カプセルシェルの製造方法及びカプセル
カプセルシェルの製造方法は、カプセルシェルが静電粉体塗装で製造されることを含んでいる。複数のカプセルシェルが、複数の成形された基材に静電的に粉体コーティング物質を塗布すること、当該成形された基材のそれぞれに連続的なコーティング層を形成するように処理すること、当該成形されたコーティング層を前記基材から除去し、中空のカプセルシェルを与えることによって製造される。
カプセルシェル製造用装置は、基材、帯電した粉体物質の供給源、及び前記粉体物質の供給源と前記基材間のバイアス電圧を印加して電界を生ぜしめ、粉体物質が前記基材に塗布するための電圧源を含んでいる。
カプセルシェル製造用装置は、基材、帯電した粉体物質の供給源、及び前記粉体物質の供給源と前記基材間のバイアス電圧を印加して電界を生ぜしめ、粉体物質が前記基材に塗布するための電圧源を含んでいる。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カプセルシェルの製造方法及びカプセル、特に、薬品分野、食品或いは栄養補助食品の分野に使用される、カプセルシェルの製造方法及びカプセルに関するが、これに限定されるものではない。
【背景技術】
【０００２】
所定の服用をする医薬品、栄養補助食品、そしてその他の化合物の大量生産は、ヘルスケア産業その他の産業にて重要な部分を占めるようになった。これらの服用の多くが、ハードまたはソフトのゼラチンまたはセルロースカプセルにて提供されている。こうしたカプセルは、錠剤に比べ、患者への投与が容易であり、カプセルは大量生産の製造機関で簡単に製造することができる。また、カプセルは、必要な服用回数で足りるため、かさのある液体に比べ、患者による搬送が、より容易である。さらに、圧縮した固体の錠剤や、かさのある液体に比べ、１のカプセル内の有効成分の取り込みを、単位あたり服用量において、より正確に送達可能とし、この利点は、比較的少量の有効成分を送達せねばならない際に、特に重要である。
【０００３】
最も従来的なカプセル製造機は、細長い底面と従属する複数の金属ピンから構成されるピンバーを採用している。乾燥したカプセルシェルを容易に離型する潤滑油、テトラフルオロエチレンポリマーまたはその他の物質がピン上にコートされ、そしてピンに付着し、ゲル化するカプセル物質の溶液にそのピンは浸漬され、その後乾燥、硬化してカプセルシェルの半分を形成する。硬化したシェルの半分は、その後除去され、大きさごとに切断され、充填後、かみ合わせられる。
【０００４】
伝統的には、哺乳類由来のゼラチンがソフトシェルカプセル、ハードシェルカプセルの外皮製造のための物質として選択されてきた。その迅速なゲル化力、優れた造膜性及び酸素不透過性付与力の観点からから、ゼラチンは有用であるものの、例えばコスト高、入手困難さ、そして時にはバッチ間のばらつき等の欠点がある。
【０００５】
例えば米国特許６３７５９８１号及び米国特許６３３７０４５号等、多くの特許明細書が、カプセル形成のための水溶性セルロースエーテルまたは変性デンプン組成物の使用について記載している。セルロースベースのカプセルの典型的な製造方法は、冷たい、水性セルロースエーテル塗布溶液内に熱いピンを浸漬するものである。セルロースカプセルは、従来的なゼラチンカプセルに比べ、微生物に対する抵抗力、極度に湿気の高い状況下での、より大きな安定性等のいくつかの利点を有しているが、最近のヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルが、ここ数年成功裏に販売されているにもかかわらず、セルロースカプセルを製造するうえで、現代の高速充填機に充填するのに適した、十分な均一性を有しつつ、大量生産することが困難であった。しかし、セルロースベースのカプセルは、セルロースフィルムの完全性を損なうことなく、ピンから除去するのが一般的に困難であり、その内面においてかすむ、という問題が生じ得る、課題を残している。
【０００６】
さらに、カプセルの製造方法は全て、それがゼラチンベースであろうとセルロースベースであろうと、複雑であり、カプセルを大きさごとに切断することが必要で、追加的な費用を伴う。
【発明の開示】
【０００７】
本発明は、カプセルシェルの製造方法を提供するものであって、前記カプセルシェルが静電粉体塗装によって製造される製造方法である。
【０００８】
先行技術の方法とは異なり、本発明の方法は湿式処理ではなく、乾燥ステップが要求されない。さらにカプセル物質を基材ピン上に正確に塗布して、切り取りステップを省くことが可能である。本発明の方法は、カプセル物質の変更の機会を提供するものでもあり、状況に応じて例えば、水溶性、酸可溶性、或いは不溶性であるが、浸透性を有するものとすることもできるし、腸溶性のコーティングを意図するものであってもよい。
【０００９】
粉体物質を基材に静電的に塗布する方法が知られている。該方法は、電子写真やレントゲン写真撮影法分野で開発されており、好適な方法例が、例えば、Electrophotography and Development Physics, Revised Second Edition,
by L.B.Schein, published by Laplacian Press, Morgan Hill Californiaに記載されている。粉体物質を静電的に塗布して固体の投与形態にすることも、例えば、ＷＯ ９２／１４４５１、ＷＯ ９６／３５４１３、ＷＯ
９６／３５５１６, ＷＯ ９８／２０８６１の記載から、知られている。これらの開示内容は、例えば、錠剤や錠剤コア(tablet cores) のコーティング及び伝統的なカプセルのコーティングであるが、この方法によるカプセル製造の開示はなされていない。
【００１０】
また、本発明は、カプセルの製造方法であって、静電粉体塗装で製造されたカプセルが充填され、キャップをして、完成されたカプセルをなす、製造方法を提供するものである。
【００１１】
本発明の方法において、粉体は成形された基材に静電的に付着され、その後基材上に１の連続した層を形成するよう、例えば赤外線及び／または対流加熱にて処理し、コーティング層を除去して中空のカプセルシェルを与えることが好ましい。その後、カプセル自体が通常は２つのカプセルシェルから組み立てられ、これを便宜上カプセル本体とカプセルキャップと呼ぶこともできる。組み立て前に、カプセル本体が、例えば液体、粉体、またはその他の固体で充填され、キャップが本体に装着される。カプセル本体とそのキャップは、同じ大きさ、同じ形状とすることもできるが、必ずしもそのようにする必要はない。しかし、カプセルは、本発明の方法により製造したカプセルシェル（カプセル本体）を使用して組み立てることもでき、このカプセルはいくつかの他の手段により、キャップとともに提供される。
【００１２】
成形された基材は、従来的な成形された薬品カプセルの製造によりよく対応したものとして、例えば、直径約５ｍｍのロッド形状とすることができるが、該カプセルは、その使用態様に応じて、適するように、これとは異なる形状をとることもでき、適切に成形された成形品が基材として使用される。
【００１３】
より特別には、基材は例えばスチールのような金属基材とすることができる。金属支持材が、その高い導電性ゆえに静電塗装のための優れた基材を提供するためである。
【００１４】
該基材は、粉体塗布物質の塗布前に離型剤で処理されていることが好ましい。離型剤は文献にて知られている。一般的に、このような物質は、離型のための潤滑作用を提供するが、溶解時にコートに浸透してはならない。例えば油脂、パラフィン、タルクの使用が考えられる。その他の離型剤には、ＰＴＦＥ、重質パラフィン液、ポリエチレングリコール、例えばＰＥＧ３００等がある。
【００１５】
本発明は、カプセルの製造方法であって、該方法は、成形された基材に粉体のコーティング物質を静電的に塗布し、前記粉体を処理してカプセルシェルを形成し、前記カプセルシェルを前記基材から除去し、カプセルシェルに充填して、充填された該シェルからカプセルを組み立てることを含み、さらに、本発明は同様の方法によって製造されるシェルを提供するものである。
【００１６】
さらに、本発明は、カプセルシェルまたはカプセルの製造方法であって、該方法は、成形された複数の基材に連続的なコーティング層を形成するように処理すること、前記成形されたコーティング層を前記基材から除去して中空のカプセルシェルを与えること、カプセル本体とカプセルキャップを構成し、任意に前記カプセル本体に充填して、前記充填されたカプセル本体と前記カプセルキャップから前記カプセルを組み立てることを含むものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
カプセルを組み立てるために適した方法が、文献にて知られている。例えば、２つの半分が、それらが摩擦でロックされるまで、ともに押圧または圧迫することができる。
閉鎖及び突き出しピンを使用する組み立てプロセスは、例えば、米国特許６５４６７０２号に開示されている。該カプセルは、望ましい場合には、ヒートシールすることができる。腸溶性物質から製造されるカプセル用の腸溶性シールは、当然に必要である。
【００１８】
充填物質は、個々のユニットに割り当てられるいかなる物質でもよく、しばしばそれは生物活性物質、即ち生物環境における処理速度を増減させる物質である。従って、生物活性物質は、例えば農業目的、害虫駆除（例えば肥料、殺虫剤、除草剤、または防虫剤）に使用できるし、または、より特別には、例えば、医薬品や栄養物として使用される生理活性物質（例えばビタミン、栄養補助食品、香味料等の前処理した食品成分、菓子）である。その他の非薬品カプセルは、例えば、液体石鹸、発泡剤、香水、洗剤、酵素、漂白剤、水、繊維柔軟剤、入浴や洗濯用の泡切れのよい製品等を充填することができる。しかし、カプセルは、薬品への使用が好ましい。
【００１９】
基材上に形成されるコーティング層は、例えば厚みが少なくとも２０μｍで、例えば２０から５０μｍの厚みとすることができる。コーティング厚みを増すと、通常はカプセルの強度がさらに増し、１または複数の層が、さらに粉体を塗布する前に各々が溶解され、塗布され、例えば少なくとも０．２ｍｍの厚みを備える。もう１つの方法として、低い電荷質量比で例えば約３０μｍの大粒径の粉体を用い、単層からより厚みのあるカプセルシェルを製造することが可能となる。
【００２０】
粉体物質は、静電的に帯電し、電界が成形された基材領域に存在して粉体物質が成形された基材に付着されるようにすることが好ましい。例えば、粉体物質は、一方の極性の記号(a sign)で静電的に帯電できるし、同じ極性の電位が粉体物質の供給源の領域に維持されることもでき、基材はより低い電位、接地電位、反対電位に維持されることもできる。例えば、粉体物質は、静電的に正に帯電できるし、正の電位は粉体物質の粉体物質の供給源の領域に維持でき、基材は接地電位に維持することもできる。粉体物質は、永久的正味荷電または一時的正味荷電とすることもできる。粉体物質を帯電させるために、適切な方法であれば、いかなる方法をも採用できる。有効的には、粉体物質上の静電的な帯電は、（従来的なコピー印刷によくあるように）摩擦電気の帯電またはコロナ帯電により印加される。帯電制御剤の使用により、粒子は帯電の特定の記号(sign)に帯電され、特定の帯電規模へ帯電される。
【００２１】
電界は、安定した直流電圧であるバイアス電圧によって提供されることが好ましい。交流電圧は、直流電圧よりも実質的に高電圧であるが、バイアス電圧の上に重ね合わすのが好ましい。交流電圧は、最大振幅値が直流バイアス電圧の最大値よりも大きいことが好ましく、さらには２倍を超えて大きいことが好ましい。直流バイアス電圧は１００Ｖから２０００Ｖとすることができ、好ましくは２００Ｖから１２００Ｖである。交流電圧は、最大振幅値が５０００Ｖのオーダーで、１から１５ｋＨｚの周波数を有することができる。
【００２２】
良好かつ均一なコーティングは、粉体物質の供給源と基材間の間隔が比較的小さい場合、即ち１０ｍｍ未満である場合、その達成が容易となる。間隔が０．３ｍｍから５ｍｍの範囲内であることが好ましく、０．５ｍｍから５ｍｍの範囲内であることが、さらに好ましい。
【００２３】
該方法は、バイアス電圧を印加して粉体物質の供給源と前記基材間に電界を生ぜしめるステップと、前記粉体物質が当該電界と静電的に帯電した粉体物質との相互作用によって当該基材上に運ばれ、当該基材上に前記帯電した粉体物質が存在することにより前記基材への電気帯電を起こし、これにより前記粉体物質の供給源と前記基材間のバイアス電圧によって生じた電界が減少して、前記静電的に帯電した粉体物質を当該基材に塗布するステップと、及び前記静電的に帯電した粉体物質を、粉体物質の供給源と前記基材間の電界が十分に小さくなり、前記粉体物質の電界による前記基材への塗布が実質的に終了するまで塗布を継続するステップを含んでいる。
【００２４】
このような方法を使用することは、たとえ粉体物質の供給源から基材の間隔が、ある部分では、他の部分と相違している場合であっても、基材の均一なコーティングを促進させる。このことは、基材が丸い端部を有するロッド形状を有する場合、特に有利である。
さらに、該方法は、粉体が基材に付着される速度にかかわりなく、均一なコーティングを促進し、付着中、基材と粉体物質間に相対的な動きがあるときに採用することができる。コーティングの１の層の厚みが、要請される最終厚みほど厚くない場合、１または複数のコーティング層を付着することができ、状況によっては直流バイアス電圧が増大してさらに層が付着する。
【００２５】
静電的導電性シールドを、基材の一部または全部の周囲に備えることができる。例えば、基材がロッド形状である場合、静電的導電性シールドは、その周囲近傍に配置することができ、ロッドの端からの距離を有して該ロッドから間隔を空けることもでき、空けないこともできる。該シールドは、基材の電位よりも粉体物質の電位に近似した電位にて維持することができる。導電性シールドを、基材の周囲近傍に配置し、該シールドを基材の電位よりも粉体物質の供給源の電位により近似した電位にて維持することにより、物理的及び静電的障壁を創ることができ、粉体の塗布を基材のみに限定し、シールドが示す限界まで、均一に基材領域をコートすることが可能となる。従って、そのコーティングの明確な限界を得ることができる。基材がロッドでシールドが該ロッドの周方向に延びているとき、コーティングの限界は、該ロッドの端からの所定の軸方向の距離にて示すことができる。
【００２６】
シールドの基材からの間隔は、１ｍｍ未満であることが好ましく、かつ、一定であることが好ましい。例えば、１００から３０００μｍの範囲、例えば、１００から１５０μｍとすることができる。
【００２７】
導電性シールドは、絶縁物質の層により、全部または一部が被覆された、導電性エレメントを含むことができる。絶縁物質の層の提供について、該層が薄いことが好ましく、これにより、基材及びシールド間の偶発的な電気接触を防ぐ。
【００２８】
導電性シールドの電位と帯電粉体物質は同じ記号（sign）を有していることが好ましい。
【００２９】
粉体物質が、成形された複数の基材に塗布される場合、基材の一部または全部に共通のシールドを備えることができる。例えば、基材がロッド形状である場合、該シールドは、複数の孔を有し、各孔を通って各ロッドの端が突出する構成とすることができる。
【００３０】
基材をコートするために採用する、物理的な配置の選択は、コートされる基材の形状に
よる。例えば、別個の複数の粉体物質の供給源を提供して、単一基材にコートし、及び／または複雑な形状の供給源を供給し、及び／または複雑な形状の電界を提供することが可能である。また、粉体物質の供給源及び／または基材の配置をし、粉体物質塗布の過程で、これを動かすことも可能である。基材が円形断面のロッドである場合、粉体物質の供給源は、ロッドの端部に沿ってロッドから放射状に間隔を空けて配置することができ、ロッドは粉体供給源に対して回転することができる。このような場合、ロッド直径が約５ｍｍであると、ロッドの端の中央は、ロッドの周方向部より粉体物質の供給源から約２．５ｍｍ遠い位置になる。しかし、このような間隔の相違は、特に粉体物質の塗布が、物質供給源と基材間の電界が実質的に止まるまで継続される場合には、必ずしも不均一なコーティングとなるものではない。 別の可能性としては、ロッドの長手方向軸上に該ロッドの端を越えて粉体物質の供給源を備えることである。
【００３１】
適切な方法及び装置のさらなる詳細に関しては、ＷＯ９２／１４４５１、
ＷＯ９６／３５５１６、ＷＯ０１／４３７２７、 ＷＯ０２／４９７７１、ＷＯ０３／０６１８４１及びＧＢ ２３９３１４１Ａ, 及び我々の同時係属出願ＧＢ０３１４１８８．４、ＧＢ ０３３０１７１、ＧＢ ０４０７３１２．８、ＧＢ
０４０９３８１．１に記載があり、これらは引用例として本文と図面をここに入れ込んでいる。
【００３２】
また、本願は、カプセルシェル製造用装置であって、前記装置は基材、帯電した粉体物質の供給源、前記粉体物質の供給源と前記基材間のバイアス電圧を印加して電界を生ぜしめ、粉体物質を前記基材に塗布するための電圧源を含んでいる、カプセルシェル製造用装置を提供する。該装置のその他の任意の特徴は、本発明の方法の明細書記載から明らかである。該装置は、ここに記載するいかなる方法を行うためにも適したものとすることができる。
【００３３】
複数の基材を複数の回転可能なロッドの形状で備えることができ、また該ロッドは、共通のドライブアレンジメント(drive arrangement)にて回転するように配置することができる。該ロッドは、取り外し可能に、共通のドライブアレンジメント(drive arrangement)にて回転するように配置した、各取り付け部材に装着されていることが好ましい。
【００３４】
使用する粉体組成物を選択する際に、考慮すべき特性として、良好な、湿り、乾いたフィルム強度、カプセルに包まれた薬品またはその他物質に対する不活性、そして状況に応じて冷水不溶性、油及び／またはアルコール不溶性、湯に対する溶解性、ヒートシール適性及び／または圧力シール適性、フィルムの透明度、フィルムの柔軟性及び／または食用適性等がある。
【００３５】
フィルムの塗布を形成する、基材上で処理可能な粉体コーティング物質と、その使用のための方法は、例えばＷＯ９６／３５４１３、ＷＯ９８／２０８６１、ＷＯ９８／２０８６３及びＷＯ０１／５７１４４に開示があり、これらは引用例として本文と図面をここに入れ込んでいる。有効的には、該粉体物質は、該粉体物質の構成成分の溶解押し出しによって製造され、または、粒子内で異なる構成成分物質をともに含んでいる粒子を製造する、他の方法によって、製造される。
【００３６】
一般的に、粉体物質は、可溶性の構成要素を含んでいる。好適な構成要素の例としては、例えば、ポリマー結合剤（樹脂ともいう）、例えば、アクリルポリマー、例えばメタクリル酸ポリマー、例えば、アンモニオメタクリル酸共重合体、例えばEuragitの商品名で市販されているもの、ポリビニルピロリドン及びポリビニルピロリドン酢酸ビニル共重合体、多糖類、例えばセルロースエーテル、セルロースエステル、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、そして、ポリマーのフタル酸誘導体などがある。他に記載すべきものとしては、ポリエステル、ポリウレタン、ナイロン等のポリアミド、ポリ尿素、ポリサルフォン、ポリエーテル、ポリスチレン、例えば、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリヒドロキシ酪酸塩、ポリヒドロキシ吉草酸塩などの生体分解性ポリマー等があり、また、例えば、糖アルコール、例えば、ラクチノール、ソルビトール、キシリトール、ガラクチトール、マルチトール等の非ポリマー結合剤、スクロース、デキストロース、フルクトース、キシロース、ガラクトース等の糖類、植物油、硬化植物油（飽和及び不飽和脂肪酸）、例えば水添ヒマシ油、カルナバワックス、蜜ロウ、親水性ワックス、ポリアルケン及びポリアルケンオキシド、ポリエチレングリコール等がある。明らかに、他にも適した物質があり得るため、上記は単なる例示にすぎない。１または複数の可溶性物質を存在させることもできる。好ましい可溶性物質は、一般的に粉体中の他の成分結合剤として機能する。使用するポリマーは、離型速度制御性を有するものとすることができる。このようなポリマーの例は、ポリメタクリル酸、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、アクリル酸ポリマー、ポリエチングリコール、ポリエチレンオキシド、カラギーナン、酢酸セルロース、モノステアリン酸グリセリン、ゼイン等がある。キシリトールまたは他の糖アルコールを、例えば、ポリマー結合剤が不溶性であるとき、溶解性を増すために、ポリマー結合剤に添加することができる。可溶性構成成分は、望ましい場合には、例えば、熱硬化やガンマ線、紫外線、または高周波帯でのエネルギー照射等の処理の過程で硬化したポリマーを含んでいる。
【００３７】
一般的に、粉体物質の含有量は、可溶性物質に対して少なくとも３０重量％、通常少なくとも３５重量％、有効的には少なくとも８０重量％を含んでいなければならず、例えば、可溶性物質は、粉体に対して９５重量％まで、例えば８５重量％で構成することができる。ワックスが存在する場合は、粉体物質の６重量％以下、特に３重量％以下、そして特に少なくとも１重量％含まれることになる。
【００３８】
塗布後、粉体のコーティングは加熱により、好ましくは赤外線照射により、凝集したフィルムへと変換することができるが、その他電磁照射または対流加熱を使用することができる。通常、加熱に際してのコーティングの変化は、単なる物理変化にすぎない。粉体物質は、その軟化点を越える温度まで加熱して、その後、そのガラス転移点(Tg)を下回る温度にまで冷却して、１の連続した固体塗膜を形成することができる。例えば、温度１５０から２５０℃まで、例えば１から５分間、例えば３から４分間、加熱することができる。粉体物質は、１平方インチ当り１００１ｂ未満の圧力で、好ましくは常圧で、２５０℃未満の温度で可溶性を有することが好ましい。もう一つの方法は、例えば、粉体コーティングが硬化性ポリマーを含んでいる場合、対流加熱及び／または赤外線加熱及び／またはガンマ線、紫外線、または高周波帯で、エネルギー照射により処理して、連続的な架橋ポリマーのコーティングを形成することができる。
【００３９】
使用する可溶性物質の選択は、物質の可溶性のみならず、他の特性、例えば、カプセルに対する機械的強度への適性、摩擦電気性などの点を考慮する。使用する可溶性構成要素の選択は、最終用途によって影響を受け得る。例えば、望ましくは、Eudragitsのようなメタクリル酸ポリマー等、改質された離型性(modified-release properties)を有する結合剤、またはすばやく溶解する結合剤を使用することができる。異なる可溶性物質が使用される場合、それらが融合できるように互換性があることが好ましい。
【００４０】
粉体物質は、有効的には、可塑剤を含んで、適切なレオロジー性を提供することができる。適した可塑剤には、例えば、クエン酸エチル、ポリエチレングリコール、及びポリエチレングリコール６０００等がある。可塑剤は、樹脂とともに、可塑剤と樹脂の総重量に対して例えば５０重量％まで、有効的には３０重量％まで、好ましくは２０重量％まで使用することもできるが、その分量は、とりわけ、使用する特定の可塑剤による。可塑剤は、粉体物質の全重量の例えば、少なくとも２重量％、有効的には、少なくとも５重量％存在させることができ、２から３０重量％、特に５から２０重量％が好ましい。
【００４１】
粉体物質は、帯電制御機能を有する物質を含んでいることが好ましい。その機能性は、上記のEudragit樹脂のように、ポリマー構造に組み込むこともでき、及び／あるいは帯電速度を増すために、別個の帯電制御を有する付加物を備えることもできる。適した帯電制御剤には、例えば、サリチル酸亜鉛、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸カルシウム等のサリチル酸金属、第４アンモニウム塩、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、トリメチルテトラデシル臭化アンモニウム（セトリミドcetrimide）、シクロデキストリン及びその付加化合物等がある。１または複数の帯電制御剤を使用することができる。例えば帯電制御剤は、粉体物質の全重量の１０重量％まで、特に、少なくとも１重量％、例えば１から２重量％存在させることができる。
【００４２】
また、粉体物質は、粉体粒子の外側面に存在する流動助剤を含めて粒子間の粘着力及び／または他の力を減じることができる。適した流動助剤（表面添加剤としても知られている）は、例えばコロイダルシリカ、ヒュームド二酸化チタン、酸化亜鉛、またはアルミナ等の金属酸化物、亜鉛、マグネシウム、またはステアリン酸カルシウム等のステアリン酸金属、タルク、機能的及び非機能的ワックス、ポリメチルメタクリル酸ビード、フルオロポリマービード等のポリマービード等がある。このような物質は、摩擦電気の帯電性を高めることができる。流動助剤、例えばシリカと二酸化チタンを混合することが特記できる。粉体物質は、表面添加流動助剤全量に対して例えば、０から３重量％、有効的には少なくとも０．１重量％、例えば、０．２から２．５重量％を含めることができる。
【００４３】
しばしば、粉体物質は、着色剤及び／または隠蔽剤を含む。適した着色剤及び隠蔽剤の例は、例えば二酸化チタン、酸化鉄等の金属酸化物、アルミニウム レーキ、例えばインディゴ カーミン、サンセット イエロー、及びタルトラジン等、承認済食物染料、及び天然顔料を含んでいる。これらの物質の混合物も、望ましい場合には、使用できる。隠蔽剤は、粉体物質全重量の５０重量％以下であることが好ましく、特に４０重量％以下であることが好ましく、より特別には、３０重量％以下であること、例えば１０重量％以下であることが好ましく、例えば粉体に対して少なくとも５重量％使用することができる。二酸化チタンは特に有用な隠蔽剤で、白色を呈し、良好な隠蔽力及び着色力を有する。隠蔽剤とともに存在する着色剤は、粉体に対して、１０重量％以下、好ましくは１から５重量％含めることができる。隠蔽剤を含まない場合は、着色剤は、粉体に対して例えば、１から１５重量％、例えば２から１５重量％、特に２から１０重量％含めることができる。最適な色彩を達成するには、着色剤は、例えば酸化鉄等の無機顔料が使用されるとき等、場合によっては４０重量％まで必要になることがある。しかし、通常、粉体物質は、例えば着色剤及び／または隠蔽剤の全重量に対して０から２５重量％含まれている。
【００４４】
粉体物質は、例えばレシチン等の分散剤を含めることができる。分散成分は、アニオン性、カチオン性、またはノニオン性界面活性剤が好ましいが、他にも、通常「界面活性剤」とは呼ばれないが、これと似た効果を有しているものが好ましい。分散成分は、共溶媒とすることができる。分散成分は、１または複数の例えばラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセート・ナトリウム、Tweens（ソルビタン脂肪酸エステル）、ポリオキサマー及びセトステアリルアルコール等である。粉体物質は、粉体物質の重量に対して分散成分が少なくとも０．５重量％、例えば少なくとも１重量％、例えば２から５重量％含まれる。非常に往々にして、その含有量は、着色剤及び隠蔽剤の合計の１０重量％である。
【００４５】
カプセルを経口服用する場合には、粉体塗布物質は、例えば、アスパルテーム、アセスルファム・ケィ、チクロ、サッカリン、砂糖、糖アルコール、または香味料等の１または複数の味覚調整剤を含むことができる。粉体物質重量に対して香味料は５重量％以下であることが好ましく、さらに１重量％以下であることが好ましいが、使用する特定の味覚調整剤に応じて適宜増減させることができる。
【００４６】
望ましい場合は、粉体物質はさらに充填剤、または希釈剤を含めることができる。適した充填剤及び希釈剤は、例えばアルギン酸、ベントナイト、炭酸カルシウム、カオリン、タルク、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、炭酸マグネシウム等、一般的に粉体の色やその他の特性に影響を与えることが少ない、原則的に不活性で低価格の物質である。
【００４７】
粉体物質の構成成分の混合割合は、粉体物質を含む物質に大いに依存し、粉体物質の望ましい特性が得られるようにと調整されるものである。適した粉体物質への混合割合は下記のようになるであろう。
【００４８】
組成物１
樹脂 ８３重量％
ワックス ０−３重量％
着色剤 １１−１４重量％
帯電制御剤 １−２重量％
流動助剤 １重量％（表面添加剤）
【００４９】
組成物２
樹脂 ９０重量％
ワックス ２重量％
無機着色剤 ５重量％
帯電制御剤 ２重量％
流動助剤 １重量％（表面添加剤）
【００５０】
組成物３
帯電制御機能を有する樹脂 ６０重量％
キシリトール ２０重量％
隠蔽剤 １５重量％
着色剤 ３．５重量％
分散剤 １．５重量％
【００５１】
組成物４
樹脂 ８３重量％
隠蔽剤 １０重量％
着色剤 ２重量％
分散剤 ２重量％
帯電制御剤 ２重量％
錠剤分解物質 ０．５重量％
流動助剤 ０．５重量％（表面添加剤）
【００５２】
粉体物質は、４０℃から１８０℃の範囲、例えば４０℃から１２０℃のガラス転移点(Ｔｇ)を有することが好ましい。有効的には、該物質は、５０℃から１００℃のＴｇを有する。好ましい最小ガラス転移点は５５℃であり、好ましい最大ガラス転移点は７０℃である。従って、より有効的には、該物質は５５℃から７０℃の範囲のＴｇを有する。
【００５３】
カプセルを経口服用する場合には、該粉体物質が薬品的に許容される物質であることは当然である。
【００５４】
好ましくは、該物質の体積の少なくとも５０％は、１００μｍ以下の粒子径を有する。
【００５５】
有効的には、該物質の粒子の体積の少なくとも５０％は、５μｍから４０μｍの粒子径を有する。より有効的には、該物質の粒子の体積の少なくとも５０％は、１０μｍから２５μｍの粒子径を有する。
【００５６】
粒子径が狭い範囲の粉体については、特記する必要がある。粒子径の分布は、例えば幾何学的標準偏差（「ＧＳＤ」）の数値ｄ90／ｄ50またはｄ50／ｄ10から引用することができる。ここで、ｄ90は、粒子の、体積で示した場合の９０％がこの数値より低いところの（かつ１０％が高いところの）粒子径を示し、ｄ10は、粒子の、体積で示した場合の１０％がこの数値より低いところの（かつ９０％が高いところの）粒子径を示し、ｄ50は、粒子径の平均値を示す。有効的には、平均値(ｄ50)は、５μｍから４０μｍの範囲内、例えば１０μｍから２５μｍである。ｄ90／ｄ50は、１．５以下で、特に１．３５以下、より特には１．３２以下、例えば１．２から１．５、特に１．２５から１．３５、より特には、１．２７から１．３２であり、粒子径は例えばコールター・カウンターで測定される。従って、例えば、粉体はｄ50＝１０μｍ、ｄ90＝１３μｍ、ｄ10＝７μｍとしてｄ90／ｄ50＝１．３、ｄ50／ｄ10＝１．４とすることができる。
【００５７】
カプセルシェルが均一の厚みを有する壁を有していることがしばしば望ましい一方で、カプセルシェルの壁は、１または複数の開口を有していることが望ましい場合、または厚みの薄い部分を有していることが望ましい場合がある。このような構成は、例えば薬品搬送可能性の範囲を高め、または容易にすることができる。一例を挙げると、カプセルシェルが不溶性の場合、薬品はその開口経由でのみ放出され、長期の放出特性を有することになる。カプセルからの薬品の放出態様を変えた他の形状も採用することができる。例えばＧＢ２３９３１４１Ａに記載の方法や、異なる導電性の領域を利用して、１または複数の領域を覆うことができる。
【００５８】
従って、粉体が付着される基材表面は、一般的に導電性物質で形成することができるが、導電性が減少された物質を少なくとも１領域、含めることができる。導電性が減少された物質は、電気絶縁物質であることが好ましい。導電性を減少された物質上への粉体の付着は減り、結果、カプセルシェルの壁のより薄い領域を形成し、または、物質上への粉体の付着は実質上無く、結果、カプセルシェルの壁に開口を形成する。
【００５９】
導電性が減少された領域、あるいはその各領域は、一般的には円形をしていると有用で、該基材における収納部に固定された挿入部を形成することもできる。例えば、挿入部は、基材内のネジ穴にはめ込むことができる。
【００６０】
上記記載から理解されるように、カプセルシェルは、例えば、上記のステップを踏むことによって、少なくとも１の開口から形成することができる。
【００６１】
このような方法は、粉体物質、液状物質を両方使用する、他の静電的なコーティング過程においても利用可能である。
【００６２】
従って、静電的に基材をコートして、異なる厚みの領域を有する、及び／または１または複数の開口を入れ込んだコーティングを提供する方法であって、基材が異なる導電の領域を含んでいる方法も提供されている。
【００６３】
カプセルシェルの製造に関する、ここに記載する一般的な発明の特性は、異なる厚みの領域を有する、及び／または１または複数の開口を入れ込んだコーティングに関して記載する特性も含め、上記のほかの静電的過程にも利用することができる。
【００６４】
従って、例えば、付着がなされた基材表面は、通常導電性物質が形成されるが、例えば、電気絶縁物質等、導電性が減少された物質から形成される、少なくとも１の領域を含んでおり、例えば導電性が減少された物質上には付着がない場合もあり得る。例えば、コーティングは、少なくとも１の開口から形成することができる。例えば、薬品基材のコーティングにおける使用、また、例えば、ＷＯ９２／１４４５１、ＷＯ９６／３５４１３、ＷＯ９８／２０８６１、ＷＯ９８／２０８６３及び我々の同時係属出願
ＧＢ０３１８３５３ に記載した使用は、特記すべきである。これらの明細書の本文及び図面は、ここに引用例として入れ込んでいる。
【００６５】
まず、図１Ａに関して、基材は、円形断面の固体のスチールロッド１の端部を含んでいる。該ロッドは半円形の端２を有する。円形の孔４を有する扁平な板形状のシールド３が備えられ、孔４を通って突出しているロッド１の端部とともに配置されている。従って、シールド３は、近傍を囲んでいるが、ロッド１からは間隔を空けている。
【００６６】
帯電した粉体物質の供給源５は、ロッド１の端部に沿ってロッドから均一な放射状の間隔を空けて備えられている。供給源５は、細長い出口６を有し、図１Ａにて概略的に例示されており、この出口から粉体物質が供給される。
【００６７】
シールド３は、電気絶縁物質の底部７と該底面７上に支持される、導電層８を有している。
【００６８】
電圧供給源９が接続され、正の電位を粉体物質の供給源５及びシールド３の導電層８にも印加させる。前述のように、印加される電位は、直流バイアス電位及び交流電位の両方を含んでいる。該ロッド１は接地されている（earthed）。
【００６９】
赤外線加熱器１０が、該ロッド１に沿って備えられている。
【００７０】
適した離型剤で塗布後、使用時に、該ロッド１は、図示されていないが図１Ａの矢印で示した手段によって回転し、正に帯電した粉体が粉体物質の供給源５で使用可能となる。電圧供給源９は、粉体物質の供給源５と該ロッド間の電界を起こし、その結果、正に帯電した粉体が回転ロッド１の端部に、ロッドの半円形端２を含んで駆動する。シールド３は、電界を、粉体物質がロッドに沿ってシールド３までであって、これを超えないように付着させるように形成し、明確な粉体付着の周囲方向の端が明示される。ロッド１に付着した帯電した粉体が、供給源５とロッド間の電界を減じるため、粉体の塗布が、粉体が供給源５を通ってロッド１へと移送が止まるまで継続される。
【００７１】
いったん粉体の塗布が完成すると、赤外線加熱器１０の電源が入り、ロッド１に付着した粉体物質を加熱する。その後、該物質は冷却され、その後ロッドから除去されて、中空のカプセルシェルを備える。
【００７２】
図１Ｂは、もう１つのシールド配置を示し、図１Ｂで示した部分は図１Ａで示したものと、同じ符号で記載されているが、異なる配置部分には、接尾辞"ｂ”を付記している。従って、図１Ｂのシールド３ｂは、一般的に該ロッド１を囲む円筒型であることがわかる。シールド３ｂは、外部の導電円筒型層８ｂと内部の電気絶縁円筒型底面７ｂを有している。図１Ｂで、底面７ｂは、該ロッド１から少し間隔を空けて図示されているが、これは該ロッド１に接触することもできるし、実際、シールド３ｂは、該ロッド１に固定させて該ロッドとともに回転させることもできる。図示されていないが、層８ｂは図１Ａの配置で示したものと同様に、電圧供給源９に電気接続され、図１Ｂによる修正された配置が図１Ａの配置と実質同じであることが分かるであろう。
【００７３】
上記のように、粉体物質の供給源５は、それ自体、１つの種類とすることができる。例えば、ＷＯ０２／４９７７１は、採用可能な装置について記載しており、帯電した粉体が供給される図１ａにて、ローラー１ａを有する粉体供給源を示している。図１ｃは、ロッド１へのＷＯ０２／４９７７１のローラー１ａの１の可能な位置づけを例示している。図１ｃにおいてＷＯ０２／４９７７１のローラー１ａは、これに関連した装置なしに示されており、これをローラー１１ａと記載する。ローラー１１ａの軸は、ロッド１の軸に垂直となっており、ローラー１１ａの周辺はロッド１の側面に沿っており、該ロッド１が回転することが分かる。（図１ｃに示されていない）装置の他の部分は、図１Ａまたは図１Ｂに示したものと同様とすることができる。操作時は、粉体がロッド１の側面に隣接するローラー１１ａの領域から離れ、曝露されたロッド１の長さに沿って付着される。
【００７４】
図１Ｄは、ローラー１１ａとロッド１のもう一つの位置づけを示している。この場合、ローラー１１ａの軸は、ロッド１の軸に垂直であるが、ローラー１１ａの周囲は、ロッド１の端に沿っている。この場合、ロッド１は、回転させる必要がない。ローラー１１ａからの粉体が、最初にロッド１の隣接端にコートされる傾向になるが、その後ロッド１の、より離れた部分がコートされる。再度、（図１Ｄに示されていない）装置の別の部分が図１Ａ、図１Ｂに示したものと同様であることが分かる。必要な場合は、加熱器１０の形状及び／または位置は、加熱器とローラ−１１ａが互いに妨害し合うのを防ぐために調整することができる。
【００７５】
図示した装置が、一時に１のカプセルシェルのみを製造するのに適したものである一方で、多くのロッドを備え、これらを動かして、及び/または粉体物質の複数の供給源及び／または加熱器を備えることにより、一時に多くのカプセルシェルをつくりだす装置を採用することが可能である旨、理解するべきである。
【００７６】
図２は、一時に複数のロッドを塗布するために採用することができるリグ(rig)を示している。図面中、５つのロッド１が図示されているが、望ましい場合には、ずっと多くの数のロッドを備えることができる旨、分かるであろう。各ロッド１は、取り外し可能に取り付け部材２２の一端に、ソケット２１内に位置している。各取り付け部材２２の他端は、ベアリング・ブロック２４内に回転可能に取り付けられ、鋸歯状ギア部２５を有するドライブ・アセンブリ２３に受け止められる。隣接する取り付け部材の鋸歯状ギア部が互いにかみ合い、また、回転ドライブ(図示しない)に接続された、追加的な鋸歯状ギア部２５ａが備えられる。従って、回転ドライブの操作により、各取り付け部材２２が回転し、隣接する部材が反対方向に回転する。１または複数の静止または移動電力供給源は、図１に示した供給源５に対応して、図１Ｃに示したロッド１の側面に沿って備えられ、加熱器及び／またはシールドは、図１Ａまたは１Ｂに示すように備えることができるとよい。シールドは、図２の指定された領域２６の各ロッド１の周囲に備えることができる。
【００７７】
望ましい場合は、１または複数の取り付け部材の追加的な列を図２に示す列に沿って取り付けることができる。複数の追加的な列が取り付けられる場合には、ロッドの端から塗布される粉体または、列の間で空く、かなり大きな間隔によって、適切な粉体源が収容されることが必要である。
【００７８】
図３は、ロッド１０１の特定の形状を示しており、上記の態様のいずれにおいても採用することができる。ロッド１０１は、通常は金属製であるが、この特別な場合には、電気的に絶縁物質である、挿入部１０２を備え、挿入部１０２の上面は、ロッド表面と同一平面にある。例えば、挿入部１０２は、例えば直径２ｍｍのナイロンねじでロッド１０１のドリル穴、タップ穴をあけることで形成できる。ロッドが粉体でコートされると、コーティングがなされない挿入部１０２の場所以外は、ロッドが均一にコートされる。このようにして、カプセルは管理された大きさで所定の場所にある小さな開口をあけて形成される。このようなカプセルは、薬品搬送の態様範囲を可能にし、容易にするために採用することができる。例えば、カプセルシェルが不溶性の場合、カプセル内の薬品は、長期の放出特性となる開口を通ってのみ離型される。
【００７９】
適した挿入部の選択により、開口の大きさ、形状、位置、数を変えるとよい。
【００８０】
本発明の１の特定の例において、図１Ｃで概略的に図示する種類の装置を使用して、下記の状況下で塗布を行った。
【００８１】
ロッド１の回転速度： ３５ｒｐｍ
ロッド１及びローラー１１ａ間の間隔（最小）：１０ｍｍ
ローラー１１ａの電位： −３０００Ｖ
コーティング時間： ９０秒
【００８２】
別の本発明の例において、ここでも、図１Ｃで概略的に図示される種類の装置を使用して、下記の状況下で塗布を行った。
【００８３】
ロッド１の回転速度： ３５ｒｐｍ
ロッド１及びローラー１１ａ間の間隔（最小）：２ｍｍ
ローラー１１ａの電位： −１０００Ｖ
コーティング時間： ９０秒
【００８４】
各場合において、ロッド１を接地電位に維持し、ロッド１への塗布後、コーティングが１８０秒間、２５０℃で熱に曝露した。
【００８５】
これらの実施例で製造されたカプセルは壁厚み１５０−２００ｍｍで、１０から３０ｍｍの長さを有していた。
【図面の簡単な説明】
【００８６】
カプセルシェルの製造の例として、粉体物質を基材に塗布してカプセルシェルを形成するのに適した装置を添付の図面とともに説明する。
【図１Ａ】図１Ａは、該装置の概略側面図である。
【図１Ｂ】図１Ｂは、該装置の修正部分の概略側面図である。
【図１Ｃ】図１Ｃは、図１Ａまたは図１Ｂの装置に採用できる粉体物質の供給源の特定の配置を示す、該装置の概略側面図である。
【図１Ｄ】図１Ｄは、図１Ａまたは図１Ｂの装置に採用できる粉体物質の供給源の別の特定の配置を示す、該装置の概略側面図である。
【図２】図２は、装置の修正部分の概略側断面図である。そして、
【図３】図３は、装置の別の修正部分の概略側断面図である。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カプセルシェルの製造方法及びカプセル、特に、薬品分野、食品或いは栄養補助食品の分野に使用される、カプセルシェルの製造方法及びカプセルに関するが、これに限定されるものではない。
【背景技術】
【０００２】
所定の服用をする医薬品、栄養補助食品、そしてその他の化合物の大量生産は、ヘルスケア産業その他の産業にて重要な部分を占めるようになった。これらの服用の多くが、ハードまたはソフトのゼラチンまたはセルロースカプセルにて提供されている。こうしたカプセルは、錠剤に比べ、患者への投与が容易であり、カプセルは大量生産の製造機関で簡単に製造することができる。また、カプセルは、必要な服用回数で足りるため、かさのある液体に比べ、患者による搬送が、より容易である。さらに、圧縮した固体の錠剤や、かさのある液体に比べ、１のカプセル内の有効成分の取り込みを、単位あたり服用量において、より正確に送達可能とし、この利点は、比較的少量の有効成分を送達せねばならない際に、特に重要である。
【０００３】
最も従来的なカプセル製造機は、細長い底面と従属する複数の金属ピンから構成されるピンバーを採用している。乾燥したカプセルシェルを容易に離型する潤滑油、テトラフルオロエチレンポリマーまたはその他の物質がピン上にコートされ、そしてピンに付着し、ゲル化するカプセル物質の溶液にそのピンは浸漬され、その後乾燥、硬化してカプセルシェルの半分を形成する。硬化したシェルの半分は、その後除去され、大きさごとに切断され、充填後、かみ合わせられる。
【０００４】
伝統的には、哺乳類由来のゼラチンがソフトシェルカプセル、ハードシェルカプセルの外皮製造のための物質として選択されてきた。その迅速なゲル化力、優れた造膜性及び酸素不透過性付与力の観点からから、ゼラチンは有用であるものの、例えばコスト高、入手困難さ、そして時にはバッチ間のばらつき等の欠点がある。
【０００５】
例えば米国特許６３７５９８１号及び米国特許６３３７０４５号等、多くの特許明細書が、カプセル形成のための水溶性セルロースエーテルまたは変性デンプン組成物の使用について記載している。セルロースベースのカプセルの典型的な製造方法は、冷たい、水性セルロースエーテル塗布溶液内に熱いピンを浸漬するものである。セルロースカプセルは、従来的なゼラチンカプセルに比べ、微生物に対する抵抗力、極度に湿気の高い状況下での、より大きな安定性等のいくつかの利点を有しているが、最近のヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセルが、ここ数年成功裏に販売されているにもかかわらず、セルロースカプセルを製造するうえで、現代の高速充填機に充填するのに適した、十分な均一性を有しつつ、大量生産することが困難であった。しかし、セルロースベースのカプセルは、セルロースフィルムの完全性を損なうことなく、ピンから除去するのが一般的に困難であり、その内面においてかすむ、という問題が生じ得る、課題を残している。
【０００６】
さらに、カプセルの製造方法は全て、それがゼラチンベースであろうとセルロースベースであろうと、複雑であり、カプセルを大きさごとに切断することが必要で、追加的な費用を伴う。
【発明の開示】
【０００７】
本発明は、カプセルシェルの製造方法を提供するものであって、前記カプセルシェルが静電粉体塗装によって製造される製造方法である。
【０００８】
先行技術の方法とは異なり、本発明の方法は湿式処理ではなく、乾燥ステップが要求されない。さらにカプセル物質を基材ピン上に正確に塗布して、切り取りステップを省くことが可能である。本発明の方法は、カプセル物質の変更の機会を提供するものでもあり、状況に応じて例えば、水溶性、酸可溶性、或いは不溶性であるが、浸透性を有するものとすることもできるし、腸溶性のコーティングを意図するものであってもよい。
【０００９】
粉体物質を基材に静電的に塗布する方法が知られている。該方法は、電子写真やレントゲン写真撮影法分野で開発されており、好適な方法例が、例えば、Electrophotography and Development Physics, Revised Second Edition,
by L.B.Schein, published by Laplacian Press, Morgan Hill Californiaに記載されている。粉体物質を静電的に塗布して固体の投与形態にすることも、例えば、ＷＯ ９２／１４４５１、ＷＯ ９６／３５４１３、ＷＯ
９６／３５５１６, ＷＯ ９８／２０８６１の記載から、知られている。これらの開示内容は、例えば、錠剤や錠剤コア(tablet cores) のコーティング及び伝統的なカプセルのコーティングであるが、この方法によるカプセル製造の開示はなされていない。
【００１０】
また、本発明は、カプセルの製造方法であって、静電粉体塗装で製造されたカプセルが充填され、キャップをして、完成されたカプセルをなす、製造方法を提供するものである。
【００１１】
本発明の方法において、粉体は成形された基材に静電的に付着され、その後基材上に１の連続した層を形成するよう、例えば赤外線及び／または対流加熱にて処理し、コーティング層を除去して中空のカプセルシェルを与えることが好ましい。その後、カプセル自体が通常は２つのカプセルシェルから組み立てられ、これを便宜上カプセル本体とカプセルキャップと呼ぶこともできる。組み立て前に、カプセル本体が、例えば液体、粉体、またはその他の固体で充填され、キャップが本体に装着される。カプセル本体とそのキャップは、同じ大きさ、同じ形状とすることもできるが、必ずしもそのようにする必要はない。しかし、カプセルは、本発明の方法により製造したカプセルシェル（カプセル本体）を使用して組み立てることもでき、このカプセルはいくつかの他の手段により、キャップとともに提供される。
【００１２】
成形された基材は、従来的な成形された薬品カプセルの製造によりよく対応したものとして、例えば、直径約５ｍｍのロッド形状とすることができるが、該カプセルは、その使用態様に応じて、適するように、これとは異なる形状をとることもでき、適切に成形された成形品が基材として使用される。
【００１３】
より特別には、基材は例えばスチールのような金属基材とすることができる。金属支持材が、その高い導電性ゆえに静電塗装のための優れた基材を提供するためである。
【００１４】
該基材は、粉体塗布物質の塗布前に離型剤で処理されていることが好ましい。離型剤は文献にて知られている。一般的に、このような物質は、離型のための潤滑作用を提供するが、溶解時にコートに浸透してはならない。例えば油脂、パラフィン、タルクの使用が考えられる。その他の離型剤には、ＰＴＦＥ、重質パラフィン液、ポリエチレングリコール、例えばＰＥＧ３００等がある。
【００１５】
本発明は、カプセルの製造方法であって、該方法は、成形された基材に粉体のコーティング物質を静電的に塗布し、前記粉体を処理してカプセルシェルを形成し、前記カプセルシェルを前記基材から除去し、カプセルシェルに充填して、充填された該シェルからカプセルを組み立てることを含み、さらに、本発明は同様の方法によって製造されるシェルを提供するものである。
【００１６】
さらに、本発明は、カプセルシェルまたはカプセルの製造方法であって、該方法は、成形された複数の基材に連続的なコーティング層を形成するように処理すること、前記成形されたコーティング層を前記基材から除去して中空のカプセルシェルを与えること、カプセル本体とカプセルキャップを構成し、任意に前記カプセル本体に充填して、前記充填されたカプセル本体と前記カプセルキャップから前記カプセルを組み立てることを含むものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
カプセルを組み立てるために適した方法が、文献にて知られている。例えば、２つの半分が、それらが摩擦でロックされるまで、ともに押圧または圧迫することができる。
閉鎖及び突き出しピンを使用する組み立てプロセスは、例えば、米国特許６５４６７０２号に開示されている。該カプセルは、望ましい場合には、ヒートシールすることができる。腸溶性物質から製造されるカプセル用の腸溶性シールは、当然に必要である。
【００１８】
充填物質は、個々のユニットに割り当てられるいかなる物質でもよく、しばしばそれは生物活性物質、即ち生物環境における処理速度を増減させる物質である。従って、生物活性物質は、例えば農業目的、害虫駆除（例えば肥料、殺虫剤、除草剤、または防虫剤）に使用できるし、または、より特別には、例えば、医薬品や栄養物として使用される生理活性物質（例えばビタミン、栄養補助食品、香味料等の前処理した食品成分、菓子）である。その他の非薬品カプセルは、例えば、液体石鹸、発泡剤、香水、洗剤、酵素、漂白剤、水、繊維柔軟剤、入浴や洗濯用の泡切れのよい製品等を充填することができる。しかし、カプセルは、薬品への使用が好ましい。
【００１９】
基材上に形成されるコーティング層は、例えば厚みが少なくとも２０μｍで、例えば２０から５０μｍの厚みとすることができる。コーティング厚みを増すと、通常はカプセルの強度がさらに増し、１または複数の層が、さらに粉体を塗布する前に各々が溶解され、塗布され、例えば少なくとも０．２ｍｍの厚みを備える。もう１つの方法として、低い電荷質量比で例えば約３０μｍの大粒径の粉体を用い、単層からより厚みのあるカプセルシェルを製造することが可能となる。
【００２０】
粉体物質は、静電的に帯電し、電界が成形された基材領域に存在して粉体物質が成形された基材に付着されるようにすることが好ましい。例えば、粉体物質は、一方の極性の記号(a sign)で静電的に帯電できるし、同じ極性の電位が粉体物質の供給源の領域に維持されることもでき、基材はより低い電位、接地電位、反対電位に維持されることもできる。例えば、粉体物質は、静電的に正に帯電できるし、正の電位は粉体物質の粉体物質の供給源の領域に維持でき、基材は接地電位に維持することもできる。粉体物質は、永久的正味荷電または一時的正味荷電とすることもできる。粉体物質を帯電させるために、適切な方法であれば、いかなる方法をも採用できる。有効的には、粉体物質上の静電的な帯電は、（従来的なコピー印刷によくあるように）摩擦電気の帯電またはコロナ帯電により印加される。帯電制御剤の使用により、粒子は帯電の特定の記号(sign)に帯電され、特定の帯電規模へ帯電される。
【００２１】
電界は、安定した直流電圧であるバイアス電圧によって提供されることが好ましい。交流電圧は、直流電圧よりも実質的に高電圧であるが、バイアス電圧の上に重ね合わすのが好ましい。交流電圧は、最大振幅値が直流バイアス電圧の最大値よりも大きいことが好ましく、さらには２倍を超えて大きいことが好ましい。直流バイアス電圧は１００Ｖから２０００Ｖとすることができ、好ましくは２００Ｖから１２００Ｖである。交流電圧は、最大振幅値が５０００Ｖのオーダーで、１から１５ｋＨｚの周波数を有することができる。
【００２２】
良好かつ均一なコーティングは、粉体物質の供給源と基材間の間隔が比較的小さい場合、即ち１０ｍｍ未満である場合、その達成が容易となる。間隔が０．３ｍｍから５ｍｍの範囲内であることが好ましく、０．５ｍｍから５ｍｍの範囲内であることが、さらに好ましい。
【００２３】
該方法は、バイアス電圧を印加して粉体物質の供給源と前記基材間に電界を生ぜしめるステップと、前記粉体物質が当該電界と静電的に帯電した粉体物質との相互作用によって当該基材上に運ばれ、当該基材上に前記帯電した粉体物質が存在することにより前記基材への電気帯電を起こし、これにより前記粉体物質の供給源と前記基材間のバイアス電圧によって生じた電界が減少して、前記静電的に帯電した粉体物質を当該基材に塗布するステップと、及び前記静電的に帯電した粉体物質を、粉体物質の供給源と前記基材間の電界が十分に小さくなり、前記粉体物質の電界による前記基材への塗布が実質的に終了するまで塗布を継続するステップを含んでいる。
【００２４】
このような方法を使用することは、たとえ粉体物質の供給源から基材の間隔が、ある部分では、他の部分と相違している場合であっても、基材の均一なコーティングを促進させる。このことは、基材が丸い端部を有するロッド形状を有する場合、特に有利である。
さらに、該方法は、粉体が基材に付着される速度にかかわりなく、均一なコーティングを促進し、付着中、基材と粉体物質間に相対的な動きがあるときに採用することができる。コーティングの１の層の厚みが、要請される最終厚みほど厚くない場合、１または複数のコーティング層を付着することができ、状況によっては直流バイアス電圧が増大してさらに層が付着する。
【００２５】
静電的導電性シールドを、基材の一部または全部の周囲に備えることができる。例えば、基材がロッド形状である場合、静電的導電性シールドは、その周囲近傍に配置することができ、ロッドの端からの距離を有して該ロッドから間隔を空けることもでき、空けないこともできる。該シールドは、基材の電位よりも粉体物質の電位に近似した電位にて維持することができる。導電性シールドを、基材の周囲近傍に配置し、該シールドを基材の電位よりも粉体物質の供給源の電位により近似した電位にて維持することにより、物理的及び静電的障壁を創ることができ、粉体の塗布を基材のみに限定し、シールドが示す限界まで、均一に基材領域をコートすることが可能となる。従って、そのコーティングの明確な限界を得ることができる。基材がロッドでシールドが該ロッドの周方向に延びているとき、コーティングの限界は、該ロッドの端からの所定の軸方向の距離にて示すことができる。
【００２６】
シールドの基材からの間隔は、１ｍｍ未満であることが好ましく、かつ、一定であることが好ましい。例えば、１００から３０００μｍの範囲、例えば、１００から１５０μｍとすることができる。
【００２７】
導電性シールドは、絶縁物質の層により、全部または一部が被覆された、導電性エレメントを含むことができる。絶縁物質の層の提供について、該層が薄いことが好ましく、これにより、基材及びシールド間の偶発的な電気接触を防ぐ。
【００２８】
導電性シールドの電位と帯電粉体物質は同じ記号（sign）を有していることが好ましい。
【００２９】
粉体物質が、成形された複数の基材に塗布される場合、基材の一部または全部に共通のシールドを備えることができる。例えば、基材がロッド形状である場合、該シールドは、複数の孔を有し、各孔を通って各ロッドの端が突出する構成とすることができる。
【００３０】
基材をコートするために採用する、物理的な配置の選択は、コートされる基材の形状に
よる。例えば、別個の複数の粉体物質の供給源を提供して、単一基材にコートし、及び／または複雑な形状の供給源を供給し、及び／または複雑な形状の電界を提供することが可能である。また、粉体物質の供給源及び／または基材の配置をし、粉体物質塗布の過程で、これを動かすことも可能である。基材が円形断面のロッドである場合、粉体物質の供給源は、ロッドの端部に沿ってロッドから放射状に間隔を空けて配置することができ、ロッドは粉体供給源に対して回転することができる。このような場合、ロッド直径が約５ｍｍであると、ロッドの端の中央は、ロッドの周方向部より粉体物質の供給源から約２．５ｍｍ遠い位置になる。しかし、このような間隔の相違は、特に粉体物質の塗布が、物質供給源と基材間の電界が実質的に止まるまで継続される場合には、必ずしも不均一なコーティングとなるものではない。 別の可能性としては、ロッドの長手方向軸上に該ロッドの端を越えて粉体物質の供給源を備えることである。
【００３１】
適切な方法及び装置のさらなる詳細に関しては、ＷＯ９２／１４４５１、
ＷＯ９６／３５５１６、ＷＯ０１／４３７２７、 ＷＯ０２／４９７７１、ＷＯ０３／０６１８４１及びＧＢ ２３９３１４１Ａ, 及び我々の同時係属出願ＧＢ０３１４１８８．４、ＧＢ ０３３０１７１、ＧＢ ０４０７３１２．８、ＧＢ
０４０９３８１．１に記載があり、これらは引用例として本文と図面をここに入れ込んでいる。
【００３２】
また、本願は、カプセルシェル製造用装置であって、前記装置は基材、帯電した粉体物質の供給源、前記粉体物質の供給源と前記基材間のバイアス電圧を印加して電界を生ぜしめ、粉体物質を前記基材に塗布するための電圧源を含んでいる、カプセルシェル製造用装置を提供する。該装置のその他の任意の特徴は、本発明の方法の明細書記載から明らかである。該装置は、ここに記載するいかなる方法を行うためにも適したものとすることができる。
【００３３】
複数の基材を複数の回転可能なロッドの形状で備えることができ、また該ロッドは、共通のドライブアレンジメント(drive arrangement)にて回転するように配置することができる。該ロッドは、取り外し可能に、共通のドライブアレンジメント(drive arrangement)にて回転するように配置した、各取り付け部材に装着されていることが好ましい。
【００３４】
使用する粉体組成物を選択する際に、考慮すべき特性として、良好な、湿り、乾いたフィルム強度、カプセルに包まれた薬品またはその他物質に対する不活性、そして状況に応じて冷水不溶性、油及び／またはアルコール不溶性、湯に対する溶解性、ヒートシール適性及び／または圧力シール適性、フィルムの透明度、フィルムの柔軟性及び／または食用適性等がある。
【００３５】
フィルムの塗布を形成する、基材上で処理可能な粉体コーティング物質と、その使用のための方法は、例えばＷＯ９６／３５４１３、ＷＯ９８／２０８６１、ＷＯ９８／２０８６３及びＷＯ０１／５７１４４に開示があり、これらは引用例として本文と図面をここに入れ込んでいる。有効的には、該粉体物質は、該粉体物質の構成成分の溶解押し出しによって製造され、または、粒子内で異なる構成成分物質をともに含んでいる粒子を製造する、他の方法によって、製造される。
【００３６】
一般的に、粉体物質は、可溶性の構成要素を含んでいる。好適な構成要素の例としては、例えば、ポリマー結合剤（樹脂ともいう）、例えば、アクリルポリマー、例えばメタクリル酸ポリマー、例えば、アンモニオメタクリル酸共重合体、例えばEuragitの商品名で市販されているもの、ポリビニルピロリドン及びポリビニルピロリドン酢酸ビニル共重合体、多糖類、例えばセルロースエーテル、セルロースエステル、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、そして、ポリマーのフタル酸誘導体などがある。他に記載すべきものとしては、ポリエステル、ポリウレタン、ナイロン等のポリアミド、ポリ尿素、ポリサルフォン、ポリエーテル、ポリスチレン、例えば、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリヒドロキシ酪酸塩、ポリヒドロキシ吉草酸塩などの生体分解性ポリマー等があり、また、例えば、糖アルコール、例えば、ラクチノール、ソルビトール、キシリトール、ガラクチトール、マルチトール等の非ポリマー結合剤、スクロース、デキストロース、フルクトース、キシロース、ガラクトース等の糖類、植物油、硬化植物油（飽和及び不飽和脂肪酸）、例えば水添ヒマシ油、カルナバワックス、蜜ロウ、親水性ワックス、ポリアルケン及びポリアルケンオキシド、ポリエチレングリコール等がある。明らかに、他にも適した物質があり得るため、上記は単なる例示にすぎない。１または複数の可溶性物質を存在させることもできる。好ましい可溶性物質は、一般的に粉体中の他の成分結合剤として機能する。使用するポリマーは、離型速度制御性を有するものとすることができる。このようなポリマーの例は、ポリメタクリル酸、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、アクリル酸ポリマー、ポリエチングリコール、ポリエチレンオキシド、カラギーナン、酢酸セルロース、モノステアリン酸グリセリン、ゼイン等がある。キシリトールまたは他の糖アルコールを、例えば、ポリマー結合剤が不溶性であるとき、溶解性を増すために、ポリマー結合剤に添加することができる。可溶性構成成分は、望ましい場合には、例えば、熱硬化やガンマ線、紫外線、または高周波帯でのエネルギー照射等の処理の過程で硬化したポリマーを含んでいる。
【００３７】
一般的に、粉体物質の含有量は、可溶性物質に対して少なくとも３０重量％、通常少なくとも３５重量％、有効的には少なくとも８０重量％を含んでいなければならず、例えば、可溶性物質は、粉体に対して９５重量％まで、例えば８５重量％で構成することができる。ワックスが存在する場合は、粉体物質の６重量％以下、特に３重量％以下、そして特に少なくとも１重量％含まれることになる。
【００３８】
塗布後、粉体のコーティングは加熱により、好ましくは赤外線照射により、凝集したフィルムへと変換することができるが、その他電磁照射または対流加熱を使用することができる。通常、加熱に際してのコーティングの変化は、単なる物理変化にすぎない。粉体物質は、その軟化点を越える温度まで加熱して、その後、そのガラス転移点(Tg)を下回る温度にまで冷却して、１の連続した固体塗膜を形成することができる。例えば、温度１５０から２５０℃まで、例えば１から５分間、例えば３から４分間、加熱することができる。粉体物質は、１平方インチ当り１００１ｂ未満の圧力で、好ましくは常圧で、２５０℃未満の温度で可溶性を有することが好ましい。もう一つの方法は、例えば、粉体コーティングが硬化性ポリマーを含んでいる場合、対流加熱及び／または赤外線加熱及び／またはガンマ線、紫外線、または高周波帯で、エネルギー照射により処理して、連続的な架橋ポリマーのコーティングを形成することができる。
【００３９】
使用する可溶性物質の選択は、物質の可溶性のみならず、他の特性、例えば、カプセルに対する機械的強度への適性、摩擦電気性などの点を考慮する。使用する可溶性構成要素の選択は、最終用途によって影響を受け得る。例えば、望ましくは、Eudragitsのようなメタクリル酸ポリマー等、改質された離型性(modified-release properties)を有する結合剤、またはすばやく溶解する結合剤を使用することができる。異なる可溶性物質が使用される場合、それらが融合できるように互換性があることが好ましい。
【００４０】
粉体物質は、有効的には、可塑剤を含んで、適切なレオロジー性を提供することができる。適した可塑剤には、例えば、クエン酸エチル、ポリエチレングリコール、及びポリエチレングリコール６０００等がある。可塑剤は、樹脂とともに、可塑剤と樹脂の総重量に対して例えば５０重量％まで、有効的には３０重量％まで、好ましくは２０重量％まで使用することもできるが、その分量は、とりわけ、使用する特定の可塑剤による。可塑剤は、粉体物質の全重量の例えば、少なくとも２重量％、有効的には、少なくとも５重量％存在させることができ、２から３０重量％、特に５から２０重量％が好ましい。
【００４１】
粉体物質は、帯電制御機能を有する物質を含んでいることが好ましい。その機能性は、上記のEudragit樹脂のように、ポリマー構造に組み込むこともでき、及び／あるいは帯電速度を増すために、別個の帯電制御を有する付加物を備えることもできる。適した帯電制御剤には、例えば、サリチル酸亜鉛、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸カルシウム等のサリチル酸金属、第４アンモニウム塩、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、トリメチルテトラデシル臭化アンモニウム（セトリミドcetrimide）、シクロデキストリン及びその付加化合物等がある。１または複数の帯電制御剤を使用することができる。例えば帯電制御剤は、粉体物質の全重量の１０重量％まで、特に、少なくとも１重量％、例えば１から２重量％存在させることができる。
【００４２】
また、粉体物質は、粉体粒子の外側面に存在する流動助剤を含めて粒子間の粘着力及び／または他の力を減じることができる。適した流動助剤（表面添加剤としても知られている）は、例えばコロイダルシリカ、ヒュームド二酸化チタン、酸化亜鉛、またはアルミナ等の金属酸化物、亜鉛、マグネシウム、またはステアリン酸カルシウム等のステアリン酸金属、タルク、機能的及び非機能的ワックス、ポリメチルメタクリル酸ビード、フルオロポリマービード等のポリマービード等がある。このような物質は、摩擦電気の帯電性を高めることができる。流動助剤、例えばシリカと二酸化チタンを混合することが特記できる。粉体物質は、表面添加流動助剤全量に対して例えば、０から３重量％、有効的には少なくとも０．１重量％、例えば、０．２から２．５重量％を含めることができる。
【００４３】
しばしば、粉体物質は、着色剤及び／または隠蔽剤を含む。適した着色剤及び隠蔽剤の例は、例えば二酸化チタン、酸化鉄等の金属酸化物、アルミニウム レーキ、例えばインディゴ カーミン、サンセット イエロー、及びタルトラジン等、承認済食物染料、及び天然顔料を含んでいる。これらの物質の混合物も、望ましい場合には、使用できる。隠蔽剤は、粉体物質全重量の５０重量％以下であることが好ましく、特に４０重量％以下であることが好ましく、より特別には、３０重量％以下であること、例えば１０重量％以下であることが好ましく、例えば粉体に対して少なくとも５重量％使用することができる。二酸化チタンは特に有用な隠蔽剤で、白色を呈し、良好な隠蔽力及び着色力を有する。隠蔽剤とともに存在する着色剤は、粉体に対して、１０重量％以下、好ましくは１から５重量％含めることができる。隠蔽剤を含まない場合は、着色剤は、粉体に対して例えば、１から１５重量％、例えば２から１５重量％、特に２から１０重量％含めることができる。最適な色彩を達成するには、着色剤は、例えば酸化鉄等の無機顔料が使用されるとき等、場合によっては４０重量％まで必要になることがある。しかし、通常、粉体物質は、例えば着色剤及び／または隠蔽剤の全重量に対して０から２５重量％含まれている。
【００４４】
粉体物質は、例えばレシチン等の分散剤を含めることができる。分散成分は、アニオン性、カチオン性、またはノニオン性界面活性剤が好ましいが、他にも、通常「界面活性剤」とは呼ばれないが、これと似た効果を有しているものが好ましい。分散成分は、共溶媒とすることができる。分散成分は、１または複数の例えばラウリル硫酸ナトリウム、ドキュセート・ナトリウム、Tweens（ソルビタン脂肪酸エステル）、ポリオキサマー及びセトステアリルアルコール等である。粉体物質は、粉体物質の重量に対して分散成分が少なくとも０．５重量％、例えば少なくとも１重量％、例えば２から５重量％含まれる。非常に往々にして、その含有量は、着色剤及び隠蔽剤の合計の１０重量％である。
【００４５】
カプセルを経口服用する場合には、粉体塗布物質は、例えば、アスパルテーム、アセスルファム・ケィ、チクロ、サッカリン、砂糖、糖アルコール、または香味料等の１または複数の味覚調整剤を含むことができる。粉体物質重量に対して香味料は５重量％以下であることが好ましく、さらに１重量％以下であることが好ましいが、使用する特定の味覚調整剤に応じて適宜増減させることができる。
【００４６】
望ましい場合は、粉体物質はさらに充填剤、または希釈剤を含めることができる。適した充填剤及び希釈剤は、例えばアルギン酸、ベントナイト、炭酸カルシウム、カオリン、タルク、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、炭酸マグネシウム等、一般的に粉体の色やその他の特性に影響を与えることが少ない、原則的に不活性で低価格の物質である。
【００４７】
粉体物質の構成成分の混合割合は、粉体物質を含む物質に大いに依存し、粉体物質の望ましい特性が得られるようにと調整されるものである。適した粉体物質への混合割合は下記のようになるであろう。
【００４８】
組成物１
樹脂 ８３重量％
ワックス ０−３重量％
着色剤 １１−１４重量％
帯電制御剤 １−２重量％
流動助剤 １重量％（表面添加剤）
【００４９】
組成物２
樹脂 ９０重量％
ワックス ２重量％
無機着色剤 ５重量％
帯電制御剤 ２重量％
流動助剤 １重量％（表面添加剤）
【００５０】
組成物３
帯電制御機能を有する樹脂 ６０重量％
キシリトール ２０重量％
隠蔽剤 １５重量％
着色剤 ３．５重量％
分散剤 １．５重量％
【００５１】
組成物４
樹脂 ８３重量％
隠蔽剤 １０重量％
着色剤 ２重量％
分散剤 ２重量％
帯電制御剤 ２重量％
錠剤分解物質 ０．５重量％
流動助剤 ０．５重量％（表面添加剤）
【００５２】
粉体物質は、４０℃から１８０℃の範囲、例えば４０℃から１２０℃のガラス転移点(Ｔｇ)を有することが好ましい。有効的には、該物質は、５０℃から１００℃のＴｇを有する。好ましい最小ガラス転移点は５５℃であり、好ましい最大ガラス転移点は７０℃である。従って、より有効的には、該物質は５５℃から７０℃の範囲のＴｇを有する。
【００５３】
カプセルを経口服用する場合には、該粉体物質が薬品的に許容される物質であることは当然である。
【００５４】
好ましくは、該物質の体積の少なくとも５０％は、１００μｍ以下の粒子径を有する。
【００５５】
有効的には、該物質の粒子の体積の少なくとも５０％は、５μｍから４０μｍの粒子径を有する。より有効的には、該物質の粒子の体積の少なくとも５０％は、１０μｍから２５μｍの粒子径を有する。
【００５６】
粒子径が狭い範囲の粉体については、特記する必要がある。粒子径の分布は、例えば幾何学的標準偏差（「ＧＳＤ」）の数値ｄ90／ｄ50またはｄ50／ｄ10から引用することができる。ここで、ｄ90は、粒子の、体積で示した場合の９０％がこの数値より低いところの（かつ１０％が高いところの）粒子径を示し、ｄ10は、粒子の、体積で示した場合の１０％がこの数値より低いところの（かつ９０％が高いところの）粒子径を示し、ｄ50は、粒子径の平均値を示す。有効的には、平均値(ｄ50)は、５μｍから４０μｍの範囲内、例えば１０μｍから２５μｍである。ｄ90／ｄ50は、１．５以下で、特に１．３５以下、より特には１．３２以下、例えば１．２から１．５、特に１．２５から１．３５、より特には、１．２７から１．３２であり、粒子径は例えばコールター・カウンターで測定される。従って、例えば、粉体はｄ50＝１０μｍ、ｄ90＝１３μｍ、ｄ10＝７μｍとしてｄ90／ｄ50＝１．３、ｄ50／ｄ10＝１．４とすることができる。
【００５７】
カプセルシェルが均一の厚みを有する壁を有していることがしばしば望ましい一方で、カプセルシェルの壁は、１または複数の開口を有していることが望ましい場合、または厚みの薄い部分を有していることが望ましい場合がある。このような構成は、例えば薬品搬送可能性の範囲を高め、または容易にすることができる。一例を挙げると、カプセルシェルが不溶性の場合、薬品はその開口経由でのみ放出され、長期の放出特性を有することになる。カプセルからの薬品の放出態様を変えた他の形状も採用することができる。例えばＧＢ２３９３１４１Ａに記載の方法や、異なる導電性の領域を利用して、１または複数の領域を覆うことができる。
【００５８】
従って、粉体が付着される基材表面は、一般的に導電性物質で形成することができるが、導電性が減少された物質を少なくとも１領域、含めることができる。導電性が減少された物質は、電気絶縁物質であることが好ましい。導電性を減少された物質上への粉体の付着は減り、結果、カプセルシェルの壁のより薄い領域を形成し、または、物質上への粉体の付着は実質上無く、結果、カプセルシェルの壁に開口を形成する。
【００５９】
導電性が減少された領域、あるいはその各領域は、一般的には円形をしていると有用で、該基材における収納部に固定された挿入部を形成することもできる。例えば、挿入部は、基材内のネジ穴にはめ込むことができる。
【００６０】
上記記載から理解されるように、カプセルシェルは、例えば、上記のステップを踏むことによって、少なくとも１の開口から形成することができる。
【００６１】
このような方法は、粉体物質、液状物質を両方使用する、他の静電的なコーティング過程においても利用可能である。
【００６２】
従って、静電的に基材をコートして、異なる厚みの領域を有する、及び／または１または複数の開口を入れ込んだコーティングを提供する方法であって、基材が異なる導電の領域を含んでいる方法も提供されている。
【００６３】
カプセルシェルの製造に関する、ここに記載する一般的な発明の特性は、異なる厚みの領域を有する、及び／または１または複数の開口を入れ込んだコーティングに関して記載する特性も含め、上記のほかの静電的過程にも利用することができる。
【００６４】
従って、例えば、付着がなされた基材表面は、通常導電性物質が形成されるが、例えば、電気絶縁物質等、導電性が減少された物質から形成される、少なくとも１の領域を含んでおり、例えば導電性が減少された物質上には付着がない場合もあり得る。例えば、コーティングは、少なくとも１の開口から形成することができる。例えば、薬品基材のコーティングにおける使用、また、例えば、ＷＯ９２／１４４５１、ＷＯ９６／３５４１３、ＷＯ９８／２０８６１、ＷＯ９８／２０８６３及び我々の同時係属出願
ＧＢ０３１８３５３ に記載した使用は、特記すべきである。これらの明細書の本文及び図面は、ここに引用例として入れ込んでいる。
【００６５】
まず、図１Ａに関して、基材は、円形断面の固体のスチールロッド１の端部を含んでいる。該ロッドは半円形の端２を有する。円形の孔４を有する扁平な板形状のシールド３が備えられ、孔４を通って突出しているロッド１の端部とともに配置されている。従って、シールド３は、近傍を囲んでいるが、ロッド１からは間隔を空けている。
【００６６】
帯電した粉体物質の供給源５は、ロッド１の端部に沿ってロッドから均一な放射状の間隔を空けて備えられている。供給源５は、細長い出口６を有し、図１Ａにて概略的に例示されており、この出口から粉体物質が供給される。
【００６７】
シールド３は、電気絶縁物質の底部７と該底面７上に支持される、導電層８を有している。
【００６８】
電圧供給源９が接続され、正の電位を粉体物質の供給源５及びシールド３の導電層８にも印加させる。前述のように、印加される電位は、直流バイアス電位及び交流電位の両方を含んでいる。該ロッド１は接地されている（earthed）。
【００６９】
赤外線加熱器１０が、該ロッド１に沿って備えられている。
【００７０】
適した離型剤で塗布後、使用時に、該ロッド１は、図示されていないが図１Ａの矢印で示した手段によって回転し、正に帯電した粉体が粉体物質の供給源５で使用可能となる。電圧供給源９は、粉体物質の供給源５と該ロッド間の電界を起こし、その結果、正に帯電した粉体が回転ロッド１の端部に、ロッドの半円形端２を含んで駆動する。シールド３は、電界を、粉体物質がロッドに沿ってシールド３までであって、これを超えないように付着させるように形成し、明確な粉体付着の周囲方向の端が明示される。ロッド１に付着した帯電した粉体が、供給源５とロッド間の電界を減じるため、粉体の塗布が、粉体が供給源５を通ってロッド１へと移送が止まるまで継続される。
【００７１】
いったん粉体の塗布が完成すると、赤外線加熱器１０の電源が入り、ロッド１に付着した粉体物質を加熱する。その後、該物質は冷却され、その後ロッドから除去されて、中空のカプセルシェルを備える。
【００７２】
図１Ｂは、もう１つのシールド配置を示し、図１Ｂで示した部分は図１Ａで示したものと、同じ符号で記載されているが、異なる配置部分には、接尾辞"ｂ”を付記している。従って、図１Ｂのシールド３ｂは、一般的に該ロッド１を囲む円筒型であることがわかる。シールド３ｂは、外部の導電円筒型層８ｂと内部の電気絶縁円筒型底面７ｂを有している。図１Ｂで、底面７ｂは、該ロッド１から少し間隔を空けて図示されているが、これは該ロッド１に接触することもできるし、実際、シールド３ｂは、該ロッド１に固定させて該ロッドとともに回転させることもできる。図示されていないが、層８ｂは図１Ａの配置で示したものと同様に、電圧供給源９に電気接続され、図１Ｂによる修正された配置が図１Ａの配置と実質同じであることが分かるであろう。
【００７３】
上記のように、粉体物質の供給源５は、それ自体、１つの種類とすることができる。例えば、ＷＯ０２／４９７７１は、採用可能な装置について記載しており、帯電した粉体が供給される図１ａにて、ローラー１ａを有する粉体供給源を示している。図１ｃは、ロッド１へのＷＯ０２／４９７７１のローラー１ａの１の可能な位置づけを例示している。図１ｃにおいてＷＯ０２／４９７７１のローラー１ａは、これに関連した装置なしに示されており、これをローラー１１ａと記載する。ローラー１１ａの軸は、ロッド１の軸に垂直となっており、ローラー１１ａの周辺はロッド１の側面に沿っており、該ロッド１が回転することが分かる。（図１ｃに示されていない）装置の他の部分は、図１Ａまたは図１Ｂに示したものと同様とすることができる。操作時は、粉体がロッド１の側面に隣接するローラー１１ａの領域から離れ、曝露されたロッド１の長さに沿って付着される。
【００７４】
図１Ｄは、ローラー１１ａとロッド１のもう一つの位置づけを示している。この場合、ローラー１１ａの軸は、ロッド１の軸に垂直であるが、ローラー１１ａの周囲は、ロッド１の端に沿っている。この場合、ロッド１は、回転させる必要がない。ローラー１１ａからの粉体が、最初にロッド１の隣接端にコートされる傾向になるが、その後ロッド１の、より離れた部分がコートされる。再度、（図１Ｄに示されていない）装置の別の部分が図１Ａ、図１Ｂに示したものと同様であることが分かる。必要な場合は、加熱器１０の形状及び／または位置は、加熱器とローラ−１１ａが互いに妨害し合うのを防ぐために調整することができる。
【００７５】
図示した装置が、一時に１のカプセルシェルのみを製造するのに適したものである一方で、多くのロッドを備え、これらを動かして、及び/または粉体物質の複数の供給源及び／または加熱器を備えることにより、一時に多くのカプセルシェルをつくりだす装置を採用することが可能である旨、理解するべきである。
【００７６】
図２は、一時に複数のロッドを塗布するために採用することができるリグ(rig)を示している。図面中、５つのロッド１が図示されているが、望ましい場合には、ずっと多くの数のロッドを備えることができる旨、分かるであろう。各ロッド１は、取り外し可能に取り付け部材２２の一端に、ソケット２１内に位置している。各取り付け部材２２の他端は、ベアリング・ブロック２４内に回転可能に取り付けられ、鋸歯状ギア部２５を有するドライブ・アセンブリ２３に受け止められる。隣接する取り付け部材の鋸歯状ギア部が互いにかみ合い、また、回転ドライブ(図示しない)に接続された、追加的な鋸歯状ギア部２５ａが備えられる。従って、回転ドライブの操作により、各取り付け部材２２が回転し、隣接する部材が反対方向に回転する。１または複数の静止または移動電力供給源は、図１に示した供給源５に対応して、図１Ｃに示したロッド１の側面に沿って備えられ、加熱器及び／またはシールドは、図１Ａまたは１Ｂに示すように備えることができるとよい。シールドは、図２の指定された領域２６の各ロッド１の周囲に備えることができる。
【００７７】
望ましい場合は、１または複数の取り付け部材の追加的な列を図２に示す列に沿って取り付けることができる。複数の追加的な列が取り付けられる場合には、ロッドの端から塗布される粉体または、列の間で空く、かなり大きな間隔によって、適切な粉体源が収容されることが必要である。
【００７８】
図３は、ロッド１０１の特定の形状を示しており、上記の態様のいずれにおいても採用することができる。ロッド１０１は、通常は金属製であるが、この特別な場合には、電気的に絶縁物質である、挿入部１０２を備え、挿入部１０２の上面は、ロッド表面と同一平面にある。例えば、挿入部１０２は、例えば直径２ｍｍのナイロンねじでロッド１０１のドリル穴、タップ穴をあけることで形成できる。ロッドが粉体でコートされると、コーティングがなされない挿入部１０２の場所以外は、ロッドが均一にコートされる。このようにして、カプセルは管理された大きさで所定の場所にある小さな開口をあけて形成される。このようなカプセルは、薬品搬送の態様範囲を可能にし、容易にするために採用することができる。例えば、カプセルシェルが不溶性の場合、カプセル内の薬品は、長期の放出特性となる開口を通ってのみ離型される。
【００７９】
適した挿入部の選択により、開口の大きさ、形状、位置、数を変えるとよい。
【００８０】
本発明の１の特定の例において、図１Ｃで概略的に図示する種類の装置を使用して、下記の状況下で塗布を行った。
【００８１】
ロッド１の回転速度： ３５ｒｐｍ
ロッド１及びローラー１１ａ間の間隔（最小）：１０ｍｍ
ローラー１１ａの電位： −３０００Ｖ
コーティング時間： ９０秒
【００８２】
別の本発明の例において、ここでも、図１Ｃで概略的に図示される種類の装置を使用して、下記の状況下で塗布を行った。
【００８３】
ロッド１の回転速度： ３５ｒｐｍ
ロッド１及びローラー１１ａ間の間隔（最小）：２ｍｍ
ローラー１１ａの電位： −１０００Ｖ
コーティング時間： ９０秒
【００８４】
各場合において、ロッド１を接地電位に維持し、ロッド１への塗布後、コーティングが１８０秒間、２５０℃で熱に曝露した。
【００８５】
これらの実施例で製造されたカプセルは壁厚み１５０−２００ｍｍで、１０から３０ｍｍの長さを有していた。
【図面の簡単な説明】
【００８６】
カプセルシェルの製造の例として、粉体物質を基材に塗布してカプセルシェルを形成するのに適した装置を添付の図面とともに説明する。
【図１Ａ】図１Ａは、該装置の概略側面図である。
【図１Ｂ】図１Ｂは、該装置の修正部分の概略側面図である。
【図１Ｃ】図１Ｃは、図１Ａまたは図１Ｂの装置に採用できる粉体物質の供給源の特定の配置を示す、該装置の概略側面図である。
【図１Ｄ】図１Ｄは、図１Ａまたは図１Ｂの装置に採用できる粉体物質の供給源の別の特定の配置を示す、該装置の概略側面図である。
【図２】図２は、装置の修正部分の概略側断面図である。そして、
【図３】図３は、装置の別の修正部分の概略側断面図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
カプセルシェル(capsule shell)の製造方法であって、当該カプセルシェルが、
基材上に静電粉体塗装させることで製造される、カプセルシェルの製造方法。
【請求項２】
カプセルシェルの製造方法であって、該方法は、複数の成形された基材に静電的に粉体コーティング物質を塗布すること、当該成形された基材のそれぞれに連続的なコーティング層を形成するように処理すること、当該成形されたコーティング層を当該基材から除去して中空のカプセルシェルを与えることを含む、カプセルシェルの製造方法。
【請求項３】
前記基材が離型剤により前処理されている、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記離型剤がタルクである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記基材が金属基材である、請求項１乃至４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記基材がスチール基材である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記粉体を塗布後加熱して、凝集したコーティング層を形成する、請求項１乃至６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記粉体物質が、アクリル重合体、ポリビニルピロリドン酢酸ビニル共重体またはヒドロ
キシプロピルセルロースを含んでいる、請求項１乃至７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記粉体物質が、アンモニオメタクリル酸樹脂共重合体を含んでいる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記粉体物質が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate)を含んでいる、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記粉体物質が、フタル酸誘導体である、請求項１乃至１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記粉体物質が、５−２０％の可塑剤を含んでいる、請求項１乃至１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記粉体物質が薬剤に適している、請求項１乃至１２のいずれかに記載の１または複数の薬剤カプセルシェルの製造方法。
【請求項１４】
前記粉体物質が基材から０．５ｍｍから５ｍｍの範囲の距離間隔を空けて塗布されている、請求項１乃至１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
請求項１乃至１４のいずれかに記載の方法であって、該方法は、バイアス電圧を印加して粉体物質の供給源と前記基材間に電界を生ぜしめるステップと、前記粉体物質が当該電界と静電的に帯電した粉体物質との相互作用によって当該基材上に運ばれ、当該基材上に前記帯電した粉体物質が存在することにより前記基材への電気帯電を起こし、これにより前記粉体物質の供給源と前記基材間のバイアス電圧によって生じた電界が減少して、前記静電的に帯電した粉体物質を当該基材に塗布するステップと、及び前記静電的に帯電した粉体物質を、粉体物質の供給源と前記基材間の電界が十分に小さくなり、前記粉体物質の電界による前記基材への塗布が実質的に終了するまで塗布を継続するステップを含む方法。
【請求項１６】
導電性シールドが前記基材の一部または全部の周囲に備えられている、請求項１乃至１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記基材がロッドの形状をしており、前記導電性シールドが該ロッドの周囲近傍はであるが、間隔を空けて配置されている、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記シールドが前記ロッドから３ｍｍ未満の距離で間隔を空けている、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記粉体が付着された前記基材の表面は、導電性物質で一般的に形成されるが、導電性が減少された物質で形成された、少なくとも１の領域を含んでいる、請求項１乃至１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
前記導電性が減少された物質が電気絶縁材である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記導電性が減少された物質の上には粉体が実質的に付着されていない、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記カプセルシェルが少なくとも１の開口を有して形成されている、請求項１乃至２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
請求項１乃至２１のいずれかに記載された方法で製造されたカプセルシェルに充填し、キャップをして、組み立てられたカプセルを提供する、カプセルの製造方法。
【請求項２４】
前記キャップが請求項１乃至２２のいずれかに記載された方法で製造されたシェルである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
カプセルの製造方法であって、該方法は、成形された複数の基材に粉体のコーティング物質を静電的に塗布すること、成形された前記各基材上に１の連続的なコーティング層を形成するように前記粉体を処理すること、当該成形されたコーティング層を前記基材から除去し中空のカプセルシェルを与えて、カプセル本体とカプセルキャップを構成すること、及び前記カプセル本体に充填して、前記充填されたカプセル本体と前記カプセルキャップからカプセルを組み立てることを含むカプセルシェルの製造方法。
【請求項２６】
前記カプセルに薬剤が充填され、前記カプセルシェルが薬剤に適している、請求項２３乃至２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
カプセルシェル製造用装置であって、前記装置は基材、帯電した粉体物質の供給源、前記粉体物質の供給源と前記基材間のバイアス電圧を印加して電界を生ぜしめ、粉体物質を前記基材に塗布する電圧源を含んでいる、カプセルシェル製造用装置。
【請求項２８】
複数の基材が複数の回転可能なロッドの形状で含み、前記ロッドは共通のドライブアレンジメント(drive arrangement)にて回転するように配置されている、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
粉体が付着する基材の表面は、導電物質で一般的に形成されるが、導電性が減少された物質より形成される少なくとも１の領域を含んでいる、当該基材上への静電粉体塗装による基材のコーティング方法。
【請求項３０】
前記導電性が減少された物質が電気絶縁材である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記導電性が減少された物質上には粉体が実質的には付着されていない、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記コーティングが少なくとも１の開口を有して形成されている、請求項２９乃至３０のいずれかに記載の方法。
【請求項１】
カプセルシェル(capsule shell)の製造方法であって、当該カプセルシェルが、
基材上に静電粉体塗装させることで製造される、カプセルシェルの製造方法。
【請求項２】
カプセルシェルの製造方法であって、該方法は、複数の成形された基材に静電的に粉体コーティング物質を塗布すること、当該成形された基材のそれぞれに連続的なコーティング層を形成するように処理すること、当該成形されたコーティング層を当該基材から除去して中空のカプセルシェルを与えることを含む、カプセルシェルの製造方法。
【請求項３】
前記基材が離型剤により前処理されている、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記離型剤がタルクである、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記基材が金属基材である、請求項１乃至４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記基材がスチール基材である、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記粉体を塗布後加熱して、凝集したコーティング層を形成する、請求項１乃至６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記粉体物質が、アクリル重合体、ポリビニルピロリドン酢酸ビニル共重体またはヒドロ
キシプロピルセルロースを含んでいる、請求項１乃至７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記粉体物質が、アンモニオメタクリル酸樹脂共重合体を含んでいる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記粉体物質が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate)を含んでいる、請求項８に記載の方法。
【請求項１１】
前記粉体物質が、フタル酸誘導体である、請求項１乃至１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記粉体物質が、５−２０％の可塑剤を含んでいる、請求項１乃至１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
前記粉体物質が薬剤に適している、請求項１乃至１２のいずれかに記載の１または複数の薬剤カプセルシェルの製造方法。
【請求項１４】
前記粉体物質が基材から０．５ｍｍから５ｍｍの範囲の距離間隔を空けて塗布されている、請求項１乃至１３のいずれかに記載の方法。
【請求項１５】
請求項１乃至１４のいずれかに記載の方法であって、該方法は、バイアス電圧を印加して粉体物質の供給源と前記基材間に電界を生ぜしめるステップと、前記粉体物質が当該電界と静電的に帯電した粉体物質との相互作用によって当該基材上に運ばれ、当該基材上に前記帯電した粉体物質が存在することにより前記基材への電気帯電を起こし、これにより前記粉体物質の供給源と前記基材間のバイアス電圧によって生じた電界が減少して、前記静電的に帯電した粉体物質を当該基材に塗布するステップと、及び前記静電的に帯電した粉体物質を、粉体物質の供給源と前記基材間の電界が十分に小さくなり、前記粉体物質の電界による前記基材への塗布が実質的に終了するまで塗布を継続するステップを含む方法。
【請求項１６】
導電性シールドが前記基材の一部または全部の周囲に備えられている、請求項１乃至１５のいずれかに記載の方法。
【請求項１７】
前記基材がロッドの形状をしており、前記導電性シールドが該ロッドの周囲近傍はであるが、間隔を空けて配置されている、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記シールドが前記ロッドから３ｍｍ未満の距離で間隔を空けている、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記粉体が付着された前記基材の表面は、導電性物質で一般的に形成されるが、導電性が減少された物質で形成された、少なくとも１の領域を含んでいる、請求項１乃至１８のいずれかに記載の方法。
【請求項２０】
前記導電性が減少された物質が電気絶縁材である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記導電性が減少された物質の上には粉体が実質的に付着されていない、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記カプセルシェルが少なくとも１の開口を有して形成されている、請求項１乃至２０のいずれかに記載の方法。
【請求項２３】
請求項１乃至２１のいずれかに記載された方法で製造されたカプセルシェルに充填し、キャップをして、組み立てられたカプセルを提供する、カプセルの製造方法。
【請求項２４】
前記キャップが請求項１乃至２２のいずれかに記載された方法で製造されたシェルである、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
カプセルの製造方法であって、該方法は、成形された複数の基材に粉体のコーティング物質を静電的に塗布すること、成形された前記各基材上に１の連続的なコーティング層を形成するように前記粉体を処理すること、当該成形されたコーティング層を前記基材から除去し中空のカプセルシェルを与えて、カプセル本体とカプセルキャップを構成すること、及び前記カプセル本体に充填して、前記充填されたカプセル本体と前記カプセルキャップからカプセルを組み立てることを含むカプセルシェルの製造方法。
【請求項２６】
前記カプセルに薬剤が充填され、前記カプセルシェルが薬剤に適している、請求項２３乃至２５のいずれかに記載の方法。
【請求項２７】
カプセルシェル製造用装置であって、前記装置は基材、帯電した粉体物質の供給源、前記粉体物質の供給源と前記基材間のバイアス電圧を印加して電界を生ぜしめ、粉体物質を前記基材に塗布する電圧源を含んでいる、カプセルシェル製造用装置。
【請求項２８】
複数の基材が複数の回転可能なロッドの形状で含み、前記ロッドは共通のドライブアレンジメント(drive arrangement)にて回転するように配置されている、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
粉体が付着する基材の表面は、導電物質で一般的に形成されるが、導電性が減少された物質より形成される少なくとも１の領域を含んでいる、当該基材上への静電粉体塗装による基材のコーティング方法。
【請求項３０】
前記導電性が減少された物質が電気絶縁材である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記導電性が減少された物質上には粉体が実質的には付着されていない、請求項２９または３０に記載の方法。
【請求項３２】
前記コーティングが少なくとも１の開口を有して形成されている、請求項２９乃至３０のいずれかに記載の方法。
【図２】
【図３】
【図３】
【公表番号】特表２００７−５１５９８０（Ｐ２００７−５１５９８０Ａ）
【公表日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００６−５１６４７６（Ｐ２００６−５１６４７６）
【出願日】平成１６年６月２５日（２００４．６．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２７４２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０００２６４
【国際公開日】平成１７年１月６日（２００５．１．６）
【出願人】（５０２１８９７９７）フォウカス ファーマスーティカルズ リミティド (6)
【住所又は居所原語表記】１０ Ｋｉｎｇｓ Ｈｉｌｌ Ａｖｅｎｕｅ， Ｋｉｎｇｓ Ｈｉｌｌ， Ｗｅｓｔ Ｍａｌｌｉｎｇ， Ｋｅｎｔ ＭＥ１９ ４ＰＱ ＵＮＩＴＥＤ ＫＩＮＧＤＯＭ
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成１９年６月２１日（２００７．６．２１）
【国際特許分類】
【出願日】平成１６年６月２５日（２００４．６．２５）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＧＢ２００４／００２７４２
【国際公開番号】ＷＯ２００５／０００２６４
【国際公開日】平成１７年１月６日（２００５．１．６）
【出願人】（５０２１８９７９７）フォウカス ファーマスーティカルズ リミティド (6)
【住所又は居所原語表記】１０ Ｋｉｎｇｓ Ｈｉｌｌ Ａｖｅｎｕｅ， Ｋｉｎｇｓ Ｈｉｌｌ， Ｗｅｓｔ Ｍａｌｌｉｎｇ， Ｋｅｎｔ ＭＥ１９ ４ＰＱ ＵＮＩＴＥＤ ＫＩＮＧＤＯＭ
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]