エチニル誘導体
本発明は、式（Ｉ）：［式中、Ｘは、Ｎ又はＣ−Ｒ１であり；Ｙは、Ｎ又はＣ−Ｒ２であり；Ｚは、ＣＨ又はＮであり；Ｒ４は、０、１又は２個の窒素原子を含有する６員の芳香族置換基であり、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はＮＲＲ'より選択される１〜３個の基により置換されており；Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級シクロアルキルであるか、又は場合によりヒドロキシもしくはアルコキシで置換されているヘテロシクロアルキルであり；Ｒ２は、水素、ＣＮ、低級アルキル又はヘテロシクロアルキルであり；Ｒ及びＲ'は、各々独立して、水素又は低級アルキルである］で示されるエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容される塩又は酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体に関する。今や驚くべきことに、一般式（Ｉ）の化合物は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）のポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）であり、したがってこの受容体が関連する疾患の処置に有用であることが見出された。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｘは、Ｎ又はＣ−Ｒ１であり；
Ｙは、Ｎ又はＣ−Ｒ２であり；
Ｚは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ４は、０、１又は２個の窒素原子を含有する６員の芳香族置換基であり、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はＮＲＲ'より選択される１〜３個の基により置換されており；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級シクロアルキルであるか、又は場合によりヒドロキシもしくはアルコキシで置換されているヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、ＣＮ、低級アルキル又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ及びＲ'は、各々独立して、水素又は低級アルキルである］で示されるエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容される塩又は酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体に関する。
【０００２】
今や驚くべきことに、一般式（Ｉ）の化合物は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）のポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）であることが見出された。
【０００３】
中枢神経系（ＣＮＳ）において、刺激の伝達は、ニューロンより放出される神経伝達物質と神経性受容体との相互作用によって起こる。
【０００４】
グルタミン酸は、脳の主要な興奮性神経伝達物質であり、様々な中枢神経系（ＣＮＳ）機能において固有の役割を果たす。グルタミン酸依存性の刺激受容体は、二つの主要なグループに分類されている。第一の主要なグループ、すなわちイオンチャネル型受容体は、リガンド制御型イオンチャネルを形成する。代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、第二の主要なグループに属し、さらにＧタンパク質共役型受容体のファミリーに属する。
【０００５】
現在のところ、このようなｍＧｌｕＲの８種類の異なるメンバーが知られており、このうち幾つかは、サブタイプも有している。それらの配列相同性、シグナル伝達機構及びアゴニスト選択性によって、これらの８種類の受容体は、三つのサブグループに細分することができる：
【０００６】
ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５はグループＩに属し、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３はグループIIに属し、そしてｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８はグループIIIに属する。
【０００７】
第一のグループに属する代謝型グルタミン酸受容体のリガンドは、急性及び／又は慢性の神経障害、例えば精神病、癲癇、統合失調症、アルツハイマー病、認知障害及び記憶欠損、結節硬化症ならびに慢性及び急性疼痛の治療又は予防に使用することができる。
【０００８】
これと関連したその他の治療可能な適応症は、バイパス術又は移植に起因する脳機能の制限、脳への血液供給の不足、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠に起因する低酸素症、心拍停止及び低血糖である。さらに別の治療可能な適応症は、虚血、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、眼損傷、網膜症、特発性パーキンソン症又は薬剤に起因するパーキンソン症、ならびに例えば筋痙攣、痙攣、偏頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、アヘン中毒、不安症、嘔吐、ジスキネジア及びうつ病のようなグルタミン酸欠損機能をもたらす症状である。
【０００９】
ｍＧｌｕＲ５が完全に又は部分的に介在する障害は、例えば、神経系の急性、外傷性及び慢性の変性過程、例えばアルツハイマー病、老人性認知症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症、精神医学的な疾患、例えば統合失調症及び不安症、うつ病、疼痛ならびに薬物依存である（Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12(12), 1845-1852 doi:10.1517/13543776.12.12.1845）。
【００１０】
選択的なモジュレーターを開発するための新しい手段は、高度に保存されたオルソステリック結合部位と異なる部位と結合することにより受容体を調節している、アロステリック機構で作用する化合物を同定することである。ｍＧｌｕＲ５のポジティブアロステリックモジュレーターが、この興味ある代替物を提供している新規な医薬物質として、最近現れた。ポジティブアロステリックモジュレーターは、例えばＷＯ２００８／１５１１８４、ＷＯ２００６／０４８７７１、ＷＯ２００６／１２９１９９及びＷＯ２００５／０４４７９７ならびにMolecular Pharmacology (1991), 40, 333 - 336; The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2005) 313(1), 199-206に記載されている。
【００１１】
ポジティブアロステリックモジュレーターは、単独では受容体を直接活性化しないが、著しくアゴニスト刺激反応を強化し、作用強度及び有効性の最大値を増加する化合物である。これらの化合物の結合は、その細胞外Ｎ末端結合部位でグルタミン酸サイトアゴニストの親和性を増加させる。したがって、ポジティブアロステリックモジュレーションは、適切な生理的受容体活性化を強化するための興味ある機構である。ｍＧｌｕＲ５受容体に対する選択的なポジティブアロステリックモジュレーターが不足している。従来のｍＧｌｕＲ５受容体モジュレーターは、通常、十分な水溶解度を欠いており、低い経口での生物学的利用能を示す。したがって、これらの欠陥を克服し、ｍＧｌｕＲ５受容体に対する選択的なポジティブアロステリックモジュレーターを効果的に提供する化合物の必要性が、継続して存在したままである。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物は、有益な治療上の特性を有することによって特徴づけられる。これらは、ｍＧｌｕＲ５受容体に対するポジティブアロステリックモジュレーターに関する障害の治療又は予防に使用することができる。
【００１３】
ポジティブアロステリックモジュレーターである化合物に対する最も好適な適応症は、統合失調症及び認識である。
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩、薬学的に活性な物質としてのこれらの化合物、それらの製造方法、ならびにｍＧｌｕＲ５受容体に対するポジティブアロステリックモジュレーターに関連する障害、例えば統合失調症及び認識の治療又は予防における使用、ならびに式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【００１５】
本記載で使用される一般的用語の下記の定義は、当該用語が単独で現れるか又は組み合わされて現れるかにかかわらず、適用される。
【００１６】
本明細書で使用する、用語「低級アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状の炭素鎖を含む、飽和、すなわち脂肪族炭化水素基を指す。「アルキル」の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びtert−ブチルである。
【００１７】
用語「アルコキシ」は、Ｒ'が、上記と同義の低級アルキルである、基−Ｏ−Ｒ'を指す。
【００１８】
用語「エチニル」は、基−Ｃ≡Ｃ−を指す。
【００１９】
用語「低級ヒドロキシアルキル」は、少なくとも一つの水素原子がヒドロキシで置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基を指す。
【００２０】
用語「低級シクロアルキル」は、３〜７個の炭素環原子を含有する、飽和の炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを指す。
【００２１】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、一つ以上の炭素原子が酸素又は窒素（好ましいヘテロ原子はＯである）で置き換えられている、飽和の炭素環を指す。そのような環の例は、テトラヒドロピラン−２、３もしくは４−イル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルである。
【００２２】
用語「０、１又は２個の窒素原子を含有する６員の芳香族置換基」は、以下の芳香族環：フェニル、２，３−もしくは４−ピリジニル又はピリミジニルを含む。
【００２３】
用語「薬学的に許容される塩」又は「薬学的に許容される酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような無機及び有機酸との塩を包含する。
【００２４】
本発明の実施態様は、Ｘが、Ｃ−Ｒ１であり、Ｙが、Ｃ−Ｒ２であり、Ｚが、Ｎである、式（Ｉ）：
【化２】
［式中、
Ｒ４は、０、１又は２個の窒素原子を含有する６員の芳香族置換基であり、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はＮＲＲ'より選択される１〜３個の基により置換されており；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級シクロアルキルであるか、又は場合によりヒドロキシもしくはアルコキシで置換されているヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、ＣＮ、低級アルキル又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ及びＲ'は、各々独立して、水素又は低級アルキルである］で示される化合物、あるいはその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体である。
【００２５】
以下の化合物が、式（ＩＡ）のそれらに関する：
６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−メチル−６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−メチル−６−ピリジン−４−イルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−メチル−６−ｐ−トリルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−（４−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−ピリジン−３−イルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−ピリジン−４−イルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−ｍ−トリルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−シクロブチル−６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−ｐ−トリルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−（４−クロロ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−（６−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
５−（２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルエチニル）−ピリジン−２−イルアミン、
２−tert−ブチル−６−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−ピリミジン−５−イルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−（３，４−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−フェニルエチニル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
４−（２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルエチニル）−フェニルアミン、
２−（６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−プロパン−２−オール、
２−tert−ブチル−６−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル、
３−（２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルエチニル）−フェニルアミン、
２−（２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルエチニル）−フェニルアミン、
２−tert−ブチル−６−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン又は
２−イソプロピル−６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン。
【００２６】
本発明のさらに好ましい実施態様は、Ｘが、Ｃ−Ｒ１であり、Ｙが、Ｎであり、Ｚが、ＣＨである、式（ＩＢ）：
【化３】
［式中、
Ｒ４は、０、１又は２個の窒素原子を含有する６員の芳香族置換基であり、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はＮＲＲ'より選択される１〜３個の基により置換されており；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級シクロアルキルであるか、又は場合によりヒドロキシもしくはアルコキシで置換されているヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ及びＲ'は、各々独立して、水素又は低級アルキルである］で示される化合物、あるいはその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体である。
【００２７】
以下の化合物が、式（ＩＢ）に包含される：
６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２−tert−ブチル−６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン又は
２−メチル−２−（６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１−オール。
【００２８】
本発明のさらに好ましい実施態様は、Ｘが、Ｃ−Ｒ１であり、Ｙ及びＺが、Ｎである、式（Ｉ）：
【化４】
［式中、
Ｒ４は、０、１又は２個の窒素原子を含有する６員の芳香族置換基であり、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はＮＲＲ'より選択される１〜３個の基により置換されており；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級シクロアルキルであるか、又は場合によりヒドロキシもしくはアルコキシで置換されているヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ及びＲ'は、各々独立して、水素又は低級アルキルである］で示される化合物、あるいはその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体である。
【００２９】
以下の化合物が、式（ＩＣ）に包含される：
６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−（３，４−ジフルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−モルホリン−４−イル−６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−モルホリン−４−イル−６−ｍ−トリルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン又は
６−フェニルエチニル−２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン。
【００３０】
本発明のさらに好ましい実施態様は、Ｘが、Ｃ−Ｒ１であり、Ｙが、Ｃ−Ｒ２であり、Ｚが、ＣＨである、式（Ｉ）：
【化５】
［式中、
Ｒ４は、０、１又は２個の窒素原子を含有する６員の芳香族置換基であり、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はＮＲＲ'より選択される１〜３個の基により置換されており；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級シクロアルキルであるか、又は場合によりヒドロキシもしくはアルコキシで置換されているヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、ＣＮ、低級アルキル又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ及びＲ'は、各々独立して、水素又は低級アルキルである］で示される化合物、あるいはその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体である。
【００３１】
以下の化合物が、式（ＩＤ）に包含される：
６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン又は
２−tert−ブチル−６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン。
【００３２】
本発明のさらに好ましい実施態様は、Ｘが、Ｎであり、Ｙが、Ｃ−Ｒ２であり、Ｚが、ＣＨである、式（Ｉ）：
【化６】
［式中、
Ｒ４は、０、１又は２個の窒素原子を含有する６員の芳香族置換基であり、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はＮＲＲ'より選択される１〜３個の基により置換されており；
Ｒ２は、水素、ＣＮ、低級アルキル又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ及びＲ'は、各々独立して、水素又は低級アルキルである］で示される化合物、あるいはその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体である。
【００３３】
以下の化合物が、式（ＩＥ）に包含される：
６−フェニルエチニル−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。
【００３４】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、連続型又は収斂型反応経路で実施することができる。本発明の化合物の合成は、以下のスキーム１〜６に示される。反応及び得られた生成物の精製を実施するために必要な技術は、当業者に公知である。以下の方法の記載で使用される置換基及び指数は、先に本明細書で与えられた意味を有する。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物は、下記で示される方法、実施例で示される方法又は同等の方法により調製することができる。個別の反応工程における適切な反応条件は、当業者に公知である。反応シークエンスは、スキームに示されているものに限られないが、出発物質及びそれら各々の反応性に依存して、反応工程のシークエンスは自由に変えることができる。出発材料は、市販されているか、あるいは下記に示されている方法と同様の方法、本明細書で引用されている参考文献もしくは実施例に記載されている方法、又は当該技術で公知の方法により調製できる。
【００３６】
本発明の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、当技術分野において公知の方法により、例えば、下記の変形方法により調製することができ、この方法は、下記：
ａ） 式２：
【化７】
で示される化合物を、式３：
【化８】
で示される適切なアリールアセチレンと反応させて、式（Ｉ）：
【化９】
［式中、置換基は、先に記載されている］で示される化合物とするか、又は、
ｂ） 式４：
【化１０】
で示される化合物を、式５：
【化１１】
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）：
【化１２】
［式中、置換基は、先に記載されており、ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩより選択されるハロゲンである］で示される化合物とするか、又は
ｃ） 式６：
【化１３】
で示される化合物を、式３：
【化１４】
で示される適切なアリールアセチレンと反応させて、式（Ｉ）：
【化１５】
［式中、置換基は、先に記載されている］で示される化合物とすること、及び、所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩へと変換することを含む。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物の調製は、スキーム１〜１０及び実施例１〜５１にて、さらにより詳細に記載される。
【００３８】
【化１６】
式（ＩＡ）の６−エチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンは、適切に置換された２−Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン７及びブロモマロンアルデヒド８を、パラ−トルエンスルホン酸一水和物を用いて、ｎ−ブタノールのような溶媒中で縮合して、対応する６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体９を得ることにより、得ることができる。６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体９と適切に置換されたアリール−アセチレン３との薗頭カップリングは、所望の式（ＩＡ）の６−エチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを与える（スキーム１）。
【００３９】
【化１７】
あるいは、中間体９は、トリメチルシリルアセチレン１０と薗頭カップリングで反応することができ、６−トリメチルシラニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体１１を与える。フッ化テトラブチルアンモニウム（シリカゲル上１．５mmol）を用いての、ジクロロメタンのような溶媒中でのシリル基の脱保護は、対応するエチニル誘導体１２を与える。１２の、適切に置換されたアリールハロゲニドとの薗頭カップリングは、所望の式（ＩＡ）の６−エチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを与える（スキーム２）。この反応シークエンスは、もう一つの方法として、トリメチルシラニル誘導体１１と適切に置換されたアリールハロゲニドとの、薗頭カップリング条件下での、シリル脱保護をインシチューで実現するフッ化テトラブチルアンモニウムの同時添加を用いてのカップリングにより適用することができる。
【００４０】
【化１８】
式（ＩＢ）の６−エチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンは、アリール−アセチレン３と２−アミノ−５−ヨードピリジン１３とを薗頭カップリングして、対応する５−エチニル−ピリジン−２−イルアミン誘導体１４を得ることによって、得ることができる。１４と（１，１−ジメトキシ−アルキル）−ジメチル−アミン１５との、トリフルオロ酢酸のような酸触媒及びエタノールのような溶媒中の存在下での反応は、対応するアミジン１６を与え、これをｉ−ＰｒＯＨ：ＴＨＦ（５：１ v/v）のような溶媒中、ヒドロキシルアミン塩酸塩で処理して、所望のＮ−ヒドロキシアミジン１７を得る。この化合物は、トリフルオロ酢酸無水物を用いて、ＴＨＦのような溶媒中で環化して、所望の式（ＩＢ）の６−エチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを与える（スキーム３）。
【００４１】
【化１９】
式（ＩＣ）の６−エチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンは、同様に、２−アミノ−５−ブロモピリミジン１８と（１，１−ジメトキシ−アルキル）−ジメチル−アミン１５を、トリフルオロ酢酸のような酸触媒及びエタノールのような溶媒の存在下で反応させて対応するアミジン１９を得て、これをｉ−ＰｒＯＨ：ＴＨＦ（５：１ v/v）のような溶媒中、ヒドロキシルアミン塩酸塩で処理して、Ｎ−ヒドロキシアミジン２０を得ることによって、得ることができる。この化合物は、ＴＨＦのような溶媒中でトリフルオロ酢酸無水物を用いて環化して、所望の式（ＩＣ）の６−エチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを与える（スキーム４）。
【００４２】
【化２０】
式（ＩＤ）の６−エチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンは、適切に置換された６−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エステル２２の、臭化水素酸を用いての脱カルボキシル化で、対応するピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−オール誘導体２３を得て、これをジクロロメタンのような溶媒中で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物２４及びトリエチルアミンのような塩基を使用してトリフラート誘導体２５へと変換することによって、得ることができる。２５と式３とのアリール−アセチレンを用いての薗頭カップリングは、所望の式（ＩＤ）の６−エチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを与える（スキーム５）。
【００４３】
【化２１】
式（ＩＥ）の６−エチニル−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンは、適切に置換された５−ハロピリジンアルデヒド又はケトン２６とヒドラジンとの、メタノールのような溶媒中でのカップリング、続いての二酸化マンガンのような酸化剤を用いる酸化により、対応する６−ブロモ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体２７を得ることによって、得ることができる。２７とアリール−アセチレン３との薗頭カップリングは、所望の式（ＩＥ）の６−エチニル−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを与える（スキーム６）。
【００４４】
【化２２】
式（ＩＢ）の６−エチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンは、２−アミノ−５−ヨードピリジン１３と適切に置換された酸クロリド２８との、Ｅｔ３Ｎのような塩基存在下で、ジクロロメタンのような溶媒中での反応で、対応するＮ−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−アミド２９を得ることによって、得ることができる。２９とローソン試薬との、トルエンのような溶媒中での反応は、対応するチオアミド３０を与える。３０を、ヒドロキシルアミン塩酸塩及びＥｔ３Ｎのような塩基を用いて、ＥｔＯＨのような溶媒中で反応させて、対応するヒドロキシアミジン３１を得て、これをトルエンのような溶媒中、ｐ−ＴｓＣｌ及びピリジンで処理して、所望の６−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン３２を得る。２７と適切に置換されたアリール−アセチレン３との薗頭カップリングは、所望の式（ＩＢ）の６−エチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを与える（スキーム７）。
【００４５】
【化２３】
式（ＩＤ）の６−エチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンは、３−ブロモピリジン３３及びＯ−（２，４−ジニトロ−フェニル）−ヒドロキシルアミン３４からの、アセトニトリルのような溶媒中での１−アミノ−３−ブロモ−ピリジニウム ２，４−ジニトロ−フェノラート３５の形成によって、得ることができる。ピリジニウム誘導体３５を、適切に置換されたプロピン酸メチルエステル３６及びＫ２ＣＯ３のような塩基を用いて、ＤＭＦのような溶媒中で反応させて、対応する６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エステル３７を得て、臭化水素酸を用いてこれを脱カルボキシル化して、対応する６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体３８を得る。３８と適切に置換されたアリール−アセチレン３との薗頭カップリングは、所望の式（ＩＤ）の６−エチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを与える（スキーム８）。
【００４６】
【化２４】
式（ＩＣ）の６−エチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンは、適切に置換された１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン３９と２−ブロモマロンアルデヒド４０との、ＡｃＯＨ中での縮合で、対応する６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン２１を得ることによって、得ることができる。２１と適切に置換されたアリール−アセチレン３との薗頭カップリングは、所望の式（ＩＣ）の６−エチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを与える（スキーム９）。
【００４７】
【化２５】
式（ＩＣ）の６−エチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンはまた、適切に置換された１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン３９と２−ブロモマロンアルデヒド４０とのＡｃＯＨ中での縮合で、対応する６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン２１を得ることによって、得ることができる。２１とトリメチルシリルアセチレン１０との薗頭カップリングは、対応する６−トリメチルシラニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン４１を与える。４１及び適切に置換されたアリール−ハロゲニド５との、インシチューでの脱シリル化と同時の薗頭カップリングは、所望の式（ＩＣ）の６−エチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを与える（スキーム１０）。
【００４８】
好ましくは、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、精神病、癲癇、統合失調症、アルツハイマー病、認識障害及び記憶欠損、慢性及び急性疼痛、バイパス術又は移植に起因する脳機能の制限、脳への血液供給の不足、脊髄損傷、頭部外傷、妊娠に起因する低酸素症、心拍停止及び低血糖、虚血、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、眼損傷、網膜症、特発性パーキンソン症又は医薬に起因するパーキンソン症、筋痙攣、痙攣、片頭痛、尿失禁、胃腸還流障害、薬物又は疾患が誘導する肝障害又は不全、脆弱Ｘ症候群、ダウン症候群、自閉症、ニコチン中毒、アヘン中毒、不安症、嘔吐、ジスキネジア、摂食障害（特に過食症又は拒食症）及びうつ病の治療又は予防に、特に急性及び／又は慢性神経障害、不安症の治療及び予防、慢性及び急性疼痛、尿失禁及び肥満の処置に使用される。
【００４９】
好ましい適応症は、統合失調症及び認識障害である。
【００５０】
本発明はさらに、医薬の製造のための、好ましくは上述した障害の治療及び予防のための、本願明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００５１】
生物学的アッセイ及びデータ：
細胞内Ｃａ２＋動員アッセイ
ヒトｍＧｌｕ５ａ受容体をエンコードするｃＤＮＡを用いて安定してトランスフェクトした、単クローン性ＨＥＫ−２９３細胞系を生成した；ｍＧｌｕ５ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）を有する仕事について、低い受容体発現レベル及び低い構成的受容体活性を有する細胞系を、ＰＡＭ活性に対するアゴニストの分化を可能にするように選択した。細胞は、１mMのグルタミン、１０％（vol/vol）の熱不活化仔ウシ血清、ペニシリン／ストレプトマイシン、５０μg/mlのハイグロマイシン及び１５μg/mlのブラストサイジンが補充された高グルコースを有する、DulbeccoのModified Eagle Mediumの標準プロトコル（Freshney、２０００）に従って培養した（全ての細胞培養試薬及び抗生物質は、Invitrogen、Basel、Switzerlandからである）。
【００５２】
実験の約２４時間前に、５×１０４細胞／ウェルを、ポリ−Ｄ−リジンで被覆した、黒／透明底の９６ウェルプレートで播種した。細胞は、ローディングバッファー（１×ＨＢＳＳ、２０mMのＨＥＰＥＳ）中で２．５μMのFluo-4AMを用いて３７℃で１時間ロードし、ローディングバッファーを用いて５回洗浄した。細胞を、Functional Drug Screening System 7000（Hamamatsu、Paris、France）に移し、３７℃での、１１個の半対数的に段階希釈した試験化合物を加え、そして細胞を、蛍光をオンラインで記録しながら１０〜３０分間インキュベートした。このプレインキュベーション工程の後、アゴニストのＬ−グルタミン酸を、蛍光をオンラインで記録しながらＥＣ２０に対応する濃度（通常は約８０μM）で細胞に加えた；細胞の反応性における日々の変動を説明するために、グルタミン酸の全用量反応曲線を記録することによって、グルタミン酸のＥＣ２０を各実験の直前に決定した。
【００５３】
反応は、基底（すなわちＬ−グルタミン酸を加えない蛍光）を差し引いた蛍光のピークの増加として測定し、Ｌ−グルタミン酸の飽和濃度と共に得られた最大刺激作用に標準化した。グラフは、XLfit（Levenburg Marquardtアルゴリズムを用いて反復的にデータをプロットするカーブフィッティングプログラム）を用いて％最大刺激と共にプロットした。使用する単一部位競合分析の方程式は、ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）Ｄ）））［式中、ｙは％の最大刺激作用であり、Ａは最小のｙであり、Ｂは最大のｙであり、ＣはＥＣ５０であり、ｘは競合している化合物の濃度のｌｏｇ１０であり、そしてＤは曲線の傾き（Hill係数）である］である。これらの曲線から、ＥＣ５０（最大刺激の半分が達成される濃度）、Hill係数及びＬ−グルタミン酸の飽和濃度と共に得られる最大刺激作用の％での最大反応を算出した。
【００５４】
ＰＡＭ試験化合物を用いたプレインキュベーション（すなわちＬ−グルタミン酸のＥＣ２０濃度の適用の前）の間に得られた陽性信号は、アゴニスト活性を示し、そのような信号の欠如は、アゴニスト活性の欠如を示していた。ＥＣ２０濃度のＬ−グルタミン酸の添加の後観察される信号の低下は、試験化合物の抑制性活性を表す。
【００５５】
下記の実施例の一覧は、化合物について対応する結果を示し、これら全ては５００nM未満のＥＣ５０を有する。
【００５６】
【表１】
【００５７】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、薬剤として、例えば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で、経口投与することができる。しかし、投与はまた、例えば、坐剤の形態で直腸内にも、又は例えば、注射液の形態で非経口的にも実施することができる。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、医薬製剤の製造ため、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩等が、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等のような佐剤は、式（Ｉ）の化合物の水溶性塩の水性注射用液剤に使用することができるが、原則として必要ではない。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【００５９】
加えて、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
【００６０】
前述のように、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩と、治療上不活性な賦形剤とを含有している薬剤も、本発明の目的であり、一種以上の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩と、所望により、一種以上のその他の治療上価値のある物質とを、一種以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、そのような薬剤の製造方法も、本発明の目的である。
【００６１】
先に更に述べたように、上記列挙した疾患の予防及び／又は治療に有用な医薬の調製のための式（Ｉ）の化合物の使用もまた、本発明の目的である。
【００６２】
投与量は、広い限度内で変化させることができ、当然、個々の症例のそれぞれの個別の必要条件に適合するであろう。一般に、経口又は非経口投与のための有効用量は、０．０１〜２０mg/kg/日の間であり、前述の全ての適応症に対して０．１〜１０mg/kg/日の用量が好ましい。したがって、体重７０kgの成人ヒトに対する一日投与量は、０．７〜１４００mg/日の間、好ましくは７〜７００mg/日の間である。
【００６３】
本発明の化合物を含む医薬組成物の調製：
以下の組成の錠剤を常法により製造した：
mg/一錠当たり
有効成分 １００
粉末乳糖 ９５
白色トウモロコシデンプン ３５
ポリビニルピロリドン ８
Ｎａカルボキシメチルデンプン １０
ステアリン酸マグネシウム ２
錠剤重量 ２５０
【実施例】
【００６４】
実施例１
６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化２６】
ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（II）ジクロリド（２７mg、０．０４mmol）をＴＨＦ １mlに溶解した。６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５０mg、０．７６mmol）及びフェニルアセチレン（１３０μl、１．２１mmol）を室温で加えた。トリエチルアミン（３１０μl、２．３mmol）、トリフェニルホスフィン（６mg、０．０２３mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）（４mg、０．０２３mmol）を加え、そして混合物を６５℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて、そして少量のジクロロメタンを用いて２回抽出した。粗生成物を、ジクロロメタン層をシリカゲルカラムに直接乗せ、ヘプタン：酢酸エチル １００：０→５０：５０で溶離することにより、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の化合物を、黄色の固体として得た（１５０mg、収率９０％）。MS: m/e = 220.3 (M+H+)。
【００６５】
実施例２
２−メチル−６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化２７】
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 234.1 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン及びフェニルアセチレンから調製することができる。
【００６６】
実施例３
６−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化２８】
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 252.1 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン及び１−エチニル−２−フルオロ−ベンゼンから調製することができる。
【００６７】
実施例４
６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化２９】
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 252.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン及び１−エチニル−３−フルオロ−ベンゼンから調製することができる。
【００６８】
実施例５
６−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化３０】
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 252.1 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン及び１−エチニル−４−フルオロ−ベンゼンから調製することができる。
【００６９】
実施例６
２−メチル−６−ピリジン−４−イルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化３１】
標記化合物（明褐色の固体、MS: m/e = 235.1 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン及び４−エチニルピリジンから調製することができる。
【００７０】
実施例７
２−メチル−６−ｐ−トリルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化３２】
標記化合物（褐色の固体、MS: m/e = 248.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン及び４−エチニルトルエンから調製することができる。
【００７１】
実施例８
６−（４−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化３３】
標記化合物（褐色の固体、MS: m/e = 268.1 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン及び１−クロロ−４−エチニルベンゼンから調製することができる。
【００７２】
実施例９
２−tert−ブチル−６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化３４】
工程１：６−ブロモ−２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化３５】
３−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（９ｇ、６４．７mmol）を、ＢｕＯＨ（１００ml）に溶解した。２−ブロモマロンアルデヒド（９．７６ｇ、６４．７mmol）及びｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（６１５mg、３．２３mmol）を室温で加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、そして残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１２０gr、ヘプタン中０％〜４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、そして少量のジイソプロピルエーテルを用いて結晶化した。結晶をジイソプロピルエーテルを用いて洗浄し、そして５０℃及び＜２０mbarで１時間乾燥させた。所望の化合物を、明黄色の固体として得た（９．５ｇ、収率５８％）。MS: m/e = 256.1/254.1 (M+H+)。
【００７３】
工程２：２−tert−ブチル−６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 276.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例９、工程１）及びフェニルアセチレンから調製することができる。
【００７４】
実施例１０
２−tert−ブチル−６−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化３６】
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 294.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例９、工程１）及び１−エチニル−２−フルオロ−ベンゼンから調製することができる。
【００７５】
実施例１１
２−tert−ブチル−６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化３７】
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 294.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例９、工程１）及び１−エチニル−３−フルオロ−ベンゼンから調製することができる。
【００７６】
実施例１２
２−tert−ブチル−６−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化３８】
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 294.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例９、工程１）及び１−エチニル−４−フルオロ−ベンゼンから調製することができる。
【００７７】
実施例１３
２−tert−ブチル−６−ピリジン−３−イルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化３９】
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 277.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例９、工程１）及び３−エチニルピリジンから調製することができる。
【００７８】
実施例１４
２−tert−ブチル−６−ピリジン−４−イルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化４０】
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 277.1 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例９、工程１）及び４−エチニルピリジンから調製することができる。
【００７９】
実施例１５
２−tert−ブチル−６−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化４１】
標記化合物（黄色の固体、MS: m/e = 306.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例９、工程１）及び１−エチニル−４−メトキシベンゼンから調製することができる。
【００８０】
実施例１６
２−tert−ブチル−６−ｍ−トリルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化４２】
標記化合物（黄色の固体、MS: m/e = 290.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例９、工程１）及び１−エチニル−３−メチルベンゼンから調製することができる。
【００８１】
実施例１７
２−tert−ブチル−６−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化４３】
標記化合物（黄色の固体、MS: m/e = 306.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例９、工程１）及び１−エチニル−３−メトキシベンゼンから調製することができる。
【００８２】
実施例１８
２−シクロブチル−６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化４４】
工程１：６−ブロモ−２−シクロブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化４５】
標記化合物（黄色の固体、MS: m/e = 254.0/252.1 (M+H+)）は、実施例９、工程１の一般的方法に従って、５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン及び２−ブロモマロンアルデヒドから調製することができる。
【００８３】
工程２：２−シクロブチル−６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
標記化合物（明褐色の固体、MS: m/e = 274.3 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−シクロブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例１８、工程１）及びフェニルアセチレンから調製することができる。
【００８４】
実施例１９
２−tert−ブチル−６−ｐ−トリルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化４６】
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 290.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例９、工程１）及び１−エチニル−４−メチルベンゼンから調製することができる。
【００８５】
実施例２０
２−tert−ブチル−６−（４−クロロ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化４７】
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 310.1 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例９、工程１）及び１−エチニル−４−クロロベンゼンから調製することができる。
【００８６】
実施例２１
２−tert−ブチル−６−（６−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化４８】
工程１：２−tert−ブチル−６−トリメチルシラニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化４９】
標記化合物（褐色の固体、MS: m/e = 272.3 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例９、工程１）及びトリメチルシリルアセチレンから調製することができる。
【００８７】
工程２：２−tert−ブチル−６−エチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化５０】
２−tert−ブチル−６−トリメチルシラニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例２１、工程１）（２．４ｇ、８．８５mmol）を、ジクロロメタン（１０ml）に溶解し、そしてシリカゲル上のテトラブチルアンモニウムフルオリド（７．１ｇ、１０．６mmol、１．５mmol／ｇ）を室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、そして、混合物をシリカゲルカラム７０ｇ上に直接乗せ、そしてヘプタン：酢酸エチル １００：０→４０：６０で溶離することによる、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の化合物を、明黄色の固体として得た（１．４５ｇ、収率８３％）。MS: m/e = 200.2 (M+H+)。
【００８８】
工程３：２−tert−ブチル−６−（６−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 311.3 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、２−tert−ブチル−６−エチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例２１、工程２）及び２−クロロ−５−ヨードピリジンから調製することができる。
【００８９】
実施例２２
５−（２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルエチニル）−ピリジン−２−イルアミン
【化５１】
標記化合物（オフホワイトの固体、MS: m/e = 292.1 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、２−tert−ブチル−６−エチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例２１、工程２）及び５−ヨードピリジン−２−アミンから調製することができる。
【００９０】
実施例２３
２−tert−ブチル−６−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化５２】
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 311.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、２−tert−ブチル−６−エチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例２１、工程２）及び３−ブロモ−５−クロロピリジンから調製することができる。
【００９１】
実施例２４
２−tert−ブチル−６−ピリミジン−５−イルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化５３】
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 278.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、２−tert−ブチル−６−エチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例２１、工程２）及び３−ブロモピリミジンから調製することができる。
【００９２】
実施例２５
２−tert−ブチル−６−（３，４−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化５４】
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 312.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、２−tert−ブチル−６−エチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例２１、工程２）及び１，２−ジフルオロ−４−ヨードベンゼンから調製することができる。
【００９３】
実施例２６
６−フェニルエチニル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化５５】
工程１：５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
【化５６】
標記化合物は、特許出願ＷＯ２００８００１０７０（実施例１１４）に記載されている一般的方法に従って調製することができる。
【００９４】
工程２：６−ブロモ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化５７】
標記化合物（明褐色の固体、MS: m/e = 284.0 (M+H+)）は、実施例９、工程１の一般的方法に従って、５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（実施例２６、工程１）及び２−ブロモマロンアルデヒドから調製することができる。
【００９５】
工程３：６−フェニルエチニル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
標記化合物（灰色の固体、MS: m/e = 304.1 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例２６、工程２）及びフェニルアセチレンから調製することができる。
【００９６】
実施例２７
４−（２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルエチニル）−フェニルアミン
【化５８】
標記化合物（褐色の固体、MS: m/e = 291.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例９、工程１）及び４−エチニルアニリンから調製することができる。
【００９７】
実施例２８
２−（６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−プロパン−２−オール
【化５９】
工程１：６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化６０】
標記化合物（褐色の固体、MS: m/e = 256.0/254.1 (M+H+)）は、実施例９、工程１の一般的方法に従って、５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル及び２−ブロモマロンアルデヒドから調製することができる。
【００９８】
工程２：６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化６１】
標記化合物（灰色の固体、MS: m/e = 278.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例２８、工程１）及びフェニルアセチレンから調製することができる。
【００９９】
工程３：２−（６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−プロパン−２−オール
６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例２８、工程２）（６０mg、０．２２mmol）を、ＴＨＦ ５mlに溶解し、そして０〜５℃に冷却した。メチルマグネシウムクロリド溶液（１５０μl、０．４５mmol、ＴＨＦ中３N ）を、０〜５℃で滴下した。反応混合物を０〜５℃で３０分間撹拌した。水を加え、そして混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １００：０→７０：３０）によって精製し、そしてＥｔ２Ｏ中で懸濁させた。所望の化合物を、明褐色の固体として得た（７mg、収率１２％）。MS: m/e = 278.1 (M+H+)。
【０１００】
実施例２９
２−tert−ブチル−６−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化６２】
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 295.3 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、２−tert−ブチル−６−エチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例２１、工程２）及び３−ブロモ−５−フルオロベンゼンから調製することができる。
【０１０１】
実施例３０
６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
【化６３】
標記化合物（黄色の固体、MS: m/e = 245.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−３−カルボニトリル及びフェニルアセチレンから調製することができる。
【０１０２】
実施例３１
６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化６４】
工程１：５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルアミン
【化６５】
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 195.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、２−アミノ−５−ヨードピリジン及びフェニルアセチレンから調製することができる。
【０１０３】
工程２：６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 220.3 (M+H+)）は、特許出願ＷＯ２００７０５９２５７（第１０９頁、工程Ａ、Ｂ及びＣ）に記載されている一般的方法に従って、５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルアミン（実施例３１、工程１）から出発して調製することができる。
【０１０４】
実施例３２
６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化６６】
工程１：６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化６７】
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 201.0/199.2 (M+H+)）は、特許出願ＷＯ２００７０５９２５７（第１０９頁、工程Ａ、Ｂ及びＣ）に記載されている一般的方法に従って、２−アミノ−５−ブロモピリミジンから出発して調製することができる。
【０１０５】
工程２：６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
標記化合物（明褐色の固体、MS: m/e = 221.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例３２、工程１）及びフェニルアセチレンから調製することができる。
【０１０６】
実施例３３
６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化６８】
工程１：ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−オール
【化６９】
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 135.1 (M+H+)）は、ＥＰ１９７２６２８に記載されている一般的方法に従って、調製することができる。
【０１０７】
工程２：トリフルオロ−メタンスルホン酸ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルエステル
【化７０】
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−オール（実施例２２、工程１）（２００mg、１．４９mmol）を、ジクロロメタン（１０ml）に溶解し、そしてトリエチルアミン（２００μl、１．４９mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２５０μl、１．４９mmol）を０〜５℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、そして次に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて、そして２回ジクロロメタンを用いて抽出した。有機層をブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固した。所望の化合物を、白色の固体として得た（４００mg、定量的）。MS: m/e = 267.0 (M+H+)。
【０１０８】
工程３：６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 219.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、トリフルオロメタンスルホン酸ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルエステル（実施例３３、工程２）及びフェニルアセチレンから調製することができる。
【０１０９】
実施例３４
６−フェニルエチニル−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化７１】
工程１：６−ブロモ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化７２】
標記化合物（明褐色の固体、MS: m/e = 200.1/198.0 (M+H+)）は、B. Abarca et al. / Tetrahedron 64 (2008) 3794-3801に記載されている一般的方法に従って、調製することができる。
【０１１０】
工程２：６−フェニルエチニル−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
標記化合物（明褐色の固体、MS: m/e = 220.3 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例３４、工程１）及びフェニルアセチレンから調製することができる。
【０１１１】
実施例３５
３−（２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルエチニル）−フェニルアミン
【化７３】
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 291.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例９、工程１）及び３−エチニルアニリンから調製することができる。
【０１１２】
実施例３６
２−（２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルエチニル）−フェニルアミン
【化７４】
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 291.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例９、工程１）及び２−エチニルアニリンから調製することができる。
【０１１３】
実施例３７
２−tert−ブチル−６−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化７５】
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 312.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、２−tert−ブチル−６−エチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例２１、工程２）及び１，４−ジフルオロ−２−ヨードベンゼンから調製することができる。
【０１１４】
実施例３８
２−イソプロピル−６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化７６】
工程１：６−ブロモ−２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化７７】
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 240.2/242.2 (M+H+)）は、実施例１、工程１の一般的方法に従って、５−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから調製することができる。
【０１１５】
工程２：２−イソプロピル−６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
標記化合物（褐色の固体、MS: m/e = 245.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例３８、工程１）及びフェニルアセチレンから調製することができる。
【０１１６】
実施例３９
２−tert−ブチル−６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化７８】
工程１：Ｎ−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
【化７９】
５−ヨードピリジン−２−アミン（５ｇ、２２．７mmol）をジクロロメタン５０mlに溶解し、そしてＥｔ３Ｎ（６．３ml、４５．５mmol、２当量）を室温で加えた。混合物を０〜５℃に冷却し、そして塩化ピバロイル（３．４ml、２７．３mmol、１．２当量）を滴下した。反応混合物を、０〜５℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、そして混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固した。所望のＮ−（５−ヨードピリジン−２−イル）ピバルアミド（７．３４ｇ、収率９９．８％）を、褐色の油状物として得た。MS: m/e = 305.0 (M+H+)。
【０１１７】
工程２：Ｎ−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−チオプロピオンアミド
【化８０】
Ｎ−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（実施例３９、工程１）（５．８ｇ、１９．１mmol）をトルエン３０mlに溶解し、そしてローソン試薬（７．７ｇ、１９．１mmol、１当量）を室温で加えた。反応混合物を１１０℃で４８時間撹拌した。粗生成物を、冷却したトルエンの反応混合物をシリカゲルカラム３００ｇに直接乗せ、ヘプタン：酢酸エチル １００：０→８０：２０で溶離することにより、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望のＮ−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−チオプロピオンアミドを、黄色の油状物として得た（５．１ｇ、収率７５％）。MS: m/e = 321.0 (M+H+)。
【０１１８】
工程３：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ'−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミジン
【化８１】
Ｎ−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−チオプロピオンアミド（実施例３９、工程２）（５．１ｇ、１５．９mmol）をＥｔＯＨ ５０mlに溶解し、そしてＥｔ３Ｎ（２．９ml、２０．７mmol、１．３当量）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３ｇ、１９．１mmol、１．２当量）を室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。懸濁液を水１００mlで希釈し、そして濾過した。結晶を水で洗浄し、そして５０℃及び＜１０mbarで２時間乾燥させた。所望のＮ−ヒドロキシ−Ｎ'−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミジン（４．３５ｇ、収率８６％）を、白色の固体として得た。MS: m/e = 319.9 (M+H+)。
【０１１９】
工程４：２−tert−ブチル−６−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化８２】
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ'−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミジン（実施例３９、工程３）（２．８ｇ、８．７７mmol）を、トルエン１５ml及びピリジン（２．８ml、３５．１mmol、４当量）に懸濁した。混合物を０〜５℃に冷却し、そしてｐ−トルエンスルホニルクロリド（６．７ｇ、３５．１mmol、４当量）を加えた。反応混合物を０〜５℃で１時間、そして室温で４時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて抽出し、そして少量のジクロロメタンを用いて２回抽出した。粗生成物を、ジクロロメタン層をシリカゲルカラム２０ｇに直接乗せ、ヘプタン：酢酸エチル １００：０→０：１００で溶離することによるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の２−tert−ブチル−６−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２ｇ、収率７６％）を、明黄色の油状物として得た。MS: m/e = 302.1 (M+H+)。
【０１２０】
工程５：２−tert−ブチル−６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化８３】
標記化合物（黄色の固体、MS: m/e = 276.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、２−tert−ブチル−６−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例３９、工程４）及びフェニルアセチレンから調製することができる。
【０１２１】
実施例４０
２−メチル−２−（６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１−オール
【化８４】
工程１：３−アセトキシ−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【化８５】
アセチルクロリド５ml中の３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオン酸（１．５ｇ、１２．６９mmol）の溶液を、８０℃、窒素下で２時間加熱した。過剰量の塩化アセチルを減圧下で蒸発させた。得られた残留物をジクロロメタンに溶解し、そして水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、そして蒸発させて、所望の３−アセトキシ−２，２−ジメチル−プロピオン酸（１．６５ｇ、収率８１％）を、無色の液体として得た。
【０１２２】
工程２：酢酸 ２−クロロカルボニル−２−メチル−プロピルエステル
【化８６】
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ml）中のアセトキシ−２，２−ジメチル−プロピオン酸（実施例４０、工程１）（２．２ｇ、１３．７５mmol）の溶液に、塩化オキサリル（２．６２ml、２７．５０mmol）及び２〜４滴のＤＭＦを加え、そして２５℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして得られた酢酸 ２−クロロカルボニル−２−メチル−プロピルエステル（２．４ｇ）を、精製せずに次の工程に直接用いた。
【０１２３】
工程３：酢酸 ２−（５−ヨード−ピリジン−２−イルカルバモイル）−２−メチル−プロピルエステル
【化８７】
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 363.2 (M+H+)）は、実施例３９、工程１の一般的方法に従って、２−アミノ−５−ヨードピリジン及び酢酸２−クロロカルボニル−２−メチル−プロピルエステル（実施例４０、工程２）から調製することができる。
【０１２４】
工程４：酢酸 ２−（５−ヨード−ピリジン−２−イルチオカルバモイル）−２−メチル−プロピルエステル
【化８８】
標記化合物（MS: m/e = 379.4 (M+H+)）は、実施例３９、工程２の一般的方法に従って、酢酸 ２−（５−ヨード−ピリジン−２−イルカルバモイル）−２−メチル−プロピルエステル（実施例４０、工程３）から調製することができる。
【０１２５】
工程５：酢酸 ２−［Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ'−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−カルバムイミドイル］−２−メチル−プロピルエステル
【化８９】
標記化合物（MS: m/e = 378.0 (M+H+)）は、実施例３９、工程３の一般的方法に従って、酢酸 ２−（５−ヨード−ピリジン−２−イルチオカルバモイル）−２−メチル−プロピルエステル（実施例４０、工程４）から調製することができる。
【０１２６】
工程６：酢酸 ２−（６−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２−メチル−プロピルエステル
【化９０】
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 360.0 (M+H+)）は、実施例３９、工程４の一般的方法に従って、酢酸 ２−［Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ'−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−カルバムイミドイル］−２−メチル−プロピルエステル（実施例４０、工程５）から調製することができる。
【０１２７】
工程７：２−（６−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２−メチル−プロパン−１−オール
【化９１】
ＭｅＯＨ（８ml）中の酢酸 ２−（６−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２−メチル−プロピルエステル（実施例４０、工程６）（７５０mg、２．０９mmol）及びＫ２ＣＯ３（５７６mg、４．１８mmol、２当量）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の２−（６−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２−メチル−プロパン−１−オール（６６２mg、収率９１％）を、白色の固体として得た。MS: m/e = 318.0 (M+H+)。
【０１２８】
工程８：２−メチル−２−（６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１−オール
【化９２】
標記化合物（褐色の固体、MS: m/e = 292.0 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、２−（６−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２−メチル−プロパン−１−オール（実施例４０、工程７）及びフェニルアセチレンから調製することができる。
【０１２９】
実施例４１
２−tert−ブチル−６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化９３】
工程１：１−アミノ−３−ブロモ−ピリジニウム ２，４−ジニトロ−フェノラート
【化９４】
アセトニトリル（４ml）中の３−ブロモピリジン（２．３ｇ、１５．０mmol）の溶液に、Ｏ−（２，４−ジニトロ−フェニル）−ヒドロキシルアミン（３．０ｇ、１５．０mmol、１当量）を加え、そして反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。次に溶媒を蒸発させ、得られた残留物をエーテルでトリチュレートし、そして乾燥させて、所望の１−アミノ−３−ブロモ−ピリジニウム ２，４−ジニトロ−フェノラート（４．５ｇ、収率８５％）を、褐色の固体として得た。
【０１３０】
工程２：６−ブロモ−２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【化９５】
ＤＭＦ（２０ml）中の１−アミノ−３−ブロモ−ピリジニウム ２，４−ジニトロ−フェノラート（実施例４１、工程１）（１．９８ｇ、１４．１６mmol）の溶液に、４，４−ジメチル−ペンタ−２−イン酸メチルエステル（CAS 20607-85-6）（５ｇ、１４．１６mmol、１当量）及びＫ２ＣＯ３（３．９ｇ、２８．３mmol、２当量）を加え、そして２５℃で空気をパージしながら撹拌した。ＤＭＦを完全に蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、そして水（１００ml）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固した。望まれない位置異性体、４−ブロモ−２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステルを伴う、得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の６−ブロモ−２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（１．０４ｇ、収率２４％）を、白色の固体として得た。MS: m/e = 312.2 (M+H+)。
【０１３１】
工程３：６−ブロモ−２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化９６】
Ｈ２ＳＯ４（５ml）及びＨ２Ｏ（５ml）中の６−ブロモ−２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例４１、工程２）（１．１ｇ、３．５３mmol）の溶液を、８０℃で３６時間加熱した。反応混合物を２N 水酸化ナトリウムを用いて中和し、そして酢酸エチルで抽出した（４×６０ml）。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ ９５：５→９０：１０）により精製した。所望の６−ブロモ−２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３７０mg、収率３８％）を、白色の固体として得た。MS: m/e = 254.2 (M+H+)。
【０１３２】
工程４：２−tert−ブチル−６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化９７】
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 275.4 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例４１、工程３）及びフェニルアセチレンから調製することができる。
【０１３３】
実施例４２
２−tert−ブチル−６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化９８】
工程１：６−ブロモ−２−tert−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化９９】
３−tert−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（CAS 202403-45-0）（３５％、１３ｇ、３２．５mmol）を、酢酸（５０ml）に溶解し、そして２−ブロモマロンアルデヒド（７．３５ｇ、４８．７mmol、１．５当量）を加えた。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、２N 飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、そしてジクロロメタンで２回抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固した。粗生成物を、シリカゲル７０ｇでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １００：０→５０：５０）で精製した。所望の６−ブロモ−２−tert−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（６．８３ｇ、収率８３％）を、白色の固体として得た。MS: m/e = 255.0/257.1 (M+H+)。
【０１３４】
工程２：２−tert−ブチル−６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化１００】
標記化合物（黄色の固体、MS: m/e = 277.1 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−tert−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例４２、工程１）及びフェニルアセチレンから調製することができる。
【０１３５】
実施例４３
２−tert−ブチル−６−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化１０１】
工程１：２−tert−ブチル−６−トリメチルシラニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化１０２】
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 273.3 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−tert−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例４２、工程１）及びエチニル−トリメチル−シランから調製することができる。
【０１３６】
工程２：２−tert−ブチル−６−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化１０３】
２−tert−ブチル−６−トリメチルシラニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例４３、工程１）（１００mg、０．３７mmol）を、ＤＭＦ（１ml）に溶解した。１，４−ジフルオロ−２−ヨードベンゼン（１７６mg、０．７３mmol、２当量）、Ｅｔ３Ｎ（１５０μl、１．１mmol、３当量）、ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（II）ジクロリド（１３mg、０．０２mmol、０．０５当量）、トリフェニルホスフィン（３mg、０．０１１mmol、０．０３当量）及びヨウ化銅（Ｉ）（２mg、０．０１１、０．０３当量）を窒素下で加え、そして混合物を８０℃に加熱した。ＴＨＦ中１M ＴＢＡＦ（４４０μl、０．４４mmol、１．２当量）を、８０℃で２０分間滴下した。反応混合物を８０℃で５分間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、次に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて抽出し、そして少量のジクロロメタンを用いて２回抽出した。粗生成物を、ジクロロメタン層をシリカゲルカラム２０ｇに直接乗せ、ヘプタン：酢酸エチル １００：０→５０：５０で溶離することにより、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の２−tert−ブチル−６−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（７３mg、収率６４％）を、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 313.1 (M+H+)。
【０１３７】
実施例４４
２−tert−ブチル−６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化１０４】
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 295.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−tert−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例４２、工程１）及びエチニル−３−フルオロベンゼンから調製することができる。
【０１３８】
実施例４５
２−tert−ブチル−６−（３，４−ジフルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化１０５】
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 313.1 (M+H+)）は、実施例４３、工程２の一般的方法に従って、２−tert−ブチル−６−トリメチルシラニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例４３、工程１）及び３，４−ジフルオロ−４−ヨードベンゼンから調製することができる。
【０１３９】
実施例４６
２−tert−ブチル−６−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化１０６】
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 312.2/314.1 (M+H+)）は、実施例４３、工程２の一般的方法に従って、２−tert−ブチル−６−トリメチルシラニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例４３、工程１）及び３−クロロ−５−ヨードピリジンから調製することができる。
【０１４０】
実施例４７
２−モルホリン−４−イル−６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化１０７】
工程１：６−ブロモ−２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化１０８】
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 284.2/286.1 (M+H+)）は、実施例４２、工程１の一般的方法に従って、５−モルホリン−４−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミン（CAS 51420-46-3）及び２−ブロモマロンアルデヒドから調製することができる。
【０１４１】
工程２：２−モルホリン−４−イル−６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化１０９】
標記化合物（明褐色の固体、MS: m/e = 306.1 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例４７、工程１）及びフェニルアセチレンから調製することができる。
【０１４２】
実施例４８
２−モルホリン−４−イル−６−ｍ−トリルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化１１０】
標記化合物（褐色の固体、MS: m/e = 320.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例４７、工程１）及びエチニル−３−メチルベンゼンから調製することができる。
【０１４３】
実施例４９
６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化１１１】
標記化合物（明褐色の固体、MS: m/e = 324.3 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例４７、工程１）及びエチニル−３−フルオロベンゼンから調製することができる。
【０１４４】
実施例５０
６−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化１１２】
標記化合物（明褐色の固体、MS: m/e = 340.0/342.1 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例４７、工程１）及びエチニル−３−クロロベンゼンから調製することができる。
【０１４５】
実施例５１
６−フェニルエチニル−２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化１１３】
工程１：６−ブロモ−２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化１１４】
標記化合物（明赤色の固体、MS: m/e = 268.1/270.1 (M+H+)）は、実施例４２、工程１の一般的方法に従って、５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミン（CAS 154956-89-5）及び２−ブロモマロンアルデヒドから調製することができる。
【０１４６】
工程２：６−フェニルエチニル−２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化１１５】
標記化合物（明褐色の固体、MS: m/e = 290.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例５１、工程１）及びフェニルアセチレンから調製することができる。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
［式中、
Ｘは、Ｎ又はＣ−Ｒ１であり；
Ｙは、Ｎ又はＣ−Ｒ２であり；
Ｚは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ４は、０、１又は２個の窒素原子を含有する６員の芳香族置換基であり、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はＮＲＲ'より選択される１〜３個の基により置換されており；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級シクロアルキルであるか、又は場合によりヒドロキシもしくはアルコキシで置換されているヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、ＣＮ、低級アルキル又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ及びＲ'は、各々独立して、水素又は低級アルキルである］で示されるエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容される塩又は酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体に関する。
【０００２】
今や驚くべきことに、一般式（Ｉ）の化合物は、代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）のポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）であることが見出された。
【０００３】
中枢神経系（ＣＮＳ）において、刺激の伝達は、ニューロンより放出される神経伝達物質と神経性受容体との相互作用によって起こる。
【０００４】
グルタミン酸は、脳の主要な興奮性神経伝達物質であり、様々な中枢神経系（ＣＮＳ）機能において固有の役割を果たす。グルタミン酸依存性の刺激受容体は、二つの主要なグループに分類されている。第一の主要なグループ、すなわちイオンチャネル型受容体は、リガンド制御型イオンチャネルを形成する。代謝型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、第二の主要なグループに属し、さらにＧタンパク質共役型受容体のファミリーに属する。
【０００５】
現在のところ、このようなｍＧｌｕＲの８種類の異なるメンバーが知られており、このうち幾つかは、サブタイプも有している。それらの配列相同性、シグナル伝達機構及びアゴニスト選択性によって、これらの８種類の受容体は、三つのサブグループに細分することができる：
【０００６】
ｍＧｌｕＲ１及びｍＧｌｕＲ５はグループＩに属し、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３はグループIIに属し、そしてｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８はグループIIIに属する。
【０００７】
第一のグループに属する代謝型グルタミン酸受容体のリガンドは、急性及び／又は慢性の神経障害、例えば精神病、癲癇、統合失調症、アルツハイマー病、認知障害及び記憶欠損、結節硬化症ならびに慢性及び急性疼痛の治療又は予防に使用することができる。
【０００８】
これと関連したその他の治療可能な適応症は、バイパス術又は移植に起因する脳機能の制限、脳への血液供給の不足、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠に起因する低酸素症、心拍停止及び低血糖である。さらに別の治療可能な適応症は、虚血、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、眼損傷、網膜症、特発性パーキンソン症又は薬剤に起因するパーキンソン症、ならびに例えば筋痙攣、痙攣、偏頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、アヘン中毒、不安症、嘔吐、ジスキネジア及びうつ病のようなグルタミン酸欠損機能をもたらす症状である。
【０００９】
ｍＧｌｕＲ５が完全に又は部分的に介在する障害は、例えば、神経系の急性、外傷性及び慢性の変性過程、例えばアルツハイマー病、老人性認知症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症、精神医学的な疾患、例えば統合失調症及び不安症、うつ病、疼痛ならびに薬物依存である（Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12(12), 1845-1852 doi:10.1517/13543776.12.12.1845）。
【００１０】
選択的なモジュレーターを開発するための新しい手段は、高度に保存されたオルソステリック結合部位と異なる部位と結合することにより受容体を調節している、アロステリック機構で作用する化合物を同定することである。ｍＧｌｕＲ５のポジティブアロステリックモジュレーターが、この興味ある代替物を提供している新規な医薬物質として、最近現れた。ポジティブアロステリックモジュレーターは、例えばＷＯ２００８／１５１１８４、ＷＯ２００６／０４８７７１、ＷＯ２００６／１２９１９９及びＷＯ２００５／０４４７９７ならびにMolecular Pharmacology (1991), 40, 333 - 336; The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (2005) 313(1), 199-206に記載されている。
【００１１】
ポジティブアロステリックモジュレーターは、単独では受容体を直接活性化しないが、著しくアゴニスト刺激反応を強化し、作用強度及び有効性の最大値を増加する化合物である。これらの化合物の結合は、その細胞外Ｎ末端結合部位でグルタミン酸サイトアゴニストの親和性を増加させる。したがって、ポジティブアロステリックモジュレーションは、適切な生理的受容体活性化を強化するための興味ある機構である。ｍＧｌｕＲ５受容体に対する選択的なポジティブアロステリックモジュレーターが不足している。従来のｍＧｌｕＲ５受容体モジュレーターは、通常、十分な水溶解度を欠いており、低い経口での生物学的利用能を示す。したがって、これらの欠陥を克服し、ｍＧｌｕＲ５受容体に対する選択的なポジティブアロステリックモジュレーターを効果的に提供する化合物の必要性が、継続して存在したままである。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物は、有益な治療上の特性を有することによって特徴づけられる。これらは、ｍＧｌｕＲ５受容体に対するポジティブアロステリックモジュレーターに関する障害の治療又は予防に使用することができる。
【００１３】
ポジティブアロステリックモジュレーターである化合物に対する最も好適な適応症は、統合失調症及び認識である。
【００１４】
本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩、薬学的に活性な物質としてのこれらの化合物、それらの製造方法、ならびにｍＧｌｕＲ５受容体に対するポジティブアロステリックモジュレーターに関連する障害、例えば統合失調症及び認識の治療又は予防における使用、ならびに式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物に関する。
【００１５】
本記載で使用される一般的用語の下記の定義は、当該用語が単独で現れるか又は組み合わされて現れるかにかかわらず、適用される。
【００１６】
本明細書で使用する、用語「低級アルキル」は、１〜４個の炭素原子を有する直鎖状又は分岐鎖状の炭素鎖を含む、飽和、すなわち脂肪族炭化水素基を指す。「アルキル」の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びtert−ブチルである。
【００１７】
用語「アルコキシ」は、Ｒ'が、上記と同義の低級アルキルである、基−Ｏ−Ｒ'を指す。
【００１８】
用語「エチニル」は、基−Ｃ≡Ｃ−を指す。
【００１９】
用語「低級ヒドロキシアルキル」は、少なくとも一つの水素原子がヒドロキシで置き換えられている、上記と同義の低級アルキル基を指す。
【００２０】
用語「低級シクロアルキル」は、３〜７個の炭素環原子を含有する、飽和の炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを指す。
【００２１】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、一つ以上の炭素原子が酸素又は窒素（好ましいヘテロ原子はＯである）で置き換えられている、飽和の炭素環を指す。そのような環の例は、テトラヒドロピラン−２、３もしくは４−イル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルである。
【００２２】
用語「０、１又は２個の窒素原子を含有する６員の芳香族置換基」は、以下の芳香族環：フェニル、２，３−もしくは４−ピリジニル又はピリミジニルを含む。
【００２３】
用語「薬学的に許容される塩」又は「薬学的に許容される酸付加塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のような無機及び有機酸との塩を包含する。
【００２４】
本発明の実施態様は、Ｘが、Ｃ−Ｒ１であり、Ｙが、Ｃ−Ｒ２であり、Ｚが、Ｎである、式（Ｉ）：
【化２】
［式中、
Ｒ４は、０、１又は２個の窒素原子を含有する６員の芳香族置換基であり、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はＮＲＲ'より選択される１〜３個の基により置換されており；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級シクロアルキルであるか、又は場合によりヒドロキシもしくはアルコキシで置換されているヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、ＣＮ、低級アルキル又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ及びＲ'は、各々独立して、水素又は低級アルキルである］で示される化合物、あるいはその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体である。
【００２５】
以下の化合物が、式（ＩＡ）のそれらに関する：
６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−メチル−６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−メチル−６−ピリジン−４−イルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−メチル−６−ｐ−トリルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−（４−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−ピリジン−３−イルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−ピリジン−４−イルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−ｍ−トリルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−シクロブチル−６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−ｐ−トリルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−（４−クロロ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−（６−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
５−（２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルエチニル）−ピリジン−２−イルアミン、
２−tert−ブチル−６−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−ピリミジン−５−イルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−（３，４−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−フェニルエチニル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
４−（２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルエチニル）−フェニルアミン、
２−（６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−プロパン−２−オール、
２−tert−ブチル−６−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル、
３−（２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルエチニル）−フェニルアミン、
２−（２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルエチニル）−フェニルアミン、
２−tert−ブチル−６−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン又は
２−イソプロピル−６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン。
【００２６】
本発明のさらに好ましい実施態様は、Ｘが、Ｃ−Ｒ１であり、Ｙが、Ｎであり、Ｚが、ＣＨである、式（ＩＢ）：
【化３】
［式中、
Ｒ４は、０、１又は２個の窒素原子を含有する６員の芳香族置換基であり、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はＮＲＲ'より選択される１〜３個の基により置換されており；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級シクロアルキルであるか、又は場合によりヒドロキシもしくはアルコキシで置換されているヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ及びＲ'は、各々独立して、水素又は低級アルキルである］で示される化合物、あるいはその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体である。
【００２７】
以下の化合物が、式（ＩＢ）に包含される：
６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２−tert−ブチル−６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン又は
２−メチル−２−（６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１−オール。
【００２８】
本発明のさらに好ましい実施態様は、Ｘが、Ｃ−Ｒ１であり、Ｙ及びＺが、Ｎである、式（Ｉ）：
【化４】
［式中、
Ｒ４は、０、１又は２個の窒素原子を含有する６員の芳香族置換基であり、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はＮＲＲ'より選択される１〜３個の基により置換されており；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級シクロアルキルであるか、又は場合によりヒドロキシもしくはアルコキシで置換されているヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ及びＲ'は、各々独立して、水素又は低級アルキルである］で示される化合物、あるいはその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体である。
【００２９】
以下の化合物が、式（ＩＣ）に包含される：
６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−（３，４−ジフルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−モルホリン−４−イル−６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−モルホリン−４−イル−６−ｍ−トリルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン又は
６−フェニルエチニル−２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン。
【００３０】
本発明のさらに好ましい実施態様は、Ｘが、Ｃ−Ｒ１であり、Ｙが、Ｃ−Ｒ２であり、Ｚが、ＣＨである、式（Ｉ）：
【化５】
［式中、
Ｒ４は、０、１又は２個の窒素原子を含有する６員の芳香族置換基であり、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はＮＲＲ'より選択される１〜３個の基により置換されており；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級シクロアルキルであるか、又は場合によりヒドロキシもしくはアルコキシで置換されているヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、ＣＮ、低級アルキル又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ及びＲ'は、各々独立して、水素又は低級アルキルである］で示される化合物、あるいはその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体である。
【００３１】
以下の化合物が、式（ＩＤ）に包含される：
６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン又は
２−tert−ブチル−６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン。
【００３２】
本発明のさらに好ましい実施態様は、Ｘが、Ｎであり、Ｙが、Ｃ−Ｒ２であり、Ｚが、ＣＨである、式（Ｉ）：
【化６】
［式中、
Ｒ４は、０、１又は２個の窒素原子を含有する６員の芳香族置換基であり、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はＮＲＲ'より選択される１〜３個の基により置換されており；
Ｒ２は、水素、ＣＮ、低級アルキル又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ及びＲ'は、各々独立して、水素又は低級アルキルである］で示される化合物、あるいはその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体である。
【００３３】
以下の化合物が、式（ＩＥ）に包含される：
６−フェニルエチニル−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン。
【００３４】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、連続型又は収斂型反応経路で実施することができる。本発明の化合物の合成は、以下のスキーム１〜６に示される。反応及び得られた生成物の精製を実施するために必要な技術は、当業者に公知である。以下の方法の記載で使用される置換基及び指数は、先に本明細書で与えられた意味を有する。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物は、下記で示される方法、実施例で示される方法又は同等の方法により調製することができる。個別の反応工程における適切な反応条件は、当業者に公知である。反応シークエンスは、スキームに示されているものに限られないが、出発物質及びそれら各々の反応性に依存して、反応工程のシークエンスは自由に変えることができる。出発材料は、市販されているか、あるいは下記に示されている方法と同様の方法、本明細書で引用されている参考文献もしくは実施例に記載されている方法、又は当該技術で公知の方法により調製できる。
【００３６】
本発明の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、当技術分野において公知の方法により、例えば、下記の変形方法により調製することができ、この方法は、下記：
ａ） 式２：
【化７】
で示される化合物を、式３：
【化８】
で示される適切なアリールアセチレンと反応させて、式（Ｉ）：
【化９】
［式中、置換基は、先に記載されている］で示される化合物とするか、又は、
ｂ） 式４：
【化１０】
で示される化合物を、式５：
【化１１】
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）：
【化１２】
［式中、置換基は、先に記載されており、ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩより選択されるハロゲンである］で示される化合物とするか、又は
ｃ） 式６：
【化１３】
で示される化合物を、式３：
【化１４】
で示される適切なアリールアセチレンと反応させて、式（Ｉ）：
【化１５】
［式中、置換基は、先に記載されている］で示される化合物とすること、及び、所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩へと変換することを含む。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物の調製は、スキーム１〜１０及び実施例１〜５１にて、さらにより詳細に記載される。
【００３８】
【化１６】
式（ＩＡ）の６−エチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンは、適切に置換された２−Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン７及びブロモマロンアルデヒド８を、パラ−トルエンスルホン酸一水和物を用いて、ｎ−ブタノールのような溶媒中で縮合して、対応する６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体９を得ることにより、得ることができる。６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体９と適切に置換されたアリール−アセチレン３との薗頭カップリングは、所望の式（ＩＡ）の６−エチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを与える（スキーム１）。
【００３９】
【化１７】
あるいは、中間体９は、トリメチルシリルアセチレン１０と薗頭カップリングで反応することができ、６−トリメチルシラニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体１１を与える。フッ化テトラブチルアンモニウム（シリカゲル上１．５mmol）を用いての、ジクロロメタンのような溶媒中でのシリル基の脱保護は、対応するエチニル誘導体１２を与える。１２の、適切に置換されたアリールハロゲニドとの薗頭カップリングは、所望の式（ＩＡ）の６−エチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを与える（スキーム２）。この反応シークエンスは、もう一つの方法として、トリメチルシラニル誘導体１１と適切に置換されたアリールハロゲニドとの、薗頭カップリング条件下での、シリル脱保護をインシチューで実現するフッ化テトラブチルアンモニウムの同時添加を用いてのカップリングにより適用することができる。
【００４０】
【化１８】
式（ＩＢ）の６−エチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンは、アリール−アセチレン３と２−アミノ−５−ヨードピリジン１３とを薗頭カップリングして、対応する５−エチニル−ピリジン−２−イルアミン誘導体１４を得ることによって、得ることができる。１４と（１，１−ジメトキシ−アルキル）−ジメチル−アミン１５との、トリフルオロ酢酸のような酸触媒及びエタノールのような溶媒中の存在下での反応は、対応するアミジン１６を与え、これをｉ−ＰｒＯＨ：ＴＨＦ（５：１ v/v）のような溶媒中、ヒドロキシルアミン塩酸塩で処理して、所望のＮ−ヒドロキシアミジン１７を得る。この化合物は、トリフルオロ酢酸無水物を用いて、ＴＨＦのような溶媒中で環化して、所望の式（ＩＢ）の６−エチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを与える（スキーム３）。
【００４１】
【化１９】
式（ＩＣ）の６−エチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンは、同様に、２−アミノ−５−ブロモピリミジン１８と（１，１−ジメトキシ−アルキル）−ジメチル−アミン１５を、トリフルオロ酢酸のような酸触媒及びエタノールのような溶媒の存在下で反応させて対応するアミジン１９を得て、これをｉ−ＰｒＯＨ：ＴＨＦ（５：１ v/v）のような溶媒中、ヒドロキシルアミン塩酸塩で処理して、Ｎ−ヒドロキシアミジン２０を得ることによって、得ることができる。この化合物は、ＴＨＦのような溶媒中でトリフルオロ酢酸無水物を用いて環化して、所望の式（ＩＣ）の６−エチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを与える（スキーム４）。
【００４２】
【化２０】
式（ＩＤ）の６−エチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンは、適切に置換された６−メトキシ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エステル２２の、臭化水素酸を用いての脱カルボキシル化で、対応するピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−オール誘導体２３を得て、これをジクロロメタンのような溶媒中で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物２４及びトリエチルアミンのような塩基を使用してトリフラート誘導体２５へと変換することによって、得ることができる。２５と式３とのアリール−アセチレンを用いての薗頭カップリングは、所望の式（ＩＤ）の６−エチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを与える（スキーム５）。
【００４３】
【化２１】
式（ＩＥ）の６−エチニル−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンは、適切に置換された５−ハロピリジンアルデヒド又はケトン２６とヒドラジンとの、メタノールのような溶媒中でのカップリング、続いての二酸化マンガンのような酸化剤を用いる酸化により、対応する６−ブロモ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体２７を得ることによって、得ることができる。２７とアリール−アセチレン３との薗頭カップリングは、所望の式（ＩＥ）の６−エチニル−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを与える（スキーム６）。
【００４４】
【化２２】
式（ＩＢ）の６−エチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンは、２−アミノ−５−ヨードピリジン１３と適切に置換された酸クロリド２８との、Ｅｔ３Ｎのような塩基存在下で、ジクロロメタンのような溶媒中での反応で、対応するＮ−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−アミド２９を得ることによって、得ることができる。２９とローソン試薬との、トルエンのような溶媒中での反応は、対応するチオアミド３０を与える。３０を、ヒドロキシルアミン塩酸塩及びＥｔ３Ｎのような塩基を用いて、ＥｔＯＨのような溶媒中で反応させて、対応するヒドロキシアミジン３１を得て、これをトルエンのような溶媒中、ｐ−ＴｓＣｌ及びピリジンで処理して、所望の６−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン３２を得る。２７と適切に置換されたアリール−アセチレン３との薗頭カップリングは、所望の式（ＩＢ）の６−エチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンを与える（スキーム７）。
【００４５】
【化２３】
式（ＩＤ）の６−エチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンは、３−ブロモピリジン３３及びＯ−（２，４−ジニトロ−フェニル）−ヒドロキシルアミン３４からの、アセトニトリルのような溶媒中での１−アミノ−３−ブロモ−ピリジニウム ２，４−ジニトロ−フェノラート３５の形成によって、得ることができる。ピリジニウム誘導体３５を、適切に置換されたプロピン酸メチルエステル３６及びＫ２ＣＯ３のような塩基を用いて、ＤＭＦのような溶媒中で反応させて、対応する６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸エステル３７を得て、臭化水素酸を用いてこれを脱カルボキシル化して、対応する６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン誘導体３８を得る。３８と適切に置換されたアリール−アセチレン３との薗頭カップリングは、所望の式（ＩＤ）の６−エチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンを与える（スキーム８）。
【００４６】
【化２４】
式（ＩＣ）の６−エチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンは、適切に置換された１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン３９と２−ブロモマロンアルデヒド４０との、ＡｃＯＨ中での縮合で、対応する６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン２１を得ることによって、得ることができる。２１と適切に置換されたアリール−アセチレン３との薗頭カップリングは、所望の式（ＩＣ）の６−エチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを与える（スキーム９）。
【００４７】
【化２５】
式（ＩＣ）の６−エチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンはまた、適切に置換された１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン３９と２−ブロモマロンアルデヒド４０とのＡｃＯＨ中での縮合で、対応する６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン２１を得ることによって、得ることができる。２１とトリメチルシリルアセチレン１０との薗頭カップリングは、対応する６−トリメチルシラニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン４１を与える。４１及び適切に置換されたアリール−ハロゲニド５との、インシチューでの脱シリル化と同時の薗頭カップリングは、所望の式（ＩＣ）の６−エチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを与える（スキーム１０）。
【００４８】
好ましくは、本明細書において記載されたとおりの式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、精神病、癲癇、統合失調症、アルツハイマー病、認識障害及び記憶欠損、慢性及び急性疼痛、バイパス術又は移植に起因する脳機能の制限、脳への血液供給の不足、脊髄損傷、頭部外傷、妊娠に起因する低酸素症、心拍停止及び低血糖、虚血、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する認知症、眼損傷、網膜症、特発性パーキンソン症又は医薬に起因するパーキンソン症、筋痙攣、痙攣、片頭痛、尿失禁、胃腸還流障害、薬物又は疾患が誘導する肝障害又は不全、脆弱Ｘ症候群、ダウン症候群、自閉症、ニコチン中毒、アヘン中毒、不安症、嘔吐、ジスキネジア、摂食障害（特に過食症又は拒食症）及びうつ病の治療又は予防に、特に急性及び／又は慢性神経障害、不安症の治療及び予防、慢性及び急性疼痛、尿失禁及び肥満の処置に使用される。
【００４９】
好ましい適応症は、統合失調症及び認識障害である。
【００５０】
本発明はさらに、医薬の製造のための、好ましくは上述した障害の治療及び予防のための、本願明細書に記載されている式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容される塩の使用に関する。
【００５１】
生物学的アッセイ及びデータ：
細胞内Ｃａ２＋動員アッセイ
ヒトｍＧｌｕ５ａ受容体をエンコードするｃＤＮＡを用いて安定してトランスフェクトした、単クローン性ＨＥＫ−２９３細胞系を生成した；ｍＧｌｕ５ポジティブアロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）を有する仕事について、低い受容体発現レベル及び低い構成的受容体活性を有する細胞系を、ＰＡＭ活性に対するアゴニストの分化を可能にするように選択した。細胞は、１mMのグルタミン、１０％（vol/vol）の熱不活化仔ウシ血清、ペニシリン／ストレプトマイシン、５０μg/mlのハイグロマイシン及び１５μg/mlのブラストサイジンが補充された高グルコースを有する、DulbeccoのModified Eagle Mediumの標準プロトコル（Freshney、２０００）に従って培養した（全ての細胞培養試薬及び抗生物質は、Invitrogen、Basel、Switzerlandからである）。
【００５２】
実験の約２４時間前に、５×１０４細胞／ウェルを、ポリ−Ｄ−リジンで被覆した、黒／透明底の９６ウェルプレートで播種した。細胞は、ローディングバッファー（１×ＨＢＳＳ、２０mMのＨＥＰＥＳ）中で２．５μMのFluo-4AMを用いて３７℃で１時間ロードし、ローディングバッファーを用いて５回洗浄した。細胞を、Functional Drug Screening System 7000（Hamamatsu、Paris、France）に移し、３７℃での、１１個の半対数的に段階希釈した試験化合物を加え、そして細胞を、蛍光をオンラインで記録しながら１０〜３０分間インキュベートした。このプレインキュベーション工程の後、アゴニストのＬ−グルタミン酸を、蛍光をオンラインで記録しながらＥＣ２０に対応する濃度（通常は約８０μM）で細胞に加えた；細胞の反応性における日々の変動を説明するために、グルタミン酸の全用量反応曲線を記録することによって、グルタミン酸のＥＣ２０を各実験の直前に決定した。
【００５３】
反応は、基底（すなわちＬ−グルタミン酸を加えない蛍光）を差し引いた蛍光のピークの増加として測定し、Ｌ−グルタミン酸の飽和濃度と共に得られた最大刺激作用に標準化した。グラフは、XLfit（Levenburg Marquardtアルゴリズムを用いて反復的にデータをプロットするカーブフィッティングプログラム）を用いて％最大刺激と共にプロットした。使用する単一部位競合分析の方程式は、ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）Ｄ）））［式中、ｙは％の最大刺激作用であり、Ａは最小のｙであり、Ｂは最大のｙであり、ＣはＥＣ５０であり、ｘは競合している化合物の濃度のｌｏｇ１０であり、そしてＤは曲線の傾き（Hill係数）である］である。これらの曲線から、ＥＣ５０（最大刺激の半分が達成される濃度）、Hill係数及びＬ−グルタミン酸の飽和濃度と共に得られる最大刺激作用の％での最大反応を算出した。
【００５４】
ＰＡＭ試験化合物を用いたプレインキュベーション（すなわちＬ−グルタミン酸のＥＣ２０濃度の適用の前）の間に得られた陽性信号は、アゴニスト活性を示し、そのような信号の欠如は、アゴニスト活性の欠如を示していた。ＥＣ２０濃度のＬ−グルタミン酸の添加の後観察される信号の低下は、試験化合物の抑制性活性を表す。
【００５５】
下記の実施例の一覧は、化合物について対応する結果を示し、これら全ては５００nM未満のＥＣ５０を有する。
【００５６】
【表１】
【００５７】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、薬剤として、例えば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で、経口投与することができる。しかし、投与はまた、例えば、坐剤の形態で直腸内にも、又は例えば、注射液の形態で非経口的にも実施することができる。
【００５８】
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、医薬製剤の製造ため、薬学的に不活性な無機又は有機の担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩等が、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤のためのそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤のための適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコース等である。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等のような佐剤は、式（Ｉ）の化合物の水溶性塩の水性注射用液剤に使用することができるが、原則として必要ではない。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【００５９】
加えて、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させるための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含有することができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
【００６０】
前述のように、式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩と、治療上不活性な賦形剤とを含有している薬剤も、本発明の目的であり、一種以上の式（Ｉ）の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩と、所望により、一種以上のその他の治療上価値のある物質とを、一種以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、そのような薬剤の製造方法も、本発明の目的である。
【００６１】
先に更に述べたように、上記列挙した疾患の予防及び／又は治療に有用な医薬の調製のための式（Ｉ）の化合物の使用もまた、本発明の目的である。
【００６２】
投与量は、広い限度内で変化させることができ、当然、個々の症例のそれぞれの個別の必要条件に適合するであろう。一般に、経口又は非経口投与のための有効用量は、０．０１〜２０mg/kg/日の間であり、前述の全ての適応症に対して０．１〜１０mg/kg/日の用量が好ましい。したがって、体重７０kgの成人ヒトに対する一日投与量は、０．７〜１４００mg/日の間、好ましくは７〜７００mg/日の間である。
【００６３】
本発明の化合物を含む医薬組成物の調製：
以下の組成の錠剤を常法により製造した：
mg/一錠当たり
有効成分 １００
粉末乳糖 ９５
白色トウモロコシデンプン ３５
ポリビニルピロリドン ８
Ｎａカルボキシメチルデンプン １０
ステアリン酸マグネシウム ２
錠剤重量 ２５０
【実施例】
【００６４】
実施例１
６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化２６】
ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（II）ジクロリド（２７mg、０．０４mmol）をＴＨＦ １mlに溶解した。６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１５０mg、０．７６mmol）及びフェニルアセチレン（１３０μl、１．２１mmol）を室温で加えた。トリエチルアミン（３１０μl、２．３mmol）、トリフェニルホスフィン（６mg、０．０２３mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）（４mg、０．０２３mmol）を加え、そして混合物を６５℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷却し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて、そして少量のジクロロメタンを用いて２回抽出した。粗生成物を、ジクロロメタン層をシリカゲルカラムに直接乗せ、ヘプタン：酢酸エチル １００：０→５０：５０で溶離することにより、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の化合物を、黄色の固体として得た（１５０mg、収率９０％）。MS: m/e = 220.3 (M+H+)。
【００６５】
実施例２
２−メチル−６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化２７】
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 234.1 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン及びフェニルアセチレンから調製することができる。
【００６６】
実施例３
６−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化２８】
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 252.1 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン及び１−エチニル−２−フルオロ−ベンゼンから調製することができる。
【００６７】
実施例４
６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化２９】
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 252.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン及び１−エチニル−３−フルオロ−ベンゼンから調製することができる。
【００６８】
実施例５
６−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化３０】
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 252.1 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン及び１−エチニル−４−フルオロ−ベンゼンから調製することができる。
【００６９】
実施例６
２−メチル−６−ピリジン−４−イルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化３１】
標記化合物（明褐色の固体、MS: m/e = 235.1 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン及び４−エチニルピリジンから調製することができる。
【００７０】
実施例７
２−メチル−６−ｐ−トリルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化３２】
標記化合物（褐色の固体、MS: m/e = 248.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン及び４−エチニルトルエンから調製することができる。
【００７１】
実施例８
６−（４−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化３３】
標記化合物（褐色の固体、MS: m/e = 268.1 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン及び１−クロロ−４−エチニルベンゼンから調製することができる。
【００７２】
実施例９
２−tert−ブチル−６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化３４】
工程１：６−ブロモ−２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化３５】
３−tert−ブチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（９ｇ、６４．７mmol）を、ＢｕＯＨ（１００ml）に溶解した。２−ブロモマロンアルデヒド（９．７６ｇ、６４．７mmol）及びｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（６１５mg、３．２３mmol）を室温で加えた。混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、そして残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（１２０gr、ヘプタン中０％〜４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製し、そして少量のジイソプロピルエーテルを用いて結晶化した。結晶をジイソプロピルエーテルを用いて洗浄し、そして５０℃及び＜２０mbarで１時間乾燥させた。所望の化合物を、明黄色の固体として得た（９．５ｇ、収率５８％）。MS: m/e = 256.1/254.1 (M+H+)。
【００７３】
工程２：２−tert−ブチル−６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 276.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例９、工程１）及びフェニルアセチレンから調製することができる。
【００７４】
実施例１０
２−tert−ブチル−６−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化３６】
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 294.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例９、工程１）及び１−エチニル−２−フルオロ−ベンゼンから調製することができる。
【００７５】
実施例１１
２−tert−ブチル−６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化３７】
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 294.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例９、工程１）及び１−エチニル−３−フルオロ−ベンゼンから調製することができる。
【００７６】
実施例１２
２−tert−ブチル−６−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化３８】
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 294.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例９、工程１）及び１−エチニル−４−フルオロ−ベンゼンから調製することができる。
【００７７】
実施例１３
２−tert−ブチル−６−ピリジン−３−イルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化３９】
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 277.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例９、工程１）及び３−エチニルピリジンから調製することができる。
【００７８】
実施例１４
２−tert−ブチル−６−ピリジン−４−イルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化４０】
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 277.1 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例９、工程１）及び４−エチニルピリジンから調製することができる。
【００７９】
実施例１５
２−tert−ブチル−６−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化４１】
標記化合物（黄色の固体、MS: m/e = 306.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例９、工程１）及び１−エチニル−４−メトキシベンゼンから調製することができる。
【００８０】
実施例１６
２−tert−ブチル−６−ｍ−トリルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化４２】
標記化合物（黄色の固体、MS: m/e = 290.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例９、工程１）及び１−エチニル−３−メチルベンゼンから調製することができる。
【００８１】
実施例１７
２−tert−ブチル−６−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化４３】
標記化合物（黄色の固体、MS: m/e = 306.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例９、工程１）及び１−エチニル−３−メトキシベンゼンから調製することができる。
【００８２】
実施例１８
２−シクロブチル−６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化４４】
工程１：６−ブロモ−２−シクロブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化４５】
標記化合物（黄色の固体、MS: m/e = 254.0/252.1 (M+H+)）は、実施例９、工程１の一般的方法に従って、５−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン及び２−ブロモマロンアルデヒドから調製することができる。
【００８３】
工程２：２−シクロブチル−６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
標記化合物（明褐色の固体、MS: m/e = 274.3 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−シクロブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例１８、工程１）及びフェニルアセチレンから調製することができる。
【００８４】
実施例１９
２−tert−ブチル−６−ｐ−トリルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化４６】
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 290.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例９、工程１）及び１−エチニル−４−メチルベンゼンから調製することができる。
【００８５】
実施例２０
２−tert−ブチル−６−（４−クロロ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化４７】
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 310.1 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例９、工程１）及び１−エチニル−４−クロロベンゼンから調製することができる。
【００８６】
実施例２１
２−tert−ブチル−６−（６−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化４８】
工程１：２−tert−ブチル−６−トリメチルシラニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化４９】
標記化合物（褐色の固体、MS: m/e = 272.3 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例９、工程１）及びトリメチルシリルアセチレンから調製することができる。
【００８７】
工程２：２−tert−ブチル−６−エチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化５０】
２−tert−ブチル−６−トリメチルシラニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例２１、工程１）（２．４ｇ、８．８５mmol）を、ジクロロメタン（１０ml）に溶解し、そしてシリカゲル上のテトラブチルアンモニウムフルオリド（７．１ｇ、１０．６mmol、１．５mmol／ｇ）を室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、そして、混合物をシリカゲルカラム７０ｇ上に直接乗せ、そしてヘプタン：酢酸エチル １００：０→４０：６０で溶離することによる、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の化合物を、明黄色の固体として得た（１．４５ｇ、収率８３％）。MS: m/e = 200.2 (M+H+)。
【００８８】
工程３：２−tert−ブチル−６−（６−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 311.3 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、２−tert−ブチル−６−エチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例２１、工程２）及び２−クロロ−５−ヨードピリジンから調製することができる。
【００８９】
実施例２２
５−（２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルエチニル）−ピリジン−２−イルアミン
【化５１】
標記化合物（オフホワイトの固体、MS: m/e = 292.1 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、２−tert−ブチル−６−エチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例２１、工程２）及び５−ヨードピリジン−２−アミンから調製することができる。
【００９０】
実施例２３
２−tert−ブチル−６−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化５２】
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 311.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、２−tert−ブチル−６−エチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例２１、工程２）及び３−ブロモ−５−クロロピリジンから調製することができる。
【００９１】
実施例２４
２−tert−ブチル−６−ピリミジン−５−イルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化５３】
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 278.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、２−tert−ブチル−６−エチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例２１、工程２）及び３−ブロモピリミジンから調製することができる。
【００９２】
実施例２５
２−tert−ブチル−６−（３，４−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化５４】
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 312.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、２−tert−ブチル−６−エチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例２１、工程２）及び１，２−ジフルオロ−４−ヨードベンゼンから調製することができる。
【００９３】
実施例２６
６−フェニルエチニル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化５５】
工程１：５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
【化５６】
標記化合物は、特許出願ＷＯ２００８００１０７０（実施例１１４）に記載されている一般的方法に従って調製することができる。
【００９４】
工程２：６−ブロモ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化５７】
標記化合物（明褐色の固体、MS: m/e = 284.0 (M+H+)）は、実施例９、工程１の一般的方法に従って、５−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（実施例２６、工程１）及び２−ブロモマロンアルデヒドから調製することができる。
【００９５】
工程３：６−フェニルエチニル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
標記化合物（灰色の固体、MS: m/e = 304.1 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例２６、工程２）及びフェニルアセチレンから調製することができる。
【００９６】
実施例２７
４−（２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルエチニル）−フェニルアミン
【化５８】
標記化合物（褐色の固体、MS: m/e = 291.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例９、工程１）及び４−エチニルアニリンから調製することができる。
【００９７】
実施例２８
２−（６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−プロパン−２−オール
【化５９】
工程１：６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化６０】
標記化合物（褐色の固体、MS: m/e = 256.0/254.1 (M+H+)）は、実施例９、工程１の一般的方法に従って、５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチル及び２−ブロモマロンアルデヒドから調製することができる。
【００９８】
工程２：６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化６１】
標記化合物（灰色の固体、MS: m/e = 278.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例２８、工程１）及びフェニルアセチレンから調製することができる。
【００９９】
工程３：２−（６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−プロパン−２−オール
６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−カルボン酸メチルエステル（実施例２８、工程２）（６０mg、０．２２mmol）を、ＴＨＦ ５mlに溶解し、そして０〜５℃に冷却した。メチルマグネシウムクロリド溶液（１５０μl、０．４５mmol、ＴＨＦ中３N ）を、０〜５℃で滴下した。反応混合物を０〜５℃で３０分間撹拌した。水を加え、そして混合物を酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １００：０→７０：３０）によって精製し、そしてＥｔ２Ｏ中で懸濁させた。所望の化合物を、明褐色の固体として得た（７mg、収率１２％）。MS: m/e = 278.1 (M+H+)。
【０１００】
実施例２９
２−tert−ブチル−６−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化６２】
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 295.3 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、２−tert−ブチル−６−エチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例２１、工程２）及び３−ブロモ−５−フルオロベンゼンから調製することができる。
【０１０１】
実施例３０
６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル
【化６３】
標記化合物（黄色の固体、MS: m/e = 245.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−ピラゾロ（１，５−ａ）ピリミジン−３−カルボニトリル及びフェニルアセチレンから調製することができる。
【０１０２】
実施例３１
６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化６４】
工程１：５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルアミン
【化６５】
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 195.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、２−アミノ−５−ヨードピリジン及びフェニルアセチレンから調製することができる。
【０１０３】
工程２：６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 220.3 (M+H+)）は、特許出願ＷＯ２００７０５９２５７（第１０９頁、工程Ａ、Ｂ及びＣ）に記載されている一般的方法に従って、５−フェニルエチニル−ピリジン−２−イルアミン（実施例３１、工程１）から出発して調製することができる。
【０１０４】
実施例３２
６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化６６】
工程１：６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化６７】
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 201.0/199.2 (M+H+)）は、特許出願ＷＯ２００７０５９２５７（第１０９頁、工程Ａ、Ｂ及びＣ）に記載されている一般的方法に従って、２−アミノ−５−ブロモピリミジンから出発して調製することができる。
【０１０５】
工程２：６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
標記化合物（明褐色の固体、MS: m/e = 221.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例３２、工程１）及びフェニルアセチレンから調製することができる。
【０１０６】
実施例３３
６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化６８】
工程１：ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−オール
【化６９】
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 135.1 (M+H+)）は、ＥＰ１９７２６２８に記載されている一般的方法に従って、調製することができる。
【０１０７】
工程２：トリフルオロ−メタンスルホン酸ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルエステル
【化７０】
ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−オール（実施例２２、工程１）（２００mg、１．４９mmol）を、ジクロロメタン（１０ml）に溶解し、そしてトリエチルアミン（２００μl、１．４９mmol）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（２５０μl、１．４９mmol）を０〜５℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、そして次に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて、そして２回ジクロロメタンを用いて抽出した。有機層をブラインで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固した。所望の化合物を、白色の固体として得た（４００mg、定量的）。MS: m/e = 267.0 (M+H+)。
【０１０８】
工程３：６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 219.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、トリフルオロメタンスルホン酸ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−６−イルエステル（実施例３３、工程２）及びフェニルアセチレンから調製することができる。
【０１０９】
実施例３４
６−フェニルエチニル−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化７１】
工程１：６−ブロモ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化７２】
標記化合物（明褐色の固体、MS: m/e = 200.1/198.0 (M+H+)）は、B. Abarca et al. / Tetrahedron 64 (2008) 3794-3801に記載されている一般的方法に従って、調製することができる。
【０１１０】
工程２：６−フェニルエチニル−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
標記化合物（明褐色の固体、MS: m/e = 220.3 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例３４、工程１）及びフェニルアセチレンから調製することができる。
【０１１１】
実施例３５
３−（２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルエチニル）−フェニルアミン
【化７３】
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 291.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例９、工程１）及び３−エチニルアニリンから調製することができる。
【０１１２】
実施例３６
２−（２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルエチニル）−フェニルアミン
【化７４】
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 291.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例９、工程１）及び２−エチニルアニリンから調製することができる。
【０１１３】
実施例３７
２−tert−ブチル−６−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化７５】
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 312.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、２−tert−ブチル−６−エチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例２１、工程２）及び１，４−ジフルオロ−２−ヨードベンゼンから調製することができる。
【０１１４】
実施例３８
２−イソプロピル−６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化７６】
工程１：６−ブロモ−２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化７７】
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 240.2/242.2 (M+H+)）は、実施例１、工程１の一般的方法に従って、５−イソプロピル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンから調製することができる。
【０１１５】
工程２：２−イソプロピル−６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
標記化合物（褐色の固体、MS: m/e = 245.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−イソプロピル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例３８、工程１）及びフェニルアセチレンから調製することができる。
【０１１６】
実施例３９
２−tert−ブチル−６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化７８】
工程１：Ｎ−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
【化７９】
５−ヨードピリジン−２−アミン（５ｇ、２２．７mmol）をジクロロメタン５０mlに溶解し、そしてＥｔ３Ｎ（６．３ml、４５．５mmol、２当量）を室温で加えた。混合物を０〜５℃に冷却し、そして塩化ピバロイル（３．４ml、２７．３mmol、１．２当量）を滴下した。反応混合物を、０〜５℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、そして混合物をジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固した。所望のＮ−（５−ヨードピリジン−２−イル）ピバルアミド（７．３４ｇ、収率９９．８％）を、褐色の油状物として得た。MS: m/e = 305.0 (M+H+)。
【０１１７】
工程２：Ｎ−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−チオプロピオンアミド
【化８０】
Ｎ−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド（実施例３９、工程１）（５．８ｇ、１９．１mmol）をトルエン３０mlに溶解し、そしてローソン試薬（７．７ｇ、１９．１mmol、１当量）を室温で加えた。反応混合物を１１０℃で４８時間撹拌した。粗生成物を、冷却したトルエンの反応混合物をシリカゲルカラム３００ｇに直接乗せ、ヘプタン：酢酸エチル １００：０→８０：２０で溶離することにより、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望のＮ−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−チオプロピオンアミドを、黄色の油状物として得た（５．１ｇ、収率７５％）。MS: m/e = 321.0 (M+H+)。
【０１１８】
工程３：Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ'−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミジン
【化８１】
Ｎ−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−チオプロピオンアミド（実施例３９、工程２）（５．１ｇ、１５．９mmol）をＥｔＯＨ ５０mlに溶解し、そしてＥｔ３Ｎ（２．９ml、２０．７mmol、１．３当量）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（１．３ｇ、１９．１mmol、１．２当量）を室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。懸濁液を水１００mlで希釈し、そして濾過した。結晶を水で洗浄し、そして５０℃及び＜１０mbarで２時間乾燥させた。所望のＮ−ヒドロキシ−Ｎ'−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミジン（４．３５ｇ、収率８６％）を、白色の固体として得た。MS: m/e = 319.9 (M+H+)。
【０１１９】
工程４：２−tert−ブチル−６−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化８２】
Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ'−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミジン（実施例３９、工程３）（２．８ｇ、８．７７mmol）を、トルエン１５ml及びピリジン（２．８ml、３５．１mmol、４当量）に懸濁した。混合物を０〜５℃に冷却し、そしてｐ−トルエンスルホニルクロリド（６．７ｇ、３５．１mmol、４当量）を加えた。反応混合物を０〜５℃で１時間、そして室温で４時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて抽出し、そして少量のジクロロメタンを用いて２回抽出した。粗生成物を、ジクロロメタン層をシリカゲルカラム２０ｇに直接乗せ、ヘプタン：酢酸エチル １００：０→０：１００で溶離することによるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の２−tert−ブチル−６−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（２ｇ、収率７６％）を、明黄色の油状物として得た。MS: m/e = 302.1 (M+H+)。
【０１２０】
工程５：２−tert−ブチル−６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化８３】
標記化合物（黄色の固体、MS: m/e = 276.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、２−tert−ブチル−６−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例３９、工程４）及びフェニルアセチレンから調製することができる。
【０１２１】
実施例４０
２−メチル−２−（６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１−オール
【化８４】
工程１：３−アセトキシ−２，２−ジメチル−プロピオン酸
【化８５】
アセチルクロリド５ml中の３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロピオン酸（１．５ｇ、１２．６９mmol）の溶液を、８０℃、窒素下で２時間加熱した。過剰量の塩化アセチルを減圧下で蒸発させた。得られた残留物をジクロロメタンに溶解し、そして水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、そして蒸発させて、所望の３−アセトキシ−２，２−ジメチル−プロピオン酸（１．６５ｇ、収率８１％）を、無色の液体として得た。
【０１２２】
工程２：酢酸 ２−クロロカルボニル−２−メチル−プロピルエステル
【化８６】
ＣＨ２Ｃｌ２（２５ml）中のアセトキシ−２，２−ジメチル−プロピオン酸（実施例４０、工程１）（２．２ｇ、１３．７５mmol）の溶液に、塩化オキサリル（２．６２ml、２７．５０mmol）及び２〜４滴のＤＭＦを加え、そして２５℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして得られた酢酸 ２−クロロカルボニル−２−メチル−プロピルエステル（２．４ｇ）を、精製せずに次の工程に直接用いた。
【０１２３】
工程３：酢酸 ２−（５−ヨード−ピリジン−２−イルカルバモイル）−２−メチル−プロピルエステル
【化８７】
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 363.2 (M+H+)）は、実施例３９、工程１の一般的方法に従って、２−アミノ−５−ヨードピリジン及び酢酸２−クロロカルボニル−２−メチル−プロピルエステル（実施例４０、工程２）から調製することができる。
【０１２４】
工程４：酢酸 ２−（５−ヨード−ピリジン−２−イルチオカルバモイル）−２−メチル−プロピルエステル
【化８８】
標記化合物（MS: m/e = 379.4 (M+H+)）は、実施例３９、工程２の一般的方法に従って、酢酸 ２−（５−ヨード−ピリジン−２−イルカルバモイル）−２−メチル−プロピルエステル（実施例４０、工程３）から調製することができる。
【０１２５】
工程５：酢酸 ２−［Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ'−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−カルバムイミドイル］−２−メチル−プロピルエステル
【化８９】
標記化合物（MS: m/e = 378.0 (M+H+)）は、実施例３９、工程３の一般的方法に従って、酢酸 ２−（５−ヨード−ピリジン−２−イルチオカルバモイル）−２−メチル−プロピルエステル（実施例４０、工程４）から調製することができる。
【０１２６】
工程６：酢酸 ２−（６−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２−メチル−プロピルエステル
【化９０】
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 360.0 (M+H+)）は、実施例３９、工程４の一般的方法に従って、酢酸 ２−［Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ'−（５−ヨード−ピリジン−２−イル）−カルバムイミドイル］−２−メチル−プロピルエステル（実施例４０、工程５）から調製することができる。
【０１２７】
工程７：２−（６−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２−メチル−プロパン−１−オール
【化９１】
ＭｅＯＨ（８ml）中の酢酸 ２−（６−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２−メチル−プロピルエステル（実施例４０、工程６）（７５０mg、２．０９mmol）及びＫ２ＣＯ３（５７６mg、４．１８mmol、２当量）の溶液を、２５℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の２−（６−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２−メチル−プロパン−１−オール（６６２mg、収率９１％）を、白色の固体として得た。MS: m/e = 318.0 (M+H+)。
【０１２８】
工程８：２−メチル−２−（６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１−オール
【化９２】
標記化合物（褐色の固体、MS: m/e = 292.0 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、２−（６−ヨード−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−２−メチル−プロパン−１−オール（実施例４０、工程７）及びフェニルアセチレンから調製することができる。
【０１２９】
実施例４１
２−tert−ブチル−６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化９３】
工程１：１−アミノ−３−ブロモ−ピリジニウム ２，４−ジニトロ−フェノラート
【化９４】
アセトニトリル（４ml）中の３−ブロモピリジン（２．３ｇ、１５．０mmol）の溶液に、Ｏ−（２，４−ジニトロ−フェニル）−ヒドロキシルアミン（３．０ｇ、１５．０mmol、１当量）を加え、そして反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。次に溶媒を蒸発させ、得られた残留物をエーテルでトリチュレートし、そして乾燥させて、所望の１−アミノ−３−ブロモ−ピリジニウム ２，４−ジニトロ−フェノラート（４．５ｇ、収率８５％）を、褐色の固体として得た。
【０１３０】
工程２：６−ブロモ−２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル
【化９５】
ＤＭＦ（２０ml）中の１−アミノ−３−ブロモ−ピリジニウム ２，４−ジニトロ−フェノラート（実施例４１、工程１）（１．９８ｇ、１４．１６mmol）の溶液に、４，４−ジメチル−ペンタ−２−イン酸メチルエステル（CAS 20607-85-6）（５ｇ、１４．１６mmol、１当量）及びＫ２ＣＯ３（３．９ｇ、２８．３mmol、２当量）を加え、そして２５℃で空気をパージしながら撹拌した。ＤＭＦを完全に蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、そして水（１００ml）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固した。望まれない位置異性体、４−ブロモ−２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステルを伴う、得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の６−ブロモ−２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（１．０４ｇ、収率２４％）を、白色の固体として得た。MS: m/e = 312.2 (M+H+)。
【０１３１】
工程３：６−ブロモ−２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化９６】
Ｈ２ＳＯ４（５ml）及びＨ２Ｏ（５ml）中の６−ブロモ−２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（実施例４１、工程２）（１．１ｇ、３．５３mmol）の溶液を、８０℃で３６時間加熱した。反応混合物を２N 水酸化ナトリウムを用いて中和し、そして酢酸エチルで抽出した（４×６０ml）。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ ９５：５→９０：１０）により精製した。所望の６−ブロモ−２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（３７０mg、収率３８％）を、白色の固体として得た。MS: m/e = 254.2 (M+H+)。
【０１３２】
工程４：２−tert−ブチル−６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン
【化９７】
標記化合物（白色の固体、MS: m/e = 275.4 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン（実施例４１、工程３）及びフェニルアセチレンから調製することができる。
【０１３３】
実施例４２
２−tert−ブチル−６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化９８】
工程１：６−ブロモ−２−tert−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化９９】
３−tert−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（CAS 202403-45-0）（３５％、１３ｇ、３２．５mmol）を、酢酸（５０ml）に溶解し、そして２−ブロモマロンアルデヒド（７．３５ｇ、４８．７mmol、１．５当量）を加えた。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、２N 飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和し、そしてジクロロメタンで２回抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固した。粗生成物を、シリカゲル７０ｇでのフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ １００：０→５０：５０）で精製した。所望の６−ブロモ−２−tert−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（６．８３ｇ、収率８３％）を、白色の固体として得た。MS: m/e = 255.0/257.1 (M+H+)。
【０１３４】
工程２：２−tert−ブチル−６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化１００】
標記化合物（黄色の固体、MS: m/e = 277.1 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−tert−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例４２、工程１）及びフェニルアセチレンから調製することができる。
【０１３５】
実施例４３
２−tert−ブチル−６−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化１０１】
工程１：２−tert−ブチル−６−トリメチルシラニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化１０２】
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 273.3 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−tert−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例４２、工程１）及びエチニル−トリメチル−シランから調製することができる。
【０１３６】
工程２：２−tert−ブチル−６−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化１０３】
２−tert−ブチル−６−トリメチルシラニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例４３、工程１）（１００mg、０．３７mmol）を、ＤＭＦ（１ml）に溶解した。１，４−ジフルオロ−２−ヨードベンゼン（１７６mg、０．７３mmol、２当量）、Ｅｔ３Ｎ（１５０μl、１．１mmol、３当量）、ビス−（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（II）ジクロリド（１３mg、０．０２mmol、０．０５当量）、トリフェニルホスフィン（３mg、０．０１１mmol、０．０３当量）及びヨウ化銅（Ｉ）（２mg、０．０１１、０．０３当量）を窒素下で加え、そして混合物を８０℃に加熱した。ＴＨＦ中１M ＴＢＡＦ（４４０μl、０．４４mmol、１．２当量）を、８０℃で２０分間滴下した。反応混合物を８０℃で５分間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、次に飽和ＮａＨＣＯ３溶液を用いて抽出し、そして少量のジクロロメタンを用いて２回抽出した。粗生成物を、ジクロロメタン層をシリカゲルカラム２０ｇに直接乗せ、ヘプタン：酢酸エチル １００：０→５０：５０で溶離することにより、フラッシュクロマトグラフィーで精製した。所望の２−tert−ブチル−６−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（７３mg、収率６４％）を、明黄色の固体として得た。MS: m/e = 313.1 (M+H+)。
【０１３７】
実施例４４
２−tert−ブチル−６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化１０４】
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 295.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−tert−ブチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例４２、工程１）及びエチニル−３−フルオロベンゼンから調製することができる。
【０１３８】
実施例４５
２−tert−ブチル−６−（３，４−ジフルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化１０５】
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 313.1 (M+H+)）は、実施例４３、工程２の一般的方法に従って、２−tert−ブチル−６−トリメチルシラニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例４３、工程１）及び３，４−ジフルオロ−４−ヨードベンゼンから調製することができる。
【０１３９】
実施例４６
２−tert−ブチル−６−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化１０６】
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 312.2/314.1 (M+H+)）は、実施例４３、工程２の一般的方法に従って、２−tert−ブチル−６−トリメチルシラニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例４３、工程１）及び３−クロロ−５−ヨードピリジンから調製することができる。
【０１４０】
実施例４７
２−モルホリン−４−イル−６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化１０７】
工程１：６−ブロモ−２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化１０８】
標記化合物（明黄色の固体、MS: m/e = 284.2/286.1 (M+H+)）は、実施例４２、工程１の一般的方法に従って、５−モルホリン−４−イル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミン（CAS 51420-46-3）及び２−ブロモマロンアルデヒドから調製することができる。
【０１４１】
工程２：２−モルホリン−４−イル−６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化１０９】
標記化合物（明褐色の固体、MS: m/e = 306.1 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例４７、工程１）及びフェニルアセチレンから調製することができる。
【０１４２】
実施例４８
２−モルホリン−４−イル−６−ｍ−トリルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化１１０】
標記化合物（褐色の固体、MS: m/e = 320.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例４７、工程１）及びエチニル−３−メチルベンゼンから調製することができる。
【０１４３】
実施例４９
６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化１１１】
標記化合物（明褐色の固体、MS: m/e = 324.3 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例４７、工程１）及びエチニル−３−フルオロベンゼンから調製することができる。
【０１４４】
実施例５０
６−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化１１２】
標記化合物（明褐色の固体、MS: m/e = 340.0/342.1 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例４７、工程１）及びエチニル−３−クロロベンゼンから調製することができる。
【０１４５】
実施例５１
６−フェニルエチニル−２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化１１３】
工程１：６−ブロモ−２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化１１４】
標記化合物（明赤色の固体、MS: m/e = 268.1/270.1 (M+H+)）は、実施例４２、工程１の一般的方法に従って、５−ピロリジン−１−イル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミン（CAS 154956-89-5）及び２−ブロモマロンアルデヒドから調製することができる。
【０１４６】
工程２：６−フェニルエチニル−２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
【化１１５】
標記化合物（明褐色の固体、MS: m/e = 290.2 (M+H+)）は、実施例１の一般的方法に従って、６−ブロモ−２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（実施例５１、工程１）及びフェニルアセチレンから調製することができる。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１１６】
［式中、
Ｘは、Ｎ又はＣ−Ｒ１であり；
Ｙは、Ｎ又はＣ−Ｒ２であり；
Ｚは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ４は、０、１又は２個の窒素原子を含有する６員の芳香族置換基であり、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はＮＲＲ'より選択される１〜３個の基により置換されており；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級シクロアルキルであるか、又は場合によりヒドロキシもしくはアルコキシで置換されているヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、ＣＮ、低級アルキル又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ及びＲ'は、各々独立して、水素又は低級アルキルである］で示されるエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容される塩又は酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体。
【請求項２】
Ｘが、Ｃ−Ｒ１であり、Ｙが、Ｃ−Ｒ２であり、Ｚが、Ｎである、式（Ｉ）の化合物にかかる、請求項１に記載の式（ＩＡ）：
【化１１７】
［式中、
Ｒ４は、０、１又は２個の窒素原子を含有する６員の芳香族置換基であり、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はＮＲＲ'より選択される１〜３個の基により置換されており；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級シクロアルキルであるか、又は場合によりヒドロキシもしくはアルコキシで置換されているヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、ＣＮ、低級アルキル又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ及びＲ'は、各々独立して、水素又は低級アルキルである］で示されるエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体。
【請求項３】
化合物が、下記：
６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−メチル−６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−メチル−６−ピリジン−４−イルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−メチル−６−ｐ−トリルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−（４−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−ピリジン−３−イルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−ピリジン−４−イルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−ｍ−トリルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−シクロブチル−６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−ｐ−トリルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−（４−クロロ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−（６−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
５−（２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルエチニル）−ピリジン−２−イルアミン、
２−tert−ブチル−６−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−ピリミジン−５−イルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−（３，４−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−フェニルエチニル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
４−（２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルエチニル）−フェニルアミン、
２−（６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−プロパン−２−オール、
２−tert−ブチル−６−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル、
３−（２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルエチニル）−フェニルアミン、
２−（２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルエチニル）−フェニルアミン、
２−tert−ブチル−６−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン又は
２−イソプロピル−６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンである、請求項２に記載の式（ＩＡ）のエチニル誘導体。
【請求項４】
Ｘが、Ｃ−Ｒ１であり、Ｙが、Ｎであり、Ｚが、ＣＨである、式（Ｉ）の化合物にかかる、請求項１に記載の式（ＩＢ）：
【化１１８】
［式中、
Ｒ４は、０、１又は２個の窒素原子を含有する６員の芳香族置換基であり、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はＮＲＲ'より選択される１〜３個の基により置換されており；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級シクロアルキルであるか、又は場合によりヒドロキシもしくはアルコキシで置換されているヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ及びＲ'は、各々独立して、水素又は低級アルキルである］で示されるエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体。
【請求項５】
化合物が、下記：
６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２−tert−ブチル−６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン又は
２−メチル−２−（６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１−オールである、請求項４に記載の式（ＩＢ）のエチニル誘導体。
【請求項６】
Ｘが、Ｃ−Ｒ１であり、Ｙ及びＺが、Ｎである、式（Ｉ）の化合物にかかる、請求項１に記載の式（ＩＣ）：
【化１１９】
［式中、
Ｒ４は、０、１又は２個の窒素原子を含有する６員の芳香族置換基であり、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はＮＲＲ'より選択される１〜３個の基により置換されており；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級シクロアルキルであるか、又は場合によりヒドロキシもしくはアルコキシで置換されているヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ及びＲ'は、各々独立して、水素又は低級アルキルである］で示されるエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体。
【請求項７】
化合物が、下記：
６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−（３，４−ジフルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−モルホリン−４−イル−６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−モルホリン−４−イル−６−ｍ−トリルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン又は
６−フェニルエチニル−２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンである、請求項６に記載の式（ＩＣ）のエチニル誘導体。
【請求項８】
Ｘが、Ｃ−Ｒ１であり、Ｙが、Ｃ−Ｒ２であり、Ｚが、ＣＨである、式（Ｉ）の化合物にかかる、請求項１に記載の式（ＩＤ）：
【化１２０】
［式中、
Ｒ４は、０、１又は２個の窒素原子を含有する６員の芳香族置換基であり、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はＮＲＲ'より選択される１〜３個の基により置換されており；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級シクロアルキルであるか、又は場合によりヒドロキシもしくはアルコキシで置換されているヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、ＣＮ、低級アルキル又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ及びＲ'は、各々独立して、水素又は低級アルキルである］で示されるエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体。
【請求項９】
化合物が、下記：
６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン又は
２−tert−ブチル−６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンである、請求項８に記載の式（ＩＤ）のエチニル誘導体。
【請求項１０】
Ｘが、Ｎであり、Ｙが、Ｃ−Ｒ２であり、Ｚが、ＣＨである、式（Ｉ）の化合物にかかる、請求項１に記載の式（ＩＥ）：
【化１２１】
［式中、
Ｒ４は、０、１又は２個の窒素原子を含有する６員の芳香族置換基であり、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はＮＲＲ'より選択される１〜３個の基により置換されており；
Ｒ２は、水素、ＣＮ、低級アルキル又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ及びＲ'は、各々独立して、水素又は低級アルキルである］で示されるエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体。
【請求項１１】
化合物が、６−フェニルエチニル−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンである、請求項１０に記載の式（ＩＥ）のエチニル誘導体。
【請求項１２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、変法：
ａ） 式２：
【化１２２】
で示される化合物を、式３：
【化１２３】
で示される適切なアリールアセチレンと反応させて、式（Ｉ）：
【化１２４】
［式中、置換基は、請求項１に記載されている］で示される化合物とするか、又は、
ｂ） 式４：
【化１２５】
で示される化合物を、式５：
【化１２６】
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）：
【化１２７】
［式中、置換基は、請求項１に記載されており、ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩより選択されるハロゲンである］で示される化合物とするか、又は
ｃ） 式６：
【化１２８】
で示される化合物を、式３：
【化１２９】
で示される適切なアリールアセチレンと反応させて、式（Ｉ）：
【化１３０】
［式中、置換基は、請求項１に記載のとおりである］で示される化合物とすること、及び、所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩へと変換することを含む方法。
【請求項１３】
請求項１２の方法に従って製造された場合の、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか一項の化合物の少なくとも一種及びその薬学的に許容される塩ならびに治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
統合失調症又は認知疾患の治療又は予防のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
ｍＧｌｕＲ５受容体のポジティブアロステリックモジュレーターに関連する疾患の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１８】
統合失調症又は認知疾患の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項１７に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、統合失調症又は認知疾患を治療又は予防するための方法。
【請求項２０】
本明細書において先に記載された発明。
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１１６】
［式中、
Ｘは、Ｎ又はＣ−Ｒ１であり；
Ｙは、Ｎ又はＣ−Ｒ２であり；
Ｚは、ＣＨ又はＮであり；
Ｒ４は、０、１又は２個の窒素原子を含有する６員の芳香族置換基であり、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はＮＲＲ'より選択される１〜３個の基により置換されており；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級シクロアルキルであるか、又は場合によりヒドロキシもしくはアルコキシで置換されているヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、ＣＮ、低級アルキル又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ及びＲ'は、各々独立して、水素又は低級アルキルである］で示されるエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容される塩又は酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体。
【請求項２】
Ｘが、Ｃ−Ｒ１であり、Ｙが、Ｃ−Ｒ２であり、Ｚが、Ｎである、式（Ｉ）の化合物にかかる、請求項１に記載の式（ＩＡ）：
【化１１７】
［式中、
Ｒ４は、０、１又は２個の窒素原子を含有する６員の芳香族置換基であり、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はＮＲＲ'より選択される１〜３個の基により置換されており；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級シクロアルキルであるか、又は場合によりヒドロキシもしくはアルコキシで置換されているヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、ＣＮ、低級アルキル又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ及びＲ'は、各々独立して、水素又は低級アルキルである］で示されるエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体。
【請求項３】
化合物が、下記：
６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−メチル−６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−メチル−６−ピリジン−４−イルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−メチル−６−ｐ−トリルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−（４−クロロ−フェニルエチニル）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−（２−フルオロ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−ピリジン−３−イルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−ピリジン−４−イルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−（４−メトキシ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−ｍ−トリルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−（３−メトキシ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−シクロブチル−６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−ｐ−トリルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−（４−クロロ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−（６−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
５−（２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルエチニル）−ピリジン−２−イルアミン、
２−tert−ブチル−６−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−ピリミジン−５−イルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−（３，４−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−フェニルエチニル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
４−（２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルエチニル）−フェニルアミン、
２−（６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）−プロパン−２−オール、
２−tert−ブチル−６−（５−フルオロ−ピリジン−３−イルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボニトリル、
３−（２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルエチニル）−フェニルアミン、
２−（２−tert−ブチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イルエチニル）−フェニルアミン、
２−tert−ブチル−６−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン又は
２−イソプロピル−６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンである、請求項２に記載の式（ＩＡ）のエチニル誘導体。
【請求項４】
Ｘが、Ｃ−Ｒ１であり、Ｙが、Ｎであり、Ｚが、ＣＨである、式（Ｉ）の化合物にかかる、請求項１に記載の式（ＩＢ）：
【化１１８】
［式中、
Ｒ４は、０、１又は２個の窒素原子を含有する６員の芳香族置換基であり、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はＮＲＲ'より選択される１〜３個の基により置換されており；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級シクロアルキルであるか、又は場合によりヒドロキシもしくはアルコキシで置換されているヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ及びＲ'は、各々独立して、水素又は低級アルキルである］で示されるエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体。
【請求項５】
化合物が、下記：
６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン、
２−tert−ブチル−６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン又は
２−メチル−２−（６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル）−プロパン−１−オールである、請求項４に記載の式（ＩＢ）のエチニル誘導体。
【請求項６】
Ｘが、Ｃ−Ｒ１であり、Ｙ及びＺが、Ｎである、式（Ｉ）の化合物にかかる、請求項１に記載の式（ＩＣ）：
【化１１９】
［式中、
Ｒ４は、０、１又は２個の窒素原子を含有する６員の芳香族置換基であり、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はＮＲＲ'より選択される１〜３個の基により置換されており；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級シクロアルキルであるか、又は場合によりヒドロキシもしくはアルコキシで置換されているヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ及びＲ'は、各々独立して、水素又は低級アルキルである］で示されるエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体。
【請求項７】
化合物が、下記：
６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−（２，５−ジフルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−（３，４−ジフルオロ−フェニルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−tert−ブチル−６−（５−クロロ−ピリジン−３−イルエチニル）−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−モルホリン−４−イル−６−フェニルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
２−モルホリン−４−イル−６−ｍ−トリルエチニル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−（３−フルオロ−フェニルエチニル）−２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン、
６−（３−クロロ−フェニルエチニル）−２−モルホリン−４−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン又は
６−フェニルエチニル−２−ピロリジン−１−イル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジンである、請求項６に記載の式（ＩＣ）のエチニル誘導体。
【請求項８】
Ｘが、Ｃ−Ｒ１であり、Ｙが、Ｃ−Ｒ２であり、Ｚが、ＣＨである、式（Ｉ）の化合物にかかる、請求項１に記載の式（ＩＤ）：
【化１２０】
［式中、
Ｒ４は、０、１又は２個の窒素原子を含有する６員の芳香族置換基であり、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はＮＲＲ'より選択される１〜３個の基により置換されており；
Ｒ１は、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級シクロアルキルであるか、又は場合によりヒドロキシもしくはアルコキシで置換されているヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ２は、水素、ＣＮ、低級アルキル又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ及びＲ'は、各々独立して、水素又は低級アルキルである］で示されるエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体。
【請求項９】
化合物が、下記：
６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン又は
２−tert−ブチル−６−フェニルエチニル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジンである、請求項８に記載の式（ＩＤ）のエチニル誘導体。
【請求項１０】
Ｘが、Ｎであり、Ｙが、Ｃ−Ｒ２であり、Ｚが、ＣＨである、式（Ｉ）の化合物にかかる、請求項１に記載の式（ＩＥ）：
【化１２１】
［式中、
Ｒ４は、０、１又は２個の窒素原子を含有する６員の芳香族置換基であり、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はＮＲＲ'より選択される１〜３個の基により置換されており；
Ｒ２は、水素、ＣＮ、低級アルキル又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ及びＲ'は、各々独立して、水素又は低級アルキルである］で示されるエチニル誘導体、あるいはその薬学的に許容される酸付加塩、ラセミ混合物又はその対応する鏡像異性体及び／もしくは光学異性体及び／もしくは立体異性体。
【請求項１１】
化合物が、６−フェニルエチニル−［１，２，３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジンである、請求項１０に記載の式（ＩＥ）のエチニル誘導体。
【請求項１２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、変法：
ａ） 式２：
【化１２２】
で示される化合物を、式３：
【化１２３】
で示される適切なアリールアセチレンと反応させて、式（Ｉ）：
【化１２４】
［式中、置換基は、請求項１に記載されている］で示される化合物とするか、又は、
ｂ） 式４：
【化１２５】
で示される化合物を、式５：
【化１２６】
で示される化合物と反応させて、式（Ｉ）：
【化１２７】
［式中、置換基は、請求項１に記載されており、ｈａｌは、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩより選択されるハロゲンである］で示される化合物とするか、又は
ｃ） 式６：
【化１２８】
で示される化合物を、式３：
【化１２９】
で示される適切なアリールアセチレンと反応させて、式（Ｉ）：
【化１３０】
［式中、置換基は、請求項１に記載のとおりである］で示される化合物とすること、及び、所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩へと変換することを含む方法。
【請求項１３】
請求項１２の方法に従って製造された場合の、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれか一項の化合物の少なくとも一種及びその薬学的に許容される塩ならびに治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
【請求項１６】
統合失調症又は認知疾患の治療又は予防のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１７】
ｍＧｌｕＲ５受容体のポジティブアロステリックモジュレーターに関連する疾患の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１８】
統合失調症又は認知疾患の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項１７に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む、統合失調症又は認知疾患を治療又は予防するための方法。
【請求項２０】
本明細書において先に記載された発明。
【公表番号】特表２０１３−５１４３０５（Ｐ２０１３−５１４３０５Ａ）
【公表日】平成２５年４月２５日（２０１３．４．２５）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１２−５４３６７６（Ｐ２０１２−５４３６７６）
【出願日】平成２２年１２月１４日（２０１０．１２．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６９５９３
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７３１７２
【国際公開日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２５年４月２５日（２０１３．４．２５）
【国際特許分類】
【出願日】平成２２年１２月１４日（２０１０．１２．１４）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＥＰ２０１０／０６９５９３
【国際公開番号】ＷＯ２０１１／０７３１７２
【国際公開日】平成２３年６月２３日（２０１１．６．２３）
【出願人】（５９１００３０１３）エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー (1,754)
【氏名又は名称原語表記】Ｆ． ＨＯＦＦＭＡＮＮ−ＬＡ ＲＯＣＨＥ ＡＫＴＩＥＮＧＥＳＥＬＬＳＣＨＡＦＴ
【Ｆターム（参考）】
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