ゲムシタビンの調製
塩酸ゲムシタビンの調製およびその精製のためのプロセス。このプロセスは、ｉ）ヨウ素および低級アルコール溶媒を用い、式ＩＩＩの化合物を、式ＩＶの化合物へと変換後、共沸蒸留する工程；ｉｉ）第三級ブチルジフェニルシリルクロリドをヒドロキシ保護試薬として用いて式ＩＶの化合物のヒドロキシ基を保護し、式Ｖの化合物を得る工程；ｉｉｉ）適切な還元試薬を用いて式Ｖの化合物を還元し、式ＶＩの化合物を得る工程；ｉｖ）適切な塩基の存在下において、アルキルまたはアリールスルホニルクロリドを用いて式ＶＩの化合物を保護し、式ＶＩＩの化合物を得る工程；ｖ）適切な塩基の存在下において、式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩのＮ−アセチルシトシン化合物と縮合させ、式ＩＸの化合物を得る工程；およびｖｉ）適切な試薬を用いて式ＩＸの化合物を脱保護してゲムシタビンを得る工程を包含する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の概論）
本発明は、ゲムシタビンおよびその塩の調製のためのプロセスに関する。一局面において、本発明は、プロセス関連の不純物を含まない塩酸ゲムシタビンを提供するプロセスに関する。
【０００２】
塩酸ゲムシタビンは、化学的には２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジンモノヒドロクロリド（β−アノマー）として知られ、構造式Ｉ
【０００３】
【化１１】
を有する薬物化合物に対して採用された名称である。
【背景技術】
【０００４】
塩酸ゲムシタビンは、抗腫瘍活性を示すヌクレオシドアナログであり、注射薬の形態で商標名ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）として市場から入手可能である。一瓶のＧｅｍｚａｒは、２００ｍｇまたは１ｇのゲムシタビン遊離塩基に相当する塩酸ゲムシタビンを含む。
【０００５】
ゲムシタビンを調製するための方法は、当該技術分野において公知である。例えば特許文献１は、塩酸ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビンを含む組成物、およびヘルペスウイルス感染の処置におけるそれらの使用を開示している。また、特許文献１は、塩酸ゲムシタビンの調製のためのプロセスについても記載している。このプロセスは、本発明の式ＩＩＩの化合物の式ＩＶの化合物への変換のための加水分解試薬（例えば、弱酸性イオン交換樹脂）の使用を開示している。
【０００６】
特許文献２は、２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−エリスロ−ペントフラノース−１−ウロース−３，５−ジベンゾエートの調製において加水分解試薬（例えば、強酸）を用いることによる塩酸ゲムシタビンの調製のためのプロセスを開示している。
【０００７】
特許文献３は、塩酸ゲムシタビンの調製のためのプロセスを開示している。この出願は、２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−エリスロ−ペントフラノース−１−ウロース−３，５−ジベンゾエートの調製およびその精製プロセスのための加水分解試薬（例えば、強酸）の使用について記載している。また、この出願は、塩酸ゲムシタビンの９５％富化（ｅｎｒｉｃｈｅｄ）β−アノマーの水への溶解および溶媒（例えば、イソプロピルアルコールまたはアセトニトリルまたはアセトン）を用いた単離による塩酸ゲムシタビンの精製のためのプロセスについて記載している。
【０００８】
上記アプローチは、非保護または保護ラクトンの形成の中で、加水分解剤として弱酸性イオン交換樹脂および強酸を使用する。どちらの種類の加水分解剤も、ラクトン環、望ましくない反応生成物、不純物の形成といった不都合を生じ、多くの場合、ラクトンが、その強酸および樹脂への感受性の故に、鎖状の前駆体に戻る。
【０００９】
特許文献４は、アノマー不純物に関する塩酸ゲムシタビンの精製のためのプロセスであって、熱水への１：１α／βアノマー混合物の溶解後、還流にてアセトンを添加する工程、およびこの溶液を約−１０℃〜５０℃の温度へ冷却する工程を包含するプロセスを開示している。沈殿した塩酸ゲムシタビンを回収し、上記プロセスを繰り返すことによりさらなる精製に供し、精製されたβアノマーの塩酸ゲムシタビンが得られた。
【００１０】
特許文献５は、塩酸ゲムシタビンの調製のためのプロセスを開示している。この出願は、保護基（例えば、ｐ−クロロまたはｐ−メチルまたはｐ−ニトロベンゾイル）を用いることによりゲムシタビンを調製するためのプロセスについて記載している。また、この出願は、水中に塩酸ゲムシタビンの９５％富化βアノマーをスラリー化し、次いでアセトンを用いて固体を形成することによる、塩酸ゲムシタビンの精製のためのプロセスについても記載している。水およびアセトンまたはアセトニトリルまたはイソプロパノールを用いて塩酸ゲムシタビンを再度精製し、９９．９％のβ富化塩酸ゲムシタビンが得られた。
【００１１】
特許文献６は、水および酢酸による再結晶化を用いることにより塩酸ゲムシタビンを精製し、元の９５％β−アノマーから９９．９４％のβ−アノマーを得るためのプロセスを開示している。
【００１２】
本発明は、中間体の調製のためのプロセス、およびα−アノマーを実質的に含まない所望のβ−アノマーの塩酸ゲムシタビンを得るための精製技術の改善に関する。
【００１３】
本発明に従って、単純で、環境にやさしく、費用効果的で、頑強で、産業規模での使用に適したより良い調製技術を用いた、所望の純度および収率を有する塩酸ゲムシタビンおよびその中間体の調製のための好都合なプロセスが提供される。
【特許文献１】米国特許第４，８０８，６１４号明細書
【特許文献２】米国特許第５，２２３，６０８号明細書
【特許文献３】国際公開第２００５／０９５４３０号パンフレット
【特許文献４】米国特許第５，９４５，５４７号明細書
【特許文献５】国際公開第２００６／０９５３５９号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００６／０９２８０８号パンフレット
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（発明の要旨）
本発明は、塩酸ゲムシタビンおよびその中間体の調製のためのプロセスを提供する。
【００１５】
一局面において、本発明は、ゲムシタビンまたはその塩の調製のためのプロセスを提供し、このプロセスは、
ｉ）ヨウ素および低級アルコール溶媒を用い、式ＩＩＩの２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３（２，２−ジメチルジオキサラン−４−イル）プロピオネートを、式ＩＶの２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−１−オキソリボースへと変換後、共沸蒸留する工程；
ｉｉ）第三級ブチルジフェニルシリルクロリドをヒドロキシ保護試薬として用いて式ＩＶの化合物のヒドロキシ基を保護し、式Ｖの３，５−ビス（第三級ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−１−オキソリボースを得る工程；
ｉｉｉ）適切な還元試薬を用いて式Ｖの化合物を還元し、式ＶＩの３，５−ビス（第三級ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボースを得る工程；
ｉｖ）適切な塩基の存在下において、アルキルまたはアリールスルホニルクロリドを用いて式ＶＩの化合物を保護し、式ＶＩＩの３，５−ビス（第三級ブチルジフェニルシリルオキシ）−１ メタンスルホニルオキシ−２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボースを得る工程；
ｖ）適切な塩基の存在下において、式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩのＮ−アセチルシトシン化合物と縮合させ、式ＩＸの１−［２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−３'、５'−リボフラノース−３，５−ビス（第三級ブチルジフェニルシリルオキシ）シトシンを得る工程；および
ｖｉ）適切な試薬を用いて式ＩＸの化合物を脱保護してゲムシタビンを得る工程
を包含し、その後、このゲムシタビンを酸と反応させることにより酸付加塩へと変換し得る。
【００１６】
別の局面において、本発明は、塩酸ゲムシタビンを精製して、β−アノマーについて富化された塩酸ゲムシタビンを得るためのプロセスに関する。
【００１７】
一実施形態において、塩酸ゲムシタビンの精製のためのプロセスは：
ａ）水性溶媒中の塩酸ゲムシタビンの溶液を提供する工程；
ｂ）この溶液中の塩酸ゲムシタビンの濃度を増大させて沈殿を生じさせる工程；
ｃ）β−アノマーを富化した化合物を単離する工程
を包含する。
【００１８】
本発明の一実施形態は、ゲムシタビンまたはその塩を調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、式ＩＶ：
【００１９】
【化１２】
を有する化合物をｔ−ブチルジフェニルシリルクロリドと反応させて、式Ｖ：
【００２０】
【化１３】
を有する化合物を形成する工程を包含する。
【００２１】
本発明の別の実施形態は、式：
【００２２】
【化１４】
を有する化合物を提供する。
【００２３】
本発明のさらなる実施形態は、式：
【００２４】
【化１５】
を有する化合物を提供し、ここで、「ＯＭｓ」はメタンスルホニル基を表す。
【００２５】
本発明のさらなる実施形態は、式：
【００２６】
【化１６】
を有する化合物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
（発明の詳細な説明）
本発明は、一般に、塩酸ゲムシタビンおよびその中間体の調製のためのプロセスに関する。
【００２８】
一局面において、本発明は、ゲムシタビンまたはその塩の調製のためのプロセスを提供し、このプロセスは、
ｉ）ヨウ素および低級アルコール溶媒を用い、式ＩＩＩ
【００２９】
【化１７−１】
の２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３（２，２−ジメチルジオキサラン−４−イル）プロピオネートを式ＩＶ
【００３０】
【化１７−２】
の２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−１−オキソリボースへと変換後、共沸蒸留する工程；
ｉｉ）第三級ブチルジフェニルシリルクロリドをヒドロキシ保護試薬として用いて式ＩＶの化合物のヒドロキシ基を保護し、式Ｖ
【００３１】
【化１８】
の３，５−ビス（第三級ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−１−オキソリボースを得る工程；
ｉｉｉ）適切な還元試薬を用いて式Ｖの化合物を還元し、式ＶＩ
【００３２】
【化１９】
の３，５−ビス（第三級ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボースを得る工程；
ｉｖ）適切な塩基の存在下において、アルキルまたはアリールスルホニルクロリドを用いて式ＶＩの化合物を保護し、式ＶＩＩ
【００３３】
【化２０】
（ここで、「ＯＭｓ」は、メタンスルホニル基を表す）の３，５−ビス（第三級ブチルジフェニルシリルオキシ）−１ メタンスルホニルオキシ−２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボースを得る工程；
ｖ）適切な塩基の存在下において、式ＶＩＩの化合物を、式ＶＩＩＩ
【００３４】
【化２１−１】
のＮ−アセチルシトシンと縮合し、式ＩＸ
【００３５】
【化２１−２】
の１−［２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−３'，５'−リボフラノース−３，５−ビス（第三級ブチルジフェニルシリルオキシ）シトシンを得る工程；
ｖｉ）適切な試薬を用いて式ＩＸの化合物を脱保護してゲムシタビンを得る工程
を包含し、このゲムシタビンは、その後、酸と反応させることにより酸付加塩へと変換され得る。
【００３６】
工程ｉ）は、ヨウ素および低級アルコール溶媒を用いた、式ＩＩＩの２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３（２，２−ジメチルジオキサラン−４−イル）プロピオネート化合物の、式ＩＶの２−デオキシ（ｄｅｓｏｘｙ）−２，２−ジフルオロ−１−オキソリボースへの変換、それに続く共沸蒸留を含む。
【００３７】
工程ｉ）のプロセスにおいて使用し得る低級アルコール溶媒は、１個〜約６個の炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖であり、これとしては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールなどが挙げられる。
【００３８】
反応媒体に使用し得る適切な溶媒としては、低級アルコール（Ｃ１〜Ｃ６）溶媒、炭化水素（例えば、トルエンなど）が挙げられる。
【００３９】
この反応を行うのに適した温度は、約２０℃〜約７０℃の範囲である。
【００４０】
完了後、反応混合物を、水およびチオ硫酸ナトリウムでクエンチする。水不混和性溶媒をこの反応混合物に添加し、共沸蒸留に供して、水およびメタノールを除去する。この蒸留を、約５０℃〜約１５０℃の温度にて行い得る。
【００４１】
使用し得る水不混和性溶媒としては、炭化水素およびハロゲン化炭化水素（例えば、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、キシレンなど）が挙げられる。
【００４２】
生成物を含む反応混合物を、後の反応工程にてそのまま使用し得るか、適宜、濃縮して残留物を得ることができる。
【００４３】
工程ｉｉ）は、適切な塩基の存在下において第三級ブチルジフェニルシリルクロリドをヒドロキシ保護試薬として用いた式ＩＶの化合物のヒドロキシ基の保護に関し、式Ｖの３，５−ビス（第三級ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−１−オキソリボースが得られる。
【００４４】
上記反応においても使用し得る適切な代替ヒドロキシ保護基としては、シリルヒドロキシ保護基（例えば、第三級ブチルジフェニルシリル、トリメチルシリルクロリド、イソプロピルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、トリイソプロピルシリルなど）、ホルミル、２−クロロアセチル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、４−ニトロベニル、フェノキシカルボニル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、フェニルオキシアセチル（ｐｈｅｎｙｏｘｙａｃｅｔｙｌ）、イソブチリル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなど）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
使用し得る適切な塩基としては、有機塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、イミダゾール、２，６−ルチジン、２，３−ルチジン、３，５−ルチジンなど）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
工程ｉｉ）のプロセスにおいて使用し得る適切な溶媒としては、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなど）；炭化水素（例えば、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレンなど）；ハロゲン化炭化水素（例えば、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼンなど）；非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルなど）；ケトン（例えば、アセトン、メチルイソブチルケトン、メチル第三級ブチルケトンなど）；およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
この反応を行うのに適した温度は、約５℃〜約５０℃の範囲である。
【００４８】
工程ｉｉｉ）は、適切な還元試薬を用いた式Ｖの化合物の還元に関し、式ＶＩの３，５−ビス（第三級ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボースが得られる。
【００４９】
使用し得る適切な還元試薬としては、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｖｉｔｒｉｄｅ）、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
使用し得る適切な溶媒としては、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなど）；炭化水素（例えば、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレンなど）；ハロゲン化炭化水素（例えば、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼンなど）；およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
この反応を行うのに適した温度は、約−６０℃〜約１００℃の範囲である。
【００５２】
工程ｉｖ）は、適切な塩基の存在下において、アルキルまたはアリールスルホニルクロリドを用いた式ＶＩの化合物の保護に関し、式ＶＩＩの３，５−ビス（第三級ブチルジフェニルシリルオキシ）−１ メタンスルホニルオキシ−２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボースが得られる。
【００５３】
ヒドロキシル基を保護するために使用し得る適切な保護基としては、アルキルおよびアリールスルホニルクロリド（例えば、メタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリドなど）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
本発明の一実施形態において、式ＶＩの化合物のヒドロキシル基を保護するために使用される保護基は、式ＶＩＩの化合物が得るための、塩基の存在下におけるメタンスルホニルクロリドである。
【００５５】
使用し得る適切な塩基としては、有機塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジエチルアミンなど）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
上記反応のために使用し得る適切な溶媒としては、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなど）；炭化水素（例えば、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレンなど）；ハロゲン化炭化水素（例えば、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼンなど）；非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルなど）；エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなど）；ケトン（例えば、アセトン、メチルイソブチルケトン、メチル第三級ブチルケトンなど）；ケトン（例えば、アセトン、メチルイソブチルケトン、メチル第三級ブチルケトンなど）；およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
この反応を行うのに適した温度は、約０℃〜約５０℃の範囲である。
【００５８】
工程ｖ）は、適切な塩基の存在下における、式ＶＩＩの化合物の式ＶＩＩＩのＮ−アセチルシトシン化合物との縮合に関し、式ＩＸの１−［２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−３'，５'−リボフラノース−３，５−ビス（第三級ブチルジフェニルシリルオキシ）シトシンが得られる。
【００５９】
上記の反応に使用し得る適切な溶媒としては、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなど）；炭化水素（例えば、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレンなど）；ハロゲン化炭化水素（例えば、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼンなど）；エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなど）；エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなど）；ケトン（例えば、アセトン、メチルイソブチルケトン、メチル第三級−ブチルケトンなど）；およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
使用し得る適切な塩基としては、有機塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ヘキサメチルジシラザン、トリメチルシリルトリフレートなど）、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
この反応を行うのに適した温度は、約２０℃〜約１２０℃の範囲である。
【００６２】
中間体として形成する１−［２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−３’，５’−リボフラノース−３，５−ビス（第三級ブチルジフェニルシリルオキシ）Ｎ−アセチルシトシン（図６中の式ＶＩＩＩａ）を、必要に応じ、単離しない。単離しない場合、この化合物を含む反応混合物はそのまま次の工程に進められる。
【００６３】
工程ｖｉ）は、適切な試薬を用いた式ＩＸの化合物の脱保護に関し、ゲムシタビンが得られ、このゲムシタビンは、その後、酸との反応により酸付加塩へと変換され得る。
【００６４】
使用し得る適切な保護試薬としては、フッ化アンモニウム、フッ化ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム、アンモニア、塩化アセチル、希塩酸などが挙げられる。
【００６５】
上記の反応に使用される溶媒としては、水；アルコール（例えば、メタノール、エタノール、エタノール塩酸塩、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノールなど）；ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼンなど）；エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなど）；炭化水素（例えば、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレンなど）；非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルなど）；エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなど）；ケトン（例えば、アセトン、メチルイソブチルケトン、メチル第三級ブチルケトンなど）；およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
この反応を行うのに適した温度は、約−１０℃〜約７０℃の範囲である。
【００６７】
得られたゲムシタビン塩基を適切な酸と反応させることにより、所望の薬学的に受容可能な酸付加塩へと変換し得る。
【００６８】
使用し得る適切な薬学的に受容可能な酸としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸およびヨウ化水素酸）；および有機酸（例えば、酢酸、酒石酸、シュウ酸など）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
一連の工程ｉ）〜ｉｖ）を、必要に応じて一回以上、中間化合物を単離せずに実施する。本発明の一実施形態において、中間体を単離せずに工程ｉ）を実施後、式Ｖの化合物を単離する。
【００７０】
本プロセスの種々の段階で得られる湿潤ケークを、必要に応じ、さらに乾燥させ得る。乾燥は、適宜、箱形乾燥器、減圧オーブン、空気オーブン、流動層乾燥器、旋回気流乾燥器、気流乾燥器などにおいて実施され得る。乾燥は、約３５℃〜約７０℃の温度で実施され得る。乾燥は、所望の純度を達成するような任意の望ましい時間（例えば、約１時間〜２０時間以上）の間、実施され得る。
【００７１】
プロセス全体を、概略的に図６に示す。
【００７２】
別の局面において、本発明は、塩酸ゲムシタビンを精製して、そのβ−アノマーについて富化された塩酸ゲムシタビンを得るためのプロセスに関する。
【００７３】
塩酸ゲムシタビンの精製のためのプロセスの一実施形態は、
ａ）水性溶媒中の塩酸ゲムシタビンの溶液を提供する工程；
ｂ）この溶液中の塩酸ゲムシタビンの濃度を上昇させて沈澱を生じさせる工程；および
ｃ）β−アノマーを富化した化合物を単離する工程
を包含する。
【００７４】
工程ａ）は、水性溶媒中の塩酸ゲムシタビンの溶液を提供することに関する。
【００７５】
塩酸ゲムシタビンの溶液は、水に溶解することによって得ることも、または先の、塩酸ゲムシタビンを形成する加工工程から得ることも可能である。塩酸ゲムシタビンのあらゆる形態（例えば、塩酸ゲムシタビンのあらゆる結晶質形態または非結晶質形態）が、この溶液を形成するために許容され得る。
【００７６】
溶解のための塩酸ゲムシタビンを、当該技術分野において公知の方法によるか、または上述のプロセスによって調製し得る。
【００７７】
全溶解を確実にするのに十分な水が使用される限り、溶液中のアノマー塩混合物の濃度は重要ではない。結晶化中および単離中の過度の生成物の損失を避けるために、使用する水の量は、通常、少量に保たれる。βアノマーの単離に使用する水の分量は、多くの場合、塩酸ゲムシタビンの重量の約１倍〜約１２倍である。
【００７８】
この溶液は、約０℃〜約１００℃の範囲の温度で調製され得る。用いる溶媒の分量に応じ、２５℃〜１００℃で溶解することも、約５０℃〜１００℃の高温に溶液を加熱することが必要とされることもあり得る。
【００７９】
この溶液を、必要に応じ、活性炭で処理して化合物の色を増大させ得、続いて溶液を媒体に通して（例えば、フラックス焼成珪藻土（Ｈｙｆｌｏｗ）ベッドに通して）濾過し、炭素を除去し得る。
【００８０】
色を改善させたβアノマーの単離の際に使用する木炭炭素の好ましい分量は、α／βアノマー混合物の約０．１倍〜約１０倍の重量である。
【００８１】
炭素処理は、溶解温度で実施するか、またはそれよりも低い温度に溶液を冷却した後に実施され得る。
【００８２】
工程ｂ）は、溶液中の塩酸ゲムシタビンの濃度を上昇させて沈澱を生じさせることに関する。
【００８３】
濃縮は、エバポレーション、常圧蒸留、または減圧下での蒸留を、適宜用いて実施され得る。
【００８４】
溶媒の蒸留は、約１００ｍｍＨｇ〜約７２０ｍｍＨｇの減圧下で、約４０℃〜約７０℃の温度で行われ得る。不純物レベルを上昇させることなく濃縮が起こる限り、任意の温度および減圧条件を用い得る。
【００８５】
溶液の濃縮は、溶液からの塩酸ゲムシタビンの沈澱が始まり、溶液をスラリーに変える程度まで実施され得る。通常、溶媒と塩酸ゲムシタビンとの比率が約１：１〜約１：５になると、濃縮を終了させる。
【００８６】
生成物のより完全な単離に必要とされる時間の間、濃縮温度よりも低い温度（例えば、約４０℃未満〜約４５℃）にて、反応混合物をさらに維持し得る。完全な結晶化に必要とされる正確な冷却温度および時間は、当業者により容易に決定され得、パラメーター（例えば、溶液またはスラリーの濃度および温度）にも左右される。
【００８７】
工程ｃ）は、上記βアノマーを富化した化合物を単離することに関する。
【００８８】
固体単離は、濾過、傾瀉、遠心分離などの技術によるか、またはガス（例えば、窒素など）を用いた不活性雰囲気下における濾過により行われ得る。
【００８９】
工程ｃ）で得られた湿潤ケークは、必要に応じ、さらに乾燥し得る。乾燥は、適宜、箱形乾燥器、減圧オーブン、空気オーブン、流動層乾燥器、旋回気流乾燥器、気流乾燥器などにおいて実施され得る。乾燥は、約３５℃〜約７０℃の温度で実施され得る。乾燥は、所望の純度を得るのに必要な任意の時間（例えば、約１時間〜２０時間以上）の間、実施され得る。
【００９０】
本発明の特定の実施形態において、本発明の上記プロセスを、連続的な結晶化プロセスの基礎を成すように適合させ得る。αアノマー不純物の割合を確かめるために、工程ｃ）で得られた生成物の純度が調べられる。不純物が所望のレベル（例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により決定される０．１％未満）まで減少しなかった場合は、ａ）〜ｃ）の工程が、工程ｃ）で得られた湿潤物質を用いて繰り返される。所望の純度が工程ｃ）にて達成されると、このサイクルを終える。
【００９１】
このように、無制限に繰り返し得る作業の一つのサイクルが確立され、これにより、本発明のプロセスを、商業規模での明白な付随的利点を有する連続的なプロセスへと適合させ得る。
【００９２】
上記で得られた精製塩酸ゲムシタビンは、０．１％未満または０．０１％未満の、シトシン不純物またはα−アノマーのいずれかを含む。
【００９３】
上記のプロセスにより得られた塩酸ゲムシタビンを、表１に記載されるように、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ２９；ＮＦ ２４，２００５（ＵＳＰ），ｐｐ．９９０−９９１に記載されているプロセスに従い、ＨＰＬＣを用いて分析した。
【００９４】
【表１】
【００９５】
【表２】
不純物についての相対保持時間（「ＲＲＴ」）値は、ゲムシタビンの保持時間に１の値を割り当て、これを参照する。
【００９６】
本発明のプロセスにより得られた結晶質の塩酸ゲムシタビンは、そのＸ線粉末回析（「ＸＲＰＤ」）パターン、示差走査熱分析（「ＤＳＣ」）曲線、および／または赤外（「ＩＲ」）吸収スペクトルにより特徴づけられる。
【００９７】
本発明において得られた結晶質の塩酸ゲムシタビンを、そのＸＲＰＤパターンにより特徴づける。本明細書において報告される全てのＸＲＰＤデータは、１．５４１Åの波長を有するＣｕ Ｋα放射線を用いて得られ、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｘｅ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ Ｐｏｗｄｅｒ Ｘ−ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒを用いて得られた。
【００９８】
結晶質の塩酸ゲムシタビンは、図１と実質的に一致するＸＲＰＤ回析パターンにより特徴付けられ、約９．６、１１．４、１３．７、１９．１、２２．９、２４．０、２６．６、および３０．７±０．２度の２θにて特性ピークを有する。
【００９９】
示差走査熱分析を、ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＤＳＣ Ｑ１０００モデルにおいて、５℃／分の傾斜、変調時間６０秒、変調温度±１℃で実施した。開始温度は０℃であり、終了温度は２００℃であった。
【０１００】
結晶質の塩酸ゲムシタビンは、図２と実質的に一致する特徴的な示差走査熱分析曲線を有し、２５９℃〜２７４℃にて吸熱ピークを有する。
【０１０１】
塩酸ゲムシタビンの赤外（ＩＲ）スペクトルを、１質量％の濃度の試験化合物について、臭化カリウムペレットで４ｃｍ−１の分解能を有する４５０ｃｍ−１〜４０００ｃｍ−１のＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ １モデルの分光光度計に記録した。
【０１０２】
結晶質の塩酸ゲムシタビンは、図２と実質的に一致するＩＲスペクトルにより特徴付けられる。結晶質の塩酸ゲムシタビンは、約３３９２、３２５９、３１１７、３０７８、１６７９、１５３５、１２８３、１１９９、１０６５、８５６および８１４±５ｃｍ−１にて特性ピークを有するＩＲスペクトルにより特徴づけられる。
【０１０３】
さらに別の局面において、本発明は、実質的に残留溶媒を含まない塩酸ゲムシタビンを提供する。
【０１０４】
本発明のプロセスを用いて得られる塩酸ゲムシタビンは、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅ（「ＩＣＨ」）ガイドラインにより与えられる限度内である残留溶媒含有量を有する。このガイドラインの溶媒レベルは溶媒の種類に依存するが、約５０００ｐｐｍ以下、または約４０００ｐｐｍ以下、または約３０００ｐｐｍ以下である。
【０１０５】
本発明において得られる塩酸ゲムシタビンは、約１００ｐｐｍ未満、または約５００ｐｐｍ未満のアセトン；約１００ｐｐｍ未満、または約５００ｐｐｍ未満のイソプロパノール；および約１００ｐｐｍ未満、または約５００ｐｐｍ未満のジクロロメタンを含む。
【０１０６】
乾燥させた生成物を必要に応じて粉砕し、必要とされる粒径にし得る。粉砕または微粉化は、生成物の乾燥前、または生成物の乾燥の完了後に実施され得る。高速で粒子を互いに衝突させることによる粉砕作業により、粒径が減少し、粒子の表面積が増大する。
【０１０７】
一実施形態において、本発明のプロセスにより得られる塩酸ゲムシタビンは、約６００μｍ未満、または約４００μｍ未満、または約３００μｍ未満のＤ９０；約４００μｍ未満、または約３００μｍ未満、または約３００μｍ未満のＤ５０；および２００μｍ未満、または約１００μｍ未満、または約５０μｍ未満のＤ１０の粒径分布を有する。
【０１０８】
Ｄ１０、Ｄ５０およびＤ９０の値は、粒径分布を示すのに有用な方法である。Ｄ９０は、粒径についての値であり、少なくとも９０体積パーセントの粒子が所与の値よりも小さい粒径を有する。同様に、Ｄ５０およびＤ１０は、粒径についての値であり、それぞれ粒子の５０体積パーセントおよび１０体積パーセントの粒子が、所与の値よりも小さい粒径を有する。Ｄ１０、Ｄ５０、Ｄ９０を決定するための方法としては、レーザー光回析（例えば、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌｔｄ．（Ｍａｌｖｅｒｎ，Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ， Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ）の装置を用いる）が挙げられる。いずれのＤ値にも具体的な下限はない。
【０１０９】
本発明のある特定の局面および実施形態を、以下の実施例に関してより詳細に説明する。以下の実施例は、例示のために与えられており、決して本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１１０】
（実施例１：３，５−ビス（第三級ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−１−オキソリボース（式Ｖ）の調製）
１００ｇの式ＩＩＩの２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３（２，２−ジメチルジオキサラン−４−イル）プロピオン酸エチル、１０００ｍｌのメタノールおよび１０ｇのヨウ素を、清潔な、乾燥した丸底フラスコに加え、一晩中、２７℃で攪拌した。チオ硫酸ナトリウムの１０％水溶液（２２５ｍｌの水に溶解させた２２．５ｇのチオ硫酸ナトリウム）を、約２７℃で約３０分かけて上記の反応混合物に加え、続いて約８０℃でこの反応混合物から溶媒を蒸留した。その後、５００ｍｌのトルエンを得られた反応混合物に加え、次いで大気圧下において９５℃で蒸留して除いた。上記工程を、反応混合物の沸点が１１０度になるまで５回繰り返した。次いでこの反応混合物を、６５０ｍｍＨｇの減圧下において５０℃で蒸留し、残留物として式ＩＶの２−デオキシ（desoxy）−２，２−ジフルオロ−１−オキソリボース化合物を得た。
【０１１１】
上記反応から得られた残留物を、１３２０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に約２７℃にて窒素雰囲気下で溶解した。８０．３ｇのイミダゾールおよび３００ｍｌの第三級ブチルジフェニルシリルクロリド（ＴＢＤＰＳｉ−Ｃｌ）を、２７℃で上記で得られた反応混合物に加え、一晩中、２７℃で攪拌した。薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）を用いて反応の完了を確認し、この反応混合物を１５℃に冷却した。２７℃にて同時に攪拌しながら２６００ｍｌの水を加え、続いて２×１０００ｍｌの石油エーテルで抽出した。有機層と水層とを分離後、３×１０００ｍｌの水で有機層を洗浄し、次いで有機層を減圧下において４８℃で完全に蒸留した。得られた残留物を、石油エーテルおよび酢酸エチル溶媒系を用いてカラムクロマトグラフィにより精製し、ＨＰＬＣによる純度９３．４９％を有する２１２．７ｇの表題の化合物を得た。
【０１１２】
【化２２】
（実施例２：３，５−ビス（第三級ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボース（式ＶＩ）の調製）
２４３ｇの式Ｖの３，５−ビス（第三級ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−１−オキソリボースおよび２４００ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を、窒素大気下において約２７℃で同時に攪拌しながら丸底フラスコに加えた。反応混合物を−４５℃に冷却し、１９２ｍｌのナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムハイドライド（Ｖｉｔｒｉｄｅ）を上記反応混合物に加えた。得られた反応混合物を約１時間４５分間攪拌し、反応の完了を確かめるために薄層クロマトグラフィで確認した。この反応の完了後、４８６ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液を、約−４５℃で上記で得られた反応溶液に加え、温度を２７℃に上げた。得られた懸濁液を濾過し、濾液からの水層を１２１５ｍｌの酢酸エチルおよび４８６ｍｌのブライン溶液で抽出後、有機層と水層とを分離した。１２１５ｍｌの酢酸エチルをこの水層に加え、有機層と水層とを分離した。最後に全ての有機層を減圧下で完全に蒸留して、２４５ｇの表題の化合物を得た。
【０１１３】
【化２３】
（実施例３：３，５−ビス（第三級ブチルジフェニルシリルオキシ）−１メタンスルホニルオキシ−２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボース（式ＶＩＩ）の調製）
２４５ｇの式ＶＩの３，５−ビス（第三級ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボースおよび２４５０ｍｌのジクロロメタンを、窒素雰囲気下で同時に攪拌しながら丸底フラスコに加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、５５．５ｍｌのトリエチルアミンおよび１８．６ｍｌのメタンスルホニルクロリドを上記反応混合物に加えた。この反応混合物の温度を２７℃まで上げさせ、約２．５時間攪拌した。薄層クロマトグラフィを用いて反応の完了を確認した。１２２５ｍｌの水を上記で得られた反応混合物に加え、二層を分離した。得られた有機層を減圧下において４５℃で完全に蒸留し、ゴム状固体（ｇｕｍｍｙ ｓｏｌｉｄ）を得た。石油エーテルを上記で得られたゴム状固体に加え、２℃に冷却した。得られた懸濁液を３時間攪拌し、固体を濾過後、吸引乾燥して、１９１ｇの表題の化合物を得た。
【０１１４】
【化２４】
（実施例４：１−［２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−３’，５’−リボフラノース−３，５−ビス（第三級ブチルジフェニルシリルオキシ）シトシン（式ＩＸ）の調製）
８９ｇのＮ−アセチルシトシンを窒素雰囲気下で丸底フラスコに加えた。５２５ｍｌのヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）を２７℃で上記のフラスコに加えた。１８．５ｍｌのトリメチルシリルクロリドを上記の反応混合物に加え、１３２ｍｌのトリメチルシリルトリフレート（ＴＭＳトリフレート）を加えた。１０５ｇの式ＶＩＩのメシレート化した（ｍｅｓｙｌａｔｅｄ）化合物を上記反応混合物に加え、この反応混合物を９３℃に加熱し、９３℃で３時間攪拌した。この反応混合物を約３５℃に冷却し、５００ｍｌのジクロロメタンを加えた。得られた反応溶液を４０分間かけて９℃の冷却水に加えた。得られた懸濁液を濾過し、２１０ｍｌのジクロロメタンで湿潤ケークを洗浄した。得られた濾液から有機層と水層とを分離し、５００ｍｌのジクロロメタンで水層を抽出した。最後に有機層を合わせ、２×５００ｍｌの水で有機層を洗浄した。全ての有機層を、６００ｍｍＨｇの減圧下において４４℃で完全に蒸留し、１０５ｇの表題の化合物を得た。
【０１１５】
（実施例５：ゲムシタビンの調製）
実施例４で調製した式ＩＸの１０５ｇの１−［２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−３’，５’−リボフラノース−３，５−ビス（第三級ブチルジフェニルシリルオキシ）−シトシン］を、１５００ｍｌのメタノールに溶解した。７２ｇのフッ化アンモニウムをこの反応溶液に加え、次いで６５℃（還流）に加熱した。この反応混合物を約３時間還流で維持して反応を完了し、次いでこの溶媒を、６００ｍｍＨｇの減圧下において４８℃で蒸留した。５００ｍｌのイソプロピルアルコールを残留物に加え、５℃に冷却し、次いで１０分間５℃で維持した。得られた反応混合物を濾過し、固体を２００ｍｌのイソプロピルアルコールで洗浄した。得られた濾液を完全に蒸留し、次いで５００ｍｌの水および５００ｍｌのジクロロメタンを残留物に加え、有機層と水層とを分離した。得られた水層を、２×５００ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。得られた水溶液に４ｇの木炭を加え、２０分間攪拌し、次いでＨｙｆｌｏｗベッドに通して濾過し、このベッドを５０ｍｌの水で洗浄した。得られた濾液を減圧下において４７℃で完全に濃縮し、９６．１６％（α：６２．０５％、β：３４．１１％）の純度を有する２７ｇの表題の化合物を得た。
【０１１６】
（実施例６：式Ｉの塩酸ゲムシタビンの調製）
７５ｍｌのイソプロピルアルコールおよび実施例５から得られた２５ｇのゲムシタビン塩基を丸底フラスコに加え、次いでイソプロピルアルコール溶媒を６００ｍｍＨｇの減圧下において４７℃で蒸留して除いた。上記の工程をさらに２回繰り返した。再度、７５ｍｌのイソプロピルアルコールを上記で得られた残留物に加え、６０℃に加熱した。１０ｍｌの３６％塩酸水を上記の反応溶液に加え、次いで２７℃に冷却した。再度、この反応懸濁液を−４℃に冷却し、−４℃で６．５時間攪拌した。得られた固体懸濁物を濾過し、湿潤固体を７５ｍｌのアセトンで洗浄した。この固体を、減圧下において３時間、３９℃で乾燥させ、９．４ｇの表題の化合物を得た。
ＨＰＬＣによる純度：９８．５％（α：１１．１９％、β：８７．３１％）
【０１１７】
（実施例７：塩酸ゲムシタビンの再結晶化）
０．５ｇの塩酸ゲムシタビンおよび１．５ｍｌの水を丸底フラスコに加え、２７℃で６時間、この反応混合物を攪拌した。次いでこの反応懸濁液を濾過し、２ｍｌのアセトンで固体を洗浄し、次いで４０℃で３時間乾燥させて、０．３７ｇの表題の化合物を得た。
ＨＰＬＣによる純度：９９．８１％のβ−アノマー。
αアノマーの％：０．０５％。
【０１１８】
（実施例８：塩酸ゲムシタビンの精製）
２６．４Ｌ（３体積）の脱塩水を反応器にとり、約８２℃の温度に加熱した。ＨＰＬＣで約１：１のα：β比を有する６．６Ｋｇの塩酸ゲムシタビン粗アノマー塩混合物を上記反応器に加えると同時に、透明溶液の形成まで攪拌した。この反応溶液を約２３℃に冷却後、分離した固体を窒素雰囲気下で濾過し、固体を５Ｌのアセトンで洗浄した。得られた固体を約１時間、窒素圧下で吸引乾燥し、２．７Ｋｇの塩酸ゲムシタビンを得た。
ＨＰＬＣによる純度：９８．１％；α−アノマー：１．７％。
【０１１９】
（実施例９：塩酸ゲムシタビンの精製）
８６０ｍｌ（１０体積）の精製水を、約１：１のα：β比を有する８６ｇの塩酸ゲムシタビン粗アノマー混合物と共に反応器に加えた。この混合物を同時に攪拌しながら約３８℃の温度に加熱し、透明溶液を形成した。３８℃でこの反応混合物に０．１体積の木炭炭素を加え、約３０分間攪拌した。この反応混合物をＨｙｆｌｏｗに通して濾過後、３×３０ｍｌの脱塩水を用いて室温で洗浄した。得られた濾液を６００ｍｍＨｇの減圧下において４６℃で３体積の反応混合物まで濃縮し、次いで１７℃に冷却すると同時に約３０分間１８℃で攪拌した。この反応混合物を濾過後、１６℃にて５０ｍｌのアセトンで洗浄し、３０分間吸引乾燥した。得られた固体を６００ｍｍＨｇの減圧下において、約４０℃の温度で約４時間乾燥し、３１ｇの塩酸ゲムシタビンを得た。
ＨＰＬＣによる純度：９５．６％；α−アノマー：６．８％。
【０１２０】
（実施例１０：塩酸ゲムシタビンの精製）
３４２ｍｌ（１２体積）の精製水を、９５．６％の純度を有する２８．５ｇの塩酸ゲムシタビンと共に反応器に加え、同時に攪拌しながら約３７℃の温度に加熱し、透明溶液を形成した。０．１体積の木炭を３７℃でこの反応混合物に加え、約３０分間攪拌した。この反応混合物をＨｙｆｌｏｗベッドに通して濾過後、室温にて３×２５ｍｌの脱塩水で洗浄した。得られた濾液を、６００ｍｍＨｇの減圧下において、４７℃で２体積の反応混合物まで濃縮し、次いで３０℃に冷却した。この反応懸濁液を濾過後、２７℃にて３１ｍｌのアセトンで洗浄した。上記のプロセスを１回繰り返し、最後に、得られた固体を６００ｍｍＨｇの減圧下において約４時間、４０℃の温度で乾燥し、２４ｇの塩酸ゲムシタビンを得た。
ＨＰＬＣによる純度：９９．９６％；α−アノマー：０．０１％。
旋光度：［α］Ｄ２０（１０ｍｇ／ｍｌ水溶液）：＋４７．１°。
【図面の簡単な説明】
【０１２１】
【図１】図１は、実施例１０に従って調製された塩酸ゲムシタビンの、Ｘ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図２】図２は、実施例１０に従って調製された塩酸ゲムシタビンの、示差走査熱分析（ＤＳＣ）曲線である。
【図３】図３は、実施例１０に従って調製された塩酸ゲムシタビンの、赤外吸収（ＩＲ）スペクトルである。
【図４】図４は、実施例１０に従って調製された塩酸ゲムシタビンの、熱重量（ＴＧＡ）曲線である。
【図５】図５は、実施例１０に従って調製された塩酸ゲムシタビンの、ＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図６】図６は、塩酸ゲムシタビンを調製するためのプロセスの略図である。
【技術分野】
【０００１】
（発明の概論）
本発明は、ゲムシタビンおよびその塩の調製のためのプロセスに関する。一局面において、本発明は、プロセス関連の不純物を含まない塩酸ゲムシタビンを提供するプロセスに関する。
【０００２】
塩酸ゲムシタビンは、化学的には２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジンモノヒドロクロリド（β−アノマー）として知られ、構造式Ｉ
【０００３】
【化１１】
を有する薬物化合物に対して採用された名称である。
【背景技術】
【０００４】
塩酸ゲムシタビンは、抗腫瘍活性を示すヌクレオシドアナログであり、注射薬の形態で商標名ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）として市場から入手可能である。一瓶のＧｅｍｚａｒは、２００ｍｇまたは１ｇのゲムシタビン遊離塩基に相当する塩酸ゲムシタビンを含む。
【０００５】
ゲムシタビンを調製するための方法は、当該技術分野において公知である。例えば特許文献１は、塩酸ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビンを含む組成物、およびヘルペスウイルス感染の処置におけるそれらの使用を開示している。また、特許文献１は、塩酸ゲムシタビンの調製のためのプロセスについても記載している。このプロセスは、本発明の式ＩＩＩの化合物の式ＩＶの化合物への変換のための加水分解試薬（例えば、弱酸性イオン交換樹脂）の使用を開示している。
【０００６】
特許文献２は、２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−エリスロ−ペントフラノース−１−ウロース−３，５−ジベンゾエートの調製において加水分解試薬（例えば、強酸）を用いることによる塩酸ゲムシタビンの調製のためのプロセスを開示している。
【０００７】
特許文献３は、塩酸ゲムシタビンの調製のためのプロセスを開示している。この出願は、２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−Ｄ−エリスロ−ペントフラノース−１−ウロース−３，５−ジベンゾエートの調製およびその精製プロセスのための加水分解試薬（例えば、強酸）の使用について記載している。また、この出願は、塩酸ゲムシタビンの９５％富化（ｅｎｒｉｃｈｅｄ）β−アノマーの水への溶解および溶媒（例えば、イソプロピルアルコールまたはアセトニトリルまたはアセトン）を用いた単離による塩酸ゲムシタビンの精製のためのプロセスについて記載している。
【０００８】
上記アプローチは、非保護または保護ラクトンの形成の中で、加水分解剤として弱酸性イオン交換樹脂および強酸を使用する。どちらの種類の加水分解剤も、ラクトン環、望ましくない反応生成物、不純物の形成といった不都合を生じ、多くの場合、ラクトンが、その強酸および樹脂への感受性の故に、鎖状の前駆体に戻る。
【０００９】
特許文献４は、アノマー不純物に関する塩酸ゲムシタビンの精製のためのプロセスであって、熱水への１：１α／βアノマー混合物の溶解後、還流にてアセトンを添加する工程、およびこの溶液を約−１０℃〜５０℃の温度へ冷却する工程を包含するプロセスを開示している。沈殿した塩酸ゲムシタビンを回収し、上記プロセスを繰り返すことによりさらなる精製に供し、精製されたβアノマーの塩酸ゲムシタビンが得られた。
【００１０】
特許文献５は、塩酸ゲムシタビンの調製のためのプロセスを開示している。この出願は、保護基（例えば、ｐ−クロロまたはｐ−メチルまたはｐ−ニトロベンゾイル）を用いることによりゲムシタビンを調製するためのプロセスについて記載している。また、この出願は、水中に塩酸ゲムシタビンの９５％富化βアノマーをスラリー化し、次いでアセトンを用いて固体を形成することによる、塩酸ゲムシタビンの精製のためのプロセスについても記載している。水およびアセトンまたはアセトニトリルまたはイソプロパノールを用いて塩酸ゲムシタビンを再度精製し、９９．９％のβ富化塩酸ゲムシタビンが得られた。
【００１１】
特許文献６は、水および酢酸による再結晶化を用いることにより塩酸ゲムシタビンを精製し、元の９５％β−アノマーから９９．９４％のβ−アノマーを得るためのプロセスを開示している。
【００１２】
本発明は、中間体の調製のためのプロセス、およびα−アノマーを実質的に含まない所望のβ−アノマーの塩酸ゲムシタビンを得るための精製技術の改善に関する。
【００１３】
本発明に従って、単純で、環境にやさしく、費用効果的で、頑強で、産業規模での使用に適したより良い調製技術を用いた、所望の純度および収率を有する塩酸ゲムシタビンおよびその中間体の調製のための好都合なプロセスが提供される。
【特許文献１】米国特許第４，８０８，６１４号明細書
【特許文献２】米国特許第５，２２３，６０８号明細書
【特許文献３】国際公開第２００５／０９５４３０号パンフレット
【特許文献４】米国特許第５，９４５，５４７号明細書
【特許文献５】国際公開第２００６／０９５３５９号パンフレット
【特許文献６】国際公開第２００６／０９２８０８号パンフレット
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
（発明の要旨）
本発明は、塩酸ゲムシタビンおよびその中間体の調製のためのプロセスを提供する。
【００１５】
一局面において、本発明は、ゲムシタビンまたはその塩の調製のためのプロセスを提供し、このプロセスは、
ｉ）ヨウ素および低級アルコール溶媒を用い、式ＩＩＩの２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３（２，２−ジメチルジオキサラン−４−イル）プロピオネートを、式ＩＶの２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−１−オキソリボースへと変換後、共沸蒸留する工程；
ｉｉ）第三級ブチルジフェニルシリルクロリドをヒドロキシ保護試薬として用いて式ＩＶの化合物のヒドロキシ基を保護し、式Ｖの３，５−ビス（第三級ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−１−オキソリボースを得る工程；
ｉｉｉ）適切な還元試薬を用いて式Ｖの化合物を還元し、式ＶＩの３，５−ビス（第三級ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボースを得る工程；
ｉｖ）適切な塩基の存在下において、アルキルまたはアリールスルホニルクロリドを用いて式ＶＩの化合物を保護し、式ＶＩＩの３，５−ビス（第三級ブチルジフェニルシリルオキシ）−１ メタンスルホニルオキシ−２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボースを得る工程；
ｖ）適切な塩基の存在下において、式ＶＩＩの化合物を式ＶＩＩＩのＮ−アセチルシトシン化合物と縮合させ、式ＩＸの１−［２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−３'、５'−リボフラノース−３，５−ビス（第三級ブチルジフェニルシリルオキシ）シトシンを得る工程；および
ｖｉ）適切な試薬を用いて式ＩＸの化合物を脱保護してゲムシタビンを得る工程
を包含し、その後、このゲムシタビンを酸と反応させることにより酸付加塩へと変換し得る。
【００１６】
別の局面において、本発明は、塩酸ゲムシタビンを精製して、β−アノマーについて富化された塩酸ゲムシタビンを得るためのプロセスに関する。
【００１７】
一実施形態において、塩酸ゲムシタビンの精製のためのプロセスは：
ａ）水性溶媒中の塩酸ゲムシタビンの溶液を提供する工程；
ｂ）この溶液中の塩酸ゲムシタビンの濃度を増大させて沈殿を生じさせる工程；
ｃ）β−アノマーを富化した化合物を単離する工程
を包含する。
【００１８】
本発明の一実施形態は、ゲムシタビンまたはその塩を調製するためのプロセスを提供し、このプロセスは、式ＩＶ：
【００１９】
【化１２】
を有する化合物をｔ−ブチルジフェニルシリルクロリドと反応させて、式Ｖ：
【００２０】
【化１３】
を有する化合物を形成する工程を包含する。
【００２１】
本発明の別の実施形態は、式：
【００２２】
【化１４】
を有する化合物を提供する。
【００２３】
本発明のさらなる実施形態は、式：
【００２４】
【化１５】
を有する化合物を提供し、ここで、「ＯＭｓ」はメタンスルホニル基を表す。
【００２５】
本発明のさらなる実施形態は、式：
【００２６】
【化１６】
を有する化合物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
（発明の詳細な説明）
本発明は、一般に、塩酸ゲムシタビンおよびその中間体の調製のためのプロセスに関する。
【００２８】
一局面において、本発明は、ゲムシタビンまたはその塩の調製のためのプロセスを提供し、このプロセスは、
ｉ）ヨウ素および低級アルコール溶媒を用い、式ＩＩＩ
【００２９】
【化１７−１】
の２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３（２，２−ジメチルジオキサラン−４−イル）プロピオネートを式ＩＶ
【００３０】
【化１７−２】
の２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−１−オキソリボースへと変換後、共沸蒸留する工程；
ｉｉ）第三級ブチルジフェニルシリルクロリドをヒドロキシ保護試薬として用いて式ＩＶの化合物のヒドロキシ基を保護し、式Ｖ
【００３１】
【化１８】
の３，５−ビス（第三級ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−１−オキソリボースを得る工程；
ｉｉｉ）適切な還元試薬を用いて式Ｖの化合物を還元し、式ＶＩ
【００３２】
【化１９】
の３，５−ビス（第三級ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボースを得る工程；
ｉｖ）適切な塩基の存在下において、アルキルまたはアリールスルホニルクロリドを用いて式ＶＩの化合物を保護し、式ＶＩＩ
【００３３】
【化２０】
（ここで、「ＯＭｓ」は、メタンスルホニル基を表す）の３，５−ビス（第三級ブチルジフェニルシリルオキシ）−１ メタンスルホニルオキシ−２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボースを得る工程；
ｖ）適切な塩基の存在下において、式ＶＩＩの化合物を、式ＶＩＩＩ
【００３４】
【化２１−１】
のＮ−アセチルシトシンと縮合し、式ＩＸ
【００３５】
【化２１−２】
の１−［２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−３'，５'−リボフラノース−３，５−ビス（第三級ブチルジフェニルシリルオキシ）シトシンを得る工程；
ｖｉ）適切な試薬を用いて式ＩＸの化合物を脱保護してゲムシタビンを得る工程
を包含し、このゲムシタビンは、その後、酸と反応させることにより酸付加塩へと変換され得る。
【００３６】
工程ｉ）は、ヨウ素および低級アルコール溶媒を用いた、式ＩＩＩの２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３（２，２−ジメチルジオキサラン−４−イル）プロピオネート化合物の、式ＩＶの２−デオキシ（ｄｅｓｏｘｙ）−２，２−ジフルオロ−１−オキソリボースへの変換、それに続く共沸蒸留を含む。
【００３７】
工程ｉ）のプロセスにおいて使用し得る低級アルコール溶媒は、１個〜約６個の炭素原子を有し、直鎖または分枝鎖であり、これとしては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールなどが挙げられる。
【００３８】
反応媒体に使用し得る適切な溶媒としては、低級アルコール（Ｃ１〜Ｃ６）溶媒、炭化水素（例えば、トルエンなど）が挙げられる。
【００３９】
この反応を行うのに適した温度は、約２０℃〜約７０℃の範囲である。
【００４０】
完了後、反応混合物を、水およびチオ硫酸ナトリウムでクエンチする。水不混和性溶媒をこの反応混合物に添加し、共沸蒸留に供して、水およびメタノールを除去する。この蒸留を、約５０℃〜約１５０℃の温度にて行い得る。
【００４１】
使用し得る水不混和性溶媒としては、炭化水素およびハロゲン化炭化水素（例えば、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、キシレンなど）が挙げられる。
【００４２】
生成物を含む反応混合物を、後の反応工程にてそのまま使用し得るか、適宜、濃縮して残留物を得ることができる。
【００４３】
工程ｉｉ）は、適切な塩基の存在下において第三級ブチルジフェニルシリルクロリドをヒドロキシ保護試薬として用いた式ＩＶの化合物のヒドロキシ基の保護に関し、式Ｖの３，５−ビス（第三級ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−１−オキソリボースが得られる。
【００４４】
上記反応においても使用し得る適切な代替ヒドロキシ保護基としては、シリルヒドロキシ保護基（例えば、第三級ブチルジフェニルシリル、トリメチルシリルクロリド、イソプロピルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、トリイソプロピルシリルなど）、ホルミル、２−クロロアセチル、ベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、４−ニトロベニル、フェノキシカルボニル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、フェニルオキシアセチル（ｐｈｅｎｙｏｘｙａｃｅｔｙｌ）、イソブチリル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなど）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
使用し得る適切な塩基としては、有機塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、イミダゾール、２，６−ルチジン、２，３−ルチジン、３，５−ルチジンなど）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４６】
工程ｉｉ）のプロセスにおいて使用し得る適切な溶媒としては、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなど）；炭化水素（例えば、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレンなど）；ハロゲン化炭化水素（例えば、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼンなど）；非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルなど）；ケトン（例えば、アセトン、メチルイソブチルケトン、メチル第三級ブチルケトンなど）；およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４７】
この反応を行うのに適した温度は、約５℃〜約５０℃の範囲である。
【００４８】
工程ｉｉｉ）は、適切な還元試薬を用いた式Ｖの化合物の還元に関し、式ＶＩの３，５−ビス（第三級ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボースが得られる。
【００４９】
使用し得る適切な還元試薬としては、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｖｉｔｒｉｄｅ）、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５０】
使用し得る適切な溶媒としては、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなど）；炭化水素（例えば、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレンなど）；ハロゲン化炭化水素（例えば、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼンなど）；およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５１】
この反応を行うのに適した温度は、約−６０℃〜約１００℃の範囲である。
【００５２】
工程ｉｖ）は、適切な塩基の存在下において、アルキルまたはアリールスルホニルクロリドを用いた式ＶＩの化合物の保護に関し、式ＶＩＩの３，５−ビス（第三級ブチルジフェニルシリルオキシ）−１ メタンスルホニルオキシ−２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボースが得られる。
【００５３】
ヒドロキシル基を保護するために使用し得る適切な保護基としては、アルキルおよびアリールスルホニルクロリド（例えば、メタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリドなど）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５４】
本発明の一実施形態において、式ＶＩの化合物のヒドロキシル基を保護するために使用される保護基は、式ＶＩＩの化合物が得るための、塩基の存在下におけるメタンスルホニルクロリドである。
【００５５】
使用し得る適切な塩基としては、有機塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジエチルアミンなど）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５６】
上記反応のために使用し得る適切な溶媒としては、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなど）；炭化水素（例えば、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレンなど）；ハロゲン化炭化水素（例えば、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼンなど）；非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルなど）；エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなど）；ケトン（例えば、アセトン、メチルイソブチルケトン、メチル第三級ブチルケトンなど）；ケトン（例えば、アセトン、メチルイソブチルケトン、メチル第三級ブチルケトンなど）；およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００５７】
この反応を行うのに適した温度は、約０℃〜約５０℃の範囲である。
【００５８】
工程ｖ）は、適切な塩基の存在下における、式ＶＩＩの化合物の式ＶＩＩＩのＮ−アセチルシトシン化合物との縮合に関し、式ＩＸの１−［２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−３'，５'−リボフラノース−３，５−ビス（第三級ブチルジフェニルシリルオキシ）シトシンが得られる。
【００５９】
上記の反応に使用し得る適切な溶媒としては、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなど）；炭化水素（例えば、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレンなど）；ハロゲン化炭化水素（例えば、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼンなど）；エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなど）；エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなど）；ケトン（例えば、アセトン、メチルイソブチルケトン、メチル第三級−ブチルケトンなど）；およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６０】
使用し得る適切な塩基としては、有機塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ヘキサメチルジシラザン、トリメチルシリルトリフレートなど）、およびそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
この反応を行うのに適した温度は、約２０℃〜約１２０℃の範囲である。
【００６２】
中間体として形成する１−［２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−３’，５’−リボフラノース−３，５−ビス（第三級ブチルジフェニルシリルオキシ）Ｎ−アセチルシトシン（図６中の式ＶＩＩＩａ）を、必要に応じ、単離しない。単離しない場合、この化合物を含む反応混合物はそのまま次の工程に進められる。
【００６３】
工程ｖｉ）は、適切な試薬を用いた式ＩＸの化合物の脱保護に関し、ゲムシタビンが得られ、このゲムシタビンは、その後、酸との反応により酸付加塩へと変換され得る。
【００６４】
使用し得る適切な保護試薬としては、フッ化アンモニウム、フッ化ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウム、アンモニア、塩化アセチル、希塩酸などが挙げられる。
【００６５】
上記の反応に使用される溶媒としては、水；アルコール（例えば、メタノール、エタノール、エタノール塩酸塩、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノールなど）；ハロゲン化溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼンなど）；エーテル（例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタンなど）；炭化水素（例えば、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、キシレンなど）；非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルなど）；エステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピルなど）；ケトン（例えば、アセトン、メチルイソブチルケトン、メチル第三級ブチルケトンなど）；およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６６】
この反応を行うのに適した温度は、約−１０℃〜約７０℃の範囲である。
【００６７】
得られたゲムシタビン塩基を適切な酸と反応させることにより、所望の薬学的に受容可能な酸付加塩へと変換し得る。
【００６８】
使用し得る適切な薬学的に受容可能な酸としては、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸およびヨウ化水素酸）；および有機酸（例えば、酢酸、酒石酸、シュウ酸など）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
一連の工程ｉ）〜ｉｖ）を、必要に応じて一回以上、中間化合物を単離せずに実施する。本発明の一実施形態において、中間体を単離せずに工程ｉ）を実施後、式Ｖの化合物を単離する。
【００７０】
本プロセスの種々の段階で得られる湿潤ケークを、必要に応じ、さらに乾燥させ得る。乾燥は、適宜、箱形乾燥器、減圧オーブン、空気オーブン、流動層乾燥器、旋回気流乾燥器、気流乾燥器などにおいて実施され得る。乾燥は、約３５℃〜約７０℃の温度で実施され得る。乾燥は、所望の純度を達成するような任意の望ましい時間（例えば、約１時間〜２０時間以上）の間、実施され得る。
【００７１】
プロセス全体を、概略的に図６に示す。
【００７２】
別の局面において、本発明は、塩酸ゲムシタビンを精製して、そのβ−アノマーについて富化された塩酸ゲムシタビンを得るためのプロセスに関する。
【００７３】
塩酸ゲムシタビンの精製のためのプロセスの一実施形態は、
ａ）水性溶媒中の塩酸ゲムシタビンの溶液を提供する工程；
ｂ）この溶液中の塩酸ゲムシタビンの濃度を上昇させて沈澱を生じさせる工程；および
ｃ）β−アノマーを富化した化合物を単離する工程
を包含する。
【００７４】
工程ａ）は、水性溶媒中の塩酸ゲムシタビンの溶液を提供することに関する。
【００７５】
塩酸ゲムシタビンの溶液は、水に溶解することによって得ることも、または先の、塩酸ゲムシタビンを形成する加工工程から得ることも可能である。塩酸ゲムシタビンのあらゆる形態（例えば、塩酸ゲムシタビンのあらゆる結晶質形態または非結晶質形態）が、この溶液を形成するために許容され得る。
【００７６】
溶解のための塩酸ゲムシタビンを、当該技術分野において公知の方法によるか、または上述のプロセスによって調製し得る。
【００７７】
全溶解を確実にするのに十分な水が使用される限り、溶液中のアノマー塩混合物の濃度は重要ではない。結晶化中および単離中の過度の生成物の損失を避けるために、使用する水の量は、通常、少量に保たれる。βアノマーの単離に使用する水の分量は、多くの場合、塩酸ゲムシタビンの重量の約１倍〜約１２倍である。
【００７８】
この溶液は、約０℃〜約１００℃の範囲の温度で調製され得る。用いる溶媒の分量に応じ、２５℃〜１００℃で溶解することも、約５０℃〜１００℃の高温に溶液を加熱することが必要とされることもあり得る。
【００７９】
この溶液を、必要に応じ、活性炭で処理して化合物の色を増大させ得、続いて溶液を媒体に通して（例えば、フラックス焼成珪藻土（Ｈｙｆｌｏｗ）ベッドに通して）濾過し、炭素を除去し得る。
【００８０】
色を改善させたβアノマーの単離の際に使用する木炭炭素の好ましい分量は、α／βアノマー混合物の約０．１倍〜約１０倍の重量である。
【００８１】
炭素処理は、溶解温度で実施するか、またはそれよりも低い温度に溶液を冷却した後に実施され得る。
【００８２】
工程ｂ）は、溶液中の塩酸ゲムシタビンの濃度を上昇させて沈澱を生じさせることに関する。
【００８３】
濃縮は、エバポレーション、常圧蒸留、または減圧下での蒸留を、適宜用いて実施され得る。
【００８４】
溶媒の蒸留は、約１００ｍｍＨｇ〜約７２０ｍｍＨｇの減圧下で、約４０℃〜約７０℃の温度で行われ得る。不純物レベルを上昇させることなく濃縮が起こる限り、任意の温度および減圧条件を用い得る。
【００８５】
溶液の濃縮は、溶液からの塩酸ゲムシタビンの沈澱が始まり、溶液をスラリーに変える程度まで実施され得る。通常、溶媒と塩酸ゲムシタビンとの比率が約１：１〜約１：５になると、濃縮を終了させる。
【００８６】
生成物のより完全な単離に必要とされる時間の間、濃縮温度よりも低い温度（例えば、約４０℃未満〜約４５℃）にて、反応混合物をさらに維持し得る。完全な結晶化に必要とされる正確な冷却温度および時間は、当業者により容易に決定され得、パラメーター（例えば、溶液またはスラリーの濃度および温度）にも左右される。
【００８７】
工程ｃ）は、上記βアノマーを富化した化合物を単離することに関する。
【００８８】
固体単離は、濾過、傾瀉、遠心分離などの技術によるか、またはガス（例えば、窒素など）を用いた不活性雰囲気下における濾過により行われ得る。
【００８９】
工程ｃ）で得られた湿潤ケークは、必要に応じ、さらに乾燥し得る。乾燥は、適宜、箱形乾燥器、減圧オーブン、空気オーブン、流動層乾燥器、旋回気流乾燥器、気流乾燥器などにおいて実施され得る。乾燥は、約３５℃〜約７０℃の温度で実施され得る。乾燥は、所望の純度を得るのに必要な任意の時間（例えば、約１時間〜２０時間以上）の間、実施され得る。
【００９０】
本発明の特定の実施形態において、本発明の上記プロセスを、連続的な結晶化プロセスの基礎を成すように適合させ得る。αアノマー不純物の割合を確かめるために、工程ｃ）で得られた生成物の純度が調べられる。不純物が所望のレベル（例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により決定される０．１％未満）まで減少しなかった場合は、ａ）〜ｃ）の工程が、工程ｃ）で得られた湿潤物質を用いて繰り返される。所望の純度が工程ｃ）にて達成されると、このサイクルを終える。
【００９１】
このように、無制限に繰り返し得る作業の一つのサイクルが確立され、これにより、本発明のプロセスを、商業規模での明白な付随的利点を有する連続的なプロセスへと適合させ得る。
【００９２】
上記で得られた精製塩酸ゲムシタビンは、０．１％未満または０．０１％未満の、シトシン不純物またはα−アノマーのいずれかを含む。
【００９３】
上記のプロセスにより得られた塩酸ゲムシタビンを、表１に記載されるように、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ２９；ＮＦ ２４，２００５（ＵＳＰ），ｐｐ．９９０−９９１に記載されているプロセスに従い、ＨＰＬＣを用いて分析した。
【００９４】
【表１】
【００９５】
【表２】
不純物についての相対保持時間（「ＲＲＴ」）値は、ゲムシタビンの保持時間に１の値を割り当て、これを参照する。
【００９６】
本発明のプロセスにより得られた結晶質の塩酸ゲムシタビンは、そのＸ線粉末回析（「ＸＲＰＤ」）パターン、示差走査熱分析（「ＤＳＣ」）曲線、および／または赤外（「ＩＲ」）吸収スペクトルにより特徴づけられる。
【００９７】
本発明において得られた結晶質の塩酸ゲムシタビンを、そのＸＲＰＤパターンにより特徴づける。本明細書において報告される全てのＸＲＰＤデータは、１．５４１Åの波長を有するＣｕ Ｋα放射線を用いて得られ、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｘｅ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ Ｐｏｗｄｅｒ Ｘ−ｒａｙ Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｅｒを用いて得られた。
【００９８】
結晶質の塩酸ゲムシタビンは、図１と実質的に一致するＸＲＰＤ回析パターンにより特徴付けられ、約９．６、１１．４、１３．７、１９．１、２２．９、２４．０、２６．６、および３０．７±０．２度の２θにて特性ピークを有する。
【００９９】
示差走査熱分析を、ＴＡ ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓのＤＳＣ Ｑ１０００モデルにおいて、５℃／分の傾斜、変調時間６０秒、変調温度±１℃で実施した。開始温度は０℃であり、終了温度は２００℃であった。
【０１００】
結晶質の塩酸ゲムシタビンは、図２と実質的に一致する特徴的な示差走査熱分析曲線を有し、２５９℃〜２７４℃にて吸熱ピークを有する。
【０１０１】
塩酸ゲムシタビンの赤外（ＩＲ）スペクトルを、１質量％の濃度の試験化合物について、臭化カリウムペレットで４ｃｍ−１の分解能を有する４５０ｃｍ−１〜４０００ｃｍ−１のＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｓｙｓｔｅｍ Ｓｐｅｃｔｒｕｍ １モデルの分光光度計に記録した。
【０１０２】
結晶質の塩酸ゲムシタビンは、図２と実質的に一致するＩＲスペクトルにより特徴付けられる。結晶質の塩酸ゲムシタビンは、約３３９２、３２５９、３１１７、３０７８、１６７９、１５３５、１２８３、１１９９、１０６５、８５６および８１４±５ｃｍ−１にて特性ピークを有するＩＲスペクトルにより特徴づけられる。
【０１０３】
さらに別の局面において、本発明は、実質的に残留溶媒を含まない塩酸ゲムシタビンを提供する。
【０１０４】
本発明のプロセスを用いて得られる塩酸ゲムシタビンは、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ ｏｎ Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｒｅｇｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ｆｏｒ Ｈｕｍａｎ Ｕｓｅ（「ＩＣＨ」）ガイドラインにより与えられる限度内である残留溶媒含有量を有する。このガイドラインの溶媒レベルは溶媒の種類に依存するが、約５０００ｐｐｍ以下、または約４０００ｐｐｍ以下、または約３０００ｐｐｍ以下である。
【０１０５】
本発明において得られる塩酸ゲムシタビンは、約１００ｐｐｍ未満、または約５００ｐｐｍ未満のアセトン；約１００ｐｐｍ未満、または約５００ｐｐｍ未満のイソプロパノール；および約１００ｐｐｍ未満、または約５００ｐｐｍ未満のジクロロメタンを含む。
【０１０６】
乾燥させた生成物を必要に応じて粉砕し、必要とされる粒径にし得る。粉砕または微粉化は、生成物の乾燥前、または生成物の乾燥の完了後に実施され得る。高速で粒子を互いに衝突させることによる粉砕作業により、粒径が減少し、粒子の表面積が増大する。
【０１０７】
一実施形態において、本発明のプロセスにより得られる塩酸ゲムシタビンは、約６００μｍ未満、または約４００μｍ未満、または約３００μｍ未満のＤ９０；約４００μｍ未満、または約３００μｍ未満、または約３００μｍ未満のＤ５０；および２００μｍ未満、または約１００μｍ未満、または約５０μｍ未満のＤ１０の粒径分布を有する。
【０１０８】
Ｄ１０、Ｄ５０およびＤ９０の値は、粒径分布を示すのに有用な方法である。Ｄ９０は、粒径についての値であり、少なくとも９０体積パーセントの粒子が所与の値よりも小さい粒径を有する。同様に、Ｄ５０およびＤ１０は、粒径についての値であり、それぞれ粒子の５０体積パーセントおよび１０体積パーセントの粒子が、所与の値よりも小さい粒径を有する。Ｄ１０、Ｄ５０、Ｄ９０を決定するための方法としては、レーザー光回析（例えば、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌｔｄ．（Ｍａｌｖｅｒｎ，Ｗｏｒｃｅｓｔｅｒｓｈｉｒｅ， Ｕｎｉｔｅｄ Ｋｉｎｇｄｏｍ）の装置を用いる）が挙げられる。いずれのＤ値にも具体的な下限はない。
【０１０９】
本発明のある特定の局面および実施形態を、以下の実施例に関してより詳細に説明する。以下の実施例は、例示のために与えられており、決して本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。
【実施例】
【０１１０】
（実施例１：３，５−ビス（第三級ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−１−オキソリボース（式Ｖ）の調製）
１００ｇの式ＩＩＩの２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−３（２，２−ジメチルジオキサラン−４−イル）プロピオン酸エチル、１０００ｍｌのメタノールおよび１０ｇのヨウ素を、清潔な、乾燥した丸底フラスコに加え、一晩中、２７℃で攪拌した。チオ硫酸ナトリウムの１０％水溶液（２２５ｍｌの水に溶解させた２２．５ｇのチオ硫酸ナトリウム）を、約２７℃で約３０分かけて上記の反応混合物に加え、続いて約８０℃でこの反応混合物から溶媒を蒸留した。その後、５００ｍｌのトルエンを得られた反応混合物に加え、次いで大気圧下において９５℃で蒸留して除いた。上記工程を、反応混合物の沸点が１１０度になるまで５回繰り返した。次いでこの反応混合物を、６５０ｍｍＨｇの減圧下において５０℃で蒸留し、残留物として式ＩＶの２−デオキシ（desoxy）−２，２−ジフルオロ−１−オキソリボース化合物を得た。
【０１１１】
上記反応から得られた残留物を、１３２０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）に約２７℃にて窒素雰囲気下で溶解した。８０．３ｇのイミダゾールおよび３００ｍｌの第三級ブチルジフェニルシリルクロリド（ＴＢＤＰＳｉ−Ｃｌ）を、２７℃で上記で得られた反応混合物に加え、一晩中、２７℃で攪拌した。薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）を用いて反応の完了を確認し、この反応混合物を１５℃に冷却した。２７℃にて同時に攪拌しながら２６００ｍｌの水を加え、続いて２×１０００ｍｌの石油エーテルで抽出した。有機層と水層とを分離後、３×１０００ｍｌの水で有機層を洗浄し、次いで有機層を減圧下において４８℃で完全に蒸留した。得られた残留物を、石油エーテルおよび酢酸エチル溶媒系を用いてカラムクロマトグラフィにより精製し、ＨＰＬＣによる純度９３．４９％を有する２１２．７ｇの表題の化合物を得た。
【０１１２】
【化２２】
（実施例２：３，５−ビス（第三級ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボース（式ＶＩ）の調製）
２４３ｇの式Ｖの３，５−ビス（第三級ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−デオキシ−２，２−ジフルオロ−１−オキソリボースおよび２４００ｍｌのテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を、窒素大気下において約２７℃で同時に攪拌しながら丸底フラスコに加えた。反応混合物を−４５℃に冷却し、１９２ｍｌのナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムハイドライド（Ｖｉｔｒｉｄｅ）を上記反応混合物に加えた。得られた反応混合物を約１時間４５分間攪拌し、反応の完了を確かめるために薄層クロマトグラフィで確認した。この反応の完了後、４８６ｍｌの飽和塩化アンモニウム溶液を、約−４５℃で上記で得られた反応溶液に加え、温度を２７℃に上げた。得られた懸濁液を濾過し、濾液からの水層を１２１５ｍｌの酢酸エチルおよび４８６ｍｌのブライン溶液で抽出後、有機層と水層とを分離した。１２１５ｍｌの酢酸エチルをこの水層に加え、有機層と水層とを分離した。最後に全ての有機層を減圧下で完全に蒸留して、２４５ｇの表題の化合物を得た。
【０１１３】
【化２３】
（実施例３：３，５−ビス（第三級ブチルジフェニルシリルオキシ）−１メタンスルホニルオキシ−２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボース（式ＶＩＩ）の調製）
２４５ｇの式ＶＩの３，５−ビス（第三級ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−デオキシ−２，２−ジフルオロリボースおよび２４５０ｍｌのジクロロメタンを、窒素雰囲気下で同時に攪拌しながら丸底フラスコに加えた。この反応混合物を０℃に冷却し、５５．５ｍｌのトリエチルアミンおよび１８．６ｍｌのメタンスルホニルクロリドを上記反応混合物に加えた。この反応混合物の温度を２７℃まで上げさせ、約２．５時間攪拌した。薄層クロマトグラフィを用いて反応の完了を確認した。１２２５ｍｌの水を上記で得られた反応混合物に加え、二層を分離した。得られた有機層を減圧下において４５℃で完全に蒸留し、ゴム状固体（ｇｕｍｍｙ ｓｏｌｉｄ）を得た。石油エーテルを上記で得られたゴム状固体に加え、２℃に冷却した。得られた懸濁液を３時間攪拌し、固体を濾過後、吸引乾燥して、１９１ｇの表題の化合物を得た。
【０１１４】
【化２４】
（実施例４：１−［２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−３’，５’−リボフラノース−３，５−ビス（第三級ブチルジフェニルシリルオキシ）シトシン（式ＩＸ）の調製）
８９ｇのＮ−アセチルシトシンを窒素雰囲気下で丸底フラスコに加えた。５２５ｍｌのヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ）を２７℃で上記のフラスコに加えた。１８．５ｍｌのトリメチルシリルクロリドを上記の反応混合物に加え、１３２ｍｌのトリメチルシリルトリフレート（ＴＭＳトリフレート）を加えた。１０５ｇの式ＶＩＩのメシレート化した（ｍｅｓｙｌａｔｅｄ）化合物を上記反応混合物に加え、この反応混合物を９３℃に加熱し、９３℃で３時間攪拌した。この反応混合物を約３５℃に冷却し、５００ｍｌのジクロロメタンを加えた。得られた反応溶液を４０分間かけて９℃の冷却水に加えた。得られた懸濁液を濾過し、２１０ｍｌのジクロロメタンで湿潤ケークを洗浄した。得られた濾液から有機層と水層とを分離し、５００ｍｌのジクロロメタンで水層を抽出した。最後に有機層を合わせ、２×５００ｍｌの水で有機層を洗浄した。全ての有機層を、６００ｍｍＨｇの減圧下において４４℃で完全に蒸留し、１０５ｇの表題の化合物を得た。
【０１１５】
（実施例５：ゲムシタビンの調製）
実施例４で調製した式ＩＸの１０５ｇの１−［２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロ−３’，５’−リボフラノース−３，５−ビス（第三級ブチルジフェニルシリルオキシ）−シトシン］を、１５００ｍｌのメタノールに溶解した。７２ｇのフッ化アンモニウムをこの反応溶液に加え、次いで６５℃（還流）に加熱した。この反応混合物を約３時間還流で維持して反応を完了し、次いでこの溶媒を、６００ｍｍＨｇの減圧下において４８℃で蒸留した。５００ｍｌのイソプロピルアルコールを残留物に加え、５℃に冷却し、次いで１０分間５℃で維持した。得られた反応混合物を濾過し、固体を２００ｍｌのイソプロピルアルコールで洗浄した。得られた濾液を完全に蒸留し、次いで５００ｍｌの水および５００ｍｌのジクロロメタンを残留物に加え、有機層と水層とを分離した。得られた水層を、２×５００ｍｌのジクロロメタンで洗浄した。得られた水溶液に４ｇの木炭を加え、２０分間攪拌し、次いでＨｙｆｌｏｗベッドに通して濾過し、このベッドを５０ｍｌの水で洗浄した。得られた濾液を減圧下において４７℃で完全に濃縮し、９６．１６％（α：６２．０５％、β：３４．１１％）の純度を有する２７ｇの表題の化合物を得た。
【０１１６】
（実施例６：式Ｉの塩酸ゲムシタビンの調製）
７５ｍｌのイソプロピルアルコールおよび実施例５から得られた２５ｇのゲムシタビン塩基を丸底フラスコに加え、次いでイソプロピルアルコール溶媒を６００ｍｍＨｇの減圧下において４７℃で蒸留して除いた。上記の工程をさらに２回繰り返した。再度、７５ｍｌのイソプロピルアルコールを上記で得られた残留物に加え、６０℃に加熱した。１０ｍｌの３６％塩酸水を上記の反応溶液に加え、次いで２７℃に冷却した。再度、この反応懸濁液を−４℃に冷却し、−４℃で６．５時間攪拌した。得られた固体懸濁物を濾過し、湿潤固体を７５ｍｌのアセトンで洗浄した。この固体を、減圧下において３時間、３９℃で乾燥させ、９．４ｇの表題の化合物を得た。
ＨＰＬＣによる純度：９８．５％（α：１１．１９％、β：８７．３１％）
【０１１７】
（実施例７：塩酸ゲムシタビンの再結晶化）
０．５ｇの塩酸ゲムシタビンおよび１．５ｍｌの水を丸底フラスコに加え、２７℃で６時間、この反応混合物を攪拌した。次いでこの反応懸濁液を濾過し、２ｍｌのアセトンで固体を洗浄し、次いで４０℃で３時間乾燥させて、０．３７ｇの表題の化合物を得た。
ＨＰＬＣによる純度：９９．８１％のβ−アノマー。
αアノマーの％：０．０５％。
【０１１８】
（実施例８：塩酸ゲムシタビンの精製）
２６．４Ｌ（３体積）の脱塩水を反応器にとり、約８２℃の温度に加熱した。ＨＰＬＣで約１：１のα：β比を有する６．６Ｋｇの塩酸ゲムシタビン粗アノマー塩混合物を上記反応器に加えると同時に、透明溶液の形成まで攪拌した。この反応溶液を約２３℃に冷却後、分離した固体を窒素雰囲気下で濾過し、固体を５Ｌのアセトンで洗浄した。得られた固体を約１時間、窒素圧下で吸引乾燥し、２．７Ｋｇの塩酸ゲムシタビンを得た。
ＨＰＬＣによる純度：９８．１％；α−アノマー：１．７％。
【０１１９】
（実施例９：塩酸ゲムシタビンの精製）
８６０ｍｌ（１０体積）の精製水を、約１：１のα：β比を有する８６ｇの塩酸ゲムシタビン粗アノマー混合物と共に反応器に加えた。この混合物を同時に攪拌しながら約３８℃の温度に加熱し、透明溶液を形成した。３８℃でこの反応混合物に０．１体積の木炭炭素を加え、約３０分間攪拌した。この反応混合物をＨｙｆｌｏｗに通して濾過後、３×３０ｍｌの脱塩水を用いて室温で洗浄した。得られた濾液を６００ｍｍＨｇの減圧下において４６℃で３体積の反応混合物まで濃縮し、次いで１７℃に冷却すると同時に約３０分間１８℃で攪拌した。この反応混合物を濾過後、１６℃にて５０ｍｌのアセトンで洗浄し、３０分間吸引乾燥した。得られた固体を６００ｍｍＨｇの減圧下において、約４０℃の温度で約４時間乾燥し、３１ｇの塩酸ゲムシタビンを得た。
ＨＰＬＣによる純度：９５．６％；α−アノマー：６．８％。
【０１２０】
（実施例１０：塩酸ゲムシタビンの精製）
３４２ｍｌ（１２体積）の精製水を、９５．６％の純度を有する２８．５ｇの塩酸ゲムシタビンと共に反応器に加え、同時に攪拌しながら約３７℃の温度に加熱し、透明溶液を形成した。０．１体積の木炭を３７℃でこの反応混合物に加え、約３０分間攪拌した。この反応混合物をＨｙｆｌｏｗベッドに通して濾過後、室温にて３×２５ｍｌの脱塩水で洗浄した。得られた濾液を、６００ｍｍＨｇの減圧下において、４７℃で２体積の反応混合物まで濃縮し、次いで３０℃に冷却した。この反応懸濁液を濾過後、２７℃にて３１ｍｌのアセトンで洗浄した。上記のプロセスを１回繰り返し、最後に、得られた固体を６００ｍｍＨｇの減圧下において約４時間、４０℃の温度で乾燥し、２４ｇの塩酸ゲムシタビンを得た。
ＨＰＬＣによる純度：９９．９６％；α−アノマー：０．０１％。
旋光度：［α］Ｄ２０（１０ｍｇ／ｍｌ水溶液）：＋４７．１°。
【図面の簡単な説明】
【０１２１】
【図１】図１は、実施例１０に従って調製された塩酸ゲムシタビンの、Ｘ線粉末回析（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図２】図２は、実施例１０に従って調製された塩酸ゲムシタビンの、示差走査熱分析（ＤＳＣ）曲線である。
【図３】図３は、実施例１０に従って調製された塩酸ゲムシタビンの、赤外吸収（ＩＲ）スペクトルである。
【図４】図４は、実施例１０に従って調製された塩酸ゲムシタビンの、熱重量（ＴＧＡ）曲線である。
【図５】図５は、実施例１０に従って調製された塩酸ゲムシタビンの、ＨＰＬＣクロマトグラムである。
【図６】図６は、塩酸ゲムシタビンを調製するためのプロセスの略図である。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゲムシタビンまたはその塩を調製するためのプロセスであって、式ＩＶ：
【化１】
を有する化合物をｔ−ブチルジフェニルシリルクロリドと反応させて、式Ｖ：
【化２】
を有する化合物を形成する工程を包含する、プロセス。
【請求項２】
請求項１に記載のプロセスであって、式ＩＶを有する化合物が、アルコール溶媒中で、式ＩＩＩ：
【化３】
を有する化合物をヨウ素と反応させることによって調製される、プロセス。
【請求項３】
請求項１に記載のプロセスであって、式Ｖを有する化合物を還元試薬と反応させて式ＶＩ：
【化４】
を有する化合物を形成する工程をさらに包含する、プロセス。
【請求項４】
請求項３に記載のプロセスであって、式ＶＩを有する化合物をメタンスルホニルクロリドと反応させて式ＶＩＩ：
【化５】
を有する化合物を形成する工程をさらに包含し、ここで、「ＯＭｓ」はメタンスルホニル基を表す、プロセス。
【請求項５】
請求項４に記載のプロセスであって、式ＶＩＩを有する化合物のＮ−アセチルシトシンとの縮合により、式ＩＸ：
【化６】
を有する化合物を形成する工程をさらに包含する、プロセス。
【請求項６】
請求項５に記載のプロセスであって、式ＶＩＩＩａ：
【化７】
を有する化合物が、縮合中に形成されるが単離されない、プロセス。
【請求項７】
請求項５に記載のプロセスであって、式ＩＸを有する化合物を脱保護してゲムシタビンを形成する工程をさらに包含する、プロセス。
【請求項８】
式：
【化８】
を有する、化合物。
【請求項９】
式：
【化９】
を有する化合物であって、ここで、「ＯＭｓ」はメタンスルホニル基を表す、化合物。
【請求項１０】
式：
【化１０】
を有する、化合物。
【請求項１１】
塩酸ゲムシタビンのβ−アノマーの富化のためのプロセスであって、
ａ）水性溶媒中の塩酸ゲムシタビンの溶液を提供する工程；
ｂ）該溶液中の溶質の濃度を増大させて沈殿を生じさせる工程；
ｃ）該β−アノマーを富化した塩酸ゲムシタビンを単離する工程
を包含する、プロセス。
【請求項１２】
請求項１１に記載のプロセスであって、ａ）の溶液中の水と塩酸ゲムシタビンとの重量比が、約３：１〜約１２：１である、プロセス。
【請求項１３】
請求項１１に記載のプロセスであって、ａ）の溶液が、活性炭で処理される、プロセス。
【請求項１４】
請求項１１に記載のプロセスであって、濃度を増大させる工程が、一部の水を除去することを包含する、プロセス。
【請求項１５】
請求項１１に記載のプロセスであって、水と塩酸ゲムシタビンとの重量比が約３：１未満になるまで濃度増大が続けられる、プロセス。
【請求項１６】
請求項１１に記載のプロセスであって、前記β−アノマーが富化された塩酸ゲムシタビンの単離が、約０℃〜約１０℃の温度で実施される、プロセス。
【請求項１７】
請求項１１に記載のプロセスであって、β−アノマーが富化された塩酸ゲムシタビンが、該β−アノマーを約９９．７％以上含む、プロセス。
【請求項１８】
請求項１１に記載のプロセスであって、β−アノマーが富化された塩酸ゲムシタビンが、該β−アノマーを約９９．９％以上含む、プロセス。
【請求項１】
ゲムシタビンまたはその塩を調製するためのプロセスであって、式ＩＶ：
【化１】
を有する化合物をｔ−ブチルジフェニルシリルクロリドと反応させて、式Ｖ：
【化２】
を有する化合物を形成する工程を包含する、プロセス。
【請求項２】
請求項１に記載のプロセスであって、式ＩＶを有する化合物が、アルコール溶媒中で、式ＩＩＩ：
【化３】
を有する化合物をヨウ素と反応させることによって調製される、プロセス。
【請求項３】
請求項１に記載のプロセスであって、式Ｖを有する化合物を還元試薬と反応させて式ＶＩ：
【化４】
を有する化合物を形成する工程をさらに包含する、プロセス。
【請求項４】
請求項３に記載のプロセスであって、式ＶＩを有する化合物をメタンスルホニルクロリドと反応させて式ＶＩＩ：
【化５】
を有する化合物を形成する工程をさらに包含し、ここで、「ＯＭｓ」はメタンスルホニル基を表す、プロセス。
【請求項５】
請求項４に記載のプロセスであって、式ＶＩＩを有する化合物のＮ−アセチルシトシンとの縮合により、式ＩＸ：
【化６】
を有する化合物を形成する工程をさらに包含する、プロセス。
【請求項６】
請求項５に記載のプロセスであって、式ＶＩＩＩａ：
【化７】
を有する化合物が、縮合中に形成されるが単離されない、プロセス。
【請求項７】
請求項５に記載のプロセスであって、式ＩＸを有する化合物を脱保護してゲムシタビンを形成する工程をさらに包含する、プロセス。
【請求項８】
式：
【化８】
を有する、化合物。
【請求項９】
式：
【化９】
を有する化合物であって、ここで、「ＯＭｓ」はメタンスルホニル基を表す、化合物。
【請求項１０】
式：
【化１０】
を有する、化合物。
【請求項１１】
塩酸ゲムシタビンのβ−アノマーの富化のためのプロセスであって、
ａ）水性溶媒中の塩酸ゲムシタビンの溶液を提供する工程；
ｂ）該溶液中の溶質の濃度を増大させて沈殿を生じさせる工程；
ｃ）該β−アノマーを富化した塩酸ゲムシタビンを単離する工程
を包含する、プロセス。
【請求項１２】
請求項１１に記載のプロセスであって、ａ）の溶液中の水と塩酸ゲムシタビンとの重量比が、約３：１〜約１２：１である、プロセス。
【請求項１３】
請求項１１に記載のプロセスであって、ａ）の溶液が、活性炭で処理される、プロセス。
【請求項１４】
請求項１１に記載のプロセスであって、濃度を増大させる工程が、一部の水を除去することを包含する、プロセス。
【請求項１５】
請求項１１に記載のプロセスであって、水と塩酸ゲムシタビンとの重量比が約３：１未満になるまで濃度増大が続けられる、プロセス。
【請求項１６】
請求項１１に記載のプロセスであって、前記β−アノマーが富化された塩酸ゲムシタビンの単離が、約０℃〜約１０℃の温度で実施される、プロセス。
【請求項１７】
請求項１１に記載のプロセスであって、β−アノマーが富化された塩酸ゲムシタビンが、該β−アノマーを約９９．７％以上含む、プロセス。
【請求項１８】
請求項１１に記載のプロセスであって、β−アノマーが富化された塩酸ゲムシタビンが、該β−アノマーを約９９．９％以上含む、プロセス。
【図１】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【図２】
【図３】
【図４】
【図５】
【図６】
【公表番号】特表２００９−５３１２８４（Ｐ２００９−５３１２８４Ａ）
【公表日】平成２１年９月３日（２００９．９．３）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２００８−５５３５４４（Ｐ２００８−５５３５４４）
【出願日】平成１９年２月６日（２００７．２．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６１６８７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１１７７６０
【国際公開日】平成１９年１０月１８日（２００７．１０．１８）
【出願人】（５０６１５９４５９）ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド (9)
【出願人】（５０６０１７１３７）ドクター レディズ ラボラトリーズ， インコーポレイテッド (24)
【Ｆターム（参考）】
【公表日】平成２１年９月３日（２００９．９．３）
【国際特許分類】
【出願日】平成１９年２月６日（２００７．２．６）
【国際出願番号】ＰＣＴ／ＵＳ２００７／０６１６８７
【国際公開番号】ＷＯ２００７／１１７７６０
【国際公開日】平成１９年１０月１８日（２００７．１０．１８）
【出願人】（５０６１５９４５９）ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド (9)
【出願人】（５０６０１７１３７）ドクター レディズ ラボラトリーズ， インコーポレイテッド (24)
【Ｆターム（参考）】
[ Back to top ]