サイクリン依存性キナーゼインヒビターとしてのピラゾロピリミジン
【課題】ＣＤＫに関連する疾患および障害を処置するための、新規な化合物、処方物、処置および治療を提供すること。
【解決手段】その多くの実施形態において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとしてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の新規クラス、このような化合物の調製方法、１種以上のこのような化合物を含有する薬学的組成物、１種以上のこのような化合物を含有する薬学的処方物の調製方法、および、このような化合物または薬学的組成物を使用して、ＣＤＫに関連する１種以上の疾患を処置、予防、防止または緩和する方法を提供する。
【解決手段】その多くの実施形態において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとしてのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の新規クラス、このような化合物の調製方法、１種以上のこのような化合物を含有する薬学的組成物、１種以上のこのような化合物を含有する薬学的処方物の調製方法、および、このような化合物または薬学的組成物を使用して、ＣＤＫに関連する１種以上の疾患を処置、予防、防止または緩和する方法を提供する。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール［１，５−ａ］ピ
リミジン化合物、この化合物を含有する薬学的組成物、ならびに、この化合物および組成
物を使用して、疾患（例えば、癌、炎症、喘息、ウイルス疾患、神経変性疾患（例えば、
アルツハイマー病）、心脈管疾患、および真菌疾患）を処置するための処置方法に関する
。本願は、２００２年９月４日に出願された、米国仮特許出願番号６０／４０８，１８２
からの優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、セリン／スレオニンプロテインキナーゼであり、これは、細胞周期および細胞増殖の背後での駆動力である。個々のＣＤＫ（ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ７、ＣＤＫ８など）は、細胞周期の進行において別個の役割を果たし、Ｇ１期、Ｓ期またはＧ２Ｍ期の酵素のいずれかとして分類され得る。制御されていない増殖は、癌細胞の顕著な特徴であり、ＣＤＫ機能の制御の失敗が、多くの重要な固体腫瘍において高頻度で生じている。ＣＤＫ２およびＣＤＫ４は、特に重要である。なぜならば、これらの活性は、広範種々のヒト癌においてしばしば制御に失敗しているからである。ＣＤＫ２活性は、細胞周期のＧ１期からＳ期への進行に必要とされ、そして、ＣＤＫ２は、Ｇ１チェックポイントの重要な構成要素の１つである。チェックポイントは、細胞周期事象の適切な順序を維持し、細胞が損傷または増殖シグナルに応答することを可能にするように働く一方で、癌細胞における適切なチェックポイント制御の喪失は、腫瘍形成に寄与している。ＣＤＫ２経路は、腫瘍サプレッサ機能（例えば、ｐ５２、ＲＢおよびｐ２７）およびオンコジーン活性化（サイクリンＥ）のレベルで、腫瘍形成に影響を及ぼす。多くの報告が、ＣＤＫ２の補活性化因子であるサイクリンＥとＣＤＫ２のインヒビターであるｐ２７の両方が、それぞれ、乳房、結腸、非小細胞肺、胃、前立腺、膀胱、非ホジキンリンパ腫、卵巣および他の癌において過剰発現されているか、または、過小発現されているかのいずれかであることを示している。これらの変更された発現は、ＣＤＫ２活性レベルの増加と全体的な生存率が乏しいことと相関しているこが示されている。これらの観察は、ＣＤＫ２およびその調節経路を、何年もの間の開発標的にさせ、多数のアデノシン５’−トリホスフェート（ＡＴＰ）競合的な有機低分子ならびにペプチドが、癌の強力な処置のためのＣＤＫインヒビターとして、文献に報告されている。米国特許第６，４１３，９７４号、第１欄、第２３行〜第１５欄、第１０行は、種々のＣＤＫ、および、それらの、種々の型の癌との関係の良好な説明を提供する。
【０００３】
ＣＤＫインヒビターは公知である。例えば、フラボピリドール（式Ｉ）は、現在ヒトの
臨床治験（Ａ．Ｍ．Ｓａｎｄｅｒｏｗｉｃｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．（１９９８
）１６，２９８６−２９９９）を受けている非選択的なＣＤＫインヒビターである。
【０００４】
【化１１】
他の公知のＣＤＫインヒビターとしては、例えば、オロマウシン（ｏｌｏｍｏｕｃｉｎ
ｅ）（Ｊ．Ｖｅｓｅｌｙら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，（１９９４）２２４，７７
１−７８６）およびロスコビチン（ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ）（Ｉ．Ｍｅｉｊｅｒら、Ｅ
ｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，（１９９７）２４３，５２７−５３６）が挙げられる。米
国特許第６，１０７，３０５号は、ＣＤＫインヒビターとして、特定のピラゾール［３，
４−ｂ］ピリジン化合物を記載する。’３０５特許からの例示的な化合物は、式ＩＩ：
【０００５】
【化１２】
を有する。
【０００６】
Ｋ．Ｓ．Ｋｉｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５（２００２）３９０５−３９２７およ
びＷＯ０２／１０１６２は、ＣＤＫインヒビターとして特定のアミノチアゾール化合物を
開示する。
【０００７】
ピラゾロピリミジンは公知である。例えば、ＷＯ９２／１８５０４、ＷＯ０２／５００
７９、ＷＯ９５／３５２９８、ＷＯ０２／４０４８５、ＥＰ９４３０４１０４．６、ＥＰ
０６２８５５９（米国特許第５，６０２，１３６号、同第５，６０２，１３７号および同
第５，５７１，８１３号に対応する）、米国特許第６，３８３，７９０号，Ｃｈｅｍ．Ｐ
ｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，（１９９９）４７ ９２８、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７
７）２０，２９６、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７６）１９ ５１７およびＣｈｅｍ
．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，（１９６２）１０ ６２０は、種々のピラゾロピリミジンを
開示する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ＣＤＫに関連する疾患および障害を処置するための、新規な化合物、処方物、処置およ
び治療に対する必要性が存在する。従って、このような疾患および障害の処置または予防
または緩和に有用な化合物を提供することが、本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
その多くの実施形態において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとしての新しいクラスのピラゾール［１，５−ａ］ピリミジン化合物、このような化合物の調製方法、１種以上のこのような化合物を含む薬学的組成物、１種以上のこのような化合物を含む薬学的組成物の調製方法、ならびに、このような化合物または薬学的処方物を使用する、ＣＤＫに関連する１種以上の疾患の処置、予防、防止または緩和の方法を提供する。
【００１０】
１つの局面において、本願は、化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは
溶媒和物を開示し、該化合物は、式ＩＩＩ
【００１１】
【化１３】
に示す一般構造を有し、ここで：
Ｑは、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７−および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７−
からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｒ９、アルキル、アルキニル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、−ＣＦ
３、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ
シクリル、同じであっても異なっていてもよく、後に以下に示すＲ９の表から独立して選
択される１個〜６個のＲ９基で置換されたアルキル、
【００１２】
【化１４】
からなる群から選択され、ここで、
Ｒ２についての上記の定義における該アリールは、非置換であり得るか、または、同じ
であっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、該部分の各々
は、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、
−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＣＦ３、アルキル、アリールおよびＯＣＦ３から
なる群から独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールア
ルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールア
ルキル、
【００１３】
【化１５】
からなる群から選択され、ここで、
Ｒ３についての該アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々、ならびに、構造がＲ３について直ぐ上に示されているヘテロシクリル部分は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得るか、または、必要に応じて独立して置換され得、該部分の各々は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択され；
Ｒ４はＨ、ハロまたはアルキルであり；
Ｒ５はＨまたはアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得、該部分の各々は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、該部分の各々は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から独立して選択されるか；あるいは
必要に応じて、（ｉ）該部分−ＮＲ５Ｒ１０中のＲ５およびＲ１０、または（ｉｉ）該部分−ＮＲ５Ｒ６中のＲ５およびＲ６が、一緒に結合して、シクロアルキル部分もしくはヘテロシクリル部分を形成し得、該シクロアルキル部分もしくはヘテロシクリル部分の各々は、非置換であるか、または、必要に応じて１つ以上のＲ９基で独立して置換され；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得、該部分の各々は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から独立して選択され；
Ｒ８は、Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ９は、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から選択され；
ｍは０〜４であり、そして
ｎは１〜４である。
【００１４】
式ＩＩＩの化合物は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用であり得、そして、
増殖性疾患（例えば、癌、炎症および喘息）の処置および予防に有用であり得る。これら
はまた、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、心脈管疾患、ウイルス疾患および
真菌疾患の処置に有用であり得る。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
（詳細な説明）
１つの実施形態において、本発明は、構造式ＩＩＩにより表されるピラゾール［１，５
−ａ］ピリミジン化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を開示し、こ
こで、種々の部分は、上記の通りである。
【００１６】
別の実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、低級アルキル、−ＯＲ６、
シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＣＨ２ＯＲ６，、アリールまたはヘテロアリール
である。
【００１７】
別の実施形態において、Ｒ３はＨ、ハロゲン、低級アルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、ヘテロシクリルアルキル、シクロ
アルキルアルキル、
【００１８】
【化１６】
であり、ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロ
アルキルの各々が、置換されていないか、もしくは、同じであっても異なっていてもよい
１つ以上の部分で必要に応じて別個に置換されており、各部分は、ハロゲン、ＣＦ３、Ｏ
ＣＦ３、低級アルキル、ＣＮおよびＯＲ５からなる群から別個に選択される。
【００１９】
別の実施形態において、Ｒ４は、Ｈまたは低級アルキルである。
【００２０】
別の実施形態において、Ｒ５は、Ｈまたは低級アルキルである。
【００２１】
別の実施形態において、ｍは０〜２である。
【００２２】
さらなる実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、シクロプロピル、低級アルキル、アリール、ＣＨ２ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−ＯＲ６である。
【００２３】
さらなる実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、
【００２４】
【化１７】
であり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリール部分の各々は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され、該部分は、ハロゲン、ＣＦ３、低級アルキル、ＯＭｅおよびＣＮからなる群から独立して選択される
さらなる実施形態において、Ｒ３は、
【００２５】
【化１８】
である。
【００２６】
さらなる実施形態において、Ｒ４はＨである。
【００２７】
さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。
【００２８】
さらなる実施形態において、Ｒ８は−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【００２９】
さらなる実施形態において、ｍは０である。
【００３０】
さらなる実施形態において、ｎは１または２である。
【００３１】
本発明の化合物の基を表１に示す。
（表１）
【００３２】
【化１９−１】
【００３３】
【化１９−２】
【００３４】
【化１９−３】
上記および本開示全体で使用される場合、他に示されない限り、以下の用語は、以下の
意味を有するものと理解されるべきである：
「患者」としては、ヒトと他の哺乳動物との両方が挙げられる。
【００３５】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００３６】
「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖であり得、そして鎖中に約１〜約２０個の炭素原
子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２個
の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む。
分枝鎖とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）が
、直鎖アルキル鎖に結合したものを意味する。「低級アルキル」とは、鎖中に約１〜約６
個の炭素原子を有する基を意味し、これは、直鎖であっても分枝鎖であっても良い。用語
「置換アルキル」とは、アルキル基が１つ以上の置換基によって置換され得ることを意味
し、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、独立して、ハロ、
アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ
、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カル
ボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より選択される。適切なアルキル基の非
限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが
挙げられる。
【００３７】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、そして直鎖であっ
ても分枝鎖であってもよく、そして鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化
水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有する
；そしてより好ましくは、鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝鎖とは、１つ以
上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）が、直鎖アルキニル鎖
に結合していることを意味する。「低級アルキニル」とは、鎖中の約２〜約６個の炭素原
子を意味し、この鎖は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。適切なアルキニル基の非
限定的な例としては、エチニル、プロピニルおよび２−ブチニルおよび３−メチルブチニ
ルが挙げられる。用語「置換アルキニル」とは、アルキニル基が１つ以上の置換基によっ
て置換され得ることを意味し、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置
換基は、独立して、アルキル、アリール、およびシクロアルキルからなる群より選択され
る。
【００３８】
「アリール」とは、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６〜約１０個の炭素原
子を含む、芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。アリール基は、１つ以上の「
環系置換基」で必要に応じて置換され得、この環系置換基は、同じであっても異なってい
てもよく、本明細書中に定義される通りである。適切なアリール基の非限定的な例として
は、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００３９】
「ヘテロアリール」とは、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原
子を含む、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、ここで、これらの環原子のうち
の１つ以上は、単独でかまたは組み合わせで、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素また
は硫黄）である。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。「ヘテロア
リール」は、必要に応じて、「環系置換基」によって置換され得、この環系置換基は、同
じであっても異なっていてもよく、本明細書中で記載される通りである。ヘテロアリール
の根名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも１つの窒素原子、酸
素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素
原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化され得る。適切なヘテロアリールの
非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イ
ソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラザニル、ピロリル、
ピラゾリル、チアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キ
ノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−
ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル
、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノ
ピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリ
ル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
【００４０】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリールおよびアルキルが先に定義
された通りである、アリール−アルキル−基を意味する。好ましいアラルキルは、低級ア
ルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチ
ルおよびナフタレニルメチル（ｎａｐｈｔｈｌｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）が挙げられる。親
部分への結合は、アルキルを介してである。
【００４１】
「アルキルアリール」とは、アルキルおよびアリールが先に定義された通りである、ア
ルキル−アリール−基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む
。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分への結合は、アリ
ールを介してである。
【００４２】
「シクロアルキル」とは、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭
素原子を含む、非芳香族の、単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアル
キル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、１つ以上の「環系置換基」
で置換され得、これらの環系置換基は、同一であっても異なっていてもよく、上で定義し
た通りである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シク
ロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなど
が挙げられる。
【００４３】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましいものは、フッ素、塩素または臭素である。
【００４４】
「環系置換基」とは、例えば、環系上の利用可能な水素を置換する、芳香族環系または非芳香族環系に結合した置換基を意味する。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各々は、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルへテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群から独立して選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じであっても異なっていてもよく、そして水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択される。
【００４５】
「ヘテロシクリル」は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む、非芳香族の飽和単環式環系または飽和多環式環系を意味し、ここで、この環系中の１つ以上の原子が、単独でかまたは組み合わせて、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である。この環系中には、隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの根名の前の接頭辞である、アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環中のあらゆる−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）基、−Ｎ（ＣＢｚ）基、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などのように保護されて存在し得；このような保護された部分はまた、本発明の一部とみなされる。ヘテロシクリルは、必要に応じて、同じであっても異なっていてもよく、本明細書中で定義された通りの「環系置換基」で置換され得る。このヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドへと酸化され得る。適切な単環式へテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルなどが挙げられる。
【００４６】
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上にはヒド
ロキシル基は存在せず、ならびに、別のヘテロ原子に隣接する炭素原子上にはＮ基もＳ基
も存在しないことに注意すべきである。従って、例えば、環
【００４７】
【化２０】
において、２および５の印のついた炭素に直接結合する−ＯＨは存在しない。
【００４８】
「アルキニルアルキル」は、アルキニルおよびアルキルが、先に定義された通りである
、アルキニル−アルキル基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル
基および低級アルキル基を含む。親部分への結合は、アルキルを介してである。適切なア
ルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
【００４９】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびアルキルは、上記の通りである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチル、およびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分に対する結合は、アルキルを介してである。
【００５０】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基を意味し、ここで、アルキルは、上記
の通りである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシ
アルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙
げられる。
【００５１】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、種々の基は、上記の通りである。親部分に対する結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
【００５２】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、アリール基は、上記の通
りである。親部分に対する結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的な例として
は、ベンゾイルならびに１−ナフトイルおよび２−ナフトイルが挙げられる。
【００５３】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキル基は、上記の通りである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介する。
【００５４】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、アリール基は、上記の通
りである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキ
シが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介してである。
【００５５】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル基が、先に定義された通りである、アラルキル−
Ｏ−基を意味する。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシ
および１−ナフタレンメトキシもしくは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分へ
の結合は、エーテル酸素を介してである。
【００５６】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アルキル基は、上記の通りである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分に対する結合は、硫黄を介してである。
【００５７】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、アリール基は上記の通りで
ある。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオ
が挙げられる。親部分に対する結合は、硫黄を介してである。
【００５８】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アラルキル基は、上記
の通りである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分
に対する結合は、硫黄を介してである。
【００５９】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシ
カルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが
挙げられる。親部分に対する結合は、カルボニルを介してである。
【００６０】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なア
リールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフト
キシカルボニルが挙げられる。親部分に対する結合は、カルボニルを介してである。
【００６１】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なア
ラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分に
対する結合は、カルボニルを介してである。
【００６２】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。アルキル基が低級
アルキルである基が好ましい。親部分に対する結合は、スルホニルを介してである。
【００６３】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分に対する結
合は、スルホニルを介してである。
【００６４】
用語「置換される」は、指定された元素上の１つ以上の水素が、指示された基から選択
されたもので置き換えられていることを意味するが、既存の状況下での指定された元素の
通常の原子価は超えず、置換により安定な化合物を生じる。置換基および／または可変基
の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。「安定な
化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、お
よび、有効な治療剤への処方に耐える程度に十分頑強である化合物を意味する。
【００６５】
用語「必要に応じて置換された」は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を
意味する。
【００６６】
本明細書中に文、スキーム、実施例および表において、不飽和価を有するあらゆるヘテ
ロ原子が、その原子価を満たすように水素原子を有するものとみなされることがまた、注
意されるべきである。
【００６７】
化合物中の官能基が「保護される」と称される場合、これは、この基が、修飾された形態にあって、化合物が反応に供される場合に、保護された部位において所望でない反応を防止することを意味する。適切な保護基は、当業者によって、ならびに、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋのような標準的な教科書を参照して認識される。
【００６８】
任意の可変基（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が、任意の構成または式ＩＩＩ
中に１回以上生じる場合、各存在におけるその定義は、他の存在毎にその定義が独立して
いる。
【００６９】
本明細書中で使用する場合、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、
ならびに特定の量での特定の成分の組成物から直接的もしくは間接的に生じる任意の生成
物を包含することが意図される。
【００７０】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で企図される。用語
「プロドラッグ」は、本明細書中で使用する場合、被験体に投与される際に代謝プロセス
または化学プロセスによる化学的転換を経て、式ＩＩＩの化合物またはその塩および／も
しくは溶媒和物を生じる薬物前駆体である化合物を示す。プロドラッグの議論は、Ｔ．Ｈ
ｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌ
ｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）Ｖｏｌｕｍｅ １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．
Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒ
ｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ
，編，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａ
ｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに提供され、これらは共に、参考として本明細書中
で援用される。
【００７１】
「溶媒和物」は、本発明の化合物の、１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。
この物理的会合は、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を含む。
特定の例において、この溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子
中に取り込まれる場合に、単離され得る。「溶媒和物」は、固相溶媒和物および単離可能
な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール和物
（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノール和物（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などが挙げられ
る。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００７２】
「有効量」または「治療的有効量」は、ＣＤＫを阻害し、従って、所望の治療効果、緩
和効果、阻害効果または予防効果を生じるのに有効な、本発明の化合物もしくは組成物の
量を意味する。
【００７３】
式ＩＩＩの化合物は、これもまた本発明の範囲内にある塩を形成し得る。本明細書中の
式ＩＩＩの化合物に対する言及は、他に示さない限り、その塩に対する言及を含むと理解
される。用語「塩」は、本明細書中で使用する場合、無機酸および／または有機酸を用い
て形成された酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基を用いて形成された塩基
性塩を示す。さらに、式ＩＩＩの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾ
ールであるが、これらに限定されない）および酸性部分（例えば、カルボン酸であるが、
これらに限定されない）の両方を含む場合、双性イオン（「内部の塩」）が形成され得、
これは、本明細書中で使用する場合の用語「塩」の範囲に含まれる。薬学的に受容可能な
（すなわち、非毒性の生理学的に受容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である
。式ＩＩＩの化合物の塩は、例えば、媒体中（例えば、塩が沈殿する媒体中、または後に
凍結乾燥される水性媒体中）で、式ＩＩＩの化合物をある量（例えば、等量）の酸または
塩基と反応させることによって形成され得る。
【００７４】
例示的な酸付加塩としては、以下が挙げられる：アセテート、アスコルベート、ベンゾ
エート、ベンゼンスルホネート（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｒｉａｔｅ）、ビスルフェー
ト、ボレエート、ブチレート、シトレート、カンフォレート、カンファスルホネート、フ
マレート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ラクテート、マレエート
、メタンスルホネート、ナフタレンスルホネート、ニトレート、オキサレート、ホスフェ
ート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、スルフェート、タータレート、チ
オシアネート、トルエンスルホネート（トシレートとしても公知）など。さらに、塩基性
の薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適切であると一般にみなされる酸は、例
えば、以下によって考察される：Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌ
ｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）
３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄ
ｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅ
ｗ Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄ
ｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．（ウェブサイト上））。こ
れらの開示は、参考として本明細書中で援用される。
【００７５】
例示的な塩基性塩としては、以下が挙げられる：アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩。塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、およびヨウ化ブチル）、ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチルスルフェート、ジエチルスルフェートおよびジブチルスルフェート）、長鎖ハライド（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、およびヨウ化ステアリル）、アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などのような薬剤を用いて四級化され得る。
【００７６】
全てのこのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内である薬学的に受容可能な
塩であることが意図され、そして全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のために
、対応する化合物の遊離形態と等価であるとみなされる。
【００７７】
式ＩＩＩの化合物ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグは、その互変異性体形
態で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在し得る。全てのこのような互変
異性体形態は、本発明の一部として本明細書中で企図される。
【００７８】
本発明の化合物（この化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにこのプロド
ラッグの塩および溶媒和物を含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性
体など）（例えば、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るもの（エナンチオマ
ー形態（これは、不斉炭素の非存在下でさえ存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異
性体およびジアステレオマー形態を含む））は、本発明の範囲内であると企図され、位置
異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）である。本発明の化合物の個々の立
体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないかもしれないか、または例えば、ラ
セミ化合物として混合され得るか、あるいは他の全ての立体異性体または他の選択された
立体異性体と、混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏ
ｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって規定されるような、Ｓ配置またはＲ配置を有し得る。用
語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオ
マー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶
媒和物およびプロドラッグに対して等しく適用されることが意図される。
【００７９】
本発明に従う化合物は、薬理学的特性を有する；特に、式ＩＩＩの化合物は、サイクリ
ン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）（例えば、ＣＤＣ２（ＣＤＫ１）、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、Ｃ
ＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７およびＣＤＫ８）のようなプロテインキナーゼのインヒビタ
ーであり得る。式ＩＩＩの新規化合物は、増殖性疾患（例えば、癌）、自己免疫疾患、ウ
イルス疾患、真菌疾患、神経性疾患／神経変性疾患、喘息、炎症、抗増殖（例えば、眼の
網膜症）、神経細胞、脱毛症および心脈管疾患の治療に有用であると期待される。これら
の疾患および障害の多くは、前に引用した米国特許第６，４１３，９７４号に列挙され、
この開示は、本明細書中に援用される。
【００８０】
より具体的には、式ＩＩＩの化合物は、以下が挙げられる（がこれらに限定されない）種々の癌の処置に有用であり得る：癌腫（膀胱、乳房、直腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺癌を含む）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺、前立腺および皮膚（扁平上皮細胞癌を含む）の癌を含む）；リンパ系統の造血性腫瘍（白血病、急性リンパ急性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含む）；骨髄系統の造血性腫瘍（急性および慢性の骨髄性白血病、脊髄形成異常症候群、または（ｒｏ）骨髄急性白血病を含む）；間葉系起源の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫を含む）；中枢神経系および末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫を含む）；ならびに他の腫瘍（メラノーマ、セミノーマ、テトラカルシノーマ、骨肉腫、ゼノドローマ色素（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、角化細胞腫（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫を含む）。
【００８１】
一般に、細胞増殖の調節におけるＣＤＫの重要な役割に起因して、インヒビターは、異
常な細胞増殖を特徴とする任意の疾患プロセス（例えば、良性前立腺肥大、家族性大腸線
腫症、神経−線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、子宮体腎炎
、血管形成術または脈管手術後の再狭窄、肥大性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶、内
毒素性ショックおよび真菌感染）の処置に有用であり得る、可逆的な抗悪性腫瘍薬剤とし
て機能し得る。
【００８２】
式ＩＩＩの化合物はまた、ＣＤＫ５が、タウタンパク質のリン酸化に関与するという最
近の知見（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，（１９９５）１１７，７４１−７４９）により示唆され
るように、アルツハイマー病の処置に有用であり得る。
【００８３】
式ＩＩＩの化合物は、アポトーシスを誘導または阻害し得る。アポトーシス応答は、種々のヒト疾患において異常である。式ＩＩＩの化合物は、アポトーシスのモジュレーターとして、癌（本明細書中で上述した型が挙げられるがこれらに限定されない）、ウイルス感染（ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスが挙げられるがこれらに限定されない）、ＨＩＶ感染者におけるＡＩＤＳ発症の予防、自己免疫疾患（全身性狼蒼、エリテマトーデス、自己免疫媒介性子宮体腎炎、リウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、および自己免疫性糖尿病が挙げられるがこれらに限定されない）、神経変性障害（アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄筋萎縮症および小脳変性が挙げられるがこれらに限定されない）、脊髄形成異常症候群、形成性貧血、心脈管梗塞、発作、再灌流障害に関連する虚血性損傷、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘導性またはアルコール関連の肝臓疾患、造血性疾患（慢性貧血および形成性貧血が挙げられるがこれらに限定されない）、筋骨格系の変性疾患（骨粗鬆症および関節炎が挙げられるがこれらに限定されない）、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎（ｒｈｉｎｏｓｉｎｕｓｉｔｉｓ）、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患および癌疼痛の処置に有用である。
【００８４】
式ＩＩＩの化合物は、ＣＤＫのインヒビターとして、細胞のＲＮＡおよびＤＮＡ合成の
レベルを調節し得る。従って、これらの薬剤は、ウイルス感染（ＨＩＶ、ヒトパピローマ
ウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒウイルス、
シンドビスウイルスおよびアデノウイルスが挙げられるがこれらに限定されない）の処置
に有用である。
【００８５】
式ＩＩＩの化合物はまた、癌の化学療法に有用であり得る。化学的予防は、転移現象の
開始をブロックするか、または、すでに損傷に冒されている前悪性細胞の増殖をブロック
するか、または、腫瘍再発を阻害するかのいずれかによって、侵襲性の癌の発症を阻害す
るものとして定義される。
【００８６】
式ＩＩＩの化合物はまた、腫瘍の血管形成および転移を阻害することにおいて有用であ
り得る。
【００８７】
式ＩＩＩの化合物はまた、他のプロテインキナーゼ（例えば、プロテインキナーゼＣ、
ｈｅｒ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰキナーゼ、ＥＧＦレセプター、ＰＤＧＦレセプタ
ー、ＩＧＦレセプター、Ｐ１３キナーゼ、ｗｅｅ１キナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ）のインヒ
ビターとしても機能し得、従って、他のプロテインキナーゼに関連する疾患の処置に有効
であり得る。
【００８８】
本発明の別の局面は、哺乳動物に、少なくとも１種の式ＩＩＩの化合物、または、該化
合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することによって、Ｃ
ＤＫに関連する疾患または状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を処置する方法である
。
【００８９】
好ましい投薬量は、１日あたり、体重１ｋｇあたり、約０．００１ｍｇ〜５００ｍｇの
式ＩＩＩの化合物である。特に好ましい投薬量は、１日あたり、体重１ｋｇあたり約０．
０１ｍｇ〜２５ｍｇの式ＩＩＩの化合物、または、該化合物の薬学的に受容可能な塩もし
くは溶媒和物である。
【００９０】
本発明の化合物はまた、１種以上の放射線療法のような抗癌処置、および／または、１
種以上の抗癌剤と組み合せて（一緒に、または、続けて投与される）有用であり得、該抗
癌剤は、以下からなる群から選択される：抗悪性腫瘍薬剤、細胞毒性薬剤（例えば、ＤＮ
Ａ相互作用剤（例えば、シスプラチンまたはドキソルビシン）が挙げられるがこれらに限
定されない）；タキサン（例えば、タキソテール、タキソール）；トポイソメラーゼＩＩ
インヒビター（例えば、エトポシド）；トポイソメラーゼＩインヒビター（例えば、イリ
ノテカン（すなわちＣＰＴ−１１）、カンプトスターまたはトポテカン）；微小管相互作
用剤（例えば、パクリタキセル、ドセタキセルまたはエポシロン）；ホルモン剤（例えば
、タモキシフェン）；チミジル酸合成インヒビター（ｔｈｙｍｉｄｉｌａｔｅ ｓｙｎｔ
ｈａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）（例えば、５−フルオロウラシル）；代謝拮抗剤（例え
ば、メトトレキセート）；アルキル化剤（例えば、テモゾロミド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐ
ｌｏｕｇｈ Ｃｏｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ製の
ＴＥＭＯＤＡＲＴＭ）、シクロホスファミド）；ファネシルタンパク質トランスフェラー
ゼインヒビター（例えば、ＳＡＲＡＳＡＲＴＭ（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１
０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ
［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−
１−ピペリジンカルボキサミド、またはＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒ
ａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ製のＳＣＨ ６６３３６）、
チピファルニブ（Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ製のＺａｒｎｅｓｔｒ
ａｓまたはＲ１１５７７７）、Ｌ７７８，１２３（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｗ
ｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ製のファネシルタンパク質
トランスフェラーゼインヒビター）、ＢＭＳ ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒ
ｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎｅｗ Ｊ
ｅｒｓｅｙ製のファネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）；シグナル伝達
系インヒビター（例えば、Ｉｒｅｓｓａ（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅ
ｕｔｉｃａｌｓ，Ｅｎｇｌａｎｄ製）、Ｔａｒｃｅｖａ（ＥＧＦＲキナーゼインヒビター
）、ＥＧＦＲに対する抗体（例えば、Ｃ２２５）、ＧＬＥＥＶＥＣＴＭ（Ｎｏｖａｒｔｉ
ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｅａｓｔ Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅ
ｙ製のＣ−ａｂｌキナーゼインヒビター）；インターフェロン（例えば、イントロン（Ｓ
ｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）、Ｐｅｇ−イントロン（Ｓ
ｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製））；ホルモン併用療法；ア
ロマターゼとの併用；ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサンおよびゲムシタビン。
【００９１】
他の抗癌（抗新生物としても公知）剤としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリメチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フルオキシウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、オキサリプラチン（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ
Ｐｈａｒｍａｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｆｒａｎｃｅ製のＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィンまたはヘキサメチルメラミン。
【００９２】
固定用量として処方される場合、このような組合せ生成物は、本明細書中に記載される
投薬量範囲内の本発明の化合物、および、その投薬範囲内の他の薬学的に活性な薬剤また
は処置を使用する。例えば、ＣＤＣ２インヒビターであるオロムシン（ｏｌｏｍｕｃｉｎ
ｅ）は、アポトーシスの誘導において、公知の細胞傷害性薬剤と同時に作用することが見
出されている（Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．，（１９９５）１０８，２８９７）。式ＩＩＩの
化合物はまた、組合せ処方が不適切である場合、公知の抗癌剤または細胞傷害性薬剤と連
続投与され得る。本発明は、投与の順序に限定されない；式ＩＩＩの化合物は、公知の抗
癌剤または細胞傷害性薬剤の投与の前後のいずれかに投与され得る。例えば、サイクリン
依存性キナーゼインヒビターであるフラボピリドールの細胞傷害性活性は、抗癌剤の投与
の順序によって影響を受ける。Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（１９９７）５７，３
３７５。このような技術は、当業者ならびに担当医の技術範囲内である。
【００９３】
従って、１つの局面において、本発明は、一定量の少なくとも１種の式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および、一定量の１種以上の上記の抗癌処置および抗癌剤を含む組み合わせを包含し、ここで、化合物／処置の量が、所望の治療効果を生じる。
【００９４】
本発明の化合物の薬理学的特性は、多数の薬理学アッセイによって確認され得る。後に
記載される、例示的な薬理学的アッセイは、本発明に従う化合物およびその塩を用いて実
施される。
【００９５】
本発明はまた、少なくとも１種の式ＩＩＩの化合物または該化合物の薬学的に受容可能
な塩もしくは溶媒和物、および、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含む、
薬学的組成物に関する。
【００９６】
本発明により記載された化合物からの薬学的組成物を調製するために、不活性で薬学的
に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態調製物として
は、粉末、錠剤、分散可能な顆粒、カプセル剤（ｃａｐｓｕｌｅ）、カシェ剤（ｃａｃｈ
ｅｔ）および坐剤が挙げられる。粉末および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分から構
成され得る。適切な固体キャリアは当該分野において公知である（例えば、炭酸マグネシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖またはラクトース）。錠剤、粉末、カシェ剤
およびカプセル剤は、経口投与のために適切な固体投薬形態として使用され得る。薬学的
に受容可能なキャリアおよび種々の組成物についての製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒ
ｏ（編）、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃ
ｙ、第２０版、（２０００）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋ
ｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤにおいて見出され得る。
【００９７】
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。例として、非経
口注射のための水溶液または水−プロピレングリコール溶液、あるいは経口溶液、経口懸
濁液および経口乳濁液のための甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液体形態の調
製物としてはまた、鼻腔内投与のための溶液が挙げられる。
【００９８】
吸入用に適切なエアロゾル調製物としては、溶液および粉末形態の固体が挙げられ得、
これらは薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性な圧縮ガス（例えば、窒素））と
組み合わされ得る。
【００９９】
また、使用の直前に、経口投与または非経口投与のいずれかのために液体形態の調製物
への転換が意図される固形調製物も、含まれる。そのような液体形態としては、溶液、懸
濁液および乳濁液が挙げられる。
【０１００】
本発明の化合物はまた、経皮送達可能であり得る。その経皮組成物は、クリーム、ロー
ション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態を取り得、そしてこの目的のために当該
分野で慣用的な、マトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【０１０１】
本発明の化合物はまた、皮下送達され得る。
【０１０２】
好ましくは、その化合物は経口的に投与される。
【０１０３】
好ましくは、その薬学的調製物は、単回投薬形態である。そのような形態において、そ
の調製物は、適切な量の活性成分（例えば、所望の目的を達成するための有効量）を含有
する適切な大きさの単位用量に細分される。
【０１０４】
調製物の単位用量における活性成分の量は、特定の用途に従って、約１ｍｇ〜約１００
ｍｇまで、好ましくは、約１ｍｇ〜約５０ｍｇまで、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍ
ｇまで変化され得、または調整され得る。
【０１０５】
使用される実際の投薬量は、患者の要求および処置される状態の重篤度に依存して変化
され得る。特定の状況のために適切な投薬量レジメンの決定は、当該分野の技術範囲内で
ある。簡便さのために、毎日の総投薬量は分割され得、そして要求に応じてその日間に分
けて投与され得る。
【０１０６】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与量および投与頻度は、
患者の年齢、状態および体格ならびに処置される症状の重篤度などの要因を考慮して、主
治医の判断に従って、調節される。経口投与のために推奨される典型的な毎日の投薬量レ
ジメンは、２回〜４回の分割用量において、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日まで、好ま
しくは１ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日までの範囲であり得る。
【０１０７】
本発明の別の局面は、治療有効量の少なくとも１種の式ＩＩＩの化合物、または、該化
合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および、薬学的に受容可能なキャリア、
ビヒクル、または希釈物を含むキットである。
【０１０８】
本発明のなお別の局面は、一定量の少なくとも１種の式ＩＩＩの化合物、または、該化
合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、ならびに、一定量の少なくとも１種の抗
癌療法および／または上に列挙される抗癌剤を含むキットであり、この２つ以上の成分の
量が、所望の治療効果を生じる。
【０１０９】
本明細書中に開示される本発明は、以下の調製実施例および実施例により例示されるが
、開示の範囲が限定されるものと解釈されるべきでない。代替的な機構的経路および類似
の構造は、当業者に明らかである。
【０１１０】
ＮＭＲデータが提示される場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＶＸＲ−２００（
２００ＭＨｚ，１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）またはＸ
Ｌ−４００（４００ＭＨｚ）で取得し、挿入的に示されるＨｅｒｔｚにおけるプロトンの
数、多重性、およびカップリング定数と共に、Ｍｅ４Ｓｉからのｐｐｍダウンフィールド
（ｐｐｍ ｄｏｗｎ ｆｉｅｌｄ）として報告する。ＬＣ／ＭＳデータが提示される場合
、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１００分光計およびＳｈｉｍａｄｚ
ｕ ＳＣＬ−１０Ａ ＬＣカラム（Ａｌｔｅｃｈ ｐｌａｔｉｎｕｍ Ｃ１８，３ミクロ
ン、３３ｍｍ×７ｍｍ ＩＤ；勾配の流れ：０分−１０％ ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％
ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％ ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ３ＣＮ、９分−停止を使
用して実施した。保持時間および観察された親イオンを示す。
【０１１１】
以下の溶媒および試薬は、カッコ内の略語により言及され得る：
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ
ジクロロメタン：ＣＨ２Ｃｌ２
酢酸エチル：ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ
メタノール：ＭｅＯＨ
トリフロオロアセテート：ＴＦＡ
トリエチルアミン：Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ
ブトキシカルボニル：ｎ−ＢｏｃまたはＢｏｃ
核磁気共鳴スペクトロスコピー：ＮＭＲ
液体クロマトグラフィー質量分光分析：ＬＣＭＳ
高分解能質量分光分析：ＨＲＭＳ
ミリリットル：ｍＬ
ミリモル：ｍｍｏｌ
マイクロリットル：μｌ
グラム：ｇ
ミリグラム：ｍｇ
室温すなわちｒｔ（周囲）：約２５℃。
【実施例】
【０１１２】
一般に、本発明において記載される化合物は、以下のスキーム１に記載される一般経路
によって調製され得る。
（スキーム１）
【０１１３】
【化２１】
カリウムｔ−ブトキシドおよびギ酸エチルを用いて開始ニトリルを処理し、中間エノール
２を生じ、これを、ヒドラジンで処理して、所望の置換３−アミノピラゾールを得る。３
型の化合物と、５型の適切に官能化したケトエステルとの縮合により、スキーム３に示さ
れるようなピリドン６を生じる。この一般経路で使用されるケトエステルは、市販のもの
であっても、スキーム２に例示されるように作製してもよい。
（スキーム２）
【０１１４】
【化２２】
９型の塩化物は、ピリドン８のＰＯＣｌ３での処理により調製され得る。Ｒ２がＨに等
しい場合、この位置での置換は、求電子的ハロゲン化、アシル化、および種々の他の求電
子的芳香族置換によって、９型の化合物について可能である。
【０１１５】
Ｎ７−アミノ官能性の導入は、スキーム３に示されるように、２−プロパノール中のア
ンモニアとの反応による、９型の化合物の塩素の置換によって達成され得る。
（スキーム３）
【０１１６】
【化２３】
次いで、Ｃ−７アミノ中間体１０を、適切な塩化スルファモイル、塩化カルバモイルま
たはクロロホルメートでアシル化またはスルホニル化して、スキーム４に示されるように
、所望の生成物を生じる。
（スキーム４）
【０１１７】
【化２４】
ここで、６型の化合物においてＲ３がＯＥｔである場合、１２型のジクロリドは、スキ
ーム４に概説されるように容易に調製され得る。７−塩化物の選択的な置換によって、１
３型の化合物を生じ、これは、１４型の生成物または対応するスルホンイミドに容易に変
換され得る。
（スキーム５）
【０１１８】
【化２５】
（調製実施例）
（調製実施例１）
【０１１９】
【化２６】
（工程Ａ）
【０１２０】
【化２７】
独国特許ＤＥ １９８３４０４７Ａ１の１９頁目の手順に従った。無水ＴＨＦ（４０ｍ
Ｌ）中のＫＯｔＢｕ（６．１７ｇ，０．０５５ｍｏｌ）の溶液に、無水ＴＨＦ（４ｍＬ）
中のシクロプロピルアセトニトリル（２．０ｇ，０．０２５ｍｏｌ）およびギ酸エチル（
４．０７ｇ，０．０５５ｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。すぐに沈殿が形成した。こ
の混合物を１２時間撹拌した。真空下で濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で撹拌し
た。得られた残留物を、デカントし、Ｅｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で残留
物からＥｔ２Ｏを除去した。残留物を冷Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、１２Ｎ ＨＣｌを
用いてｐＨを４〜５に調節した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有
機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して黄褐色の液体としてアルデヒド
を得た。
（工程Ｂ）
【０１２１】
【化２８】
調製実施例１、工程Ａからの生成物（２．１２ｇ，０．０１９５ｍｏｌ）、ＮＨ２ＮＨ
２Ｈ２Ｏ（１．９５ｇ，０．０３９ｍｏｌ）および１．８ｇ（０．０２９モル）の氷冷Ｃ
Ｈ３ＣＯ２Ｈ （１．８ｇ，０．０２９ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。こ
れを６時間還流し、真空下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中で撹拌し
、１Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨを９に調節した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４
で乾燥させ、真空下で濃縮して、蝋状の橙色固体として生成物を得た。
【０１２２】
（調製実施例２〜４）
表２の第２列に示すニトリルで置き換える以外は、調製実施例１に示すのと本質的に同じ手順によって、表２の第３列の化合物を調製した：
（表２）
【０１２３】
【化２９】
（調製実施例４）
【０１２４】
【化３０】
（Ｋ．Ｏ．Ｏｌｓｅｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９８７）５２，４５３１−４５３６）に概説されるように反応を行なった。こうして、ＴＨＦ中のジイソプロピルアミドリチウムの撹拌溶液に、−６５℃〜−７０℃にて、新たに蒸留した酢酸エチルを滴下した。得られた溶液を３０分間撹拌し、酸塩化物をＴＨＦ中の溶液として添加した。反応混合物を−６５℃〜−７０℃にて３０分間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ溶液を添加することによって反応を終了した。得られた２相の混合物を、大気温度まで温めさせた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を回収した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして、真空下で濃縮して、粗製のβ−ケトエステルを得、これをその後の縮合に使用した。
【０１２５】
（調製実施例５〜１０）
表３の第２列に示す酸クロリドで置き換えること以外は、調製実施例４に示すのと本質的に同じ手順によって、表３のβ−ケトエステルを調製した：
（表３）
【０１２６】
【化３１−１】
【０１２７】
【化３１−２】
（調製実施例１１）
【０１２８】
【化３２】
ＴＨＦ中の酸溶液に、Ｅｔ３Ｎを添加し、その後、−２０℃〜−３０℃にてギ酸クロロイソブチルを添加した。この混合物を−２０℃〜−３０℃にて３０分間撹拌した後、塩酸トリエチルアミンをアルゴン下で濾過し、濾液を−６５℃〜−７０℃にてＬＤＡ−ＥｔＯＡｃ反応混合物（方法Ａに概説するように調製した）に添加した。１Ｎ ＨＣｌを添加した後、反応混合物を慣用的に調製（ｗｏｒｋｕｐ）し、溶媒を蒸発させて、粗製β−ケトエステルを単離した。この粗製物質を引き続く縮合において使用した。
【０１２９】
（調製実施例１２〜１３．１２）
表４の第２列に示すカルボン酸で置き換える以外は、調製実施例１１に示すのと本質的
に同じ条件によって、表４の第３列に示す化合物を調製した：
（表４）
【０１３０】
【化３３】
（調製実施例１４）
【０１３１】
【化３４】
ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中の３−アミノピラゾール（２．０ｇ，２４．０７ｍｍｏｌ）お
よび酢酸ベンゾイルエチル（４．５８ｍＬ、１．１当量）の溶液を、還流しながら３時間
加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。得られた個体をＥｔＯＡｃ
で希釈し、濾過して、白色固体（２．０４ｇ，４０％収率）を得た。
【０１３２】
（調製実施例１５〜３２．１５）
表５の第２列に示すアミノピラゾール、および表５の第３列に示すエステルで置き換える以外は、調製実施例１４に示すのと本質的に同じ手順によって、表５の第４列に示す化合物を調製した：
（表５）
【０１３３】
【化３５−１】
【０１３４】
【化３５−２】
【０１３５】
【化３５−３】
【０１３６】
【化３５−４】
（調製実施例３３）
【０１３７】
【化３６】
ＡｃＯＨ（５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のベンゾイル酢酸エチル（１．７
６ｍＬ，１．１当量）および３−アミノ−４−シアノピラゾール（１．０ｇ，９．２５ｍ
ｍｏｌ）を、還流しながら７２時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、真空下で
濃縮し、そして、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた沈殿を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、
そして、真空下で乾燥させた（０．４７ｇ，２１％収率）。
【０１３８】
（調製実施例３３．１０）
【０１３９】
【化３７】
米国特許第３，９０７，７９９号の手順に従った。ナトリウム（２．３ｇ，２当量）を
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に少しずつ添加した。ナトリウムが完全に溶解すると、３−アミ
ノピラゾール（４．２ｇ，０．０５ｍｏｌ）およびマロン酸ジエチル（８．７ｇ，１．１
当量）を添加し、得られた溶液を還流まで３時間加熱した。得られた懸濁物を室温まで冷
却して濾過した。フィルターケークをＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、水（２５０ｍＬ
）に溶解した。得られた溶液を氷浴中で冷却し、濃ＨＣｌを用いてｐＨを１〜２に調節し
た。得られた懸濁物を濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固
体を得た（４．７５ｇ，６３％収率）。
【０１４０】
（調製実施例３３．１１〜３３．１２）
表５．１の第２列に示す化合物で置き換える以外は、調製実施例３３．１０に示すのと
本質的に同じ手順によって、表５．１の第３列に示す化合物を調製する：
（表５．１）
【０１４１】
【化３８】
（調製実施例３４）
【０１４２】
【化３９】
ＰＯＣｌ３（５ｍＬ）およびピリジン（０．２５ｍＬ）中の、調製実施例１４で調製し
た化合物（１．０ｇ，４．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３日間撹拌した。得られたス
ラリーをＥｔ２Ｏで希釈し、濾過し、固体残渣をＥｔ２Ｏで洗浄した。合わせたＥｔ２Ｏ
洗浄物を０℃まで冷却し、氷で処理した。激しい反応が止むと、得られた混合物をＨ２Ｏ
で希釈し、分離し、そして、有機層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏおよ
び飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色固体を得
た（０．８６ｇ，７９％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２３０。
【０１４３】
（調製実施例３５〜５３．１５）
表６の第２列に示す化合物で置き換える以外は、調製実施例３４に示すのと本質的に同
じ手順によって、表６の第３列に示す化合物を調製した：
（表６）
【０１４４】
【化４０−１】
【０１４５】
【化４０−２】
【０１４６】
【化４０−３】
【０１４７】
【化４０−４】
（調製実施例５３．１６）
【０１４８】
【化４１】
ＰＯＣｌ３（６２ｍＬ）を窒素下５℃まで冷却し、ジメチルアニリン（１１．４ｇ，２
．８当量）および調製実施例３３．１０で調製した化合物（４．７５ｇ，０．０３２ｍｏ
ｌ）を添加した。反応混合物を６０℃まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を３０℃まで
冷却し、減圧下でＰＯＣｌ３を蒸留した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解し
、氷上に注いだ。１５分間撹拌した後、固体ＮａＨＣＯ３で混合物のｐＨを７〜８に調節
した。層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ
、濾過して濃縮した。粗製生成物を溶離液として５０：５０ ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン溶
液を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジメチルアニリンを溶離した。
次いで、溶離液を７５：２５ ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサンに変えて、所望の生成物を溶離し
た（４．５８ｇ，７７％収率）。ＭＳ：ＭＨ＋＝１８８。
【０１４９】
（調製実施例５３．１７〜５３．１８）
表６．１０の第２列の化合物で置き換える以外は、調製実施例５３．１６に示すのと本質的に同じ手順によって、表６．１０の第３列に示す化合物を調製する：
（表６．１０）
【０１５０】
【化４２】
（調製実施例５４）
【０１５１】
【化４３】
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の調製実施例３４で調製した化合物（０．１０ｇ，０．４３５
ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮＢＳ（０．０８５ｇ，１．１当量）で処理した。反応混合物を室
温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、溶離液としてヘキサン中２０％の
ＥｔＯＡｃ溶液を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（０．１３ｇ，
１００％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３０８。
【０１５２】
（調製実施例５５〜６８．１５）
表７の第２列に示す化合物で置き換える以外は、調製実施例５４に示すのと本質的に同
じ手順によって、表７の第３列に示す化合物を調製した：
（表７）
【０１５３】
【化４４−１】
【０１５４】
【化４４−２】
【０１５５】
【化４４−３】
（調製実施例６９）
【０１５６】
【化４５】
ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の調製実施例３５で調製した化合物（０．３ｇ，１．２ｍｍ
ｏｌ）の溶液を、ＮＣＳ（０．１８ｇ，１．１当量）で処理し、得られた溶液を環流まで
４時間加熱した。さらにＮＣＳ（０．０３２ｇ，０．２当量）を添加し、得られた溶液を
環流にて一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮し、残留物を溶離液
としてヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精
製した（０．２８ｇ，８３％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２８２。
【０１５７】
（調製実施例７０）
表８の第２列に示す化合物で置き換える以外は、調製実施例６９に示すのと本質的に同
じ手順によって、表８の第３列に示す化合物を調製した：
（表８）
【０１５８】
【化４６】
（調製実施例７１）
【０１５９】
【化４７】
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の調製実施例３４からの化合物（１．０ｇ，４．３５ｍｍｏｌ）の
溶液に、ＰＯＣｌ３（１．２４ｍＬ，３．０５当量）を添加し、得られた混合物を室温で
一晩撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、過剰量のＰＯＣｌ３を、氷を添加してクエ
ンチした。得られた溶液を１Ｎ ＮａＯＨで中和し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽
出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製生
成物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中の５％ ＭｅＯＨ溶液を使用するフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製した（０．９５ｇ，８５％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２５８。
【０１６０】
（調製実施例７２）
【０１６１】
【化４８】
ＴＨＦ中の調製実施例７１の生成物（０．２５ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ
ＢＨ４（０．０４１ｇ，１．１当量）を添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反
応混合物を、Ｈ２Ｏを添加してクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、溶離液として６０
：４０ ヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した
（０．１７ｇ，６９％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２６０。
【０１６２】
（調製実施例７３）
【０１６３】
【化４９】
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の調製実施例７２で調製した化合物（０．１２ｇ，０．４６
２ｍｍｏｌ）、ジメチルスルフェート（０．０８８ｍＬ，２．０当量）、５０％ ＮａＯ
Ｈ（０．２６ｍＬ）および触媒量のＢｕ４ＮＢｒの溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合
物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、溶離液としてヘキサン中の３０％ＥｔＯ
Ａｃ溶液を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（０．０６２ｇ，４８
％収率）。
【０１６４】
（調製実施例７４）
【０１６５】
【化５０】
２−プロパノール（５０ｍＬ，１００．０ｍｍｏｌ）および３７％ ＮＨ３水溶液（１
０．０ｍＬ）中の調製実施例５４で調製した化合物（３．０８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、
２．０Ｍ ＮＨ３を、５０℃にて１日間、封鎖した圧力容器（ｃｌｏｓｅｄ ｐｒｅｓｓ
ｕｒｅ ｖｅｓｓｅｌ）内で撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製生成物を。溶離液として３
：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
た。淡黄色固体（２．３０ｇ，８０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝２８９。
【０１６６】
（調製実施例７５〜９０）
表８．１０の第２列に示す化合物で置き換える以外は、調製実施例７４に示すのと本質
的に同じ手順によって、表８．１０の第３列に示す化合物を調製する：
（表８．１０）
【０１６７】
【化５１−１】
【０１６８】
【化５１−２】
【０１６９】
【化５１−３】
（実施例１）
【０１７０】
【化５２】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の調製実施例７４で調製した化合物（１５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ
）の溶液に、ＤＭＡＰ（１．０ｍｇ）およびイソプロピルイソシアネート（３０μＬ）を
添加した。反応混合物を６０℃にて２０時間加熱し、室温まで冷却して、ＥｔＯＡｃ（２
０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を除去し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
させ、濃縮して、フィルムとして生成物を得た。フィルムを、逆層ＨＰＬＣにより精製し
て、無色の固体として最終生成物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８９．１。
【０１７１】
（実施例２〜１３）
表９の第２列のアミンで置き換える以外は、実施例１に示されるのと本質的に同じ手順
、および、適切なアシル化剤もしくはスルホン化剤（いくつかの例は、表９の第３列に特
定される）使用することによって、本発明において開示される化合物を調製し得る（いく
つかの例は、表９の第４列に特定される）。
（表９）
【０１７２】
【化５３−１】
【０１７３】
【化５３−２】
【０１７４】
【化５３−３】
（実施例１４）
【０１７５】
【化５４】
（工程Ａ）
ジオキサン／ＤＩＰＥＡ（２．５／１．０）中の実施例９で調製した化合物の溶液に、
室温で、シクロペンチルアミン（１．２当量）を滴下する。得られた溶液を、環流にて１
６時間で撹拌し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮する。粗製物質を、分取薄層クロマトグ
ラフィー（８×１０００μＭ）により精製する。
【０１７６】
（工程Ｂ）
ＣＨ２Ｃｌ２中の実施例１４、工程Ａにおいて調製した化合物の溶液に、ＴＦＡ（５当
量）を滴下する。得られた溶液を室温で１８時間撹拌し、減圧下で濃縮する。粗製物質を
ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２ｍＬ）およびブライン
（１×２ｍＬ）で連続して洗浄する。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下
で濃縮する。粗製物質を、分取薄層クロマトグラフィー（８×１０００μＭ）により精製
する。
【０１７７】
（実施例１５〜２４）
表１０の第２列の塩化物で置き換える以外は、実施例４８に示すのと本質的に同じ手順
により、表１０の第３列に示す化合物を調製する。
（表１０）
【０１７８】
【化５５−１】
【０１７９】
【化５５−２】
（アッセイ）
本発明において開示される化合物についてのアッセイは、当業者に公知の方法によって
実施され得る。以下は、例示的なアッセイである：
（バキュロウイルス構築物）
サイクリンＥを、ＰＣＲにより、アミノ酸末端に５つのヒスチジン残基を追加し、ｐＶ
Ｌ１３９３（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ，Ｌａ Ｊｏｌｌａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）にクロ
ーニングし、ニッケル樹脂上で精製させる。発現したタンパク質は、およそ４５ｋＤａで
ある。ＣＤＫ２を、カルボキシ末端にヘマグルチニンエピトープタグ（ＹＤＶＰＤＹＡＳ
）を追加し、ＰＣＲによりｐＶＬ１３９３中にクローニングする。発現したタンパク質は
、およそ３４ｋＤａのサイズである。
【０１８０】
（酵素生成物）
サイクリンＥおよびＣＤＫ２を発現する組換えバキュロウイルスを、同量の感染多重度
（ＭＯＩ＝５）でＳＦ９細胞に同時に４８時間、感染させる。１０００ＲＰＭで１０分間
遠心分離することによって、細胞を回収し、次いで、氷上でペレットを、ペレットの容積
の５倍の容量の溶解緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭ ＮａＣＩ
、１％ ＮＰ４０、１ｍＭ ＤＴＴおよびプロテアーゼインヒビター（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉ
ａｇｎｏｓｔｉｃｓ ＧｍｂＨ，Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を含有する）中で
３０分間溶解する。溶解物を１５０００ｒｐｍで１０分間スピンダウンし、上清を保持す
る。５ｍｌのニッケルビーズ（１リットルのＳＦ９細胞につき）を溶解緩衝液（Ｑｉａｇ
ｅｎ ＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍａｎｙ）中で３回洗浄する。イミダゾールを、２０ｍＭの最終
濃度までバキュロウイルスの上清に添加し、次いで、ニッケルビーズと共に４℃にて４５
分間インキュベートする。２５０ｍＭのイミダゾールを含有する溶解緩衝液を用いて、タ
ンパク質を溶出する。溶出物を２リットルのキナーゼ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ
８．０）、１ｍＭ ＤＴＴ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００μＭ オルトバナジン酸ナト
リウムおよび２０％グリセロールを含有）中で一晩透析する。酵素を、−７０℃にてアリ
コートで保存する。
【０１８１】
（インビトロキナーゼアッセイ）
サイクリンＥ／ＣＤＫ２キナーゼアッセイを、低タンパク質結合９６ウェルプレート（
Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）中で実施する。酵素を、
５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴおよび０．
１ｍＭ オルトバナジン酸ナトリウムを含有するキナーゼ緩衝液中、５０μｇ／ｍｌの最
終濃度まで希釈する。これらの反応において使用する基質は、ヒストンＨ１（Ａｍｅｒｓ
ｈａｍ，ＵＫ製）由来のビオチン化ペプチドである。基質を氷上で溶かし、キナーゼ緩衝
液中、２μＭに希釈する。化合物を、所望の濃度まで１０％ ＤＭＳＯ中に希釈する。各
キナーゼ反応につき、２０μｌの５０μｇ／ｍｌ酵素溶液（１μｇの酵素）および２０μ
ｌの２μＭ基質溶液を混合し、次いで、試験のために、各ウェルにおいて１０μｌの希釈
化合物と合わせる。キナーゼ反応を、５０μｌの２μＭ ＡＴＰおよび０．１μＣｉの３
３Ｐ−ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ製）を添加することにより開始する。１時間室温
にて反応させる。０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１ｍＭ ＡＴＰ、５ｍＭ ＥＤ
ＴＡおよび５ｍｇ／ｍｌ ストレプトアビジンコーティングＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈ
ａｍ，ＵＫ製）を含有する停止緩衝液２０μｌを、１５分間添加することによって反応を
停止する。次いで、ＳＰＡビーズを、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ｈａ
ｒｖｅｓｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ／ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ
ｓ）を使用して、９６ウェルＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉ
ｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）上に捕捉する。２Ｍ ＮａＣｌで２回、次
いで、１％リン酸を含む２Ｍ ＮａＣｌで２回、ビーズを洗浄することによって、非特異
的なシグナルを排除する。次いで、ＴｏｐＣｏｕｎｔ９６ウェル液体シンチレーションカ
ウンター（Ｐａｃｋａｒｄ／ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ製）
を使用して、放射活性シグナルを測定する。
【０１８２】
（ＩＣ５０の決定）
各々二連の、８点の連続希釈の阻害化合物からの、生じた阻害データから、容量−応答
曲線をプロットする。化合物の濃度を、％キナーゼ活性に対してプロットし、この活性は
、処理サンプルのＣＰＭを未処理のサンプルのＣＰＭで割ることによって算出する。ＩＣ
５０値を生じるために、次いで、容量−応答曲線を、標準的なシグモイド曲線にフィット
させ、ＩＣ５０値を非線形回帰分析により導く。
【０１８３】
本発明は、上に示される特定の実施形態と組み合せて記載されているが、これらの多く
の変更、改変および他のバリエーションは、当業者に明らかである。このような全ての変
更、改変およびバリエーションは、本発明の精神および範囲内にあるとみなされる。
【産業上の利用可能性】
【０１８４】
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
構造式
【化１】
によって表される化合物であって、ここで：
Ｑは、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７−および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７−からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｒ９、アルキル、アルキニル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、同じであっても異なっていてもよく、後に以下に示すＲ９の表から独立して選択される１個〜６個のＲ９基で置換されたアルキル、
【化２】
からなる群から選択され、ここで、
Ｒ２についての上記の定義における該アリールは、非置換であり得るか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、該部分の各々は、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＣＦ３、アルキル、アリールおよびＯＣＦ３からなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、
【化３】
からなる群から選択され、ここで、
Ｒ３についての該アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々、ならびに、構造がＲ３について直ぐ上に示されているヘテロシクリル部分は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得るか、または、必要に応じて独立して置換され得、該部分の各々は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択され；
Ｒ４はＨ、ハロまたはアルキルであり；
Ｒ５はＨまたはアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得、該部分の各々は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々
は、非置換であり得るか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、該部分の各々は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から独立して選択されるか；あるいは
必要に応じて、（ｉ）該部分−ＮＲ５Ｒ１０中のＲ５およびＲ１０、または（ｉｉ）該部分−ＮＲ５Ｒ６中のＲ５およびＲ６が、一緒に結合して、シクロアルキル部分もしくはヘテロシクリル部分を形成し得、該シクロアルキル部分もしくはヘテロシクリル部分の各々は、必要に応じて、非置換であるか、または、１つ以上のＲ９基で独立して置換され；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得、該部分の各々は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から独立して選択され；
Ｒ８は、Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ９は、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から選択され；
ｍは０〜４であり、そして
ｎは１〜４である、
化合物。
（項目２）
項目１に記載の化合物であって、Ｒ６はＨであり、Ｒ７は非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、フェニル、ピリジル、チオフェニル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、ＣＦ３、アルキルおよび−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択される部分の各々と同じであっても異なっていてもよい１〜３個の部分で置換されたアリール、ならびにアリール基もしくはヘテロアリール基と縮合した１〜３個のアリール部分で置換されたヘテロアリールであり、該アリール基もしくはヘテロアリール基は、非置換であり得るか、または、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾリル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＣＦ３、アルキルおよび−ＯＣＦ３からなる群から別個に選択される部分の各々と同じであっても異なっていてもよい、１〜３個の部分で必要に応じて置換され；
Ｒ２は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、低級アルキル、−ＣＨ２−ＯＲ６、−ＯＲ６、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；そして
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、ヘテロシクリルアルキル、
【化４】
であり、ここで、Ｒ３についての該アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルの各々が、置換されていないか、もしくは、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて別個に置換されており、各部分は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、低級アルキル、ＣＮおよびＯＲ５からなる群から別個に選択される、化合物。
（項目３）
項目１に記載の化合物であって、Ｒ１０はＨであり、そして、Ｒ７は、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、フェニル、ピリジル、チオフェニル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、ＣＦ３、アルキルおよび−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択される部分の各々と同じであっても異なっていてもよい１〜３個の部分で置換されたアリール、ならびにアリール基もしくはヘテロアリール基と縮合した１〜３個のアリール部分で置換されたヘテロアリールであり、該アリール基もしくはヘテロアリール基は、非置換であり得るか、または、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾリル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＣＦ３、アルキルおよび−ＯＣＦ３からなる群から別個に選択される部分の各々と同じであっても異なっていてもよい、１〜３個の部分で必要に応じて置換され得；
Ｒ２は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、低級アルキル、−ＣＨ２−ＯＲ６、−ＯＲ６、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；そして
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、
【化５】
であり、ここで、Ｒ３についての該アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルの各々は、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもより１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され、該部分の各々は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、低級アルキル、ＣＮおよびＯＲ５からなる群から独立して選択される、
化合物。
（項目４）
Ｒ２が、ハロゲン、−ＣＨ２ＯＲ６、ＣＮ、ＣＦ３、低級アルキル、シクロプロピル、Ｃ
（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＲ６またはアリールである、項目２に記載の化合物。
（項目５）
項目２に記載の化合物であって、Ｒ３が、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、
【化６】
であり、ここで、Ｒ３について上に示される、該アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分の各々は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され、該部分の各々は、ハロゲン、ＣＦ３、低級アルキル、ＯＭｅ、アリール、シクロプロピルおよびＣＮからなる群から独立して選択される、
化合物。
（項目６）
Ｒ４がＨである、項目２に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ５がＨである、項目２に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ６がＨであり、Ｒ７が非置換のアリールである、項目２に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ６がＨであり、Ｒ７が非置換のヘテロアリールである、項目２に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ７が４−ピリジルである、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ７が４−ピリジル−Ｎ−オキシドである、項目２に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ７が４−ピリジルであり、Ｑが−ＳＯ２−ＮＨＲ７である、項目２に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ７が４−ピリジル−Ｎ−オキシドであり、Ｑが−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ７−である、項目２に記載の化合物。
（項目１４）
前記Ｒ２がＢｒである、項目３に記載の化合物。
（項目１５）
前記Ｒ３がＣｌである、項目３に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ２がイソプロピルまたはエチルである、項目３に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ２が−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＣＨ３である、項目３に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ２がシクロプロピルである、項目３に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ２がＣＮである、項目３に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ３が低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたは
【化７】
である、項目５に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ３がイソプロピルである、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ３が
【化８】
である、項目２０に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ３が非置換のフェニルである、項目２０に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ８は、−（ＣＨ２）ｎＯＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３であり、ここで、ｎが１または２である、項目５に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ３は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、低級アルキル、アルコキシおよびＣＦ３からなる群から選択される１つ以上の部分で置換されたフェニルである、項目２０に記載の化合物。
（項目２６）
以下：
【化９−１】
【化９−２】
からなる群から選択される化合物、または、その薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
（項目２７）
以下の式：
【化１０】
の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
（項目２８）
１つ以上のサイクリン依存性キナーゼを阻害する方法であって、該方法は、少なくとも１
種の項目１に記載の化合物の治療有効量をこのような阻害を必要とする患者に投与する
工程を包含する、方法。
（項目２９）
サイクリン依存性キナーゼに関連する１つ以上の疾患を処置する方法であって、該方法は
、少なくとも１種の項目１に記載の化合物の治療有効量をこのような処置を必要とする
患者に投与する工程を包含する、方法。
（項目３０）
前記サイクリン依存性キナーゼがＣＤＫ２である、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記疾患が、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、小細胞肺癌、食道、胆嚢、卵巣、膵臓
、胃、頚部、甲状腺、前立腺および皮膚の癌、扁平上皮細胞癌；白血病、急性リンパ急性
白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫
、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫；急性および慢性骨髄性
白血病、脊髄形成異常症候群、前骨髄球性白血病；線維肉腫、横紋筋肉腫；星状細胞腫、
神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫；メラノーマ、セミノーマ、テトラカルシ
ノーマ、骨肉腫、ゼノドローマ色素、角化細胞腫、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫からな
る群から選択される、項目２９に記載の方法。
（項目３２）
サイクリン依存性キナーゼに関連する１つ以上の疾患を処置する方法であって、該方法は
、項目１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、一
定量の第１の化合物と；抗癌剤である、一定量の少なくとも１種の第２の化合物とを、こ
のような処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含し、；ここで、該第１
の化合物と該第２の化合物の量が、治療効果を生じる、方法。
（項目３３）
放射線療法をさらに包含する、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記抗癌剤が、抗悪性腫瘍薬剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソ
ール、エトポシド、イリノテカン（すなわちＣＰＴ−１１）、カンプトスター、トポテカ
ン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポシロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシ
ル、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、テモゾロミド、シクロホスファミド、４
−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−
５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル］−１−ピペ
リジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド、チピファルニブ、Ｌ
７７８，１２３（ファネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）、ＢＭＳ２１
４６６２（ファネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）、Ｉｒｅｓｓａ、Ｔ
ａｒｃｅｖａ、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｇｌｅｅｖｅｃ、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アド
リアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホス
ファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリメチレンメラミン、トリ
メチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスタチン、ロムスチン、ストレプトゾ
シン、ダカルバジン、フルオキシウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チ
オグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、オキサリプラチン
、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダ
クチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミト
ラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テ
ニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステ
ロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラ
クトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニ
ゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグ
ルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタ
ミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、
アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベ
ン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィ
ンまたはヘキサメチルメラミンからなる群から選択される、項目３２に記載の方法。
（項目３５）
少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、少なくとも１種の項目
１に記載の化合物の治療有効量を含む、薬学的組成物。
（項目３６）
抗悪性腫瘍薬剤（ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、ＣＰＴ−１１
、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポシ
ロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、５−フルオロウラシ
ル、テモゾロミド、シクロホスファミド、４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジ
ブロモ−８−クロロ−６、１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，
２−ｂ］ピリジン−１１−イル］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペ
リジンカルボキサミド、Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）（チピファルニブ）、Ｌ７７８
，１２３（ファネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）、ＢＭＳ２１４６６
２（ファネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）、Ｉｒｅｓｓａ、Ｔａｒｃ
ｅｖａ、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｇｌｅｅｖｅｃ、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマ
イシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミ
ド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリメチレンメラミン、トリメチレ
ンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスタチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、
ダカルバジン、フルオキシウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグア
ニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデ
シン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビ
シン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、
Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチル
ベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ド
ロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチル
テストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシ
プロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロ
ン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラ
チン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン
、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキ
サフィン、ドロロキサフィンまたはヘキサメチルメラミンからなる群から選択される１種
以上の抗癌剤をさらに含む、項目３５に記載の薬学的組成物。
（項目３７）
単離され、かつ、精製された形態の、項目１に記載の化合物。
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール［１，５−ａ］ピ
リミジン化合物、この化合物を含有する薬学的組成物、ならびに、この化合物および組成
物を使用して、疾患（例えば、癌、炎症、喘息、ウイルス疾患、神経変性疾患（例えば、
アルツハイマー病）、心脈管疾患、および真菌疾患）を処置するための処置方法に関する
。本願は、２００２年９月４日に出願された、米国仮特許出願番号６０／４０８，１８２
からの優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、セリン／スレオニンプロテインキナーゼであり、これは、細胞周期および細胞増殖の背後での駆動力である。個々のＣＤＫ（ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ７、ＣＤＫ８など）は、細胞周期の進行において別個の役割を果たし、Ｇ１期、Ｓ期またはＧ２Ｍ期の酵素のいずれかとして分類され得る。制御されていない増殖は、癌細胞の顕著な特徴であり、ＣＤＫ機能の制御の失敗が、多くの重要な固体腫瘍において高頻度で生じている。ＣＤＫ２およびＣＤＫ４は、特に重要である。なぜならば、これらの活性は、広範種々のヒト癌においてしばしば制御に失敗しているからである。ＣＤＫ２活性は、細胞周期のＧ１期からＳ期への進行に必要とされ、そして、ＣＤＫ２は、Ｇ１チェックポイントの重要な構成要素の１つである。チェックポイントは、細胞周期事象の適切な順序を維持し、細胞が損傷または増殖シグナルに応答することを可能にするように働く一方で、癌細胞における適切なチェックポイント制御の喪失は、腫瘍形成に寄与している。ＣＤＫ２経路は、腫瘍サプレッサ機能（例えば、ｐ５２、ＲＢおよびｐ２７）およびオンコジーン活性化（サイクリンＥ）のレベルで、腫瘍形成に影響を及ぼす。多くの報告が、ＣＤＫ２の補活性化因子であるサイクリンＥとＣＤＫ２のインヒビターであるｐ２７の両方が、それぞれ、乳房、結腸、非小細胞肺、胃、前立腺、膀胱、非ホジキンリンパ腫、卵巣および他の癌において過剰発現されているか、または、過小発現されているかのいずれかであることを示している。これらの変更された発現は、ＣＤＫ２活性レベルの増加と全体的な生存率が乏しいことと相関しているこが示されている。これらの観察は、ＣＤＫ２およびその調節経路を、何年もの間の開発標的にさせ、多数のアデノシン５’−トリホスフェート（ＡＴＰ）競合的な有機低分子ならびにペプチドが、癌の強力な処置のためのＣＤＫインヒビターとして、文献に報告されている。米国特許第６，４１３，９７４号、第１欄、第２３行〜第１５欄、第１０行は、種々のＣＤＫ、および、それらの、種々の型の癌との関係の良好な説明を提供する。
【０００３】
ＣＤＫインヒビターは公知である。例えば、フラボピリドール（式Ｉ）は、現在ヒトの
臨床治験（Ａ．Ｍ．Ｓａｎｄｅｒｏｗｉｃｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．（１９９８
）１６，２９８６−２９９９）を受けている非選択的なＣＤＫインヒビターである。
【０００４】
【化１１】
他の公知のＣＤＫインヒビターとしては、例えば、オロマウシン（ｏｌｏｍｏｕｃｉｎ
ｅ）（Ｊ．Ｖｅｓｅｌｙら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，（１９９４）２２４，７７
１−７８６）およびロスコビチン（ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ）（Ｉ．Ｍｅｉｊｅｒら、Ｅ
ｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，（１９９７）２４３，５２７−５３６）が挙げられる。米
国特許第６，１０７，３０５号は、ＣＤＫインヒビターとして、特定のピラゾール［３，
４−ｂ］ピリジン化合物を記載する。’３０５特許からの例示的な化合物は、式ＩＩ：
【０００５】
【化１２】
を有する。
【０００６】
Ｋ．Ｓ．Ｋｉｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５（２００２）３９０５−３９２７およ
びＷＯ０２／１０１６２は、ＣＤＫインヒビターとして特定のアミノチアゾール化合物を
開示する。
【０００７】
ピラゾロピリミジンは公知である。例えば、ＷＯ９２／１８５０４、ＷＯ０２／５００
７９、ＷＯ９５／３５２９８、ＷＯ０２／４０４８５、ＥＰ９４３０４１０４．６、ＥＰ
０６２８５５９（米国特許第５，６０２，１３６号、同第５，６０２，１３７号および同
第５，５７１，８１３号に対応する）、米国特許第６，３８３，７９０号，Ｃｈｅｍ．Ｐ
ｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，（１９９９）４７ ９２８、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７
７）２０，２９６、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７６）１９ ５１７およびＣｈｅｍ
．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，（１９６２）１０ ６２０は、種々のピラゾロピリミジンを
開示する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
ＣＤＫに関連する疾患および障害を処置するための、新規な化合物、処方物、処置およ
び治療に対する必要性が存在する。従って、このような疾患および障害の処置または予防
または緩和に有用な化合物を提供することが、本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
（発明の要旨）
その多くの実施形態において、本発明は、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとしての新しいクラスのピラゾール［１，５−ａ］ピリミジン化合物、このような化合物の調製方法、１種以上のこのような化合物を含む薬学的組成物、１種以上のこのような化合物を含む薬学的組成物の調製方法、ならびに、このような化合物または薬学的処方物を使用する、ＣＤＫに関連する１種以上の疾患の処置、予防、防止または緩和の方法を提供する。
【００１０】
１つの局面において、本願は、化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは
溶媒和物を開示し、該化合物は、式ＩＩＩ
【００１１】
【化１３】
に示す一般構造を有し、ここで：
Ｑは、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７−および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７−
からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｒ９、アルキル、アルキニル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、−ＣＦ
３、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロ
シクリル、同じであっても異なっていてもよく、後に以下に示すＲ９の表から独立して選
択される１個〜６個のＲ９基で置換されたアルキル、
【００１２】
【化１４】
からなる群から選択され、ここで、
Ｒ２についての上記の定義における該アリールは、非置換であり得るか、または、同じ
であっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、該部分の各々
は、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、
−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＣＦ３、アルキル、アリールおよびＯＣＦ３から
なる群から独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｏ
Ｒ４、−ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールア
ルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールア
ルキル、
【００１３】
【化１５】
からなる群から選択され、ここで、
Ｒ３についての該アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々、ならびに、構造がＲ３について直ぐ上に示されているヘテロシクリル部分は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得るか、または、必要に応じて独立して置換され得、該部分の各々は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択され；
Ｒ４はＨ、ハロまたはアルキルであり；
Ｒ５はＨまたはアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得、該部分の各々は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、該部分の各々は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から独立して選択されるか；あるいは
必要に応じて、（ｉ）該部分−ＮＲ５Ｒ１０中のＲ５およびＲ１０、または（ｉｉ）該部分−ＮＲ５Ｒ６中のＲ５およびＲ６が、一緒に結合して、シクロアルキル部分もしくはヘテロシクリル部分を形成し得、該シクロアルキル部分もしくはヘテロシクリル部分の各々は、非置換であるか、または、必要に応じて１つ以上のＲ９基で独立して置換され；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得、該部分の各々は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から独立して選択され；
Ｒ８は、Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ９は、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から選択され；
ｍは０〜４であり、そして
ｎは１〜４である。
【００１４】
式ＩＩＩの化合物は、プロテインキナーゼインヒビターとして有用であり得、そして、
増殖性疾患（例えば、癌、炎症および喘息）の処置および予防に有用であり得る。これら
はまた、神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病）、心脈管疾患、ウイルス疾患および
真菌疾患の処置に有用であり得る。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
（詳細な説明）
１つの実施形態において、本発明は、構造式ＩＩＩにより表されるピラゾール［１，５
−ａ］ピリミジン化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を開示し、こ
こで、種々の部分は、上記の通りである。
【００１６】
別の実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、低級アルキル、−ＯＲ６、
シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−ＣＨ２ＯＲ６，、アリールまたはヘテロアリール
である。
【００１７】
別の実施形態において、Ｒ３はＨ、ハロゲン、低級アルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、ヘテロシクリルアルキル、シクロ
アルキルアルキル、
【００１８】
【化１６】
であり、ここで、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロ
アルキルの各々が、置換されていないか、もしくは、同じであっても異なっていてもよい
１つ以上の部分で必要に応じて別個に置換されており、各部分は、ハロゲン、ＣＦ３、Ｏ
ＣＦ３、低級アルキル、ＣＮおよびＯＲ５からなる群から別個に選択される。
【００１９】
別の実施形態において、Ｒ４は、Ｈまたは低級アルキルである。
【００２０】
別の実施形態において、Ｒ５は、Ｈまたは低級アルキルである。
【００２１】
別の実施形態において、ｍは０〜２である。
【００２２】
さらなる実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、シクロプロピル、低級アルキル、アリール、ＣＨ２ＯＲ６、Ｃ（Ｏ）ＯＲ６または−ＯＲ６である。
【００２３】
さらなる実施形態において、Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、
【００２４】
【化１７】
であり、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびアリール部分の各々は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され、該部分は、ハロゲン、ＣＦ３、低級アルキル、ＯＭｅおよびＣＮからなる群から独立して選択される
さらなる実施形態において、Ｒ３は、
【００２５】
【化１８】
である。
【００２６】
さらなる実施形態において、Ｒ４はＨである。
【００２７】
さらなる実施形態において、Ｒ５はＨである。
【００２８】
さらなる実施形態において、Ｒ８は−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【００２９】
さらなる実施形態において、ｍは０である。
【００３０】
さらなる実施形態において、ｎは１または２である。
【００３１】
本発明の化合物の基を表１に示す。
（表１）
【００３２】
【化１９−１】
【００３３】
【化１９−２】
【００３４】
【化１９−３】
上記および本開示全体で使用される場合、他に示されない限り、以下の用語は、以下の
意味を有するものと理解されるべきである：
「患者」としては、ヒトと他の哺乳動物との両方が挙げられる。
【００３５】
「哺乳動物」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００３６】
「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖であり得、そして鎖中に約１〜約２０個の炭素原
子を含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約１２個
の炭素原子を含む。より好ましいアルキル基は、鎖中に約１〜約６個の炭素原子を含む。
分枝鎖とは、１つ以上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）が
、直鎖アルキル鎖に結合したものを意味する。「低級アルキル」とは、鎖中に約１〜約６
個の炭素原子を有する基を意味し、これは、直鎖であっても分枝鎖であっても良い。用語
「置換アルキル」とは、アルキル基が１つ以上の置換基によって置換され得ることを意味
し、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置換基は、独立して、ハロ、
アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ
、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カル
ボキシおよび−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より選択される。適切なアルキル基の非
限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが
挙げられる。
【００３７】
「アルキニル」とは、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、そして直鎖であっ
ても分枝鎖であってもよく、そして鎖中に約２〜約１５個の炭素原子を含む、脂肪族炭化
水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖中に約２〜約１２個の炭素原子を有する
；そしてより好ましくは、鎖中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝鎖とは、１つ以
上の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、またはプロピル）が、直鎖アルキニル鎖
に結合していることを意味する。「低級アルキニル」とは、鎖中の約２〜約６個の炭素原
子を意味し、この鎖は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。適切なアルキニル基の非
限定的な例としては、エチニル、プロピニルおよび２−ブチニルおよび３−メチルブチニ
ルが挙げられる。用語「置換アルキニル」とは、アルキニル基が１つ以上の置換基によっ
て置換され得ることを意味し、この置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各置
換基は、独立して、アルキル、アリール、およびシクロアルキルからなる群より選択され
る。
【００３８】
「アリール」とは、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは、約６〜約１０個の炭素原
子を含む、芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。アリール基は、１つ以上の「
環系置換基」で必要に応じて置換され得、この環系置換基は、同じであっても異なってい
てもよく、本明細書中に定義される通りである。適切なアリール基の非限定的な例として
は、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【００３９】
「ヘテロアリール」とは、約５〜約１４個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原
子を含む、芳香族の単環式または多環式の環系を意味し、ここで、これらの環原子のうち
の１つ以上は、単独でかまたは組み合わせで、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素また
は硫黄）である。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６個の環原子を含む。「ヘテロア
リール」は、必要に応じて、「環系置換基」によって置換され得、この環系置換基は、同
じであっても異なっていてもよく、本明細書中で記載される通りである。ヘテロアリール
の根名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ少なくとも１つの窒素原子、酸
素原子または硫黄原子が、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素
原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシドに酸化され得る。適切なヘテロアリールの
非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イ
ソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、フラザニル、ピロリル、
ピラゾリル、チアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キ
ノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−
ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル
、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノ
ピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリ
ル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
【００４０】
「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、アリールおよびアルキルが先に定義
された通りである、アリール−アルキル−基を意味する。好ましいアラルキルは、低級ア
ルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチ
ルおよびナフタレニルメチル（ｎａｐｈｔｈｌｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）が挙げられる。親
部分への結合は、アルキルを介してである。
【００４１】
「アルキルアリール」とは、アルキルおよびアリールが先に定義された通りである、ア
ルキル−アリール−基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む
。適切なアルキルアリール基の非限定的な例は、トリルである。親部分への結合は、アリ
ールを介してである。
【００４２】
「シクロアルキル」とは、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭
素原子を含む、非芳香族の、単環式または多環式の環系を意味する。好ましいシクロアル
キル環は、約５〜約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、１つ以上の「環系置換基」
で置換され得、これらの環系置換基は、同一であっても異なっていてもよく、上で定義し
た通りである。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シク
ロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなど
が挙げられる。
【００４３】
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましいものは、フッ素、塩素または臭素である。
【００４４】
「環系置換基」とは、例えば、環系上の利用可能な水素を置換する、芳香族環系または非芳香族環系に結合した置換基を意味する。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各々は、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルへテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−からなる群から独立して選択され、ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じであっても異なっていてもよく、そして水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択される。
【００４５】
「ヘテロシクリル」は、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む、非芳香族の飽和単環式環系または飽和多環式環系を意味し、ここで、この環系中の１つ以上の原子が、単独でかまたは組み合わせて、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素または硫黄）である。この環系中には、隣接する酸素原子および／または硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの根名の前の接頭辞である、アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも１つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子が環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環中のあらゆる−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）基、−Ｎ（ＣＢｚ）基、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などのように保護されて存在し得；このような保護された部分はまた、本発明の一部とみなされる。ヘテロシクリルは、必要に応じて、同じであっても異なっていてもよく、本明細書中で定義された通りの「環系置換基」で置換され得る。このヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子は、必要に応じて、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドへと酸化され得る。適切な単環式へテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニルなどが挙げられる。
【００４６】
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上にはヒド
ロキシル基は存在せず、ならびに、別のヘテロ原子に隣接する炭素原子上にはＮ基もＳ基
も存在しないことに注意すべきである。従って、例えば、環
【００４７】
【化２０】
において、２および５の印のついた炭素に直接結合する−ＯＨは存在しない。
【００４８】
「アルキニルアルキル」は、アルキニルおよびアルキルが、先に定義された通りである
、アルキニル−アルキル基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル
基および低級アルキル基を含む。親部分への結合は、アルキルを介してである。適切なア
ルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
【００４９】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール−アルキル−基を意味し、ここで、ヘテロアリールおよびアルキルは、上記の通りである。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチル、およびキノリン−３−イルメチルが挙げられる。親部分に対する結合は、アルキルを介してである。
【００５０】
「ヒドロキシアルキル」は、ＨＯ−アルキル−基を意味し、ここで、アルキルは、上記
の通りである。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含む。適切なヒドロキシ
アルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙
げられる。
【００５１】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、種々の基は、上記の通りである。親部分に対する結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
【００５２】
「アロイル」は、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、ここで、アリール基は、上記の通
りである。親部分に対する結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的な例として
は、ベンゾイルならびに１−ナフトイルおよび２−ナフトイルが挙げられる。
【００５３】
「アルコキシ」は、アルキル−Ｏ−基を意味し、ここで、アルキル基は、上記の通りである。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介する。
【００５４】
「アリールオキシ」は、アリール−Ｏ−基を意味し、ここで、アリール基は、上記の通
りである。適切なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキ
シが挙げられる。親部分に対する結合は、エーテル酸素を介してである。
【００５５】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル基が、先に定義された通りである、アラルキル−
Ｏ−基を意味する。適切なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシ
および１−ナフタレンメトキシもしくは２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分へ
の結合は、エーテル酸素を介してである。
【００５６】
「アルキルチオ」は、アルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アルキル基は、上記の通りである。適切なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分に対する結合は、硫黄を介してである。
【００５７】
「アリールチオ」は、アリール−Ｓ−基を意味し、ここで、アリール基は上記の通りで
ある。適切なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオ
が挙げられる。親部分に対する結合は、硫黄を介してである。
【００５８】
「アラルキルチオ」は、アラルキル−Ｓ−基を意味し、ここで、アラルキル基は、上記
の通りである。適切なアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである。親部分
に対する結合は、硫黄を介してである。
【００５９】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシ
カルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが
挙げられる。親部分に対する結合は、カルボニルを介してである。
【００６０】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なア
リールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフト
キシカルボニルが挙げられる。親部分に対する結合は、カルボニルを介してである。
【００６１】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なア
ラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分に
対する結合は、カルボニルを介してである。
【００６２】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。アルキル基が低級
アルキルである基が好ましい。親部分に対する結合は、スルホニルを介してである。
【００６３】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分に対する結
合は、スルホニルを介してである。
【００６４】
用語「置換される」は、指定された元素上の１つ以上の水素が、指示された基から選択
されたもので置き換えられていることを意味するが、既存の状況下での指定された元素の
通常の原子価は超えず、置換により安定な化合物を生じる。置換基および／または可変基
の組合せは、このような組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。「安定な
化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、お
よび、有効な治療剤への処方に耐える程度に十分頑強である化合物を意味する。
【００６５】
用語「必要に応じて置換された」は、特定の基、ラジカルまたは部分での任意の置換を
意味する。
【００６６】
本明細書中に文、スキーム、実施例および表において、不飽和価を有するあらゆるヘテ
ロ原子が、その原子価を満たすように水素原子を有するものとみなされることがまた、注
意されるべきである。
【００６７】
化合物中の官能基が「保護される」と称される場合、これは、この基が、修飾された形態にあって、化合物が反応に供される場合に、保護された部位において所望でない反応を防止することを意味する。適切な保護基は、当業者によって、ならびに、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋのような標準的な教科書を参照して認識される。
【００６８】
任意の可変基（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が、任意の構成または式ＩＩＩ
中に１回以上生じる場合、各存在におけるその定義は、他の存在毎にその定義が独立して
いる。
【００６９】
本明細書中で使用する場合、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含む生成物、
ならびに特定の量での特定の成分の組成物から直接的もしくは間接的に生じる任意の生成
物を包含することが意図される。
【００７０】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書中で企図される。用語
「プロドラッグ」は、本明細書中で使用する場合、被験体に投与される際に代謝プロセス
または化学プロセスによる化学的転換を経て、式ＩＩＩの化合物またはその塩および／も
しくは溶媒和物を生じる薬物前駆体である化合物を示す。プロドラッグの議論は、Ｔ．Ｈ
ｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌ
ｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）Ｖｏｌｕｍｅ １４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．
Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒ
ｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ
，編，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａ
ｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに提供され、これらは共に、参考として本明細書中
で援用される。
【００７１】
「溶媒和物」は、本発明の化合物の、１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。
この物理的会合は、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を含む。
特定の例において、この溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子
中に取り込まれる場合に、単離され得る。「溶媒和物」は、固相溶媒和物および単離可能
な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール和物
（ｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）、メタノール和物（ｍｅｔｈａｎｏｌａｔｅ）などが挙げられ
る。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００７２】
「有効量」または「治療的有効量」は、ＣＤＫを阻害し、従って、所望の治療効果、緩
和効果、阻害効果または予防効果を生じるのに有効な、本発明の化合物もしくは組成物の
量を意味する。
【００７３】
式ＩＩＩの化合物は、これもまた本発明の範囲内にある塩を形成し得る。本明細書中の
式ＩＩＩの化合物に対する言及は、他に示さない限り、その塩に対する言及を含むと理解
される。用語「塩」は、本明細書中で使用する場合、無機酸および／または有機酸を用い
て形成された酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基を用いて形成された塩基
性塩を示す。さらに、式ＩＩＩの化合物が塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾ
ールであるが、これらに限定されない）および酸性部分（例えば、カルボン酸であるが、
これらに限定されない）の両方を含む場合、双性イオン（「内部の塩」）が形成され得、
これは、本明細書中で使用する場合の用語「塩」の範囲に含まれる。薬学的に受容可能な
（すなわち、非毒性の生理学的に受容可能な）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である
。式ＩＩＩの化合物の塩は、例えば、媒体中（例えば、塩が沈殿する媒体中、または後に
凍結乾燥される水性媒体中）で、式ＩＩＩの化合物をある量（例えば、等量）の酸または
塩基と反応させることによって形成され得る。
【００７４】
例示的な酸付加塩としては、以下が挙げられる：アセテート、アスコルベート、ベンゾ
エート、ベンゼンスルホネート（ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｒｉａｔｅ）、ビスルフェー
ト、ボレエート、ブチレート、シトレート、カンフォレート、カンファスルホネート、フ
マレート、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、ラクテート、マレエート
、メタンスルホネート、ナフタレンスルホネート、ニトレート、オキサレート、ホスフェ
ート、プロピオネート、サリチレート、スクシネート、スルフェート、タータレート、チ
オシアネート、トルエンスルホネート（トシレートとしても公知）など。さらに、塩基性
の薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適切であると一般にみなされる酸は、例
えば、以下によって考察される：Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌ
ｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）
３３ ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄ
ｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅ
ｗ Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ ＆ Ｄｒｕｇ Ａｄ
ｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．（ウェブサイト上））。こ
れらの開示は、参考として本明細書中で援用される。
【００７５】
例示的な塩基性塩としては、以下が挙げられる：アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩（例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩。塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、およびヨウ化ブチル）、ジアルキルスルフェート（例えば、ジメチルスルフェート、ジエチルスルフェートおよびジブチルスルフェート）、長鎖ハライド（例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、およびヨウ化ステアリル）、アラルキルハライド（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などのような薬剤を用いて四級化され得る。
【００７６】
全てのこのような酸性塩および塩基性塩は、本発明の範囲内である薬学的に受容可能な
塩であることが意図され、そして全ての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的のために
、対応する化合物の遊離形態と等価であるとみなされる。
【００７７】
式ＩＩＩの化合物ならびにその塩、溶媒和物およびプロドラッグは、その互変異性体形
態で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在し得る。全てのこのような互変
異性体形態は、本発明の一部として本明細書中で企図される。
【００７８】
本発明の化合物（この化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびにこのプロド
ラッグの塩および溶媒和物を含む）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性
体など）（例えば、種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るもの（エナンチオマ
ー形態（これは、不斉炭素の非存在下でさえ存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異
性体およびジアステレオマー形態を含む））は、本発明の範囲内であると企図され、位置
異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）である。本発明の化合物の個々の立
体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないかもしれないか、または例えば、ラ
セミ化合物として混合され得るか、あるいは他の全ての立体異性体または他の選択された
立体異性体と、混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏ
ｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって規定されるような、Ｓ配置またはＲ配置を有し得る。用
語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオ
マー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶
媒和物およびプロドラッグに対して等しく適用されることが意図される。
【００７９】
本発明に従う化合物は、薬理学的特性を有する；特に、式ＩＩＩの化合物は、サイクリ
ン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）（例えば、ＣＤＣ２（ＣＤＫ１）、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、Ｃ
ＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７およびＣＤＫ８）のようなプロテインキナーゼのインヒビタ
ーであり得る。式ＩＩＩの新規化合物は、増殖性疾患（例えば、癌）、自己免疫疾患、ウ
イルス疾患、真菌疾患、神経性疾患／神経変性疾患、喘息、炎症、抗増殖（例えば、眼の
網膜症）、神経細胞、脱毛症および心脈管疾患の治療に有用であると期待される。これら
の疾患および障害の多くは、前に引用した米国特許第６，４１３，９７４号に列挙され、
この開示は、本明細書中に援用される。
【００８０】
より具体的には、式ＩＩＩの化合物は、以下が挙げられる（がこれらに限定されない）種々の癌の処置に有用であり得る：癌腫（膀胱、乳房、直腸、腎臓、肝臓、肺（小細胞肺癌を含む）、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺、前立腺および皮膚（扁平上皮細胞癌を含む）の癌を含む）；リンパ系統の造血性腫瘍（白血病、急性リンパ急性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫およびバーキットリンパ腫を含む）；骨髄系統の造血性腫瘍（急性および慢性の骨髄性白血病、脊髄形成異常症候群、または（ｒｏ）骨髄急性白血病を含む）；間葉系起源の腫瘍（線維肉腫および横紋筋肉腫を含む）；中枢神経系および末梢神経系の腫瘍（星状細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫を含む）；ならびに他の腫瘍（メラノーマ、セミノーマ、テトラカルシノーマ、骨肉腫、ゼノドローマ色素（ｘｅｎｏｄｅｒｏｍａ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓｕｍ）、角化細胞腫（ｋｅｒａｔｏｃｔａｎｔｈｏｍａ）、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫を含む）。
【００８１】
一般に、細胞増殖の調節におけるＣＤＫの重要な役割に起因して、インヒビターは、異
常な細胞増殖を特徴とする任意の疾患プロセス（例えば、良性前立腺肥大、家族性大腸線
腫症、神経−線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、子宮体腎炎
、血管形成術または脈管手術後の再狭窄、肥大性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶、内
毒素性ショックおよび真菌感染）の処置に有用であり得る、可逆的な抗悪性腫瘍薬剤とし
て機能し得る。
【００８２】
式ＩＩＩの化合物はまた、ＣＤＫ５が、タウタンパク質のリン酸化に関与するという最
近の知見（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，（１９９５）１１７，７４１−７４９）により示唆され
るように、アルツハイマー病の処置に有用であり得る。
【００８３】
式ＩＩＩの化合物は、アポトーシスを誘導または阻害し得る。アポトーシス応答は、種々のヒト疾患において異常である。式ＩＩＩの化合物は、アポトーシスのモジュレーターとして、癌（本明細書中で上述した型が挙げられるがこれらに限定されない）、ウイルス感染（ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスが挙げられるがこれらに限定されない）、ＨＩＶ感染者におけるＡＩＤＳ発症の予防、自己免疫疾患（全身性狼蒼、エリテマトーデス、自己免疫媒介性子宮体腎炎、リウマチ性関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、および自己免疫性糖尿病が挙げられるがこれらに限定されない）、神経変性障害（アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連痴呆、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄筋萎縮症および小脳変性が挙げられるがこれらに限定されない）、脊髄形成異常症候群、形成性貧血、心脈管梗塞、発作、再灌流障害に関連する虚血性損傷、不整脈、アテローム性動脈硬化症、毒素誘導性またはアルコール関連の肝臓疾患、造血性疾患（慢性貧血および形成性貧血が挙げられるがこれらに限定されない）、筋骨格系の変性疾患（骨粗鬆症および関節炎が挙げられるがこれらに限定されない）、アスピリン感受性鼻副鼻腔炎（ｒｈｉｎｏｓｉｎｕｓｉｔｉｓ）、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎臓疾患および癌疼痛の処置に有用である。
【００８４】
式ＩＩＩの化合物は、ＣＤＫのインヒビターとして、細胞のＲＮＡおよびＤＮＡ合成の
レベルを調節し得る。従って、これらの薬剤は、ウイルス感染（ＨＩＶ、ヒトパピローマ
ウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、Ｅｐｓｔｅｉｎ−Ｂａｒｒウイルス、
シンドビスウイルスおよびアデノウイルスが挙げられるがこれらに限定されない）の処置
に有用である。
【００８５】
式ＩＩＩの化合物はまた、癌の化学療法に有用であり得る。化学的予防は、転移現象の
開始をブロックするか、または、すでに損傷に冒されている前悪性細胞の増殖をブロック
するか、または、腫瘍再発を阻害するかのいずれかによって、侵襲性の癌の発症を阻害す
るものとして定義される。
【００８６】
式ＩＩＩの化合物はまた、腫瘍の血管形成および転移を阻害することにおいて有用であ
り得る。
【００８７】
式ＩＩＩの化合物はまた、他のプロテインキナーゼ（例えば、プロテインキナーゼＣ、
ｈｅｒ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰキナーゼ、ＥＧＦレセプター、ＰＤＧＦレセプタ
ー、ＩＧＦレセプター、Ｐ１３キナーゼ、ｗｅｅ１キナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ）のインヒ
ビターとしても機能し得、従って、他のプロテインキナーゼに関連する疾患の処置に有効
であり得る。
【００８８】
本発明の別の局面は、哺乳動物に、少なくとも１種の式ＩＩＩの化合物、または、該化
合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物の治療有効量を投与することによって、Ｃ
ＤＫに関連する疾患または状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を処置する方法である
。
【００８９】
好ましい投薬量は、１日あたり、体重１ｋｇあたり、約０．００１ｍｇ〜５００ｍｇの
式ＩＩＩの化合物である。特に好ましい投薬量は、１日あたり、体重１ｋｇあたり約０．
０１ｍｇ〜２５ｍｇの式ＩＩＩの化合物、または、該化合物の薬学的に受容可能な塩もし
くは溶媒和物である。
【００９０】
本発明の化合物はまた、１種以上の放射線療法のような抗癌処置、および／または、１
種以上の抗癌剤と組み合せて（一緒に、または、続けて投与される）有用であり得、該抗
癌剤は、以下からなる群から選択される：抗悪性腫瘍薬剤、細胞毒性薬剤（例えば、ＤＮ
Ａ相互作用剤（例えば、シスプラチンまたはドキソルビシン）が挙げられるがこれらに限
定されない）；タキサン（例えば、タキソテール、タキソール）；トポイソメラーゼＩＩ
インヒビター（例えば、エトポシド）；トポイソメラーゼＩインヒビター（例えば、イリ
ノテカン（すなわちＣＰＴ−１１）、カンプトスターまたはトポテカン）；微小管相互作
用剤（例えば、パクリタキセル、ドセタキセルまたはエポシロン）；ホルモン剤（例えば
、タモキシフェン）；チミジル酸合成インヒビター（ｔｈｙｍｉｄｉｌａｔｅ ｓｙｎｔ
ｈａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）（例えば、５−フルオロウラシル）；代謝拮抗剤（例え
ば、メトトレキセート）；アルキル化剤（例えば、テモゾロミド（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐ
ｌｏｕｇｈ Ｃｏｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ製の
ＴＥＭＯＤＡＲＴＭ）、シクロホスファミド）；ファネシルタンパク質トランスフェラー
ゼインヒビター（例えば、ＳＡＲＡＳＡＲＴＭ（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１
０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ
［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−
１−ピペリジンカルボキサミド、またはＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒ
ａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ製のＳＣＨ ６６３３６）、
チピファルニブ（Ｊａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ製のＺａｒｎｅｓｔｒ
ａｓまたはＲ１１５７７７）、Ｌ７７８，１２３（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｗ
ｈｉｔｅｈｏｕｓｅ Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ製のファネシルタンパク質
トランスフェラーゼインヒビター）、ＢＭＳ ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒ
ｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎｅｗ Ｊ
ｅｒｓｅｙ製のファネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）；シグナル伝達
系インヒビター（例えば、Ｉｒｅｓｓａ（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ Ｐｈａｒｍａｃｅ
ｕｔｉｃａｌｓ，Ｅｎｇｌａｎｄ製）、Ｔａｒｃｅｖａ（ＥＧＦＲキナーゼインヒビター
）、ＥＧＦＲに対する抗体（例えば、Ｃ２２５）、ＧＬＥＥＶＥＣＴＭ（Ｎｏｖａｒｔｉ
ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｅａｓｔ Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅ
ｙ製のＣ−ａｂｌキナーゼインヒビター）；インターフェロン（例えば、イントロン（Ｓ
ｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製）、Ｐｅｇ−イントロン（Ｓ
ｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ製））；ホルモン併用療法；ア
ロマターゼとの併用；ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、シトキサンおよびゲムシタビン。
【００９１】
他の抗癌（抗新生物としても公知）剤としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリメチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フルオキシウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、オキサリプラチン（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ
Ｐｈａｒｍａｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｆｒａｎｃｅ製のＥＬＯＸＡＴＩＮＴＭ）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィンまたはヘキサメチルメラミン。
【００９２】
固定用量として処方される場合、このような組合せ生成物は、本明細書中に記載される
投薬量範囲内の本発明の化合物、および、その投薬範囲内の他の薬学的に活性な薬剤また
は処置を使用する。例えば、ＣＤＣ２インヒビターであるオロムシン（ｏｌｏｍｕｃｉｎ
ｅ）は、アポトーシスの誘導において、公知の細胞傷害性薬剤と同時に作用することが見
出されている（Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｓｃｉ．，（１９９５）１０８，２８９７）。式ＩＩＩの
化合物はまた、組合せ処方が不適切である場合、公知の抗癌剤または細胞傷害性薬剤と連
続投与され得る。本発明は、投与の順序に限定されない；式ＩＩＩの化合物は、公知の抗
癌剤または細胞傷害性薬剤の投与の前後のいずれかに投与され得る。例えば、サイクリン
依存性キナーゼインヒビターであるフラボピリドールの細胞傷害性活性は、抗癌剤の投与
の順序によって影響を受ける。Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（１９９７）５７，３
３７５。このような技術は、当業者ならびに担当医の技術範囲内である。
【００９３】
従って、１つの局面において、本発明は、一定量の少なくとも１種の式ＩＩＩの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および、一定量の１種以上の上記の抗癌処置および抗癌剤を含む組み合わせを包含し、ここで、化合物／処置の量が、所望の治療効果を生じる。
【００９４】
本発明の化合物の薬理学的特性は、多数の薬理学アッセイによって確認され得る。後に
記載される、例示的な薬理学的アッセイは、本発明に従う化合物およびその塩を用いて実
施される。
【００９５】
本発明はまた、少なくとも１種の式ＩＩＩの化合物または該化合物の薬学的に受容可能
な塩もしくは溶媒和物、および、少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含む、
薬学的組成物に関する。
【００９６】
本発明により記載された化合物からの薬学的組成物を調製するために、不活性で薬学的
に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態調製物として
は、粉末、錠剤、分散可能な顆粒、カプセル剤（ｃａｐｓｕｌｅ）、カシェ剤（ｃａｃｈ
ｅｔ）および坐剤が挙げられる。粉末および錠剤は、約５％〜約９５％の活性成分から構
成され得る。適切な固体キャリアは当該分野において公知である（例えば、炭酸マグネシ
ウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖またはラクトース）。錠剤、粉末、カシェ剤
およびカプセル剤は、経口投与のために適切な固体投薬形態として使用され得る。薬学的
に受容可能なキャリアおよび種々の組成物についての製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒ
ｏ（編）、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃ
ｙ、第２０版、（２０００）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋ
ｉｎｓ、Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ、ＭＤにおいて見出され得る。
【００９７】
液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液および乳濁液が挙げられる。例として、非経
口注射のための水溶液または水−プロピレングリコール溶液、あるいは経口溶液、経口懸
濁液および経口乳濁液のための甘味料および乳白剤の添加が言及され得る。液体形態の調
製物としてはまた、鼻腔内投与のための溶液が挙げられる。
【００９８】
吸入用に適切なエアロゾル調製物としては、溶液および粉末形態の固体が挙げられ得、
これらは薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性な圧縮ガス（例えば、窒素））と
組み合わされ得る。
【００９９】
また、使用の直前に、経口投与または非経口投与のいずれかのために液体形態の調製物
への転換が意図される固形調製物も、含まれる。そのような液体形態としては、溶液、懸
濁液および乳濁液が挙げられる。
【０１００】
本発明の化合物はまた、経皮送達可能であり得る。その経皮組成物は、クリーム、ロー
ション、エアロゾルおよび／または乳濁液の形態を取り得、そしてこの目的のために当該
分野で慣用的な、マトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【０１０１】
本発明の化合物はまた、皮下送達され得る。
【０１０２】
好ましくは、その化合物は経口的に投与される。
【０１０３】
好ましくは、その薬学的調製物は、単回投薬形態である。そのような形態において、そ
の調製物は、適切な量の活性成分（例えば、所望の目的を達成するための有効量）を含有
する適切な大きさの単位用量に細分される。
【０１０４】
調製物の単位用量における活性成分の量は、特定の用途に従って、約１ｍｇ〜約１００
ｍｇまで、好ましくは、約１ｍｇ〜約５０ｍｇまで、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍ
ｇまで変化され得、または調整され得る。
【０１０５】
使用される実際の投薬量は、患者の要求および処置される状態の重篤度に依存して変化
され得る。特定の状況のために適切な投薬量レジメンの決定は、当該分野の技術範囲内で
ある。簡便さのために、毎日の総投薬量は分割され得、そして要求に応じてその日間に分
けて投与され得る。
【０１０６】
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与量および投与頻度は、
患者の年齢、状態および体格ならびに処置される症状の重篤度などの要因を考慮して、主
治医の判断に従って、調節される。経口投与のために推奨される典型的な毎日の投薬量レ
ジメンは、２回〜４回の分割用量において、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日まで、好ま
しくは１ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日までの範囲であり得る。
【０１０７】
本発明の別の局面は、治療有効量の少なくとも１種の式ＩＩＩの化合物、または、該化
合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、および、薬学的に受容可能なキャリア、
ビヒクル、または希釈物を含むキットである。
【０１０８】
本発明のなお別の局面は、一定量の少なくとも１種の式ＩＩＩの化合物、または、該化
合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物、ならびに、一定量の少なくとも１種の抗
癌療法および／または上に列挙される抗癌剤を含むキットであり、この２つ以上の成分の
量が、所望の治療効果を生じる。
【０１０９】
本明細書中に開示される本発明は、以下の調製実施例および実施例により例示されるが
、開示の範囲が限定されるものと解釈されるべきでない。代替的な機構的経路および類似
の構造は、当業者に明らかである。
【０１１０】
ＮＭＲデータが提示される場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ＶＸＲ−２００（
２００ＭＨｚ，１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）またはＸ
Ｌ−４００（４００ＭＨｚ）で取得し、挿入的に示されるＨｅｒｔｚにおけるプロトンの
数、多重性、およびカップリング定数と共に、Ｍｅ４Ｓｉからのｐｐｍダウンフィールド
（ｐｐｍ ｄｏｗｎ ｆｉｅｌｄ）として報告する。ＬＣ／ＭＳデータが提示される場合
、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ−１００分光計およびＳｈｉｍａｄｚ
ｕ ＳＣＬ−１０Ａ ＬＣカラム（Ａｌｔｅｃｈ ｐｌａｔｉｎｕｍ Ｃ１８，３ミクロ
ン、３３ｍｍ×７ｍｍ ＩＤ；勾配の流れ：０分−１０％ ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％
ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％ ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ３ＣＮ、９分−停止を使
用して実施した。保持時間および観察された親イオンを示す。
【０１１１】
以下の溶媒および試薬は、カッコ内の略語により言及され得る：
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ
ジクロロメタン：ＣＨ２Ｃｌ２
酢酸エチル：ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ
メタノール：ＭｅＯＨ
トリフロオロアセテート：ＴＦＡ
トリエチルアミン：Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ
ブトキシカルボニル：ｎ−ＢｏｃまたはＢｏｃ
核磁気共鳴スペクトロスコピー：ＮＭＲ
液体クロマトグラフィー質量分光分析：ＬＣＭＳ
高分解能質量分光分析：ＨＲＭＳ
ミリリットル：ｍＬ
ミリモル：ｍｍｏｌ
マイクロリットル：μｌ
グラム：ｇ
ミリグラム：ｍｇ
室温すなわちｒｔ（周囲）：約２５℃。
【実施例】
【０１１２】
一般に、本発明において記載される化合物は、以下のスキーム１に記載される一般経路
によって調製され得る。
（スキーム１）
【０１１３】
【化２１】
カリウムｔ−ブトキシドおよびギ酸エチルを用いて開始ニトリルを処理し、中間エノール
２を生じ、これを、ヒドラジンで処理して、所望の置換３−アミノピラゾールを得る。３
型の化合物と、５型の適切に官能化したケトエステルとの縮合により、スキーム３に示さ
れるようなピリドン６を生じる。この一般経路で使用されるケトエステルは、市販のもの
であっても、スキーム２に例示されるように作製してもよい。
（スキーム２）
【０１１４】
【化２２】
９型の塩化物は、ピリドン８のＰＯＣｌ３での処理により調製され得る。Ｒ２がＨに等
しい場合、この位置での置換は、求電子的ハロゲン化、アシル化、および種々の他の求電
子的芳香族置換によって、９型の化合物について可能である。
【０１１５】
Ｎ７−アミノ官能性の導入は、スキーム３に示されるように、２−プロパノール中のア
ンモニアとの反応による、９型の化合物の塩素の置換によって達成され得る。
（スキーム３）
【０１１６】
【化２３】
次いで、Ｃ−７アミノ中間体１０を、適切な塩化スルファモイル、塩化カルバモイルま
たはクロロホルメートでアシル化またはスルホニル化して、スキーム４に示されるように
、所望の生成物を生じる。
（スキーム４）
【０１１７】
【化２４】
ここで、６型の化合物においてＲ３がＯＥｔである場合、１２型のジクロリドは、スキ
ーム４に概説されるように容易に調製され得る。７−塩化物の選択的な置換によって、１
３型の化合物を生じ、これは、１４型の生成物または対応するスルホンイミドに容易に変
換され得る。
（スキーム５）
【０１１８】
【化２５】
（調製実施例）
（調製実施例１）
【０１１９】
【化２６】
（工程Ａ）
【０１２０】
【化２７】
独国特許ＤＥ １９８３４０４７Ａ１の１９頁目の手順に従った。無水ＴＨＦ（４０ｍ
Ｌ）中のＫＯｔＢｕ（６．１７ｇ，０．０５５ｍｏｌ）の溶液に、無水ＴＨＦ（４ｍＬ）
中のシクロプロピルアセトニトリル（２．０ｇ，０．０２５ｍｏｌ）およびギ酸エチル（
４．０７ｇ，０．０５５ｍｏｌ）の溶液を滴下して添加した。すぐに沈殿が形成した。こ
の混合物を１２時間撹拌した。真空下で濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で撹拌し
た。得られた残留物を、デカントし、Ｅｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で残留
物からＥｔ２Ｏを除去した。残留物を冷Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、１２Ｎ ＨＣｌを
用いてｐＨを４〜５に調節した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有
機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮して黄褐色の液体としてアルデヒド
を得た。
（工程Ｂ）
【０１２１】
【化２８】
調製実施例１、工程Ａからの生成物（２．１２ｇ，０．０１９５ｍｏｌ）、ＮＨ２ＮＨ
２Ｈ２Ｏ（１．９５ｇ，０．０３９ｍｏｌ）および１．８ｇ（０．０２９モル）の氷冷Ｃ
Ｈ３ＣＯ２Ｈ （１．８ｇ，０．０２９ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解した。こ
れを６時間還流し、真空下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中で撹拌し
、１Ｎ ＮａＯＨを用いてｐＨを９に調節した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４
で乾燥させ、真空下で濃縮して、蝋状の橙色固体として生成物を得た。
【０１２２】
（調製実施例２〜４）
表２の第２列に示すニトリルで置き換える以外は、調製実施例１に示すのと本質的に同じ手順によって、表２の第３列の化合物を調製した：
（表２）
【０１２３】
【化２９】
（調製実施例４）
【０１２４】
【化３０】
（Ｋ．Ｏ．Ｏｌｓｅｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９８７）５２，４５３１−４５３６）に概説されるように反応を行なった。こうして、ＴＨＦ中のジイソプロピルアミドリチウムの撹拌溶液に、−６５℃〜−７０℃にて、新たに蒸留した酢酸エチルを滴下した。得られた溶液を３０分間撹拌し、酸塩化物をＴＨＦ中の溶液として添加した。反応混合物を−６５℃〜−７０℃にて３０分間撹拌し、次いで、１Ｎ ＨＣｌ溶液を添加することによって反応を終了した。得られた２相の混合物を、大気温度まで温めさせた。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、有機層を回収した。水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、そして、真空下で濃縮して、粗製のβ−ケトエステルを得、これをその後の縮合に使用した。
【０１２５】
（調製実施例５〜１０）
表３の第２列に示す酸クロリドで置き換えること以外は、調製実施例４に示すのと本質的に同じ手順によって、表３のβ−ケトエステルを調製した：
（表３）
【０１２６】
【化３１−１】
【０１２７】
【化３１−２】
（調製実施例１１）
【０１２８】
【化３２】
ＴＨＦ中の酸溶液に、Ｅｔ３Ｎを添加し、その後、−２０℃〜−３０℃にてギ酸クロロイソブチルを添加した。この混合物を−２０℃〜−３０℃にて３０分間撹拌した後、塩酸トリエチルアミンをアルゴン下で濾過し、濾液を−６５℃〜−７０℃にてＬＤＡ−ＥｔＯＡｃ反応混合物（方法Ａに概説するように調製した）に添加した。１Ｎ ＨＣｌを添加した後、反応混合物を慣用的に調製（ｗｏｒｋｕｐ）し、溶媒を蒸発させて、粗製β−ケトエステルを単離した。この粗製物質を引き続く縮合において使用した。
【０１２９】
（調製実施例１２〜１３．１２）
表４の第２列に示すカルボン酸で置き換える以外は、調製実施例１１に示すのと本質的
に同じ条件によって、表４の第３列に示す化合物を調製した：
（表４）
【０１３０】
【化３３】
（調製実施例１４）
【０１３１】
【化３４】
ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）中の３−アミノピラゾール（２．０ｇ，２４．０７ｍｍｏｌ）お
よび酢酸ベンゾイルエチル（４．５８ｍＬ、１．１当量）の溶液を、還流しながら３時間
加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。得られた個体をＥｔＯＡｃ
で希釈し、濾過して、白色固体（２．０４ｇ，４０％収率）を得た。
【０１３２】
（調製実施例１５〜３２．１５）
表５の第２列に示すアミノピラゾール、および表５の第３列に示すエステルで置き換える以外は、調製実施例１４に示すのと本質的に同じ手順によって、表５の第４列に示す化合物を調製した：
（表５）
【０１３３】
【化３５−１】
【０１３４】
【化３５−２】
【０１３５】
【化３５−３】
【０１３６】
【化３５−４】
（調製実施例３３）
【０１３７】
【化３６】
ＡｃＯＨ（５．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中のベンゾイル酢酸エチル（１．７
６ｍＬ，１．１当量）および３−アミノ−４−シアノピラゾール（１．０ｇ，９．２５ｍ
ｍｏｌ）を、還流しながら７２時間加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、真空下で
濃縮し、そして、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた沈殿を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、
そして、真空下で乾燥させた（０．４７ｇ，２１％収率）。
【０１３８】
（調製実施例３３．１０）
【０１３９】
【化３７】
米国特許第３，９０７，７９９号の手順に従った。ナトリウム（２．３ｇ，２当量）を
ＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に少しずつ添加した。ナトリウムが完全に溶解すると、３−アミ
ノピラゾール（４．２ｇ，０．０５ｍｏｌ）およびマロン酸ジエチル（８．７ｇ，１．１
当量）を添加し、得られた溶液を還流まで３時間加熱した。得られた懸濁物を室温まで冷
却して濾過した。フィルターケークをＥｔＯＨ（１００ｍＬ）で洗浄し、水（２５０ｍＬ
）に溶解した。得られた溶液を氷浴中で冷却し、濃ＨＣｌを用いてｐＨを１〜２に調節し
た。得られた懸濁物を濾過し、水（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、白色固
体を得た（４．７５ｇ，６３％収率）。
【０１４０】
（調製実施例３３．１１〜３３．１２）
表５．１の第２列に示す化合物で置き換える以外は、調製実施例３３．１０に示すのと
本質的に同じ手順によって、表５．１の第３列に示す化合物を調製する：
（表５．１）
【０１４１】
【化３８】
（調製実施例３４）
【０１４２】
【化３９】
ＰＯＣｌ３（５ｍＬ）およびピリジン（０．２５ｍＬ）中の、調製実施例１４で調製し
た化合物（１．０ｇ，４．７３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３日間撹拌した。得られたス
ラリーをＥｔ２Ｏで希釈し、濾過し、固体残渣をＥｔ２Ｏで洗浄した。合わせたＥｔ２Ｏ
洗浄物を０℃まで冷却し、氷で処理した。激しい反応が止むと、得られた混合物をＨ２Ｏ
で希釈し、分離し、そして、有機層をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機物をＨ２Ｏおよ
び飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色固体を得
た（０．８６ｇ，７９％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２３０。
【０１４３】
（調製実施例３５〜５３．１５）
表６の第２列に示す化合物で置き換える以外は、調製実施例３４に示すのと本質的に同
じ手順によって、表６の第３列に示す化合物を調製した：
（表６）
【０１４４】
【化４０−１】
【０１４５】
【化４０−２】
【０１４６】
【化４０−３】
【０１４７】
【化４０−４】
（調製実施例５３．１６）
【０１４８】
【化４１】
ＰＯＣｌ３（６２ｍＬ）を窒素下５℃まで冷却し、ジメチルアニリン（１１．４ｇ，２
．８当量）および調製実施例３３．１０で調製した化合物（４．７５ｇ，０．０３２ｍｏ
ｌ）を添加した。反応混合物を６０℃まで温め、一晩撹拌した。反応混合物を３０℃まで
冷却し、減圧下でＰＯＣｌ３を蒸留した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解し
、氷上に注いだ。１５分間撹拌した後、固体ＮａＨＣＯ３で混合物のｐＨを７〜８に調節
した。層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（３×２００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ
、濾過して濃縮した。粗製生成物を溶離液として５０：５０ ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン溶
液を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ジメチルアニリンを溶離した。
次いで、溶離液を７５：２５ ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサンに変えて、所望の生成物を溶離し
た（４．５８ｇ，７７％収率）。ＭＳ：ＭＨ＋＝１８８。
【０１４９】
（調製実施例５３．１７〜５３．１８）
表６．１０の第２列の化合物で置き換える以外は、調製実施例５３．１６に示すのと本質的に同じ手順によって、表６．１０の第３列に示す化合物を調製する：
（表６．１０）
【０１５０】
【化４２】
（調製実施例５４）
【０１５１】
【化４３】
ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の調製実施例３４で調製した化合物（０．１０ｇ，０．４３５
ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮＢＳ（０．０８５ｇ，１．１当量）で処理した。反応混合物を室
温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、溶離液としてヘキサン中２０％の
ＥｔＯＡｃ溶液を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（０．１３ｇ，
１００％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝３０８。
【０１５２】
（調製実施例５５〜６８．１５）
表７の第２列に示す化合物で置き換える以外は、調製実施例５４に示すのと本質的に同
じ手順によって、表７の第３列に示す化合物を調製した：
（表７）
【０１５３】
【化４４−１】
【０１５４】
【化４４−２】
【０１５５】
【化４４−３】
（調製実施例６９）
【０１５６】
【化４５】
ＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中の調製実施例３５で調製した化合物（０．３ｇ，１．２ｍｍ
ｏｌ）の溶液を、ＮＣＳ（０．１８ｇ，１．１当量）で処理し、得られた溶液を環流まで
４時間加熱した。さらにＮＣＳ（０．０３２ｇ，０．２当量）を添加し、得られた溶液を
環流にて一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮し、残留物を溶離液
としてヘキサン中の２０％ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精
製した（０．２８ｇ，８３％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２８２。
【０１５７】
（調製実施例７０）
表８の第２列に示す化合物で置き換える以外は、調製実施例６９に示すのと本質的に同
じ手順によって、表８の第３列に示す化合物を調製した：
（表８）
【０１５８】
【化４６】
（調製実施例７１）
【０１５９】
【化４７】
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の調製実施例３４からの化合物（１．０ｇ，４．３５ｍｍｏｌ）の
溶液に、ＰＯＣｌ３（１．２４ｍＬ，３．０５当量）を添加し、得られた混合物を室温で
一晩撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、過剰量のＰＯＣｌ３を、氷を添加してクエ
ンチした。得られた溶液を１Ｎ ＮａＯＨで中和し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽
出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。粗製生
成物を、溶離液としてＣＨ２Ｃｌ２中の５％ ＭｅＯＨ溶液を使用するフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製した（０．９５ｇ，８５％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２５８。
【０１６０】
（調製実施例７２）
【０１６１】
【化４８】
ＴＨＦ中の調製実施例７１の生成物（０．２５ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ
ＢＨ４（０．０４１ｇ，１．１当量）を添加し、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反
応混合物を、Ｈ２Ｏを添加してクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物を
Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、溶離液として６０
：４０ ヘキサン：ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した
（０．１７ｇ，６９％収率）。ＬＣＭＳ：ＭＨ＋＝２６０。
【０１６２】
（調製実施例７３）
【０１６３】
【化４９】
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の調製実施例７２で調製した化合物（０．１２ｇ，０．４６
２ｍｍｏｌ）、ジメチルスルフェート（０．０８８ｍＬ，２．０当量）、５０％ ＮａＯ
Ｈ（０．２６ｍＬ）および触媒量のＢｕ４ＮＢｒの溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合
物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥さ
せ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製生成物を、溶離液としてヘキサン中の３０％ＥｔＯ
Ａｃ溶液を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（０．０６２ｇ，４８
％収率）。
【０１６４】
（調製実施例７４）
【０１６５】
【化５０】
２−プロパノール（５０ｍＬ，１００．０ｍｍｏｌ）および３７％ ＮＨ３水溶液（１
０．０ｍＬ）中の調製実施例５４で調製した化合物（３．０８ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）、
２．０Ｍ ＮＨ３を、５０℃にて１日間、封鎖した圧力容器（ｃｌｏｓｅｄ ｐｒｅｓｓ
ｕｒｅ ｖｅｓｓｅｌ）内で撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製生成物を。溶離液として３
：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し
た。淡黄色固体（２．３０ｇ，８０％）を得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝２８９。
【０１６６】
（調製実施例７５〜９０）
表８．１０の第２列に示す化合物で置き換える以外は、調製実施例７４に示すのと本質
的に同じ手順によって、表８．１０の第３列に示す化合物を調製する：
（表８．１０）
【０１６７】
【化５１−１】
【０１６８】
【化５１−２】
【０１６９】
【化５１−３】
（実施例１）
【０１７０】
【化５２】
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の調製実施例７４で調製した化合物（１５ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ
）の溶液に、ＤＭＡＰ（１．０ｍｇ）およびイソプロピルイソシアネート（３０μＬ）を
添加した。反応混合物を６０℃にて２０時間加熱し、室温まで冷却して、ＥｔＯＡｃ（２
０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を除去し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥
させ、濃縮して、フィルムとして生成物を得た。フィルムを、逆層ＨＰＬＣにより精製し
て、無色の固体として最終生成物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８９．１。
【０１７１】
（実施例２〜１３）
表９の第２列のアミンで置き換える以外は、実施例１に示されるのと本質的に同じ手順
、および、適切なアシル化剤もしくはスルホン化剤（いくつかの例は、表９の第３列に特
定される）使用することによって、本発明において開示される化合物を調製し得る（いく
つかの例は、表９の第４列に特定される）。
（表９）
【０１７２】
【化５３−１】
【０１７３】
【化５３−２】
【０１７４】
【化５３−３】
（実施例１４）
【０１７５】
【化５４】
（工程Ａ）
ジオキサン／ＤＩＰＥＡ（２．５／１．０）中の実施例９で調製した化合物の溶液に、
室温で、シクロペンチルアミン（１．２当量）を滴下する。得られた溶液を、環流にて１
６時間で撹拌し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮する。粗製物質を、分取薄層クロマトグ
ラフィー（８×１０００μＭ）により精製する。
【０１７６】
（工程Ｂ）
ＣＨ２Ｃｌ２中の実施例１４、工程Ａにおいて調製した化合物の溶液に、ＴＦＡ（５当
量）を滴下する。得られた溶液を室温で１８時間撹拌し、減圧下で濃縮する。粗製物質を
ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２ｍＬ）およびブライン
（１×２ｍＬ）で連続して洗浄する。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下
で濃縮する。粗製物質を、分取薄層クロマトグラフィー（８×１０００μＭ）により精製
する。
【０１７７】
（実施例１５〜２４）
表１０の第２列の塩化物で置き換える以外は、実施例４８に示すのと本質的に同じ手順
により、表１０の第３列に示す化合物を調製する。
（表１０）
【０１７８】
【化５５−１】
【０１７９】
【化５５−２】
（アッセイ）
本発明において開示される化合物についてのアッセイは、当業者に公知の方法によって
実施され得る。以下は、例示的なアッセイである：
（バキュロウイルス構築物）
サイクリンＥを、ＰＣＲにより、アミノ酸末端に５つのヒスチジン残基を追加し、ｐＶ
Ｌ１３９３（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ，Ｌａ Ｊｏｌｌａ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）にクロ
ーニングし、ニッケル樹脂上で精製させる。発現したタンパク質は、およそ４５ｋＤａで
ある。ＣＤＫ２を、カルボキシ末端にヘマグルチニンエピトープタグ（ＹＤＶＰＤＹＡＳ
）を追加し、ＰＣＲによりｐＶＬ１３９３中にクローニングする。発現したタンパク質は
、およそ３４ｋＤａのサイズである。
【０１８０】
（酵素生成物）
サイクリンＥおよびＣＤＫ２を発現する組換えバキュロウイルスを、同量の感染多重度
（ＭＯＩ＝５）でＳＦ９細胞に同時に４８時間、感染させる。１０００ＲＰＭで１０分間
遠心分離することによって、細胞を回収し、次いで、氷上でペレットを、ペレットの容積
の５倍の容量の溶解緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭ ＮａＣＩ
、１％ ＮＰ４０、１ｍＭ ＤＴＴおよびプロテアーゼインヒビター（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉ
ａｇｎｏｓｔｉｃｓ ＧｍｂＨ，Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を含有する）中で
３０分間溶解する。溶解物を１５０００ｒｐｍで１０分間スピンダウンし、上清を保持す
る。５ｍｌのニッケルビーズ（１リットルのＳＦ９細胞につき）を溶解緩衝液（Ｑｉａｇ
ｅｎ ＧｍｂＨ，Ｇｅｒｍａｎｙ）中で３回洗浄する。イミダゾールを、２０ｍＭの最終
濃度までバキュロウイルスの上清に添加し、次いで、ニッケルビーズと共に４℃にて４５
分間インキュベートする。２５０ｍＭのイミダゾールを含有する溶解緩衝液を用いて、タ
ンパク質を溶出する。溶出物を２リットルのキナーゼ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ
８．０）、１ｍＭ ＤＴＴ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１００μＭ オルトバナジン酸ナト
リウムおよび２０％グリセロールを含有）中で一晩透析する。酵素を、−７０℃にてアリ
コートで保存する。
【０１８１】
（インビトロキナーゼアッセイ）
サイクリンＥ／ＣＤＫ２キナーゼアッセイを、低タンパク質結合９６ウェルプレート（
Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）中で実施する。酵素を、
５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴおよび０．
１ｍＭ オルトバナジン酸ナトリウムを含有するキナーゼ緩衝液中、５０μｇ／ｍｌの最
終濃度まで希釈する。これらの反応において使用する基質は、ヒストンＨ１（Ａｍｅｒｓ
ｈａｍ，ＵＫ製）由来のビオチン化ペプチドである。基質を氷上で溶かし、キナーゼ緩衝
液中、２μＭに希釈する。化合物を、所望の濃度まで１０％ ＤＭＳＯ中に希釈する。各
キナーゼ反応につき、２０μｌの５０μｇ／ｍｌ酵素溶液（１μｇの酵素）および２０μ
ｌの２μＭ基質溶液を混合し、次いで、試験のために、各ウェルにおいて１０μｌの希釈
化合物と合わせる。キナーゼ反応を、５０μｌの２μＭ ＡＴＰおよび０．１μＣｉの３
３Ｐ−ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫ製）を添加することにより開始する。１時間室温
にて反応させる。０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１ｍＭ ＡＴＰ、５ｍＭ ＥＤ
ＴＡおよび５ｍｇ／ｍｌ ストレプトアビジンコーティングＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈ
ａｍ，ＵＫ製）を含有する停止緩衝液２０μｌを、１５分間添加することによって反応を
停止する。次いで、ＳＰＡビーズを、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ｈａ
ｒｖｅｓｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ／ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ
ｓ）を使用して、９６ウェルＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉ
ｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）上に捕捉する。２Ｍ ＮａＣｌで２回、次
いで、１％リン酸を含む２Ｍ ＮａＣｌで２回、ビーズを洗浄することによって、非特異
的なシグナルを排除する。次いで、ＴｏｐＣｏｕｎｔ９６ウェル液体シンチレーションカ
ウンター（Ｐａｃｋａｒｄ／ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ製）
を使用して、放射活性シグナルを測定する。
【０１８２】
（ＩＣ５０の決定）
各々二連の、８点の連続希釈の阻害化合物からの、生じた阻害データから、容量−応答
曲線をプロットする。化合物の濃度を、％キナーゼ活性に対してプロットし、この活性は
、処理サンプルのＣＰＭを未処理のサンプルのＣＰＭで割ることによって算出する。ＩＣ
５０値を生じるために、次いで、容量−応答曲線を、標準的なシグモイド曲線にフィット
させ、ＩＣ５０値を非線形回帰分析により導く。
【０１８３】
本発明は、上に示される特定の実施形態と組み合せて記載されているが、これらの多く
の変更、改変および他のバリエーションは、当業者に明らかである。このような全ての変
更、改変およびバリエーションは、本発明の精神および範囲内にあるとみなされる。
【産業上の利用可能性】
【０１８４】
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
構造式
【化１】
によって表される化合物であって、ここで：
Ｑは、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ６Ｒ７−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７−および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７−からなる群から選択され；
Ｒ２は、Ｒ９、アルキル、アルキニル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、同じであっても異なっていてもよく、後に以下に示すＲ９の表から独立して選択される１個〜６個のＲ９基で置換されたアルキル、
【化２】
からなる群から選択され、ここで、
Ｒ２についての上記の定義における該アリールは、非置換であり得るか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、該部分の各々は、ハロゲン、ＣＮ、−ＯＲ５、ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＣＦ３、アルキル、アリールおよびＯＣＦ３からなる群から独立して選択され；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、−ＮＲ５Ｒ６、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、
【化３】
からなる群から選択され、ここで、
Ｒ３についての該アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々、ならびに、構造がＲ３について直ぐ上に示されているヘテロシクリル部分は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得るか、または、必要に応じて独立して置換され得、該部分の各々は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から独立して選択され；
Ｒ４はＨ、ハロまたはアルキルであり；
Ｒ５はＨまたはアルキルであり；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で置換され得、該部分の各々は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から独立して選択され；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、該アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルの各々
は、非置換であり得るか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて置換され得、該部分の各々は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｎＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から独立して選択されるか；あるいは
必要に応じて、（ｉ）該部分−ＮＲ５Ｒ１０中のＲ５およびＲ１０、または（ｉｉ）該部分−ＮＲ５Ｒ６中のＲ５およびＲ６が、一緒に結合して、シクロアルキル部分もしくはヘテロシクリル部分を形成し得、該シクロアルキル部分もしくはヘテロシクリル部分の各々は、必要に応じて、非置換であるか、または、１つ以上のＲ９基で独立して置換され；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで、該アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびアリールアルキルの各々は、非置換であり得るか、または、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され得、該部分の各々は、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から独立して選択され；
Ｒ８は、Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群から選択され；
Ｒ９は、ハロゲン、ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から選択され；
ｍは０〜４であり、そして
ｎは１〜４である、
化合物。
（項目２）
項目１に記載の化合物であって、Ｒ６はＨであり、Ｒ７は非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、フェニル、ピリジル、チオフェニル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、ＣＦ３、アルキルおよび−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択される部分の各々と同じであっても異なっていてもよい１〜３個の部分で置換されたアリール、ならびにアリール基もしくはヘテロアリール基と縮合した１〜３個のアリール部分で置換されたヘテロアリールであり、該アリール基もしくはヘテロアリール基は、非置換であり得るか、または、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾリル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＣＦ３、アルキルおよび−ＯＣＦ３からなる群から別個に選択される部分の各々と同じであっても異なっていてもよい、１〜３個の部分で必要に応じて置換され；
Ｒ２は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、低級アルキル、−ＣＨ２−ＯＲ６、−ＯＲ６、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；そして
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、ヘテロシクリルアルキル、
【化４】
であり、ここで、Ｒ３についての該アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルの各々が、置換されていないか、もしくは、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて別個に置換されており、各部分は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、低級アルキル、ＣＮおよびＯＲ５からなる群から別個に選択される、化合物。
（項目３）
項目１に記載の化合物であって、Ｒ１０はＨであり、そして、Ｒ７は、非置換のアリール、非置換のヘテロアリール、フェニル、ピリジル、チオフェニル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、ＣＦ３、アルキルおよび−ＯＣＦ３からなる群から独立して選択される部分の各々と同じであっても異なっていてもよい１〜３個の部分で置換されたアリール、ならびにアリール基もしくはヘテロアリール基と縮合した１〜３個のアリール部分で置換されたヘテロアリールであり、該アリール基もしくはヘテロアリール基は、非置換であり得るか、または、フェニル、ピリジル、チオフェニル、フラニルおよびチアゾリル、ハロゲン、シアノ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＣＦ３、アルキルおよび−ＯＣＦ３からなる群から別個に選択される部分の各々と同じであっても異なっていてもよい、１〜３個の部分で必要に応じて置換され得；
Ｒ２は、ハロゲン、ＣＦ３、ＣＮ、低級アルキル、−ＣＨ２−ＯＲ６、−ＯＲ６、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり；そして
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、シクロアルキル、−ＮＲ５Ｒ６、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、
【化５】
であり、ここで、Ｒ３についての該アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびシクロアルキルの各々は、非置換であるか、または、同じであっても異なっていてもより１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され、該部分の各々は、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、低級アルキル、ＣＮおよびＯＲ５からなる群から独立して選択される、
化合物。
（項目４）
Ｒ２が、ハロゲン、−ＣＨ２ＯＲ６、ＣＮ、ＣＦ３、低級アルキル、シクロプロピル、Ｃ
（Ｏ）ＯＲ６、−ＯＲ６またはアリールである、項目２に記載の化合物。
（項目５）
項目２に記載の化合物であって、Ｒ３が、Ｈ、低級アルキル、シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ４、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、
【化６】
であり、ここで、Ｒ３について上に示される、該アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル部分の各々は、同じであっても異なっていてもよい１つ以上の部分で必要に応じて独立して置換され、該部分の各々は、ハロゲン、ＣＦ３、低級アルキル、ＯＭｅ、アリール、シクロプロピルおよびＣＮからなる群から独立して選択される、
化合物。
（項目６）
Ｒ４がＨである、項目２に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ５がＨである、項目２に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ６がＨであり、Ｒ７が非置換のアリールである、項目２に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ６がＨであり、Ｒ７が非置換のヘテロアリールである、項目２に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ７が４−ピリジルである、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ７が４−ピリジル−Ｎ−オキシドである、項目２に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ７が４−ピリジルであり、Ｑが−ＳＯ２−ＮＨＲ７である、項目２に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ７が４−ピリジル−Ｎ−オキシドであり、Ｑが−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ７−である、項目２に記載の化合物。
（項目１４）
前記Ｒ２がＢｒである、項目３に記載の化合物。
（項目１５）
前記Ｒ３がＣｌである、項目３に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ２がイソプロピルまたはエチルである、項目３に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ２が−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２ＯＣＨ３である、項目３に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ２がシクロプロピルである、項目３に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ２がＣＮである、項目３に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ３が低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたは
【化７】
である、項目５に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ３がイソプロピルである、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ３が
【化８】
である、項目２０に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ３が非置換のフェニルである、項目２０に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ８は、−（ＣＨ２）ｎＯＨまたは−（ＣＨ２）ｎＯＣＨ３であり、ここで、ｎが１または２である、項目５に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ３は、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、低級アルキル、アルコキシおよびＣＦ３からなる群から選択される１つ以上の部分で置換されたフェニルである、項目２０に記載の化合物。
（項目２６）
以下：
【化９−１】
【化９−２】
からなる群から選択される化合物、または、その薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
（項目２７）
以下の式：
【化１０】
の化合物、または、その薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物。
（項目２８）
１つ以上のサイクリン依存性キナーゼを阻害する方法であって、該方法は、少なくとも１
種の項目１に記載の化合物の治療有効量をこのような阻害を必要とする患者に投与する
工程を包含する、方法。
（項目２９）
サイクリン依存性キナーゼに関連する１つ以上の疾患を処置する方法であって、該方法は
、少なくとも１種の項目１に記載の化合物の治療有効量をこのような処置を必要とする
患者に投与する工程を包含する、方法。
（項目３０）
前記サイクリン依存性キナーゼがＣＤＫ２である、項目２９に記載の方法。
（項目３１）
前記疾患が、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、小細胞肺癌、食道、胆嚢、卵巣、膵臓
、胃、頚部、甲状腺、前立腺および皮膚の癌、扁平上皮細胞癌；白血病、急性リンパ急性
白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫
、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫；急性および慢性骨髄性
白血病、脊髄形成異常症候群、前骨髄球性白血病；線維肉腫、横紋筋肉腫；星状細胞腫、
神経芽細胞腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫；メラノーマ、セミノーマ、テトラカルシ
ノーマ、骨肉腫、ゼノドローマ色素、角化細胞腫、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫からな
る群から選択される、項目２９に記載の方法。
（項目３２）
サイクリン依存性キナーゼに関連する１つ以上の疾患を処置する方法であって、該方法は
、項目１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物である、一
定量の第１の化合物と；抗癌剤である、一定量の少なくとも１種の第２の化合物とを、こ
のような処置を必要とする哺乳動物に投与する工程を包含し、；ここで、該第１
の化合物と該第２の化合物の量が、治療効果を生じる、方法。
（項目３３）
放射線療法をさらに包含する、項目３２に記載の方法。
（項目３４）
前記抗癌剤が、抗悪性腫瘍薬剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソ
ール、エトポシド、イリノテカン（すなわちＣＰＴ−１１）、カンプトスター、トポテカ
ン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポシロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシ
ル、メトトレキセート、５−フルオロウラシル、テモゾロミド、シクロホスファミド、４
−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−
５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル］−１−ピペ
リジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド、チピファルニブ、Ｌ
７７８，１２３（ファネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）、ＢＭＳ２１
４６６２（ファネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）、Ｉｒｅｓｓａ、Ｔ
ａｒｃｅｖａ、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｇｌｅｅｖｅｃ、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アド
リアマイシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホス
ファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリメチレンメラミン、トリ
メチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスタチン、ロムスチン、ストレプトゾ
シン、ダカルバジン、フルオキシウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チ
オグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、オキサリプラチン
、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダ
クチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミト
ラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テ
ニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステ
ロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラ
クトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニ
ゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグ
ルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタ
ミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、
アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベ
ン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィ
ンまたはヘキサメチルメラミンからなる群から選択される、項目３２に記載の方法。
（項目３５）
少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて、少なくとも１種の項目
１に記載の化合物の治療有効量を含む、薬学的組成物。
（項目３６）
抗悪性腫瘍薬剤（ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ ａｇｅｎｔ）、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、ＣＰＴ−１１
、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポシ
ロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキセート、５−フルオロウラシ
ル、テモゾロミド、シクロホスファミド、４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジ
ブロモ−８−クロロ−６、１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，
２−ｂ］ピリジン−１１−イル］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペ
リジンカルボキサミド、Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）（チピファルニブ）、Ｌ７７８
，１２３（ファネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）、ＢＭＳ２１４６６
２（ファネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）、Ｉｒｅｓｓａ、Ｔａｒｃ
ｅｖａ、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｇｌｅｅｖｅｃ、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマ
イシン、シトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミ
ド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリメチレンメラミン、トリメチレ
ンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスタチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、
ダカルバジン、フルオキシウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグア
ニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデ
シン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビ
シン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、
Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチル
ベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ド
ロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチル
テストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシ
プロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロ
ン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラ
チン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン
、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキ
サフィン、ドロロキサフィンまたはヘキサメチルメラミンからなる群から選択される１種
以上の抗癌剤をさらに含む、項目３５に記載の薬学的組成物。
（項目３７）
単離され、かつ、精製された形態の、項目１に記載の化合物。
【特許請求の範囲】
【請求項１】
本明細書中に記載の発明。
【請求項１】
本明細書中に記載の発明。
【公開番号】特開２０１１−７４０８８（Ｐ２０１１−７４０８８Ａ）
【公開日】平成２３年４月１４日（２０１１．４．１４）
【国際特許分類】
【出願番号】特願２０１１−５３４４（Ｐ２０１１−５３４４）
【出願日】平成２３年１月１３日（２０１１．１．１３）
【分割の表示】特願２００４−５３４４９０（Ｐ２００４−５３４４９０）の分割
【原出願日】平成１５年９月３日（２００３．９．３）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【出願人】（５０１２４９３３１）ファーマコピア， インコーポレイテッド (12)
【Ｆターム（参考）】
【公開日】平成２３年４月１４日（２０１１．４．１４）
【国際特許分類】
【出願日】平成２３年１月１３日（２０１１．１．１３）
【分割の表示】特願２００４−５３４４９０（Ｐ２００４−５３４４９０）の分割
【原出願日】平成１５年９月３日（２００３．９．３）
【出願人】（５９６１２９２１５）シェーリング コーポレイション (785)
【氏名又は名称原語表記】Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ
【出願人】（５０１２４９３３１）ファーマコピア， インコーポレイテッド (12)
【Ｆターム（参考）】
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