロック、粉末セルロース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびメチルセルロースとして、R.C.RoweおよびP.J.Shesky、Handbook of pharmaceutical excipients(2006)、第5編(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用されるセルロースは、天然セルロースを言う。用語「セルロース」は、分子量および/または分枝に関して変性された、特に低分子量のセルロースも言う。さらに用語「セルロース」は、カルボキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレンまたはカルボキシアルキレン基などの化学的官能性を付けるために化学的に変性されたセルロースも言う。本明細書で使用される用語「カルボキシアルキレン」は、式:−アルキレン−C(O)OHの基、またはその塩を言う。本明細書で使用される用語「ヒドロキシアルキレン」は、式:−アルキレン−OHの基を言う。
【0027】
本発明での使用に適切な粉末セルロースとして、アーボセル(Arbocel)(JRS Pharmaから入手可能)、Sanacel(CFF GmbHから入手可能)、およびソルカ−フロック(Solka−Floc)(International Fiber社から入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
【0028】
適切な微結晶性セルロースとして、アビセル(Avicel)pHシリーズ(FMC Biopolymerから入手可能)、セレックス(Celex)(ISPから入手可能)、セルフィア(Celphere)(Asahi Kaseiから入手可能)、セオラス(Ceolus)KG(Asahi Kaseiから入手可能)、およびビバピュアー(Vivapur)(JRS Pharmaから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースは、アビセルpH200である。
【0029】
本明細書で使用される用語「カルボキシメチルセルロース」は、HO−C(O)−CH2−のペンダントカルボキシメチル基を持つセルロースエーテルであって、エーテル結合を介してセルロースに結合するものを言う。適切なカルボキシメチルセルロースカルシウムポリマーとして、Nymel ZSC(Noviantから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
【0030】
本明細書で使用される用語「ヒドロキシエチルセルロース」は、式:HO−CH2−CH2−のペンダントヒドロキシエチル基を持つセルロースエーテルであって、エーテル結合を介してセルロースに結合するものを言う。適切なヒドロキシエチルセルロースとして、セロサイズ(Cellosize)HEC(DOWから入手可能)、ナトロゾル(Natrosol)(Herculesから入手可能)、およびチローゼ(Tylose)PHA(Clariantから入手可能)が挙げられる、これらに限定されない。
【0031】
本明細書で使用される用語「ヒドロキシプロピルセルロース」は、ペンダントヒドロキシプロポキシ基を有するセルロースを言い、高および低置換ヒドロキシプロピルセルロースの両方が含まれる。いくつかの実施形態では、ヒドロキシプロピルセルロースは、約5%〜約25%のヒドロキシプロピル基を有する。適切なヒドロキシプロピルセルロースとして、クルーセル(Klucel)シリーズ(Herculesから入手可能)、メソセル(Methocel)シリ−ズ(Dowから入手可能)、ニッソー(Nisso)HPCシリーズ(Nissoから入手可能)、メトロース(Metolose)シリーズ(Shin Etsuから入手可能)、およびLHシリーズ、たとえば、LHR−11、LH−21、LH−31、LH−20、LH−30、LH−22およびLH−32(Shin Etsuから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
【0032】
本明細書で使用される用語「メチルセルロース」は、ペンダントメトキシ基を有するセルロースを言う。適切なメチルセルロースとして、Culminal MC(Herculesから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
【0033】
本明細書で使用される用語「カルメロースカルシウム」は、カルボキシメチルセルロースカルシウムの架橋ポリマーを言う。
【0034】
本明細書で使用される用語「コポビドン」は、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体であって、酢酸ビニルモノマーが部分的に加水分解されていてよい共重合体を言う。適切なコポビドンポリマーとして、コリドン(Kollidon)VA64(BASFから入手可能)、ルビスコール(Luviskol)VA(BASFから入手可能)、プラスドン(Plasdone)S−630(ISPから入手可能)、およびMajsao CT(Cognisから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
【0035】
本明細書で使用される用語「クロスカルメロースナトリウム」は、カルボキシメチルセルロースナトリウムの架橋ポリマーを言う。いくつかの実施形態では、クロスカルメロースナトリウムは、Ac.Di.Sol(FMC Biopolymersから入手可能)である。
【0036】
本明細書で使用される用語「クロスポビドン」は、ポリビニルピロリドンの架橋ポリマーを言う。適切なクロスポビドンポリマーとして、ポリプラスドン(Polyplasdone)XL−10(ISPから入手可能)およびコリドンCLおよびCL−M(BASFから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
【0037】
本明細書で使用される語句「溶解プロフィール」は、特定された時間内に特定された条件下で溶解する錠剤中の総活性薬理学的作用剤のパーセントを言う。
【0038】
本明細書において、単独であるいは他の用語と組み合わせて使用される用語「脂肪酸」は、飽和または不飽和の脂肪族酸を言う。いくつかの実施形態では、脂肪酸は、異なる脂肪酸の混合物である。いくつかの実施形態では、脂肪酸は、平均で約8〜約30個の炭素を有する。いくつかの実施形態では、脂肪酸は、平均で約8〜約24個の炭素を有する。いくつかの実施形態では、脂肪酸は、平均で約12〜約18個の炭素を有する。適切な脂肪酸として、ステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、エルカ酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、カプリン酸、カプリル酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ヒドロキシステアリン酸、12−ヒドロキシステアリン酸、ケトステアリン酸(cetostearic acid)、イソステアリン酸、セスキオレイン酸、セスキ−9−オクタデカン酸、セスキイソオクタデカン酸、ベヘン酸、イソベヘン酸およびアラキドン酸、またはこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【0039】
本明細書で使用される用語「脂肪酸エステル」は、脂肪酸とヒドロキシル含有化合物との間で形成される化合物を言う。いくつかの実施形態では、脂肪酸エステルは、脂肪酸の糖エステルである。いくつかの実施形態では、脂肪酸エステルは、脂肪酸のグリセリドである。いくつかの実施形態では、脂肪酸エステルは、エトキシル化脂肪酸エステルである。
【0040】
本明細書において、単独であるいは他の用語と組み合わせて使用される用語「脂肪アルコール」は、飽和または不飽和の脂肪族アルコールを言う。いくつかの実施形態では、脂肪アルコールは、異なる脂肪アルコールの混合物である。いくつかの実施形態では、脂肪アルコールは、平均で、約8〜約30個の炭素を有する。いくつかの実施形態では、脂肪アルコールは、平均で、約8〜約24個の炭素を有する。いくつかの実施形態では、脂肪アルコールは、平均で、約12〜約18個の炭素を有する。適切な脂肪アルコールとして、ステアリルアルコール、ラウリルアルコール、パルミチルアルコール、パルミトリル酸、セチルアルコール、カプリルアルコール、カプリリルアルコール、オレイルアルコール、リノレニルアルコール、アラキドンアルコール、ベヘニルアルコール、イソベヘニルアルコール、セラキルアルコール、キミルアルコールおよびリノレイルアルコール、またはこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【0041】
本明細書で使用される用語「ゼラチン」は、骨、腱および/または動物の皮を煮沸させて誘導される任意の物質、あるいは寒天として知られる海草から誘導される物質を言う。また、用語「ゼラチン」は、天然ゼラチンの任意の合成変性物も言う。適切なゼラチンとして、Byco(Croda Chemicalsから入手可能)、クリオゲル(Cryogel)およびInstagel(Tessenderloから入手可能)、ならびにR.C.RoweおよびP.J.Shesky、Handbook of pharmaceutical excipients、(2006)第5編(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に記載されている物質が挙げられるが、これらに限定されない。
【0042】
本明細書で使用される用語「アラビアガム」は、天然、または合成的に変性されたアラビアガムを言う。本明細書で使用される用語「トラガカントガム」は、天然、または合成的に変性されたトラガカントガムを言う。本明細書で使用される用語「アカシアガム」は、天然、または合成的に変性されたアカシアガムを言う。適切なアラビアガム、トラガカントガムおよびアカシアガムとして、R.C.RoweおよびP.J.Shesky、Handbook of pharmaceutical excipients(2006)第5編(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
【0043】
適切なマンニトールとして、PharmMannidex(Cargillから入手可能)、パールリトール(Pearlitol)(Roquetteから入手可能)、およびMannogem(SPI Polyolsから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
【0044】
本明細書で使用される句「平均溶解プロフィール」は、特定の条件下で特定の時間の後溶解し、複数の各錠剤について最初に測定された、各活性薬理学的作用剤のパーセントを意味する。次いで、ある時間に放出された複数の活性薬理学的作用剤の平均パーセントは、各錠剤についてある時間に放出された活性薬理学的作用剤のパーセントを加え、次いで複数の錠剤の数で割ることにより計算される。
【0045】
本明細書で使用される句「1錠剤当たり放出されるエストロゲンの平均%」は、特定の条件下で特定の時間後に溶解し、複数の各錠剤について最初に測定されたエストロゲンのパーセントを意味する。次いで、ある時間に放出される複数のエストロゲンの平均パーセントは、各錠剤についてある時間に放出されるエストロゲンのパーセントを加え、次いで複数の錠剤の数で割ることにより計算される。
【0046】
本明細書で使用される句「1錠剤当たり放出される治療薬の平均%」は、特定の条件下で特定の時間後に溶解し、複数の各錠剤について最初に測定された治療薬の1つのパーセントを意味する。次いで、ある時間に放出される複数の治療薬の平均パーセントは、各錠剤についてある時間に放出される治療薬のパーセントを加え、次いで複数の錠剤の数で割ることにより計算する。
【0047】
本明細書で使用される用語「金属アルキル硫酸塩」は、無機塩基とアルキル硫酸塩との間で形成される金属塩を言う。いくつかの実施形態では、金属アルキル硫酸塩は、約8個の炭素〜約18個の炭素を有する。いくつかの実施形態では、金属アルキル硫酸塩は、金属ラウリル硫酸塩である。いくつかの実施形態では、金属アルキル硫酸塩は、ナトリウムラウリル硫酸塩である。
【0048】
本明細書で使用される用語「金属炭酸塩」は、任意の金属炭酸塩を言い、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムおよび炭酸亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
【0049】
本明細書で使用される用語「ステアリン酸金属塩」は、ステアリン酸の金属塩を言う。いくつかの実施形態では、ステアリン酸金属塩は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、またはステアリン酸マグネシウムである。いくつかの実施形態では、ステアリン酸金属塩は、ステアリン酸マグネシウムである。
【0050】
本明細書で使用される用語「鉱物油」は、非精製、および精製(軽)鉱物油の両方を言う。適切な鉱物油として、アバテック(Avatech)(商標)グレード(Avatar社から入手可能)、ドラケオール(Drakeol)(商標)グレード(Penrecoから入手可能)、シリウス(Sirius)(商標)グレード(Shellから入手可能)、およびCitation(商標)グレード(Avater社から入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
【0051】
本明細書で使用される用語「複数」は、6個以上の錠剤を言う。いくつかの実施形態では、複数は、単一製造バッチの錠剤に由来している。
【0052】
本明細書で使用される用語「ポリビニルアルコール」は、ポリ酢酸ビニルの部分的または完全加水分解により形成されるポリマーを言う。適切なポリビニルアルコールとして、エアーボル(Airvol)シリーズ(Air Productsから入手可能)、アルコテックス(Alcotex)シリーズ(Synthomerから入手可能)、エルバノール(Elvanol)シリーズ(DuPontから入手可能)、ゲルバトール(Gelvatol)シリーズ(Burkardから入手可能)、およびゴーセノール(Gohsenol)シリーズ(Gohsenolから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
【0053】
本明細書で使用される用語「ポリビニルピロリドン」は、ビニルピロリドンのポリマーを言う。いくつかの実施形態では、ポリビニルピロリドンは、1個以上の追加の重合モノマーを含有する。いくつかの実施形態では、追加の重合モノマーは、カルボキシ含有モノマーである。いくつかの実施形態では、ポリビニルピロリドンは、ポビドンである。いくつかの実施形態では、ポリビニルピロリドンの分子量は、2500と3百万との間である。いくつかの実施形態では、ポリビニルピロリドンは、ポビドンK12、K17、K25、K30、K60、K90またはK120である。適切なポリビニルピロリドンポリマーとして、コリドン(商標)シリーズ(BASFから入手可能)、およびプラスドン(Plasdone)(商標)シリーズ(ISPから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
【0054】
本明細書で使用される用語「プロピレングリコール脂肪酸エステル」は、プロピレングリコールまたはポリプロピレングリコールと脂肪酸との間で形成されるモノエーテル、ジエステル、またはこれらの混合物を言う。プロピレングリコール脂肪アルコールエーテルを誘導するために有用な脂肪酸として、本明細書に規定されるものが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、プロピレングリコールから誘導されるモノエステルまたはジエステルである。いくつかの実施形態では、該モノエステルまたはジエステルは、約1〜約200個のオキシプロピレン単位を有する。いくつかの実施形態では、分子のポリプロピレングリコール部分は、約2〜約100個のオキシプロピレン単位を有する。いくつかの実施形態では、モノエステルまたはジエステルは、約4〜約50個のオキシプロピレン単位を有する。いくつかの実施形態では、モノエステルまたはジエステルは、約4〜約30個のオキシプロピレン単位を有する。適切なプロピレングリコール脂肪酸エステルとして、プロピレングリコールラウレート:ラウログリコール(Lauroglycol)(商標)FCCおよび90(Gattefosseから入手可能);プロピレングリコールカプリレート:カプリオール(Capryol)(商標)PGMCおよび90(Gatefosseから入手可能);およびプロピレングリコールジカプリロカプレート:ラブラファック(Labrafac)(商標)PG(Gatefosseから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
【0055】
本明細書で使用される用語「医薬的に許容しうる塩」は、医薬的に許容しうる酸または塩基を、本明細書で記載する化合物に付加することにより形成される塩を言う。本明細書で使用される句「医薬的に許容しうる」は、毒性の観点から医薬用途での使用が可能で、活性成分と相互作用して悪影響を及ぼさない物質を言う。一塩および二塩を含む医薬的に許容しうる塩として、有機および無機酸、たとえば、酢酸、乳酸、クエン酸、けい皮酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、オキサリル酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸、および類似する公知の許容しうる酸から誘導される塩が挙げられるが、これらに限定されない。適切な塩のリストは、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第17編、Mack Publishing社、Easton、Pa.、1985、p.1418、およびJournal of Pharmaceutical Science、66、2(1977)(その全体が、参照により本明細書に組み込まれる)に見出される。
【0056】
本明細書で使用される用語「プロゲステロン作用薬」は、黄体ホルモンおよびプロゲスチンを言う。
【0057】
本明細書で使用する、「放出される」は、特定の条件下で溶解することを意味する。
【0058】
本明細書で使用される用語「選択的エストロゲン受容体調節物質」は、エストロゲン受容体に親和性を有する薬理学的作用剤であって、ある組織内ではエストロゲンのように作用するが、他の組織ではエストロゲン作用をブロックする作用剤である。
【0059】
適切なソルビトールとして、PharmSorbidex E420(Cargillから入手可能)、Liponic 70−NCおよび76−NC(Lipo Chemicalから入手可能)、Neosorb(Roquetteから入手可能)、Partech SI(Merckから入手可能)、およびSorbogem(SPI Polyolsから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
【0060】
デンプン、デンプングリコール酸ナトリウムおよび前ゼラチン化デンプンとして、R.C.RoweおよびP.J.Shesky、Handbook of pharmaceutical excipients、(2006)第5編(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
【0061】
本明細書で使用される用語「デンプン」は、任意の種類の天然または変性デンプンも言い、メイズデンプン(コーンスターチまたはトウモロコシデンプンとしても知られている)、ジャガイモデンプン(ソラニデンプンとしても知られている)、コメデンプン(こうじデンプンとしても知られている)、コムギデンプン(ムギデンプンとしても知られている)、およびタピオカデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。また、用語「デンプン」は、分子量および分枝に関して変性されているデンプンも言う。さらに、用語「デンプン」は、カルボキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレンまたはカルボキシアルキレン基などの化学的官能性を付けるために化学的に変性されたデンプンも言う。本明細書で使用される用語「カルボキシアルキレン」は、式:−アルキレン−C(O)OHの基、またはその塩を言う。本明細書で使用される用語「ヒドロキシアルキレン」は、式:−アルキレン−OHの基を言う。
【0062】
適切なデンプングリコール酸ナトリウムとして、エキスプロタブ(Explotab)(JRS Pharmaから入手可能)、グリコリス(Glycolys)(Roquetteから入手可能)、プリモジェル(Primojel)(DMV Internationalから入手可能)、およびビバスター(Vivastar)(JRS Pharmaから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
【0063】
適切な前ゼラチン化デンプンとして、Lycatab CおよびPGS(Roquetteから入手可能)、メリジェル(Merigel)(Brenntagから入手可能)、ナショナル(National)78−1551(National Starchから入手可能)、Spress B820(GPCから入手可能)、およびデンプン(Starch)1500(Colorconから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
【0064】
本明細書で使用される句「と実質的に等しい」は、その値の±20%であることを意味する。
【0065】
本明細書で使用される用語「実質的に示される」は、プロフィールが、特定の図の各点について値の+2σまたは−2σ(標準偏差の2倍)の範囲内であることを意味する(図中の個々の点について標準偏差σは、表XVI、XVII、XXI、XXII、XXV、XXVI、XXXIVおよびXXXVに示される)。たとえば、いくつかの実施形態では、プロフィールは、所与の図について各点の値の+または−1.9σ、1.8σ、1.7σ、1.6σ、1.5σ、1.4σ、1.3σ、1.2σ、1.1σ、または1σの範囲内である。
【0066】
本明細書で使用される句「エストロゲン溶解条件下」は、各時間で溶解するエストロゲンの量を測定するために、本発明の二層錠剤をpH4.5の0.02M酢酸ナトリウム緩衝剤900mL中、50rpmで、1、2、3、4および5時間、USP装置(USP Apparatus)2に付すことを言う。いくつかの実施形態では、エストロゲンは、結合型エストロゲンを含む。
【0067】
本明細書で使用される句「I型治療薬条件下」は、各時間で溶解する治療薬の量を測定するために、本発明の二層錠剤を、水中の0.54%ラウリル硫酸ナトリウム900mL中、50rpmで6時間、USP装置2に付すことを言う。いくつかの実施形態では、治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートである。
【0068】
本明細書で使用される句「II型治療薬条件下」は、各時間で溶解する治療薬の量を測定するために、本発明の二層錠剤を、0.2%ポリソルベート80(Tween80)を含む900mLの10mM酢酸溶液中、37℃、75rpmで60分間、速度を80分で250rpmに変更して、USP装置1(バスケット)に付すことを言う。いくつかの実施形態では、治療薬は、バゼドキシフェンアセテートを含む。
【0069】
本明細書で使用される用語「植物性油」は、天然のまたは合成油類を言い、これらは、精製、分別、または水素化されていてよく、トリグリセリドを含む。適切な植物性油として、ひまし油、水素化ひまし油、ゴマ油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、大豆油、安息香酸ベンジル、ゴマ油、綿実油、およびパーム油が挙げられるが、これらに限定されない。他の適切な植物性油として、市販されている合成油、たとえば、ミグリオール(Miglyol)(商標)810および812(Dynamit Nobel Chicals、Swedenから入手可能)、ネオビー(Neobee)(商標)M5(Drew Chemical社から入手可能)、Alofine(商標)(Jarchem Industriesから入手可能)、ルブリタブ(Lubritab)(商標)シリーズ(JRS Pharmaから入手可能)、ステロテックス(Sterotex)(商標)(Abitec社から入手可能)、ソフティサン(Softisan)(商標)154(Sasolから入手可能)、クロデュレット(Croduret)(商標)(Crodaから入手可能)、Fancol(商標)(the Fanning社から入手可能)、キュティナ(Cutina)(商標)HR(Cognisから入手可能)、Simulsol(商標)(CJ Petrowから入手可能)、EmCon(商標)CO(Amisol社から入手可能)、Lipvol(商標)CO、SESおよびHS−K(Lipoから入手可能)、およびステロテックス(Sterotex)(商標)HM(Abitec社から入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。ゴマ油、ひまし油、トウモロコシ油および綿実油を含む他の適切な植物性油として、R.C.RoweおよびP.J.Shesky、Handbook of pharmaceutical excipients(2006)第5編(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に列挙されているものが挙げられる。
【0070】
本発明は、
(a)少なくとも1種のエストロゲンを含む第1層と、
(b)選択的エストロゲン受容体調節物質およびプロゲステロン作用薬からなる群から選択される1種以上の治療薬を含む第2層と
を含む二層錠剤に関する。
【0071】
いくつかの実施形態では、エストロゲンは、1種以上のエストラジオール、安息香酸エストラジオール、吉草酸エストラジオール、エストラジオールシピオネート、ヘプタン酸エストラジオール、デカン酸エストラジオール、酢酸エストラジオール、エストラジオールジアセテート、17−α−エストラジオール、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール3−アセテート、エチニルエストラジオール3−ベンゾエート、エストリオール、サクシン酸エストリオール、リン酸ポリエストロール(polyestrol)、エストロン、酢酸エストロン、硫酸エストロン、ピペラジンエストロンサルフェート、キネストロール、メストラノールおよび結合型ウマエストロゲン、あるいはこれらの他の医薬的に許容しうるエステルおよびエーテルを含む。いくつかの実施形態では、エストロゲンは、結合型エストロゲンを含む。いくつかの実施形態では、エストロゲンは、エストロゲンの混合物を含む。
【0072】
本明細書で使用される用語「結合型エストロゲン」(「CE」)は、天然および合成結合型エストロゲンの両方を含み、たとえば、United States Pharmacopia(USP23)に記載されている化合物、および当業者によってそのように認識されている他のエストロゲンが挙げられる。さらに、「結合型エストロゲン」は、そのような化合物のエステル類、たとえば、硫酸エステル、そのような化合物の塩類、たとえば、ナトリウム塩、およびそのような化合物の塩のエステル類、たとえば、硫酸エステルのナトリウム塩、さらに、当該分野で知られている他の誘導体を言う。いくつかの具体的な例として、17−αおよびβ−ジヒドロエキリン、エキレニン、17−αおよびβ−ジヒドロエキレニン、エストロン、17−β−エストラジオール、およびこれらの硫酸ナトリウムエステル類が挙げられる。
【0073】
CEは、典型的には、エストロンおよびエキリンなどのエストロゲン成分の混合物であるが、第1層材料は、そのような混合物を利用して調合してもよいし、または選択されたもしくは個々のエストロゲン成分を含むように調合してもよい。これらのCEは、合成であっても、天然起源であってもよい。合成により製造されたエストロゲンの例として、特に、ナトリウムエストロン硫酸塩、ナトリウムエキリン硫酸塩、ナトリウム17α−ジヒドロエキリン硫酸塩、ナトリウム17β−ジヒドロエキリン硫酸塩、ナトリウム17α−エストラジオール硫酸塩、ナトリウム17β−エストラジオール硫酸塩、ナトリウムエキレニン硫酸塩、ナトリウム17α−ジヒドロエキレニン硫酸塩、ナトリウム17β−ジヒドロエキレニン硫酸塩、エストロピペートおよびエチニルエストラジオールが挙げられる。米国特許第5,210,081号(参照により、本明細書に組み込まれる)に記載の8,9−デヒドロエストロンのアルカリ金属塩および8,9−デヒドロエストロン硫酸塩エステルのアルカリ金属塩を使用してもよい。天然のCEは、通常、妊娠したウマの尿から得、処理し、安定化してもよい。そのようなプロセスの例は、米国特許第2,565,115号および第2,720,483号に記載され、これらはそれぞれ、参照により本明細書に、組み込まれる。
【0074】
多くのCE製品が市販されている。これらの中でも好ましいものは、プレマリン(Premarin)(登録商標)(Wyeth、Madison、NJ)として知られている天然のCE製品である。合成エストロゲンから製造される他の市販のCE製品は、セネスチン(Cenestin)(登録商標)(Duramed Pharmaceuticals社、Cincinnati、Ohio)である。第1層材料に含まれる特定のCE用量は、特定の治療効果を達成するのに必要な任意の投与量でよく、示された特定の治療および錠剤中に含まれる特定のCEに依って変動してよい。いくつかの実施形態では、CEは、乾燥CEおよびラクトース、ショ糖などの糖物質である。いくつかの実施形態では、CEは、乾燥ラクトースおよびCEである。
【0075】
いくつかの実施形態では、プロゲステロン作用薬は、アセトキシプレグネノロン、アリルエストレノール、酢酸アナゲストン、酢酸クロルマジノン、シプロテロン、酢酸シプロテロン、デソゲストレル、ジヒドロゲステロン、ジメチステロン、エチステロン、エチノジオールジアセテート、酢酸フルロゲストン、ゲストデン、ヒドロキシプロゲステロンアセテート、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、ヒドロキシメチルプロゲステロン、ヒドロキシメチルプロゲステロンアセテート、3−ケトデソゲストレル、レボノルゲストレル、リネステレノール、メドロゲストン、メドロキシプロゲステロンアセテート、メゲストロール、メゲストロールアセテート、メレンゲストロールアセテート、ノルエチンドロン、ノルエチンドロンアセテート、ノルエチステロン、ノルエチステロンアセテート、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、ノルゲストリエノン、ノルメチステロン、プロゲステロン、ジエノゲスト、ドロスピレノン、ノメゲストロールアセテート、ヒドロキシプロゲステロンおよびトリメゲストンから選択される。いくつかの実施形態では、プロゲステロン作用薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートまたはトリメゲストンである。いくつかの実施形態では、プロゲステロン作用薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートである。いくつかの実施形態では、プロゲステロン作用薬は、プロゲステロン作用薬の組合せを含む。
【0076】
いくつかの実施形態では、選択的エストロゲン受容体調節物質は、TSE−424、ERA−923、ラロキシフェン、タモキシフェン、ドロロキシフェン、アルゾキシフェンタモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、クロミフェン、ナフォキシジン、ジヒドロラロキシフェン、ラソフォキシフェン、または1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オール、またはこれらの医薬的に許容しうる塩である。いくつかの実施形態では、選択的エストロゲン受容体調節物質は、米国特許第5,998,402号および第6,479,535号(それぞれ、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる)に記載されているものである。いくつかの実施形態では、選択的エストロゲン受容体調節物質は、TSE−424、ERA−923、ラロキシフェン、タモキシフェン、ドロロキシフェン、アルゾキシフェン、または1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オール、あるいはこれらの医薬的に許容しうる塩である。いくつかの実施形態では、選択的エストロゲン受容体調節物質は、ラロキシフェンまたは1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オール、あるいはこれらの医薬的に許容しうる塩である。いくつかの実施形態では、選択的エストロゲン受容体調節物質は、1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オール、またはその医薬的に許容しうる塩である。いくつかの実施形態では、選択的エストロゲン受容体調節物質は、1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オール、酢酸塩である。いくつかの実施形態では、第2層は、選択的エストロゲン受容体調節物質の組合せを含む。
【0077】
米国特許第5,998,402号および第6,479,535号は、1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オール、酢酸塩(バゼドキシフェンアセテート)の製造を報告し、その塩の融点が174〜178℃であると特徴づける。バゼドキシフェンアセテートの合成的調製も一般の文献に見られる。たとえば、Millerら、J.Med.Chem.、2001、44、1654−1657(その全体が参照により本明細書に組み込まれる)を参照。該文献は、融点が170.5〜172.5℃の結晶性固体である塩を報告する。薬物の生物学的活性の記載も、同様に、一般の文献に見られる(たとえば、Millerら、Drugs of the Future、2002、27(2)、117−121)(その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。
【0078】
いくつかの実施形態では、
エストロゲンは結合型エストロゲンを含み、
第2層は、メドロキシプロゲステロンアセテートおよび1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オール、またはこれらの医薬的に許容しうる塩からなる群から選択される1種以上の治療薬を含む。
【0079】
また、エストロゲンおよび治療薬は、医薬的に許容しうる塩を含むこともできる。いくつかの実施形態では、エストロゲンは、第1層の約20%まで、約15%まで、約10%まで、約9%まで、約8%まで、約7%まで、約6%まで、約5%まで、約4%まで、約3%、約2%まで、約1%まで、または約0.5重量%までを構成する。いくつかの実施形態では、エストロゲンは、第1層の約0.01〜約1重量%を構成する。
【0080】
いくつかの実施形態では、1種以上の治療薬は、第2層の約20%まで、約15%まで、約10%まで、約9%まで、約8%まで、約7%まで、約6%まで、約5%まで、約4%まで、約3%まで、約2%まで、約1%まで、または約1重量%までを構成する。いくつかの実施形態では、1種以上の治療薬は、第2層の約0.1%〜約1重量%を構成する。いくつかの実施形態では、1種以上の治療薬は、第2層の約0.4%〜約0.8重量%を構成する。いくつかの実施形態では、1種以上の治療薬は、第2層の約7%〜約8重量%を構成する。
【0081】
いくつかの実施形態では、
エストロゲンは、第1層の約0.01%〜約2重量%を構成し、
1種以上の治療薬は、第2層の約0.01%〜約10重量%を構成する。
【0082】
本明細書で使用される用語「二層錠剤」は、1つの表面に沿って互いに接触または圧縮されている2つの部分を含む医薬的投与形態を言う。いくつかの実施形態では、第1層は、錠剤の約20%〜約90%、約10%〜約70%、約10%〜約60%、約20%〜約50%、約20%〜約45%、約30%〜約40%、または約24%〜約32重量%を構成する。いくつかの実施形態では、第1層は、錠剤の約20%〜約45重量%を構成する。いくつかの実施形態では、第1層は、錠剤の約28%〜約29重量%を構成する。いくつかの実施形態では、第1層は、錠剤の30%〜約31重量%を構成する。
【0083】
いくつかの実施形態では、第2層は、錠剤の約20%〜約90%、約30%〜約90%、約40%〜約90%、約50%〜約85%、約55%〜約80%、約60%〜約70%、または約65%〜約75重量%を構成する。いくつかの実施形態では、第1層は、錠剤の約55%〜約80重量%を構成する。いくつかの実施形態では、第2層は、錠剤の約70%〜約71重量%を構成する。いくつかの実施形態では、第2層は、錠剤の約66%〜約67重量%を構成する。
【0084】
いくつかの実施形態では、第1層および第2層の1つまたは両方は、それぞれ独立して、さらに親水性ゲル形成ポリマー成分を含む。本明細書で使用される用語「親水性ゲル形成ポリマー成分」は、1種以上の親水性ポリマーを言い、ここで、乾燥ポリマーが水性媒体の存在下で膨潤して高粘性ゼラチン様塊を形成することができる。いくつかの実施形態では、親水性ゲル形成ポリマーは、pHとは関係なく膨潤する。いくつかの実施形態では、親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガムおよびグアーガムの1種以上を含む。いくつかの実施形態では、親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(「HPMC」;ハイプロメロースとしても知られる)である。適切なHPMCポリマーとして、Dow Chemical社から入手可能である、ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーのメソセル(商標)ライン、たとえば、メソセルプレミアム(Premium)K100M CR、メソセルプレミアムK4M CR、およびメソセルプレミアムK100 LVが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、親水性ゲル形成ポリマー成分は、HPMC K100M CRを含む。いくつかの実施形態では、親水性ゲル形成ポリマー成分は、HPMC K4M CRを含む。いくつかの実施形態では、親水性ゲル形成ポリマー成分は、HPMC K100M CRおよびHPMC K4M CRを含む。いくつかの実施形態では、親水性ゲル形成ポリマー成分は、HPMC K100M CRおよびHPMC K100LVを含む。いくつかの実施形態では、親水性ゲル形成ポリマー成分は、HPMC K100M CRおよびHPMC K4Mの1:1重量比混合物を含む。いくつかの実施形態では、親水性ゲル形成ポリマー成分は、HPMC K100M CRおよびHPMC K100LVの1:1重量比混合物を含む。
【0085】
いくつかの実施形態では、親水性ゲル形成ポリマー成分は、約7%〜約12重量%のヒドロキシプロポキシル基を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーを含む。いくつかの実施形態では、親水性ゲル形成ポリマー成分は、約19%〜約24重量%のメトキル基を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーを含む。
【0086】
いくつかの実施形態では、親水性ゲル形成ポリマー成分は、見かけ粘度が約80cP〜約150,000cPのヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーを含む。いくつかの実施形態では、親水性ゲル形成ポリマー成分は、見かけ粘度が約3000〜約6000cPのヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーを含む。いくつかの実施形態では、親水性ゲル形成ポリマー成分は、見かけ粘度が約80〜約120cPのヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーを含む。いくつかの実施形態では、親水性ゲル形成ポリマー成分は、見かけ粘度が約80,000〜約120,000cPのヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーを含む。いくつかの実施形態では、親水性ゲル形成ポリマー成分は、見かけ粘度が約80,000〜約120,000cPのヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーと、見かけ粘度が約3000〜約6000cPのヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーとの1:1重量比混合物を含む。いくつかの実施形態では、親水性ゲル形成ポリマー成分は、見かけ粘度が約80,000〜約120,000cPのヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーと、見かけ粘度が約80〜約120cPのヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーとの1:1重量比混合物を含む。見かけ粘度は、ウベルホード粘度計で測定する。
【0087】
いくつかの実施形態では、第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約5%〜約80%、約5%〜約60%、約5%〜約15%、約15%〜約30%、約30%〜約40%、約40%〜約50%、約50%〜約60%、約22%〜約33%、または約40%〜約60重量%を構成する。いくつかの実施形態では、第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約10%、約20%、約27.5%、約35%、約45%、約55重量%を構成する。
【0088】
いくつかの実施形態では、第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約1%〜約40%、約1%〜約8%、約8%〜約15%、約15%〜約30%、約2%〜約7%、約15%〜約25%、または約30%〜約40重量%を構成する。いくつかの実施形態では、第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約5%、約10%、または約20重量を構成する。
【0089】
いくつかの実施形態では、第1層は、さらに、充填剤/希釈剤成分を含む。本明細書で使用される用語「充填剤/希釈剤成分」は、活性薬理学的作用剤を希釈して所望の投与量とするために作用する且つ/または活性薬理学的作用剤の担体として作用する1種以上の物質を言うが、追加の不特定の利点を有してもよい。いくつかの実施形態では、第1充填剤/希釈剤成分は、1種以上の充填物質を含む。いくつかの実施形態では、第1充填剤/希釈剤成分は、1種以上の希釈物質を含む。いくつかの実施形態では、第1充填剤/希釈剤成分は、1種以上の希釈剤および充填剤である物質を含む。
【0090】
いくつかの実施形態では、第1層の充填剤/希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、ショ糖、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の1種以上を含む。いくつかの実施形態では、第1層の充填剤/希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、ショ糖、マルトデキストリン、ソルビトールおよびキシリトールの1種以上を含む。いくつかの実施形態では、第1層の充填剤/希釈剤成分は、ラクトースおよびラクトース一水和物の1種以上を含む。いくつかの実施形態では、第1層の充填剤/希釈剤成分は、ショ糖を含まない。
【0091】
いくつかの実施形態では、第2層は、場合によっては、さらに充填剤/希釈剤成分を含む。いくつかの実施形態では、第2層の充填剤/希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、ショ糖、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の1種以上を含む。いくつかの実施形態では、第2層の充填剤/希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、ショ糖、マルトデキストリン、ソルビトールおよびキシリトールの1種以上を含む。いくつかの実施形態では、第2層の充填剤/希釈剤成分は、ラクトースおよびラクトース一水和物の1種以上を含む。いくつかの実施形態では、第2層の充填剤/希釈剤成分は、ショ糖を含まない。
【0092】
いくつかの実施形態では、第1層は、さらに、充填剤/結合剤成分を含む。本明細書で使用される用語「充填剤/結合剤成分」は、充填剤および/または結合剤として作用することができる1種以上の物質を言うが、該物質は、追加の不特定の利点を有してもよい。いくつかの実施形態では、用語「結合剤」は、本発明の医薬製剤を含む医薬組成物の機械的強度および/または圧縮性を増大させる物質を言う。いくつかの実施形態では、充填剤/結合剤成分は、1種以上の充填物質を含む。いくつかの実施形態では、充填剤/結合剤成分は、1種以上の結合物質を含む。いくつかの実施形態では、充填剤/結合剤は、充填剤および結合剤である1種以上の物質を含む。いくつかの実施形態では、第1層の充填剤/結合剤成分は、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアガム、アカシアガムおよびトラガカントガムの1種以上を含む。いくつかの実施形態では、第1層の充填剤/結合剤は、微結晶性セルロースを含む。
【0093】
いくつかの実施形態では、第2層は、さらに、充填剤/結合剤を含む。いくつかの実施形態では、第2層の充填剤/結合剤は、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアガム、アカシアガムおよびトラガカントガムの1種以上を含む。いくつかの実施形態では、第2層の充填剤/結合剤は、微結晶性セルロースを含む。
【0094】
いくつかの実施形態では、第1層は、場合によっては、さらに滑沢剤成分を含む。本明細書で使用される用語「滑沢剤成分」は、加工の間の医薬製剤装置への付着の防止を助ける且つ/または加工の間の製剤の粉体流を改善する1種以上の物質を言う。いくつかの実施形態では、第1層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、ステアリルフマル酸ナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物性油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの1種以上を含む。いくつかの実施形態では、第1層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、ステアリルフマル酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物性油およびパラフィンの1種以上を含む。いくつかの実施形態では、第1層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含む。
【0095】
いくつかの実施形態では、第2層は、場合によっては、さらに滑沢剤成分を含む。いくつかの実施形態では、第2層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、ステアリルフマル酸ナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物性油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの1種以上を含む。いくつかの実施形態では、第2層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、ステアリルフマル酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物性油およびパラフィンの1種以上を含む。いくつかの実施形態では、、第2層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含む。
【0096】
いくつかの実施形態では、第1層および第2層は、それぞれ独立して、さらに充填剤/希釈剤成分を含む。いくつかの実施形態では、第1層および第2層は、それぞれ独立して、さらに充填剤/結合剤成分を含む。いくつかの実施形態では、第1層および第2層は、それぞれ独立して、さらに任意の滑沢剤成分を含む。
【0097】
いくつかの実施形態では、第2層は、場合によっては、さらに崩壊剤を含む。本明細書で使用される用語「崩壊剤成分」は、本発明の医薬製剤を含む医薬組成物の水(またはインビボでの水含有流体)中での崩壊を促す1種以上の物質を言う。いくつかの実施形態では、第2層の任意の崩壊剤は、存在する場合、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、デンプン、前ゼラチン化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースフロックおよびカルボキシメチルセルロースを含む。いくつかの実施形態では、第1層の任意の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンおよびデンプングリコール酸ナトリウムの1種以上を含む。いくつかの実施形態では、第2層の任意の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムを含む。
【0098】
いくつかの実施形態では、第2層は、場合によっては、さらに抗酸化剤成分を含む。抗酸化剤成分は、アスコルビン酸などの単一化合物、または抗酸化剤の混合物であってよい。多種多様な抗酸化剤化合物が当該分野では知られており、本発明の使用に適している。本発明で使用することができるそのような抗酸化剤の例として、ビタミンE、ビタミンEアセテート(たとえば、BASF製の乾燥ビタミンEアセテート50%DC;D,L−α−トコフェリルアセテートとしても知られる)アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、BHT(ブチル化ヒドロキシトルエン)およびBHA(ブチル化ヒドロキシアニソール)が挙げられ、それぞれ、場合によっては、ある量のアスコルビン酸と組み合わされる。
【0099】
いくつかの実施形態では、第2層の任意の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ビタミンE、ビタミンEアセテート、ブチル化ヒドロキシトルエンおよびブチル化ヒドロキシアニソールの1種以上を含む。いくつかの実施形態では、第2層の任意の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸、ビタミンEおよびビタミンEアセテートの1種以上を含む。いくつかの実施形態では、第2層の任意の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸およびビタミンEアセテートの1種以上を含む。
【0100】
いくつかの実施形態では、第1層は、充填剤/希釈剤成分を、第1層の約10%〜約90%、約30%〜約70%、約50%〜約85%、約10%〜約50%、約45%〜約70%、または約40%〜約80重量%含む。いくつかの実施形態では、第1層は、充填剤/希釈剤成分を、第1層の約48.5%、約56.9%、約66%、約74.4%、約56%、約64.4%、約41%、約49.4%、約31%、約39.4%、約21%または約29.4重量%含む。
【0101】
いくつかの実施形態では、第2層は、充填剤/希釈剤成分を、第2層の約10%〜約75%、約25%〜約50%、約20%〜約60%、約35%〜約75%、約30%〜約50%、約35%〜約60%、約40%〜約70%、または約35%〜約70重量%含む。いくつかの実施形態では、第2層は、充填剤/希釈剤成分を、第2層の約39.1%、約38.1%、約49.1%、約54.1%、約46.2%、約41.1%、約30.9%、約45.3%、約40.3%または約30.3重量%含む。
【0102】
いくつかの実施形態では、第1層は、さらに、充填剤/結合剤成分を、第1層の約0.1%〜約30%、約1%〜約30%、約5%〜約25%、または約10%〜約20重量%含む。いくつかの実施形態では、第1層は、さらに、充填剤/結合剤成分を、第1層の約15%含む。
【0103】
いくつかの実施形態では、第2層は、さらに、第2層の約60重量%までの充填剤/結合剤成分を含む。いくつかの実施形態では、第2層は、充填剤/結合剤成分を、第2層の約30%から、約1%〜約30%、約5%〜約25%、または約10%〜約20重量%含む。いくつかの実施形態では、第2層は、さらに、充填剤/結合剤成分を、第2層の約40重量%含む。
【0104】
いくつかの実施形態では、第1層は、場合によっては、さらに滑沢剤成分を、第1層の約0.01%〜約3%、約0.01%〜約2%、約0.01%〜約1%、または約0.1%〜約1重量%含む。いくつかの実施形態では、第1層は、場合によっては、さらに滑沢剤成分を、第1層の約0.25%または約0.5重量%含む。
【0105】
いくつかの実施形態では、第2層は、場合によっては、さらに滑沢剤成分を、第2層の約0.01%〜約3%、0.01%〜約2%、0.01%〜約1%、または約0.1%〜約1重量%含む。いくつかの実施形態では、第2層は、場合によっては、さらに滑沢剤成分を、第2層の約0.25%または約0.5重量%含む。
【0106】
いくつかの実施形態では、第2層は、場合によっては、さらに崩壊剤を、第2層の約4%まで、約3%まで、または約2重量%まで含む。いくつかの実施形態では、第2層は、場合によっては、さらに崩壊剤を、第2層の約1重量%含む。
【0107】
いくつかの実施形態では、第2層は、場合によっては、さらに抗酸化剤成分を、第2層の約0.01%〜約4%、約0.01%〜約3%、または約0.01%〜約2重量%含む。
【0108】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約5%〜約80重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約1%〜約40重量%を構成する。
【0109】
いくつかの実施形態では、
(a)第1層は、さらに、
第1層の約10%〜約90重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約0.1%〜約30重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の0.01%〜約3重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約10%〜約75重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約60重量%までを構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約3重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む。
【0110】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約30%〜約40重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約15%〜約30重量%を構成する。
【0111】
いくつかの実施形態では、
(a)第1層は、さらに、
第1層の約30%〜約70重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約5%〜約25重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約25%〜約50重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む。
【0112】
先の2つの実施形態のいくつかの実施形態では、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図32で示される通りであり、
I型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図17で示される通りである。
【0113】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約5%〜約15重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約15%〜約30重量%を構成する。
【0114】
いくつかの実施形態では、
(a)第1層は、さらに、
第1層の約50%〜約85重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約5%〜約25重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む。
【0115】
先の2つの実施形態のいくつかの実施形態では、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図33で示される通りであり、
I型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図18で示される通りである。
【0116】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約30%〜約40重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約1%〜約8重量%を構成する。
【0117】
いくつかの実施形態では、
(a)第1層は、さらに、
第1層の約30%〜約70重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約5%〜約25重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約35%〜約75重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む。
【0118】
先の2つの実施形態のいくつかの実施形態では、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図34に示される通りであり、
I型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図19に示される通りである。
【0119】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約5%〜約15重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約1%〜約8重量%を構成する。
【0120】
いくつかの実施形態では、
(a)第1層は、さらに、
第1層の約50%〜約85重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約5%〜約25重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約35%〜約75重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む。
【0121】
先の2つの実施形態のいくつかの実施形態では、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図35に示される通りであり、
I型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図20に示される通りである。
【0122】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約30%〜約40重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約8%〜約15重量%を構成する。
【0123】
いくつかの実施形態では、
(a)第1層は、さらに、
第1層の約30%〜約70重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約5%〜約25重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約35%〜約70重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む。
【0124】
先の2つの実施形態のいくつかの実施形態では、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図36に示される通りであり、
I型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図21に示される通りである。
【0125】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約40%〜約60重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約1%〜約8重量%を構成する。
【0126】
いくつかの実施形態では、
(a)第1層は、さらに、
第1層の約10%〜約50重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約5%〜約25重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約35%〜約75重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む。
【0127】
先の2つの実施形態のいくつかの実施形態では、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図37または44に示される通りであり、
I型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図22または29に示される通りである。
【0128】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約40%〜約60重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約8%〜約15重量%を構成する。
【0129】
いくつかの実施形態では、
(a)第1層は、さらに、
第1層の約10%〜約50重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約5%〜約25重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約35%〜約70重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む。
【0130】
先の2つの実施形態のいくつかの実施形態では、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図38または45に示される通りであり、
I型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図23または30に示される通りである。
【0131】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約40%〜約60重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約15%〜約30重量%を構成する。
【0132】
いくつかの実施形態では、
(a)第1層は、さらに、
第1層の約10%〜約50重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約5%〜約25重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む。
【0133】
先の2つの実施形態のいくつかの実施形態では、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図39または46に示される通りであり、
I型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図24または31に示される通りである。
【0134】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約5%〜約15重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約8%〜約15重量%を構成する。
【0135】
いくつかの実施形態では、
(a)第1層は、さらに、
第1層の約50%〜約85重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約5%〜約25重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約35%〜約70重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む。
【0136】
先の2つの実施形態のいくつかの実施形態では、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図40に示される通りであり、
I型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図25に示される通りである。
【0137】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約15%〜約30重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約15%〜約30重量%を構成する。
【0138】
いくつかの実施形態では、
(a)第1層は、さらに、
第1層の約40%〜約80重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約5%〜約25重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約0.0%〜約60重量%(たとえば、約0.5%〜約60%、または約10%〜約60%)を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む。
【0139】
先の2つの実施形態のいくつかの実施形態では、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図41に示される通りであり、
I型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図26に示される通りであり、あるいは
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、バゼドキシフェンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図52に示される通りであり、
II型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図49に示される通りである。
【0140】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約15%〜約30重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約1%〜約8重量%を構成する。
【0141】
いくつかの実施形態では、
(a)第1層は、さらに、
第1層の約40%〜約80重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約5%〜約25重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約35%〜約75重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む。
【0142】
先の2つの実施形態のいくつかの実施形態では、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図42に示される通りであり、
I型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図27に示される通りであり、あるいは、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、バゼドキシフェンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図50に示される通りであり、
II型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図47に示される通りである。
【0143】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約15%〜約30重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約8%〜約15重量%を構成する。
【0144】
いくつかの実施形態では、
(a)第1層は、さらに、
第1層の約40%〜約80重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約5%〜約25重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約35%〜約70重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む。
【0145】
先の2つの実施形態のいくつかの実施形態では、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図43に示される通りであり、
I型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図28に示される通りであり、あるいは
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、バゼドキシフェンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図51に示される通りであり、
II型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図48に示される通りである。
【0146】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約50%〜約60重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約1%〜約8重量%を構成する。
【0147】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約50%〜約60重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約8%〜約15重量%を構成する。
【0148】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約50%〜約60重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約15%〜約30重量%を構成する。
【0149】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約22%〜約33重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約15%〜約25重量%を構成する。
【0150】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約22%〜約33重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約15%〜約25重量%を構成する。
【0151】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約22%〜約33重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約8%〜約15重量%を構成する。
【0152】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約22%〜約33重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約2%〜約7重量%を構成する。
【0153】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約22%〜約33重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約5%〜約15重量%の第1ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーと、第2層の約5%〜約15重量%の第2ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーとを含み、
第1ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーの見かけ粘度は、約3000〜約6000cPであり、
第2ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーの見かけ粘度は、約80,000〜約100,000cPであり、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図15に示される通りであり、
I型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図7に示される通りである。
【0154】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約22%〜約33重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約5%〜約15重量%の第1ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーと、第2層の約5%〜約15重量%の第2ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーとを含み、
第1ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーの見かけ粘度は、約80〜約120cPであり、
第2ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーの見かけ粘度は、約80,000〜約100,000cPであり、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図16に示される通りであり、
I型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図8に示される通りである。
【0155】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約22%〜約33重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約15%〜約25重量%を構成し、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図9に示される通りであり、
I型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図1に示される通りである。
【0156】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約22%〜約33重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約15%〜約25重量%を構成し、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図11に示される通りであり、
I型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図3に示される通りである。
【0157】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約22%〜約33重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約15%〜約25重量%を構成し、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図14に示される通りであり、
I型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図6に示される通りである。
【0158】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約22%〜約33重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約5%〜約15重量%を構成し、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図12に示される通りであり、
I型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図4に示される通りである。
【0159】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約22%〜約33重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約1%〜約10重量%を構成し、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図10に示される通りであり、
I型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図2に示される通りである。
【0160】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約22%〜約33重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約1%〜約10重量%を構成し、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図13に示される通りであり、
I型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図5に示される通りである。
【0161】
いくつかの実施形態では、
第1層の充填剤/希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、ショ糖、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の1種以上を含み、
第1層の充填剤/結合剤成分は、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアガム、アカシアガムおよびトラガカントガムの1種以上を含み、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガムおよびグアーガムの1種以上を含み、
第1層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、ステアリルフマル酸ナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物性油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの1種以上を含み、
第2層の充填剤/希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、ショ糖、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の1種以上を含み、
第2層の充填剤/結合剤成分は、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアガム、アカシアガムおよびトラガカントガムの1種以上を含み、
第2層の親水性ゲル形成ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガムおよびグアーガムの1種以上を含み、
第2層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、ステアリルフマル酸ナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物性油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの1種以上を含み、
第2層の任意の崩壊剤は、存在する場合、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、デンプン、前ゼラチン化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースフロックおよびカルボキシメチルセルロースを含み、
第2層の任意の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ビタミンE、ビタミンEアセテート、ブチル化ヒドロキシトルエンおよびブチル化ヒドロキシアニソールの1種以上を含む。
【0162】
いくつかの実施形態では、
第1層の充填剤/希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、ショ糖、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の1種以上を含み、
第1層の充填剤/結合剤成分は、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアガム、アカシアガムおよびトラガカントガムの1種以上を含み、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガムおよびグアーガムの1種以上を含み、
第1層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、ステアリルフマル酸ナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物性油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの1種以上を含み、
第2層の充填剤/希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、ショ糖、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の1種以上を含み、
第2層の充填剤/結合剤成分は、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアガム、アカシアガムおよびトラガカントガムの1種以上を含み、
第2層の親水性ゲル形成ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガムおよびグアーガムの1種以上を含み、
第2層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、ステアリルフマル酸ナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物性油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの1種以上を含み、
第2層の任意の崩壊剤は、存在する場合、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、デンプン、前ゼラチン化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースフロックおよびカルボキシメチルセルロースを含み、
第2層の任意の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ビタミンE、ビタミンEアセテート、ブチル化ヒドロキシトルエンおよびブチル化ヒドロキシアニソールの1種以上を含み、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
1種以上の治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートおよび1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オール、またはこれらの医薬的に許容しうる塩からなる群から選択される。
【0163】
いくつかの実施形態では、
第1層の充填剤/希釈剤成分は、ラクトースまたはラクトース一水和物の1種以上を含み、
第1層の充填剤/結合剤成分は、微結晶性セルロースを含み、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
第1層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み、
第2層の充填剤/希釈剤成分は、ラクトースまたはラクトース一水和物の1種以上を含み、
第2層の充填剤/結合剤成分は、微結晶性セルロースを含み、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
第2層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み、
第2層の任意の崩壊剤は、存在する場合、クロスカルメロースナトリウムを含み、
第2層の任意の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸およびビタミンEアセテートの1種以上を含む。
【0164】
いくつかの実施形態では、
第1層の充填剤/希釈剤成分は、ラクトースまたはラクトース一水和物の1種以上を含み、
第1層の充填剤/結合剤成分は、微結晶性セルロースを含み、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
第1層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み、
第2層の充填剤/希釈剤成分は、ラクトースまたはラクトース一水和物の1種以上を含み、
第2層の充填剤/結合剤成分は、微結晶性セルロースを含み、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
第2層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み、
第2層の任意の崩壊剤は、存在する場合、クロスカルメロースナトリウムを含み、
第2層の任意の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸およびビタミンEアセテートの1種以上を含み、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
1種以上の治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートおよび1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オール、またはそれらの医薬的に許容しうる塩からなる群から選択される。
【0165】
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の複数の錠剤から選択される錠剤であって、該複数は、
エストロゲン溶解条件下で1、2、3、4および5時間後の錠剤毎の放出エストロゲンの%の平均が、f、a*A、b*B、c*A2、d*B2およびe*A*Bの合計と実質的に等しく、
I型治療薬溶解条件下で0.25、0.5、1、2および6時間後の錠剤毎の放出治療薬の%の平均が、m、n*A、o*B、p*A2、q*B2およびr*A*Bの合計に実質的に等しい
平均溶解プロフィールを有し、
Aは、第1層の親水性ゲル形成ポリマーの重量%であり;
Bは、第2層の親水性ゲル形成ポリマーの重量%であり;
1時間でfは、84.405であり;
1時間でaは、−1.801であり;
1時間でbは、−3.141であり;
1時間でcは、0.0159であり;
1時間でdは、0.0991であり;
1時間でeは、0.00609であり;
2時間でfは、112.029であり;
2時間でaは、−1.825であり;
2時間でbは、−4.401であり;
2時間でcは、0.0134であり;
2時間でdは、0.131であり;
2時間でeは、0.00794であり;
3時間でfは、128.469であり;
3時間でaは、−1.687であり;
3時間でbは、−5.218であり;
3時間でcは、0.0105であり;
3時間でdは、0.153であり;
3時間でeは、0.00741であり;
4時間でfは、133.525であり;
4時間でaは、−1.437であり;
4時間でbは、−5.053であり;
4時間でcは、0.00776であり;
4時間でdは、0.152であり;
4時間でeは、0.000658であり;
5時間でfは、133.182であり;
5時間でaは、−1.064であり;
5時間でbは、−4.893であり;
5時間でcは、0.004363であり;
5時間でdは、0.1558であり;
5時間でeは、−0.0076であり;
0.25時間でmは、94.7399であり;
0.25時間でnは、−0.2561であり;
0.25時間でoは、−10.7494であり;
0.25時間でpは、−0.0038874であり;
0.25時間でqは、0.3088であり;
0.25時間でrは、0.02228であり;
0.5時間でmは、113.1339であり;
0.5時間でnは、−0.2832であり;
0.5時間でoは、−12.549であり;
0.5時間でpは、−0.00428であり;
0.5時間でqは、0.35267であり;
0.5時間でrは、0.025698であり;
1時間でmは、133.966であり;
1時間でnは、−0.446であり;
1時間でoは、−14.0527であり;
1時間でpは、−0.0021667であり;
1時間でqは、0.38816であり;
1時間でrは、0.02607であり;
2時間でmは、153.718であり;
2時間でnは、−0.8427であり;
2時間でoは、−14.196であり;
2時間でpは、0.003872であり;
2時間でqは、0.38144であり;
2時間でrは、0.023435であり;
6時間でmは、133.7326であり;
6時間でnは、−1.134であり;
6時間でoは、−4.458であり;
6時間でpは、0.0115であり;
6時間でqは、0.05789であり;
6時間でrは、0.0006761である錠剤を提供する。
【0166】
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の複数の錠剤から選択される錠剤であって、該複数は、
エストロゲン溶解条件下で1、2、3、4および5時間後の錠剤毎の放出エストロゲンの%の平均が、f、a*A、b*B、c*A2、d*B2およびe*A*Bの合計と実質的に等しい
平均溶解プロフィールを有し、
Aは、第1層の親水性ゲル形成ポリマーの重量%であり;
Bは、第2層の親水性ゲル形成ポリマーの重量%であり;
1時間でfは、84.405であり;
1時間でaは、−1.801であり;
1時間でbは、−3.141であり;
1時間でcは、0.0159であり;
1時間でdは、0.0991であり;
1時間でeは、0.00609であり;
2時間でfは、112.029であり;
2時間でaは、−1.825であり;
2時間でbは、−4.401であり;
2時間でcは、0.0134であり;
2時間でdは、0.131であり;
2時間でeは、0.00794であり;
3時間でfは、128.469であり;
3時間でaは、−1.687であり;
3時間でbは、−5.218であり;
3時間でcは、0.0105であり;
3時間でdは、0.153であり;
3時間でeは、0.00741であり;
4時間でfは、133.525であり;
4時間でaは、−1.437であり;
4時間でbは、−5.053であり;
4時間でcは、0.00776であり;
4時間でdは、0.152であり;
4時間でeは、0.000658であり;
5時間でfは、133.182であり;
5時間でaは、−1.064であり;
5時間でbは、−4.893であり;
5時間でcは、0.004363であり;
5時間でdは、0.1558であり;
5時間でeは、−0.0076である錠剤を提供する。
【0167】
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の複数の錠剤から選択される錠剤であって、該複数は、
I型治療薬溶解条件下で0.25、0.5、1、2および6時間後の錠剤毎の放出治療薬の%の平均が、m、n*A、o*B、p*A2、q*B2およびr*A*Bの合計に実質的に等しい
平均溶解プロフィールを有し、
Aは、第1層の親水性ゲル形成ポリマーの重量%であり;
Bは、第2層の親水性ゲル形成ポリマーの重量%であり;
0.25時間でmは、94.7399であり;
0.25時間でnは、−0.2561であり;
0.25時間でoは、−10.7494であり;
0.25時間でpは、−0.0038874であり;
0.25時間でqは、0.3088であり;
0.25時間でrは、0.02228であり;
0.5時間でmは、113.1339であり;
0.5時間でnは、−0.2832であり;
0.5時間でoは、−12.549であり;
0.5時間でpは、−0.00428であり;
0.5時間でqは、0.35267であり;
0.5時間でrは、0.025698であり;
1時間でmは、133.966であり;
1時間でnは、−0.446であり;
1時間でoは、−14.0527であり;
1時間でpは、−0.0021667であり;
1時間でqは、0.38816であり;
1時間でrは、0.02607であり;
2時間でmは、153.718であり;
2時間でnは、−0.8427であり;
2時間でoは、−14.196であり;
2時間でpは、0.003872であり;
2時間でqは、0.38144であり;
2時間でrは、0.023435であり;
6時間でmは、133.7326であり;
6時間でnは、−1.134であり;
6時間でoは、−4.458であり;
6時間でpは、0.0115であり;
6時間でqは、0.05789であり;
6時間でrは、0.0006761である錠剤を提供する。
【0168】
いくつかの実施形態では、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
エストロゲン溶解条件下での錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図9〜16、32〜46、および50〜52のいずれか1つに示される通りである。
【0169】
いくつかの実施形態では、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
I型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図1〜8および17〜31のいずれか1つに示される通りである。
【0170】
いくつかの実施形態では、
治療薬は、1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オール、酢酸塩を含み、
II型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図47〜49のいずれか1つに示される通りである。
【0171】
いくつかの実施形態では、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
エストロゲン溶解条件下での錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図9〜16および32〜46のいずれか1つに示される通りであり、
I型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図1〜8および17〜31のいずれか1つに示される通りである。
【0172】
いくつかの実施形態では、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オール、酢酸塩を含み、
エストロゲン溶解条件下での錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図50〜52のいずれか1つに示される通りであり、
II型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図47〜49のいずれか1つに示される通りである。
【0173】
いくつかの実施形態では、
エストロゲン溶解条件下での錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図9〜16および32〜46のいずれか1つに示される通りであり、
I型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図1〜8および17〜31のいずれか1つに示される通りである。
【0174】
いくつかの実施形態では、
エストロゲン溶解条件下での錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図50〜52のいずれか1つに示される通りであり、
II型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図47〜49のいずれか1つに示される通りである。
【0175】
理解されるように、本発明の医薬製剤の成分には、複数の機能を有し得るものもある。たとえば、所与の成分は、充填剤/希釈剤としても、崩壊剤としても作用することができる。そのような場合では、所与の成分の特性が複数の機能を可能にするとしても、該成分の機能を単数として考えることができる場合もある。
方法
本発明は、本発明の二層錠剤を製造する方法にも関する。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の二層錠剤を製造する方法であって、ともに圧縮する工程を含み、
第1混合物は、少なくとも1種のエストロゲンを含み、
第2混合物は、選択的エストロゲン受容体調節物質およびプロゲステロン作用薬、またはこれらの混合物から選択される治療薬を含む方法を提供する。
【0176】
いくつかの実施形態では、本発明は、さらに、
圧縮機のダイに第2混合物を充填する工程と、
第2混合物の頂部に第1混合物を充填する工程と
を含む。
【0177】
いくつかの実施形態では、該方法は、さらに、
圧縮機のダイに第1混合物を充填する工程と、
第1混合物の頂部に第2混合物を充填する工程と
を含む。
【0178】
いくつかの実施形態では、圧縮によって製造された二層錠剤の硬度は約8kp〜約15kpである。いくつかの実施形態では、圧縮によって製造された二層錠剤はの硬度は約15kp〜約19kpである。
【0179】
第1および第2混合物は、当業者に公知の種々の技術によって調製することができる。一態様では、第1または第2混合物を直接ブレンドする技術により調製する。他の態様では、第1または第2混合物を湿式造粒技術により調製する。さらなる態様では、第1または第2混合物を乾式造粒方法により製造する。混合物の造粒は、当業者に公知の任意の造粒技術によって達成することができる。たとえば、乾式造粒技術として、強力型錠剤プレスにおいて高圧下でのローラ粒化または「スラッギング」による混合粉末の圧縮が挙げられるが、これに限定されない。湿式造粒技術として、高剪断造粒、単一ポット加工、トップ−スプレー造粒、ボトム−スプレー造粒、流動スプレー造粒、押出し/調粒、およびロータ造粒が挙げられるが、これらに限定されない。
【0180】
いくつかの実施形態では、該方法は、さらに、圧縮の前に第1混合物を造粒する工程を含む。
【0181】
いくつかの実施形態では、第1混合物を、
(i)エストロゲンと親水性ゲル形成ポリマー成分とを混合して最初の混合物を形成する工程と、
(ii)最初の混合物を造粒して第1造粒混合物を形成する工程と、
(iii)第1造粒混合物を粉砕する工程と
を含む方法により調製する。
【0182】
いくつかの実施形態では、工程(i)は、さらに、エストロゲンおよび親水性ゲル形成ポリマー成分を充填剤/希釈剤成分および充填剤/結合剤成分と混合する工程を含む。
【0183】
いくつかの実施形態では、工程(ii)は、さらに、
(x)造粒中、水を最初の混合物に加える工程と、
(y)粉砕する前に第1造粒混合物を乾燥する工程と
を含む。
【0184】
いくつかの実施形態では、乾燥は、乾燥減量(LOD)が約1.0%〜約3.0%となるように第1造粒混合物を乾燥する工程を含む。いくつかの実施形態では、乾燥は、乾燥減量(LOD)が約1.5%〜約2.5%となるように第1造粒混合物を乾燥する工程を含む。いくつかの実施形態では、乾燥は、乾燥減量(LOD)が約2%となるように第1造粒混合物を乾燥する工程を含む。
【0185】
いくつかの実施形態では、第2混合物を治療薬と親水性ゲル形成ポリマー成分とをブレンドする工程を含む方法により製造する。いくつかの実施形態では、治療薬と親水性ゲル形成ポリマーとをブレンドする工程は、さらに、充填剤/希釈剤成分、充填剤/結合剤成分、場合によっては抗酸化剤成分、および場合によっては崩壊剤とブレンドする工程を含む。いくつかの実施形態では、該方法は、さらに、治療薬、親水性ゲル形成ポリマー、充填剤/希釈剤成分、充填剤/結合剤成分、任意の抗酸化剤成分および任意の崩壊剤をブレンドした後、第2混合物を造粒する工程を含む。
【0186】
いくつかの実施形態では、該方法は、さらに、
工程(iii)で粉砕した後、第1混合物を滑沢剤とブレンドする工程と、
治療薬、充填剤/希釈剤成分、充填剤/結合剤成分、親水性ゲル形成ポリマー成分、存在する場合は任意の抗酸化剤成分、および存在する場合は任意の崩壊剤成分をブレンドした後、第2混合物を滑沢剤とブレンドする工程と
を含む。
【0187】
本明細書で記載する方法を使用して、本明細書で記載する任意の二層錠剤、またはその組合せもしくはそのサブコンビネーションを製造することができる。
【0188】
いくつかの実施形態では、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
第2層は、メドロキシプロゲステロンアセテートおよび1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オール、またはこれらの医薬的に許容しうる塩からなる群から選択される1種以上の治療薬を含む。
【0189】
いくつかの実施形態では、
(a)第1混合物は、さらに、
第1混合物の約10%〜約90重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1混合物の約0.1%〜約30重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
第1混合物の約5%〜約80重量%を構成する親水性ゲル形成ポリマー成分と、
場合によっては、第1混合物の約0.01%〜約3重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2混合物は、さらに、
第2混合物の約10%〜約75重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2混合物の約60重量%までを構成する充填剤/結合剤成分と、
第2混合物の約1%〜約40重量%を構成する親水性ゲル形成ポリマー成分と、
場合によっては、第2混合物の約0.01%〜約3重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2混合物の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2混合物の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む。
【0190】
いくつかの実施形態では、
第1混合物の充填剤/希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、ショ糖、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の1種以上を含み、
第1混合物の充填剤/結合剤成分は、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアガム、アカシアガムおよびトラガカントガムの1種以上を含み、
第1混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガムおよびグアーガムの1種以上を含み、
第1混合物の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、ステアリルフマル酸ナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物性油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの1種以上を含み、
第2混合物の充填剤/希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、ショ糖、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の1種以上を含み、
第2混合物の充填剤/結合剤成分は、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアガム、アカシアガムおよびトラガカントガムの1種以上を含み、
第2混合物の親水性ゲル形成ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガムおよびグアーガムの1種以上を含み、
第2混合物の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、ステアリルフマル酸ナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物性油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの1種以上を含み、
第2混合物の任意の崩壊剤は、存在する場合、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、デンプン、前ゼラチン化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースフロックおよびカルボキシメチルセルロースを含み、
第2混合物の任意の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシトルエンおよびブチル化ヒドロキシアニソールの1種以上を含む。
【0191】
いくつかの実施形態では、
第1混合物の充填剤/希釈剤成分は、ラクトースまたはラクトース一水和物の1種以上を含み、
第1混合物の充填剤/結合剤成分は、微結晶性セルロースを含み、
第1混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
第1混合物の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み、
第2混合物の充填剤/希釈剤成分は、ラクトースまたはラクトース一水和物の1種以上を含み、
第2混合物の充填剤/結合剤成分は、微結晶性セルロースを含み、
第2混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
第2混合物の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み、
第2混合物の任意の崩壊剤は、存在する場合、クロスカルメロースナトリウムを含み、
第2混合物の任意の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸およびビタミンEアセテートの1種以上を含む。
【0192】
いくつかの実施形態では、第1混合物の充填剤/希釈剤成分、充填剤/結合剤成分、親水性ゲル形成ポリマー成分、または任意の滑沢剤成分は、二層錠剤の第1層について先に列挙したものから選択される。いくつかの実施形態では、第2混合物の充填剤/希釈剤成分、充填剤/結合剤成分、親水性ゲル形成ポリマー成分、任意の滑沢剤成分、任意の崩壊剤、または任意の抗酸化剤成分は、二層錠剤の第2層について先に列挙したものから選択される。
【0193】
本発明は、さらに、本発明の方法により製造された生成物を提供する。本明細書に記載した方法の任意の実施形態、またはそれらのサブ実施形態またはサブコンビネーションを、本発明の生成物を製造するために使用することができる。
【0194】
一般的に、本明細書で記載する二層錠剤および混合物中のエストロゲンおよび治療薬は、医薬的に有効な量で存在する。句「医薬的に有効な量」は、研究者、獣医、医学博士、または他の医師によって考えられる組織、系、動物、個人、患者またはヒトにおいて生物学的または医学的応答が現れる活性薬理学的作用剤の量を言う。目的の生物学的または医学的応答として、患者の障害を予防する(たとえば、障害をきたしているが、まだその疾患の病状または総体的症状を経験あるいは示していない患者の障害を予防する)ことを含んでもよい。また、目的の生物学的または医学的応答は、障害の病状または総体的症状を経験または示している患者の障害を阻害する(すなわち、病状および/または総体的症状のさらなる進行を阻止するまたは遅くする)ことを含んでもよい。また、目的の生物学的または医学的応答は、疾患の病状または総体的症状を経験または示している患者の障害を改善する(すなわち、病状または総体的症状を逆転させる)ことを含んでもよい。
【0195】
特定の障害における予防または治療で与えられる医薬的に有効な量は、治療すべき特定の状態(複数を含む)、患者の大きさ、年齢および応答パターン、障害の重症度、担当の医師の判断などにより変化し得る。一般的に、1日の経口投与用の有効量は、約0.01mg/kg〜1,000mg/kg、たとえば、約0.5mg/kg〜50mg/kgであってよく、非経口投与用の有効量は、約0.1〜100mg/kg、たとえば、約0.5mg/kg〜50mg/kgであってよい。
【0196】
一般的に、医薬製剤およびその組成物は、適切な経路、たとえば経口によって投与することができる。二層錠剤および混合物の賦形剤は、他の活性化合物または非活性充填剤および/もしくは希釈剤と組み合わせることもできる。本発明の錠剤と組み合わせて使用するのが適切な数多くの様々な追加の賦形剤、投与形態、分散剤などは、当該分野で公知であり、たとえば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第17編、Mack Publishing社、Easton、Pa.1985(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に記載されている。
【0197】
本発明の製剤に有用な被覆膜は当該分野で公知であり、一般的に、ポリマー(通常は、セルロースタイプのポリマー)、着色剤および可塑剤で構成されている。ある特徴を被覆膜に与えるために、湿潤剤、糖類、甘味剤、油類および滑沢剤などの追加の成分を被膜製剤に含ませることができる。また、本明細書の組成物および製剤を、固体として混合および加工し、次いでゼラチンカプセルなどのカプセル形態中に置いてもよい。
【0198】
本発明のある特徴は、本明細書の実施形態に記載されている。また、明確にするために、本明細書の別々の実施形態で記載した本発明のある特徴は、他に記載がない限り、単一の実施形態において組み合わせて提供されうる。逆に、簡略化するために、単一の実施形態に記載された本発明の種々の特徴は、他に記載がない限り、別々に、または任意の適切なサブコンビネーションで提供されてもよい。たとえば、本明細書のいくつかの実施形態では、所与の層または混合物中の各賦形剤、エストロゲンまたは治療薬の個々の重量パーセントが記載され、本明細書の他の実施形態では、賦形剤、エストロゲンまたは治療薬の化学的組成が記載され、これらの実施形態は、他に特に示されていない限り、任意の適切な組合せあるいはサブコンビネーションで提供されてもよく、また単一の実施形態で、別々に提供されてもよい。
【0199】
本明細書に開示する発明をより効果的に理解するために、以下に実施例を挙げる。これらの実施例は説明目的のみで挙げており、どのような様式においても本発明の限定として解釈されてはならないことが理解されるべきである。
【実施例】
【0200】
実施例1:結合型エストロゲンおよび27.5%のHPMC K100MプレミアムCRを含む造粒物
表Iに示す量の成分を使用して、乾燥結合型エストロゲンとラクトース(CEDL)、42.9mg/gの混合物を、他の成分と共に高剪断造粒機中で水を用いて、あるいは以下の1.5kgのバッチサイズの手順を用いて造粒した。
1.CEDLを、噴霧乾燥したラクトース、アビセル(Avicel)(登録商標)およびHPMCと、コレット(Collette)剪断ミキサー中、約5分間、プラウを用いて約430rpmで混合した。
2.工程1のブレンド物を、それぞれ、約430および1800rpmに設定されたプラウおよびチョッパで水の添加を開始することによって造粒した。水は約4分以内に加えた。
3.造粒を合計で約7分続けた。
4.湿った造粒物を、入り口温度を60℃に設定した流動床乾燥機で乾燥し、2%の目的造粒LODを達成した。±0.5%含水率の偏差は許容可能である。
5.乾燥造粒物を、高速(4500〜4600rpm)に設定された2A番のプレートを備える「M」型フィッツミル(Fitzmill)に通し、その後衝撃を与えた。
6.工程5の造粒物を、V−ブレンダ中、約10分間約22rpmで混合した。
7.約100gの工程6のブレンド物を工程8で使用するため除去した。
8.ステアリン酸マグネシウム(MS)を、20番のスクリーンを介して、ほぼ同じ分量でV−ブレンダの各側面に加えた。ステアリン酸マグネシウム添加の後、工程7のブレンド物を、ほぼ同じ分量でV−ブレンダの各側面に加えた。この混合物を約3分間ブレンドした。加えたステアリン酸マグネシウムの量は、錠剤毎に、ブレンドすべき造粒物の量に基づいて調整した。
9.工程8の滑沢造粒物を、袋の間に乾燥バッグがある二重袋のポリエチレンバッグに詰めた。
【0201】
【表1】
実施例2:結合型エストロゲンおよび10%のHPMC K100MプレミアムCRを含む造粒物
実施例の手順に倣い、表IIに示す量の成分を使用して、乾燥結合型エストロゲンとラクトース(CEDL)、42.9mg/g混合物を他の成分と共に造粒した。
【0202】
【表2】
実施例3:結合型エストロゲンおよび20%のHPMC K100MプレミアムCRを含む造粒物
実施例1の手順に倣い、表IIIで示される量の成分を使用して、乾燥結合型エストロゲンとラクトース(CEDL)、42.9mg/g混合物を他の成分と共に造粒した。
【0203】
【表3】
実施例4:結合型エストロゲンおよび35%HPMC K100MプレミアムCRを含む造粒物
実施例1の手順に倣い、表IVで示される量の成分を使用して、乾燥結合型エストロゲンとラクトース(CEDL)、42.9mg/g混合物を、他の成分と共に造粒した。
【0204】
【表4】
実施例5:結合型エストロゲンおよび45%のHPMC K100MプレミアムCRを含む造粒物
45および55%のHPMC K100M CRを有するCEの製剤については、これらの2つの製剤のHPMC K100Mの濃度が高いことにより湿式造粒プロセスでは非常に硬い顆粒が製造されるため、湿式造粒で所望の含水率まで乾燥するのは困難であった。したがって、乾式造粒方法を使用した。つまり、表Vに示す量の成分を使用し、乾燥結合型エストロゲンとラクトース(CEDL)、42.9mg/g混合物を、1kgのバッチサイズで以下の手順により造粒した。
1.ステアリン酸マグネシウム以外の内部顆粒用賦形剤を30番のメッシュスクリーンを通してふるいにかけ、次いで4クオーツV−ブレンダを用いて約15分間約22rpmでブレンドした。
2.内部顆粒用ステアリン酸マグネシウムをブレンダに加え、約3分間、約22rpmでブレンドした。
3.工程2のブレンド物を、Fitzpatrick ChilsonatorIR220を使用して、以下のパラメータで造粒した。
ロール圧:約309psi
圧延力:約2556lb/in
ロール速度:約7rpm
VFS:約180rpm
HFS:約25rpm
4.約1.575mmの開口のスクリーンを使用し、Quadro Comil 197Sを使用して約20%モータ速度でリボンを粉砕した。
5.次いで、粉砕された材料の重さを計測した。
6.粉砕された材料を、4Qt V−ブレンダを用い、約5分間、約22rpmでブレンドした。
7.必要な外部顆粒用ステアリン酸マグネシウムを収率に基づいて計算した。
8.ステアリン酸マグネシウムの重量を測り、ブレンダに加え、次いで約3分間、約22rpmでブレンドした。
【0205】
【表5】
実施例6:結合型エストロゲンおよび55%のHPMC K100M プレミアムCRを含む造粒物
実施例5の手順に倣い、表VIで示される量の成分を使用して、乾燥結合型エストロゲンとラクトース(CEDL)、42.9mg/g混合物を他の成分と共に造粒した。
【0206】
【表6】
実施例7:メドロキシプロゲステロンアセテートおよび20%のHPMC K4MプレミアムCRを含むブレンド物
表VIIで示す量の成分を使用し、メドロキシプロゲステロンアセテート(MPA)をブレンドし、成分の残りは、以下の手順を利用した。
1.MPAは、アビセル(登録商標)PH200と共に、20番のメッシュスクリーンを通してふるいにかけた。
2.工程1の混合物をV−ブレンダにおいて約110回転でブレンドした。
3.ラクトース一水和物、HPMC、およびステアリン酸マグネシウム以外の他の賦形剤を同じスクリーンを通してふるいにかけ、ブレンダに加えた。
4.工程3の混合物を約330回転でブレンドした。
5.ステアリン酸マグネシウムを、約100gの工程4のブレンド物と共に同じスクリーンを通してふるいにかけ、ブレンダに加えた。次いで、この混合物を約66回転でブレンドした。
【0207】
【表7】
実施例8:メドロキシプロゲステロンアセテート、10%のHPMC K4MプレミアムCRおよび10%のHPMC K100MプレミアムCRを含むブレンド物
表VIIIで示す量の成分を使用して、メドロキシプロゲステロンアセテート(MPA)を、実施例7の手順を利用して残りの成分とブレンドした。
【0208】
【表8】
実施例9:メドロキシプロゲステロンアセテートおよび20%のHPMC K100MプレミアムCRを含むブレンド物
表IXで示す量の成分を使用して、メドロキシプロゲステロンアセテート(MPA)を、実施例7の手順を利用して残りの成分とブレンドした。
【0209】
【表9】
実施例10:メドロキシプロゲステロンアセテート、20%のHPMC K100MプレミアムCRおよびクロスカルメロースナトリウムを含むブレンド物
表Xで示す量の成分を使用して、メドロキシプロゲステロンアセテート(MPA)を、実施例7の手順を利用して残りの成分とブレンドした。
【0210】
【表10】
実施例11:メドロキシプロゲステロンアセテート、10%のHPMC100MプレミアムCRおよび10%のHPMC LV100を含むブレンド物
表XIで示す量の成分を使用して、メドロキシプロゲステロンアセテート(MPA)を、実施例7の手順を利用して残りの成分とブレンドした。
【0211】
【表11】
実施例12:メドロキシプロゲステロンアセテートおよび10%のHPMC100MプレミアムCRを含むブレンド物
表XIIで示す量の成分を使用して、メドロキシプロゲステロンアセテート(MPA)を、実施例7の手順を利用して残りの成分とブレンドした。
【0212】
【表12】
実施例13:メドロキシプロゲステロンアセテートおよび5%のHPMC4MプレミアムCRを含むブレンド物
表XIIIで示す量の成分を使用して、メドロキシプロゲステロンアセテート(MPA)を、実施例7の手順を利用して残りの成分とブレンドした。
【0213】
【表13】
実施例14:メドロキシプロゲステロンアセテートおよび5%のHPMC100MプレミアムCRを含むブレンド物
表XIVで示す量の成分を使用して、メドロキシプロゲステロンアセテート(MPA)を、実施例7の手順を利用して残りの成分とブレンドした。
【0214】
【表14】
実施例15A:CE造粒物およびMPAブレンド物を使用した二層錠剤の圧縮
実施例1のCE造粒物および実施例7のMPAブレンド物7を使用し、11mmの凸状円形型を有するKilian RUD圧縮機を使用して、CE/MPA二層錠剤を圧縮した。目的とする二層錠剤の総重量は360mgであり、MPAおよびCEサブ層部分については、それぞれ、240mgおよび120mgであった。圧縮力は、二層錠剤が目的とする8〜15kpの硬度範囲を得るように調整した。この圧縮力下で、二層錠剤の脆砕度は、0%であった。
【0215】
圧縮機を、最初にMPAブレンド物をダイに充填し、次いで、MPA層の頂部にCE造粒物を充填するように設定した。圧縮の間、MPAブレンド物がCE層に、およびCE造粒物がMPA層に入り込むのを防止するために、MPAブレンド物およびCE造粒の充填カムの間を真空とした。
【0216】
安定性の評価に関しては、錠剤を、1.3リットルのパンインサートを備えるVector Coater LDCS3を使用して、約5%の重量増加となるようOpadry(登録商標)Whiteを塗布した。
実施例15B:CE造粒物およびMPAブレンド物を使用した二層錠剤の圧縮
実施例1のCE造粒物および実施例8のMPAブレンド物を使用して、実施例15Aの手順に倣いCE/MPA二層錠剤を製造した。
実施例15C:CE造粒物およびMPAブレンド物を使用した二層錠剤の圧縮
実施例1のCE造粒物および実施例9のMPAブレンド物を使用して、実施例15Aの手順に倣いCE/MPA二層錠剤を製造した。
実施例15D
CE造粒物およびMPAブレンド物を使用した二層錠剤の圧縮
実施例1のCE造粒物および実施例10のMPAブレンド物を使用し、11mmの凸状円形型を有するKilian RUD圧縮機を使用して、圧縮によりCE/MPA二層錠剤を製造した。機械に、先ずCE造粒物、次いでMPAブレンド物を充填した。目的とする二層錠剤の総重量は360mgであり、MPAおよびCEサブ層部分は、それぞれ、240mgおよび120mgであった。二層錠剤の目的硬度範囲が8〜15kpとなるように、圧縮力を調整した。この圧縮力下で、二層錠剤の脆砕度は0%であった。
実施例15E:CE造粒物およびMPAブレンド物を使用した二層錠剤の圧縮
実施例1のCE造粒物および実施例11のMPAブレンド物を使用して、実施例15Dの手順に倣いCE/MPA二層錠剤を製造した。
実施例15F:CE造粒物およびMPAブレンド物を使用した二層錠剤の圧縮
実施例1のCE造粒物および実施例12のMPAブレンド物を使用して、実施例15Dの手順に倣いCE/MPA二層錠剤を製造した。
実施例15G:CE造粒物およびMPAブレンド物を使用した二層錠剤の圧縮
実施例1のCE造粒物および実施例13のMPAブレンド物を使用して、実施例15Dの手順に倣いCE/MPA二層錠剤を製造した。
実施例15H:CE造粒物およびMPAブレンド物を使用した二層錠剤の圧縮
実施例1のCE造粒物および実施例14のMPAブレンド物を使用して、実施例15Dの手順に倣いCE/MPA二層錠剤を製造した。
実施例16:CE造粒物およびMPAブレンド物を使用した二層錠剤の圧縮
実施例1のCE造粒物および実施例12のMPAブレンド物を使用して、実施例15Dの手順に倣いCE/MPA二層錠剤を製造した。錠剤は、1.3リットルのパンインサートを備えるVector Coater LDCS3を使用して、約5%の重量増加となるようOpadry(登録商標)Whiteを塗布した。
実施例17:二層錠剤のMPAおよびCEの含量均一性および重量偏差
MPAおよびCEの含量均一性を10個の錠剤の試料寸法で測定した。100個の錠剤の重量偏差を、自動天秤分析試験機を使用して評価した。結果を表XVに示す。
【0217】
【表15】
実施例18:二層錠剤からのMPAの溶解
実施例15A〜15HのMPAの溶解性を、50rpmで、900mLの水中0.54%のナトリウムラウリル硫酸塩(SLS)中12時間、USP装置2を使用して測定した。溶解媒体のろ過試料を特定の時間間隔で採取した。活性物の放出を、逆相高速液体クロマトグラフィ(HPLC)で測定した。結果を、表XVIおよび図1〜8に示す。
【0218】
【表16】
実施例19:二層錠剤からのCEの溶解
実施例15A〜15HのCEの溶解性を、50rpmで、900mLの0.02M酢酸ナトリウム緩衝液、pH4.5中、8時間、USP装置2を使用して測定した。溶解媒体のろ過試料を特定の時間間隔で採取した。活性物の放出を、逆相高速液体クロマトグラフィ(HPLC)で測定した。結果を、表XVIIおよび図9〜16に示す。
【0219】
【表17】
実施例20A:CE造粒物およびMPAブレンド物から製造された二層錠剤
実施例4のCE造粒物および実施例9のMPAブレンド物を使用し、実施例15Dの手順に従って、二層錠剤を製造した。表XVIIIに二層錠剤の組成を示す。
実施例20B:CE造粒物およびMPAブレンド物から製造された二層錠剤
実施例2のCE造粒物および実施例9のMPAブレンド物を使用し、実施例15Dの手順に従って、二層錠剤を製造した。表XVIIIに二層錠剤の組成を示す。
実施例20C:CE造粒物およびMPAブレンド物から製造された二層錠剤
実施例4のCE造粒物および実施例14のMPAブレンド物を使用し、実施例15Dの手順に従って、二層錠剤を製造した。表XVIIIに二層錠剤の組成を示す。
実施例20D:CE造粒物およびMPAブレンド物から製造された二層錠剤
実施例2のCE造粒物および実施例14のMPAブレンド物を使用し、実施例15Dの手順に従って、二層錠剤を製造した。表XVIIIに二層錠剤の組成を示す。
実施例20E:CE造粒物およびMPAブレンド物から製造された二層錠剤
実施例4のCE造粒物および実施例12のMPAブレンド物を使用し、実施例15Dの手順に従って、二層錠剤を製造した。表XVIIIに二層錠剤の組成を示す。
実施例20F:CE造粒物およびMPAブレンド物から製造された二層錠剤
実施例6のCE造粒物および実施例14のMPAブレンド物を使用し、実施例15Dの手順に従って、二層錠剤を製造した。表XIXに二層錠剤の組成を示す。
実施例20G:CE造粒物およびMPAブレンド物から製造された二層錠剤
実施例6のCE造粒物および実施例12のMPAブレンド物を使用し、実施例15Dの手順に従って、二層錠剤を製造した。表XIXに二層錠剤の組成を示す。
実施例20H:CE造粒物およびMPAブレンド物から製造された二層錠剤
実施例6のCE造粒物および実施例9のMPAブレンド物を使用し、実施例15Dの手順に従って、二層錠剤を製造した。表XIXに二層錠剤の組成を示す。
実施例20I:CE造粒物およびMPAブレンド物から製造された二層錠剤
実施例2のCE造粒物および実施例12のMPAブレンド物を使用し、実施例15Dの手順に従って、二層錠剤を製造した。表XIXに二層錠剤の組成を示す。
実施例20J:CE造粒物およびMPAブレンド物から製造された二層錠剤
実施例3のCE造粒物および実施例9のMPAブレンド物を使用し、実施例15Dの手順に従って、二層錠剤を製造した。表XIXに二層錠剤の組成を示す。
実施例20K:CE造粒物およびMPAブレンド物から製造された二層錠剤
実施例3のCE造粒物および実施例14のMPAブレンド物を使用し、実施例15Dの手順に従って、二層錠剤を製造した。表XXに二層錠剤の組成を示す。
実施例20L:CE造粒物およびMPAブレンド物から製造された二層錠剤
実施例3のCE造粒物および実施例12のMPAブレンド物を使用し、実施例15Dの手順に従って、二層錠剤を製造した。表XXに二層錠剤の組成を示す。
実施例20M:CE造粒物およびMPAブレンド物から製造された二層錠剤
実施例5のCE造粒物および実施例14のMPAブレンド物を使用し、実施例15Dの手順に従って、二層錠剤を製造した。表XXに二層錠剤の組成を示す。
実施例20N:CE造粒物およびMPAブレンド物から製造された二層錠剤
実施例5のCE造粒物および実施例12のMPAブレンド物を使用し、実施例15Dの手順に従って、二層錠剤を製造した。表XXに二層錠剤の組成を示す。
実施例20O:CE造粒物およびMPAブレンド物から製造された二層錠剤
実施例5のCE造粒物および実施例9のMPAブレンド物を使用し、実施例15Dの手順に従って、二層錠剤を製造した。表XXに二層錠剤の組成を示す。
【0220】
【表18】
【0221】
【表19】
【0222】
【表20】
実施例21:二層錠剤の溶解プロフィールおよびそのモデル
MPAおよびCEの溶解におけるCE層およびMPA層中のHPMC濃度の影響を調べるため、修正距離応答面実験デザインを使用して、モデル製剤を製造した。実施例20A〜20Iに対応して、9個のモデル製剤を、Design Expert(登録商標)6.0.9ソフトウェアによって無作為に作製した。
【0223】
実施例20A〜20IのCEの溶解性を、50rpmで、900mLの0.02M酢酸ナトリウム緩衝液、pH4.5中、8時間、USP装置2を使用して測定した。溶解媒体のろ過試料を、1、2、3、4および5時間で採取した。活性物の放出を逆相高速液体クロマトグラフィ(HPLC)で測定した。結果を表XXIおよび図32〜40に示す。
【0224】
実施例20A〜20IのMPAの溶解性を、50rpmで、900mLの水中0.54%ナトリウムラウリル硫酸塩(SLS)中、12時間、USP装置2を使用して測定した。溶解媒体のろ過試料を、15、30、60、120および360分で採取した。活性物の放出を逆相高速液体クロマトグラフィ(HPLC)で測定した。結果を表XXIIおよび図17〜25に示す。
【0225】
1、2、3、4および5時間で放出したCEの割合および15、30、60、120および360分で放出したMPAの割合を、Design Expert(登録商標)6.0.9ソフトウェアによって処理し、二次モデルを使用して適合させた。
二次モデル:Y=f+aA+bB+cA2+dB2+eAB
注:A:CE層中のHPMC濃度
B:MPA層中のHPMC濃度
表XXIIIにCE溶解性に関する最適回帰方程式の係数を挙げ、表XXIVにMPA放出速度に関する統計パラメータを示す。
【0226】
CE層およびMPA層中のHPMC K100M CRの異なる濃度を持つ数個のバッチを製造した(実施例20J〜20O)。これらのバッチのCEおよびMPAの溶解速度を測定した。これらの溶解試験からの実測値を実験デザインの予想値と比較した。結果を表XXVおよびXXVIに示す。データは、実測値が予想値と非常に近いことを示している。図26〜31は、それぞれ、実施例20J〜20Oに関するMPAの溶解プロフィールを示す。図41〜46は、それぞれ、実施例20J〜20Oに関するCEの溶解プロフィールを示す。
【0227】
【表21】
【0228】
【表22】
【0229】
【表23】
【0230】
【表24】
【0231】
【表25】
【0232】
【表26】
実施例22:5.1%ヒプロメロースを含有するバゼドキシフェンアセテート造粒物
表XXVIIで示す量の成分を使用し、バッチサイズ1kgについて、以下の手順を使用してバゼドキシフェンアセテート(「BZA」)を造粒した。
1.アビセルPH200およびBZAを30番のメッシュスクリーンに通した。
2.これらの成分を、4Qt V−ブレンダを用い、約5分間約22rpmで一緒にブレンドした。
3.ラクトース一水和物およびヒプロメロースをブレンダに加え、約15分間、約22rpmでブレンドした。
4.ステアリン酸マグネシウムを、約100gのブレンドした材料と共に30番のメッシュスクリーンに通してふるいにかけた。
5.工程4の混合物をブレンダに加え、約3分間、約22rpmでブレンドした。
6.工程5のブレンド物を、以下のパラメータでAlexanderwerk WP120×40ローラコンパクタを使用して造粒した。
スクリーンフィーダ速度:55rpm
ローラ速度:7rpm
微細造粒機速度:60rpm
液圧:40バール
ローラギャップ:1.5mm
真空:オン
【0233】
【表27】
実施例23:10.21%ヒプロメロースを含有するバゼドキシフェンアセテート
表XXVIIIで示す量の成分を使用して、実施例22の手順に倣いバゼドキシフェンアセテートを他の成分と造粒した。
【0234】
【表28】
実施例24:20.41%ヒプロメロースを含有するバゼドキシフェンアセテート造粒物
表XXIXで示す量の成分を使用して、実施例22の手順に倣いバゼドキシフェンアセテートを他の成分と造粒した。
【0235】
【表29】
実施例25:5%ヒプロメロースおよび抗酸化剤を含有するバゼドキシフェンアセテート造粒物
表XXXで示す量の成分を使用し、バッチサイズ1kgについて、以下の手順を使用してバゼドキシフェンアセテートを他の成分と共に造粒した。
1.アビセルPH200およびBZAを30番のメッシュスクリーンに通した。
2.成分を、4Qt V−ブレンダを用い約5分間、約22rpmで一緒にブレンドした。
3.ラクトースおよびヒプロメロースをブレンダに加え、約15分間、約22rpmでブレンドした。
4.内部顆粒用ステアリン酸マグネシウムを約100gのブレンドした材料と共に30番のメッシュスクリーンでふるいにかけた。
5.工程4の混合物をブレンダに加え、約3分間、約22rpmでブレンドした。
6.工程2のブレンド物を、以下のパラメータで、Fitzpatrick Chilsonator IR220を使用して造粒した。
ロール圧:約90〜210psi
圧延力:約500〜700lb/インチ
ロール速度:約9rpm
VFS:約150〜200rpm
HFS:約50〜60rpm
7.約1.575mmの開口を備えるスクリーンを使用し、Quadro Comil197Sを使用して、約20%のモータ速度でリボンを粉砕した。
8.次いで、粉砕した材料の重量を測定した。
9.粉砕した材料を、4Qt V−ブレンダを使用し、約10分間、約22rpmでブレンドした。
10.次いで、必要な外部顆粒用ステアリン酸マグネシウムの量を収率に基づいて計算した。
11.ステアリン酸マグネシウムの重量を測定し、ブレンダに加え、約3分間、約22rpmでブレンドした。
【0236】
【表30】
実施例26:10%ヒプロメロースおよび抗酸化剤を含有するバゼドキシフェンアセテート造粒物
表XXXIで示す量の成分を使用して、実施例25の手順に倣いバゼドキシフェンアセテートを他の成分と共に造粒した。
【0237】
【表31】
実施例27:20%ヒプロメロースおよび抗酸化剤を含有するバゼドキシフェンアセテート造粒物
表XXXIIで示す量の成分を使用して、実施例25の手順に倣いバゼドキシフェンアセテートを他の成分と共に造粒した。
【0238】
【表32】
実施例28A:CE造粒物およびBZA造粒から製造した二層錠剤
実施例1のCE造粒物および実施例22のBZ造粒物を使用して、11mmの凸状円形型を備えるKilian RUD圧縮機を使用してCE/BZA二層錠剤を圧縮した。目的とする二層錠剤の総重量は420mgであり、BZAおよびCEのサブ層部分は、それぞれ、300mgおよび120mgであった。二層錠剤の目的硬度範囲が15〜19kpとなるように圧縮力を調整した。この圧縮力下で二層錠剤の脆砕度は0%であった。
実施例28B:CE造粒物およびBZA造粒から製造した二層錠剤
実施例1のCE造粒物および実施例23のBZ造粒物を使用して、実施例28Aの手順に従って二層錠剤を製造した。
実施例28C:CE造粒物およびBZA造粒から製造した二層錠剤
実施例1のCE造粒物および実施例24のBZ造粒物を使用して、実施例28Aの手順に従って二層錠剤を製造した。
実施例29:CE/BZA二層錠剤の重量偏差
100錠剤の重量偏差を、Mocon Automatic Balance Analysis試験機を使用して調べた。結果を表XXXIIIに示す。
【0239】
【表33】
実施例30:二層錠剤からのバゼドキシフェンアセテートの溶解性
実施例28A〜28Cの二層錠剤からのBZAの溶解性を、75rpmで、0.2%ポリソルベート80(Tween80)を含む10mM酢酸溶液900mL中、37℃±0.5℃で、60分間、USP装置1(バスケット)を使用して測定した。次いで、80分でデータポイント用に速度を250rpmに変更した。溶解媒体のろ過試料を特定の時間間隔で採取した。活性物の放出を逆相高速液体クロマトグラフィ(HPLC)で測定した。結果を表XXXIVに示し、および実施例28A〜28Cについて、それぞれ、図47〜49に示す。
【0240】
【表34】
実施例31:二層錠剤からの結合型エストロゲンの溶解性
実施例28A〜28CのCEの溶解性を、50rpmで、900mLの0.02M酢酸ナトリウム緩衝液、pH4.5中、8時間、USP装置2を使用して測定した。溶解媒体のろ過試料を特定の時間間隔で採取した。活性物の放出を逆相高速液体クロマトグラフィ(HPLC)で測定した。結果を表XXXVに示し、実施例28A〜28Cについて、それぞれ、図50〜52に示す。
【0241】
【表35】
実施例32:結合型エストロゲン/バゼドキシフェン(BZA)(0.45MG/20MG)変性放出二層製剤
この実施例では、CE/バゼドキシフェン(BZA)(0.45mg/20mg)二層製剤を説明する。
1.材料および方法
A.異なる濃度/粘度グレードのHPMCおよび抗酸化剤乾式造粒物を含むBZAの製剤および製造手順
異なる濃度/粘度グレードのHPMCおよび抗酸化剤を含むBZA、アスコルビン酸およびdl−α−トコフェリルアセテート、造粒物の組成を、表XXXVI−XLII(1〜7)に挙げる。
【0242】
【表36】
【0243】
【表37】
【0244】
【表38】
【0245】
【表39】
【0246】
【表40】
【0247】
【表41】
【0248】
【表42】
乾式造粒物を、1kgのバッチサイズについて、Fitzpatrick Chilsonator IR220および以下の手順を使用して製造した。
1.アビセルPH200およびBZAを30番のメッシュスクリーンに通す。
2.これらを、4Qt V−ブレンダを用い、約5分間、約22rpmで一緒にブレンドする。
3.ラクトースおよびヒプロメロースをブレンダに加え、約15分間、約22rpmでブレンドする。
4.内部顆粒用ステアリン酸マグネシウムを約100gのブレンドされた材料と共に30番のメッシュスクリーンでふるいにかける。
5.工程4の混合物をブレンダに加え、約3分間、約22rpmでブレンドする。
6.工程2のブレンド物を以下のパラメータでFitzpatrick Chilsonator IR220を使用して造粒する。
ロール圧:約90〜210psi
圧延力:約500〜2500lb/インチ
ロール速度:約9rpm
VFS:約150〜200rpm
HFS:約50〜60rpm
7.約1.575mmの開口のスクリーンを使用し、Quadro Comil197Sを使用して、約20%のモータ速度でリボンを粉砕する。
8.粉砕された材料の重量を測定する。
9.粉砕された材料を、4Qt V−ブレンダ中で、約10分間、約22rpmでブレンドする。
10.必要な外部顆粒用MSの量を収率に基づいて計算する。
11.MSの重量を測り、ブレンダに加え、約3分間、約22rpmでブレンドする。
【0249】
B.CE層造粒の製剤および製造手順
27.5%のHPMC K100M造粒物を有するCEの組成を表XLIIIに挙げる。CEDL42.9mg/g混合物を、1.5kgのバッチサイズについて、他の全ての成分と共に、水を使用して、高剪断造粒機で以下の手順に従って造粒した。
1.CEDLを、噴霧乾燥ラクトース、アビセル(登録商標)およびHPMCと、Collette剪断ミキサー中、約5分間、プラウを用いて約430rpmで混合する。
2.工程1のブレンド物を、それぞれ、約430および1800rpmに設定されたプラウおよびチョッパで水の添加を開始することによって造粒する。全ての水は約4分以内に加える。
3.造粒を合計で約7分続ける。
4.湿った造粒物を、入り口温度を60℃に設定した流動床乾燥機で乾燥し、2%の目的の造粒LODを達成する。±0.5%の含水率の偏差は許容可能である。
5.乾燥造粒物を、高速(4500〜4600rpm)に設定された2A番のプレートを備える「M」型フィッツミル(Fitzmill)を通し、その後衝撃を与える。
6.工程5の造粒物を、V−ブレンダ中、約10分間、約22rpmで混合する。
7.工程6のブレンド物、約100gを、工程8で使用するため除去する。
8.ステアリン酸マグネシウム(MS)を、20番のスクリーンを介してほぼ同じ分量でV−ブレンダの各側面に加える。MS添加の後、工程7のブレンド物をほぼ同じ分量でV−ブレンダの各側面に加える。約3分間ブレンドする。加えたステアリン酸マグネシウムの量は、錠剤毎に、ブレンドすべき造粒物の量に基づいて調整する必要がある。
9.工程8の滑沢造粒物を、袋の間に乾燥バッグがある二重袋のポリエチレンバッグに詰める。
【0250】
【表43】
C.CE/BZA二層錠剤の圧縮
CE/BZA二層錠剤を、11mmの凸状円形型を備えるKilian RUD圧縮機を使用して圧縮した。目的とする二層錠剤の総重量は420mgであり、BZAおよびCEサブ層部分は、それぞれ、300mgおよび120mgであった。圧縮力は、二層錠剤の目的硬度範囲が15〜19kpとなるように調整した。この圧縮力下で、二層錠剤の脆砕度は0%であった。これらの二層錠剤の対応バッチ番号は、以下の通りである。
【0251】
【表44】
2.結果および検討
A.二層錠剤製剤D〜JからのCEおよびBZAの溶解プロフィール
製剤D〜JからのBZAおよびCEの溶解プロフィールを、表XLV、XLVIおよび図53〜66に挙げる。これらの結果から、1層中の高濃度のポリマーが、両層の溶解速度を減速させることが理解できる。さらに、同じ濃度では、1層中のより高い粘度グレードを持つポリマーが、両層の溶解速度を遅らせる。
【0252】
【表45】
【0253】
【表46】
本明細書で記載されたものに加えて、本発明の種々の改変が先の記載から当業者に明らかになるである。そのような改変も請求項の範囲に包含される。特許、公開された出願および学術論文を始めとする本願で挙げられた各参考文献は、その全体が、参照によって本明細書に組み込まれる。
【技術分野】
【0001】
発明の分野
本発明は、概して、医薬製剤の分野に関する。より具体的には、本発明は、二層組成物、および該組成物を製造する方法に関する。いくつかの実施形態では、組成物は、第1層に少なくとも1種のエストロゲンと、第2層に少なくとも1種の治療薬とを含む。
【0002】
関連出願の相互参照
本出願は、2006年11月29日に出願された、米国仮特許出願第60/867,715号に対する優先権を主張し、この出願はその全体を本明細書で参考として援用される。
【背景技術】
【0003】
発明の背景
閉経期は、概して、自然の最終月経期間と定義され、卵巣の機能が停止することを特徴とし、血流中の循環エストロゲンの実質的な減少をもたらす。閉経期は、通常、遡及的に、無月経の12ヵ月後と認定される。それは、通常は、突然の出来事ではないが、月経の最終的な停止の前に、不規則な月経周期の期間が先行することが多い。月経の停止の後、内在エストロゲン濃度の下降は、典型的には急速である。血清エストロゲンにおいて、排卵周期の間の40〜250pg/mLのエストラジオールおよび40〜170pg/mLのエストロンの範囲の循環濃度は、閉経後の女性では、15pg/mL未満のエストラジオールおよび30pg/mLのエストロンに減少する。
【0004】
これらのエストロゲンは先行する期間(閉経周辺期)および閉経期の後(閉経後)の間に下降するので、膣乾燥の原因となる外陰および膣萎縮、掻痒および性交困難、およびのぼせ感を呈する血管運動神経不安定を始めとする種々の生理学的変化を起こす場合がある。別の閉経期の障害として、うつ、不眠症および神経過敏を挙げることができる。閉経後のエストロゲン欠乏による長期間の生理的影響により、循環器疾患および骨粗しょう症に関する危険因子が増大するため、重大な疾病および死亡がもたらされる場合がある。冠状心疾患(CHD)の病因の主要要素である血液脂質濃度における閉経期の変化は、虚血心臓疾患、アテローム性硬化症および他の循環器疾患の発症を増加させる前兆であり得る。皮質(脊椎)および骨梁(股関節)骨の骨量の急激な減少は、閉経期直後に見ることができ、1年間に全骨量の1%〜5%の減少を伴い、10〜15年間続く。
【0005】
エストロゲン補充療法(ERT)は、のぼせ感および生殖器萎縮の症状緩和に、および閉経後の骨粗しょう症の予防に効果がある。ERTは、血管運動症状の緩和のための有利な治療であると認められている。長期のERTは、骨減少を減らし、脊椎および股関節の骨折を減らし、および身長の低下を予防するため、骨粗しょう症を予防することができる。さらに、ERTは、高密度リポタンパク質−コレステロール(HDL−C)の増加および低密度リポタンパク質−コレステロール(LDL−C)の減少に効果があることを示し、CHDに対する可能性のある予防を与えている。また、ERTは、遊離ラジカル媒介障害または疾患状態に対する抗酸化予防を提供することもできる。また、エストロゲンは、神経を保護し、アルツハイマー病などの神経変性障害を阻害することが報告されている(米国特許第5,554,601号を参照、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。
【0006】
ERTに関する正常なプロトコルは、天然の供給源から単離されるエストロン、エストリオール、エチニルエストラジオールまたは結合型エストロゲンを含有する製剤(すなわち、Wyeth製のプレマリン(Premarin)(登録商標)結合型エストロゲン)を使用するエストロゲン補充を必要とする。患者の中には、子宮組織上での拮抗されないエストロゲンの増殖効果により、治療が禁忌となる者もいる。この増殖は、子宮内膜症および/または子宮内膜癌のリスクの増加と関連する。胸部組織上の拮抗されないエストロゲンの効果は殆ど明確ではないが、かなり重要である。したがって、1つの傾向は、ERTの悪影響を最小限にする低用量治療レジメンの開発に向かっている。
【0007】
他のアプローチでは、プロゲスチンを、連絡的に、またはエストロゲンと組み合わせて投与している。子宮内膜癌の相対リスクは、プロゲスチンをERTへ付加することにより減少させることができることを示す広範な臨床データが存在する。プロゲスチンをエストロゲンへ添加する治療は、エストロゲン誘発子宮内膜増殖の防止を助けることができる。毎日のエストロゲンおよびプロゲスチンの適正な投与と組み合わせたエストロゲン補充療法は、膣萎縮および血管運動性の症状の緩和、閉経後の骨粗しょう症の予防、および子宮内膜の肥厚化の防止による子宮内膜癌のリスクの減少に効果的であることが示されている。
【0008】
ERTの悪影響を最小にする第3のアプローチは、ERTとともに選択的エストロゲン受容体調節物質(SERM)を使用することである。選択的SERMは、エストロゲン受容体(ER)には親和性を示すが、組織選択的エストロゲン効果を示す化合物のクラスである。SERMの例は、以下に示される化学式を有する、バゼドキシフェンアセテート(1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オール酢酸)である。
【0009】
【化1】
バゼドキシフェンアセテートは、骨減少を予防し、循環系を保護し、子宮および胸部のマイナス効果(子宮および乳癌の潜在リスク)を減少または消滅させることが報告されている。SERMとしてのその分類にふさわしく、バゼドキシフェンアセテートは、子宮刺激の前臨床モデルにおいて子宮応答の刺激を殆どまたは全く示さない。逆に、バゼドキシフェンアセテートは、骨減少症の非卵巣切除ラットモデルにおける骨減少の防止およびコレステロールの減少においてエストロゲンアゴニスト様効果を示す。MCF−7細胞株(ヒト乳癌細胞株)では、バゼドキシフェンアセテートは、エストロゲンアンタゴニストとして挙動する。これらのデータは、バゼドキシフェンアセテートが、骨および心血管系脂質パラメータではエストロゲン様であり、また、子宮および乳房組織では抗エストロゲン様であり、したがって、エストロゲン受容体が関連する多くの異なる疾患または疾患様状態の治療に可能性があることを示す。
【0010】
要約すれば、ERTの有害な副作用を最小限にする多くの異なるアプローチが存在し、ERTと組み合わせたプロゲスチンまたはSERMの投与が挙げられる。プロゲスチン/エストロゲンおよびSERM/エストロゲン治療に対する傾向が大きくなっていることを考えると、異なる放出速度で複数の薬剤を送達することができる単一の投与形態の開発に興味が持たれる。臨床結果を改善するために、たとえば、1つの薬剤は素早く放出し、他方は持続的に放出する、両薬剤とも持続的に放出する、連続的な投与レジメン、継続的投与レジメンなど、任意の所望する治療レジメンを与えるように調整することができる薬剤送達システムを開発することが、特に必要とされている。さらに、複数の薬剤を別々に投与する必要性を消すことによって患者のコンプライアンスを改善することが必要とされている。本発明は、これらのおよび他の必要性を満たすものである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【0011】
本発明は、
(a)少なくとも1種のエストロゲンを含む第1層と、
(b)選択的エストロゲン受容体調節物質およびプロゲステロン作用薬からなる群から選択される1種以上の治療薬を含む第2層と
を含む二層錠剤を提供する。
【0012】
いくつかの実施形態では、本発明は、二層錠剤であって、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
第2層は、メドロキシプロゲステロンアセテートおよび1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オール、またはそれらの医薬的に許容しうる塩からなる群から選択される1種以上の治療薬を含む
二層錠剤を提供する。
【0013】
いくつかの実施形態では、本発明は、第1層および第2層が、それぞれ独立して、さらに、親水性ゲル形成ポリマー成分を含む二層錠剤を提供する。いくつかの場合、親水性ポリマーは、複数の層の一層にのみ存在する。
【0014】
ある実施形態では、本発明は、一層中に該層の5%〜80重量%を構成する親水性ゲル形成ポリマー成分を有する二層錠剤を提供する。いくつかの実施形態では、二層錠剤は、一層に該層の1%〜40重量%を構成する親水性ゲル形成ポリマー成分を有する。
【0015】
いくつかの実施形態では、本発明は、二層錠剤であって、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約5%〜約80重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約1%〜約40重量%を構成する
二層錠剤を提供する。
【0016】
いくつかの実施形態では、本発明は、二層錠剤であって、
(a)第1層は、さらに、
第1層の約10%〜約90重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約0.1%〜約30重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の約0.01%〜約3重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約10%〜約75重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約60重量%までを構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約3重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む
二層錠剤を提供する
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の複数の錠剤から選択される錠剤であって、該複数は、
エストロゲン溶解条件下で1、2、3、4および5時間後の錠剤毎の放出エストロゲンの%の平均が、f、a*A、b*B、c*A2、d*B2およびe*A*Bの合計と実質的に等しく、
I型治療薬溶解条件下で0.25、0.5、1、2および6時間後の錠剤毎の放出治療薬の%の平均が、m、n*A、o*B、p*A2、q*B2およびr*A*Bの合計に実質的に等しい
平均溶解プロフィールを有し、
Aは、第1層の親水性ゲル形成ポリマーの重量%であり;
Bは、第2層の親水性ゲル形成ポリマーの重量%であり;
1時間でfは、84.405であり;
1時間でaは、−1.801であり;
1時間でbは、−3.141であり;
1時間でcは、0.0159であり;
1時間でdは、0.0991であり;
1時間でeは、0.00609であり;
2時間でfは、112.029であり;
2時間でaは、−1.825であり;
2時間でbは、−4.401であり;
2時間でcは、0.0134であり;
2時間でdは、0.131であり;
2時間でeは、0.00794であり;
3時間でfは、128.469であり;
3時間でaは、−1.687であり;
3時間でbは、−5.218であり;
3時間でcは、0.0105であり;
3時間でdは、0.153であり;
3時間でeは、0.00741であり;
4時間でfは、133.525であり;
4時間でaは、−1.437であり;
4時間でbは、−5.053であり;
4時間でcは、0.00776であり;
4時間でdは、0.152であり;
4時間でeは、0.000658であり;
5時間でfは、133.182であり;
5時間でaは、−1.064であり;
5時間でbは、−4.893であり;
5時間でcは、0.004363であり;
5時間でdは、0.1558であり;
5時間でeは、−0.0076であり;
0.25時間でmは、94.7399であり;
0.25時間でnは、−0.2561であり;
0.25時間でoは、−10.7494であり;
0.25時間でpは、−0.0038874であり;
0.25時間でqは、0.3088であり;
0.25時間でrは、0.02228であり;
0.5時間でmは、113.1339であり;
0.5時間でnは、−0.2832であり;
0.5時間でoは、−12.549であり;
0.5時間でpは、−0.00428であり;
0.5時間でqは、0.35267であり;
0.5時間でrは、0.025698であり;
1時間でmは、133.966であり;
1時間でnは、−0.446であり;
1時間でoは、−14.0527であり;
1時間でpは、−0.0021667であり;
1時間でqは、0.38816であり;
1時間でrは、0.02607であり;
2時間でmは、153.718であり;
2時間でnは、−0.8427であり;
2時間でoは、−14.196であり;
2時間でpは、0.003872であり;
2時間でqは、0.38144であり;
2時間でrは、0.023435であり;
6時間でmは、133.7326であり;
6時間でnは、−1.134であり;
6時間でoは、−4.458であり;
6時間でpは、0.0115であり;
6時間でqは、0.05789であり;
6時間でrは、0.0006761である
錠剤を提供する。
【0017】
さらに、本発明は、本発明の二層錠剤を製造する方法であって、ともに圧縮する工程を含み、
第1混合物は、少なくとも1種のエストロゲンを含み、および
第2混合物は、選択的エストロゲン受容体調節物質およびプロゲステロン作用薬からなる群から選択される1種以上の治療薬を含む方法を提供する。
【0018】
さらに、本発明は、本発明の方法の生成物を提供する。
【図面の簡単な説明】
【0019】
【図1】実施例15Aの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す(y軸は放出されたMPAの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例15Aの表XVIに示す。
【図2】実施例15Gの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す(y軸は放出されたMPAの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例15Gの表XVIに示す。
【図3】実施例15Cの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す(y軸は放出されたMPAの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例15Cの表XVIに示す。
【図4】実施例15Fの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す(y軸は放出されたMPAの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例15Fの表XVIに示す。
【図5】実施例15Hの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す(y軸は放出されたMPAの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例15Hの表XVIに示す。
【図6】実施例15Dの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す(y軸は放出されたMPAの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例15Dの表XVIに示す。
【図7】実施例15Bの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す(y軸は放出されたMPAの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例15Bの表XVIに示す。
【図8】実施例15Eの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す(y軸は放出されたMPAの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例15Eの表XVIに示す。
【図9】実施例15Aの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す(y軸は放出されたCEの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例15Aの表XVIIに示す。
【図10】実施例15Gの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す(y軸は放出されたCEの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例15Gの表XVIIに示す。
【図11】実施例15Cの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す(y軸は放出されたCEの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例15Cの表XVIIに示す。
【図12】実施例15Fの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す(y軸は放出されたCEの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例15Fの表XVIIに示す。
【図13】実施例15Hの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す(y軸は放出されたCEの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例15Hの表XVIIに示す。
【図14】実施例15Dの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す(y軸は放出されたCEの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例15Dの表XVIIに示す。
【図15】実施例15Bの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す(y軸は放出されたCEの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例15Bの表XVIIに示す。
【図16】実施例15Eの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す(y軸は放出されたCEの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例15Eの表XVIIに示す。
【図17】実施例20Aの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す(y軸は放出されたMPAの%であり、x軸は分が単位の時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Aの表XXIIに示す。
【図18】実施例20Bの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す(y軸は放出されたMPAの%であり、x軸は分が単位の時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Bの表XXIIに示す。
【図19】実施例20Cの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す(y軸は放出されたMPAの%であり、x軸は分が単位の時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Cの表XXIIに示す。
【図20】実施例20Dの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す(y軸は放出されたMPAの%であり、x軸は分が単位の時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Dの表XXIIに示す。
【図21】実施例20Eの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す(y軸は放出されたMPAの%であり、x軸は分が単位の時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Eの表XXIIに示す。
【図22】実施例20Fの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す(y軸は放出されたMPAの%であり、x軸は分が単位の時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Fの表XXIIに示す。
【図23】実施例20Gの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す(y軸は放出されたMPAの%であり、x軸は分が単位の時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Gの表XXIIに示す。
【図24】実施例20Hの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す(y軸は放出されたMPAの%であり、x軸は分が単位の時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Hの表XXIIに示す。
【図25】実施例20Iの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す(y軸は放出されたMPAの%であり、x軸は分が単位の時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Iの表XXIIに示す。
【図26】実施例20Jの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す(y軸は放出されたMPAの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Jの表XXVIに示す。
【図27】実施例20Kの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す(y軸は放出されたMPAの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Kの表XXVIに示す。
【図28】実施例20Lの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す(y軸は放出されたMPAの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Lの表XXVIに示す。
【図29】実施例20Mの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す(y軸は放出されたMPAの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Mの表XXVIに示す。
【図30】実施例20Nの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す(y軸は放出されたMPAの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Nの表XXVIに示す。
【図31】実施例20Oの二層錠剤からの経時的なメドロキシプロゲステロンアセテートの溶解を示す(y軸は放出されたMPAの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Oの表XXVIに示す。
【図32】実施例20Aの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す(y軸は放出されたCEの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Aの表XXIに示す。
【図33】実施例20Bの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す(y軸は放出されたCEの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Bの表XXIに示す。
【図34】実施例20Cの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す(y軸は放出されたCEの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Cの表XXIに示す。
【図35】実施例20Dの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す(y軸は放出されたCEの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Dの表XXIに示す。
【図36】実施例20Eの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す(y軸は放出されたCEの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Eの表XXIに示す。
【図37】実施例20Fの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す(y軸は放出されたCEの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Fの表XXIに示す。
【図38】実施例20Gの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す(y軸は放出されたCEの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Gの表XXIに示す。
【図39】実施例20Hの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す(y軸は放出されたCEの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Hの表XXIに示す。
【図40】実施例20Iの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す(y軸は放出されたCEの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Iの表XXIに示す。
【図41】実施例20Jの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す(y軸は放出されたCEの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Jの表XXVに示す。
【図42】実施例20Kの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す(y軸は放出されたCEの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Kの表XXVに示す。
【図43】実施例20Lの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す(y軸は放出されたCEの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Lの表XXVに示す。
【図44】実施例20Mの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す(y軸は放出されたCEの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Mの表XXVに示す。
【図45】実施例20Nの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す(y軸は放出されたCEの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20Nの表XXVに示す。
【図46】実施例20Oの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す(y軸は放出されたCEの%であり、x軸は時間を表わし、単位は時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例20O表XXVに示す。
【図47】実施例28Aの二層錠剤からの経時的なバゼドキシフェンアセテートの溶解を示す(y軸は放出されたBZAの%であり、x軸は分が単位の時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例28Aの表XXXIVに示す。
【図48】実施例28Bの二層錠剤からの経時的なバゼドキシフェンアセテートの溶解を示す(y軸は放出されたBZAの%であり、x軸は分が単位の時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例28Bの表XXXIVに示す。
【図49】実施例28Cの二層錠剤からの経時的なバゼドキシフェンアセテートの溶解を示す(y軸は放出されたBZAの%であり、x軸は分が単位の時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例28Cの表XXXIVに示す。
【図50】実施例28Aの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す(y軸は放出されたCEの%であり、x軸は分が単位の時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例28Aの表XXXVに示す。
【図51】実施例28Bの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す(y軸は放出されたCEの%であり、x軸は分が単位の時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例28Bの表XXXVに示す。
【図52】実施例28Cの二層錠剤からの経時的な結合型エストロゲンの溶解を示す(y軸は放出されたCEの%であり、x軸は分が単位の時間である)。データ点および各点の標準偏差を実施例28Cの表XXXVに示す。
【図53】バッチL34419−55に関する経時的な放出BZAの%を示すグラフである(各データ点および関連標準偏差については、表XLV、バッチL34419−55参照)。
【図54】バッチL34419−56に関する経時的な放出BZAの%を示すグラフである(各データ点および関連標準偏差については、表XLV、バッチL34419−56参照)。
【図55】バッチL34419−57に関する経時的な放出BZAの%を示すグラフである(各データ点および関連標準偏差については、表XLV、バッチL34419−57参照)。
【図56】バッチL34419−62に関する経時的な放出BZAの%を示すグラフである(各データ点および関連標準偏差については、表XLV、バッチL34419−62参照)。
【図57】バッチL34419−63に関する経時的な放出BZAの%を示すグラフである(各データ点および関連標準偏差については、表XLV、バッチL34419−63参照)。
【図58】バッチL34419−64に関する経時的な放出BZAの%を示すグラフである(各データ点および関連標準偏差については、表XLV、バッチL34419−64参照)。
【図59】バッチL34419−65に関する経時的な放出BZAの%を示すグラフである(各データ点および関連標準偏差については、表XLV、バッチL34419−65参照)。
【図60】バッチL34419−55に関する経時的な放出CEの%を示すグラフである(各データ点および関連標準偏差については、表XLVI、バッチL34419−55参照)。
【図61】バッチL34419−56に関する経時的な放出CEの%を示すグラフである(各データ点および関連標準偏差については、表XLVI、バッチL34419−56参照)。
【図62】バッチL34419−57に関する経時的な放出CEの%を示すグラフである(各データ点および関連標準偏差については、表XLVI、バッチL34419−57参照)。
【図63】バッチL34419−62に関する経時的な放出CEの%を示すグラフである(各データ点および関連標準偏差については、表XLVI、バッチL34419−62参照)。
【図64】バッチL34419−63に関する経時的な放出CEの%を示すグラフである(各データ点および関連標準偏差については、表XLVI、バッチL34419−63参照)。
【図65】バッチL34419−64に関する経時的な放出CEの%を示すグラフである(各データ点および関連標準偏差については、表XLVI、バッチL34419−64参照)。
【図66】バッチL34419−64に関する経時的な放出CEの%を示すグラフである(各データ点および関連標準偏差については、表XLVI、バッチL34419−64参照)。
【発明を実施するための形態】
【0020】
発明の詳細な説明
本発明は、懸濁液積層化処理または糖衣処理によって被覆された1種以上の活性層を有する組成物などの類似の化合物を含む組成物に比べ、含量均一性(C.U.)を始めとする改善された特徴を有する二層錠剤に関する。したがって、本発明は、そのような錠剤、たとえば、エストロゲンを含有する層と、選択的エストロゲン受容体調節物質(SERM)またはプロゲステロン作用薬を含有する異なる層とを含有する錠剤を製造および試験する方法を含む。二層錠剤の各層の優れた含量均一性のため、たとえば、各活性医薬成分(API)の送達は、たとえば、エストロゲンおよびSERMまたはプロゲスチンが一緒に調合された製剤に比べて改善されている。典型的には、本明細書に記載されているような二層錠剤は、C.U.に関して、リスク特定用量(RSD)が3%未満のRSD、2%以下のRSD、あるいは1%以下のRSDを有するであろう。一つには、化合物は、二層錠剤の別々の層内で調合されるという理由で、錠剤内の各化合物の組成を調合し、各化合物に特異的なC.U.を提供することができる。これは、エストロゲンおよびSERMまたはプロゲスチンからなる現在入手可能な組成物であって、化合物が一緒に調合されており、したがって該組成物はその中の各化合物のために別々に特異的に用量設定(たとえば、最適化)されていないC.U.を示す。さらに、開示する二層錠剤は、たとえば、種々の用量の各化合物と共に容易に製造でき、したがって、特定の意図された用途のために、たとえば、不妊、閉経周辺期、閉経期および閉経後症状を治療するために種々の製剤を適合させる。本明細書に記載されるエストロゲン/SERMおよびエストロゲン/プロゲスチン錠剤は、したがって、現在入手可能な組成物より良好な錠剤から錠剤へのコントロールを有し、したがって、そのような組成物を使用する患者により良好な治療を提供することができる。本明細書に記載される組成物を調合して現在入手可能な組成物より概して改善されたC.U.を有する効果的な組成物を製造することができるという所見のために付与された更なる利点として、エストロゲンおよびSERMまたはプロゲスチンを含む二層錠剤の製造の容易さが挙げられ、たとえば、錠剤化するための製造時間が活性被覆薬剤を製造する時間より少ないのでより経済的であることも含め、そのような錠剤を製造することは、商業的な実用性がある。最終的に、本明細書で提供されている方法および組成物は、二層の調合を可能にし、このことは、インビトロで異なる放出特徴を簡単に試験するのに有利であり、賦形剤を選択された組成物中でどのように調合するかによってインビボで異なる成果を得ることができる。
【0021】
定義
本明細書で使用される用語「約」は、他に示さない限り、その値の±10%を意味する。
【0022】
本明細書で使用される用語「アルギン酸」は、さまざまな種の海草から得られる天然の親水性コロイド状多糖類、またはその合成的に変性された多糖類を言う。
【0023】
本明細書で使用される用語「アルギン酸ナトリウム」は、アルギン酸のナトリウム塩を言い、アルギン酸を、水酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムなどのナトリウム含有塩基と反応させることによって形成することができる。本明細書で使用される用語「アルギン酸カリウム」は、アルギン酸のカリウム塩を言い、アルギン酸を、水酸化カリウムまたは炭酸カリウムなどのカリウム含有塩基で反応させることによって形成することができる。本明細書で使用される用語「アルギン酸カルシウム」は、アルギン酸のカルシウム塩を言い、アルギン酸を、水酸化カルシウムまたは炭酸カルシウムなどのカルシウム含有塩基で反応させることによって形成することができる。適切なアルギン酸ナトリウム、アルギン酸カルシウム、およびアルギン酸カリウムとして、R.C.RoweおよびP.J.Shesky、Handbook of pharmaceutical excipients(2006)、第5編(参照により、その全体が本明細書に組み込まれる)に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。適切なアルギン酸ナトリウムとして、ケルコゾル(Kelcosol)(ISPから入手可能)、Kelfone LVCRおよびHVCR(ISPから入手可能)、マヌコール(Manucol)(ISPから入手可能)、およびプロタノール(Protanol)(FMC Biopolymerから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
【0024】
本明細書で使用される語句「見かけ粘度」は、USP方法により測定する粘度を言う。
【0025】
本明細書で使用される用語「リン酸カルシウム」は、一塩基性リン酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウムまたは三塩基性リン酸カルシウムを言う。
【0026】
セルロース、セルロースフロック、粉末セルロース、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびメチルセルロースとして、R.C.RoweおよびP.J.Shesky、Handbook of pharmaceutical excipients(2006)、第5編(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に記載されるものが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用されるセルロースは、天然セルロースを言う。用語「セルロース」は、分子量および/または分枝に関して変性された、特に低分子量のセルロースも言う。さらに用語「セルロース」は、カルボキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレンまたはカルボキシアルキレン基などの化学的官能性を付けるために化学的に変性されたセルロースも言う。本明細書で使用される用語「カルボキシアルキレン」は、式:−アルキレン−C(O)OHの基、またはその塩を言う。本明細書で使用される用語「ヒドロキシアルキレン」は、式:−アルキレン−OHの基を言う。
【0027】
本発明での使用に適切な粉末セルロースとして、アーボセル(Arbocel)(JRS Pharmaから入手可能)、Sanacel(CFF GmbHから入手可能)、およびソルカ−フロック(Solka−Floc)(International Fiber社から入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
【0028】
適切な微結晶性セルロースとして、アビセル(Avicel)pHシリーズ(FMC Biopolymerから入手可能)、セレックス(Celex)(ISPから入手可能)、セルフィア(Celphere)(Asahi Kaseiから入手可能)、セオラス(Ceolus)KG(Asahi Kaseiから入手可能)、およびビバピュアー(Vivapur)(JRS Pharmaから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、微結晶性セルロースは、アビセルpH200である。
【0029】
本明細書で使用される用語「カルボキシメチルセルロース」は、HO−C(O)−CH2−のペンダントカルボキシメチル基を持つセルロースエーテルであって、エーテル結合を介してセルロースに結合するものを言う。適切なカルボキシメチルセルロースカルシウムポリマーとして、Nymel ZSC(Noviantから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
【0030】
本明細書で使用される用語「ヒドロキシエチルセルロース」は、式:HO−CH2−CH2−のペンダントヒドロキシエチル基を持つセルロースエーテルであって、エーテル結合を介してセルロースに結合するものを言う。適切なヒドロキシエチルセルロースとして、セロサイズ(Cellosize)HEC(DOWから入手可能)、ナトロゾル(Natrosol)(Herculesから入手可能)、およびチローゼ(Tylose)PHA(Clariantから入手可能)が挙げられる、これらに限定されない。
【0031】
本明細書で使用される用語「ヒドロキシプロピルセルロース」は、ペンダントヒドロキシプロポキシ基を有するセルロースを言い、高および低置換ヒドロキシプロピルセルロースの両方が含まれる。いくつかの実施形態では、ヒドロキシプロピルセルロースは、約5%〜約25%のヒドロキシプロピル基を有する。適切なヒドロキシプロピルセルロースとして、クルーセル(Klucel)シリーズ(Herculesから入手可能)、メソセル(Methocel)シリ−ズ(Dowから入手可能)、ニッソー(Nisso)HPCシリーズ(Nissoから入手可能)、メトロース(Metolose)シリーズ(Shin Etsuから入手可能)、およびLHシリーズ、たとえば、LHR−11、LH−21、LH−31、LH−20、LH−30、LH−22およびLH−32(Shin Etsuから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
【0032】
本明細書で使用される用語「メチルセルロース」は、ペンダントメトキシ基を有するセルロースを言う。適切なメチルセルロースとして、Culminal MC(Herculesから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
【0033】
本明細書で使用される用語「カルメロースカルシウム」は、カルボキシメチルセルロースカルシウムの架橋ポリマーを言う。
【0034】
本明細書で使用される用語「コポビドン」は、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体であって、酢酸ビニルモノマーが部分的に加水分解されていてよい共重合体を言う。適切なコポビドンポリマーとして、コリドン(Kollidon)VA64(BASFから入手可能)、ルビスコール(Luviskol)VA(BASFから入手可能)、プラスドン(Plasdone)S−630(ISPから入手可能)、およびMajsao CT(Cognisから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
【0035】
本明細書で使用される用語「クロスカルメロースナトリウム」は、カルボキシメチルセルロースナトリウムの架橋ポリマーを言う。いくつかの実施形態では、クロスカルメロースナトリウムは、Ac.Di.Sol(FMC Biopolymersから入手可能)である。
【0036】
本明細書で使用される用語「クロスポビドン」は、ポリビニルピロリドンの架橋ポリマーを言う。適切なクロスポビドンポリマーとして、ポリプラスドン(Polyplasdone)XL−10(ISPから入手可能)およびコリドンCLおよびCL−M(BASFから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
【0037】
本明細書で使用される語句「溶解プロフィール」は、特定された時間内に特定された条件下で溶解する錠剤中の総活性薬理学的作用剤のパーセントを言う。
【0038】
本明細書において、単独であるいは他の用語と組み合わせて使用される用語「脂肪酸」は、飽和または不飽和の脂肪族酸を言う。いくつかの実施形態では、脂肪酸は、異なる脂肪酸の混合物である。いくつかの実施形態では、脂肪酸は、平均で約8〜約30個の炭素を有する。いくつかの実施形態では、脂肪酸は、平均で約8〜約24個の炭素を有する。いくつかの実施形態では、脂肪酸は、平均で約12〜約18個の炭素を有する。適切な脂肪酸として、ステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、エルカ酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、カプリン酸、カプリル酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ヒドロキシステアリン酸、12−ヒドロキシステアリン酸、ケトステアリン酸(cetostearic acid)、イソステアリン酸、セスキオレイン酸、セスキ−9−オクタデカン酸、セスキイソオクタデカン酸、ベヘン酸、イソベヘン酸およびアラキドン酸、またはこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【0039】
本明細書で使用される用語「脂肪酸エステル」は、脂肪酸とヒドロキシル含有化合物との間で形成される化合物を言う。いくつかの実施形態では、脂肪酸エステルは、脂肪酸の糖エステルである。いくつかの実施形態では、脂肪酸エステルは、脂肪酸のグリセリドである。いくつかの実施形態では、脂肪酸エステルは、エトキシル化脂肪酸エステルである。
【0040】
本明細書において、単独であるいは他の用語と組み合わせて使用される用語「脂肪アルコール」は、飽和または不飽和の脂肪族アルコールを言う。いくつかの実施形態では、脂肪アルコールは、異なる脂肪アルコールの混合物である。いくつかの実施形態では、脂肪アルコールは、平均で、約8〜約30個の炭素を有する。いくつかの実施形態では、脂肪アルコールは、平均で、約8〜約24個の炭素を有する。いくつかの実施形態では、脂肪アルコールは、平均で、約12〜約18個の炭素を有する。適切な脂肪アルコールとして、ステアリルアルコール、ラウリルアルコール、パルミチルアルコール、パルミトリル酸、セチルアルコール、カプリルアルコール、カプリリルアルコール、オレイルアルコール、リノレニルアルコール、アラキドンアルコール、ベヘニルアルコール、イソベヘニルアルコール、セラキルアルコール、キミルアルコールおよびリノレイルアルコール、またはこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【0041】
本明細書で使用される用語「ゼラチン」は、骨、腱および/または動物の皮を煮沸させて誘導される任意の物質、あるいは寒天として知られる海草から誘導される物質を言う。また、用語「ゼラチン」は、天然ゼラチンの任意の合成変性物も言う。適切なゼラチンとして、Byco(Croda Chemicalsから入手可能)、クリオゲル(Cryogel)およびInstagel(Tessenderloから入手可能)、ならびにR.C.RoweおよびP.J.Shesky、Handbook of pharmaceutical excipients、(2006)第5編(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に記載されている物質が挙げられるが、これらに限定されない。
【0042】
本明細書で使用される用語「アラビアガム」は、天然、または合成的に変性されたアラビアガムを言う。本明細書で使用される用語「トラガカントガム」は、天然、または合成的に変性されたトラガカントガムを言う。本明細書で使用される用語「アカシアガム」は、天然、または合成的に変性されたアカシアガムを言う。適切なアラビアガム、トラガカントガムおよびアカシアガムとして、R.C.RoweおよびP.J.Shesky、Handbook of pharmaceutical excipients(2006)第5編(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
【0043】
適切なマンニトールとして、PharmMannidex(Cargillから入手可能)、パールリトール(Pearlitol)(Roquetteから入手可能)、およびMannogem(SPI Polyolsから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
【0044】
本明細書で使用される句「平均溶解プロフィール」は、特定の条件下で特定の時間の後溶解し、複数の各錠剤について最初に測定された、各活性薬理学的作用剤のパーセントを意味する。次いで、ある時間に放出された複数の活性薬理学的作用剤の平均パーセントは、各錠剤についてある時間に放出された活性薬理学的作用剤のパーセントを加え、次いで複数の錠剤の数で割ることにより計算される。
【0045】
本明細書で使用される句「1錠剤当たり放出されるエストロゲンの平均%」は、特定の条件下で特定の時間後に溶解し、複数の各錠剤について最初に測定されたエストロゲンのパーセントを意味する。次いで、ある時間に放出される複数のエストロゲンの平均パーセントは、各錠剤についてある時間に放出されるエストロゲンのパーセントを加え、次いで複数の錠剤の数で割ることにより計算される。
【0046】
本明細書で使用される句「1錠剤当たり放出される治療薬の平均%」は、特定の条件下で特定の時間後に溶解し、複数の各錠剤について最初に測定された治療薬の1つのパーセントを意味する。次いで、ある時間に放出される複数の治療薬の平均パーセントは、各錠剤についてある時間に放出される治療薬のパーセントを加え、次いで複数の錠剤の数で割ることにより計算する。
【0047】
本明細書で使用される用語「金属アルキル硫酸塩」は、無機塩基とアルキル硫酸塩との間で形成される金属塩を言う。いくつかの実施形態では、金属アルキル硫酸塩は、約8個の炭素〜約18個の炭素を有する。いくつかの実施形態では、金属アルキル硫酸塩は、金属ラウリル硫酸塩である。いくつかの実施形態では、金属アルキル硫酸塩は、ナトリウムラウリル硫酸塩である。
【0048】
本明細書で使用される用語「金属炭酸塩」は、任意の金属炭酸塩を言い、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムおよび炭酸亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。
【0049】
本明細書で使用される用語「ステアリン酸金属塩」は、ステアリン酸の金属塩を言う。いくつかの実施形態では、ステアリン酸金属塩は、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、またはステアリン酸マグネシウムである。いくつかの実施形態では、ステアリン酸金属塩は、ステアリン酸マグネシウムである。
【0050】
本明細書で使用される用語「鉱物油」は、非精製、および精製(軽)鉱物油の両方を言う。適切な鉱物油として、アバテック(Avatech)(商標)グレード(Avatar社から入手可能)、ドラケオール(Drakeol)(商標)グレード(Penrecoから入手可能)、シリウス(Sirius)(商標)グレード(Shellから入手可能)、およびCitation(商標)グレード(Avater社から入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
【0051】
本明細書で使用される用語「複数」は、6個以上の錠剤を言う。いくつかの実施形態では、複数は、単一製造バッチの錠剤に由来している。
【0052】
本明細書で使用される用語「ポリビニルアルコール」は、ポリ酢酸ビニルの部分的または完全加水分解により形成されるポリマーを言う。適切なポリビニルアルコールとして、エアーボル(Airvol)シリーズ(Air Productsから入手可能)、アルコテックス(Alcotex)シリーズ(Synthomerから入手可能)、エルバノール(Elvanol)シリーズ(DuPontから入手可能)、ゲルバトール(Gelvatol)シリーズ(Burkardから入手可能)、およびゴーセノール(Gohsenol)シリーズ(Gohsenolから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
【0053】
本明細書で使用される用語「ポリビニルピロリドン」は、ビニルピロリドンのポリマーを言う。いくつかの実施形態では、ポリビニルピロリドンは、1個以上の追加の重合モノマーを含有する。いくつかの実施形態では、追加の重合モノマーは、カルボキシ含有モノマーである。いくつかの実施形態では、ポリビニルピロリドンは、ポビドンである。いくつかの実施形態では、ポリビニルピロリドンの分子量は、2500と3百万との間である。いくつかの実施形態では、ポリビニルピロリドンは、ポビドンK12、K17、K25、K30、K60、K90またはK120である。適切なポリビニルピロリドンポリマーとして、コリドン(商標)シリーズ(BASFから入手可能)、およびプラスドン(Plasdone)(商標)シリーズ(ISPから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
【0054】
本明細書で使用される用語「プロピレングリコール脂肪酸エステル」は、プロピレングリコールまたはポリプロピレングリコールと脂肪酸との間で形成されるモノエーテル、ジエステル、またはこれらの混合物を言う。プロピレングリコール脂肪アルコールエーテルを誘導するために有用な脂肪酸として、本明細書に規定されるものが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、プロピレングリコールから誘導されるモノエステルまたはジエステルである。いくつかの実施形態では、該モノエステルまたはジエステルは、約1〜約200個のオキシプロピレン単位を有する。いくつかの実施形態では、分子のポリプロピレングリコール部分は、約2〜約100個のオキシプロピレン単位を有する。いくつかの実施形態では、モノエステルまたはジエステルは、約4〜約50個のオキシプロピレン単位を有する。いくつかの実施形態では、モノエステルまたはジエステルは、約4〜約30個のオキシプロピレン単位を有する。適切なプロピレングリコール脂肪酸エステルとして、プロピレングリコールラウレート:ラウログリコール(Lauroglycol)(商標)FCCおよび90(Gattefosseから入手可能);プロピレングリコールカプリレート:カプリオール(Capryol)(商標)PGMCおよび90(Gatefosseから入手可能);およびプロピレングリコールジカプリロカプレート:ラブラファック(Labrafac)(商標)PG(Gatefosseから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
【0055】
本明細書で使用される用語「医薬的に許容しうる塩」は、医薬的に許容しうる酸または塩基を、本明細書で記載する化合物に付加することにより形成される塩を言う。本明細書で使用される句「医薬的に許容しうる」は、毒性の観点から医薬用途での使用が可能で、活性成分と相互作用して悪影響を及ぼさない物質を言う。一塩および二塩を含む医薬的に許容しうる塩として、有機および無機酸、たとえば、酢酸、乳酸、クエン酸、けい皮酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、オキサリル酸、プロピオン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、グリコール酸、ピルビン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、サリチル酸、安息香酸、および類似する公知の許容しうる酸から誘導される塩が挙げられるが、これらに限定されない。適切な塩のリストは、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第17編、Mack Publishing社、Easton、Pa.、1985、p.1418、およびJournal of Pharmaceutical Science、66、2(1977)(その全体が、参照により本明細書に組み込まれる)に見出される。
【0056】
本明細書で使用される用語「プロゲステロン作用薬」は、黄体ホルモンおよびプロゲスチンを言う。
【0057】
本明細書で使用する、「放出される」は、特定の条件下で溶解することを意味する。
【0058】
本明細書で使用される用語「選択的エストロゲン受容体調節物質」は、エストロゲン受容体に親和性を有する薬理学的作用剤であって、ある組織内ではエストロゲンのように作用するが、他の組織ではエストロゲン作用をブロックする作用剤である。
【0059】
適切なソルビトールとして、PharmSorbidex E420(Cargillから入手可能)、Liponic 70−NCおよび76−NC(Lipo Chemicalから入手可能)、Neosorb(Roquetteから入手可能)、Partech SI(Merckから入手可能)、およびSorbogem(SPI Polyolsから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
【0060】
デンプン、デンプングリコール酸ナトリウムおよび前ゼラチン化デンプンとして、R.C.RoweおよびP.J.Shesky、Handbook of pharmaceutical excipients、(2006)第5編(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に記載されているものが挙げられるが、これらに限定されない。
【0061】
本明細書で使用される用語「デンプン」は、任意の種類の天然または変性デンプンも言い、メイズデンプン(コーンスターチまたはトウモロコシデンプンとしても知られている)、ジャガイモデンプン(ソラニデンプンとしても知られている)、コメデンプン(こうじデンプンとしても知られている)、コムギデンプン(ムギデンプンとしても知られている)、およびタピオカデンプンが挙げられるが、これらに限定されない。また、用語「デンプン」は、分子量および分枝に関して変性されているデンプンも言う。さらに、用語「デンプン」は、カルボキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキレンまたはカルボキシアルキレン基などの化学的官能性を付けるために化学的に変性されたデンプンも言う。本明細書で使用される用語「カルボキシアルキレン」は、式:−アルキレン−C(O)OHの基、またはその塩を言う。本明細書で使用される用語「ヒドロキシアルキレン」は、式:−アルキレン−OHの基を言う。
【0062】
適切なデンプングリコール酸ナトリウムとして、エキスプロタブ(Explotab)(JRS Pharmaから入手可能)、グリコリス(Glycolys)(Roquetteから入手可能)、プリモジェル(Primojel)(DMV Internationalから入手可能)、およびビバスター(Vivastar)(JRS Pharmaから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
【0063】
適切な前ゼラチン化デンプンとして、Lycatab CおよびPGS(Roquetteから入手可能)、メリジェル(Merigel)(Brenntagから入手可能)、ナショナル(National)78−1551(National Starchから入手可能)、Spress B820(GPCから入手可能)、およびデンプン(Starch)1500(Colorconから入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。
【0064】
本明細書で使用される句「と実質的に等しい」は、その値の±20%であることを意味する。
【0065】
本明細書で使用される用語「実質的に示される」は、プロフィールが、特定の図の各点について値の+2σまたは−2σ(標準偏差の2倍)の範囲内であることを意味する(図中の個々の点について標準偏差σは、表XVI、XVII、XXI、XXII、XXV、XXVI、XXXIVおよびXXXVに示される)。たとえば、いくつかの実施形態では、プロフィールは、所与の図について各点の値の+または−1.9σ、1.8σ、1.7σ、1.6σ、1.5σ、1.4σ、1.3σ、1.2σ、1.1σ、または1σの範囲内である。
【0066】
本明細書で使用される句「エストロゲン溶解条件下」は、各時間で溶解するエストロゲンの量を測定するために、本発明の二層錠剤をpH4.5の0.02M酢酸ナトリウム緩衝剤900mL中、50rpmで、1、2、3、4および5時間、USP装置(USP Apparatus)2に付すことを言う。いくつかの実施形態では、エストロゲンは、結合型エストロゲンを含む。
【0067】
本明細書で使用される句「I型治療薬条件下」は、各時間で溶解する治療薬の量を測定するために、本発明の二層錠剤を、水中の0.54%ラウリル硫酸ナトリウム900mL中、50rpmで6時間、USP装置2に付すことを言う。いくつかの実施形態では、治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートである。
【0068】
本明細書で使用される句「II型治療薬条件下」は、各時間で溶解する治療薬の量を測定するために、本発明の二層錠剤を、0.2%ポリソルベート80(Tween80)を含む900mLの10mM酢酸溶液中、37℃、75rpmで60分間、速度を80分で250rpmに変更して、USP装置1(バスケット)に付すことを言う。いくつかの実施形態では、治療薬は、バゼドキシフェンアセテートを含む。
【0069】
本明細書で使用される用語「植物性油」は、天然のまたは合成油類を言い、これらは、精製、分別、または水素化されていてよく、トリグリセリドを含む。適切な植物性油として、ひまし油、水素化ひまし油、ゴマ油、トウモロコシ油、ピーナッツ油、オリーブ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、大豆油、安息香酸ベンジル、ゴマ油、綿実油、およびパーム油が挙げられるが、これらに限定されない。他の適切な植物性油として、市販されている合成油、たとえば、ミグリオール(Miglyol)(商標)810および812(Dynamit Nobel Chicals、Swedenから入手可能)、ネオビー(Neobee)(商標)M5(Drew Chemical社から入手可能)、Alofine(商標)(Jarchem Industriesから入手可能)、ルブリタブ(Lubritab)(商標)シリーズ(JRS Pharmaから入手可能)、ステロテックス(Sterotex)(商標)(Abitec社から入手可能)、ソフティサン(Softisan)(商標)154(Sasolから入手可能)、クロデュレット(Croduret)(商標)(Crodaから入手可能)、Fancol(商標)(the Fanning社から入手可能)、キュティナ(Cutina)(商標)HR(Cognisから入手可能)、Simulsol(商標)(CJ Petrowから入手可能)、EmCon(商標)CO(Amisol社から入手可能)、Lipvol(商標)CO、SESおよびHS−K(Lipoから入手可能)、およびステロテックス(Sterotex)(商標)HM(Abitec社から入手可能)が挙げられるが、これらに限定されない。ゴマ油、ひまし油、トウモロコシ油および綿実油を含む他の適切な植物性油として、R.C.RoweおよびP.J.Shesky、Handbook of pharmaceutical excipients(2006)第5編(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に列挙されているものが挙げられる。
【0070】
本発明は、
(a)少なくとも1種のエストロゲンを含む第1層と、
(b)選択的エストロゲン受容体調節物質およびプロゲステロン作用薬からなる群から選択される1種以上の治療薬を含む第2層と
を含む二層錠剤に関する。
【0071】
いくつかの実施形態では、エストロゲンは、1種以上のエストラジオール、安息香酸エストラジオール、吉草酸エストラジオール、エストラジオールシピオネート、ヘプタン酸エストラジオール、デカン酸エストラジオール、酢酸エストラジオール、エストラジオールジアセテート、17−α−エストラジオール、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール3−アセテート、エチニルエストラジオール3−ベンゾエート、エストリオール、サクシン酸エストリオール、リン酸ポリエストロール(polyestrol)、エストロン、酢酸エストロン、硫酸エストロン、ピペラジンエストロンサルフェート、キネストロール、メストラノールおよび結合型ウマエストロゲン、あるいはこれらの他の医薬的に許容しうるエステルおよびエーテルを含む。いくつかの実施形態では、エストロゲンは、結合型エストロゲンを含む。いくつかの実施形態では、エストロゲンは、エストロゲンの混合物を含む。
【0072】
本明細書で使用される用語「結合型エストロゲン」(「CE」)は、天然および合成結合型エストロゲンの両方を含み、たとえば、United States Pharmacopia(USP23)に記載されている化合物、および当業者によってそのように認識されている他のエストロゲンが挙げられる。さらに、「結合型エストロゲン」は、そのような化合物のエステル類、たとえば、硫酸エステル、そのような化合物の塩類、たとえば、ナトリウム塩、およびそのような化合物の塩のエステル類、たとえば、硫酸エステルのナトリウム塩、さらに、当該分野で知られている他の誘導体を言う。いくつかの具体的な例として、17−αおよびβ−ジヒドロエキリン、エキレニン、17−αおよびβ−ジヒドロエキレニン、エストロン、17−β−エストラジオール、およびこれらの硫酸ナトリウムエステル類が挙げられる。
【0073】
CEは、典型的には、エストロンおよびエキリンなどのエストロゲン成分の混合物であるが、第1層材料は、そのような混合物を利用して調合してもよいし、または選択されたもしくは個々のエストロゲン成分を含むように調合してもよい。これらのCEは、合成であっても、天然起源であってもよい。合成により製造されたエストロゲンの例として、特に、ナトリウムエストロン硫酸塩、ナトリウムエキリン硫酸塩、ナトリウム17α−ジヒドロエキリン硫酸塩、ナトリウム17β−ジヒドロエキリン硫酸塩、ナトリウム17α−エストラジオール硫酸塩、ナトリウム17β−エストラジオール硫酸塩、ナトリウムエキレニン硫酸塩、ナトリウム17α−ジヒドロエキレニン硫酸塩、ナトリウム17β−ジヒドロエキレニン硫酸塩、エストロピペートおよびエチニルエストラジオールが挙げられる。米国特許第5,210,081号(参照により、本明細書に組み込まれる)に記載の8,9−デヒドロエストロンのアルカリ金属塩および8,9−デヒドロエストロン硫酸塩エステルのアルカリ金属塩を使用してもよい。天然のCEは、通常、妊娠したウマの尿から得、処理し、安定化してもよい。そのようなプロセスの例は、米国特許第2,565,115号および第2,720,483号に記載され、これらはそれぞれ、参照により本明細書に、組み込まれる。
【0074】
多くのCE製品が市販されている。これらの中でも好ましいものは、プレマリン(Premarin)(登録商標)(Wyeth、Madison、NJ)として知られている天然のCE製品である。合成エストロゲンから製造される他の市販のCE製品は、セネスチン(Cenestin)(登録商標)(Duramed Pharmaceuticals社、Cincinnati、Ohio)である。第1層材料に含まれる特定のCE用量は、特定の治療効果を達成するのに必要な任意の投与量でよく、示された特定の治療および錠剤中に含まれる特定のCEに依って変動してよい。いくつかの実施形態では、CEは、乾燥CEおよびラクトース、ショ糖などの糖物質である。いくつかの実施形態では、CEは、乾燥ラクトースおよびCEである。
【0075】
いくつかの実施形態では、プロゲステロン作用薬は、アセトキシプレグネノロン、アリルエストレノール、酢酸アナゲストン、酢酸クロルマジノン、シプロテロン、酢酸シプロテロン、デソゲストレル、ジヒドロゲステロン、ジメチステロン、エチステロン、エチノジオールジアセテート、酢酸フルロゲストン、ゲストデン、ヒドロキシプロゲステロンアセテート、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、ヒドロキシメチルプロゲステロン、ヒドロキシメチルプロゲステロンアセテート、3−ケトデソゲストレル、レボノルゲストレル、リネステレノール、メドロゲストン、メドロキシプロゲステロンアセテート、メゲストロール、メゲストロールアセテート、メレンゲストロールアセテート、ノルエチンドロン、ノルエチンドロンアセテート、ノルエチステロン、ノルエチステロンアセテート、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、ノルゲストリエノン、ノルメチステロン、プロゲステロン、ジエノゲスト、ドロスピレノン、ノメゲストロールアセテート、ヒドロキシプロゲステロンおよびトリメゲストンから選択される。いくつかの実施形態では、プロゲステロン作用薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートまたはトリメゲストンである。いくつかの実施形態では、プロゲステロン作用薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートである。いくつかの実施形態では、プロゲステロン作用薬は、プロゲステロン作用薬の組合せを含む。
【0076】
いくつかの実施形態では、選択的エストロゲン受容体調節物質は、TSE−424、ERA−923、ラロキシフェン、タモキシフェン、ドロロキシフェン、アルゾキシフェンタモキシフェン、ラロキシフェン、トレミフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、クロミフェン、ナフォキシジン、ジヒドロラロキシフェン、ラソフォキシフェン、または1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オール、またはこれらの医薬的に許容しうる塩である。いくつかの実施形態では、選択的エストロゲン受容体調節物質は、米国特許第5,998,402号および第6,479,535号(それぞれ、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる)に記載されているものである。いくつかの実施形態では、選択的エストロゲン受容体調節物質は、TSE−424、ERA−923、ラロキシフェン、タモキシフェン、ドロロキシフェン、アルゾキシフェン、または1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オール、あるいはこれらの医薬的に許容しうる塩である。いくつかの実施形態では、選択的エストロゲン受容体調節物質は、ラロキシフェンまたは1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オール、あるいはこれらの医薬的に許容しうる塩である。いくつかの実施形態では、選択的エストロゲン受容体調節物質は、1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オール、またはその医薬的に許容しうる塩である。いくつかの実施形態では、選択的エストロゲン受容体調節物質は、1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オール、酢酸塩である。いくつかの実施形態では、第2層は、選択的エストロゲン受容体調節物質の組合せを含む。
【0077】
米国特許第5,998,402号および第6,479,535号は、1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オール、酢酸塩(バゼドキシフェンアセテート)の製造を報告し、その塩の融点が174〜178℃であると特徴づける。バゼドキシフェンアセテートの合成的調製も一般の文献に見られる。たとえば、Millerら、J.Med.Chem.、2001、44、1654−1657(その全体が参照により本明細書に組み込まれる)を参照。該文献は、融点が170.5〜172.5℃の結晶性固体である塩を報告する。薬物の生物学的活性の記載も、同様に、一般の文献に見られる(たとえば、Millerら、Drugs of the Future、2002、27(2)、117−121)(その全体が参照により本明細書に組み込まれる)。
【0078】
いくつかの実施形態では、
エストロゲンは結合型エストロゲンを含み、
第2層は、メドロキシプロゲステロンアセテートおよび1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オール、またはこれらの医薬的に許容しうる塩からなる群から選択される1種以上の治療薬を含む。
【0079】
また、エストロゲンおよび治療薬は、医薬的に許容しうる塩を含むこともできる。いくつかの実施形態では、エストロゲンは、第1層の約20%まで、約15%まで、約10%まで、約9%まで、約8%まで、約7%まで、約6%まで、約5%まで、約4%まで、約3%、約2%まで、約1%まで、または約0.5重量%までを構成する。いくつかの実施形態では、エストロゲンは、第1層の約0.01〜約1重量%を構成する。
【0080】
いくつかの実施形態では、1種以上の治療薬は、第2層の約20%まで、約15%まで、約10%まで、約9%まで、約8%まで、約7%まで、約6%まで、約5%まで、約4%まで、約3%まで、約2%まで、約1%まで、または約1重量%までを構成する。いくつかの実施形態では、1種以上の治療薬は、第2層の約0.1%〜約1重量%を構成する。いくつかの実施形態では、1種以上の治療薬は、第2層の約0.4%〜約0.8重量%を構成する。いくつかの実施形態では、1種以上の治療薬は、第2層の約7%〜約8重量%を構成する。
【0081】
いくつかの実施形態では、
エストロゲンは、第1層の約0.01%〜約2重量%を構成し、
1種以上の治療薬は、第2層の約0.01%〜約10重量%を構成する。
【0082】
本明細書で使用される用語「二層錠剤」は、1つの表面に沿って互いに接触または圧縮されている2つの部分を含む医薬的投与形態を言う。いくつかの実施形態では、第1層は、錠剤の約20%〜約90%、約10%〜約70%、約10%〜約60%、約20%〜約50%、約20%〜約45%、約30%〜約40%、または約24%〜約32重量%を構成する。いくつかの実施形態では、第1層は、錠剤の約20%〜約45重量%を構成する。いくつかの実施形態では、第1層は、錠剤の約28%〜約29重量%を構成する。いくつかの実施形態では、第1層は、錠剤の30%〜約31重量%を構成する。
【0083】
いくつかの実施形態では、第2層は、錠剤の約20%〜約90%、約30%〜約90%、約40%〜約90%、約50%〜約85%、約55%〜約80%、約60%〜約70%、または約65%〜約75重量%を構成する。いくつかの実施形態では、第1層は、錠剤の約55%〜約80重量%を構成する。いくつかの実施形態では、第2層は、錠剤の約70%〜約71重量%を構成する。いくつかの実施形態では、第2層は、錠剤の約66%〜約67重量%を構成する。
【0084】
いくつかの実施形態では、第1層および第2層の1つまたは両方は、それぞれ独立して、さらに親水性ゲル形成ポリマー成分を含む。本明細書で使用される用語「親水性ゲル形成ポリマー成分」は、1種以上の親水性ポリマーを言い、ここで、乾燥ポリマーが水性媒体の存在下で膨潤して高粘性ゼラチン様塊を形成することができる。いくつかの実施形態では、親水性ゲル形成ポリマーは、pHとは関係なく膨潤する。いくつかの実施形態では、親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガムおよびグアーガムの1種以上を含む。いくつかの実施形態では、親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(「HPMC」;ハイプロメロースとしても知られる)である。適切なHPMCポリマーとして、Dow Chemical社から入手可能である、ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーのメソセル(商標)ライン、たとえば、メソセルプレミアム(Premium)K100M CR、メソセルプレミアムK4M CR、およびメソセルプレミアムK100 LVが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、親水性ゲル形成ポリマー成分は、HPMC K100M CRを含む。いくつかの実施形態では、親水性ゲル形成ポリマー成分は、HPMC K4M CRを含む。いくつかの実施形態では、親水性ゲル形成ポリマー成分は、HPMC K100M CRおよびHPMC K4M CRを含む。いくつかの実施形態では、親水性ゲル形成ポリマー成分は、HPMC K100M CRおよびHPMC K100LVを含む。いくつかの実施形態では、親水性ゲル形成ポリマー成分は、HPMC K100M CRおよびHPMC K4Mの1:1重量比混合物を含む。いくつかの実施形態では、親水性ゲル形成ポリマー成分は、HPMC K100M CRおよびHPMC K100LVの1:1重量比混合物を含む。
【0085】
いくつかの実施形態では、親水性ゲル形成ポリマー成分は、約7%〜約12重量%のヒドロキシプロポキシル基を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーを含む。いくつかの実施形態では、親水性ゲル形成ポリマー成分は、約19%〜約24重量%のメトキル基を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーを含む。
【0086】
いくつかの実施形態では、親水性ゲル形成ポリマー成分は、見かけ粘度が約80cP〜約150,000cPのヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーを含む。いくつかの実施形態では、親水性ゲル形成ポリマー成分は、見かけ粘度が約3000〜約6000cPのヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーを含む。いくつかの実施形態では、親水性ゲル形成ポリマー成分は、見かけ粘度が約80〜約120cPのヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーを含む。いくつかの実施形態では、親水性ゲル形成ポリマー成分は、見かけ粘度が約80,000〜約120,000cPのヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーを含む。いくつかの実施形態では、親水性ゲル形成ポリマー成分は、見かけ粘度が約80,000〜約120,000cPのヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーと、見かけ粘度が約3000〜約6000cPのヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーとの1:1重量比混合物を含む。いくつかの実施形態では、親水性ゲル形成ポリマー成分は、見かけ粘度が約80,000〜約120,000cPのヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーと、見かけ粘度が約80〜約120cPのヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーとの1:1重量比混合物を含む。見かけ粘度は、ウベルホード粘度計で測定する。
【0087】
いくつかの実施形態では、第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約5%〜約80%、約5%〜約60%、約5%〜約15%、約15%〜約30%、約30%〜約40%、約40%〜約50%、約50%〜約60%、約22%〜約33%、または約40%〜約60重量%を構成する。いくつかの実施形態では、第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約10%、約20%、約27.5%、約35%、約45%、約55重量%を構成する。
【0088】
いくつかの実施形態では、第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約1%〜約40%、約1%〜約8%、約8%〜約15%、約15%〜約30%、約2%〜約7%、約15%〜約25%、または約30%〜約40重量%を構成する。いくつかの実施形態では、第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約5%、約10%、または約20重量を構成する。
【0089】
いくつかの実施形態では、第1層は、さらに、充填剤/希釈剤成分を含む。本明細書で使用される用語「充填剤/希釈剤成分」は、活性薬理学的作用剤を希釈して所望の投与量とするために作用する且つ/または活性薬理学的作用剤の担体として作用する1種以上の物質を言うが、追加の不特定の利点を有してもよい。いくつかの実施形態では、第1充填剤/希釈剤成分は、1種以上の充填物質を含む。いくつかの実施形態では、第1充填剤/希釈剤成分は、1種以上の希釈物質を含む。いくつかの実施形態では、第1充填剤/希釈剤成分は、1種以上の希釈剤および充填剤である物質を含む。
【0090】
いくつかの実施形態では、第1層の充填剤/希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、ショ糖、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の1種以上を含む。いくつかの実施形態では、第1層の充填剤/希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、ショ糖、マルトデキストリン、ソルビトールおよびキシリトールの1種以上を含む。いくつかの実施形態では、第1層の充填剤/希釈剤成分は、ラクトースおよびラクトース一水和物の1種以上を含む。いくつかの実施形態では、第1層の充填剤/希釈剤成分は、ショ糖を含まない。
【0091】
いくつかの実施形態では、第2層は、場合によっては、さらに充填剤/希釈剤成分を含む。いくつかの実施形態では、第2層の充填剤/希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、ショ糖、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の1種以上を含む。いくつかの実施形態では、第2層の充填剤/希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、ショ糖、マルトデキストリン、ソルビトールおよびキシリトールの1種以上を含む。いくつかの実施形態では、第2層の充填剤/希釈剤成分は、ラクトースおよびラクトース一水和物の1種以上を含む。いくつかの実施形態では、第2層の充填剤/希釈剤成分は、ショ糖を含まない。
【0092】
いくつかの実施形態では、第1層は、さらに、充填剤/結合剤成分を含む。本明細書で使用される用語「充填剤/結合剤成分」は、充填剤および/または結合剤として作用することができる1種以上の物質を言うが、該物質は、追加の不特定の利点を有してもよい。いくつかの実施形態では、用語「結合剤」は、本発明の医薬製剤を含む医薬組成物の機械的強度および/または圧縮性を増大させる物質を言う。いくつかの実施形態では、充填剤/結合剤成分は、1種以上の充填物質を含む。いくつかの実施形態では、充填剤/結合剤成分は、1種以上の結合物質を含む。いくつかの実施形態では、充填剤/結合剤は、充填剤および結合剤である1種以上の物質を含む。いくつかの実施形態では、第1層の充填剤/結合剤成分は、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアガム、アカシアガムおよびトラガカントガムの1種以上を含む。いくつかの実施形態では、第1層の充填剤/結合剤は、微結晶性セルロースを含む。
【0093】
いくつかの実施形態では、第2層は、さらに、充填剤/結合剤を含む。いくつかの実施形態では、第2層の充填剤/結合剤は、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアガム、アカシアガムおよびトラガカントガムの1種以上を含む。いくつかの実施形態では、第2層の充填剤/結合剤は、微結晶性セルロースを含む。
【0094】
いくつかの実施形態では、第1層は、場合によっては、さらに滑沢剤成分を含む。本明細書で使用される用語「滑沢剤成分」は、加工の間の医薬製剤装置への付着の防止を助ける且つ/または加工の間の製剤の粉体流を改善する1種以上の物質を言う。いくつかの実施形態では、第1層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、ステアリルフマル酸ナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物性油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの1種以上を含む。いくつかの実施形態では、第1層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、ステアリルフマル酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物性油およびパラフィンの1種以上を含む。いくつかの実施形態では、第1層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含む。
【0095】
いくつかの実施形態では、第2層は、場合によっては、さらに滑沢剤成分を含む。いくつかの実施形態では、第2層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、ステアリルフマル酸ナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物性油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの1種以上を含む。いくつかの実施形態では、第2層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、ステアリルフマル酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物性油およびパラフィンの1種以上を含む。いくつかの実施形態では、、第2層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含む。
【0096】
いくつかの実施形態では、第1層および第2層は、それぞれ独立して、さらに充填剤/希釈剤成分を含む。いくつかの実施形態では、第1層および第2層は、それぞれ独立して、さらに充填剤/結合剤成分を含む。いくつかの実施形態では、第1層および第2層は、それぞれ独立して、さらに任意の滑沢剤成分を含む。
【0097】
いくつかの実施形態では、第2層は、場合によっては、さらに崩壊剤を含む。本明細書で使用される用語「崩壊剤成分」は、本発明の医薬製剤を含む医薬組成物の水(またはインビボでの水含有流体)中での崩壊を促す1種以上の物質を言う。いくつかの実施形態では、第2層の任意の崩壊剤は、存在する場合、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、デンプン、前ゼラチン化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースフロックおよびカルボキシメチルセルロースを含む。いくつかの実施形態では、第1層の任意の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンおよびデンプングリコール酸ナトリウムの1種以上を含む。いくつかの実施形態では、第2層の任意の崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムを含む。
【0098】
いくつかの実施形態では、第2層は、場合によっては、さらに抗酸化剤成分を含む。抗酸化剤成分は、アスコルビン酸などの単一化合物、または抗酸化剤の混合物であってよい。多種多様な抗酸化剤化合物が当該分野では知られており、本発明の使用に適している。本発明で使用することができるそのような抗酸化剤の例として、ビタミンE、ビタミンEアセテート(たとえば、BASF製の乾燥ビタミンEアセテート50%DC;D,L−α−トコフェリルアセテートとしても知られる)アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、BHT(ブチル化ヒドロキシトルエン)およびBHA(ブチル化ヒドロキシアニソール)が挙げられ、それぞれ、場合によっては、ある量のアスコルビン酸と組み合わされる。
【0099】
いくつかの実施形態では、第2層の任意の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ビタミンE、ビタミンEアセテート、ブチル化ヒドロキシトルエンおよびブチル化ヒドロキシアニソールの1種以上を含む。いくつかの実施形態では、第2層の任意の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸、ビタミンEおよびビタミンEアセテートの1種以上を含む。いくつかの実施形態では、第2層の任意の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸およびビタミンEアセテートの1種以上を含む。
【0100】
いくつかの実施形態では、第1層は、充填剤/希釈剤成分を、第1層の約10%〜約90%、約30%〜約70%、約50%〜約85%、約10%〜約50%、約45%〜約70%、または約40%〜約80重量%含む。いくつかの実施形態では、第1層は、充填剤/希釈剤成分を、第1層の約48.5%、約56.9%、約66%、約74.4%、約56%、約64.4%、約41%、約49.4%、約31%、約39.4%、約21%または約29.4重量%含む。
【0101】
いくつかの実施形態では、第2層は、充填剤/希釈剤成分を、第2層の約10%〜約75%、約25%〜約50%、約20%〜約60%、約35%〜約75%、約30%〜約50%、約35%〜約60%、約40%〜約70%、または約35%〜約70重量%含む。いくつかの実施形態では、第2層は、充填剤/希釈剤成分を、第2層の約39.1%、約38.1%、約49.1%、約54.1%、約46.2%、約41.1%、約30.9%、約45.3%、約40.3%または約30.3重量%含む。
【0102】
いくつかの実施形態では、第1層は、さらに、充填剤/結合剤成分を、第1層の約0.1%〜約30%、約1%〜約30%、約5%〜約25%、または約10%〜約20重量%含む。いくつかの実施形態では、第1層は、さらに、充填剤/結合剤成分を、第1層の約15%含む。
【0103】
いくつかの実施形態では、第2層は、さらに、第2層の約60重量%までの充填剤/結合剤成分を含む。いくつかの実施形態では、第2層は、充填剤/結合剤成分を、第2層の約30%から、約1%〜約30%、約5%〜約25%、または約10%〜約20重量%含む。いくつかの実施形態では、第2層は、さらに、充填剤/結合剤成分を、第2層の約40重量%含む。
【0104】
いくつかの実施形態では、第1層は、場合によっては、さらに滑沢剤成分を、第1層の約0.01%〜約3%、約0.01%〜約2%、約0.01%〜約1%、または約0.1%〜約1重量%含む。いくつかの実施形態では、第1層は、場合によっては、さらに滑沢剤成分を、第1層の約0.25%または約0.5重量%含む。
【0105】
いくつかの実施形態では、第2層は、場合によっては、さらに滑沢剤成分を、第2層の約0.01%〜約3%、0.01%〜約2%、0.01%〜約1%、または約0.1%〜約1重量%含む。いくつかの実施形態では、第2層は、場合によっては、さらに滑沢剤成分を、第2層の約0.25%または約0.5重量%含む。
【0106】
いくつかの実施形態では、第2層は、場合によっては、さらに崩壊剤を、第2層の約4%まで、約3%まで、または約2重量%まで含む。いくつかの実施形態では、第2層は、場合によっては、さらに崩壊剤を、第2層の約1重量%含む。
【0107】
いくつかの実施形態では、第2層は、場合によっては、さらに抗酸化剤成分を、第2層の約0.01%〜約4%、約0.01%〜約3%、または約0.01%〜約2重量%含む。
【0108】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約5%〜約80重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約1%〜約40重量%を構成する。
【0109】
いくつかの実施形態では、
(a)第1層は、さらに、
第1層の約10%〜約90重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約0.1%〜約30重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の0.01%〜約3重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約10%〜約75重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約60重量%までを構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約3重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む。
【0110】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約30%〜約40重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約15%〜約30重量%を構成する。
【0111】
いくつかの実施形態では、
(a)第1層は、さらに、
第1層の約30%〜約70重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約5%〜約25重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約25%〜約50重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む。
【0112】
先の2つの実施形態のいくつかの実施形態では、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図32で示される通りであり、
I型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図17で示される通りである。
【0113】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約5%〜約15重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約15%〜約30重量%を構成する。
【0114】
いくつかの実施形態では、
(a)第1層は、さらに、
第1層の約50%〜約85重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約5%〜約25重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む。
【0115】
先の2つの実施形態のいくつかの実施形態では、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図33で示される通りであり、
I型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図18で示される通りである。
【0116】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約30%〜約40重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約1%〜約8重量%を構成する。
【0117】
いくつかの実施形態では、
(a)第1層は、さらに、
第1層の約30%〜約70重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約5%〜約25重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約35%〜約75重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む。
【0118】
先の2つの実施形態のいくつかの実施形態では、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図34に示される通りであり、
I型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図19に示される通りである。
【0119】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約5%〜約15重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約1%〜約8重量%を構成する。
【0120】
いくつかの実施形態では、
(a)第1層は、さらに、
第1層の約50%〜約85重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約5%〜約25重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約35%〜約75重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む。
【0121】
先の2つの実施形態のいくつかの実施形態では、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図35に示される通りであり、
I型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図20に示される通りである。
【0122】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約30%〜約40重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約8%〜約15重量%を構成する。
【0123】
いくつかの実施形態では、
(a)第1層は、さらに、
第1層の約30%〜約70重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約5%〜約25重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約35%〜約70重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む。
【0124】
先の2つの実施形態のいくつかの実施形態では、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図36に示される通りであり、
I型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図21に示される通りである。
【0125】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約40%〜約60重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約1%〜約8重量%を構成する。
【0126】
いくつかの実施形態では、
(a)第1層は、さらに、
第1層の約10%〜約50重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約5%〜約25重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約35%〜約75重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む。
【0127】
先の2つの実施形態のいくつかの実施形態では、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図37または44に示される通りであり、
I型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図22または29に示される通りである。
【0128】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約40%〜約60重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約8%〜約15重量%を構成する。
【0129】
いくつかの実施形態では、
(a)第1層は、さらに、
第1層の約10%〜約50重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約5%〜約25重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約35%〜約70重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む。
【0130】
先の2つの実施形態のいくつかの実施形態では、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図38または45に示される通りであり、
I型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図23または30に示される通りである。
【0131】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約40%〜約60重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約15%〜約30重量%を構成する。
【0132】
いくつかの実施形態では、
(a)第1層は、さらに、
第1層の約10%〜約50重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約5%〜約25重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む。
【0133】
先の2つの実施形態のいくつかの実施形態では、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図39または46に示される通りであり、
I型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図24または31に示される通りである。
【0134】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約5%〜約15重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約8%〜約15重量%を構成する。
【0135】
いくつかの実施形態では、
(a)第1層は、さらに、
第1層の約50%〜約85重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約5%〜約25重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約35%〜約70重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む。
【0136】
先の2つの実施形態のいくつかの実施形態では、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図40に示される通りであり、
I型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図25に示される通りである。
【0137】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約15%〜約30重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約15%〜約30重量%を構成する。
【0138】
いくつかの実施形態では、
(a)第1層は、さらに、
第1層の約40%〜約80重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約5%〜約25重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約0.0%〜約60重量%(たとえば、約0.5%〜約60%、または約10%〜約60%)を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む。
【0139】
先の2つの実施形態のいくつかの実施形態では、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図41に示される通りであり、
I型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図26に示される通りであり、あるいは
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、バゼドキシフェンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図52に示される通りであり、
II型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図49に示される通りである。
【0140】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約15%〜約30重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約1%〜約8重量%を構成する。
【0141】
いくつかの実施形態では、
(a)第1層は、さらに、
第1層の約40%〜約80重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約5%〜約25重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約35%〜約75重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む。
【0142】
先の2つの実施形態のいくつかの実施形態では、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図42に示される通りであり、
I型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図27に示される通りであり、あるいは、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、バゼドキシフェンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図50に示される通りであり、
II型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図47に示される通りである。
【0143】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約15%〜約30重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約8%〜約15重量%を構成する。
【0144】
いくつかの実施形態では、
(a)第1層は、さらに、
第1層の約40%〜約80重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約5%〜約25重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約35%〜約70重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む。
【0145】
先の2つの実施形態のいくつかの実施形態では、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図43に示される通りであり、
I型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図28に示される通りであり、あるいは
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、バゼドキシフェンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図51に示される通りであり、
II型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図48に示される通りである。
【0146】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約50%〜約60重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約1%〜約8重量%を構成する。
【0147】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約50%〜約60重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約8%〜約15重量%を構成する。
【0148】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約50%〜約60重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約15%〜約30重量%を構成する。
【0149】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約22%〜約33重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約15%〜約25重量%を構成する。
【0150】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約22%〜約33重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約15%〜約25重量%を構成する。
【0151】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約22%〜約33重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約8%〜約15重量%を構成する。
【0152】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約22%〜約33重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約2%〜約7重量%を構成する。
【0153】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約22%〜約33重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約5%〜約15重量%の第1ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーと、第2層の約5%〜約15重量%の第2ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーとを含み、
第1ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーの見かけ粘度は、約3000〜約6000cPであり、
第2ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーの見かけ粘度は、約80,000〜約100,000cPであり、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図15に示される通りであり、
I型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図7に示される通りである。
【0154】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約22%〜約33重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約5%〜約15重量%の第1ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーと、第2層の約5%〜約15重量%の第2ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーとを含み、
第1ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーの見かけ粘度は、約80〜約120cPであり、
第2ヒドロキシプロピルメチルセルロースポリマーの見かけ粘度は、約80,000〜約100,000cPであり、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図16に示される通りであり、
I型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図8に示される通りである。
【0155】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約22%〜約33重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約15%〜約25重量%を構成し、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図9に示される通りであり、
I型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図1に示される通りである。
【0156】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約22%〜約33重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約15%〜約25重量%を構成し、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図11に示される通りであり、
I型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図3に示される通りである。
【0157】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約22%〜約33重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約15%〜約25重量%を構成し、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図14に示される通りであり、
I型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図6に示される通りである。
【0158】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約22%〜約33重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約5%〜約15重量%を構成し、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図12に示される通りであり、
I型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図4に示される通りである。
【0159】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約22%〜約33重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約1%〜約10重量%を構成し、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図10に示される通りであり、
I型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図2に示される通りである。
【0160】
いくつかの実施形態では、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約22%〜約33重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約1%〜約10重量%を構成し、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図13に示される通りであり、
I型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図5に示される通りである。
【0161】
いくつかの実施形態では、
第1層の充填剤/希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、ショ糖、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の1種以上を含み、
第1層の充填剤/結合剤成分は、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアガム、アカシアガムおよびトラガカントガムの1種以上を含み、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガムおよびグアーガムの1種以上を含み、
第1層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、ステアリルフマル酸ナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物性油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの1種以上を含み、
第2層の充填剤/希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、ショ糖、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の1種以上を含み、
第2層の充填剤/結合剤成分は、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアガム、アカシアガムおよびトラガカントガムの1種以上を含み、
第2層の親水性ゲル形成ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガムおよびグアーガムの1種以上を含み、
第2層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、ステアリルフマル酸ナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物性油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの1種以上を含み、
第2層の任意の崩壊剤は、存在する場合、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、デンプン、前ゼラチン化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースフロックおよびカルボキシメチルセルロースを含み、
第2層の任意の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ビタミンE、ビタミンEアセテート、ブチル化ヒドロキシトルエンおよびブチル化ヒドロキシアニソールの1種以上を含む。
【0162】
いくつかの実施形態では、
第1層の充填剤/希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、ショ糖、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の1種以上を含み、
第1層の充填剤/結合剤成分は、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアガム、アカシアガムおよびトラガカントガムの1種以上を含み、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガムおよびグアーガムの1種以上を含み、
第1層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、ステアリルフマル酸ナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物性油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの1種以上を含み、
第2層の充填剤/希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、ショ糖、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の1種以上を含み、
第2層の充填剤/結合剤成分は、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアガム、アカシアガムおよびトラガカントガムの1種以上を含み、
第2層の親水性ゲル形成ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガムおよびグアーガムの1種以上を含み、
第2層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、ステアリルフマル酸ナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物性油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの1種以上を含み、
第2層の任意の崩壊剤は、存在する場合、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、デンプン、前ゼラチン化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースフロックおよびカルボキシメチルセルロースを含み、
第2層の任意の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ビタミンE、ビタミンEアセテート、ブチル化ヒドロキシトルエンおよびブチル化ヒドロキシアニソールの1種以上を含み、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
1種以上の治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートおよび1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オール、またはこれらの医薬的に許容しうる塩からなる群から選択される。
【0163】
いくつかの実施形態では、
第1層の充填剤/希釈剤成分は、ラクトースまたはラクトース一水和物の1種以上を含み、
第1層の充填剤/結合剤成分は、微結晶性セルロースを含み、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
第1層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み、
第2層の充填剤/希釈剤成分は、ラクトースまたはラクトース一水和物の1種以上を含み、
第2層の充填剤/結合剤成分は、微結晶性セルロースを含み、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
第2層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み、
第2層の任意の崩壊剤は、存在する場合、クロスカルメロースナトリウムを含み、
第2層の任意の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸およびビタミンEアセテートの1種以上を含む。
【0164】
いくつかの実施形態では、
第1層の充填剤/希釈剤成分は、ラクトースまたはラクトース一水和物の1種以上を含み、
第1層の充填剤/結合剤成分は、微結晶性セルロースを含み、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
第1層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み、
第2層の充填剤/希釈剤成分は、ラクトースまたはラクトース一水和物の1種以上を含み、
第2層の充填剤/結合剤成分は、微結晶性セルロースを含み、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
第2層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み、
第2層の任意の崩壊剤は、存在する場合、クロスカルメロースナトリウムを含み、
第2層の任意の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸およびビタミンEアセテートの1種以上を含み、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
1種以上の治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートおよび1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オール、またはそれらの医薬的に許容しうる塩からなる群から選択される。
【0165】
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の複数の錠剤から選択される錠剤であって、該複数は、
エストロゲン溶解条件下で1、2、3、4および5時間後の錠剤毎の放出エストロゲンの%の平均が、f、a*A、b*B、c*A2、d*B2およびe*A*Bの合計と実質的に等しく、
I型治療薬溶解条件下で0.25、0.5、1、2および6時間後の錠剤毎の放出治療薬の%の平均が、m、n*A、o*B、p*A2、q*B2およびr*A*Bの合計に実質的に等しい
平均溶解プロフィールを有し、
Aは、第1層の親水性ゲル形成ポリマーの重量%であり;
Bは、第2層の親水性ゲル形成ポリマーの重量%であり;
1時間でfは、84.405であり;
1時間でaは、−1.801であり;
1時間でbは、−3.141であり;
1時間でcは、0.0159であり;
1時間でdは、0.0991であり;
1時間でeは、0.00609であり;
2時間でfは、112.029であり;
2時間でaは、−1.825であり;
2時間でbは、−4.401であり;
2時間でcは、0.0134であり;
2時間でdは、0.131であり;
2時間でeは、0.00794であり;
3時間でfは、128.469であり;
3時間でaは、−1.687であり;
3時間でbは、−5.218であり;
3時間でcは、0.0105であり;
3時間でdは、0.153であり;
3時間でeは、0.00741であり;
4時間でfは、133.525であり;
4時間でaは、−1.437であり;
4時間でbは、−5.053であり;
4時間でcは、0.00776であり;
4時間でdは、0.152であり;
4時間でeは、0.000658であり;
5時間でfは、133.182であり;
5時間でaは、−1.064であり;
5時間でbは、−4.893であり;
5時間でcは、0.004363であり;
5時間でdは、0.1558であり;
5時間でeは、−0.0076であり;
0.25時間でmは、94.7399であり;
0.25時間でnは、−0.2561であり;
0.25時間でoは、−10.7494であり;
0.25時間でpは、−0.0038874であり;
0.25時間でqは、0.3088であり;
0.25時間でrは、0.02228であり;
0.5時間でmは、113.1339であり;
0.5時間でnは、−0.2832であり;
0.5時間でoは、−12.549であり;
0.5時間でpは、−0.00428であり;
0.5時間でqは、0.35267であり;
0.5時間でrは、0.025698であり;
1時間でmは、133.966であり;
1時間でnは、−0.446であり;
1時間でoは、−14.0527であり;
1時間でpは、−0.0021667であり;
1時間でqは、0.38816であり;
1時間でrは、0.02607であり;
2時間でmは、153.718であり;
2時間でnは、−0.8427であり;
2時間でoは、−14.196であり;
2時間でpは、0.003872であり;
2時間でqは、0.38144であり;
2時間でrは、0.023435であり;
6時間でmは、133.7326であり;
6時間でnは、−1.134であり;
6時間でoは、−4.458であり;
6時間でpは、0.0115であり;
6時間でqは、0.05789であり;
6時間でrは、0.0006761である錠剤を提供する。
【0166】
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の複数の錠剤から選択される錠剤であって、該複数は、
エストロゲン溶解条件下で1、2、3、4および5時間後の錠剤毎の放出エストロゲンの%の平均が、f、a*A、b*B、c*A2、d*B2およびe*A*Bの合計と実質的に等しい
平均溶解プロフィールを有し、
Aは、第1層の親水性ゲル形成ポリマーの重量%であり;
Bは、第2層の親水性ゲル形成ポリマーの重量%であり;
1時間でfは、84.405であり;
1時間でaは、−1.801であり;
1時間でbは、−3.141であり;
1時間でcは、0.0159であり;
1時間でdは、0.0991であり;
1時間でeは、0.00609であり;
2時間でfは、112.029であり;
2時間でaは、−1.825であり;
2時間でbは、−4.401であり;
2時間でcは、0.0134であり;
2時間でdは、0.131であり;
2時間でeは、0.00794であり;
3時間でfは、128.469であり;
3時間でaは、−1.687であり;
3時間でbは、−5.218であり;
3時間でcは、0.0105であり;
3時間でdは、0.153であり;
3時間でeは、0.00741であり;
4時間でfは、133.525であり;
4時間でaは、−1.437であり;
4時間でbは、−5.053であり;
4時間でcは、0.00776であり;
4時間でdは、0.152であり;
4時間でeは、0.000658であり;
5時間でfは、133.182であり;
5時間でaは、−1.064であり;
5時間でbは、−4.893であり;
5時間でcは、0.004363であり;
5時間でdは、0.1558であり;
5時間でeは、−0.0076である錠剤を提供する。
【0167】
いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の複数の錠剤から選択される錠剤であって、該複数は、
I型治療薬溶解条件下で0.25、0.5、1、2および6時間後の錠剤毎の放出治療薬の%の平均が、m、n*A、o*B、p*A2、q*B2およびr*A*Bの合計に実質的に等しい
平均溶解プロフィールを有し、
Aは、第1層の親水性ゲル形成ポリマーの重量%であり;
Bは、第2層の親水性ゲル形成ポリマーの重量%であり;
0.25時間でmは、94.7399であり;
0.25時間でnは、−0.2561であり;
0.25時間でoは、−10.7494であり;
0.25時間でpは、−0.0038874であり;
0.25時間でqは、0.3088であり;
0.25時間でrは、0.02228であり;
0.5時間でmは、113.1339であり;
0.5時間でnは、−0.2832であり;
0.5時間でoは、−12.549であり;
0.5時間でpは、−0.00428であり;
0.5時間でqは、0.35267であり;
0.5時間でrは、0.025698であり;
1時間でmは、133.966であり;
1時間でnは、−0.446であり;
1時間でoは、−14.0527であり;
1時間でpは、−0.0021667であり;
1時間でqは、0.38816であり;
1時間でrは、0.02607であり;
2時間でmは、153.718であり;
2時間でnは、−0.8427であり;
2時間でoは、−14.196であり;
2時間でpは、0.003872であり;
2時間でqは、0.38144であり;
2時間でrは、0.023435であり;
6時間でmは、133.7326であり;
6時間でnは、−1.134であり;
6時間でoは、−4.458であり;
6時間でpは、0.0115であり;
6時間でqは、0.05789であり;
6時間でrは、0.0006761である錠剤を提供する。
【0168】
いくつかの実施形態では、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
エストロゲン溶解条件下での錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図9〜16、32〜46、および50〜52のいずれか1つに示される通りである。
【0169】
いくつかの実施形態では、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
I型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図1〜8および17〜31のいずれか1つに示される通りである。
【0170】
いくつかの実施形態では、
治療薬は、1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オール、酢酸塩を含み、
II型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図47〜49のいずれか1つに示される通りである。
【0171】
いくつかの実施形態では、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
エストロゲン溶解条件下での錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図9〜16および32〜46のいずれか1つに示される通りであり、
I型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図1〜8および17〜31のいずれか1つに示される通りである。
【0172】
いくつかの実施形態では、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オール、酢酸塩を含み、
エストロゲン溶解条件下での錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図50〜52のいずれか1つに示される通りであり、
II型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図47〜49のいずれか1つに示される通りである。
【0173】
いくつかの実施形態では、
エストロゲン溶解条件下での錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図9〜16および32〜46のいずれか1つに示される通りであり、
I型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図1〜8および17〜31のいずれか1つに示される通りである。
【0174】
いくつかの実施形態では、
エストロゲン溶解条件下での錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に図50〜52のいずれか1つに示される通りであり、
II型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に図47〜49のいずれか1つに示される通りである。
【0175】
理解されるように、本発明の医薬製剤の成分には、複数の機能を有し得るものもある。たとえば、所与の成分は、充填剤/希釈剤としても、崩壊剤としても作用することができる。そのような場合では、所与の成分の特性が複数の機能を可能にするとしても、該成分の機能を単数として考えることができる場合もある。
方法
本発明は、本発明の二層錠剤を製造する方法にも関する。したがって、いくつかの実施形態では、本発明は、本発明の二層錠剤を製造する方法であって、ともに圧縮する工程を含み、
第1混合物は、少なくとも1種のエストロゲンを含み、
第2混合物は、選択的エストロゲン受容体調節物質およびプロゲステロン作用薬、またはこれらの混合物から選択される治療薬を含む方法を提供する。
【0176】
いくつかの実施形態では、本発明は、さらに、
圧縮機のダイに第2混合物を充填する工程と、
第2混合物の頂部に第1混合物を充填する工程と
を含む。
【0177】
いくつかの実施形態では、該方法は、さらに、
圧縮機のダイに第1混合物を充填する工程と、
第1混合物の頂部に第2混合物を充填する工程と
を含む。
【0178】
いくつかの実施形態では、圧縮によって製造された二層錠剤の硬度は約8kp〜約15kpである。いくつかの実施形態では、圧縮によって製造された二層錠剤はの硬度は約15kp〜約19kpである。
【0179】
第1および第2混合物は、当業者に公知の種々の技術によって調製することができる。一態様では、第1または第2混合物を直接ブレンドする技術により調製する。他の態様では、第1または第2混合物を湿式造粒技術により調製する。さらなる態様では、第1または第2混合物を乾式造粒方法により製造する。混合物の造粒は、当業者に公知の任意の造粒技術によって達成することができる。たとえば、乾式造粒技術として、強力型錠剤プレスにおいて高圧下でのローラ粒化または「スラッギング」による混合粉末の圧縮が挙げられるが、これに限定されない。湿式造粒技術として、高剪断造粒、単一ポット加工、トップ−スプレー造粒、ボトム−スプレー造粒、流動スプレー造粒、押出し/調粒、およびロータ造粒が挙げられるが、これらに限定されない。
【0180】
いくつかの実施形態では、該方法は、さらに、圧縮の前に第1混合物を造粒する工程を含む。
【0181】
いくつかの実施形態では、第1混合物を、
(i)エストロゲンと親水性ゲル形成ポリマー成分とを混合して最初の混合物を形成する工程と、
(ii)最初の混合物を造粒して第1造粒混合物を形成する工程と、
(iii)第1造粒混合物を粉砕する工程と
を含む方法により調製する。
【0182】
いくつかの実施形態では、工程(i)は、さらに、エストロゲンおよび親水性ゲル形成ポリマー成分を充填剤/希釈剤成分および充填剤/結合剤成分と混合する工程を含む。
【0183】
いくつかの実施形態では、工程(ii)は、さらに、
(x)造粒中、水を最初の混合物に加える工程と、
(y)粉砕する前に第1造粒混合物を乾燥する工程と
を含む。
【0184】
いくつかの実施形態では、乾燥は、乾燥減量(LOD)が約1.0%〜約3.0%となるように第1造粒混合物を乾燥する工程を含む。いくつかの実施形態では、乾燥は、乾燥減量(LOD)が約1.5%〜約2.5%となるように第1造粒混合物を乾燥する工程を含む。いくつかの実施形態では、乾燥は、乾燥減量(LOD)が約2%となるように第1造粒混合物を乾燥する工程を含む。
【0185】
いくつかの実施形態では、第2混合物を治療薬と親水性ゲル形成ポリマー成分とをブレンドする工程を含む方法により製造する。いくつかの実施形態では、治療薬と親水性ゲル形成ポリマーとをブレンドする工程は、さらに、充填剤/希釈剤成分、充填剤/結合剤成分、場合によっては抗酸化剤成分、および場合によっては崩壊剤とブレンドする工程を含む。いくつかの実施形態では、該方法は、さらに、治療薬、親水性ゲル形成ポリマー、充填剤/希釈剤成分、充填剤/結合剤成分、任意の抗酸化剤成分および任意の崩壊剤をブレンドした後、第2混合物を造粒する工程を含む。
【0186】
いくつかの実施形態では、該方法は、さらに、
工程(iii)で粉砕した後、第1混合物を滑沢剤とブレンドする工程と、
治療薬、充填剤/希釈剤成分、充填剤/結合剤成分、親水性ゲル形成ポリマー成分、存在する場合は任意の抗酸化剤成分、および存在する場合は任意の崩壊剤成分をブレンドした後、第2混合物を滑沢剤とブレンドする工程と
を含む。
【0187】
本明細書で記載する方法を使用して、本明細書で記載する任意の二層錠剤、またはその組合せもしくはそのサブコンビネーションを製造することができる。
【0188】
いくつかの実施形態では、
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
第2層は、メドロキシプロゲステロンアセテートおよび1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オール、またはこれらの医薬的に許容しうる塩からなる群から選択される1種以上の治療薬を含む。
【0189】
いくつかの実施形態では、
(a)第1混合物は、さらに、
第1混合物の約10%〜約90重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1混合物の約0.1%〜約30重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
第1混合物の約5%〜約80重量%を構成する親水性ゲル形成ポリマー成分と、
場合によっては、第1混合物の約0.01%〜約3重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2混合物は、さらに、
第2混合物の約10%〜約75重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2混合物の約60重量%までを構成する充填剤/結合剤成分と、
第2混合物の約1%〜約40重量%を構成する親水性ゲル形成ポリマー成分と、
場合によっては、第2混合物の約0.01%〜約3重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2混合物の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2混合物の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む。
【0190】
いくつかの実施形態では、
第1混合物の充填剤/希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、ショ糖、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の1種以上を含み、
第1混合物の充填剤/結合剤成分は、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアガム、アカシアガムおよびトラガカントガムの1種以上を含み、
第1混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガムおよびグアーガムの1種以上を含み、
第1混合物の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、ステアリルフマル酸ナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物性油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの1種以上を含み、
第2混合物の充填剤/希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、ショ糖、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の1種以上を含み、
第2混合物の充填剤/結合剤成分は、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアガム、アカシアガムおよびトラガカントガムの1種以上を含み、
第2混合物の親水性ゲル形成ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガムおよびグアーガムの1種以上を含み、
第2混合物の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、ステアリルフマル酸ナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物性油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの1種以上を含み、
第2混合物の任意の崩壊剤は、存在する場合、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、デンプン、前ゼラチン化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースフロックおよびカルボキシメチルセルロースを含み、
第2混合物の任意の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシトルエンおよびブチル化ヒドロキシアニソールの1種以上を含む。
【0191】
いくつかの実施形態では、
第1混合物の充填剤/希釈剤成分は、ラクトースまたはラクトース一水和物の1種以上を含み、
第1混合物の充填剤/結合剤成分は、微結晶性セルロースを含み、
第1混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
第1混合物の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み、
第2混合物の充填剤/希釈剤成分は、ラクトースまたはラクトース一水和物の1種以上を含み、
第2混合物の充填剤/結合剤成分は、微結晶性セルロースを含み、
第2混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
第2混合物の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み、
第2混合物の任意の崩壊剤は、存在する場合、クロスカルメロースナトリウムを含み、
第2混合物の任意の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸およびビタミンEアセテートの1種以上を含む。
【0192】
いくつかの実施形態では、第1混合物の充填剤/希釈剤成分、充填剤/結合剤成分、親水性ゲル形成ポリマー成分、または任意の滑沢剤成分は、二層錠剤の第1層について先に列挙したものから選択される。いくつかの実施形態では、第2混合物の充填剤/希釈剤成分、充填剤/結合剤成分、親水性ゲル形成ポリマー成分、任意の滑沢剤成分、任意の崩壊剤、または任意の抗酸化剤成分は、二層錠剤の第2層について先に列挙したものから選択される。
【0193】
本発明は、さらに、本発明の方法により製造された生成物を提供する。本明細書に記載した方法の任意の実施形態、またはそれらのサブ実施形態またはサブコンビネーションを、本発明の生成物を製造するために使用することができる。
【0194】
一般的に、本明細書で記載する二層錠剤および混合物中のエストロゲンおよび治療薬は、医薬的に有効な量で存在する。句「医薬的に有効な量」は、研究者、獣医、医学博士、または他の医師によって考えられる組織、系、動物、個人、患者またはヒトにおいて生物学的または医学的応答が現れる活性薬理学的作用剤の量を言う。目的の生物学的または医学的応答として、患者の障害を予防する(たとえば、障害をきたしているが、まだその疾患の病状または総体的症状を経験あるいは示していない患者の障害を予防する)ことを含んでもよい。また、目的の生物学的または医学的応答は、障害の病状または総体的症状を経験または示している患者の障害を阻害する(すなわち、病状および/または総体的症状のさらなる進行を阻止するまたは遅くする)ことを含んでもよい。また、目的の生物学的または医学的応答は、疾患の病状または総体的症状を経験または示している患者の障害を改善する(すなわち、病状または総体的症状を逆転させる)ことを含んでもよい。
【0195】
特定の障害における予防または治療で与えられる医薬的に有効な量は、治療すべき特定の状態(複数を含む)、患者の大きさ、年齢および応答パターン、障害の重症度、担当の医師の判断などにより変化し得る。一般的に、1日の経口投与用の有効量は、約0.01mg/kg〜1,000mg/kg、たとえば、約0.5mg/kg〜50mg/kgであってよく、非経口投与用の有効量は、約0.1〜100mg/kg、たとえば、約0.5mg/kg〜50mg/kgであってよい。
【0196】
一般的に、医薬製剤およびその組成物は、適切な経路、たとえば経口によって投与することができる。二層錠剤および混合物の賦形剤は、他の活性化合物または非活性充填剤および/もしくは希釈剤と組み合わせることもできる。本発明の錠剤と組み合わせて使用するのが適切な数多くの様々な追加の賦形剤、投与形態、分散剤などは、当該分野で公知であり、たとえば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第17編、Mack Publishing社、Easton、Pa.1985(参照によりその全体が本明細書に組み込まれる)に記載されている。
【0197】
本発明の製剤に有用な被覆膜は当該分野で公知であり、一般的に、ポリマー(通常は、セルロースタイプのポリマー)、着色剤および可塑剤で構成されている。ある特徴を被覆膜に与えるために、湿潤剤、糖類、甘味剤、油類および滑沢剤などの追加の成分を被膜製剤に含ませることができる。また、本明細書の組成物および製剤を、固体として混合および加工し、次いでゼラチンカプセルなどのカプセル形態中に置いてもよい。
【0198】
本発明のある特徴は、本明細書の実施形態に記載されている。また、明確にするために、本明細書の別々の実施形態で記載した本発明のある特徴は、他に記載がない限り、単一の実施形態において組み合わせて提供されうる。逆に、簡略化するために、単一の実施形態に記載された本発明の種々の特徴は、他に記載がない限り、別々に、または任意の適切なサブコンビネーションで提供されてもよい。たとえば、本明細書のいくつかの実施形態では、所与の層または混合物中の各賦形剤、エストロゲンまたは治療薬の個々の重量パーセントが記載され、本明細書の他の実施形態では、賦形剤、エストロゲンまたは治療薬の化学的組成が記載され、これらの実施形態は、他に特に示されていない限り、任意の適切な組合せあるいはサブコンビネーションで提供されてもよく、また単一の実施形態で、別々に提供されてもよい。
【0199】
本明細書に開示する発明をより効果的に理解するために、以下に実施例を挙げる。これらの実施例は説明目的のみで挙げており、どのような様式においても本発明の限定として解釈されてはならないことが理解されるべきである。
【実施例】
【0200】
実施例1:結合型エストロゲンおよび27.5%のHPMC K100MプレミアムCRを含む造粒物
表Iに示す量の成分を使用して、乾燥結合型エストロゲンとラクトース(CEDL)、42.9mg/gの混合物を、他の成分と共に高剪断造粒機中で水を用いて、あるいは以下の1.5kgのバッチサイズの手順を用いて造粒した。
1.CEDLを、噴霧乾燥したラクトース、アビセル(Avicel)(登録商標)およびHPMCと、コレット(Collette)剪断ミキサー中、約5分間、プラウを用いて約430rpmで混合した。
2.工程1のブレンド物を、それぞれ、約430および1800rpmに設定されたプラウおよびチョッパで水の添加を開始することによって造粒した。水は約4分以内に加えた。
3.造粒を合計で約7分続けた。
4.湿った造粒物を、入り口温度を60℃に設定した流動床乾燥機で乾燥し、2%の目的造粒LODを達成した。±0.5%含水率の偏差は許容可能である。
5.乾燥造粒物を、高速(4500〜4600rpm)に設定された2A番のプレートを備える「M」型フィッツミル(Fitzmill)に通し、その後衝撃を与えた。
6.工程5の造粒物を、V−ブレンダ中、約10分間約22rpmで混合した。
7.約100gの工程6のブレンド物を工程8で使用するため除去した。
8.ステアリン酸マグネシウム(MS)を、20番のスクリーンを介して、ほぼ同じ分量でV−ブレンダの各側面に加えた。ステアリン酸マグネシウム添加の後、工程7のブレンド物を、ほぼ同じ分量でV−ブレンダの各側面に加えた。この混合物を約3分間ブレンドした。加えたステアリン酸マグネシウムの量は、錠剤毎に、ブレンドすべき造粒物の量に基づいて調整した。
9.工程8の滑沢造粒物を、袋の間に乾燥バッグがある二重袋のポリエチレンバッグに詰めた。
【0201】
【表1】
実施例2:結合型エストロゲンおよび10%のHPMC K100MプレミアムCRを含む造粒物
実施例の手順に倣い、表IIに示す量の成分を使用して、乾燥結合型エストロゲンとラクトース(CEDL)、42.9mg/g混合物を他の成分と共に造粒した。
【0202】
【表2】
実施例3:結合型エストロゲンおよび20%のHPMC K100MプレミアムCRを含む造粒物
実施例1の手順に倣い、表IIIで示される量の成分を使用して、乾燥結合型エストロゲンとラクトース(CEDL)、42.9mg/g混合物を他の成分と共に造粒した。
【0203】
【表3】
実施例4:結合型エストロゲンおよび35%HPMC K100MプレミアムCRを含む造粒物
実施例1の手順に倣い、表IVで示される量の成分を使用して、乾燥結合型エストロゲンとラクトース(CEDL)、42.9mg/g混合物を、他の成分と共に造粒した。
【0204】
【表4】
実施例5:結合型エストロゲンおよび45%のHPMC K100MプレミアムCRを含む造粒物
45および55%のHPMC K100M CRを有するCEの製剤については、これらの2つの製剤のHPMC K100Mの濃度が高いことにより湿式造粒プロセスでは非常に硬い顆粒が製造されるため、湿式造粒で所望の含水率まで乾燥するのは困難であった。したがって、乾式造粒方法を使用した。つまり、表Vに示す量の成分を使用し、乾燥結合型エストロゲンとラクトース(CEDL)、42.9mg/g混合物を、1kgのバッチサイズで以下の手順により造粒した。
1.ステアリン酸マグネシウム以外の内部顆粒用賦形剤を30番のメッシュスクリーンを通してふるいにかけ、次いで4クオーツV−ブレンダを用いて約15分間約22rpmでブレンドした。
2.内部顆粒用ステアリン酸マグネシウムをブレンダに加え、約3分間、約22rpmでブレンドした。
3.工程2のブレンド物を、Fitzpatrick ChilsonatorIR220を使用して、以下のパラメータで造粒した。
ロール圧:約309psi
圧延力:約2556lb/in
ロール速度:約7rpm
VFS:約180rpm
HFS:約25rpm
4.約1.575mmの開口のスクリーンを使用し、Quadro Comil 197Sを使用して約20%モータ速度でリボンを粉砕した。
5.次いで、粉砕された材料の重さを計測した。
6.粉砕された材料を、4Qt V−ブレンダを用い、約5分間、約22rpmでブレンドした。
7.必要な外部顆粒用ステアリン酸マグネシウムを収率に基づいて計算した。
8.ステアリン酸マグネシウムの重量を測り、ブレンダに加え、次いで約3分間、約22rpmでブレンドした。
【0205】
【表5】
実施例6:結合型エストロゲンおよび55%のHPMC K100M プレミアムCRを含む造粒物
実施例5の手順に倣い、表VIで示される量の成分を使用して、乾燥結合型エストロゲンとラクトース(CEDL)、42.9mg/g混合物を他の成分と共に造粒した。
【0206】
【表6】
実施例7:メドロキシプロゲステロンアセテートおよび20%のHPMC K4MプレミアムCRを含むブレンド物
表VIIで示す量の成分を使用し、メドロキシプロゲステロンアセテート(MPA)をブレンドし、成分の残りは、以下の手順を利用した。
1.MPAは、アビセル(登録商標)PH200と共に、20番のメッシュスクリーンを通してふるいにかけた。
2.工程1の混合物をV−ブレンダにおいて約110回転でブレンドした。
3.ラクトース一水和物、HPMC、およびステアリン酸マグネシウム以外の他の賦形剤を同じスクリーンを通してふるいにかけ、ブレンダに加えた。
4.工程3の混合物を約330回転でブレンドした。
5.ステアリン酸マグネシウムを、約100gの工程4のブレンド物と共に同じスクリーンを通してふるいにかけ、ブレンダに加えた。次いで、この混合物を約66回転でブレンドした。
【0207】
【表7】
実施例8:メドロキシプロゲステロンアセテート、10%のHPMC K4MプレミアムCRおよび10%のHPMC K100MプレミアムCRを含むブレンド物
表VIIIで示す量の成分を使用して、メドロキシプロゲステロンアセテート(MPA)を、実施例7の手順を利用して残りの成分とブレンドした。
【0208】
【表8】
実施例9:メドロキシプロゲステロンアセテートおよび20%のHPMC K100MプレミアムCRを含むブレンド物
表IXで示す量の成分を使用して、メドロキシプロゲステロンアセテート(MPA)を、実施例7の手順を利用して残りの成分とブレンドした。
【0209】
【表9】
実施例10:メドロキシプロゲステロンアセテート、20%のHPMC K100MプレミアムCRおよびクロスカルメロースナトリウムを含むブレンド物
表Xで示す量の成分を使用して、メドロキシプロゲステロンアセテート(MPA)を、実施例7の手順を利用して残りの成分とブレンドした。
【0210】
【表10】
実施例11:メドロキシプロゲステロンアセテート、10%のHPMC100MプレミアムCRおよび10%のHPMC LV100を含むブレンド物
表XIで示す量の成分を使用して、メドロキシプロゲステロンアセテート(MPA)を、実施例7の手順を利用して残りの成分とブレンドした。
【0211】
【表11】
実施例12:メドロキシプロゲステロンアセテートおよび10%のHPMC100MプレミアムCRを含むブレンド物
表XIIで示す量の成分を使用して、メドロキシプロゲステロンアセテート(MPA)を、実施例7の手順を利用して残りの成分とブレンドした。
【0212】
【表12】
実施例13:メドロキシプロゲステロンアセテートおよび5%のHPMC4MプレミアムCRを含むブレンド物
表XIIIで示す量の成分を使用して、メドロキシプロゲステロンアセテート(MPA)を、実施例7の手順を利用して残りの成分とブレンドした。
【0213】
【表13】
実施例14:メドロキシプロゲステロンアセテートおよび5%のHPMC100MプレミアムCRを含むブレンド物
表XIVで示す量の成分を使用して、メドロキシプロゲステロンアセテート(MPA)を、実施例7の手順を利用して残りの成分とブレンドした。
【0214】
【表14】
実施例15A:CE造粒物およびMPAブレンド物を使用した二層錠剤の圧縮
実施例1のCE造粒物および実施例7のMPAブレンド物7を使用し、11mmの凸状円形型を有するKilian RUD圧縮機を使用して、CE/MPA二層錠剤を圧縮した。目的とする二層錠剤の総重量は360mgであり、MPAおよびCEサブ層部分については、それぞれ、240mgおよび120mgであった。圧縮力は、二層錠剤が目的とする8〜15kpの硬度範囲を得るように調整した。この圧縮力下で、二層錠剤の脆砕度は、0%であった。
【0215】
圧縮機を、最初にMPAブレンド物をダイに充填し、次いで、MPA層の頂部にCE造粒物を充填するように設定した。圧縮の間、MPAブレンド物がCE層に、およびCE造粒物がMPA層に入り込むのを防止するために、MPAブレンド物およびCE造粒の充填カムの間を真空とした。
【0216】
安定性の評価に関しては、錠剤を、1.3リットルのパンインサートを備えるVector Coater LDCS3を使用して、約5%の重量増加となるようOpadry(登録商標)Whiteを塗布した。
実施例15B:CE造粒物およびMPAブレンド物を使用した二層錠剤の圧縮
実施例1のCE造粒物および実施例8のMPAブレンド物を使用して、実施例15Aの手順に倣いCE/MPA二層錠剤を製造した。
実施例15C:CE造粒物およびMPAブレンド物を使用した二層錠剤の圧縮
実施例1のCE造粒物および実施例9のMPAブレンド物を使用して、実施例15Aの手順に倣いCE/MPA二層錠剤を製造した。
実施例15D
CE造粒物およびMPAブレンド物を使用した二層錠剤の圧縮
実施例1のCE造粒物および実施例10のMPAブレンド物を使用し、11mmの凸状円形型を有するKilian RUD圧縮機を使用して、圧縮によりCE/MPA二層錠剤を製造した。機械に、先ずCE造粒物、次いでMPAブレンド物を充填した。目的とする二層錠剤の総重量は360mgであり、MPAおよびCEサブ層部分は、それぞれ、240mgおよび120mgであった。二層錠剤の目的硬度範囲が8〜15kpとなるように、圧縮力を調整した。この圧縮力下で、二層錠剤の脆砕度は0%であった。
実施例15E:CE造粒物およびMPAブレンド物を使用した二層錠剤の圧縮
実施例1のCE造粒物および実施例11のMPAブレンド物を使用して、実施例15Dの手順に倣いCE/MPA二層錠剤を製造した。
実施例15F:CE造粒物およびMPAブレンド物を使用した二層錠剤の圧縮
実施例1のCE造粒物および実施例12のMPAブレンド物を使用して、実施例15Dの手順に倣いCE/MPA二層錠剤を製造した。
実施例15G:CE造粒物およびMPAブレンド物を使用した二層錠剤の圧縮
実施例1のCE造粒物および実施例13のMPAブレンド物を使用して、実施例15Dの手順に倣いCE/MPA二層錠剤を製造した。
実施例15H:CE造粒物およびMPAブレンド物を使用した二層錠剤の圧縮
実施例1のCE造粒物および実施例14のMPAブレンド物を使用して、実施例15Dの手順に倣いCE/MPA二層錠剤を製造した。
実施例16:CE造粒物およびMPAブレンド物を使用した二層錠剤の圧縮
実施例1のCE造粒物および実施例12のMPAブレンド物を使用して、実施例15Dの手順に倣いCE/MPA二層錠剤を製造した。錠剤は、1.3リットルのパンインサートを備えるVector Coater LDCS3を使用して、約5%の重量増加となるようOpadry(登録商標)Whiteを塗布した。
実施例17:二層錠剤のMPAおよびCEの含量均一性および重量偏差
MPAおよびCEの含量均一性を10個の錠剤の試料寸法で測定した。100個の錠剤の重量偏差を、自動天秤分析試験機を使用して評価した。結果を表XVに示す。
【0217】
【表15】
実施例18:二層錠剤からのMPAの溶解
実施例15A〜15HのMPAの溶解性を、50rpmで、900mLの水中0.54%のナトリウムラウリル硫酸塩(SLS)中12時間、USP装置2を使用して測定した。溶解媒体のろ過試料を特定の時間間隔で採取した。活性物の放出を、逆相高速液体クロマトグラフィ(HPLC)で測定した。結果を、表XVIおよび図1〜8に示す。
【0218】
【表16】
実施例19:二層錠剤からのCEの溶解
実施例15A〜15HのCEの溶解性を、50rpmで、900mLの0.02M酢酸ナトリウム緩衝液、pH4.5中、8時間、USP装置2を使用して測定した。溶解媒体のろ過試料を特定の時間間隔で採取した。活性物の放出を、逆相高速液体クロマトグラフィ(HPLC)で測定した。結果を、表XVIIおよび図9〜16に示す。
【0219】
【表17】
実施例20A:CE造粒物およびMPAブレンド物から製造された二層錠剤
実施例4のCE造粒物および実施例9のMPAブレンド物を使用し、実施例15Dの手順に従って、二層錠剤を製造した。表XVIIIに二層錠剤の組成を示す。
実施例20B:CE造粒物およびMPAブレンド物から製造された二層錠剤
実施例2のCE造粒物および実施例9のMPAブレンド物を使用し、実施例15Dの手順に従って、二層錠剤を製造した。表XVIIIに二層錠剤の組成を示す。
実施例20C:CE造粒物およびMPAブレンド物から製造された二層錠剤
実施例4のCE造粒物および実施例14のMPAブレンド物を使用し、実施例15Dの手順に従って、二層錠剤を製造した。表XVIIIに二層錠剤の組成を示す。
実施例20D:CE造粒物およびMPAブレンド物から製造された二層錠剤
実施例2のCE造粒物および実施例14のMPAブレンド物を使用し、実施例15Dの手順に従って、二層錠剤を製造した。表XVIIIに二層錠剤の組成を示す。
実施例20E:CE造粒物およびMPAブレンド物から製造された二層錠剤
実施例4のCE造粒物および実施例12のMPAブレンド物を使用し、実施例15Dの手順に従って、二層錠剤を製造した。表XVIIIに二層錠剤の組成を示す。
実施例20F:CE造粒物およびMPAブレンド物から製造された二層錠剤
実施例6のCE造粒物および実施例14のMPAブレンド物を使用し、実施例15Dの手順に従って、二層錠剤を製造した。表XIXに二層錠剤の組成を示す。
実施例20G:CE造粒物およびMPAブレンド物から製造された二層錠剤
実施例6のCE造粒物および実施例12のMPAブレンド物を使用し、実施例15Dの手順に従って、二層錠剤を製造した。表XIXに二層錠剤の組成を示す。
実施例20H:CE造粒物およびMPAブレンド物から製造された二層錠剤
実施例6のCE造粒物および実施例9のMPAブレンド物を使用し、実施例15Dの手順に従って、二層錠剤を製造した。表XIXに二層錠剤の組成を示す。
実施例20I:CE造粒物およびMPAブレンド物から製造された二層錠剤
実施例2のCE造粒物および実施例12のMPAブレンド物を使用し、実施例15Dの手順に従って、二層錠剤を製造した。表XIXに二層錠剤の組成を示す。
実施例20J:CE造粒物およびMPAブレンド物から製造された二層錠剤
実施例3のCE造粒物および実施例9のMPAブレンド物を使用し、実施例15Dの手順に従って、二層錠剤を製造した。表XIXに二層錠剤の組成を示す。
実施例20K:CE造粒物およびMPAブレンド物から製造された二層錠剤
実施例3のCE造粒物および実施例14のMPAブレンド物を使用し、実施例15Dの手順に従って、二層錠剤を製造した。表XXに二層錠剤の組成を示す。
実施例20L:CE造粒物およびMPAブレンド物から製造された二層錠剤
実施例3のCE造粒物および実施例12のMPAブレンド物を使用し、実施例15Dの手順に従って、二層錠剤を製造した。表XXに二層錠剤の組成を示す。
実施例20M:CE造粒物およびMPAブレンド物から製造された二層錠剤
実施例5のCE造粒物および実施例14のMPAブレンド物を使用し、実施例15Dの手順に従って、二層錠剤を製造した。表XXに二層錠剤の組成を示す。
実施例20N:CE造粒物およびMPAブレンド物から製造された二層錠剤
実施例5のCE造粒物および実施例12のMPAブレンド物を使用し、実施例15Dの手順に従って、二層錠剤を製造した。表XXに二層錠剤の組成を示す。
実施例20O:CE造粒物およびMPAブレンド物から製造された二層錠剤
実施例5のCE造粒物および実施例9のMPAブレンド物を使用し、実施例15Dの手順に従って、二層錠剤を製造した。表XXに二層錠剤の組成を示す。
【0220】
【表18】
【0221】
【表19】
【0222】
【表20】
実施例21:二層錠剤の溶解プロフィールおよびそのモデル
MPAおよびCEの溶解におけるCE層およびMPA層中のHPMC濃度の影響を調べるため、修正距離応答面実験デザインを使用して、モデル製剤を製造した。実施例20A〜20Iに対応して、9個のモデル製剤を、Design Expert(登録商標)6.0.9ソフトウェアによって無作為に作製した。
【0223】
実施例20A〜20IのCEの溶解性を、50rpmで、900mLの0.02M酢酸ナトリウム緩衝液、pH4.5中、8時間、USP装置2を使用して測定した。溶解媒体のろ過試料を、1、2、3、4および5時間で採取した。活性物の放出を逆相高速液体クロマトグラフィ(HPLC)で測定した。結果を表XXIおよび図32〜40に示す。
【0224】
実施例20A〜20IのMPAの溶解性を、50rpmで、900mLの水中0.54%ナトリウムラウリル硫酸塩(SLS)中、12時間、USP装置2を使用して測定した。溶解媒体のろ過試料を、15、30、60、120および360分で採取した。活性物の放出を逆相高速液体クロマトグラフィ(HPLC)で測定した。結果を表XXIIおよび図17〜25に示す。
【0225】
1、2、3、4および5時間で放出したCEの割合および15、30、60、120および360分で放出したMPAの割合を、Design Expert(登録商標)6.0.9ソフトウェアによって処理し、二次モデルを使用して適合させた。
二次モデル:Y=f+aA+bB+cA2+dB2+eAB
注:A:CE層中のHPMC濃度
B:MPA層中のHPMC濃度
表XXIIIにCE溶解性に関する最適回帰方程式の係数を挙げ、表XXIVにMPA放出速度に関する統計パラメータを示す。
【0226】
CE層およびMPA層中のHPMC K100M CRの異なる濃度を持つ数個のバッチを製造した(実施例20J〜20O)。これらのバッチのCEおよびMPAの溶解速度を測定した。これらの溶解試験からの実測値を実験デザインの予想値と比較した。結果を表XXVおよびXXVIに示す。データは、実測値が予想値と非常に近いことを示している。図26〜31は、それぞれ、実施例20J〜20Oに関するMPAの溶解プロフィールを示す。図41〜46は、それぞれ、実施例20J〜20Oに関するCEの溶解プロフィールを示す。
【0227】
【表21】
【0228】
【表22】
【0229】
【表23】
【0230】
【表24】
【0231】
【表25】
【0232】
【表26】
実施例22:5.1%ヒプロメロースを含有するバゼドキシフェンアセテート造粒物
表XXVIIで示す量の成分を使用し、バッチサイズ1kgについて、以下の手順を使用してバゼドキシフェンアセテート(「BZA」)を造粒した。
1.アビセルPH200およびBZAを30番のメッシュスクリーンに通した。
2.これらの成分を、4Qt V−ブレンダを用い、約5分間約22rpmで一緒にブレンドした。
3.ラクトース一水和物およびヒプロメロースをブレンダに加え、約15分間、約22rpmでブレンドした。
4.ステアリン酸マグネシウムを、約100gのブレンドした材料と共に30番のメッシュスクリーンに通してふるいにかけた。
5.工程4の混合物をブレンダに加え、約3分間、約22rpmでブレンドした。
6.工程5のブレンド物を、以下のパラメータでAlexanderwerk WP120×40ローラコンパクタを使用して造粒した。
スクリーンフィーダ速度:55rpm
ローラ速度:7rpm
微細造粒機速度:60rpm
液圧:40バール
ローラギャップ:1.5mm
真空:オン
【0233】
【表27】
実施例23:10.21%ヒプロメロースを含有するバゼドキシフェンアセテート
表XXVIIIで示す量の成分を使用して、実施例22の手順に倣いバゼドキシフェンアセテートを他の成分と造粒した。
【0234】
【表28】
実施例24:20.41%ヒプロメロースを含有するバゼドキシフェンアセテート造粒物
表XXIXで示す量の成分を使用して、実施例22の手順に倣いバゼドキシフェンアセテートを他の成分と造粒した。
【0235】
【表29】
実施例25:5%ヒプロメロースおよび抗酸化剤を含有するバゼドキシフェンアセテート造粒物
表XXXで示す量の成分を使用し、バッチサイズ1kgについて、以下の手順を使用してバゼドキシフェンアセテートを他の成分と共に造粒した。
1.アビセルPH200およびBZAを30番のメッシュスクリーンに通した。
2.成分を、4Qt V−ブレンダを用い約5分間、約22rpmで一緒にブレンドした。
3.ラクトースおよびヒプロメロースをブレンダに加え、約15分間、約22rpmでブレンドした。
4.内部顆粒用ステアリン酸マグネシウムを約100gのブレンドした材料と共に30番のメッシュスクリーンでふるいにかけた。
5.工程4の混合物をブレンダに加え、約3分間、約22rpmでブレンドした。
6.工程2のブレンド物を、以下のパラメータで、Fitzpatrick Chilsonator IR220を使用して造粒した。
ロール圧:約90〜210psi
圧延力:約500〜700lb/インチ
ロール速度:約9rpm
VFS:約150〜200rpm
HFS:約50〜60rpm
7.約1.575mmの開口を備えるスクリーンを使用し、Quadro Comil197Sを使用して、約20%のモータ速度でリボンを粉砕した。
8.次いで、粉砕した材料の重量を測定した。
9.粉砕した材料を、4Qt V−ブレンダを使用し、約10分間、約22rpmでブレンドした。
10.次いで、必要な外部顆粒用ステアリン酸マグネシウムの量を収率に基づいて計算した。
11.ステアリン酸マグネシウムの重量を測定し、ブレンダに加え、約3分間、約22rpmでブレンドした。
【0236】
【表30】
実施例26:10%ヒプロメロースおよび抗酸化剤を含有するバゼドキシフェンアセテート造粒物
表XXXIで示す量の成分を使用して、実施例25の手順に倣いバゼドキシフェンアセテートを他の成分と共に造粒した。
【0237】
【表31】
実施例27:20%ヒプロメロースおよび抗酸化剤を含有するバゼドキシフェンアセテート造粒物
表XXXIIで示す量の成分を使用して、実施例25の手順に倣いバゼドキシフェンアセテートを他の成分と共に造粒した。
【0238】
【表32】
実施例28A:CE造粒物およびBZA造粒から製造した二層錠剤
実施例1のCE造粒物および実施例22のBZ造粒物を使用して、11mmの凸状円形型を備えるKilian RUD圧縮機を使用してCE/BZA二層錠剤を圧縮した。目的とする二層錠剤の総重量は420mgであり、BZAおよびCEのサブ層部分は、それぞれ、300mgおよび120mgであった。二層錠剤の目的硬度範囲が15〜19kpとなるように圧縮力を調整した。この圧縮力下で二層錠剤の脆砕度は0%であった。
実施例28B:CE造粒物およびBZA造粒から製造した二層錠剤
実施例1のCE造粒物および実施例23のBZ造粒物を使用して、実施例28Aの手順に従って二層錠剤を製造した。
実施例28C:CE造粒物およびBZA造粒から製造した二層錠剤
実施例1のCE造粒物および実施例24のBZ造粒物を使用して、実施例28Aの手順に従って二層錠剤を製造した。
実施例29:CE/BZA二層錠剤の重量偏差
100錠剤の重量偏差を、Mocon Automatic Balance Analysis試験機を使用して調べた。結果を表XXXIIIに示す。
【0239】
【表33】
実施例30:二層錠剤からのバゼドキシフェンアセテートの溶解性
実施例28A〜28Cの二層錠剤からのBZAの溶解性を、75rpmで、0.2%ポリソルベート80(Tween80)を含む10mM酢酸溶液900mL中、37℃±0.5℃で、60分間、USP装置1(バスケット)を使用して測定した。次いで、80分でデータポイント用に速度を250rpmに変更した。溶解媒体のろ過試料を特定の時間間隔で採取した。活性物の放出を逆相高速液体クロマトグラフィ(HPLC)で測定した。結果を表XXXIVに示し、および実施例28A〜28Cについて、それぞれ、図47〜49に示す。
【0240】
【表34】
実施例31:二層錠剤からの結合型エストロゲンの溶解性
実施例28A〜28CのCEの溶解性を、50rpmで、900mLの0.02M酢酸ナトリウム緩衝液、pH4.5中、8時間、USP装置2を使用して測定した。溶解媒体のろ過試料を特定の時間間隔で採取した。活性物の放出を逆相高速液体クロマトグラフィ(HPLC)で測定した。結果を表XXXVに示し、実施例28A〜28Cについて、それぞれ、図50〜52に示す。
【0241】
【表35】
実施例32:結合型エストロゲン/バゼドキシフェン(BZA)(0.45MG/20MG)変性放出二層製剤
この実施例では、CE/バゼドキシフェン(BZA)(0.45mg/20mg)二層製剤を説明する。
1.材料および方法
A.異なる濃度/粘度グレードのHPMCおよび抗酸化剤乾式造粒物を含むBZAの製剤および製造手順
異なる濃度/粘度グレードのHPMCおよび抗酸化剤を含むBZA、アスコルビン酸およびdl−α−トコフェリルアセテート、造粒物の組成を、表XXXVI−XLII(1〜7)に挙げる。
【0242】
【表36】
【0243】
【表37】
【0244】
【表38】
【0245】
【表39】
【0246】
【表40】
【0247】
【表41】
【0248】
【表42】
乾式造粒物を、1kgのバッチサイズについて、Fitzpatrick Chilsonator IR220および以下の手順を使用して製造した。
1.アビセルPH200およびBZAを30番のメッシュスクリーンに通す。
2.これらを、4Qt V−ブレンダを用い、約5分間、約22rpmで一緒にブレンドする。
3.ラクトースおよびヒプロメロースをブレンダに加え、約15分間、約22rpmでブレンドする。
4.内部顆粒用ステアリン酸マグネシウムを約100gのブレンドされた材料と共に30番のメッシュスクリーンでふるいにかける。
5.工程4の混合物をブレンダに加え、約3分間、約22rpmでブレンドする。
6.工程2のブレンド物を以下のパラメータでFitzpatrick Chilsonator IR220を使用して造粒する。
ロール圧:約90〜210psi
圧延力:約500〜2500lb/インチ
ロール速度:約9rpm
VFS:約150〜200rpm
HFS:約50〜60rpm
7.約1.575mmの開口のスクリーンを使用し、Quadro Comil197Sを使用して、約20%のモータ速度でリボンを粉砕する。
8.粉砕された材料の重量を測定する。
9.粉砕された材料を、4Qt V−ブレンダ中で、約10分間、約22rpmでブレンドする。
10.必要な外部顆粒用MSの量を収率に基づいて計算する。
11.MSの重量を測り、ブレンダに加え、約3分間、約22rpmでブレンドする。
【0249】
B.CE層造粒の製剤および製造手順
27.5%のHPMC K100M造粒物を有するCEの組成を表XLIIIに挙げる。CEDL42.9mg/g混合物を、1.5kgのバッチサイズについて、他の全ての成分と共に、水を使用して、高剪断造粒機で以下の手順に従って造粒した。
1.CEDLを、噴霧乾燥ラクトース、アビセル(登録商標)およびHPMCと、Collette剪断ミキサー中、約5分間、プラウを用いて約430rpmで混合する。
2.工程1のブレンド物を、それぞれ、約430および1800rpmに設定されたプラウおよびチョッパで水の添加を開始することによって造粒する。全ての水は約4分以内に加える。
3.造粒を合計で約7分続ける。
4.湿った造粒物を、入り口温度を60℃に設定した流動床乾燥機で乾燥し、2%の目的の造粒LODを達成する。±0.5%の含水率の偏差は許容可能である。
5.乾燥造粒物を、高速(4500〜4600rpm)に設定された2A番のプレートを備える「M」型フィッツミル(Fitzmill)を通し、その後衝撃を与える。
6.工程5の造粒物を、V−ブレンダ中、約10分間、約22rpmで混合する。
7.工程6のブレンド物、約100gを、工程8で使用するため除去する。
8.ステアリン酸マグネシウム(MS)を、20番のスクリーンを介してほぼ同じ分量でV−ブレンダの各側面に加える。MS添加の後、工程7のブレンド物をほぼ同じ分量でV−ブレンダの各側面に加える。約3分間ブレンドする。加えたステアリン酸マグネシウムの量は、錠剤毎に、ブレンドすべき造粒物の量に基づいて調整する必要がある。
9.工程8の滑沢造粒物を、袋の間に乾燥バッグがある二重袋のポリエチレンバッグに詰める。
【0250】
【表43】
C.CE/BZA二層錠剤の圧縮
CE/BZA二層錠剤を、11mmの凸状円形型を備えるKilian RUD圧縮機を使用して圧縮した。目的とする二層錠剤の総重量は420mgであり、BZAおよびCEサブ層部分は、それぞれ、300mgおよび120mgであった。圧縮力は、二層錠剤の目的硬度範囲が15〜19kpとなるように調整した。この圧縮力下で、二層錠剤の脆砕度は0%であった。これらの二層錠剤の対応バッチ番号は、以下の通りである。
【0251】
【表44】
2.結果および検討
A.二層錠剤製剤D〜JからのCEおよびBZAの溶解プロフィール
製剤D〜JからのBZAおよびCEの溶解プロフィールを、表XLV、XLVIおよび図53〜66に挙げる。これらの結果から、1層中の高濃度のポリマーが、両層の溶解速度を減速させることが理解できる。さらに、同じ濃度では、1層中のより高い粘度グレードを持つポリマーが、両層の溶解速度を遅らせる。
【0252】
【表45】
【0253】
【表46】
本明細書で記載されたものに加えて、本発明の種々の改変が先の記載から当業者に明らかになるである。そのような改変も請求項の範囲に包含される。特許、公開された出願および学術論文を始めとする本願で挙げられた各参考文献は、その全体が、参照によって本明細書に組み込まれる。
【特許請求の範囲】
【請求項1】
(a)少なくとも1種のエストロゲンを含む第1層と、
(b)選択的エストロゲン受容体調節物質およびプロゲステロン作用薬からなる群から選択される1種以上の治療薬を含む第2層と
を含む二層錠剤。
【請求項2】
第1層は、錠剤の約20%〜約45重量%を構成し、
第2層は、錠剤の約55%〜約80重量%を構成する、請求項1に記載の錠剤。
【請求項3】
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含む、請求項1または請求項2に記載の錠剤。
【請求項4】
第2層は、メドロキシプロゲステロンアセテートおよび1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オール、それらの医薬的に許容しうる塩からなる群から選択される1種以上の治療薬を含む、請求項1〜3のいずれか1つに記載の錠剤。
【請求項5】
治療薬が、1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オール、酢酸塩である、請求項4に記載の錠剤。
【請求項6】
第1層および第2層は、それぞれ独立して、親水性ゲル形成ポリマー成分をさらに含む、請求項1〜5のいずれかに記載の錠剤。
【請求項7】
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分および第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、それぞれ独立して、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガムおよびグアーガムの1種以上を含む、請求項6に記載の錠剤。
【請求項8】
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分および第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、それぞれ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項7に記載の錠剤。
【請求項9】
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約5%〜約80重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約1%〜約40重量%を構成する
請求項6〜8のいずれか1つに記載の錠剤。
【請求項10】
(a)第1層は、さらに、
第1層の約10%〜約90重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約0.1%〜約30重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の約0.01%〜約3重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約10%〜約75重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約60重量%までを構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約3重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む、請求項9に記載の錠剤。
【請求項11】
第1層の充填剤/希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、ショ糖、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の1種以上を含み、
第1層の充填剤/結合剤成分は、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアガム、アカシアガムおよびトラガカントガムの1種以上を含み、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガムおよびグアーガムの1種以上を含み、
第1層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、ステアリルフマル酸ナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物性油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの1種以上を含み、
第2層の充填剤/希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、ショ糖、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の1種以上を含み、
第2層の充填剤/結合剤成分は、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアガム、アカシアガムおよびトラガカントガムの1種以上を含み、
第2層の親水性ゲル形成ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガムおよびグアーガムの1種以上を含み、
第2層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、ステアリルフマル酸ナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物性油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの1種以上を含み、
第2層の任意の崩壊剤は、存在する場合、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、デンプン、前ゼラチン化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースフロックおよびカルボキシメチルセルロースを含み、
第2層の任意の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ビタミンE、ビタミンEアセテート、ブチル化ヒドロキシトルエンおよびブチル化ヒドロキシアニソールの1種以上を含む、請求項10に記載の錠剤。
【請求項12】
第1層の充填剤/希釈剤成分は、ラクトースまたはラクトース一水和物の1種以上を含み、
第1層の充填剤/結合剤成分は、微結晶性セルロースを含み、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
第2層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み、
第2層の充填剤/希釈剤成分は、ラクトースまたはラクトース一水和物の1種以上を含み、
第2層の充填剤/結合剤成分は、微結晶性セルロースを含み、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
第2層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み、
第2層の任意の崩壊剤は、存在する場合、クロスカルメロースナトリウムを含み、
第2層の任意の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸およびビタミンEアセテートの1種以上を含む
請求項10に記載の錠剤。
【請求項13】
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約30%〜約40重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約15%〜約30重量%を構成する
請求項6〜12のいずれか1つに記載の錠剤。
【請求項14】
(a)第1層は、さらに、
第1層の約30%〜約70重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約5%〜約25重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約25%〜約50重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む、請求項13に記載の錠剤。
【請求項15】
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約5%〜約15重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約15%〜約30重量%を構成する、請求項6〜12のいずれか1つに記載の錠剤。
【請求項16】
(a)第1層は、さらに、
第1層の約50%〜約85重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約5%〜約25重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む、請求項15に記載の錠剤。
【請求項17】
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約30%〜約40重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約1%〜約8重量%を構成する、請求項6〜12のいずれか1つに記載の錠剤。
【請求項18】
(a)第1層は、さらに、
第1層の約30%〜約70重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約5%〜約25重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約35%〜約75重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む、請求項17に記載の錠剤。
【請求項19】
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約5%〜約15重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約1%〜約8重量%を構成する、請求項1〜18のいずれか1つに記載の錠剤。
【請求項20】
(a)第1層は、さらに
第1層の約50%〜約85重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約5%〜約25重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約35%〜約75重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む、請求項19に記載の錠剤。
【請求項21】
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約30%〜約40重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約8%〜約15重量%を構成する、請求項6〜12のいずれか1つに記載の錠剤。
【請求項22】
(a)第1層は、さらに、
第1層の約30%〜約70重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約5%〜約25重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約35%〜約70重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む、請求項21に記載の錠剤。
【請求項23】
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約40%〜約60重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約1%〜約8重量%を構成する、請求項6〜12のいずれか1つに記載の錠剤。
【請求項24】
(a)第1層は、さらに、
第1層の約10%〜約50重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約5%〜約25重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約35%〜約75重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む、請求項23に記載の錠剤。
【請求項25】
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約40%〜約60重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約8%〜約15重量%を構成する、請求項6〜12のいずれか1つに記載の錠剤。
【請求項26】
(a)第1層は、さらに、
第1層の約10%〜約50重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約5%〜約25重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約35%〜約70重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む、請求項25に記載の錠剤。
【請求項27】
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約40%〜約60重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約15%〜約30重量%を構成する、請求項6〜12のいずれか1つに記載の錠剤。
【請求項28】
(a)第1層は、さらに、
第1層の約10%〜約50重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約5%〜約25重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む、請求項27に記載の錠剤。
【請求項29】
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約5%〜約15重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約8%〜約15重量%を構成する、請求項6〜12のいずれか1つに記載の錠剤。
【請求項30】
(a)第1層は、さらに、
第1層の約50%〜約85重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約5%〜約25重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約35%〜約70重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む、請求項29に記載の錠剤。
【請求項31】
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約15%〜約30重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約15%〜約30重量%を構成する、請求項6〜12のいずれか1つに記載の錠剤。
【請求項32】
(a)第1層は、さらに、
第1層の約40%〜約80重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約5%〜約25重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約00%〜約60重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む、請求項31に記載の錠剤。
【請求項33】
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約15%〜約30重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約1%〜約8重量%を構成する、請求項6〜12のいずれか1つに記載の錠剤。
【請求項34】
(a)第1層は、さらに、
第1層の約40%〜約80重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約5%〜約25重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約35%〜約75重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む、請求項33に記載の錠剤。
【請求項35】
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約15%〜約30重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約8%〜約15重量%を構成する、請求項6〜12のいずれか1つに記載の錠剤。
【請求項36】
(a)第1層は、さらに、
第1層の約40%〜約80重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約5%〜約25重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約35%〜約70重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む、請求項35に記載の錠剤。
【請求項37】
請求項6〜36のいずれか1つに記載される複数の錠剤から選択される錠剤であって、該複数は、
エストロゲン溶解条件下で1、2、3、4および5時間後の錠剤毎の放出エストロゲンの%の平均が、f、a*A、b*B、c*A2、d*B2およびe*A*Bの合計と実質的に等しく、
I型治療薬溶解条件下で0.25、0.5、1、2および6時間後の錠剤毎の放出治療薬の%の平均が、m、n*A、o*B、p*A2、q*B2およびr*A*Bの合計に実質的に等しい
平均溶解プロフィールを有し、
Aは、第1層の親水性ゲル形成ポリマーの重量%であり;
Bは、第2層の親水性ゲル形成ポリマーの重量%であり;
1時間でfは、84.405であり;
1時間でaは、−1.801であり;
1時間でbは、−3.141であり;
1時間でcは、0.0159であり;
1時間でdは、0.0991であり;
1時間でeは、0.00609であり;
2時間でfは、112.029であり;
2時間でaは、−1.825であり;
2時間でbは、−4.401であり;
2時間でcは、0.0134であり;
2時間でdは、0.131であり;
2時間でeは、0.00794であり;
3時間でfは、128.469であり;
3時間でaは、−1.687であり;
3時間でbは、−5.218であり;
3時間でcは、0.0105であり;
3時間でdは、0.153であり;
3時間でeは、0.00741であり;
4時間でfは、133.525であり;
4時間でaは、−1.437であり;
4時間でbは、−5.053であり;
4時間でcは、0.00776であり;
4時間でdは、0.152であり;
4時間でeは、0.000658であり;
5時間でfは、133.182であり;
5時間でaは、−1.064であり;
5時間でbは、−4.893であり;
5時間でcは、0.004363であり;
5時間でdは、0.1558であり;
5時間でeは、−0.0076であり;
0.25時間でmは、94.7399であり;
0.25時間でnは、−0.2561であり;
0.25時間でoは、−10.7494であり;
0.25時間でpは、−0.0038874であり;
0.25時間でqは、0.3088であり;
0.25時間でrは、0.02228であり;
0.5時間でmは、113.1339であり;
0.5時間でnは、−0.2832であり;
0.5時間でoは、−12.549であり;
0.5時間でpは、−0.00428であり;
0.5時間でqは、0.35267であり;
0.5時間でrは、0.025698であり;
1時間でmは、133.966であり;
1時間でnは、−0.446であり;
1時間でoは、−14.0527であり;
1時間でpは、−0.0021667であり;
1時間でqは、0.38816であり;
1時間でrは、0.02607であり;
2時間でmは、153.718であり;
2時間でnは、−0.8427であり;
2時間でoは、−14.196であり;
2時間でpは、0.003872であり;
2時間でqは、0.38144であり;
2時間でrは、0.023435であり;
6時間でmは、133.7326であり;
6時間でnは、−1.134であり;
6時間でoは、−4.458であり;
6時間でpは、0.0115であり;
6時間でqは、0.05789であり;
6時間でrは、0.0006761である錠剤。
【請求項38】
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約5%〜約80重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約1%〜約40重量%を構成する、請求項37に記載の錠剤。
【請求項39】
エストロゲンが、結合型エストロゲンを含み、
治療薬が、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
エストロゲン溶解条件下での錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に、図9〜16および32〜46のいずれか1つに示される通りであり、
I型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に、図1〜8および17〜31のいずれか1つに示される通りである、請求項1に記載の錠剤。
【請求項40】
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オール、酢酸塩を含み、
エストロゲン溶解条件下での錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に、図50〜52のいずれか1つに示される通りであり、
II型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に、図47〜49のいずれか1つに示される通りである、請求項1に記載の錠剤。
【請求項41】
請求項1〜40のいずれか1つに記載の二層錠剤を製造する方法であって、共に圧縮する工程を含み、
第1混合物は、少なくとも1種のエストロゲンを含み、
第2混合物は、選択的エストロゲン受容体調節物質およびプロゲステロン作用薬からなる群から選択される1種以上の治療薬を含む方法。
【請求項42】
第1混合物を、
(i)エストロゲンと親水性ゲル形成ポリマー成分とを混合し、最初の混合物を形成する工程と、
(ii)最初の混合物を造粒し、第1造粒混合物を形成する工程と、
(iii)第1造粒混合物を粉砕する工程と
を含む方法により製造する、請求項41に記載の方法。
【請求項43】
工程(i)は、さらに、エストロゲンおよび親水性ゲル形成ポリマー成分を充填剤/希釈剤成分および充填剤/結合剤成分と混合する工程を含む、請求項42に記載の方法。
【請求項44】
工程(ii)は、さらに、
(x)造粒中、水を最初の混合物に加える工程と、
(y)粉砕する前に第1造粒混合物を乾燥する工程と
を含む、請求項43に記載の方法。
【請求項45】
乾燥工程は、乾燥減量(LOD)が約1%〜約3%となるように第1造粒混合物を乾燥する工程を含む、請求項44に記載の方法。
【請求項46】
第2混合物を、治療薬と親水性ゲル形成ポリマー成分とをブレンドする工程を含む方法により製造する、請求項43に記載の方法。
【請求項47】
治療薬と親水性ゲル形成ポリマーとのブレンドは、さらに、充填剤/希釈剤成分、充填剤/結合剤成分、場合によっては抗酸化剤成分、および場合によっては崩壊剤とブレンドする工程を含む、請求項46に記載の方法。
【請求項48】
治療薬、親水性ゲル形成ポリマー、充填剤/希釈剤成分、充填剤/結合剤成分、任意の抗酸化剤成分および任意の崩壊剤をブレンドした後、第2混合物を造粒する工程をさらに含む、請求項47に記載の方法。
【請求項49】
さらに、
粉砕した後、第1混合物を滑沢剤とブレンドする工程と、
治療薬、充填剤/希釈剤成分、充填剤/結合剤成分、親水性ゲル形成ポリマー成分、存在する場合は任意の抗酸化剤成分、および存在する場合は任意の崩壊剤をブレンドした後、第2混合物を滑沢剤とブレンドする工程と
を含む、請求項48に記載の方法。
【請求項50】
(a)第1混合物は、さらに、
第1混合物の約10%〜約90重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1混合物の約0.1%〜約30重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
第1混合物の約5%〜約80重量%を構成する親水性ゲル形成ポリマー成分と、
場合によっては、第1混合物の約0.01%〜約3重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2混合物は、さらに、
第2混合物の約10%〜約75重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2混合物の約60重量%までを構成する充填剤/結合剤成分と、
第2混合物の約1%〜約40重量%を構成する親水性ゲル形成ポリマー成分と、
場合によっては、第2混合物の約0.01%〜約3重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2混合物の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2混合物の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む、請求項41〜49のいずれか1つに記載の方法。
【請求項51】
第1混合物の充填剤/希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、ショ糖、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の1種以上を含み、
第1混合物の充填剤/結合剤成分は、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアガム、アカシアガムおよびトラガカントガムの1種以上を含み、
第1混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガムおよびグアーガムの1種以上を含み、
第1混合物の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、ステアリルフマル酸ナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物性油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの1種以上を含み、
第2混合物の充填剤/希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、ショ糖、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の1種以上を含み、
第2混合物の充填剤/結合剤成分は、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアガム、アカシアガムおよびトラガカントガムの1種以上を含み、
第2混合物の親水性ゲル形成ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガムおよびグアーガムの1種以上を含み、
第2混合物の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、ステアリルフマル酸ナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物性油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの1種以上を含み、
第2混合物の任意の崩壊剤は、存在する場合、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、デンプン、前ゼラチン化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースフロックおよびカルボキシメチルセルロースを含み、
第2混合物の任意の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ビタミンE、ビタミンEアセテート、ブチル化ヒドロキシトルエンおよびブチル化ヒドロキシアニソールの1種以上を含む、請求項50に記載の方法。
【請求項52】
第1混合物の充填剤/希釈剤成分は、ラクトースまたはラクトース一水和物の1種以上を含み、
第1混合物の充填剤/結合剤成分は、微結晶性セルロースを含み、
第1混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
第1混合物の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み、
第2混合物の充填剤/希釈剤成分は、ラクトースまたはラクトース一水和物の1種以上を含み、
第2混合物の充填剤/結合剤成分は、微結晶性セルロースを含み、
第2混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
第2混合物の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み、
第2混合物の任意の崩壊剤は、存在する場合、クロスカルメロースナトリウムを含み、
第2混合物の任意の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸およびビタミンEアセテートの1種以上を含む、請求項50または51に記載の方法。
【請求項53】
請求項41〜52のいずれか1つに記載の方法の生成物。
【請求項1】
(a)少なくとも1種のエストロゲンを含む第1層と、
(b)選択的エストロゲン受容体調節物質およびプロゲステロン作用薬からなる群から選択される1種以上の治療薬を含む第2層と
を含む二層錠剤。
【請求項2】
第1層は、錠剤の約20%〜約45重量%を構成し、
第2層は、錠剤の約55%〜約80重量%を構成する、請求項1に記載の錠剤。
【請求項3】
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含む、請求項1または請求項2に記載の錠剤。
【請求項4】
第2層は、メドロキシプロゲステロンアセテートおよび1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オール、それらの医薬的に許容しうる塩からなる群から選択される1種以上の治療薬を含む、請求項1〜3のいずれか1つに記載の錠剤。
【請求項5】
治療薬が、1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オール、酢酸塩である、請求項4に記載の錠剤。
【請求項6】
第1層および第2層は、それぞれ独立して、親水性ゲル形成ポリマー成分をさらに含む、請求項1〜5のいずれかに記載の錠剤。
【請求項7】
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分および第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、それぞれ独立して、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガムおよびグアーガムの1種以上を含む、請求項6に記載の錠剤。
【請求項8】
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分および第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、それぞれ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項7に記載の錠剤。
【請求項9】
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約5%〜約80重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約1%〜約40重量%を構成する
請求項6〜8のいずれか1つに記載の錠剤。
【請求項10】
(a)第1層は、さらに、
第1層の約10%〜約90重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約0.1%〜約30重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の約0.01%〜約3重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約10%〜約75重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約60重量%までを構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約3重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む、請求項9に記載の錠剤。
【請求項11】
第1層の充填剤/希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、ショ糖、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の1種以上を含み、
第1層の充填剤/結合剤成分は、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアガム、アカシアガムおよびトラガカントガムの1種以上を含み、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガムおよびグアーガムの1種以上を含み、
第1層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、ステアリルフマル酸ナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物性油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの1種以上を含み、
第2層の充填剤/希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、ショ糖、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の1種以上を含み、
第2層の充填剤/結合剤成分は、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアガム、アカシアガムおよびトラガカントガムの1種以上を含み、
第2層の親水性ゲル形成ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガムおよびグアーガムの1種以上を含み、
第2層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、ステアリルフマル酸ナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物性油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの1種以上を含み、
第2層の任意の崩壊剤は、存在する場合、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、デンプン、前ゼラチン化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースフロックおよびカルボキシメチルセルロースを含み、
第2層の任意の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ビタミンE、ビタミンEアセテート、ブチル化ヒドロキシトルエンおよびブチル化ヒドロキシアニソールの1種以上を含む、請求項10に記載の錠剤。
【請求項12】
第1層の充填剤/希釈剤成分は、ラクトースまたはラクトース一水和物の1種以上を含み、
第1層の充填剤/結合剤成分は、微結晶性セルロースを含み、
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
第2層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み、
第2層の充填剤/希釈剤成分は、ラクトースまたはラクトース一水和物の1種以上を含み、
第2層の充填剤/結合剤成分は、微結晶性セルロースを含み、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
第2層の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み、
第2層の任意の崩壊剤は、存在する場合、クロスカルメロースナトリウムを含み、
第2層の任意の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸およびビタミンEアセテートの1種以上を含む
請求項10に記載の錠剤。
【請求項13】
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約30%〜約40重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約15%〜約30重量%を構成する
請求項6〜12のいずれか1つに記載の錠剤。
【請求項14】
(a)第1層は、さらに、
第1層の約30%〜約70重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約5%〜約25重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約25%〜約50重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む、請求項13に記載の錠剤。
【請求項15】
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約5%〜約15重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約15%〜約30重量%を構成する、請求項6〜12のいずれか1つに記載の錠剤。
【請求項16】
(a)第1層は、さらに、
第1層の約50%〜約85重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約5%〜約25重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む、請求項15に記載の錠剤。
【請求項17】
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約30%〜約40重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約1%〜約8重量%を構成する、請求項6〜12のいずれか1つに記載の錠剤。
【請求項18】
(a)第1層は、さらに、
第1層の約30%〜約70重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約5%〜約25重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約35%〜約75重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む、請求項17に記載の錠剤。
【請求項19】
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約5%〜約15重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約1%〜約8重量%を構成する、請求項1〜18のいずれか1つに記載の錠剤。
【請求項20】
(a)第1層は、さらに
第1層の約50%〜約85重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約5%〜約25重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約35%〜約75重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む、請求項19に記載の錠剤。
【請求項21】
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約30%〜約40重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約8%〜約15重量%を構成する、請求項6〜12のいずれか1つに記載の錠剤。
【請求項22】
(a)第1層は、さらに、
第1層の約30%〜約70重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約5%〜約25重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約35%〜約70重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む、請求項21に記載の錠剤。
【請求項23】
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約40%〜約60重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約1%〜約8重量%を構成する、請求項6〜12のいずれか1つに記載の錠剤。
【請求項24】
(a)第1層は、さらに、
第1層の約10%〜約50重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約5%〜約25重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約35%〜約75重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む、請求項23に記載の錠剤。
【請求項25】
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約40%〜約60重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約8%〜約15重量%を構成する、請求項6〜12のいずれか1つに記載の錠剤。
【請求項26】
(a)第1層は、さらに、
第1層の約10%〜約50重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約5%〜約25重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約35%〜約70重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む、請求項25に記載の錠剤。
【請求項27】
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約40%〜約60重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約15%〜約30重量%を構成する、請求項6〜12のいずれか1つに記載の錠剤。
【請求項28】
(a)第1層は、さらに、
第1層の約10%〜約50重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約5%〜約25重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む、請求項27に記載の錠剤。
【請求項29】
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約5%〜約15重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約8%〜約15重量%を構成する、請求項6〜12のいずれか1つに記載の錠剤。
【請求項30】
(a)第1層は、さらに、
第1層の約50%〜約85重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約5%〜約25重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約35%〜約70重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む、請求項29に記載の錠剤。
【請求項31】
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約15%〜約30重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約15%〜約30重量%を構成する、請求項6〜12のいずれか1つに記載の錠剤。
【請求項32】
(a)第1層は、さらに、
第1層の約40%〜約80重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約5%〜約25重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約00%〜約60重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む、請求項31に記載の錠剤。
【請求項33】
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約15%〜約30重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約1%〜約8重量%を構成する、請求項6〜12のいずれか1つに記載の錠剤。
【請求項34】
(a)第1層は、さらに、
第1層の約40%〜約80重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約5%〜約25重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約35%〜約75重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む、請求項33に記載の錠剤。
【請求項35】
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約15%〜約30重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約8%〜約15重量%を構成する、請求項6〜12のいずれか1つに記載の錠剤。
【請求項36】
(a)第1層は、さらに、
第1層の約40%〜約80重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1層の約5%〜約25重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第1層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2層は、さらに、
第2層の約35%〜約70重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2層の約20%〜約60重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約2重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2層の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2層の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む、請求項35に記載の錠剤。
【請求項37】
請求項6〜36のいずれか1つに記載される複数の錠剤から選択される錠剤であって、該複数は、
エストロゲン溶解条件下で1、2、3、4および5時間後の錠剤毎の放出エストロゲンの%の平均が、f、a*A、b*B、c*A2、d*B2およびe*A*Bの合計と実質的に等しく、
I型治療薬溶解条件下で0.25、0.5、1、2および6時間後の錠剤毎の放出治療薬の%の平均が、m、n*A、o*B、p*A2、q*B2およびr*A*Bの合計に実質的に等しい
平均溶解プロフィールを有し、
Aは、第1層の親水性ゲル形成ポリマーの重量%であり;
Bは、第2層の親水性ゲル形成ポリマーの重量%であり;
1時間でfは、84.405であり;
1時間でaは、−1.801であり;
1時間でbは、−3.141であり;
1時間でcは、0.0159であり;
1時間でdは、0.0991であり;
1時間でeは、0.00609であり;
2時間でfは、112.029であり;
2時間でaは、−1.825であり;
2時間でbは、−4.401であり;
2時間でcは、0.0134であり;
2時間でdは、0.131であり;
2時間でeは、0.00794であり;
3時間でfは、128.469であり;
3時間でaは、−1.687であり;
3時間でbは、−5.218であり;
3時間でcは、0.0105であり;
3時間でdは、0.153であり;
3時間でeは、0.00741であり;
4時間でfは、133.525であり;
4時間でaは、−1.437であり;
4時間でbは、−5.053であり;
4時間でcは、0.00776であり;
4時間でdは、0.152であり;
4時間でeは、0.000658であり;
5時間でfは、133.182であり;
5時間でaは、−1.064であり;
5時間でbは、−4.893であり;
5時間でcは、0.004363であり;
5時間でdは、0.1558であり;
5時間でeは、−0.0076であり;
0.25時間でmは、94.7399であり;
0.25時間でnは、−0.2561であり;
0.25時間でoは、−10.7494であり;
0.25時間でpは、−0.0038874であり;
0.25時間でqは、0.3088であり;
0.25時間でrは、0.02228であり;
0.5時間でmは、113.1339であり;
0.5時間でnは、−0.2832であり;
0.5時間でoは、−12.549であり;
0.5時間でpは、−0.00428であり;
0.5時間でqは、0.35267であり;
0.5時間でrは、0.025698であり;
1時間でmは、133.966であり;
1時間でnは、−0.446であり;
1時間でoは、−14.0527であり;
1時間でpは、−0.0021667であり;
1時間でqは、0.38816であり;
1時間でrは、0.02607であり;
2時間でmは、153.718であり;
2時間でnは、−0.8427であり;
2時間でoは、−14.196であり;
2時間でpは、0.003872であり;
2時間でqは、0.38144であり;
2時間でrは、0.023435であり;
6時間でmは、133.7326であり;
6時間でnは、−1.134であり;
6時間でoは、−4.458であり;
6時間でpは、0.0115であり;
6時間でqは、0.05789であり;
6時間でrは、0.0006761である錠剤。
【請求項38】
第1層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第1層の約5%〜約80重量%を構成し、
第2層の親水性ゲル形成ポリマー成分は、第2層の約1%〜約40重量%を構成する、請求項37に記載の錠剤。
【請求項39】
エストロゲンが、結合型エストロゲンを含み、
治療薬が、メドロキシプロゲステロンアセテートを含み、
エストロゲン溶解条件下での錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に、図9〜16および32〜46のいずれか1つに示される通りであり、
I型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に、図1〜8および17〜31のいずれか1つに示される通りである、請求項1に記載の錠剤。
【請求項40】
エストロゲンは、結合型エストロゲンを含み、
治療薬は、1−[4−(2−アゼパン−1−イル−エトキシ)−ベンジル]−2−(4−ヒドロキシ−フェニル)−3−メチル−1H−インドール−5−オール、酢酸塩を含み、
エストロゲン溶解条件下での錠剤からのエストロゲンの溶解プロフィールは、実質的に、図50〜52のいずれか1つに示される通りであり、
II型治療薬溶解条件下での錠剤からの治療薬の溶解プロフィールは、実質的に、図47〜49のいずれか1つに示される通りである、請求項1に記載の錠剤。
【請求項41】
請求項1〜40のいずれか1つに記載の二層錠剤を製造する方法であって、共に圧縮する工程を含み、
第1混合物は、少なくとも1種のエストロゲンを含み、
第2混合物は、選択的エストロゲン受容体調節物質およびプロゲステロン作用薬からなる群から選択される1種以上の治療薬を含む方法。
【請求項42】
第1混合物を、
(i)エストロゲンと親水性ゲル形成ポリマー成分とを混合し、最初の混合物を形成する工程と、
(ii)最初の混合物を造粒し、第1造粒混合物を形成する工程と、
(iii)第1造粒混合物を粉砕する工程と
を含む方法により製造する、請求項41に記載の方法。
【請求項43】
工程(i)は、さらに、エストロゲンおよび親水性ゲル形成ポリマー成分を充填剤/希釈剤成分および充填剤/結合剤成分と混合する工程を含む、請求項42に記載の方法。
【請求項44】
工程(ii)は、さらに、
(x)造粒中、水を最初の混合物に加える工程と、
(y)粉砕する前に第1造粒混合物を乾燥する工程と
を含む、請求項43に記載の方法。
【請求項45】
乾燥工程は、乾燥減量(LOD)が約1%〜約3%となるように第1造粒混合物を乾燥する工程を含む、請求項44に記載の方法。
【請求項46】
第2混合物を、治療薬と親水性ゲル形成ポリマー成分とをブレンドする工程を含む方法により製造する、請求項43に記載の方法。
【請求項47】
治療薬と親水性ゲル形成ポリマーとのブレンドは、さらに、充填剤/希釈剤成分、充填剤/結合剤成分、場合によっては抗酸化剤成分、および場合によっては崩壊剤とブレンドする工程を含む、請求項46に記載の方法。
【請求項48】
治療薬、親水性ゲル形成ポリマー、充填剤/希釈剤成分、充填剤/結合剤成分、任意の抗酸化剤成分および任意の崩壊剤をブレンドした後、第2混合物を造粒する工程をさらに含む、請求項47に記載の方法。
【請求項49】
さらに、
粉砕した後、第1混合物を滑沢剤とブレンドする工程と、
治療薬、充填剤/希釈剤成分、充填剤/結合剤成分、親水性ゲル形成ポリマー成分、存在する場合は任意の抗酸化剤成分、および存在する場合は任意の崩壊剤をブレンドした後、第2混合物を滑沢剤とブレンドする工程と
を含む、請求項48に記載の方法。
【請求項50】
(a)第1混合物は、さらに、
第1混合物の約10%〜約90重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第1混合物の約0.1%〜約30重量%を構成する充填剤/結合剤成分と、
第1混合物の約5%〜約80重量%を構成する親水性ゲル形成ポリマー成分と、
場合によっては、第1混合物の約0.01%〜約3重量%を構成する滑沢剤成分と
を含み、
(b)第2混合物は、さらに、
第2混合物の約10%〜約75重量%を構成する充填剤/希釈剤成分と、
第2混合物の約60重量%までを構成する充填剤/結合剤成分と、
第2混合物の約1%〜約40重量%を構成する親水性ゲル形成ポリマー成分と、
場合によっては、第2混合物の約0.01%〜約3重量%を構成する滑沢剤成分と、
場合によっては、第2混合物の約4重量%までを構成する崩壊剤と、
場合によっては、第2混合物の約0.01%〜約4重量%を構成する抗酸化剤成分と
を含む、請求項41〜49のいずれか1つに記載の方法。
【請求項51】
第1混合物の充填剤/希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、ショ糖、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の1種以上を含み、
第1混合物の充填剤/結合剤成分は、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアガム、アカシアガムおよびトラガカントガムの1種以上を含み、
第1混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガムおよびグアーガムの1種以上を含み、
第1混合物の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、ステアリルフマル酸ナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物性油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの1種以上を含み、
第2混合物の充填剤/希釈剤成分は、ラクトース、ラクトース一水和物、マンニトール、ショ糖、マルトデキストリン、デキストリン、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、粉末セルロース、セルロースガム、微結晶性セルロース、デンプン、リン酸カルシウムおよび金属炭酸塩の1種以上を含み、
第2混合物の充填剤/結合剤成分は、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、デンプン、ゼラチン、アラビアガム、アカシアガムおよびトラガカントガムの1種以上を含み、
第2混合物の親水性ゲル形成ポリマーは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレンオキサイド、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガムおよびグアーガムの1種以上を含み、
第2混合物の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、ステアリルフマル酸ナトリウム、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、ベヘン酸グリセリル、鉱物油、植物性油、パラフィン、ロイシン、タルク、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールおよびポリアルキレングリコールの1種以上を含み、
第2混合物の任意の崩壊剤は、存在する場合、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスポビドン、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸カルシウム、デンプン、前ゼラチン化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、セルロースフロックおよびカルボキシメチルセルロースを含み、
第2混合物の任意の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、パルミチン酸アスコルビル、ビタミンE、ビタミンEアセテート、ブチル化ヒドロキシトルエンおよびブチル化ヒドロキシアニソールの1種以上を含む、請求項50に記載の方法。
【請求項52】
第1混合物の充填剤/希釈剤成分は、ラクトースまたはラクトース一水和物の1種以上を含み、
第1混合物の充填剤/結合剤成分は、微結晶性セルロースを含み、
第1混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
第1混合物の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み、
第2混合物の充填剤/希釈剤成分は、ラクトースまたはラクトース一水和物の1種以上を含み、
第2混合物の充填剤/結合剤成分は、微結晶性セルロースを含み、
第2混合物の親水性ゲル形成ポリマー成分は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、
第2混合物の任意の滑沢剤成分は、存在する場合、ステアリン酸マグネシウムを含み、
第2混合物の任意の崩壊剤は、存在する場合、クロスカルメロースナトリウムを含み、
第2混合物の任意の抗酸化剤成分は、存在する場合、アスコルビン酸およびビタミンEアセテートの1種以上を含む、請求項50または51に記載の方法。
【請求項53】
請求項41〜52のいずれか1つに記載の方法の生成物。
【図1】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【図36】
【図37】
【図38】
【図39】
【図40】
【図41】
【図42】
【図43】
【図44】
【図45】
【図46】
【図47】
【図48】
【図49】
【図50】
【図51】
【図52】
【図53】
【図54】
【図55】
【図56】
【図57】
【図58】
【図59】
【図60】
【図61】
【図62】
【図63】
【図64】
【図65】
【図66】
【図2】
【図3】
【図4】
【図5】
【図6】
【図7】
【図8】
【図9】
【図10】
【図11】
【図12】
【図13】
【図14】
【図15】
【図16】
【図17】
【図18】
【図19】
【図20】
【図21】
【図22】
【図23】
【図24】
【図25】
【図26】
【図27】
【図28】
【図29】
【図30】
【図31】
【図32】
【図33】
【図34】
【図35】
【図36】
【図37】
【図38】
【図39】
【図40】
【図41】
【図42】
【図43】
【図44】
【図45】
【図46】
【図47】
【図48】
【図49】
【図50】
【図51】
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【図55】
【図56】
【図57】
【図58】
【図59】
【図60】
【図61】
【図62】
【図63】
【図64】
【図65】
【図66】
【公表番号】特表2010−511062(P2010−511062A)
【公表日】平成22年4月8日(2010.4.8)
【国際特許分類】
【出願番号】特願2009−539461(P2009−539461)
【出願日】平成19年11月28日(2007.11.28)
【国際出願番号】PCT/US2007/085773
【国際公開番号】WO2008/067387
【国際公開日】平成20年6月5日(2008.6.5)
【出願人】(591011502)ワイス エルエルシー (573)
【Fターム(参考)】
【公表日】平成22年4月8日(2010.4.8)
【国際特許分類】
【出願日】平成19年11月28日(2007.11.28)
【国際出願番号】PCT/US2007/085773
【国際公開番号】WO2008/067387
【国際公開日】平成20年6月5日(2008.6.5)
【出願人】(591011502)ワイス エルエルシー (573)
【Fターム(参考)】
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