エリスロマイシン塩の水和物、その製造方法及び使用
本発明はマクロライド誘導体並びにその製造方法及び使用に関する。本発明のマクロライド誘導体、すなわち、エリスロマイシン塩の水和物は、分子式がＣ37Ｈ67ＮＯ13・Ａ・ｎＨ2Ｏ、ｎ＝１．０〜１１．０（式中、Ａはラクトビオン酸、チオシアン酸、マレイン酸、フマル酸、チオシアン酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ニコチン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、アスパラギン酸、グルタミン酸及びリン酸から選択される有機酸又は無機酸である）であり、本水和物は水への溶解度が良好であると共に、保存安定性がより良好であるため、グラム陽性細菌又はグラム陰性細菌によって引き起こされるヒト又は動物での感染性疾患を治療及び予防する薬剤の製造に好適である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬技術分野、具体的にはマクロライド誘導体であるエリスロマイシンの塩の水和物、その製造方法及び使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来技術においては、ラクトビオン酸エリスロマイシン［Ｃ37Ｈ67ＮＯ13・Ｃ12Ｈ22Ｏ12、ＣＡＳ番号：３８４７−２９−８］及びチオシアン酸エリスロマイシンＣ37Ｈ67ＮＯ13・ＨＣＮＳ（ＣＡＳ番号：７７０４−６７−８）等並びにそれらの使用しか報告されておらず、現在のところ、マクロライド誘導体であるエリスロマイシンの塩の水和物及びその製造方法を開示する文献は全く発表されていない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
第一の態様において、本発明は、分子式がＣ37Ｈ67ＮＯ13・Ａ・ｎＨ2Ｏ（式中、ｎ＝１．０〜１１．０、例えば、ｎは１、１．５、２、２．５、３、４、４．５、５、５．５、６、６．２、７、８、１０、１１であり、Ａは薬学的に許容可能な酸である）であることを特徴とする、エリスロマイシン塩の水和物に関する。
【０００４】
第二の態様において、本発明は、本発明に係るエリスロマイシン塩の水和物と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物に関する。
【０００５】
第三の態様において、本発明は、本発明に係るエリスロマイシン塩の水和物を製造する方法に関する。
【０００６】
第四の態様において、本発明は、薬剤の製造における本発明に係るエリスロマイシン塩の水和物の使用、又は本発明に係るエリスロマイシン塩の水和物を用いてエリスロマイシンに対して感受性のある細菌、マイコプラズマ若しくはクラミジアによって引き起こされる疾患を治療する方法に関する。
【０００７】
第一の態様に係る一実施の形態において、本発明は、分子式がＣ37Ｈ67ＮＯ13・Ａ・ｎＨ2Ｏ、ｎ＝１．０〜１１．０（式中、Ａは薬学的に許容可能な酸である）であるエリスロマイシン塩の水和物であって、薬学的に許容可能な酸がラクトビオン酸、チオシアン酸、マレイン酸、フマル酸、チオシアン酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ニコチン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸（光学活性酒石酸及びラセミ酒石酸を含む）、（Ｌ−アスパラギン酸、Ｄ−アスパラギン酸、ＤＬ−アスパラギン酸を含む）、グルタミン酸（Ｌ−グルタミン酸、Ｄ−グルタミン酸、ＤＬ−グルタミン酸を含む）又はリン酸である、エリスロマイシン塩の水和物を提供する。
【０００８】
第一の態様に係る別の実施の形態において、本発明は、ラクトビオン酸エリスロマイシン１１水和物である、エリスロマイシン塩の水和物を提供する。
【０００９】
第一の態様に係る別の実施の形態において、本発明は、ラクトビオン酸エリスロマイシン６水和物である、エリスロマイシン塩の水和物を提供する。
【００１０】
第一の態様に係る別の実施の形態において、本発明は、ラクトビオン酸エリスロマイシン５水和物である、エリスロマイシン塩の水和物を提供する。
【００１１】
第一の態様に係る別の実施の形態において、本発明は、ラクトビオン酸エリスロマイシン３．５水和物である、エリスロマイシン塩の水和物を提供する。
【００１２】
第一の態様に係る別の実施の形態において、本発明は、ラクトビオン酸エリスロマイシン３水和物である、エリスロマイシン塩の水和物を提供する。
【００１３】
第一の態様に係る別の実施の形態において、本発明は、チオシアン酸エリスロマイシン３水和物である、エリスロマイシン塩の水和物を提供する。
【００１４】
第一の態様に係る別の実施の形態において、本発明は、チオシアン酸エリスロマイシン２水和物である、エリスロマイシン塩の水和物を提供する。
【００１５】
第一の態様に係る別の実施の形態において、本発明は、チオシアン酸エリスロマイシン１．５水和物である、エリスロマイシン塩の水和物を提供する。
【００１６】
第一の態様に係る別の実施の形態において、本発明は、リン酸エリスロマイシン２．５水和物である、エリスロマイシン塩の水和物を提供する。
【００１７】
本発明に係るエリスロマイシン塩の水和物は種々の結晶形態で存在し得るが、いずれの場合においても、特徴的に、本発明の水和物が高温で脱水されると、そのサーモグラム（ＴＧ−ＤＴＡ／ＤＳＣ）は明らかな吸熱ピークを示し、その吸湿性は概して無水物よりも低い。水和物の中には、安定に保存することができ、固形製剤の製造又は生産及び製剤の無菌充填に都合がよいという利点を有するものもある。
【００１８】
カール・フィッシャー法によって測定される含水量の結果は熱重量分析による結果に一致する。熱重量分析の結果から以下の水和物が実証される：ラクトビオン酸エリスロマイシンの結晶３水和物、４水和物、５水和物、６水和物、１１水和物（Ｃ38Ｈ69ＮＯ13・Ｃ12Ｈ22Ｏ12・３Ｈ2Ｏ、Ｃ38Ｈ69ＮＯ13・Ｃ12Ｈ22Ｏ12・４Ｈ2Ｏ、Ｃ38Ｈ69ＮＯ13・Ｃ12Ｈ22Ｏ12・５Ｈ2Ｏ、Ｃ38Ｈ69ＮＯ13・Ｃ12Ｈ22Ｏ12・６Ｈ2Ｏ、Ｃ38Ｈ69ＮＯ13・Ｃ12Ｈ22Ｏ12・１１Ｈ2Ｏ）並びにチオシアン酸エリスロマイシンの結晶水和物（１．５水和物、２水和物、２．５水和物、３水和物）及び（Ｃ38Ｈ69ＮＯ13・Ｈ3ＰＯ4・２．５Ｈ2Ｏ）を含むリン酸エリスロマイシン水和物。
【００１９】
第二の態様に係る一実施の形態において、本発明は、本発明に係るエリスロマイシン塩の水和物と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。
【００２０】
本発明に係るエリスロマイシン塩の水和物を含む医薬組成物又は薬剤は製剤化して、凍結乾燥粉末注射剤、無菌充填粉末注射剤、小容量注射剤、腸内投与用剤形、経皮投与用軟膏及びゲル、発泡錠又は膣内若しくは直腸投与用坐剤にすることができる。
【００２１】
第三の態様に係る一実施の形態において、本発明は、本発明に係るエリスロマイシン塩の水和物を製造する方法であって、
方法Ａ：反応容器において、クロロホルム、Ｃ3〜Ｃ6ケトン、Ｃ2〜Ｃ6エステル、水及びＣ1〜Ｃ5アルコール若しくはそれらの混合物のうちの１つを溶媒として用い、エリスロマイシンを添加し、撹拌し、有機酸を添加し、次いで反応終了後にＣ3〜Ｃ6ケトン、クロロホルム、Ｃ1〜Ｃ5アルコール、Ｃ2〜Ｃ6エーテル、Ｃ2〜Ｃ6エステル及びベンゼンのうちの１つ若しくは複数を添加し、冷却し、濾過し、得られた固体を有機溶媒であるＣ1〜Ｃ5アルコール、Ｃ3〜Ｃ6ケトン、Ｃ2〜Ｃ6エーテル及びクロロホルムのうちの１つ若しくは複数で洗浄し、減圧下で濾過し、乾燥させることにより、エリスロマイシン塩の水和物を得ること；又は
方法Ｂ：薬学的に許容可能な酸の溶液を所望のモル比でエリスロマイシン及び水、Ｃ1〜Ｃ5アルコール及びＣ3〜Ｃ6ケトンのうちの１つ若しくは複数を溶媒として含有する反応容器に添加し、撹拌し、−１０℃〜３０℃の間の温度に０．５時間〜２４時間維持し、活性炭で脱色するか若しくは限外濾過膜で濾過し、−７０℃〜−３０℃の間の温度に冷却し、真空下で乾燥させることにより、エリスロマイシン塩の水和物を得ること；又は
方法Ｃ：薬学的に許容可能な酸若しくはその溶液を所望のモル比でエリスロマイシン及び水を含有する反応容器に添加し、撹拌し、−５℃〜２０℃の間の温度に０．５時間〜２４時間維持し、活性炭で脱色するか若しくは限外濾過膜で濾過し、噴霧乾燥させることにより、エリスロマイシン塩の水和物を得ること、
を含む、方法を提供する。
【００２２】
第四の態様に係る一実施の形態において、本発明は、薬剤の製造における本発明に係るエリスロマイシン塩の水和物の使用であって、薬剤が、エリスロマイシンに対して感受性のある細菌、マイコプラズマ又はクラミジアによって引き起こされるヒト又は動物での感染症の治療において有用である、使用を提供する。
【００２３】
第四の態様に係る別の実施の形態において、本発明は、本発明に係るエリスロマイシン塩の水和物を用いてエリスロマイシンに対して感受性のある細菌、マイコプラズマ又はクラミジアによって引き起こされるヒト又は動物での感染症を治療する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】ラクトビオン酸エリスロマイシン１１水和物のサーモグラムを示す図である。
【図２】ラクトビオン酸エリスロマイシン６水和物のサーモグラムを示す図である。
【図３】ラクトビオン酸エリスロマイシン５水和物のサーモグラムを示す図である。
【図４】ラクトビオン酸エリスロマイシン３水和物のサーモグラムを示す図である。
【図５】チオシアン酸エリスロマイシン３水和物のサーモグラムを示す図である。
【図６】チオシアン酸エリスロマイシン２水和物のサーモグラムを示す図である。
【図７】チオシアン酸エリスロマイシン１．５水和物のサーモグラムを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明者らは検討により、本発明に係るエリスロマイシン塩の水和物が驚くべき技術的効果を有することを見い出した。具体的には、本発明に係るエリスロマイシン塩の水和物は、対応する無水物よりも吸湿性（湿分吸収性）が概して低く、通常安定である。例えば、水に溶けにくいエリスロマイシン及び吸湿性のより高いラクトビオン酸エリスロマイシン無水物とは異なり、結晶水を有するラクトビオン酸エリスロマイシン等は水に可溶であり、室温で保存する際の安定性が良好であり、溶けやすく吸収性である製剤の製造に都合がよく、かつ保存及び輸送に都合がよい。さらに、無水物は吸湿する可能性があるため、付着しないように空気を遮断して取り扱わなければならない一方で、水和物は流動性が良好であるため、製剤の加工が向上し、医薬製剤の製造が容易になる。
【００２６】
本発明に係るエリスロマイシン塩の水和物は安定に保存することができる。上記水和物のサンプルをバイアルに封入し、加速安定性試験を３０℃で行い、ＨＰＬＣ法によって含有量及び関連物質の変化を測定した（Ｃ１８逆相カラム、移動相として０．０１Ｍ ＫＨ2ＰＯ4−アセトニトリル（６０：４０）、検出波長：２１５ｎｍ、カラム温度：３５℃、流速：１．０ｍｌ／分）（種々のエリスロマイシン塩の水和物、例えば、チオシアン酸エリスロマイシンの結晶水和物等に対し、移動相のｐＨを調整することができ、ＫＨ2ＰＯ4をＮａＨ2ＰＯ4に変えることができ、検出波長を２１０ｎｍに変えることができ、カラム温度を分析及び測定のために３５℃〜５５℃、例えば、５０℃等に設定することができる）。驚くべきことに、本発明に係るエリスロマイシンの有機酸塩の水和物の含有量及び関連物質は有意な変化を全く示さない。中国薬局方ＣＰ２００５に従って、エリスロマイシン塩の水和物のサンプル５ｇを２５℃及び相対湿度７５％での吸湿性試験で試験したところ、驚くべきことに、本発明の有機酸塩の水和物は、吸湿によって引き起こされる重量増加の割合が比較的小さいことが分かった。エリスロマイシン塩の無水物と比較して、本発明に係るエリスロマイシン塩の水和物は吸湿性がより低く、すなわち、吸湿安定性がより良好であるため、その包装及び保存が容易であり、すなわち、無水物に比べて保存により有利な安定形態である。結果を以下の表に示す。
【００２７】
【表１】
【００２８】
【表２】
【００２９】
【表３】
【００３０】
【表４】
【００３１】
【表５】
【００３２】
【表６】
【００３３】
【表７】
【００３４】
【表８】
【００３５】
エリスロマイシン塩の水和物を水又はエタノール水溶液に溶解させた後、ＮａＨＣＯ3若しくはＮａ2ＣＯ3若しくはアンモニア又は他の塩基性溶液を添加し、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、水又はメタノール、エタノール若しくはアセトンのうちの１つ又は複数により再結晶化する。得られた結晶は比旋光度及びＭＳ等のデータ又はスペクトルの点でエリスロマイシンに一致する。
【００３６】
本発明に係るエリスロマイシン塩の水和物は、エリスロマイシンの製造又は精製、エリスロマイシンオキシムの製造、マクロライド、例えば、ロキシスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、ジリスロマイシン、架橋エリスロマイシン、セスロマイシン等の中間体及びそれらの薬剤のさらなる合成に用いることができる。
【００３７】
経腸投与用剤形を製造するための錠剤、カプセル、粉末、粉薬、プレミックス、可溶粉末、顆粒は、薬学的に許容可能な充填剤、例えば、デンプン、変性デンプン、ラクトース、微結晶セルロース、シクロデキストリン、ソルビトール、マンニトール、リン酸カルシウム、アミノ酸等；薬学的に許容可能な崩壊剤、例えば、デンプン、変性デンプン、微結晶セルロース、カルボキシメチルデンプンナトリウム、架橋ポリビニルピロリジノン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、界面活性剤等；薬学的に許容可能な湿潤剤及び接着剤、例えば、アルファ化デンプン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ポリビニルピロリジノン、アルギン酸及びその塩等；薬学的に許容可能な滑沢剤及び流動助剤、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール４０００〜６０００、タルク粉末、微粉化シリカゲル、ラウリル硫酸マグネシウム等；薬学的に許容可能な甘味料及び着香料、例えば、アスパルテーム、シクラミン酸ナトリウム、サッカリンナトリウム、スクロース及び食用香料等を含み得る。
【００３８】
本発明の水和物は、水に溶けにくいエリスロマイシンとは異なるため、その固体剤形の溶解速度は製剤化プロセスによって有意に影響を受ける。エリスロマイシンの有機酸塩又は無機酸塩の水和物は水に溶けやすいため、それらの固体剤形は溶解性が良好であり、容易に吸収されて血液循環に入ることができ、バイオアベイラビリティが向上し、それらの抗菌効果の迅速な発現が促進される。
【００３９】
本発明に係るエリスロマイシン塩の水和物のプレミックスは、水和物と、動物が摂取可能な薬物又は飼料（トウモロコシ飼料を含む）、飼料添加剤（アミノ酸、ビタミン、香味エッセンスを含む）、結合剤とを混合することによって得ることができる。本発明に係るエリスロマイシン塩の水和物の粉薬又は可溶粉末は、他の薬学的に許容可能な充填剤、崩壊剤、湿潤剤及び結合剤を用いて従来の方法及び装置によって製造することができる。
【００４０】
本発明に係る坐剤及びゲルは、エリスロマイシン坐剤又は軟膏とは異なる。エリスロマイシンは水に溶けにくいため、通常は油溶性の賦形剤を添加するが、これは清浄化することが難しいことがある汚染を容易に引き起こすおそれがある。しかしながら、エリスロマイシン塩の水和物は水により可溶であるため、その坐剤及びゲルは放出性が良好であり、容易に吸収されて血液循環に入ることができ、それによりバイオアベイラビリティが向上し、抗菌効果の迅速な発現が促進される。油溶性の賦形剤が全く必要とされないため、汚染は通常引き起こされず、容易に清浄化することができる。
【００４１】
エリスロマイシン塩の水和物の坐剤はエリスロマイシン塩の水和物５％〜５０％及び坐剤基材５０％〜９５％から成る（ここで基材はエタノール、グリセロール、グリセロールゼラチン、ポリエチレングリコール２００〜８０００、ポロキサマー、半合成脂肪酸エステル、Ｃａｒｂｏｍｅｒ（９３１、９３４、９４０、９７４、ＡＡ−１、１３４２等）及びＴｗｅｅｎ ６０〜８０であり得る）。製造方法：活性成分と基材とを混合し、水浴中で加熱し、撹拌し、溶融し、均一に撹拌し、滑沢剤でコーティングした坐剤型に僅かに坐剤型からオーバーフローするまで迅速に注ぎ、冷却及び平滑化し、金型を取り外すことにより、坐剤を得る。
【００４２】
エリスロマイシン塩の水和物のゲルを製造する方法：エリスロマイシン塩の水和物（エリスロマイシン換算量で投入）と、基材５０％〜９５％（ここで基材はエタノール、グリセロール、トリエタノールアミン、グリセロールゼラチン、ポリエチレングリコール２００〜８０００、ポロキサマー、ポリビニルピロリジノン、半合成脂肪酸エステル、水溶性モノグリセリド、Ｃａｒｂｏｍｅｒ（９３１、９３４、９４０、９７４、ＡＡ−１、１３４２等）及びＴｗｅｅｎ ６０〜８０であり得る）とを均一に混合する。ゲルは薬学的に許容可能な防腐剤及び安定化剤を含んでもよい。製剤化の際、Ｃａｒｂｏｍｅｒを水に分散させることができ、次いでグリセロール及びポリエチレングリコール２００〜８０００を添加し、加熱し、撹拌及び混合し、規定量のラクトビオン酸エリスロマイシン水和物を添加し、撹拌し、薬学的に許容可能な無機塩基又は有機塩基を添加してｐＨを約５．０〜７．０に調整した後、体積が一杯になるまで水を添加する。混合物を均一に撹拌し、充填することにより、ゲルを得る。
【００４３】
凍結乾燥粉末注射剤を製造する方法：エリスロマイシンの有機酸塩の水和物（エリスロマイシン換算量）及び任意選択の薬学的に許容可能な凍結乾燥助剤又は賦形剤を注射用水に溶解させ、薬学的に許容可能な酸／塩基をｐＨが５．０〜７．５になるように添加し、必要であれば、活性炭０．００５％（Ｗ／Ｖ）〜０．５％（Ｗ／Ｖ）を添加し、１５分間〜４５分間撹拌し、濾過し、濾液に水を補充し、無菌条件下で濾過し、２５ｍｇ〜２５０ｍｇ／ボトル（活性成分換算）で充填し、凍結乾燥し、栓をすることにより、製品を得る。
【００４４】
エリスロマイシンの有機酸塩の水和物の小容量注射剤を製造する方法：エリスロマイシンの有機酸塩の水和物を、注射用水及び薬学的に許容可能な添加剤、例えば、薬学的に許容可能なｐＨ調節剤、薬学的に許容可能な酸化防止剤、不活性ガス等と混合した後、濾過し、濾液を滅菌することにより、ｐＨ５．０〜７．５の小容量注射剤を得る。
【００４５】
薬学的に許容可能なｐＨ調節剤は、薬学的に許容可能な無機酸又は有機酸、無機塩基又は有機塩基並びに一般的なルイス酸又はルイス塩基であり得、塩酸、リン酸、プロピオン酸、酢酸及び酢酸ナトリウム等の酢酸塩、乳酸及び薬学的に許容可能な乳酸塩、薬学的に許容可能なクエン酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸塩、酒石酸及びその薬学的に許容可能な塩、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸、コハク酸、カプロン酸、アジピン酸、フマル酸、マレイン酸、トリヒドロキシアミノメタン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、イソプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）１，３−プロパン−１，３−ジオール−アミン、ヘキサン−１，２−ジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジイソプロピルアミン及びその塩、ポリヒドロキシカルボン酸及びその塩、例えば、グルクロン酸、グルコン酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、トレオン酸、グルコヘプトン酸等、アミノ酸及びアミノ酸の塩から成る群から選択される１つ又は複数であり得る。
【００４６】
薬学的に許容可能な酸化防止剤及び安定剤は、スルフィン酸、亜硫酸塩、ヒドロ亜硫酸塩、ピロ亜硫酸塩、次亜硫酸塩、チオ硫酸塩、有機硫黄化合物、例えば、チオ尿素、グルタチオン、ジメルカプトプロパノール、チオグリコール酸及びその塩、チオ乳酸及びその塩、チオジプロピオン酸及びその塩等、フェノール化合物、例えば、没食子酸及びその塩、コーヒー酸、コーヒー酸塩、フェルラ酸、フェルラ酸塩、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−フェノール、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩、フェノール及び誘導体、サリチル酸及びその塩等；アミノ酸及びその塩；アスコルビン酸及びアスコルビン酸塩、イソアスコルビン酸及びイソアスコルビン酸塩、ニコチンアミド、酒石酸、硝酸塩、リン酸塩、薬学的に許容可能な酢酸塩、クエン酸塩、ＥＤＴＡ及びＥＤＴＡ塩、例えば、ＥＤＴＡ二ナトリウム、ＥＤＴＡ四ナトリウム等、Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエチル）グリシンのうちの１つ又は複数であり得る。
【００４７】
薬学的に許容可能な等張性調節剤は、グルコース、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、転化糖、マルトース、デキストラン、塩化ナトリウム、塩化カリウム、乳酸ナトリウムのうちの１つ又は複数であり得る。
【００４８】
パイロジェン及び細菌を除去する方法は、活性炭を０．００５％〜３％添加してパイロジェンを除去すること、微小孔フィルタを用いて細菌を除去すること及びオートクレーブを用いて細菌を死滅させること並びに限外濾過装置を用いて細菌及びパイロジェンを除去することを含み得る。限外濾過において、用いる限外濾過装置はプレート、ロール、チューブ、中空繊維又は丸いボックスの形態、好ましくはロール及び中空繊維の形態であり得る。相対分子量カットオフが５００００〜３０００００である濾過膜を用いて発熱物質及び細菌の殆どを除去した後、残留するパイロジェンを相対分子量カットオフが４０００〜６００００である限外濾過膜、好ましくは相対分子量カットオフが６０００〜３００００である限外濾過膜を用いて除去する。
【００４９】
乳酸エリスロマイシンの水和物は、品質の高いエリスロマイシン塩基若しくは他のエリスロマイシンの有機酸塩又はそれらの水和物の製造に用いることができ、チオシアン酸エリスロマイシンの水和物は、エリスロマイシン塩基若しくはエリスロマイシンオキシム若しくはエリスロマイシンＡオキシム又はそれらの塩の製造に用いることができる。エリスロマイシンオキシム又はその塩はさらに、マクロライド、例えば、ロキシスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、ジリスロマイシン、架橋エリスロマイシン、セスロマイシン等の中間体及び薬剤の合成に用いることができる。例えば、チオシアン酸エリスロマイシンの水和物、ヒドロキシアミン又は塩酸ヒドロキシアミン、水酸化ナトリウム若しくは炭酸水素アンモニウム若しくは他のルイス塩基又はそれらの水溶液、メタノール又はイソプロパノールを反応ボトルに添加し、約２０℃〜６０℃で６時間〜７２時間撹拌しながら反応させ、２０℃以下まで冷却し、濾過し、濾過ケーキをイソプロパノール又はアセトンに添加し、アンモニア又は炭酸ナトリウム又はＮａＯＨ溶液でｐＨが９．５〜１２になるように調整し、撹拌し、冷却して沈殿物を沈殿させ、これを濾過して取り出すことにより、エリスロマイシンオキシムを得る。
【００５０】
エリスロマイシン塩の水和物の抗菌活性は、臨床的に得られた細菌を培養し、薬理学的試験法（試験管二重希釈法）に従って測定することによって求めることができる。結果を以下の表９、表１０、表１１及び表１２に示す。
【００５１】
【表９】
【００５２】
【表１０】
【００５３】
【表１１】
【００５４】
【表１２】
【００５５】
本発明に係るエリスロマイシン塩の水和物の臨床適用
本発明のマクロライド誘導体であるエリスロマイシンの塩の水和物は、抗菌薬として広い抗菌活性スペクトルを有し、エリスロマイシンに対して感受性のある細菌、マイコプラズマ又はクラミジアによって引き起こされるヒト及び動物での感染症、例えば、Ａ．鼻咽腔の感染症：扁桃炎、咽頭炎、副鼻腔炎；Ｂ．下気道の感染症：急性気管支炎、慢性気管支炎の急性発症及び肺炎；Ｃ．皮膚及び軟組織の感染症：膿痂疹、丹毒、毛嚢炎、せつ及び創傷感染症；Ｄ．急性耳炎、マイコプラズマ肺炎、クラミジア・トラコマチスによって引き起こされる尿道炎及び子宮頸管炎；並びにＥ．レジオネラ感染症、トリ結核菌：マイコバクテリウム・アビウム）感染症、ピロリ菌（ヘリコバクター・ピロリ）感染症等を治療又は予防する薬剤において有用である。
【００５６】
概して、体重１０ｋｇ〜７０ｋｇの動物又はヒトに対して、筋肉内注射：２５ｍｇ〜５００ｍｇ（エリスロマイシン換算）；静脈内投与：本発明の注射剤２５ｍｇ〜５００ｍｇ（エリスロマイシン換算）を輸液用０．９％ ＮａＣｌ溶液又は５％グルコース溶液５０ｍｌ〜５００ｍｌに混合、静脈内注射、１日１回〜２回。
【００５７】
経口投与に関する用量及び用法（エリスロマイシン換算）：概して、体重１０ｋｇ〜７０ｋｇの動物又はヒトに対して、５０ｍｇ〜５００ｍｇ／日、６時間〜８時間に１回。
【００５８】
坐剤に関する用量及び用法（エリスロマイシン換算）：概して、５０ｍｇ〜５００ｍｇ／日。
【実施例】
【００５９】
以下に実施例を示して本発明をさらに説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
【００６０】
実施例１：ラクトビオン酸エリスロマイシン１１水和物の製造
三つ口フラスコにおいて、アセトン５０ｍｌ及びエリスロマイシン８ｇを添加し、撹拌し、ラクトビオン酸又はその水溶液を添加し、５℃〜３５℃で撹拌した。反応終了後、無水アセトンをゆっくりと添加し、混合物を約−３０℃〜５℃に冷却した。固体を沈殿させ、濾過して取り出した後、固体を無水アセトンで洗浄し、減圧下で濾過することにより、水に非常に溶けやすいオフホワイト色の結晶粉末を得た。ＨＰＬＣ：サンプルの主ピークの保持時間はエリスロマイシン対照に一致し、ここでエリスロマイシンの含有量は５６．７９％（５６．８８％）であった；融点：９５．１℃〜１１６．３℃（補正なし）、カール・フィッシャー法による含水量は１５．５３％（理論値：１５．３６％）であった、ＴＧ：２００℃までのプラットホームでの重量減少は約１５．５６％であった（図１参照）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０９２、７３４、３５８。元素分析：実測値：Ｃ ４５．７３、Ｈ ８．５４、Ｎ １．１５；理論値：Ｃ ４５．６１、Ｈ ８．６７、Ｎ １．０９。
【００６１】
実施例２：ラクトビオン酸エリスロマイシン６水和物の製造
三つ口フラスコにおいて、アセトン５０ｍｌ及びエリスロマイシン１０ｇを添加し、等モルのラクトビオン酸又はそのアセトン−水溶液を撹拌しながら１０℃〜４０℃で添加し、０．２時間〜４時間反応させた。反応終了後、１倍量〜８倍量の無水アセトンをゆっくりと添加した。混合物を−４５℃〜−１０℃の温度に冷却し、濾過し、得られた固体をアセトンで洗浄し、減圧下で濾過し、約８０℃で乾燥させることにより、水に非常に溶けやすいオフホワイト色の粉末を得た。ＨＰＬＣ：サンプルの主ピークの保持時間はエリスロマイシン対照に一致し、ここでエリスロマイシンの含有量は６１．９１％（理論値：６２．０８％）であった；融点：１３２．６℃〜１３７．７℃（補正なし）；含水量（カール・フィッシャー法による）：９．１６％、ＴＧ：２００℃までのプラットホームでの重量減少は約９．０９％（理論値：９．０１％）であった（図２参照）、ＭＳ（ＥＳＩ、ＦＡＢ）ｍ／ｚ：１０９２、１０９１、７３４、７３３、３５８、３５７；元素分析：実測値：Ｃ ４９．１１、Ｈ ８．５５、Ｎ １．２１；計算値：Ｃ ４９．０３、Ｈ ８．４８、Ｎ １．１７。得られたサンプルを水に溶解させ、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液を添加して沈殿物を生成し、沈殿物を濾過して取り出し、水で洗浄し、水−エタノールから再結晶化したところ、生成物は比旋光度及びＭＳデータの点で原料エリスロマイシンに一致した。
【００６２】
実施例３：ラクトビオン酸エリスロマイシン３水和物の製造
ラクトビオン酸及びエリスロマイシン１０ｇを１：１のモル比で反応ボトルに添加し、水を添加し、撹拌し、温度を５℃〜４０℃に維持しながら溶解させた。反応終了後、得られた混合物１ｍｌを各２０ｍｌボトルに充填し、−５０℃に０．５時間〜６時間冷却した。冷却器温度を−５５℃に冷却し、真空引きした後、温度を棚板によって約−１６℃に徐々に上昇させた。混合物を約−１６℃に約２８時間保持し、温度をさらに約３０℃に上昇させ、約１０時間保持することにより、オフホワイト色の粉末を収率９９％で得た。得られたサンプルは水に非常に溶けやすかった。ＨＰＬＣ：サンプルの主ピークの保持時間はエリスロマイシン対照に一致した；融点：１３７．２℃〜１３８．７℃（補正なし）；カール・フィッシャー法による含水量は４．６７％（理論値：４．７２％）であり、ＴＧ−ＤＴＡ：２００℃までの重量減少は約４．３９％であり、これは３個の結晶水を含有するサンプルの誤差範囲内であった（図４参照）、ＭＳ（ＥＳＩ、ＦＡＢ）ｍ／ｚ：１０９２、１０９１、７３４、７３３、３５８、３５７。得られたサンプルを水に溶解させ、炭酸ナトリウム溶液を添加して沈殿物を生成し、沈殿物を水で洗浄し、水−エタノールから再結晶化したところ、生成物は比旋光度及びＭＳデータの点で原料エリスロマイシンに一致した。元素分析：実測値：Ｃ ５１．２１％、Ｈ ８．４３％、Ｎ １．１７％；計算値：Ｃ ５１．３４％、Ｈ ８．３５％、Ｎ １．２２％。
【００６３】
実施例４：ラクトビオン酸エリスロマイシン５水和物の製造
三つ口フラスコにおいて、無水アセトン５０ｍｌ及びエリスロマイシン１２ｇを添加し、溶解させた後、エリスロマイシンと等モルのラクトビオン酸水溶液を添加し、１０℃〜６０℃で撹拌を継続した。反応終了後、無水アセトン６０ｍｌ〜４００ｍｌをゆっくりと添加した。混合物を−４５℃〜−１０℃の間の温度に冷却した。濾過後、得られた固体をアセトン又はクロロホルムで洗浄し、減圧下で濾過し、８０℃の真空下で約４時間〜１０時間乾燥させることにより、水に非常に溶けやすいオフホワイト色の結晶粉末を得た。ＨＰＬＣ分析：サンプルの主ピークの保持時間はエリスロマイシン対照に一致し、ここでエリスロマイシンの含有量は６１．７８％（理論値：６２．０８％）であった；融点：１４２．２℃〜１４５．９℃（補正なし）、カール・フィッシャー法による含水量は７．６８％（理論値：７．６２％）であり、ＴＧ−ＤＴＡ：２００℃までの重量減少は約７．６２％であり、これは５個の結晶水を有するサンプルの誤差範囲であった（図３参照）、ＭＳ（ＥＳＩ、ＦＡＢ）ｍ／ｚ：１０９２、１０９１、７３４、７３３、３５８、３５７；元素分析：実測値：Ｃ ４９．６６、Ｈ ８．５７、Ｎ １．１２；計算値：Ｃ ４９．７８、Ｈ ８．４４、Ｎ １．１８。得られたサンプルを炭酸ナトリウム溶液に添加して沈殿物を生成し、沈殿物を水で洗浄し、水−エタノールから再結晶化したところ、生成物は比旋光度及びＭＳデータの点で原料エリスロマイシンに一致した。
【００６４】
実施例５：ラクトビオン酸エリスロマイシン３．５水和物の製造
三つ口フラスコにおいて、エリスロマイシン１２ｇを添加し、アセトンを添加して溶解させた後、エリスロマイシンと等モルのラクトビオン酸水溶液を添加し、０℃〜３０℃で撹拌を継続した。反応終了後、無水アセトン６０ｍｌ〜４００ｍｌをゆっくりと添加した。混合物を−４５℃〜−１０℃の間の温度に冷却した。濾過後、得られた固体をアセトン又はクロロホルムで洗浄し、減圧下で濾過し、１００℃の真空下で約４時間乾燥させることにより、水に非常に溶けやすいオフホワイト色の結晶粉末を得た。ＨＰＬＣ分析：サンプルの主ピークの保持時間はエリスロマイシン対照に一致し、ここでエリスロマイシンの含有量は６３．０７％（理論値：６３．５３％）であった；融点：１５９．０℃〜１６１．２℃（補正なし）、カール・フィッシャー法によって測定した含水量は５．６２％（理論値：５．４６％）であり、ＴＧ−ＤＴＡ：２００℃までの重量減少は約５．３６％であり、これは３．５個の結晶水を有するサンプルの誤差範囲内であった、ＭＳ（ＥＳＩ、ＦＡＢ）ｍ／ｚ：１０９２、１０９１、７３４、７３３、３５８、３５７；元素分析：実測値：Ｃ ５０．８２、Ｈ ８．５２、Ｎ １．１３；計算値：Ｃ ５０．９４、Ｈ ８．３８、Ｎ １．２１。得られたサンプルを炭酸水素ナトリウム溶液に添加して沈殿物を生成させ、沈殿物を水で洗浄し、水−エタノールから再結晶化したところ、生成物はＭＳデータの点で原料エリスロマイシンに一致した。
【００６５】
実施例６：チオシアン酸エリスロマイシン３水和物の製造
三つ口フラスコにおいて、水５０ｍｌ及びエリスロマイシン１０ｇを添加し、撹拌した後、エリスロマイシンと等モルの２Ｍ乳酸水溶液を添加し、５℃〜４０℃で撹拌した。反応終了後、混合物を濾過し、エリスロマイシンに対するモル比が１：１〜１．２の１０％チオシアン酸ナトリウム溶液を滴下により添加し、−１５℃〜１０℃の間の温度に冷却し、得られた固体を水で洗浄し、減圧下で濾過し、室温で４８時間乾燥させることにより、オフホワイト色の結晶粉末を得た。ＨＰＬＣ分析：サンプルの主ピークの保持時間はエリスロマイシン対照に一致し、ここでエリスロマイシンの含有量は８６．６１％（理論値：８６．６５％）であった；融点：１６１．９℃〜１６５．１℃（補正なし）、カール・フィッシャー法によって測定した含水量は６．４２％（理論値：６．３８％）であり、サーモグラムＴＧ−ＤＴＡ：１４０℃までの重量減少は約６．３９％であり、これは３個の結晶水を有するサンプルの誤差範囲内であった（図５参照）、ＭＳ（ＥＳＩ、ＦＡＢ）ｍ／ｚ：７９３、７９２、７３４、７３３、５９、５８。元素分析：実測値：Ｃ ５３．９５、Ｈ ８．８８、Ｎ ３．３９、Ｓ ３．７０；計算値：Ｃ ５３．８８、Ｈ ８．８１、Ｎ ３．３１、Ｓ ３．７９。
【００６６】
実施例７：チオシアン酸エリスロマイシン２水和物の製造
三つ口フラスコにおいて、エリスロマイシン１２ｇを酢酸ブチル又はアセトンに溶解させ、２Ｍ酢酸水溶液及び１０％チオシアン酸ナトリウム溶液（エリスロマイシンに対するモル比１：１：１〜１．２）を添加し、１５℃〜６０℃で撹拌を継続した。反応終了後、混合物に水を添加し、−２５℃〜１０℃の間の温度に冷却し、濾過し、得られた固体を水で洗浄し、減圧下で濾過し、６０℃で約４時間乾燥させることにより、オフホワイト色の結晶粉末を得た。ＨＰＬＣ分析：サンプルの主ピークの保持時間はエリスロマイシン対照に一致し、ここでエリスロマイシンの含有量は８８．４６％（理論値：８８．５４％）であった；融点：１６５．８℃〜１６９．８℃（補正なし）、カール・フィッシャー法による含水量は４．６２％（理論値：４．３５％）であり、ＴＧ−ＤＴＧ：１４０℃までの重量減少は約４．５１％であり、これは２個の結晶水を有するサンプルの誤差範囲内であった（図６参照）、ＭＳ（ＥＳＩ、ＦＡＢ）ｍ／ｚ：７９３、７９２、７３４、７３３、５９、５８。元素分析：実測値：Ｃ ５４．９３、Ｈ ８．８７、Ｎ ３．２９、Ｓ ３．７６；計算値：Ｃ ５５．０５、Ｈ ８．７５、Ｎ ３．３８、Ｓ ３．８７。得られた２個の結晶水を有するサンプルを炭酸ナトリウム溶液に添加して沈殿物を生成し、沈殿物を水で洗浄し、水−エタノールから再結晶化したところ、生成物は比旋光度及びＭＳデータの点で原料エリスロマイシンに一致した。
【００６７】
実施例８：チオシアン酸エリスロマイシン１．５水和物の製造
三つ口フラスコにおいて、エリスロマイシン０．０２ｍｏｌ及び水２０ｍｌを添加し、懸濁させ、撹拌しながら０℃〜３０℃で２Ｍ酢酸水溶液を添加して懸濁液を透明にした。混合物を濾過し、撹拌しながら濾液に２Ｍチオシアン酸ナトリウム又はチオシアン酸アンモニウム溶液（エリスロマイシンに対するモル比１〜１．２）を滴下によりゆっくりと添加し、−１０℃〜１０℃の間の温度に冷却し、濾過し、得られた固体を水で洗浄し、減圧下で濾過した。得られた固体をメタノールに溶解させ、水６０ｍｌを添加し、完全に結晶化及び沈殿するまで−１５℃〜１０℃の間の温度に冷却し、６０℃の真空下で約３時間乾燥させることにより、オフホワイト色の結晶粉末を得た。ＨＰＬＣ分析：サンプルの主ピークの保持時間はエリスロマイシン対照に一致し、ここでエリスロマイシンの含有量は８９．６６％（理論値：８９．５１％）であった；融点：１６２．４℃〜１６５．７℃（補正なし）、カール・フィッシャー法による含水量は３．４７％（理論値：３．３０％）であり、ＴＧ−ＤＴＡ：１２５℃までの重量減少は約３．４５％であり、これは１．５個の結晶水を有するサンプルの誤差範囲であった（図７参照）、ＭＳ（ＥＳＩ、ＦＡＢ）ｍ／ｚ：７９３、７９２、７３４、７３３、５９、５８。ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ-1）３４００〜３６００（ｂ、ｓ）、９７８（ｓ）、２８７９（ｓ）、２０４６（ｓ）、１６８１（ｓ）、１４６７（ｓ）、１３８０（ｓ）、１１７５（ｓ）、１０９５（ｓ）；元素分析：実測値：Ｃ ５５．５８、Ｈ ８．８２、Ｎ ３．３５、Ｓ ３．８４；計算値：Ｃ ５５．６６、Ｈ ８．７３、Ｎ ３．４２、Ｓ ３．９１。
【００６８】
実施例９：ラクトビオン酸エリスロマイシン６水和物の製造
２０％ラクトビオン酸溶液を或るモル比でエリスロマイシン及び水を含有する反応容器に滴下により添加し、混合物を撹拌し、温度を−２℃〜１０℃の間に制御した。ｐＨを６．４〜７に制御しながら０．５時間〜４時間反応させ、活性炭で脱色するか又は限外濾過膜によって濾過し、入口温度１０３℃〜１１５℃、出口温度７８℃〜８８℃及び噴霧圧１．１ｋｇ／ｃｍ2〜１．３ｋｇ／ｃｍ2で噴霧乾燥させることにより、ラクトビオン酸エリスロマイシン６水和物を得た。
【００６９】
実施例１０：ラクトビオン酸エリスロマイシン３．５水和物の製造
２０％ラクトビオン酸溶液を或るモル比でエリスロマイシン２０ｋｇ、水１００Ｌ及びアセトン１０Ｌを含有する反応容器に滴下により添加した。温度を０℃〜１０℃に制御しながら混合物を撹拌し、ｐＨを６．４〜７に制御しながら１時間〜８時間反応させ、活性炭で脱色するか又は限外濾過膜によって濾過し、入口温度１０８℃〜１２０℃、出口温度８０℃〜９０℃及び噴霧圧１．２ｋｇ／ｃｍ2〜１．５ｋｇ／ｃｍ2で噴霧乾燥させることにより、ラクトビオン酸エリスロマイシン５水和物を得た；融点：１３９．６℃〜１４３．７℃（補正なし）、ＨＰＬＣ分析：サンプルの主ピークの保持時間はエリスロマイシン対照に一致した；力価：６２６ｕ／ｍｇ、ｐＨ＝７．０、カール・フィッシャー法による含水量は７．７２％（理論値：７．６２％）であり、ＴＧ−ＤＴＡスペクトル：１９８℃までの重量減少は約７．８５６％であり、これは５個の結晶水を有するサンプルの誤差範囲内であった（図３参照）、ＭＳ（ＥＳＩ、ＦＡＢ）ｍ／ｚ：１０９２、１０９１、７３４、７３３、３５８、３５７；サンプルを約１００℃で約４時間乾燥させることにより、ラクトビオン酸エリスロマイシン３．５水和物を得た。得られたサンプルを水に溶解させ、飽和炭酸ナトリウム溶液を添加して沈殿物を生成し、沈殿物を水で洗浄し、水−エタノールから再結晶化したところ、生成物はＭＳデータの点で原料エリスロマイシンに一致した。
【００７０】
実施例１１：ラクトビオン酸エリスロマイシン水和物の凍結乾燥粉末の製造
ラクトビオン酸エリスロマイシン水和物２０Ｋｇ（エリスロマイシン換算）にキシリトール０Ｋｇ〜５Ｋｇ及び新鮮な注射用水７００Ｌ〜１０００Ｌを添加し、混合物を撹拌し、溶解させた。ｐＨ値を測定し、ｐＨが５．０〜７．０であった場合には、何も調節する必要はなく、ｐＨがこの範囲外であった場合には、１Ｍ ＮａＨ2ＰＯ4及び１Ｍ Ｎａ2ＨＰＯ4をｐＨが５．０〜７．０になるように添加した。混合物に活性炭を０．０１％（Ｗ／Ｖ）〜０．５％（Ｗ／Ｖ）添加し、１５分間〜４５分間撹拌し、濾過し、８００Ｌ〜１２００Ｌになるように水を補充し、０．２２μｍの微小孔濾過膜又は相対分子量カットオフが１０００〜８０００である限外濾過膜で濾過し、６２．５ｍｇ／ボトル又は１２５ｍｇ／ボトル（エリスロマイシン換算）で充填し、凍結乾燥し、栓をすることにより、製品を得た。
【００７１】
実施例１２：ラクトビオン酸エリスロマイシン水和物の注射剤の製造
無菌ラクトビオン酸エリスロマイシン水和物又はクエン酸エリスロマイシン水和物又はリン酸エリスロマイシン水和物２５Ｋｇ（エリスロマイシン換算）を秤量し、無菌充填プロセスによって１２５ｍｇ／ボトル又は２５０ｍｇ／ボトル又は５００ｍｇ／ボトル（エリスロマイシン換算）で充填した。ボトルに栓をし、アルミニウムキャップで蓋をすることにより、製品を得た。
【００７２】
実施例１３：チオシアン酸エリスロマイシン水和物錠剤の製造
チオシアン酸エリスロマイシン２水和物又はラクトビオン酸エリスロマイシン３水和物の錠剤（２５０ｍｇ／錠剤、エリスロマイシン換算）
処方：
チオシアン酸エリスロマイシン２水和物
又はラクトビオン酸エリスロマイシン３水和物 ２５０ｇ（エリスロマイシン換算）
微結晶セルロース ２００ｇ
カルボキシメチルデンプンナトリウム ２０ｇ
アスパルテーム ２ｇ
ポリビニルピロリジノン、５％ 適量
ステアリン酸マグネシウム ２ｇ
【００７３】
チオシアン酸エリスロマイシン２水和物又はラクトビオン酸エリスロマイシン３水和物微結晶セルロース、カルボキシメチルデンプンナトリウム及びアスパルテームを１００メッシュの篩に通し、５％ポリビニルピロリジノンで加工処理することにより、軟材料を得た。この材料を１８メッシュ〜２４メッシュの篩に通して顆粒を形成した。顆粒を乾燥させ、１４メッシュ〜２０メッシュの篩に通し、仕上げ加工し、微粉化シリカゲル及びステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、錠剤化した。
【００７４】
実施例１４：ラクトビオン酸エリスロマイシン３水和物カプセルの製造
処方：
ラクトビオン酸エリスロマイシン３水和物 １２５ｇ（エリスロマイシン換算）
微結晶セルロース １００ｇ
ラクトース ２０ｇ
糊化デンプン、１０％ 適量
ステアリン酸マグネシウム ２ｇ
【００７５】
ラクトビオン酸エリスロマイシン３水和物、微結晶セルロース及びラクトースを１００メッシュの篩に通し、１０％糊化デンプンで加工処理することにより、軟材料を形成した。この材料を１８メッシュ〜２４メッシュの篩に通して顆粒を形成した。顆粒を乾燥させ、１４メッシュ〜２０メッシュの篩に通し、仕上げ加工し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、カプセルに充填した（１２５ｍｇ／カプセル、エリスロマイシン換算）。
【００７６】
実施例１５：エリスロマイシン塩水和物顆粒の製造
ラクトビオン酸エリスロマイシン水和物又は乳酸エリスロマイシン水和物又はニコチン酸エリスロマイシン水和物又はクエン酸エリスロマイシン水和物又はチオシアン酸エリスロマイシン水和物（１２５ｍｇ／包、エリスロマイシン換算）等の顆粒は以下のように製造する。
処方：
エリスロマイシンの有機酸塩の水和物 １２５ｇ（エリスロマイシン換算）
マンニトール １００ｇ
ラクトース ２０ｇ
シクラミン酸ナトリウム ２ｇ
固体食用香料 １ｇ
ポリビニルピロリジノン、５％ 適量
【００７７】
エリスロマイシンの有機酸塩の水和物、マンニトール、ラクトース、シクラミン酸ナトリウム及び固体食用香料を１００メッシュの篩に通し、５％ポリビニルピロリジノンで加工処理することにより、軟材料を形成した。この材料を１８メッシュ〜２４メッシュの篩に通し、６０℃未満の温度で乾燥させ、１４メッシュ〜２０メッシュの篩に通し、仕上げ加工し、充填した。
【００７８】
実施例１６：エリスロマイシン塩水和物坐剤の製造
ラクトビオン酸エリスロマイシン水和物又は乳酸エリスロマイシン水和物又はニコチン酸エリスロマイシン水和物又はクエン酸エリスロマイシン水和物又はチオシアン酸エリスロマイシン水和物等の坐剤は以下のように製造する。
処方：
エリスロマイシンの有機酸塩の水和物 ２５ｇ（エリスロマイシン換算、坐剤１００個分）
ポリエチレングリコール４０００ ８０ｇ
プロピレングリコール ６０ｍｌ
ポロキサマー ８０ｇ
水 １００ｍｌ
【００７９】
グリセロール、ポリエチレングリコール４０００、ポロキサマー及びプロピレングリコールを混合した。混合物を水浴中で加熱し、撹拌して融解させ、エリスロマイシンの有機酸塩の水和物を添加し、均一に撹拌し、滑沢剤で予めコーティングした坐剤型に僅かに坐剤型からオーバーフローするまで迅速に注ぎ、冷却後平滑化し、型を取り外すことにより、製品を得た。
【００８０】
実施例１７：ラクトビオン酸エリスロマイシン水和物ゲルの製造
処方：
ラクトビオン酸エリスロマイシン水和物 ２５ｇ（エリスロマイシン換算）
ポリエチレングリコール６０００ ５０ｇ
ポリエチレングリコール４００ １０ｇ
グリセロール ５ｍｌ
Ｃａｒｂｏｍｅｒ ９３４ ８ｇ
Ｃａｒｂｏｍｅｒ １３４２ ２ｇ
水 ４００ｍｌ〜５００ｍｌ
【００８１】
Ｃａｒｂｏｍｅｒ １３４２及びＣａｒｂｏｍｅｒ ９３４を水に別個に分散させ、グリセロール、ポリエチレングリコール６０００及びポリエチレングリコール４００を添加し、撹拌及び混合し、ラクトビオン酸エリスロマイシン水和物を添加し、加熱し、均一に撹拌し、Ｎａ2ＨＰＯ4及びＮａＨ2ＰＯ4溶液を添加してｐＨを約５．０〜７．０に調整し、充填することにより、製品（２５０ｍｇ／用量、エリスロマイシン換算）を得た。
【００８２】
実施例１８：チオシアン酸エリスロマイシンＡオキシム及びエリスロマイシンオキシムの製造
無水メタノール２０ｍｌ及び塩酸ヒドロキシアミン９ｇを室温で２５０ｍｌ容の三つ口フラスコに添加した。混合物を撹拌しながら炭酸水素アンモニウム７．８ｇを数回に分けてゆっくりと添加し、チオシアン酸エリスロマイシンＡ水和物２０ｇ（無水物換算）を添加し、温度を４０℃〜８０℃、ｐＨを６〜７に保持し、１０時間〜４０時間反応させ、−１０℃〜１０℃に冷却し、濾過し、得られた濾過ケーキに氷水４０ｍｌ〜６０ｍｌを２回添加し、オーブンで乾燥させることにより、生成物１６ｇを得た（融点：１６０℃（分解））。イソプロパノール１５ｇ及びチオシアン酸エリスロマイシンＡオキシム８ｇを室温で１００ｍｌ容の三つ口フラスコに添加した。温度を４０℃〜７０℃に保持しながら混合物を撹拌し、アンモニアを滴下により添加してｐＨを９．５〜１２に保持し、３０分間〜９０分間撹拌し、水を５０ｍｌ添加し、０℃〜１５℃に冷却し、０．５時間〜１時間撹拌し、濾過し、乾燥させることにより、生成物６．２ｇを得た（収率８３％、エリスロマイシンＡ（Ｅ）オキシム含有量９２％、融点：１５４℃〜１５７℃）。
【００８３】
実施例１９：本発明のエリスロマイシン塩水和物の熱重量分析
方法及び条件：Setaram Company製のＳｅｔｓｙｓ １６、昇温速度：１０Ｋ／分、Ｎ2流速：５０ｍｌ／分、室温〜約４００℃、サンプル量約５ｍｇ。
【００８４】
実施例２０：本発明のエリスロマイシン塩水和物の含水量の測定
測定方法：中国薬局方２００５年版（ＣＰ２００５）に従い、カール・フィッシャー法によって含水量を測定した。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬技術分野、具体的にはマクロライド誘導体であるエリスロマイシンの塩の水和物、その製造方法及び使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来技術においては、ラクトビオン酸エリスロマイシン［Ｃ37Ｈ67ＮＯ13・Ｃ12Ｈ22Ｏ12、ＣＡＳ番号：３８４７−２９−８］及びチオシアン酸エリスロマイシンＣ37Ｈ67ＮＯ13・ＨＣＮＳ（ＣＡＳ番号：７７０４−６７−８）等並びにそれらの使用しか報告されておらず、現在のところ、マクロライド誘導体であるエリスロマイシンの塩の水和物及びその製造方法を開示する文献は全く発表されていない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００３】
第一の態様において、本発明は、分子式がＣ37Ｈ67ＮＯ13・Ａ・ｎＨ2Ｏ（式中、ｎ＝１．０〜１１．０、例えば、ｎは１、１．５、２、２．５、３、４、４．５、５、５．５、６、６．２、７、８、１０、１１であり、Ａは薬学的に許容可能な酸である）であることを特徴とする、エリスロマイシン塩の水和物に関する。
【０００４】
第二の態様において、本発明は、本発明に係るエリスロマイシン塩の水和物と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物に関する。
【０００５】
第三の態様において、本発明は、本発明に係るエリスロマイシン塩の水和物を製造する方法に関する。
【０００６】
第四の態様において、本発明は、薬剤の製造における本発明に係るエリスロマイシン塩の水和物の使用、又は本発明に係るエリスロマイシン塩の水和物を用いてエリスロマイシンに対して感受性のある細菌、マイコプラズマ若しくはクラミジアによって引き起こされる疾患を治療する方法に関する。
【０００７】
第一の態様に係る一実施の形態において、本発明は、分子式がＣ37Ｈ67ＮＯ13・Ａ・ｎＨ2Ｏ、ｎ＝１．０〜１１．０（式中、Ａは薬学的に許容可能な酸である）であるエリスロマイシン塩の水和物であって、薬学的に許容可能な酸がラクトビオン酸、チオシアン酸、マレイン酸、フマル酸、チオシアン酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ニコチン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸（光学活性酒石酸及びラセミ酒石酸を含む）、（Ｌ−アスパラギン酸、Ｄ−アスパラギン酸、ＤＬ−アスパラギン酸を含む）、グルタミン酸（Ｌ−グルタミン酸、Ｄ−グルタミン酸、ＤＬ−グルタミン酸を含む）又はリン酸である、エリスロマイシン塩の水和物を提供する。
【０００８】
第一の態様に係る別の実施の形態において、本発明は、ラクトビオン酸エリスロマイシン１１水和物である、エリスロマイシン塩の水和物を提供する。
【０００９】
第一の態様に係る別の実施の形態において、本発明は、ラクトビオン酸エリスロマイシン６水和物である、エリスロマイシン塩の水和物を提供する。
【００１０】
第一の態様に係る別の実施の形態において、本発明は、ラクトビオン酸エリスロマイシン５水和物である、エリスロマイシン塩の水和物を提供する。
【００１１】
第一の態様に係る別の実施の形態において、本発明は、ラクトビオン酸エリスロマイシン３．５水和物である、エリスロマイシン塩の水和物を提供する。
【００１２】
第一の態様に係る別の実施の形態において、本発明は、ラクトビオン酸エリスロマイシン３水和物である、エリスロマイシン塩の水和物を提供する。
【００１３】
第一の態様に係る別の実施の形態において、本発明は、チオシアン酸エリスロマイシン３水和物である、エリスロマイシン塩の水和物を提供する。
【００１４】
第一の態様に係る別の実施の形態において、本発明は、チオシアン酸エリスロマイシン２水和物である、エリスロマイシン塩の水和物を提供する。
【００１５】
第一の態様に係る別の実施の形態において、本発明は、チオシアン酸エリスロマイシン１．５水和物である、エリスロマイシン塩の水和物を提供する。
【００１６】
第一の態様に係る別の実施の形態において、本発明は、リン酸エリスロマイシン２．５水和物である、エリスロマイシン塩の水和物を提供する。
【００１７】
本発明に係るエリスロマイシン塩の水和物は種々の結晶形態で存在し得るが、いずれの場合においても、特徴的に、本発明の水和物が高温で脱水されると、そのサーモグラム（ＴＧ−ＤＴＡ／ＤＳＣ）は明らかな吸熱ピークを示し、その吸湿性は概して無水物よりも低い。水和物の中には、安定に保存することができ、固形製剤の製造又は生産及び製剤の無菌充填に都合がよいという利点を有するものもある。
【００１８】
カール・フィッシャー法によって測定される含水量の結果は熱重量分析による結果に一致する。熱重量分析の結果から以下の水和物が実証される：ラクトビオン酸エリスロマイシンの結晶３水和物、４水和物、５水和物、６水和物、１１水和物（Ｃ38Ｈ69ＮＯ13・Ｃ12Ｈ22Ｏ12・３Ｈ2Ｏ、Ｃ38Ｈ69ＮＯ13・Ｃ12Ｈ22Ｏ12・４Ｈ2Ｏ、Ｃ38Ｈ69ＮＯ13・Ｃ12Ｈ22Ｏ12・５Ｈ2Ｏ、Ｃ38Ｈ69ＮＯ13・Ｃ12Ｈ22Ｏ12・６Ｈ2Ｏ、Ｃ38Ｈ69ＮＯ13・Ｃ12Ｈ22Ｏ12・１１Ｈ2Ｏ）並びにチオシアン酸エリスロマイシンの結晶水和物（１．５水和物、２水和物、２．５水和物、３水和物）及び（Ｃ38Ｈ69ＮＯ13・Ｈ3ＰＯ4・２．５Ｈ2Ｏ）を含むリン酸エリスロマイシン水和物。
【００１９】
第二の態様に係る一実施の形態において、本発明は、本発明に係るエリスロマイシン塩の水和物と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物を提供する。
【００２０】
本発明に係るエリスロマイシン塩の水和物を含む医薬組成物又は薬剤は製剤化して、凍結乾燥粉末注射剤、無菌充填粉末注射剤、小容量注射剤、腸内投与用剤形、経皮投与用軟膏及びゲル、発泡錠又は膣内若しくは直腸投与用坐剤にすることができる。
【００２１】
第三の態様に係る一実施の形態において、本発明は、本発明に係るエリスロマイシン塩の水和物を製造する方法であって、
方法Ａ：反応容器において、クロロホルム、Ｃ3〜Ｃ6ケトン、Ｃ2〜Ｃ6エステル、水及びＣ1〜Ｃ5アルコール若しくはそれらの混合物のうちの１つを溶媒として用い、エリスロマイシンを添加し、撹拌し、有機酸を添加し、次いで反応終了後にＣ3〜Ｃ6ケトン、クロロホルム、Ｃ1〜Ｃ5アルコール、Ｃ2〜Ｃ6エーテル、Ｃ2〜Ｃ6エステル及びベンゼンのうちの１つ若しくは複数を添加し、冷却し、濾過し、得られた固体を有機溶媒であるＣ1〜Ｃ5アルコール、Ｃ3〜Ｃ6ケトン、Ｃ2〜Ｃ6エーテル及びクロロホルムのうちの１つ若しくは複数で洗浄し、減圧下で濾過し、乾燥させることにより、エリスロマイシン塩の水和物を得ること；又は
方法Ｂ：薬学的に許容可能な酸の溶液を所望のモル比でエリスロマイシン及び水、Ｃ1〜Ｃ5アルコール及びＣ3〜Ｃ6ケトンのうちの１つ若しくは複数を溶媒として含有する反応容器に添加し、撹拌し、−１０℃〜３０℃の間の温度に０．５時間〜２４時間維持し、活性炭で脱色するか若しくは限外濾過膜で濾過し、−７０℃〜−３０℃の間の温度に冷却し、真空下で乾燥させることにより、エリスロマイシン塩の水和物を得ること；又は
方法Ｃ：薬学的に許容可能な酸若しくはその溶液を所望のモル比でエリスロマイシン及び水を含有する反応容器に添加し、撹拌し、−５℃〜２０℃の間の温度に０．５時間〜２４時間維持し、活性炭で脱色するか若しくは限外濾過膜で濾過し、噴霧乾燥させることにより、エリスロマイシン塩の水和物を得ること、
を含む、方法を提供する。
【００２２】
第四の態様に係る一実施の形態において、本発明は、薬剤の製造における本発明に係るエリスロマイシン塩の水和物の使用であって、薬剤が、エリスロマイシンに対して感受性のある細菌、マイコプラズマ又はクラミジアによって引き起こされるヒト又は動物での感染症の治療において有用である、使用を提供する。
【００２３】
第四の態様に係る別の実施の形態において、本発明は、本発明に係るエリスロマイシン塩の水和物を用いてエリスロマイシンに対して感受性のある細菌、マイコプラズマ又はクラミジアによって引き起こされるヒト又は動物での感染症を治療する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】ラクトビオン酸エリスロマイシン１１水和物のサーモグラムを示す図である。
【図２】ラクトビオン酸エリスロマイシン６水和物のサーモグラムを示す図である。
【図３】ラクトビオン酸エリスロマイシン５水和物のサーモグラムを示す図である。
【図４】ラクトビオン酸エリスロマイシン３水和物のサーモグラムを示す図である。
【図５】チオシアン酸エリスロマイシン３水和物のサーモグラムを示す図である。
【図６】チオシアン酸エリスロマイシン２水和物のサーモグラムを示す図である。
【図７】チオシアン酸エリスロマイシン１．５水和物のサーモグラムを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明者らは検討により、本発明に係るエリスロマイシン塩の水和物が驚くべき技術的効果を有することを見い出した。具体的には、本発明に係るエリスロマイシン塩の水和物は、対応する無水物よりも吸湿性（湿分吸収性）が概して低く、通常安定である。例えば、水に溶けにくいエリスロマイシン及び吸湿性のより高いラクトビオン酸エリスロマイシン無水物とは異なり、結晶水を有するラクトビオン酸エリスロマイシン等は水に可溶であり、室温で保存する際の安定性が良好であり、溶けやすく吸収性である製剤の製造に都合がよく、かつ保存及び輸送に都合がよい。さらに、無水物は吸湿する可能性があるため、付着しないように空気を遮断して取り扱わなければならない一方で、水和物は流動性が良好であるため、製剤の加工が向上し、医薬製剤の製造が容易になる。
【００２６】
本発明に係るエリスロマイシン塩の水和物は安定に保存することができる。上記水和物のサンプルをバイアルに封入し、加速安定性試験を３０℃で行い、ＨＰＬＣ法によって含有量及び関連物質の変化を測定した（Ｃ１８逆相カラム、移動相として０．０１Ｍ ＫＨ2ＰＯ4−アセトニトリル（６０：４０）、検出波長：２１５ｎｍ、カラム温度：３５℃、流速：１．０ｍｌ／分）（種々のエリスロマイシン塩の水和物、例えば、チオシアン酸エリスロマイシンの結晶水和物等に対し、移動相のｐＨを調整することができ、ＫＨ2ＰＯ4をＮａＨ2ＰＯ4に変えることができ、検出波長を２１０ｎｍに変えることができ、カラム温度を分析及び測定のために３５℃〜５５℃、例えば、５０℃等に設定することができる）。驚くべきことに、本発明に係るエリスロマイシンの有機酸塩の水和物の含有量及び関連物質は有意な変化を全く示さない。中国薬局方ＣＰ２００５に従って、エリスロマイシン塩の水和物のサンプル５ｇを２５℃及び相対湿度７５％での吸湿性試験で試験したところ、驚くべきことに、本発明の有機酸塩の水和物は、吸湿によって引き起こされる重量増加の割合が比較的小さいことが分かった。エリスロマイシン塩の無水物と比較して、本発明に係るエリスロマイシン塩の水和物は吸湿性がより低く、すなわち、吸湿安定性がより良好であるため、その包装及び保存が容易であり、すなわち、無水物に比べて保存により有利な安定形態である。結果を以下の表に示す。
【００２７】
【表１】
【００２８】
【表２】
【００２９】
【表３】
【００３０】
【表４】
【００３１】
【表５】
【００３２】
【表６】
【００３３】
【表７】
【００３４】
【表８】
【００３５】
エリスロマイシン塩の水和物を水又はエタノール水溶液に溶解させた後、ＮａＨＣＯ3若しくはＮａ2ＣＯ3若しくはアンモニア又は他の塩基性溶液を添加し、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、水又はメタノール、エタノール若しくはアセトンのうちの１つ又は複数により再結晶化する。得られた結晶は比旋光度及びＭＳ等のデータ又はスペクトルの点でエリスロマイシンに一致する。
【００３６】
本発明に係るエリスロマイシン塩の水和物は、エリスロマイシンの製造又は精製、エリスロマイシンオキシムの製造、マクロライド、例えば、ロキシスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、ジリスロマイシン、架橋エリスロマイシン、セスロマイシン等の中間体及びそれらの薬剤のさらなる合成に用いることができる。
【００３７】
経腸投与用剤形を製造するための錠剤、カプセル、粉末、粉薬、プレミックス、可溶粉末、顆粒は、薬学的に許容可能な充填剤、例えば、デンプン、変性デンプン、ラクトース、微結晶セルロース、シクロデキストリン、ソルビトール、マンニトール、リン酸カルシウム、アミノ酸等；薬学的に許容可能な崩壊剤、例えば、デンプン、変性デンプン、微結晶セルロース、カルボキシメチルデンプンナトリウム、架橋ポリビニルピロリジノン、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、界面活性剤等；薬学的に許容可能な湿潤剤及び接着剤、例えば、アルファ化デンプン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、ポリビニルピロリジノン、アルギン酸及びその塩等；薬学的に許容可能な滑沢剤及び流動助剤、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール４０００〜６０００、タルク粉末、微粉化シリカゲル、ラウリル硫酸マグネシウム等；薬学的に許容可能な甘味料及び着香料、例えば、アスパルテーム、シクラミン酸ナトリウム、サッカリンナトリウム、スクロース及び食用香料等を含み得る。
【００３８】
本発明の水和物は、水に溶けにくいエリスロマイシンとは異なるため、その固体剤形の溶解速度は製剤化プロセスによって有意に影響を受ける。エリスロマイシンの有機酸塩又は無機酸塩の水和物は水に溶けやすいため、それらの固体剤形は溶解性が良好であり、容易に吸収されて血液循環に入ることができ、バイオアベイラビリティが向上し、それらの抗菌効果の迅速な発現が促進される。
【００３９】
本発明に係るエリスロマイシン塩の水和物のプレミックスは、水和物と、動物が摂取可能な薬物又は飼料（トウモロコシ飼料を含む）、飼料添加剤（アミノ酸、ビタミン、香味エッセンスを含む）、結合剤とを混合することによって得ることができる。本発明に係るエリスロマイシン塩の水和物の粉薬又は可溶粉末は、他の薬学的に許容可能な充填剤、崩壊剤、湿潤剤及び結合剤を用いて従来の方法及び装置によって製造することができる。
【００４０】
本発明に係る坐剤及びゲルは、エリスロマイシン坐剤又は軟膏とは異なる。エリスロマイシンは水に溶けにくいため、通常は油溶性の賦形剤を添加するが、これは清浄化することが難しいことがある汚染を容易に引き起こすおそれがある。しかしながら、エリスロマイシン塩の水和物は水により可溶であるため、その坐剤及びゲルは放出性が良好であり、容易に吸収されて血液循環に入ることができ、それによりバイオアベイラビリティが向上し、抗菌効果の迅速な発現が促進される。油溶性の賦形剤が全く必要とされないため、汚染は通常引き起こされず、容易に清浄化することができる。
【００４１】
エリスロマイシン塩の水和物の坐剤はエリスロマイシン塩の水和物５％〜５０％及び坐剤基材５０％〜９５％から成る（ここで基材はエタノール、グリセロール、グリセロールゼラチン、ポリエチレングリコール２００〜８０００、ポロキサマー、半合成脂肪酸エステル、Ｃａｒｂｏｍｅｒ（９３１、９３４、９４０、９７４、ＡＡ−１、１３４２等）及びＴｗｅｅｎ ６０〜８０であり得る）。製造方法：活性成分と基材とを混合し、水浴中で加熱し、撹拌し、溶融し、均一に撹拌し、滑沢剤でコーティングした坐剤型に僅かに坐剤型からオーバーフローするまで迅速に注ぎ、冷却及び平滑化し、金型を取り外すことにより、坐剤を得る。
【００４２】
エリスロマイシン塩の水和物のゲルを製造する方法：エリスロマイシン塩の水和物（エリスロマイシン換算量で投入）と、基材５０％〜９５％（ここで基材はエタノール、グリセロール、トリエタノールアミン、グリセロールゼラチン、ポリエチレングリコール２００〜８０００、ポロキサマー、ポリビニルピロリジノン、半合成脂肪酸エステル、水溶性モノグリセリド、Ｃａｒｂｏｍｅｒ（９３１、９３４、９４０、９７４、ＡＡ−１、１３４２等）及びＴｗｅｅｎ ６０〜８０であり得る）とを均一に混合する。ゲルは薬学的に許容可能な防腐剤及び安定化剤を含んでもよい。製剤化の際、Ｃａｒｂｏｍｅｒを水に分散させることができ、次いでグリセロール及びポリエチレングリコール２００〜８０００を添加し、加熱し、撹拌及び混合し、規定量のラクトビオン酸エリスロマイシン水和物を添加し、撹拌し、薬学的に許容可能な無機塩基又は有機塩基を添加してｐＨを約５．０〜７．０に調整した後、体積が一杯になるまで水を添加する。混合物を均一に撹拌し、充填することにより、ゲルを得る。
【００４３】
凍結乾燥粉末注射剤を製造する方法：エリスロマイシンの有機酸塩の水和物（エリスロマイシン換算量）及び任意選択の薬学的に許容可能な凍結乾燥助剤又は賦形剤を注射用水に溶解させ、薬学的に許容可能な酸／塩基をｐＨが５．０〜７．５になるように添加し、必要であれば、活性炭０．００５％（Ｗ／Ｖ）〜０．５％（Ｗ／Ｖ）を添加し、１５分間〜４５分間撹拌し、濾過し、濾液に水を補充し、無菌条件下で濾過し、２５ｍｇ〜２５０ｍｇ／ボトル（活性成分換算）で充填し、凍結乾燥し、栓をすることにより、製品を得る。
【００４４】
エリスロマイシンの有機酸塩の水和物の小容量注射剤を製造する方法：エリスロマイシンの有機酸塩の水和物を、注射用水及び薬学的に許容可能な添加剤、例えば、薬学的に許容可能なｐＨ調節剤、薬学的に許容可能な酸化防止剤、不活性ガス等と混合した後、濾過し、濾液を滅菌することにより、ｐＨ５．０〜７．５の小容量注射剤を得る。
【００４５】
薬学的に許容可能なｐＨ調節剤は、薬学的に許容可能な無機酸又は有機酸、無機塩基又は有機塩基並びに一般的なルイス酸又はルイス塩基であり得、塩酸、リン酸、プロピオン酸、酢酸及び酢酸ナトリウム等の酢酸塩、乳酸及び薬学的に許容可能な乳酸塩、薬学的に許容可能なクエン酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸塩、酒石酸及びその薬学的に許容可能な塩、ホウ酸ナトリウム、ホウ酸、コハク酸、カプロン酸、アジピン酸、フマル酸、マレイン酸、トリヒドロキシアミノメタン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、イソプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン、２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）１，３−プロパン−１，３−ジオール−アミン、ヘキサン−１，２−ジアミン、Ｎ−メチルグルカミン、ジイソプロピルアミン及びその塩、ポリヒドロキシカルボン酸及びその塩、例えば、グルクロン酸、グルコン酸、ラクトビオン酸、リンゴ酸、トレオン酸、グルコヘプトン酸等、アミノ酸及びアミノ酸の塩から成る群から選択される１つ又は複数であり得る。
【００４６】
薬学的に許容可能な酸化防止剤及び安定剤は、スルフィン酸、亜硫酸塩、ヒドロ亜硫酸塩、ピロ亜硫酸塩、次亜硫酸塩、チオ硫酸塩、有機硫黄化合物、例えば、チオ尿素、グルタチオン、ジメルカプトプロパノール、チオグリコール酸及びその塩、チオ乳酸及びその塩、チオジプロピオン酸及びその塩等、フェノール化合物、例えば、没食子酸及びその塩、コーヒー酸、コーヒー酸塩、フェルラ酸、フェルラ酸塩、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−フェノール、２，５−ジヒドロキシ安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸塩、フェノール及び誘導体、サリチル酸及びその塩等；アミノ酸及びその塩；アスコルビン酸及びアスコルビン酸塩、イソアスコルビン酸及びイソアスコルビン酸塩、ニコチンアミド、酒石酸、硝酸塩、リン酸塩、薬学的に許容可能な酢酸塩、クエン酸塩、ＥＤＴＡ及びＥＤＴＡ塩、例えば、ＥＤＴＡ二ナトリウム、ＥＤＴＡ四ナトリウム等、Ｎ−ジ（２−ヒドロキシエチル）グリシンのうちの１つ又は複数であり得る。
【００４７】
薬学的に許容可能な等張性調節剤は、グルコース、フルクトース、キシリトール、ソルビトール、マンニトール、転化糖、マルトース、デキストラン、塩化ナトリウム、塩化カリウム、乳酸ナトリウムのうちの１つ又は複数であり得る。
【００４８】
パイロジェン及び細菌を除去する方法は、活性炭を０．００５％〜３％添加してパイロジェンを除去すること、微小孔フィルタを用いて細菌を除去すること及びオートクレーブを用いて細菌を死滅させること並びに限外濾過装置を用いて細菌及びパイロジェンを除去することを含み得る。限外濾過において、用いる限外濾過装置はプレート、ロール、チューブ、中空繊維又は丸いボックスの形態、好ましくはロール及び中空繊維の形態であり得る。相対分子量カットオフが５００００〜３０００００である濾過膜を用いて発熱物質及び細菌の殆どを除去した後、残留するパイロジェンを相対分子量カットオフが４０００〜６００００である限外濾過膜、好ましくは相対分子量カットオフが６０００〜３００００である限外濾過膜を用いて除去する。
【００４９】
乳酸エリスロマイシンの水和物は、品質の高いエリスロマイシン塩基若しくは他のエリスロマイシンの有機酸塩又はそれらの水和物の製造に用いることができ、チオシアン酸エリスロマイシンの水和物は、エリスロマイシン塩基若しくはエリスロマイシンオキシム若しくはエリスロマイシンＡオキシム又はそれらの塩の製造に用いることができる。エリスロマイシンオキシム又はその塩はさらに、マクロライド、例えば、ロキシスロマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、ジリスロマイシン、架橋エリスロマイシン、セスロマイシン等の中間体及び薬剤の合成に用いることができる。例えば、チオシアン酸エリスロマイシンの水和物、ヒドロキシアミン又は塩酸ヒドロキシアミン、水酸化ナトリウム若しくは炭酸水素アンモニウム若しくは他のルイス塩基又はそれらの水溶液、メタノール又はイソプロパノールを反応ボトルに添加し、約２０℃〜６０℃で６時間〜７２時間撹拌しながら反応させ、２０℃以下まで冷却し、濾過し、濾過ケーキをイソプロパノール又はアセトンに添加し、アンモニア又は炭酸ナトリウム又はＮａＯＨ溶液でｐＨが９．５〜１２になるように調整し、撹拌し、冷却して沈殿物を沈殿させ、これを濾過して取り出すことにより、エリスロマイシンオキシムを得る。
【００５０】
エリスロマイシン塩の水和物の抗菌活性は、臨床的に得られた細菌を培養し、薬理学的試験法（試験管二重希釈法）に従って測定することによって求めることができる。結果を以下の表９、表１０、表１１及び表１２に示す。
【００５１】
【表９】
【００５２】
【表１０】
【００５３】
【表１１】
【００５４】
【表１２】
【００５５】
本発明に係るエリスロマイシン塩の水和物の臨床適用
本発明のマクロライド誘導体であるエリスロマイシンの塩の水和物は、抗菌薬として広い抗菌活性スペクトルを有し、エリスロマイシンに対して感受性のある細菌、マイコプラズマ又はクラミジアによって引き起こされるヒト及び動物での感染症、例えば、Ａ．鼻咽腔の感染症：扁桃炎、咽頭炎、副鼻腔炎；Ｂ．下気道の感染症：急性気管支炎、慢性気管支炎の急性発症及び肺炎；Ｃ．皮膚及び軟組織の感染症：膿痂疹、丹毒、毛嚢炎、せつ及び創傷感染症；Ｄ．急性耳炎、マイコプラズマ肺炎、クラミジア・トラコマチスによって引き起こされる尿道炎及び子宮頸管炎；並びにＥ．レジオネラ感染症、トリ結核菌：マイコバクテリウム・アビウム）感染症、ピロリ菌（ヘリコバクター・ピロリ）感染症等を治療又は予防する薬剤において有用である。
【００５６】
概して、体重１０ｋｇ〜７０ｋｇの動物又はヒトに対して、筋肉内注射：２５ｍｇ〜５００ｍｇ（エリスロマイシン換算）；静脈内投与：本発明の注射剤２５ｍｇ〜５００ｍｇ（エリスロマイシン換算）を輸液用０．９％ ＮａＣｌ溶液又は５％グルコース溶液５０ｍｌ〜５００ｍｌに混合、静脈内注射、１日１回〜２回。
【００５７】
経口投与に関する用量及び用法（エリスロマイシン換算）：概して、体重１０ｋｇ〜７０ｋｇの動物又はヒトに対して、５０ｍｇ〜５００ｍｇ／日、６時間〜８時間に１回。
【００５８】
坐剤に関する用量及び用法（エリスロマイシン換算）：概して、５０ｍｇ〜５００ｍｇ／日。
【実施例】
【００５９】
以下に実施例を示して本発明をさらに説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
【００６０】
実施例１：ラクトビオン酸エリスロマイシン１１水和物の製造
三つ口フラスコにおいて、アセトン５０ｍｌ及びエリスロマイシン８ｇを添加し、撹拌し、ラクトビオン酸又はその水溶液を添加し、５℃〜３５℃で撹拌した。反応終了後、無水アセトンをゆっくりと添加し、混合物を約−３０℃〜５℃に冷却した。固体を沈殿させ、濾過して取り出した後、固体を無水アセトンで洗浄し、減圧下で濾過することにより、水に非常に溶けやすいオフホワイト色の結晶粉末を得た。ＨＰＬＣ：サンプルの主ピークの保持時間はエリスロマイシン対照に一致し、ここでエリスロマイシンの含有量は５６．７９％（５６．８８％）であった；融点：９５．１℃〜１１６．３℃（補正なし）、カール・フィッシャー法による含水量は１５．５３％（理論値：１５．３６％）であった、ＴＧ：２００℃までのプラットホームでの重量減少は約１５．５６％であった（図１参照）、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：１０９２、７３４、３５８。元素分析：実測値：Ｃ ４５．７３、Ｈ ８．５４、Ｎ １．１５；理論値：Ｃ ４５．６１、Ｈ ８．６７、Ｎ １．０９。
【００６１】
実施例２：ラクトビオン酸エリスロマイシン６水和物の製造
三つ口フラスコにおいて、アセトン５０ｍｌ及びエリスロマイシン１０ｇを添加し、等モルのラクトビオン酸又はそのアセトン−水溶液を撹拌しながら１０℃〜４０℃で添加し、０．２時間〜４時間反応させた。反応終了後、１倍量〜８倍量の無水アセトンをゆっくりと添加した。混合物を−４５℃〜−１０℃の温度に冷却し、濾過し、得られた固体をアセトンで洗浄し、減圧下で濾過し、約８０℃で乾燥させることにより、水に非常に溶けやすいオフホワイト色の粉末を得た。ＨＰＬＣ：サンプルの主ピークの保持時間はエリスロマイシン対照に一致し、ここでエリスロマイシンの含有量は６１．９１％（理論値：６２．０８％）であった；融点：１３２．６℃〜１３７．７℃（補正なし）；含水量（カール・フィッシャー法による）：９．１６％、ＴＧ：２００℃までのプラットホームでの重量減少は約９．０９％（理論値：９．０１％）であった（図２参照）、ＭＳ（ＥＳＩ、ＦＡＢ）ｍ／ｚ：１０９２、１０９１、７３４、７３３、３５８、３５７；元素分析：実測値：Ｃ ４９．１１、Ｈ ８．５５、Ｎ １．２１；計算値：Ｃ ４９．０３、Ｈ ８．４８、Ｎ １．１７。得られたサンプルを水に溶解させ、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液を添加して沈殿物を生成し、沈殿物を濾過して取り出し、水で洗浄し、水−エタノールから再結晶化したところ、生成物は比旋光度及びＭＳデータの点で原料エリスロマイシンに一致した。
【００６２】
実施例３：ラクトビオン酸エリスロマイシン３水和物の製造
ラクトビオン酸及びエリスロマイシン１０ｇを１：１のモル比で反応ボトルに添加し、水を添加し、撹拌し、温度を５℃〜４０℃に維持しながら溶解させた。反応終了後、得られた混合物１ｍｌを各２０ｍｌボトルに充填し、−５０℃に０．５時間〜６時間冷却した。冷却器温度を−５５℃に冷却し、真空引きした後、温度を棚板によって約−１６℃に徐々に上昇させた。混合物を約−１６℃に約２８時間保持し、温度をさらに約３０℃に上昇させ、約１０時間保持することにより、オフホワイト色の粉末を収率９９％で得た。得られたサンプルは水に非常に溶けやすかった。ＨＰＬＣ：サンプルの主ピークの保持時間はエリスロマイシン対照に一致した；融点：１３７．２℃〜１３８．７℃（補正なし）；カール・フィッシャー法による含水量は４．６７％（理論値：４．７２％）であり、ＴＧ−ＤＴＡ：２００℃までの重量減少は約４．３９％であり、これは３個の結晶水を含有するサンプルの誤差範囲内であった（図４参照）、ＭＳ（ＥＳＩ、ＦＡＢ）ｍ／ｚ：１０９２、１０９１、７３４、７３３、３５８、３５７。得られたサンプルを水に溶解させ、炭酸ナトリウム溶液を添加して沈殿物を生成し、沈殿物を水で洗浄し、水−エタノールから再結晶化したところ、生成物は比旋光度及びＭＳデータの点で原料エリスロマイシンに一致した。元素分析：実測値：Ｃ ５１．２１％、Ｈ ８．４３％、Ｎ １．１７％；計算値：Ｃ ５１．３４％、Ｈ ８．３５％、Ｎ １．２２％。
【００６３】
実施例４：ラクトビオン酸エリスロマイシン５水和物の製造
三つ口フラスコにおいて、無水アセトン５０ｍｌ及びエリスロマイシン１２ｇを添加し、溶解させた後、エリスロマイシンと等モルのラクトビオン酸水溶液を添加し、１０℃〜６０℃で撹拌を継続した。反応終了後、無水アセトン６０ｍｌ〜４００ｍｌをゆっくりと添加した。混合物を−４５℃〜−１０℃の間の温度に冷却した。濾過後、得られた固体をアセトン又はクロロホルムで洗浄し、減圧下で濾過し、８０℃の真空下で約４時間〜１０時間乾燥させることにより、水に非常に溶けやすいオフホワイト色の結晶粉末を得た。ＨＰＬＣ分析：サンプルの主ピークの保持時間はエリスロマイシン対照に一致し、ここでエリスロマイシンの含有量は６１．７８％（理論値：６２．０８％）であった；融点：１４２．２℃〜１４５．９℃（補正なし）、カール・フィッシャー法による含水量は７．６８％（理論値：７．６２％）であり、ＴＧ−ＤＴＡ：２００℃までの重量減少は約７．６２％であり、これは５個の結晶水を有するサンプルの誤差範囲であった（図３参照）、ＭＳ（ＥＳＩ、ＦＡＢ）ｍ／ｚ：１０９２、１０９１、７３４、７３３、３５８、３５７；元素分析：実測値：Ｃ ４９．６６、Ｈ ８．５７、Ｎ １．１２；計算値：Ｃ ４９．７８、Ｈ ８．４４、Ｎ １．１８。得られたサンプルを炭酸ナトリウム溶液に添加して沈殿物を生成し、沈殿物を水で洗浄し、水−エタノールから再結晶化したところ、生成物は比旋光度及びＭＳデータの点で原料エリスロマイシンに一致した。
【００６４】
実施例５：ラクトビオン酸エリスロマイシン３．５水和物の製造
三つ口フラスコにおいて、エリスロマイシン１２ｇを添加し、アセトンを添加して溶解させた後、エリスロマイシンと等モルのラクトビオン酸水溶液を添加し、０℃〜３０℃で撹拌を継続した。反応終了後、無水アセトン６０ｍｌ〜４００ｍｌをゆっくりと添加した。混合物を−４５℃〜−１０℃の間の温度に冷却した。濾過後、得られた固体をアセトン又はクロロホルムで洗浄し、減圧下で濾過し、１００℃の真空下で約４時間乾燥させることにより、水に非常に溶けやすいオフホワイト色の結晶粉末を得た。ＨＰＬＣ分析：サンプルの主ピークの保持時間はエリスロマイシン対照に一致し、ここでエリスロマイシンの含有量は６３．０７％（理論値：６３．５３％）であった；融点：１５９．０℃〜１６１．２℃（補正なし）、カール・フィッシャー法によって測定した含水量は５．６２％（理論値：５．４６％）であり、ＴＧ−ＤＴＡ：２００℃までの重量減少は約５．３６％であり、これは３．５個の結晶水を有するサンプルの誤差範囲内であった、ＭＳ（ＥＳＩ、ＦＡＢ）ｍ／ｚ：１０９２、１０９１、７３４、７３３、３５８、３５７；元素分析：実測値：Ｃ ５０．８２、Ｈ ８．５２、Ｎ １．１３；計算値：Ｃ ５０．９４、Ｈ ８．３８、Ｎ １．２１。得られたサンプルを炭酸水素ナトリウム溶液に添加して沈殿物を生成させ、沈殿物を水で洗浄し、水−エタノールから再結晶化したところ、生成物はＭＳデータの点で原料エリスロマイシンに一致した。
【００６５】
実施例６：チオシアン酸エリスロマイシン３水和物の製造
三つ口フラスコにおいて、水５０ｍｌ及びエリスロマイシン１０ｇを添加し、撹拌した後、エリスロマイシンと等モルの２Ｍ乳酸水溶液を添加し、５℃〜４０℃で撹拌した。反応終了後、混合物を濾過し、エリスロマイシンに対するモル比が１：１〜１．２の１０％チオシアン酸ナトリウム溶液を滴下により添加し、−１５℃〜１０℃の間の温度に冷却し、得られた固体を水で洗浄し、減圧下で濾過し、室温で４８時間乾燥させることにより、オフホワイト色の結晶粉末を得た。ＨＰＬＣ分析：サンプルの主ピークの保持時間はエリスロマイシン対照に一致し、ここでエリスロマイシンの含有量は８６．６１％（理論値：８６．６５％）であった；融点：１６１．９℃〜１６５．１℃（補正なし）、カール・フィッシャー法によって測定した含水量は６．４２％（理論値：６．３８％）であり、サーモグラムＴＧ−ＤＴＡ：１４０℃までの重量減少は約６．３９％であり、これは３個の結晶水を有するサンプルの誤差範囲内であった（図５参照）、ＭＳ（ＥＳＩ、ＦＡＢ）ｍ／ｚ：７９３、７９２、７３４、７３３、５９、５８。元素分析：実測値：Ｃ ５３．９５、Ｈ ８．８８、Ｎ ３．３９、Ｓ ３．７０；計算値：Ｃ ５３．８８、Ｈ ８．８１、Ｎ ３．３１、Ｓ ３．７９。
【００６６】
実施例７：チオシアン酸エリスロマイシン２水和物の製造
三つ口フラスコにおいて、エリスロマイシン１２ｇを酢酸ブチル又はアセトンに溶解させ、２Ｍ酢酸水溶液及び１０％チオシアン酸ナトリウム溶液（エリスロマイシンに対するモル比１：１：１〜１．２）を添加し、１５℃〜６０℃で撹拌を継続した。反応終了後、混合物に水を添加し、−２５℃〜１０℃の間の温度に冷却し、濾過し、得られた固体を水で洗浄し、減圧下で濾過し、６０℃で約４時間乾燥させることにより、オフホワイト色の結晶粉末を得た。ＨＰＬＣ分析：サンプルの主ピークの保持時間はエリスロマイシン対照に一致し、ここでエリスロマイシンの含有量は８８．４６％（理論値：８８．５４％）であった；融点：１６５．８℃〜１６９．８℃（補正なし）、カール・フィッシャー法による含水量は４．６２％（理論値：４．３５％）であり、ＴＧ−ＤＴＧ：１４０℃までの重量減少は約４．５１％であり、これは２個の結晶水を有するサンプルの誤差範囲内であった（図６参照）、ＭＳ（ＥＳＩ、ＦＡＢ）ｍ／ｚ：７９３、７９２、７３４、７３３、５９、５８。元素分析：実測値：Ｃ ５４．９３、Ｈ ８．８７、Ｎ ３．２９、Ｓ ３．７６；計算値：Ｃ ５５．０５、Ｈ ８．７５、Ｎ ３．３８、Ｓ ３．８７。得られた２個の結晶水を有するサンプルを炭酸ナトリウム溶液に添加して沈殿物を生成し、沈殿物を水で洗浄し、水−エタノールから再結晶化したところ、生成物は比旋光度及びＭＳデータの点で原料エリスロマイシンに一致した。
【００６７】
実施例８：チオシアン酸エリスロマイシン１．５水和物の製造
三つ口フラスコにおいて、エリスロマイシン０．０２ｍｏｌ及び水２０ｍｌを添加し、懸濁させ、撹拌しながら０℃〜３０℃で２Ｍ酢酸水溶液を添加して懸濁液を透明にした。混合物を濾過し、撹拌しながら濾液に２Ｍチオシアン酸ナトリウム又はチオシアン酸アンモニウム溶液（エリスロマイシンに対するモル比１〜１．２）を滴下によりゆっくりと添加し、−１０℃〜１０℃の間の温度に冷却し、濾過し、得られた固体を水で洗浄し、減圧下で濾過した。得られた固体をメタノールに溶解させ、水６０ｍｌを添加し、完全に結晶化及び沈殿するまで−１５℃〜１０℃の間の温度に冷却し、６０℃の真空下で約３時間乾燥させることにより、オフホワイト色の結晶粉末を得た。ＨＰＬＣ分析：サンプルの主ピークの保持時間はエリスロマイシン対照に一致し、ここでエリスロマイシンの含有量は８９．６６％（理論値：８９．５１％）であった；融点：１６２．４℃〜１６５．７℃（補正なし）、カール・フィッシャー法による含水量は３．４７％（理論値：３．３０％）であり、ＴＧ−ＤＴＡ：１２５℃までの重量減少は約３．４５％であり、これは１．５個の結晶水を有するサンプルの誤差範囲であった（図７参照）、ＭＳ（ＥＳＩ、ＦＡＢ）ｍ／ｚ：７９３、７９２、７３４、７３３、５９、５８。ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ-1）３４００〜３６００（ｂ、ｓ）、９７８（ｓ）、２８７９（ｓ）、２０４６（ｓ）、１６８１（ｓ）、１４６７（ｓ）、１３８０（ｓ）、１１７５（ｓ）、１０９５（ｓ）；元素分析：実測値：Ｃ ５５．５８、Ｈ ８．８２、Ｎ ３．３５、Ｓ ３．８４；計算値：Ｃ ５５．６６、Ｈ ８．７３、Ｎ ３．４２、Ｓ ３．９１。
【００６８】
実施例９：ラクトビオン酸エリスロマイシン６水和物の製造
２０％ラクトビオン酸溶液を或るモル比でエリスロマイシン及び水を含有する反応容器に滴下により添加し、混合物を撹拌し、温度を−２℃〜１０℃の間に制御した。ｐＨを６．４〜７に制御しながら０．５時間〜４時間反応させ、活性炭で脱色するか又は限外濾過膜によって濾過し、入口温度１０３℃〜１１５℃、出口温度７８℃〜８８℃及び噴霧圧１．１ｋｇ／ｃｍ2〜１．３ｋｇ／ｃｍ2で噴霧乾燥させることにより、ラクトビオン酸エリスロマイシン６水和物を得た。
【００６９】
実施例１０：ラクトビオン酸エリスロマイシン３．５水和物の製造
２０％ラクトビオン酸溶液を或るモル比でエリスロマイシン２０ｋｇ、水１００Ｌ及びアセトン１０Ｌを含有する反応容器に滴下により添加した。温度を０℃〜１０℃に制御しながら混合物を撹拌し、ｐＨを６．４〜７に制御しながら１時間〜８時間反応させ、活性炭で脱色するか又は限外濾過膜によって濾過し、入口温度１０８℃〜１２０℃、出口温度８０℃〜９０℃及び噴霧圧１．２ｋｇ／ｃｍ2〜１．５ｋｇ／ｃｍ2で噴霧乾燥させることにより、ラクトビオン酸エリスロマイシン５水和物を得た；融点：１３９．６℃〜１４３．７℃（補正なし）、ＨＰＬＣ分析：サンプルの主ピークの保持時間はエリスロマイシン対照に一致した；力価：６２６ｕ／ｍｇ、ｐＨ＝７．０、カール・フィッシャー法による含水量は７．７２％（理論値：７．６２％）であり、ＴＧ−ＤＴＡスペクトル：１９８℃までの重量減少は約７．８５６％であり、これは５個の結晶水を有するサンプルの誤差範囲内であった（図３参照）、ＭＳ（ＥＳＩ、ＦＡＢ）ｍ／ｚ：１０９２、１０９１、７３４、７３３、３５８、３５７；サンプルを約１００℃で約４時間乾燥させることにより、ラクトビオン酸エリスロマイシン３．５水和物を得た。得られたサンプルを水に溶解させ、飽和炭酸ナトリウム溶液を添加して沈殿物を生成し、沈殿物を水で洗浄し、水−エタノールから再結晶化したところ、生成物はＭＳデータの点で原料エリスロマイシンに一致した。
【００７０】
実施例１１：ラクトビオン酸エリスロマイシン水和物の凍結乾燥粉末の製造
ラクトビオン酸エリスロマイシン水和物２０Ｋｇ（エリスロマイシン換算）にキシリトール０Ｋｇ〜５Ｋｇ及び新鮮な注射用水７００Ｌ〜１０００Ｌを添加し、混合物を撹拌し、溶解させた。ｐＨ値を測定し、ｐＨが５．０〜７．０であった場合には、何も調節する必要はなく、ｐＨがこの範囲外であった場合には、１Ｍ ＮａＨ2ＰＯ4及び１Ｍ Ｎａ2ＨＰＯ4をｐＨが５．０〜７．０になるように添加した。混合物に活性炭を０．０１％（Ｗ／Ｖ）〜０．５％（Ｗ／Ｖ）添加し、１５分間〜４５分間撹拌し、濾過し、８００Ｌ〜１２００Ｌになるように水を補充し、０．２２μｍの微小孔濾過膜又は相対分子量カットオフが１０００〜８０００である限外濾過膜で濾過し、６２．５ｍｇ／ボトル又は１２５ｍｇ／ボトル（エリスロマイシン換算）で充填し、凍結乾燥し、栓をすることにより、製品を得た。
【００７１】
実施例１２：ラクトビオン酸エリスロマイシン水和物の注射剤の製造
無菌ラクトビオン酸エリスロマイシン水和物又はクエン酸エリスロマイシン水和物又はリン酸エリスロマイシン水和物２５Ｋｇ（エリスロマイシン換算）を秤量し、無菌充填プロセスによって１２５ｍｇ／ボトル又は２５０ｍｇ／ボトル又は５００ｍｇ／ボトル（エリスロマイシン換算）で充填した。ボトルに栓をし、アルミニウムキャップで蓋をすることにより、製品を得た。
【００７２】
実施例１３：チオシアン酸エリスロマイシン水和物錠剤の製造
チオシアン酸エリスロマイシン２水和物又はラクトビオン酸エリスロマイシン３水和物の錠剤（２５０ｍｇ／錠剤、エリスロマイシン換算）
処方：
チオシアン酸エリスロマイシン２水和物
又はラクトビオン酸エリスロマイシン３水和物 ２５０ｇ（エリスロマイシン換算）
微結晶セルロース ２００ｇ
カルボキシメチルデンプンナトリウム ２０ｇ
アスパルテーム ２ｇ
ポリビニルピロリジノン、５％ 適量
ステアリン酸マグネシウム ２ｇ
【００７３】
チオシアン酸エリスロマイシン２水和物又はラクトビオン酸エリスロマイシン３水和物微結晶セルロース、カルボキシメチルデンプンナトリウム及びアスパルテームを１００メッシュの篩に通し、５％ポリビニルピロリジノンで加工処理することにより、軟材料を得た。この材料を１８メッシュ〜２４メッシュの篩に通して顆粒を形成した。顆粒を乾燥させ、１４メッシュ〜２０メッシュの篩に通し、仕上げ加工し、微粉化シリカゲル及びステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、錠剤化した。
【００７４】
実施例１４：ラクトビオン酸エリスロマイシン３水和物カプセルの製造
処方：
ラクトビオン酸エリスロマイシン３水和物 １２５ｇ（エリスロマイシン換算）
微結晶セルロース １００ｇ
ラクトース ２０ｇ
糊化デンプン、１０％ 適量
ステアリン酸マグネシウム ２ｇ
【００７５】
ラクトビオン酸エリスロマイシン３水和物、微結晶セルロース及びラクトースを１００メッシュの篩に通し、１０％糊化デンプンで加工処理することにより、軟材料を形成した。この材料を１８メッシュ〜２４メッシュの篩に通して顆粒を形成した。顆粒を乾燥させ、１４メッシュ〜２０メッシュの篩に通し、仕上げ加工し、ステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、カプセルに充填した（１２５ｍｇ／カプセル、エリスロマイシン換算）。
【００７６】
実施例１５：エリスロマイシン塩水和物顆粒の製造
ラクトビオン酸エリスロマイシン水和物又は乳酸エリスロマイシン水和物又はニコチン酸エリスロマイシン水和物又はクエン酸エリスロマイシン水和物又はチオシアン酸エリスロマイシン水和物（１２５ｍｇ／包、エリスロマイシン換算）等の顆粒は以下のように製造する。
処方：
エリスロマイシンの有機酸塩の水和物 １２５ｇ（エリスロマイシン換算）
マンニトール １００ｇ
ラクトース ２０ｇ
シクラミン酸ナトリウム ２ｇ
固体食用香料 １ｇ
ポリビニルピロリジノン、５％ 適量
【００７７】
エリスロマイシンの有機酸塩の水和物、マンニトール、ラクトース、シクラミン酸ナトリウム及び固体食用香料を１００メッシュの篩に通し、５％ポリビニルピロリジノンで加工処理することにより、軟材料を形成した。この材料を１８メッシュ〜２４メッシュの篩に通し、６０℃未満の温度で乾燥させ、１４メッシュ〜２０メッシュの篩に通し、仕上げ加工し、充填した。
【００７８】
実施例１６：エリスロマイシン塩水和物坐剤の製造
ラクトビオン酸エリスロマイシン水和物又は乳酸エリスロマイシン水和物又はニコチン酸エリスロマイシン水和物又はクエン酸エリスロマイシン水和物又はチオシアン酸エリスロマイシン水和物等の坐剤は以下のように製造する。
処方：
エリスロマイシンの有機酸塩の水和物 ２５ｇ（エリスロマイシン換算、坐剤１００個分）
ポリエチレングリコール４０００ ８０ｇ
プロピレングリコール ６０ｍｌ
ポロキサマー ８０ｇ
水 １００ｍｌ
【００７９】
グリセロール、ポリエチレングリコール４０００、ポロキサマー及びプロピレングリコールを混合した。混合物を水浴中で加熱し、撹拌して融解させ、エリスロマイシンの有機酸塩の水和物を添加し、均一に撹拌し、滑沢剤で予めコーティングした坐剤型に僅かに坐剤型からオーバーフローするまで迅速に注ぎ、冷却後平滑化し、型を取り外すことにより、製品を得た。
【００８０】
実施例１７：ラクトビオン酸エリスロマイシン水和物ゲルの製造
処方：
ラクトビオン酸エリスロマイシン水和物 ２５ｇ（エリスロマイシン換算）
ポリエチレングリコール６０００ ５０ｇ
ポリエチレングリコール４００ １０ｇ
グリセロール ５ｍｌ
Ｃａｒｂｏｍｅｒ ９３４ ８ｇ
Ｃａｒｂｏｍｅｒ １３４２ ２ｇ
水 ４００ｍｌ〜５００ｍｌ
【００８１】
Ｃａｒｂｏｍｅｒ １３４２及びＣａｒｂｏｍｅｒ ９３４を水に別個に分散させ、グリセロール、ポリエチレングリコール６０００及びポリエチレングリコール４００を添加し、撹拌及び混合し、ラクトビオン酸エリスロマイシン水和物を添加し、加熱し、均一に撹拌し、Ｎａ2ＨＰＯ4及びＮａＨ2ＰＯ4溶液を添加してｐＨを約５．０〜７．０に調整し、充填することにより、製品（２５０ｍｇ／用量、エリスロマイシン換算）を得た。
【００８２】
実施例１８：チオシアン酸エリスロマイシンＡオキシム及びエリスロマイシンオキシムの製造
無水メタノール２０ｍｌ及び塩酸ヒドロキシアミン９ｇを室温で２５０ｍｌ容の三つ口フラスコに添加した。混合物を撹拌しながら炭酸水素アンモニウム７．８ｇを数回に分けてゆっくりと添加し、チオシアン酸エリスロマイシンＡ水和物２０ｇ（無水物換算）を添加し、温度を４０℃〜８０℃、ｐＨを６〜７に保持し、１０時間〜４０時間反応させ、−１０℃〜１０℃に冷却し、濾過し、得られた濾過ケーキに氷水４０ｍｌ〜６０ｍｌを２回添加し、オーブンで乾燥させることにより、生成物１６ｇを得た（融点：１６０℃（分解））。イソプロパノール１５ｇ及びチオシアン酸エリスロマイシンＡオキシム８ｇを室温で１００ｍｌ容の三つ口フラスコに添加した。温度を４０℃〜７０℃に保持しながら混合物を撹拌し、アンモニアを滴下により添加してｐＨを９．５〜１２に保持し、３０分間〜９０分間撹拌し、水を５０ｍｌ添加し、０℃〜１５℃に冷却し、０．５時間〜１時間撹拌し、濾過し、乾燥させることにより、生成物６．２ｇを得た（収率８３％、エリスロマイシンＡ（Ｅ）オキシム含有量９２％、融点：１５４℃〜１５７℃）。
【００８３】
実施例１９：本発明のエリスロマイシン塩水和物の熱重量分析
方法及び条件：Setaram Company製のＳｅｔｓｙｓ １６、昇温速度：１０Ｋ／分、Ｎ2流速：５０ｍｌ／分、室温〜約４００℃、サンプル量約５ｍｇ。
【００８４】
実施例２０：本発明のエリスロマイシン塩水和物の含水量の測定
測定方法：中国薬局方２００５年版（ＣＰ２００５）に従い、カール・フィッシャー法によって含水量を測定した。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
分子式がＣ37Ｈ67ＮＯ13・Ａ・ｎＨ2Ｏ、ｎ＝１．０〜１１．０（式中、Ａは薬学的に許容可能な酸である）であることを特徴とする、エリスロマイシン塩の水和物。
【請求項２】
前記薬学的に許容可能な酸がラクトビオン酸、チオシアン酸、マレイン酸、フマル酸、チオシアン酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ニコチン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、アスパラギン酸、グルタミン酸又はリン酸である、請求項１に記載のエリスロマイシン塩の水和物。
【請求項３】
ラクトビオン酸エリスロマイシン１１水和物である、請求項１に記載のエリスロマイシン塩の水和物。
【請求項４】
ラクトビオン酸エリスロマイシン６水和物である、請求項１に記載のエリスロマイシン塩の水和物。
【請求項５】
ラクトビオン酸エリスロマイシン５水和物である、請求項１に記載のエリスロマイシン塩の水和物。
【請求項６】
ラクトビオン酸エリスロマイシン３．５水和物である、請求項１に記載のエリスロマイシン塩の水和物。
【請求項７】
ラクトビオン酸エリスロマイシン３水和物である、請求項１に記載のエリスロマイシン塩の水和物。
【請求項８】
チオシアン酸エリスロマイシン３水和物である、請求項１に記載のエリスロマイシン塩の水和物。
【請求項９】
チオシアン酸エリスロマイシン２水和物である、請求項１に記載のエリスロマイシン塩の水和物。
【請求項１０】
チオシアン酸エリスロマイシン１．５水和物である、請求項１に記載のエリスロマイシン塩の水和物。
【請求項１１】
リン酸エリスロマイシン２．５水和物である、請求項１に記載のエリスロマイシン塩の水和物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載のエリスロマイシン塩の水和物と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載のエリスロマイシン塩の水和物を製造する方法であって、
方法Ａ：反応容器において、クロロホルム、Ｃ3〜Ｃ6ケトン、Ｃ2〜Ｃ6エステル、水、Ｃ1〜Ｃ5アルコール及びそれらの混合物のうちの１つを溶媒として用い、エリスロマイシンを添加し、撹拌し、有機酸を添加し、反応終了後にＣ3〜Ｃ6ケトン、クロロホルム、Ｃ1〜Ｃ5アルコール、Ｃ2〜Ｃ6エーテル、Ｃ2〜Ｃ6エステル及びベンゼンのうちの１つ若しくは複数を添加し、冷却し、濾過し、得られた固体をＣ1〜Ｃ5アルコール、Ｃ3〜Ｃ6ケトン、Ｃ2〜Ｃ6エーテル及びクロロホルムのうちの１つ若しくは複数の有機溶媒で洗浄し、減圧下で濾過し、乾燥させることにより、前記エリスロマイシン塩の水和物を得ること；又は
方法Ｂ：薬学的に許容可能な酸溶液を所望のモル比でエリスロマイシン並びに前記溶媒として水、Ｃ1〜Ｃ5アルコール及びＣ3〜Ｃ6ケトンのうちの１つ若しくは複数を含有する反応容器に添加し、撹拌し、−１０℃〜３０℃の間の温度で０．５時間〜２４時間反応させ、反応終了後に活性炭で脱色するか若しくは限外濾過膜で濾過し、−７０℃〜−３０℃の間の温度に冷却し、真空下で乾燥させることにより、前記エリスロマイシン塩の水和物を得ること；又は
方法Ｃ：薬学的に許容可能な酸又はその溶液を所望のモル比でエリスロマイシン及び水を含有する反応容器に添加し、撹拌し、−５℃〜２０℃の間の温度で０．５時間〜２４時間反応させ、反応終了後に活性炭で脱色するか若しくは限外濾過膜で濾過し、噴霧乾燥させることにより、前記エリスロマイシン塩の水和物を得ること、
を含む、方法。
【請求項１４】
エリスロマイシンに対して感受性のある細菌、マイコプラズマ又はクラミジアによって引き起こされるヒト又は動物での感染症を治療する薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のエリスロマイシン塩の水和物の使用。
【請求項１５】
前記薬剤を製剤化して、凍結乾燥粉末注射剤、無菌充填粉末注射剤、小容量注射剤、経腸投与用剤形、経皮投与用軟膏及びゲル、発泡錠又は膣内若しくは直腸投与用坐剤にする、請求項１４に記載の使用。
【請求項１】
分子式がＣ37Ｈ67ＮＯ13・Ａ・ｎＨ2Ｏ、ｎ＝１．０〜１１．０（式中、Ａは薬学的に許容可能な酸である）であることを特徴とする、エリスロマイシン塩の水和物。
【請求項２】
前記薬学的に許容可能な酸がラクトビオン酸、チオシアン酸、マレイン酸、フマル酸、チオシアン酸、酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ニコチン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、アスパラギン酸、グルタミン酸又はリン酸である、請求項１に記載のエリスロマイシン塩の水和物。
【請求項３】
ラクトビオン酸エリスロマイシン１１水和物である、請求項１に記載のエリスロマイシン塩の水和物。
【請求項４】
ラクトビオン酸エリスロマイシン６水和物である、請求項１に記載のエリスロマイシン塩の水和物。
【請求項５】
ラクトビオン酸エリスロマイシン５水和物である、請求項１に記載のエリスロマイシン塩の水和物。
【請求項６】
ラクトビオン酸エリスロマイシン３．５水和物である、請求項１に記載のエリスロマイシン塩の水和物。
【請求項７】
ラクトビオン酸エリスロマイシン３水和物である、請求項１に記載のエリスロマイシン塩の水和物。
【請求項８】
チオシアン酸エリスロマイシン３水和物である、請求項１に記載のエリスロマイシン塩の水和物。
【請求項９】
チオシアン酸エリスロマイシン２水和物である、請求項１に記載のエリスロマイシン塩の水和物。
【請求項１０】
チオシアン酸エリスロマイシン１．５水和物である、請求項１に記載のエリスロマイシン塩の水和物。
【請求項１１】
リン酸エリスロマイシン２．５水和物である、請求項１に記載のエリスロマイシン塩の水和物。
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載のエリスロマイシン塩の水和物と、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む、医薬組成物。
【請求項１３】
請求項１〜１１のいずれか一項に記載のエリスロマイシン塩の水和物を製造する方法であって、
方法Ａ：反応容器において、クロロホルム、Ｃ3〜Ｃ6ケトン、Ｃ2〜Ｃ6エステル、水、Ｃ1〜Ｃ5アルコール及びそれらの混合物のうちの１つを溶媒として用い、エリスロマイシンを添加し、撹拌し、有機酸を添加し、反応終了後にＣ3〜Ｃ6ケトン、クロロホルム、Ｃ1〜Ｃ5アルコール、Ｃ2〜Ｃ6エーテル、Ｃ2〜Ｃ6エステル及びベンゼンのうちの１つ若しくは複数を添加し、冷却し、濾過し、得られた固体をＣ1〜Ｃ5アルコール、Ｃ3〜Ｃ6ケトン、Ｃ2〜Ｃ6エーテル及びクロロホルムのうちの１つ若しくは複数の有機溶媒で洗浄し、減圧下で濾過し、乾燥させることにより、前記エリスロマイシン塩の水和物を得ること；又は
方法Ｂ：薬学的に許容可能な酸溶液を所望のモル比でエリスロマイシン並びに前記溶媒として水、Ｃ1〜Ｃ5アルコール及びＣ3〜Ｃ6ケトンのうちの１つ若しくは複数を含有する反応容器に添加し、撹拌し、−１０℃〜３０℃の間の温度で０．５時間〜２４時間反応させ、反応終了後に活性炭で脱色するか若しくは限外濾過膜で濾過し、−７０℃〜−３０℃の間の温度に冷却し、真空下で乾燥させることにより、前記エリスロマイシン塩の水和物を得ること；又は
方法Ｃ：薬学的に許容可能な酸又はその溶液を所望のモル比でエリスロマイシン及び水を含有する反応容器に添加し、撹拌し、−５℃〜２０℃の間の温度で０．５時間〜２４時間反応させ、反応終了後に活性炭で脱色するか若しくは限外濾過膜で濾過し、噴霧乾燥させることにより、前記エリスロマイシン塩の水和物を得ること、
を含む、方法。
【請求項１４】
エリスロマイシンに対して感受性のある細菌、マイコプラズマ又はクラミジアによって引き起こされるヒト又は動物での感染症を治療する薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のエリスロマイシン塩の水和物の使用。
【請求項１５】
前記薬剤を製剤化して、凍結乾燥粉末注射剤、無菌充填粉末注射剤、小容量注射剤、経腸投与用剤形、経皮投与用軟膏及びゲル、発泡錠又は膣内若しくは直腸投与用坐剤にする、請求項１４に記載の使用。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図７】
【公表番号】特表２０１１−５２７２９２（Ｐ２０１１−５２７２９２Ａ）
【公表日】平成２３年１０月２７日（２０１１．１０．２７）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５１６９５１（Ｐ２０１１−５１６９５１）
【出願日】平成２１年７月１０日（２００９．７．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２００９／０００７８７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／００３３１９
【国際公開日】平成２２年１月１４日（２０１０．１．１４）
【出願人】（５１１００９０１９）
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２３年１０月２７日（２０１１．１０．２７）
【国際特許分類】
【出願日】平成２１年７月１０日（２００９．７．１０）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＣＮ２００９／０００７８７
【国際公開番号】ＷＯ２０１０／００３３１９
【国際公開日】平成２２年１月１４日（２０１０．１．１４）
【出願人】（５１１００９０１９）
【Ｆターム（参考）】
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